FI80449B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-piperazinkarboxamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-piperazinkarboxamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80449B FI80449B FI851350A FI851350A FI80449B FI 80449 B FI80449 B FI 80449B FI 851350 A FI851350 A FI 851350A FI 851350 A FI851350 A FI 851350A FI 80449 B FI80449 B FI 80449B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- piperazinecarboxamide
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/21—Radicals derived from sulfur analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 80449
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-piper-atsiinikarboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten 5 1-piperatsiinikarboksiamidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 10 1 'Κ"2>3 CCV 111 R3 jossa kaavassa R^ on vety, halogeeni tai trifluorimetyyli; 15 X on ryhmä > CO (Ia) > CHOH (Ib) > CHORg (Ib1) > CH2 (Ic) > C = CR,R_ (Id) O / 20 > CH - CHR,R_ (Ie) tai yO- 6 7 > c (If) \q_ R2 ja R^ ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä tai 25 alempaa alkyyliä; Z on happi tai rikki; Y on -NR^R,., jossa R^ ja R,. ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä, alkenyyliä, sykloalkyyliä, aryyliä tai aryyli-alempi-alkyyliä tai R^ ja R^ muodostavat yhdessä 30 N-atomin kanssa 5-, 6- tai 7-jäsenisen tyydyttyneen renkaan, jossa yksi hiiliatomeista voi olla korvattu happiatomilla tai ryhmällä NRg tai NCORg?
Rg ja ovat saraoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä; ja 35 Rg on alempi alkyyli tai alempi alkenyyli; jolloin edellä olevissa määritelmissä termillä "alempi alkyyli" tarkoitetaan suoraketjuista tai haarautunutta hiili- 2 80449 vetyradikaalia, jossa on 1-4 hiiliatomia; termillä "alempi alkenyyli" tarkoitetaan suoraketjuista tai haaroittunutta alkenyyliradikaalia, jossa on 2-4 hiiliatomia; termillä "alkyyli" tarkoitetaan suoraketjuista tai haaroittunutta 5 hiilivetyradikaalia, jossa on 1-10 hiiliatomia; termillä "alkenyyli" tarkoitetaan suoraketjuista tai haaroittunutta alkenyyliradikaalia, jossa on 2-10 hiiliatomia; termillä "sykloalkyyli" tarkoitetaan syklistä hiilivetyradikaalia, jossa on 3-8 hiiliatomia; termillä "aryyli" tarkoitetaan 10 fenyyliä, jossa voi olla 1-3 substituenttia, jotka on valittu ryhmästä halogeeni, metyyli, metoksi, trifluorimetyyli ja NR2R3; ja termillä "halogeeni" tarkoitetaan fluoria, klooria tai bromia; edellyttäen, että kun X on >CO, niin R^ on vety ja Rj. on muu 15 kuin vety.
Nämä yhdisteet ovat neurofarmakologisia aineita ja niillä on keskushermostoon kohdistuva vaikutus, minkä ansiosta ne ovat käyttökelpoisia mm. psykoosien ja depressioiden hoidossa.
20 Alalla tunnetaan farmakologisesti aktiivisia 1-piperat- siinikarboksiamideja, joiden 4-asemassa on substituenttina substituoimaton tai substituoitu aryylialkyyli-sivuketju tai sen funktionaalinen johdannainen. Tällaisia yhdisteitä on kuvattu JP-patenttijulkaisussa (Kokai) 76 08 283 ja GB-patent-25 tijulkaisussa 2 037 745.
JP-patenttijulkaisusta (Kokai) 7608283 tunnetut yhdisteet eroavat rakenteeltaan selvästi edellä kuvatuista kaavan I mukaisista yhdisteistä siinä, että mainittujen tunnettujen yhdisteiden ketjussa on vain kolme hiiliatomia. Lisäk-30 si ko. tunnettujen yhdisteiden vaikutus on erilainen. Niillä ei ole antipsykoottista vaikutusta, koska ne eivät ole do-pamiiniantagonisteja.
GB-patenttijulkaisusta 2 037 745 tunnetut yhdisteet eroavat rakenteeltaan edellä kuvatuista kaavan I mukaisista 35 yhdisteistä siinä, että ne ovat difenyylibutyylipiperatsino-karboksiamideja, kun taas kaavan I mukaisissa yhdisteissä alky leeniketjuun voi olla liittynyt vain yksi fenyyliryhmä. Kaa- 3 80449 van I mukaiset yhdisteet eroavat olennaisesti sekä rakenteeltaan että biologisilta ominaisuuksiltaan mainituista tunnetuista yhdisteistä.
Tunnetaan myös butyrofenoneja, jotka ovat 1-asyyli-5 piperatsiinin johdannaisia. Niillä on ilmoitettu olevan keskushermostoa lamaannuttava vaikutus.
US-patenttijulkaisussa 3 000 892 kuvataan keskushermostoa lamaannuttavana ja hypnoottisen vaikutuksen omaavia yhdisteitä, joiden kaava on 10 CO- (CH2) 3-K ^NCO-Ar (A) 15 jossa Ar on fenyyli, metoksifenyyli, halogeenifenyyli, di-metoksifenyyli tai trimetoksifenyyli ja Q on vety, metoksi tai halogeeni.
20 Artikkelissa "l-£3-(4-Fluorobenzoyl)propyl7-4-acyl- piperatzines and come related compounds”, Collect, Czech. Chem. Commun. 1975, 40(4), 1218-30, kuvataan em. yhdisteitä, joiden kaava on 25 F—^ y—CO-(CH2)3-_^NCO-R (B) 30 jossa R on OEt, NH2 tai NfCH^^· Yhdisteiden ilmoitetaan omaavan ainoastaan lievää keskuhermostoa lamaannuttavaa vaikutusta, jota ilmenee vasta suurina annoksina. Päinvastoin kuin kaavan I mukaiset yhdisteet, kaavan B mukaiset 35 yhdisteet inhiboivat amfetamiinilla indusoitua stereotypiaa.
4 80449 SE-patenttijulkaisusta 350497 tunnetaan yleiskaavan (B) piiriin kuuluvia yhdisteitä, joissa R on OR', jolloin R' merkitsee alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, syklistä hiilivetyradikaalia, esim. sykloheksyyliä tai aryy-5 lialkyyliryhmää, esim. bentsyyliä. Yhdisteillä on mm. neu-roleptisiä ominaisuuksia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet poikkeavat oleellisesti edellä mainituista yhdisteistä siinä, että ne ovat 1-piper-atsiinikarboksiamideja, jotka on substituoitu määrätyillä 10 ryhmillä 4-asemassa tai määrätyllä yhdistelmällä 4-asemas-sa ja amidifunktion typessä. Kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat myös farmakologisilta ominaisuuksiltaan oleellisesti mainituista tunnetuista yhdisteistä.
Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä ovat edullisia 15 ne, joissa R^ on halogeeni tai CF^ ja joissa mainittu subs-tituentti on m- tai p-asemassa.
Edullisia halogeeniatomeja ovat F ja Cl, erityisesti F.
Kun R^ on CF^, se on edullisesti m-asemassa.
20 R2 ja R-j tarkoittavat edullisesti vetyä.
Kun R2 ja Rg tarkoittavat alempaa alkyyliä, ne tarkoittavat edullisesti metyyliä tai etyyliä, erityisesti metyyliä.
Edullisen yhdisteryhmän muodostavat yhdisteet, jois-25 sa X on Cf^, C=CRgR^ tai CHCHRgR.,.
Kun X on CHOH tai CHORg, edullisia ovat yhdisteet, joissa X on CHORg.
Edullisia ovat myös yhdisteet, joissa X on CO.
Yhdisteillä, joissa ryhmällä X on polaarisia ominai-30 suuksia (kuten X:n ollessa CO tai CHOH), voidaan olettaa olevan parempi vesiliukoisuus.
Yhdisteillä, joissa substituentilla X on polaaritto-mia ominaisuuksia (kuten X:n ollessa CH2, C=CRgR?, CHCHR^R^ tai CHORg), ilmenee suurempaa taipumusta osallistua hydro-35 fobisiin vuorovaikutuksiin. Polaarittomat ominaisuudet lisääntyvät substituenttien R^, R? ja Rg ketjunpituuden kasvaessa.
5 80449
Yhdisteet, joissa Z on S, ovat huomattavasti polaarit-tomampia kuin yhdisteet, joissa Z on O. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Z on S, ovat siten erityisen mielenkiintoisia kun muut ryhmät tai substituentit ovat luonteeltaan po-5 laarisia, kuten X:n ollessa CO tai CHOH.
Substituenttien Rg ja osalta edullisia ovat yhdisteet, joissa toinen mainituista substituenteista on vety tai metyyli.
Substituenttien R4 ja Rg osalta edullisia ovat yhdis-10 teet, joissa R^ on vety ja Rg on alkyyli tai alkenyyli tai joissa R^ ja Rg yhdessä N-atomin kanssa muodostavat renkaan ja erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa R4:ssä ja Reissä yhteensä on vähemmän kuin yhdeksän hiiliatomia.
Kun R^ ja Rg yhdessä N-atomin kanssa muodostavat ren-15 kaan, jossa on lisä-heteroatomi (N tai O), kysymykseen tulee edullisesti 6-jäseninen rengas ja edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa lisä-heteroatomi on O.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on emäksisiä ominaisuuksia ja ne voidaan siten muuttaa terapeuttisesti ak-20 tiivisiksi toksittomiksi happoadditiosuoloikseen käsittelemällä sopivien happojen, esim. epäorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, typpihapon tai fosforihapon tai orgaanisten happojen, kuten etikka-hapon, propionihapon, glykolihapon, maitohapon, malonihapon, 25 meripihkahapon, fumaarihapon, viinihapon, sitruunahapon ja "pamoie"-hapon kanssa.
Suolamuoto voidaan myös muuttaa vapaaksi emäsmuodoksi käsittelemällä alkalin kanssa.
Kaavan (I) mukaisia 1-piperatsiinikarboksiamidijohdan-30 naisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on R2 35 1 —X-(CH,),-Λ (II) ^ γ 6 80449 jossa X, , R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R4-NCO (III) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai isosyanaatin 5 kanssa, jonka kaava on R4-NCS (IV) jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai karbamoyyliklori-din kanssa, jonka kaava on 10 ciconr4r5 (V) jossa R4 ja R,- tarkoittavat samaa kuin edellä, tai yhdisteen kanssa, jonka kaava on RÄ-O-CONR .Rj. (VI) 15 A 4 5 jossa R4 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on fe- nyyliryhmä tai, kun kumpikaan N-atomin substituenteista ei ole vety, edullisesti substituoitu fenyyliryhmä, tai b) yhdiste, jonka kaava on
20 R
\ il ^x-(ch2»3-<7)co2hä (vii) R3
25 J
jossa R^, R2, R^ ja RÄ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin HNR4R^ kanssa, jossa R4 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jonka kaava on 30 R1 —X-(CH2)3-W (VIII) 35
II
7 80449 jossa R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai alkyyli- tai aryylisul-fonaatti saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava p on ^2 VL/ \
Y
R3 10 jossa Z, Y, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) yhdiste, jonka kaava on R2 ^ \_X —(CH„) l^NH (II)
15 \_/ W
i R3 jossa R^, R2, R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaaan syanaattisuolan kanssa happamessa väli-20 aineessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ ja Rj. tarkoittavat vetyä; (1) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on 25 >C\ '0— hydrolysoidaan heikolla hapolla, tai (2) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on >CO, pelkistetään pelkistimellä kaavan (I) mukaiseksi yhdis- 30 teeksi, jossa X on >CHOH, tai (3) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on >C=CRgR?, hydrogenoidaan sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on >C-CHR..R_ O / tai vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa 35 X on >CO, >CHOH, >CHORg, tai 8 80449 -/°Ί
VI
5 hydrogenoidaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on XZI^, ja/tai (4) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Kaavan (Ia, b, b', c, d, e f) mukaisia yhdisteitä 10 voidaan valmistaa menetelmävaihtoehdoilla a) ja b).
Kaavan (Ia, c, d, e, f) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmävaihtoehdolla c).
Kaavan (Ia, b, b', c, d, e) mukaisia yhdisteitä, joissa R4 ja R,. tarkoittavat kumpikin vetyä, voidaan val-15 mistaa menetelmävaihtoehdolla d).
Kaavan (Ia) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa lisäreaktiolla (1).
Kaavan (Ib) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa lisäreaktiolla (2).
20 Kaavan (Ie, e) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa lisäreaktiolla (3).
Kaavan (Ia, b, b', b", c, d, e, f) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla kaavan (II) mukaisten yhdisteiden (R^, X, R2, R-j ovat edellä määriteltyjä) 25 reagoida kaavan (III) mukaisen isosyanaatin tai kaavan (IV) mukaisen isotiosyanaatin tai kaavan (V) mukaisen karbamoyylikloridin tai kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa.
9 80449
Ro R1 Α+Λ y—X—(CHji^N NH in) R4-NCO (III) R4-NCS (IV) 10 C1C0NR4R5 (V) Ra-0-C0NR4R5 (VI) R4 ja Rj. ovat edellä määriteltyjä.
RÄ merkitsee fenyyliryhmää tai kun kumpikaan N-atomin substituenteista ei ole vety, ensisijaisesti substituoitua 15 fenyyliryhmää (ensisijaisesti sähkönegatiivisia substituent-teja, erityisesti p-nitro).
Reaktiot voidaan suorittaa käyttämällä normaalimene-telmiä ja ne suoritetaan tässä ensisijaisesti orgaanisissa liuottimissa, kuten dietyylieetterissä, kloroformissa, to-20 lueenissa ja näiden kaltaisissa liuottimissa. Seosten annetaan reagoida avarissa lämpötilarajoissa, noin 0°C:ssa -noin 110°C:ssa, joskin voidaan käyttää tämän alueen yläpuolella ja alapuolella Olavia lämpötiloja. Reaktiot voidaan suorittaa emäksen, esim. trietyyliamiinin tai kaliumkarbo-25 naatin läsnä ollessa.
Kaavan (Ia, b, b', c, d, e, f) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla sopivien kaavan (VII) mukaisten yhdisteiden (R^, X, R2> R^ ja R4 ovat edellä määriteltyjä) reagoida sopivan amiinin (R4 ja R^ ovat 30 edellä määriteltyjä) kanssa.
R? 35 X-(CH2)3-N NC02RA + HNRaR5 r3 (VII) 10 80449
Reaktio suoritetaan käyttämällä suurin ylimäärin amiinia liuottimena tai pienempi ylimäärä on seoksessa sopivan lisäliuottimen, kuten esim. alempien alkanolien (esim. meta-nolin, etanolin, propanolin, butanolin) tai aromaattisen 5 hiilivedyn (esim. bentseenin, tolueenin, ksyleenin) kanssa. Reaktion helpottamiseksi voidaan käyttää lämmitystä, ja on välttämätöntä vähemmän reaktiokykyisiä amiineja käytettäessä.
Kaavan (Ia, c, d, e, f) mukaisia yhdisteitä voidaan 10 valmistaa antamalla sopivan yhdisteen (VIII) (R^ ja X ovat aikaisemmin määriteltyjä ja W on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai alkyyli- tai aryylisulfonaatti) reagoida kaavan (IX) (^2' R3' z Da Y ovat edellä määriteltyjä) mukaisen yhdisteen kanssa.
15
Ro /K //
<T y-X —(CHoL—W + HN N-C
20 \=J 1J Y_|_/ \ r3 (VIII) (IX) 25
Reaktio voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaisia N-alkylointimenetelmiä. Täten se suoritetaan inertissä liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa (esim. metanolis-sa, etanolissa, propanolissa, butanolissa) tai aromaattises-30 sa hiilivedyssä (esim. bentseenissä, tolueenissa, ksyleenis-sä). Sopivan emäksen, kuten amiinin (esim. trietyyliamiinin) tai alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -vetykarbo-naatin lisääminen voi olla edullista reaktion aikana vapautuvan hapon neutraloimiseksi. Reaktion jouduttajaksi voi-35 daan lisätä pieni määrä metallijodidia (esim. natrium- tai kaliumjodidia). Jonkin verran normaalia korkeammat lämpötilat n 80449 voivat olla välttämättömiä reaktionopeuden lisäämiseksi ja muutamissa tapauksissa reaktio suoritetaan ensisijaisesti reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.
Kaavan (Ia, b, b', c, d, e) mukaisia yhdisteitä, 5 joissa R^ ja R5 ovat molemmat vetyjä, voidaan valmistaa antamalla kaavan (II) mukaisten yhdisteiden reagoida sopivan syanaatin tai tiosyanaatin (esim. alkalimetallisyanaatin tai alkalimetallitiosyanaatin) kanssa happamessa väliaineessa (esim. etikkahapossa tai etikkahapon ja veden seoksessa).
10 Lämmittäminen voi olla välttämätöntä.
Kaavan (Ia) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kaavan (If) mukaisista yhdisteistä normaalimenetelmin käyttämällä hydrolyysissä heikkoa happoa. Se voidaan täten suorittaa sopivassa liuottimessa, kuten alemman alkanolin (esim. meta-15 nolin, etanolin ja näiden kaltaisen alkoholin) ja veden seoksessa, johon on lisätty sopivaa happoa (esim. kloori-vetyhappoa). Lämmittäminen helpottaa reaktiota.
Kaavan (Ib) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (Ia) mukainen yhdiste sopivalla pelkistys-20 aineella, esim. natriumboorihydridillä ja tämän kaltaisella aineella. Pelkistys suoritetaan normaalimenetelmiä noudattaen. Täten kaavan (Ia) mukaista yhdistettä sekoitetaan sopivassa liuottimessa (esim. etanolissa ja tämän kaltaisessa liuottimessa) pelkistävän aineen (esim. natriumboorihydridin ja tämän 25 kaltaisen aineen) läsnäollessa. Ulkopuolinen jäähdyttäminen voi olla välttämätöntä.
Kaavan (Ib*) (jossa R^ ja R,. kumpikaan ei ole vety) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla sopivan kaavan (b) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan Rg-W (Rg ja W 30 ovat edellä määriteltyjä) mukaisen yhdisteen kanssa vahvasti emäksisissä olosuhteissa. Täten reaktio suoritetaan inertis-sä polaarittomassa liuottimessa, kuten eetterissä, tetra-hydrofuraanissa, tolueenissa tai näiden kaltaisessa liuottimessa tai neutraalissa polaarisessa liuottimessa, kuten liuot-35 timissa DMF, DMSO tai näiden kaltaisessa liuottimessa, käyttämällä emäksenä vahvaa emästä, kuten natrium- tai kalium- 12 80 449 hydridiä. Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella ja vähemmän reaktiokykyiset kaavan Rg-W mukaiset yhdisteet voivat edellyttää reaktioseoksen kiehuttamista .
5 Kaavan (Ie) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa hydraamalla kaavan (Id) mukaisia yhdisteitä normaaleja hydrausmenetelmiä käyttäen. Täten reaktio voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa, kuten alemmissa alkanoleissa (esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa, butanolis-10 sa), etyyliasetaatissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaa-nissa, vedyn ja sopivan jalometallikatalyytin läsnäollessa. Happamen reaktioväliaineen, kuten etikkahapon, käyttö voi lisätä reaktionopeutta.
Kaavan (Ie) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 15 kaavan (Ia, b, b', b", f) mukaisista yhdisteistä käyttämällä samanlaisia hydrausmenetelmiä.
Kaavan (Ib', c, d, e, f) mukaisia yhdisteitä, joissa ja Rj- kumpikin on muu kuin vety ja joissa Z on O, voidaan valmistaa kaavan (Ib', c, d, e, f) mukaisista yh-20 disteistä, joissa toinen Reistä tai Reistä on vety ja Z on O, alkyloimalla käyttämällä alkylointiainetta Rg-W (määritelty edellä) ja käyttämällä samanlaisia alkyloin-tiolosuhteita, joita on selostettu edellä.
Lähtöaineina käytettäviä kaavan (Ha, c, d, e, f) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla sopivan kaavan (VIII) (R^, X ja W ovat edellä määriteltyjä) mukaisen yhdisteen reagoida suuren ylimäärän kanssa piper-atsiinia (R2 ja R^ ovat edellä määriteltyjä).
*2 -x-<ch2)3-w + ι/^~Λη-} (VIII) \ R1 j*2 r3
35 -X —(CH2)3----------1/^' ^ NH
t/ ««> i3 80449
Reaktio suoritetaan käyttämällä tavanomaisia N-alky-lointi-menetelmiä, joita on selostettu edellä.
Kaavan (Ha, c, d, e) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavan reaktiosarjän mukaisesti: 5 R2 (CH2)3-w + hn nco2rb-> \—/ 10 (VIII) R (χ) il 3
Rl— V XV~X-(CH2)3---rf NC02Rb -> (H) V=/ Vi_v 15 (XI) ' R3 R^, X, W# R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, RB on alempi alkyyli (esim. metyyli, etyyli, isobutyyli).
Yhdisteen (VIII) N-alkylointi yhdisteen (XI):n muo-20 dostamiseksi suoritetaan käyttäen edellä selostettuja standardimenetelmiä .
Yhdisteen (XI) hydrolyysi yhdisteen (II) muodostamiseksi suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Täten se voidaan suorittaa mukavasti sekoittamalla ja lämmittämällä, 25 ensisijaisesti kiehuttamalla, kaavan (XI) mukaisia yhdisteitä ja alkalihydroksidia (esim. kaliumhydroksidia ja tämän kaltaista alkalihydroksidia) sopivassa liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa (esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa, butanolissa). Vaihtoehtoisesti hydrolyysi 30 voidaan suorittaa käyttämällä happamia olosuhteita, kuten HBr:ä etikkahapossa.
Kaavan (Hb’) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla kaavan (Hb) mukaisen yhdisteen reagoida sopivan alkylointiaineen Rg-W:n kanssa (Rg ja W ovat edellä määri-35 teltyjä).
Kaavan (Ild) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kaavan (Ha) mukaisista yhdisteistä Wittig-reaktion avulla i4 80449 käyttämällä sopivaa Wittig-reagenssia (XII) (R^. ja R7 ovat edellä määriteltyjä) ja standardimenetelmiä.
R2 5 + - /Τ' \\ -.C (CH2)3-|j \H + 0 p--CR,R_ W V_L/ 3 6 7
(Ha) l R2 WH
Rfi R7 3
1. ,_.V A
--^ // ' v\— C (CHo) o — N NH
w , v
(lid) A
R3
Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa, kuten 15 tetrahydrofuraanissa tai eetterissä, ensisijaisesti tetra-hydrofuraanissa. Lämmittäminen helpottaa reaktiota ja eräissä tapauksissa reaktioseoksen kiehuttaminen voi olla välttämätöntä.
Kaavan (Ile) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 20 hydraamalla kaavan (Ild) mukaisia yhdisteitä käyttämällä edellä kuvattuja standardimenetelmiä.
Kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla kaavan (III) mukaisten yhdisteiden reagoida sopivan kloorikarbamaatin C1CC>2RA (RÄ on edellä määritelty) 25 kanssa. Reaktio suoritetaan normaaleissa asylointiolosuh-teissa. Täten reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, kloroformissa tai tolueenissa. Tavallisesti reaktioseos jäähdytetään ja lisätään emästä, esim. tri-etyylialumiinia sitomaan reaktion aikana muodostunut happo.
30 Reaktio voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa käyttämäl lä kaksifaasista seosta, jossa on edellä mainittua orgaanista liuotinta ja vesifaasia, joka sisältää sopivaa emästä, esim. magnesiumoksidia.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseut-35 tisesti vaikuttavilla happoadditiosuoloilla on hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ihmisten mentaalisia sairauksia ja/tai agressioi- 11 is 80 449 ta ja myös hoidettaessa eläinten, kuten sikojen, hevosien ja nautakarjan aggressiotilaa. Ne pystyvät myös lievittämään kipua ja soveltuvat täten analgeettisiksi aineiksi. Niillä ei ole lainkaan tai hyvin harvoja itsenäisiä sivu-5 vaikutuksia ja niiden toksisuusaste sydämen suhteen on hyvin vähäinen. Myös niiden yleinen toksisuus on asteeltaan hyvin vähäistä.
Mainituilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on terapeuttinen vaikutus keskushermostoon niiden farmakologi-10 sen vaikutustavan poiketessa kliinisesti käytettyjen jännitystä laukaisevien, masennustiloja lievittävien ja tuskaa lievittävien aineiden vaikutustavasta.
Haitalliset vaikutukset, erityisesti palautumaton hidasliikkeisyyshäiriö, joka aiheutuu (pitkäaikaisesta) 15 jännitystä laukaisevasta hoidosta, muodostaa vakavan haitan mielisairauksia ehkäisevän lääkehoidon kannalta. Tämän vuoksi nykyisin psykiatrisessa lääkehoidossa käytetyille lääkkeille on hellittämällä etsitty vaihtoehtoja. Tarvetta on myös paremmista masennustiloja lievittävistä aineista, 20 joilla on harvempia ja vaarattomampia sivuvaikutuksia, erityisesti sydämelle myrkyllisiä sivuvaikutuksia. Tunnettujen masentuneisuutta ehkäisevien aineiden terapeuttinen tehokkuus on yhä kaukana ideaalisesta, mikä tarkoittaa, että useimmissa tapauksissa sähkökouristuskäsittely on tehokkaam-25 pi kuin mikään nykyisin käytössä oleva masentuneisuutta ehkäisevä lääke.
Päinvastoin kuin alan tunnetuilla kaavan (A) ja (B) mukaisilla yhdisteillä, jotka vähentävät d-amfetamiinin aiheuttamaa toistuvaa pakkoliikkeisyyttä suunnilleen sa-30 main annosmäärin kuin ne aiheuttavat muita neurofarmakologisia vaikutuksia, tämän keksinnön yhdisteiden osalta on täysin odottamatta todettu, että ne eivät vähennä d-amfetamiinin aiheuttamaa toistuvaa pakkoliikkeisyyttä. Kyky alentaa d-amfetamiinin aiheuttamaa toistuvaa pakkoliikkeisyyt-35 tä on lähes kaikille keskushermosto-dopamiinireseptoreita salpaaville lääkkeille tyypillinen vaikutustapa ja sitä on is 80449 käytetty yleisesti potentiaalisen mielisairauksia ehkäisevän vaikutuksen osoittajana ihmisellä. Kuitenkin aivojuo-vion dopamiinitoiminnan keskeytyminen on ajalteltu olevan syynä tähän käyttäytymismuutokseen. Jännitystä laukaise-5 vien aineiden ekstrapyramidaalisen sivuvaikutuksen on osoitettu olevan yhteydessä häiriintyneeseen dopamiinihermovä-litykseen aivojuoviossa. Näin ollen tämä osoittaisi, että tämä käyttäytymismalli ennustaisi todennäköisemmin potentiaalisia sivuvaikutuksia kuin uuden yhdisteen mielisai-10 rauksia ehkäiseviä vaikutuksia. Tässä suhteessa, huolimatta nauttimastaan melkoisesta menestyksestä skitsofrenian hoidossa, jännitystä laukaisevat aineet ovat saaneet julkisuutta haitallisten motoristen sivuvaikutusten vuoksi, jotka saattavat liittyä niiden käyttöön.
15 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, päinvastoin kuin tun netut jännitystä laukaisevat aineet, eivät ehkäise d-amfe-tamiinin aiheuttamia toistuvia pakkoliikkeitä tai aiheuta liikehermon huonontumisia, kuten katalepsiaa. Toisaalta ne vastustavat d-amfetamiinin aiheuttamaa liikunnallista lii-20 ka-aktiivisuutta. Ne vähentävät tutkimustarkoituksessa aiheutettua käyttäytymistä ja niillä ilmenee myös vaikutusta välilliseen karttamisreagointiin (CAR), joka on eräs useimmin käytetyistä seulontakokeista kehitettäessä mielisairauden vastaisia lääkkeitä, kvalitatiivisesti samanlaista, jo-25 ta on selostettu klassisten jännitystä laukaisevien lääkkeiden osalta.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita aggression vastaisia aineita. Kliinisesti käytettyjen jännitystä laukaisevien, masennustiloja ehkäisevien ja rauhoittavien 30 aineiden lailla ne ehkäisevät uroshiirten keskeistä aggressiivista käyttäytymistä, jotka on tehty aggressiivisiksi eristämällä. Nykyisin terapeuttisessa käytössä olevien masennustiloja ehkäisevien lääkkeiden lailla yhdisteet ovat osoittautuneet tehokkaiksi myös vaikuttaessaan rottien mu-35 risidaalisen käyttäytymisen vastaisesti koemallissa, joka on hyvin tunnettu valikoitaessa kliinisesti tehokkaita masennustiloja ehkäiseviä aineita.
i7 80449
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia vään-telehtimiskokeessa. Vääntelehtimiskoe on klassinen kipukoe, jota käyttäen monien klassisten analgeettisten aineiden ki-puärsytyksen vastaiset vaikutukset on osoitettu. Kun aktii-5 visuutta havaitaan tässä kokeessa uusia yhdisteitä seulottaessa, niiden oletetaan olevan lisähuomion arvoisia tehokkaina analgeettisina aineina. Vääntelehtimiskokeessa morfiinin tavoin, lääkkeen, jota yleisimmin käytetään ihmisten yhteydessä analgeettisiin tarkoituksiin, tämän keksinnön yh-10 disteillä on hyvin huomattava kipuärsytyksen vastainen vaikutus. Merkityksellistä on, että tämän keksinnön yhdisteet, päinvastoin kuin morfiini, eivät aiheuta fyysistä riippuvuutta .
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden farma-15 seuttisesti aktiivisten happoadditiosuolojen tehokkuus aineina, jotka soveltuvat mentaalisten sairauksien ja kivun hoitoon, ilmenee selvästi seuraavissa kokeissa saaduista tuloksista.
Koe 1 20 Eristämällä aiheutettu aggressiivisen käyttäytymisen koe
Uroshiirillä, joita pidetään pitkiä aikoja parit-tain eristettynä, kehittyy aggressiivista käyttäytymistä toisiaan kohtaan (Yen, C.Y. ym., Arch. Int. Pharmacodyn.
25 123, 179 (1959): Valzelli, L., Adv. Pharmacol. 5, 79 (1967).
Kaikki kliinisesti käytetyt tässä kokeessa tutkitut jännitystä laukaisevat ja masennustiloja lievittävät aineet ehkäisevät tätä aggressiivista käyttäytymistä, joskin niiden aktiivisuus voi olla erilainen. Myöskin rauhoittavat lääk-30 keet, esim. diazepam, ovat aktiivisia tämäntyyppisen aggressiivisen käyttäytymisen osalta. Tämän kokeen kliininen korrelaatio osoittaa tyynnyttävien ja rauhoittavien vaikutusten esiintymisen, samoin kuin aggressiivisuuden vastaisia ominaisuuksia sellaisinaan (Duncan, R.L. ym., J. Med.
35 Chem. 13, 1 (1970)).
18 80449 Tämäntyyppinen aggressio on mielenkiintoinen, koska tiedetään, että tämäntyyppinen tunnepohjainen käyttäytyminen voidaan paikallistaa aivojen reunarakenteisiin (MacLean, P.D., Psychosom. Med. 11, 338 (1949)).
5 Joka viikko NMRI-uroshiiret, joiden paino oli 20- 22 g, eristettiin kolmeksi viikoksi Makrolon-häkkeihin saaden ruokavaliota ja vettä vapaasti. Häkkien väliin pantiin kartonkipalanen näkökontaktin estämiseksi.
Aggressiivisuuden testaamiseksi hiiret pantiin pa-10 reittain neutraaliin alueeseen, dekantterilasiin (korkeus 14 cm, läpimitta 14 cm). Pari katsotaan aggressiiviseksi, jos molemmat eläimet osoittavat selviä tappelun merkkejä viiden minuutin kuluessa. Tälle tappelulle oli tyypillistä pureminen ja ääntely. Heti tappelun havaitsemisen jälkeen 15 hiiret erotetaan ja pannaan kotihäkkiinsä (joka toinen hiiri on merkitty). Jos ainoastaan toisessa kahdesta hiirestä ilmenee aggressiivista käyttäytymistä, aggressiivinen hiiri sijoitetaan toisen hiiren pariksi hyvin yhteen sopivan aggressiivisen parin saamiseksi. Eläimet, joilla ei esiinny 20 aggressiivisuutta, hylätään. Hiiriparin lukumäärä, joilla esiintyy tappeluhalua, vaihtelee välillä 50-100 %, vuodenajasta riippuen. Koeainetta annetaan nahanalaisesti (0,2 -0,4 ml/20 g). Hiiret sijoitetaan kokeita varten pareiksi 0,5 tuntia ruiskuttamisen jälkeen viiden minuutin ajaksi.
25 Ilmoitettu ED^-arvo (mg/kg) on annos, joka ehkäi see aggressiivista käyttäytymistä 50 %:lla pareista 0,5 tuntia lääkkeen antamisen jälkeen.
Koe 2 Välillinen karttamisreagointi (CAR) 30 Koeyhdisteiden vaikutus CAR:n osalta arvioitiin suk- kulalaatikossa, jonka oli valmistanut Ugo Basile, Italia. Naarasrotat, paino 150 g, harjaannutettiin karttamaan säh-köshokkia (välitön ärsyke - US) pakenemalla toisesta osastosta toiseen sytytettäessä valo 15 W:n lamppuun (välillinen 35 ärsyke - CS). Niiden reagoitua CS:ään välillinen reagointi (CR) katsottiin saaduksi esille. Kokeissa käytettiin i9 80449 rottia, joilla jatkuva CR oli yli 80 % kolmen viikon harjaannuttamisohjelman jälkeen. Kuuden rotan ryhmille annettiin nahanalaisesti erilaisia annoksia koeyhdisteitä. 1 1/2 tunnin kuluttua annosta kukin rotta sijoitettiin koelaatik-5 koon ja arvioitiin vaikutus CR:ään. ED^^-arvot tarkoittavat annosta, joka ehkäisee CR:ää 50 %:lla eläimistä. Mekanismit, jotka säätelevät välillisiä reagointeja, ovat hyvin monimutkaisia. Merkittäviä ovat sekä katekoliamiinia erittävät että hormonitekijät.
10 Koe 3 Vääntelehtimiskoe Vääntelehtimiskoe on usein käytetty analgeettisten ominaisuuksien koe (Witkin, L.B. ym., J. Pharmacol. Exp. Ther. 133, 400 (1961)). Jos hiiriin (NMRI) ruiskutetaan 15 vatsaontelonsisäisesti etikkahappoa (0,5 %, 15 ml/kg), niillä ilmaantuu poikkeuksetta vääntelehtimiskäyttäytymistä, jossa on tyypillistä niiden takajalkojen pingottuminen. Testattavia lääkkeitä annettiin nahanalaisesti kuudelle naa-rashiirelle kunakin annoksena 20 minuuttia ennen etikkaha-20 pon ruiskuttamista. 10 minuutin kuluttua hiirien käyttäytymistä tutkittiin viiden minuutin ajan. ED5Q-arvo on annos, joka estää vääntelehtimiskäyttäytymistä 50 %:lla eläimistä viiden minuutin tutkimisjakson aikana.
Seuraavissa taulukoissa esitettyjen yhdisteiden koo-25 dinumerot vastaavat jäljempänä esitettyjen esimerkkien numerointia.
Taulukko 1
Eristämällä aiheutettu aggressiivinen käyttäytyminen 30 Yhdiste ED50' mg/kg' s*c* 1:15 3,5 1:3 1,7 1:1 4,2 1:2 1,3 35 1:4 1,5 1:5 2,5 1:7 2,8 20 80449
Taulukko 1 (jatkoa)
Yhdiste ED50' m<?/kg, s.c.
1:13 6,6 5 1:16 3,7 1:28 5,9 1:30 6,6 1:40 3,4 2:1 3,7 10 3:2 2,5 4:2 3,4 5:2 7,9 S )
Chlorpromazine 1,4
Thioridazine 5 c) 15 Amitriptyline 5
Diazepam^* 6,7 a) The Merck Index, 10th Ed., 2163 b) The Merck Index, 10th Ed., 9202 2o T^e Merc^ Index, 10th Ed., 496 d) The Merck Index, 10th Ed., 2967
Taulukko 2 Välillinen karttamisreagointi 25 Yhdiste ED50' ' s*c* 1:15 7,9 1:3 12 : : 1:7 14 2:1 13 : 30 2:2 16 3:2 10 4:2 12
Chlorpromazine3^ 3,5
Thioridazine*3* 41 2i 80449 a) The Merck Index, 10th Ed., 2163 b) The Merck Index, 10th Ed., 9202
Taulukko 3 5 Vääntelehtimiskoe
Yhdiste ED50' s*c· 1:15 3,7 10 1:3 1,9 1:1 4,6 1:2 2,5 1:4 6,6 1:5 2,5 15 1:7 4,2 1:13 4,1 1:16 3,2 1:24 (HCl-suola) 7 2:1 6,6 20 2:2 2,7 3:2 1,7 4:1 5,9 4:2 6,3 4:4 7,1 25 5:2 7,1
Morfiini3^ 1,6 a) The Merck Index, 10th Ed., 6129
Yhdisteitä, joita on lueteltu taulukoissa 1, 2 ja 3 30 ei ole esitetty keksinnön rajoittamiseksi niitä koskeviksi, vaan ainoastaan olemaan esimerkkinä kaavan (I) piiriin sisältyvien yhdisteiden hyödyllisistä farmakologisista vaikutuksista.
Seuraavassa taulukossa 4 eräitä kaavan I mukaisia yh-35 disteitä on verrattu GB-hakemusjulkaisusta 2 037 745 tunnettuihin difenyylibutyylipiperatsinokarboksiamidijohdannaisiin kiipeilykokeessa.
22 80449
Taulukko 4
Yhdiste Kiipeilykoe A. fenyyli** 14 5 B. sykloheksyyli*) 50 C. t-butyylia> 50 D. fenyylib 1 2,3 E. sykloheksyylib ' 1,9 F. t-butyylib) 2,7 10 G. sykloheksyylic* 35,3 a) difenyylibutyylipiperatsinokarboksiamidijohdannainen (GB 2 037 745) b) butyrofenonipiperatsinokarboksiamidijohdannainen (kaava 15 I) c) fenyylibutyylipiperatsinokarboksiamidojohdannainen (kaava I)
Kyseisten yhdisteiden vaikutuksia striatumin ja limbiseen systeemiin voidaan kuvata kiipeilykokeen ja am-20 fetamiinilla indusoitujen stereotypioiden eston ED50-arvon (striataalinen vaikutus) välisen suhteen avulla. Kaavan I mukaisten yhdisteiden edulliset ominaisuudet GB-jul-kaisuun 2 037 745 mukaisiin yhdisteisiin verrattuna ilmenevät taulukosta 5, jossa yhdisteiden merkintä on sama 25 kuin taulukossa 4.
Taulukko 5
Yhdiste ED5 0 kiipeilykoe/EDB0 amf. stereotypia B 1 30 E 0,08 G 0,625
Taulukko 5 osoittaa, että kaavan I mukaisten yhdisteiden suhteellinen vaikutus limbiseen systeemiin on suuri 35 ja että siten ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten ai-heuttamisriski on pieni, so. suhde on pienempi kuin 1.
23 80 449
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti aktiiviset happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia torjuttaessa ihmisen mentaalisia sairauksia. Ne voivat olla käyttökelpoisia esimerkiksi skitsofrenian, kiihkomie-5 lisyyden tai vanhuuden, vaihdevuosien tai orgaanisten mielisairauksien ennalta ehkäisyssä ja/tai hoidossa.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää myös ehkäistäessä ennakolta ja hoidettaessa aggressiivista käyttäytymistä, joka voi olla yhteydessä vajaamielisten ja/tai käytöksel-10 tään häiriytyneiden potilaiden ja muiden etiologisesti joko tunnettujen tai tuntemattomien aggressiomuotojen kanssa.
Uudet yhdisteet ovat hyvin käyttökelpoisia hoidettaessa eläinten, erityisesti sikojen, aggressiivista käyt-15 täytymistä ja myös edistäessään luonnollista hierarkiaa eläinryhmissä ilman aggressiopurkauksia ja rauhoittaessaan levottomia ja stressattuja eläimiä.
Tehoavia määriä mitä tahansa edellä mainituista kaavan (I) mukaisista farmakologisesti vaikuttavista yh-20 disteistä voidaan antaa ihmiselle ja eläimelle terapeuttisissa tarkoituksissa tavallisia antoteitä ja tavallisissa muodoissa, kuten suun kautta liuoksina, emulsioina, suspensioina, pillereinä, tabletteina ja kapseleina, farmaseuttisesti hyväksyttävissä kantajissa ja parenteraali-25 sesti steriileinä liuoksina. Aktiivisen aineen antoa varten parenteraalisesti lisäaineen kantaja voi olla steriiliä, parenteraalisesti hyväksyttävää nestettä, esim. vettä tai parenteraalisesti hyväksyttävää öljyä, esim. arakis-öljyä.
30 Vaikkakin hyvin pienet määrät tämän keksinnön ak tiivisia aineita tehoavat, kun kyseessä on pienehkö hoito tai tapauksissa, jolloin niitä annetaan kohteille, joiden kehon paino on suhteellisen alhainen, yksikköannokset ovat tavallisesti kahdesta milligrammasta ylöspäin, ensisijai-35 sesti 25, 50 tai 100 mg tai suurempiakin riippuen hoidet- 24 8 0 4 4 9 tavan kunnosta ja potilaiden iästä ja painosta samoin kuin reagoinnista lääkintään.
Annosyksikkö voi olla välillä 0,1 - 200 mg, ensisijaisesti välillä 10-50 mg. Päivittäisten annosten tulisi 5 olla ensisijaisesti välillä 10-400 mg. Tarkat yksilölliset annostukset samoin kuin päivittäiset annostukset, määritellään, tietenkin, normaalien lääketieteellisten periaatteiden mukaisesti.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
10 Yhdisteiden rakenteet on vahvistettu NMR:n, massa- spektrien ja alkuaineanalyysin avulla. Milloin sulamispisteet on ilmoitettu, nämä ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-N-metyyli-1-piperat-15 siinikarboksiamidi-hydrokloridi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,97 g (0,017 mol) metyyli-isosyanaattia 35 ml:ssa tolueenia, lisättiin tiputtamalla 20 minuutin aikana 5°C:ssa 4,0 g (0,017 mol) 1-[4—(p-fluorifenyyli)butyyli]piperatsiinia 20 ml:ssa to-20 lueenia. Seosta sekoitettiin sitten 30-40°C:ssa kaksi tuntia ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdisteen vapaata emästä. Tämä liuotettiin etanoli/eetteri-seokseen ja tehtiin happameksi HCl:n etanoliliuoksella. Saostunut kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla ja 25 kiteytettiin uudelleen 2-propanolista, jolloin saatiin 4,0 g 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-N-metyyli-l-piperat-siinikarboksiamidihydrokloridia (1:1), sp. 195-97°C.
Käyttämällä pääasiallisesti samaa menetelmää vastaavista lähtöaineista valmistetaan seuraavia yhdisteitä 30 (eristetty vapaina emäksinä tai vastaavina suoloina):
1:2 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-N-metyy-lil-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 185-6°C
1:3 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-N-etyyli-
1-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 190-1°C
II
25 80449
1:4 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-N-(1-me-tyylietyyli)-l-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 217-18° C
1:5 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-N-propyy-5 li-l-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 207-9°C 1:6 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-N-(1,1-dimetyylietyyli)-l-piperatsiinikarboksiamidi 1:7 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-N-syklo-heksyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp.
10 230°C (haj.) 1:8 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-N-(p-me-toksifenyyli)-l-piperatsiinikarboksiamidi 1:9 4-[4-(p-kloorifenyyli)-4-oksobutyyli]-N-etyyli- 1-piperatsiinikarboksiamidi 15 1:10 4-(4-okso-4-fenyylibutyyli)-N-etyyli-l-piper- atsiinikarboksiamidi 1:11 4-[4-(m-trifluorimetyylifenyyli)-4-oksobutyyli ] -N-etyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi 1:12 4-[4-(p-bromifenyyli)-4-oksobutyyli]-N-etyyli-20 1-piperatsiinikarboksiamidi
1:13 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-2,5-transdimetyyli-N-etyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi-oksa-laatti; sp. 160°C
1:14 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-3,5-25 (cis-dimetyyli-N-etyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi-hydro-kloridi; sp. 146-8°C
1:15 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-N-etyyli-l-pi-peratsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 193-5°C
1:16 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-N-(l-metyyli-30 etyyli)-l-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 208-9°C
1:17 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-N-(l,l-dimetyy-lietyyli)-1-piperatsiinikarboksiamidi
1:18 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-N-sykloheksyy-35 li-l-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 252-4°C
26 80449
1:19 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-N-fenyyli-l-pi-peratsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 245-7°C
1:20 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-N-bentsyyli-1-piperatsiinikarbokslamidi-hydrokloridi; sp. 189-90°C 5 1:21 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-N-(m-trifluori-
metyylifenyyli)-l-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 190-1°C
1:22 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-N-(p-metoksi-fenyyli)-l-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp.
10 235°C (haj.)
1:23 4-(4-fenyylibutyyli)-N-etyyli-l-piperatsiini-karboksiamidi-hydrokloridi; sp. 201-3°C
1:24 4-[4-(p-kloorifenyyli)butyyli]-N-etyyli-l-pi-peratsiinikarboksiamidi 15 1:25 4-[4-(m-trifluorimetyylifenyyli)butyyli]-N- etyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi 1:26 4-[4-(p-bromifenyyli)butyyli]-N-etyyli-l-pi-peratsiinikarboksiamidi 1:27 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-2,5-trans-dime-20 tyyli-N-metyyli-1-piperatsiinikarboksiamidi-oksalaatti; sp. 186-7°C (haj.)
1:28 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-2,5-trans-dime-tyyli-N-etyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi-1 1/2-fumaraat-ti; sp. 99-102°C
25 1:29 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-3,5-cis-dime-
tyyli-N-etyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 200-1°C
1:30 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-pentenyyli]-N-etyyli- 1-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 195-6°C 30 1:31 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-pentenyyli]-N-syklo- heksyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi 1:32 4-(4-fenyyli-4-pentenyyli)-N-etyyli-l-piperat-siinikarboksiamidi 1:33 4-[4-(p-kloorifenyyli)-4-pentenyyli]-N-etyyli-35 1-piperatsiinikarboksiamidi 27 80 449 1:34 N-[4-(m-trifluorimetyylifenyyli)-4-pentenyy-li]-N-etyyli-1-piperatsiinikarboksiamidi 1:35 N-[4-(p-fluorifenyyli)-4-pentenyyli]-2,5-transdimetyyli-N-etyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi 5 1:36 4-[4-(p-fluorifenyyli)-5-metyyli-4-heksyyli]- N-etyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi 1:37 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oktenyyli]-N-etyyli-
1-piperatsiinikarboksiamidi-oksalaatti; sp. 174°C
1:38 4-[4-(p-fluorifenyyli)pentyyli]-N-etyyli-l-pi-10 peratsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 190-1°C
1:39 4-[4-(p-fluorifenyyli)-5-metyyliheksyyli]-N-etyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 176-7° C
1:40 4-[4-(p-fluorifenyyli)oktyyli]-N-etyyli-l-pi-15 peratsiinikarboksiamidi-oksalaatti; sp. 150°C
1:41 4-[4-(p-kloorifenyyli)pentyyli]-N-etyyli-1-piper atsiinikarboksiamidi 1:43 4-(4-fenyylipentyyli)-N-etyyli-l-piperatsiini-karboksiamidi 20 1:44 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-etoksibutyyli]-N- etyyli-1-piperatsiinikarboksiamidi 1:45 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4,4-etyleenidioksi-bu-tyyli]-N-etyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi 1:46 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-2,5-cis-dime-25 tyyli-N-etyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi.
1:47 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4,4-etyleenidioksidibu-tyyli]-N-sykloheksyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi-hydro-kloridi; sp. 245°C (haj.)
1:48 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-butoksibutyyli]-N-30 etyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi-oksalaatti, s.p. 155-157° C
1:49 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-N-fenyy-li- 1-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 193-194° C
t 28 80 4 49
Esimerkki 2 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-N-metyyli-piperat-siinikarboksiamidi-hydrokloridi 5,0 g (0,02 mol) 1-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]pi-5 peratsiinia liuotettiin 50 ml:aan eetteriä. Lisättiin tiputtamalla huoneen lämpötilassa 1,55 g (0,02 mol) metyyli-isotiosyanaattia 10 ml:ssa eetteriä. Seosta sekoitettiin kolme tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin otsikon yhdisteen vapaa emäs kiteytyi. Se suodatettiin erilleen, liuo-10 tettiin etanoliin ja lisättiin HCl:n etanoliliuosta, jolloin muodostui hydrokloridia. Hydrokloridin saostamiseksi lisättiin eetteriä ja se suodatettiin erilleen. Kiteyttämällä uudelleen 2-propanolista saatiin 4,5 g otsikon yhdistettä, (2:1), sp. 151-2°C.
15 Käyttämällä pääasiallisesti samaa menetelmää vas taavista lähtöaineista valmistetaan seuraavia yhdisteitä (eristetty vapaina emäksinä tai vastaavina suoloina).
2:2 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-N-metyyli- 1-piperatsiinitiokarboksiamidi-hydrokloridi ; sp. 176-20 7° C.
2:3 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-pentenyyli]-N-metyyli- 1-piperatsiinitiokarboksiamidi 2:4 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4,4-etyleenidioksibutyy-li]-N-metyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; 25 sp. 204-205°C.
Esimerkki 3 4-(4-fenyylibutyyli)-N-etyyli-l-piperatsiinikarbok-siamidi-hydrokloridi
Seosta, jossa oli 4,4 g (0,02 mol) 1-fenyylibutyy-30 li piperatsiinia, 3,3 g (0,02 mol) fenyyli-N-etyyli-kar- bamaattia ja 4,0 g K2C03 60 ml:ssa tolueenia, kiehutettiin tunnin ajan. Jäähdyttämisen ja suodattamisen jälkeen liuottimet haihdutettiin pois. Jäännös liuotettiin eetteriin ja lisättiin HCl:n etanoliliuosta. Näin muodostettu 35 hydrokloridi suodatettiin erilleen ja liuotettiin sen jäi-
II
29 80 449 keen veteen. Eetterillä uuttamisen jälkeen vesiliuos tehtiin alkaliseksi NaOHrlla ja muodostunut öljy uutettiin eetteriin. Eetterifaasi pestiin kyllästetyllä NaCl-liuok-sella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin, 5 jolloin saatiin otsikon yhdisteen vapaata emästä. Tämä liuotettiin eetteriin ja hydrokloridin saostamiseksi lisättiin HCl:n etanoliliuosta ja tämä hydrokloridi suodatettiin erilleen. Kiteyttämällä uudelleen etanoli/etyyliasetaatti-seoksesta saatiin 3,5 g otsikon yhdistettä; 10 (3:1), sp. 201-3°C. (3:1 on samaa kuin 1:23).
Käyttämällä pääasiallisesti samaa menetelmää vastaavista lähtöaineista valmistetaan seuraavia yhdisteitä (eristetty vapaina emäksinä tai vastaavina suoloina).
3:2 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-N-syklo-15 propyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 211-12° C
3:3 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-N-butyy-li-l-piperatsiinikarboksiamidi 3:4 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-N-pentyy-20 li-l-piperatsiinikarboksiamidi 3:5 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-N-heksyy-li-l-piperatsiinikarboksiamidi 3:6 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-N-(p-kloorifenyyli)-1-piperatsiinikarboksiamidi 25 3:7 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-N-syklopropyyli-
1-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 214-16°C
3:8 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-N-pentyyli-l-pi-peratsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 202-4°C
3:9 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-N-oktyyli-l-pi-30 peratsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 215-16°C
3:10 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-N-(2-fenyyli-etyyli)-l-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 193-4°C
3:11 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-N-(p-kloorife-35 nyyli)-l-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 229-30° C.
30 80449
3:12 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-N-fenyy-limetyyli-l-piperatsilnikarboksiamidi-hydroklorldl; sp. 209-211° C
3:13 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-N-syklo-5 oktyyli-1-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp.
>240° C.
Esimerkki 4 1-pyrrolidinokarbonyy1i-4-[4-(p-fluori fenyy1i)-bu-tyyli]piperatsiinihydrokloridi 10 3,5 g (8,7 mmol) 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-l- [karbo(p-nitrofenoksi)]piperatsiinia liuotettiin 20 ml:aan pyrrolidiinia ja jätettiin huoneen lämpötilaan tunniksi. Reaktioseos jaettiin 100 ml:aan H20:ta ja 100 ml:aan vähän ligroiinia sisältävää eetteriä liukeneviin osiin. Orgaani-15 nen faasi erotettiin ja pestiin kolme kertaa kyllästetyllä NaCl-liuoksella. Kuivaamalla ja haihduttamalla liuottimet pois saatiin otsikon yhdisteen vapaata emästä. Tämä liuotettiin etyyliasetaattiin ja hydrokloridi seostettiin HCl:n etanoliliuoksella. Kiteyttämällä uudelleen etyyli-20 asetaatti/etanoli-seoksesta saatiin 2,3 g otsikon yhdis tettä; (4:1), sp. 213-15°C.
Käyttämällä pääasiallisesti samaa menetelmää vastaavista lähtöaineista valmistetaan seuraavia yhdisteitä (eristetty vapaina emäksinä tai vastaavina suoloina).
25 4:2 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-N,N-dimetyyli-
1-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 165°C
4:3 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-N,N-dietyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi; sp. 200-2°C
4:4 l-morfolinokarbonyyli-4-[4-(p-fluorifenyyli)
30 butyyli]piperatsiinihydrokloridi; sp. 186-7°C
4:5 l-(4-metyylipiperatsinokarbonyyli)-4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]piperatsiini; 4:6 l-(4-asetyylipiperatsinokarbonyyli)-4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]piperatsiini; 35 4:7 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-pentenyyli]-N,N-dime- tyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi;
II
ai 80449 4:8 l-pyrrolidinokarbonyyli-4-[4-(p-fluorifenyy-li)-4-pentenyyli]piperatsiini; 4:9 l-morfolinokarbonyyli-4-[4-(p-fluorifenyyli)-pentyyli]piperatsiini; 5 4:10 l-piperidinokarbonyyli-4-[4-(p-fluorifenyyli)- 4-oksobutyyli]piperatslini-hydrokloridi; sp. 237-39°C.
Esimerkki 5 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-1-piperatsiinikar-boksamldl 10 3,5 g (0,015 mol) l-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]pi- peratsiinia liuotettiin 25 ml:aan etikkahappoa, jossa oli 10 % vettä. Huoneen lämpötilassa lisättiin 15 minuutin aikana 1,6 g kaliumsyanaattia 10 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin 15 tuntia. Lisättiin 50 ml vettä, seos jäähdytet-15 tiin 0°C:seen ja lisättiin hitaasti 80 ml 5-norm. NaOH.
Neljän tunnin sekoittamisen jälkeen kiteinen tuote suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä. Kiinteä aine liuotettiin CH2C12:een ja orgaaninen faasi pestiin vedellä. Na2S04:lla kuivaamisen jälkeen liuottimet haihdutettiin 20 pois. Jäännös kiteytettiin uudelleen tolueeni/ligroiini- seoksesta, jolloin saatiin 3,3 g otsikon yhdistettä (5:1); sp. 82-84°C.
Vastaavan hydrokloridin sp. on 220-1°C (5:2).
Käyttämällä pääasiallisesti samoja menetelmiä vas-25 taavista lähtöaineista valmistetaan seuraavaa yhdistettä.
5:3 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-1-piperatsiini-karboksiamidi.
Esimerkki 6 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]-N-etyyli-1-30 piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 14,7 g raakaa 4-[4-(p-fluorifenyyli )-4, 4-etyleenidioksi-butyyli] -N-etyyli-l-piperat-siinikarboksiamidia 25 ml:ssa etanolia, lisättiin 25 ml 5-norm. HCl:n etanoliliuosta. Seosta kiehutettiin 15 mi-35 nuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 250 ml eetteriä.
32 80449
Saostunut kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 7,0 g 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyy-li]-N-etyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridia; (6:1), sp. 190-91°C. (6:1 on sama kuin 1:3).
5 Esimerkki 7 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-hydroksibutyyli]-N-etyyli- 1-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi
Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 0,9 g natrium-boorihydridiä 30 ml:ssa etanolia, lisättiin tiputtamalla 10 3,9 g (0,012 mol) 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli]- N-etyyli-l-piperatsiinikarboksiamidia 30 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Sitten lisättiin hitaasti laimeaa HC1 ja sen jälkeen, kun vetyä ei enää kehittynyt, seos haihdutettiin kuiviin. 15 öljymäinen jäännös liuotettiin H20:hon ja uutettiin eetterillä (joka hävitettiin). Vesifaasi tehtiin emäksiseksi NaOH-liuoksella ja uutettiin CH2C12:11a. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdisteen vapaata emästä. Tämä liuotettiin etanoliin 20 ja tehtiin happameksi HCl:n etanoliliuoksella. Lisättiin eetteriä. Saostunut kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen 2-propanolista, jolloin saatiin 3,1 g 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-hydroksibutyyli]-N-etyyli-1 piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridia (7:1); 25 sp. 167-68° C.
Vapaa emäs asyloitiin käyttämällä pyridiinissä olevaa propionihappoanhydridiä, jolloin saatiin 4-[4-(p-fluo-rifenyyli)-4-propionyylioksibutyyli]-N-etyyli-l-piperat-siinikarboksiamidia (7:2).
30 Käyttämällä pääasiallisesti samaa menetelmää vas taavista lähtöaineista valmistetaan seuraavia yhdisteitä (eristetty vapaana emäksenä tai vastaavana suolana).
7:3 4-[4-(m-trifluorimetyylifenyyli)-4-hydroksi butyyli] -N-etyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi 35 7:4 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-hydroksibutyyli]-N- metyyli-l-piperatsiinitiokarboksiamidi.
il 33 80 449
Esimerkki 8 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]piperatsiini
Liuosta, jossa oli 18,7 g (0,1 mol) l-kloori-4-(p-fluorifenyyli)butaania ja 60,3 g (0,7 mol) piperatsiinia 5 250 ml:ssa isopropanolia, kiehutettiin 24 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois. Jäännökseen lisättiin vettä ja uutettiin useaan kertaan eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin vedettömällä K2C03:11a. Eetteri haihdutettiin pois ja jäännös 10 tislattiin, jolloin saatiin 18,9 g otsikon yhdistettä; kp.
96-100°C (0,02 mmHg).
Esimerkki 9 l-karboetoksi-4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]piper-atsiinihydrokloridi 15 Liuokseen, jossa oli 20,2 g (0,11 mol) l-kloori-4- (p-fluorifenyyli)butaania 110 ml:ssa n-butanolia, lisättiin 18,0 g (0,11 mol) 1-karboetoksipiperatsiinia, 17,2 g natriumkarbonaattia ja 0,1 g kaliumjodidia. Seosta sekoitettiin ja lämmitettiin kiehuttaen 24 tuntia. Reaktioseos 20 suodatettiin ja liuotin poistettiin. Jäännös liuotettiin eetteriin, pestiin NaCl-liuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja tislattiin, jolloin saatiin 29,7 g l-karboetoksi-4-[4-(p-fluorifenyyliJbutyyli]piperatsiinia; kp. 137-42°C (0,05 mm). Hydrokloridin sp. on 154-5°C.
25 Esimerkki 10 1-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]piperatsiini
Liuokseen, jossa oli 19,8 g kaliumhydroksidia 200 ml:ssa 2-propanolia, lisättiin 30,8 g (0,10 mol) 1-karboetoksi-4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]piperatsiinia.
30 Seosta sekoitettiin ja kiehutettiin 26 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, öljymäistä jäännöstä käsiteltiin eetterin kanssa. Seos suodatettiin ja tislattiin, jolloin saatiin 17,2 g l-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]piperatsiinia; kp. 112-17°C (0,1 35 mm).
34 80449
Esimerkki 11 4-[4-(p-fluorifenyyliJbutyyli]-1-[karbo(p-nitro-fenoksi)]piperatsiini 18,0 g (0,076 mol) 1-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-5 piperatsiinia liuotettiin seokseen, jossa oli 200 ml eetteriä + 50 ml etyyliasetaattia. Lisättiin 150 ml HzO:ta + 18 g MgO ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 0°C:ssa. 0,5 tunnin aikana lisättiin 16,0 g (0,08 mol) p-nitrofenyyli-klooriformiaattia 100 ml:ssa eetteriä. Reaktiotuote kitey-10 tyi seoksessa, ja sen liuottamiseksi lisättiin etyyliasetaattia ja vähän etanolia. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 1-norm. NaOHrlla ja kolme kertaa kyllästetyllä NaCl liuoksella. Kuivauksen ja liuottimien haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaatti/ligroiini-15 seokseen ja otsikon yhdistettä kiteytyi kaikkiaan 19,2 g; sp. 85-86°C.
Hydrokloridin sp. on 207-8°C.
Esimerkki 12 1-[4-(p-fluorifenyyli)-4-pentenyyli]piperatsiini 20 20,0 g "instant ylid" -seosta (metyyli-trifenyyli- fosfoniumbromidin ja natriumamidin seosta 1:1) liuotettiin 100 ml:aan tetrahydrofuraania ja sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. 10 minuutin aikana lisättiin 10,5 g (0,042 mol) l-[4-(p-fluorifenyyli)-2-oksobutyyli]piperat-25 siinia liuotettuna 20 ml:aan tetrahydrofuraania. Reaktio-seosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Lisättiin 100 ml eetteriä ja sen jälkeen myös ligroiinia reaktion aikana muodostuneen trifenyylifosfiinin saostamiseksi. Kiinteä aine suodatettiin erilleen ja liuottimet haih-30 dutettiin pois vakuumissa. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 5,5 g otsikon yhdistettä; kp. 103-6°C (0,08 mmHg).
Esimerkki 13 4-[4-(p-fluorifenyyli Jpentyyli]-N-etyyli-l-piperat-siinikarboksiamidi-hydrokloridi 35 4,6 g (13 mmol) 4-[4-(p-fluorifenyyli)-4-pentenyy- li]-N-etyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridia 35 80 449 liuotettiin 125 mitään abs. etanolia ja lisättiin 0,5 g 5-%:ista palladium-hiiltä. Seosta hydrattiin 40 psitn paineessa huoneen lämpötilassa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös kitey-5 tettiin uudelleen 2-propanoli/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 2,2 g otsikon yhdistettä; sp. 190-91°C.
Claims (6)
1. Menetelmä uusien kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-piperatsiinikarboksiamidijohdan-5 naisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, R2 ^ \—x—(CH2)3-N N (I) 10 \=/ V|-/ \Y R3 jossa kaavassa on vety, halogeeni tai trifluorimetyyli; X on ryhmä 15 >CO (Ia) >CHOH (Ib) >CHORg (Ib1) >CH2 (Ic) ; >C = CR,R_ (Id) D / >CH - CHR,R_ (Ie) tai O iQ- 20 c2 (Ifl vJ R2 ja Rg ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä; Z on happi tai rikki; 25. on -NR^Rg, jossa ja Rg ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä, alkenyyliä, sykloalkyyliä, aryyliä tai aryyli-alempi-alkyyliä tai R^ ja R^ muodostavat yhdessä N-atomin kanssa 5-, 6- tai 7-jäsenisen tyydyttyneen renkaan, jossa yksi hiiliatomeista voi olla korvattu 30 happiatomilla tai ryhmällä NRg tai NCORg,· Rg ja R? ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä; ja Rg on alempi alkyyli tai alempi alkenyyli; jolloin edellä olevissa määritelmissä termillä "alempi al-35 kyyli" tarkoitetaan suoraketjuista tai haaroittunutta hiili-vetyradikaalia, jossa on 1-4 hiiliatomia; termillä "alempi alkenyyli" tarkoitetaan suoraketjuista tai haaroittunutta ti 3? 80449 alkenyyliradikaalia,jossa on 2-4 hiiliatomia; termillä "alkyyli" tarkoitetaan suoraketjuista tai haaroittunutta hiilivetyradikaalia, jossa on 1-10 hiiliatomia; termillä "alkenyyli" tarkoitetaan suoraketjuista tai haaroittunutta 5 alkenyyliradikaalia, jossa on 2-10 hiiliatomia; termillä "sykloalkyyli" tarkoitetaan syklistä hiilivetyradikaalia, jossa on 3-8 hiiliatomia; termillä "aryyli" tarkoitetaan fenyyliä, jossa voi olla 1-3 substituenttia, jotka on valittu ryhmästä halogeeni, metyyli, metoksi, trifluorimetyy-10 li ja NR2R^; ja termillä "halogeeni" tarkoitetaan fluoria, klooria tai bromia; edellyttäen, että kun X on >CO, niin R^ on vety ja R^ on muu kuin vety, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 15 *2 R1 ' [ , X-(CH2)3—N \H UI) : r3 20 jossa , R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R4-NCO (III) 25 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä tai isotiosyanaatin kanssa, jonka kaava on R4-NCS (IV) jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai karbamoyyliklo-30 ridin kanssa, jonka kaava on ciconr4r5 (V) jossa R4 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai yhdisteen kanssa, jonka kaava on 35 ra-o-conr4r5 (VI) 38 80449 jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on fenyyliryhmä tai, kun kumpikaan N-atomin substituenteista ei ole vety, edullisesti substituoitu fenyyliryhmä, tai b) yhdiste, jonka kaava on
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen 1-piperatsiinikarboksiamidijohdannainen, jossa X on >CH2 (Ie), >C = CRgR? (Id) tai >CH - CHRgR7 (Ie).
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -3q n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen 1-piperatsiinikarboksiamidijohdannainen, jossa X on >CH (Ie), >C = CRgR? (Id), >CH - CHRgR7 (Ie) ja R2 ja Rg tarkoittavat vetyä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -35 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen 1-piperatsiinikarboksiamidijohdannainen, jossa X on >CHOH (Ib) tai >CHORg (Ib'). 4o 80449
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen 1-piperatsiinikarboksiamidijohdannainen, jossa X on >CH0H (Ib) tai >CHORg (Ib1) ja R2 ja Rg tarkoittavat 5 vetyä.
5 R2 rx j Y>«2>3-Ν/ΛςθΛ (vii) R
10 J jossa X, R^, R2, R^ ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin HNR^R^ kanssa, jossa R^ ja R,. tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) yhdisteen, jonka kaava on 15 (A^__X-(CH2)3-W (VIII) 20 jossa R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai alkyyli- tai aryylisulfo- naatti, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava R0 on 2
25 HN \_(IX) \__/ ?3 jossa Z, Y, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) yhdiste, jonka kaava on
30 R2 R1 X-(CH_) /Λπι (II) \=r v jossa R^, R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, il 35 39 80449 saatetaan reagoimaan syanaattisuolan tai tiosyanaattisuolan kanssa happamessa väliaineessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa ja R,. tarkoittavat vetyä, ja haluttaessa 5 (1) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on 0— >/ 10 hydrolysoidaan heikolla hapolla, tai (2) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on >CO, pelkistetään pelkistimellä kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on >CHOH, tai (3) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on 15 >C = CRgR^, hydrogenoidaan sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on >C-CHR_R_, b / ’ tai vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on >CO, >CHOH, >CH0Ro,tai . n 20 > "0_. hydrogenoidaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on >CH2 , ja/tai (4) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen 1-piperatsiinikarboksiamidijohdannainen, jossa X on >CO (Ia) . 4i 80449
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8304361 | 1983-08-10 | ||
| SE8304361A SE8304361D0 (sv) | 1983-08-10 | 1983-08-10 | Novel 1-acylpiperazine derivatives novel 1-acylpiperazine derivatives |
| PCT/SE1984/000269 WO1985000811A1 (en) | 1983-08-10 | 1984-08-02 | Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives |
| SE8400269 | 1984-08-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851350A0 FI851350A0 (fi) | 1985-04-03 |
| FI851350L FI851350L (fi) | 1985-04-03 |
| FI80449B true FI80449B (fi) | 1990-02-28 |
| FI80449C FI80449C (fi) | 1990-06-11 |
Family
ID=20352166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851350A FI80449C (fi) | 1983-08-10 | 1985-04-03 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-piperazinkarboxamidderivat. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4935419A (fi) |
| EP (1) | EP0136274B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0723364B2 (fi) |
| AT (1) | ATE47850T1 (fi) |
| AU (1) | AU569537B2 (fi) |
| CA (1) | CA1253148A (fi) |
| DE (1) | DE3480395D1 (fi) |
| DK (1) | DK157864C (fi) |
| ES (3) | ES8705411A1 (fi) |
| FI (1) | FI80449C (fi) |
| HU (1) | HU196977B (fi) |
| IE (1) | IE58065B1 (fi) |
| IL (1) | IL72563A (fi) |
| NZ (1) | NZ209166A (fi) |
| SE (1) | SE8304361D0 (fi) |
| WO (1) | WO1985000811A1 (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8500573D0 (sv) * | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Ferrosan Ab | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
| GB8713240D0 (en) * | 1987-06-05 | 1987-07-08 | Proteus Biotech Ltd | Hormones |
| ES2057101T3 (es) * | 1988-01-26 | 1994-10-16 | Nippon Chemiphar Co | Agente terapeutico para las enfermedades del higado y derivados de la piperazina. |
| US5795894A (en) * | 1995-05-02 | 1998-08-18 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinn antagonists |
| US5719156A (en) * | 1995-05-02 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
| US5892039A (en) * | 1995-08-31 | 1999-04-06 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
| US5869488A (en) * | 1996-05-01 | 1999-02-09 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
| US5968929A (en) * | 1996-10-30 | 1999-10-19 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
| WO2000051612A1 (en) | 1999-03-03 | 2000-09-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| EP2358396A2 (en) * | 2008-10-15 | 2011-08-24 | Nitto Denko Corporation | Method of preparing polyglutamate conjugates |
| BR112012013305A2 (pt) * | 2009-12-16 | 2016-03-01 | Nitto Denko Corp | processos para a preparação de ácido poliglutâmico |
| IN2014DN08562A (fi) * | 2012-04-14 | 2015-05-22 | Intra Cellular Therapies Inc | |
| MX2018009158A (es) | 2016-01-26 | 2018-11-19 | Intra Cellular Therapies Inc | Compuestos organicos. |
| US10961245B2 (en) | 2016-12-29 | 2021-03-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders |
| JP6987868B2 (ja) | 2016-12-29 | 2022-01-05 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 有機化合物 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3000892A (en) * | 1959-11-16 | 1961-09-19 | Paul A J Janssen | 1-aroylalkyl-4-aroylpiperazines |
| DE1670431A1 (de) * | 1966-03-04 | 1971-02-11 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung neuer Piperazin-Derivate |
| GB1143882A (fi) * | 1966-06-21 | |||
| GB1186495A (en) * | 1968-02-20 | 1970-04-02 | Delalande Sa | 0-[3-(4-Fluorobenzoyl) Proplyl]-4-Substituted Piperazines, their Acid Addition Salts and their method of preparation |
| FR2262521A1 (en) * | 1973-08-08 | 1975-09-26 | Delalande Sa | 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)piperazines - with coronary vasodilator, hypotensive, antiinflammatory, analgesic, and antiulcer activity |
| JPS5143772A (en) * | 1974-09-26 | 1976-04-14 | Kyorin Seiyaku Kk | 11 * 33 fuenirupuropiru * 44 furoirupiperajinjudotaino seizoho |
| AR207031A1 (es) * | 1974-03-06 | 1976-09-09 | Kyorin Seiyaku Kk | Procedimiento para preparacion de nuevos derivados de 1-(3-fenilpropil)-4-furoilpiperacina |
| JPS50131974A (fi) * | 1974-03-06 | 1975-10-18 | ||
| JPS518283A (en) * | 1974-07-09 | 1976-01-23 | Kyorin Seiyaku Kk | 11 * 33 fuenirupuropiru * 44 karubamoirupiperajinjudotaino seizoho |
| JPS5346988A (en) * | 1976-10-07 | 1978-04-27 | Kyorin Seiyaku Kk | Piperadine derivative |
| NO154582C (no) * | 1978-10-20 | 1986-11-05 | Ferrosan Ab | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider. |
| EP0042366B1 (en) * | 1980-06-16 | 1984-11-07 | AB Ferrosan | Diphenylbutyl-1-acylpiperazines |
| DE3276754D1 (en) * | 1981-12-02 | 1987-08-20 | Ferrosan Ab | 1-piperazinocarboxylates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1983
- 1983-08-10 SE SE8304361A patent/SE8304361D0/xx unknown
-
1984
- 1984-08-01 IL IL72563A patent/IL72563A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-08-02 AU AU32111/84A patent/AU569537B2/en not_active Expired
- 1984-08-02 JP JP59503010A patent/JPH0723364B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-02 AT AT84850237T patent/ATE47850T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-02 DE DE8484850237T patent/DE3480395D1/de not_active Expired
- 1984-08-02 EP EP84850237A patent/EP0136274B1/en not_active Expired
- 1984-08-02 WO PCT/SE1984/000269 patent/WO1985000811A1/en active IP Right Grant
- 1984-08-02 HU HU843341A patent/HU196977B/hu unknown
- 1984-08-09 ES ES535027A patent/ES8705411A1/es not_active Expired
- 1984-08-09 CA CA000460595A patent/CA1253148A/en not_active Expired
- 1984-08-09 IE IE205084A patent/IE58065B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 NZ NZ209166A patent/NZ209166A/en unknown
-
1985
- 1985-04-03 FI FI851350A patent/FI80449C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-09 DK DK157485A patent/DK157864C/da not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-14 ES ES552001A patent/ES8704917A1/es not_active Expired
- 1986-08-01 ES ES556989A patent/ES8802039A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-07-29 US US07/227,420 patent/US4935419A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8705411A1 (es) | 1987-05-01 |
| ES556989A0 (es) | 1988-03-16 |
| WO1985000811A1 (en) | 1985-02-28 |
| EP0136274A1 (en) | 1985-04-03 |
| EP0136274B1 (en) | 1989-11-08 |
| FI851350A0 (fi) | 1985-04-03 |
| IE842050L (en) | 1985-02-10 |
| HU196977B (en) | 1989-02-28 |
| HUT37415A (en) | 1985-12-28 |
| ES8802039A1 (es) | 1988-03-16 |
| FI80449C (fi) | 1990-06-11 |
| FI851350L (fi) | 1985-04-03 |
| ATE47850T1 (de) | 1989-11-15 |
| DK157485A (da) | 1985-04-09 |
| IE58065B1 (en) | 1993-06-30 |
| JPS60501956A (ja) | 1985-11-14 |
| NZ209166A (en) | 1987-07-31 |
| ES552001A0 (es) | 1987-04-16 |
| IL72563A (en) | 1988-10-31 |
| DK157864C (da) | 1990-07-23 |
| ES8704917A1 (es) | 1987-04-16 |
| DK157864B (da) | 1990-02-26 |
| ES535027A0 (es) | 1987-05-01 |
| US4935419A (en) | 1990-06-19 |
| SE8304361D0 (sv) | 1983-08-10 |
| DK157485D0 (da) | 1985-04-09 |
| AU3211184A (en) | 1985-03-12 |
| CA1253148A (en) | 1989-04-25 |
| JPH0723364B2 (ja) | 1995-03-15 |
| AU569537B2 (en) | 1988-02-04 |
| DE3480395D1 (en) | 1989-12-14 |
| IL72563A0 (en) | 1984-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80449B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-piperazinkarboxamidderivat. | |
| RU2102387C1 (ru) | Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе | |
| Dardonville et al. | New aromatic iminoimidazolidine derivatives as α1-adrenoceptor antagonists: a novel synthetic approach and pharmacological activity | |
| US5030649A (en) | 2-aminoethylamine derivatives, compositions of the same and use of said compounds in medicine | |
| PT701819E (pt) | Novas composicoes contendo sertralina e um agonista ou antagonista de receptor de 5-ht1d | |
| PT1682503E (pt) | Derivados de n-( fenil ( alquilipiperidin-2il )mentil )benzamida, sua preparação e sua aplicação em terapêutica. | |
| GB2037745A (en) | Diphenylbutyl - piperazinecarboxamides | |
| PT87308B (pt) | Processo para a preparacao de n-(piridinil)-1h-indol-1-aminas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP2003300875A (ja) | インターロイキン１２抑制剤 | |
| EP1441718B1 (en) | Use of carbinols for the treatment of neuropathic dysfunction | |
| Montero et al. | Guanidinium and aminoimidazolinium derivatives of N-(4-piperidyl) propanamides as potential ligands for μ opioid and I2-imidazoline receptors: synthesis and pharmacological screening | |
| JP4444375B2 (ja) | 新規キノリン−およびナフタレンカルボキサミド、医薬組成物およびカルパインの阻害方法 | |
| FI94240C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-aryyli-4-piperidiinikarbinolien valmistamiseksi | |
| AU600378B2 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| UA44838C2 (uk) | Спосіб лікування мігрені | |
| NZ197346A (en) | Diphenylbutyl-1-acylpiperazines | |
| JPS6230762A (ja) | 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体 | |
| Dardonville et al. | Synthesis and analgesic activity of a series of new azaalkane bis-guanidinium and bis (2-aminoimidazolinium) compounds | |
| US4727074A (en) | 2-(phenylmethylene)-1-(diaminoalkoxy) cycloalkanes and their pharmaceutical uses | |
| FI102276B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-N,N-dialkyylisulfa moyyli-1H-6,7,8,9-tetrahydro£g|indoli-2,3-dioni-3-oksiimien valmistami seksi | |
| US3037982A (en) | Phenylpiperazinylalkyl propionanilides | |
| DD249011A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cinnolin-verbindungen | |
| JPH04270223A (ja) | 療法的に活性なオルガノシラン誘導体を含む医薬組成物およびその調製方法 | |
| HU193360B (en) | Process for producing /amino-pyridinyl/- and /nitro-pyridinyl/-amino-phenyl/-aryl-methanone derivatives | |
| KR890000764B1 (ko) | 페닐 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA AB |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: BIOVITRUM AB |