JP2008505181A - c−Metモジュレーター及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
[0001] 本出願は、2004年7月2日に出願された米国仮特許出願60/584、977に対する優先権を主張する。先の出願の内容は、その全体が本明細書で援用される。
[0002] 本発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、移動(migration)、及び化学浸潤(chemoinvasion)のような細胞活動を調節する、タンパク質キナーゼ酵素活性を調節する化合物に関する。より具体的には、本発明は、上述した細胞活動における変化に関係するキナーゼ受容体シグナル伝達経路を、阻害、制御、及び/又は調節する、キナゾリン及びキノリン、これらの化合物を含む組成物、並びにキナーゼに依存する疾患及び状態を処置するためにこれらを使用する方法に関する。
[0003] 癌治療に用いられる薬剤の投与に伴う副作用が低減されれば実現される治療的恩恵のため、これらの薬剤の特異性の改善はかなり興味深い。伝統的に、癌治療における劇的な改善は、新規のメカニズムを通じて作用する治療剤の同定と関わっている。
[0019] 1つの局面では、本発明は、キナーゼ活性を調節する化合物、並びに該化合物及びその医薬組成物を用いて、キナーゼ活性によって媒介される疾患を治療する方法を提供する。キナーゼ活性によって媒介される疾患としては、移動、浸潤、増殖、及び浸潤細胞増殖に関わる他の生物学的活性によって、部分的に特徴付けられる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。特に本発明は、c−Met、KDR、及びflt−3の調節、より詳しくは阻害である。
(発明の詳細な説明)
それぞれのR1は、独立に、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−OR20、−N(R20)R20、−S(O)0−2R20、−SO2N(R20)R20、−CO2R20、−C(O)N(R20)R20、−N(R20)SO2R20、−N(R20)C(O)R20、−NCO2R20、−C(O)R20、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルC1−6アルキル、及び−D−R50から選択される;
R2は、−H、ハロゲン、−OR20、−S(O)0−2R20、−NO2、−N(R20)R20、及び置換されていてもよいC1−6アルキルから選択される;
J4は、=N−、=C(H)−、及び=C(CN)−から選択される;
Arは、5若しくは6員のアリーレン、又は1つから3つのヘテロ原子を含む5若しくは6員のへテロアリーレンのいずれかである;
それぞれのR3は、独立に、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−OR20、−N(R20)R20、−S(O)0−2R20、−SO2N(R20)R20、−CO2R20、−C(O)N(R20)R20、−N(R20)SO2R20、−N(R20)C(O)R20、−NCO2R20、−C(O)R20、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルC1−6アルキル、及び基−B−L−Tから選択される。
ここで
Bは、非存在、−N(R13)−、−N(SO2R13)−、−O−、−S(O)0−2−、及び−C(=O)−から選択される;
Lは、非存在、−C(=S)N(R13)−、−C(=NR14)N(R13)−、−SO2N(R13)−、−SO2−、−C(=O)N(R13)−、−N(R13)−、−C(=O)C1−2アルキルN(R13)−、−N(R13)C1−2アルキルC(=O)−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)N(R13)−、−C0−4アルキレン−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)OR3−、−C(=NR14)C0−1アルキルC(=O)−、−C(=O)−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)−、及び置換されていてもよい、少なくとも1つの窒素を含む1つから3つの環へテロ原子を含む4から6員のへテロシクリルから選択される;そして
Tは、−H、−R13、−C0−4アルキル、−C0−4アルキルQ、−OC0−4アルキルQ、−C0−4アルキルOQ、−N(R13)C0−4アルキルQ、−SO2C0−4アルキルQ、−C(=O)C0−4アルキルQ、−C0−4アルキルN(R13)Q、及び−C(=O)N(R13)C0−4アルキルQから選択される;
ここで、−B−L−Tの上述したアルキル及びアルキレンのそれぞれは、1つ又は2つのR60で置換されていてもよい;
Zは、−S(O)0−2−、−O−、及び−NR4−から選択される;
R4は、−H又は置換されていてもよいC1−6アルキルのいずれかである;
それぞれのDは、独立に、−O−、−S(O)0−2−、及び−NR5−から選択される;
それぞれのR5は、独立に、−H又は置換されていてもよいC1−6アルキルである;
それぞれのR13は、−H、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)SR20、−SO2R20、−C(=O)N(R20)R20、及び置換されていてもよいC1−4アルキルから独立に選択される;
R13の2つは、それらが結合する原子(単数又は複数)と一緒になって、結合して、1つから4つのR60で置換されていてもよいヘテロアリサイクリックを形成し得、該ヘテロアリサイクリックは、4つまでの環へテロ原子を含み得、そして該ヘテロアリサイクリックは、それらに縮合した、アリール又はヘテロアリールを含み得、その場合、該アリール又はヘテロアリールは、更に1つないし4つのR60で置換されていてもよい;
それぞれのR14は、独立に、−H、−NO2、−N(R20)R20、−CN、−OR20、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルC1−6アルキルから選択される;
Qは、5〜10員の環系であり、0〜4つのR20で置換されていてもよい;
それぞれのR50は、独立に、R20又は式IIのいずれかであり;
それぞれのX1は、独立に、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、及び−NR8−から選択される;
それぞれのX2は、独立に、置換されていてもよい橋頭メチン又は橋頭窒素である;
それぞれのX3は、独立に、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、及び−NR8−から選択される;
Yは,以下のいずれかである:
Dと1)X2が橋頭窒素である場合、X2を除く飽和架橋環系の任意の環原子との間、又は、Dと2)R6又はR7のいずれかで表される任意のヘテロ原子との間の、置換されていてもよい低級アルキレンリンカーであるか(但し、Dと飽和架橋環系の任意の環へテロ原子との間、又は、DとR6又はR7のいずれかで表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも2つの炭素原子がある);
或は、
Yは存在せず、Yが存在しない場合、該飽和架橋環系は、Dが−SO2−でなければ、該飽和架橋環系の環炭素を介してDと直接結合し、その場合、該飽和架橋環系は、該飽和架橋環系の任意の環原子を介してDと直接結合する;
m及びpはそれぞれ、独立に、1から4である;
nは、0〜2であり、nが0のとき、2つの橋頭X2間には単結合が存在する;
R6及びR7はそれぞれ、独立に、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−OR20、−N(R20)R20、−S(O)0−2R20、−SO2N(R20)R20、−CO2R20、−C(O)N(R20)R20、−N(R20)SO2R20、−N(R20)C(O)R20、−NCO2R20、−C(O)R20、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルC1−6アルキル、及びY又はDのいずれかに対する結合から選択される;或は
R6及びR7は、一緒になる場合、オキソであり;或は
R6及びR7は、それらが結合する共通の炭素と一緒になる場合、置換されていてもよい3から7員のスピロシクリルを形成し、該置換されていてもよい3から7員のスピロシクリルは、N、O、S、及びPから選択される少なくとも1つの更なる環ヘテロ原子を含んでいてもよい;
それぞれのR8は、独立に、−R20、Y、−SO2N(R20)R20、−CO2R20、−C(O)N(R20)R20、−SO2R20、及び−C(O)R20から選択される;
それぞれのR20は、独立に、−H、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルC1−6アルキルから選択されるか;又は
R20の2つは、それらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリルを形成し得、該置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリルは、N、O、S、及びPから選択される少なくとも1つの更なる環ヘテロ原子を含んでいてもよい;
それぞれのR60は、独立に、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−OR20、−N(R20)R20、−S(O)0−2R20、−SO2N(R20)R20、−CO2R20、−C(O)N(R20)R20、−N(R20)SO2R20、−N(R20)C(O)R20、−N(R20)CO2R20、−C(O)R20、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルC1−6アルキルから選択され;
R60の2つは、それらが結合する共通の炭素と一緒になる場合、置換されていてもよい3から7員のアリサイクリック又はヘテロアリサイクリックを形成し得;そして
2つのR60は、一緒になる場合、オキソであり得る]。
J5は、=N−、=C(R3a)−、及び=C(R3b)−から選択される;
それぞれのR3aは、独立に、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−OR20、−N(R20)R20、−S(O)0−2R20、−SO2N(R20)R20、−CO2R20、−C(O)N(R20)R20、−N(R20)SO2R20、−N(R20)C(O)R20、−NCO2R20、−C(O)R20、置換されていてもよいC1−6アルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される;そして
R3bは、以下から選択される:
それぞれのEは、−O−、−N(R13)−、−CH2−、及び−S(O)0−2−から選択される;
Mは、−O−、−N(R13)−、−CH2−、及び−C(=O)N(R13)−から選択される;
それぞれのVは、独立に、=N−又は=C(R20)−のいずれかである;
上記の式のいずれにおいてもそれぞれのメチレンは、独立に、1つ又は2つのR60で置換されていてもよい]である、段落[0026]に記載の化合物である。
それぞれのEは、−O−、−N(R13)−、−CH2−、及び−S(O)0−2−から選択される;そして
上記の式のいずれにおいてもそれぞれのメチレンは、独立に、1つ又は2つのR60で置換されていてもよい]、段落[0028]に記載の化合物である。
それぞれのR70は、独立に、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−OR20、−N(R20)R20、−S(O)0−2R20、−SO2N(R20)R20、−CO2R20、−C(O)N(R20)R20、−N(R20)SO2R20、−N(R20)C(O)R20、−NCO2R20、−C(O)R20、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルC1−6アルキルから選択される]で表される、段落[0029]に記載の化合物である。
Eは、−O−、−N(R4)−、−CH2−、及び−S(O)0−2−から選択される;
そして、上記の式の何れにおいても、それぞれのメチレンは、独立に、1つ又は2つのR60で置換されていてもよい]、段落[0031]に記載の化合物である。
そしてeは0又は1である]で表される。
R9は、−H、及び−OR12から選択され、そしてR10及びR11は、一緒になる場合、置換されていてもよいアルキリデン又はオキソのいずれかある;
R12は、−H、−C(O)R20、置換されていてもよいC2−6アルキリジン、置換されていてもよいアリールC2−6アルキリジン、置換されていてもよいヘテロシクリルC2−6アルキリジン、置換されていてもよいC2−6アルキリデン、置換されていてもよいアリールC2−6アルキリデン、置換されていてもよいヘテロシクリルC2−6アルキリデン、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいアリールC1−6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルC1−6アルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される;或は
2つのR12は、一緒になる場合、1)上記2つのR12が、R10及びR11に由来する場合、対応するスピロ環のケタールを形成するか、又は、2)上記2つのR12が、R9、並びにR10及びR11の一方に由来する場合、対応する環のケタールを形成する]で表される。
[0088] 本明細書で用いられる、以下の用語及び句は、これらが用いられる文脈が示す範囲か、さもなければこれらが何らかの異なる意味を明確に定義される範囲を除き、通常、以下に示す意味を有することが意図される。
心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫;肺:気管支原性癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(腺管癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);尿生殖路:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱及び尿道(扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、テラトカルシノーマ、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝癌(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫;神経系:頭骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫)、脳(星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、頸部(子宮頸癌、前癌子宮頸部形成異常)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌腫]、顆粒莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、陰門(扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ)、膣(明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫[胎児性横紋筋肉腫]、卵管(肉腫);血液:血液(骨髄性白血病[急性及び慢性]、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、モルズ(moles)形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;及び副腎:神経芽細胞腫。従って、本明細書で提供される用語「癌細胞」としては、上記に特定された状態のいずれか1つに冒された細胞が挙げられる。
本発明化合物又はその薬学的に受容可能な塩の、純粋形態又は適切な医薬組成物での投与は、投与の認められた様式又は類似した有効性を提供する薬剤のいずれかを介して行われ得る。このように、投与は、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体の投与形態(例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟カプセル剤及び硬カプセル剤、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾル等)(好ましくは、正確な用量の単純投与に適した単位用量形態)で、例えば、経口、経鼻、非経口(静脈内、筋肉内、又は皮下)、局所、経皮、膣内、膀胱内、くも膜内、又は経直腸で行われ得る。
例えば、c−Met、KDR、又はflt−3に結合する候補薬剤をスクリーニングする方法に本発明化合物を用いるために、タンパク質が支持体に固定され、そして本発明化合物が、アッセイに加えられる。或は、本発明化合物が支持体に固定され、そしてタンパク質が加えられる。新規結合薬剤が探索され得る候補薬剤のクラスとしては、特異抗体、化学ライブラリーのスクリーニングから同定される非天然の結合薬剤、ペプチドアナログ等が挙げられる。特に興味深いのは、ヒトの細胞に関して低い毒性を有する候補薬剤のスクリーニングアッセイである。広範な種々のアッセイは、この目的のために用いられ得、これらとしては、インビトロでの標識されたタンパク質間結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合に関する免疫アッセイ、機能的アッセイ(脱リン酸化アッセイなど)等が挙げられる。
以下の略字及び用語は、全体にわたって以下に示す意味を有する:
スキーム1は、本発明化合物に関する一般的な合成経路を描いてるが、それに限定されない。特定の実施例を、この一般的な合成の記述の後に、当業者が本発明化合物を合成及び使用できるように記載する。
実施例1
表題化合物を、Shih及びRankin[Synthetic Communications、1996年、26(4)、833−836]を改変した手順に基づいて調製した。無水THF(200mL)中のシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(21.2g、0.163mol、1.0eq.)の混合液に、窒素下、トリエチルアミン(16.49g、0.163mol、1.0eq.)を滴下し、30分間、0℃で撹拌し、次いで塩化チオニル(19.39g、0.163mol、1.0eq.)を加えて、更に30分間、0℃で撹拌した。得られた混合液に、窒素下、無水THF(100mL)中の4−フルオロアニリン(19.92g、0.179mol、1.1eq.)溶液を滴下し、0℃で1.5時間撹拌した。反応混合液を、酢酸エチルで希釈し、1NのNaOHで洗浄した。層を分離し、酢酸エチル層を減圧濃縮して、褐色固体を得た。この褐色固体を、少量の冷酢酸エチルで洗浄し、ろ過し、そして真空乾燥して、白色固体として、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(23.71g、65.18%)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD):7.57−7.53(m,2H),7.05−7.00(m,2H)1.46−1.43(m,2H),1.40−1.37(m,2H)。
実施例2
表題化合物を、Shih及びRankin[Synthetic Communications、1996、26(4)、833−836]を改変した手順に基づいて調製した。無水THF(50mL)中のシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(5.0g、38.4mmol、1.0eq.)の混合液に、窒素下、トリエチルアミン(3.89g、38.4mmol、1.0eq.)を滴下し、30分間、0℃で撹拌し、次いで塩化チオニル(4.57g、38.4mmol、1.0eq.)を加えて、更に30分間、0℃で撹拌した。得られた混合液に、窒素下、無水THF(25mL)中のベンジルアミン5(4.53g、42.3mmol、1.1eq.)溶液を滴下し、0℃で1.5時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、2NのNaOH(pH10まで)で抽出した。水相を2NのHClでpH1〜2まで滴定し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、白色固体として、1−ベンジルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸(4.39g、52.15%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.44(brs,1H),7.37−7.33(m,2H),7.32−7.26(m,3H),1.82−1.70(m,4H)。
実施例3
無水THF(50mL)中のシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(5.29g、40.7mmol、1.0eq.)の混合液に、窒素下、トリエチルアミン(4.12g、40.7mmol、1.0eq.)を滴下し、30分間、0℃で撹拌し、次いで塩化チオニル(4.84g、40.7mmol、1.0eq.)を加えて、更に30分間、0℃で撹拌した。得られた混合液に、窒素下、無水THF(25mL)中のフェニルアミン9(4.17g、44.8mmol、1.1eq.)溶液を滴下し、0℃で1.5時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、2NのNaOH(pH10超)で抽出した。水相を、2NのHClでpH1〜2まで滴定し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、白色固体として、1−フェニルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸(5.08g、60.8%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):10.50(brs,1H),7.56−7.54(m,2H),7.35−7.31(m,2H),7.15−7.10(m,1H),1.94−1.91(m,2H),1.82−1.79(m,2H)。
実施例4
磁性撹拌子を備えた密閉試験管に、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.0g、6.5mmol、1.0eq.)、2−フルオロ−4−ニトロ−フェノール(1.5g、9.5mmol、1.5eq)及びブロモベンゼン(5ml)を加えた。混合液を、130℃で4時間撹拌した。反応混合液を、室温まで冷やし、エーテル(5ml)を加えた。エーテル添加後、得られた沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。生成物をメタノールから再結晶し、オフホワイト固体として、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.6g、収率89%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO):12.44(s,1H),8.41(dd,1H),8.34(s,1H),8.24(m,1H),7.80(m,1H),7.61(m,1H),6.69(d,1H);MS(ESI)C12H7FN4O3:275(MH+)。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.5g、2.0mmol、1.0eq.)、5%PtS(20重量%、120mg)、ギ酸アンモニウム(451mg、6eq)、及びエタノール(20ml)を加えた。反応液をセライトを通じて過熱ろ過しながら、30分間撹拌しつつ過熱還流した。1NのHCl添加後、エタノールを除去し、更にDCM(50ml)で2回洗浄した。水相を塩基性化し、DCMで抽出した。有機相をブライン(50ml)で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧し溶媒除去後、褐色固体として、3−フルオロ−4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(0.281g、63%)を得た。
MS(ESI)C12H9FN4O:244(MH+)。
実施例5
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、3−フルオロ−4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(0.141mg、0.57mmol、1.0eq.)、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−カルボン酸(0.193g、0.88mmol)、HATU(0.584g、1.14mmol)、トリエチルアミン(0.23ml、1.3mmol)及び無水DMF(5ml)を加えた。反応混合液を室温で1晩撹拌した。反応混合液を、H2O(100ml)で希釈し、CHCl3(3×)で抽出した。合わせた有機抽出液を、H2O(1×)、飽和NaHCO3(2x)、10%LiCl(3×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗残渣をHPLCで精製し、白色固体として、N−(4−フルオロフェニル)−N’−[3−フルオロ−4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]−プロパンジアミド(0.051g、収率21%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO):12.30(s,1H),10.49(s,1H),10.28(s,1H),8.29(s,1H),7.80(dd,1H),7.65(m,2H),7.51(m,1H),7.40(m,2H),7.19(m,2H),6.58(d,1H),3.49(s,2H);MS(ESI)C21H15F2N5O3:424(MH+)。
実施例6
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、3−フルオロ−4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(0.07g、0.29mmol、1.0eq.)、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(0.105g、0.32mmol)、HATU(0.304g、0.58mmol)、トリエチルアミン(0.13ml、0.87mmol)、及び無水DMF(3ml)を加えた。反応混合液を、室温で一晩撹拌した。反応混合液を、H2O(50ml)で希釈し、CHCl3(3×)で抽出した。合わせたCHCl3抽出液を、H2O(1×)、飽和NaHCO3(2×)、10%LiCl(3×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗残渣を、HPLCで精製して、白色固体として、N−(4−フルオロフェニル)−N’−[3−フルオロ−4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]−シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.011g、収率9.0%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO):9.59(bs,1H),8.47(s,1H),7.85(m,2H),7.65(m,3H),7.48(d,1H),7.36(t,1H),7.19(d,1H),7.15(t,3H),1.44(s,5H);MS(ESI)C23H17F2N5O3:450(MH+)。
実施例7
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、3−フルオロ−4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(0.07g、0.29mmol、1.0eq.)、トルエン(10ml)、エタノール(10ml)及びフェニル−アセチルイソチオシアナート(0.22g、1.3mmol、4.5eq)を加えた。反応混合液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除いた後、生成物をメタノール沈殿し、白色固体として、N−({[3−フルオロ−4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]アミノ}カルボノチオイル)−2−フェニルアセトアミド(0.6g、収率50%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO):12.49(s,1H),12.35(s,1H),12.82(s,1H),8.32(s,1H),7.89(dd,1H),7.53(t,1H),7.42(d,2H),7.34(d,4H),7.29(m,1H),7.19(d,1H),6.64(d,1H),3.82(s,2H);MS(ESI)C21H16FN5O2S:422(MH+)。
実施例8
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(2.0g、12.9mmol、1.0eq.)及び酢酸エチルを加えた。混合液を50℃に熱した。10分後、p−トルエンスルホン酸(50mg)を加え、次いで、2,3−ジヒドロプラン(1.09g、15.5mmol、1.2eq)を加えた。得られた反応混合液を、50℃、1時間撹拌しながら加熱し、そして室温になるまで冷やして、アンモニア水を加えた。5分後に有機相を分離し、水(100ml)で2度洗浄した後、ブライン(100ml)で1度洗浄した。酢酸エチルを除去し、石油エーテルを加えた。混合液を綿で熱ろ過した。減圧して石油エーテルを除去し、淡黄色固体として、4−クロロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(2.35g、77%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.81(s,1H),8.22(s,1H),6.05(dd,1H),4.14(m,1H),3.81(m,1H),2.61(m,1H),2.14(m,1H),1.99(m,1H),1.81(m,2H),1.64(m,1H);MS(ESI)C10H11ClN4O:239(MH+)。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、4−アミノ−フェノール(0.251g、2.3mmol、1.1eq)及びDMF(3ml)を加えた。混合液を0℃に冷やした後、NaH(0.13、5.4mmol、2.7eq)を加えた。10分後、4−クロロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.5g、2.1mmol、1.0eq.)を加えて、反応液を室温まで温めた。室温で1時間撹拌後、反応混合液を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(2×)、NaHCO3(1×)5%LiCl(2×)、及びブライン(1×)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、黄色固体として、4−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニルアミン(570mg、87%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(s,1H),7.75(s,1H),6.97(d,2H),6.64(d,2H),5.96(dd,1H),5.21(s,2H),3.96(d,1H),3.72(m,1H),2.42(m,1H),2.01(m,1H),1.87(m,1H),1.76(m,1H),1.57(m,2H);MS(ESI)C16H17N5O2:312(MH+)。
実施例9
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、4−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニルアミン(0.199g、0.63mmol、1.0eq.)、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(0.213g、0.95mmol、1.5eq)、HATU(0.607g、1.6mmol、2.5eq)、トリエチルアミン(0.26ml、1.9mmol、3eq)、及び無水DMF(5ml)を加えた。混合液を室温で1時間撹拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、H2O(2×)(50ml)、飽和NaHCO3(2×)、5%LiCl(3×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、減圧濃縮して、白色固体として、N−(4−フルオロフェニル)−N’−(4−{[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.312g、収率95%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):9.21(s,1H),8.82(bs,1H),8.56(s,1H),7.96(s,2H),7.65(dd,2H),7.48(m,2H),7.21(m,2H),7.05(t,2H),6.05(dd,1H),3.78(m,1H),2.61(m,1H),2.16(m,1H),2.14(s,1H),1.99(m,1H),1.81(m,2H),1.69(m,4H),1.60(s,1H);MS(ESI)C27H25FN7O4:517(MH+)。
実施例10
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、4−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニルアミン(0.199g、0.63mmol、1.0eq.)、トルエン(10ml)、エタノール(10ml)及びフェニル−アセチルイソチオシアナート(0.33g、2.0mmol、3.0eq)を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。減圧して溶媒除去後、生成物を、溶離液としてヘキサン:酢酸エチルの3:1溶媒を用いる、フラッシュクロマトグラフィーで分離して、2−フェニル−N−{[(4−{[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)アミノ]カルボノチオイル}アセトアミド(0.17g、収率54%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO):12.39(s,1H),11.78(s,1H),8.59(s,1H),8.20(s,1H),7.71(d,2H),7.53(t,1H),7.34(m,5H),7.26(m,1H),5.97(d,1H),3.94(d,1H),3.73(s,2H),3.72(m,1H),3.40(s,2H),2.05(m,1H),1.93(m,1H),1.77(m,1H),1.58(m,1H);MS(ESI)C25H24N6O3S:489(MH+)。
実施例11
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、N−(4−フルオロフェニル)−N’−(4−{[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.050mg、0.10mmol、1.0eq.)及び4MのHCl/ジオキサン(5ml)を加えた。5分後にエーテルを加えた。得られた固体をろ過し、エーテルで2度洗浄した。固体を更に真空乾燥して、N−(4−フルオロフェニル)−N’−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.027g、収率67%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO):10.20(s,1H),10.10(s,1H),8.50(s,1H),8.06(s,1H),7.75(m,2H),7.67(m,2H),7.27(m,2H),7.13(m,2H),4.47(bs,1H),1.47(s,4H);MS(ESI)C22H17FN6O3:433(MH+)。
実施例12
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、2−フェニル−N−{[(4−{[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)アミノ]カルボノチオイル}アセトアミド(0.070g、0.14mmol、1.0eq.)及び4MのHCl/ジオキサン(5ml)を加えた。5分後にエーテルを加えた。得られた固体をろ過し、エーテルで2度洗浄した。固体を更に真空乾燥して、2−フェニル−N−({[4−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]アミノ}カルボノチオイル)−アセトアミド(0.057g、収率96%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO):12.40(s,1H),11.79(s,1H),8.52(s,1H),8.14(s,1H),7.71(d,2H),7.33(m,8H),3.83(s,2H);MS(ESI)C20H16N6O2S:403(MH+)。
実施例13
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、酢酸エチル(100ml)中の1−エトキシ−2−エトキシカルボニル−ビニル−塩化アンモニウム(10g、51.2mmol、1.0eq.)及びナトリウムエトキシド(4.49g、56.3mmol、1.1eq)を加えた。混合液を45分間撹拌し、ナトリウムエトキシドをろ過した。ろ液に、エチルブロモピルベート(5.85g、28.2mmol、0.5eq)を加えた。反応液を、60℃で、20分間熱した。反応混合液を、シリカゲルプラグを通して直接ろ過した。減圧下で溶媒を除去後、粗生成物を別のシリカゲルプラグを通してろ過し、ヘキサン:酢酸エチルの3:7溶媒を加えた。合わせたろ液を、減圧濃縮して、黄色固体として、5−アミノ−1H−ピロール−2,4−ジカルボン酸ジエチルエステル(3.07g、収率27%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO):10.82(s,1H),6.79(s,1H),5.87(s,2H),4.14(m,4H),1.22(m,6H);MS(ESI)C10H14N2O4:227(MH+)。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、5−アミノ−1H−ピロール−2,4−ジカルボン酸ジエチルエステル(0.54g、2.3mmol、1.0eq.)とトリエチルオルトホルメートを加えた。混合液を140℃で1時間熱して、トリエチルオルトホルメートを除いた。溶媒除去後、メタノールに溶かした7Nのアンモニア50mlを加えて、反応液を一晩撹拌した。沈殿を形成させ、ろ過し、メタノール及びエーテルで洗浄し、そして真空乾燥して、クリーム色固体として、4−ヒドロキシ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.15mg、収率30%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO):12.39(bs,1H),7.99(s,1H),7.10(s,1H),4.32(q,2H),3.32(bs,1H),1.31(t,3H);MS(ESI,ネガティブ)C9H9N3O3:206(M−H)。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、4−ヒドロキシ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.300g、1.3mmol、1.0eq.)、塩化チオニル(5ml)、及びDMF(1ml)を加えた。混合液を4時間還流し、反応液を氷上に置き、NaHCO3を注いだ。水相を、酢酸エチル(2x)で抽出した。有機相を、水及びブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、減圧濃縮して、褐色固体として、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.35g、収率100%)を得た。
MS(ESI,ネガティブ)C9H8ClN3O2:224(M−H)。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.13g、0.58mmol、1.0eq.)及びDMF(3ml)を加えた。混合液を0℃まで冷やし、次いでNaH(0.028g、0.70mmol、1.2eq)を加えて撹拌した。10分間撹拌した後、SEM−Cl(0.106g、0.64mmol、1.1eq)を加えて、反応液を室温で1時間撹拌した。反応液を、酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(2×)、NaHCO3(1×)、5%LiCl(2×)、ブライン(1×)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、クリーム色固体として、4−クロロ−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.17g、84%)を得た。
MS(ESI)C15H22ClN3O3Si:356(MH+)。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、4−アミノフェノール(0.146g、1.16mmol、2.0eq)及びDMF(3ml)を加えた。混合液を0℃まで冷やし、次いでNaH(0.051g、2.6mmol、2.2eq)を加えた。10分間撹拌した後、4−クロロ−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.17g、0.47mmol、1.0eq.)を加えて、反応液を室温にまで温め、室温で1時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(2×)、NaHCO3(1×)、5%LiCl(2×)、ブライン(1×)で洗浄し、及び硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧して溶媒を除き、クリーム色固体として、4−クロロ−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.18g、85%)を得た。
MS(ESI)C21H27FN4O4Si:447(MH+)。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、4−クロロ−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.178g、0.39mmol、1.0eq.)、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(0.133g、0.59mmol、1.5eq)、HATU(0.379g、0.98mmol、2.5eq)、TEA(0.17ml、1.17mmol、3eq)、及び無水DMF(5ml)を加えた。混合液を室温で三時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、(2×)H2O(50ml)、飽和NaHCO3(2×)、5%LiCl(3×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、減圧濃縮して、クリーム色固体として、4−(2−フルオロ−4−{[1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.138g、収率53%)を得た。
MS(ESI)C32H35F2N5O6Si:517(MH+)。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、4−(2−フルオロ−4−{[1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.069g、0.10mmol、1.0eq.)、及び1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(5ml)を加えた。反応液を一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、(2×)H2O(50ml)、1M HCl(2×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、減圧濃縮して、白色固体として、4−(2−フルオロ−4−{[1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(0.048g、収率74%)を得た。
MS(ESI)C30H31F2N5O6Si:624(MH+)。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、4−(2−フルオロ−4−{[1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(0.05g、0.08mmol、1.0eq.)、2−モルホリン−4−イル−エチルアミン(0.016ml、0.12mmol、1.5eq)、HATU(0.076g、0.2mmol、2.5eq)、TEA(0.033ml、0.24mmol、3.0eq)、及び無水DMF(5ml)を加えた。得られた混合液を、室温で1時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、(2×)H2O(50ml)、飽和NaHCO3(2×)、5%LiCl(3×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、減圧濃縮して、クリーム色固体として、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸{3−フルオロ−4−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルカルバモイル)−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−7H−ピロロ[2、3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(0.049g、収率83%)を得た。
MS(ESI)C36H43F2N7O6Si:736(MH+)。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸{3−フルオロ−4−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルカルバモイル)−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(0.049g、0.07mmol、1.0eq.)及び1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(5ml)を加えた。反応液を、1時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、(2×)H2O(50ml)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を、溶離液として3%メタノール及びDCMを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体として、N−{3−フルオロ−4−[(6−{[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]カルボニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.014g、収率35%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO):12.92(s,1H),10.39(bs,1H),10.36(s,1H),10.04(s,1H),9.11(m,1H),8.37(s,1H),7.83(d,1H),7.66(m,2H),7.46(m,1H),7.40(m,1H),7.15(t,2H),3.98(d,2H),3.77(m,3H),3.56(d,2H),3.16(m,2H),3.02(m,3H),1.59(m,2H),1.36(m,2H);MS(ESI)C30H29F2N7O5:606(MH+)。
実施例14
無水1,2−ジクロロエタン(60mL)中の6−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン(2.3g、10mmol、3equiv)のスラリー撹拌物に、無水1,2−ジクロロエタン(5mL)中の4−ニトロフェノール溶液(2.3g、10mmol、3equiv)、DABCO(1.12g、1mmol、1equiv)及びトリエチルアミン(3.03g、4.18mL、3mmol、3equiv)を加えた。混合液を室温で1時間撹拌した。反応混合液を、DCM(25mL)で希釈し、NaHCO3飽和溶液で洗浄した。水相をDCMで再抽出した。合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、次いで溶媒をエバポレートして、6−(4−ニトロ−フェノキシ)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン(4g、収率99%超)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.6(s,1H),8.3(m,2H),8.25(s,1H),7.60(m,2H),5.8(m,1H),4.20(m,1H),3.8(m,1H),2.20(m,3H),1.80(m,3H)。MS(ESI)C16H15N5O4:342(MH+)。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、6−(4−ニトロ−フェノキシ)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン(4g、12.86mmol、1.0eq.)、5%PtS(20重量%、800mg)、ギ酸アンモニウム(3.2g、51.44eq)、及びエタノール(100ml)を加えた。反応液をセライトを通じて過熱ろ過しながら、30分間撹拌しつつ還流した。エタノールの除去に次いで、1NのHClを加えて、更にDCM(50ml)で2度洗浄した。水相を塩基性化し、DCMで抽出した。有機相をブライン(50ml)で2度洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧してDCMを除去し、固体として、4−[9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−フェニルアミン(3g、83%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.4(s,1H),8.2(s,1H),7.0(m,2H),6.75(m,2H),5.8(m,1H),4.20(m,1H),4.0(m,2H),3.8(m,1H),2.20(m,3H),1.80(m,3H)。MS(ESI)C16H17N5O2:312(MH+)。
DMF(5mL)中の4−[9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−フェニルアミン(0.311g、1mmol)及び1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(0.334g、1.5mmol)の混合液に、TEA(216μL、2mmol)を加えて、次いでHATU(0.76g、2mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合液に水(25mL)を加えて、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機抽出液を、10%LiCl(aq.)(4×)、飽和NaHCO3(aq)(2×)、水(1×)、及びブライン(1×)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥して、減圧濃縮した。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2%の7N NH3/MeOHを含む、1:1 酢酸エチル:ヘキサン)で精製して、固体として、N−(4−フルオロフェニル)−N’−(4−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]オキシ}フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.430g、収率83%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50(s,1H),8.95(s,1H),8.45(s,1H),7.60(m,2H),7.45(m,2H),7.20(m,2H),7.0(m,2H),5.8(m,1H),4.20(m,1H),3.8(m,1H),2.20(m,3H),1.80(m,2H),1.7(m,5H)。MS(ESI)C27H25FN6O4:517(MH+)。
ジオキサン30mL中のN−(4−フルオロフェニル)−N’−(4−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]オキシ}フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(430mg、0.83mmol)溶液に、ジオキサン中の4NのHCl 3mLを加えた。反応混合液を室温で、1時間撹拌した。減圧して溶媒を除去後、反応混合物をエーテルで粉砕し、無色固体として、N−(4−フルオロフェニル)−N’−[4−(9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル]シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(300mg、83%収量)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO,d6):δ10.20(s,1H),10.10(s,1H),8.6(s,1H),8.4(s,1H),7.6−7.8(m,4H),7.1−7.3(m,4H),1.45(s,4H)。MS(ESI)C22H17FN6O3:433(MH+)。
実施例15
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、4−[9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−フェニルアミン(1.1g、3.60mmol、1.0eq.)、DCM(10ml)及びフェニル−アセチルイソチオシアナート(0.643g、3.60mmol、1eq)を加えた。反応混合液を、室温で一晩撹拌した。溶媒除去後、生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、2−フェニル−N−{[(4−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]オキシ}フェニル)アミノ]−カルボノチオイル}アセトアミド(400mg、25%収量)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.40(s,1H),8.80(s,1H),8.60(s,1H),8.30(s,1H),7.80(m,2H),7.20(m,7H),5.9(m,1H),4.20(m,1H),3.8(m,2H),2.20(m,3H),1.80(m,4H)。MS(ESI)C25H24N6O3S:489(MH+)。
ジオキサン30mL中の2−フェニル−N−{[(4−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]オキシ}フェニル)アミノ−カルボノチオイル}アセトアミド(190mg、0.38mmol)にジオキサン中の4NのHCl 3mLを加えて、1時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、エーテルで粉砕して、無色固体の、2−フェニル−N−({[4−(9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル]アミノ}カルボノチオイル)アセトアミド(102mg、収率65%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO,d6):δ12.40(s,1H),11.80(s,1H),8.6(s,1H),8.4(s,1H),7.70(m,2H),7.35(m,7H),3.8(s,2H)。MS(ESI)C20H16N6O2S:433(MH+)。
以下は、例えば、アルキル化剤として用いる、追加された離脱基を有する架橋二環式環の合成を記載する。本発明に照らして、これらのアルキル化剤は、中間体を製造するためか、又は中間体を誘導体化するため(これらの両方は、例えば、本発明化合物を製造するために用いられる)に用いられる。本発明は、このような架橋二環式環を追加するためのアルキル化化学に限定されず、むしろ当該記載は、本発明の一局面を例示することのみを意味する。
1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(メチルスルホニル)−D−グルシトール:
ジクロロメタン中の1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−O−メチル−D−グルシトール(1.19g、7.4mmol)溶液中に、ピリジン(1mL、12.36mmol)を加え、次いでメタンスルホニルクロリド(0.69mL、8.92mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を除き、非晶質残渣を酢酸エチル及び0.1M塩酸を用いて分離した。水相を、更に酢酸エチルで1回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過し、濃縮後、減圧乾燥して、無色油として、1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(メチルスルホニル)−D−グルシトール(1.67g、収率94%)を得た。
GC/MS計算値C8H14SO6:238(M+)。
1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−D−フルクトースエチレングリコールアセタール:
ベンゼン(100mL)中の1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−D−フルクトース(2.00g、8.06mmol)、エチレングリコール(5.00g、80.6mmol)、及びp−トルエンスルホン酸(1.53g、8.06mmol)溶液を、ディーン−スタークトラップ装置を用いて90分間還流した。反応混合液を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、濃縮後、シリカによるカラムクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により、無色固体として、1.44g(収率61%)の、1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−D−フルクトースエチレングリコールアセタールを得た。
1H NMR(400MHz;CDCl3):8.08(m,2H),7.58(m,1H),7.54(m,2H),5.38(dd,1H),4.97(t,1H),4.21−4.02(m,7H),3.86(d,1H),3.75(d,1H)。
1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−フルクトースエチレングリコールアセタール:
メタノール(40mL)中の1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−D−フルクトースエチレングリコールアセタール(1.44g、4.93mmol)溶液に、50%水酸化ナトリウム(0.38g、4.75mmol)溶液を加え、混合物を30分間室温で撹拌した。1MのHClで中和し、濃縮後、シリカのカラムクロマトグラフィー(1:2 ヘキサン:酢酸エチル)により、無色固体として、0.74g(収率80%)の、1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−フルクトースエチレングリコールアセタールを得た。
1H NMR(400MHz;CDCl3):4.60(t,1H),4.32(m,1H),4.14(d,1H),4.05−3.98(m,5H),3.82(s,2H),3.62(dd,1H),2.65(d,1H)。
ジクロロメタン(40mL)中の1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−フルクトースエチレングリコールアセタール(0.74g、3.93mmol)及びトリエチルアミン(1.20g、11.86mmol)溶液に、0℃、窒素下で、メタンスルホニルクロリド(0.90g、7.88mmol)を加えた。溶液を室温に温めて、13時間撹拌した。ジクロロメタン(50mL)を加えて、有機相を飽和重炭酸ナトリウム(30mL)溶液、水(30mL)、及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、濃縮して、黄色油として、1.02g(97%)の、1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(メチルスルホニル)−D−フルクトースエチレングリコールアセタールを得た。
1H NMR(400MHz;CDCl3):5.08(m,1H),4.82(t,1H),4.13(dd,1H),4.04(m,4H),3.93(dd,1H),3.87(d,1H),3.81(d,1H),3.13(s,3H)。
1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−2−メチリデン−D−アラビノ−ヘキシトール:
メタノール(10mL)中の1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−2−メチリデン−5−O−(フェニルカルボニル)−D−アラビノ−ヘキシトール(329mg、1.34mmol)の溶液に、50%水酸化ナトリウム(95mg、1.19mmol)溶液を加えて、混合液を30分間室温で撹拌した。1,4−ジオキサン中の4Mの塩酸で中和後、濃縮して、シリカのカラムクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により、無色固体として、141mg(74%)の、1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−2−メチリデン−D−アラビノ−ヘキシトールを得た。
1H NMR(400MHz;CDCl3):5.37(m,1H),5.20(m,1H),4.80(m,1H),4.54(m,2H),4.43(m,1H),4.26(m,1H),3.95(dd,1H),3.54(dd,1H),2.70(d,1H)。
ジクロロメタン(10mL)中の1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−2−メチリデン−D−アラビノ−ヘキシトール(135mg、0.95mmol)及びトリエチルアミン(288mg、2.85mmol)溶液に、0℃、窒素下で、メタンスルホニルクロリド(222mg、1.94mmol)を加えた。溶液を室温に温めて、18時間撹拌した。ジクロロメタン(50mL)を加えて、有機相を飽和重炭酸ナトリウム(2×25mL)溶液、水(25mL)、及びブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、濃縮して、黄色油として、213mg(72%)の、1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−2−メチリデン−5−O−(メチルスルホニル)−D−アラビノ−ヘキシトールを得た。
1H NMR(400MHz;CDCl3):5.40(m,1H),5.23(m,1H),5.04(m,1H),4.85(m,1H),4.73(t,1H),4.58(m,1H),4.41(m,1H),4.08(dd,1H),3.86(dd,1H),3.14(s,3H)。
1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−5−O−(フェニルカルボニル)−L−アラビノ−ヘキサ−1−エニトール:
ジクロロメタン(50mL)中の1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−(D)−グリシトール(4.32g、17.3mmol)、トリエチルアミン(4.91mL、35.3mmol)及び4−ジメチルアミノピリミジン(0.63g、5.2mmol)混合液に、−10℃〜−15℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸(3.48mL、20.7mmol)を10分以上かけて滴下し、得られた混合液を、この温度で三時間撹拌した。混合物を100mLの冷水に注ぎ、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗精製のトリフレートを、トルエン(50mL)で懸濁し、次いで1、8−ジアザビシクロ[4,5,0]ウンデカ−7−エン(5.25mL、34.6mmol)を加えて、混合液を室温、18時間で撹拌した。反応混合液を冷水に注ぎ、分離し、水部分を、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜20%の酢酸エチル−ヘキサン)で精製して、白色固体として、1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−5−O−(フェニルカルボニル)−L−アラビノ−ヘキサ−1−エニトール(3.10g、収率77%)を得た。
1H NMR(400MHz;CDCl3):8.08−8.06(m,2H),7.61−7.57(m,1H),7.56−7.43(m,2H),6.62−6.61(d,1H),5.48−5.46(m,1H),5.32−5.26(m,1H),5.13−5.10(m,2H),4.18−4.14(tr,1H),3.61−3.56(tr,1H)。
メチル3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−β−L−グルコフラノシド:
メタノール(17mL)中の1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−5−O−(フェニルカルボニル)−L−アラビノ−ヘキサ−1−エニトール(1.00g、4.3mmol)溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(85%、1.35g、8.6mmol)を−4℃で加えて、得られた混合物を室温までゆっくり温めて、そして18時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25〜60%の酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、白色固体として、メチル3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−β−L−グルコフラノシドを得た(1.03g、収率83%)。
1H NMR(400MHz;CDCl3):8.11−8.08(d,2H),7.61−7.56(tr,1H),7.48−7.44(m,2H),5.24−5.17(m,2H),4.96(s,1H),4.57−4.56(d,1H),4.27(s,1H),4.22−4.18(dd,1H),4.08−4.04(dd,1H)3.36(s,3H)。
DMF(2mL)中のメチル3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−β−L−グルコフラノシド(1.03g、3.7mmol)、酸化銀(I)(0.85g、3.7mmol)及びヨウ化メチル(0.34mL、5.5mmol)の混合液を60℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライトでろ過し、シリカゲル(10g)に吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜30%の酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、無色油として、メチル3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(フェニルカルボニル)−β−L−グルコフラノシド(0.82g、収率76%)を得た。
1H NMR(400MHz;CDCl3):8.11−8.09(d,2H),7.60−7.56(m,1H),7.46−7.44(m,2H),5.24−5.20(m,1H),5.18−5.09(tr,1H),4.99(s,1H),4.61−4.60(d,1H),4.21−4.17(tr,1H),4.08−4.03(tr,1H),3.81(s,1H),3.40(s,3H),3.57(s,3H)。
メタノール(10mL)中のメチル3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(フェニルカルボニル)−β−L−グルコフラノシド(820mg、3.1mmol)及び50%水酸化ナトリウム(248mg、3.1mmol)溶液を、室温で30分撹拌した。原料をシリカゲル(5g)に吸着させ、ショートカラム(15%酢酸エチル/ヘキサン〜5%メタノール/酢酸エチル)に通して、無色油として、メチル3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−α−D−ヨードフラノシド(420mg、収率85%)を得た。
1H NMR(400MHz;CDCl3):5.04(s,1H),5.84−5.81(tr,1H),4.44−4.42(tr,1H),4.25−4.19(m,1H),3.85−3.75(m,1H),3.49(s,3H),3.43(s,3H),2.75−2.72(d,1H)。
メチル3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−α−D−ヨードフラノシド(420mg、2.6mmol)を、ジクロロメタン(10mL)及びピリジン(0.36mL、3.7mmol)に0℃で溶かした。メタンスルホニルクロリド(0.14mL、3.1mmol)を加えて、得られた混合液を、0℃で1時間撹拌し、その後、室温で2時間撹拌した。反応混合液を、水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色油として、メチル3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(メチルスルホニル)−β−L−グルコフラノシドを得た(669mg、収率95%)。これを、更に精製せずに用いた。
3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノース:
四酸化オスミウム(4%水溶液、0.25mL、0.03mmol)及び3mLの50%アセトン中のN−メチルモルホリン(505mg、4.3mmol)の混合液を、水中で60oCに加熱した。水中の50%アセトン6mL中の、1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−5−O−(フェニルカルボニル)−L−アラビノ−ヘクス−1−エニトール(2.00g、8.6mmol)の溶液を、3時間にわたり加えた。この間、更なる量のN−メチルモルホリン(1.01g、8.6mmol)を、定期的に少量ずつ加えた。添加プロセスの完了後、反応液を更に1時間撹拌し、そして室温に冷却した。粗混合液を、シリカゲルカラムにアプライし、そしてフラッシュして(1:1 酢酸エチル:0〜6%メタノール/ヘキサン)、白色固体として、3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノース(1.5g、収率65%)を得た。
1H NMR(400MHz;DMSO−d6):8.01−7.95,(m,2H),7.68−7.66(m,1H),7.57−7.53(m,2H),5.18−5.11(m,2H),4.85−4.81(m,1H,m),4.37−4.35(m,1H),4.05−3.96(m,2H),3.85−3.83(m,1H)。
3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノース(576mg、2.2mmol)を、5mLのDMF中の水素化ナトリウム(60%油分散液、346mg、8.7mmol)及びヨウ化メチル(0.54mL、8.7mmol)の混合液に0℃で加え、得られた混合液を1時間撹拌した。反応混合液、酢酸エチルで希釈し、水(5mL)でクエンチした。水部分を、酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜20%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、白色固体として、3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノシド(270mg、収率42%)を得た。
1H NMR(400MHz;CDCl3):8.09−8.07(m,2H),7.61−7.57(m,1H),7.48−7.27(m,2H),5.25−5.22(m,1H),5.07−5.06(d,1H),4.94−4.91(m,1H),4.73−4.71(m,1H),4.20−4.16(m,1H),3.96−3.94(m,1H),3.85−3.83(tr,1H),3.50(s,3H),3.42(s,3H)。
メタノール(5mL)中のメチル3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノシド(230mg、0.92mmol)及び50%水酸化ナトリウム(74mg、0.92mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。混合液を、シリカゲル(2g)に吸着させ、ショートカラム(ヘキサン中15%酢酸エチル〜酢酸エチル中5%メタノール)に通し、無色油(140mg、0.72mmol、収率95%)を得、これを次の工程に直接用いた。アルコールを、ジクロロメタン(5mL)に溶かして、ピリジン(121μL、1.03mmol)を0℃で加えた。メタンスルホニルクロリド(27μL、0.88mmol)を加えて、得られた混合液を、0℃で1時間撹拌し、その後室温で2時間撹拌した。反応混合液を、水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色油として、メチル3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(メチルスルホニル)−α−L−グルコフラノシド(190mg、収率96%)を得た。
3,6−アンヒドロ−1,2−O−(1−メチルエチリデン)−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノース:
3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノース(1.00g)、2,2−ジメトキシプロパン(0.63mL)、p−トルエンスルホン酸(20mg)及びベンゼン(10mL)の混合液を、3時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、シリカゲル(10g)に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜35%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、無色油として、3,6−アンヒドロ−1,2−O−(1−メチルエチリデン)−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノース(0.85g、収率74%)を得た。
1H NMR(400MHz;CDCl3):8.08−8.06(d,2H),7.59−7.56(tr,1H),7.46−7.42(m,2H),5.99−5.98(d,1H),5.35−5.31(tr,1H),5.10−5.08(d,1H),4.66−4.65(d,1H),4.61−4.60(d,1H),4.20−4.16(dd,1H),3.91−3.74(tr,1H,),1.50(s,3H),1.34(s,3H)。
メタノール(10mL)中の3,6−アンヒドロ−1、2−O−(1−メチルエチリデン)−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノース(850mg)及び50%水酸化ナトリウム(111mg)の溶液を、室温で30分間で撹拌した。次いで、混合液を、シリカゲル(5g)に吸着させ、ショートカラム(15%酢酸エチル/ヘキサン〜5%メタノール/酢酸エチル)に通して、アルコール中間体(390mg、収率70%)を得た。これを、すぐに次の工程に用いた。アルコールを、ジクロロメタン(10mL)及びピリジン(0.32mL)に0℃で溶解させた。メタンスルホニルクロリド(0.12mL)を加えて、反応混合液を、0℃で1時間撹拌し、次いで、室温で2時間撹拌した。反応混合液を、水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色油として、3,6−アンヒドロ−1,2−O−(1−メチルエチリデン)−5−O−(メチルスルホニル)−α−L−グルコフラノース(485mg、収率90%)を得、これをすぐに次の工程に用いた。
(3S,8aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン:
(S)−(+)−プロリノール(6.00g、59.3mmol)を、エピクロルヒドリン(47mL、600mmol)に0℃で加えた。溶液を40℃で0.5時間撹拌し、減圧濃縮した。残油を、氷浴で冷却し、濃硫酸(18mL)を撹拌しながら滴下した。混合液を、170〜180℃で1.5時間加熱し、氷(300mL)に注ぎ、そして炭酸ナトリウムで約pH8まで塩基性化した。混合液を、酢酸エチル/ヘキサンで分離し、ろ過した。ろ過した液体を、分離し、水部分を、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー(低極性生成物に関して酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中の30%メタノール)により精製して油を得た。(3S,8aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン(低極性生成物)(1.87g、10.7mmol、収率18%):
1H NMR(400MHz,CDCl3):4.06(dd,1H),3.79−3.71(m,1H),3.60−3.48(m,2H),3.36(dd,1H),3.15(dd,1H),3.13−3.06(m,1H),2.21−2.01(m,3H),1.90−1.68(m,3H),1.39−1.24(m,1H);MS(EI)C8H14NOCl:176(MH+)。
(3R,8aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン(1.54g、8.77mmol、収率15%):
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.94−3.77(m,4H),3.55(dd,1H),3.02−2.93(m,2H),2.45(dd,1H),2.29−2.15(m,2H),1.88−1.64(m,3H),1.49−1.38(m,1H);MS(EI)C8H14NOCl:176(MH+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):4.05(dd,1H),3.79−3.70(m,1H),3.61−3.48(m,2H),3.35(dd,1H),3.15(dd,1H),3.13−3.07(m,1H),2.21−2.01(m,3H),1.89−1.67(m,3H),1.39−1.25(m,1H);MS(EI)C8H14NOCl:176(MH+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.93−3.77(m,4H),3.55(dd,1H),3.02−2.93(m,2H),2.45(dd,1H),2.30−2.15(m,2H),1.88−1.64(m,3H),1.49−1.37(m,1H);MS(EI)C8H14NOCl:176(MH+)。
(3S,8aS)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルアセテート:
(3S,8aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン(2.30g、13.1mmol)及び酢酸カリウム(12.8g、131mmol)を、ジメチルホルムアミド(25mL)中、140℃で20時間撹拌した。混合液を、酢酸エチルと水との間で分離させた。有機部分を、水で2回洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、褐色油として、(3S,8aS)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルアセテート(2.53g、12.7mmol、収率97%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):4.14−4.02(m,3H),3.81−3.72(m,1H),3.37−3.31(m,1H),3.09(dt,1H),3.00(dd,1H),2.21−2.00(m,3H),2.10(s,3H),1.90−1.67(m,3H),1.39−1.24(m,1H);MS(EI)C10H17NO3:200(MH+)。
(3S,8aS)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルアセテート(2.36g、11.9mmol)を、ナトリウムメトキシド(メタノール中の25重量%溶液中;2.7mL)で0.5時間処理した。混合液を、氷浴で冷却し、1、4−ジオキサン(3mL、12.0mmol)中の4M HCl溶液をゆっくりと加えた。混合液を、室温で5分間撹拌し、減圧濃縮して、ジクロロメタンに溶かした懸濁液を得、ろ過し、そしてろ液を減圧濃縮して、褐色油として、(3S,8aS)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−3−イルメタノール(1.93g、収率100%超)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):4.05(dd,1H),3.73−3.65(m,2H),3.62−3.56(m,1H),3.39−3.34(m,1H),3.10(dt,1H),3.00−2.95(m,1H),2.24−1.98(m,4H),1.97−1.70(m,3H),1.44−1.28(m,1H);MS(EI)C8H15NO2:158(MH+)。
(3S,8aS)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−3−イルメタノール(1.00g、6.37mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶かし、トリエチルアミン(2.4mL、17.3mmol)を0℃で加えて、次いで、メタンスルホニルクロリド(0.93mL、12.0mmol)を滴下した。溶液を、室温に温めて、1.25時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分離した。有機部分を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた水部分を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して、橙褐色油として、(3S,8aS)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルメタンスルホナート(1.20g、5.1mmol、収率80%)を得た。
MS(EI)C9H17NO4S:236(MH+)。
オクタヒドロ−2H−キノリジン−3−イルメタノール:
エチルオクタヒドロ−2H−キノリジン−3−カルボキシレート(2.35g、11.1mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)中の水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフランの1M溶液、33mL、33mmol)の撹拌懸濁に、0℃で滴下した。反応液を、室温で3時間撹拌した。混合液を、氷浴で冷却し、酢酸エチル(6mL)をゆっくり加えて、次いで、水(1.25mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(5mL)及び水(1.25mL)を加えた。混合液を、セライトのパッドを通してろ過し、エーテルで洗った。ろ液を、減圧濃縮し、厳密に乾燥させて、黄色油として、オクタヒドロ−2H−キノリジン−3−イルメタノール(1.66g、9.82mmol、収率88%)を得た。
MS(EI)C10H19NO:170(MH+)。
オクタヒドロ−2H−キノリジン−3−イルメタノール(600mg、3.55mmol)を、ジクロロメタン(8mL)に溶かし、トリエチルアミン(1.5mL、10.8mmol)を、0℃で加えて、次いで、メタンスルホニルクロリド(0.56mL、7.16mmol)を滴下した。溶液を、室温に温めて、1.25時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧濃縮し、橙色油として、オクタヒドロ−2H−キノリジン−3−イルメチルメタンスルホン酸塩(796mg、3.22mmol、収率91%)を得た。
MS(EI)C11H21NO3S:248(MH+)。
(3S,8aS)−3−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン:
メタノール中のメチル1−[(2S)−3−ヒドロキシ−2−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−L−プロリナート(3.50g、10.4mmol)溶液に、メタノール中の5%パラジウム−炭素(水中で50重量%)を加えて、40psiで1時間水素処理した。混合液をろ過し、ろ液を、短時間還流し、冷却し、減圧濃縮して、無色固体として、(3S,8aS)−3−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(1.50g、8.83mmol、収率85%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.28−7.22(m,1H),3.83−3.75(m,1H),3.69(dd,1H),3.56(dd,1H),3.31(t,1H),3.08(dd,1H),2.92(dt,1H),2.76−2.70(m,1H),2.66(dd,1H),2.28−2.16(m,1H),2.02−1.73(m,3H);MS(EI)C8H14N2O2:171(MH+)。
ジメチルホルムアミド(20mL)中の(3S、8aS)−3−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピロロ[1、2−a]ピラジン−1(2H)−オン(1.49g、8.82mmol)溶液に、トリエチルアミン(2.45mL、17.6mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(90mg、0.882mmol)を加えた。溶液を氷浴で冷却し、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.66g、17.6mmol)を加えた。混合液を室温に温めて、14時間撹拌した。混合液を減圧濃縮して、残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。水部分を酢酸エチルで2度抽出した。合わせた有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して、薄褐色固体を得、これを酢酸エチルで粉砕して、オフホワイトの固体として、(3S,8aS)−3−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(1.74g、5.84mmol、収率66%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):6.09−5.90(m,1H),3.86−3.76(m,1H),3.63(dd,1H),3.44(dd,1H),3.25(t,1H),3.10(ddd,1H),2.98−2.90(m,1H),2.68−2.60(m,1H),2.52(dd,1H),2.28−2.18(m,1H),2.06−1.95(m,1H),1.93−1.74(m,2H),0.90(s,9H),0.07(s,6H);MS(EI)C14H28N2O2Si:285(MH+)。
ジメチルホルムアミド(8mL)中の(3S,8aS)−3−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(1.51g、5.32mmol)に、ジメチルホルムアミド(8mL)中の水素化ナトリウム(60重量%の油中分散液、213mg、5.32mmol)の氷冷した懸濁液を加えた。混合液を、0℃で0.25時間撹拌し、ヨードメタン(0.332mL、5.32mmol)を滴下した。混合液を、室温で0.5時間撹拌し、更に70℃で2時間撹拌した。混合液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。水部分を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して、黄色油として、(3S,8aS)−3−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(1.552g、5.21mmol)を得た。これを、テトラヒドロフラン(20mL)に溶かして、フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中の1.0M溶液;10.4mL、10.4mmol)を用いて、室温で2時間処理した。混合物を減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、黄色油として、(3S,8aS)−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オンを得た(496mg、2.70mmol、(3S,8aS)−3−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オンからの収率51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.98−3.93(m,1H),3.86(dd,1H),3.61−3.55(m,1H),3.29−3.25(m,1H),3.09−3.03(m,1H),3.03−2.97(m,1H),3.02(s,3H),2.93(dd,1H),2.87−2.79(m,1H),2.32−2.21(m,1H),2.00−1.86(m,2H),1.83−1.64(m,1H);MS(EI)C9H16N2O2:185(MH+)。
1,2−ジデオキシ−1−[(2S)−2−(メトキシカルボニル)−1−ピロリジニル]−2−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−D−グリセロ−ヘキシトール:
メタノール(500mL)中の2−デオキシ−2−{[(フェニルメチルオキシ)カルボニル]アミノ}−D−グリセロ−ヘキソピラノース(5.0g、0.016mol)溶液に、L−プロリンメチルエステル塩酸塩(2.8g、0.022mol)及びシアノボロ水素化ナトリウム(3.4g、0.054mol)を加えた。溶液を、64℃で14時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合液を減圧濃縮して、透明の無色油として、1,2−ジデオキシ−1−[(2S)−2−(メトキシカルボニル)−1−ピロリジニル]−2−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−D−グリセロ−ヘキシトール(6.81g、100%)を得た。
MS(EI)C20H31N2O8:427(MH+)。
メチル1−[(2S)−3−ヒドロキシ−2−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−L−プロリナート:
1,2−ジデオキシ−1−[(2S)−2−(メトキシカルボニル)−1−ピロリジニル]−2−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−D−グリセロ−ヘキシトール(6.81g、0.016mol)を、水(100mL)に加えて、得られた溶液を0℃に冷却した。水に溶解させた過ヨウ素酸ナトリウム(14.8g、0.069mol)を滴下して、得られた混合液を0℃で2時間撹拌した。反応混合液を、ジクロロメタン(3×100mL)で分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール(200mL)に溶かして、得られた溶液を0℃に冷却した。ボロ水素化ナトリウム(1.98g、0.052mol)を加えて、反応混合液を0℃で1時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮して、ジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム溶液との間で分離した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、白色固体として、メチル1−[(2S)−3−ヒドロキシ−2−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−L−プロリナート(4.9g、92%)を得た。
MS(EI)C17H25N2O5:337(MH+)。
メチル1−[(2S)−3−ヒドロキシ−2−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−L−プロリナート(200mg、0.594mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶かし、次いで、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(3.6mg、0.039mmol)及びトリエチルアミン(0.125mL、0.891mmol)を加えて、得られた混合液を0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.060mL、0.773mmol)を滴下し、反応混合液を0℃で1時間撹拌した。混合液を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分離した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、無色透明な油として、メチル1−[(2S)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−2−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−L−プロリナート(246mg、100%)を得た。
MS(EI)C18H27N2O7S:415(MH+)。
実施例30
窒素雰囲気下、ボラン−テトロヒドロフラン錯体(THF中1M、42mL、41.9mmol)を、テトロヒドロフラン(42mL)で希釈し、氷浴で冷却した。原液の2、3−ジメチルブト−2−エン(5.0mL、41.9mmol)を0.25時間にわたって分けて加え、溶液を0℃で3時間撹拌した。テトラヒドロフラン(10mL)中の1、1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−メチリデンヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(1.98g、8.88mmol)溶液をゆっくり加えて、溶液を室温に温めて、12時間撹拌した。0℃に冷却した後、10%水酸化ナトリウム溶液(17mL、41.7mmol)をゆっくり加えて、次いで、30%過酸化水素水(13mL、128mmol)を加えて、溶液を室温まで温めた。溶媒を減圧除去し、溶液を水とジエチルエーテルとの間で分離させた。相を分離して、水相を更に抽出した(3×50mLジエチルエーテル)。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して、1、1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを得た(2.04(95%))。これを、精製することなく用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.50(broads,1H),3.66−3.46(m,3H),3.20−3.00(m,2H),2.70−2.59(m,2H),2.37−2.18(m,1H),2.04(m,1H),1.84(broads,1H),1.70−1.55(m,1H),1.46(s,9H),1.17(m,1H),0.93(m,1H)。
メタンスルホニルクロリド(0.2mL、2.48mmol)を、20mLジクロロメタン中の1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(0.40g、1.65mmol)及びトリエチルアミン(0.69mL、4.95mmol)溶液に、0℃で滴下し、反応混合液を室温で1時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、得られた粗混合液を100mL酢酸エチルで希釈し、水(30mL)、1M水酸化ナトリウム、ブライン、1M塩酸、再度ブラインで洗った。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮した。得られた1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを、更なる精製なしに用いた。
MS(EI)C14H25NO5S:320(MH+),264(M−tBu)。
1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−(ヒドロキシ)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート:
水素化ホウ素ナトリウム(0.15g、4.00mmol)を、10mLメタノール中の1、1−ジメチルエチル(3aR、6aS)−5−オキソ−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(0.45g、2.00mmol)溶液に0℃で加えて、反応混合液を室温で1時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、粗混合液を100mL酢酸エチルで希釈し、水(30mL)、1M塩酸およびブラインで洗った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮して、1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−(ヒドロキシ)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(0.44g、98%)を得た。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):4.08(m,1H),3.40(m,2H),3.30(m,2H),2.50(m,2H),1.98(m,2H),1.40(s,9H),1.30(m,2H).MS(EI)C12H21NO3:228(MH+)。
メタンスルホニルクロリド(0.18mL、2.33mmol)を、10mLジクロロメタン中の1、1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−(ヒドロキシ)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(0.44g、1.94mmo)及びトリエチルアミン(0.81mL、5.81mmol)の溶液に0℃で滴下し、反応混合液を室温で1時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、得られた粗混合液を100mL酢酸エチルで希釈し、水(30mL)、ブライン、1M塩酸、そして再度ブラインで洗った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗精製の、1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−{[(メチルスルホニル)オキシ]}ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを、更に精製することなく用いた。
MS(EI)C13H23NO5S:306(MH+)。
3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン:
2−(クロロメチル)オキシラン(28.2mL、0.360mol)中の(3R)−モルホリン−3−イルメタノール(4.21g、36.0mmol)溶液を、40℃で3時間加熱し、次いで、溶液を減圧濃縮した。中間体を、氷浴で冷却し、30.0mL濃硫酸で処理した。混合液を170℃で2時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合液を冷水に注ぎ、固体の重炭酸ナトリウムを、溶液が塩基性になるまで注意深く加えた。酢酸エチル中の10%メタノールを加え、二相混合液をろ過した。相を分離し、水相を抽出した(3×100mL 10%メタノール/酢酸エチル)。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、2:5 ヘキサン:酢酸エチル)により、2つの分離されたジアステレオマーとして、3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジンを得た(2.44g(35%))。
(3R,9aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン:(0.886g、収率13%):
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.91(m,3H),3.82(m,1H),3.68(dt,1H),3.61(dd,1H),3.47(dd,1H),3.35(t,1H),3.19(t,1H),2.80(d,1H),2.54(m,2H),2.40(m,2H);MS(EI)C8H14NO2Cl:192(MH+)。
(3S,9aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン:(1.55g、収率22%):
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.85(m,2H),3.73(m,3H),3.50(m,2H),3.29(t,1H),3.18(t,1H),2.85(dd,1H),2.64(dd,1H),2.40(m,2H),2.17(t,1H);MS(EI)C8H14NO2Cl:192(MH+)。
DMF(20.0mL)中の(3R,9aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン(1.97g、10.3mmol)及び酢酸カリウム(10.1g、102mmol)の懸濁液を、140℃で16時間撹拌し、次いで、150℃で更に12時間撹拌した。反応混合液を、水(250mL)と酢酸エチル(250mL)との間で分離し、有機相を、5%塩化リチウム(2x100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1 ヘキサン:酢酸エチル、次いで、100%酢酸エチル)により、黄色油として、ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルアセテート(0.92g(42%))を得た。上記のように、別個のジアステレオマーを、この工程で変換して以下を得た:
(3R,9aS)−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルアセテート:
1H NMR(400MHz,CDCl3):4.18(dd,1H),4.00(m,1H),3.80(dd,1H),3.68(dt,1H),3.60(dd,1H),3.46(m,2H),3.22(t,1H),2.64(dd,1H),2.53(m,2H),2.43−2.35(m,2H),2.10(s,3H)、及び
(3S,9aS)−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルアセテート:
1H NMR(400MHz,CDCl3):4.09(d,2H),3.90−3.82(m,2H),3.75−3.64(m,3H),3.27(t,1H),3.18(t,1H),2.69(dd,1H),2.63(m,1H),2.46−2.33(m,2H),2.16(t,1H),2.10(s,3H)。
メタノール(14.0mL)中の(3R,9aS)−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルアセテート(0.922g、4.28mmol)溶液に、室温で1.03mL(4.50mmol)のナトリウムメトキシド(メタノール中25重量%)を滴下した。5分後に、ジオキサン中の4.0Mの塩化水素1.6mL(6.43mmol)を加えて、ピンク色の沈殿を形成させた。溶液を減圧濃縮し、ピンク色固体を、30.0mLジクロロメタンに加えた。このスラリーを、氷浴で冷却し、トリエチルアミン(3.0mL、21.5mmol)を加え、次いで、メタンスルホニルクロリド(0.37mL、4.71mmol)を加えた。得られた黄色溶液を、室温で30分間撹拌した。次いで、混合液を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分離し、水相を抽出した(3×50mLジクロロメタン)。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して、粗精製の、(3R,9aS)−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルメタンスルホネートを得た。これを、精製せずに以下の反応に用いた。
(8aR)−6−(クロロメチル)テトラヒドロ−1H−[1,3]チアゾロ[4,3−c][1,4]オキサジン:
2−(クロロメチル)オキシラン(2.0mL、25.5mmol)中の(4R)−1,3−チアゾリジン−4−イルメタノール(0.300g、2.52mmol)溶液を、窒素下、40℃で12時間加熱した。溶液を室温に冷却し、2−(クロロメチル)オキシランを、減圧して除去した。粗精製の中間体を氷冷し、2.0mL濃硫酸を加えた。得られた混合液を、200℃で0.5時間加熱し、次いで、溶解させた濡れた氷(これは溶解させておく)に慎重に注いだ。水相を、固体の重炭酸ナトリウムを用いて注意深く塩基性にし、得られた混合液を、溶離液として水及び酢酸エチル中の10%メタノールを用いてろ過した。相を分離し、水相を酢酸エチル中の10%メタノールで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮し、ジアステレオマーの混合物として、粗精製の(8aR)−6−(クロロメチル)テトラヒドロ−1H−[1,3]チアゾロ[4,3−c][1,4]オキサジン(11.6mg(収率2.4%))を得た。これを、次の工程に直接用いた。
1,1−ジメチルエチル(3−エンド)−3−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート:
ジクロロメタン(4.0mL)中の1,1−ジメチルエチル(3−エンド)−3−(2−ヒドロキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(30.3mg、1.19mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.5mL、3.56mmol)を加えて、溶液を、窒素下、0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.11mL、1.42mmol)をゆっくりと加え、混合液を室温に温め、そして1時間撹拌した。反応混合液を、ジクロロメタンと水との間で分離した。水相を、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して、1,1−ジメチルエチル(3−エンド)−3−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(35.1mg(89%))を得た。これを、精製せずに、次のアルキル化を実行した。
キナーゼアッセイを、固定化したミエリン塩基性タンパク質(MBP)へのγ−33P ATPの取り込みを測定することにより行った。ハイバインディングホワイト384ウェルプレート(Greiner)を、60μl/ウェルの、Tris緩衝化生理食塩水(TBS;50mM Tris pH8.0、138mM NaCl、2.7mM KCl)中のMBP(20μg/ml)の、4℃24時間のインキュベーションによって、MBP(Sigma#M−1891)でコーティングした。プレートを、100μlのTBSで3回洗った。キナーゼ反応を、キナーゼ緩衝液(5mM Hepes pH7.6、15mM NaCl、0.01% ウシガンマグロブリン(Sigma#I−5506)、10mM MgCl2、1mM DTT、0.02% TritonX−100)中、総量34μlで行った。化合物の希釈をDMSOで行い、DMSO最終濃度が1%になるように、アッセイウェルに加えた。各データポイントを、2連で測定し、そして少なくとも2回の2連アッセイを、個々の化合物測定のそれぞれで行った。酵素を、例えば、10nM又は20nMの最終濃度で加えた。未標識ATPとγ−33P ATPの混合物を加えて、反応を開始させた(典型的には、ウェルあたり2×106cpmのγ−33PATP(3000Ci/mmole)、および10μM又は30μMのいずれかの未標識ATP)。反応を、室温で振とうしながら1時間行った。プレートをTBSで7回洗い、次いで、ウェルあたり50μlのシンチレーション液(Wallac)を加えた。プレートを、Wallac Trilux計測器を用いて計測した。これは、このようなアッセイの一形式にすぎず、当業者に公知の、様々な他形式が可能である。
キナーゼ活性及び化合物阻害は、以下に述べる3つのアッセイ形式の1つ以上を用いて調べられる。各アッセイのATP濃度は、個々のキナーゼ各々のミカエリスメンテン定数(KM)に近くなるように選択される。用量反応実験は、384ウェルプレート形式で、10の異なる阻害剤濃度で行われる。以下の4つのパラメーター方程式に、データを当てはめる:
c−Metの生化学的活性を、上記したようなルシフェラーゼカップルド化学発光キナーゼアッセイ(LCCA)形式を用いてアッセイした。また、キナーゼ活性を、キナーゼ反応後に残ったATPの割合として測定した。この残余のATPは、ルシフェラーゼ−ルシフェリン−カップルド化学発光によって検出した。具体的には、反応を、20μLアッセイバッファー(20mM Tris−HCL pH7.5、10mM MgCl2、0.02% TritonX−100、100mM DTT、2mM MnCl2)中に、試験化合物、1μM ATP、1μM poly−EY、及び10nM c−Met(バキュロウイルス発現ヒトc−MetキナーゼドメインP948−S1343)を混合することにより開始させた。混合物を、室温で2時間インキュベートした後、20μLルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスを加え、Wallac Victor2計測器を用いて、化学蛍光シグナルを計測した。このルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、50mMのHEPES(pH7.8)、8.5μg/mLのシュウ酸(pH7.8)、5(又は50)mMのDTT、0.4%のTritonX−100、0.25mg/mLの補酵素A、63μMのAMP、28μg/mLのルシフェリン及び40,000光単位/mLのルシフェラーゼから構成される。
KDRの生化学的活性を、ルシフェラーゼカップルド化学発光キナーゼアッセイ(LCCA)形式を用いてアッセイした。キナーゼ活性を、キナーゼ反応後に残ったATPの割合として測定した。この残余のATPは、ルシフェラーゼ−ルシフェリン−カップルド化学発光によって検出した。具体的には、反応を、20μLアッセイバッファー(20mM Tris−HCL pH7.5、10mM MgCl2、0.01% TritonX−100、1mM DTT、3mM MnCl2)中に、試験化合物、3μM ATP、1.6μM poly−EY及び5nM KDR(バキュロウイルス発現ヒトKDRキナーゼドメインD807−V1356)を混合することにより開始させた。混合物を、室温で4時間インキュベートした後、20μLルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスに加えて、Wallac Victor2計測器を用いて、化学蛍光シグナルを計測した。このルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、50mMのHEPES(pH7.8)、8.5μg/mLのシュウ酸(pH7.8)、5(又は50)mMのDTT、0.4%のTritonX−100、0.25mg/mLの補酵素A、63μMのAMP、28μg/mLのルシフェリン及び40,000光単位/mLのルシフェラーゼから構成される。
flt−3の生化学的活性を、ルシフェラーゼカップルド化学発光キナーゼアッセイ(LCCA)形式を用いてアッセイした。キナーゼ活性を、キナーゼ反応後に残ったATPの割合として測定した。この残余のATPを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン−カップルド化学発光によって検出した。具体的には、反応を、20μLアッセイバッファー(20mM Tris−HCL pH7.5、10mM MgCl2、0.01% TritonX−100、1mM DTT、2mM MnCl2)中に、試験化合物、5μM ATP、3μM poly−EY及び5nM Flt−3(バキュロウイルス発現ヒトFlt−3キナーゼドメインR571−S993)を混合することにより開始させた。混合物を、室温で、3時間インキュベートした後、20μLルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスを加えて、Wallac Victor2計測器を用いて化学蛍光シグナルを計測した。このルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、50mMのHEPES(pH7.8)、8.5μg/mLのシュウ酸(pH7.8)、5(又は50)mMのDTT、0.4%のTritonX−100、0.25mg/mLの補酵素A、63μMのAMP、28ug/mLのルシフェリン及び40,000光単位/mLのルシフェラーゼから構成される。
(構造活性相関)
表2は、選択された本発明化合物の構造活性相関データを示す。阻害を、次の記号(key)を用いて、IC50として示す:A=IC50が50nM未満、B=IC50が50nM以上500nM未満、C=IC5が500nM以上。典型的な本発明化合物は、官能基に依存して、c−Met、KDR、及びflt−3のいずれかに対する選択性を示す。表2に列挙される酵素の略称は、以下のように定義される:c−Metとは、肝細胞増殖因子受容体キナーゼのことをいい;KDRとは、キナーゼインサートドメイン受容体チロシンキナーゼのことをいい;そして、flt−3とは、fms様チロシンキナーゼ−3のことをいう。表2の中の空のセルは、データがないことを示す。
Claims (62)
- 下式Iで表される、キナーゼ活性を調節する化合物、或はその薬学的に受容可能な塩、水和物、又はプロドラッグ:
J1、J2、及びJ3はそれぞれ、独立に、=N−、=C(R1)−、−N(R1)−、−O−、及び−S(O)0−2−から選択される;
それぞれのR1は、独立に、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−OR20、−N(R20)R20、−S(O)0−2R20、−SO2N(R20)R20、−CO2R20、−C(O)N(R20)R20、−N(R20)SO2R20、−N(R20)C(O)R20、−NCO2R20、−C(O)R20、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルC1−6アルキル、及び−D−R50から選択される;
R2は、−H、ハロゲン、−OR20、−S(O)0−2R20、−NO2、−N(R20)R20、及び置換されていてもよいC1−6アルキルから選択される;
J4は、=N−、=C(H)−、及び=C(CN)−から選択される;
Arは、5若しくは6員のアリーレン、又は1つから3つのヘテロ原子を含む5若しくは6員のへテロアリーレンである;
それぞれのR3は、独立に、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−OR20、−N(R20)R20、−S(O)0−2R20、−SO2N(R20)R20、−CO2R20、−C(O)N(R20)R20、−N(R20)SO2R20、−N(R20)C(O)R20、−NCO2R20、−C(O)R20、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルC1−6アルキル、及び基−B−L−Tから選択される。
ここで
Bは、非存在、−N(R13)−、−N(SO2R13)−、−O−、−S(O)0−2−、及び−C(=O)−から選択される;
Lは、非存在、−C(=S)N(R13)−、−C(=NR14)N(R13)−、−SO2N(R13)−、−SO2−、−C(=O)N(R13)−、−N(R13)−、−C(=O)C1−2アルキルN(R13)−、−N(R13)C1−2アルキルC(=O)−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)N(R13)−、−C0−4アルキレン−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)OR3−、−C(=NR14)C0−1アルキルC(=O)−、−C(=O)−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)−、及び置換されていてもよい、少なくとも1つの窒素を含む1つから3つの環へテロ原子を含む4から6員のへテロシクリルから選択される;そして
Tは、−H、−R13、−C0−4アルキル、−C0−4アルキルQ、−OC0−4アルキルQ、−C0−4アルキルOQ、−N(R13)C0−4アルキルQ、−SO2C0−4アルキルQ、−C(=O)C0−4アルキルQ、−C0−4アルキルN(R13)Q、及び−C(=O)N(R13)C0−4アルキルQから選択される;
ここで、−B−L−Tの前記アルキル及びアルキレンのそれぞれは、1つ又は2つのR60で置換されていてもよい;
Zは、−S(O)0−2−、−O−、及び−NR4−から選択される;
R4は、−H又は置換されていてもよいC1−6アルキルのいずれかである;
それぞれのDは、独立に、−O−、−S(O)0−2−、及び−NR5−から選択される;
それぞれのR5は、独立に、−H又は置換されていてもよいC1−6アルキルである;
それぞれのR13は、独立に、−H、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)SR20、−SO2R20、−C(=O)N(R20)R20、及び置換されていてもよいC1−4アルキルから選択される;
R13の2つは、それらが結合する原子と共に、結合して、1つから4つのR60で置換されていてもよいヘテロアリサイクリックを形成し得、該ヘテロアリサイクリックは、4つまでの環へテロ原子を含み得、そして該ヘテロアリサイクリックは、それらに縮合した、アリール又はヘテロアリールを含み得、その場合、該アリール又はヘテロアリールは、更に1つないし4つのR60で置換されていてもよい;
それぞれのR14は、独立に、−H、−NO2、−N(R20)R20、−CN、−OR20、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルC1−6アルキルから選択される;
Qは、5〜10員の環系であり、0〜4つのR20で置換されていてもよい;
それぞれのR50は、独立に、R20又は式IIのいずれかであり;
それぞれのX1は、独立に、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、及び−NR8−から選択される;
それぞれのX2は、独立に、置換されていてもよい橋頭メチン又は橋頭窒素である;
それぞれのX3は、独立に、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、及び−NR8−から選択される;
Yは、Dと1)X2が橋頭窒素である場合、X2を除く飽和架橋環系の任意の環原子との間、又は、Dと2)R6又はR7のいずれかで表される任意のヘテロ原子との間の、置換されていてもよい低級アルキレンリンカーである(但し、Dと飽和架橋環系の任意の環へテロ原子との間、又は、DとR6又はR7のいずれかで表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも2つの炭素原子がある);
或は、
Yは存在せず、Yが存在しない場合、該飽和架橋環系は、Dが−SO2−でなければ、該飽和架橋環系の環炭素を介してDと直接結合し、その場合、該飽和架橋環系は、該飽和架橋環系の任意の環原子を介してDと直接結合する;
m及びpはそれぞれ、独立に、1から4である;
nは、0〜2であり、nが0の場合、2つの橋頭X2の間に単結合が存在する;
R6及びR7はそれぞれ、独立に、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−OR20、−N(R20)R20、−S(O)0−2R20、−SO2N(R20)R20、−CO2R20、−C(O)N(R20)R20、−N(R20)SO2R20、−N(R20)C(O)R20、−NCO2R20、−C(O)R20、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルC1−6アルキル、及びY又はDのいずれかに対する結合から選択される;或は
R6及びR7は、一緒になる場合、オキソであり;又は
R6及びR7は、それらが結合する共通の炭素と一緒になる場合、置換されていてもよい3から7員のスピロシクリルを形成し、該置換されていてもよい3から7員のスピロシクリルは、N、O、S、及びPから選択される少なくとも1つの更なる環ヘテロ原子を含んでいてもよい;
それぞれのR8は、独立に、−R20、Y、−SO2N(R20)R20、−CO2R20、−C(O)N(R20)R20、−SO2R20、及び−C(O)R20から選択される;
それぞれのR20は、独立に、−H、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルC1−6アルキルから選択されるか;
又はR20の2つは、それらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリルを形成し得、該置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリルは、N、O、S、及びPから選択される少なくとも1つの更なる環ヘテロ原子を含んでいてもよい;
それぞれのR60は、独立に、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−OR20、−N(R20)R20、−S(O)0−2R20、−SO2N(R20)R20、−CO2R20、−C(O)N(R20)R20、−N(R20)SO2R20、−N(R20)C(O)R20、−N(R20)CO2R20、−C(O)R20、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルC1−6アルキルから選択され;
R60の2つは、それらが結合する共通の炭素と一緒になる場合、置換されていてもよい3から7員のアリサイクリック又はヘテロアリサイクリックを形成し得;そして
2つのR60は、一緒になる場合、オキソであり得る]。 - Zが、−O−又は−NR4−のいずれかである、請求項1記載の化合物。
- 下式IIIで表される、請求項2記載の化合物:
J5は、=N−、=C(R3a)−、及び=C(R3b)−から選択される;
それぞれのR3aは、独立に、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−OR20、−N(R20)R20、−S(O)0−2R20、−SO2N(R20)R20、−CO2R20、−C(O)N(R20)R20、−N(R20)SO2R20、−N(R20)C(O)R20、−NCO2R20、−C(O)R20、置換されていてもよいC1−6アルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される;
そして、R3bは、以下から選択される:
それぞれのEは、−O−、−N(R13)−、−CH2−、及び−S(O)0−2−から選択される;
Mは、−O−、−N(R13)−、−CH2−、及び−C(=O)N(R13)−から選択される;
それぞれのVは、独立に、=N−又は=C(R20)−のいずれかである;
上記の式のいずれにおいても、それぞれのメチレンは、独立に、1つ又は2つのR60で置換されていてもよい]。 - Zが、−O−である、請求項3記載の化合物。
- 下式IVa又はIVbで表される、請求項5記載の化合物:
それぞれのR70は、独立に、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−OR20、−N(R20)R20、−S(O)0−2R20、−SO2N(R20)R20、−CO2R20、−C(O)N(R20)R20、−N(R20)SO2R20、−N(R20)C(O)R20、−NCO2R20、−C(O)R20、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1−6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルC1−6アルキルから選択される]。 - −R13aが、−Hである、請求項6記載の化合物。
- R2が−Hである、請求項9記載の化合物。
- R3aの少なくとも1つが、ハロゲンである、請求項10記載の化合物。
- R3aの少なくとも1つが、フッ素である、請求項11記載の化合物。
- J1が、=C(R1a)−であり、J2が=C(R1b)−であり、かつJ3が−N(R1c)−である、請求項13記載の化合物。
- J1が、=N−であり、J2が=C(R1b)−であり、かつJ3が−N(R1c)−である、請求項13記載の化合物。
- J1が、=C(R1a)−であり、J2が=N−であり、かつJ3が−N(R1c)−である、請求項13記載の化合物。
- R1a、R1b及びR1cの1つが、−C(O)N(R20)R20、−C(O)R20、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−6アルコキシル、置換されていてもよいヘテロシクリルC1−6アルキル及び−D−R50から選択される;
但し、Dは、Nに結合する場合、−SO2−である、請求項14〜16記載の化合物。 - R1bが、−C(O)N(R20a)R20aであり、R20aの少なくとも1つが、更なる−N(R20)R20で置換されていてもよいC1−4アルキルである、請求項14記載の化合物。
- R1bが、−C(O)N(H)R20aであり、R20aが、置換されていてもよいヘテロアリシクリルC1−4アルキルである、請求項18記載の化合物。
- 前記置換されていてもよいヘテロアリシクリルC1−4アルキルのヘテロアリサイクリック部分が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン1―オキシド、チオモルホリン1,1−ジオキシド、2−オキソ−モルホリン、ピロリジン、及びアゼピンからなる群より選択される、請求項19記載の化合物。
- R1a、R1b及びR1cの1つが、−D−R50である、請求項17記載の化合物。
- R50が、置換されていてもよいヘテロアリシクリルC1−6アルキルである、請求項21記載の化合物。
- 前記置換されていてもよいヘテロアリシクリルC1−6アルキルのヘテロアリサイクリック部分が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン1―オキシド、チオモルホリン1,1−ジオキシド、2−オキソ−モルホリン、ピロリジン、及びアゼピンからなる群より選択される、請求項22記載の化合物。
- R50が式IIである、請求項21記載の化合物。
- 式IIの飽和架橋環系が、[4.4.0]、[4.3.0]、[4.2.0]、[4.1.0]、[3.3.0]、[3.2.0]、[3.1.0]、[3.3.3]、[3.3.2]、[3.3.1]、[3.2.2]、[3.2.1]、[2.2.2]、及び[2.2.1]からなる群より選択される構造を有する、請求項24記載の化合物。
- Yが、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2−、−CH2−、及び非存在から選択される、請求項25記載の化合物。
- n=0であり、かつ式IIの飽和架橋環系が、[4.4.0]、[4.3.0]、[4.2.0]、[4.1.0]、[3.3.0]、[3.2.0]、及び[3.1.0]からなる群より選択される構造を有する、請求項26記載の化合物。
- 前記飽和架橋環系が、少なくとも1つの環窒素又は少なくとも1つの環酸素を含む、請求項27記載の化合物。
- 前記飽和架橋環系が、−NR8−を含み、R8が、−H、置換されていてもよいC1−6アルキル、−CO2R20、−C(O)N(R20)R20、−SO2R20、及び−C(O)R20から選択される、請求項28記載の化合物。
- Yが−CH2−である、請求項30記載の化合物。
- U1が−NR8−であり、R8が、−H、置換されていてもよい低級アルキル、−CO2R20、−C(O)N(R20)R20、−SO2R20及び−C(O)R20から選択される、請求項31記載の化合物。
- U1が−O−である、請求項31記載の化合物。
- U1が存在しない、請求項31記載の化合物。
- Yが、−CH2CH2−、−CH2−、及び非存在から選択される、請求項28記載の化合物。
- 前記飽和架橋環系が、下式VIで表される、請求項35記載の化合物:
R9は、−H、及び−OR12から選択され、そしてR10及びR11は、一緒になる場合、置換されていてもよいアルキリデン又はオキソのいずれかである;
R12は、−H、−C(O)R20、置換されていてもよいC2−6アルキリジン、置換されていてもよいアリールC2−6アルキリジン、置換されていてもよいヘテロシクリルC2−6アルキリジン、置換されていてもよいC2−6アルキリデン、置換されていてもよいアリールC2−6アルキリデン、置換されていてもよいヘテロシクリルC2−6アルキリデン、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいアリールC1−6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルC1−6アルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される;或は
2つのR12は、一緒になる場合、1)該2つのR12が、R10及びR11に由来する場合、対応するスピロ環のケタールを形成するか、又は2)該2つのR12が、R9、並びにR10及びR11の一方に由来する場合、対応する環のケタールを形成する]。 - R10及びR11の一方が−OR12であり、R12が、−H、−C(O)R20、及び置換されていてもよいC1−6アルキルから選択され;そしてR9と、R10及びR11の他方が、共に−Hである、請求項36記載の化合物。
- Yが、−CH2−であるか又は存在しない、請求項37記載の化合物。
- R9が、更に、少なくとも1つのフッ素置換を含むアルキル基である、請求項36記載の化合物。
- Yが−CH2−であるか又は存在しない、請求項40記載の化合物。
- R8がメチル又はエチルである、請求項41記載の化合物。
- Yが−CH2−である、請求項43記載の化合物。
- R8がメチル又はエチルである、請求項44記載の化合物。
- 式IXのR20が、−H及び置換されていてもよいアルキルから選択される、請求項46記載の化合物。
- U2が、−CR6R7−であるか又は存在しない、請求項47記載の化合物。
- U2が、−CH2−であるか又は存在しない、請求項48記載の化合物。
- Yが、−CH2−である、請求項49記載の化合物。
- R8がメチル又はエチルである、請求項51記載の化合物。
- 請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物、及び薬学的に受容可能なキャリアを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜54のいずれか1項に記載の化合物又は医薬組成物の代謝産物。
- キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、該方法は、請求項1〜54のいずれか1項に記載の化合物又は医薬組成物の有効量を、被験体に投与することを含む、方法。
- 前記キナーゼが、c−Met、KDR、及びflt−3の少なくとも1つである、請求項56記載の方法。
- 前記キナーゼがc−Metである、請求項56記載の方法。
- c−Metのインビボ活性を調節することが、c−Metの阻害を含む、請求項58記載の方法。
- 制御不能な、異常な、及び/又は望まれない細胞活動に関連した疾患又は障害の治療方法であって、該方法は、該疾患又は障害の治療が必要な哺乳動物に、請求項1〜54のいずれか1項に記載の化合物又は医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
- c−Met、KDR、及びflt−3から選択されるキナーゼのモジュレーターをスクリーニングする方法であって、該方法は、請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物と、少なくとも1つの候補薬剤とを組合わせること、並びに該キナーゼの活性に対する該候補薬剤の効果を決定することを含む、方法。
- 本発明の別の局面は、1つの細胞又は複数の細胞における増殖活性を阻害する方法であって、該方法は、請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物の有効量を、該細胞又は複数の細胞に投与することを含む、方法。
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