JP2003300875A - インターロイキン１２抑制剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 インターロイキン１２の産生を抑制し、イン
ターロイキン１２が関与する疾患の治療に有効な薬剤の
提供。 【解決手段】 下記式（１） ［式中、Ｒはフェニル基，あるいはアルキル基、ハロゲ
ン原子等で置換されたフエニル基，ナフチル基あるいは
置換ナフチル基，テトラヒドロナフチル基、ピリジル基
あるいは置換されたピリジル基，キノリニル基，イソキ
ノリニル基，置換シンノリニル基、置換ベンゾチアゾリ
ル基，置換チエニル基，置換ピラゾリル基等を示す］で
表される３−ヒドロキシアニリド誘導体又はその製薬学
的に許容される塩。
ターロイキン１２が関与する疾患の治療に有効な薬剤の
提供。 【解決手段】 下記式（１） ［式中、Ｒはフェニル基，あるいはアルキル基、ハロゲ
ン原子等で置換されたフエニル基，ナフチル基あるいは
置換ナフチル基，テトラヒドロナフチル基、ピリジル基
あるいは置換されたピリジル基，キノリニル基，イソキ
ノリニル基，置換シンノリニル基、置換ベンゾチアゾリ
ル基，置換チエニル基，置換ピラゾリル基等を示す］で
表される３−ヒドロキシアニリド誘導体又はその製薬学
的に許容される塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はインターロイキン１
２（以下適宜、「IL-12」と略記する。）の産生抑制作
用を有するアニリド誘導体及びその医薬としての使用に
関する。
２（以下適宜、「IL-12」と略記する。）の産生抑制作
用を有するアニリド誘導体及びその医薬としての使用に
関する。
【０００２】
【従来の技術】慢性関節リューマチ等の自己免疫疾患の
病態形成、進展に際してIL-12等のサイトカインが関与
していることが報告されており（Arthritis Rheum., 19
98, 41: 306-314）、実験動物を用いた病態モデル一つ
であるマウス−コラーゲン関節炎モデルにおいて抗IL-1
2抗体が病態形成の抑制作用を示すことが報告されてい
る（Eur. J. Immunol., 1999, 29: 2205-2212）。しか
しながら十分なIL-12産生抑制作用を示す化合物は未だ
報告されていない。
病態形成、進展に際してIL-12等のサイトカインが関与
していることが報告されており（Arthritis Rheum., 19
98, 41: 306-314）、実験動物を用いた病態モデル一つ
であるマウス−コラーゲン関節炎モデルにおいて抗IL-1
2抗体が病態形成の抑制作用を示すことが報告されてい
る（Eur. J. Immunol., 1999, 29: 2205-2212）。しか
しながら十分なIL-12産生抑制作用を示す化合物は未だ
報告されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明はIL-12の産生
を抑制し、IL-12が関与する疾患を治療に有効な薬剤を
提供することを課題とする。
を抑制し、IL-12が関与する疾患を治療に有効な薬剤を
提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決する目的で鋭意探索研究した結果、ある種のアニリ
ド誘導体がIL-12の産生を抑制することを見出し、本発
明を完成した。すなわち、本発明は、下記式（１）
解決する目的で鋭意探索研究した結果、ある種のアニリ
ド誘導体がIL-12の産生を抑制することを見出し、本発
明を完成した。すなわち、本発明は、下記式（１）
【０００５】
【化３】
［式中、Ｒはフェニル基；Ｃ1-10のアルキル基、Ｃ3-6
のシクロアルキル基、Ｃ1 -10のアルコキシ基、Ｃ3-8の
シクロアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ
基、ジフルオロメトキシ基、フェニル基、シアノ置換フ
ェニル基、ビフェニル基、フェニルチオ基、ニトロ基で
置換されたフェニルチオ基、フェノキシ基、Ｃ1-5のア
ルキル基で置換されたフェノキシ基、ハロゲン原子で置
換されたフェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ
基、ベンズイミダゾリル基、スチリル基、Ｃ1-5のアル
コキシ基で置換されたスチリル基、Ｃ2-10のＮ，Ｎ−ジ
アルキルアミノ基で置換されたスチリル基、Ｃ2-6のア
ルコキシカルボニル基、Ｃ3-10のアルコキシカルボニル
アルキル基、エチニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ
1-5のアルキルスルホニル基、Ｃ2-10のＮ，Ｎ−ジアル
キルアミノスルホニル基、モルホリノ基、Ｃ1-5のヒド
ロキシアルキル基、トリフルオロメチル基で置換された
Ｃ1-5のヒドロキシアルキル基、Ｃ2-6のシアノアルキル
基、Ｃ2-6のシアノアルキルチオ基、Ｃ1-5のアルキルチ
オ基、Ｃ7-11の４−クロロフェニルスルホニルアルキル
チオ基、フェニルスルホニルアミド基、Ｃ1-5のアルキ
ル基で置換されたフェニルスルホニルアミド基、フェニ
ルカルバモイル基、Ｃ9-13のフェニルアルケニルオキシ
カルボニル基、ベンズアミド基、α−シアノベンジル
基、ハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基、
チアジアゾリル基、ベンゾチアゾリルチオ基、オキサジ
アゾリル基、ハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリ
ルチオ基、置換基を有するフェニル基で置換されたオキ
サジアゾリル基、ピラゾリル基、トリフルオロメチル基
で置換されたピラゾリル基、インドリル基、カルバゾリ
ル基、ピペリジノ基、ピリミジニル基、Ｃ1-5のアルキ
ル基で置換されたピリミジニル基、２，４−ジオキソピ
ペリジニル基、Ｃ1-5のアルキル基で置換された２，４
−ジオキソピペリジニル基、クマリニル基、チエノピリ
ミジニルチオ基、Ｃ1-5のアルキル基で置換されたチエ
ノピリミジニルチオ基、ピペリジノスルホニル基、ピロ
リジノスルホニル基、ピリミジニルスルファモイル基及
びＣ1-5のアルコキシ基で置換されたピリミジニルスル
ファモイル基から選ばれる１〜５個で置換されたフェニ
ル基；ナフチル基；ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基
及びＣ1-5のアルキル基から選ばれる１〜７個で置換さ
れたナフチル基；テトラヒドロナフチル基；ピリジル
基；フェノキシ基、ハロゲン原子で置換されたフェノキ
シ基、Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ1-5のアルコキシ基、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1-5のアルキル基
で置換されたベンジルオキシ基、ジヒドロインデニルオ
キシ基及びＣ 1-5のアルキル基で置換されたジヒドロイ
ンデニルオキシ基から選ばれる１〜４個で置換されたピ
リジル基；キノリニル基；イソキノリニル基；シンノリ
ニル基；Ｃ1-5のアルキル基で置換されたシンノリニル
基；ベンゾチアゾリル基；Ｃ1-5のアルキル基で置換さ
れたベンゾチアゾリル基；ジヒドロインデニル基；イソ
オキサゾリル基；Ｃ1-5のアルキル基で置換されたイソ
オキサゾリル基；ピレニル基；フルオレニル基；ハロゲ
ン原子で置換されたフルオレニル基；フェナジニル基；
Ｃ1-5のアルキル基及びＣ2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルア
ミノ基から選ばれる１〜７個で置換されたフェナジニル
基；フタリジル基；Ｓ，Ｓ−ジオキソベンゾチエニル
基；ベンゾジオキソラニル基；ジベンゾフラニル基；Ｃ
1-5のアルコキシ基で置換されたジベンゾフラニル基；
チエニル基；Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ2-6のアルコキシカ
ルボニル基、カルボキシ基、Ｃ1-5のアルキルチオ基、
Ｃ1-5のアルキルスルホニル基、フェニル基、ハロゲン
原子で置換されたフェニル基、シアノ基、フェニルスル
ホニル基及びハロゲン原子で置換されたフェニルスルホ
ニル基から選ばれる１〜３個で置換されたチエニル基；
ピラゾリル基；Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ3-6のシクロアル
キル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニ
ル基、Ｃ1-5のアルキル基で置換されたフェニル基、ハ
ロゲン原子、チエニル基及びフリル基から選ばれる１〜
３個で置換されたピラゾリル基を示す。］で表される３
−ヒドロキシアニリド誘導体又はその製薬学的に許容さ
れる塩を有効成分として含有するインターロイキン１２
産生抑制剤である。
のシクロアルキル基、Ｃ1 -10のアルコキシ基、Ｃ3-8の
シクロアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ
基、ジフルオロメトキシ基、フェニル基、シアノ置換フ
ェニル基、ビフェニル基、フェニルチオ基、ニトロ基で
置換されたフェニルチオ基、フェノキシ基、Ｃ1-5のア
ルキル基で置換されたフェノキシ基、ハロゲン原子で置
換されたフェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ
基、ベンズイミダゾリル基、スチリル基、Ｃ1-5のアル
コキシ基で置換されたスチリル基、Ｃ2-10のＮ，Ｎ−ジ
アルキルアミノ基で置換されたスチリル基、Ｃ2-6のア
ルコキシカルボニル基、Ｃ3-10のアルコキシカルボニル
アルキル基、エチニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ
1-5のアルキルスルホニル基、Ｃ2-10のＮ，Ｎ−ジアル
キルアミノスルホニル基、モルホリノ基、Ｃ1-5のヒド
ロキシアルキル基、トリフルオロメチル基で置換された
Ｃ1-5のヒドロキシアルキル基、Ｃ2-6のシアノアルキル
基、Ｃ2-6のシアノアルキルチオ基、Ｃ1-5のアルキルチ
オ基、Ｃ7-11の４−クロロフェニルスルホニルアルキル
チオ基、フェニルスルホニルアミド基、Ｃ1-5のアルキ
ル基で置換されたフェニルスルホニルアミド基、フェニ
ルカルバモイル基、Ｃ9-13のフェニルアルケニルオキシ
カルボニル基、ベンズアミド基、α−シアノベンジル
基、ハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基、
チアジアゾリル基、ベンゾチアゾリルチオ基、オキサジ
アゾリル基、ハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリ
ルチオ基、置換基を有するフェニル基で置換されたオキ
サジアゾリル基、ピラゾリル基、トリフルオロメチル基
で置換されたピラゾリル基、インドリル基、カルバゾリ
ル基、ピペリジノ基、ピリミジニル基、Ｃ1-5のアルキ
ル基で置換されたピリミジニル基、２，４−ジオキソピ
ペリジニル基、Ｃ1-5のアルキル基で置換された２，４
−ジオキソピペリジニル基、クマリニル基、チエノピリ
ミジニルチオ基、Ｃ1-5のアルキル基で置換されたチエ
ノピリミジニルチオ基、ピペリジノスルホニル基、ピロ
リジノスルホニル基、ピリミジニルスルファモイル基及
びＣ1-5のアルコキシ基で置換されたピリミジニルスル
ファモイル基から選ばれる１〜５個で置換されたフェニ
ル基；ナフチル基；ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基
及びＣ1-5のアルキル基から選ばれる１〜７個で置換さ
れたナフチル基；テトラヒドロナフチル基；ピリジル
基；フェノキシ基、ハロゲン原子で置換されたフェノキ
シ基、Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ1-5のアルコキシ基、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1-5のアルキル基
で置換されたベンジルオキシ基、ジヒドロインデニルオ
キシ基及びＣ 1-5のアルキル基で置換されたジヒドロイ
ンデニルオキシ基から選ばれる１〜４個で置換されたピ
リジル基；キノリニル基；イソキノリニル基；シンノリ
ニル基；Ｃ1-5のアルキル基で置換されたシンノリニル
基；ベンゾチアゾリル基；Ｃ1-5のアルキル基で置換さ
れたベンゾチアゾリル基；ジヒドロインデニル基；イソ
オキサゾリル基；Ｃ1-5のアルキル基で置換されたイソ
オキサゾリル基；ピレニル基；フルオレニル基；ハロゲ
ン原子で置換されたフルオレニル基；フェナジニル基；
Ｃ1-5のアルキル基及びＣ2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルア
ミノ基から選ばれる１〜７個で置換されたフェナジニル
基；フタリジル基；Ｓ，Ｓ−ジオキソベンゾチエニル
基；ベンゾジオキソラニル基；ジベンゾフラニル基；Ｃ
1-5のアルコキシ基で置換されたジベンゾフラニル基；
チエニル基；Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ2-6のアルコキシカ
ルボニル基、カルボキシ基、Ｃ1-5のアルキルチオ基、
Ｃ1-5のアルキルスルホニル基、フェニル基、ハロゲン
原子で置換されたフェニル基、シアノ基、フェニルスル
ホニル基及びハロゲン原子で置換されたフェニルスルホ
ニル基から選ばれる１〜３個で置換されたチエニル基；
ピラゾリル基；Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ3-6のシクロアル
キル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニ
ル基、Ｃ1-5のアルキル基で置換されたフェニル基、ハ
ロゲン原子、チエニル基及びフリル基から選ばれる１〜
３個で置換されたピラゾリル基を示す。］で表される３
−ヒドロキシアニリド誘導体又はその製薬学的に許容さ
れる塩を有効成分として含有するインターロイキン１２
産生抑制剤である。
【０００６】また、本発明は、下記式（２）
【０００７】
【化４】
［式中、Ｒ'がフェニル基；Ｃ1-10のアルキル基、Ｃ3-6
のシクロアルキル基、Ｃ 6-10のアルコキシ基、Ｃ3-8の
シクロアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ
基、ジフルオロメトキシ基、フェニル基、シアノ置換フ
ェニル基、ビフェニル基、フェニルチオ基、ニトロ基で
置換されたフェニルチオ基、フェノキシ基、Ｃ1-5のア
ルキル基で置換されたフェノキシ基、ハロゲン原子で置
換されたフェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ
基、ベンズイミダゾリル基、スチリル基、Ｃ1-5のアル
コキシ基で置換されたスチリル基、Ｃ2-10のＮ，Ｎ−ジ
アルキルアミノ基で置換されたスチリル基、Ｃ2-6のア
ルコキシカルボニル基、Ｃ3-10のアルコキシカルボニル
アルキル基、エチニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ
1-5のアルキルスルホニル基、Ｃ2-10のＮ，Ｎ−ジアル
キルアミノスルホニル基、モルホリノ基、Ｃ1-5のヒド
ロキシアルキル基、トリフルオロメチル基で置換された
Ｃ1-5のヒドロキシアルキル基、Ｃ2-6のシアノアルキル
基、Ｃ2-6のシアノアルキルチオ基、Ｃ1-5のアルキルチ
オ基、Ｃ7-11の４−クロロフェニルスルホニルアルキル
チオ基、フェニルスルホニルアミド基、Ｃ1-5のアルキ
ル基で置換されたフェニルスルホニルアミド基、フェニ
ルカルバモイル基、Ｃ9-13のフェニルアルケニルオキシ
カルボニル基、ベンズアミド基、α−シアノベンジル
基、ハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基、
チアジアゾリル基、ベンゾチアゾリルチオ基、オキサジ
アゾリル基、ハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリ
ルチオ基、置換基を有するフェニル基で置換されたオキ
サジアゾリル基、ピラゾリル基、トリフルオロメチル基
で置換されたピラゾリル基、インドリル基、カルバゾリ
ル基、ピペリジノ基、ピリミジニル基、Ｃ1-5のアルキ
ル基で置換されたピリミジニル基、２，４−ジオキソピ
ペリジニル基、Ｃ1-5のアルキル基で置換された２，４
−ジオキソピペリジニル基、クマリニル基、チエノピリ
ミジニルチオ基、Ｃ1-5のアルキル基で置換されたチエ
ノピリミジニルチオ基、ピペリジノスルホニル基、ピロ
リジノスルホニル基、ピリミジニルスルファモイル基及
びＣ1-5のアルコキシ基で置換されたピリミジニルスル
ファモイル基から選ばれる１〜５個で置換されたフェニ
ル基；ナフチル基；ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基
及びＣ1-5のアルキル基から選ばれる１〜７個で置換さ
れたナフチル基；テトラヒドロナフチル基；ピリジル
基；フェノキシ基、ハロゲン原子で置換されたフェノキ
シ基、Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ1-5のアルコキシ基、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1-5のアルキル基
で置換されたベンジルオキシ基、ジヒドロインデニルオ
キシ基及びＣ1-5のアルキル基で置換されたジヒドロイ
ンデニルオキシ基から選ばれる１〜４個で置換されたピ
リジル基；キノリニル基；イソキノリニル基；シンノリ
ニル基；Ｃ1-5のアルキル基で置換されたシンノリニル
基；ベンゾチアゾリル基；Ｃ1 -5のアルキル基で置換さ
れたベンゾチアゾリル基；ジヒドロインデニル基；イソ
オキサゾリル基；Ｃ1-5のアルキル基で置換されたイソ
オキサゾリル基；ピレニル基；フルオレニル基；ハロゲ
ン原子で置換されたフルオレニル基；フェナジニル基；
Ｃ1-5のアルキル基及びＣ2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルア
ミノ基から選ばれる１〜７個で置換されたフェナジニル
基；フタリジル基；Ｓ，Ｓ−ジオキソベンゾチエニル
基；ベンゾジオキソラニル基；ジベンゾフラニル基；Ｃ
1-5のアルコキシ基で置換されたジベンゾフラニル基；
チエニル基；Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ2 -6のアルコキシカ
ルボニル基、カルボキシ基、Ｃ1-5のアルキルチオ基、
Ｃ1-5のアルキルスルホニル基、フェニル基、ハロゲン
原子で置換されたフェニル基、シアノ基、フェニルスル
ホニル基及びハロゲン原子で置換されたフェニルスルホ
ニル基から選ばれる１〜３個で置換されたチエニル基；
ピラゾリル基；Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ3-6のシクロアル
キル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニ
ル基、Ｃ1-5のアルキル基で置換されたフェニル基、ハ
ロゲン原子、チエニル基及びフリル基から選ばれる１〜
３個で置換されたピラゾリル基を示す。］で表される３
−ヒドロキシアニリド誘導体又はその製薬学的に許容さ
れる塩である。
のシクロアルキル基、Ｃ 6-10のアルコキシ基、Ｃ3-8の
シクロアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ
基、ジフルオロメトキシ基、フェニル基、シアノ置換フ
ェニル基、ビフェニル基、フェニルチオ基、ニトロ基で
置換されたフェニルチオ基、フェノキシ基、Ｃ1-5のア
ルキル基で置換されたフェノキシ基、ハロゲン原子で置
換されたフェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ
基、ベンズイミダゾリル基、スチリル基、Ｃ1-5のアル
コキシ基で置換されたスチリル基、Ｃ2-10のＮ，Ｎ−ジ
アルキルアミノ基で置換されたスチリル基、Ｃ2-6のア
ルコキシカルボニル基、Ｃ3-10のアルコキシカルボニル
アルキル基、エチニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ
1-5のアルキルスルホニル基、Ｃ2-10のＮ，Ｎ−ジアル
キルアミノスルホニル基、モルホリノ基、Ｃ1-5のヒド
ロキシアルキル基、トリフルオロメチル基で置換された
Ｃ1-5のヒドロキシアルキル基、Ｃ2-6のシアノアルキル
基、Ｃ2-6のシアノアルキルチオ基、Ｃ1-5のアルキルチ
オ基、Ｃ7-11の４−クロロフェニルスルホニルアルキル
チオ基、フェニルスルホニルアミド基、Ｃ1-5のアルキ
ル基で置換されたフェニルスルホニルアミド基、フェニ
ルカルバモイル基、Ｃ9-13のフェニルアルケニルオキシ
カルボニル基、ベンズアミド基、α−シアノベンジル
基、ハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基、
チアジアゾリル基、ベンゾチアゾリルチオ基、オキサジ
アゾリル基、ハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリ
ルチオ基、置換基を有するフェニル基で置換されたオキ
サジアゾリル基、ピラゾリル基、トリフルオロメチル基
で置換されたピラゾリル基、インドリル基、カルバゾリ
ル基、ピペリジノ基、ピリミジニル基、Ｃ1-5のアルキ
ル基で置換されたピリミジニル基、２，４−ジオキソピ
ペリジニル基、Ｃ1-5のアルキル基で置換された２，４
−ジオキソピペリジニル基、クマリニル基、チエノピリ
ミジニルチオ基、Ｃ1-5のアルキル基で置換されたチエ
ノピリミジニルチオ基、ピペリジノスルホニル基、ピロ
リジノスルホニル基、ピリミジニルスルファモイル基及
びＣ1-5のアルコキシ基で置換されたピリミジニルスル
ファモイル基から選ばれる１〜５個で置換されたフェニ
ル基；ナフチル基；ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基
及びＣ1-5のアルキル基から選ばれる１〜７個で置換さ
れたナフチル基；テトラヒドロナフチル基；ピリジル
基；フェノキシ基、ハロゲン原子で置換されたフェノキ
シ基、Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ1-5のアルコキシ基、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1-5のアルキル基
で置換されたベンジルオキシ基、ジヒドロインデニルオ
キシ基及びＣ1-5のアルキル基で置換されたジヒドロイ
ンデニルオキシ基から選ばれる１〜４個で置換されたピ
リジル基；キノリニル基；イソキノリニル基；シンノリ
ニル基；Ｃ1-5のアルキル基で置換されたシンノリニル
基；ベンゾチアゾリル基；Ｃ1 -5のアルキル基で置換さ
れたベンゾチアゾリル基；ジヒドロインデニル基；イソ
オキサゾリル基；Ｃ1-5のアルキル基で置換されたイソ
オキサゾリル基；ピレニル基；フルオレニル基；ハロゲ
ン原子で置換されたフルオレニル基；フェナジニル基；
Ｃ1-5のアルキル基及びＣ2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルア
ミノ基から選ばれる１〜７個で置換されたフェナジニル
基；フタリジル基；Ｓ，Ｓ−ジオキソベンゾチエニル
基；ベンゾジオキソラニル基；ジベンゾフラニル基；Ｃ
1-5のアルコキシ基で置換されたジベンゾフラニル基；
チエニル基；Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ2 -6のアルコキシカ
ルボニル基、カルボキシ基、Ｃ1-5のアルキルチオ基、
Ｃ1-5のアルキルスルホニル基、フェニル基、ハロゲン
原子で置換されたフェニル基、シアノ基、フェニルスル
ホニル基及びハロゲン原子で置換されたフェニルスルホ
ニル基から選ばれる１〜３個で置換されたチエニル基；
ピラゾリル基；Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ3-6のシクロアル
キル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニ
ル基、Ｃ1-5のアルキル基で置換されたフェニル基、ハ
ロゲン原子、チエニル基及びフリル基から選ばれる１〜
３個で置換されたピラゾリル基を示す。］で表される３
−ヒドロキシアニリド誘導体又はその製薬学的に許容さ
れる塩である。
【０００８】本発明において、Ｃ1-5のアルキル基とは
炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意
味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、
sec−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基などを挙
げることができる。Ｃ1-10のアルキル基とは炭素原子数
１〜１０の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−
ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、
イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、
デシル基などを挙げることができる。Ｃ3- 6のシクロア
ルキル基とは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基を意
味し、それらはシクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基である。Ｃ1-5のア
ルコキシ基とは炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状の
アルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ基などを挙げることができる。Ｃ1-10のア
ルコキシ基とは炭素原子数１〜１０の直鎖又は分岐鎖状
のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ
基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ
基などを挙げることができる。Ｃ3-8のシクロアルコキ
シ基とは炭素原子数３〜８のシクロアルコキシ基を意味
し、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、
シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を
挙げることができる。ハロゲン原子とは、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。Ｃ2-10の
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基とは、炭素原子数１〜５の
アルキル基が２個窒素原子に置換したアミノ基を意味
し、例えばジメチルアミノ基などを挙げることができ
る。Ｃ2-6のアルコキシカルボニル基とは炭素原子数２
〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシカルボニル基を意
味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ
ニル基、イソブトキシカルボニル基、ブトキシカルボニ
ル基を挙げることができる。Ｃ3-10のアルコキシカルボ
ニルアルキル基とは、炭素原子数３〜１０の直鎖又は分
岐鎖状のアルコキシカルボニルアルキル基を意味し、例
えばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニル
メチル基などを挙げることができる。Ｃ1-5のアルキル
スルホニル基とは炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状
のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメトキシスル
ホニル基などを挙げることができる。Ｃ2-10のＮ，Ｎ−
ジアルキルアミノスルホニル基とは炭素原子数１〜５の
アルキル基が２個窒素原子に置換したアミノスルホニル
基を意味し、例えばジエチルアミノスルホニル基などを
挙げることができる。Ｃ1-5のヒドロキシアルキル基と
は炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のヒドロキシア
ルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒ
ドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基などを挙げ
ることができる。Ｃ2-6のシアノアルキル基とは炭素原
子数２〜６の直鎖又は分岐鎖状のシアノアルキル基を意
味し、例えばシアノメチル基などを挙げることができ
る。Ｃ2-6のシアノアルキルチオ基とは炭素原子数２〜
６の直鎖又は分岐鎖状のシアノアルキルチオ基を意味
し、例えばシアノメチルチオ基、２−シアノエチルチオ
基、１−シアノエチルチオ基などを挙げることができ
る。Ｃ1-5のアルキルチオ基とは炭素原子数１〜５の直
鎖又は分岐鎖状のアルキルチオ基を意味し、例えばメチ
ルチオ基などを挙げることができる。置換基を有してい
てもよいＣ7-11のフェニルスルホニルアルキルチオ基と
しては、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換され
た炭素原子数７〜１１のフェニルスルホニルアルキルチ
オ基があるが、本発明においては、４−クロロフェニル
スルホニルアルキルチオ基が好ましく、４−クロロフェ
ニルスルホニルエチルチオ基がより好ましい。Ｃ9-13の
フェニルアルケニルオキシカルボニル基とは、炭素原子
数９〜１３の直鎖又は分岐鎖状のフェニルアルケニルオ
キシカルボニル基を意味し、例えば３−フェニルプロペ
ン−２−イルオキシカルボニル基などを挙げることがで
きる。
炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意
味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、
sec−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基などを挙
げることができる。Ｃ1-10のアルキル基とは炭素原子数
１〜１０の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−
ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、
イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、
デシル基などを挙げることができる。Ｃ3- 6のシクロア
ルキル基とは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基を意
味し、それらはシクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基である。Ｃ1-5のア
ルコキシ基とは炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状の
アルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ基などを挙げることができる。Ｃ1-10のア
ルコキシ基とは炭素原子数１〜１０の直鎖又は分岐鎖状
のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ
基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ
基などを挙げることができる。Ｃ3-8のシクロアルコキ
シ基とは炭素原子数３〜８のシクロアルコキシ基を意味
し、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、
シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を
挙げることができる。ハロゲン原子とは、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。Ｃ2-10の
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基とは、炭素原子数１〜５の
アルキル基が２個窒素原子に置換したアミノ基を意味
し、例えばジメチルアミノ基などを挙げることができ
る。Ｃ2-6のアルコキシカルボニル基とは炭素原子数２
〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシカルボニル基を意
味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ
ニル基、イソブトキシカルボニル基、ブトキシカルボニ
ル基を挙げることができる。Ｃ3-10のアルコキシカルボ
ニルアルキル基とは、炭素原子数３〜１０の直鎖又は分
岐鎖状のアルコキシカルボニルアルキル基を意味し、例
えばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニル
メチル基などを挙げることができる。Ｃ1-5のアルキル
スルホニル基とは炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状
のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメトキシスル
ホニル基などを挙げることができる。Ｃ2-10のＮ，Ｎ−
ジアルキルアミノスルホニル基とは炭素原子数１〜５の
アルキル基が２個窒素原子に置換したアミノスルホニル
基を意味し、例えばジエチルアミノスルホニル基などを
挙げることができる。Ｃ1-5のヒドロキシアルキル基と
は炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のヒドロキシア
ルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒ
ドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基などを挙げ
ることができる。Ｃ2-6のシアノアルキル基とは炭素原
子数２〜６の直鎖又は分岐鎖状のシアノアルキル基を意
味し、例えばシアノメチル基などを挙げることができ
る。Ｃ2-6のシアノアルキルチオ基とは炭素原子数２〜
６の直鎖又は分岐鎖状のシアノアルキルチオ基を意味
し、例えばシアノメチルチオ基、２−シアノエチルチオ
基、１−シアノエチルチオ基などを挙げることができ
る。Ｃ1-5のアルキルチオ基とは炭素原子数１〜５の直
鎖又は分岐鎖状のアルキルチオ基を意味し、例えばメチ
ルチオ基などを挙げることができる。置換基を有してい
てもよいＣ7-11のフェニルスルホニルアルキルチオ基と
しては、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換され
た炭素原子数７〜１１のフェニルスルホニルアルキルチ
オ基があるが、本発明においては、４−クロロフェニル
スルホニルアルキルチオ基が好ましく、４−クロロフェ
ニルスルホニルエチルチオ基がより好ましい。Ｃ9-13の
フェニルアルケニルオキシカルボニル基とは、炭素原子
数９〜１３の直鎖又は分岐鎖状のフェニルアルケニルオ
キシカルボニル基を意味し、例えば３−フェニルプロペ
ン−２−イルオキシカルボニル基などを挙げることがで
きる。
【０００９】また、製薬学的に許容される塩とは、アル
カリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アル
キルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩で
ある。それらは、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カ
ルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエ
チルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸
塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチ
ルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グル
コヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸
塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、
グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ
−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シ
ュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン
酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポ
リマーとの塩などを挙げることができる。
カリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アル
キルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩で
ある。それらは、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カ
ルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエ
チルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸
塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチ
ルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グル
コヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸
塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、
グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ
−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シ
ュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン
酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポ
リマーとの塩などを挙げることができる。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の化合物は、例えば以下に
示す方法によって合成することができる。すなわち、本
発明の化合物は下記式（ａ） ＲＮＨ2 （ａ） （式中、Ｒは前記と同義である。）で表される化合物も
しくはそれらの塩と、下記式（ｂ） ＣｌＣＯＣＯＯＲ'' （ｂ） （式中、Ｒ''はＣＨ3又はＣＨ2ＣＨ3である。）で表さ
れる化合物を溶媒中で塩基の存在下に反応させることに
よって下記式（ｃ） ＲＮＨＣＯＣＯＯＲ'' （ｃ） （式中、Ｒ、Ｒ''は前記と同義である。）で表される化
合物を得、更にアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理等の通
常用いられる方法でエステル加水分解することにより下
記式（ｄ） ＲＮＨＣＯＣＯＯＨ （ｄ） （式中、Ｒは前記と同義である。）で表される化合物も
しくはそれらの塩とした後、下記式（ｅ）
示す方法によって合成することができる。すなわち、本
発明の化合物は下記式（ａ） ＲＮＨ2 （ａ） （式中、Ｒは前記と同義である。）で表される化合物も
しくはそれらの塩と、下記式（ｂ） ＣｌＣＯＣＯＯＲ'' （ｂ） （式中、Ｒ''はＣＨ3又はＣＨ2ＣＨ3である。）で表さ
れる化合物を溶媒中で塩基の存在下に反応させることに
よって下記式（ｃ） ＲＮＨＣＯＣＯＯＲ'' （ｃ） （式中、Ｒ、Ｒ''は前記と同義である。）で表される化
合物を得、更にアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理等の通
常用いられる方法でエステル加水分解することにより下
記式（ｄ） ＲＮＨＣＯＣＯＯＨ （ｄ） （式中、Ｒは前記と同義である。）で表される化合物も
しくはそれらの塩とした後、下記式（ｅ）
【００１１】
【化５】
で表される化合物もしくはそれらの塩を用いて、アミド
結合を形成する通常の方法によりアミド化することによ
って合成することができる。また、本発明化合物は上記
式（ｅ）の化合物もしくはそれらの塩と上記式（ｂ）の
化合物を塩基の存在下に反応させて下記式（ｆ）
結合を形成する通常の方法によりアミド化することによ
って合成することができる。また、本発明化合物は上記
式（ｅ）の化合物もしくはそれらの塩と上記式（ｂ）の
化合物を塩基の存在下に反応させて下記式（ｆ）
【００１２】
【化６】
（式中、Ｒ''は前記と同義である。）で表される化合物
を得、更にアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理等の通常用
いられる方法でエステル加水分解の条件下で反応させる
ことにより下記式（ｇ）
を得、更にアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理等の通常用
いられる方法でエステル加水分解の条件下で反応させる
ことにより下記式（ｇ）
【００１３】
【化７】
で表される化合物もしくはそれらの塩を得、上記式
（ａ）で表される化合物もしくはそれらの塩を用いて、
アミド結合を形成する通常の方法によりアミド化させる
ことによって合成することもできる。
（ａ）で表される化合物もしくはそれらの塩を用いて、
アミド結合を形成する通常の方法によりアミド化させる
ことによって合成することもできる。
【００１４】上記反応で塩基を用いる場合の塩基として
は例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、ジムシ
ルナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、
tert−ブチルカリウム等のアルカリ金属塩類、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリ
ジン等のアミン類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を
用いることができ、鉱酸とは例えば塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸等であり、有機酸とは例えば
酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等で
ある。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール
等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、アセ
トン、酢酸等の反応に不活性な溶媒を用いることができ
る。
は例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、ジムシ
ルナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、
tert−ブチルカリウム等のアルカリ金属塩類、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリ
ジン等のアミン類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を
用いることができ、鉱酸とは例えば塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸等であり、有機酸とは例えば
酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等で
ある。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール
等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、アセ
トン、酢酸等の反応に不活性な溶媒を用いることができ
る。
【００１５】
【発明の効果】本発明の３−ヒドロキシアニリド誘導体
はIL-12の産生抑制作用を有し、ヒト及び動物におけるI
L-12のサイトカインが関わる疾患、例えば慢性関節リュ
ーマチ等の自己免疫疾患治療薬として有用である。
はIL-12の産生抑制作用を有し、ヒト及び動物におけるI
L-12のサイトカインが関わる疾患、例えば慢性関節リュ
ーマチ等の自己免疫疾患治療薬として有用である。
【００１６】この目的のためには、本発明の化合物を常
用の増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の
製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉
剤、液剤、懸濁剤、注射剤などに調整し、経口的あるい
は注射剤として投与することができる。
用の増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の
製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉
剤、液剤、懸濁剤、注射剤などに調整し、経口的あるい
は注射剤として投与することができる。
【００１７】本発明の化合物は、成人の患者に対して１
〜１０００ｍｇ／日を数回に分けて投与することができ
る。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状
により適宜増減することができる。
〜１０００ｍｇ／日を数回に分けて投与することができ
る。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状
により適宜増減することができる。
【００１８】以下、試験例を挙げて本発明の化合物のイ
ンターロイキン１２産生抑制作用を説明する。
ンターロイキン１２産生抑制作用を説明する。
【００１９】
【試験例】［ヒト末梢血単核球画分インターロイキン１
２産生抑制作用］健常人より調製した末梢血リンパ球を
96穴タイタープレートに播種し（3x105cell/well）、リ
コンビナントINF-γ（ファーミゲン社，終濃度1000U/m
l）及びDMSOに溶解した被検薬（DMSO終濃度0.1%）を加
え、37℃で3.5時間炭酸ガスインキュベーター中で培養
後SAC（Staphlococcus aureus Cowan I、カルビオケム
社製、終濃度0.0003％）を加え更に18時間培養を行っ
た。培養上清を回収し、上清中のIL-12p70濃度をELISA
キット（Quantikine M MURINE mouse IL-12p70 R&D Sys
tems ファーミゲン社製）を用いて測定し、溶媒投与時
の培養上清中に含まれるIL-12p70量との比較を行い産生
抑制率を求めた。その結果を表１に示す。
２産生抑制作用］健常人より調製した末梢血リンパ球を
96穴タイタープレートに播種し（3x105cell/well）、リ
コンビナントINF-γ（ファーミゲン社，終濃度1000U/m
l）及びDMSOに溶解した被検薬（DMSO終濃度0.1%）を加
え、37℃で3.5時間炭酸ガスインキュベーター中で培養
後SAC（Staphlococcus aureus Cowan I、カルビオケム
社製、終濃度0.0003％）を加え更に18時間培養を行っ
た。培養上清を回収し、上清中のIL-12p70濃度をELISA
キット（Quantikine M MURINE mouse IL-12p70 R&D Sys
tems ファーミゲン社製）を用いて測定し、溶媒投与時
の培養上清中に含まれるIL-12p70量との比較を行い産生
抑制率を求めた。その結果を表１に示す。
【００２０】
【表１】表１
【表２】表１の続き
【表３】表１の続き
【００２１】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。 ［実施例１］化合物１の合成 （１）３−アミノフェノール（43.66g）のジメチルホル
ムアミド（以下DMFと略す）（170ml）溶液にトリエチル
アミン（61.3ml）を加え、さらにクロログリオキシル酸
エチル（49.2ml）を氷冷下滴下し、室温で１時間攪拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得ら
れた粗結晶をエタノールで再結晶して白色結晶のエチル
２−（３−ヒドロキシアニリノ）−２−オキソアセタ
ート（26.55g）を得た。
明する。 ［実施例１］化合物１の合成 （１）３−アミノフェノール（43.66g）のジメチルホル
ムアミド（以下DMFと略す）（170ml）溶液にトリエチル
アミン（61.3ml）を加え、さらにクロログリオキシル酸
エチル（49.2ml）を氷冷下滴下し、室温で１時間攪拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得ら
れた粗結晶をエタノールで再結晶して白色結晶のエチル
２−（３−ヒドロキシアニリノ）−２−オキソアセタ
ート（26.55g）を得た。
【００２２】（２）エチル ２−（３−ヒドロキシアニ
リノ）−２−オキソアセタート（26.30g）のメタノール
（300ml）溶液に1.7mol/l水酸化ナトリウム水溶液（150
ml）を氷冷下加え、室温で２時間攪拌した。濃塩酸を液
性が酸性になるまで氷冷下で滴下しながら攪拌し、溶媒
を留去した。残渣を水で洗浄後乾燥させ、粗結晶の２−
（３−ヒドロキシアニリノ）−２−オキソ酢酸（19.52
g）を得た。
リノ）−２−オキソアセタート（26.30g）のメタノール
（300ml）溶液に1.7mol/l水酸化ナトリウム水溶液（150
ml）を氷冷下加え、室温で２時間攪拌した。濃塩酸を液
性が酸性になるまで氷冷下で滴下しながら攪拌し、溶媒
を留去した。残渣を水で洗浄後乾燥させ、粗結晶の２−
（３−ヒドロキシアニリノ）−２−オキソ酢酸（19.52
g）を得た。
【００２３】（３）２−（３−ヒドロキシアニリノ）−
２−オキソ酢酸（5.30g）とアニリン（3.40ml）と１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（以下、HOBtと
略す。）（5.93g）のDMF（100ml）溶液に塩酸１−エチ
ル−３−（３−ジメチル）カルボジイミド（以下、WSC
と略す。）（6.73g）を加え、80℃で２時間攪拌した。
酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をNH型の
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢
酸エチルを溶媒に用いて精製し、更に酢酸エチルとヘキ
サンの混合溶媒で洗浄した後に乾燥させ、標題化合物
（表２中の化合物１）（6.00g）を得た。 融点 ２４６．５−２４８．０℃
２−オキソ酢酸（5.30g）とアニリン（3.40ml）と１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（以下、HOBtと
略す。）（5.93g）のDMF（100ml）溶液に塩酸１−エチ
ル−３−（３−ジメチル）カルボジイミド（以下、WSC
と略す。）（6.73g）を加え、80℃で２時間攪拌した。
酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をNH型の
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢
酸エチルを溶媒に用いて精製し、更に酢酸エチルとヘキ
サンの混合溶媒で洗浄した後に乾燥させ、標題化合物
（表２中の化合物１）（6.00g）を得た。 融点 ２４６．５−２４８．０℃
【００２４】対応する原料を用いて実施例１と同様の操
作を行い、表２に示す化合物２〜３４、３９〜６９、８
３〜１９２を得た。
作を行い、表２に示す化合物２〜３４、３９〜６９、８
３〜１９２を得た。
【００２５】［実施例２］化合物７０の合成
（１）２−（２−アミノフェニル）インドール（0.50
g）のテトラヒドロフラン（以下、THFと略す。）（10m
l）溶液にトリエチルアミン（0.50ml）を加え、さらに
クロログリオキシル酸エチル（0.30ml）を氷冷下滴下
し、氷冷下で１時間攪拌した。得られた反応混合物を濾
過し、濾液を留去して粗結晶のエチル ２−[２−（２−
インドリル）アニリノ]−２−オキソアセタート（0.74
g）を得た。
g）のテトラヒドロフラン（以下、THFと略す。）（10m
l）溶液にトリエチルアミン（0.50ml）を加え、さらに
クロログリオキシル酸エチル（0.30ml）を氷冷下滴下
し、氷冷下で１時間攪拌した。得られた反応混合物を濾
過し、濾液を留去して粗結晶のエチル ２−[２−（２−
インドリル）アニリノ]−２−オキソアセタート（0.74
g）を得た。
【００２６】（２）エチル ２−[２−（２−インドリ
ル）アニリノ]−２−オキソアセタート（0.74g）のメタ
ノール（20ml）溶液に0.95mol/l炭酸ナトリウム水溶液
（5.1ml）を氷冷下加え、室温で３日間攪拌した。得ら
れた反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水で順次洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去して、粗結晶のエチル ２−[２−（２−インドリル）
アニリノ]−２−オキソ酢酸（0.67g）を得た。
ル）アニリノ]−２−オキソアセタート（0.74g）のメタ
ノール（20ml）溶液に0.95mol/l炭酸ナトリウム水溶液
（5.1ml）を氷冷下加え、室温で３日間攪拌した。得ら
れた反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水で順次洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去して、粗結晶のエチル ２−[２−（２−インドリル）
アニリノ]−２−オキソ酢酸（0.67g）を得た。
【００２７】（３）エチル ２−[２−（２−インドリ
ル）アニリノ]−２−オキソ酢酸（0.67g）と３−アミノ
フェノール（0.33g）とHOBt（0.51g）のDMF（14ml）溶
液にWSC（0.57g）を加え、80℃で３時間攪拌した。酢酸
エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルと
ヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、更に酢酸エチルで
洗浄し、標題化合物（表２中の化合物７０）（0.18g）
を得た。 融点 ２２６．０−２２６．５℃
ル）アニリノ]−２−オキソ酢酸（0.67g）と３−アミノ
フェノール（0.33g）とHOBt（0.51g）のDMF（14ml）溶
液にWSC（0.57g）を加え、80℃で３時間攪拌した。酢酸
エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルと
ヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、更に酢酸エチルで
洗浄し、標題化合物（表２中の化合物７０）（0.18g）
を得た。 融点 ２２６．０−２２６．５℃
【００２８】対応する原料を用いて実施例１と同様の操
作を行い、表２に示す化合物３５〜３８、７１〜８０、
１９３〜２９４を得た。
作を行い、表２に示す化合物３５〜３８、７１〜８０、
１９３〜２９４を得た。
【００２９】［実施例３］化合物８１の合成
実施例１と同様の操作を行い合成した化合物７４（0.10
g）のメタノール（5.0ml）溶液に2.5mol/l水酸化ナトリ
ウム水溶液（0.15ml）を氷冷下加え、50℃で４時間攪拌
した。得られた反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水
で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。得られた粗結晶を酢酸エチルとヘ
キサンの混合溶媒で再結晶して、表題化合物（表２中の
化合物８１）（0.090g）を得た。 融点 ＞３００℃
g）のメタノール（5.0ml）溶液に2.5mol/l水酸化ナトリ
ウム水溶液（0.15ml）を氷冷下加え、50℃で４時間攪拌
した。得られた反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水
で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。得られた粗結晶を酢酸エチルとヘ
キサンの混合溶媒で再結晶して、表題化合物（表２中の
化合物８１）（0.090g）を得た。 融点 ＞３００℃
【００３０】[実施例４] 化合物８２の合成
実施例１と同様の操作を行い合成した化合物７５（0.10
g）のジメチルスルホキシド（5.0ml）溶液に、tert−ブ
トキシカリウム（0.039g）を氷冷下加え、50℃で４時間
攪拌した。得られた反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食
塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーに付し、更に酢酸エチ
ルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して、表題化合物（表
２中の化合物８２）（0.062g）を得た。 融点 ２３８．５−２４０．０℃ 表２に合成された化合物の一覧を示す。
g）のジメチルスルホキシド（5.0ml）溶液に、tert−ブ
トキシカリウム（0.039g）を氷冷下加え、50℃で４時間
攪拌した。得られた反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食
塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーに付し、更に酢酸エチ
ルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して、表題化合物（表
２中の化合物８２）（0.062g）を得た。 融点 ２３８．５−２４０．０℃ 表２に合成された化合物の一覧を示す。
【００３１】
【表４】表２
【表５】表２の続き
【表６】表２の続き
【表７】表２の続き
【表８】表２の続き
【表９】表２の続き
【表１０】表２の続き
【表１１】表２の続き
【表１２】表２の続き
【表１３】表２の続き
【表１４】表２の続き
【表１５】表２の続き
【表１６】表２の続き
【表１７】表２の続き
【表１８】表２の続き
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/4245 Ａ６１Ｋ 31/4245 ４Ｃ２０６
31/44 31/44 ４Ｈ００６
Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｃ 233/24 Ｃ０７Ｃ 233/24
255/60 255/60
323/52 323/52
Ｃ０７Ｄ 209/14 Ｃ０７Ｄ 209/14
209/76 209/76
209/86 209/86
213/63 213/63
213/65 213/65
213/75 213/75
231/38 231/38 Ｚ
271/10 271/10
333/34 333/34
333/38 333/38
333/54 333/54
(72)発明者 宇敷 康信
東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製
薬株式会社内
(72)発明者 伊藤 修正
東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製
薬株式会社内
(72)発明者 西村 孝司
北海道札幌市南区澄川５条５丁目10−17
Ｆターム(参考） 4C023 HA04
4C055 AA01 BA02 BA03 BA42 BA53
BB04 BB13 BB19 CA02 CA42
CA53 CB01 CB02 DA01
4C056 AA01 AB02 AC07 AD01 AE03
FA04 FA07 FA08 FA13 FB01
4C086 AA01 AA02 BB02 BB03 BC10
BC12 BC13 BC17 BC36 BC71
MA01 MA04 ZC02
4C204 BB01 BB09 CB03 CB19 CB25
DB13 DB30 EB01 EB02 EB03
FB01 FB16 GB01
4C206 AA01 AA02 GA13 GA31 MA01
MA04 ZC02
4H006 AB20 AB22
Claims (2)
- 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 ［式中、Ｒはフェニル基；Ｃ1-10のアルキル基、Ｃ3-6
のシクロアルキル基、Ｃ1 -10のアルコキシ基、Ｃ3-8の
シクロアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ
基、ジフルオロメトキシ基、フェニル基、シアノ置換フ
ェニル基、ビフェニル基、フェニルチオ基、ニトロ基で
置換されたフェニルチオ基、フェノキシ基、Ｃ1-5のア
ルキル基で置換されたフェノキシ基、ハロゲン原子で置
換されたフェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ
基、ベンズイミダゾリル基、スチリル基、Ｃ1-5のアル
コキシ基で置換されたスチリル基、Ｃ2-10のＮ，Ｎ−ジ
アルキルアミノ基で置換されたスチリル基、Ｃ2-6のア
ルコキシカルボニル基、Ｃ3-10のアルコキシカルボニル
アルキル基、エチニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ
1-5のアルキルスルホニル基、Ｃ2-10のＮ，Ｎ−ジアル
キルアミノスルホニル基、モルホリノ基、Ｃ1-5のヒド
ロキシアルキル基、トリフルオロメチル基で置換された
Ｃ1-5のヒドロキシアルキル基、Ｃ2-6のシアノアルキル
基、Ｃ2-6のシアノアルキルチオ基、Ｃ1-5のアルキルチ
オ基、Ｃ7-11の４−クロロフェニルスルホニルアルキル
チオ基、フェニルスルホニルアミド基、Ｃ1-5のアルキ
ル基で置換されたフェニルスルホニルアミド基、フェニ
ルカルバモイル基、Ｃ9-13のフェニルアルケニルオキシ
カルボニル基、ベンズアミド基、α−シアノベンジル
基、ハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基、
チアジアゾリル基、ベンゾチアゾリルチオ基、オキサジ
アゾリル基、ハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリ
ルチオ基、置換基を有するフェニル基で置換されたオキ
サジアゾリル基、ピラゾリル基、トリフルオロメチル基
で置換されたピラゾリル基、インドリル基、カルバゾリ
ル基、ピペリジノ基、ピリミジニル基、Ｃ1-5のアルキ
ル基で置換されたピリミジニル基、２，４−ジオキソピ
ペリジニル基、Ｃ1-5のアルキル基で置換された２，４
−ジオキソピペリジニル基、クマリニル基、チエノピリ
ミジニルチオ基、Ｃ1-5のアルキル基で置換されたチエ
ノピリミジニルチオ基、ピペリジノスルホニル基、ピロ
リジノスルホニル基、ピリミジニルスルファモイル基及
びＣ1-5のアルコキシ基で置換されたピリミジニルスル
ファモイル基から選ばれる１〜５個で置換されたフェニ
ル基；ナフチル基；ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基
及びＣ1-5のアルキル基から選ばれる１〜７個で置換さ
れたナフチル基；テトラヒドロナフチル基；ピリジル
基；フェノキシ基、ハロゲン原子で置換されたフェノキ
シ基、Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ1-5のアルコキシ基、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1-5のアルキル基
で置換されたベンジルオキシ基、ジヒドロインデニルオ
キシ基及びＣ 1-5のアルキル基で置換されたジヒドロイ
ンデニルオキシ基から選ばれる１〜４個で置換されたピ
リジル基；キノリニル基；イソキノリニル基；シンノリ
ニル基；Ｃ1-5のアルキル基で置換されたシンノリニル
基；ベンゾチアゾリル基；Ｃ1-5のアルキル基で置換さ
れたベンゾチアゾリル基；ジヒドロインデニル基；イソ
オキサゾリル基；Ｃ1-5のアルキル基で置換されたイソ
オキサゾリル基；ピレニル基；フルオレニル基；ハロゲ
ン原子で置換されたフルオレニル基；フェナジニル基；
Ｃ1-5のアルキル基及びＣ2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルア
ミノ基から選ばれる１〜７個で置換されたフェナジニル
基；フタリジル基；Ｓ，Ｓ−ジオキソベンゾチエニル
基；ベンゾジオキソラニル基；ジベンゾフラニル基；Ｃ
1-5のアルコキシ基で置換されたジベンゾフラニル基；
チエニル基；Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ2-6のアルコキシカ
ルボニル基、カルボキシ基、Ｃ1-5のアルキルチオ基、
Ｃ1-5のアルキルスルホニル基、フェニル基、ハロゲン
原子で置換されたフェニル基、シアノ基、フェニルスル
ホニル基及びハロゲン原子で置換されたフェニルスルホ
ニル基から選ばれる１〜３個で置換されたチエニル基；
ピラゾリル基；Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ3-6のシクロアル
キル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニ
ル基、Ｃ1-5のアルキル基で置換されたフェニル基、ハ
ロゲン原子、チエニル基及びフリル基から選ばれる１〜
３個で置換されたピラゾリル基を示す。］で表される３
−ヒドロキシアニリド誘導体又はその製薬学的に許容さ
れる塩を有効成分として含有するインターロイキン１２
産生抑制剤。 - 【請求項２】 下記式（２） 【化２】 ［式中、Ｒ'がフェニル基；Ｃ1-10のアルキル基、Ｃ3-6
のシクロアルキル基、Ｃ 6-10のアルコキシ基、Ｃ3-8の
シクロアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ
基、ジフルオロメトキシ基、フェニル基、シアノ置換フ
ェニル基、ビフェニル基、フェニルチオ基、ニトロ基で
置換されたフェニルチオ基、フェノキシ基、Ｃ1-5のア
ルキル基で置換されたフェノキシ基、ハロゲン原子で置
換されたフェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ
基、ベンズイミダゾリル基、スチリル基、Ｃ1-5のアル
コキシ基で置換されたスチリル基、Ｃ2-10のＮ，Ｎ−ジ
アルキルアミノ基で置換されたスチリル基、Ｃ2-6のア
ルコキシカルボニル基、Ｃ3-10のアルコキシカルボニル
アルキル基、エチニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ
1-5のアルキルスルホニル基、Ｃ2-10のＮ，Ｎ−ジアル
キルアミノスルホニル基、モルホリノ基、Ｃ1-5のヒド
ロキシアルキル基、トリフルオロメチル基で置換された
Ｃ1-5のヒドロキシアルキル基、Ｃ2-6のシアノアルキル
基、Ｃ2-6のシアノアルキルチオ基、Ｃ1-5のアルキルチ
オ基、Ｃ7-11の４−クロロフェニルスルホニルアルキル
チオ基、フェニルスルホニルアミド基、Ｃ1-5のアルキ
ル基で置換されたフェニルスルホニルアミド基、フェニ
ルカルバモイル基、Ｃ9-13のフェニルアルケニルオキシ
カルボニル基、ベンズアミド基、α−シアノベンジル
基、ハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基、
チアジアゾリル基、ベンゾチアゾリルチオ基、オキサジ
アゾリル基、ハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリ
ルチオ基、置換基を有するフェニル基で置換されたオキ
サジアゾリル基、ピラゾリル基、トリフルオロメチル基
で置換されたピラゾリル基、インドリル基、カルバゾリ
ル基、ピペリジノ基、ピリミジニル基、Ｃ1-5のアルキ
ル基で置換されたピリミジニル基、２，４−ジオキソピ
ペリジニル基、Ｃ1-5のアルキル基で置換された２，４
−ジオキソピペリジニル基、クマリニル基、チエノピリ
ミジニルチオ基、Ｃ1-5のアルキル基で置換されたチエ
ノピリミジニルチオ基、ピペリジノスルホニル基、ピロ
リジノスルホニル基、ピリミジニルスルファモイル基及
びＣ1-5のアルコキシ基で置換されたピリミジニルスル
ファモイル基から選ばれる１〜５個で置換されたフェニ
ル基；ナフチル基；ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基
及びＣ1-5のアルキル基から選ばれる１〜７個で置換さ
れたナフチル基；テトラヒドロナフチル基；ピリジル
基；フェノキシ基、ハロゲン原子で置換されたフェノキ
シ基、Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ1-5のアルコキシ基、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1-5のアルキル基
で置換されたベンジルオキシ基、ジヒドロインデニルオ
キシ基及びＣ1-5のアルキル基で置換されたジヒドロイ
ンデニルオキシ基から選ばれる１〜４個で置換されたピ
リジル基；キノリニル基；イソキノリニル基；シンノリ
ニル基；Ｃ1-5のアルキル基で置換されたシンノリニル
基；ベンゾチアゾリル基；Ｃ1 -5のアルキル基で置換さ
れたベンゾチアゾリル基；ジヒドロインデニル基；イソ
オキサゾリル基；Ｃ1-5のアルキル基で置換されたイソ
オキサゾリル基；ピレニル基；フルオレニル基；ハロゲ
ン原子で置換されたフルオレニル基；フェナジニル基；
Ｃ1-5のアルキル基及びＣ2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルア
ミノ基から選ばれる１〜７個で置換されたフェナジニル
基；フタリジル基；Ｓ，Ｓ−ジオキソベンゾチエニル
基；ベンゾジオキソラニル基；ジベンゾフラニル基；Ｃ
1-5のアルコキシ基で置換されたジベンゾフラニル基；
チエニル基；Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ2 -6のアルコキシカ
ルボニル基、カルボキシ基、Ｃ1-5のアルキルチオ基、
Ｃ1-5のアルキルスルホニル基、フェニル基、ハロゲン
原子で置換されたフェニル基、シアノ基、フェニルスル
ホニル基及びハロゲン原子で置換されたフェニルスルホ
ニル基から選ばれる１〜３個で置換されたチエニル基；
ピラゾリル基；Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ3-6のシクロアル
キル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニ
ル基、Ｃ1-5のアルキル基で置換されたフェニル基、ハ
ロゲン原子、チエニル基及びフリル基から選ばれる１〜
３個で置換されたピラゾリル基を示す。］で表される３
−ヒドロキシアニリド誘導体又はその製薬学的に許容さ
れる塩。
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|---|---|---|---|
| JP2002106023A JP4224979B2 (ja) | 2002-04-09 | 2002-04-09 | インターロイキン１２抑制剤 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002106023A Expired - Lifetime JP4224979B2 (ja) | 2002-04-09 | 2002-04-09 | インターロイキン１２抑制剤 |
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Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006521304A (ja) * | 2003-03-24 | 2006-09-21 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なオキサミド誘導体 |
| JP2008505181A (ja) * | 2004-07-02 | 2008-02-21 | エクセリクシス、インコーポレイテッド | ｃ−Ｍｅｔモジュレーター及び使用方法 |
| WO2009018065A2 (en) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel glucokinase activators and methods of using same |
| US7645881B2 (en) | 2004-07-22 | 2010-01-12 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| WO2010053583A2 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Dana Farber Cancer Institute | Small molecule cd4 mimetics and uses thereof |
| US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| JP2010539199A (ja) * | 2007-09-21 | 2010-12-16 | サノフィ−アベンティス | （カルボキシルアルキレン−フェニル）−フェニル−オキサルアミド、その製造方法、及び薬剤としてのその使用 |
| US7855289B2 (en) | 2005-08-04 | 2010-12-21 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
| US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7893086B2 (en) | 2007-06-20 | 2011-02-22 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
| US8088928B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-01-03 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
| US8093401B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-01-10 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
| US8163908B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-04-24 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
| US8343997B2 (en) | 2008-12-19 | 2013-01-01 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds |
| US9975848B2 (en) | 2014-08-13 | 2018-05-22 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inhibitors of HIV-1 entry and methods of use thereof |
| CN113480445A (zh) * | 2021-07-29 | 2021-10-08 | 上海应用技术大学 | 一种草酰胺类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用 |
-
2002
- 2002-04-09 JP JP2002106023A patent/JP4224979B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006521304A (ja) * | 2003-03-24 | 2006-09-21 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なオキサミド誘導体 |
| JP2008505181A (ja) * | 2004-07-02 | 2008-02-21 | エクセリクシス、インコーポレイテッド | ｃ−Ｍｅｔモジュレーター及び使用方法 |
| US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
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| US8093401B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-01-10 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
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| US8268862B2 (en) | 2007-06-20 | 2012-09-18 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
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| WO2009018065A2 (en) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel glucokinase activators and methods of using same |
| US7812048B2 (en) | 2007-07-27 | 2010-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Glucokinase activators and methods of using same |
| WO2009018065A3 (en) * | 2007-07-27 | 2009-05-07 | Bristol Myers Squibb Co | Novel glucokinase activators and methods of using same |
| US8273777B2 (en) | 2007-07-27 | 2012-09-25 | Bristol-Meyer Squibb Company | Glucokinase activators and methods of using same |
| JP2010539199A (ja) * | 2007-09-21 | 2010-12-16 | サノフィ−アベンティス | （カルボキシルアルキレン−フェニル）−フェニル−オキサルアミド、その製造方法、及び薬剤としてのその使用 |
| WO2010053583A2 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Dana Farber Cancer Institute | Small molecule cd4 mimetics and uses thereof |
| WO2010053583A3 (en) * | 2008-11-10 | 2010-09-16 | Dana Farber Cancer Institute | Small molecule cd4 mimetics and uses thereof |
| US20120122834A1 (en) * | 2008-11-10 | 2012-05-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Small molecule cd4 mimetics and uses thereof |
| US9776963B2 (en) | 2008-11-10 | 2017-10-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Small molecule CD4 mimetics and uses thereof |
| US8343997B2 (en) | 2008-12-19 | 2013-01-01 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds |
| US8492401B2 (en) | 2008-12-19 | 2013-07-23 | Glaxosmithkline Llc | Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds |
| US9975848B2 (en) | 2014-08-13 | 2018-05-22 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inhibitors of HIV-1 entry and methods of use thereof |
| CN113480445A (zh) * | 2021-07-29 | 2021-10-08 | 上海应用技术大学 | 一种草酰胺类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用 |
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