FI80448B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80448B FI80448B FI863872A FI863872A FI80448B FI 80448 B FI80448 B FI 80448B FI 863872 A FI863872 A FI 863872A FI 863872 A FI863872 A FI 863872A FI 80448 B FI80448 B FI 80448B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- propyl
- compound
- fluorophenoxy
- piperazinecarboxamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
! 80 448
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten piperat-siinikarboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukais-5 ten piperatsiinikarboksiamidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti aktiivisten suolojen valmistamiseksi, r2
10 /ΓΛ /"K
(f y—X- (CH2) 3-N N-C^ (I)
Rl-Az=y 15 jossa kaavassa Rx on vety, halogeeni tai trifluorimetyyli, X on happi tai rikki, R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliä, m on 2 tai 3, 20 Y on happi tai rikki, ja Z on -NR4 R5 , jossa R4 ja R5 tarkoittavat vetyä, C3 _ 3 -alkyyliä, C3_6-sykloalkyyliä, hydroksietyyliä tai fenyyliä, tai Z on morfolino tai piperidino, joka voi olla substi-tuoitu metyylillä. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia 25 henkisten häiriötilojen, kuten psykoosien, depression ja tuskaisuuden hoidossa. Niillä on myös analgeettisia ominaisuuksia.
Henkisten häiriöiden hoidossa nykyään käytettäviin lääkeaineisiin liittyy usein vakavia sivuvaikutuksia.
30 Antipsykoottiset lääkeaineet aiheuttavat yleisesti häiritseviä ekstrapyrimidaalisia oireita ja pitkäaikainen hoito voi johtaa hidasliikkeisyyteen. Antidepressantit ovat usein kardiotoksisia, ja anksiolyyttisillä lääkkeillä on riippuvuutta aiheuttavia ominaisuuksia. Näiden epäkohtien 35 vuoksi yritetään jatkuvasti kehittää uusia farmakologises- 2 80448 ti aktiivisia lääkeaineita, joilla on vähemmän sivuvaikutuksia.
Kaavan I mukaisilla uusilla piperatsiini- ja homo-piperatsiinikarboksiamideilla, joissa on fenoksialkyyli-5 tai tiofenoksialkyylisivuketju, on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia sekä vähäinen taipumus aiheuttaa sivu-reaktioita.
Farmakologisesti arvokkaita piperatsiinikarboksi-amideja tunnetaan ennestään patenttihakemuksesta 10 GB 2 037 745. Tästä GB-patenttihakemuksesta tunnetut yhdisteet eroavat kuitenkin kaavan I mukaisista yhdisteistä sikäli, että ne ovat 4-asemassa substituoituja hyvin lipofiilisellä 4,4-difenyylibutyyliryhmällä. Lisäksi nämä ennestään tunnetut yhdisteet ovat hyvin aktiivisia farma-15 kologisissa kokeissa, jotka voivat osoittaa noradrenaliinin ja serotoniinin tehostumista (esim. murisidikäyttäyty-misen estyminen), joka puolestaan voi aiheuttaa haitallisia sivuvaikutuksia, esim. aneroksigeenisiä vaikutuksia. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat näissä farmakologisissa 20 kokeissa huomattavasti vähemmän aktiivisia, mikä osoittaa, että käytettäessä kaavan I mukaisia yhdisteitä on odotettavissa vähemmän sivuvaikutuksia.
Julkaisusta Collect. Czech. Chem. Commun., 40 (4) (1975) 1218-1230 tunnetaan piperatsiinikarboksiamideja, 25 jotka ovat 4-asemassa substituoituja butyrofenonisivuket-julla. Butyrofenonisivuketju eroaa kemiallisesti suuresti fenoksialkyyli- ja tiofenoksialkyyliryhmästä. Lisäksi julkaisussa artikkelin kirjoittajat esittävät, että yhdisteillä on keskushermostoaktiivisuutta vain, kun niitä käy-30 tetään suurina annoksina.
Patenttihakemuksessa FR 2 367 067 ja patenttihakemuksessa SE 8100852-6 kuvataan piperatsiinijohdoksia, joissa on fenoksialkyylisivuketju, mutta kummassakaan tapauksessa yhdisteet eivät ole piperatsiinikarboksiamideja. 35 FR-patenttihakemuksen mukaisille yhdisteille on ominaista 3 80448 analgeettinen teho, johon ei liity sekundaarisia vaikutuksia (vrt. FR-hakemus sivu 1, rivit 20-24).
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on emäksiset ominaisuudet ja sen vuoksi ne voidaan muuttaa terapeuttisesti 5 aktiivisiksi happoadditiosuoloikseen käsittelemällä sopivilla hapoilla; näitä ovat esim. epäorgaaniset hapot kuten vetykloridi, vetybromidi, rikki-, typpi- ja fosforihappo, ja orgaaniset hapot kuten etikka-, propioni-, glykoli-, maito-, maloni-, oksaali-, meripihka-, fumaari-, viini-, 10 sitruuna- ja pamoiinihappo.
Toisaalta suolamuoto voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi käsittelemällä sitä alkalilla.
Yleisen kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä R1 on edullisesti halogeeni tai CF3 ja Rj on edullisesti m- tai 15 p-asemassa.
Jos R: on halogeeni, se on edullisesti F tai Cl, varsinkin F.
Kun Rj on CF3, se on edullisesti m-asemassa.
Edullisesti X on happi ja R2 ja R3 ovat kumpikin 20 vety.
Kun R2 ja R3 ovat alempia alkyylejä, ovat edullisia metyyli ja etyyli, varsinkin metyyli.
On edullista, että m = 2.
Y on edullisesti happi.
25 Substituenttien R4 ja R5 suhteen ovat edelleen edullisia yhdisteet, joissa R4 ja Rg ovat valitut radikaaleista vety, alkyyli, sykloalkyyli, ja hydroksialkyyli, varsinkin ryhmistä alkyyli ja sykloalkyyli.
Kun Z on heterosyklinen rengas, se on edullisesti 30 morfolino.
Ryhmän Z suhteen on edullista myös, että Z ei sisällä asymmetrisiä hiiliatomeja.
Edullisia ovat seuraavat yhdisteet; 4-[3-(p-fluori fenoksi)propyy1i]-N-metyy1i-1-piperatsi ini-35 karboksiamidi, 4 80448 4- [3-(p-fluorifenoksi )propyyli] -N-etyyli-l-piperatsiini-karboksiamidi, 4-[3-(p-fluorif enoksi) propyyl i ] -N- syklopropyy 1 i-1-piperat-siinikarboksiamidi, 5 4-[3-(m-trifluorimetyylifenoksi)propyyli]-N-etyyli-l-pi-peratsiinikarboksiamidi, 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-N-metyyli-l-piperatsiini-tiokarboksiamidi, 4- [3- (p-f luoritiofenoksi )propyyli]-N-metyyli-l-piperatsii-10 nikarboksiamidi, 4-[3-(p-fluoritiofenoksi)propyyli]-N-etyyli-l-piperatsii-nikarboksiamidi, 4- [3-( p-f luoritiof enoksi )propyyli] -N-syklopropyyli-l-pi-peratsiinikarboksiamidi, 15 4- [3-(p-fluoritiofenoksi )propyyli] -N-metyyli-l-piperatsii- nitiokarboksiamidi, 4- [3-( p-f luorifenoksi )propyyli] -N,N-dimetyylipiperatsiini-karboksiamidi, l-morfolinokarbonyyli-4- [3-( p-fluori f enoksi )propyyli]pi-20 peratsiini.
Yhdisteet, joissa toinen tai kumpikin substituen-teista R2 ja R3 on alkyyli, ovat raseemisia seoksia ja ne voidaan siten jakaa enantiomeereikseen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseut-25 tisesti aktiivisia suoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on 30 Ji_)~ X-ch2ch2ch2-m («1 R 2 '-' jossa X ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä ja M on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka 35 kaava on 5 80448 A ,> 5 HN N-^ (III) R3^ICH2)m 2 jossa R2 , R3 , Y, Z ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, 10 tai b) yhdiste, jonka kaava on r2 is ΑΛΧ 3 \\—X-CH2CH2CH2— n NH (IV) 20 jossa R2 , R2, R3, X ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin R4-NCO (V) kanssa, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai isotiosyanaatin R4-NCS (VI) kanssa, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai karbamoyylijohdannaisten L-CY-Z (VII) kanssa, jossa Y 25 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja L on poistuva ryhmä, tai c) yhdiste, jonka kaava on 30 /F\ (f \y- XH (VIII) R1 jossa R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan 35 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 6 80448 r2 ^ ' \ // (IX)
M-CH7CHoCHo-N N
5 ηλίΓΗΛ z R3 (CH2)m jossa M, R2 , R3 , m, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 10 d) yhdiste, jonka kaava on 15 *{^=y *ricx2)m Nl jossa R3 , R2 , R3 , m, X, Y ja L tarkoittavat samaa kuin 20 edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen Z-H kanssa, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä.
Menetelmävaihtoehdossa a) sopiva poistuva ryhmä M on esim. halogeeni tai alkyyli- tai aryylisulfonaatti. Reaktiot voidaan toteuttaa käyttäen N-alkyloinnin vakio-25 menettelyjä.
Menetelmävaihtoehdossa b) sopiva poistuva ryhmä L on esim. halogeeni, fenoksi tai substituoitu fenoksi (esim. p-nitrofenoksi). Reaktiot voidaan toteuttaa vakio-menettelyillä. Sopivan emäksen lisääminen voi joissakin 30 tapauksissa helpottaa reaktiota, ja mikäli reaktiossa muodostuu happoa, emäs voi toimia tämän neutraloijana.
Menetelmävaihtoehdossa c) suoritetaan käyttäen tavanomaisia fenolaatti- tai tiofenolaattialkylointiolosuh-teita.
7 80448
Menetelmävaihtoehto d) toteutetaan käyttäen vakio-menettelyjä. Kun L on heikko poistuva ryhmä ja/tai kun Z-H on heikko nukleofiili, voi olla edullista käyttää yhdisteen Z-H suurta ylimäärää ja/tai kuumentaa reaktioseos-5 ta pitkähkö aika.
Välituote X voidaan valmistaa vakiomenetelraillä seuraavaan menettelyn mukaisesti:
Y
IV + L-{^-L'-*X
10 XI
Kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava XI, jossa L ja Y ovat edellä määritellyt ja L' on sopiva poistuva ryhmä kuten halogeeni, fenoksi tai substituoitu fenoksi (esim. p-nit-15 rofenoksi). Useimmiten ainakin toinen ryhmistä L ja L' on halogeeni. Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan inertissä liuottimessa ja sopivaa emästä voidaan lisätä neutraloimaan reaktiossa muodostunut happo.
Väliutuote IV voidaan valmistaa tavanomaisilla me-20 netelmillä seuraavan kaavion mukaisesti: j*2
(/ -X-CHpCHoCHn-M + NH \h -> IV
25 #,04,,
II
Kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 30 amiiniylimäärän kanssa käyttäen N-alkyloinnin vakio-olosuhteita.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, joiden vuoksi ne ovat käyttökel-35 poisia henkisten häiriötilojen kuten psykoosien, depression ja tuskaisuuden hoidossa. Niitä voidaan käyttää esi- 8 80448 merkiksi skitsofrenian, maanisuuden tai vanhuuden psykoosien, sekavuuspsykoosien tai orgaanisten psykoosien sekä depressiivisten psykoosien, depression ja tuskaisuuden ennaltaehkäisyyn ja/tai hoitoon.
5 Tuskaisuuden ja stressin aiheuttamia psykosomaatti sia häiriöitä voidaan oletettavasti lieventää kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä.
Näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää myös ennaltaehkäistäessä ja hoidettaessa aggressiivista käyttäyty-10 mistä, jota voi esiintyä vajaaälyisillä ja/tai käyttäytymiseltään häiriytyneillä potilailla, sekä muita synnyltään tunnettuja tai tuntemattomia aggression muotoja.
Uudet yhdisteet voivat olla käyttökelpoisia hoidettaessa eläinten, varsinkin sikojen, aggressiivista käyt-15 täytymistä sekä myös edistämään luonnollisen arvoasteikon muodostumista eläinryhmissä siten, ettei esiinny aggression purkauksia, sekä rauhoittamaan tuskaisia ja stressistä kärsiviä eläimiä.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on selvästi lim-20 binen vaikutusprofiili, eivätkä ne siten todennäköisesti aiheuta ekstrapyrimidaalisia sivuvaikutuksia. Tämän osoittaa niiden kyky ehkäistä amfetamiinin indusoimaa liikkumista hiirillä, kun ne sitä vastoin eivät salpaa amfetamiinin indusoimia toistuvia pakkoliikkeitä. Niiden kyky 25 ehkäistä eristyksen aiheuttamaa uroshiirten aggressiivisuutta on myös seurausta siitä, että ne ovat aktiivisia aivojen limbisillä alueilla. Ekstrapyrimidaaliset sivuvaikutukset ovat erittäin epämieluisia ja niitä esiintyy nykyisin yleisesti antipsykoottisten lääkkeiden kliinisessä 30 käytössä.
Eristämisen aiheuttaman aggressiivisen käyttäytymisen tutkiminen:
Uroshiirissä kehittyy hyökkäävä käyttäytyminen toisiaan kohtaan, kun ne eristetään pitkähköksi ajaksi ja 35 saatetaan sen jälkeen pareittain yhteen (Yen, C.Y. et ai., Arch. Int. Pharmacodyn., 123 (1959) 179; Valzelli, L., 9 80448
Adv. Pharmacol., 5 (1967) 79.) Kalkki kliinisesti käytetyt neuroleptit ja antidepressantit inhiboivat tällä kokeella tutkittuina tätä hyökkäävää käyttäytymistä vaikkakin niiden aktiivisuus voi vaihdella. Myös anksiolyyttiset lääke-5 aineet, esimerkiksi diatsepaami, ovat tämän tyyppisen aggressiivisen käyttäytymisen suhteen aktiivisia. Tämän kokeen kliininen korrelaatio osoittaa rauhoittavaa ja tuskaisuutta estävää aktiivisuutta sekä antiagressiivista ominaisuuksia sinänsä (Duncan, R.L. et ai., J. Med. 10 Chem., 13 (1970) 1)).
Tämän tyyppinen aggressio on mielenkiintoinen siksi, että tällaisen emotionaalisen käyttäytymisen tiedetään mahdollisesti perustuvan aivojen limbisiin rakenteisiin (MacLean, P.D., Psychosom. Med., 11 (1949) 338).
15 Joka viikko eristettiin NMRI-hiiriuroksia, jotka painoivat 20-22 g, Makrolon häkkeihin, jossa ne olivat dieetillä ja saivat vettä mielin määrin. Häkkien väliin asetettiin pahvipala visuaalisen kontaktin estämiseksi.
Hyökkäävyyden tutkimiseksi hiiret sijoitettiin pa-20 reittain neutraalille alueelle dekantterilasiin (korkeus 14 cm ja halkaisija 14 cm). Pari katsotaan aggressiiviseksi, jos kumpikin eläin osoittaa selviä tappelun merkkejä viiden minuutin kuluessa. Tälle tappelulle on ominaista pureminen ja ääntely. Heti kun havaitaan tappelua, hiiret 25 erotetaan ja viedään kukin omaan häkkiinsä (joka toinen hiiri merkitään). Jos parin hiiristä vain toinen käyttäytyy hyökkäävästi, tämä aggressivinen yksilö yhdistetään pariksi toisen hiiren kanssa, niin että saadaan aikaan hyvin samanarvoisten hiirien muodostama aggressiivinen 30 pari. Eläimet, joilla ei esiinny aggressiota, poistetaan kokeesta.
Tappelun esiintymistaajuus pareittain yhdistetyillä hiirillä vaihtelee alueella 50-100 % riippuen vuodenajasta. Tutkittavaa yhdistettä annetaan subkutaanisti (0,2-35 0,4 ml/20 g). Hiiret yhdistellään pareiksi 0,5 tuntia 10 80448 ruiskeen antamisen jälkeen 5 minuutin pituisia kokeita varten.
Ilmoitettu ED50-arvo (mg/kg) on annos, joka estää aggressiivisen käyttäytymisen 50 %:lla pareista, 0,5 tun-5 tia lääkkeen antamisen jälkeen.
Taulukko 1
Eristämisen aiheuttaman aggressiivisen käyttäytymisen tutkiminen
Yhdiste ED5 0, mg/kg s.c.
10 1:3 5
Tioridatsiini®1 5
Diatsepaamib] 6,7 a) Merck Index, 10. painos, 9202 b) Merck Index, 10. painos, 2967 15 Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus limbisiin rakenteisiin käy ilmi taulukosta 2.
Taulukko 2
Yhdiste_Am f ♦ ind. lokomotio* }_Aggressio1* * 1:2 5,0 20 3:1 0,4 1:7 1,0 1:6 3,4 3:2 0,6 3:3 0,9 25 a) Amfetamiini-indusoidun lokomotion estäminen, hiiri.
b) Eristettyjen uroshiirien välisen aggression inhiboin-ti.
Yhdisteiden ero mitä tulee vaikutukseen dopamiini-ainevaihduntaan toisaalta striatumissa ja toisaalta lim-30 bisessä systeemissä voidaan kuvata tutkimalla amfetamiini-indusoitujen toistuvien pakkoliikkeiden (striataalisen vaikutuksen) estymisen ja amfetamiini-indusoidun lokomotion (limbisen vaikutuksen) estymisen ED50-arvojen suhdetta. Esimerkkejä yhdisteiden edullisista ominaisuuksista 35 verrattuna haloperidoliin on esitetty taulukossa 3.
11 80448
Taulukko 3 EDK„ amf. toistuvat pakkoliikkeet
Yhdiste_ED5 0 amf. lokomotio 3:1 50 51:7 30
Haloperidoli 0,75
Taulukosta 3 käy ilmi että yhdisteillä on suhteellisen voimakas vaikutus limbiseen systeemiin ja siten ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten vaara on pieni.
10 Mitä tahansa edellä esitettyä kaavan (I) mukaista yhdistettä voidaan antaa tehokkaina määrinä ihmiselle tai eläimelle terapeuttisiin tarkoituksiin tavallisilla antotavoilla ja tavallisina muotoina kuten oraalisesti liuoksina, emulsioina, suspensioina, pillereinä, tabletteina 15 ja kapseleina, farmaseuttisesti hyväksyttävissä kantoai-neissa ja parenteraalisesti steriileinä liuoksina. Aktii-viaineen parenteraalista antoa varten täyteainekantaja voi olla steriili, parenteraalisesti hyväksyttävä neste, esim. vesi, tai parenteraalisesti hyväksyttävä öljy, esim. maa-20 pähkinäöljy.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan haluttaessa käyttää erilaisina hitaasti tehoainetta vapauttavina for-mulaatioina.
Vaikkakin hyvin pienet määrät kaavan I mukaisia 25 aktiiviaineita ovat tehokkaita, kun on kyseessä vähäinen terapia tai kun näitä aineita annetaan kohteille, joiden paino on suhteellisen pieni, ovat pienimmät yksikköannok-set tavallisesti 2 mg, edullisesti yksikköannokset ovat 25, 50 tai 100 mg tai tätäkin suurempia riippuen hoidet-30 tavasta tilasta ja potilaiden iästä ja painosta sekä vasteesta lääkitykseen.
Yksittäisannos voi olla 0,1 - 200 mg, edullisesti 10 - 50 mg. Vuorokausiannosten tulisi edullisesti olla alueella 10 - 400 mg. Tarkat yksittäiset annokset sekä 35 vuorokausiannos määritetään luonnollisesti lääketieteel- 12 80448 listen vakioperiaatteiden mukaisesti lääkärin tai eläinlääkärin ohjeiden mukaan.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Yhdisteiden rakenteet varmistettiin NMRrllä, massa-5 spektrien ja alkuaineanalyysin avulla. Ilmoitetut sulamispisteet ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1 3,6 g (0,015 mol) 1-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-piperatsiinia liuotettiin 20 ml:aan tolueenia ja jäähdy-10 tettiin jäähauteessa. 0,9 g (0,015 mol) metyyli-isosyanaattia liuotettuna 35 ml:aan tolueenia lisättiin tipoittaan 15 minuutin kuluessa. Reaktioseoksen annettiin saavuttaa huoneen lämpötila ja sen jälkeen liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös uudelleenkiteytettiin to-15 lueeni/ligroiinista, jolloin saatiin 4,2 g 4-[3-(p-fluori-fenoksi )propyyli] -N-metyyli-l-piperatsiinikarboksiamidia (1:1), sp. 122-123° C.
Vastaava hydrokloridi (1:2) valmistettiin liuottamalla 4,0 g emästä eetterin ja absoluuttisen etanolin 20 seokseen ja lisäämällä ylimäärä HCl:ää etanolissa. Hydrokloridi, joka saostui, uudelleenkiteytettiin absoluuttisesta etanolista. Saanto 3,6 g, sp. 222-224°C.
Käyttäen oleellisesti samaa menettelyä valmistetaan seuraavat yhdisteet (eristetty vapaina emäksinä tai vas-25 taavina suoloina) vastaavista lähtöaineista.
1:3 4- [3- (p-f luorifenoksi )propyyli] -N-etyyli-l-piperat- siinikarboksiamidin hydrokloridi, sp. 211-212°C 1:4 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-N-syklopropyyli-1- piperatsiinikarboksiamidin hydrokloridi, sp. 217-218°C 30 1:5 4-[3-(m-trifluorimetyylifenoksi)propyyli]-N-etyyli- 1-piperatsiinikarboksiamidin hydrokloridi, sp. 196-198°C 1:6 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-N-metyyli-1-piper- atsiinitiokarbosiamidin hydrokloridi, sp. 182-183°C 1:7 4-[3-(p-fluoritiofenoksi)propyyli]-N-etyyli-l-pi-
35 peratsiinikarboksiamidin hydrokloridi, sp. 195-197°C
i3 80 448 1:8 4-(3-fenokslpropyyli)-2,5-trans-dimetyyli-N-(1-me-
tyylletyyli)-l-piperatsiinikarboksiamidin hydrokloridi, sp. 185-186°C
1:9 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-N-sykloheksyyli-1-5 (1,4-diatsasykloheptaanikarboksiamidi)hydrokloridi, sp.
221-224°C (hajoaa) 1:10 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-N-fenyyli-l-pipe-ratsiinikarboksiamidin hydrokloridi, sp. 202-203°C Esimerkki 2 10 7,0 g (0,03 mol) 1-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]- piperatsiinia liuotettiin 45 ml:aan väkevää etikkahappoa.
3,2 g (0,04 mol) K0CN:ää liuotettiin 20 ml:aan vettä ja lisättiin reaktioseokseen, jota sekoitettiin sen jälkeen 20 tuntia huoneen lämmössä. Reaktioseos jäähdytettiin 15 0°C:een, minkä jälkeen se tehtiin emäksiseksi lisäämällä 5-normaalista NaOH:ta. Tuote erottui hitaasti kiteytyen ja se erotettiin suodattamalla. Se liuotettiin CH2Cl2:een ja liuos pestiin H20:lla, kuivattiin Na2S04:llä ja liuottimet haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy kiteytyi ja 20 uudelleenkiteytettiin tolueeni/ligroiiniseoksesta, jolloin saatiin 5,9 g 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-1-piperat-siinikarboksiamidia (2:1), sp. 98-100°C.
Vastaava hydrokloridi valmistettiin liuottamalla 5,5 g emästä 50 ml:aan absoluuttisen etanolin ja eetterin 25 seosta. Kun lisättiin ylimäärin vetykloridia etanolissa sekä lisää eetteriä, hydrokloridi saostui. Isopropanolista uudelleenkiteyttämällä saatiin 4,7 g hydrokloridia (2:2), sp. 209-210°C.
Käyttäen oleellisesti samaa menettelyä (reaktio-30 seoksen kuumentaminen on tarpeen) valmistetaan seuraava yhdiste vastaavista lähtöaineista.
Esimerkki 3 12,5 g (0,031 mol) p-nitrofenyyli-4-[3-(p-fluori-fenoksi)propyyli]-1-piperatsiinikarboksylaattia sekoitet-35 tiin 0°C:ssa 3 vuorokautta seoksessa, jonka muodostivat i4 80448 20 ml dimetyyliamiinia ja 20 ml tetrahydrofuraania. Reak-tloseos jakouutettiin eetteriin ja veteen. Eetterifaasi pestiin kahdesti Na2 C03-liuoksella ja kahdesti NaCl-liuok-sella. Seos kuivattiin Na2S04:llä. Suodattamisen jälkeen 5 lisättiin ylimäärä HCl:ää etanolissa hydrokloridin saos-tamiseksi. Kun oli suodatettu ja uudelleenkiteytetty etyy-liasetaatti/etanoli-seoksesta, saatiin 5,5 g 4-[3-(p-fluo-rifenoksi)propyyli]-N,N-dimetyyli-l-piperatsiinikarboksi-amidin hydrokloridia (3:1), sp. 185-187°C.
10 Käyttäen oleellisesti samaa menettelyä (joillakin kerroilla ei käytetty apuliuotinta THF ja seosta kuumennettiin, mikäli käytettiin heikommin reaktiivisia amiineja) valmistettiin seuraavat yhdisteet (eristettiin vapaina emäksinä tai vastaavina suoloina) vastaavista lähtöaineis-15 ta.
3:2 l-morfolinokarbonyyli-4-[3-(p-fluorif enoksi )propyy-li]piperatsiinin hydrokloridi, sp. 192-193°C 3:3 1- (4-metyylipiperidinokarbonyyli )-4- [3- (p-fluori- fenoksi)propyyli]piperatsiinin hydrokloridi, sp. 216-217°C 20 3:4 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-N-(2-hydroksietyy-
li)-l-piperatsiinikarboksiamidin hydrokloridi, sp. 186-187° C
Esimerkki 4 25 g (0,105 mol) l-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-25 piperatsiinia liuotettiin 300 ml:aan tolueenia, lisättiin 20 ml trietyyliamiinia ja seos jäähdytettiin 0°C:een.
21,2 g (0,105 mol) p-nitrofenyyliklooriformaattia 300 ml:ssa tolueenia lisättiin tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämmössä 3 tuntia. Trietyyliamiini-30 hydrokloridi suodatettiin pois ja liuottimet haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanoliin ja tuotteen annettiin kiteytyä yli yön. Tuote erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 25 g p-nitrofenyyli-4-[3-(p-fluorifenoksi)propyy-li]-1-piperatsiinikarboksylaattia (4:1), sp. 101-102°C.
15 80448
Esimerkki 5 82 g (0,43 mol) l-kloori-3-(p-fluorifenoksi)propaa-nia ja 262 g piperatsiinia liuotettiin 700 ml:aan isopropanolia ja refluksoitiin 16 tuntia. Reaktioseoksen annet-5 tiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja piperatsiini, joka oli saostunut, suodatettiin pois. Liuottimet haihdutettiin ja jäännös liuotettiin CH2Cl2:een. Kun oli pesty kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattu Na2S04:llä, CH2 Cl2 haihdutettiin ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 75 g l-[3-10 (p-fluorifenoksi)propyyli]piperatsiinia (5:1), kp. 104- 106°C (0,05 mmHg).
Esimerkki 6 4-( 3-(p-f luorif enoksi )propyyli )-N-etyyli-l-piperat- siinikarboksiamidi-hydrokloridi 15 Seosta, joka sisälsi 4,7 g (0,03 moolia) N-etyyli- 1-piperatsiinikarboksiamidia, 6,8 g (0,36 moolia) 3-(fluori f enoksi )-propyylikloridia, 5,0 g natriumkarbonaattia ja 10 ml etanolia, refluksoitiin sekoittaen 60 tuntia. 50 ml vettä lisättiin ja seos uutettiin kahdesti eetterillä.
20 Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja eetteri haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etanoli/eetteriin ja hydrokloridi valmistettiin lisäämällä etanoliin liuotettua kloorivety. Kiinteä aine suodatettiin ja uudelleen kiteytettiin 2-butanoni/isopropanolista (4:1). Saatiin 25 1,8 g 4-(3-(p-fluorifenoksi)propyyli)-N-etyyli-l-piperat- siinikarboksiamidi-hydrokloridia. Tuotteen sulamispiste 011 207-208°C.
Esimerkki 7 4-(3-(p-fluorifenoksi)propyyli)-N,N-dimetyyli-1-30 piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi
Seosta, joka sisälsi 5,6 g (0,05 moolia) p-fluori-fenolia, 12,8 g (0,55 moolia) 3-(N,N-dimetyyli-4-piperat-siinikarboksiamidi)-propyylikloridia, 10,0 g kaliumjodi-dia, 8,1 g natriumkarbonaattia ja asetonia, refluksoitiin 16 80 448 72 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesipitoinen kerros uutettiin kolme kertaa eetterillä. Orgaaninen kerros ja eette-riuutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuottimet 5 haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etanoli/eetteriin ja hydrokloridi valmistettiin lisäämällä kloorivedyn etanoli-liuosta. Kiinteä aine suodatettiin ja uudelleenkiteytet-tiin 2-butanoni/isopropanolista. Saatiin 0,6 g otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste oli 185-187°C.
Claims (6)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten piperatsiinikarboksiamidijohdan-5 naisten ja niiden farmaseuttisesti aktiivisten suolojen valmistamiseksi, o! 10 /Ή -s </ y—X-(CH2)3-N N-C (I) Hl -' R3/>lCH2»mXz 15 jossa kaavassa R1 on vety, halogeeni tai trifluorimetyyli, X on happi tai rikki, R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliä, m on 2 tai 3, 20. on happi tai rikki, ja Z on -NR4R5, jossa R4 ja R5 tarkoittavat vetyä, C3.3 -alkyyliä, C3 _6-sykloalkyyliä, hydroksietyyliä tai fenyyliä, tai Z on morfolino tai piperidino, joka voi olla substi-tuoitu metyylillä, tunnettu siitä, että 25 a) yhdiste, jonka kaava on U 'S-X-CH2CH2CH2-M (II) 30 jossa X ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä ja M on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on ti 35 /~K // HN n-'/ (III) R / 'Z R3 lCH2»m ie 80 448 jossa R2 , R3 , Y, Z ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on 5 X-CH9CHoCHo- NH (IV) 10 jossa R2 , R2 , R3, X ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin R4-NCO (V) kanssa, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai isotiosyanaatin 15 R4-NCS (VI) kanssa, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai karbamoyylijohdannaisten L-CY-Z (VII) kanssa, jossa Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja L on poistuva ryhmä, tai c) yhdiste, jonka kaava on 20 V v—XH (Vili) RlA=/ 25 jossa Rx ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R2 30 /~K / , , M-CH2CH2CH2-N n -f/ (IX) 35 jossa M, R2 , R3 , m, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai ti i9 80 448 d) yhdiste, jonka kaava on R2 y 5 (/ V- X-CHoCHoCH^-l/ \j-^ (X) Vw£. jossa Rx , R2 , R3 , m, X, Y ja L tarkoittavat samaa kuin 10 edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen Z-H kanssa, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 tarkoittavat vetyä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa m on 2.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I 20 mukainen yhdiste, jossa X ja Y tarkoittavat happea.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on fluori.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-N-metyyli-l-piperatsiini-karboksiamidi, 4- [3-(p-f luorifenoksi )propyyli] -N-etyyli-l-piperatsiini-karboksiamidi, 30 4- [3- (p-f luorifenoksi )propyyli]-N-syklopropyyli-l-piperat- siinikarboksiamidi, 4- [3-(m-trifluorimetyylifenoksi )propyyli] -N-etyyli-l-pi-peratsiinikarboksiamidi, 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-N-metyyli-l-piperatsiini-35 tiokarboksiamidi, 20 80448 4-[3-(p-fluoritiofenoksi)propyyli]-N-etyyli-l-piperatsii-nikarboksiamidi, 4- [ 3- (p-fluor if enoksi )propyyli] -N, N-dimetyyli-l-piperat-siinikarboksiamidi tai 5 1-morf olinokarbonyyli-4 - [3 - (p-fluor if enoksi )propyyli] pi- peratsiini. li 2i 80448
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8500573A SE8500573D0 (sv) | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
| SE8500573 | 1985-02-08 | ||
| SE8600038 | 1986-01-31 | ||
| PCT/SE1986/000038 WO1986004584A1 (en) | 1985-02-08 | 1986-01-31 | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863872A0 FI863872A0 (fi) | 1986-09-25 |
| FI863872A FI863872A (fi) | 1986-09-25 |
| FI80448B true FI80448B (fi) | 1990-02-28 |
| FI80448C FI80448C (fi) | 1990-06-11 |
Family
ID=20359046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863872A FI80448C (fi) | 1985-02-08 | 1986-09-25 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4778789A (fi) |
| EP (1) | EP0211928B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0723365B2 (fi) |
| AU (1) | AU581285B2 (fi) |
| CA (1) | CA1258453A (fi) |
| DK (1) | DK156833C (fi) |
| FI (1) | FI80448C (fi) |
| HU (1) | HU217619B (fi) |
| IL (1) | IL77734A (fi) |
| SE (1) | SE8500573D0 (fi) |
| WO (1) | WO1986004584A1 (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5404594A (en) * | 1993-04-05 | 1995-04-11 | Ring; Russel F. | In-line toilet bowl cleaner apparatus |
| SE9504661D0 (sv) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| TWI250152B (en) | 1998-07-21 | 2006-03-01 | Eisai Co Ltd | N,N-substituted cyclic amine compounds used as calcium antagonizer |
| SE9904673D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| SE9904674D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| SE0001209D0 (sv) | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Astrazeneca Canada Inc | Novel compounds |
| AU2002305994B2 (en) | 2001-05-18 | 2008-06-26 | Astrazeneca Ab | 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders |
| SE0203303D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0203302D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0203300D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0401968D0 (sv) * | 2004-08-02 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
| KR101234421B1 (ko) | 2004-08-02 | 2013-02-18 | 아스트라제네카 아베 | 디아릴메틸 피페라진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도 |
| CA2724955A1 (en) * | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Astrazeneca Ab | Method of treating anxious major depressive disorder |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3000892A (en) * | 1959-11-16 | 1961-09-19 | Paul A J Janssen | 1-aroylalkyl-4-aroylpiperazines |
| AR207031A1 (es) * | 1974-03-06 | 1976-09-09 | Kyorin Seiyaku Kk | Procedimiento para preparacion de nuevos derivados de 1-(3-fenilpropil)-4-furoilpiperacina |
| JPS5346988A (en) * | 1976-10-07 | 1978-04-27 | Kyorin Seiyaku Kk | Piperadine derivative |
| DE2834114A1 (de) * | 1978-08-01 | 1980-02-14 | Schering Ag | Polyalkoxyphenylpyrrolidone iii, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| NO154582C (no) * | 1978-10-20 | 1986-11-05 | Ferrosan Ab | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider. |
| JPS56115769A (en) * | 1980-02-18 | 1981-09-11 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Piperazine derivative and its preparation |
| DE3167049D1 (de) * | 1980-06-16 | 1984-12-13 | Ferrosan Ab | Diphenylbutyl-1-acylpiperazines |
| NZ202665A (en) * | 1981-12-02 | 1986-04-11 | Ferrosan Ab | Diphenylbutyl-1-piperazinocarboxylate derivatives and pharmaceutical compositions |
| FR2522325B1 (fr) * | 1982-02-26 | 1985-08-09 | Delalande Sa | Nouveaux derives aryliques de la piperazine, de l'homopiperazine et de n,n'-dialkyl diamino-1,2 ethane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| SE8304361D0 (sv) * | 1983-08-10 | 1983-08-10 | Ferrosan Ab | Novel 1-acylpiperazine derivatives novel 1-acylpiperazine derivatives |
| EP0423661A3 (en) * | 1989-10-20 | 1993-08-04 | Insite Peripherals, Inc. | Dual magnetic head and method for writing on very high track density and conventional track density floppy disk |
| DE19505459A1 (de) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Patent Treuhand Ges Fuer Elektrische Gluehlampen Mbh | Schaltungsanordnung zum Betrieb einer Entladungslampe |
-
1985
- 1985-02-08 SE SE8500573A patent/SE8500573D0/xx unknown
-
1986
- 1986-01-29 IL IL77734A patent/IL77734A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-01-31 WO PCT/SE1986/000038 patent/WO1986004584A1/en active IP Right Grant
- 1986-01-31 JP JP61501235A patent/JPH0723365B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-31 AU AU55146/86A patent/AU581285B2/en not_active Ceased
- 1986-01-31 US US06/930,310 patent/US4778789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-31 HU HU488/86A patent/HU217619B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-31 EP EP86901539A patent/EP0211928B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-06 CA CA000501267A patent/CA1258453A/en not_active Expired
- 1986-09-25 FI FI863872A patent/FI80448C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-06 DK DK476986A patent/DK156833C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU581285B2 (en) | 1989-02-16 |
| JPH0723365B2 (ja) | 1995-03-15 |
| SE8500573D0 (sv) | 1985-02-08 |
| JPS62501775A (ja) | 1987-07-16 |
| FI80448C (fi) | 1990-06-11 |
| FI863872A0 (fi) | 1986-09-25 |
| HU217619B (hu) | 2000-03-28 |
| DK156833B (da) | 1989-10-09 |
| DK156833C (da) | 1990-03-12 |
| CA1258453A (en) | 1989-08-15 |
| WO1986004584A1 (en) | 1986-08-14 |
| DK476986A (da) | 1986-10-06 |
| IL77734A (en) | 1990-08-31 |
| EP0211928A1 (en) | 1987-03-04 |
| HUT56556A (en) | 1991-09-30 |
| FI863872A (fi) | 1986-09-25 |
| US4778789A (en) | 1988-10-18 |
| AU5514686A (en) | 1986-08-26 |
| EP0211928B1 (en) | 1991-05-02 |
| DK476986D0 (da) | 1986-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6015900A (en) | N-aminoalkylfluorenecarboxamides | |
| US6656943B2 (en) | 1-phenyl-4-benzlpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| FI80448B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat. | |
| DK154078B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf | |
| US6221869B1 (en) | N-aminoalkyldibenzothiophenecarboxamides new dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
| DK157864B (da) | Hidtil ukendte 1-piperazincarboxamidderivater substitueret paa det basiske nitrogenatom samt farmaceutiske praeparater og sammensaetninger indeholdende disse | |
| JPS6055068B2 (ja) | １−（３−ハロ−２−ピリジニル）ピペラジン | |
| KR20030024919A (ko) | Ｎ-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 | |
| US5703237A (en) | N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US3787419A (en) | N-substituted-alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-toluamides | |
| CS254971B2 (en) | Method of new bis-(piperazinyl-or homopiperazinyl)alkanes production | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| US3331845A (en) | 1-substituted-4-substituted amino alkylene piperazines | |
| US3646146A (en) | Diphenylcyclopropyl-methyl-amines | |
| US5703235A (en) | N-Aminoalkyl-2-anthracenecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands | |
| KR100307845B1 (ko) | 신규한n-아미노알킬-1-비페닐렌일-2-카르복스아미드신규한도파민수용체서브타입특이적리간드 | |
| DE69011714T2 (de) | Kalziumantagonisten. | |
| DD153691A5 (de) | Verfahren zur herstellung von hexahydro-trans-4a,9b-1(h)pyridoindol-derivaten | |
| US4045572A (en) | 3-amino-1-phenyl-1h,5h,-benzo-2,4-thiazepines | |
| WO2000012500A2 (en) | 2-aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl) methylimidazoles: dopamine d4 receptor subtype ligands | |
| GB2108489A (en) | Pharmaceutical composition comprising piperidene derivatives | |
| MXPA98008541A (en) | N-aminoalquil-2-antraquinoncarboxamidas; new specific ligands of the dopam receiver subtype |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA AB |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: BIOVITRUM AB |
|
| MA | Patent expired |