DE68916705T2

DE68916705T2 - Ringsubstituierte 2-Amin-1,2,3,4-tetrahydro-naphthaline.

Info

Publication number: DE68916705T2
Application number: DE68916705T
Authority: DE
Inventors: James Arthur Nixon; Richard Paul Pioch; John Mehnert Schaus; Robert Daniel Titus
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1988-05-23
Filing date: 1989-05-16
Publication date: 1994-11-24
Anticipated expiration: 2009-05-17
Also published as: DK243989A; AU615747B2; CN1038644A; PT90569B; JPH0217179A; NZ229141A; KR900018048A; DE68916705D1; CN1024665C; ATE108446T1; MX16046A; DK243989D0; EP0343830A2; ES2058518T3; EP0343830A3; AU3482089A; PH26986A; EP0343830B1; HU208818B; HUT50799A

Description

In den letzten zehn Jahren wurde der Zusammenhang zwischen der Monoaminaufnahme und einer Vielzahl von Krankheiten und Zuständen erkannt und untersucht. Zum Beispiel ist das Hydrochloridsalz von Fluoxetin (dl-N-Methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]propanamin) ein selektiver Inhibitor der Serotonin-(5-Hydroxytryptamin)-Wiederaufnahme, das geeignet ist zur Behandlung von Depressionen und vielleicht zur Behandlung von Eßstörungen, Alkoholismus und anderen Störungen. In ähnlicher Weise ist Tomoxetinhydrochlorid [(-)-N-Methyl-3-phenyl-3- (2-methylphenoxy)-propanaminhydrochlorid] ein selektiver Inhibitor der Norepinephrinaufnahme, das klinisch untersucht wird bezüglich seiner antidepressiven Aktivität. Diese Verbindungen sind solche, die in den US-Patenten Nr. 4 018 895, 4 194 009 und 4 314 081 als potente Blocker der Aufnahme verschiedener physiologisch aktiver Monoamine, einschließlich Serotonin, Norepinephrin und Dopamin, gelehrt werden.
Die vorliegende Erfindung liefert neue ringsubstituierte 2-Piperazinyl- oder 2-Homopiperazinyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline, die selektive Inhibitoren der Serotoninwiederaufnahme sind und keine direkte Wirkung auf neuronale Rezeptoren haben. Es wird erwartet, daß diese Verbindungen weniger Nebenwirkungen erzeugen, da sie die Monoaminrezeptoren nicht effektiv blockieren und die Wiederaufnahme anderer Monoamine nicht hemmen.
Genauer betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel
worin
R Wasserstoff oder ein Methylrest ist;
R&sub1; Wasserstoff oder ein Methylrest ist;
X -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- ist;
R&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Thioalkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- und Hydroxyresten;
R&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen;
R&sub4; ausgewahlt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen-, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Thioalkyl- und Hydroxyresten;
R&sub5; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen-, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Acyl-, fluorsubstituierten C&sub2;-C&sub3;-Acyl-,fluorsubstituierten C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, Cyano-, Carboxamid-, Carboxyl- und C&sub1;-C&sub3;-Hydroxyalkylresten;
mit den folgenden Vorbehalten:
(a) daß dann, wenn R&sub1; Wasserstoff ist, einer der beiden Reste R&sub2; und R&sub4; Wasserstoff ist und der andere etwas anderes als Wasserstoff ist;
(b) R&sub5; etwas anderes als Wasserstoff nur dann sein kann, wenn R&sub2; etwas anderes als Wasserstoff bedeutet; und
(c) R&sub3; nur Halogen sein kann, wenn R&sub4; etwas anderes als Wasserstoff bedeutet;
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Die Erfindung liefert auch ein pharmazeutisches Präparat, das zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff eine Verbindung der Formel
umfaßt, worin
R Wasserstoff oder ein Methylrest ist;
R&sub1; Wasserstoff oder ein Methylrest ist;
X -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- ist;
R&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Thioalkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- und Hydroxyresten;
R&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen;
R&sub4; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen-, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Thioalkyl- und Hydroxyresten;
R&sub5; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen-, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Acyl-, fluorsubstituierten C&sub2;-C&sub3;-Acyl-,fluorsubstituierten C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- und Cyanoresten;
mit den folgenden Vorbehalten:
(a) daß dann, wenn R&sub1; Wasserstoff ist, einer der beiden Reste R&sub2; und R&sub4; Wasserstoff ist und der andere etwas anderes als Wasserstoff ist;
(b) R&sub5; etwas anderes als Wasserstoff nur dann sein kann, wenn R&sub2; etwas anderes als Wasserstoff bedeutet; und
(c) R&sub3; nur Halogen sein kann, wenn R&sub4; etwas anderes als Wasserstoff bedeutet;
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Arzneimittel für die selektive Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin. Genauer sind weitere Ausführungsformen Pharmazeutika zur Behandlung einer Vielzahl von Störungen, die mit einer verminderten Neurotransmission von Serotonin bei Säugetieren verbunden sind. In diesen Störungen sind eingeschlossen Eßstörungen, einschließlich Fettsucht, Anorexia nervosa und Bulämie, Depressionen, Alkoholismus, Schmerzen, Gedächtnisverlust, Angst, Rauchen, Diabetes Typ II, zwanghaftes Verhalten und dergleichen. Bei jedem dieser Verfahren wird eine Verbindung der Formel
angewendet, worin
R Wasserstoff oder ein Methylrest ist;
R&sub1; Wasserstoff oder ein Methylrest ist;
X -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- ist;
R&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Thioalkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- und Hydroxyresten;
R&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen;
R&sub4; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen-, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Thioalkyl- und Hydroxyresten;
R&sub5; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen-, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Acyl-, fluorsubstituierten C&sub2;-C&sub3;-Acyl-,fluorsubstituierten C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- und Cyanoresten;
mit den folgenden Vorbehalten:
(a) daß dann, wenn R&sub1; Wasserstoff ist, einer der beiden Reste R&sub2; und R&sub4; Wasserstoff ist und der andere etwas anderes als Wasserstoff ist;
(b) R&sub5; etwas anderes als Wasserstoff nur dann sein kann, wenn R&sub2; etwas anderes als Wasserstoff bedeutet; und
(c) R&sub3; nur Halogen sein kann, wenn R&sub4; etwas anderes als Wasserstoff bedeutet;
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
In der obigen Formel bedeutet der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;- Alkylrest" einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Solche C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen sind Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest" bedeutet einen Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxyrest.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;-Acylrest" bedeutet einen Formyl-, Acetyl- und Propionylrest.
Der Ausdruck "fluorsubstituierter C&sub2;-C&sub3;-Acylrest" bedeutet mono-, di- oder trifluorsubstituierte Acetyl- oder mono-, di-, tri-, tetra- oder pentafluorsubstituierte Propionylreste. Spezifische Beispiele sind Fluoracetyl-, Trifluoracetyl-, β,β,β- Trifluorpropionyl-, β-Fluorpropionyl-, β,β-Difluorpropionylreste und dergleichen.
Der Ausdruck "fluorsubstituierter C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest" bedeutet Methylreste, die mit Fluor mono-, di- oder trisubstituiert sind, oder Ethylreste, die mit Fluor mono-, di-, tri-, tetra- oder pentasubstituiert sind oder n-Propyl- oder Isopropylreste, die mit Fluor mono-, di-, tri-, tetra-, penta-, hexa- oder heptasubstituiert sind. Spezifische Beispiele sind Fluormethyl-, Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 3-Fluorpropyl-, 1-Methyl- 2-fluorethyl-, Heptafluor-n-propylreste und dergleichen.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;-Thioalkylrest" bedeutet einen Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- und Isopropylthiorest.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;-Hydroxyalkylrest" bedeutet einen C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest mit einer Hydroxylgruppe. Beispiele sind Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropylreste und dergleichen.
Obwohl alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind zur Behandlung einer Vielzahl von Störungen, die mit einer verminderten Neurotransmission von Serotonin bei Säugetieren verbunden sind (oder als Zwischenprodukte für solche Verbindungen), sind bestimmte Verbindungen bevorzugt. So ist X vorzugsweise -CH&sub2;CH&sub2;-. Auch ist, wenn R&sub4; etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, R&sub1; vorzugsweise ein Methylrest, und wenn R&sub2; etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, R&sub1; vorzugsweise Wasserstoff.
Wenn der Rest R&sub2; etwas anderes als Wasserstoff ist, ist er vorzugsweise ein Alkoxy- oder Halogenrest und bevorzugter ein Methoxy- oder Chlorrest. Am meisten bevorzugt ist der Rest R&sub2;, wenn er nicht Wasserstoff ist, ein Methoxyrest. Es ist auch bevorzugt, daß dann, wenn R&sub2; etwas anderes als Wasserstoff ist, R&sub5; auch etwas anderes als Wasserstoff bedeutet. Insbesondere ist der Rest R&sub5;, wenn er etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, vorzugsweise Halogen und am meisten bevorzugt Brom.
Wenn der Rest R&sub4; etwas anderes als Wasserstoff ist, ist er bevorzugt Halogen und am meisten bevorzugt Chlor.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, das als Kohlenstoffatom mit einem Stern in der folgenden Formel dargestellt ist:
Daher existieren die Verbindungen als einzelne d- und l-Stereoisomere ebenso wie als razemische Mischungen solcher Isomeren. Somit schließen die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur die dl-Razemate, sondern auch die jeweiligen optisch aktiven d- und l-Isomere ein.
Zusätzlich ist dann, wenn R&sub1; ein Methylrest ist, ein zweites asymmetrisches Kohlenstoffatom, das an dem R&sub1;-Substituenten angeordnet ist, vorhanden, was eine weitere Klasse von Stereoisomeren ergibt.
Wie oben erwähnt, schließt die Erfindung pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der in der obigen Formel definierten Verbindungen ein. Da die Verbindungen der Erfindung Amine sind, sind sie basisch und reagieren somit mit einer Anzahl von anorganischen und organischen Säuren unter Bildung pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze. Da die freien Amine der Verbindungen der Erfindung typischerweise bei Raumtemperatur Öle sind, ist es bevorzugt, die freien Amine in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umzuwandeln wegen der leichteren Handhabung und Verabreichung, da letztere normalerweise bei Raumtemperatur fest sind. Säuren, die üblicherweise unter Bildung solcher Salze angewendet werden, sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caproate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-1,4- dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Sulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, β-Hydroxybutyrate, Glycollate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate, Mandelate und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche, die mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure gebildet werden, und solche, die mit organischen Säuren wie Maleinsäure gebildet werden.
Außerdem können einige dieser Salze Solvate mit Wasser oder organischen Lösungsmitteln, wie Ethanol, bilden. Solche Solvate sind auch als erfindungsgemäße Verbindungen eingeschlossen.
Die folgenden Verbindungen erläutern weiter Verbindungen, die als im Schutzbereich der Erfindung liegend angesehen werden:
1-Methyl-2-piperazinyl-8-ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
2-(N-Methylpiperazinyl)-8-ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
2-Piperazinyl-8-methylthio-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
2-Homopiperazinyl-8-ethylthio-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
1-Methyl-2-piperazinyl-6-ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
1-Methyl-2-(N-methylpiperazinyl)-6-ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
1-Methyl-2-homopiperazinyl-6-methylthio-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
1-Methyl-2-piperazinyl-6-n-propyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
2-Piperazinyl-5-trifluomethyl-8-iod-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
2-(N-Methylpiperazinyl)-5-acetyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
2-Homopiperazinyl-5-fluoracetyl-8-methylthio-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
2-(N-Methylpiperazinyl)-8-n-propyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
2-Piperazinyl-6-ethylthio-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
2-(N-Methylpiperazinyl)-6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; und dergleichen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden mit dem Fachmann wohlbekannten Verfahren. Die Verbindungen werden vorzugsweise synthetisiert durch Herstellung ausgewählter Tetralone. Das Tetralon wird dann reduktiv aminiert mit Piperazin, N-Methylpiperazin oder den entsprechenden Homopiperazinhomologen unter Bildung der ausgewählten erfindungsgemäßen Verbindungen. Andere erfindungsgemäße Verbindungen sind erhältlich durch Modifikation der Ringsubstituenten nach der Stufe der reduktiven Aminierung.
Schemata für diese Reaktionen sind die folgenden: A. Synthese von Tetralonen Pyridinium-chlorchromat B. Reduktive Aminierung
PIP = unsubstituierter oder substituierter Piperazinyl- oder Homopiperazinylrest C. Modifizierung aromatischer Ringsubstituenten 1. Bromierung
R&sub2;a = Halogen, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;-Thioalkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest 2. Ersatz des Bromringsubstituenten a. über Lithiierung Reagenz Brom Reagenz Produkt Beschränkungen Acyl subst.-Acyl Alkoxy Thioalkyl Alkyl b. 5-Cyanoverbindungen N-Me-2-Pyrrolidinon 3. Bildung der 5-(fluorsubstituierten Alkyl)-verbindungen
(DAST = Diethylaminoschwefeltrifluorid
R&sub2;a = Halogen, ein Alkoxy-, Thioalkyl- oder Alkylrest 4. Bildung der 6- oder 8-Hydroxyverbindungen
R2a oder R4a = OCH&sub3;
R2b oder R4b = OH
Wie oben dargestellt, sind die Tetralone Zwischenprodukte, die, wenn sie mit der Piperazin- oder Homopiperazinverbindung reduktiv aminiert werden, zu den erfindungsgemäßen Verbindungen oder Verbindungen, die die Kernstruktur der erfindungsgemäßen Verbindungen haben, führen.
Die Tetralone sind erhältlich durch eine Vielzahl anerkannter Methoden. Zum Beispiel können sie hergestellt werden mit einer Friedel-Crafts-Reaktion eines in geeigneter Weise am Ring substituierten Phenylacetylchlorids mit Ethylen in Gegenwart von Aluminiumchlorid.
Ein 1,7-Dialkoxynaphthalin kann mit Natrium zu dem entsprechenden Monoalkoxytetralon reduziert werden.
Ein weiteres Verfahren, um ein spezifisches Tetralon zu erhalten, erfolgt über das 1,4-Dialkoxynaphthalin. Das Naphthalin wird mit Natrium zu dem 1,4-Dihydronaphthalin reduziert und letzteres wird zu dem entsprechenden Epoxid mit m-Chlorperbenzoesäure oxidiert. Das Epoxid wird mit Lithiumaluminiumhydrid (LAH) reduziert und der entstehende Alkohol wird zu dem gewünschten Produkt oxidiert unter Verwendung von Pyridiniumchlorchromat.
Wenn R&sub1; in den erfindungsgemäßen Verbindungen ein Methylrest ist, kann das methylsubstituierte Tetralon hergestellt werden aus dem entsprechenden unsubstituierten Tetralon. Das Tetralon wird zuerst mit Pyrrolidin versetzt, um das entsprechende 1,2-Dihydro-3-pyrrolidinyl-naphthalin zu erzeugen. Letzteres ergibt bei Behandlung mit Methyliodid und saurer Hydrolyse das gewünschte 1-Methyl-2-tetralon.
Wenn das Tetralon einmal gebildet ist, kann es durch einfache reduktive Aminierung unter Verwendung unsubstituierter oder substituierter Piperazine oder Homopiperazine (PIP) in eine erfindungsgemäße Verbindung oder eine Verbindung, die als Zwischenprodukt für eine erfindungsgemäße Verbindung geeignet ist, umgewandelt werden. Das Tetralon wird zuerst mit PIP umgesetzt unter Bildung des entsprechenden Enamins und danach wird das Enamin mit Natriumborhydrid zu dem Tetrahydronaphthalin reduziert.
Andere Verbindungen der Erfindung sind erhältlich, indem zuerst ein Ringsubstituent an der Tetrahydronaphthalingruppe eingebaut wird und dann dieser ersetzt wird. Eine Verbindung der Erfindung mit einem Substituenten in Position 8 kann mit N-Brom- succinimid versetzt werden unter Bildung der entsprechenden 5- Bromverbindung, die auch eine erfindungsgemäße Verbindung ist.
Ein Tetrahydronaphthalin mit einem Bromsubstituenten ist unabhängig davon, ob dieser in Position 5, 6 oder 8 ist, geeignet, um andere erfindungsgemäße Verbindungen herzustellen über die Bildung eines Lithiumzwischenproduktes über eine Lithiierungsreaktion unter Verwendung von n-Butyllithium. Das reaktive Lithiumzwischenprodukt kann mit irgendeinem elektrophilen Reagenz versetzt werden unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
So erzeugt die Behandlung mit einem Dialkyldisulfid einen Alkylthiosubstituenten, mit FOClO&sub2; einen Fluorsubstituenten, mit N-Chlorsuccinimid einen Chlorsubstituenten, mit Iod einen Iodsubstituenten, mit einem N,N-Dimethylamid oder einem Acylanhydrid einen Acylsubstituenten, mit einem fluorsubstituierten Acylanhydrid einen fluorsubstituierten Acylsubstituenten, mit Trimethylsilylisocyanat einen Carboxamidsubstituenten und mit Kohlendioxid einen Carboxylsubstituenten.
Das 5-Bromtetrahydronaphthalin wird in die entsprechende Cyanoverbindung umgewandelt durch Behandlung mit Kupfer(I)- cyanid bei erhöhter Temperatur.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen der 5-Substituent eine fluorsubstituierte Alkylgruppe ist, sind erhältlich durch Behandlung des entsprechenden Alkohols, Aldehyds oder der entsprechenden Carbonsäure mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST).
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen der Ringsubstituent eine Hydroxygruppe ist, sind erhältlich aus der entsprechenden Alkoxyverbindung durch Behandlung mit 48%-iger Bromwasserstoffsäure oder mit Trimethylsilyliodid.
Die optisch aktiven Isomeren der Razemate der Erfindung werden auch als Teil der Erfindung angesehen. Solche optisch aktiven Isomeren können hergestellt werden aus den entsprechenden optisch aktiven Vorläufern mit den oben beschriebenen Verfahren oder durch Auftrennung der razemischen Mischungen. Diese Auftrennung kann in Gegenwart eines Auftrennungsmittels, durch Chromatographie oder durch wiederholte Kristallisation durchgeführt werden. Besonders geeignete Auftrennungsmittel sind d- und l-Weinsäuren, d- und l-Ditoluylweinsäuren und dergleichen.
Die als Ausgangsmaterialien für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Verbindungen sind wohlbekannt und können leicht mit Standardverfahren, die üblicherweise vom Fachmann angewendet werden, synthetisiert werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Erfindung werden typischerweise gebildet, indem ein 1,2,3,4- Tetrahydronaphthalin der Erfindung mit einer äquimolaren Menge oder einer überschüssigen Menge Säure umgesetzt wird. Die Reagenzien werden im allgemeinen in einem wechselseitigen Lösungsmittel vereinigt, wie zum Beispiel Diethylether oder Benzol, und das Salz fällt normalerweise aus der Lösung innerhalb etwa 1 Stunde bis 10 Tagen aus und kann durch Filtration isoliert werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren zu ihrer Synthese. Die Beispiele sollen den Schutzbereich der Erfindung in keiner Hinsicht beschränken und sollen nicht so ausgelegt werden.
Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die in den folgenden Beispielen erscheinenden NMR-Daten auf die freien Basen der jeweiligen Verbindungen.

Beispiel 1

Herstellung von 2-(Methylpiperazinyl)-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

A. 8-Methoxy-2-tetralon

Zu 1 l Aceton wurden 50,0 g (0,31 mol) 1,7-Dihydroxynaphthalin zugegeben. Zu der Lösung wurden dann 95,0 g (0,69 mol) pulverförmiges Kaliumcarbonat und 65 ml (0,69 mol) Dimethylsulfat zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff etwa 18 Stunden lang am Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit 2 l Wasser verdünnt, wonach sie mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, nach und nach mit Wasser und gesättigtem waßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, was ein braunes Öl ergab.
Das Öl wurde im Vakuum destilliert, um 52,51 g (90,1%) 1,7-Dimethoxynaphthalin als hell orangefarbenes, transparentes Öl zu erhalten, Siedepunkt 155-157ºC (4 mm Hg).
NMR (CDCl&sub3;): 7,6-6,9 (m, 5H), 6,7-6,6 (d, J=7,2, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
Das vorhergehende Produkt (52,5 g; 0,279 mol) wurde in 450 ml Ethanol gelöst. Zu der Lösung wurden dann 54,4 g (2,37 mol) Natrium in einer Rate zugegeben, die ausreichte, um einen sanften Rückfluß zu erhalten. Stickstoff wurde durch die Mischung geleitet, um Wasserstoff zu entfernen, der sich bildete. Die Mischung wurde dann am Rückfluß erhitzt, bis alles Natrium verbraucht war, wonach sie auf Raumtemperatur gekühlt wurde, mit 300 ml Wasser und anschließend 350 ml konzentrierter HCl verdünnt wurde und dann 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt wurde. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, bis alle verbleibenden Feststoffe gelöst waren, und dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und dann mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, was ein gelbes Öl ergab. Das Öl wurde in einer minimalen Menge Ether gelöst und zu etwa 250 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbisulfit zugegeben. Das Zweiphasensystem wurde 18 Stunden lang heftig gerührt.
Die entstehende farblose Suspension wurde filtriert und der gesammelte Feststoff wurde mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde dann zu etwa 300 ml 50% wäßrigem Kaliumcarbonat zugegeben. Ether wurde zugegeben und die Mischung wurde heftig gerührt, bis sich alle Feststoffe gelöst hatten. Die Zweiphasenmischung wurde dann aufgetrennt und der wäßrige Teil wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden nach und nach mit Wasser und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, was 32,8 g (67%) der Titelverbindung als farblose kristalline Masse ergab.
NMR (CDCl&sub3;): 7,2-7,0 (t, J=7,2, 1H), 6,8-6,6 (t, J=7,2, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,14-2,92 (t, J=7,2, 2H), 2,62- 2,46 (t, J=7,2, 2H).

B. 2-(N-Methylpiperazinyl)-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Das Tetralon (10 g; 56,8 mmol) wurde in 200 ml Toluol gelöst. Zu der Lösung wurden dann 13,0 ml (0,117 Mol) N-Methylpiperazin und anschließend 25,1 g (0,13 mol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Mischung wurde am Rückfluß gerührt bei konstanter Entfernung des Wassers. Nach 2 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, was 3-(N-Methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2-dihydronaphthalin als rötlich-orangen Schlamm ergab.
Der Schlamm wurde in 200 ml Ethanol gelöst. Zu der Lösung wurden 30 ml Essigsäure und anschließend 10 g Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach sie mit 200 ml 10% HCl verdünnt und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde dann basisch gemacht durch Zugabe von Ammoniumhydroxid und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, was ein rot-braun braunes Öl ergab. Das Öl wurde in Methylenchlorid gelöst und auf eine Blitzsiliciumdioxidsäule gebracht. Die Säule wurde mit Methylenchlorid, das 3% MeOH und eine Spur NH&sub4;OH enthielt, eluiert, was ein hell-oranges transparentes Öl ergab. Das Öl wurde mit Hexan verrieben. Die entstehende Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, was 7,5 g eines hellgelben Feststoffs ergab. 1 g des Feststoffs wurde in das Dihydrochloridsalz umgewandelt und aus Methanol kristallisiert, was 1,10 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle lieferte, Schmelzpunkt > 200ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O 2HCl:
Theorie: C 57,66; H 7,86; N 8,40;
Gefunden: C 57,46; H 7,80; N 8,31.
NMR (CDCl&sub3;): 7,12-6,88 (t, J=7,2, 1H), 6,76-6,48 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,20-2,36 (m, 12H), 2,31 (s, 3H), 2,22-1,92 (m, 2H), 1,8-1,2 (m, 1H).
MS: 260 (25), 216 (8), 202 (9), 189 (17), 188 (11), 174 (10), 162 (32), 160 (39), 100 (92), 70 (62), 58 (100).

Beispiel 2

Herstellung von 2-Piperazinyl-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Das in Beispiel 1 hergestellte Tetralon (1,0 g; 5,68 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt unter Anwendung von Piperazin anstelle von N-Methylpiperazin, um 0,22 g eines gelben viskosen Öls herzustellen. Das Öl wurde mit gasförmigem HCl versetzt, um 0,13 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle zu erhalten.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O 2HCl:
Theorie: C 56,43; H 7,58; N 8,77;
Gefunden: C 56,22; H 7,51; N 8,53.
NMR (CDCl&sub3;): 7,22-7,00 (t, J=7,2, 1H), 6,84-6,60 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,28-2,56 (m, 12H), 2,45 (s, 1H), 2,36-2,0 (m, 2H), 1,96-1,40 (m, 1H).
MS: 247 (23), 246 (100), 245 (8), 231 (5), 204 (65), 161 (78).

Beispiel 3

Herstellung von 2-Piperazinyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dimaleat

A. 8-Chlor-2-tetralon

Eine Mischung von 30,0 g (0,176 mol) o-Chlorphenylessigsäure und 40 ml Thionylchlorid wurde 18 Stunden lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden dann im Vakuum entfernt, was 32,76 g (99,0%) o-Chlorphenylacetylchlorid als durchsichtige fahlgelbe bewegliche Flüssigkeit lieterte.
NMR (CDCl&sub3;): 7,5-7,1 (m, 4H), 4,2 (s, 2H).
AlCl&sub3; (46,5 g; 0,348 mol) wurde in 400 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Die Mischung wurde dann auf -78ºC gekühlt und eine Lösung von 32,76 g (0,174 mol) des vorher hergestellten o- Chlorphenylacetylchlorids in 100 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise 1 Stunde lang zugegeben. Das Trockeneis/Aceton-Bad wurde dann durch ein Eis/Wasser-Bad ersetzt. Ethylen wurde in die Reaktionsmischung geblasen, wobei während dieser Zeit die Temperatur auf 15ºC stieg. Die Ethylenzugabe wurde unterbrochen und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei etwa 5ºC rühren gelassen. Dann wurde Eis zu der Mischung zugegeben, um etwa verbleibende Aluminiumkomplexe zu zersetzen. Nach Beendigung der Exotherme wurde die Mischung mit Wasser (500 ml) verdünnt und heftig gerührt, bis alle Feststoffe gelöst waren. Die wäßrige und organische Phase wurden getrennt und die organische Phase wurde dreimal mit jeweils 400 ml in HCl und zweimal mit jeweils 400 ml 10% wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen fahl-orangefarbigen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wurde in einer Mischung 1:1 von Hexan und Ether gelöst und auf eine Blitzsiliciumdioxidsäule aufgetragen, die dann mit einer 1:1-Mischung von Hexan und Ether eluiert wurde, was einen hellgelben Rückstand ergab, der aus einer 4:1-Mischung von Hexan und Ether kristallisierte, wobei 10,55 g (33,6%) der Titelverbindung erhalten wurden.
NMR (CDCl&sub3;): 7,5-7,2 (m, 3H), 3,7 (s, 2H), 3,3-3,0 (t, J=7, 2H), 2,8-2,4 (t, J=7, 2H).
MS: 180 (60), 165 (9), 138 100), 117 (52), 115 (50), 103 (48), 89 (20), 76 (25), 74 (18), 63 (30), 57 (9), 52 (28), 51 (20), 42 (6), 39 (32).
IR (Nujol verr.): 2950 cm&supmin;¹, 2927 cm&supmin;¹, 1708 cm&supmin;¹, 1464 cm&supmin;¹, 1450 cm&supmin;¹, 1169 cm&supmin;¹, 1141 cm&supmin;¹.

B. 2-Piperazinyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- dimaleat

Das vorhergehende Tetralon (0,5 g; 2,78 mmol) wurde mit Piperazin versetzt und das entstehende Produkt wurde mit Natriumborhydrid, wie in in Beispiel 1 beschrieben, reduziert. Das Produkt wurde mit Maleinsäure versetzt, um 0,12 g der Titelverbindung zu erhalten, Schmelzpunkt 180-181ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub2;Cl 2C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
Theorie: C 54,72; H 5,64; N 5,80;
Gefunden: C 54,81; H 5,67; N 5,89.
NMR (CDCl&sub3;): 7,4-6,8 (m, 3H), 3,3-2,6 (m, 15H), 2,55 (s, 1H).
MS: 252 (10), 250 (35), 210 (28), 208 (100), 167 (17), 165 (39), 129 (40), 54 (68).

Beispiel 4

Herstellung von 2-(N-Methylpiperazinyl)-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dimaleat

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 3 wurden 0,5 g (2,78 mmol) 8-Chlor-2-tetralon mit N-Methylpiperazin versetzt und das entstehende Produkt wurde mit Natriumborhydrid reduziert und das Produkt mit Maleinsäure behandelt, um 0,48 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle zu erhalten, Schmelzpunkt 199-201ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub2;Cl 2C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
Theorie: C 55,59; H 5,88; N 5,64;
Gefunden: C 55,81; H 6,02; N 5,59.
NMR (CDCl&sub3;): 7,4-6,8 (m, 3H), 3,3-2,4 (m, 11H), 2,3 (s, 3H), 2,2-1,0 (m, 4H).
MS: 266 (18), 264 (52), 222 (5), 224 (12), 193 (32), 129 (30), 45 (100).

Beispiel 5

Herstellung von 2-(Homopiperazinyl)-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dimaleat

Uner Anwendung des Vorgehens von Beispiel 3 wurden 2,0 g (11,1 mmol) 8-Chlor-2-tetralon mit 2,2 g (22,2 mmol) Homopiperazin umgesetzt und das entstehende Produkt wurde mit Natriumborhydrid reduziert und das reduzierte Produkt mit Maleinsäure versetzt, um 0,13 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle zu erhalten, Schmelzpunkt 146-148ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub2;Cl 2C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
Theorie: C 55,59; H 5,88; N 5,64;
Gefunden: C 55,89; H 6,02; N 5,37.
NMR (CDCl&sub3;): 7,24-6,80 (m, 3H), 3,28-2,48 (m, 14H), 2,47 (s, 1H), 2,24-1,08 (m, 3H).
MS: 266 (17), 265 (12), 264 (49), 224 (5), 222 (20), 220 (15), 210 (18), 209 (21), 208 (55), 207 (48), 206 (16), 196 (19), 194 (22), 165 (48), 129 (24), 98 (42), 72 (75), 54 (100).

Beispiel 6

Herstellung von 2-(N-Methylpiperazinyl)-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dimaleat

A. 8-Fluor-2-tetralon

o-Fluorphenylessigsäure (35,9 g; 0,233 mmol) wurde in 40 ml Thionylchlorid 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das flüchtige Material wurde im Vakuum entfernt, um eine gelbe bewegliche Flüssigkeit zu erhalten. Die Flüssigkeit wurde im Vakuum destilliert, um 27,45 g (68,5%) o-Fluorphenylacetylchlorid in Form einer farblosen Flüssigkeit zu erhalten, Siedepunkt 85ºC (4 mm Hg).
NMR (CDCl&sub3;): 7,6-6,9 (m, 4H), 4,3-4,1 (d, J=4, 2H).
Aluminiumchlorid (42,5 g; 0,32 mol) wurde in 400 ml Methylenchlorid gerührt und die entstehende Lösung wurde auf -78ºC gekühlt. Zu der Lösung wurde dann tropfenweise eine Lösung von 27,45 g (0,16 mol) des vorher hergestellten Acylchlorids in 100 ml Methylenchlorid 1 Stunde lang zugegeben. Das Trockeneis/Aceton-Bad wurde durch ein Eis/Wasser-Bad ersetzt und Ethylen wurde heftig in den Kolben geblasen, wobei die Temperatur von -50 auf +17ºC stieg. Nach Beendigung der Exotherme wurde die Ethylenzugabe unterbrochen und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei etwa 5ºC und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wurde vorsichtig Eis zu der Reaktionsmischung zugegeben. Nach Abschluß der entstehenden Exotherme wurde die Reaktionsmischung mit 500 ml kaltem Wasser verdünnt. Die organische und wäßrige Phase wurden getrennt und die organische Phase wurde dreimal mit 100 ml in HCl und zweimal mit 100 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen gelben Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wurde in einer 1:1-Mischung von Hexan und Ether gelöst und auf eine Blitzsiliciumdioxidsäule gebracht. Die Säule wurde mit einer 1:1-Mischung von Hexan und Ether eluiert, was einen gelben viskosen Rückstand ergab. Der Rückstand wurde aus einer 4:1-Mischung von Hexan und Ether kristallisiert, um insgesamt 5,85 g Tetralon als farblosen Feststoff zu erhalten.
NMR (CDCl&sub3;): 7,4-6,7 (m, 3H), 3,6 (s, 2H), 3,2-2,9 (t, J=6, 2H), 2,7-2,4 (t, J=6, 2H).
MS: 164 (100), 149 (23), 140 (8), 138 (31), 136 (17), 135 (57), 134 (12), 133 (40), 123 (31), 122 (100), 120 (41), 115 (24), 109 (26), 107 (18), 101 (22), 96 (34), 89 (7), 83 (16), 75 (17), 63 (22), 57 (21), 51 (17), 39 (18).
IR (KBr-Pellet): 3436, 3427, 3414, 3401, 1716, 1705, 1495, 1246, 1138, 886 cm&supmin;¹.

B. 2-(N-Methylpiperazinyl)-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dimaleat

Das vorhergehende Tetralon (1,0 g; 6,1 mmol) wurde in 30 ml Toluol gelöst. Zu der Lösung wurden dann 1,4 ml (12,2 mmol) N-Methylpiperazin und 2,78 g (14,6 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt, bei konstanter Entfernung des Wassers, wonach die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was 3-(N-Methylpiperazinyl)-5-fluor-1,2-dihydronaphthalin als rötlich-orangen Feststoff lieferte. Das Dihydronaphthalin wurde in 20 ml Ethanol gelöst. Zu der Lösung wurden 1,5 ml Essigsäure und anschließend insgesamt etwa 0,5 g Natriumborhydrid in Anteilen zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde die Mischung mit 10% wäßrigem HCl verdünnt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde über Eis gegossen und durch Zugabe von Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Sie wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, was ein braunes viskoses Öl ergab.
Das Öl wurde in Methylenchlorid gelöst und auf eine Blitzsiliciumdioxidsäule gebracht. Die Säule wurde mit 5% Methanol in Methylenchlorid und einer Spur Ammoniumhydroxid eluiert und das Eluat wurde im Vakuum eingedampft, was 0,25 g des Produktes in Form der freien Base als hellgelben durchsichtigen viskosen Rückstand lieferte.
Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und die Lösung wurde zum Sieden erhitzt. Zu der Lösung wurden dann 2 Äquivalente Maleinsäure in Methanol zugegeben und die entstehende Mischung wurde zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Kristallbildung auf Raumtemperatur gekühlt. Die Lösung wurde dann auf 0ºC gekühlt und die Kristalle wurden abfiltriert und im Vakuum getrocknet, was 0,37 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle ergab; Schmelzpunkt 204-205ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub2;F 2C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
Theorie: C 57,49; H 6,08; N 5,83;
Gefunden: C 57,32; H 5,97; N 6,02.
NMR (CDCl&sub3;): 7,3-6,8 (m, 3H), 3,3-2,4 (m, 12H), 2,3 (s, 3H), 2,2-1,4 (m, 3H).
MS: 249 (17), 248 (100), 247 (13), 204 (27), 190 (14), 189 (11), 179 (21), 177 (68), 176 (22), 150 (51), 148 (58), 100 (76), 70 (83), 58 (93).
Unter Anwendung des im Detail in den Beispielen 3 und 6 beschriebenen Verfahrens wurden die Verbindungen der Beispiele 7 bis 9 hergestellt.

Beispiel 7

Herstellung von 2-(N-Methylpiperazinyl)-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2; 2HCl:
Theorie: C 60,57; H 8,26; N 8,83;
Gefunden: C 60,31; H 8,36; N 8,62.
NMR (CDCl&sub3;): 6,96 (s, 3H), 3,12-2,40 (m, 12H), 2,36 (s, 3H), 2,28-2,0 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,92-1,40 (m, 1H).
MS: 245 (15), 244 (81), 243 (8), 201 (10), 200 (20), 185 (19), 183 (10), 174 (17), 173 (51), 172 (23), 145 (63), 143 (63), 129 (58), 100 (88), 70 (62), 58 (100).

Beispiel 8

Herstellung von 2-(N-Methylpiperazinyl)-5,8-dimethyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-dimaleat

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2; 2C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
Theorie: C 61,21; H 6,99; N 5,71;
Gefunden: C 61,06; H 6,85; N 5,84.
MS: 260 (18), 258 (94), 243 (6), 214 (13), 200 (12), 187 (28), 186 (13), 144 (15), 143 (31), 100 (62), 72 (60), 58 (100).

Beispiel 9

Herstellung von 2-(N-Methylpiperazinyl)-8-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dimaleat

Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub2;Br 2C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
Theorie: C 51,03; H 5,40; N 5,17;
Gefunden: C 51,32; H 5,54; N 5,42.
NMR (CDCl&sub3;): 7,36-7,16 (dd, J=3,6, 7,2, 1H), 7,0-6,76 (m, 2H), 3,13-2,33 (m, 12H), 2,28 (s, 3H), 2,20-1,86 (m, 2H), 1,76- 1,12 (m, 1H).
MS: 310 (40), 308 (40), 266 (11), 264 (10), 252 (13), 250 (10), 239 (35), 237 (35), 224 (10), 210 (12), 208 (12), 130 (70), 129 (88), 128 (65), 115 (30), 100 (92), 99 (50), 72 (75), 70 (95), 58 (100), 56 (69), 54 (98).

Beispiel 10

Herstellung von 2-(N-Methylpiperazinyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

A. 5,8-Dimethoxy-2-tetralon

Zu 1 l Aceton wurden 50,0 g (0,31 mol) 1,4-Dihydroxynaphthalin zugegeben. Zu der entstehenden Lösung wurden dann 95,0 g (0,69 mol) pulverförmiges Kaliumcarbonat und 65 ml (0,69 mol) Dimethylsulfat zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 18 Stunden am Rückfluß gerührt, wonach sie mit 2 l Wasser verdünnt und dann mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, was ein schwarzes Öl ergab. Das Öl wurde im Vakuum destilliert, was 12,5 g 1,4-Dimethoxynaphthalin in Form eines orangen kristallinen Feststoffs lieferte, Siedepunkt 155ºC bei 5 mm Hg.
Die Dimethoxynaphthalinverbindung (66,5 mmol) wurde in 120 ml Ethanol gelöst. Die entstehende Mischung wurde am Rückfluß unter Stickstoff erhitzt und 11,7 g (0,51 mol) Natrium wurden in Anteilen zugegeben. Das Rühren am Rückfluß unter Stickstoff wurde fortgesetzt, bis sich alle Feststoffe gelöst hatten. Die Mischung wurde dann 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann vorsichtig mit 50 ml Wasser verdünnt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, um Ethanol zu entfernen, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, was 11,1 g 5,8-Dimethoxy- 1,4-dihydronaphthalin als gelbes Öl lieferte.
Das Dihydronaphthalin (58,4 mmol) wurde in 80 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung wurden 12,9 g (0,063 mol) 85% m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) in 140 ml Methylenchlorid tropfenweise 10 Minuten lang zugegeben. Es war erforderlich, während der Zugabe zu kühlen, um die Temperatur auf etwa 25ºC zu halten. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt, wonach sie mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen wurde, um m-Chlorbenzoesäure zu entfernen. Die organische Phase wurde mit Wasser und dann mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was einen braunen viskosen Teer lieferte. Der Teer wurde in Ether gelöst und auf eine Blitzsiliciumdioxidsäule gebracht. Die Säule wurde mit Ether eluiert und die Fraktionen 3 bis 6 wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, was ein durchsichtiges viskoses oranges Öl ergab. Das Öl wurde in einer 1:1-Mischung von Hexan und Ether gelöst und auf eine Blitzsiliciumdioxidsäule gebracht. Die Säule wurde mit einer 2:1-Mischung von Hexan und Ether eluiert. Die Fraktionen 5 bis 8 wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, was 2,35 g 5,8-Dimethoxy-2,3-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in Form farbloser Nadeln lieferte; Schmelzpunkt 128-129ºC.
Die Oxoverbindung (2,35 g; 11,4 mmol) wurde in 50 ml Ether gelöst und die Lösung wurde tropfenweise zu einer rückfließenden Suspension von 1,53 g Lithiumaluminiumhydrid (LAH) in 100 ml Ether zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann auf 0ºC gekühlt. Zu der Mischung wurden dann nach und nach vorsichtig 1,53 ml Wasser, 1,53 ml 15% wäßriges Natriumhydroxid und 4,59 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt und dann durch ein Celite-Bett filtriert. Das Bett wurde mit Ether gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, was 2,1 g (88,6%) 2-Hydroxy-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als grau-weißen Feststoff ergab.
Das Tetrahydronaphthalin (2,1 g; 10,1 mmol) wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Die entstehende Lösung wurde zu einer Lösung von 3,27 g (15,2 mmol) Pyridiniumchlorchromat in 60 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch ein Celite-Bett filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem dunklen viskosen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und auf eine Blitzsiliciumdioxidsäule gebracht. Die Säule wurde mit Methylenchlorid eluiert und das Eluat wurde im Vakuum verdampft, was 0,8 g (38,4%) 5,8-Dimethoxy-2-tetralon als goldfarbenen kristallinen Feststoff lieferte.

B. 2-(N-Methylpiperazinyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Das Dimethoxytetralon (0,4 g; 1,94 mmol) wurde in 10 ml Toluol gelöst. Zu der Lösung wurden 0,46 ml (4 mmol) N-Methylpiperazin und anschließend 0,91 g (4,8 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Mischung wurde 3 1/2 Stunden am Rückfluß unter Stickstoff bei konstanter Entfernung des Wassers gerührt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und das flüchtige Material wurde im Vakuum entfernt, was 3-(N-Methylpiperazinyl)- 5,8-dimethoxy-1,2-dihydronaphthalin als orange-braunen Rückstand lieferte.
Das Dihydronaphthalin wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Zu der entstehenden Lösung wurden 0,3 g Natriumborhydrid in Anteilen zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach sie mit etwa 15 ml 10% wäßrigem HCl verdünnt wurde. Die entstehende Mischung wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem dunkel-orangen Öl eingedampft.
Das Öl wurde in Methylenchlorid gelöst und auf eine Blitzsiliciumdioxidsäule gebracht. Die Säule wurde mit 3% Methanol in Methylenchlorid und einer Spur Ammoniumhydroxid eluiert und das Eluat wurde im Vakuum eingedampft, was 0,31 g der freien Base der Titelverbindung als blaß-orangen glasartigen Feststoff lieferte.
Der Feststoff wurde in Ethanol gelöst und die Lösung wurde mit gasförmigem HCl gesättigt. Ein kristalliner Feststoff bildete sich nach und nach, als die Lösung abkühlte, was 0,14 g des Dihydrochloridsalzes der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle ergab; Schmelzpunkt > 200ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2; 2HCl:
Theorie: C 56,20; H 7,77; N 7,71;
Gefunden: C 56,09; H 7,65; N 7,78.
NMR (CDCl&sub3;): 6,48 (s, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,16-2,32 (m, 12H), 2,26 (s, 3H), 2,28-1,92 (m, 2H), 1,72-1,20 (m, 1H).
MS: 291 (11), 290 (50), 289 (8), 275 (8), 246 (10), 232 (10), 231 (13), 219 (16), 218 (12), 191 (53), 190 (100), 164 (36), 99 (48), 43 (88).

Beispiel 11

Herstellung von 1-Methyl-2-(N-methylpiperazinyl)-8-chlor- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dimaleat

A. 1-Methyl-8-chlor-2-tetralon

Zu 100 ml Toluol wurden 5,0 g (27,8 mmol) 8-Chlor-2- tetralon zugegeben. Zu der entstehenden Lösung wurden dann 3,5 g Pyrrolidin zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde, was 3-Pyrrolidino-5-chlor-1,2-dihydronaphthalin als dunkles Öl ergab (etwa 6 g).
Das Dihydronaphthalin wurde in 30 ml p-Dioxan gelöst. Zu der Lösung wurden 10 ml Methyliodid zugegeben und die Mischung wurde 18 Stunden am Rückfluß unter Stickstoff erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurden dann 25 ml Wasser und 1 ml Essigsäure zugegeben und das Erhitzen wurde 4 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der entstehende Rückstand wurde in Wasser suspendiert und die wäßrige Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem dunklen Öl eingedampft. Das Öl wurde in Ether gelöst und auf eine Blitzsiliciumdioxidsäule gebracht. Die Säule wurde mit einer 1:1-Mischung von Hexan und Ether, die eine Spur Ammoniumhydroxid enthielt, eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum verdampft, was 3,14 g 1-Methyl-8-chlor-2- tetralon als bewegliche orange Flüssigkeit ergab.
NMR (CDCl&sub3;): 7,4-7,0 (m, 3H), 4,40-3,70 (q, J=7,2, 1H), 3,32-2,0 (m, 4H), 1,52-1,36 (d, J=7,2, 3H).

B. 1-Methyl-2-(N-methylpiperazinyl)-8-chlor-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin

Das vorhergehende Tetralon (1,0 g; 5,2 mmol) wurde in 30 ml Toluol gelöst. Zu der Lösung wurden 1,1 g (10,3 mmol) N- Methylpiperazin und 0,75 ml Methansulfonsäure zugegeben und die Mischung wurde 18 Stunden am Rückfluß unter Stickstoff bei konstanter Entfernung des Wassers erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, was 3-(N-Methylpiperazinyl)-4-methyl-5-chlor-1,2-dihydronaphthalin als orangen viskosen Rückstand ergab.
Das Dihydronaphthalin (etwa 5,2 mmol) wurde in 25 ml Ethanol gelöst. Zu der entstehenden Lösung wurden dann 1,5 ml Essigsäure und anschließend etwa 0,5 g Natriumborhydrid in Anteilen zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach 30 ml 10% wäßriges HCl zugegeben wurden und die Mischung weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und einmal mit Ether extrahiert. Der wäßrige Anteil wurde mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, was ein viskoses oranges Öl ergab.
Das Öl wurde in Methylenchlorid gelöst und auf eine Blitzsiliciumdioxidsäule gebracht. Die Säule wurde mit Methylenchlorid, das 3% Methanol und eine Spur Ammoniumhydroxid enthielt, eluiert und das Eluat wurde im Vakuum eingedampft, was 0,41 g eines gelbes Glases ergab. Das Glas begann zu kristallisieren und die Mischung wurde mit Hexan verrieben. Ein farbloser kristalliner Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, nachdem die Mischung gekühlt worden war. Es wurde gefunden, daß der farblose Feststoff nicht das gewünschte Produkt war.
Das Filtrat wurde dann im Vakuum eingedampft, was 0,21 g eines fahl-gelben durchsichtigen Glases ergab. Das Glas wurde in Methanol gelöst und mit 2 Äquivalenten Maleinsäure in Methanol am Rückfluß versetzt. Die entstehende Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, was 0,30 g der Titelverbindung in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs lieferte; Schmelzpunkt 174-175ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub2;Cl 2C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
Theorie: C 56,41; H 6,12; N 5,48;
Gefunden: C 56,63; H 6,01; N 5,49.
NMR (CDCl&sub3;): 7,24-6,8 (m, 3H), 3,68-3,32 (q, J=7, 1H), 3,0-2,32 (m, 10H), 2,30 (s, 3H), 2,10-1,20 (m, 3H), 1,24-1,08 (d, J=7, 3H).
MS: 280 (8), 278 (28), 236 (4), 234 (8), 207 (20), 135 (100), 100 (31), 70 (58), 58 (59), 53 (54), 43 (62).

Beispiel 12

Herstellung von 1-Methyl-2-piperazinyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 11 wurden 1,94 g (10 mmol) 1-Methyl-8-chlor-2-tetralon mit Piperazin versetzt und anschließend mit Natriumborhydrid reduziert und mit HCl behandelt, um 0,67 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle herzustellen; Schmelzpunkt > 200ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub2;Cl 2HCl:
Theorie: C 53,35; H 6,86; N 8,29;
Gefunden: C 53,13; H 6,97; N 8,22.
NMR (CDCl&sub3;): 7,28-6,8 (m, 3H), 3,72-3,32 (m, 1H), 3,16- 2,16 (m, 10H), 2,24 (s, 1H), 2,15-1,44 (m, 3H), 1,18-1,04 (d, J=7, 3H).
MS: 266 (6), 264 (18), 224 (19), 223 (10), 222 (59), 208 (14), 179 (31).

Beispiel 13

Herstellung von 1-Methyl-2-piperazinyl-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-tosylat

A. 1-Methyl-8-methoxy-2-tetralon

Zu 75 ml Toluol wurden 3,52 g (20 mmol) 8-Methoxy-2- tetralon und anschließend 2,5 g Pyrrolidin zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum verdampft wurde, was 3-Pyrrolidino-5-methoxy- 1,2-dihydronaphthalin als dunkles Öl ergab.
Das Öl wurde in 25 ml p-Dioxan gelöst. Zu der Lösung wurden dann 7,5 ml Methyliodid zugegeben und die Mischung wurde 18 Stunden am Rückfluß unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde dann mit 25 ml Wasser und 1 ml Eisessig verdünnt, wonach sie 3 Stunden am Rückfluß gerührt wurde. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und die flüchtigen Materialien im Vakuum entfernt. Der entstehende Rückstand wurde in Wasser suspendiert und die wäßrige Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, was 3,5 g eines braunen Öls ergab. Das Öl wurde in einer 1:1-Mischung von Hexan und Ether gelöst und auf eine Blitzsiliciumdioxidsäule gebracht. Die Säule wurde mit einer 1:1-Mischung von Hexan und Ether eluiert und das Eluat wurde im Vakuum verdampft, was 3,27 g (86,5%) des im Titel genannten Tetralons als hellbraunes durchsichtiges Öl lieferte.

B. 1-Methyl-2-piperazinyl-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

Das vorhergehende Tetralon (3,27 g; 17,3 mmol) wurde in 150 ml Toluol gelöst. Zu der Lösung wurden dann 3,04 g (34,6 mmol) Piperazin und anschließend 7,2 g (38,2 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt bei konstanter Entfernung des Wassers. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, um 3- Piperazinyl-4-methyl-5-methoxy-1,2-dihydronaphthalin-tosylat als hellgelben Feststoff zu erhalten.
Der Feststoff wurde in etwa 250 ml Ethanol suspendiert. Zu der Mischung wurden in Anteilen 2,4 g Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 10% wäßrigem HCl verdünnt und danach mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit einer 3:1-Mischung von Chloroform und Isopropylalkohol extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Öl eingedampft. Das Öl wurde in Methylenchlorid gelöst und auf eine Blitzsiliciumdioxidsäule gebracht. Die Säule wurde mit Methylenchlorid, das 5% Methanol und eine Spur Ammoniumhydroxid enthielt, eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingedampft, was 0,35 g der Titelverbindung als gelbes Glas ergab.
NMR (CDCl&sub3;): 7,2-6,42 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,6-3,2 (m, 1H), 3,04-2,40 (m, 13H), 2,0-1,40 (m, 1H), 1,28-1,16 (d, J=7), 1,13-1,00 (d, J=7).

Beispiel 14

Herstellung von 2-(N-Methylpiperazinyl)-8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrobromid

Die freie Base des Produktes von Beispiel 1 (3,0 g; 11,5 mmol) wurde in 25 ml 48% wäßrigem HBr gelöst und die Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluß gerührt. Die entstehende Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was einen rosafarbenen festen Rückstand lieferte. Der Rückstand wurde mit Ethanol verrieben und der Feststoff im Vakuum filtriert, mit Ethanol und dann mit Ether gewaschen. Der entstehende Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, was 4,35 g (89,6%) der Titelverbindung als beigen Feststoff ergab.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O 2HBr:
Theorie: C 44,14; H 5,93; N 6,86;
Gefunden: C 44,15; H 5,66; N 6,73.
NMR (D&sub2;O) (Dihydrobromidsalz): 7,16-6,92 (t, J=7, 1H), 6,80-6,56 (d, J=7, 2H), 3,40-2,64 (m, 12H), 3,06 (s, 3H), 2,60- 2,20 (m, 2H), 2,08-1,48 (m, 1H).

Beispiel 15

Herstellung von 2-(N-Methylpiperazinyl)-5-brom-8-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Die freie Base des Produktes von Beispiel 1 (0,23 g; 0,88 mmol) wurde in 10 ml Trifluoressigsäure (TFA) gelöst. N-Bromsuccinimid (0,16 g; 0,88 mmol) (NBS) wurde zugegeben und die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann über Eis gegossen, mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, was 0,27 g eines farblosen Glases ergab. Die freie Base in Form des farblosen Glases wurde in das Dihydrochloridsalz umgewandelt, das aus Ethanol kristallisiert wurde, um 0,12 g farblose Kristalle zu erhalten; Schmelzpunkt > 225ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub2;OBr 2HCl:
Theorie: C 46,62; H 6,11; N 6,80;
Gefunden: C 46,49; H 6,25; N 6,86.
NMR (CDCl&sub3;):7,32-7,08 (d, J=9, 1H), 6,56-6,36 (d, J=9, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,20-2,32 (m, 12H), 2,32-1,92 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,80-1,20 (m, 1H).
MS: 340 (25), 338 (27), 269 (10), 267 (10), 238 (18), 188 (11), 160 (30), 100 (100), 58 (96).

Beispiel 16

Herstellung von 2-Piperazinyl-5-brom-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Unter Anwendung des in Beispiel 15 beschriebenen Verfahrens wurde die freie Base des Produkts von Beispiel 2 (0,50 g; 2,03 mmol) in die Titelverbindung umgewandelt unter Verwendung von NBS, TFA und HCl. Das Produkt (0,34 g) wurde in Form eines farblosen Feststoffs gewonnen.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub2;OBr 2HCl:
Theorie: C 45,25; H 5,82; N 7,04;
Gefunden: C 45,37; H 5,72; N 7,11.
NMR (CDCl&sub3;): 7,32-7,08 (d, J=9, 1H), 6,56-6,36 (d, J=9, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,20-2,30 (m, 12H), 2,30-1,92 (m, 2H), 1,80 (s, 1H), 1,76-1,16 (m, 1H).
MS: 327 (38), 326 (68), 325 (47), 324 (62), 284 (99), 282 (100), 241 (48), 239 (50), 160 (63).

Beispiel 17

Herstellung von 2-(N-Methylpiperazinyl)-5-brom-8-methyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 15 wurden 0,41 g (1,68 mmol) der freien Base des Produktes von Beispiel 7 mit NBS, TFA und HCl behandelt, um 0,25 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle zu erzeugen, Schmelzpunkt > 225ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub2;Br 2HCl:
Theorie: C 48,50; H 6,36; N 7,07;
Gefunden: C 48,41; H 6,15; N 6,97.
NMR (CDCl&sub3;): 7,28-7,12 (d, J=7, 1H), 6,84-6,66 (d, J=7, 1H), 3,28-2,32 (m, 12H), 2,32-1,88 (m, H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,80-1,20 (m, 1H).
MS: 324 (12), 322 (14), 253 (18), 251 (18), 224 (8), 222 (10), 143 (53), 100 (80), 58 (100).

Beispiel 18

Herstellung von 2-(N-Methylpiperazinyl)-8-methylthio-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-dimaleat

Die freie Base des Produkts von Beispiel 9 (0,66 g; 2,13 mmol) wurde in 15 ml Ether gelöst und die Lösung wurde auf -90ºC gekühlt. Tetrahydrofuran (2 ml) wurde zugegeben, um die Homogenität aufrechtzuerhalten. Zu der Mischung wurden dann 1,4 ml (2,35 mmol) n-Butyllithium (1,6M in Hexan) zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden dann 0,8 ml (8,52 mmol) Dimethyldisulfid zugegeben und die Mischung wurde nach und nach auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser gegossen und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die organischen Materialien wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 0,60 g eines gelben Öls eingedampft. Das Öl (0,10 g) wurde in das Dihydrochloridsalz in Ethanol umgewandelt. Der entstehende farblose Feststoff wurde aus einer Mischung von Ethanol und Ether umkristallisiert. Das entstehende Salz ist kristallin, aber extrem hygroskopisch. Das Material wurde daher in die freie Base umgewandelt und dann in die Titelverbindung, die aus Ethanol kristallisierte, wobei 0,09 g farblose Kristalle erhalten wurden, Schmelzpunkt 189,5-190ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;S 2C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
Theorie: C 56,68; H 6,37; N 5,51:
Gefunden: C 56,96; H 6,37; N 5,42.
NMR (CDCl&sub3;): 7,36-6,70 (m, 3H), 3,20-2,24 (m, 12H), 2,44 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,24-1,92 (m, 2H), 1,86-1,08 (m, 1H).
MS: 277 (9), 276 (42), 275 (6), 261 (7), 232 (8), 218 (10), 205 (28), 176 (39), 129 (60), 100 (98), 59 (100).

Beispiel 19

Herstellung von 1-Methyl-2-piperazinyl-5-brom-8-methoxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Zu 15 ml Trifluoressigsäure wurden 0,35 g (1,35 mmol) des Produktes von Beispiel 13 zugegeben. Die entstehende Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und 0,240 g (1,35 mmol) N-Bromsuccinimid (NBS) wurden zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach sie über Eis gegossen wurde und mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht wurde. Die entstehende Mischung wurde mit einer 3:1-Mischung von Chloroform und Isopropylalkohol extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft zu 0,44 g eines gelben viskosen Rückstandes. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und auf eine Blitzsiliciumdioxidsäule gebracht. Die Säule wurde mit Methylenchlorid, das 5% Methanol und eine Spur Ammoniumhydroxid enthielt, eluiert. Fraktion 7 wurde im Vakuum eingeengt, was 0,28 g eines hellgelben Glases lieferte, das eine Mischung aus den cis- und trans-Isomeren der Titelverbindung in Form der freien Base war. Die Fraktionen 8-9 wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, was 0,07 g der freien Base der Titelverbindung als hellgelbes Glas lieferte.
Fraktion 7 wurde unter identischen Bedingungen wieder chromatographiert. Die Fraktionen 13-14 wurden im Vakuum eingeengt zu 0,12 g eines farblosen Glases, von dem mit NMR gezeigt wurde, daß es identisch war mit den Fraktionen 8-9 der vorhergehenden Säule. Diese zwei Anteile wurden zu 0,19 g der Titelverbindung in Form der freien Base vereinigt, die in das Dihydrochloridsalz umgewandelt wurde. Die Umkristallisation aus Ethanol/Aceton ergab 0,08 g der Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff (Schmelzpunkt > 225ºC).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub2;OBr 2HCl:
Theorie: C 46,62; H 6,11; N 6,80;
Gefunden: C 46,35; H 6,35; N 6,82.
NMR (CDCl&sub3;): 7,32-7,08 (d, J=9, 1H), 6,56-6,36 (d, J=9, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,6-3,2 (m, 1H), 3,16-2,32 (m, 10H), 2,32- 1,90 (m, 2H), 2,16 (s, 1H), 1,90-1,30 (m, 1H), 1,16-0,96 (d, J=7, 3H).
MS: 341 (19), 339 (20), 299 (52), 296 (60), 284 (10), 282 (12), 174 (33), 111 (48), 56 (71).

Beispiel 20

Herstellung von 2-(N-Methylpiperazinyl)-5-fluor-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

Die freie Base des Produktes von Beispiel 15 (0,25 g; 0,737 mmol) wurde in 10 ml THF gelöst. Die Lösung wurde auf -78ºC gekühlt und 0,52 ml n-Butyllithium (1,6M in Hexan) wurden zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei -78ºC gerührt.
Perchloroylfluorid wurde in die Reaktionsmischung geblasen und die Farbe veränderte sich sofort zu smaragdgrün. Die Mischung wurde nach und nach auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei sich die Farbe mit der Gegenwart eines suspendierten Feststoffs zu einem rötlichen Braun veränderte. Etwa 3 ml 10% Kaliumhydroxid in Methanol wurden zugegeben und die Mischung veränderte sich zu einer gelb-braunen Suspension. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 0,16 g eines orangen viskosen Rückstandes eingedampft. Der Rückstand wurde in einer 1:1-Mischung von THF und Hexan gelöst und auf eine Blitzsiliciumdioxidsäule gebracht. Die Säule wurde mit einer 1: 1-Mischung von THF und Hexan, die eine Spur Ammoniumhydroxid enthielt, eluiert, was 0,079 g eines gelben Glases ergab.
Das Glas wurde in Ethanol gelöst und 2 Äquivalente Maleinsäure in heißem Ethanol wurden zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, um 0,053 g der Titelverbindung als farblose Kristalle zu erhalten, Schmelzpunkt 198-199ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub2;OF 2C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
Theorie: C 56,47; H 6,12; N 5,48;
Gefunden: C 56,75; H 6,25; N 5,45.
NMR (CDCl&sub3;): 6,84-6,36 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,2-2,16 (m, 12H), 2,28 (s, 3H), 2,16-1,72 (m, 2H), 1,72-1,20 (m, 1H).
MS: 278 (30), 260 (9), 234 (8), 230 (10), 207 (19), 180 (22), 178 (34), 100 (97), 58 (100).

Beispiel 21

Herstellung von 2-(N-Methylpiperazinyl)-5-chlor-8-methoxy- 1,2,3,4-tetra-hydronaphthalin-dihydronaphthalin

Die freie Base des Produktes von Beispiel 15 (0,24 g; 0,71 mmol) wurde in 5 ml Ether gelöst. Die Lösung wurde auf -90ºC gekühlt und etwa 7 ml THF wurden zugegeben, um die Mischung homogen zu machen. Zu der Mischung wurden dann 0,46 ml n- Butyllithium (1,6M in Hexan) zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten bei -90ºC gerührt. Zu der Mischung wurden dann 0,095 g (0,71 mmol) N-Chlorsuccinimid in 2 ml THF zugegeben. Die Mischung wurde dann nach und nach auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.
Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherphasen wurden vereinigt über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 0,21 g gelbem Glas eingedampft. Das Glas wurde in Methylenchlorid gelöst und auf eine Blitzsiliciumdioxidsäule gebracht. Die Säule wurde mit Methylenchlorid, das 3% Methanol und eine Spur Ammoniumhydroxid enthielt, eluiert, was 0,14 g eines farblosen Glases ergab.
Die Mischung wurde dann mit HCl in Ethanol versetzt und das Produkt wurde fraktioniert kristallisiert aus Ethanol, um die Titelverbindung zu erhalten.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub2;OCl 2HCl:
Theorie: C 52,26; H 6,85; N 7,62;
Gefunden: C 52,30; H 6,83; N 7,55.
NMR (CDCl&sub3;): 7,10-6,92 (d, J=9, 1H), 6,57-6,40 (d, J=9, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,20-2,32 (m, 12H), 2,26 (s, 3H), 2,32-1,90 (m, 2H), 1,76-1,20 (m, 1H).
MS: 296 (10), 294 (28), 252 (3), 250 (7), 223 (14), 194 (18), 159 (19), 100 (75), 58 (100).

Beispiel 22

Herstellung von 2-(N-Methylpiperazinyl)-5-iod-8-methoxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Die freie Base des Produktes von Beispiel 15 (0,24 g; 0,71 mmol) wurde in 5 ml Ether gelöst. Die entstehende Lösung wurde auf -78ºC gekühlt und 5 ml THF wurden zugegeben, um die Homogenität aufrechtzuerhalten. Zu der Mischung wurden dann 0,46 ml n-Butyllithium (1,6M in Hexan) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei -78ºC gerührt und 0,18 g (0,71 mmol) Iod in 2 ml THF wurden zugegeben. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Öl eingedampft. Das Öl wurde in Methylenchlorid gelöst und auf eine Blitzsiliciumdioxidsäule gebracht. Die Säule wurde mit Methylenchlorid, das 3% Methanol und eine Spur Ammoniumhydroxid enthielt, eluiert, was 0,13 g eines farblosen Glases ergab. Das Glas kristallisierte beim Stehen und wurde in Ethanol gelöst und die Lösung mit gasförmigem HCl gesättigt, um 0,06 g der Titelverbindung als kristallinen Feststoff zu erhalten, Schmelzpunkt > 210ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub2;OI 2HCl:
Theorie: C 41,85; H 5,49; N 6,10;
Gefunden: C 42,12; H 5,63; N 6,19.
NMR (CDCl&sub3;): 7,56-7,36 (d, J=7, 1H), 6,4-6,2 (d, J=7, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,16-2,32 (m, 12H), 2,28 (s, 3H), 2,32-1,90 (m, 2H), 1,84-1,20 (m, 1H).
MS: 386 (19), 315 (15, 286 (20), 259 (79), 231 (8), 160 (29), 100 (100), 58 (77).

Beispiel 23

Herstellung von 2-(N-Methylpiperazinyl)-5-formyl-8-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochloridhydrat

Die freie Base des Produktes von Beispiel 15 (0,24 g; 0,71 mmol) wurde in 5 ml Ether gelöst. Die Lösung wurde auf -90ºC gekühlt und 0,46 ml (0,74 mmol) n-Butyllithium (1,6M in Hexan, wurden zugegeben zusammen mit 5 ml THF, um die Lösung des Ausgangsmaterials zu fördern. Die Lösung wurde orange, blieb aber durchscheinend. Die Mischung wurde 20 Minuten bei -90ºC gerührt und danach wurden 60 ul (0,78 mmol) N,N-Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Die Mischung wurde nach und nach auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherphasen wurden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 0,15 g (83,3%) eines fahlgelben Glases zu liefern.
Das Glas wurde in Ethanol gelöst und die Lösung wurde mit gasförmigem HCl gesättigt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und eine geringe Menge Ether wurde zugegeben, was eine trübe Lösung lieferte. Der entstehende Feststoff wurde gesammelt und aus einer Mischung von Methanol und Ether umkristallisiert, um 90 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle zu erhalten, Schmelzpunkt > 200ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2; 2HCl H&sub2;O:
Theorie: C 53,83; H 7,44; N 7,39;
Gefunden: C 53,62; H 7,36; N 7,09.
NMR (CDCl&sub3;): 10,0 (s, 1H), 7,64-7,42 (d, J=7,5, 1H), 6,8- 6,6 (d, J=7,5, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76-3,32 (m, 2H), 3,20-2,32 (m, 10H), 2,28 (s, 3H), 2,28-1,88 (m, 2H), 1,80-1,20 (m, 1H).
MS: 288 (75), 244 (9), 218 (18), 217 (22), 190 (67), 99 (100), 58 (85).

Beispiel 24

Herstellung von 2-(N-Methylpiperazinyl)-5-cyano-8-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochloridhydrat

Die freie Base des Produktes von Beispiel 15 (0,34 g; 1 mmol) wurde in 3 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon gelöst. Zu der entstehenden Lösung wurden 0,11 g (1,25 mmol) Kupfer(I)cyanid zugegeben und die Mischung wurde 45 Minuten bei 100ºC unter Stickstoff gerührt. Im Verlauf der Reaktion begann sich ein farbloser Feststoff zu bilden und die Mischung wurde mit 3 ml N-Methyl-2- pyrrolidinon verdünnt und die entstehende farblose Suspension wurde heftig gerührt. Nach 45 Minuten bei 100ºC gab es keine offensichtliche Reaktion. Die Temperatur wurde daher auf 130ºC erhöht und der Feststoff löste sich unter Bildung einer durchscheinenden gelb-braunen Lösung. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 130ºC gerührt, ohne daß irgendein Hinweis auf eine Reaktion auftrat. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 150ºC erhitzt und 1 Äquivalent Kupfer(I)iodid wurde zugegeben (0,19 g). Die Mischung wurde 18 Stunden bei 150ºC unter Stickstoff gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde dann über Eis gegossen und mit Methylenchlorid verdünnt. Die Mischung wurde dann durch ein Celite-Bett filtriert und das Filterbett wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Die organische und wäßrige Phase des Filtrats wurden dann getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, dann mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft zu einem dunklen Rückstand. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und auf eine Blitzsiliciumdioxidsäule gebracht. Die Säule wurde mit Methylenchlorid, das 3% Methanol und eine Spur Ammoniumhydroxid enthielt, eluiert, was 0,14 g eines braunen Glases ergab. Das Glas wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff versetzt und 0,05 g der Titelverbindung kristallisierten aus Ethanol als farblose Kristalle, Schmelzpunkt > 200ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub3;O 2HCl:
Theorie: C 56,99; H 7,03; N 11,73;
Gefunden: C 56,77; H 6,79; N 11,52.
NMR (CDCl&sub3;): 7,48-7,28 (d, J=7,5, 1H), 6,72-6,52 (d, J=7,5, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,16-2,32 (m, 12H), 2,28 (s, 3H), 2,32-1,88 (m, 2H), 1,84-1,32 (m, 1H).
MS: 286 (15), 285 (70), 284 (7), 257 (6), 255 (5), 241 (12), 227 (12), 214 (28), 185 (25), 125 (30), 100 (42), 70 (100), 58 (87).

Beispiel 25

Herstellung von 2-Piperazinyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Eine Mischung, die aus 6-Chlor-2-tetralon (5,41 g), Piperazin (5,16 g) und 4A-Molekularsieben (8 g) in 100 ml trockenem Toluol bestand, wurde am Rückfluß erhitzt, wobei eine kurze Zeit lang unter Stickstoff gerührt wurde. Das Toluol wurde verdampft und 100 ml THF und 10 ml Methanol wurden zu dem Rückstand zugegeben. Natriumcyanoborhydrid (1,86 g) wurde zugegeben und die Lösung wurde in der Kälte unter Stickstoff gerührt und gasförmiges HCl wurde portionsweise in Abständen oberhalb der Oberfläche zugegeben, bis die Reaktionslösung sauer blieb. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurden die Siebe abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 1n HCl und Ether aufgeteilt; die wäßrige Phase wurde abgetrennt und zweimal mit Ether extrahiert. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxid basisch gemacht. Das Öl, das sich bildete, wurde in den Ether extrahiert und die Etherlösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Verdampfen des Ethers ließ einen Feststoff zurück (5,1 g). Eine Lösung des Feststoffs in Ethanol wurde mit überschüssigem gasförmigem HCl versetzt. Nach Abkühlen über einen Zeitraum wurden die Kristalle, die sich abgesetzt hatten, abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Methanol wurden 2,64 g der Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt 264-265ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;Cl&sub3;N&sub2;:
Theorie: C 51,95; H 6,54; N 8,65;
Gefunden: C 52,17; H 6,60; N 8,71.

Beispiel 26

Herstellung von 2-Piperazinyl-6-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Mit dem in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung aus 6-Brom-2-tetralon hergestellt. Schmelzpunkt 258-260ºC (Ethanol).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;BrCl&sub2;N&sub2;:
Theorie: C 45,68; H 5,75; N 7,61;
Gefunden: C 45,65; H 6,01; N 7,85.

Beispiel 27

Herstellung von 2-Piperazinyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Mit dem in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3A- anstelle von 4A-Molekularsieben wurde die Titelverbindung aus 6-Fluor-2-tetralon hergestellt. Schmelzpunkt 243- 245ºC (Ethanol).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;Cl&sub2;FN&sub2;:
Theorie: C 54,73; H 6,89; N 9,12;
Gefunden: C 54,48; H 6,62; N 9,22.

Beispiel 28

Herstellung von 2-Piperazinyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Im großen und ganzen wurde mit dem in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren die Titelverbindung hergestellt aus 6- Methyl-2-tetralon. Schmelzpunkt 266-268ºC (Methanol).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;:
Theorie: C 59,41; H 7,98; N 9,24;
Gefunden: C 59,61; H 7,87; N 8,99.

Beispiel 29

Herstellung von 2-Piperazinyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Im großen und ganzen wurde mit dem in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren die Titelverbindung hergestellt aus 6- Methoxy-2-tetralon. Schmelzpunkt 264-266ºC (Methanol).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O:
Theorie: C 56,43; H 7,58; N 8,77;
Gefunden: C 56,26; H 7,42; N 8,50.

Beispiel 30

Herstellung von 2-Piperazinyl-6,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Eine Mischung, die aus 6,7-Dichlor-2-tetralon (4,30 g), Piperazin (3,44 g) und 4A-Molekularsieben (4 g) bestand, wurde mit 100 ml Toluol über Nacht unter Stickstoff gerührt und kurz erwärmt. Die Siebe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde von Lösungsmittel an einem Verdampfer befreit. 75 ml THF und 6 ml Methanol wurden zu dem Rückstand zugegeben. Die Lösung wurde in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt und 1,24 g Natriumcyanoborhydrid wurden zugegeben. Geringe Mengen gasförmiges HCl wurden in Abständen zugegeben, bis die Lösung sauer blieb. Die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, die Lösungsmittel wurden verdampft und der Rückstand wurde in verdünntem HCl gelöst. Die saure Lösung wurde mit 3 Anteilen Ether extrahiert und dann mit Natriumhydroxid basisch gemacht. Das Öl, das sich abtrennte, wurde mit Ether extrahiert, und die Etherlösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Der Rückstand, der nach dem Verdampfen des Ethers zurückblieb, wurde in Ethanol gelöst und überschüssiges wasserfreies HCl wurde zugegeben. Der kristalline Feststoff, der aus dem Ethanol isoliert wurde, schmolz bei etwa 272-275ºC. Nach Umkristallisieren aus Ethanol wurden 1,1 g der Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt 278-282ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;Cl&sub4;N&sub2;:
Theorie: C 46,95; H 5,63; N 7,84;
Gefunden: C 47,22; H 5,54; N 7,74.

Beispiel 31

Herstellung von 2-(N-Methylpiperazinyl)-6-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Eine Mischung von 6-Brom-2-tetralon (4,50 g), N-Methylpiperazin (4,0 g) und Kaliumcarbonat (5,52 g) in 75 ml THF wurde etwa 1 Stunde gerührt. Die Feststoffe wurden filtriert und Natriumcyanoborhydrid (1,24 g) wurde zu dem Filtrat zugegeben. Zu der gerührten Lösung bei Raumtemperatur wurde portionsweise ausreichend etherisches HCl zugegeben, um die Lösung sauer zu machen. Als eine NMR-Analyse einer Probe der Reaktionslösung die Abwesenheit des Vinylprotons des Enaminzwischenprodukts zeigte, wurden die Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Ether und 1n HCl aufgetrennt und die Etherphase wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurde basisch gemacht und das organische Material, das sich abtrennte, wurde in Ether und Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösungsmittel wurden verdampft und das zurückbleibende basische Material in Ethanol wurde mit überschüssiger Salzsäure versetzt. Es wurden 4,41 g der Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt 270- 272ºC (Zers.).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub2;BrCl&sub2;:
Theorie: C 47,14; H 6,07; N 7,33;
Gefunden: C 46,99; H 5,95; N 7,54.

Beispiel 32

Herstellung von 2-(N-Methylpiperazinyl)-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Im wesentlichen unter Verwendung von 6-Chlor-2-tetralon anstelle von 6-Brom-2-tetralon bei dem in Beispiel 31 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt 269-271ºC (Ethanol).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub2;Cl&sub3;:
Theorie: C 53,35; H 6,86; N 8,29;
Gefunden: C 53,11; H 6,68; N 8,23.

Beispiel 33

Herstellung von cis-1-Methyl-2-piperazinyl-6-chlor-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Eine Lösung von 13,7 g 6-Chlor-2-tetralon und 12,7 ml Pyrrolidin in 250 ml trockenem Benzol wurde mit einem Dean- Stark-Wasserabscheider 17 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Benzol und überschüssiges Pyrrolidin wurden an einem Rotationsverdampfer entfernt. Trockenes Toluol wurde zu dem Rückstand zugegeben und dann verdampft, wobei ein kristalliner Rückstand zurückblieb.
NMR (CDCl&sub3;): 1,9 (m, 4H), 2,17-2,54 (m, 2H), 2,54-2,93 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 5,07 (s, 1H), 6,62-7,42 (m, 3H).
Der Feststoff wurde in 100 ml trockenem Dioxan gelöst, 24 ml Methyliodid wurden zugegeben und die Lösung wurde etwa 3 1/2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der kristalline Feststoff begann sich abzutrennen nach etwa 1/2 Stunde. Eine Lösung, die 1 ml Essigsäure in 50 ml Wasser enthielt, wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und das Ganze wurde etwa 3 1/2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ether aufgetrennt. Die Etherphase wurde abgetrennt, mit einer geringen Menge verdünnter Salzsäure extrahiert und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ließ etwa 12 g Öl zurück. Die präparative HPLC ergab 9,3 g 6-Chlor-1-methy1-2-tetralon.
NMR (CDCl&sub3;): 1,48 (d, 3H), 2,28-2,67 (m, 2H), 2,78-3,2 (m, 2H), 3,25-3,73 (m, 1H), 7,0-7,35 (m, 3H).
Zu 15 g 4A-Molekularsieben in 250 ml trockenem Toluol wurden Piperazin (6,37 g) und 6-Chlor-1-methyl-2-tetralon (8,6 g) zugegeben. Unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders wurde die Mischung gerührt und am Rückfluß unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach 23 Stunden zeigte die NMR-Analyse einer Probe der Reaktionslösung die Gegenwart von Tetralon. 50 mg p-Toluolsulfonsäure wurden zugegeben und die Mischung wurde weitere 26 Stunden gerührt und am Rückfluß erhitzt. Weitere 10 g 4A-Siebe wurden zugegeben und der Rückfluß wurde weitere 10 Stunden fortgesetzt. Die Siebe wurden filtriert und Toluol wurde aus dem Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 200 ml THF und 20 ml Methanol gelöst. Zu der entstehenden Lösung, die unter Stickstoff gerührt wurde, und bei Kühlen mit einem Eisbad wurde Natriumcyanoborhydrid (2,68 g) zugegeben. Gasförmiges HCl wurde zu der Lösung in Anteilen zugegeben, bis die Lösung sauer blieb. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel an einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ether und verdünnter Salzsäure aufgetrennt. Die saure Lösung wurde abgetrennt und basisch gemacht in der Kälte mit Natriumhydroxid. Das Öl, das sich abtrennte, wurde mit Ether extrahiert, und die Etherlösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;). Die Entfernung des Ethers ließ 8,1 g Öl zurück. Das Öl wurde mit 1 g des Produktes aus der vorherigen Reaktion in kleinem Maßstab vereinigt. Eine Lösung des Gesamten in Ethanol wurde mit überschüssigem gasförmigem HCl versetzt. Die Kristallen die sich abtrennten, werden fiitriert und in einem Dampfbad mit 100 ml Methanol digeriert. Die verschiedenen aus Methanol erhaltenen Kristallernten wurden vereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, was 6,3 g der Titelverbindung lieferte. Das Dihydrochlorid verlor, als es bei 120ºC im Vakuum getrocknet wurde, 1 Mol Chlorwasserstoff und lieferte die folgende Analyse:
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;Cl&sub2;:
Theorie: C 59,80; H 7,36; N 9,30;
Gefunden: C 59,83; H 7,11; N 9,29.
Eine Probe des Dihydrochloridsalzes wurde mit Natriumhydroxid versetzt, um das freie Amin zu erhalten mit der folgenden Analyse:
NMR (CDCl&sub3;): 1,14 (d, J=7, 3H), 1,63 (m, J=6,4, 12, 1H), 2,06 (m, J=3, 1, 1H), 2,14 (breit m, 1H), 2,36 (m, J=3, 4,4, 12, 1H), 2,48-2,68 (m, 4H), 2,75 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,93 (t, J=5,2, 4H), 3,14 (m, J=7, 4,4, 1, 1H), 6,97-7,12 (m, 3H).
Bei 60-stündigem Stehen in feuchter Atmosphäre ergab eine Probe des Dihydrochlorids das Dihydrochloriddihydrat, Schmelzpunkt 244-246ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub2;Cl&sub3;:
Theorie: C 48,21; H 7,28; N 7,50;
Gefunden: C 48,30; H 7,05; N 7,35.
Das freie Amin wurde aus dem razemischen kristallinen (±)-Dihydrochlorid (32,7 g) mit Wasser, Ether und 40 ml 5n NaOH erhalten. Der basische wäßrige Teil wurde weitere drei Male mit Ether extrahiert. Die vereinigten etherischen Extrakte wurden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die etherische Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, was 24,8 g freies Amin ergab.

A. Herstellung des (-)Di-p-toluoyl-L-weinsäuresalzes von (+)cis- 1-Methyl-2-piperazinyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (2:1)

(-)Di-p-toluoyl-L-weinsäure (18,9 g) gelöst in 42 ml Methanol wurde zu dem freien Amin (24,8 g) in 100 ml Methanol unter Rühren zugegeben. Der Niederschlag wurde zehnmal mit heißem Methanol, das 10% Wasser enthielt (Gesamtvolumen 11,25 l), verrieben, was 21,2 g des (-)Di-p-toluoyl-L-weinsäuresalzes lieferte. Schmelzpunkt 244-245ºC.
Das freie Amin wurde aus dem Salz (21,1 g) mit Ether, Wasser und 10 ml 5n Natriumhydroxid erhalten. Die vereinigten etherischen Extrakte wurden viermal mit Wasser und einmal mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die etherische Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, was 11,3 g ergab.
(-)Di-p-toluoyl-L-weinsäure (8,64 g), gelöst in 60 ml Methanol, wurde zu dem Amin (11,3 g) in 1400 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde kurz auf einem Dampfbad erhitzt und bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol und dann mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 19,2 g des (-)Di-p-Toluoyl-L-weinsäuresalzes ergab. Schmelzpunkt 250-251ºC.
Analyse berechnet für C&sub5;&sub0;H&sub6;&sub0;N&sub4;O&sub8;Cl&sub2;:
Theorie: C 65,57; H 6,60; N 6,12;
Gefunden: C 65,61; H 6,50; N 6,15.

B. Herstellung des D(-)-Weinsäuresalzes von (+)cis-1- Methyl-2-piperazinyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-(1:1)

D(-)-Weinsäure (5,78 g), gelöst in 100 ml Methanol, wurde zu dem freien, in Teil A oben erhaltenen Amin, gelöst in 450 ml Methanol, zugegeben. Ein Niederschlag, der sich schnell bildete, wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Er wurde filtriert und mit Methanol und dann mit Ether gewaschen. Er wurde luftgetrocknet, was 14,5 g des D(-)-Weinsäuresalzes ergab, Schmelzpunkt 203ºC. Das D(-)-Weinsäuresalz wurde umkristallisiert, indem es in 4,5 l Methanol, das 50 ml Wasser enthielt, am Rückfluß gelöst wurde, wonach die Lösung auf 2,5 l eingeengt wurde.
Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Methanol und dann mit Ether gewaschen. Beim Trocknen wurden 11,3 g des D(-)-Weinsäuresalzes erhalten. Schmelzpunkt 208-209ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub6;Cl:
Theorie: C 55,01; H 6,56; N 6,75;
Gefunden: C 55,12; H 6,71; N 6,68.
Spezifische Drehung in DMSO bei 25ºC:
@ 589 nm +48,04 Grad, @ 365 nm +176,94 Grad.

C. (+ )cis-1-Methyl-2-piperazinyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochloriddihydrat

Die freie Base wurde aus dem D(-)-Weinsäuresalz hergestellt unter Verwendung von 50 ml 1n Natriumhydroxid und Ether. Die Etherextrakte wurden zweimal mit 25 ml 1n Natriumhydroxid gewaschen. Diese basischen wäßrigen Extrakte wurden dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten etherischen Extrakte wurden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die etherische Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das Dihydrochloridsalz wurde hergestellt durch Zugabe von methanolischer HCl zu dem freien Amin in Methanol. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, was 7,0 g ergab. Schmelzpunkt 205ºC.
Spezifische Drehung in Wasser bei 25ºC:
@ 589 nm +47,72 Grad, @ 365 nm +175,84 Grad.
Eine Probe des Dihydrochloridsalzes wurde in einer feuchten Atmosphäre 40 Stunden lang hydratisiert, um das Dihydrochloriddihydrat zu erhalten. Schmelzpunkt 225-230ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub2;Cl&sub3;:
Theorie: C 48,21; H 7,28; N 7,50;
Gefunden: C 48,17; H 7,01; N 7,58.
Spezifische Drehung in Wasser bei 25ºC:
@ 589 nm +45,83 Grad, @ 365 nm +169,64 Grad.

D. (+)Di-p-toluoyl-D-weinsäuresalz von (-)cis-1-Methyl-2- piperazinyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (2:1)

Die beim Verreiben des (-)Di-p-toluoyl-L-weinsäuresalzes von (+ )cis-1-Methyl-2-piperazinyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (2:1) erhaltenen Filtrate wurden vereinigt und in das freie Amin umgewandelt (11,8 g) unter Verwendung einer Mischung von Ether, Wasser und Natriumhydroxid.
(+)Di-p-toluoyl-D-weinsäure (9,0 g), gelöst in 60 ml Methanol, wurde zu dem Amin in 1500 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde kurz auf einem Dampfbad erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol und dann mit Ether gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum wurden 23,5 g des (+)Di-p-toluoyl-D-weinsäuresalzes erhalten. Schmelzpunkt 249-250ºC.
Analyse berechnet für C&sub5;&sub0;H&sub6;&sub0;N&sub4;O&sub8;Cl&sub2;:
Theorie: C 65,67; H 6,60; N 6,12;
Gefunden: C 65,41; H 6,41; N 6,12.

E. L(+)-Weinsäuresalz von (-)cis-1-Methyl-2-piperazinyl- 6-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (1:1)

Das freie Amin wurde aus diesem Salz (23,5 g) mit Ether und 1n Natriumhydroxid hergestellt. Der basische wäßrige Teil wurde weitere drei Male mit Ether extrahiert. Die vereinigten etherischen Extrakte wurden dreimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die etherische Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, was 9,7 g des freien Amins ergab.
L(+)-Weinsäure (5,53 g), gelöst in 100 ml Methanol, wurde zu dem freien Amin in 500 ml Methanol zugegeben. Der Niederschlag, der sich nach Abschluß der Zugabe der Säure bildete, wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol und dann mit Ether gewaschen. Nach dem Trocknen an Luft wurden 14,4 g des L(+ )-Weinsäuresalzes erhalten. Schmelzpunkt 204-206ºC.
Dieses Salz wurde umkristallisiert, indem es in 4,5 l Methanol am Rückfluß gelöst wurde, wonach die Lösung auf 2 l eingeengt wurde, filtriert wurde und bei Raumtempratur über Nacht stehengelassen wurde.
Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol und dann mit Ether gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 11,1 g des L(+)-Weinsäuresalzes erhalten. Schmelzpunkt 208- 209ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub6;Cl:
Theorie: C 55,01; H 6,56; N 6,75;
Gefunden: C 55,18; H 6,79; N 6,76.
Spezifische Drehung in DMSO bei 25ºC:
@ 589 nm -45,57 Grad, @ 365 nm -169,75 Grad.

F. (-)cis-1-Methyl-2-piperazinyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochloriddihydrat

Das freie Amin des Produktes von Teil E (11,1 g) wurde hergestellt, indem das Produkt mit 55 ml 1n Natriumhydroxid und Ether versetzt wurde. Der Etherextrakt wurde zweimal mit 25 ml 1n Natriumhydroxid gewaschen. Die vereinigten basischen wäßrigen Anteile wurden dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten etherischen Extrakte wurden zweimal mit 25 ml Wasser und einmal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die etherische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Das Dihydrochloridsalz wurde erhalten durch Zugabe von methanolischer HCl zu dem freien Amin in Methanol. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen, was 7,5 g ergab. Schmelzpunkt 216-218ºC.
Spezifische Drehung in Wasser bei 25ºC:
@ 589 nm -44,73 Grad, @ 365 nm -166,11 Grad.
Eine Probe des Dihydrochloridsalzes wurde hydratisiert zu dem Dihydrat, indem sie in einer feuchten Atmosphäre 40 Stunden lang stehengelassen wurde, um 7,5 g zu erhalten. Schmelzpunkt 230-235ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub2;Cl&sub3;:
Theorie: C 48,21; H 7,28; N 7,50;
Gefunden: C 48,20; H 7,07; N 7,56.
Spezifische Drehung in Wasser bei 25ºC:
@ 589 nm -45,68 Grad, @ 365 nm -167,63 Grad.

Beispiel 34

Herstellung von 1-Methyl-2-piperazinyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Unter Verwendung von 1-Methyl-2-tetralon und Piperazin in dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt 227-230ºC (Ethanol).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;C&sub2;Cl&sub2;:
Theorie: C 59,41; H 7,98; N 9,24;
Gefunden: C 59,37; H 7,73; N 9,52.

Beispiel 35

Herstellung von 1-Methyl-2-(N-methylpiperazinyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Eine Lösung von 1-Methyl-2-tetralon (5,0 g) und N- Methylpiperazin (6,25 g) in 140 ml Toluol wurde unter Stickstoffatmosphäre gerührt und am Rückfluß erhitzt unter Verwendung eines Dean-Stark-Abscheiders für die azeotrope Entfernung von Wasser. Nach 60 Stunden wurde das Toluol verdampft und der Rückstand in 90 ml THF und 9 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit Rühren unter Stickstoff gekühlt, 2,0 g Natriumcyanoborhydrid wurden zugegeben und gasförmiges HCl wurde portionsweise von Zeit zu Zeit, je nach Bedarf, zugegeben, bis die Lösung sauer blieb. Die Aufarbeitung, Isolierung und Behandlung des rohen basischen Produktes mit trockenem HCl, wie in Beispiel 33 beschrieben, lieferte die Titelverbindung. Schmelzpunkt 262- 265ºC Zers. (Ethanol).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2;Cl&sub2;:
Theorie: C 60,57; H 8,26; N 8,83;
Gefunden: C 60,84; H 8,10; N 8,96.

Beispiel 36

Herstellung von 2-Homopiperazinyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Zu einer Lösung von 6-Chlor-2-tetralon (7,22 g) und Homopiperazin (8,0 g) in 100 ml Toluol wurden 10 g 3A-Molekularsiebe zugegeben. Die Mischung wurde auf einem Dampfbad 2 Stunden lang erhitzt, die Siebe wurden abfiltriert und das Toluol wurde aus dem Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 100 ml THF und 30 ml Methanol gelöst. Die entstehende Lösung wurde in einem Eisbad mit Rühren unter Stickstoff gekühlt, 2,51 g Natriumcyanoborhydrid wurden zugegeben und unter Rühren und Kühlen wurde portionsweise gasförmiges HCl von Zeit zu Zeit zugegeben, bis die Lösung sauer blieb. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel verdampft und der Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Ether aufgeteilt. Die saure wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Natriumhydroxid basisch gemacht. Das Öl, das sich bildete, wurde mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und der Ether wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und überschüssiges gasförmiges HCl wurde zu der Lösung zugegeben. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand kristallisierte langsam aus einer Mischung von Ethanol und Ether, wobei 3,22 g der Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt 181-183ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub2;Cl&sub3;:
Theorie: C 53,35; H 6,86; N 8,29;
Gefunden: C 53,40; H 7,12; N 8,49.

Beispiel 37

Herstellung von 2-Piperazinyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrobromid

Das Produkt von Beispiel 29 (0,30 g) und 48% Bromwasserstoffsäure (12 ml) wurden 3 Stunden erwärmt und 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei unter Stickstoff gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Ethanol auf einem Wasserbad erhitzt. Nach 2 Tage langem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Mischung abfiltriert und der Feststoff getrocknet, um 0,37 g der Titelverbindung zu erhalten, Schmelzpunkt 192-194ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub2;OBr&sub2;:
Theorie: C 42,66; H 5,63; N 7,11;
Gefunden: C 42,53; H 5,53; N 6,95.

Beispiel 38

Herstellung von 2-(N-Methylpiperazinyl)-5-difluormethyl-8- methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dimaleat

Zu 3 ml Methylenchlorid wurden 0,43 g (1,49 mmol) 2-(N- Methylpiperazinyl)-5-formyl-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin zugegeben. Zu der Lösung wurden dann 4,0 ml DAST zugegeben und die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann vorsichtig über Eis gegossen, mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Ether gut extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, was 0,31 g eines gelben viskosen Öls ergab.
Das Öl wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde auf eine Blitzsiliciumdioxidsäule gebracht. Die Säule wurde mit Methylenchlorid, das 3% Methanol und eine Spur Ammoniumhydroxid enthielt, eluiert, um 0,12 g eines hellgelben viskosen Öls zu ergeben.
Das Öl wurde in heißem Ethanol gelöst. Zu der Lösung wurden 2,1 Äquivalente Maleinsäure zugegeben. Kristalle bildeten sich, als das Erhitzen fortgesetzt wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 0,12 g der Titelverbindung wurden durch Filtration gewonnen. Schmelzpunkt 189-189,5ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub2;OF&sub2; 2C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
Theorie: C 55,35; H 5,95; N 5,16;
Gefunden: C 55,57; H 5,99; N 5,17.
NMR (CDCl&sub3;): 7,28-7,08 (d, J=9 Hz, 1H), 6,68-6,46 (d, J=9 Hz, 1H), 7,20-5,92 (t, J=55,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,2-2,0 (m, 14H), 2,30 (s, 3H), 1,8-1,3 (m, 1H).
MS: 311 (10), 310 (58), 309 (6), 291 (5), 290 (15), 282 (4), 266 (10), 248 (3), 247 (12), 246 (7), 240 (7), 239 (29), 238 (10), 211 (30), 210 (28), 191 (12), 160 (15), 159 (20), 100 (100), 99 (25), 70 (41), 58 (70).

Beispiel 39

Herstellung von 2-(N-Methylpiperizinyl)-6-methylthio-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

Bei -60ºC wurden unter Rühren 3,3 ml n-Butyllithium (1,52N) zu 1,15 g der freien Base von Beispiel 31, gelöst in trockenem Tetrahydrofuran (THF), zugegeben. Die Lösung wurde bei -60ºC 15 Minuten gerührt und 0,71 g Dimethyldisulfid in 4 ml THF wurden unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei -60ºC gerührt und dann unter Rühren 2 Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.
Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand in Ether gelöst. Die etherische Lösung wurde dreimal mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft. Das kristalline Dihydrochlorid wurde aus dem Rückstand in Ethanol gewonnen durch Zugabe von ethanolischem HCl. Die Filtration ergab 0,77 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt 245-248ºC (Ethanol).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2;SCl&sub2;:
Theorie: C 55,01; H 7,50; N 8,02;
Gefunden: C 55,25; H 7,70; N 7,82.

Beispiel 40

Herstellung von 1-Methyl-2-piperazinyl-6-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid

4 g 1-Methyl-6-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-on und 2,89 g Piperazin wurden am Rückfluß über Nacht in 100 ml Toluol, das 5 g 4A-Molekularsiebe und 50 mg p-Toluolsulfonsäure enthielt, erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Natriumcyanoborhydrid (1,05 g), 100 ml THF und 10 ml Methanol wurden zu dem Rückstand zugegeben. Gasförmiges HCl wurde in Abständen unter Rühren über die Lösung gegeben bei Eisbadtemperaturen, bis die Lösung sauer blieb.
Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether und Wasser extrahiert. Der saure wäßrige Anteil wurde in der Kälte mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Dihydrochloridsalz wurde hergestellt durch Zugabe von gasförmigem HCl zu der freien Base in Ethanol in der Kälte. Das Umkristallisieren des Dihydrochloridsalzes aus Methanol ergab 0,45 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt 243-245ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub2;BrCl&sub2;:
Theorie: C 47,14; H 6,07; N 7,33;
Gefunden: C 47,39; H 6,31; N 7,15.
Wie oben angegeben, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet für die selektive Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin. Daher ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Pharmazeutikum zur Hemmung der Serotoninwiederaufnahme bei Säugetieren, das umfaßt, daß man einem Säugetier, das eine erhöhte Neurotransmission von Serotonin braucht, eine pharmazeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht.
Der Ausdruck "pharmazeutisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die die Serotoninwiederaufnahme hemmen kann. Die spezifische Dosis der erfindungsgemäß verabreichten Verbindung wird natürlich von den jeweiligen Umständen des Falles bestimmt, einschließlich zum Beispiel der verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Zustand. Eine typische tägliche Dosis enthält allgemein etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20 mg/kg aktive Verbindung der Erfindung. Bevorzugte tägliche Dosen liegen allgemein bei etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg und idealerweise bei etwa 0,1 bis etwa 5 mg/kg.
Die Verbindungen können auf einer Anzahl von Wegen verabreicht werden, einschließlich dem oralen, rektalen, transdermalen, subkutanen, intravenösen, intramuskulären und intranasalen Weg. Ein spezielles Merkmal der erfindungsgemäßen Verbindungen ist es, daß sie eine verlängerte Wirkungsdauer haben und daher die Wiederaufnahme von Serotonin über einen längeren Zeitraum hemmen können. Es ist auch ein spezielles Merkmal der erfindungsgemäßen Verbindungen, daß sie einen geringen Toxizitätsgrad für Säugetiere gezeigt haben. Schließlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen extrem selektiv als Inhibitoren der Serotoninwiederaufnahme bezogen auf die Wiederaufnahme anderer Monoamine.
Es wurde gezeigt, daß eine Vielzahl physiologischer Funktionen von dem serotonergen Neuralsystem des Gehirns beeinflußt werden. Daher wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Fähigkeit haben, bei Säugetieren eine Vielzahl von Störungen, die mit diesen Neuralsystemen verbunden sind, zu behandeln, zum Beispiel Eßstörungen, Depressionen, Alkoholismus, Schmerzen, Gedächtnisverlust, Angst und Rauchen. Daher liefert die vorliegende Erfindung auch Verfahren zur Behandlung der obigen Störungen in den oben angegebenen Raten zur Hemmung der Serotoninwiederaufnahme bei Säugetieren.
Der folgende Versuch wurde durchgeführt, um die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Wiederaufnahme von Serotonin zu hemmen, zu zeigen. Dieses allgemeine Vorgehen ist ausgeführt bei Wong et al., Drug Development Research 6:397-403 (1985).
Männliche Spraque-Dawley-Ratten (110-150 g) von Harlan Industries (Cumberland, IN) erhielten Purina-Laborfutter ad libitum mindestens 3 Tage, bevor sie für die Untersuchungen verwendet wurden. Die Ratten wurden durch Enthauptung getötet. Ganze Gehirne wurden entfernt und seziert. Die Großhirnrinde wurde in 9 Volumina eines Mediums, das 0,32 M Saccharose und 10 mM Glucose enthielt, homogenisiert. Die rohen Synaptosomalpräparate wurden nach differentieller Zentrifugation 10 Minuten bei 1.000 g und 28 Minuten bei 17.000 g isoliert. Die endgültigen Pellets wurden in demselben Medium suspendiert und auf Eis gehalten, bis sie am selben Tag verwendet wurden.
Die Synaptosomalaufnahme von ³H-Serotonin (³H-5-Hydroxytryptamin, ³H-5HT) wurde wie folgt bestimmt: Corticalsynaptosonen (äquivalent zu 1 mg Protein) wurden bei 37ºC 5 Minuten lang in 1 ml Krebs-Bicarbonatmedium, das 10 mM Glucose, 0,1 Iproniazid, 1 mM Ascorbinsäure, 0,17 mM EDTA und 50 nM ³H-5HT enthielt, inkubiert. Die Reaktionsmischung wurde sofort verdünnt mit 2 ml eisgekühltem Krebs-Bicarbonatpuffer und im Vakuum filtriert mit einem Zellerntegerät (Brandel, Gaithersburg, MD). Die Filter wurden zweimal mit ungefähr 5 ml eisgekühlter 0,9% Kochsalzlösung gespült und in ein Zählglas, das 10 ml Szintillationsflüssigkeit enthielt, überführt (PCS, Amersham, Arlington Heights, IL). Die Radioaktivität wurde mit einem Flüssigszintillationsspektrophotometer gemessen. Die Ansammlung von ³H-5HT bei 4ºC zeigt den Hintergrund und wurde von allen Proben abgezogen.
Die Ergebnisse der Auswertung verschiedener Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind unten in Tabelle I angegeben. In Tabelle I zeigt die erste Spalte die Nummer des Beispiels der ausgewerteten Verbindung; die nächsten sieben Spalten zeigen die Struktur der Verbindung, die ausgewertet wurde, zusammen mit der Formel, die in der Kopfzeile angegeben ist; die nächstfolgende Spalte zeigt die Salzform der ausgewerteten Verbindung; und die letzte Spalte zeigt die Menge der Testverbindung ausgedrückt in Nanomol, die notwendig sind, um die Aufnahme von ³H-5HT um 50% zu hemmen, und ist in der Tabelle I als IC&sub5;&sub0; angegeben. Die Zahlen in Klammern, falls vorhanden, bedeuten den Prozentanteil Hemmung bei 1000 nM. Tabelle I Hemmung der Aufnahme von 5HT in vitro Verbindung von Beispiel Nr. Salzform Dihydrochlorid Dimaleat Tabelle I (fortgesetzt) Verbindung von Beispiel Nr. Salzform Dihydrochlorid Dimaleat Dihydrobromid Tabelle I (fortgesetzt) Verbindung von Beispiel Nr. Salzform Racemat Enantiomer Dihydrochlorid Dihydrobromid Dimaleat
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert. Daher ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein pharmazeutisches Präparat, das eine Verbindung der Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein Verdünnungsmittel oder einen Hilfsstoff dafür umfaßt.
Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate werden hergestellt mit bekannten Verfahren unter Verwendung wohlbekannter und leicht erhältlicher Inhaltsstoffe. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird gewöhnlich der aktive Inhaltsstoff mit einem Träger vermischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Kissens, von Papier oder einem anderen Behälter sein kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Träger, Hilfsstoff oder Medium für den aktiven Inhaltsstoff dient. So können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Kissen, Cacheten, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die zum Beispiel bis zu 10 Gew.-% aktive Verbindung enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, steril injizierbaren Lösungen, steril abgepackten Pulvern und dergleichen sein.
Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gummi arabikum, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Calciumsilikat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wassersirup, Methylcellulose, Methylhydroxybenzoate, Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Präparate können zusätzlich Gleitmittel, Benetzungsmittel, Emulsionsmittel, Suspensionsmittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Aromatisierungsmittel und dergleichen enthalten. Die Zusammensetzungen der Erfindung können formuliert werden, um eine schnelle, dauerhafte oder verzögerte Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffs nach Verabreichung an den Patienten zu ergeben unter Anwendung von auf diesem Gebiet wohlbekannten Verfahren.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung im allgemeinen etwa 0,1 bis etwa 500 mg und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 250 mg aktiven Inhaltsstoff enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für menschliche Patienten und andere Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge aktives Material enthält, die so berechnet ist, daß sie die gewünschte therapeutische Wirkung erzeugt, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger.
Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzbereich der Erfindung in keiner Weise beschränken.

Präparat 1

Hartgelatinekapseln wurden hergestellt unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe: Menge (mg/Kapsel) cis-1-Methyl-2-piperazinyl-6- chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochloriddihydrat Stärke, getrocknet Magnesiumstearat Insgesamt mg
Die obigen Inhaltsstoffe werden vermischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von je 460 mg gefüllt.

Präparat 2

Eine Tablette wird hergestellt unter Verwendung der unten angegebenen Inhaltsstoffe: Menge (mg/Tablette) cis-1-Methyl-2-piperazinyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- dihydrochlorid Cellulose, mikrokristallin Siliciumdioxid, gebrannt Stearinsäure Insgesamt mg
Die Komponenten werden vermischt und gepreßt, um Tabletten zu bilden, die jeweils 665 mg wiegen.

Präparat 3

Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die folgenden Komponenten enthält: Gew.-% 2-Piperazinyl-6-chlor-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid Ethanol Treibmittel 22 (Chlordifluormethan) Insgesamt
Die aktive Verbindung wird mit Ethanol vermischt und die Mischung wird zu einem Anteil des Treibmittels 22, das auf -30ºC gekühlt ist, zugegeben und in eine Füllvorrichtung überführt. Die erforderliche Menge wird dann einem Behälter aus rostfreiem Stahl zugeführt und mit dem Rest des Treibmittels verdünnt. Die Ventileinheit wird dann auf den Behälter aufgesetzt.

Präparat 4

Tabletten, die jeweils 60 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt: 2-(N-Methylpiperazinyl)-8-chlor-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-dimaleat Stärke Mikrokristalline Cellulose Polyvinylpyrrolidon (als 10%-ige Lösung in Wasser) Natriumcarboxymethylstärke Magnesiumstearat Talkum Insgesamt
Der aktive Inhaltsstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 mesh U.S. Sieb (355 um) geleitet und sorgfältig vermischt. Die wäßrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und die Mischung wird dann durch ein Nr. 14 mesh U.S. Sieb (1400 um) gesiebt. Die so erzeugten Körnchen werden bei 50ºC getrocknet und durch ein Nr. 18 mesh U.S. Sieb (1000 um) gesiebt. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein Nr. 60 mesh U.S. Sieb (250 um) gesiebt wurden, werden dann zu den Körnchen zugegeben, die nach dem Vermischen auf einer Tablettiermaschine gepreßt werden, um Tabletten zu liefern, die jeweils 150 mg wiegen.

Präparat 5

Kapseln, die jeweils 80 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt: 2-Piperazinyl-5-brom-8-methoxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid Stärke Mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat Insgesamt
Der aktive Inhaltsstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein Nr. 45 mesh U.S. Sieb (355 um) gesiebt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von jeweils 200 mg gefüllt.

Präparat 6

Zäpfchen, die jeweils 225 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt: 2-(N-Methylpiperazinyl)-5-formyl-8- methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- dihydrochloridhydrat Gesättigte Fettsäureglyceride Insgesamt
Der aktive Inhaltsstoff wird durch ein Nr. 60 mesh U.S. Sieb (250 um) gesiebt und in den vorher unter Anwendung der minimal notwendigen Hitze geschmolzenen gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert. Die Mischung wird dann in eine Zäpfchenform mit einer Nennkapazität von 2 g gegossen und abkühlen gelassen.

Präparat 7

Suspensionen, die jeweils 50 mg aktiven Inhaltsstoff pro 5 ml Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt:
2-(N-Methylpiperazinyl)-5-cyano-8- methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- dihydrochlorid 50 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
Sirup 1,25 ml
Benzoesäurelösung 0,10 ml
Aromastoff q.v.
Farbstoff q.v.
Gereinigtes Wasser auf insgesamt 5 ml
Der aktive Inhaltsstoff wird durch ein Nr. 45 mesh U.S. Sieb gesiebt und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Aromastoff und der Farbstoff werden mit einem Teil des Wassers verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.

Präparat 8

Ein intravenöses Präparat kann wie folgt hergestellt werden:
2-(N-Methylpiperazinyl)-8-methoxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid 100 mg
Isotonische Kochsalzlösung 1000 ml
Die Lösung der obigen Inhaltsstoffe wird allgemein intravenös in einer Rate von 1 ml pro Minute an einen unter Depressionen leidenden Patienten verabreicht.

Claims

1. Verbindung der Formel

worin

R Wasserstoff oder ein Methylrest ist;

R&sub1; Wasserstoff oder ein Methylrest ist;

X -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- ist;

R&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Thioalkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- und Hydroxyresten;

R&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen;

R&sub4; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen-, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Thioalkyl- und Hydroxyresten;

R&sub5; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen-, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Acyl-, fluorsubstituierten C&sub2;-C&sub3;-Acyl-,fluorsubstituierten C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, Cyano-, Carboxamid-, Carboxyl- und C&sub1;-C&sub3;-Hydroxyalkylresten;

mit den folgenden Vorbehalten:

(a) daß dann, wenn R&sub1; Wasserstoff ist, einer der beiden Reste R&sub2; und R&sub4; Wasserstoff ist und der andere etwas anderes als Wasserstoff ist;

(b) R&sub5; etwas anderes als Wasserstoff nur dann sein kann, wenn R&sub2; etwas anderes als Wasserstoff bedeutet; und

(c) R&sub3; nur Halogen sein kann, wenn R&sub4; etwas anderes als Wasserstoff bedeutet;

und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub5; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen-, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;- Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Acyl-, fluorsubstituierten C&sub2;-C&sub3;-Acyl, fluorsubstituierten C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- und Cyanoresten.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Thioalkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- und Hydroxyresten.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub4; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Thioalkyl- und Hydroxyresten.

5. 1-Methyl-2-piperazinyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, umfassend, daß man (A) eine Verbindung der Formel

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in Anspruch 1 definiert sind, reduktiv aminiert, oder

(B) eine Bromgruppe einer Verbindung der Formel

worin einer oder mehrere der Reste R2a, R3a, R4a und R5a Brom ist/sind, ersetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 5, umfassend, daß man eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel

worin R Wasserstoff oder ein Methylrest ist, umsetzt und das entstehende Produkt reduziert.

8. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Inhibitor der Serotoninwiederaufnahme.

9. 1-Methyl-2-piperazinyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zur Verwendung als Inhibitor der Serotoninwiederaufnahme.

10. Pharmazeutisches Präparat, umfassend als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür.