DK157864B - Hidtil ukendte 1-piperazincarboxamidderivater substitueret paa det basiske nitrogenatom samt farmaceutiske praeparater og sammensaetninger indeholdende disse - Google Patents

Hidtil ukendte 1-piperazincarboxamidderivater substitueret paa det basiske nitrogenatom samt farmaceutiske praeparater og sammensaetninger indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK157864B
DK157864B DK157485A DK157485A DK157864B DK 157864 B DK157864 B DK 157864B DK 157485 A DK157485 A DK 157485A DK 157485 A DK157485 A DK 157485A DK 157864 B DK157864 B DK 157864B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
formula
fluorophenyl
hydrogen
derivatives
Prior art date
Application number
DK157485A
Other languages
English (en)
Other versions
DK157485D0 (da
DK157864C (da
DK157485A (da
Inventor
Anders Karl Konrad Bjoerk
Tomas Fex
Knut Gunnar Olsson
Aina Lisbeth Abramo
Bengt Kenneth Rolan Gustafsson
Erik Gunnar Christensson
Original Assignee
Ferrosan Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferrosan Ab filed Critical Ferrosan Ab
Publication of DK157485D0 publication Critical patent/DK157485D0/da
Publication of DK157485A publication Critical patent/DK157485A/da
Publication of DK157864B publication Critical patent/DK157864B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157864C publication Critical patent/DK157864C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/21—Radicals derived from sulfur analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 157864 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte forbindelser af 1-piperazincarboxamidtypen, nemlig så-5 danne, der er substitueret på det basiske nitrogenatom, samt deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og tillige farmaceutiske præparater, henholdsvis sammensætninger, der som aktiv bestanddel indeholder forbindelserne.
10
Fremgangsmåder til forbindelsernes fremstilling og terapeutiske anvendelse er beskrevet nedenfor.
Forbindelserne er nærmere angivet neurofarmakologiske 15 midler, der er beregnet til behandling af mentale sygdomme, såsom psykoser og depression.
Den foreliggende opfindelses formål er at tilvejebringe hidtil ukendte forbindelser, der har en tera-20 peutisk virkning på centralnervesystemet.
Der kendes indenfor området et antal farmakologisk aktive l-piperazincarboxamider, der er substituerede i 4-stillingen med en usubstitueret eller substitu-25 eret arylalkylsidekæde eller et funktionelt derivat deraf. Sådanne forbindelse kan findes i følgende litteraturreferencer :
Japansk offentliggørelsesskrift nr. 76 08, 283, i 30 hvilken arylalkylsidekæden er en arylpropylkæde.
Fra DK patentansøgning nr. 4427/79 kendes der 4-|4,4-(diphenyl)butyl|-l-piperazincarboxamider eller de tilsvarende -carbothioamider med den almene formel
DK 157864 B
2 r3 r4 r"^ 7 5 r2 x Cl /θ"Β R1 - N - C - N N (CHJ,CH a 10 hvori R1 og R2 indbyrdes uafhængigt er valgt blandt hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, cyclopropylmethyl, aralkyl med 7-9 carbonatomer og alkenyl med 2-10 carbonatomer, R3, 15 R4, R5 og R6 indbyrdes uafhængigt er valgt blandt hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer og phenyl, R7 er valgt blandt hydrogen, halogen, navnlig F eller Cl, og CF3, X er 0 eller S, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
20
Disse forbindelser har vist sig anvendelige til behandling af mentale sygdomme, såsom psykoser, agres-sioner, angst og stress samt til behandling af mavesår, inflammationer og smerter uden at fremkalde af-25 hængighed, selv ved langvarig brug.
Fra DK patentansøgning nr. 633/82 kendes der 4-[4,4-(diphenyl)butyl]-1-acylpiperaziner med formlen 30
DK 157864B
3 f Ό ^ , 5 f_^^ch(CH2)3Nw^ c r 10 hvor R' er en ligekædet eller foregrenet alkyl indeholdene 2-10 carbonatorner, fortrinsvis 2-3 carbonato-mer, C3_8-cycloalkyl, fortrinsvis cyclopropyl, C7_g-aralkyl eller phenyl, eventuelt substitueret med F, Cl eller Br, eller farmaceutisk acceptable salte 15 deraf med syrer.
Disse forbindelse udviser værdifulde farmakologiske egenskaber, nemlig værdifulde antiaggresive, antipsy-kotiske og antidepressive egenskaber. Desuden har de 20 meget kraftige analgetiske egenskaber.
Fra DK patentansøgning nr. 3517/83 kendes der 4-[4,4-bis-(p-fluorphenyl)butylj-1-piperazinocarboxylater med den almene formel 25 '^^cwcy/^lc, * "O' tt i hvilken R er en ligekædet eller forgrenet alkyl-
DK 157864 B
4 gruppe med 1-10 c arbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-8 carbonatomer, en aralkylgruppe med 7-9 carbonato-mer eller en phenylgruppe, der er usubstitureret eller substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt 5 F, Cl, Br, lavere alkyl med 1-5 carbonatomer, lavere alkoxy med 1-5 carbonatomer, alkylendioxy med 1-3 carbonatomer, CF3- og CN-substituenter, og R1-!*4 hver for sig betyder H, CH3 eller C2H5, med cis- eller transkonfiguration, forudsat, at kun to af dem er 10 forskellige fra hydrogen, samt farmaceutisk acceptab le salte deraf.
Disse forbindelser har værdigfulde egenskaber til behandling af mentale forstyrrelser hos mennesker og 15 dyr.
Der kendes også indenfor området et antal butyrophe-noner afledt af 1-acylpiperazin. De angives at udvise en centraldepressiv aktivitet.
20 I US patentskrift nr. 3.000.892 beskrives forbindelser med formlen Q^C0_(CH2)_Qc0_Ar A........
30 hvor Ar er et medlem af klassen bestående åf phenyl, methoxyphenyl, halogenphenyl dimethoxyphenyl og tri-methoxyphenyl, og hvor Q er hydrogen, methoxy eller halogen, og som har centraldepressiv og hypnotisk ’aktivitet.
DK 157864B
5 I artiklen Collect. Czech. Chem. Commun., 40, (4), 1975, M. Rajsner et al., 1-|3-(4-fluorbenzoyl)pro-pylI-4-piperazines and some related compounds, 1218-5 30, er blandt de beskrevne forbindelser sådanne med den almene formel 10 FH^3~C°“(CH2)3-N(~NCO-i? g hvor R betegner OEt, Et, NH2 og N(CH3)2. Forbinde1-15 serne angive kun at udvise en let centraldepressiv aktivitet, som kun er synlig i høje doser.
Blandt de forbindelser, der beskrives i SE patentskrift nr. 350.497 er forbindelser med den almene B, 20 hvor R betegner OR', hvor R' betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, en cyclisk hydrocar-bongruppe, f.eks. cyclohexyl, eller en arylalkylgruppe, f.eks. benzyl. Forbindelserne har f.eks. neuro-leptiske egenskaber.
25
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse afviger i alt væsentligt fra forbindelserne ifølge den kendte teknik ved at være 1-piperazincarboxamider med særlige substituentgrupper i 4-stillingen eller ved 30 at have en særlig kombination af substituentgrupper i 4-stillingen og på nitrogenatomet i amidfunktionen.
De farmakologiske egenskaber, som klart adskiller forbindelserne ifølge opfindelsen fra det, der er
DK 157864 B
6 kendt på området, beskrives nedenfor under overskriften "Farmakologiske egenskaber".
Den foreliggende opfindelse angår en serie af hidtil 5 ukendte 1-piperazincarboxamidderivater substitueret på det basiske nitrogenatom, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel I
" R,D-«cH2)3-A-cf
X
*) 15 eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvor Rx er udvalgt blandt hydrogen, halogen og trifluormethyl, 20 hvor X udvælges blandt >CO (la) >CHOH (Ib) >CH0R8 (Ib1) >CH2 (le) 25 >C = CR5R7 (Id) >CH - chr6r7 (le) /“] 30 =\ (If) o-
DK 157864B
7 hvor Rz og R3 har samme eller forskellig betydning og udvælges blandt hydrogen og lavere alkyl, hvor Z enten er oxygen eller svovl hvor R4 og R5 er ens eller forskellige og udvælges 5 blandt hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, eller R4 og R5 sammen med N-atomet, til hvilket de er knyttet, danner en 5-, 6- eller 7-leddet mættet ring, hvor et af carbonatomerne kan være udskiftet med 0, hvor R6 of R7 er ens eller forskellige og udvælges 10 blandt hydrogen eller lavere alkyl, hvor R8 er lavere alkyl eller lavere alkenyl, og hvor udtrykket "lavere alkyl" skal forstås at være ligekædede eller forgrenede mættede hydrocarbongrup-per med fra 1 til 4 carbonatomer, udtrykket "lavere 15 alkenyl" skal forstås at være ligekædede eller forgrenede alkenylgrupper med fra 2 til 4 carbonatomer, udtrykket "alkyl" forstås at være ligekædede eller forgrenede mættede hydrocarbongrupper med fra 1 til 10 carbonatomer, udtrykket "alkenyl" skal forstås at 20 være ligekædede eller forgrende alkenylgrupper med fra 2 til 10 carbonatomer, udtrykket "cycloalkyl" skal forstås at være cycliske mættede hydrocarbongrupper med fra 3 til 8 carbonatomer, udtrykket "aryl" skal forstås at være phenyl eller substitueret 25 phenyl, hvor substitueret phenyl har fra 1 til 3 substituenter, hver uafhængigt udvalgt fra gruppen bestående af halogen, methyl, methoxy, trifluormethyl og NR2R3, hvor R2 og R3 har ovennævnte betydning, og udtrykker "halogen" skal forstås at være fluor, chlor 30 eller brom, med det forbehold, at når X er >C0, er R4 hydrogen og R5 forskelligt fra hydrogen.
Blandt forbindelserne dækket af den almene formel I
DK 157864 B
8 foretrækkes det, at betegner halogen eller CF3, og at substituenten er placeret i m- eller p-stil-linger.
5 Hvis Rx vælges blandt halogenatomer foretrækkes det, at Rj er F eller Cl, især F.
Når Rj^ betegner CF3, er den fortrinsvis placeret i m-stillingen.
10
Det foretrækkes, at R2 og R3 betegner hydrogen.
Når R2 og R3 betegner lavere alkylgrupper, foretækkes methyl og ethyl, fortrinsvis methyl.
15
En gruppe af foretrukne forbindelser er sådanne, hvor X betegner CHZ, C=CR6R7.
Når X udvælges blandt grupperne CHOH og CHOR8, fore-20 trækkes forbindelser, hvor X betegner CH0R8.
Foretrukne forbindelse er også sådanne, hvor X betegner CO.
25 For forbindelser, hvor gruppen X har polære egenskaber (f.eks. når X er CO eller CHOH) skal der imødeses højere vandopløselighed.
Forbindelser, hvor substituenten X har ikke-polære 30 egenskaber (f.eks. når X er CH2, C=CR6R7, CHCHR6R7 eller CH0R8), vil vise en højere tendens til at deltage i hydrofobe vekselvirkninger. De ikke-polære egenskaber stiger med stigende kædelængde i substitu-‘ enterne R6, R7 og R8.
DK 157864 B
9
Forbindelser, hvor Z betegner S, er markant mere ik-ke-polære end sådanne, hvor Z betegner 0. Således er forbindelser med den almene formel I, hvor Z betegner 5 S, af særlig interesse, når andre grupper eller sub-stituenter er af polær natur, f.eks. når X betegner CO eller CHOH.
Med hensyn til substituenterne R6 og R7 foretrækkes 10 sådanne forbindelser, hvor en af disse substituenter er hydrogen eller methyl.
Med hensyn til substituenterne R4 og Rs foretrækkes sådanne forbindelser, hvor R4 betegner hydrogen, og 15 R5 betegner alkyl eller alkenyl, eller R4 og R5 sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er knyttet, danner en ring, og især foretrækkes sådanne, hvor R4 og R5 sammen indeholder mindre end ni carbonatomer.
20 Når R4 og R5 sammen med nitrogenatomet danner en ring, som indeholder et yderligere heteroatom (nemlig 0), så foretrækkes en 6-leddet ring.
Forbindelser med formlen I har basiske egensakber, og 25 derfor kan de omdannes til deres terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreadditionssalte ved behandling med hensigtsmæssige syrer, f.eks. uorganiske syrer, såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, salpetersyre eller fosforsyre, eller organiske syrer, såsom eddike-30 syre, propansyre, glycolsyre, mælkesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre eller embon-syre.
Omvendt kan saltformen omdannes til den fri baseform
DK 157864B
10 ved behandling med base.
Forbindelser med formlen la, b, b", c, d, e eller f 5 kan fremstilles ved fremgangsmåde 1 og 2.
Forbindelser med formlen la, c, d, e eller f kan fremstilles ved fremgangsmåde 3.
Forbindelser med formlen la, b, b', c, d eller e, hvor R4 og R5 begge betegner hydrogen, kan fremstil-10 les ved fremgangsmåde 4.
Forbindelser med formlen Xa kan fremstilles ved fremgangsmåde 5.
Forbindelser med formlen Ib kan fremstilles ved fremgangsmåde 6.
15 Forbindelser med formlen Ib' kan fremstilles ved fremgangsmåde 7.
Forbindelser med formlen Ic eller e kan fremstilles ved fremgangsmåde 8.
Forbindseiser med formlen Ib', c, d, e eller f kan 20 fremstilles ved fremgangsmåde 9.
Fremgangsmåde 10, 11, 12, 13, 14 og 15 beskriver fremgangsmåder til fremstilling af mellemprodukter.
Fremgangsmåde 1 25 Forbindelser med formlen la, b, b’, c, d, e eller f kan fremstilles ved omsætning af forbindelser med formlen II (hvor Rx, X, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning) med et isocyanat med formlen III eller et isothiocyanat med formlen IV eller et carbamo-30 ylchlorid med formlen V eller en forbindelse med formlen VI.
DK 157864 B
11 R R2 rr\
5 fVx-tCHjlj-N NH II
X
10 R4-NCO (III) R4-NCS (IV) C1C0NR4R5 (V) Ra-0-C0NR4R5 (VI) hvor R4 og R5 har den ovenfor angivne betydning.
15 Ra betegner en phenylgruppe eller, når ingen af sub-stituenterne på nitrogenatomet er hydrogen, fortrinsvis en substitueret phenylgruppe (fortrinsvis elek-tronegative substituenter, især p-nitro).
20 Reaktionen kan udføres under anvendelse af standard procedurer og udføres således fortrinsvis i organiske oplsøningsmidler, såsom diethylether, chloroform eller toluen. Blandingerne bringes til at reagere over et stort temperaturområde fra ca. 0°C til ca. 110°C, 25 selv om det er muligt at anvende temperaturer over og under dette område. Reaktionerne kan udføres i nærværelse af en base, f.eks. triethylamin eller kalium-carbonat.
30 Fremgangsmåde 2
Forbindelser med formlen la, b, b', c, d, e eller f kan fremstilles ved at reagere tilsvarende forbindelser med formlen VII (hvor Rx, X, R2, R3 og RA har den ovenfor angivne betydning) med den tilsvarende amin
DK 157864 B
12 (R4 og R5 har den ovenfor angivne betydning).
R'2 5 h \ /-r\ X-(CH2)3-N NC02Ra +
Vil 10 hnf^r5 15
Omsætningen udføres under anvendelse af et stort overskud af aminen som opløsningsmiddel, eller et mindre overskud kombineres med et egnet co-opløs-20 ningsmiddel, såsom lavere alkoholer (f.eks. methanol, ethanol, propanol, butanol) eller en aromatisk hydrocarbon ( f.eks. benzen, toluen, xylen). Opvarmning kan anvendes for at lette reaktionen, og er nødvendig, hvis der anvendes mindre reaktive aminer.
25
Fremgangsmåde 3
Forbindelser med formlen la, c, d, e eller f kan fremstilles ved reaktion af en tilsvarende forbindelse VIII (Rx og X har den ovenfor angivne betydning, 30 og W er en hensigtsmæssig udtrædelsesgruppe, såsom halogen eller alkyl- eller arylsulfonat)med en forbindelse med formlen IX (R2, R3, Z og Y har den ovenfor angivne betydning).
DK 157864B
13 1^>-(CH2)3-W + 5 v“ Å <?
HN N-C
“ ^ Ws
IX
15 Reaktionen kan udføres under anvendelse af standard N-alkyleringsprocedurer. Den udføres således fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel, såsom en lavere alkohol (f.eks. methanol, ethanol, propanol, butanol) eller en aromatisk hydrocarbon (f.eks. benzen, toluen 20 eller xylen). Tilsætningen af en hensigtsmæssig base, såsom en amin (f.eks. triethylamin) eller et alkalieller jordalkalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat kan være nyttigt for at neutralisere den syre, der frigøres under reaktionen. Der kan tilsættes en lille 25 mængde af et metaliodid (f.eks. natrium- eller kali- umiodid) som reaktionspromotor. Der kan kræves noget forhøjede temperaturer for at fremme reaktionshastigheden, og i adskillige tilfælde udføres reaktionen fortrinsvis ved reaktionsblandingens tibagesvalings-30 temperatur.
Fremgangsmåde 4
Forbindelser med formlen la, b, b’, c, d eller e, n *
DK 157864 B
14 hvor R4 og R5 begge betegner hydrogen, kan fremstilles ved at reagere forbindelser med formel II med et tilsvarende cyanat eller thiocyanat (f.eks. et alka-limetalcyanat eller alkalimetalthiocyanat) i surt me-5 dium (f.eks. eddikesyre eller en blanding af eddikesyre og vand). Der kan anvendes opvarmning.
Fremgangsmåde 5 10 Forbindelser med formlen la kan fremstilles ud fra forbindelser med formlen If under anvendelse af en mild sur hydrolyse i overensstemmelse med standardprocedurer. Den kan således udføres i et egnet opløsningsmiddel, såsom en blanding af en lavere alka-15 nol(f.eks. methanol, ethanol) og vand, til hvilken er sat en hensigtsmæssig syre (f.eks. saltsyre). Op-varmnng letter reaktionen.
20 Fremgangsmåde 6
Forbindelse med formlen Ib kan fremstilles ved reduktion af en forbindelse med formlen la med et hensigtsmæssigt reduktionsmiddel, f.eks. natriumborhyd-rid. Reduktionen udføres under anvendelse af stan-25 dardprocedurer. En forbindelse med formlen la omrøres således i et egnet opløsningsmiddel (f.eks. ethanol) i nærværelse af reduktionsmidlet (f.eks. natriumbor~ hydrid). Der kan kræves ekstern køling.
30
Fremgangsmåde 7
Forbindelser med formlen Ib' (hvor ingen af R4 og R5 betegner hydrogen) kan fremstilles ved at omsætte en ' tilsvarende forbindelse med formlen Ib med en forbin-
DK 157864 B
15 delse med formlen R8-W (hvor R8 og W har den ovenfor angivne betydning) under stærkt basiske betingelser.
Således udføres omsætning i et inert ikke-polært opløsningsmiddel, såsom ether, tetipahydrofuran, eller i 5 et inert polært opløsningsmiddel, såsom DMF, DMSO, under anvendelse af en stærk base, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, som basen. Omsætningen kan udføres ved en lang række tempeaturer, og mindre reaktive forbindelser med formlen R8-W kan kræve tilbagesva-10 ling af reaktionsblandingen.
Fremgangsmåde 8
Forbindelse med formlen le kan fremstilles ved hydro-15 genering af forbindelser med formlen Id under anvendelse af standardhydrogenringsprocedurer. Reaktionen kan således udføres i et egnet opløsningsmiddel, såsom de lavere alkoholer (f.eks. methanol, ethanol, propanol, butanol), ethylacetat, tetrahydrofuran el-20 ler dioxan i nærværelse af hydrogen og en egnet ædel-metalkatalysator. Anvendelsen af sure reaktionsmedier, såsom eddikesyre, kan fremme reaktionshastigheden.
25 Forbindelser med formlen Ic kan fremstilles ud fra forbindelser med formlen la, b, b'eller f under anvendelse af tilsvarende hydrogeneringsprocedurer.
30 Fremgangsmåde 9
Forbindseiser med formlen Ib’, c, d, e eller f, hvor både R4 og R5 er forskellige fra hydrogen, og hvor Z betegner 0, kan fremstilles ud fra forbindelser med formlen Ib’, c, d, e eller f, hvor det ene af R4 og
DK 157864 B
16 R5 betegner hydrogen, og hvor Z betenger 0, via alky-lering under anvendelse af et alkyleringsmiddel R8-W (defineret ovenfor) og under anvendelse af alkyle-ringsbetingelser i lighed med dem, der beskrives i 5 fremgangsmåde 7.
Fremgangsmåde 10
Forbindelser med formlen Ila, c, d, e eller f kan 10 fremstilles ved reaktion af den tilsvarende forbin delse med formlen VIII (R^ X og W har den ovenfor angivne betydning) med et stort overskud af en piper-azin (R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning).
15 20 25 30
DK 157864B
17 5 Ri^x-(ch2)3-w +
VI11 R
/A
10 HN NH -> M-7 r3 15
20 cT II
K3
Omsætningen udføres under anvendelse af standard N-alkyleringsfremgangsmåder som beskrevet i fremgangs-25 måde 3.
Fremgangsmåde 11
Forbindelser med formlen Ila, c, d eller e kan fremstilles ved nedenstående reaktionssekvens: 30
DK 157864 B
18 5 '0-H2>3-W +
VIII
10 M.
/"U „ B
HN NCO9R0 --> \ I / i ° i5 R3 (X)
Rt O"-" H2^3_ Ν\_μ/C 0 2 RB -
XI
25 II <- 30 hvor R1/ X, W, R2 og R 3 har den ovenfor angivne betydning. Rb betegner lavere alkyl (f.eks. methyl,
DK 157864 B
19 ethyl, isobutyl).
N-alkylering af VIII til dannelse af XI udføres ifølge standardprocedurer beskrevet i fremgangsmåde 5 3.
Hydrolysen af XI til dannelse af II udføres ifølge standardprocedurer. Den kan således hensigstmæssigt udføres ved omrøring og opvarmning, fortrinsvis til-10 bagesvaling, af forbindelser med formlen XI og et al-kalimetalhydroxid (f.eks. kaliumhydroxid) i et hensigstmæssigt opløsningsmiddel, såsom en lavere alka-nol (f.eks. methanol, ethanol propanol, butanol). Hydrolysen kan alternativt udføres under anvendelse 15 af sure betingelse, såsom HBr i eddikesyre.
Fremgangsmåde 12
Forbindelser med formlen Ilb' kan fremstilles ved at 20 omsætte en forbindelse med formlen Ilb med et hensigtsmæssigt alkyleringsmiddel R8-W (R8 og W er som defineret ovenfor) under anvendelse af lignende reaktionsbetingelse som dem, der beskrives i fremgangsmåde 7.
25
Fremgangsmåde 13
Forbindelser med formlen Ild kan fremstilles ud fra forbindelser med formlen Ila via en Wittig-reaktion 30 under anvendelse af det tilsvarende Wittig-reagens XII (R6 og E7 er som defineret ovenfor) og under anvendelse af standardprocedurer.
DK 157864 B
20 • R’ø4-(CH2)r/)H * IU ' R3 10 03P—CF^gRy -> 15
XII
20 ^ Ry *ι·*ΓΛ ii /"^Λ
\^y~c -(CH2)3-N^NH
25 R3
Ild 30 Reaktionen udfares i et inert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller ether, fortrinsvis tetrahydro-furan. Opvarmning letter reaktionen, og tilbagesvaling af reaktionsblandingen kan kræves i nogle tilfælde.
DK 157864 B
21
Fremgangsmåde 14 5 Forbindelse med formlen Ile kan fremstilles via hy-drogenering af forbindelser med formlen Ild under anvendelse af' standardprocedurer som beskrevet i fremgangsmåde 8.
10
Fremgangsmåde 15
Forbindelser med formlen VII kan fremstilles ved at reagere forbindelser med formlen II med det tilsva-15 rende chlorcarbamat ClC02Ra (Ra er defineret ovenfor). Reaktionen udføres under standardacyleringsbe-tingelser. Således udføres reaktionen i et inert opløsningsmiddel, såsom ether, chloroform eller toluen. Reaktionsblandingen afkøles generelt, og en base, så-20 som triethylamin, til at tage sig af den under reaktionen dannede syre.
Reaktionen kan alternativt udføres under anvendelse 25 af en tofaseblanding indeholdende det ovenfor nævnte organiske opløsningsmiddel og en vandfase, som indeholder en hensigtsmæssig base, f.eks. magnesiumoxid.
30
De nedenstående eksempler belyser nærmere opfindelsen. Forbindelserne er angivet ved en nummerkode, a:b, hvor a angiver nummeret på det
DK 157864 B
22 eksempel, hvori fremstilling af den pågældende forbindelse beskrives, og b angiver rækkefølgen, i hvilken forbindelserne fremstilles ifølge dette eksempel.
Således betyder forbindelse 1:2 den anden forbindelse 5 fremstillet i overensstemmelse med eksempel 1.
Forbindelsernes struktur bekræftes ved NMR, masse-spektra og elementaranalyse. Når smeltepunkter angives, er disse ukorrigede.
10
Eksempel 1 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl]-N-methyl-l-piperazincarb-oxamidhydrochlorid 15 Til en omrørt opløsning af 0,97g (0,017 mol) methyl-isocyanat i 35 ml toluen sættes dråbevis i løbet af en periode på 20 minutter ved 5°C 4,0 g (0,017 mol) 1-[4-(p-fluorphenyl)butyl]piperazin i 20 ml toluen. Blandingen omrøres derefter ved 30-40°C i to timer og 20 inddampes til dannelse af den fri base af titelforbindelsen. Denne opløses i ethanol-ether og syrnes med ethanolisk HC1. Det faste stof, der udfældes, opsamles ved filtrering og krystalliseres af 2-propa-nol, hvorved fås 4,0 g 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl]-N-25 methyl-1-piperazincarboxamidhydrochlorid (1:1); smp.
195-97°C.
Under anvendelse af i det væsentlige samme procedure fremstilles nedenstående forbindelser fra de tilsva-30 rende udgangsmaterialer: 1:2 4-[4-(p-fluorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-l-pi-
perazincarboxamidhydrochlorid; smp. 185-6°C
1:3 4-[4-(p-fluorphenyl)-4-oxobutyl]-N-ethyl-l-pipe- razincarboxamidhydrochlorid?
smp. 190-1°C
DK 157864B
23 5 1:44-[4-(p-fluorphenyl)-4-oxobutyl] -N-(1-methyl-e-
thyl)-l-piperazincarboxamidhydrochlorid; smp. 217-18°C
1:5 4-[4-(p-fluorphenyl)-4-oxobutyl]-N-propyl-l-pi-
10 perazincarboxamidhydrochlorid; smp. 207-9°C
1:5 4-[4-(p-fluorphenyl)-4-oxobutyl]-N-(1,1-dime- thylethyl)-1-piperazincarboxamidhydrobromid; smp. 210-2°C (oprindelig forbindelse: Den 15 fri base) 1:7 4-[4-(p-fluorphenyl)-4-oxobutyl] -N-cyclohexyl-1-
piperazincarboxamidhydrochlorid; smp. 230°C
(sønderdeling) 20 1:8 4-[4-(p-fluorphenyl)-4-oxobutyl] -2,5-trans-di- methyl-N-ethyl-piperazincarboxamidoxalat; smp.
160°C (oprindelig forbindelse 1:13) 25 1:9 4-[4-(p-fluorphenyl)-4-oxobutyl]-3,5-(cis-dime- thyl-N-ethyl-piperazincarboxamidhydrochlorid; smp. 146-8°C (opr. forb. 1:14)
1:10 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl] -N-ethyl-l-piperazin-30 carboxamidhydrochlorid; smp. 193-5°C
(opr. 1:15) 1:11 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl]-N-methylethyl-l-pipe-
razincarboxamidhydrochlorid; smp. 208-9°C
(opr. 1:16)
DK 157864 B
24 5 1:12 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl]-N-cyclohexyl-l-pipe- razincarboxamidhydrochlorid; smp. 252-4°C (opr. 1:18) 1:13 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl] -N-phenyl-l-piperazin-
10 carboxamidhydrochlorid; smp. 245-7°C
(opr. 1:19)
1:14 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl] -N-benzyl-1-piperazin-carboxamidhydrochlorid; smp. 189-90°C
15 (opr. 1:20) 1:15 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl] -N-(m-trifluormeth-ylethylphenyl)-1-piperazincarboxamidhydrochlo-rid; smp. 190-1°C (opr. 1:21) 20 1:16 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl] -N-(p-methoxyphenyl)-1-piperazincarboxiamidhydrochlorid; smp. 253°C (sønderdeling) (opr. (1:22) 25 1:174-(4-phenylbutyl)-N-ethyl-l-piperazinaarboxamid- hydrochlorid; smp. 210-3°C (opr. 1:23) 1:18 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl]-2,5-trans-dimethyl-N-methyl-l-piperazincarboxamidoxalat; 30 smp. 186-7 °C (sønderdeling) (opr. 1:27) 1:19 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl] -2,5-trans-dimethyl-N-ethyl-l-piperazincarboxamidsesquifumarat; smp. 99-102°C (opr. 1:28) 1:20 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl] -3,5-cis-dimethyl- N-ethyl-l-piperazincarboxamidhydrochlorid; smp. 200-1°C (opr. 1:29)
DK 157864 B
25 5 1:21 4-[4-(p-fluorphenyl)-4-pentyl]~N-ethyl-l-piper- azincarboxamidhydrochlorid, smp. 195-6°C (opr. 1:30)
1:22 4-[4-(p-fluorphenyl)-4-octenyl]-N-ethyl-1-piper-10 azincarboxamidoxalat; smp. 174°C
(opr. 1:37) 1:23 4-[4-(p-fluorphenyl)pentyl] -N-ethyl-l-piperazin-carboxamidhydrochlorid; smp. 190-1°C 15 (opr. 1:38) 1:24 4-[4-(p-fluorphenyl)-5-methylhexyl]-N-ethyl-1-piperazincarboxamidhydrochlorid; smp. 176-7°C (opr. 1:39) 20 1:25 4- [4-(p-fluorphenyl)octyl] -N-ethyl-l-piperazin-carboxamdioxalat; 150 °C (opr. 1:40)
1:26 4-(4-(p-fluorphenyl)-4-ethoxybutyl)-N-ethyl-1-25 piperazincarboxamidoxalat; smp. 155-7°C
(j fr. opr. 1:44)
Eksempel 2 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl]-N-methyl-1-piperazinthio-30 carboxamidhydrochlorid 5,0 g (0,02 mol) 1-[4-(p-fluorphenyl)butyl]piperazin opløses i 50 ml ether. 1,55 g (0,02 mol) methtyliso-thiocyanat i 10 ml ehter tilsættes dråbevis ved stuetemperatur. Blandingen omrøres i 3 timer ved stuetem-
DK 157864 B
26 peratur, hvorved den fri base af titelforbindelsen krystalliserer. Den frafiltreres, opløses i ethanol, og HC1 i ethanol tilsættes til dannelse af hydrochlo-ridet. Ether tilsættes for at udfælde hydrochloridet, 5 og det frafiltreres. Ved omkrystallisation af 2-pro-panol fås 4,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse (2:1); smeltepunkt 151-2°C.
Under anvendelse af i det væsentlige den samme proce-10 dure fremstilles nedenstående forbindelse ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer.
2:2 4-[4-(p-fluorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-l-pi- perazinthiocarboxamid; smp. 167-7°C 15
Eksempel 3 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl]-N-methyl-l-piperazinthio-carboxamidhydrochlorid
En blanding af 4,4 g (0,02 mol) 1-phenylbutylpipera-20 zin, 3,3 g (0,02 mol) phenyl-N-ethylcarbamat og 4,0 g K2C03 i 60 ml toluen opvarmes under tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling og filtrering afdampes opløsningsmidlerne. Remanensen opløses i ether, og HC1 i ethanol tilsættes. Det således dannede hydrochlorid 25 frafiltreres og opløses derefter i vand. Efter én ekstraktion med ether gøres vandopløsningen basisk med NaOH, og den olie, der dannes, ekstraheres med ether. Etherfasen vaskes med mættet NaCl-opløsning, tørres over Na2S04 og inddampes, hvorved fås den fri 30 base af titelforbindelsen. Denne opløses i ether, og HC1 i EtOH tilsættes til udfældning af hydrochloridet, og dette frafiltreres. Ved omkrystallisation af EtOH/EtOAc fås 3,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse (3:1)? smeltepunkt 201-3“C (3:1 er den
DK 157864B
27 samme som 1:17).
Under anvendelse af i det væsentlige samme procedure fremstilles nedenstående forbindelser ud fra de til-5 svarende udgangsmaterialer.
3:2 4- [4- (p-f luorphenyl) -4-oxobutyl]J -N-cyclopropyl-
1-piperazincarboxamidhydrochlorid; smp. 211-2°C
10 3:34-[4-(p-fluorphenyl)butyl]-N-cyclopropyl-l-pi- perazincarboxamidhydrochlorid; smp. 214-16°C (opr. 3:7) 3:4 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl] -N-pentyl-l-piperazin-
15 carboxamidhydrochlorid; smp. 202-4°C
(opr. 3:8) 3:5 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl] -N-octyl-l-piperazin- carboxamidhydrochlorid; smp. 215-16°C 20 (opr.. 3:9) 3:6 4-[(p-fluorphenyl)butyl]-N-(2-phenylethyl)-l-pi-
• perazincarboxamidhydrochlorid; smp. 193-4°C
(opr. 3:10) 25 3:7 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl] -N-(p-chlorphenyl)-1- piperazincarboxamidhydrochlorid; smp. 229-30°C (opr. 3:11) 30 Eksempel 4 l-pyrrolidincarbonyl-4-[4-(p-fluorphenyl)butyl]piper- azinhydrochlorid 3,5 g (8,7 mmol) 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl]-1-carbo- (p-nitrophenoxy))piperazin opløses 20 ml pyrrolidin
DK 157864B
28 og lades henstå ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen fordeles mellem 100 ml H20 og 100 ml ether, som indeholder ligroin. Den organiske fase skilles fra og vaskes tre gange med mættet NaCl-op-5 løsning. Ved tørring og afdampning af opløsningsmidlerne fås den frie base af den i overskriften nævnte forbindelse. Denne opløses i EtOAc, og hydrochloridet udfældes med HC1 i EtOH.
10 Ved omkrystallisation af EtOAc/EtOH fås 2,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse (4:1); smeltepunkt 213-5eC.
Under anvendelse af i det væsentlige samme procedure 15 fremstilles nedenstående forbindelser ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer.
4:2 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl]-N,N-dimethyl-l-piper-
azincarboxamidhydrochlorid; smp. 165°C
20 4:3 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl]-N,N-diethyl-l-piper-
azincarboxamidhydrochlorid; smp. 200-2°C
4:4 l-morpholi-nocarbonyl-4- [4- (p-f luorphenyl) bu-25 tyljpiperazincarboxamid; smp. 186-7°C
Eksempel 5 4-[4-(p-fluorphenyl)butyli-1-piperazincarboxamid 3,5 g (0,015 mol) 1-[4-(p-fluorphenyl)butyl]piper-30 azinopløses i 25 ml eddikesyre, som indeholder 10 % vand. 1,6 g kaliumcyanat i 10 ml vand tilsættes ved stuetemperatur i løbet af 15 minutter. Blandingen omrøres i 15 timer. Der tilsættes 50 ml vand, blandingen afkøles til 0°C, og der tilsættes langsomt 80 ml
DK 157864B
29 5N NaOH. Efter omrøring i 4 timer frafiltreres det krystallinske produkt og vaskes med vand. Det faste stof opløses i CH2C12, og den organiske fase vakses med vand. Efter tørring med Na2S04 afdampes opløs-5 ningsmidlerne. Remanensen omkrystalliseres af tolu- en/ligroin, hvorved fås 3,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse (5;1); smeltepunkt 82-4°C.
Det tilsvarende hydrochlorid har smeltepunktet 220-10 1°C (5:2).
Eksempel 6 4-[4-(p-fluorphenyl)-4-oxobutyl]-N-ethyl-l-pipera-zincarboxamidhydrochlorid 15 Til en opløsning af 14,7 g råt 4-[4-(p-fluorphenyl)- 4,4-ethylendioxybutyl] -N-ethyl-l-piperazincarboxamid i 25 ml ethanol sættes til 25 ml 5N ethanolisk HC1. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 15 minutter. Efter afkøling tilsættes 250 ml ether. Det faste 20 stof, der. udfældes, omkrystalliseres af ethanol, hvorved fås 7,0 g 4-[4-(p-fluorphenyl)-4-oxobutyl]-N-ethyl-l-piperazincarboxamidhydrochlorid (6:1); smeltepunkt 190-1°C (6:1 er den samme som 1:3).
25 Eksempel 7 4-[4-(p-fluorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-ethyl-l-piper-az incarboxamidhydrochlorid
Til en omrørt opslæmning af 0,9 g natriumborhydrid i 30 ml ethanol sættes dråbevis 3,9 g (0,012 mol) 4-[4-30 (p-fluorphenyl)-4-oxobutyl] -N-ethyl-l-piperazincarb oxamid i 30 ml ethanol. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Derefter tilsættes langsomt fortyndet HC1, og når der ikke længere udvikles hydrogen, inddampes blandingen. Den olieagtige
DK 157864 B
30 remanens opløses i H20 og ekstraheres med ether (som kasseres). Den vandige fase gøres basisk med NaOH-op-løsning og ekstraheres med CH2C12. Den organiske fase tørres og inddampes, hvorved fås den fri base af den 5 i overskriften nævnte forbindelse. Denne opløses i ethanol og syrnes med ethanolisk HC1. Der tilsættes ether. Det faste stof, der udfældes, isoleres ved filtrering og omkrystilliseres af 2-propanol, hvorved fås 3,1 g 4-[4-(p-fluorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-e-10 thyl-1-piperazincarboxamidhydrochlorid (7:1); smelte punkt 167-8°C.
Eksempel 8 4-[4-(p-fluorphenyl) butyl]piperazin 15 En opløsning af 18,7 g (0,1 mol) l-chlor-4-(p-fluor-phenyl)butan og 60, g (0,7 mol) piperazin i 250 ml isopropanol opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer. Opløsningsmidlet afdampes. Remanensen tilsættes vand og ekstraheres adskillige gange med ether. De forene-20 de etherekstrakter vaskes med mættet natriumchlor-idopløsning og tørres over vandfrit K2C03. Etheren afdampes, og remanensen destilleres, hvorved fås 18,9 g af den i overskriften nævnte forbindelse; kogepunkt 96-100eC (0,02-mm Hg).
25
Eksempel 9 l-carbethoxy-4-[4-(p-fluorphenyl)butyl]piperazinhy-drochlorid
Til en opløsning af 20,2 g (0,11 mol) l-chlor-4-(p-30 fluorphenyl)butan i .110 ml n-butanol sættes 18,0 g (0,11 mol) 1-carboethoxypiperazin, 17,2 g natriumcar-bonat og 0,1 g kaliumiodid. Blandingen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionsblandingen filtreres, og opløsningsmidlet afdampes.
DK 157864 B
31
Remanensen opløses i ether, vaskes med NaCl-opløs-ning, tørres over Na2S04 og destilleres, hvorved fås 29,7 g l-carbethoxy-4-[4-(p-fluorphenyl)butyl]piper-azin; kogepunkt 137-42°C (0,05 mm Hg). Hydrochloridet 5 har smeltepunktet 154-5°C.
Eksempel 10 1-[4-(p-fluorohenyl)butyl]piperazin
Til en opløsning af 19,8 g kaliumhydroxid i 200 ml 2-10 propanol sættes 30,8 g (0,10 mol) 1-carbethoxy-[4-(p-fluorphenyl)butyl]piperazin. Blandingen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 26 timer. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens behandles med ether. Blandingen 15 filtreres og destilleres, hvorved fås 17,2 g l-[4-(p-fluorphenyl)butyl]piperazin; kogepunkt 112-7°C (0,1 mm).
Eksempel 11 20 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl]-1-[carbo-(p-nitrophen- oxy)]piperazin 18,0 g (0,076 mol) 1-[4-(p-fluorphenyl)butyl]piperazin opløses i 200 ml + 50 ml EtOAc. 150 ml H20 + 18 g MgO tilsættes, og blandingen omrøres kraftigt ved 25 0°C. 16,0 g (0,08 mol) p-nitrophenylchlorformiat i 100 ml ether tilsættes i løbet af 0,5 time. Reaktionsproduktet krystalliserer i blandingen, og for at opløses dette tilsættes EtOAc og noget EtOH.
Den organiske fase fraskilles og vaskes med IN NaOH 30 og tre gange med mættet NaCl-opløsning. Efter tørring og afdampning af opløsningsmidlerne optages remanensen i EtOAc/ligroin, og ialt 19,2 g af den i overskriften nævnte forbindelse krystalliserer; smeltepunkt 85-6°C. Hydrochloridet har semltepunktet
DK 157864 B
32 207-8°C.
Eksempel 12 1-[4-(p-fluorphenyl)-4-pentenyl] piperazin 5 20,0 g "øjeblikkeligt ylid" (1:1 blanding af methyl- triphenylphosphoniumbromid og natriumamid) opløses i 100 ml tetrahydrofuran og omrøres i 10 minutter ved stuetemperatur. 10,5 g (0,042 mol) 1-[4-(p-fluorphenyl )-4-oxobutyl] piperazin opløst i 20 ml 10 tetrahydrofuran tilsættes i løbet af 10 minutter.
Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. 100 ml ether tilsættes, og derefter også ligroin for at udfælde triphenylphosphin, der dannes under reaktionen. Det faste materiale frafiltreres, 15 og opløsningsmidlerne afdampes under vacuum. Remanensen destilleres, hvorved fås 5,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse; kogepunkt 103-6°C (0,08 mm Hg).
20 Eksempel 13 4-[4-(p-fluorphenyl)pentyl]-N-ethyl-l-piperazincarb-oxamidhydrochlorid 4,6 g (13 mmol) af 4-[4-(p-fluorphenyl)-4-pentenyl] -N-ethyl-1-piperazincarboxamidhydrochlorid opløses i 25 125 ml absolut ethanol, og 0,5 g 5% palladium-på-kul tilsættes. Blandingen hydrogeneres ved 40 psi ved stuetemperatur. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen krystalliseres af 2-propanol/ether, hvorved fås 2,2 g af den i 30 overskriften nævnte forbindelse; smeltepunkt 190-1°C.
Farmakologiske egenskaber
Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutiske
DK 157864B
33 acceptable syreadditionssalte har nyttige farmakologiske egenskaber. De er nyttige ved behandling af mentale sygdomme og/eller aggression hos mennesker og også ved behandling af aggressioner i dyr, såsom 5 svin, heste og kvæg. De er også i stand til at lindre smerte og er således egnede som analgetika. De har ingen eller kun få autonome bivirkninger og en særdeles lav grad af hjertetoksicitet. De har også en særdeles lav grad af generel toksicitet.
10
Disse forbindelser med formlen I har terapeutisk aktivitet i centralnervesystemet med en farmakologisk virkningsmåde, der afviger fra klinisk anvendte neu-roleptika, antidepressiva og anxiolytiske midler.
15
De uheldige virkning, især irreversibel tardiv dyski-nesi induceret af (langvarig) neorologisk behandling udgør en alvorlig ulempe for antipsykotisk farmakote-rapi. Alternativer til de medikamenter, der anvendes 20 for tiden.i den psykiatriske medicin, har derfor været søgt ivrigt. Der er også et behov for bedre antidepressiva med færre og mindre alvorlige bivirkninger, især de cardiotoksiske. Den terapeutiske effektivitet af de kendte antidepressiva er stadig langt fra 25 ideel, hvilket betyder, at elektrokonvulsiv behandling i de fleste tilfælde er mere effektiv end noget antidepressivt middel i anvendelse idag.
I forhold til de hidtil kendte forbindelser med form-30 lerne a, b, henholdsvis c og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte har det vist sig, at forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er mindre toksiske, såvel i henseende til hjertetoksicitet som i henseende til
DK 157864B
34 generel toksicitet (jfr. det lige her ovenfor anførte vedrørende den særdeles lave grad af hjertetoksicitet, henholdsvis generel toksicitet), idet de samtidig er omtrent lige så aktive. Således har eksempel-5 vis forbindelsen II i DK patentansøgning nr. 4427/79 (dvs. forbindelsen med C2H5 som Rlf H som R2, H som R3, H som R6 og 0 som X i formlen a) en LD50 (s.c.) i mus på ca. 350 mg/kg, medens forbindelsen 1:3 blandt forbindelserne med formlen I (dvs. forbindel-10 sen med CO som X og NHEt som NR4RS har en LD50 på over 1.000 mg/kg.
I modsætning til de hidtil kendte forbindelser med formlerne A, henholdsvis B som reducerer d-amfetamin-15 induceret stereotypi ved cirka samme dosisniveauer, som de bevirker andre neurofarmakologiske virkninger, har forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse ganske overraskende vist sig ikke at reducere d-amfe-tamininduceret stereotypi. Evnen til at reducere d-20 amfetamininduceret stereotypi er en karakteristisk virkning for næsten alle medikamenter, som blokerer centrale dopaminreceptorer og har været almindeligt anvendt som et index for potemtiel antipsykotisk virkning hos mennesket. En afbrydelse af striatus-25 dopaminfunktion formenes imidlertid at være grund for denne opførselsændring. De extrapyramidale bivirkninger for neuroleptika har også vist sig at være knyttet sammen med forstyrret dopaminneurotransmission i striatus. Dette vil derfor indicere, at denne 30 opførselsmodel snarere skal forudse de kraftige bivirkninger end antipsykotiske virkninger for en ny forbindelse. I denne henseende har neuroleptiske midler, selv om de nyder en betragtelig succes ved behandling af schizofreni, vundet et ry for de hæmmende
DK 157864B
35 motoriske bivirkninger, som kan følge deres anvendelse.
Forbindelser med formlen I inhiberer i modsætning til 5 kendte neuroleptika ikke d-amfetamininducerede stereotypier eller forårsager motoriske svækkelser, såsom katalepsi. På den anden side antagoniserer de d-amfetamininduceret bevægelseshyperaktivitet. De reducerer explorativ opførsel og demonstrer en virkning 10 på betinget undgåelsesrespons (CAR), en af de mest hyppigt anvendte screeningstest ved udviklingen af antipsykotiske medikamenter, kvalitativt lig med det, som rapporteres for klassiske neuroleptiske medikamenter .
15
Forbindelserne med formlen I er potente antiaggressi-ve midler. Ligesom kliniske anvendte neuroleptika, antidepressiva og anxiolytica inhiberer de aggressiv opførsle blandt hanmus, der er gjort aggressive ved 20 isolation. Forbindelserne har som antidepressive midler, der anvendes løbende terapeutisk, vist sig at være kraftige også ved antagonisering af den murici-dale opførsel hos rotter, en testmodel, der er veletableret ved screening af klinisk effektive antide-25 pressiva.
Forbindelserne med formlen I er aktive i "writhing-test". Writhingtest er en klassisk smertetest, i hvilken de antinociceptive virkninger for mange klas-30 siske analgetika er demonstreret. Når der observeres aktivitet ved denne test under screeningen af nye forbindelser formodes de klart at være værdige til en yderligere undersøgelse som potentielle analgetika.
Ved "writhingtest" viser forbindelserne ifølge opfin-
DK 157864B
36 delsen ligesom morphin, et medikament, der har en særdeles bred anvendelse til mennesker til analgeti-ske formål, en særdeles markant antiociceptiv effekt.
Det er væsentligt, at det er påvist, at forbindelser 5 ifølge opfindelsen i modsætning til morphin ikke danner fysisk afhængighed.
Styrken af forbindelserne med formlen I og deres farmaceutiske acceptable syreadditionssalte som midler 10 til behandling af mentale sygdomme og smerte påvises tydeligt ved de resultater, der opnås i nedenstående tests.
15 Test 1:
Isolationsinduceret aggressiv opførselstest
Hanmus underkastes langvarig isolation for at udvikle aggressiv opførsel mod hinanden, når de sættes sammen 20 (Arch. Int. Pharmacodyn., 123, (1959), 179, Yen, C.
Y. et al.; Adv. Pharmacol. 5, (1967), 79, Valzelli, L.). Alle kliniske anvendte neurolektika og antide-pressiva, der er undersøgt ved denne test, inhiberer denne aggressive opførsel, selv om deres aktivitet 25 kan være forskellig. Også anxiolytiske medikamenter, f.eks. diazepam er aktive mod denne form for aggressiv opførsel. Den kliniske korrelation for denne test indicerer tranquillizing og anxiolytiske aktiviteter samt antiaggressive egenskaber som sådanne (J. Med.
30 Chem.,13, 1, (1970), Duncan, R. L. et al.).
Denne type aggression er interessant, da det er kendt, at denne slags følelsesmæssig opførsel kan være lokaliseret i hjernens limbiske strukturer (Psy-
DK 157864 B
37 chosom. Med., 11, 338, (1949), MacLean, P. D.).
Hver uge isoleres NMRI hanmus, som vejer 20-22 g, i Makrolonbure i tre uger med kost og vand ad libitum.
5 Et stykke pap anbringes i burene for at forebygge visuel kontakt.
For at teste aggressiviteten sættes musene sammen parvis på et neutralt område, ét bægerglas (14 cm 10 højt og diameter 14 cm). Et par anses for at være aggressive, hvis begge dyrene klart viser tegn på kamp indenfor 5 minutter. Denne kamp er karakteriseret ved biden og stemmebrug. Så snart som kamp iagttages, adskilles musene og bringes til deres hjembur (hver 15 anden mus er mærket). Hvis kun en af to mus udviser aggressiv opførsel, sættes den aggressive sammen med en anden for at få et passende aggressivt par. Dyr, som ikke viser nogen aggression, kasseres. Frekvensen af de sammensatte mus, som udviser kamp, varierer fra 20 50 til 100%, afhængig af tidspunktet på året. Test stoffet administreres subcutant (0,2-0,4 ml/20 g).
Musene sættes sammen en halv time efter injektionen til forsøg af 5 minutters varighed.
25 ED50-værdien (mg/kg), der angives, er den dosis, som inhibere aggressiv opførsel blandt 50% af parrene en halv time efter medikamentadministrationen.
Test 2 30 Betinget undgåelsesrespons (CAR)
Virkningen af testforbindelsen på CAR vurderes i en transportboks, der fremstilles af Ugo Basile,
Italien. Hunrotter , der vejer 150 g, trænes i at undgå elektriske chok (ubetinget stimulus-US) ved at
DK 157864 B
38 undvige fra en celle til den anden, når lyset fra en 15W lampe tændes (betinget stimulus-CS). Når de giver respons på CS, anses en betinget respons (CR) at være udløst. Rotter, som udviser stabil CR på mere end 80% 5 efter et tre ugers træningsprogram, anvendes i forsøgene. Til grupper på 6 rotter administreres subcutant forskellige doser af testforbindelsen. 1 1/2 time efter administrationen anbringes hver rotte i forsøgskassen, og virkningen på CR vurderes. ED50-værdi-10 erne angiver den dosis, som inhiberer CR i 50% af dyrene. De mekanismer, der regulerer betinget respons er særdeles komplekse. Både catecholaminerge og hormonelle faktorer er af betydning.
15 Test 3:
Writhing test
Writhing test er en hyppigt anvendt test for analge-tiske egenskaber (J. Pharmacol. Exp. Ther., 133, (1961), 400, Witkin, L. B. et al. Hvis eddikesyre 20 (0,5%, 15 ml/kg) injiceres intraperitonealt i mus (NMRI) vil de uden undtagelse udvikle en vridningsopførsel, som er karakteriseret ved strækning af deres bagben. Medikamenteren, der skal testes adminitreres subcutant til hanmus for hver dosis 20 minutter før 25 injektionen af eddikesyren. Efter 10 minutter stude res musenes opførsel i 5 minutter. ED50 er den dosis, der blokere vridningsopførslen i 50% af dyrene i den 5 minutteres studieperiode.
30
DK 157864 B
39 5 (CH2)-N NCO-NfyF?5 10 15 20 25 30
DK 157864 B
40
Tabel 1 Isolationsinduceret aggressiv opførelstest
Forbindelse X NR4R5 ED50 mg/kg, s.c.
5 1:10 CH2 NHEt 3,5 1:3 CO NHEt 1,7 1:4 CO N(CH3)C2H4 1,5 10 1:7 CO NHcyclohexyl 1,4 1:8 CO NHEt 6,5 1:22 C8H14 NHEt 7,7 1:25 C8H16 NHEt 3,4 15 2:2 CO NHCH3 1,2 3:2 CO NHcyclohexyl 2,5 3:6 CH2 NH( 2-phenyl- 10,9 ethyl) 20 4:2 CH2 N(CH3)2 3,4 4:1 - CH2 1-pyrrolidinyl 10
Chlorpromazin1 1,4
Thioridazin2 5
Amitriptylin3 5 25 Diazepam4 6,7
The Merck Index, 10. udg., 2163 2
The Merck Index, 10. udg., 9202 3 30 c) The Merck Index, 10. udg., 496 4
The Merck Index, 10. udg., 2967
DK 157864 B
41
Tabel 2 Betinget undgåelsesrespons
Forbindelse X NR4R5 ED50 mg/kg, s.c.
5 1:10 CH2 NHEt 7,9 1:3 CO NHEt 12 1:4 CO N(CH3)C2H4 30 10 1:7 CO NHcyclohexyl 20 1:8 CO NHEt 30 1:22 C8H14 NHEt 10 2:2 CO NHCH3 20 15 3:2 CO NHcyclohexyl 10 4:2 CH2 N(CH3) 12,6 4:1 CH2 1-pyrrolidinyl 25,31
Chl orpr omaz in1 3,5 20 Thioridazin2 41 30
The Merck Index, 10. udg., 2163 2
The Merck Index, 10. udg., 9202 25 a) (1/2 h)
DK 157864 B
42
Tabel 3 Writhingtest
Forbindelse X NR4R5 ED50 mg/kg, s.c.
5 1:10 CH2 NHEt 3,7 1:3 CO NHEt 1,9 1:4 CO N(CH3)C2H4 6,5 10 1:7 CO NHcyclohexyl 4,2 1:8 CO NHEt 4,0 1:25 C8H15 NHEt 7,8 2:2 CO NHCH3 2,7 15 3:2 CO NHcyclohexyl 1,7 3:6 CH2 NH( 2-phenyl- 10,0 ethyl) 4:2 CH2 N(CH3)2 6,3 20 4:1 CH2 1-pyrrolidinyl 5,9
Morphina) 1,6 a) The Merck Index, 10 udg., 6129 25
Forbindelserne, der er anført i tabel 1, 2 og 3, er angivet med henblik på at give eksempler på de nyttige farmakologiske aktiviteter for forbindelser 30 med formlen I.
Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er nyttige til kontrol
DK 157864 B
43 af mentale sygdomme hos mennesker. F.eks. kan de være nyttige til profylaxe og/eller behandling af schizo-freni, mani eller senilitet, involution eller organiske psykoser samt depressive psykoser.
5
De nye forbindelser kan også anvendes ved profylaxe og behandling af aggressiv opførsel, som kan være knyttet til mentalt tilbagestående og/eller opførselsmæssigt forstyrrede patienter og andre former for 10 aggression af enten kendt eller ukendt oprindelse.
De nye forbindelse er meget nyttige ved behandling af aggressiv opførsel hos dyr, især svin og også tilfremme af udviklingen af et naturligt hieraki i 15 grupper af dyr uden aggressionsudbrud og ved behandling af angste og stressede dyr.
Effektive mængder af en hvilken som helst af de ovenstående farmakologisk aktive forbindelser med 20 formlen I kan administreres til et menneske eller et dyr til terapeutiske formål ifølge den sædvanlige administrationsvej og i sædvanlige former, f.eks. oralt i opløsninger, emulsioner, suspensioner, piller, tabletter eller kapsler, i farmaceutisk acceptable bære-25 re og parenteralt i form af sterile opløsninger. Til parenteral administration af den aktive bestanddel kan bæreren være en steril, parenteralt acceptabel væske, f. eks. vand, eller en parenteralt acceptabel olie, f.eks. archidolie.
30
Selv om særdeles små mængder af de aktive materialer ifølge den foreliggende opfindelse er effektive, når en mindre terapi er involveret eller i tilfælde af administration til emner med relativt lav legemsvægt,
DK 157864B
44 er enhedsdoser sædvanligvis fra 2 rag og opad, fortrinsvis 25, 50 eller 100 mg eller endog højere, afhængig af den tilstand, der skal behandles, og patienternes alder og vægt samt responset for medicinbe-5 handlingen.
Enhedsdosis kan være fra 0,1 til 200 mg, fortrinsvis fra 10 til 50 mg. Daglige doser skal fortrinsvis ligge i området fra 10 mg til 400 mg. Den nøjagtige in-10 dividuelle dosis vil naturligvis bestemmes ifølge standardmedcinske princippper under ledelse af en læge eller dyrelæge.
Nedenstående formuleringer er repræsentative for alle 15 de farmakologisk aktive forbindelse ifølge opfindel sen.
Eksempel på en egnet kapselformulering: 20 Per kapsel, mg
Aktiv bestanddel, som salt 10
Lactose 250
Stivelse 120
Magnesiumstearat 5 25
Total 385 I tilfælde af høj'ere mængder af aktiv bestanddel kan mængden af lactose reduceres.
30
DK 157864B
45
Eksempel på egnet tabletformulering:
Per tablet, mg
Aktiv bestanddel, som salt 10 5 Kartoffelstivelse 90
Kolloidalt silica 10
Talkum 20
Magnesiumstearat 2 5% vandig opløsning af gelatine 25 10
Total 157
Opløsninger til parenterale anvendelser ved injektion kan fremstilles ved i en vandig opløsning af et vand-15 opløseligt farmaceutisk acceptabelt salt af den aktive forbindelse, fortrinsvis i en koncentration på fra ca. 0,5 til 5 vægtprocent. Disse opløsninger kan også indeholde stabiliseringsmidler og/eller puffermidler og kan hensigtmæssigt foreligge i forskellige 20 dosisenhedsampuller.
De farmaceutiske præparater kan også indeholde terapeutisk nyttige stoffer, der er forskellige fra de farmakologisk aktive forbindelser med formlen I.

Claims (4)

  1. 7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder et 1-pi-perazincarboxamidderivat ifølge krav 1 sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
  2. 8. Sammensætning til behandling af mentale sygdomme, kendetegnet ved, at den som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med formlen I ifølge krav 1. DK 157864B
  3. 9. Sammensætning til behandling af aggression hos dyr og til beroligelse af angste og stressede dyr, kendetegnet ved, at den som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med formlen I som 5 angivet i krav 1.
  4. 10. Analgetisk sammensætning, kendetegnet ved, at den som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med formlen I som angivet i krav 1. 10 15 20
DK157485A 1983-08-10 1985-04-09 Hidtil ukendte 1-piperazincarboxamidderivater substitueret paa det basiske nitrogenatom samt farmaceutiske praeparater og sammensaetninger indeholdende disse DK157864C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8304361A SE8304361D0 (sv) 1983-08-10 1983-08-10 Novel 1-acylpiperazine derivatives novel 1-acylpiperazine derivatives
SE8304361 1983-08-10
PCT/SE1984/000269 WO1985000811A1 (en) 1983-08-10 1984-08-02 Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives
SE8400269 1984-08-02

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK157485D0 DK157485D0 (da) 1985-04-09
DK157485A DK157485A (da) 1985-04-09
DK157864B true DK157864B (da) 1990-02-26
DK157864C DK157864C (da) 1990-07-23

Family

ID=20352166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK157485A DK157864C (da) 1983-08-10 1985-04-09 Hidtil ukendte 1-piperazincarboxamidderivater substitueret paa det basiske nitrogenatom samt farmaceutiske praeparater og sammensaetninger indeholdende disse

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4935419A (da)
EP (1) EP0136274B1 (da)
JP (1) JPH0723364B2 (da)
AT (1) ATE47850T1 (da)
AU (1) AU569537B2 (da)
CA (1) CA1253148A (da)
DE (1) DE3480395D1 (da)
DK (1) DK157864C (da)
ES (3) ES8705411A1 (da)
FI (1) FI80449C (da)
HU (1) HU196977B (da)
IE (1) IE58065B1 (da)
IL (1) IL72563A (da)
NZ (1) NZ209166A (da)
SE (1) SE8304361D0 (da)
WO (1) WO1985000811A1 (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8500573D0 (sv) * 1985-02-08 1985-02-08 Ferrosan Ab Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
GB8713240D0 (en) * 1987-06-05 1987-07-08 Proteus Biotech Ltd Hormones
KR890011868A (ko) * 1988-01-26 1989-08-23 원본미기재 간질환 치료제 및 피페라진 유도체
US5719156A (en) * 1995-05-02 1998-02-17 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5795894A (en) * 1995-05-02 1998-08-18 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
US5892039A (en) * 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5869488A (en) * 1996-05-01 1999-02-09 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5968929A (en) * 1996-10-30 1999-10-19 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
CA2362494A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US20100093935A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-15 Nitto Denko Corporation Method of preparing polyglutamate conjugates
JP2013514443A (ja) * 2009-12-16 2013-04-25 日東電工株式会社 ポリグルタミン酸の制御された合成
EP2836211B1 (en) * 2012-04-14 2019-03-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Treatment of PTSD and impulse control disorders
CA3011983A1 (en) 2016-01-26 2017-08-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
WO2018126143A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2018126140A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
MX2020009928A (es) 2018-03-23 2021-01-08 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3000892A (en) * 1959-11-16 1961-09-19 Paul A J Janssen 1-aroylalkyl-4-aroylpiperazines
GB1150245A (en) * 1966-03-04 1969-04-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New Piperazine Derivatives and a Process for the Preparation thereof.
GB1143882A (da) * 1966-06-21
GB1186495A (en) * 1968-02-20 1970-04-02 Delalande Sa 0-[3-(4-Fluorobenzoyl) Proplyl]-4-Substituted Piperazines, their Acid Addition Salts and their method of preparation
FR2262521A1 (en) * 1973-08-08 1975-09-26 Delalande Sa 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)piperazines - with coronary vasodilator, hypotensive, antiinflammatory, analgesic, and antiulcer activity
AR207031A1 (es) * 1974-03-06 1976-09-09 Kyorin Seiyaku Kk Procedimiento para preparacion de nuevos derivados de 1-(3-fenilpropil)-4-furoilpiperacina
JPS5143772A (en) * 1974-09-26 1976-04-14 Kyorin Seiyaku Kk 11 * 33 fuenirupuropiru * 44 furoirupiperajinjudotaino seizoho
JPS50131974A (da) * 1974-03-06 1975-10-18
JPS518283A (en) * 1974-07-09 1976-01-23 Kyorin Seiyaku Kk 11 * 33 fuenirupuropiru * 44 karubamoirupiperajinjudotaino seizoho
JPS5346988A (en) * 1976-10-07 1978-04-27 Kyorin Seiyaku Kk Piperadine derivative
NO154582C (no) * 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
JPS57500828A (da) * 1980-06-16 1982-05-13
NZ202665A (en) * 1981-12-02 1986-04-11 Ferrosan Ab Diphenylbutyl-1-piperazinocarboxylate derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AU569537B2 (en) 1988-02-04
IL72563A0 (en) 1984-11-30
FI851350A0 (fi) 1985-04-03
HU196977B (en) 1989-02-28
SE8304361D0 (sv) 1983-08-10
ES8704917A1 (es) 1987-04-16
ES8802039A1 (es) 1988-03-16
EP0136274A1 (en) 1985-04-03
JPS60501956A (ja) 1985-11-14
ES556989A0 (es) 1988-03-16
NZ209166A (en) 1987-07-31
AU3211184A (en) 1985-03-12
FI80449C (fi) 1990-06-11
HUT37415A (en) 1985-12-28
ES8705411A1 (es) 1987-05-01
FI80449B (fi) 1990-02-28
DK157485D0 (da) 1985-04-09
DK157864C (da) 1990-07-23
IE842050L (en) 1985-02-10
IE58065B1 (en) 1993-06-30
IL72563A (en) 1988-10-31
JPH0723364B2 (ja) 1995-03-15
ES535027A0 (es) 1987-05-01
WO1985000811A1 (en) 1985-02-28
ATE47850T1 (de) 1989-11-15
US4935419A (en) 1990-06-19
FI851350L (fi) 1985-04-03
EP0136274B1 (en) 1989-11-08
DK157485A (da) 1985-04-09
ES552001A0 (es) 1987-04-16
DE3480395D1 (en) 1989-12-14
CA1253148A (en) 1989-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157864B (da) Hidtil ukendte 1-piperazincarboxamidderivater substitueret paa det basiske nitrogenatom samt farmaceutiske praeparater og sammensaetninger indeholdende disse
NZ556761A (en) Substituted arylamine compounds and their use as 5-HT6 modulators
JP2006342190A (ja) １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法
US4801604A (en) Cis-N-(2-aminocycloaliphatic)benzamide anti-convulsants
FI80448B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat.
Rice et al. Antidepressant Agents. Derivatives of 2, 3-Polymethyleneindoles1
DE69519315T2 (de) Aminoalkyl Benzoxazolinone und Benzothiazolinone, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen
JP4503549B2 (ja) インダニル−ピペラジン化合物、その製造方法及びこれらを含む医薬組成物
JP3877762B2 (ja) 新規ヒドロキシム酸誘導体、それらを含む医薬組成物およびその製造法
US3646146A (en) Diphenylcyclopropyl-methyl-amines
CA1094070A (en) 1-phenyl-piperazine derivatives
CA2737282C (en) Aryl sulfonamide amine compounds and their use as 5-ht6 ligands
NZ202665A (en) Diphenylbutyl-1-piperazinocarboxylate derivatives and pharmaceutical compositions
KR101561992B1 (ko) 3-아미노메틸 아제티딘 화합물, 이를 포함하는 우울증, 정신 질환, 조루증, 또는 신경병증성 통증의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물을 포함하는 제제
NO166410B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-piperazinkarboksamidderivater.
CZ230893A3 (en) Benzindene derivatives
KR910007969B1 (ko) 새로운 1-피페라진카르복스아마이드 유도체의 제조방법
WO2007142431A1 (en) New non-peptide compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
Miranda Design, synthesis and biological evaluation of novel serotonin reuptake inhibitors and novel derivatives of a nitrogen-containing combretastatin analog
SALAS Simple Amines which Contain Cycloheptyl, 4-methylcycloheptyl, Cyclooctyl, 2-pyridyl and 4-pyridyl Groups

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired