TW201311679A - 含氮雜環化合物 - Google Patents

Abstract

本發明提供具有ERR-α調節劑之優越活性並可作為ERR-α關聯疾病之預防或治療劑用之新穎化合物。本發明乃有關下式所示化合物或其鹽□其中各符號如說明書中所界定。

Description

含氮雜環化合物

本發明乃有關具有雌激素相關受體-α(於本說明書中，有時簡稱ERR-α)調節劑之優越活性並可作為ERR-α關聯疾病例如惡性腫瘤(如，乳癌、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌)等之預防或治療劑用之新穎化合物。

核受體係反應例如生理因子(如，發育及分化)、環境因子等各種刺激之轉錄調控子，以配體依賴性方式調控基因表現；根據其結構特性，形成基因超級家族；其中包括典型核受體例如以雌激素為配體之雌激素受體(ER)等，及其配體與生理功能不明之孤兒核受體。

雌激素相關受體-α(ERR-α、NR3B1)屬於雌激素相關受體亞族(ERR亞族)(孤兒核受體與ER緊密相關)。此外，ERR-β與ERR-γ已被鑑定為ERR亞族之成員，所有成員與ER顯現於DNA-結合功能區之高度同源性。已知ER與ERR亞族具有例如雌激素反應基因等共同標靶基因。

ER與ERR亞族之訊息傳遞路徑間會發生交擾(crosstalks)(非專利文件1至4)。因此，能調節ERR-α活性之化合物(ERR-α調節劑)，可經由直接調節ERR-α轉錄作用或對ER傳訊路徑之間接作用而提供對ERR-α相關疾病以及ER相關疾病之治療效力。

慮及ERR-α之廣泛活性，預期ERR-α調節劑可用於 各種疾病狀態(如，例如乳癌等之癌症、糖尿病、高脂血症、肥胖症、代謝症候群、關節炎、動脈粥狀硬化症、類風濕性關節炎、異位性皮膚炎、骨質疏鬆症、焦慮症、憂鬱症、帕金森氏症、阿茲海默症等)之預防或治療(專利文件1與2、非專利文件5)。

近年來，於小鼠模式中，siRNA與具ERR-α抑制活性之低分子量化合物可提供對抗雌激素受體陽性及陰性乳癌之良好抗腫瘤作用已見報導(非專利文件6與7)。

專利文件3(WO 2011/016501)揭示為ERR-α反向促效劑之下式所示化合物： 其中A為下式所示基團 其中R¹、R²與R³各自獨立地為氫原子、視需要具有取代基之烴 基、視需要具有取代基之雜環基、醯基、或視需要經視需要具有取代基之烷基取代之羥基；Y為-O-、-S-或-NR^a-，其中R^a為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基、醯基、或視需要經視需要具有取代基之烷基取代之羥基；Z為=O、=S或=NR^b，其中R^b為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基、醯基、或視需要經視需要具有取代基之烷基取代之羥基；Y¹為-O-、-S-或-NR^c-，其中R^c為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基、或醯基；Z¹為-OR^d、-SR^d或-NHR^d，其中R^d各自獨立地為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基、或醯基；R⁴為氫原子或視需要具有取代基之烷基；R⁵、R⁶、R⁷與R⁸各自獨立地為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之硫醇基、視需要具有取代基之胺甲醯基、視需要具有取代基之烷氧羰基、鹵原子、氰基或硝基；m與n各自獨立地為0至3之整數；X為-O-、-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-SO₂-、-SO-、-S-、-SO₂-O-、-NR^c1-、-CO-NR^c1-、-NR^c1-CO-、-NR^c1-CO-NR^c2-、-O-CO-NR^c1-、-NR^c1-CO-O-、-SO₂-NR^c1-、-NR^c1-SO₂-或-NR^c1-SO₂-NR^c2-其中R^c1與R^c2各自獨立地為氫原子、視需要具有取代基之 烴基、視需要具有取代基之雜環基、醯基、或視需要經視需要具有取代基之烷基取代之羥基；以及R⁹為視需要具有取代基之芳族環基，惟下述二化合物： 不包括在內。

專利文件4(JP-A-9-3067)揭示為抗過敏劑及抗組織胺劑之下式所示化合物： 其中R₁為氫原子、低級烷基、或未經取代或經取代之苯基，R₂為未經取代或經取代之苯基、吡啶基、或於N位置具有低級烷基、低級烷氧烷基或未經取代或經取代之芳烷基之2-苯并咪唑基，m為0或1之整數，n為0至3之整數，Y為>S、>NH或>N-CH₃，及Z為=S、=NH、=O、=NC(=NH)NH₂、=NCO-R₃或=NSO₂-R₃，其中R₃為直鏈或分支鏈低級烷基、三氟甲基或芳基。

專利文件5(WO 1998/033797)揭示為磷脂酶A₂抑制性活化劑之下式所示化合物： 其中R¹為氫原子、低級烷基、視需要經取代之芳基、以及非芳族烴環或非芳族雜環稠合之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之芳羰基、或視需要經取代之雜芳基；Z為-S-、-SO-、-O-、-OCH₂-、-CONH-、-CONHCH₂-、-N(R¹⁶)-，其中R¹⁶為氫原子、烷基或芳烷基、或單鍵；X¹為-(CH₂)q-CO-(其中q為0至3之整數)、-(CH₂)r-CO-N(R¹⁷)-(其中R¹⁷為氫原子或低級烷基及r為0至3之整數)、-CH₂NHSO₂-、-(CH₂)_s-N(R¹⁸)-CO-(其中R¹⁸為氫原子或低級烷基及s為0至3之整數)、-CH₂NHCOCH₂O-、-CH₂N(R¹⁹)COCH=CH-(其中R¹⁹為氫原子或低級烷基)、-CH₂NHCS-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CH₂OCH₂-、-CH₂-N(R²⁰)-CH₂-(其中R²⁰為氫原子、低級烷基或醯基、伸烷基、伸烯基或單鍵)；X²為視需要經取代之伸芳基、視需要經取代之伸雜芳基、雜環二基、-C≡C-或單鍵；X³為伸烷基、伸烯基或單鍵；A、B、以及E各自獨立地為氧原子或硫原子； D為氫原子或羥基低級烷基；Y¹為-(CH₂)_mCO-、-(CH₂)_mCONH-、-(CH₂)_mCSNH-、-(CH₂)_mSO₂-、-(CH₂)_mCOO-、-(CH₂)_nNHCO-、-(CH₂)_nNHSO₂-或單鍵；m為0至3之整數；n為1至3之整數；以及Y²為下式所示基團：

其中R²與R³二者皆為氫原子、或一者為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、或視需要經取代之環烷基，另一者為氫原子或低級烷基；R⁴、R⁵、環G、環J及環L各自獨立地為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之環烷基、或環烯基；破折線(---)顯示化學鍵存在或不存在；以及p為0至2之整數，破折線(---)顯示化學鍵存在或不存在；以及波形線(~)表示D之鍵結相對於E為順式或反式，惟當鄰接D的碳原子及該環碳原子間之鍵為單鍵時，則X¹為伸烷基及X²與X³為單鍵，及 當X¹為-CH₂O-時，則Y¹不為單鍵，係用於預防或治療炎性疾病等。

非專利文件8(Chemical & Pharmaceutical Bulletin,2009,vol.57(12),p.1415-1420)揭示具下式化合物之合成途徑；非專利文件9(Chemical & Pharmaceutical Bulletin,2010,vol.58(8),p.1123-1126)揭示該化合物之抗細菌活性。

文件列表 專利文件

專利文件1：US 2003/0152959

專利文件2：US 2002/0187953

專利文件3：WO 2011/016501

專利文件4：JP-A-9-3067

專利文件5：WO 1998/033797

非專利文件

非專利文件1：J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005, vol.90, p.3115-21

非專利文件2：EMBO J., 1999, vol.18, p.4270-9

非專利文件3：Mol. Cell Endocrinol., 2001, vol.172, p. 223-33

非專利文件4：J. Biol. Chem., 1996, vol. 271, p. 5795-804

非專利文件5：Circulation, 2004, vol. 109, p. 433-8

非專利文件6：Cancer Research, 2008, vol. 68, p. 8805-12

非專利文件7：Mol. Cancer Ther., 2009, vol. 8, p. 672-81

非專利文件8：Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 2009, vol. 57(12), p. 1415-1420

非專利文件9：Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 2010, vol. 58(8), p. 1123-1126

業界對於具有ERR-α調節劑之優越活性並可作為ERR-α關聯疾病例如惡性腫瘤(如，乳癌、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌)等之預防或治療劑用之新穎化合物之開發有所需求。

本發明人等進行精深研究，試圖解決上述問題，發現式(I)所示下述化合物或其鹽具有ERR-α調節劑之優越活性，乃進行進一步研究，從而完成本發明。

因此，本發明係如下述；

[1]一種下式所示化合物或其鹽 其中A為視需要具有取代基之環狀基；L^a為化學鍵、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^L1-或-NR^L1-CO-；L^b為化學鍵或視需要具有取代基之C_1-3伸烷基；L^c為化學鍵、-CO-、-O-CO-、-NR^L2-CO-、-SO₂-或-NR^L2-SO₂-；R^L1與R^L2各自獨立地為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之胺基、或醯基；環G為含有一個氮原子為環組成雜原子之4至10員飽和雜環，視需要形成橋鍵及視需要具有取代基；以及E為下式所示基團

其中X為-S-、-O-或-NR^X-；以及R¹、R²、R³與R^X各自獨立地為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之胺基、或醯基、或 R¹與R²視需要與鄰接之氮原子一起結合形成視需要具有取代基之含氮雜環、或R¹與R³視需要與鄰接之諸氮原子一起結合形成視需要具有取代基之5至7員含氮雜環。

[2]一種下式所示化合物或其鹽

其中A為視需要具有取代基之環狀基；L^a為化學鍵、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^L1-或-NR^L1-CO-；L^b為化學鍵或視需要具有取代基之C_1-3伸烷基；L^c為化學鍵、-CO-、-O-CO-、-NR^L2-CO-、-SO₂-或-NR^L2-SO₂-；R^L1與R^L2各自獨立地為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之胺基、或醯基；環G為含有一個氮原子為環組成雜原子之4至10員飽和雜環，視需要形成橋鍵及視需要具有取代基；以及E為下式所示基團

其中 X為-S-、-O-或-NR^X-；以及R¹、R²、R³與R^X各自獨立地為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之胺基、或醯基、或R¹與R²視需要與鄰接之氮原子一起結合形成視需要具有取代基之含氮雜環。

[3]上述[1]或[2]之化合物或鹽，其中，A為C_6-10芳基、芳族雜環基或C_3-10環烷基，各者視需要具有取代基。

[3A]上述[1]或[2]之化合物或鹽，其中，A所示視需要具有取代基之環狀基之環狀基為苯基、萘基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基或C_3-10環烷基。

[4]上述[1]至[3A]之任一項之化合物或鹽，其中，A所示視需要具有取代基之環狀基之取代基係選自(a)鹵原子、(b)氰基、(c)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷基、(d)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷氧基、(e)羥基、以及(f)五氟硫基。

[4A]上述[1]至[3A]之任一項之化合物或鹽，其中，A為苯基、萘基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基或C_3-10環烷基，各者視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(a)鹵原子、 (b)氰基、(c)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷基、(d)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷氧基、(e)羥基、以及(f)五氟硫基。

[4B]上述[1]至[3A]之任一項之化合物或鹽，其中，A為視需要經選自下列之1至3個取代基取代之苯基：(a)鹵原子、(b)氰基、(c)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷基、(d)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷氧基、(e)羥基、以及(f)五氟硫基。

[5]上述[1]至[4B]之任一項之化合物或鹽，其中L^a為化學鍵；L^b為化學鍵或視需要經1至3個C_1-6烷基取代之C_1-3伸烷基；以及L^c為化學鍵或-CO-。

[5A]上述[1]至[4B]之任一項之化合物或鹽，其中L^a為化學鍵；L^b為視需要經1至3個C_1-6烷基取代之C_1-3伸烷基；以及L^c為化學鍵。

[5B]上述[1]至[4B]之任一項之化合物或鹽，其中L^a為化學鍵； L^b為亞甲基；以及L^c為化學鍵。

[6]上述[1]至[5B]之任一項之化合物或鹽，其中，環G為四氫吖唉環、吡咯啶環、哌啶環、氮雜環庚烷環、3-吖雙環[3.1.0]己烷環、8-吖雙環[3.2.1]辛烷環、3-吖雙環[3.3.1]壬烷環或3-吖雙環[3.3.0]辛烷環，各者視需要具有取代基。

[6A]上述[1]至[5B]之任一項之化合物或鹽，其中，環G為視需要經選自C_1-6烷基與側氧基之1至3個取代基取代之哌啶環。

[6B]上述[1]至[5B]之任一項之化合物或鹽，其中，環G所示視需要形成橋鍵及視需要具有取代基之含有一個氮原子為環組成雜原子之4至10員飽和雜環之取代基係選自C_1-6烷基與側氧基。

[6C]上述[1]至[5B]之任一項之化合物或鹽，其中，環G為四氫吖唉環(azetidine ring)、吡咯啶環、哌啶環、氮雜環庚烷環(azepane ring)、3-吖雙環[3.1.0]己烷環、8-吖雙環[3.2.1]辛烷環、3-吖雙環[3.3.1]壬烷環或3-吖雙環[3.3.0]辛烷環，各者視需要經1至3個C_1-6烷基或一個側氧基取代。

[7]上述[1]至[6C]之任一項之化合物或鹽，其中，E為下式所示基團 其中X為-S-、-O-或-NR^X-；R^X為C_1-6烷基；R¹為(1)氫原子；(2)視需要經選自下列之1至5個取代基取代之C_1-6烷基：(a)視需要經C_1-6烷基(其視需要經1至3個羥基取代)單取代或二取代之胺基，(b)羥基、(c)視需要經選自羥基、C_1-6烷氧基與單或二C_1-6烷基胺基之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基、(d)羧基、(e)鹵原子、(f)C_1-6烷氧基-羰基、(g)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代之胺甲醯基：(i)視需要經選自羥基與C_1-6烷氧基之1至3個取代基取代之C_1-6烷基、(ii)C_3-10環烷基、以及(iii)4至6員非芳族雜環基、(h)C_1-6烷磺醯基、 (i)C_6-14芳基、(j)5或6員芳族雜環基、(k)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至6員非芳族雜環基：(i)側氧基、以及(ii)視需要經1至3個羥基取代之C_1-6烷基、及(l)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至6員非芳族雜環羰基：(i)羥基、以及(ii)C_1-6烷基；(3)視需要經1至3個單或二C_1-6烷基胺基取代之C_2-6烯基；(4)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_2-6炔基：(a)單或二C_1-6烷基胺基、(b)C_3-10環烷基、以及(c)羥基；(5)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基：(a)鹵原子、以及(b)羥基；(6)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基-C_1-6烷基：(a)羥基、(b)視需要經1至3個羥基取代之C_1-6烷基、以及(c)視需要經C_1-6烷基單取代或二取代之胺甲醯基；或 (7)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至6員非芳族雜環基：(a)C_1-6烷基、(b)羥基、以及(c)側氧基；以及R²為氫原子；或R¹與R²與鄰接之氮原子一起結合形成視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至7員含氮雜環：(1)羥基、以及(2)視需要經C_1-6烷基單取代或二取代之胺甲醯基。

[7A]上述[1]至[6C]之任一項之化合物或鹽，其中，E為下式所示基團 其中各符號如上述[7]中所界定。

[8]上述[1]至[7A]之任一項之化合物或鹽，其中A為苯基、萘基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基或C_3-10環烷基，各者視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(a)鹵原子、(b)氰基、(c)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷基、(d)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷氧基、(e)羥基、以及 (f)五氟硫基；L^a為化學鍵；L^b為化學鍵或視需要經1至3個C_1-6烷基取代之C_1-3伸烷基；L^c為化學鍵或-CO-；環G為四氫吖唉環、吡咯啶環、哌啶環、氮雜環庚烷環、3-吖雙環[3.1.0]己烷環、8-吖雙環[3.2.1]辛烷環、3-吖雙環[3.3.1]壬烷環或3-吖雙環[3.3.0]辛烷環，各者視需要經1至3個C_1-6烷基或一個側氧基取代；以及E為下式所示基團

其中X為-S-、-O-或-NR^X-；R^X為C_1-6烷基；R¹為(1)氫原子；(2)視需要經選自下列之1至5個取代基取代之C_1-6烷基：(a)鹵原子、(b)視需要經C_1-6烷基(其視需要經1至3個羥基取代)單取代或二取代之胺基，(c)羥基、(d)視需要經選自羥基、C_1-6烷氧基與二-C_1-6烷基胺 基之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基、(e)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代之胺甲醯基：(i)視需要經選自羥基與C_1-6烷氧基之1至3個取代基取代之C_1-6烷基、(ii)C_3-10環烷基、以及(iii)呾基(oxetanyl group)、(f)羧基、(g)C_1-6烷氧基-羰基、(h)視需要經羥基取代之吡咯啶羰基、(i)嗎啉羰基、(j)經C_1-6烷基取代之哌羰基、(k)二烷基、(l)經C_1-6烷基(其經羥基取代)取代之四氫吡喃基、(m)側氧吡咯啶基、(n)唑基、(o)異唑基、(p)苯基、以及(q)C_1-6烷磺醯基；(3)視需要經1至3個二-C_1-6烷基胺基取代之C_2-6烯基；(4)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_2-6炔基：(a)二-C_1-6烷基胺基、(b)C_3-10環烷基、以及 (c)羥基；(5)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基：(a)鹵原子、以及(b)羥基；(6)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基-C_1-6烷基：(a)羥基、(b)經羥基取代之C_1-6烷基、以及(c)二-C_1-6烷基-胺甲醯基；(7)呾基；(8)視需要經羥基取代之四氫呋喃基；(9)視需要經羥基取代之四氫吡喃基；(10)視需要經選自C_1-6烷基與側氧基之1至3個取代基取代之吡咯啶基；或(11)視需要經選自C_1-6烷基與側氧基之1至3個取代基取代之哌啶基；以及R²為氫原子；或R¹與R²與鄰接之氮原子一起結合形成(1)視需要經1至3個羥基或經C_1-6烷基二取代之胺甲醯基取代之吡咯啶環；或(2)經胺甲醯基(其經C_1-6烷基二取代)取代之四氫吖唉環。

[8A]上述[1]至[7A]之任一項之化合物或鹽，其中， A為視需要經選自下列之1至3個取代基取代之苯基：(a)鹵原子、以及(b)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷基；L^a為化學鍵；L^b為視需要經1至3個C_1-6烷基取代之C_1-3伸烷基；L^c為化學鍵；環G為哌啶環；以及E為下式所示基團

其中R¹為(1)視需要經選自下列之1至5個取代基取代之C_1-6烷基：(a)鹵原子、(b)經C_1-6烷基(其視需要經1至3個羥基取代)二取代之胺基、(c)羥基、(d)視需要經選自羥基、C_1-6烷氧基與二-C_1-6烷基胺基之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基、(e)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代之胺甲醯基： (i)視需要經1至3個羥基取代之C_1-6烷基、(ii)經C_1-6烷氧基取代之C_1-6烷基、(iii)C_3-10環烷基、以及(iv)呾基、(f)羧基、(g)C_1-6烷氧基-羰基、(h)視需要經羥基取代之吡咯啶羰基、(i)嗎啉羰基、(j)經C_1-6烷基取代之哌羰基、(k)二烷基、(l)經C_1-6烷基(其經羥基取代)取代之四氫吡喃基、(m)側氧吡咯啶基、(n)唑基、(o)異唑基、(p)苯基、以及(q)C_1-6烷磺醯基；(2)視需要經1至3個二-C_1-6烷基胺基取代之C_2-6烯基；(3)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_2-6炔基：(a)二-C_1-6烷基胺基、(b)C_3-10環烷基、以及(c)羥基；(4)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基： (a)鹵原子、以及(b)羥基；(5)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基-C_1-6烷基：(a)羥基、(b)經羥基取代之C_1-6烷基、以及(c)二-C_1-6烷基-胺甲醯基；(6)呾基；(7)視需要經羥基取代之四氫呋喃基；(8)經羥基取代之四氫吡喃基；(9)視需要經選自C_1-6烷基與側氧基之1至3個取代基取代之吡咯啶基；或(10)視需要經選自C_1-6烷基與側氧基之1至3個取代基取代之哌啶基；以及R²為氫原子；或R¹與R²與鄰接之氮原子一起結合形成(1)視需要經1至3個羥基或經C_1-6烷基二取代之胺甲醯基取代之吡咯啶環；或(2)經胺甲醯基(其經C_1-6烷基二取代)取代之四氫吖唉環。

[9]上述[1]至[8A]之任一項之化合物或鹽，其中，A為視需要經選自下列之1至3個取代基取代之苯基：(a)鹵原子、(b)氰基、以及 (c)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷基；L^a為化學鍵；L^b為C_1-3伸烷基；L^c為化學鍵；環G為吡咯啶環、哌啶環或8-吖雙環[3.2.1]辛烷環；以及E為下式所示基團

其中X為-S-或-NR^X-；R^X為C_1-6烷基；R¹為(1)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_1-6烷基：(a)經C_1-6烷基(其視需要經1至3個羥基取代)二取代之胺基、(b)羥基、(c)經選自羥基、C_1-6烷氧基與二-C_1-6烷基胺基之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基、以及(d)經C_1-6烷基二取代之胺甲醯基；(2)C_2-6炔基；(3)C_3-10環烷基-C_1-6烷基； (4)呾基；或(5)四氫呋喃基；以及R²為氫原子。

[9A]上述[1]至[8A]之任一項之化合物或鹽，其中，A為視需要經選自下列之1至3個取代基取代之苯基：(a)鹵原子、(b)氰基、以及(c)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷基；L^a為化學鍵；L^b為C_1-3伸烷基；L^c為化學鍵；環G為吡咯啶環或哌啶環；以及E為下式所示基團

其中X為-S-或-NR^X-；R^X為C_1-6烷基；R¹為(1)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_1-6烷基：(a)經C_1-6烷基(其視需要經1至3個羥基取代)二取代之胺基、 (b)羥基、(c)經選自羥基、C_1-6烷氧基與二-C_1-6烷基胺基之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基、以及(d)經C_1-6烷基二取代之胺甲醯基；(2)C_2-6炔基；(3)C_3-10環烷基-C_1-6烷基；(4)呾基；或(5)四氫呋喃基；以及R²為氫原子。

[10]上述[1]至[9A]之任一項之化合物或鹽，其中，A為經選自C_1-6烷基(其視需要經1至3個鹵原子取代)之1至3個取代基取代之苯基；L^a為化學鍵；L^b為C_1-3伸烷基；L^c為化學鍵；環G為哌啶環；以及E為下式所示基團

其中R¹為(1)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_1-6烷基： (a)羥基、(b)經1至3個羥基取代之C_1-6烷氧基、以及(c)經C_1-6烷基二取代之胺甲醯基；或(2)C_2-6炔基；以及R²為氫原子。

[10A]上述[1]至[9A]之任一項之化合物或鹽，其中，A為經選自C_1-6烷基(其視需要經1至3個鹵原子取代)之1至3個取代基取代之苯基；L^a為化學鍵；L^b為C_1-3伸烷基；L^c為化學鍵；環G為哌啶環；以及E為下式所示基團

其中R¹為(1)經選自C_1-6烷氧基(其經1至3個羥基取代)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基；或(2)C_2-6炔基；以及R²為氫原子。

[10B](5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基) -4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(2-羥乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(二乙胺基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({(3-外)-8-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基}亞甲基)-4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(呾-3-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮、4-[(4-{(Z)-[2-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-5(2H)-亞基]甲基}哌啶-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苄腈、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(四氫呋喃-3-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-({2-[2-(二乙胺基)乙氧基]乙基}胺基)-1,3-噻唑- 2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2,3-二羥丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-({2-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]乙基}胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2-氯-4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(環丙基甲基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]吡咯啶-3-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-1-甲基-4-(甲胺基)-1,5-二氫-2H-咪唑-2-酮、N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基甘胺醯胺、N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-D-絲胺醯胺、N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞 甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-L-絲胺醯胺、N³-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-β-丙胺醯胺、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(乙胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、或(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、或其鹽。

[10C](5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮、N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基甘胺醯胺、N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-D-絲胺醯胺、 N³-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-β-丙胺醯胺、或(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(2-羥乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮、或其鹽。

[11](5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮或其鹽。

[12](5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮或其鹽。

[13](5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮或其鹽。

[14]N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基甘胺醯胺或其鹽。

[15]N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-D-絲胺醯胺或其鹽。

[16](5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(2-羥乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮或其鹽。

[17]一種藥劑，其包含上述[1]至[16]之任一項之化合物或鹽。

[18]根據上述[17]之藥劑，其為ERR-α反向促效劑。

[19]根據上述[17]之藥劑，其為癌症預防或治療劑。

[19A]根據上述[17]之藥劑，其為乳癌、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巢癌或子宮內膜癌之預防或治療劑。

[20]一種使哺乳動物中之ERR-α反量(inversing)之方法，該方法包括投與哺乳動物有效量之上述[1]至[16]之任一項之化合物或鹽。

[21]一種預防或治療哺乳動物癌症之方法，該方法包括投與哺乳動物有效量之上述[1]至[16]之任一項之化合物或鹽。

[21A]一種預防或治療哺乳動物之乳癌、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巢癌或子宮內膜癌之方法，該方法包括投與哺乳動物有效量之上述[1]至[16]之任一項之化合物或鹽。

[22]一種使用上述[1]至[16]之任一項之化合物或鹽製造癌症預防或治療劑之用途。

[22A]一種使用上述[1]至[16]之任一項之化合物或鹽製造乳癌、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巢癌或子宮內膜癌之預防或治療劑之用途。

[22B]一種使用上述[1]至[16]之任一項之化合物或鹽製造ERR-α反向促效劑之用途。

[23]上述[1]至[16]之任一項之化合物或鹽，係使用作為癌症預防或治療劑。

[23A]上述[1]至[16]之任一項之化合物或鹽，係使用作為乳癌、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巢癌或子宮內膜癌之預防或治療劑。

由於本發明化合物具有作為ERR-α調節劑(特別是反向促效劑)之優越活性及體內動力學方面等之優越性質，因此可作為ERR-α關聯疾病例如惡性腫瘤(如，乳癌、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌)等之預防或治療劑之用。

於本說明書中，除非另行指明，否則“鹵原子”意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

於本說明書中，除非另行指明，否則“C_1-6烷基”意指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。

於本說明書中，除非另行指明，否則“C_1-6烷氧基”意指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。

於本說明書中，除非另行指明，否則“C_1-6烷氧基-羰基”意指甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、 丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等。

於本說明書中，除非另行指明，否則“C_1-6烷基-羰基”意指乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基、庚醯基等。

於下文詳細敘述式(I)中各符號之界定。

E為下式所示基團 其中各符號如上文所界定。

該等基團可含互變異構物。舉例而言，下式所示基團 其中R³為氫原子者係含有互變異構物例如

於本說明書中舉例而言，當E為下式所示基團 時，則該基團含任何上述互變異構物。同樣地，Ea可含任何可能之互變異構物。

X為-S-、-O-或-NR^X-，及R¹、R²、R³與R^X各自獨立地為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之胺基、或醯基，或R¹與R²視需要與鄰接之氮原子一起，結合形成視需要具有取代基之含氮雜環，或R¹與R³視需要與鄰接之諸氮原子一起，結合形成視需要具有取代基之5至7員含氮雜環。

R¹、R²、R³或R^x所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”之實例包括C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_4-10環烷二烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳烯基、C_3-10環烷基-C_1-6烷基等。

此處，C_1-10烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等。

C_2-10烯基之實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯 基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等。

C_2-10炔基之實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。

C_3-10環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.2.2]壬基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[4.3.1]癸基、金剛烷基等。

C_3-10環烯基之實例包括2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基、2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基等。

C_4-10環烷二烯基之實例包括2,4-環戊二烯-1-基、2,4-環己二烯-1-基、2,5-環己二烯-1-基等。

上述C_3-10環烷基、C_3-10環烯基與C_4-10環烷二烯基可各自與苯環稠合，此等稠環基之實例包括二氫茚基、二氫萘基、四氫萘基、茀基等。

C_6-14芳基之實例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、聯苯基等。

C_7-13芳烷基之實例包括苄基、苯乙基、萘甲基、聯苯甲基、苯丙基等。

C_8-13芳烯基之實例包括苯乙烯基等。

C_3-10環烷基-C_1-6烷基之實例包括環丙基甲基、環己基 甲基、1-環己基乙基、2-環己基乙基等。

為上述“烴基”實例之C_1-10烷基、C_2-10烯基與C_2-10炔基視需要於可取代位置具有1至3個取代基。

此等取代基之實例包括(1)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基(如，環丙基、環己基)：(a)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷基、(b)羥基、(c)C_1-6烷氧基、以及(d)鹵原子；(2)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(如，苯基、萘基)：(a)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷基、(b)羥基、(c)C_1-6烷氧基、以及(d)鹵原子；(3)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之芳族雜環基(如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、唑基、噻唑基、四唑基、二唑基、吡基、唑啉基、吲哚基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、異唑基)：(a)視需要經選自鹵原子與羥基之1至3個取代基取代之C_1-6烷基、(b)羥基、(c)C_1-6烷氧基、以及 (d)鹵原子；(4)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之非芳族雜環基(如，四氫呋喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌基、二環戊烯基、二環戊基、1,3-二氫-2-苯并呋喃基、噻唑啶基、四氫吡喃基)：(a)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷基、(b)羥基、(c)C_1-6烷氧基、(d)鹵原子、以及(e)C_1-6烷基-羰基；(5)視需要經選自下之取代基單取代或二取代之胺基：(a)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_1-6烷基：(i)C_1-6烷氧基、(ii)C_6-14芳氧基(如，苯氧基)、(iii)羧基、(iv)C_1-6烷氧基-羰基、以及(v)羥基、(b)C_7-13苯烷氧基(如，苄氧基)、(c)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_1-6烷基-羰基：(i)羥基、以及(ii)芳族雜環基(如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、唑基、噻唑基、四唑基、二唑基、吡基、喹 啉基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、異唑基)、(d)C_3-10環烷基-羰基(如，環丙羰基、環戊羰基、環己羰基)、(e)C_1-6烷氧基-羰基、(f)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_6-14芳基-羰基(如，苄醯基)：(i)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷基(如，三氟甲基)、以及(ii)鹵原子、(g)C_7-13芳烷基-羰基(如，苄羰基、苯乙羰基)、(h)視需要經1至3個C_1-6烷基取代之芳族雜環基-羰基(如，噻吩羰基、呋喃羰基、吡啶羰基、唑羰基、噻唑羰基、四唑羰基、二唑羰基、吡羰基、喹啉羰基、吲哚羰基、咪唑羰基、吡唑羰基、噻二唑羰基、異唑羰基)、(i)芳族雜環基-胺甲醯基(如，噻吩胺甲醯基、呋喃胺甲醯基、吡啶胺甲醯基、唑胺甲醯基、噻唑胺甲醯基、四唑胺甲醯基、二唑胺甲醯基、吡胺甲醯基、喹啉胺甲醯基、吲哚胺甲醯基、咪唑胺甲醯基、吡唑胺甲醯基、噻二唑胺甲醯基、異唑基胺甲醯基)、(j)C_1-6烷基-胺甲醯基(如，甲胺甲醯基、乙胺甲醯基)、 (k)C_6-14芳基-胺甲醯基(如，苯胺甲醯基、1-萘胺甲醯基、2-萘胺甲醯基)、(l)C_7-13芳烷基-胺甲醯基(如，苄胺甲醯基)、(m)C_1-6烷磺醯基(如，甲磺醯基、乙磺醯基、異丙磺醯基)、(n)C_6-14芳磺醯基(如，苯磺醯基、甲苯磺醯基、1-萘磺醯基、2-萘磺醯基)、以及(o)C_7-13芳烷磺醯基(如，苄磺醯基)；(6)脒基；(7)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷基-羰基；(8)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷氧基-羰基；(9)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷磺醯基(如，甲磺醯基)；(10)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代之胺甲醯基：(a)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_1-6烷基：(i)鹵原子、(ii)氰基、(iii)羥基、以及(iv)芳族雜環基(如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、唑基、噻唑基、四唑基、二唑基、吡基、喹啉基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、異唑基)、 (b)C_6-14芳基(如，苯基)、(c)C_7-13芳烷基(如，苄基)、以及(d)芳族雜環基-C_1-6烷基(如，糠基)；(11)視需要經C_1-6烷基(其視需要經1至3個鹵原子取代)單取代或二取代之胺硫甲醯基；(12)視需要經C_1-6烷基(其視需要經1至3個鹵原子取代)單取代或二取代之胺磺醯基；(13)羧基；(14)羥基；(15)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基：(a)鹵原子、(b)羧基、(c)C_1-6烷氧基、(d)C_1-6烷氧基-羰基、(e)羥基、以及(f)視需要經C_1-6烷基單取代或二取代之胺基；(16)視需要經1至3個鹵原子取代之C_2-6烯氧基(如，乙烯氧基)；(17)C_3-10環烷氧基(如，環己氧基)；(18)C_7-13苯烷氧基(如，苄氧基)；(19)視需要經1至3個鹵原子取代之C_6-14芳氧基(如，苯氧基、萘氧基)；(20)C_1-6烷基-羰氧基(如，乙醯氧基、第三丁羰氧基)； (21)巰基；(22)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷硫基(如，甲硫基、乙硫基)；(23)C_7-13芳烷硫基(如，苄硫基)；(24)C_6-14芳硫基(如，苯硫基、萘硫基)；(25)磺酸基；(26)氰基；(27)疊氮基(azido group)；(28)硝基；(29)亞硝基；(30)鹵原子；(31)C_1-6烷基亞磺醯基(如，甲基亞磺醯)基；(32)C_3-10環烷基-C_1-6烷氧基(如，環丙甲氧基)；(33)C_1-3伸烷二氧基；(34)N-羥胺甲醯基；(35)單或二-C_1-6烷基磷醯基(如，二乙磷醯基)；(36)C_6-14芳磺醯基(如，苯磺醯基)；(37)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之非芳族雜環基-羰基(如，四氫呋喃羰基、嗎啉羰基、硫代嗎啉羰基、哌啶羰基、吡咯啶羰基、哌羰基、二環戊烯羰基、二環戊羰基、1,3-二氫-2-苯并呋喃羰基、噻唑啶羰基)：(a)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷基、(b)羥基、(c)C_1-6烷氧基、以及 (d)鹵原子等。取代基個數為兩個或更多個時，諸取代基可相同或不同。

為上述“烴基”實例之C_6-14芳基、C_7-13芳烷基與C_8-13芳烯基視需要於可取代位置具有1至3個取代基。

此等取代基之實例包括(1)為C_1-10烷基等視需要具有之取代基實例之上述基團；(2)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_1-6烷基：(a)鹵原子、(b)羧基、(c)羥基、(d)非芳族雜環氧基(如，哌啶氧基、四氫吡喃氧基)、(e)視需要經C_1-6烷基單取代或二取代之胺基、(f)C_6-14芳基(如，苯基)、(g)C_1-6烷氧基-羰基、(h)C_1-6烷基-羰氧基(如，乙醯氧基、第三丁基羰氧基)、(i)胺甲醯基、(j)視需要經1至3個C_1-6烷基(其視需要經1至3個羥基取代，例如，羥甲基)取代之芳族雜環基(如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、唑基、噻唑基、四唑基、二唑基、吡基、喹啉基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、異唑基)、以及(k)非芳族雜環基(如，哌啶基、四氫吡喃基)；(3)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_2-6烯基 (如，乙烯基、1-丙烯基)：(a)鹵原子、(b)羧基、(c)C_1-6烷氧基-羰基、以及(d)胺甲醯基等。取代基個數為兩個或更多個時，諸取代基可相同或不同。

為上述“烴基”實例之C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_4-10環烷二烯基與C_3-10環烷基-C_1-6烷基視需要於可取代位置具有1至3個取代基。

此等取代基之實例包括(1)為上述C_6-14芳基等視需要具有之取代基實例之基團；(2)側氧基等。取代基個數為兩個或更多個時，諸取代基可相同或不同。

R¹、R²、R³或R^x所示“視需要具有取代基之雜環基”之“雜環基”之實例包括芳族雜環基與非芳族雜環基。

此處，芳族雜環基之實例包括除了碳原子外，含有選自氧原子、硫原子與氮原子之1至4個雜原子作為環組成原子之4至7員(較佳為5或6員)單環芳族雜環基、及稠合芳族雜環基。稠合芳族雜環基之實例包括衍生自其中對應於此等4至7員單環芳族雜環基之基團與一或兩個選自含有1或2個氮原子之5或6員芳族雜環(如，吡咯、咪唑、吡唑、吡、吡啶、嘧啶)、含有一個硫原子之5員芳族雜環(如，噻吩)、苯環等稠合之基團者等。

較佳之芳族雜環基之實例包括單環芳族雜環基例如呋喃基(如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嗒基(如，3-嗒基、4-咯基)、吡基(如，2-吡基)、吡咯基(如，2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基)、噻唑基(如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、異噻唑基(如，3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、唑基(如，2-唑基、4-唑基、5-唑基)、異唑基(如，3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基)、二唑基(如，1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(如，1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(如，1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(如，四唑-1-基、四唑-5-基)、三基(如，1,2,4-三-3-基、1,2,4-三-5-基、1,2,4-三-6-基)等；稠合芳族雜環基例如喹啉基(如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、異喹啉基(如，3-異喹啉基)、喹唑啉基(如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹啉基(如，2-喹啉基、6-喹啉基)、苯并呋喃基(如，2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(如，2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并唑基(如，2-苯并唑基)、苯并異 唑基(如，7-苯并異唑基)、苯并噻唑基(如，2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(如，苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(如，1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、苯并噻二唑基(如，1,2,3-苯并噻二唑-5-基)、吲哚基(如，吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(如，1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡基(如，1H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡-6-基)、咪唑并吡啶基(如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、咪唑并吡基(如，1H-咪唑并[4,5-b]吡-2-基)、吡唑并吡啶基(如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(如，2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三基(如，吡唑并[5,1-c][1,2,4]三-3-基)等。

非芳族雜環基之實例包括除了碳原子外，含有選自氧原子、硫原子與氮原子之1至4個雜原子作為環組成原子之3至7員(較佳為4至6員)單環非芳族雜環基、及稠合非芳族雜環基。稠合非芳族雜環基之實例包括衍生自其中對應於此等4至7員單環非芳族雜環基之基團與一或兩個選自含有1或2個氮原子之5或6員芳族雜環(如，吡咯、咪唑、吡唑、吡、吡啶、嘧啶)、含有一個硫原子之5員芳族或非芳族雜環(如，噻吩)、苯環等稠合之基團者等。

非芳族雜環基之較佳實例包括單環非芳族雜環基例如環氧乙烷基(如，2-環氧乙烷基)、呾基(如，2-呾基、 3-呾基)、氮丙啶基(如，1-氮丙啶基、2-氮丙啶基)、環氮丙烷基(如，1-環氮丙烷基、2-環氮丙烷基、3-環氮丙烷基)、吡咯啶基(如，1-吡咯啶基、2-吡咯啶基)、哌啶基(如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、高哌啶基(homopiperidyl，如，1-高哌啶基、2-高哌啶基、3-高哌啶基、4-高哌啶基)、四氫吡啶基(如，1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)、嗎啉基(如，N-嗎啉基)、硫代嗎啉基(如，N-硫代嗎啉基)、哌基(如，1-哌基、2-哌基、3-哌基)、伸己亞胺基(如，伸己亞胺-1-基)、唑啶基(如，唑啶-2-基)、噻唑啶基(如，噻唑啶-2-基)、咪唑啶基(如，咪唑啶-2-基、咪唑啶-3-基)、唑啉基(如，唑啉-2-基)、噻唑啉基(如，噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(如，咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二環戊烯基(如，1,3-二環戊烯-4-基)、二環戊基(如，1,3-二環戊-4-基)、二氫二唑基(如，4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)、2-硫酮基(thioxo)-1,3-唑啶-5-基、吡喃基(如，4-吡喃基)、四氫吡喃基(如，2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基)、噻喃基(如，4-噻喃基)、四氫噻喃基(如，2-四氫噻喃基、3-四氫噻喃基、4-四氫噻喃基)、1-氧離子基四氫噻喃基(1-oxidotetrahydrothiopyranyl，如，1-氧離子基四氫噻喃-4-基)、1,1-二氧離子基四氫噻喃基(如，1,1-二氧離子基四氫噻喃-4-基)、四氫呋喃基(如，四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基)、吡唑啶基(如，吡唑啶-1-基、吡唑啶-3-基)、吡唑啉基(如，吡唑啉-1-基)、四氫嘧啶基(如，四氫 嘧啶-1-基)、二氫三唑基(如，2,3-二氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氫三唑基(如，2,3,4,5-四氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)、側氧二氫二唑基(如，5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)等；稠合非芳族雜環基例如二氫吲哚基(如，2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)、二氫異吲哚基(如，1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)、二氫苯并呋喃基(如，2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)、二氫苯并二英基(dihydrobenzodioxinyl)(如，2,3-二氫-1,4-苯并二英基)、二氫苯并二庚因基(如，3,4-二氫-2H-1,5-苯并二庚因基)、四氫苯并呋喃基(如，4,5,6,7-四氫-1-苯并呋喃-3-基)、克烯基(如，4H-克烯-2-基、2H-克烯-3-基、2H-克烯-7-基)、二氫喹啉基(如，1,2-二氫喹啉-4-基)、四氫喹啉基(如，1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)、二氫異喹啉基(如，1,2-二氫異喹啉-4-基)、四氫異喹啉基(如，1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)、二氫酞基(如，1,4-二氫酞-4-基)、四氫苯并吖庚因基(如，2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]吖庚因-1-基)等。

上述芳族雜環基與非芳族雜環基視需要於可取代位置具有1至3個取代基。

芳族雜環基之取代基實例包括為上述“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”實例之C_6-14芳基等視需要具有之取代基實例者。取代基個數為兩個或更多個時，諸取代基可相同或不同。

非芳族雜環基之取代基實例包括為上述“視需要具 有取代基之烴基”之“烴基”實例之C_3-10環烷基等視需要具有之取代基實例者。取代基個數為兩個或更多個時，諸取代基可相同或不同。

R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之羥基”之實例包括視需要經選自C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳烯基、C_3-10環烷基-C_1-6烷基、C_1-6烷基-羰基、雜環基等(各者視需要具有取代基)之取代基取代之羥基。

C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳烯基與C_3-10環烷基-C_1-6烷基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”所例示者。

雜環基之實例包括為R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之雜環基”之“雜環基”所例示之芳族雜環基與非芳族雜環基。

C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳烯基、C_3-10環烷基-C_1-6烷基、C_1-6烷基-羰基、芳族雜環基與非芳族雜環基視需要於可取代位置具有1至3個取代基。取代基個數為兩個或更多個時，諸取代基可相同或不同。

C_1-10烷基、C_2-10烯基與C_1-6烷基-羰基之取代基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”例示之C_1-10烷基等視需要具有之取代基所例示者。

C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_3-10環烷基-C_1-6烷基與非芳族雜環基之取代基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”例示之C_3-10環烷基等視需要具有之取代基所例示者。

C_6-14芳基、C_7-13芳烷基與C_8-13芳烯基及芳族雜環基之取代基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”例示之C_6-14芳基環烷基等視需要具有之取代基所例示者。

R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之胺基”之實例包括視需要經選自C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳烯基、C_3-10環烷基-C_1-6烷基與雜環基(各者視需要具有取代基)；醯基等之1或2個取代基取代之胺基。

C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳烯基與C_3-10環烷基-C_1-6烷基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”所例示者。

雜環基之實例包括芳族雜環基與非芳族雜環基，包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之雜環基”之“雜環基”所例示者。

C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳烯基、C_3-10環烷基-C_1-6烷基、芳族雜環基與非芳族雜環基視需要於可取代位置具有1至3個取代基。取代基個數為兩個或更多個時，諸取代基可相 同或不同。

C_1-10烷基與C_2-10烯基之取代基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”例示之C_1-10烷基等視需要具有之取代基所例示者。

C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_3-10環烷基-C_1-6烷基與非芳族雜環基之取代基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”例示之C_3-10環烷基等視需要具有之取代基所例示者。

C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳烯基與芳族雜環基之取代基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”例示之C_6-14芳基環烷基等視需要具有之取代基所例示者。

R¹、R²、R³或R^X所示“醯基”及為上述“視需要具有取代基之胺基”之取代基“醯基”之實例包括下式所示基團：-COR^A、-CO-OR^A、-SO₂R^A、-SOR^A、-CO-NR^A’R^B’、-SO₂-NR^A’R^B’、-SO₂-NR^A’(COR^B’)、-CS-NR^A’R^B’，其中R^A為氫原子、視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之雜環基；R^A’為氫原子、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之雜環基；以及R^B’為氫原子、視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之雜環基；或R^A’與R^B’和鄰接之氮原子一起，結合形成視需要具有取代基之含氮雜環。

R^A、R^A’或R^B’所示“視需要具有取代基之烴基”與“視需要具有取代基之雜環基”之實例包括與R¹、R²、R³或R^X 所示“視需要具有取代基之烴基”與“視需要具有取代基之雜環基”類似者。

R^A’所示“視需要具有取代基之羥基”之實例包括與R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之羥基”類似者。

由R^A’與R^B’和鄰接之氮原子一起結合形成之“視需要具有取代基之含氮雜環”之“含氮雜環”之實例包括除了碳原子外，含有至少一個氮原子，及視需要進一步含有選自氧原子、硫原子與氮原子之1或2個雜原子作為環組成原子之5至7員含氮雜環。含氮雜環之較佳實例包括吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、哌、嗎啉、硫代嗎啉、氧代哌等。

含氮雜環視需要於可取代位置具有1至3個(較佳為1或2個)取代基。取代基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”例示之C_3-10環烷基等視需要具有之取代基所例示者。取代基個數為兩個或更多個時，諸取代基可相同或不同。

“醯基”之具體實例包括(1)甲醯基、(2)視需要具有取代基之C_1-6烷基-羰基、(3)視需要具有取代基之C_2-6烯基-羰基、(4)視需要具有取代基之C_2-6炔基-羰基、(5)視需要具有取代基之C_3-6環烷基-羰基、(6)視需要具有取代基之C_3-6環烯基-羰基、(7)視需要具有取代基之C_6-10芳基-羰基、 (8)視需要具有取代基之雜環羰基、(9)羧基、(10)視需要具有取代基之C_1-6烷氧基-羰基、(11)視需要具有取代基之C_2-6烯氧基-羰基、(12)視需要具有取代基之C_2-6炔氧基-羰基、(13)視需要具有取代基之C_3-6環烷氧基-羰基、(14)視需要具有取代基之C_3-6環烯氧基-羰基、(15)視需要具有取代基之C_6-10芳氧基-羰基、(16)視需要具有取代基之雜環氧羰基、(17)視需要具有取代基之胺甲醯基、(18)視需要具有取代基之C_1-6烷磺醯基等。

“視需要具有取代基之C_2-6烯基-羰基”之“C_2-6烯基-羰基”之實例包括乙烯羰基、1-丙烯羰基、2-丙烯羰基、2-甲基-1-丙烯羰基、1-丁烯羰基、2-丁烯羰基、3-丁烯羰基、3-甲基-2-丁烯羰基、1-戊烯羰基、2-戊烯羰基、3-戊烯羰基、4-戊烯羰基、4-甲基-3-戊烯羰基、1-己烯羰基、2-己烯羰基、3-己烯羰基、4-己烯羰基、5-己烯羰基等。

“視需要具有取代基之C_2-6炔基-羰基”之“C_2-6炔基-羰基”之實例包括乙炔羰基、1-丙炔羰基、2-丙炔羰基、1-丁炔羰基、2-丁炔羰基、3-丁炔羰基、1-戊炔羰基、2-戊炔羰基、3-戊炔羰基、4-戊炔羰基、1-己炔羰基、2-己炔羰基、3-己炔羰基、4-己炔羰基、5-己炔羰基等。

“視需要具有取代基之C_3-6環烷基-羰基”之“C_3-6環烷基-羰基”之實例包括環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基 羰基、環己基羰基等。

“視需要具有取代基之C_3-6環烯基-羰基”之“C_3-6環烯基-羰基”之實例包括2-環丙烯-1-羰基、2-環丁烯-1-羰基、2-環戊烯-1-羰基、3-環戊烯-1-羰基、2-環己烯-1-羰基、3-環己烯-1-羰基等。

“視需要具有取代基之C_6-10芳基-羰基”之“C_6-10芳基-羰基”之實例包括苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基等。

“視需要具有取代基之雜環基羰基”之“雜環基羰基”之實例包括(1)5或6員單環芳族雜環(如，呋喃、噻吩、吡咯、唑、異唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡啶、吡唑等)-羰基、(2)8至12員稠合芳族雜環(如，苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并唑等)-羰基、(3)3至6員非芳族雜環(如，環氧乙烷、四氫吖唉、呾、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶等)-羰基等。

“C_2-6烯氧基-羰基”“視需要具有取代基之C_2-6烯氧基-羰基視需要具有取代基之”之實例包括乙烯氧基羰基、1-丙烯氧基羰基、2-丙烯氧基羰基、1-丁烯氧基羰基、2-丁烯氧基羰基、3-丁烯氧基羰基、3-甲基-2-丁烯氧基羰基、1-戊烯氧基羰基、2-戊烯氧基羰基、3-戊烯氧基羰基、4-戊烯氧基羰基、1-己烯氧基羰基、2-己烯氧基羰基、3-己烯氧基羰基、4-己烯氧基羰基、5-己烯氧基羰基等。

“視需要具有取代基之C_2-6炔氧基-羰基”之“C_2-6炔 氧基-羰基”之實例包括乙炔氧羰基、1-丙炔氧羰基、2-丙炔氧羰基、1-丁炔氧羰基、2-丁炔氧羰基、3-丁炔氧羰基、1-戊炔氧羰基、2-戊炔氧羰基、3-戊炔氧羰基、4-戊炔氧羰基、1-己炔氧羰基、2-己炔氧羰基、3-己炔氧羰基、4-己炔氧羰基、5-己炔氧羰基等。

“視需要具有取代基之C_3-6環烷氧基-羰基”之“C_3-6環烷氧基-羰基”之實例包括環丙氧羰基、環丁氧羰基、環戊氧羰基、環己氧羰基等。

“視需要具有取代基之C_3-6環烯氧基-羰基”之“C_3-6環烯氧基-羰基”之實例包括2-環丙烯-1-氧羰基、2-環丁烯-1-氧羰基、2-環戊烯-1-氧羰基、3-環戊烯-1-氧羰基、2-環己烯-1-氧羰基、3-環己烯-1-氧羰基等。

“視需要具有取代基之C_6-10芳氧基-羰基”之“C_6-10芳氧基-羰基”之實例包括苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基等。

“視需要具有取代基之雜環氧羰基”之“雜環氧羰基”之實例包括(1)5或6員單環芳族雜環(如，呋喃、噻吩、吡咯、唑、異唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡啶、吡唑等)-氧羰基、(2)8至12員稠合芳族雜環(如，苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并唑等)-氧羰基、(3)3至6員非芳族雜環(如，環氧乙烷、四氫吖唉、呾、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶等)-氧羰基等。

除非另行指明，否則“視需要具有取代基之C_1-6烷磺 醯基”之“C_1-6烷磺醯基”之實例包括甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、異丁磺醯基、第二丁磺醯基、第三丁磺醯基、戊磺醯基、異戊磺醯基、新戊磺醯基、1-乙基丙磺醯基、己磺醯基、異己磺醯基、1,1-二甲基丁磺醯基、2,2-二甲基丁磺醯基、3,3-二甲基丁磺醯基、2-乙基丁磺醯基等。

該C_1-6烷基-羰基、C_2-6烯基-羰基、C_2-6炔基-羰基、C_3-6環烷基-羰基、C_3-6環烯基-羰基、C_6-10芳基-羰基、雜環羰基、C_1-6烷氧基-羰基、C_2-6烯氧基-羰基、C_2-6炔氧基-羰基、C_3-6環烷氧基-羰基、C_3-6環烯氧基-羰基、C_6-10芳氧基-羰基、雜環氧羰基與C_1-6烷磺醯基視需要於可取代位置具有1至3個取代基。取代基個數為兩個或更多個時，諸取代基可相同或不同。

C_1-6烷基-羰基、C_2-6烯基-羰基、C_2-6炔基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、C_2-6烯氧基-羰基、C_2-6炔氧基-羰基與C_1-6烷磺醯基之取代基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”例示之C_1-10烷基等視需要具有之取代基所例示者。

C_3-6環烷基-羰基、C_3-6環烯基-羰基、雜環羰基、C_3-6環烷氧基-羰基、C_3-6環烯氧基-羰基與雜環氧羰基之取代基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”例示之C_3-10環烷基等視需要具有之取代基所例示者，惟當雜環羰基與雜環氧羰基各為芳族雜環時，不包括側氧基。

C_6-10芳基-羰基與C_6-10芳氧基-羰基之取代基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”例示之C_6-14芳基等視需要具有之取代基所例示者。

“視需要具有取代基之胺甲醯基”之實例包括視需要經選自C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_3-10環烷基-C_1-6烷基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳烯基與雜環基等(各者視需要具有取代基)之1或2個取代基取代之胺甲醯基。

C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_3-10環烷基-C_1-6烷基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、以及C_8-13芳烯基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”所例示者。

雜環基之實例包括如R¹、R³、R³或R^X所示“視需要具有取代基之雜環基”之“雜環基”所例示之芳族雜環基與非芳族雜環基。

該C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_3-10環烷基-C_1-6烷基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳烯基、芳族雜環基與非芳族雜環基視需要於可取代位置具有1至3個取代基。取代基個數為兩個或更多個時，諸取代基可相同或不同。

C_1-10烷基與C_2-10烯基之取代基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”例示之C_1-10烷基等視需要具有之取代基所例示者。

C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_3-10環烷基-C_1-6烷基與非芳族雜環基之取代基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”例示之C_3-10環烷基等視需要具有之取代基所例示者。

C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳烯基與芳族雜環基之取代基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”例示之C_6-14芳基環烷基等視需要具有之取代基所例示者。

由R¹與R²和鄰接之氮原子一起結合形成之“視需要具有取代基之含氮雜環”之實例包括與由R^A’與R^B’和鄰接之氮原子一起結合形成之“視需要具有取代基之含氮雜環”類似者。

由R¹與R³和鄰接之氮原子一起結合形成之“視需要具有取代基之5至7員含氮雜環”之實例包括由R^A’與R^B’和鄰接之氮原子一起結合形成之“視需要具有取代基之含氮雜環”中之5至7員含氮雜環。

E較佳為下式所示基團 特別是 其中X為-S-、-O-或-NR^X-(較佳為-S-)；R^X為視需要具有取代基之烴基[較佳為C_1-6烷基(較佳為甲基)]；R¹為氫原子、視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之雜環基(較佳為氫原子、C_1-6視需要具有取代基之烷基、C_2-6烯基視需要具有取代基、C_2-6炔基視需要具有取代基、C_3-10環視需要具有取代基之烷基、C_3-10環烷基-C_1-6視需要具有取代基之烷基、或非芳族視需要具有取代基之雜環基)；以及R²為氫原子；或R¹與R²與鄰接之氮原子一起，結合形成視需要具有取代基之4至7員含氮雜環(較佳為吡咯啶、四氫吖唉)。

E更佳為下式所示基團 特別是 其中X為-S-、-O-或-NR^X-(較佳為-S-)；R^X為C_1-6烷基(較佳為甲基)； R¹為(1)氫原子；(2)視需要經選自下列之1至5個取代基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丁基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基)：(a)視需要經C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基，視需要經1至3個羥基取代)單取代或二取代之胺基、(b)羥基、(c)視需要經選自羥基、C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)與單或二C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基)、(d)羧基、(e)鹵原子(較佳為氟原子)、(f)C_1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧羰基、第三丁氧羰基)、(g)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代之胺甲醯基：(i)視需要經選自羥基與C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基、異丁基)、(ii)C_3-10環烷基(較佳為環丙基)、以及(iii)4至6員非芳族雜環基(較佳為呾基)、(h)C_1-6烷磺醯基(較佳為甲磺醯基)、(i)C_6-14芳基(較佳為苯基)、 (j)5或6員芳族雜環基(較佳為唑基、異唑基)、(k)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至6員非芳族雜環基(較佳為吡咯啶基、四氫吡喃基、二烷基)：(i)側氧基、以及(ii)視需要經1至3個羥基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)、以及(l)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至6員非芳族雜環羰基(較佳為吡咯啶羰基、哌羰基、嗎啉羰基)：(i)羥基、以及(ii)C_1-6烷基(較佳為甲基)；(3)視需要經1至3個單或二C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)取代之C_2-6烯基(較佳為2-丙烯基、2-丁烯基)；(4)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_2-6炔基(較佳為2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-甲基-2-戊炔基)：(a)單或二C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)、(b)C_3-10環烷基(較佳為環丙基)、以及(c)羥基；(5)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基(較佳為環戊基、環己基)：(a)鹵原子(較佳為氟原子)、以及(b)羥基； (6)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基-C_1-6烷基(較佳為環丙基甲基、環丁基甲基)：(a)羥基、(b)視需要經1至3個羥基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)、以及(c)視需要經C_1-6烷基(較佳為甲基)單取代或二取代之胺甲醯基；或(7)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至6員非芳族雜環基(較佳為呾基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、四氫吡喃基)：(a)C_1-6烷基(較佳為甲基)、(b)羥基、以及(c)側氧基；以及R²為氫原子；或R¹與R²與鄰接之氮原子一起結合形成視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至7員含氮雜環(較佳為吡咯啶、四氫吖唉)：(1)羥基、以及(2)視需要經C_1-6烷基(較佳為甲基)單取代或二取代之胺甲醯基。

於另一具體實例中，E更佳為下式所示基團 特別是 其中X為-S-、-O-或-NR^X-(較佳為-S-)；R^X為C_1-6烷基(較佳為甲基)；R¹為(1)氫原子；(2)視需要經選自下列之1至5個取代基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丁基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基)：(a)鹵原子(較佳為氟原子)、(b)視需要經C_1-6烷基(其視需要經1至3個羥基取代，較佳為甲基、乙基)單取代或二取代之胺基、(c)羥基、(d)視需要經選自羥基、C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)與二-C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基)、(e)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代之胺甲醯基：(i)視需要經選自羥基與C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基、異丁基)、 (ii)C_3-10環烷基(較佳為環丙基)、以及(iii)呾基、(f)羧基、(g)C_1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧羰基、第三丁氧羰基)、(h)視需要經羥基取代之吡咯啶羰基、(i)嗎啉羰基、(j)經C_1-6烷基(較佳為甲基)取代之哌羰基、(k)二烷基、(l)經C_1-6烷基(較佳為甲基，經羥基取代)取代之四氫吡喃基、(m)側氧吡咯啶基、(n)唑基、(o)異唑基、(p)苯基、以及(q)C_1-6烷磺醯基(較佳為甲磺醯基)；(3)視需要經1至3個二-C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)取代之C_2-6烯基(較佳為2-丙烯基、2-丁烯基)；(4)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_2-6炔基(較佳為2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-甲基-2-戊炔基)：(a)二-C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)、(b)C_3-10環烷基(較佳為環丙基)、以及(c)羥基； (5)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基(較佳為環戊基、環己基)：(a)鹵原子(較佳為氟原子)、以及(b)羥基；(6)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基-C_1-6烷基(較佳為環丙基甲基、環丁基甲基)：(a)羥基、(b)經羥基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)、以及(c)二-C_1-6烷基-胺甲醯基(較佳為二甲胺甲醯基)；(7)呾基；(8)視需要經羥基取代之四氫呋喃基；(9)視需要經羥基取代之四氫吡喃基；(10)視需要經選自C_1-6烷基(較佳為甲基)與側氧基之1至3個取代基取代之吡咯啶基；或(11)視需要經選自C_1-6烷基(較佳為甲基)與側氧基之1至3個取代基取代之哌啶基；以及R²為氫原子；或R¹與R²與鄰接之氮原子一起結合形成(1)視需要經1至3個羥基或經C_1-6烷基(較佳為甲基)二取代之胺甲醯基取代之吡咯啶環；或(2)經胺甲醯基[其經C_1-6烷基(較佳為甲基)二取代]取代之四氫吖唉環。

E進一步更佳為下式所示基團 其中R¹為(1)視需要經選自下列之1至5個取代基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丁基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基)：(a)視需要經C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基，視需要經1至3個羥基取代)單取代或二取代之胺基、(b)羥基、(c)視需要經選自羥基、C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)與單或二C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基)、(d)羧基、(e)鹵原子(較佳為氟原子)、(f)C_1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧羰基、第三丁氧羰基)、(g)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代之胺甲醯基：(i)視需要經選自羥基與C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基、異丁基)、(ii)C_3-10環烷基(較佳為環丙基)、以及 (iii)4至6員非芳族雜環基(較佳為呾基)、(h)C_1-6烷磺醯基(較佳為甲磺醯基)、(i)C_6-14芳基(較佳為苯基)、(j)5或6員芳族雜環基(較佳為唑基、異唑基)、(k)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至6員非芳族雜環基(較佳為吡咯啶基、四氫吡喃基、二烷基)：(i)側氧基、以及(ii)視需要經1至3個羥基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)、以及(l)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至6員非芳族雜環羰基(較佳為吡咯啶羰基、哌羰基、嗎啉羰基)：(i)羥基、以及(ii)C_1-6烷基(較佳為甲基)；(2)視需要經1至3個單或二C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)取代之C_2-6烯基(較佳為2-丙烯基、2-丁烯基)；(3)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_2-6炔基(較佳為2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-甲基-2-戊炔基)：(3)單或二C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)、(b)C_3-10環烷基(較佳為環丙基)、以及(c)羥基；(4)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷 基(較佳為環己基)：(a)鹵原子(較佳為氟原子)、以及(b)羥基；(5)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基-C_1-6烷基(較佳為環丙基甲基、環丁基甲基)：(a)羥基、(b)視需要經1至3個羥基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)、以及(c)視需要經C_1-6烷基(較佳為甲基)單取代或二取代之胺甲醯基；或(6)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至6員非芳族雜環基(較佳為呾基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、四氫吡喃基)：(a)C_1-6烷基(較佳為甲基)、(b)羥基、以及(c)側氧基；以及R²為氫原子；或R¹與R²與鄰接之氮原子一起結合形成視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至7員含氮雜環(較佳為吡咯啶、四氫吖唉)：(1)羥基、以及(2)視需要經C_1-6烷基(較佳為甲基)單取代或二取代之胺甲醯基。

於另一具體實例中，E進一步更佳為下式所示基團 其中R¹為(1)視需要經選自下列之1至5個取代基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丁基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基)：(a)鹵原子(較佳為氟原子)、(b)經C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基，視需要經1至3個羥基取代)二取代之胺基、(c)羥基、(d)視需要經選自羥基、C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)與二-C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基)、(e)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代之胺甲醯基：(i)視需要經1至3個羥基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基、異丁基)、(ii)經C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)取代之C_1-6烷基(較佳為乙基)、(iii)C_3-10環烷基(較佳為環丙基)、以及(iv)呾基、(f)羧基、 (g)C_1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧羰基、第三丁氧羰基)、(h)視需要經羥基取代之吡咯啶羰基、(i)嗎啉羰基、(j)經C_1-6烷基(較佳為甲基)取代之哌羰基、(k)二烷基、(l)經C_1-6烷基(較佳為甲基，經羥基取代)取代之四氫吡喃基、(m)側氧吡咯啶基、(n)唑基、(o)異唑基、(p)苯基、以及(q)C_1-6烷磺醯基(較佳為甲磺醯基)；(2)視需要經1至3個二-C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)取代之C_2-6烯基(較佳為2-丙烯基、2-丁烯基)；(3)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_2-6炔基(較佳為2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-甲基-2-戊炔基)：(a)二-C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)、(b)C_3-10環烷基(較佳為環丙基)、以及(c)羥基；(4)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基(較佳為環己基)：(a)鹵原子(較佳為氟原子)、以及 (b)羥基；(5)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基-C_1-6烷基(較佳為環丙基甲基、環丁基甲基)：(a)羥基、(b)經羥基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)、以及(c)二-C_1-6烷基-胺甲醯基(較佳為二甲胺甲醯基)；(6)呾基；(7)視需要經羥基取代之四氫呋喃基；(8)經羥基取代之四氫吡喃基；(9)視需要經選自C_1-6烷基(較佳為甲基)與側氧基之1至3個取代基取代之吡咯啶基；或(10)視需要經選自C_1-6烷基(較佳為甲基)與側氧基之1至3個取代基取代之哌啶基；以及R²為氫原子；或R¹與R²與鄰接之氮原子一起結合形成(1)視需要經1至3個羥基或經C_1-6烷基(較佳為甲基)二取代之胺甲醯基取代之吡咯啶環；或(2)經胺甲醯基(其經C_1-6烷基(較佳為甲基)二取代)取代之四氫吖唉環。

於另一具體實例中，E進一步更佳為下式所示基團 其中 X為-S-或-NR^X-(較佳為-S-)；R^X為C_1-6烷基(較佳為甲基)；R¹為(1)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丁基、新戊基)：(a)經C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基，視需要經1至3個羥基取代)二取代之胺基、(b)羥基、(c)經選自羥基、C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)與二-C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基(較佳為乙氧基)、以及(d)經C_1-6烷基(較佳為甲基)二取代之胺甲醯基；(2)C_2-6炔基(較佳為2-丙炔基)；(3)C_3-10環烷基-C_1-6烷基(較佳為環丙基甲基)；(4)呾基；或(5)四氫呋喃基；以及R²為氫原子。

E又更佳為下式所示基團 其中R¹為(1)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_1-6烷基 (較佳為甲基、乙基、異丁基、新戊基)：(a)羥基、(b)經1至3個羥基取代之C_1-6烷氧基(較佳為乙氧基)、以及(c)經C_1-6烷基(較佳為甲基)二取代之胺甲醯基；或(2)C_2-6炔基(較佳為2-丙炔基)；以及R²為氫原子。

E特佳為下式所示基團 其中R¹為(1)經選自C_1-6烷氧基(較佳為乙氧基，經1至3個羥基取代)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(較佳為乙基)；或(2)C_2-6炔基(較佳為2-丙炔基)；以及R²為氫原子。

A為視需要具有取代基之環狀基。

A所示“視需要具有取代基之環狀基”之“環狀基”之實例包括芳族基與非芳族環狀基。

芳族基之實例包括芳族烴基與芳族雜環基。

芳族烴基較佳為C_6-14芳基等。

C_6-14芳基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”所例示者。

芳族雜環基之實例包括與R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之雜環基”之“雜環基”例示之芳族雜環基類似者。

芳族基視需要於可取代位置具有1至3個取代基。取代基個數為兩個或更多個時，諸取代基可相同或不同。

芳族基之取代基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”例示之C_6-14芳基環烷基等視需要具有之取代基所例示者。

非芳族環狀基之實例包括非芳族環狀烴基與非芳族雜環基。

非芳族環狀烴基包括C_3-10環烷基、C_3-10環烯基與C_4-10環烷二烯基，各者視需要與苯環稠合。

C_3-10環烷基、C_3-10環烯基與C_4-10環烷二烯基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”所例示者。

非芳族雜環基之實例包括與R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之雜環基”之“雜環基”例示之非芳族雜環基類似者。

非芳族環狀基視需要於可取代位置具有1至3個取代基。取代基個數為兩個或更多個時，諸取代基可相同或不同。

非芳族環狀基之取代基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”例示之C_3-10環烷基等視需要具有之取代基所例示者。

A所示“視需要具有取代基之環狀基”之“環狀基”較佳為C_6-10芳基(較佳為苯基、萘基)、芳族雜環基(較佳為苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基)或C_3-10環烷基(較佳為環己基，更佳為苯基、萘基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基或C_3-10環烷基(較佳為環己基)。

A所示“視需要具有取代基之環狀基”之“取代基”較佳為選自(a)鹵原子(較佳為氯原子、溴原子)、(b)氰基、(c)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、第三丁基)(較佳為三氟甲基)、(d)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)(較佳為三氟甲氧基)、(e)羥基、以及(f)五氟硫基。

A較佳為C_6-10芳基(較佳為苯基、萘基)、芳族雜環基(較佳為苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基)或C_3-10環烷基(較佳為環己基)，各者視需要具有取代基。

A更佳為(1)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_6-10芳基(較佳為苯基、萘基)：(a)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、第三丁基)(較佳為三氟甲基)、(b)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之 C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)(較佳為三氟甲氧基)、(c)氰基、(d)鹵原子(較佳為氯原子、溴原子)、(e)羥基、以及(f)五氟硫基；(2)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之芳族雜環基(較佳為苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基)：(a)C_1-6烷基(較佳為甲基)、以及(b)鹵原子(較佳為氯原子)；或(3)C_3-10環烷基(較佳為環己基)。

於另一具體實例中，A更佳為苯基、萘基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基或C_3-10環烷基(較佳為環己基)，各者視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(a)鹵原子(較佳為氯原子、溴原子)、(b)氰基、(c)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、第三丁基)(較佳為三氟甲基)、(d)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)(較佳為三氟甲氧基)、(e)羥基、以及(f)五氟硫基。

A進一步更佳為視需要經選自下列之1至3個取代基取代之苯基：(a)鹵原子(較佳為氯原子、溴原子)、 (b)氰基、(c)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、第三丁基)(較佳為三氟甲基)、(d)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)(較佳為三氟甲氧基)、(e)羥基、以及(f)五氟硫基。

A又更佳為視需要經選自下列之1至3個取代基取代之苯基：(a)鹵原子(較佳為氯原子)、(b)氰基、以及(c)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)(較佳為三氟甲基)。

A特佳為視需要經選自下列之1至3個取代基取代之苯基：(a)鹵原子(較佳為氯原子)、以及(b)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)(較佳為三氟甲基)。

A特佳為經1至3個(較佳為1或2個)選自C_1-6烷基[較佳為甲基，視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代]之取代基取代之苯基(較佳為三氟甲基)。

該苯基較佳為於相對於A與-L^a-鍵結之鄰位以及對位具有“視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷基”之取代基。

L^a為化學鍵、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^L1-或-NR^L1-CO-；L^b為化學鍵或視需要具有取代基之C_1-3伸烷基；L^c為化學鍵、-CO-、-O-CO-、-NR^L2-CO-、-SO₂-或-NR^L2-SO₂-；以及R^L1與R^L2各自獨立地為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之胺基、或醯基。

L^b所示“視需要具有取代基之C_1-3伸烷基”之“C_1-3伸烷基”之實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基等。

該“C_1-3伸烷基”視需要於可取代位置具有1至3個取代基。取代基個數為兩個或更多個時，諸取代基可相同或不同。

“視需要具有取代基之C_1-3伸烷基”之”取代基”之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”例示之C_6-14芳基等視需要具有之取代基所例示者。

R^L1或R^L2所示“視需要具有取代基之烴基”、“視需要具有取代基之雜環基”、“視需要具有取代基之羥基”、“視需要具有取代基之胺基”與“醯基”之實例包括與R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”、“視需要具有取代基之雜環基”、“視需要具有取代基之羥基”、“視需要具有取代基之胺基”與“醯基”類似者。

L^a較佳為化學鍵。

L^b較佳為化學鍵或視需要經1至3個C_1-6烷基(較佳為甲基)取代之C_1-3伸烷基(較佳為亞甲基)。

L^b更佳為視需要經1至3個C_1-6烷基(較佳為甲基)取代之C_1-3伸烷基(較佳為亞甲基)。

L^b更佳為C_1-3伸烷基(較佳為亞甲基)。

L^b特佳為亞甲基。

L^c較佳為化學鍵或-CO-。

L^c較佳為化學鍵。

-L^a-L^b-L^c-較佳為連接A與環G之具6個或更少原子之連接基。

-L^a-L^b-L^c-更佳為化學鍵、-CO-、-[視需要經C_1-6烷基(較佳為甲基)取代之C_1-3伸烷基(較佳為亞甲基)]-或-[C_1-3伸烷基(較佳為亞甲基)]-CO-。

-L^a-L^b-L^c-更佳為化學鍵、-CO-或-[視需要經C_1-6烷基(較佳為甲基)取代之C_1-3伸烷基(較佳為亞甲基)-]。

-L^a-L^b-L^c-進一步更佳為-[視需要經C_1-6烷基(較佳為甲基)取代之C_1-3伸烷基(較佳為亞甲基)]-。

-L^a-L^b-L^c-又更佳為-[C_1-3伸烷基(較佳為亞甲基)]-。

-L^a-L^b-L^c-特佳為亞甲基。

環G為含有一個氮原子為環組成雜原子之4至10員飽和雜環，視需要形成橋鍵及視需要具有取代基。

環G所示“含有一個氮原子為環組成雜原子之4至10員飽和雜環，視需要形成橋鍵及視需要具有取代基”之“視需要形成橋鍵之含有一個氮原子為環組成雜原子之4 至10員飽和雜環”之實例包括含有一個氮原子為環組成雜原子之4至10員飽和無橋鍵雜環[如，四氫吖唉、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、吖環辛烷(azocane)、吖環壬烷(azonane)、吖環癸烷(azecane)]及含有一個氮原子為環組成雜原子之4至10員飽和具橋鍵雜環(如，3-吖雙環[3.1.0]己烷、8-吖雙環[3.2.1]辛烷、3-吖雙環[3.3.1]壬烷、3-吖雙環[3.3.0]辛烷)。

該“視需要形成橋鍵之含有一個氮原子為環組成雜原子之4至10員飽和雜環”視需要於可取代位置具有1至3個取代基。取代基個數為兩個或更多個時，諸取代基可相同或不同；其取代基之實例包括如R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”例示之C_3-10環烷基等視需要具有之取代基所例示者；較佳為選自C_1-6烷基(如，甲基)與側氧基。

環G較佳為四氫吖唉環、吡咯啶環、哌啶環、氮雜環庚烷環、3-吖雙環[3.1.0]己烷環、8-吖雙環[3.2.1]辛烷環、3-吖雙環[3.3.1]壬烷環或3-吖雙環[3.3.0]辛烷環，各者視需要具有取代基。

於另一具體實例中，環G較佳為含有一個氮原子為環組成雜原子之4至10員飽和雜環(較佳為四氫吖唉、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、3-吖雙環[3.1.0]己烷、8-吖雙環[3.2.1]辛烷、3-吖雙環[3.3.1]壬烷、3-吖雙環[3.3.0]辛烷)，視需要形成橋鍵及視需要經選自C_1-6烷基(較佳為甲基)與側氧基之1至3個取代基取代。環G更佳為哌啶。

環G更佳為四氫吖唉環、吡咯啶環、哌啶環、氮雜環庚烷環、3-吖雙環[3.1.0]己烷環、8-吖雙環[3.2.1]辛烷環、3-吖雙環[3.3.1]壬烷環或3-吖雙環[3.3.0]辛烷環，各者視需要經1至3個C_1-6烷基(較佳為甲基)或一個側氧基取代。

環G進一步更佳為吡咯啶環、哌啶環或8-吖雙環[3.2.1]辛烷環。

於另一具體實例中，環G進一步更佳為視需要經選自C_1-6烷基(較佳為甲基)與側氧基之1至3個取代基取代之哌啶環。

環G特佳為哌啶環。

化合物(I)之特定較佳實例包括下述化合物。

[化合物I-A]

化合物(I)中A為(1)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_6-10芳基(較佳為苯基、萘基)：(a)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、第三丁基)(較佳為三氟甲基)、(b)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)(較佳為三氟甲氧基)、(c)氰基、以及(d)鹵原子(較佳為氯原子、溴原子)；(2)視需要經1至3個C_1-6烷基(較佳為甲基)取代之芳族雜 環基(較佳為苯并呋喃基)；或(3)C_3-10環烷基(較佳為環己基)；L^a為化學鍵；L^b為化學鍵或視需要經1至3個C_1-6烷基(較佳為甲基)取代之C_1-3伸烷基(較佳為亞甲基)；L^c為化學鍵或-CO-；環G為含有一個氮原子為環組成雜原子之4至10員飽和雜環(較佳為四氫吖唉、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、3-吖雙環[3.1.0]己烷、8-吖雙環[3.2.1]辛烷、3-吖雙環[3.3.1]壬烷)，視需要形成橋鍵及視需要經C_1-6烷基(較佳為甲基)取代；以及E為下式所示基團 其中X為-S-或-NR^X-；R^X為C_1-6烷基(較佳為甲基)；R¹為(1)氫原子；(2)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丁基、新戊基)：(a)視需要經C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基，視需要經1至3個羥基取代)單取代或二取代之胺基、 (b)羥基、以及(c)視需要經選自羥基、C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)與單或二C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基(較佳為乙氧基)；(3)視需要經1至3個單或二C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)取代之C_2-6烯基(較佳為2-丙烯基、2-丁烯基)；(4)視需要經選自單或二C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)、C_3-10環烷基(較佳為環丙基)與羥基之1至3個取代基取代之C_2-6炔基(較佳為2-丙炔基、2-丁炔基、4-甲基-2-戊炔基)；(5)C_3-10環烷基(較佳為環戊基)；(6)C_3-10環烷基-C_1-6烷基(較佳為環丙基甲基)；或(7)4至6員非芳族雜環基(較佳為呾基、四氫呋喃基)；以及R²為氫原子；或R¹與R²與鄰接之氮原子一起，結合形成視需要經1至3個羥基取代之5至7員含氮雜環(較佳為吡咯啶)。

[化合物I-B1]

化合物(I)中A為苯基、萘基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基或C_3-10環烷基(較佳為環己基)，各者視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(a)鹵原子(較佳為氯原子、溴原子)、(b)氰基、 (c)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、第三丁基)(較佳為三氟甲基)、(d)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)(較佳為三氟甲氧基)、(e)羥基、以及(f)五氟硫基；L^a為化學鍵；L^b為化學鍵或視需要經1至3個C_1-6烷基(較佳為甲基)取代之C_1-3伸烷基(較佳為亞甲基)；L^c為化學鍵或-CO-；環G為四氫吖唉環、吡咯啶環、哌啶環、氮雜環庚烷環、3-吖雙環[3.1.0]己烷環、8-吖雙環[3.2.1]辛烷環、3-吖雙環[3.3.1]壬烷環或3-吖雙環[3.3.0]辛烷環，各者視需要經1至3個C_1-6烷基(較佳為甲基)或一個側氧基取代；以及E為下式所示基團

其中X為-S-、-O-或-NR^X-(較佳為-S-)；R^X為C_1-6烷基(較佳為甲基)；R¹為(1)氫原子； (2)視需要經選自下列之1至5個取代基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丁基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基)：(a)視需要經C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基，視需要經1至3個羥基取代)單取代或二取代之胺基、(b)羥基、(c)視需要經選自羥基、C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)與單或二C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基)、(d)羧基、(e)鹵原子(較佳為氟原子)、(f)C_1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧羰基、第三丁氧羰基)、(g)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代之胺甲醯基：(i)視需要經選自羥基與C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基、異丁基)、(ii)C_3-10環烷基(較佳為環丙基)、以及(iii)4至6員非芳族雜環基(較佳為呾基)、(h)C_1-6烷磺醯基(較佳為甲磺醯基)、(i)C_6-14芳基(較佳為苯基)、(j)5或6員芳族雜環基(較佳為唑基、異唑 基)、(k)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至6員非芳族雜環基(較佳為吡咯啶基、四氫吡喃基、二烷基)：(i)側氧基、以及(ii)視需要經1至3個羥基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)、以及(l)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至6員非芳族雜環羰基(較佳為吡咯啶羰基、哌羰基、嗎啉羰基)：(i)羥基、以及(ii)C_1-6烷基(較佳為甲基)；(3)視需要經1至3個單或二C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)取代之C_2-6烯基(較佳為2-丙烯基、2-丁烯基)；(4)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_2-6炔基(較佳為2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-甲基-2-戊炔基)：(a)單或二C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)、(b)C_3-10環烷基(較佳為環丙基)、以及(c)羥基；(5)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基(較佳為環戊基、環己基)：(a)鹵原子(較佳為氟原子)、以及 (b)羥基；(6)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基-C_1-6烷基(較佳為環丙基甲基、環丁基甲基)：(a)羥基、(b)視需要經1至3個羥基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)、以及(c)視需要經C_1-6烷基(較佳為甲基)單取代或二取代之胺甲醯基；或(7)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至6員非芳族雜環基(較佳為呾基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、四氫吡喃基)：(a)C_1-6烷基(較佳為甲基)、(b)羥基、以及(c)側氧基；以及R²為氫原子；或R¹與R²與鄰接之氮原子一起，結合形成視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至7員含氮雜環(較佳為吡咯啶、四氫吖唉)：(1)羥基、以及(2)視需要經C_1-6烷基(較佳為甲基)單取代或二取代之胺甲醯基。

[化合物I-B1a]

化合物(I)中A為苯基、萘基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基或C_3-10 環烷基(較佳為環己基)，各者視需要經選自於之1至3個取代基取代：(a)鹵原子(較佳為氯原子、溴原子)、(b)氰基、(c)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、第三丁基)(較佳為三氟甲基)、(d)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)(較佳為三氟甲氧基)、(e)羥基、以及(f)五氟硫基；L^a為化學鍵；L^b為化學鍵或視需要經1至3個C_1-6烷基(較佳為甲基)取代之C_1-3伸烷基(較佳為亞甲基)；L^c為化學鍵或-CO-；環G為四氫吖唉環、吡咯啶環、哌啶環、氮雜環庚烷環、3-吖雙環[3.1.0]己烷環、8-吖雙環[3.2.1]辛烷環、3-吖雙環[3.3.1]壬烷環或3-吖雙環[3.3.0]辛烷環，各者視需要經1至3個C_1-6烷基(較佳為甲基)或一個側氧基取代；以及E為下式所示基團

其中 X為-S-、-O-或-NR^X-(較佳為-S-)；R^X為C_1-6烷基(較佳為甲基)；R¹為(1)氫原子；(2)視需要經選自下列之1至5個取代基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丁基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基)：(a)鹵原子(較佳為氟原子)、(b)視需要經C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基，視需要經1至3個羥基取代)單取代或二取代之胺基、(c)羥基、(d)視需要經選自羥基、C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)與二-C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基)、(e)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代之胺甲醯基：(i)視需要經選自羥基與C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基、異丁基)、(ii)C_3-10環烷基(較佳為環丙基)、以及(iii)呾基、(f)羧基、(g)C_1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧羰基、第三丁氧羰基)、 (h)視需要經羥基取代之吡咯啶羰基、(i)嗎啉羰基、(j)經C_1-6烷基(較佳為甲基)取代之哌羰基、(k)二烷基、(l)經C_1-6烷基(較佳為甲基，經羥基取代)取代之四氫吡喃基、(m)側氧吡咯啶基、(n)唑基、(o)異唑基、(p)苯基、以及(q)C_1-6烷磺醯基(較佳為甲磺醯基)；(3)視需要經1至3個二-C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)取代之C_2-6烯基(較佳為2-丙烯基、2-丁烯基)；(4)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_2-6炔基(較佳為2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-甲基-2-戊炔基)：(a)二-C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)、(b)C_3-10環烷基(較佳為環丙基)、以及(c)羥基；(5)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基(較佳為環戊基、環己基)：(a)鹵原子(較佳為氟原子)、以及(b)羥基；(6)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10 環烷基-C_1-6烷基(較佳為環丙基甲基、環丁基甲基)：(a)羥基、(b)經羥基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)、以及(c)二-C_1-6烷基-胺甲醯基(較佳為二甲胺甲醯基)；(7)呾基；(8)視需要經羥基取代之四氫呋喃基；(9)視需要經羥基取代之四氫吡喃基；(10)視需要經選自C_1-6烷基(較佳為甲基)與側氧基之1至3個取代基取代之吡咯啶基；或(11)視需要經選自C_1-6烷基(較佳為甲基)與側氧基之1至3個取代基取代之哌啶基；以及R²為氫原子；或R¹與R²與鄰接之氮原子一起，結合形成(1)視需要經1至3個羥基或經C_1-6烷基(較佳為甲基)二取代之胺甲醯基取代之吡咯啶環；或(2)經胺甲醯基[其經C_1-6烷基(較佳為甲基)二取代]取代之四氫吖唉環。

[化合物I-B2]

化合物(I)中A為視需要經選自下列之1至3個取代基取代之苯基：(a)鹵原子(較佳為氯原子)、以及(b)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)(較佳為三氟甲基)；L^a為化學鍵； L^b為視需要經1至3個C_1-6烷基(較佳為甲基)取代之C_1-3伸烷基(較佳為亞甲基)；L^c為化學鍵；環G為哌啶環；以及E為下式所示基團

其中R¹為(1)視需要經選自下列之1至5個取代基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丁基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基)：(a)視需要經C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基，視需要經1至3個羥基取代)單取代或二取代之胺基、(b)羥基、(c)視需要經選自羥基、C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)與單或二C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基)、(d)羧基、(e)鹵原子(較佳為氟原子)、(f)C_1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧羰基、第三丁氧羰基)、 (g)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代之胺甲醯基：(i)視需要經選自羥基與C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基、異丁基)、(ii)C_3-10環烷基(較佳為環丙基)、以及(iii)4至6員非芳族雜環基(較佳為呾基)、(h)C_1-6烷磺醯基(較佳為甲磺醯基)、(i)C_6-14芳基(較佳為苯基)、(j)5或6員芳族雜環基(較佳為唑基、異唑基)、(k)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至6員非芳族雜環基(較佳為吡咯啶基、四氫吡喃基、二烷基)：(i)側氧基、以及(ii)視需要經1至3個羥基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)、以及(l)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至6員非芳族雜環羰基(較佳為吡咯啶羰基、哌羰基、嗎啉羰基)：(i)羥基、以及(ii)C_1-6烷基(較佳為甲基)；(2)視需要經1至3個單或二C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)取代之C_2-6烯基(較佳為2-丙烯基、2-丁烯基)； (3)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_2-6炔基(較佳為2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-甲基-2-戊炔基)：(a)單或二C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)、(b)C_3-10環烷基(較佳為環丙基)、以及(c)羥基；(4)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基(較佳為環己基)：(a)鹵原子(較佳為氟原子)、以及(b)羥基；(5)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基-C_1-6烷基(較佳為環丙基甲基、環丁基甲基)：(a)羥基、(b)視需要經1至3個羥基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)、以及(c)視需要經C_1-6烷基(較佳為甲基)單取代或二取代之胺甲醯基；或(6)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至6員非芳族雜環基(較佳為呾基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、四氫吡喃基)：(a)C_1-6烷基(較佳為甲基)、(b)羥基、以及(c)側氧基；以及R²為氫原子；或 R¹與R²與鄰接之氮原子一起，結合形成視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至7員含氮雜環(較佳為吡咯啶、四氫吖唉)：(1)羥基、以及(2)視需要經C_1-6烷基(較佳為甲基)單取代或二取代之胺甲醯基。

[化合物I-B2a]

化合物(I)中A為視需要經選自下列之1至3個取代基取代之苯基：(a)鹵原子(較佳為氯原子)、以及(b)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)(較佳為三氟甲基)；L^a為化學鍵；L^b為視需要經1至3個C_1-6烷基(較佳為甲基)取代之C_1-3伸烷基(較佳為亞甲基)；L^c為化學鍵；環G為哌啶環；以及E為下式所示基團

其中R¹為(1)視需要經選自下列之1至5個取代基取代之C_1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丁基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基)：(a)鹵原子(較佳為氟原子)、(b)經C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基，視需要經1至3個羥基取代)二取代之胺基、(c)羥基、(d)視需要經選自羥基、C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)與二-C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基)、(e)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代之胺甲醯基：(i)視需要經1至3個羥基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基、異丁基)、(ii)經C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)取代之C_1-6烷基(較佳為乙基)、(iii)C_3-10環烷基(較佳為環丙基)、以及(iv)呾基、(f)羧基、(g)C_1-6烷氧基-羰基(較佳為乙氧羰基、第三丁氧羰基)、(h)視需要經羥基取代之吡咯啶羰基、(i)嗎啉羰基、(j)經C_1-6烷基(較佳為甲基)取代之哌羰基、(k)二烷基、 (l)經C_1-6烷基(較佳為甲基，經羥基取代)取代之四氫吡喃基、(m)側氧吡咯啶基、(n)唑基、(o)異唑基、(p)苯基、以及(q)C_1-6烷磺醯基(較佳為甲磺醯基)；(2)視需要經1至3個二-C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)取代之C_2-6烯基(較佳為2-丙烯基、2-丁烯基)；(3)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_2-6炔基(較佳為2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-甲基-2-戊炔基)：(a)二-C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)、(b)C_3-10環烷基(較佳為環丙基)、以及(c)羥基；(4)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基(較佳為環己基)：(a)鹵原子(較佳為氟原子)、以及(b)羥基；(5)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基-C_1-6烷基(較佳為環丙基甲基、環丁基甲基)：(a)羥基、(b)經羥基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)、以及(c)二-C_1-6烷基-胺甲醯基(較佳為二甲胺甲醯基)； (6)呾基；(7)視需要經羥基取代之四氫呋喃基；(8)經羥基取代之四氫吡喃基；(9)視需要經選自C_1-6烷基(較佳為甲基)與側氧基之1至3個取代基取代之吡咯啶基；或(10)視需要經選自C_1-6烷基(較佳為甲基)與側氧基之1至3個取代基取代之哌啶基；以及R²為氫原子；或R¹與R²與鄰接之氮原子一起結合形成(1)視需要經1至3個羥基或經C_1-6烷基(較佳為甲基)二取代之胺甲醯基取代之吡咯啶環；或(2)經胺甲醯基[其經C_1-6烷基(較佳為甲基)二取代]取代之四氫吖唉環。

[化合物I-B3]

化合物(I)中A為視需要經選自下列之1至3個取代基取代之苯基：(a)鹵原子(較佳為氯原子)、(b)氰基、以及(c)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)(較佳為三氟甲基)；L^a為化學鍵；L^b為C_1-3伸烷基(較佳為亞甲基)；L^c為化學鍵；環G為吡咯啶環、哌啶環或8-吖雙環[3.2.1]辛烷環；以 及E為下式所示基團

其中X為-S-或-NR^X-(較佳為-S-)；R^X為C_1-6烷基(較佳為甲基)；R¹為(1)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丁基、新戊基)：(a)經C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基，視需要經1至3個羥基取代)二取代之胺基、(b)羥基、(c)經選自羥基、C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)與二-C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基(較佳為乙氧基)、以及(d)經C_1-6烷基(較佳為甲基)二取代之胺甲醯基；(2)C_2-6炔基(較佳為2-丙炔基)；(3)C_3-10環烷基-C_1-6烷基(較佳為環丙基甲基)；(4)呾基；或(5)四氫呋喃基；以及R²為氫原子。

[化合物I-B3a]

化合物(I)中A為視需要經選自下列之1至3個取代基取代之苯基：(a)鹵原子(較佳為氯原子)、(b)氰基、以及(c)視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)(較佳為三氟甲基)；L^a為化學鍵；L^b為C_1-3伸烷基(較佳為亞甲基)；L^c為化學鍵；環G為吡咯啶環或哌啶環；以及E為下式所示基團

其中X為-S-或-NR^X-(較佳為-S-)；R^X為C_1-6烷基(較佳為甲基)；R¹為(1)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丁基、新戊基)：(a)經C_1-6烷基(較佳為甲基、乙基，視需要經1至3個羥基取代)二取代之胺基、(b)羥基、(c)經選自羥基、C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)與二- C_1-6烷基胺基(較佳為二乙胺基)之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基(較佳為乙氧基)、以及(d)經C_1-6烷基(較佳為甲基)二取代之胺甲醯基；(2)C_2-6炔基(較佳為2-丙炔基)；(3)C_3-10環烷基-C_1-6烷基(較佳為環丙基甲基)；(4)呾基；或(5)四氫呋喃基；以及R²為氫原子。

[化合物I-B4]

化合物(I)中A為經1至3個(較佳為1或2個)選自C_1-6烷基[較佳為甲基，視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代]之取代基取代之苯基(較佳為三氟甲基)；L^a為化學鍵；L^b為C_1-3伸烷基(較佳為亞甲基)；L^c為化學鍵；環G為哌啶環；以及E為下式所示基團

其中R¹為(1)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、異丁基、新戊基)：(a)羥基、(b)經1至3個羥基取代之C_1-6烷氧基(較佳為乙氧基)、以及(c)經C_1-6烷基(較佳為甲基)二取代之胺甲醯基；或(2)C_2-6炔基(較佳為2-丙炔基)；以及R²為氫原子。

[化合物I-B5]

化合物(I)中A為經1至3個(較佳為1或2個)選自C_1-6烷基[較佳為甲基，視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代]之取代基取代之苯基(較佳為三氟甲基)；L^a為化學鍵；L^b為C_1-3伸烷基(較佳為亞甲基)；L^c為化學鍵；環G為哌啶環；以及E為下式所示基團

其中R¹為(1)經選自C_1-6烷氧基(較佳為乙氧基，經1至3個羥基取代)之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(較佳為乙 基)；或(2)C_2-6炔基(較佳為2-丙炔基)；以及R²為氫原子。

[化合物I-B6]

(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(2-羥乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(二乙胺基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({(3-外)-8-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基}亞甲基)-4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(呾-3-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮、4-[(4-{(Z)-[2-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑 -5(2H)-亞基]甲基}哌啶-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苄腈、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(四氫呋喃-3-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-({2-[2-(二乙胺基)乙氧基]乙基}胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2,3-二羥丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-({2-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]乙基}胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2-氯-4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(環丙基甲基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]吡咯啶-3-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-1-甲基-4-(甲胺基)-1,5-二氫-2H-咪唑-2-酮、N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基 甘胺醯胺、N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-D-絲胺醯胺、N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-L-絲胺醯胺、N³-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-β-丙胺醯胺、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(乙胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、以及(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、及其鹽。

[化合物I-B7]

(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮、(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮、N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞 甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基甘胺醯胺、N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-D-絲胺醯胺、N³-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-β-丙胺醯胺、以及(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(2-羥乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮、及其鹽。

化合物(I)可呈鹽型，化合物(I)之鹽較佳為藥理上可接受之鹽。化合物(I)之鹽之實例包括與無機鹼之鹽、以及有機鹼之鹽、以及無機酸之鹽、以及有機酸之鹽、以及鹼性或酸性胺基酸之鹽等。

與無機鹼之鹽之較佳實例包括鹼金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽等，鹼土金屬鹽例如鈣鹽、鎂鹽等、鋁鹽、銨鹽等。

與有機鹼之鹽之較佳實例包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、N,N-二苄基伸乙二胺等之鹽。

與無機酸之鹽之較佳實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。

與有機酸之鹽之較佳實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、 蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。

與鹼性胺基酸之鹽之較佳實例包括與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽。

與酸性胺基酸之鹽之較佳實例包括與天冬胺酸、麩胺酸等之鹽。

化合物(I)之鹽較佳為與無機酸(較佳為鹽酸)或有機酸(較佳為富馬酸、馬來酸、對甲苯磺酸)之鹽。

化合物(I)可為前驅藥物，化合物(I)之前驅藥物係指於活體內生理條件下，與酵素、胃酸等反應結果，轉化為化合物(I)之化合物，因此為進行酵素性氧化、還原、水解等而轉化為化合物(I)之化合物及經由胃酸等進行水解等而轉化為化合物(I)之化合物。

化合物(I)前驅藥物之實例包括使化合物(I)之胺基進行醯化、烷基化或磷醯化反應獲得之化合物[如，使化合物(I)之胺基進行花生醯化(eicosanoylation)、丙胺醯化、戊胺羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二環戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶甲基化、三甲基乙醯氧甲基化或第三丁基化獲得之化合物]；使化合物(I)之羥基進行醯化、烷基化、磷醯化或硼酸化獲得之化合物[如，使化合物(I)之羥基進行乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀醯化、富馬醯化、丙胺醯化或二甲胺甲羰基化獲得之化合物]；使化合物(I)之羧基進行酯化或醯胺化獲得之化合物[如，使化合物(I)之羧基進行乙酯化、苯酯化、羧甲酯化、二甲胺基甲酯化、三甲基乙醯氧 甲酯化、乙氧羰氧基乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二環戊烯-4-基)甲酯化、環己氧羰基乙酯化或甲基醯胺化等獲得之化合物]。任何該等化合物可根據本質上已知之方法以化合物(I)製造。

化合物(I)之前驅藥物亦可為於HIROKAWA SHOTEN 1990年出版之“IYAKUHIN no KAIHATSU(醫藥劑之開發)”，Vol.7,Design of Molecules,p.163-198中敘述之生理條件下轉化為化合物(I)之化合物。

化合物(I)可以同位素(如，³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I、¹¹C、¹⁸F)等標記。

化合物(I)可為無水物或水合物。

化合物(I)可為溶劑合物或非溶劑合物。再者，化合物(I)可為氘轉化物。

化合物(I)可為結晶，單一晶型及混合晶型均涵蓋於化合物(I)之內。該結晶可根據本質上已知之結晶法予以製造。

化合物(I)可為醫藥上可接受之共結晶或其鹽。共結晶或其鹽意指由室溫為固體、各具不同物理性質(如，結構、熔點、熔融熱、吸濕性與安定性)之二或多種特殊固體組成之結晶物質。共結晶或其鹽可根據本質上已知之共結晶法製造。

當化合物(I)含有異構物例如光學異構物、立體異構物、位向異構物、旋轉異構物、幾何異構物等時，任何異構物及其混合物亦涵蓋於化合物(I)中。具體而言，當化合 物(I)含有基於鄰接E與環G結合鍵之雙鍵之幾何異構物時，基於該雙鍵之二幾何異構物(E型與Z型)及其混合物亦涵蓋於化合物(I)中。當E為下式所示基團時，則存在基於亞胺基(=NR¹)之雙鍵之幾何異構物，基於該雙鍵之二幾何異構物(E型與Z型)及其混合物亦涵蓋於化合物(I)中。

於存在由於組態之異構物時，此等異構物及其混合物亦涵蓋於化合物(I)中。該等異構物可根據本質上已知之合成法或分離法(如，濃縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等)，呈單一產物製得。舉例而言，當化合物(I)具有光學異構物時，自此化合物析離之光學異構物亦涵蓋於化合物(I)中。

光學異構物可根據本質上已知之方法製備。詳言之，使用光學活性合成用中間產物，或根據習知方法使最終消旋產物進行光學解析以獲得光學異構物。

光學解析法可為本質上已知之方法，例如分級再結晶法、掌性管柱法、非鏡像異構物法等。

1)分級再結晶法

此方法中，形成具有光學活性化合物[如，(+)-杏仁酸、(-)-杏仁酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、辛可尼汀(cinchonidine)、(-)-辛可 尼汀、番木鰲鹼等)之消旋物鹽，利用分級再結晶法將其分離，需要時，則利用中和步驟製得游離光學異構物(free optical isomer)。

2)掌性管柱法

此方法中，係施加消旋物或其鹽至光學異構物分離用管柱(掌性管柱)上，使其分離。於液相層析法情形下，舉例而言，係施加光學異構物混合物於掌性管柱例如ENANTIO-OVM(Tosoh公司製造)、CHIRAL系列(Daicel化學工業公司製造)等，以水、各種緩衝劑(如，磷酸鹽緩衝劑)及有機溶劑(如，乙醇、甲醇、2-丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺等)單獨或呈摻合物展開，以分離光學異構物。於氣相層析法情形下，舉例而言，係使用掌性管柱例如CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences公司製造)等進行分離。

3)非鏡像異構物法

此方法中，係利用與光學活性試劑之化學反應，將消旋混合物製備為非鏡像異構物混合物，利用一般分離方式(如，分級再結晶法、層析法等)等將其製為單一物質，及進行化學處理例如水解等，以分離光學活性試劑，因而製得光學異構物。舉例而言，當化合物(I)於分子中含有羥基、或一級或二級胺基時，使該化合物與光學活性有機酸(如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸]、(-)-甲氧乙酸等)等進行縮合反應，分別得到呈酯型或呈醯胺型之非鏡像異構物。當化合物(I)於分子中具有羧基時，使此化合物與光學活性胺或光學活性醇試劑進行縮合反應，分別 得到呈醯胺型或呈酯型之非鏡像異構物。利用酸水解或鹼水解將分離之非鏡像異構物轉化為原始化合物之光學異構物。

化合物(I)或其前驅藥物(下文有時簡稱本發明化合物)具有低毒性(如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性)，可就其本身或與藥理上可接受之載體等混合呈醫藥組成物形式(於本說明書中，有時簡稱“本發明藥劑”)，作為哺乳動物(如，人類、小鼠、大鼠、倉鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、綿羊、猴，較佳為人類)下述各種疾病之預防或治療劑之用。

關於藥理上可接受載體，可使用習知作為製劑原料用之各種有機或無機載體物質；其係呈用於固體製劑之賦形劑、潤滑劑、黏合劑與崩解劑；用於液體製劑之溶劑、增溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑與舒緩劑等併入；需要時，可添加製劑添加劑例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。

賦形劑之較佳實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、澱粉、糊化澱粉、糊精、結晶纖維素、低取代之羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯樹膠、支鏈澱粉、輕質矽酸酐、合成矽酸鋁與鋁偏矽酸鎂。

潤滑劑之較佳實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石與膠態矽石。

黏合劑之較佳實例包括糊化澱粉、蔗糖、明膠、阿拉伯樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、支鏈澱粉、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素與聚乙烯基吡咯啶酮。

崩解劑之較佳實例包括乳糖、蔗糖、澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、輕質矽酸酐與低取代之羥丙基纖維素。

溶劑之較佳實例包括注射用水、生理食鹽水、林格溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油與棉籽油。

增溶劑之較佳實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、柳酸鈉與乙酸鈉。

懸浮劑之較佳實例包括界面活性劑例如硬脂醯三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、胺丙酸月桂酯、卵磷脂、氯化苄烷銨、氯化苄乙氧銨、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等；聚山梨糖醇酯類、聚氧乙烯氫化蓖麻油。

等張劑之較佳實例包括氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇與葡萄糖等。

緩衝劑之較佳實例包括磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩衝劑。

舒緩劑之較佳實例包括苄醇。

防腐劑之較佳實例包括對氧基苯甲酸酯類、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脫氫乙酸與山梨酸。

抗氧化劑之較佳實例包括亞硫酸鹽與抗壞血酸鹽。

著色劑之較佳實例包括水性食用溚色素(如，食用色素如食用紅色2號與3號、食用黃色4號與5號、食用藍色1號與2號等)、水不溶性鋁色澱(water insoluable lake dye，如，前述水性食用溚色素之鋁鹽)與天然染料(如，β-胡蘿蔔素、葉綠素、紅色氧化鐵)。

甜味劑之較佳實例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜與甜菊。

本發明藥劑劑量型之實例包括口服製劑例如錠劑(包括舌下錠劑、經口崩解錠劑)、膠囊(包括軟膠囊、微膠囊)、粒劑、粉劑、片劑、糖漿、乳劑、懸浮劑等；以及非經腸製劑例如注射劑(如，皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌內注射劑、腹膜內注射劑、滴注劑)、外用製劑(如，皮膚製劑、軟膏)、栓劑(如，直腸栓劑、陰道栓劑)、丸劑、鼻用製劑、肺部製劑(吸入劑)、眼滴劑等；其分別可安全地經口或非經腸投與。

該等製劑可為控制釋放型製劑(如，緩釋型微膠囊)，例如即釋型製劑、緩釋型製劑等。

本發明藥劑可根據醫藥調配領域中之習用方法(例如，日本藥典中敘述之方法等)製造。

本發明化合物於本發明藥劑中之含量雖視劑量型、本發明化合物劑量等而不同，惟其量為，例如，約0.1至100 wt%。

本發明化合物顯示雌激素相關受體-α(ERR-α)調節 劑之優越活性(特別是，反向促效劑)。

“ERR-α調節劑”意指具有控制各種ERR-α作用功能之化合物，包括ERR-α促效劑、ERR-α拮抗劑、ERR-α反向促效劑等。

“ERR-α反向促效劑”意指抑制ERR-α固有功能之化合物。

本發明化合物及本發明藥劑對哺乳動物(如，人類、小鼠、大鼠、倉鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、綿羊、猴，較佳為人類)之ERR-α關聯疾病具預防或治療效力。

此外，本發明化合物顯示高度代謝穩定性。

再者，本發明化合物顯示高溶解性及高活體內功效。

“ERR-α關聯疾病”之實例包括(a)與惡性腫瘤相關之疾病或病變[如，結腸直腸癌(例如，家族性結腸直腸癌、遺傳性非息肉性結腸直腸癌、胃腸道基質腫瘤)、肺癌(例如，非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤)、間皮瘤、胰臟癌(例如，胰管癌)、胃癌(例如，乳突狀腺癌、黏蛋白腺癌、腺鱗狀癌)、乳癌(例如，侵襲性乳腺導管癌、乳腺導管原位癌、發炎性乳癌)、卵巢癌(例如，卵巢上皮細胞癌、睪丸外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性腫瘤)、攝護腺癌(例如，激素依賴性攝護腺癌、非激素依賴性攝護腺癌)、肝癌(例如，原發性肝癌、肝外膽管癌)、甲狀腺癌(例如，甲狀腺髓質癌)、腎臟癌(例如，腎細胞癌、腎與泌尿道移行細胞癌)、子宮癌(例如，子宮內膜癌)、腦瘤(例如，松果體星狀細胞瘤、毛髮 細胞性星狀細胞瘤、彌漫性星狀細胞瘤、退行性星狀細胞瘤)、黑色素瘤(例如，黑色素瘤)、肉瘤、膀胱癌、血癌(例如，多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤)]；(b)與代謝症候群相關之疾病或病變，包括高血糖症、胰島素不敏感症、糖尿病、肥胖症、高脂血症、高膽固醇血症、高脂蛋白血症、高三酸甘油脂血症、異常血脂症、高血壓、高胰島素血症、高尿酸血症或其組合；(c)與骨骼或關節相關之疾病或病變，包括關節炎、骨關節炎與類風濕性關節炎；(d)由於釋出誘發發炎之細胞介素引起之發炎性疾病、症狀或病變，包括類風濕性關節炎、動脈粥狀硬化症與異位性皮膚炎；以及(e)精神疾病與神經退化性疾患或壓力相關疾患，包括帕金森氏症、阿茲海默症、憂鬱症、焦慮症與化學物質成癮等；其中，以上述(a)較佳。

本發明化合物可作為癌症之預防或治療劑用，特別是針對經證實顯示ERR-α表現增加之固態腫瘤(如，乳癌、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌)。

本文所用之上述疾病之“預防”意指，例如，將本發明化合物投與發病前惟由於與疾病關聯之若干因子而具有發病高風險之病患，或已染病惟無主觀症狀之病患，或將本發明化合物投與於治療疾病後具有復發風險之病患。

投與哺乳動物之本發明化合物劑量視投與對象、投與 途徑、標的病症、症狀等而不同。例如，於經口投與罹患糖尿病之成年病患本發明化合物時，其劑量為每劑約0.01至100mg/kg體重，較佳為每劑0.05至30mg/kg體重，更佳為每劑0.1至10mg/kg體重及又更佳為0.5至10mg/kg體重；此劑量最好每天分成1至3次投與。

此外，於經口投與罹患攝護腺癌之成年病患本發明化合物時，其劑量為，例如，每劑約0.01至100mg/kg體重，較佳為每劑0.1至30mg/kg體重及更佳為每劑0.5至10mg/kg體重；此劑量最好每天分成1至3次投與。

本發明化合物可與例如糖尿病治療劑、糖尿病併發症治療劑、高脂血症治療劑、降血壓劑、減重劑、利尿劑、化學治療劑、免疫治療劑、抑制細胞生長因子及其受體之作用之藥劑、抗血栓劑、骨質疏鬆症治療劑、或抗失智症劑等藥劑(下文簡稱伴隨藥物)組合使用。本發明化合物與伴隨藥物之投與時間不受限制，可同時投與或以交錯方式投與施用對象。再者，本發明化合物與伴隨藥物可呈含各活性成分之兩種製劑投與，或呈含兩種活性成分之單一製劑投與。

伴隨藥物之劑量可根據臨床狀況所用劑量適當決定。本發明化合物與伴隨藥物之混合比率可視投與對象、投與路徑、標靶疾病、症狀、組合等適當決定。當投與對象係人類時，例如，相對於1重量份本發明化合物，可使用0.01至100重量份之伴隨藥物。

糖尿病治療劑之實例包括胰島素製劑[如，自牛與豬 胰臟抽取之動物性胰島素製劑；使用大腸桿菌或酵母經遺傳工程技術合成之人類胰島素製劑；胰島素鋅；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素片段或衍生物(如，INS-1)、口服胰島素製劑]、胰島素增敏劑[如，皮歐利塔宗(pioglitazone)或其鹽酸鹽、洛西利塔宗(rosiglitazone)或其馬來酸鹽、PPAR γ促效劑、PPAR γ拮抗劑、PPAR γ/α雙重促效劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑[如，培欣(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格利妥(miglitol)、依米利特(emiglitate)]、雙縮胍類[如，苯乙雙胍(phenformin)、二甲雙胍(metformin)、丁二胍(buformin)或其鹽(如，鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽)]、胰島素促泌素[磺醯脲類(如，甲苯磺丁脲、優降糖(glibenclamide)、甲磺雙環脲(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、杜拉唑胺(tolazamide)、乙磺環己脲(acetohexamide)、氯苯磺醯吡咯啶脲(glyclopyramide)、亞曼瑞(glimepiride)、泌樂得(glipizide)、甘丁唑(glybuzole)等)]、瑞帕利耐(repaglinide)、西那利耐(senaglinide)、那替利耐(nateglinide)、密帝利耐(mitiglinide)或其鈣鹽水合物]、GPR40促效劑、GLP-1受體促效劑[如，GLP-1、GLP-1MR製劑、NN-2211、AC-2993(艾塞那泰(exendin)-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH₂、CJC-1131]、胰澱粉樣多肽(amylin)促效劑[如，普蘭林太(pramlintide)]、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(如，釩酸鈉)、二肽基胜肽酶IV抑制劑[如，維格列汀(Vildagliptin)(LAF-237)、磷酸西 格列汀(Sitagliptin)(MK-431)、沙格列汀(Saxagliptin)(BMS-477118)]、β 3促效劑、葡萄糖生成作用抑制劑(如，肝糖磷解酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、升糖素拮抗劑)、SGLT(鈉葡萄糖共轉運蛋白)抑制劑(如，T-1095)、11 β-HSD1抑制劑(如，BVT-3498)、脂網素(adiponectin)或其促效劑、IKK抑制劑(如，AS-2868)、瘦素(leptin)抗阻改善藥物及生長激素釋放抑制因子受體促效劑。

糖尿病併發症治療劑之實例包括醛糖還原酶抑制劑[如，托瑞司他(Tolrestat)、依帕司他(Epalrestat)、折那司他(Zenarestat)、捉頗司他(Zopolrestat)、米那司他(minalrestat)、非達司他(fidarestat)、CT-112]、神經營養因子及其增加藥物{如，NGF、NT-3、BDNF、見述於WO 01/14372之神經營養素製造-分泌促進劑[如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧)丙基]唑]}、神經再生促進劑、PKC抑制劑[如，甲磺酸魯波西林(ruboxistaurin)]、AGE抑制劑[如，ALT946、匹馬吉定(pimagedine)、溴化N-苯醯甲基噻唑鎓(ALT766)、ALT-711、EXO-226、吡哆啉(Pyridorin)、吡哆胺]、活性氧清除劑(如，硫辛酸)、腦血管擴張劑[如，太普萊(tiapuride)、慢心律(mexiletine)]、生長激素釋放抑制因子受體促效劑(如，BIM23190)及細胞凋亡訊息調控激酶-1(ASK-1)抑制劑。

高脂血症治療劑之實例包括HMG-CoA還原酶抑制劑[如，普拉伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、 洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、福路伐他汀(fluvastatin)、匹塔伐他汀(pitavastatin)、羅素伐他汀(rosuvastatin)或其鹽(如，鈉鹽、鈣鹽)]、角鯊烯合成酶抑制劑[如，纖維酸酯(fibrate)化合物[如，倍紮纖維酸酯(bezafibrate)、克洛纖維酸酯(clofibrate)、辛纖維酸酯(simfibrate)、克利諾纖維酸酯(clinofibrate)]、ACAT抑制劑[如，阿伐麥布(Avasimibe)、依魯麥布(Eflucimibe)]、陰離子交換樹脂[如，可勒烯胺(colestyramine)]、匹洛布克(probucol)、菸鹼酸藥物[如，尼可目(nicomol)、百脂喜妥(niceritrol)]、廿碳戊酸乙酯與植物固醇[如，大豆固醇、γ-米糠醇]。

降血壓劑之實例包括血管收縮素轉化酶抑制劑[如，卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、德拉普利(delapril)]、血管收縮素II拮抗劑[如，肯德沙坦錠(candesartan cilexetil)、羅沙坦(losartan)、愛普洛沙坦(eprosartan)、瓦沙坦(valsartan)、特密沙坦(telmisartan)、爾貝沙坦(irbesartan)、塔索沙坦(tasosartan)、1-[[2’-(2,5-二氫-5-側氧基-4H-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸)]、鈣拮抗劑[如，玫尼滴平(manidipine)、尼費滴平(nifedipine)、安洛滴平(amlodipine)、愛佛尼滴平(efonidipine)、尼卡滴平(nicardipine)]、鉀離子通道開放劑[如，左色滿卡林(levcromakalim)、L-27152、AL 0671、NIP-121]及可樂寧(clonidine)。

減重劑之實例包括作用於中樞神經系統之減重劑[如，地芬佛拉明(dexfenfluramine)、芬佛拉明(fenfluramine)、酚特明(phentermine)、西布曲明(sibutramine)、安非拉蒙(amfepramone)、地塞酚塔明(dexamphetamine)、氯苯咪吲哚(mazindol)、苯基丙醇胺、氯苄苯丙胺(clobenzorex)]；MCH受體拮抗劑(如，SB-568849、SNAP-7941、見述於WO01/82925與WO01/87834之化合物)、神經肽Y拮抗劑(如，CP-422935)、大麻鹼受體拮抗劑(如，SR-141716、SR-147778)、葛瑞林(ghrelin)拮抗劑、胰脂肪酶抑制劑[如，讓你酷(orlistat)、ATL-962]、β 3促效劑(如，AJ-9677)、抑制食慾之胜肽[如，瘦體素、CNTF(纖毛狀神經營養因子)]、縮膽囊肽促效劑[如，林替崔特(lintitript)、FPL-15849]及食慾減退劑(如，P-57)。

利尿劑之實例包括黃嘌呤衍生物(如，柳酸鈉與可可鹼、柳酸鈣與可可鹼)、噻化物(thiazide)製劑(如，乙噻化物、環戊噻化物、三氯甲噻化物、雙氫氯噻化物、氫氟甲噻化物、苄雙氫氯噻化物、五氟噻化物、多噻化物、甲氯噻化物)、抗醛固酮製劑(如，螺旋內酯固醇、三胺喋呤)、碳酸鹽脫水酶抑制劑(如，乙醯唑胺)、氯苯磺醯胺製劑[如，氯噻酮、倍可降(mefruside)、達帕胺(indapamide)]、阿佐西邁(azosemide)、異山梨糖醇、利尿酸、皮瑞塔耐(piretanide)、丁苯氧酸及利尿磺胺。

化學治療劑之實例包括烷基化劑[如，氮芥、鹽酸氮 芥-N-氧化物、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、硫替派(thiotepa)、卡布醌(carboquone)、甲苯磺酸抑普速芬(improsulfan)、白消安(busulfan)、鹽酸尼莫司汀(nimustine)、米特普(mitobronitol)、美法崙(melphalan)、達卡巴(dacarbazine)、雷米司汀(ranimustine)、抑特司汀(estramustine)磷酸鈉、三伸乙基蜜胺、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈佐星(streptozocin)、派普溴滿(pipobroman)、抑格喜(etoglucid)、卡鉑錠(carboplatin)、順鉑錠(cisplatin)、米鉑錠(miboplatin)、尼鉑錠(nedaplatin)、草鉑錠(oxaliplatin)、六甲蜜胺(altretamine)、安布司汀(ambamustine)、鹽酸迪普斯定(dibrospidium)、弗特司汀(fotemustine)、得尼司汀(prednimustine)、普替派(pumitepa)、洛普司汀(ribomustin)、特莫醯胺(temozolomide)、特舒芬(treosulphan)、參磷醯胺(trophosphamide)、辛諾抑制素(zinostatin stimalamer)、阿朵辛(adozelesin)、希莫司汀(cystemustine)、必利辛(bizelesin)]、代謝拮抗劑[如，氫硫基嘌呤、6-氫硫基嘌呤核糖苷、硫肌苷、胺甲喋呤、培美曲塞(pemetrexed)、抑塔本(enocitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、歐弗酸阿糖胞苷(cytarabine ocfosfate)、鹽酸安希塔本(ancitabine)、5-FU藥物[如，氟尿嘧啶、特加弗(tegafur)、UFT、朵西弗定(doxifluridine)、卡莫弗(carmofur)、加弗希本(gallocitabine)、安米特弗(emitefur)、截瘤達 (capecitabine)]、胺基喋呤、奈拉濱(nelzarabine)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)鈣、塔布得(tabloid)、布克辛(butocine)、亞葉酸鈣、左旋亞葉酸鈣、克奇本(cladribine)、抑特弗(emitefur)、氟達拉本(fludarabine)、真希達本(gemcitabine)、羥基脲、噴司他汀(pentostatin)、吡特辛(piritrexim)、碘苷(idoxuridine)、米格松(mitoguazone)、噻唑靈(thiazophrine)、安莫司汀(ambamustine)、苯達司汀(bendamustine)、抗腫瘤抗生素[如，放線菌素D、放線菌素C、絲裂黴素C、色黴素A3、鹽酸博萊黴素、硫酸博萊黴素、硫酸普洛黴素(peplomycin)、鹽酸道諾黴素(daunorubicin)、鹽酸小紅莓(doxorubicin)、鹽酸阿克拉紅黴素(aclarubicin)、鹽酸皮洛紅黴素(pirarubicin)、鹽酸表紅黴素(epirubicin)、新卡抑制素(neocarzinostatin)、米拉黴素(mithramycin)、賽克黴素(sarcomycin)、卡辛諾吩(carzinophi1in)、米特丹(mitotane)、鹽酸索紅黴素(zorubicin)、鹽酸米托恩醌(mitoxantrone)、鹽酸抑達紅黴素(idarubicin)]及植物衍生之抗腫瘤劑[如，依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷、硫酸長春花鹼、硫酸長春新鹼、硫酸長春地新、鬼臼毒苷(teniposide)、紫杉醇(paclitaxel)、朵賽醇(docetaxel)、長春瑞賓(vinorelbine)]。

免疫治療劑之實例包括溶鏈菌制劑(picibanil)、雲芝多醣(krestin)、裂褶菌多糖(schizophyllan)、香菇多醣(lentinan)、烏苯美司(ubenimex)、干擾素、介白素、 巨噬細胞群落刺激劑、粒細胞群落刺激因子、促紅血球生成素、淋巴毒素、BCG疫苗、小棒桿菌(Cotrnebacterium parvum)、佐旋咪唑(levamisole)、多醣K、普達唑(procodazole)及抗-CTLA4抗體。

抑制細胞生長因子及其受體之作用之藥劑之實例包括抗-VEGF抗體[如，巴瓦希單抗(Bevacizumab)]、抗-HER2抗體[如，曲妥珠單抗(Trastuzumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)]、抗-EGFR抗體[如，西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、馬妥珠單抗(Matuzumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)]、抗-VEGFR抗體、抗-HGF抗體、甲磺酸伊馬替尼(Imatinib)、爾洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、達沙替尼(Dasatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯啶基)丙氧基]喹唑啉(AZD-2171)、列他替尼(Lestaurtinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、卡奈替尼(Canertinib)、坦度替尼(Tandutinib)、3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基)-5-[3-[4-(1-吡咯啶基)丁基]脲基]異噻唑-4-甲醯胺(CP-547632)、阿西替尼(Axitinib)、N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-(吡啶-4-基甲胺基)吡啶-3-甲醯胺(AMG-706)、尼羅替尼(Nilotinib)、6-[4-(4-乙基哌-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡德他尼(Vandetanib)、坦羅茉斯(Temsirolimus)、艾諾 莉茉斯(Everolimus)、恩扎妥林(Enzastaurin)、N-[4-[4-(4-甲基哌-1-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基胺基)嘧啶-2-基硫基]苯基]環丙烷甲醯胺(VX-680)、磷酸2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)胺甲醯甲基]-1H-吡唑-3-基胺基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙胺基]乙酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并吖庚因-2-基胺基]苯甲酸(MLN-8054)、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2,4,6-三甲氧苯基)乙烯基磺醯基甲基]苯基]甘胺酸鈉鹽(ON-1910Na)、4-[8-環戊基-7(R)-乙基-5-甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫喋啶-2-基胺基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺(BI-2536)、5-(4-溴-2-氯苯基胺基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲氧肟酸2-羥基乙酯(AZD-6244)、N-[2(R),3-二羥丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-0325901)及艾諾莉茉斯(RAD001)。

抗血栓劑之實例包括肝素[如，肝素鈉、肝素鈣、達特把寧鈉(dalteparin sodium)]、殺鼠靈(如，殺鼠靈鉀)、抗凝血酶藥物[如，阿拉加本(aragatroban)]、血栓溶解劑[如，尿激酶、替索激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、蒙替普酶(monteplase)、帕米替普酶(pamiteplase)]及血小板凝集抑制劑[如，鹽酸得泰寧(ticlopidine)、西羅塔唑(cilostazol)、廿碳戊酸乙酯、貝拉普洛鈉(beraprost sodium)與鹽酸莎波酸酯(sarpogrelate)]。

骨質疏鬆症治療劑之實例包括α骨化醇、鈣三醇、 依降鈣素(elcatonin)、鮭魚降鈣素、雌三醇、異丙黃酮、利塞膦酸(risedronate)二鈉、帕米磷酸(pamidronate)二鈉、阿蘭卓酸(alendronate)鈉水合物與因卡卓酸(incadronate)二鈉。

抗失智症劑之實例包括達可寧(tacrine)、多奈培齊(donepezil)、利佛斯狄明(rivastigmine)與加蘭他敏(galanthamine)。

再者，於動物模式或臨床狀況中建立之具改善惡病質作用之藥物，例如環氧酶抑制劑(如，消炎痛)、黃體酮衍生物(如，乙酸甲地孕酮)、類皮質糖類[如，地塞米松(dexamethasone)]、滅吐靈(metoclopramide)製劑、四氫大麻酚製劑、脂肪代謝改善劑(如，廿碳戊酸)、生長激素、IGF-1、或惡病質誘發因子例如TNF-α、LIF、IL-6、制瘤素(oncostatin)M之抗體等，均可與本發明化合物組合使用。

上述伴隨藥物可以適當比率組合二或多種使用。

當本發明化合物與組合藥物組合使用時，慮及諸製劑之相反作用，各製劑可於安全範圍內減量；所以，可安全地預防由該等製劑引起之相反作用。

本發明化合物亦可與非藥物療法組合使用。非藥物療法之具體實例包括(1)手術；(2)使用血管收縮素II等之高血壓化學療法；(3)基因療法；(4)熱療法；(5)冷凍療法；(6)雷射消熔法；(7)放射療法、及(8)免疫療法。

於下文說明化合物(I)之製法。

化合物(I)可，例如，根據下述反應圖式所示方法或其類似方法等予以製造。

反應圖其中之化合物可能形成鹽，此等鹽之實例包括與上述化合物(I)之鹽類似者。

於反應圖式各步驟中製得之化合物雖可呈反應混合物或呈粗產物形式直接用於下一反應，惟其可根據例如濃縮、萃取、再結晶、蒸餾、層析法等習知方法，自反應混合物中單離及純化。

下文示出各反應圖式之概要，其中化合物之各符號如上文所界定。

[製法1]

化合物(I)中，E為下式所示基團之化合物 其中各符號如上文所界定，[於本說明書中，有時簡稱化合物(Ia)]，及E為下式所示基團之化合物 其中各符號如上文所界定，[於本說明書中，有時簡稱化合物(Ib)]者可根據下述製法或其類似方法製造。

製法1

其中各符號如上文所界定。

[步驟1-1]

此步驟係於鹼存在下，使化合物(II)與化合物(III)反應產生化合物(IV)之步驟。

起始物質化合物(II)可為市售可得產品或可根據本質上已知之方法[如，見述於Journal of the Chemical Society,1644(1956)；Journal of the Chemical Society,389(1954)；Journal of the American Chemical Society,81,6498(1959)；Journal of the American Chemical Society,57,2627(1935)等之方法]或其類似方法製造。

起始物質化合物(III)可為市售可得，或可根據本質上已知之方法[如，見述於“Advanced Organic Chemistry,4th Ed.”(Jerry March)或“Comprehensive Organic Transformations,2nd Ed.”(Richard C.Larock)之方法] 或其類似方法製造。

相對於化合物(III)，所用化合物(II)之量通常為1至10當量。

鹼之實例包括有機鹼例如一級胺、二級胺(如，哌啶)、三級胺(如，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷)等、及其鹽(如，乙酸哌錠)；以及無機鹼例如氟化鉀、氟化銫、乙酸銨、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鉀等。

相對於化合物(III)，所用鹼之量通常為0.1至10當量，較佳為0.5至5當量。

此反應通常於惰性溶劑中進行；惰性溶劑之實例包括四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈等；二或多種該等溶劑可以適當比例混合使用。

反應溫度通常為-100至200℃。

反應時間雖無特定限制，惟通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。

[步驟1-2]

此步驟為使化合物(IV)與勞森(Lawesson)試劑或P₂S₅反應產生化合物(V)之步驟。

相對於化合物(IV)，所用勞森試劑或P₂S₅之量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

此反應通常於惰性溶劑中進行；惰性溶劑之實例包括 四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、苯、二甲苯、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等；二或多種該等溶劑可以適當比例混合使用。

反應溫度通常為-100至200℃。

反應時間雖無特定限制，惟通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。

[步驟1-3]

化合物(V)之R³為氫原子時，可使化合物(V)與式：R¹R²NH(其中各符號如上文所界定)所示胺或其鹽反應產生化合物(Ia)。

相對於化合物(V)，式：R¹R²NH所示胺或其鹽之用量通常為1至20當量，較佳為1至10當量。

此反應通常於惰性溶劑中進行；惰性溶劑之實例包括四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈、乙酸乙酯等；二或多種該等溶劑可以適當比例混合使用。

需要時，此反應係於微波照射下進行。

反應溫度通常為-100至200℃。

反應時間雖無特定限制，惟通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。

於使用式：R¹R²NH所示胺之鹽時，可添加例如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鉀等無機鹼至反應系中以加速反應。

相對於式：R¹R²NH所示胺之鹽，所用無機鹼之量通常為1當量或1當量以上。

式：R¹R²NH所示胺或其鹽為市售可得，或可根據本質上已知方法製造。

[步驟1-4]

化合物(V)之R³不為氫原子時，可使化合物(V)與式：R¹NH₂(其中各符號如上文所界定)所示胺或其鹽，產生化合物(Ib)。

此反應可以如上述步驟1-3之相同方式進行。

式：R¹NH₂所示胺或其鹽可為市售可得，或可根據本質上已知方法製造。

[步驟1-5]

此步驟係於鹼存在下，使化合物(VI)與化合物(III)反應產生化合物(V)之步驟。

起始物質化合物(VI)可為市售可得，或可根據本質上已知之方法[如，見述於European Journal of Medicinal Chemistry,44,2038(2009)；或European Journal of Medicinal Chemistry,44,3272(2009)之方法]或其類似方法製造。

此反應可以如上述步驟1-1之相同方式進行。

[製法2]

化合物(Ia)及化合物(Ib)亦可根據下述製法或其類似方法製造。

製法2

其中各符號如上文所界定。

[步驟2-1]

化合物(VI)之R³為氫原子時，可使化合物(VI)與式：R¹R²NH所示胺或其鹽反應產生化合物(VII)。

此反應可以如上述製法1，步驟1-3之相同方式進行。

[步驟2-2]

此步驟係於鹼存在下，使化合物(VII)與化合物(III)反應產生化合物(Ia)之步驟。

此反應可以如上述製法1，步驟1-1之相同方式進行。

[步驟2-3]

化合物(VI)之R³不為氫原子時，可使化合物(VI)與式：R¹R²NH所示胺或其鹽反應產生化合物(VIII)。

此反應可以如上述製法1，步驟1-3之相同方式進行。

[步驟2-4]

此步驟係於鹼存在下，使化合物(VIII)與化合物(III)反應產生化合物(Ib)之步驟。

此反應可以如上述製法1，步驟1-1之相同方式進行。

[製法3]

化合物(Ia)亦可根據下述製法或其類似方法製造。

製法3

其中J為脫離基，其他符號如上文所界定。

J所示脫離基之實例包括鹵原子(如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、C_1-6烷磺醯氧基(如，甲磺醯氧基)、視需要經C_1-6烷基取代之C_6-14芳基磺醯氧基(如，甲苯磺醯氧基)等。

[步驟3-1]

此步驟係使化合物(V’)與式：CH₃-J所示化合物反應產生化合物(IX)之步驟。

起始物質化合物(V’)，舉例而言，可根據上述製法1(R³=H)製造。

相對於化合物(V’)，所用式：CH₃-J所示化合物之量通常為1至20當量，較佳為1至10當量。

此反應通常於鹼存在下，在惰性溶劑中進行。

惰性溶劑之實例包括四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等；二或多種該等溶劑可以適當比例混合使用。

鹼之實例包括三級胺(如，三乙胺、N,N-二異丙基乙 胺、N-甲基嗎啉、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷)；以及無機鹼例如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鉀等。

相對於化合物(V’)，所用鹼之量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

反應溫度通常為-100至200℃。

反應時間雖無特定限制，惟通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。

式：CH₃-J所示化合物可為市售可得，或可根據本質上已知方法製造。

[步驟3-2]

此步驟係使化合物(IX)與式：R¹R²NH所示胺或其鹽反應產生化合物(Ia)之步驟。

此反應可以如上述製法1，步驟1-3之相同方式進行。

[製法4]

化合物(Ia)中X=S之化合物(Ic)亦可根據下述製法或其類似方法製造。

起始物質化合物(Id)，舉例而言，可根據上述製法1(X=S，R³=H，R²=H)、製法2(X=S，R³=H，R²=H)或製法3(X=S，R²=H)製造。

製法4

其中各符號如上文所界定。

[步驟4-1]

此步驟係使化合物(Id)與式：R²-J所示化合物反應產生化合物(Ic)之步驟。

相對於化合物(Id)，所用式：R²-J所示化合物之量通常為1至20當量，較佳為1至10當量。

此反應通常於鹼存在下，在惰性溶劑中進行。

惰性溶劑之實例包括四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等；二或多種該等溶劑可以適當比例混合使用。

鹼之實例包括無機鹼例如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鉀等。

相對於化合物(Id)，所用鹼之量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

反應溫度通常為-100至200℃。

反應時間雖無特定限制，惟通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。

式：R²-J所示化合物可為市售可得，或可根據本質上已知方法製造。

[製法5]

化合物(Ib)中X=S之化合物(Ie)亦可根據下述製法或其類似方法製造。

起始物質化合物(Id)，舉例而言，可根據上述製法1(X=S，R³=H，R²=H)、製法2(X=S，R³=H，R²=H)或製法3(X=S，R²=H)製造。

製法5

其中各符號如上文所界定。

[步驟5-1]

此步驟係使化合物(Id)與式：R³-J所示化合物反應產生化合物(Ie)之步驟。

此反應可以如上述製法4，步驟4-1之相同方式進行。

式：R³-J所示化合物可為市售可得，或可根據本質上已知方法製造。

[製法6]

化合物(Ib)中X為-NR^X-之化合物(Ig)，及化合物(Ib)中X為-NR^X-及R¹為氫原子之化合物(If)，亦可根據下述製法或其類似方法製造。

製法6

其中各符號如上文所界定。

[步驟6-1]

此步驟係使異氰酸酯衍生物(X)與胺乙腈衍生物(XI)或其鹽反應產生化合物(XII)之步驟。

異氰酸酯衍生物(X)及胺乙腈衍生物(XI)可為市售可得，或可根據本質上已知之方法[如，見述於“Advanced Organic Chemistry,4th Ed.”(Jerry March)或“Comprehensive Organic Transformations,2nd Ed.”(Richard C.Larock)之方法]或其類似方法製造。

相對於異氰酸酯衍生物(X)，所用胺乙腈衍生物(XI)或其鹽之量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

此反應通常於惰性溶劑中進行；惰性溶劑之實例包括四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等；二或多種該等溶劑可以適當比例混合使用。

反應溫度通常為-100至200℃。

反應時間雖無特定限制，惟通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。

於使用胺乙腈衍生物(XI)之鹽時，可添加鹼例如有機鹼(如，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、1,8-二吖雙環[5.4.0]-十一-7-烯)、無機鹼(如，碳酸鉀、碳酸銫)等至反應系中以加速反應。

相對於胺乙腈衍生物(XI)之鹽，所用鹼之量通常為0.5至10當量，較佳為1至5當量。

[步驟6-2]

此步驟係使化合物(XII)與鹼反應產生化合物(XIII)之步驟。

鹼之實例包括三乙胺、1,8-二吖雙環[5.4.0]-十一-7-烯、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、第三丁醇鉀等；其中，以氫化鈉與第三丁醇鉀較佳。

相對於化合物(XII)，所用鹼之量通常為1至20當量，較佳為1至10當量。

此反應通常於惰性溶劑中進行；惰性溶劑之實例包括四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈等；二或多種該等溶劑可以適當比例混合使用。

反應溫度通常為-100至200℃。

反應時間雖無特定限制，惟通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。

化合物(XIII)亦可不需經由化合物(XII)，從化合物(I)以單一步驟製造。

於此情形下，反應可以如上述步驟6-1之相同方式進行。

[步驟6-3]

此步驟係於鹼存在下，使化合物(XIII)與化合物(III)反應產生化合物(If)之步驟。

此反應可以如上述製法1，步驟1-1之相同方式進行。

[步驟6-4]

此步驟係使化合物(If)與式：R¹NH₂所示胺或其鹽反應產生化合物(Ig)之步驟。

此反應可以如上述製法1，步驟1-3之相同方式進行。

[製法7]

化合物(Ia)中X為-NR^X-及R²為氫原子之化合物(Ii)，及化合物(Ia)中X為-NR^X-及R¹與R²為氫原子之化合物(Ih)，亦可根據下述製法或其類似方法製造。

製法7

其中各符號如上文所界定。

[步驟7-1]

此步驟係於鹼存在下，使化合物(XIII’)與化合物(III)反應產生化合物(Ih)之步驟。

起始物質化合物(XIII’)可以如上述製法6，步驟6-1[使用異氰酸苯甲醯酯作為異氰酸酯衍生物(X)]與步驟6-2之相同方式製造。

此反應可以如上述製法1，步驟1-1之相同方式進行。

[步驟7-2]

此步驟係使化合物(Ih)與式：R¹NH₂所示胺或其鹽反應產生化合物(Ii)之步驟。

此反應可以如上述製法1，步驟1-3之相同方式進行。

[製法8]

製法6中所述化合物(If)亦可根據下述製法或其類似方法製造。

起始物質化合物(Ij)可以如上述製法6，步驟6-1[使用H₂NCH₂CN作為胺乙腈衍生物(XI)]、步驟6-2與步驟6-3之相同方式製造。

製法8

其中各符號如上文所界定。

[步驟8-1]

此步驟係使化合物(Ij)與式：R^X-J所示化合物反應產生化合物(If)之步驟。

此反應可以如上述製法4，步驟4-1之相同方式進行。

式：R^X-J所示化合物可為市售可得，或可根據本質上已知方法製造。

[製法9]

化合物(Ib)中X為-NH-之化合物(Ik)，及化合物(Ib)中X為-NR^X-之化合物(Ig)，亦可根據下述製法或其類似方法製造。

起始物質化合物(Ij)可以如上述製法6，步驟6-1[使用H₂NCH₂CN作為胺乙腈衍生物(XI)]、步驟6-2與步驟6-3之相同方式製造。

製法9

其中各符號如上文所界定。

[步驟9-1]

此步驟係使化合物(Ij)與式：R¹NH₂所示胺或其鹽反應產生化合物(Ik)之步驟。

此反應可以如上述製法1，步驟1-3之相同方式進行。

[步驟9-2]

此步驟係使化合物(Ik)與式：R^X-J所示化合物反應產生化合物(Ig)之步驟。

此反應可以如上述製法4，步驟4-1之相同方式進行。

[製法10]

化合物(III)亦可根據下述製法或其類似方法製造。

製法10

其中各符號如上文所界定。

[步驟10-1]

此步驟係於鹼存在下，使化合物(XIV)與化合物(XV)反應產生化合物(XVI)之步驟。

化合物(XIV)與化合物(XV)可為市售可得，或可根據本質上已知之方法[如，見述於“Advanced Organic Chemistry,4th Ed.”(Jerry March),“Comprehensive Organic Transformations,2nd Ed.”(Richard C.Larock)等之方法]或其類似方法製造。

相對於化合物(XIV)，所用化合物(XV)之量通常為0.1至10當量。

鹼之實例包括三級胺(如，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4- 二吖雙環[2.2.2]辛烷)、及無機鹼例如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鉀等。

相對於化合物(XIV)，所用鹼之量通常為0.1至10當量。

此反應通常於惰性溶劑中進行；惰性溶劑之實例包括四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈等；二或多種該等溶劑可以適當比例混合使用。

反應溫度通常為-100至200℃。

反應時間雖無特定限制，惟通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。

[步驟10-2]

此步驟係使化合物(XVI)進行氧化反應產生化合物(III)之步驟。

該氧化反應可於二甲亞碸、活化劑與鹼存在下進行，或亦可根據本質上已知之方法[如，見述於“Advanced Organic Chemistry,4th Ed.”(Jerry March)或“Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.”(Richard C.Larock)之方法]或其類似方法進行。

活化劑之實例包括三氧化硫吡啶錯合物、草醯氯、三氟乙酸酐等。

相對於化合物(XVI)，所用活化劑之量通常為1至10當量。

鹼之實例包括三級胺(如，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷)等。

相對於化合物(XVI)，所用鹼之量通常為1至50當量。

此反應於二甲亞碸、或於二甲亞碸與惰性溶劑之混合溶劑中進行。

惰性溶劑之實例包括四氫呋喃、二氯甲烷等；二或多種該等溶劑可以適當比例混合使用。

反應溫度通常為-100至200℃。

反應時間雖無特定限制，惟通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。

[製法11]

化合物(Ia)及化合物(Ib)亦可根據下述製法或其類似方法製造。

製法11

其中P為保護基；其他符號如上文所界定。

P所示保護基之實例包括見述於Theodora W.Greene,PeterG.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis第3版，第494至653頁中之胺基保護基等； 以第三丁氧羰基等較佳。

[步驟11-1]

此步驟係於鹼存在下，使化合物(II)與化合物(XVII)反應產生化合物(XVIII)之步驟。

此反應可以如上述製法1，步驟1-1之相同方式進行。

化合物(XVII)可為市售可得，或可根據本質上已知方法製造。

[步驟11-2]

此步驟係使化合物(XVIII)與勞森試劑或P₂S₅反應產生化合物(XIX)之步驟。

此反應可以如上述製法1，步驟1-2之相同方式進行。

[步驟11-3]

化合物(XIX)之R³為氫原子時，可使化合物(XIX)與式：R¹R²NH所示胺或其鹽反應產生化合物(XX)。

此反應可以如上述製法1，步驟1-3之相同方式進行。

[步驟11-4]

化合物(XIX)之R³不為氫原子時，可使化合物(XIX)與式：R¹NH₂所示胺或其鹽反應產生化合物(XXI)。

此反應可以如上述製法1，步驟1-3之相同方式進行。

[步驟11-5]

此步驟係於鹼存在下，使化合物(VI)與化合物(XVII)反應產生化合物(XIX)之步驟。

此反應可以如上述製法1，步驟1-1之相同方式進行。

[步驟11-6]

此步驟係利用移除化合物(XX)之胺基保護基P以產生化合物(XXII)之步驟。

反應條件雖視保護基種類而不同，惟此反應可根據見述於Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis第3版，第494至653頁中之移除胺基保護基之方法或其類似方法進行。

[步驟11-7]

此步驟係使化合物(XXII)與化合物(XV)反應產生化合物(Ia)之步驟。

此反應可以如上述製法10，步驟10-1之相同方式進行。

[步驟11-8]

此步驟係利用移除化合物(XXI)之胺基保護基P以產生化合物(XXIII)之步驟。

反應條件雖視保護基種類而不同，惟此反應可根據見述於Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis第3版，第494至653頁中之移除胺基保護基之方法或其類似方法進行。

[步驟11-9]

此步驟係使化合物(XXIII)與化合物(XV)反應產生化合物(Ib)之步驟。

此反應可以如上述製法10，步驟10-1之相同方式進行。

[製法12]

製法11中所述化合物(XX)與化合物(XXI)亦可根據下述製法或其類似方法製造。

製法12

其中各符號如上文所界定。

[步驟12-1]

此步驟係於鹼存在下，使化合物(VII)與化合物(XVII)反應產生化合物(XX)之步驟。

此反應可以如上述製法1，步驟1-1之相同方式進行。

[步驟12-2]

此步驟係於鹼存在下，使化合物(VIII)與化合物(XVII)反應產生化合物(XXI)之步驟。

此反應可以如上述製法1，步驟1-1之相同方式進行。

[製法13]

製法11中所述化合物(XX)亦可根據下述製法或其類似方法製造。

製法13

其中各符號如上文所界定。

[步驟13-1]

此步驟係使化合物(XIX’)與式：CH₃-J所示化合物反應產生化合物(XXIV)之步驟。

起始物質化合物(XIX’)可以如上述製法11，步驟11-1與步驟11-2或步驟11-5(R³=H)之相同方式製造。

此反應可以如上述製法3，步驟3-1之相同方式進行。

[步驟13-2]

此步驟係使化合物(XXIV)與式：R¹R²NH所示胺或其鹽反應產生化合物(XX)之步驟。

此反應可以如上述製法1，步驟1-3之相同方式進行。

[製法14]

化合物(III)中L^a為化學鍵，L^b為-CHR^Y-(其中R^Y如L^b所示“視需要具有取代基之C_1-3伸烷基”之取代基所示界定)，及L^c為化學鍵之化合物(IIIa)亦可根據下述製法或其類似方法製造。

製法14

[步驟14-1]

此步驟係於還原劑存在下，使化合物(XIV)與化合物(XXV)反應產生化合物(XXVI)之步驟。

化合物(XXV)可為市售可得，或可根據本質上已知之方法[如，見述於“Advanced Organic Chemistry,4th Ed.”(Jerry March)或“Comprehensive Organic Transformations,2nd Ed.”(Richard C.Larock)之方法]或其類似方法製造。

相對於化合物(XIV)，所用化合物(XXV)之量通常為0.1至10當量。

還原劑之實例包括三乙醯氧硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉等。

相對於化合物(XIV)，所用還原劑之量通常為1至10當量。

此反應通常於惰性溶劑中進行；惰性溶劑之實例包括四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈等；二或多種該等溶劑可以適當比例混合使用。

於使用化合物(XIV)之鹽時，可添加鹼至反應系中以 加速反應。

鹼之實例包括三級胺(如，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷)等。

相對於化合物(XIV)，所用鹼之量通常為1至10當量。

反應溫度通常為-100至200℃。

反應時間雖無特定限制，惟通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。

亦可於脫水劑[異丙醇鈦(IV)等]存在下，預先使化合物(XIV)與化合物(XXV)反應，接著使所得之對應烯胺與還原劑反應，產生化合物(XXVI)。

[步驟14-2]

此步驟係使化合物(XXVI)進行氧化反應產生化合物(IIIa)之步驟。

此反應可以如上述製法10，步驟10-2之相同方式進行。

[製法15]

化合物(III)中L^c為-CO-之化合物(IIIb)亦可根據下述製法或其類似方法製造。

製法15

[步驟15-1]

此步驟係於縮合劑存在下，使化合物(XIV)與化合物(XXVII)反應產生化合物(XVIII)之步驟。

化合物(XXVII)可為市售可得，或可根據本質上已知之方法[如，見述於“Advanced Organic Chemistry,4th Ed.”(Jerry March)或“Comprehensive Organic Transformations,2nd Ed.”(Richard C.Larock)之方法]或其類似方法製造。

相對於化合物(XIV)，所用化合物(XXVII)之量通常為0.1至10當量。

縮合劑之實例包括1-乙基-1-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、1,3-二環己基碳二亞胺、氰基磷酸二乙酯、二苯磷醯疊氮化物、1,1’-羰基二咪唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶鏻、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓、六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓、六氟磷酸N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]三唑o[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨等。

相對於化合物(XIV)，所用縮合劑之量通常為1至10當量。

此反應通常於惰性溶劑中進行；惰性溶劑之實例包括四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈等；二或多種該等溶劑可以適當比例混合使用。

需要時，此反應可使用適當縮合促進劑(如，1-羥苯并三唑、N-羥琥珀醯亞胺等)。

相對於化合物(XIV)，所用縮合促進劑之量通常為0.1至10當量。

添加鹼至反應系中可使反應更順利進行。

鹼之實例包括三級胺(如，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷)等。

相對於化合物(XIV)，所用鹼之量通常為0.1至10當量。

反應溫度通常為-100至200℃。

反應時間雖無特定限制，惟通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。

[步驟15-2]

此步驟係使化合物(XXVIII)進行氧化反應產生化合物(IIIb)之步驟。

此反應可以如上述製法10，步驟10-2之相同方式進行。

[製法16]

化合物(III)中G為2-哌啶酮之化合物(IIIc)亦可根據下述製法或其類似方法製造。

製法16

其中各符號如上文所界定。

[步驟16-1]

此步驟係使化合物(XXIX)與化合物(XV)反應產生化合物(XXX)之步驟。

起始物質化合物(XXIX)可根據本質上已知之方法[如，見述於US 2007/191406 A1之方法]或其類似方法製造。

化合物(XV)可為市售可得，或可根據本質上已知之方法[如，見述於“Advanced Organic Chemistry,4th Ed.”(Jerry March),“Comprehensive Organic Transformations,2nd Ed.”(Richard C.Larock)等之方法]或其類似方法製造。

相對於化合物(XXIX)，所用化合物(XV)之量通常為0.1至10當量。

此反應通常於鹼存在下，在惰性溶劑中進行。

惰性溶劑之實例包括四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等；二或多種該等溶劑可以適當比例混合使用。

鹼之實例包括無機鹼例如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、 第三丁醇鉀等。

相對於化合物(XXIX)，所用鹼之量通常為0.1至10當量。

反應溫度通常為-100至200℃。

反應時間雖無特定限制，惟通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。

[步驟16-2]

此步驟係使化合物(XXX)進行還原反應產生化合物(XXXI)之步驟。

該還原反應可於氯甲酸乙酯、硼氫化鈉與鹼存在下進行，或亦可根據本質上已知之方法[如，見述於“Advanced Organic Chemistry,4th Ed.”(Jerry March),“Comprehensive Organic Transformations,2nd Ed.”(Richard C.Larock)等之方法]或其類似方法進行。

相對於化合物(XXX)，所用氯甲酸乙酯之量通常為1至10當量。

鹼之實例包括三級胺(如，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷)等。

相對於化合物(XXX)，所用鹼之量通常為0.1至100當量。

相對於化合物(XXX)，所用硼氫化鈉之量通常為1至10當量。

此反應通常於惰性溶劑中進行；惰性溶劑之實例包括 四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等；二或多種該等溶劑可以適當比例混合使用。

反應溫度通常為-100至200℃。

反應時間雖無特定限制，惟通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。

[步驟16-3]

此步驟係使化合物(XXXI)進行氧化反應產生化合物(IIIc)之步驟。

此反應可以如上述製法10，步驟10-2之相同方式進行。

[製法17]

化合物(Ia)中R¹為-CH₂CO₂C(CH₃)₃之化合物(Il)、R¹為-CH₂CO₂H之化合物(Im)與R¹為-CH₂CONR^S1R^S2之化合物(In)亦可根據下述製法或其類似方法製造。

製法17

其中R^S1與R^S2各自獨立地為氫原子、視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之雜環基，或R^S1與R^S2視需要與 鄰接之氮原子一起，結合形成視需要具有取代基之含氮雜環，其他符號如上文所界定。

[步驟17-1]

此步驟係使化合物(VI)與化合物(XXXII)反應產生化合物(VIIa)之步驟。

此反應可以如上述製法1，步驟1-3之相同方式進行。

[步驟17-2]

此步驟係於鹼存在下，使化合物(VIIa)與化合物(III)反應產生化合物(Il)之步驟。

此反應可以如上述製法1，步驟1-1之相同方式進行。

[步驟17-3]

此步驟係使化合物(Il)與酸反應產生化合物(Im)之步驟。

酸之實例包括鹽酸、乙酸、對甲苯磺酸、硫酸、三氟乙酸等；其中，以鹽酸較佳。

此反應可根據本質上已知之方法[如，見述於Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis第3版，第404至408頁之方法]或其類似方法進行。

相對於化合物(Il)，所用酸之量通常為1至100當量，較佳為1至10當量。

此反應通常於惰性溶劑中進行；惰性溶劑之實例包括乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、 甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈等；二或多種該等溶劑可以適當比例混合使用。

反應溫度通常為-100至200℃。

反應時間雖無特定限制，惟通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。

[步驟17-4]

此步驟係於縮合劑存在下，使化合物(Im)與化合物(XXXIII)反應產生化合物(In)之步驟。

此反應可以如上述製法15，步驟15-1之相同方式進行。

[製法18]

化合物(Ia)中L^a為化學鍵，L^b為-CHR^Y-及L^c為化學鍵之化合物(Io)亦可根據下述製法或其類似方法製造。

製法18

其中各符號如上文所界定。

[步驟18-1]

此步驟係於還原劑存在下，使化合物(XXII)與化合物(XXV)反應產生化合物(Io)之步驟。

此反應可以如上述製法14，步驟14-1之相同方式進行。

[製法19]

化合物(III)中G為氮雜環庚烷-2-酮之化合物(IIId)亦可根據下述製法或其類似方法製造。

製法19

其中各符號如上文所界定。

[步驟19-1]

此步驟係使化合物(XXXIV)與化合物(XV)反應產生化合物(XXXV)之步驟。

起始物質化合物(XXXIV)可根據本質上已知之方法[如，見述於EP 1602645 A1之方法]或其類似方法製造。

此反應可以如上述製法16，步驟16-1之相同方式進行。

[步驟19-2]

此步驟係使化合物(XXXV)進行還原反應產生化合物(XXXVI)之步驟。

該還原反應可於硼氫化鋰存在下進行，或亦可根據本質上已知之方法[如，見述於“Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.”(Jerry March)或“Comprehensive Organic Transformations,2nd Ed.”(Richard C.Larock)之方法]或其類似方法進行。

相對於化合物(XXXV)，所用還原劑之量通常為0.5至10當量，較佳為1至5當量。

此反應通常於惰性溶劑中進行；惰性溶劑之實例包括乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧乙烷、苯、甲苯、環己烷、己烷等；二或多種該等溶劑可以適當比例混合使用。

反應溫度雖視試劑種類及所用溶劑而不同，惟通常為-100至250℃，較佳為-78至200℃。

反應時間雖視試劑種類及所用溶劑而不同，惟通常為1分鐘至200小時，較佳為10分鐘至100小時。

[步驟19-3]

此步驟係使化合物(XXXVI)進行氧化反應產生化合物(IIId)之步驟。

此反應可以如上述製法10，步驟10-2之相同方式進行。

[製法20]

化合物(VII)中R¹為-CR^S3R^S4CONR^S1R^S2之化合物(VIIb)亦可根據下述製法或其類似方法製造。

製法20

其中R^S3與R^S4各自獨立地為氫原子、視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之雜環基，或R^S3與R^S4與鄰接碳原子一起，視需要結合形成烴環或雜環(各者視需要具有取代基)，其他符號各如上文所界定。

[步驟20-1]

此步驟係於縮合劑存在下，使化合物(XXXVIII)與化合物(XXXIII)反應產生化合物(XXXIX)之步驟。

起始物質化合物(XXXVIII)可為市售可得，或可根據本質上已知之方法[如，見述於“Advanced Organic Chemistry,4th Ed.”(Jerry March),“Comprehensive Organic Transformations,2nd Ed.”(Richard C.Larock)等之方法]或其類似方法製造。

此反應可以如上述製法15，步驟15-1之相同方式進行。

[步驟20-2]

此步驟係利用移除化合物(XXXIX)之胺基保護基P，產生化合物(XXXX)之步驟。

反應條件雖視保護基種類而不同，惟此反應可根據Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis第3版，第494至653頁 敘述之移除胺基保護基之方法或其類似方法進行。

[步驟20-3]

此步驟係使化合物(XXXX)與化合物(VI)反應產生化合物(VIIb)之步驟。

此反應可以如上述製法1，步驟1-3之相同方式進行。

[0320]

[製法21]

化合物(I)中E為之化合物(Ip)亦可根據下述製法或其類似方法製造。

製法21

其中各符號如上文所界定。

[步驟21-1]

此步驟係於三苯基膦與偶氮二甲酸二異丙酯存在下，以化合物(VIIc)產生化合物(XXXXI)之步驟。

起始物質化合物(VIIc)，舉例而言，可以如上述製法2，步驟2-1之相同方式製造。

此反應可於三丁膦與偶氮二甲酸二乙酯存在下進行，或亦可根據本質上已知之方法[如，見述於“Advanced Organic Chemistry,4th Ed.”(Jerry March)或“Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.”(Richard C.Larock)之方法]或其類似方法進行。

相對於化合物(VIIc)，所用三苯基膦之量通常為1至100當量，較佳為1至5當量。

相對於化合物(VIIc)，所用偶氮二甲酸二異丙酯之量通常為1至100當量，較佳為1至5當量。

此反應通常於惰性溶劑中進行；惰性溶劑之實例包括乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧乙烷、苯、甲苯、環己烷、己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈等；二或多種該等溶劑可以適當比例混合使用。

反應溫度通常為-100至200℃。

反應時間雖無特定限制，惟通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。

[步驟21-2]

此步驟係於鹼存在下，使化合物(XXXXI)與化合物(III)反應產生化合物(Ip)之步驟。

此反應可以如上述製法1，步驟1-1之相同方式進行。

[製法22]

化合物(I)中E為 之化合物(Iq)亦可根據下述製法或其類似方法製造。

製法22

其中各符號如上文所界定。

[步驟22-1]

此步驟係於三苯基膦與偶氮二甲酸二異丙酯存在下，以化合物(VIId)產生化合物(XXXXII)之步驟。

起始物質化合物(VIId)，舉例而言，可以如上述製法2，步驟2-1之相同方式製造

此反應可以如上述製法21，步驟21-1之相同方式進行。

[步驟22-2]

此步驟係於鹼存在下，使化合物(XXXXII)與化合物(III)反應產生化合物(Iq)之步驟。

此反應可以如上述製法1，步驟1-1之相同方式進行。

[製法23]

化合物(I)中E為 之化合物(Ir)亦可根據下述製法或其類似方法製造。

製法23

其中各符號如上文所界定。

[步驟23-1]

此步驟係以化合物(VIIe)產生化合物(XXXXIII)之步驟。

起始物質化合物(VIIe)，舉例而言，可以如上述製法2，步驟2-1之相同方式製造。

此反應通常於惰性溶劑中進行；惰性溶劑之實例包括四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；二或多種該等溶劑可以適當比例混合使用。

需要時，此反應係於微波照射下進行。

反應溫度通常為100至250℃。

反應時間雖無特定限制，惟通常為0.1至100小時， 較佳為0.5至72小時。

[步驟23-2]

此步驟係於鹼存在下，使化合物(XXXXIII)與化合物(III)反應產生化合物(Ir)之步驟。

此反應可以如上述製法1，步驟1-1之相同方式進行。

亦可根據本質上已知之方法，進一步針對化合物(I)運用取代基引入或官能基轉化，以產生涵蓋於本發明之化合物[例如，以上述方法製得之化合物(Ia)至(Ir)]。取代基引入係根據已知之習用方法進行，例如利用酯水解轉化為羧基、利用羧基之醯胺化轉化為胺甲醯基、利用羧基之還原轉化為羥甲基、利用羰基之還原或烷基化轉化為醇型、羰基之還原性胺化、羰基之肟化、胺基之醯化、脲化、磺醯化或烷基化、以胺使經活化之鹵素胺化、利用硝基之還原轉化為胺基、及羥基之醯化、胺甲醯化、磺醯化或烷基化。於取代基引入及官能基轉化期間存在反應性取代基引致之非預期反應時，可根據本質上已知之方法，依需要預先引入保護基至該反應性取代基中，然後進行主題反應及根據本質上已知之方法移除保護基，從而可產生涵蓋於本發明之化合物。

於式(I)中，由於E為下式所示基團之化合物 [其中Z為=S或=NR^a，其中R^a為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之胺基、或醯基，及其他符號如上文所界定]或其鹽和本發明化合物一樣地具有作為ERR-α調節劑(特別是反向促效劑)之優越活性，因此該化合物亦可有效地預防或治療ERR-α關聯疾病。

R^a所示“視需要具有取代基之烴基”、“視需要具有取代基之雜環基”、“視需要具有取代基之羥基”、“視需要具有取代基之胺基”及“醯基”之實例包括與R¹、R²、R³或R^X所示“視需要具有取代基之烴基”、“視需要具有取代基之雜環基”、“視需要具有取代基之羥基”、“視需要具有取代基之胺基”及“醯基”類似者。

實施例

於下文參照實施例、實驗例及調配例詳細說明本發明，彼等不擬構成侷限，及本發明可於本發明之範籌內有所變化。

於下述實施例中，“室溫”通常意指約10℃至約35℃。除非另行詳細指明，否則針對混合溶劑所示之比率為容積混合比。除非另行詳細指明，否則%意指wt%。

於矽膠管柱層析法中，NH意指使用結合胺丙基矽烷之矽膠。於HPLC(高效液相層析法)中，C18意指使用結合十八烷基之矽膠。除非另行指明，否則洗提溶劑比為容積混合比。

¹H NMR(質子核磁共振譜)係以傅立葉(Fourier)轉換型NMR測量；至於分析，則使用ACD/SpecManager(商品名)等；具溫和質子(例如羥基、胺基等)之波峰未被描述。

MS(質譜)係以LC/MS(液相層析法質譜儀)測量。電離方法係使用ESI(電灑游離)法、或APCI(大氣壓化學電離)法。數據顯示測試值。概括而言，觀察到分子離子峰。於具有第三丁氧羰基(-Boc)之化合物之情形下，可觀察到呈碎體離子之去除第三丁氧羰基或第三丁基後之波峰。於具有羥基(-OH)之化合物之情形下，可觀察到呈碎體離子之去除H₂O後之波峰。於鹽之情形下，通常觀察到游離型之分子離子峰或碎體離子峰。

下述實施例中使用下述縮寫。

THF：四氫呋喃

DMSO：二甲亞碸

DMF：N,N-二甲基甲醯胺

實施例1 (5Z)-5-[(1-{[2,4-雙(三氟甲基)苯基]羰基}哌啶-4-基)亞甲基]-4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(13.8g)之甲醇(520mL)溶液中，添加40%甲胺甲醇溶液(40.4mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。濃縮反應混合物，殘留物以乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(11.1g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.88(3H,s),4.21(2H, d,J=0.8 Hz),8.96(1H,brs)。

B)4-{(Z)-[4-(甲胺基)-2-側氧基-1,3-噻唑-5(2H)-亞基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯

使4-甲醯哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.61g)與4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.18g)懸浮於乙醇(10mL)中，添加第三丁醇鉀(1.02g)，此混合物於80℃攪拌8小時。濃縮反應混合物，於殘留物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.27g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.30-1.42(2H,m),1.46(9H,s),1.77(2H,d,J=10.8 Hz),2.11-2.50(1H,m),2.70-2.90(2H,m),3.18(3H,d,J=4.9 Hz),3.85-4.31(2H,m),6.14(1H,d,J=8.9 Hz),6.73(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 326.1。

C)(5Z)-4-(甲胺基)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽

於4-{(Z)-[4-(甲胺基)-2-側氧基-1,3-噻唑-5(2H)-亞基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.27g)之四氫呋喃/甲醇(6mL/6mL)溶液中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(5.85mL)，此反應混合物於80℃攪拌2小時。減壓蒸發溶劑，殘留物以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(1.02g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.41-1.77(2H,m),1.77-2.06(2H,m),2.15-2.47(1H,m),2.94-2.95(5H,m), 3.25(2H,d,J=12.8 Hz),6.99(1H,d,J=8.9 Hz),8.90-9.20(2H,m),9.62(1H,d,J=4.3 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H-2HC1]⁺ 226.1。

D)(5Z)-5-[(1-{[2,4-雙(三氟甲基)苯基]羰基}哌啶-4-基)亞甲基]-4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於2,4-雙(三氟甲基)苯甲酸(83mg)之N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶液中，添加1-羥苯并三唑(123mg)與1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(154mg)，在冰冷卻下，攪拌此混合物5分鐘。以冰冷卻下，於反應混合物中添加三乙胺(0.2mL)與(5Z)-4-(甲胺基)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)，於室溫攪拌混合物隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化，以乙酸乙酯/戊烷再結晶，得到標題化合物(85mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.87-1.75(3H,m),1.75-1.90(1H,m),2.30-2.50(1H,m),2.85-3.27(6H,m),4.35-4.45(1H,m),6.73(1H,dd,J=8.9,3.4 Hz),7.52-8.04(1H,m),8.03-8.40(2H,m),9.19(1H,brs)。

實施例2 4-(4-{(Z)-[4-(甲胺基)-2-側氧基-1,3-噻唑-5(2H)-亞基]甲基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苄腈

於(5Z)-4-(甲胺基)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(100mg)之二甲亞碸(2mL)溶液中，添 加碳酸銫(327mg)與4-氟-3-(三氟甲基)苄腈(76mg)，此混合物攪拌於100℃ 3小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(14.5mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.58-1.68(2H,m),1.96(2H,d,J=13.6 Hz),2.35-2.55(1H,m),2.93-3.15(2H,m),3.20(3H,d,J=4.9 Hz),3.93(2H,d,J=13.2 Hz),5.73-6.29(2H,m),6.97(1H,dd,J=8.5,2.5 Hz),7.13(1H,d,J=2.5 Hz),7.62(1H,d,J=9.3 Hz)。

實施例3 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛

於1-(溴甲基)-2,4-雙(三氟甲基)苯(89g)之N,N-二甲基甲醯胺(1 L)溶液中，添加4-哌啶甲醇(50g)與碳酸鉀(60.0g)，此混合物於室溫攪拌2小時。添加水/乙酸乙酯於反應混合物，分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。於所得油與三乙胺(242mL)之二甲亞碸(1L)溶液中，添加三氧化硫吡啶錯合物(138g)，此混合物於室溫攪拌1小時。添加水/乙酸乙酯於反應混合物，分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(85g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.61-1.83(2H,m),1.83-2.02(2H,m),2.09-2.43(3H,m),2.80(2H,dt,J=11.6,3.8 Hz),3.70(2H,s),7.78(1H,d,J=8.3 Hz),7.87(1H,s),8.00(1H,d,J=8.1 Hz),9.68(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 340.1。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.00g)之2-丙醇(15mL)溶液中，添加4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(0.77g)與乙酸哌錠(0.44g)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，予以濃縮。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(0.71g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38-1.54(2H,m),1.67-1.80(2H,m),2.02-2.23(3H,m),2.70-2.81(2H,m),2.96(3H,s),3.71(2H,s),6.77(1H,d,J=8.7 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.11(2H,m),9.17(1H,brs)。

實施例4 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(3-羥吡咯啶-1-基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-[(Z)-(2--側氧基-4-硫酮基-1,3-噻唑啶-5-亞基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯

使4-甲醯哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.62)與4-硫酮基 -1,3-噻唑啶-2-酮(4.98g)懸浮於乙醇(200mL)中，添加第三丁醇鉀(4.80g)，於80℃攪拌反應混合物4小時。添加乙酸/水/乙酸乙酯於反應混合物，分離有機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙醚洗滌，得到標題化合物(7.8g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.28(2H,qd,J=12.2,4.3 Hz),1.40(9H,s),1.56-1.73(2H,m),2.03-2.26(1H,m),2.60-2.97(2H,m),3.74-3.99(2H,m),6.65(1H,d,J=9.2 Hz)。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(3-羥吡咯啶-1-基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於4-[(Z)-(2--側氧基-4-硫酮基-1,3-噻唑啶-5-亞基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.75g)之乙醇(60mL)溶液中，添加3-吡咯啶醇(1.66mL)，此混合物於80℃攪拌4小時。濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化，得到混合物。於所得混合物之乙酸乙酯(10mL)溶液中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(20mL)，於室溫攪拌此混合物1小時，減壓蒸發溶劑。於所得殘留物之N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液中，添加三乙胺(5.55mL)與2,4-雙(三氟甲塞)苯甲醛(3.62g)。氮氣氛圍下，於室溫攪拌反應混合物30分鐘，添加三乙醯氧硼氫化鈉(8.44g)。此混合物於室溫攪拌4小時，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減 壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(2.10g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.46-2.33(9H,m),2.84(2H,d,J=11.3 Hz),3.56-4.06(7H,m),4.51-4.85(1H,m),6.22-6.53(1H,m),7.77(1H,d,J=8.7 Hz),7.88(1H,s),7.97(1H,d,J=7.4 Hz)。

實施例5 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(3-羥吡咯啶-1-基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮富馬酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(3-羥吡咯啶-1-基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(67.3mg)之乙醇(2mL)溶液中，添加富馬酸(15.4mg)。此反應混合物於80℃攪拌1小時，減壓蒸發溶劑，殘留物以乙醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(35mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.51-1.79(4H,m),1.81-2.22(5H,m),2.80(2H,d,J=11.1 Hz),3.59-4.00(6H,m),4.28-4.52(1H,m),5.02-5.35(1H,m),6.58-6.73(3H,m),7.98(1H,s),8.01-8,12(2H,m),13.08(2H,brs)。

實施例6 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(二乙胺基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-{[2-(二乙胺基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(5.32g)之甲醇(200mL) 溶液中，添加N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺(6.17mL)。反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(5.44g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.03(6H,t,J=7.2 Hz),2.57(4H,q,J=7.2 Hz),2.65(2H,t,J=5.9 Hz),3.55(2H,t,J=5.9 Hz),4.13(2H,s),6.76(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 216.1。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(二乙胺基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(6.64g)與4-{[2-(二乙胺基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮(5.48g)之乙醇(98mL)溶液中，添加第三丁醇鉀(2.85g)。此反應混合物於80℃攪拌20分鐘，減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化。減壓蒸發溶劑，使殘留物溶於乙酸乙酯中，此溶液以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)及進一步以矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(7.84g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.95(6H,t,J=7.1 Hz),1.38-1.55(2H,m),1.74(2H,dd,J=13.6,2.6 Hz),2.03-2.30(3H,m),2.44-2.54(4H,m),2.60(2H,t,J=6.9 Hz),2.70-2.81(2H,m),3.45(2H,t,J=6.9 Hz),3.71(2H,s),6.81(1H,d,J=8.9 Hz),7.97-8.00(1H, m),8.02-8.11(2H,m),9.10(1H,brs)。

實施例7 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(12.8g)之乙醇(200mL)懸浮液中，添加炔丙胺(9.67mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾收集沉澱，以乙醇洗滌，得到標題化合物(11.9g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.29-3.34(1H,m),4.15(2H,brs),4.27(2H,s),9.46(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 155.0。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(15g)與4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(8.18g)之乙醇(150mL)懸浮液中，添加第三丁醇鉀(5.95g)，此反應混合物於80℃攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，於殘留物中添加飽和氯化銨水溶液/乙酸乙酯，分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，殘留物以異丙醚洗滌，得到標題化合物(9.96g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.32-1.61(2H,m),1.64-1.87(2H,m),2.01-2.26(3H,m),2.64-2.87(2H,m),3.32-3.36(1H,m),3.71(2H,s),4.23(2H,d,J=2.5 Hz),6.90(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.19(2H,m),9.57(1H,s)。

實施例8 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(2-羥乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於2-(2-胺乙氧基)乙醇(4.24mL)之乙醇(30mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(5.65g)，此混合物於室溫攪拌4小時。於反應混合物中添加1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(12g)與第三丁醇鉀(4.76g)，此混合物於80℃攪拌3小時。冷卻反應混合物至室溫，添加飽和氯化銨水溶液/乙酸乙酯，分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(4.3g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.37-1.56(2H,m),1.74(2H,d,J=10.6 Hz),2.02-2.31(3H,m),2.76(2H,d,J=11.5 Hz),3.40-3.65(8H,m),3.71(2H,s),4.62(1H,t,J=5.3 Hz),6.88(1H,d,J=8,7 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.13(2H,m),9.18-9.27(1H,m)。

實施例9 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(二乙胺基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(二乙胺基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)- 酮(115mg)之乙酸乙酯(2mL)溶液中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.21mL)，此混合物於室溫攪拌1小時。減壓蒸發溶劑，殘留物以乙醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(72mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.22(6H,t,J=7.2 Hz)1.60-2.20(4H,m)2.31-2.47(1H,m),2.85-3.58(10H,m),3.65-3.93(2H,m),4.24-4.84(2H,m)7.02(1H,d,J=8.7 Hz),8.14(1H,s),8.21-8.39(1H,m),8.41-8.96(1H,m),9.63-9.94(1H,m),10.14(1H,brs),11.09(1H,brs)。

實施例10 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮富馬酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(9.95g)之乙醇(100mL)溶液中，添加富馬酸(2.43g)。此混合物於80℃攪拌20分鐘，減壓蒸發溶劑，殘留物以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(7.08g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.39-1.58(2H,m),1.74(2H,d,J=10.4 Hz),2.04-2.25(3H,m),2.76(2H,d,J=11.7 Hz),3.33(1H,t,J=2.5 Hz),3.71(2H,s),4.23(2H,dd,J=5.3,2.5 Hz),6.63(2H,s),6.91(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.13(2H,m),9.57(1H,t,J=5.4 Hz),13.13(2H,brs)。

實施例11 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]四氫吖唉-3-基}亞甲基)-4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]四氫吖唉-3-甲酸甲酯

室溫下，於四氫吖唉-3-甲酸甲酯(5g)與1-(溴甲基)-2,4-雙(三氟甲基)苯(13.3g)之DMF(100mL)溶液中，添加碳酸鉀(7.20g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(5.45g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.27-3.45(3H,m),3.46-3.57(2H,m),3.66(3H,s),3.83(2H,s),7.87-7.99(2H,m),8.06(1H,d,J=8.3 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 342.1。

B){1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]四氫吖唉-3-基}甲醇

以冰冷卻下，於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]四氫吖唉-3-甲酸甲酯(341mg)之THF(5mL)溶液中，添加鋁氫化鋰(38mg)之THF(5mL)懸浮液。此反應混合物於室溫攪拌隔夜。以冰冷卻下，於反應混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液。過濾去除沉澱，濃縮濾液，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(180mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.52-2.59(1H,m),2.98(2H,t,J=6.5 Hz),3.21-3.31(2H,m),3.47-3.59(2H, m),3.79(2H,s),4.61(1H,t,J=5.4 Hz),7.86-8.00(2H,m),8.00-8.12(1H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 314.1。

C)1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]四氫吖唉-3-甲醛

室溫下，於{1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]四氫吖唉-3-基}甲醇(313mg)與三乙胺(607mg)之DMSO(5mL)溶液中，添加三氧化硫吡啶錯合物(477mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜。室溫下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(202mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.24-3.36(1H,m),3.38-3.49(4H,m),3.84(2H,s),7.89-7.99(2H,m),8.06(1H,d,J=8.3 Hz),9.81(1H,d,J=2.1 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 312.1。

D)(5Z)-5--({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]四氫吖唉-3-基}亞甲基)-4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

室溫下，於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]四氫吖唉-3-甲醛(90mg)與4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(38mg)之乙醇(3mL)溶液中，添加第三丁醇鉀(32mg)，回流加熱下，攪拌此混合物3小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(12mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.10-3.32(6H,m),3.60-3.70(2H,m),3.83(2H,s),6.63-6.77(2H,m),7.78(1H,d,J=8.5 Hz),7.82-7.91(2H,m)。

實施例12 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-4-甲基哌啶-4-基}亞甲基)-4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

以冰冷卻下，於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(372mg)之四氫呋喃(5mL)溶液中，添加第三丁醇鉀(123mg)與甲基碘(0.069mL)。氮氣氛圍下，此反應混合物於室溫攪拌1小時。添加飽和氯化銨水溶液/乙酸乙酯於反應混合物中，分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到油。使所得油與4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(143mg)懸浮於乙醇(5mL)中，添加第三丁醇鉀(123mg)。於80℃攪拌反應混合物3小時。室溫下，添加飽和氯化銨水溶液/乙酸乙酯於反應混合物中，分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(83mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.10(3H,s),1.34-1.68(2H,m),1.85(2H,d,J=13.4 Hz),2.19(2H,t,J=10.5 Hz),2.59(2H,d,J=11.7 Hz),2.98(3H,s),3.68(2H,s),6.91(1H,s),7.97(1H,s),8.00-8.17(2H,m),9.21(1H,s)。

實施例13 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(2-羥乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮二甲苯磺酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(2-羥乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮(4.3g)之乙酸乙酯(40 ml)溶液中，添加對甲苯磺酸一水合物(3.11g)，此混合物於室溫攪拌2小時。過濾收集沉澱，以乙酸乙酯洗滌，以2-丁酮/庚烷再結晶，得到標題化合物(4.4g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.59-1.82(2H,m),1.84-2.01(2H,m),2.29(6H,s),2.34-2.43(1H,m),3.17-3.35(2H,m),3.39-3.53(6H,m),3.54-3.66(4H,m),4.57(2H,brs),6.76(1H,d,J=8.5 Hz),7.12(4H,d,J=7.7 Hz),7.41-7.51(4H,m),8.12-8.22(2H,m),8.26-8.33(1H,m),9.29(1H,brs),9.42(1H,brs)。

實施例14 (5Z)-5-({(1R,5S,6s)-3-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-3-吖雙環[3.1.0]己-6-基}亞甲基)-4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)(1R,5S,6r)-3-吖雙環[3.1.0]己-6-基甲醇鹽酸鹽

於[(1R,5S,6r)-3-苄基-3-吖雙環[3.1.0]己-6-基]甲醇鹽酸鹽(200mg)(Brighty,K.E.；Castaldi,M.J.Synlett 1996,1097.)之甲醇(2mL)溶液中，添加Pd-C (20mg)，氫氣氛圍下，於50℃攪拌此混合物2小時。過濾分離沉澱，濃縮濾液，得到標題化合物(125mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.94-1.37(1H,m),1.40-1.76(2H,m),3.09-3.31(6H,m),4.48-4.89(1H,m),9.25(1H,brs),9.55(1H,brs)。

B){(1R,5S,6r)-3-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-3-吖雙環[3.1.0]己-6-基}甲醇

於(1R,5S,6r)-3-吖雙環[3.1.0]己-6-基甲醇鹽酸鹽(125mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中，添加三乙胺(0.256mL)與2,4-雙(三氟甲基)苯甲醛(303mg)。氮氣分圍下，於室溫攪拌反應混合物30分鐘，添加三乙醯氧硼氫化鈉(531mg)。此反應混合物於室溫攪拌4小時，添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(170mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.32-1.41(2H,m),1.56-1.65(1H,m),2.45(2H,d,J=8.3 Hz),3.03(2H,d,J=8.5 Hz),3.47(2H,d,J=7.2 Hz),3.81(2H,s),7.65-7.80(1H,m),7.80-7.96(2H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 340.2。

C)(1R,5S,6r)-3-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-3-吖雙環[3.1.0]己烷-6-甲醛

以冰冷卻下，於{(1R,5S,6r)-3-[2,4-雙(三氟甲基) 苄基]-3-吖雙環[3.1.0]己-6-基}甲醇(170mg)與三乙胺(0.210mL)之二甲亞碸(2mL)溶液中，添加三氧化硫吡啶錯合物(239mg)，於室溫攪拌混合物隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液/乙酸乙酯於反應混合物中，分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(65mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.01-2.22(2H,m),2.35-2.47(1H,m),2.59(2H,d,J=8.9 Hz),3.10(2H,d,J=9.1 Hz),3.85(2H,s),7.69-7.84(2H,m),7.87(1H,s),9.30(1H,d,J=4.9 Hz)。

D)(5Z)-5-({(1R,5S,6s)-3-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-3-吖雙環[3.1.0]己-6-基}亞甲基)-4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

使(1R,5S,6s)-3-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-3-吖雙環[3.1.0]己烷-6-甲醛(65mg)與4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(30mg)懸浮於乙醇(2mL)中，添加第三丁醇鉀(26mg)，於80℃攪拌反應混合物3小時。添加飽和氯化銨水溶液/乙酸乙酯於反應混合物中，分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/二甲亞碸/水再結晶，得到標題化合物(35mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.68-1.80(1H,m),1.85(2H,s),2.45-2.50(2H,m),2.93(3H,s),3.01(2H, d,J=9.0 Hz),3.86(2H,s),6.38(1H,d,J=10.2 Hz),7.89(1H,d,J=7.9 Hz),7.99(1H,s),8.10(1H,d,J=7.9 Hz),8,98(1H,brs)。

實施例15 (5Z)-5-({(3-外)-8-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基}亞甲基)-4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)(3-外)-8-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-醇

於(3-外)-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-醇(1g)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中，添加2,4-雙(三氟甲基)苯甲醛(1.54mL)。此反應混合物於室溫攪拌30分鐘，添加三乙醯氧硼氫化鈉(4.17g)。以冰冷卻下，於室溫攪拌反應混合物4小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.1g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.23-1.28(1H,m),1.71(2H,d,J=13.4 Hz),1.88-2.26(6H,m),2,98-3.24(2H,m),3.72(2H,s),4.04-4.15(1H,m),7.78(1H,d,J=8.3 Hz),7.85(1H,s),8.19(1H,d,J=8.1 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 354.2。

B)(1R,5S)-8-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-酮

於(3-外)-8-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-醇(1.01g)與三乙胺(2.39mL)之二甲亞碸(20mL)溶液中，添加三氧化硫吡啶錯合物(1.37g)，此混合物於室溫攪拌4小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液/乙酸乙酯於反應混合物中，分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(840mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.65-1.76(2H,m),2.12-2.22(2H,m),2.27(2H,d,J=15.7 Hz),2.70(2H,dd,J=16.1,4.3 Hz),3.33-3.59(2H,m),3.95(2H,s),7.83(1H,d,J=8.1 Hz),7.90(1H,s),8.20(1H,d,J=8.1 Hz)。

C)(5Z)-5-({(3-外)-8-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基}亞甲基)-4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

以冰冷卻下，於第三丁醇鉀(510mg)之四氫呋喃(10mL)溶液中，添加(甲氧甲基)氯化三苯鏻(1.64g)，以冰冷卻下，攪拌此混合物30分鐘。於反應混合物中添加(1R,5S)-8-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-酮(840mg)之四氫呋喃(5mL)溶液，此混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物中添加6N鹽酸(2mL)，此混合物進一步於室溫攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液/乙醚，分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化以得到油。使所得油與4-(甲胺基)-1,3-噻唑 -2(5H)-酮(100mg)懸浮於乙醇(2mL)中，添加第三丁醇鉀(87mg)。於80℃攪拌反應混合物3小時，添加飽和氯化銨水溶液/乙酸乙酯於反應混合物中，分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(85mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.42-1.79(6H,m),1.98-2.12(2H,m),2.29-2.45(1H,m),2.95(3H,s),3.18(2H,brs),3.74(2H,s),6.69(1H,d,J=8.7 Hz),7.98(1H,s),8.03-8.13(1H,m),8.13-8.26(1H,m),9.13(1H,brs)。

實施例16 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮鹽酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(141mg)之乙醇(1mL)溶液中，添加6N鹽酸(0.1mL)。此反應混合物於室溫攪拌1小時，減壓蒸發溶劑，殘留物以2-丁酮/庚烷再結晶，得到標題化合物(100mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.61-2.09(4H,m),2.31-2.45(1H,m),3.09-3.29(2H,m),3.32(1H,t,J=2.3 Hz),3.35-3.47(2H,m),4.22(2H,d,J=2.6 Hz),4.54(2H,brs),6.87(1H,d,J=9.3 Hz),8.14(1H,brs),8.28(1H,d,J=7.7 Hz),8.60(1H,d,J=7.6 Hz),9.73(1H, brs),10.90(1H,brs)。

粉末X射線繞射晶面間距(d)：15.55、7.82、6.01、5.83、5.72、5.49、5.16、5.01、4.93、4.85、3.86與3.48 Å。

實施例17 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮富馬酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(898mg)之乙醇(10mL)溶液中，添加富馬酸(205mg)之乙醇(5mL)溶液，反應混合物於80℃攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，殘留物以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(790mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.12(6H,s),1.49(2H,q,J=10.3 Hz),1.75(2H,d,J=10.8 Hz),1.94-2.25(3H,m),2.77(2H,d,J=11.7 Hz),3.43(2H,d,J=6.2 Hz),3.71(2H,s),4.68(1H,brs),6.63(2H,s),7,03(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.15(2H,m),8.94(1H,t,J=6.1 Hz),13.13(2H,brs)。

粉末X射線繞射晶面間距(d)：11.78、8.63、8.22、5.75、5.45、4.77、4.68、4.46、4.31、3.96、3.85與3.77 Å。

實施例18 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2-乙氧乙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-[(2-乙氧乙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於2-乙氧乙胺(4.07g)之乙醇(100mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(4.05g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(4.90g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.11-1.32(3H,m),3.41-3.78(6H,m),4.15-4.31(2H,m),6.65(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 189.0。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2-乙氧乙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醯(2g)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加4-[(2-乙氧乙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.67g)與乙酸哌錠(0.856g)。此反應混合物於80℃攪拌2小時，減壓蒸發溶劑。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(2.1g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.12(3H,t,J=6.9 Hz),1.30-1.62(2H,m),1.61-1.87(2H,m),1.95-2.30(3H,m),2.63-2.94(2H,m),3.46(2H,q,J=7.0 Hz),3.56(4H,m),3.71(2H,s),6.90(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.20(2H,m),9.25(1H,s)。

實施例19 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-烯-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛甲苯磺酸鹽

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(170mg)之甲苯(2mL)溶液中，添加對甲苯磺酸一水合物(95mg)，此混合物於室溫攪拌2小時。減壓蒸發溶劑，殘留物以乙酸乙酯洗滌。於60℃減壓乾燥所得固體，得到標題化合物(244mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.50-2.35(9H,m),2.92-3.73(3H,m),4.58(2H,brs),7.11(2H,d,J=7.7 Hz),7.47(2H,d,J=7.7 Hz),8.05-8.37(3H,m),9.33(1H,brs),9.55-9.72(1H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 340.1。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-烯-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

室溫下，於4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(60mg)之乙醇(2mL)溶液中，添加丙-2-烯-1-胺(26mg)。反應混合物於室溫攪拌2小時。室溫下，添加1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛甲苯磺酸鹽(230mg)與第三丁醇鉀(101mg)於反應混合物，此混合物於80℃攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(95mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.35-1.59(2H,m),1.66-1.81(2H,m),2.02-2.24(3H,m),2.68-2.85(2H,m), 3.71(2H,s),4.05(1H,ddd,J=5.6,1.3,1.3 Hz),5.17(1H,ddt,J=10.4,1.3,1.3 Hz),5.22(1H,ddt,J=17.2,1.3,1.3 Hz),5.90(1H,ddt,J=17.2,10.4,5.6 Hz),6.89(1H,d,J=8.7 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.11(2H,m),9.34(1H,brs)。

實施例20 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(呾-3-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-(呾-3-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於呾-3-胺(4.94g)之乙醇(60mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(6g)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。過濾收集沉澱，以乙醇洗滌，得到標題化合物(6.39g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 4.29(2H,s),4.42-4.61(2H,m),4.66-4.96(3H,m),9.77(1H,s)。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(呾-3-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(2.5g)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加4-(呾-3-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.90g)與乙酸哌錠(1.07g)。反應混合物於80℃攪拌40分鐘，減壓蒸發溶劑。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(2.7g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.41-1.58(2H,m),1.75 (2H,d,J=11.0 Hz),2.04-2.25(3H,m),2.78(2H,d,J=11.7 Hz),3.72(2H,s),4.58-4.65(2H,m),4.80(2H,t,J=6.9 Hz),4.96(1H,q,J=6.6 Hz),6.97(1H,d,J=8.7 Hz),7.99(1H,s),8.02-8.14(2H,m),9.66(1H,s)。

實施例21 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(環丙基甲基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-[(環丙基甲基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-環丙基甲胺(2.34g)之乙醇(100mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(2.92g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓蒸發溶劑，以乙醇洗滌，得到標題化合物(1.60g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.14-0.34(2H,m),0.41-0.58(2H,m),0.85-1.18(1H,m),2.96-3.25(2H,m),4.24(2H,s),9.19(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 171.1。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(環丙基甲基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

使1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(200mg)與4-[(環丙基甲基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(100mg)懸浮於乙醇(3mL)中，添加第三丁醇鉀(66.1mg)，反應混合物於80℃攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再 結晶，得到標題化合物(180mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.23-0.31(2H,m),0.45-0.55(2H,m),1.02-1.16(1H,m),1.39-1.57(2H,m),1.75(2H,d,J=10.4 Hz),2.02-2.25(3H,m),2.77(2H,d,J=11.7 Hz),3.28(2H,d,J=7.0 Hz),3.71(2H,s),6.88(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.13(2H,m),9.27(1H,s)。

實施例22 (5Z)-5-{[1-(環己基甲基)哌啶-4-基]亞甲基}-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-{(Z)-[2-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-5(2H)-亞基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯

於4-甲醯哌啶-1-甲酸第三丁酯(11.2g)之2-丙醇(230mL)溶液中，添加4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(16.3g)與乙酸哌錠(3.90g)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。於殘留物中添加乙酸乙酯，去除沉澱，濃縮濾液。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(14.0g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.18-1.36(2H,m),1.40(9H,s),1.64-1.75(2H,m),2.18-2.34(1H,m),2.88(2H,brs),3.33-3.35(1H,m),3.80-3.92(2H,m),4.22(2H,d,J=2.5 Hz),6.85(1H,d,J=9.1 Hz),9.56(1H, brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 350.1。

B)(5Z)-5--(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽

於室溫，攪拌4-{(Z)-[2-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-5(2H)-亞基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(14.0g)與4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(80mL)之混合溶液1小時，減壓蒸發溶劑。殘留物以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(12.7g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.58-1.76(2H,m),1.80-1.93(2H,m),2.32-2.47(1H,m),2.87-3.05(2H,m),3.18-3.30(2H,m),3.32(1H,t,J=2.5 Hz),4.21(2H,dd,J=4.8,2.5 Hz),7.05(1H,d,J=9.1 Hz),8.21(1H,brs),8.86-9.21(2H,m),9.90(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H-2HCl]⁺ 250.1。

C)(5Z)-5-{[1-(環己基甲基)哌啶-4-基]亞甲基}-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶液中，添加三乙胺(0.35mL)與環己烷甲醛(0.11mL)。此反應混合物於室溫攪拌1小時，添加三乙醯氧硼氫化鈉(554mg)。此反應混合物於室溫攪拌3小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物 以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(94mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.74-0.89(2H,m),1.05-1.29(3H,m),1.33-1.52(3H,m),1.57-1.77(7H,m),1.85-2.09(5H,m),2.70-2.80(2H,m),3.31-3.34(1H,m),4.22(2H,d,J=2.5 Hz),6.86(1H,d,J=8.9 Hz),9.57(1H,s)。

實施例23 (5Z)-5-[(1-苄基哌啶-4-基)亞甲基]-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮富馬酸鹽

於(5Z)-5-[(1-苄基哌啶-4-基)亞甲基]-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(155mg)之乙醇(4mL)溶液中，添加富馬酸(53mg)之乙醇(4mL)溶液。此反應混合物於室溫攪拌1小時，減壓蒸發溶劑，殘留物以乙酸乙酯洗滌。所得粉末以乙醇/異丙醚再結晶，得到標題化合物(118mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38-1.54(2H,m),1.67-1.79(2H,m),2.00-2.21(3H,m),2.78-2.90(2H,m),3.32(1H,t,J=2.5 Hz),3.55(2H,s),4.18-4.26(2H,m),6.61(2H,s),6.87(1H,d,J=8.9 Hz),7.23-7.38(5H,m),9.61(1H,brs)。

實施例24 (5Z)-5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮富馬酸鹽

於(5Z)-5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基} 亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.04g)之乙酸乙酯(11.8mL)溶液中，添加富馬酸(273mg)。此反應混合物於室溫攪拌30分鐘，減壓蒸發溶劑。殘留物以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(1.09g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.37-1.53(2H,m),1.68-1.79(2H,m),2.05-2.21(3H,m),2.74(2H,d,J=11.5 Hz),3.26-3.39(1H,m),3.60(2H,s),4.23(2H,dd,J=5.3,2.4 Hz),6.63(2H,s),6.90(1H,d,J=8.9 Hz),7.72-7.83(3H,m),9.57(1H,t,J=5.3 Hz),13.11(2H,brs)。

實施例25 (5Z)-5-({1-[4-溴-2-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-5--(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(1.50g)之DMF(23.3mL)溶液中，添加4-溴-2-(三氟甲基)苯甲醛(1.99g)與三乙胺(2.93mL)。反應混合物於室溫攪拌1.5小時，添加三乙醯氧硼氫化鈉(3.34g)。反應混合物於室溫攪拌1小時，將其傾入水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.71g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1,38-1.54(2H,m),1.69-1.79(2H,m),2.06-2.20(3H,m),2.69-2.78(2H,m),3.33-3.35(1H,m),3.58(2H,s),4.23(2H,d,J=2.3 Hz),6.90(1H,d,J=8.9 Hz),7.73(1H,d,J=8.1 Hz),7.85-7.92(2H,m),9.57(1H,brs)。

實施例26 (5Z)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-5-({1-[2-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-5--(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶液中，添加三乙胺(0.35mL)與2-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.09mL)。反應混合物於室溫攪拌1小時，添加三乙醯氧硼氫化鈉(554mg)。反應混合物於室溫攪拌3小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(69mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.33-1.51(2H,m),1.64-1.78(2H,m),1.98-2.16(3H,m),2.71-2.81(2H,m),3.32-3.34(1H,m),3.53(2H,s),4.22(2H,d,J=2.1 Hz),6.88(1H,d,J=8.9 Hz),7.30-7.45(3H,m),7.51-7.59(1H,m),9.56(1H,brs)。

實施例27 (5Z)-5-{[1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基]亞甲基}-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-5--(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶 液中，添加三乙胺(0.35mL)與萘-1-甲醛(0.09mL)。反應混合物於室溫攪拌1小時，添加三乙醯氧硼氫化鈉(554mg)。反應混合物於室溫攪拌3小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(104mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.31-1.48(2H,m),1.64-1.77(2H,m),2.00-2.20(3H,m),2.81-2.90(2H,m),3.30-3.32(1H,m),3.87(2H,s),4.21(2H,d,J=2.5 Hz),6.86(1H,d,J=8.9 Hz),7.41-7.59(4H,m),7.81-7.87(1H,m),7.88-7.95(1H,m),8.24-8.31(1H,m),9.55(1H,s)。

實施例28 (5Z)-4-(甲胺基)-5-({1-[(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]哌啶-4-基}亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸(19.4mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液中，添加1-羥苯并三唑(16.2mg)與1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(23mg)，此混合物於0℃攪拌5分鐘。於反應混合物中添加三乙胺(0.28mL)與(5Z)-4-(甲胺基)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(29.8mg)，進一步於室溫此混合物攪拌5小時。加水於反應混合物，過濾收集沉澱，以水及異丙醚洗滌，得到標題化合物(19.3mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.35-1.45(2H,m),1.75-1.85(2H,m),2.30-2.35(5H,m),2.40-2.50(1H,m),2.65-2.70(2H,m),2.95-3.00(3H,m),6.76(1H,d,J=8.9 Hz),7.30-7.40(1H,m),7.40-7.50(1H,m),7.55-7.60(1H,m),7.70-7.75(1H,m),9.15-9.25(1H,m)。

實施例29 4-[(4-{(Z)-[2-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-5(2H)-亞基]甲基}哌啶-1-基)甲基]苄腈1/2富馬酸鹽

於4-[(4-{(Z)-[2-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-5(2H)-亞基]甲基}哌啶-1-基)甲基]苄腈(372mg)之乙醇(5mL)溶液中，添加富馬酸(119mg)之乙醇(15mL)溶液。此反應混合物於室溫攪拌1小時，減壓蒸發溶劑。殘留物以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(356mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.36-1.52(2H,m),1.66-1.77(2H,m),1.99-2.14(3H,m),2.71-2.81(2H,m),3.33(1H,t,J=2.5 Hz),3.56(2H,s),4.22(2H,dd,J=5.1,2.5 Hz),6.62(1H,s),6.87(1H,d,J=8.9 Hz),7.51(2H,d,J=8.1 Hz),7.80(2H,d,J=8.1 Hz),9.58(1H,t,J=5.1 Hz),13.11(1H,s)。

實施例30 (5Z)-5-({3-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-3-吖雙環[3.3.1]壬-7-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)9-側氧基-3-吖雙環[3.3.1]壬烷-3,7-二甲酸3-第三丁 酯7-甲酯

於4-側氧哌啶-1-甲酸第三丁酯(19.0g)之甲苯(250mL)溶液中，添加吡咯啶(19.9mL)。使用迪安斯塔克(Dean-Stark)分離器回流加熱反應混合物16小時，減壓蒸發溶劑。使殘留物溶於乙腈(250mL)中，添加三乙胺(29.6mL)，回流加熱下，逐滴添加3-溴-2-(溴甲基)丙酸甲酯(25.0g)。回流加熱反應混合物4小時，冷卻至室溫。加水(250mL)，此混合物於室溫攪拌16小時。減壓蒸發溶劑，殘留物以乙酸乙酯萃取。萃取物以1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(22.1g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.51(9H,s),2.36-2.39(5H,m),2.42-2.55(2H,m),2.99-3.14(2H,m),3.69(3H,s),4.17-4.56(2H,m)。

MS(ESI+)：[M+H-Boc]⁺ 198.1。

B)3-吖雙環[3.3.1]壬烷-3,7-二甲酸3-第三丁酯7-甲酯

於9-側氧基-3-吖雙環[3.3.1]壬烷-3,7-二甲酸3-第三丁酯7-甲酯(22.1g)之THF(372mL)溶液中，添加對甲苯磺醯肼(16.6g)。反應混合物於室溫攪拌2小時，添加氰基硼氫化鈉。此混合物於65℃攪拌16小時，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(9.50g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.47(9H,s),1.48-1.51(1H,m),1.61-1.69(1H,m),1.79-2.03(4H,m),2.17-2.29 (2H,m),2.43-2.58(1H,m),2.81(2H,d,J=11.9 Hz),3.65(3H,s),3.76-4.00(2H,m)。

MS(ESI+)：[M+H-Boc]⁺ 184.1。

C)7-羥甲基-3-吖雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸3-第三丁酯

使鋁氫化鋰(2.54g)懸浮於THF(140mL)中，以冰冷卻下，逐滴添加3-吖雙環[3.3.1]壬烷-3,7-二甲酸3-第三丁酯7-甲酯(9.49g)之THF(27mL)溶液。以冰冷卻下，攪拌反應混合物30分鐘，緩緩地逐滴添加水(2.54mL)。於反應混合物中逐滴添加15%氫氧化鈉水溶液(2.54mL)，然後添加水(7.5mL)，此混合物於室溫攪拌3天。過濾去除固體，減壓濃縮濾液。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(8.02g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.91(2H,t,J=11.8 Hz),1.18-1.36(2H,m),1.46(9H,s),1.60(2H,d,J=4.3 Hz),1.65-1.77(1H,m),1.82(1H,d,J=12.8 Hz),1.97-2.03(2H,m),2.60-2.84(2H,m),3.40(2H,d,J=3.8 Hz),3.75-4.03(2H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 256.2。

D)3-吖雙環[3.3.1]壬-7-基甲醇鹽酸鹽

於7-羥甲基-3-吖雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸3-第三丁酯(7.78g)之甲醇(76mL)溶液中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(76mL)。此反應混合物於室溫攪拌4小時，減壓蒸發溶劑。使殘留物溶於甲醇(50mL)中，添加Amberlyst A-21。此混合物於室溫攪拌20分鐘，過濾去除固體。減壓蒸發溶 劑，殘留物以乙醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(5.22g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.09(2H,t,J=13.2 Hz),1.30(1H,d,J=13.2 Hz),1.55-1.68(1H,m),1.68-1.79(1H,m),2.01(2H,td,J=13.1,5.6 Hz),2.09-2.19(2H,m),2.87(2H,dd,J=12.5,2.3 Hz),2.93(2H,d,J=12.5 Hz),3.25(2H,d,J=6.2 Hz),4.47(1H,brs),8.92(2H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H-HCl]⁺ 156.1。

E){3-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-3-吖雙環[3.3.1]壬-7-基}甲醇

於3-吖雙環[3.3.1]壬-7-基甲醇鹽酸鹽(2.54g)之THF(66.2mL)溶液中，添加2,4-雙(三氟甲基)苯甲醛(2.82mL)。此反應混合物於室溫攪拌1小時，添加三乙醯氧硼氫化鈉(5.62g)。此混合物進一步於室溫攪拌30分鐘，將其傾入0.1M氫氧化鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(3.64g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.13(1H,d,J=12.5 Hz),1.26(2H,t,J=11.2 Hz),1.58-1.67(1H,m),1.68-1.85(2H,m),1.90-2.06(4H,m,J=2.1 Hz),2.14(2H,d,J=10.8 Hz),2.57(2H,d,J=10.8 Hz),3.54(2H,d,J=5.9 Hz),3.63(2H,s),7.78(1H,d,J=8.1 Hz),7.86(1H, s),8.05(1H,d,J=8.1 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 382.2。

F)3-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-3-吖雙環[3.3.1]壬烷-7-甲醛

冷卻草醯氯(1.19mL)之THF(34.7mL)溶液至-78℃，逐滴添加二甲硫(1.48mL)。於-78℃攪拌反應混合物20分鐘，逐滴添加{3-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-3-吖雙環[3.3.1]壬-7-基}甲醇(2.65g)之THF(20mL)溶液。使混合物升溫至0℃，攪拌30分鐘，再冷卻至-78℃，添加三乙胺(4.84mL)。於室溫攪拌反應混合物1小時，將其傾入1M氫氧化鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.135g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.56-1.71(5H,m),1.92-2.04(3H,m),2.37(2H,d,J=11.1 Hz),2.89(2H,d,J=11.1 Hz),3.58(2H,s),3.81-3.96(1H,m),7.79-7.82(2H,m),7.89(1H,s),9.58(1H,d,J=1.3 Hz)。

G)(5Z)-5-({3-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-3-吖雙環[3.3.1]壬-7-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於3-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-3-吖雙環[3.3.1]壬烷-7-甲醛(173.9mg)與4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(141mg)之2-丙醇(2.29mL)溶液中，添加乙酸哌 錠(66.6mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，令其冷卻至室溫，將其傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/己烷再結晶，得到標題化合物(36.4mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.42-1.52(2H,m),1.55-1.68(3H,m),1.87-2.04(4H,m),2.32-2.39(2H,m),2.41(1H,dd,J=2.6,2.5 Hz),2.85-2.93(2H,m),3.61(2H,s),4.40(2H,dd,J=4.9,2.6 Hz),5.85(1H,brs),6.01(1H,d,J=9.3 Hz),7.83-7.93(2H,m),8.04(1H,d,J=8.5 Hz)。

實施例31 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-胺基-2-甲基丙-2-醇(2.61g)之乙醇(30mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(3g)，此混合物於室溫攪拌6小時。濃縮反應混合物，殘留物以乙醇洗滌，得到標題化合物(3.90g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.12(6H,s),3.27-3.37(2H,m),4.25(2H,s),4.64(1H,s),8.95(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 189.1。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲 基)-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.11g)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(616mg)與乙酸哌錠(475mg)。此反應混合物於80℃攪拌2小時，減壓蒸發溶劑。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(940mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.12(6H,s),1.33-1.57(2H,m),1.75(2H,d,J=13.0 Hz),2.04-2.30(3H,m),2.77(2H,d,J=11.7 Hz),3.43(2H,d,J=5.9 Hz),3.71(2H,s),4.68(1H,s),7.03(1H,d,J=8.7 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.16(2H,m),8.54-9.10(1H,m)。

實施例32 (5Z)-5-[(1-苄基哌啶-4-基)亞甲基]-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶液中，添加三乙胺(0.35mL)與苯甲醛(0.10mL)。此反應混合物於室溫攪拌1小時，添加三乙醯氧硼氫化鈉(554mg)。反應混合物於室溫攪拌3小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(163mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.33-1.52(2H,m),1.64-1.76(2H,m),1.95-2.11(3H,m),2.73-2.82(2H,m),3.27-3.31(1H,m),3.46(2H,s),4.19-4.23(2H,m),6.86(1H,d,J=8.7 Hz),7.19-7.36(5H,m),9.57(1H,brs)。

實施例33 (5Z)-5-({1-[4-氣-2-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(1.00g)之DMF(15.5mL)溶液中，添加4-氯-2-(三氟甲基)苯甲醛(1.10g)與三乙胺(1.95mL)。此反應混合物於室溫攪拌1.5小時，添加三乙醯氧硼氫化鈉(2.28g)。反應混合物於室溫攪拌1小時，將其傾入水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.04g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.37-1.53(2H,m),1.66-1.80(2H,m),2.04-2.22(3H,m),2.69-2.78(2H,m),3.33-3.35(1H,m),3.60(2H,s),4.23(2H,d,J=2.4 Hz),6.90(1H,d,J=8.9 Hz),7.73-7.83(3H,m),9.57(1H,brs)。

實施例34 (5Z)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-5-({1-[4-(三氟甲基)苄基] 哌啶-4-基}亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮富馬酸鹽

於(5Z)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-5-({1-[4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(650mg)之乙醇(5mL)溶液中，添加富馬酸(189mg)之乙醇(20mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌1小時，減壓蒸發溶劑。殘留物以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(631mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.37-1.54(2H,m),1.67-1.78(2H,m),2.00-2.17(3H,m),2.74-2.85(2H,m),3.33(1H,t,J=2.5 Hz),3.60(2H,s),4.22(2H,dd,J=5.2,2.5 Hz),6.62(2H,s),6.88(1H,d,J=8.9 Hz),7.54(2H,d,J=8.1 Hz),7.70(2H,d,J=8.1 Hz),9.59(1H,t,J=5.2 Hz),13.09(2H,brs)。

實施例35 (5Z)-5-{[1-(2-甲氧苄基)哌啶-4-基]亞甲基}-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶液中，添加三乙胺(0.35mL)與2-甲氧苯甲醛(0.08mL)。此反應混合物於室溫攪拌1小時，添加三乙醯氧硼氫化鈉(554mg)。反應混合物於室溫攪拌3小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(119mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.36-1.52(2H,m),1.64-1.75(2H,m),1.96-2.12(3H,m),2.74-2.84(2H,m),3.32(1H,t,J=2.5 Hz),3.46(2H,s),3.77(3H,s),4.22(2H,d,J=2.5 Hz),6.84-7.00(3H,m),7.18-7.26(1H,m),7.29(1H,dd,J=7.5,1.6 Hz),9.57(1H,s)。

實施例36 (5Z)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-5-({1-[3-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(300mg)之DMF(3mL)溶液中，添加碳酸鉀(517mg)與1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(0.15mL)。此反應混合物於室溫攪拌4小時，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(64mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.35-1.52(2H,m),1.66-1.77(2H,m),1.98-2.13(3H,m),2.71-2.83(2H,m),3.30-3.34(1H,m),3.57(2H,s),4.22(2H,d,J=2.5 Hz),6.88(1H,d,J=8.9 Hz),7.53-7.66(4H,m),9.57(1H,s)。

實施例37 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮富馬酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(甲胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(765mg)之乙醇(15mL)溶液中，添加富馬酸(197mg)之乙醇(45mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌1小時，減壓蒸發溶劑，殘留物以乙酸乙酯洗滌。所得粉末以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(662mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38-1.54(2H,m),1.68-1.79(2H,m),2.02-2.24(3H,m),2.69-2.81(2H,m),2.96(3H,d,J=4.5 Hz),3.71(2H,s),6.63(2H,s),6.77(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.11(2H,m),9.12-9.23(1H,m),13.13(2H,brs)。

實施例38 (5Z)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-5-({1-[4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶液中，添加三乙胺(0.35mL)與4-(三氟甲基)苯甲醛(0.09mL)。此反應混合物於室溫攪拌1小時，添加三乙醯氧硼氫化鈉(554mg)。反應混合物於室溫攪拌3小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(115mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.36-1.52(2H,m),1.66- 1.77(2H,m),1.99-2.13(3H,m),2.70-2.83(2H,m),3.30-3.35(1H,m),3.56(2H,s),4.22(2H,d,J=2.5 Hz),6.88(1H,d,J=8.9 Hz),7.53(2H,d,J=8.1 Hz),7.69(2H,d,J=8.1 Hz),9.58(1H,s)。

實施例39 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-{[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(2.24g)之乙醇(20mL)溶液中，添加2-(2-甲氧乙氧基)乙胺(2.5g)，此混合物於室溫攪拌5小時。減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(3.1g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.43(3H,s),3.48-3.63(2H,m),3.63-3.83(6H,m),4.13(2H,s),6.83(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 219.1。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.66g)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加4-{[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.60g)與乙酸哌錠(0.710g)。此反應混合物於80℃攪拌2小時，減壓蒸發溶劑。於殘留物中 加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.88g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.28-1.61(2H,m),1.74(2H,d,J=11.0 Hz),2.02-2.34(3H,m),2.76(2H,d,J=11.3 Hz),3.23(3H,s),3.39-3.47(2H,m),3.47-3.63(6H,m),3.71(2H,s),6.89(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.11(2H,m),9.15(1H,brs)。

實施例40 4-[(4-{(Z)-[2-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-5(2H)-亞基]甲基}哌啶-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苄腈 A)4-甲醯基-3-(三氟甲基)苄腈

於4-溴-2-(三氟甲基)苯甲醛(2.0g)之N-甲基吡咯啶-2-酮(39.5mL)溶液中，添加氰化銅(I)(1.42g)。反應混合物於200℃攪拌3小時，令其冷卻至室溫，將其傾入水中，添加乙醚。通過矽藻土過濾去除不溶物質。分離濾液之有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.610g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 8.02(1H,d,J=8.1 Hz),8.06-8.13(1H,m),8.25(1H,d,J=8.1 Hz),10.41-10.44(1H,m)。

B)4-[(4-{(Z)-[2-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-5(2H)-亞基]甲基}哌啶-1-基)甲基]-3-(三氟甲基) 苄腈

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(823mg)之DMF(12.8mL)溶液中，添加4-甲醯基-3-(三氟甲基)苄腈(610mg)與三乙胺(1.42mL)。此反應混合物於室溫攪拌1.5小時，添加三乙醯氧硼氫化鈉(1.62g)。此混合物進一步於室溫攪拌1小時，將其傾入水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(618mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.39-1.55(2H,m),1.68-1.80(2H,m),2.08-2.30(3H,m),2.68-2.80(2H,m),3.33-3.36(1H,m),3.70(2H,s),4.23(2H,d,J=1.4 Hz),6.90(1H,d,J=8.9 Hz),8.00(1H,d,J=8.5 Hz),8.16(1H,dd,J=8.5,1.1 Hz),8.24(1H,d,J=1.1 Hz),9.58(1H,brs)。

實施例41 (5Z)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-5-({1-[2-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶液中，添加碳酸鉀(345mg)與1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(0.09mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無 水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(120mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38-1.53(2H,m),1.67-1.79(2H,m),2.05-2.19(3H,m),2.70-2.80(2H,m),3.32-3.34(1H,m),3.62(2H,s),4.23(2H,d,J=2.5 Hz),6.90(1H,d,J=8.9 Hz),7.42-7.50(1H,m),7.62-7.72(2H,m),7.73-7.81(1H,m),9.56(1H,s)。

實施例42 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(四氫呋喃-3-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-(四氫呋喃-3-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於四氫呋喃-3-胺(2.94g)之乙醇(20mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(3.0g)，此混合物於室溫攪拌1小時。過濾收集沉澱，以乙醇洗滌，得到標題化合物(2.41g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.80-1.92(1H,m),2.18(1H,dq,J=13.0,7.6 Hz),3.60-3.88(4H,m),4.22(2H,s),4.32-4.43(1H,m),9.29(1H,d,J=5.3 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺187.0。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(四氫呋喃-3-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(2.5g)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加4-(四氫呋喃-3-基胺基)-1,3- 噻唑-2(5H)-酮(2.06g)與乙酸哌錠(1.07g)。此反應混合物於80℃攪拌1小時，減壓蒸發溶劑。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(2.67g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.30-1.62(2H,m),1.74(2H,d,J=10.6 Hz),1.90-2.34(5H,m),2.77(2H,d,J=11.5 Hz),3.57-3.96(6H,m),4.50(1H,brs),6.99(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.00-8.15(2H,m),9.09(1H,brs)。

實施例43 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(四氫呋喃-3-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮0.5富馬酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(四氫呋喃-3-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(2.67g)之乙醇(30mL)溶液中，添加富馬酸(611mg)之乙醇(5mL)溶液。反應混合物於80℃攪拌30分鐘，減壓蒸發溶劑，殘留物以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(2.33g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.30-1.61(2H,m),1.74(2H,d,J=10.8 Hz),1.87-2.35(5H,m),2.77(2H,d,J=11.3 Hz),3.62-3.77(4H,m),3.77-3.97(2H,m),4.35-4.65(1H,m),6.63(1H,s),6.98(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.00-8.19(2H,m),9.09(1H,d, J=6.4 Hz),13.13(1H,brs)。

實施例44 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(呾-3-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮富馬酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(呾-3-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.5g)之乙醇(10mL)溶液中，添加富馬酸(353mg)之乙醇(10mL)溶液。反應混合物於80℃攪拌30分鐘，減壓蒸發溶劑，殘留物以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(1.22g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.35-1.59(2H,m),1.60-1.89(2H,m),2.04-2.35(3H,m),2.58-2.96(2H,m),3.72(2H,s),4.36-4.69(2H,m),4.79(2H,t,J=7.0 Hz),4.85-5.08(1H,m),6.63(2H,s),6.97(1H,d,J=8.9 Hz),7.99(1H,s),8.01-8.23(2H,m),9.66(1H,d,J=5.5 Hz),13.13(2H,brs)。

實施例45 (5Z)-5-({1-[2-氯-4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶液中，添加三乙胺(0.35mL)與2-氯-4-(三氟甲基)苯甲醛(129mg)。此反應混合物於室溫攪拌1小時，添加三乙醯氧硼氫化鈉(554mg)。反應混合物於室溫攪拌3小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以 水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(85mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38-1.55(2H,m),1.68-1.80(2H,m),2.02-2.26(3H,m),2.74-2.88(2H,m),3.32-3.34(1H,m),3.64(2H,s),4.23(2H,d,J=2.5 Hz),6.89(1H,d,J=8.9 Hz),7.73(2H,s),7.84(1H,s),9.57(1H,brs)。

實施例46 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-({2-[2-(二乙胺基)乙氧基]乙基}胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A){2-[2-(二乙胺基)乙氧基]乙基}胺甲酸第三丁酯

於2-{2-[(第三丁氧羰基)胺基]乙氧基}乙基4-甲苯磺酸鹽(5.00g)之THF(40mL)溶液中，添加二乙胺(14.5mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加1N氫氧化鈉水溶液。以乙酸乙酯萃取此混合物，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(3.77g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.05(6H,t,J=7.1 Hz),1.44(9H,s),2.54-2.70(6H,m),3.25-3.34(2H,m),3.48-3.59(4H,m),5.39(1H,brs)。

B)2-(2-胺乙氧基)-N,N-二乙基乙胺

於室溫，攪拌{2-[2-(二乙胺基)乙氧基]乙基}胺甲酸第三丁酯(3.77g)與4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(40mL)之混 合溶液3小時，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(2.23g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.01(6H,t,J=7.1 Hz),2.63(4H,q,J=7.2 Hz),2.71(2H,t,J=6.0 Hz),2.92(2H,t,J=5.4 Hz),3.54(2H,t,J=6.0 Hz),3.60(2H,t,J=5.4 Hz),7.11(2H,brs)。

C)4-({2-[2-(二乙胺基)乙氧基]乙基}胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於2-(2-胺乙氧基)-N,N-二乙基乙胺(2.23g)之乙醇(50mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(1.76g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.85g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.99-1.12(6H,m),2.58-2.69(6H,m),3.57-3.73(6H,m),4.11(2H,s),8.35(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 260.1。

D)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-({2-[2-(二乙胺基)乙氧基]乙基}胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.21g)之2-丙醇(15mL)溶液中，添加4-({2-[2-(二乙胺基)乙氧基]乙基}胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.85g)之2-丙醇(5mL)溶液，及添加乙酸哌錠(0.52g)。此反應混合物於60 ℃攪拌隔夜，予以濃縮。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.26g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.91(6H,t,J=7.1 Hz),1.38-1.56(2H,m),1.74(2H,d,J=10.6 Hz),2.03-2.24(3H,m),2.45(4H,q,J=7.1 Hz),2.52-2.57(2H,m),2.69-2.81(2H,m),3.47(2H,t,J=6.1 Hz),3.57(4H,s),3.71(2H,s),6.88(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.12(2H,m),9.22(1H,brs)。

實施例47 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-({2-[2-(二乙胺基)乙氧基]乙基}胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二甲苯磺酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-({2-[2-(二乙胺基)乙氧基]乙基}胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(950mg)之乙醇(2mL)溶液中，添加對甲苯磺酸(635mg)之乙醇(3mL)溶液。此反應混合物於室溫攪拌1小時，減壓蒸發溶劑。殘留物以2-丁酮/庚烷再結晶，得到標題化合物(992mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.15(6H,t,J=7.2 Hz),1.63-2.00(4H,m),2.29(6H,s),2.41(1H,d,J=10.4 Hz),3.03-3.37(8H,m),3.38-3.51(2H,m),3.64(4H,brs),3.73(2H,t,J=4.8 Hz),4.58(2H,brs),6.79(1H, d,J=8.9 Hz),7.13(4H,d,J=8.1 Hz),7.50(4H,d,J=7.9 Hz),8.09-8.27(3H,m),8.96(1H,brs),9.24-9.73(2H,m)。

實施例48 (5Z)-5-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]亞甲基}-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶液中，添加碳酸鉀(345mg)與1-氯-4-(氯甲基)苯(103mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(110mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.34-1.50(2H,m),1.64-1.76(2H,m),1.96-2.12(3H,m),2.69-2.81(2H,m),3.29-3.34(1H,m),3.45(2H,s),4.22(2H,d,J=2.6 Hz),6.87(1H,d,J=8.9 Hz),7.28-7.35(2H,m),7.35-7.41(2H,m),9.57(1H,s)。

實施例49 4-[(4-{(Z)-[2-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-5(2H)-亞基]甲基}哌啶-1-基)甲基]苄腈

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶液中，添加三乙胺(0.35mL)與4-甲醯基苄腈(82mg)。此反 應混合物於室溫攪拌1小時，添加三乙醯氧硼氫化鈉(554mg)。反應混合物於室溫攪拌3小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(100mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.36-1.52(2H,m),1.65-1.77(2H,m),1.99-2.13(3H,m),2.70-2.82(2H,m),3.29-3.35(1H,m),3.56(2H,s),4.22(2H,d,J=2.5 Hz),6.87(1H,d,J=8.9 Hz),7.51(2H,d,J=8.1 Hz),7.79(2H,d,J=8.1 Hz),9.57(1H,s)。

實施例50 (5Z)-5-{[1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基]亞甲基}-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶液中，添加三乙胺(0.35mL)與萘-2-甲醛(97mg)。此反應混合物於室溫攪拌1小時，添加三乙醯氧硼氫化鈉(554mg)。反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(120mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.37-1.53(2H,m),1.66- 1.77(2H,m),2.01-2.14(3H,m),2.77-2.89(2H,m),3.29-3.34(1H,m),3.63(2H,s),4.22(2H,d,J=2.5 Hz),6.88(1H,d,J=8.9 Hz),7.44-7.54(3H,m),7.78(1H,s),7.84-7.92(3H,m),9.57(1H,s)。

實施例51 (5Z)-5-({1-[2-氯-4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-[(Z)-{4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-2-側氧基-1,3-噻唑-5(2H)-亞基}甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯

於4-甲醯哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.70g)之2-丙醇(30mL)溶液中，添加4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(3.00g)與乙酸哌錠(1.18g)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，予以濃縮。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(1.72g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.11(6H,s),1.21-1.37(2H,m),1.40(9H,s),1.64-1.76(2H,m),2.18-2.34(1H,m),2.88(2H,brs),3.42(2H,d,J=4.9 Hz),3.86(2H,d,J=13.2 Hz),4.67(1H,s),6.98(1H,d,J=8.9 Hz),8.91(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 384.2。

B)(5Z)-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-5-(哌啶-4-基亞 甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽

於室溫，攪拌4-[(Z)-{4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-2-側氧基-1,3-噻唑-5(2H)-亞基}甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.93g)與4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(20mL)之混合溶液1小時，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(1.70g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.12(6H,s),1.62-1.78(2H,m),1.80-1.93(2H,m),2.32-2.47(1H,m),2.88-3.05(2H,m),3.20-3.32(2H,m),3.43(2H,d,J=5.5 Hz),7.25(1H,d,J=8.9 Hz),8.91-9.23(2H,m),9.31(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H-2HCl]⁺ 284.2。

C)(5Z)-5-({1-[2-氯-4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-5-(哌啶-4-基亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(2mL)溶液中，添加三乙胺(0.32mL)與2-氯-4-(三氟甲基)苯甲醛(117mg)之DMF(1mL)溶液。此反應混合物於室溫攪拌1小時，添加三乙醯氧硼氫化鈉(501mg)。反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(73mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.12(6H,s),1.40-1.56(2H,m),1.67-1.80(2H,m),2.01-2.25(3H,m),2.77-2.87(2H,m),3.42(2H,s),3.64(2H,s),4.68(1H,s),7.01(1H,d,J=8.7 Hz),7.73(2H,s),7.84(1H,s),8.94(1H,brs)。

實施例52 (5Z)-5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-5-(哌啶-4-基亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(2mL)溶液中，添加三乙胺(0.32mL)與4-氯-2-(三氟甲基)苯甲醛(117mg)之DMF(1mL)溶液。此反應混合物於室溫攪拌1小時，添加三乙醯氧硼氫化鈉(501mg)。反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(82mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.12(6H,s),1.36-1.56(2H,m),1.66-1.79(2H,m),2.02-2.19(3H,m),2.70-2.80(2H,m),3.42(2H,s),3.60(2H,s),4.67(1H,s),7.02(1H,d,J=8.7 Hz),7.72-7.84(3H,m),8.93(1H,brs)。

實施例53 4-({4-[(Z)-{4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-2-側氧基-1,3-噻唑-5(2H)-亞基}甲基]哌啶-1-基}甲基)-3-(三氟甲基)苄腈

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(2mL)溶液中，添加碳酸鉀(312mg)與4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苄腈(148mg)之DMF(1mL)溶液。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(133mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.12(6H,s),1.40-1.56(2H,m),1.68-1.80(2H,m),2.03-2.23(3H,m),2.69-2.81(2H,m),3.42(2H,s),3.70(2H,s),4.67(1H,s),7.02(1H,d,J=8.7 Hz),7.99(1H,d,J=8.1 Hz),8.15(1H,d,J=8.1 Hz),8.24(1H,s),8.94(1H,brs)。

實施例54 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[4-(二乙胺基)丁-2-炔-1-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)2-(4-氯丁-2-炔-1-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮

室溫下，於1H-異吲噻-1,3(2H)-二酮(441mg)之DMF(5mL)溶液中，添加碳酸鉀(829mg)與1,4-二氯丁-2-炔(2.21g)。此反應混合物於80℃攪拌5小時。室溫下，添 加反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾。減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(202mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 4.10(2H,t,J=2.1 Hz),4.51(2H,t,J=2.1 Hz),7.75(2H,dd,J=5.5,3.1 Hz),7.89(2H,dd,J=5.5,3.1 Hz)。

B)2-[4-(二乙胺基)丁-2-炔-1-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮

室溫下，於2-(4-氯丁-2-炔-1-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(200mg)之乙腈(3mL)溶液中，添加二乙胺(188mg)。此反應混合物於室溫攪拌4小時，室溫下，將其加至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾。減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(112mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.03(6H,t,J=7.2 Hz),2.51(4H,q,J=7.2 Hz),3.38(2H,t,J=2.0 Hz),4.47(2H,t,J=2.0 Hz),7.74(2H,dd,J=5.6,3.1 Hz),7.88(2H,dd,J=5.4,3.1 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 271.1。

C)4-{[4-(二乙胺基)丁-2-炔-1-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮 D)4-{[(2Z)-4-(二乙胺基)丁-2-烯-1-基]胺基}-1,3-噻 唑-2(5H)-酮

室溫下，於2-[4-(二乙胺基)丁-2-炔-1-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(811mg)之乙醇(5mL)溶液中，添加肼一水合物(0.306mL)，此混合物於80℃攪拌隔夜。以冰冷卻反應混合物，過濾去除沉澱。濾液以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)純化，室溫下，添加所得化合物至4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(360mg)之乙醇(3mL)溶液中。於室溫攪拌反應混合物1小時，減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到4-{[4-(二乙胺基)丁-2-炔-1-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮(550mg)與4-{[(2Z)-4-(二乙胺基)丁-2-烯-1-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮(30mg)。

C)¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.06(6H,t,J=7.2 Hz),2.54(4H,q,J=7.2 Hz),3.40(2H,t,J=2.0 Hz),4.20(2H,s),4.29-4.35(2H,m),7.08(1H,brs)。

D)¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.07(6H,t,J=7.2 Hz),2.62(4H,q,J=7.1 Hz),3.07(2H,d,J=6.0 Hz),4.06(2H,s),4.15(2H,d,J=5.5 Hz),5.54-6.17(2H,m),9.63(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 242.1。

E)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[4-(二乙胺基)丁-2-炔-1-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

室溫下，於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛 (780mg)之2-丙醇(5mL)溶液中，添加4-{[4-(二乙胺基)丁-2-炔-1-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮(550mg)與乙酸哌錠(334mg)。此反應混合物於60℃攪拌3小時。減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(640mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.96(6H,t,J=7.2 Hz),1.37-1.60(2H,m),1.65-1.84(2H,m),2.03-2.29(3H,m),2.45(4H,q,J=7.2 Hz),2.63-2.89(2H,m),3.37(2H,s),3.71(2H,s),4.28(2H,s),6.91(1H,d,J=8.9 Hz),7.97(1H,s),8.07(2H,s),9.55(1H,brs)。

實施例55 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[4-(二乙胺基)丁-2-炔-1-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮甲苯磺酸鹽

室溫下，於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[4-(二乙胺基)丁-2-炔-1-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮(540mg)之乙酸乙酯(3mL)溶液中，添加對甲苯磺酸一水合物(183mg)。此反應混合物於60℃攪拌5分鐘。減壓蒸發溶劑，所得固體以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(380mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.18(6H,t,J=7.3 Hz),1.33-1.57(2H,m),1.65-1.81(2H,m),2.00-2.23(3H,m),2.29(3H,s),2.67-2.85(2H,m),3.03-3.25(4H,m),3.71(2H,brs),4.13(2H,brs),4.34(2H,d,J=4.7 Hz),6.88(1H,d,J=8.7 Hz),7.12(2H,d,J=7.9 Hz),7.49(2H,d,J=7.9 Hz),7.93-8.15(3H,m),9.53-9.75(2H,m)。

實施例56 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2,3-二羥丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-[(2,3-二羥丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(2.0g)之乙醇(20mL)溶液中，添加3-胺丙烷-1,2-二醇(1.00g)，此混合物於室溫攪拌3小時。過濾收集沉澱，以乙醇洗滌，得到標題化合物(1.56g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.17-3.41(3H,m),3.49(1H,dt,J=13.3,5.0 Hz),3.56-3.72(1H,m),4.22(2H,s),4.67(1H,brs),4.93(1H,brs),9.07(1H,brs)。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2,3-二羥丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.86g)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加4-[(2,3-二羥丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.56g)與乙酸哌錠(0.794g)。此反應混合物於80℃攪拌1小時，減壓蒸發溶劑。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(1.22g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.47(2H,q,J=10.5 Hz),1.74(2H,d,J=10.8 Hz),2.04-2.23(3H,m),2.76(2H,d,J=11.3 Hz),3.23-3.43(3H,m),3.55(1H,dd,J=13.3,3.9 Hz),3.71-3.76(3H,m),4.68(1H,brs),4.98(1H,d,J=5.1 Hz),6.93(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.11(2H,m),9.17(1H,brs)。

實施例57 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-({2-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]乙基}胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-({2-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]乙基}胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於2-[(2-胺乙基)(甲基)胺基]乙醇(1.00g)之乙醇(30mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(1.07g)。此反應混合物於室溫攪拌3天，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.71g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.22(3H,s),2.45(2H,t,J=6.2 Hz),2.48-2.58(3H,m),3.36-3.51(4H,m),4.22(2H,s),8.95(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 218.1。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-({2-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]乙基}胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.34g)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加4-({2-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]乙基}胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.71g)與乙酸哌錠(0.57g)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，予以濃縮。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.98g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.40-1.55(2H,m),1.68-1.80(2H,m),2.06-2.22(3H,m),2.24(3H,s),2.46(2H,t,J=6.2 Hz),2.59(2H,t,J=6.6 Hz),2.70-2.83(2H,m),3.41-3.54(4H,m),3.71(2H,s),4.42(1H,brs),6.81(1H,d,J=8.7 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.11(2H,m),9.06(1H,brs)。

實施例58 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-({2-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]乙基}胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮1/2富馬酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-({2-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]乙基}胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(630mg)之乙醇(5mL)溶液中，添加富馬酸(69mg)之乙醇(15mL)溶液。此反應混合物於室溫攪拌1小時，減壓蒸發溶劑。殘留物以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(542mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.39-1.55(2H,m),1.67-1.80(2H,m),2.02-2.22(3H,m),2.28(3H,s),2.47-2.56(2H,m),2.65(2H,t,J=6.5 Hz),2.71-2.81(2H,m),3.44-3.56(4H,m),3.71(2H,s),6.60(1H,s),6.81(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.12(2H,m),9.11(1H,brs)。

實施例59 (5Z)-5-({1-[2-氯-4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮富馬酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2-氯-4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.05g)之乙醇(5mL)溶液中，添加富馬酸(281mg)之乙醇(15mL溶液。此反應混合物於室溫攪拌1小時，減壓蒸發溶劑。殘留物以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(1.10g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.39-1.56(2H,m),1.67-1.81(2H,m),2.02-2.28(3H,m),2.75-2.88(2H,m),3.33(1H,t,J=2.5 Hz),3.65(2H,s),4.23(2H,dd,J=5.2,2.5 Hz),6.63(2H,s),6.90(1H,d,J=8.9 Hz),7.69-7.77(2H,m),7.84(1H,s),9.59(1H,t,J=5.2 Hz),13.14(2H,brs)。

實施例60 (5Z)-5-[(1-{1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)亞甲基]-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)(1-{1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙烯基}哌啶-4-基)甲 醇

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙酮(10.0g)與哌啶-4-基甲醇(5.40g)之THF(368mL)溶液中，添加異丙醇鈦(IV)(34.6mL)。此反應混合物於70℃攪拌隔夜，將其傾入冰冷之飽和碳酸氫鈉水溶液中，通過矽藻土過濾不溶物質。分離濾液之有機層，水層以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(12.6g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 354.2。

B)(1-{1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲醇

於(1-{1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙烯基}哌啶-4-基)甲醇(12.6g)之甲醇(178mL)溶液中，添加硼氫化鈉(2.02g)。此反應混合物於室溫攪拌20分鐘，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(10.9g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.07-1.19(1H,m),1.28(3H,d,J=6.4 Hz),1.30-1.42(1H,m),1.47-1.62(2H,m),1.78-1.92(2H,m),1.99(1H,dd,J=11.1,2.6 Hz),2.47-2.55(1H,m),3.26-3.36(1H,m),3.49(2H,d,J=5.7 Hz),3.64-3.74(1H,m),7.77(1H,d,J=8.3 Hz),7.85(1H,s),8.05(1H,d,J=8.3 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 356.2。

C)1-{1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-甲醛

於(1-{1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲醇(2.0g)與三乙胺(2.35mL)之DMSO(22.5mL)溶液中，添加三氧化硫吡啶錯合物(2.69g)。此反應混合物於室溫攪拌1.5小時，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.15g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.30(3H,d,J=6.4 Hz),1.49-1.67(1H,m),1.67-1.86(2H,m),1.93-2.04(1H,m),2.04-2.17(2H,m),2.21-2.36(1H,m),2.46-2.59(1H,m),3.08-3.26(1H,m),3.66-3.81(1H,m),7.80(1H,d,J=8.3 Hz),7.87(1H,s),8.05(1H,d,J=8.3 Hz),9.67(1H,d,J=0.9 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 354.1。

D)(5Z)-5-[(1-{1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)亞甲基]-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-{1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-甲醛(1.15g)與4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.00g)之2-丙醇(16.3mL)溶液中，添加乙酸哌錠(0.473g)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，令其冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋。此混合物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，及進一步以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/ 己烷)純化，以乙酸乙酯/己烷再結晶，得到標題化合物(1.13g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.27(3H,d,J=6.2 Hz),1.30-1.55(2H,m),1.63(1H,d,J=12.4 Hz),1.80(1H,d,J=14.7 Hz),1.96-2.17(3H,m),2.39-2.47(1H,m),3.12(1H,d,J=10.4 Hz),3.32-3.34(1H,m),3.66(1H,d,J=6.2 Hz),4.22(2H,d,J=2.3 Hz),6.88(1H,d,J=8.9 Hz),7.96(1H,s),8.06-8.14(2H,m),9.57(1H,brs)。

實施例61 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(環丙基甲基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮富馬酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(環丙基甲基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.94g)之乙醇(15mL)溶液中，添加富馬酸(458mg)。此反應混合物於80℃攪拌20分鐘，減壓蒸發溶劑，殘留物以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(1.52g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.23-0.32(2H,m),0.45-0.56(2H,m),1.00-1.17(1H,m),1.40-1.56(2H,m),1.75(2H,d,J=10.8 Hz),2.01-2.25(3H,m),2.77(2H,d,J=11.7 Hz),3.23-3.30(2H,m),3.71(2H,s),6.63(2H,s),6.88(1H,d,J=8.7 Hz),7.99(1H,s),8.01-8.13(2H,m),9.27(1H,t,J=5.3 Hz),13.13(2H,brs)。

實施例62 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]氮雜環庚烷-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-(羥亞胺基)環己烷甲酸乙酯

於羥胺鹽酸鹽(15.3g)與乙酸鈉(24.1g)之水(58.8mL)溶液中，以20分鐘逐滴添加4-側氧環己烷甲酸乙酯(25.0g)。於室溫攪拌反應混合物隔夜，以第三丁基甲基醚萃取。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(27.2g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.26(3H,t,J=7.2 Hz),1.62-1.86(2H,m),1.98-2.23(5H,m),2.37-2.48(1H,m),2.50-2.62(1H,m),3.08-3.22(1H,m),4.15(2H,q,J=7.2 Hz)。

B)氮雜環庚烷-4-基甲醇

於2,4,6-三氯-1,3,5-三(21.7g)之DMF(25mL)溶液中，以30分鐘逐滴添加4-(羥亞胺基)環己烷甲酸乙酯(27.2g)之DMF(220mL)溶液。此混合物於室溫攪拌隔夜，將其傾入水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到7-側氧氮雜環庚烷-4-甲酸乙酯(2.40g)。

以冰冷卻下，逐滴添加所得7-側氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯(2.02g)之THF(29mL)溶液至鋁氫化鋰(2.07g)之THF(80mL)懸浮液中。於室溫攪拌反應混合物3小時及於60℃攪拌隔夜。以冰冷卻反應混合物，以THF(200mL)稀釋，緩 緩地逐滴添加水(2.02mL)。此外，逐滴添加15%氫氧化鈉水溶液(2.02mL)，然後添加水(4.04mL)，此混合物於室溫攪拌3小時。過濾分離固體，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(1.41g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.84-1.24(1H,m),1.28-2.07(8H,m),2.66-3.12(2H,m),3.39-3.62(2H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 130.2。

C){1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]氮雜環庚烷-4-基}甲醇

於氮雜環庚烷-4-基甲醇(1.40g)與碳酸鉀(3.00g)之DMF(54.2mL)溶液中，添加1-(溴甲基)-2,4-雙(三氟甲基)苯(2.03mL)。於室溫攪拌反應混合物隔夜，將其傾入水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.901g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.34-1.51(2H,m),1.52-1.71(3H,m),1.77-1.87(3H,m),2.55-2.68(3H,m),2.68-2.80(1H,m),3.50(2H,d,J=6.2 Hz),3.83(2H,s),7.78(1H,d,J=8.1 Hz),7.86(1H,s),8.07(1H,d,J=8.1 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 356.2。

D)1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]氮雜環庚烷-4-甲醛

於{1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]氮雜環庚烷-4-基}甲醇(901.4mg)與三乙胺(1.06mL)之DMSO(1.01mL)溶液中，添加三氧化硫吡啶錯合物(1.21g)。於室溫攪拌反應混合物 1.5小時，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(289.8mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.67-1.91(4H,m),1.97-2.10(2H,m),2.53-2.79(5H,m),3.83(2H,s),7.79(1H,d,J=8.1 Hz),7.87(1H,s),8.02(1H,d,J=8.1 Hz),9.69(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 354.1。

E)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]氮雜環庚烷-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]氮雜環庚烷-4-甲醛(156.5mg)之2-丙醇(2.22mL)溶液中，添加4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(137mg)與乙酸哌錠(64.3mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，令其冷卻至室溫，將其傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/己烷再結晶，得到標題化合物(63.0mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.49-1.69(3H,m),1.69-1.89(3H,m),2.27-2.43(1H,m),2.56-2.76(4H,m),3.32-3.35(1H,m),3.86(2H,s),4.23(2H,s),6.97(1H,d,J=9.0 Hz),7.98(1H,s),8.06-8.11(2H,m),9.55(1H,brs)。

實施例63 4-[(4-{(Z)-[2-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-5(2H)-亞基]甲基}哌啶-1-基)甲基]萘-1-甲腈

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶液中，添加碳酸鉀(345mg)與4-(溴甲基)萘-1-甲腈(153mg)。於室溫攪拌反應混合物隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(134mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.33-1.50(2H,m),1.64-1.78(2H,m),2.01-2.26(3H,m),2.79-2.91(2H,m),3.30-3.36(1H,m),3.98(2H,s),4.22(2H,d,J=2.5 Hz),6.87(1H,d,J=8.9 Hz),7.65(1H,d,J=7.4 Hz),7.70-7.86(2H,m),8.09-8.17(2H,m),8.44(1H,d,J=8.1 Hz),9.56(1H,s)。

實施例64 (5Z)-5-({1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶液中，添加三乙胺(0.35mL)與2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛(123mg)。於室溫攪拌反應混合物1小時，添加三乙醯氧硼氫化鈉(554mg)。反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加飽和碳酸氫鈉 水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(83mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.26-1.43(2H,m),1.62-1.75(2H,m),1.98-2.22(3H,m),2.66-2.77(2H,m),3.30-3.34(1H,m),3.61(2H,s),4.21(2H,d,J=2.5 Hz),6.85(1H,d,J=9.1 Hz),7.49-7.65(3H,m),9.54(1H,s)。

實施例65 (5Z)-5-{[1-(2-第三丁苄基)哌啶-4-基]亞甲基}-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)(2-第三丁苯基)甲醇

以冰冷卻下，於2-第三丁基苯甲酸(1.00g)之THF(20mL)溶液中，添加1.0M硼烷THF錯合物THF溶液(16.8mL)。氮氣氛圍下，於室溫攪拌反應混合物隔夜，添加1N氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(942mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.35(9H,s),4.70(2H,d,J=5.4 Hz),5.10(1H,t,J=5.4 Hz),7.12-7.22(2H,m),7.27-7.34(1H,m),7.48-7.55(1H,m)。

B)2-第三丁基苯甲醛

於(2-第三丁苯基)甲醇(935mg)之DMSO(20mL)溶液 中，添加三乙胺(4.81mL)與三氧化硫吡啶錯合物(3.02g)。於室溫攪拌反應混合物1小時，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(780mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.46(9H,s),7.36-7.44(1H,m),7.49-7.62(2H,m),7.80(1H,dd,J=7.6,1.6 Hz),10.74(1H,s)。

C)(5Z)-5-{[1-(2-第三丁苄基)哌啶-4-基]亞甲基}-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(2mL)溶液中，添加三乙胺(0.35mL)與2-第三丁基苯甲醛(101mg)之DMF(1mL)溶液。於室溫攪拌反應混合物1小時，添加三乙醯氧硼氫化鈉(554mg)。反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(92mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.34-1.50(2H,m),1.39(9H,s),1.66-1.78(2H,m),2.02-2.17(3H,m),2.71-2.83(2H,m),3.32(1H,t,J=2.5 Hz),3.68(2H,s),4.23(2H,d,J=2.5 Hz),6.90(1H,d,J=8.9 Hz),7.12-7.21(2H,m),7.32-7.39(1H,m),7.54-7.61(1H, m),9.55(1H,s)。

實施例66 (5Z)-5-[(1-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基}哌啶-4-基)亞甲基]-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶液中，添加碳酸鉀(345mg)與1-(溴甲基)-3,5-雙(三氟甲基)苯(198mg)。於室溫攪拌反應混合物隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(164mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.36-1.54(2H,m),1.67-1.80(2H,m),1.99-2.19(3H,m),2.73-2.83(2H,m),3.30-3.34(1H,m),3.68(2H,s),4.23(2H,d,J=2.5 Hz),6.89(1H,d,J=8.9 Hz),8.00(3H,s),9.56(1H,s)。

實施例67 (5Z)-5-[(1-{[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)亞甲基]-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(420mg)之DMF(10mL)溶液中，添加[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙酸(426mg)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(1.17mL)與六氟磷酸N-[(二甲 胺基)(3H-[1,2,3]三唑o[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨(595mg)。氮氣氛圍下，於室溫攪拌反應混合物隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(498mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.16-1.31(1H,m),1.33-1.49(1H,m),1.68-1.89(2H,m),2.31-2.47(1H,m),2.76-2.89(1H,m),3.19-3.31(1H,m),3.34(1H,t,J=2.5 Hz),3.89-4.13(3H,m),4.18-4.28(1H,m),4.24(2H,d,J=2.5 Hz),6.88(1H,d,J=8.9 Hz),7.67(1H,d,J=7.9 Hz),7.98(1H,s),8.03(1H,d,J=7.9 Hz),9.58(1H,s)。

實施例68 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]吡咯啶-3-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A){1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]吡咯啶-3-基}甲醇

於1-(溴甲基)-2,4-雙(三氟甲基)苯(7.29g)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，添加吡咯啶-3-基甲醇鹽酸鹽(4.9g)與碳酸鉀(9.84g)，此混合物於室溫攪拌3小時。添加水/乙酸乙酯於反應混合物，分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(5.00g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.64-1.75(1H,m),1.94-2.13(1H,m),2.33-2.62(4H,m),2.62-2.70(1H,m),2.84(1H,td,J=8.7,4.2 Hz),3.52-3.61(1H,m),3.64-3.71(1H,m),3.83(2H,s),7.74-7.82(1H,m),7.85-7.93(2H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 328.1。

B)1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]吡咯啶-3-甲醛

於{1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]吡咯啶-3-基}甲醇(4.69g)與三乙胺(5.99mL)之二甲亞碸(50mL)溶液中，添加三氧化硫吡啶錯合物(6.84g)，此混合物於室溫攪拌4小時。添加水/乙酸乙酯於反應混合物，分離有機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(3.50g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.04-2.23(2H,m),2.44-2.55(1H,m),2.64(1H,dd,J=9.4,7.7 Hz),2.81(1H,td,J=8.4,4.8 Hz),2.88-3.01(1H,m),3.05(1H,dd,J=9.4,4.0 Hz),3.86(2H,s),7.78(1H,d,J=8.1 Hz),7.87(1H,s),7.93(1H,d,J=8.1 Hz),9.68(1H,d,J=1.9 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 326.1。

C)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]吡咯啶-3-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]吡咯啶-3-甲醛(1.1g) 之2-丙醇(10mL)溶液中，添加4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(0.782g)與乙酸哌錠(0.491g)。此反應混合物於80℃攪拌2小時，減壓蒸發溶劑。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.760g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.59-1.72(1H,m),2.10-2.31(1H,m),2.50-2.55(1H,m),2.54-2.75(2H,m),2.76-2.91(2H,m),3.28-3.38(1H,m),3.88(2H,s),4.23(2H,d,J=2.5 Hz),7.05(1H,d,J=8.3 Hz),7.99(1H,s),8.07(2H,s),9.60(1H,s)。

實施例69 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]吡咯啶-3-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮馬來酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]吡咯啶-3-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(740mg)之乙醇(10mL)溶液中，添加馬來酸(186mg)。此反應混合物於80℃攪拌20分鐘，減壓蒸發溶劑，殘留物以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(800mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.65-1.81(1H,m),2.17-2.33(1H,m),2.64-2.77(1H,m),2.79-3.01(3H,m),3.01-3.16(1H,m),3.33(1H,t,J=2.5 Hz),4.11(2H,brs),4.23(2H,dd,J=5.3,2.5 Hz),6.20(2H,s),7.00 (1H,d,J=8.9 Hz),8.01-8.20(3H,m),9.62(1H,t,J=5.2 Hz)。

實施例70 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[(2Z)-4-(二乙胺基)丁-2-烯-1-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

室溫下，於4-{[(2Z)-4-(二乙胺基)丁-2-烯-1-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮(440mg)之2-丙醇(5mL)溶液中，添加1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(617mg)與乙酸哌錠(264mg)，此反應混合物於60℃攪拌4小時。減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(164mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.95(6H,t,J=7.2 Hz),1.36-1.57(2H,m),1.64-1.81(2H,m),2.02-2.25(3H,m),2.44(4H,q,J=7.2 Hz),2.66-2.84(2H,m),3.11(2H,d,J=4.9 Hz),3.71(2H,s),4.09(2H,d,J=4.9 Hz),5.47-5.73(2H,m),6.85(1H,d,J=8.7 Hz),7.85-8.19(3H,m),9.34(1H,brs)。

實施例71 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[(2Z)-4-(二乙胺基)丁-2-烯-1-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮甲苯磺酸鹽

室溫下，於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[(2Z)-4-(二乙胺基)丁-2-烯-1-基] 胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮(162mg)之乙酸乙酯(3mL)溶液中，添加對甲苯磺酸一水合物(55mg)。此反應混合物於60℃攪拌5分鐘。減壓蒸發溶劑，殘留物以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(179mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.22(6H,t,J=7.3 Hz),1.36-1.56(2H,m),1.63-1.80(2H,m),2.00-2.23(3H,m),2.29(3H,s),2.68-2.84(2H,m),3.06-3.24(4H,m),3.71(2H,s),3.84-3.96(2H,m),4.13(2H,dd,J=5.5,5.5 Hz),5.64-5.77(1H,m),5.83-5.96(1H,m),6.86(1H,d,J=8.9 Hz),7.12(2H,d,J=8.1 Hz),7.49(2H,d,J=8.1 Hz),7.99(1H,s),8.01-8.12(2H,m),9.24(1H,brs),9.50(1H,t,J=5.5 Hz)。

實施例72 (5Z)-4-胺基-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-1-甲基-1,5-二氫-2H-咪唑-2-酮 A)4-亞胺基-1-甲基-3-(苯羰基)咪唑啶-2-酮

以冰冷卻下，於N-甲胺乙腈(6.19g)之無水THF(100mL)溶液中，添加異氰酸苯甲醯酯(13.0g)。此反應混合物於室溫攪拌5小時。減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(18.6g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.03(3H,s),4.49(2H,s),7.42-7.56(2H,m),7.56-7.67(1H,m),7.83-7.91(2H,m),10.42(1H,s)。

B)(5Z)-4-胺基-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4- 基}亞甲基)-1-甲基-1,5-二氫-2H-咪唑-2-酮

以冰冷卻下，於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(26.0g)之乙醇(100mL)溶液中，添加4-亞胺基-1-甲基-3-(苯羰基)咪唑啶-2-酮(16.7g)與第三丁醇鉀(8.60g)。反應混合物於80℃攪拌2小時。室溫下，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，減壓蒸發溶劑。於殘留物中添加水與乙酸乙酯，過濾去除不溶物質。濾液以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥減壓，蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，以乙醇/水再結晶，得到標題化合物(270mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.29-1.53(2H,m),1.64-1.79(2H,m),2.07-2.25(2H,m),2.66-2.88(3H,m),3.15(3H,s),3.70(2H,s),5.56(1H,d,J=10.2 Hz),7.71-8.19(5H,m)。

實施例73 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-1-甲基-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,5-二氫-2H-咪唑-2-酮

室溫下，於(5Z)-4-胺基-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-1-甲基-1,5-二氫-2H-咪唑-2-酮(1.50g)之甲苯(10mL)溶液中，添加炔丙胺(1.90g)。此反應混合物於100℃攪拌隔夜。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(870mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.32-1.51(2H,m),1.64- 1.79(2H,m),2.08-2.24(2H,m),2.69-2.89(3H,m),3.17(3H,s),3.25(1H,t,J=2.3 Hz),3.71(2H,s),4.11(2H,d,J=2.1 Hz),5.59(1H,d,J=10.2 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.14(2H,m),8.79(1H,brs)。

實施例74 (5E)-4-胺基-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-1-甲基-1,5-二氫-2H-咪唑-2-酮

以冰冷卻下，於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(26.0g)之乙醇(100mL)溶液中，添加4-亞胺基-1-甲基-3-(苯羰基)咪唑啶-2-酮(16.7g)與第三丁醇鉀(8.60g)，此反應混合物於80℃攪拌2小時。室溫下，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，減壓蒸發溶劑。於殘留物中添加水與乙酸乙酯，過濾去除不溶物質。濾液以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥減壓，蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化，以乙醇/水再結晶，得到標題化合物(220mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.36-1.55(2H,m),1.57-1.74(2H,m),2.12-2.32(2H,m),2.66-2.92(6H,m),3.69(2H,s),5.12(1H,d,J=10.4 Hz),7.92-8.16(3H,m)。

實施例75 (5E)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-1-甲基-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,5-二氫-2H-咪唑-2-酮

室溫下，於(5E)-4-胺基-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基) 苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-1-甲基-1,5-二氫-2H-咪唑-2-酮(133mg)之甲苯(1mL)溶液中，添加炔丙胺(843mg)。此反應混合物於100℃攪拌隔夜。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(87mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.25-1.52(2H,m),1.56-1.77(2H,m),2.12(2H,brs),2.69-2.91(6H,m),3.11(1H,brs),3.69(2H,s),4.02(2H,brs),5.06(1H,brs),7.98(1H,s),8.01-8.13(2H,m),10.53(1H,brs)。

實施例76 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]氮雜環庚烷-4-基}亞甲基)-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]氮雜環庚烷-4-甲醛(133.2mg)之2-丙醇(1.89mL)溶液中，添加4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(142mg)與乙酸哌錠(54.7mg)。於攪拌60℃反應混合物隔夜，冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋。此混合液以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(86.3mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.32(6H,s),1.60-1.75(4H,m),1.79-1.95(3H,m),2.39-2.57(1H,m),2.60-2.79(4H,m),3.63(2H,d,J=5.7 Hz),3.85(2H,s),6.27(1H,d,J=9.0 Hz),6.35-6.45(1H,m),7.80(1H,d, J=8.7 Hz),7.88(1H,s),8.02(1H,d,J=8.7 Hz)。

實施例77 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇(4.05g)之乙醇(100mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(5.07g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(4.52g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.83(6H,s),3.13(2H,d,J=4.7 Hz),3.24(2H,d,J=6.0 Hz),4.28(2H,s),4.61-4.70(1H,m),8.86-8.97(1H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 203.0。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.00g)之2-丙醇(15mL)溶液中，添加4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.19g)與乙酸哌錠(0.44g)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，予以濃縮。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結 晶，得到標題化合物(885mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.84(6H,s),1.40-1.57(2H,m),1.69-1.81(2H,m),2.04-2.22(3H,m),2.71-2.84(2H,m),3.14(2H,s),3.34(2H,s),3.71(2H,s),4.70(1H,brs),6.95(1H,d,J=8.7 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.12(2H,m),8.97(1H,brs)。

粉末X射線繞射晶面間距(d)：16.66、10.49、8.31、7.06、6.21、5.21、5.11、4.44、4.26、3.35與3.31 Å。

實施例78 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮富馬酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(800mg)之乙醇(5mL)溶液中，添加富馬酸(181mg)之乙醇(20mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌1小時，減壓蒸發溶劑。殘留物以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(800mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.84(6H,s),1.41-1.57(2H,m),1.69-1.81(2H,m),2.04-2.24(3H,m),2.72-2.83(2H,m),3.14(2H,s),3.35(2H,d,J=6.0 Hz),3.71(2H,s),4.69(1H,brs),6.63(2H,s),6.95(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.11(2H,m),8.95(1H,t,J=6.0 Hz),13.13(2H,brs)。

實施例79 (5E)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-1-甲基-4-(甲胺基)-1,5-二氫-2H-咪唑-2-酮

以冰冷卻下，於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(26.0g)之乙醇(100mL)溶液中，添加4-亞胺基-1-甲基-3-(苯羰基)咪唑啶-2-酮(16.7g)與第三丁醇鉀(8.60g)。反應混合物於80℃攪拌2小時。室溫下，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，減壓蒸發乙醇。於殘留物中添加水與乙酸乙酯，過濾收集不溶物質。所得固體以水/乙醇再結晶及進一步以水/丙酮再結晶予以純化。室溫下，於所得固體(2.03g)之甲苯(10mL)溶液中，添加甲胺之40%甲醇溶液(4.8mL)。於70℃攪拌反應混合物隔夜，室溫下，添加甲胺之40%甲醇溶液(4.8mL)，此混合物於70℃攪拌隔夜。減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，以庚烷再結晶，得到標題化合物(223mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.55-1.87(4H,m),2.12-2.29(2H,m),2.30-2.49(1H,m),2.75-2.94(2H,m),2.97-3.03(3H,m),3.05-3.21(3H,m),3.72(2H,s),4.84-5.04(1H,m),5.59-5.74(1H,m),7.60-7.83(1H,m),7.88(1H,s),7.96-8.08(1H,m)。

實施例80 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-1-甲基-4-(甲胺基)-1,5-二氫-2H-咪唑-2-酮

以冰冷卻下，於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4- 甲醛(26.0g)之乙醇(100mL)溶液中，添加4-亞胺基-1-甲基-3-(苯羰基)咪唑啶-2-酮(16.7g)與第三丁醇鉀(8.60g)。反應混合物於80℃攪拌2小時。室溫下，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，減壓蒸發乙醇。於殘留物中添加水與乙酸乙酯，過濾收集不溶物質，以乙醇/水再結晶，進一步以丙酮/水再結晶。室溫下，於所得固體(2.03g)之甲苯(10mL)溶液中，添加甲胺之40%甲醇溶液(4.8mL)。於70℃攪拌反應混合物隔夜，室溫下，添加40%甲醇溶液(4.8mL)，此混合物於70℃攪拌隔夜。減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(1.10g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.28-1.54(2H,m),1.61-1.80(2H,m),2.05-2.26(2H,m),2.65-2.93(6H,m),3.15(3H,s),3.70(2H,s),5.46(1H,d,J=10.2 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.13(2H,m),8.36(1H,brs)。

實施例81 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(環戊胺基)-1-甲基-1,5-二氫-2H-咪唑-2-酮

以冰冷卻下，於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(26.0g)之乙醇(100mL)溶液中，添加4-亞胺基-1-甲基-3-(苯羰基)咪唑啶-2-酮(16.7g)與第三丁醇鉀(8.60g)。此反應混合物於80℃攪拌2小時。室溫下，於反應混合物中添加飽和氟化銨水溶液，減壓蒸發乙醇。於殘留物中添加水與乙酸乙酯，過濾收集不溶物質，以乙醇/水再結晶， 進一步以丙酮/水再結晶。室溫下，於所得固體(1.23g)之甲苯(10mL)溶液中，添加環戊胺(2.41g)。反應混合物於80℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(230mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.28-1.79(10H,m),1.81-1.98(2H,m),2.06-2.22(2H,m),2.68-2.86(3H,m),3.14(3H,s),3.71(2H,s),4.05-4.21(1H,m),5.61(1H,d,J=10.0 Hz),7.95-8.19(4H,m)。

實施例82 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A){1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲醇

於1-氟-2,4-雙(三氟甲基)苯(1.5g)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，添加4-哌啶甲醇(1.49g)與碳酸鉀(1.79g)，此混合物於80℃攪拌隔夜。添加水/乙酸乙酯於反應混合物，分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(1.84g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.38-1.75(3H,m),1.83(2H,dd,J=12.6,2.2 Hz),2.69-2.83(2H,m),3.21(2H,d,J=11.7 Hz),3.58(2H,d,J=6.4 Hz),7.38(1H,d,J=8.3 Hz),7.73(1H,d,J=8.5 Hz),7.86(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 328.1。

B)1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲醛

於{1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲醇(2.41g)與三乙胺(3.08mL)之二甲亞碸(30mL)溶液中，添加三氧化硫吡啶錯合物(3.52g)，此混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯，分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.60g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.81-1.95(2H,m),1.98-2.09(2H,m),2.37-2.48(1H,m),2.79-2.90(2H,m),3.11-3.23(2H,m),7.38(1H,d,J=8.3 Hz),7.75(1H,d,J=8.5 Hz),7.87(1H,s),9.73(1H,d,J=0.6 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 326.1。

C)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲醛(1.61g)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.15g)與乙酸哌錠(0.72g)。此反應混合物於80℃攪拌1小時，減壓蒸發溶劑。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(1.45g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.47-1.68(2H,m),1.86(2H,d,J=10.4 Hz),2.17-2.35(1H,m),2.85-2.98(2H, m),3.11(2H,d,J=11.7 Hz),3.35(1H,t,J=2.5 Hz),4.25(2H,d,J=2.6 Hz),6.96(1H,d,J=9.1 Hz),7.69(1H,d,J=8.5 Hz),7.94(1H,s),8.03(1H,d,J=8.5 Hz),9.57(1H,brs)。

實施例83 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(3-環丙基丙-2-炔-1-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-[(3-環丙基丙-2-炔-1-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於3-環丙基丙-2-炔-1-胺(4.61g)之乙醇(50mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(3.24g)，此混合物於室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(4.20g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.55-0.64(2H,m),0.73-0.82(2H,m),1.25-1.42(1H,m),4.09(2H,d,J=1.9 Hz),4.24(2H,s),9.38(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 195.0。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(3-環丙基丙-2-炔-1-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.5g)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加4-[(3-環丙基丙-2-炔-1-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.29g)與乙酸哌錠(0.64g)。此反應混合物於80℃攪拌1小時，減壓蒸發溶劑。於殘留物 中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.56g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.56-0.64(2H,m),0.73-0.83(2H,m),1.26-1.39(1H,m),1.39-1.59(2H,m),1.74(2H,d,J=10.8 Hz),2.02-2.25(3H,m),2.76(2H,d,J=11.5 Hz),3.71(2H,s),4.19(2H,d,J=1.9 Hz),6.91(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.12(2H,m),9.49(1H,s)。

實施例84 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(3-環丙基丙-2-炔-1-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮馬來酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(3-環丙基丙-2-炔-1-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.11g)之乙醇(15mL)溶液中，添加馬來酸(0.25g)。反應混合物於80℃攪拌20分鐘，減壓蒸發溶劑，殘留物以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(1.10g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.54-0.64(2H,m),0.73-0.81(2H,m),1.28-1.40(1H,m),1.55(2H,q,J=10.6 Hz),1.81(2H,d,J=11.3 Hz),2.10-2.32(1H,m),2.55-2.72(2H,m),2.80-3.12(2H,m),3.81-4.10(2H,m),4.20(2H,dd,J=5.1,1.9 Hz),6.19(2H,s),6.87(1H,d,J=8.7 Hz),8.01-8.22(3H,m),9.50(1H,t, J=5.1 Hz)。

實施例85 (5Z)-5-({(1R,5S,6s)-3-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-3-吖雙環[3.1.0]己-6-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(1R,5S,6r)-3-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-3-吖雙環[3.1.0]己烷-6-甲醛(1.19g)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(0.87g)與乙酸哌錠(0.51g)。此反應混合物於80℃攪拌2小時，減壓蒸發溶劑。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.49g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.76(1H,dt,J=10.2,2.4 Hz),1.89(2H,s),2.51-2.56(2H,m),3.01(2H,d,J=9.1 Hz),3.28-3.32(1H,m),3.86(2H,s),4.19(2H,d,J=2.5 Hz),6.53(1H,d,J=10.4 Hz),7.89(1H,d,J=7.9 Hz),7.98(1H,s),8.10(1H,d,J=7.9 Hz),9.37(1H,brs)。

實施例86 (5Z)-5-({(1R,5S,6s)-3-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-3-吖雙環[3.1,0]己-6-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮馬來酸鹽

於(5Z)-5-({(1R,5S,6s)-3-[2,4-雙(三氟甲基)苄基] -3-吖雙環[3.1.0]己-6-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.36g)之乙醇(15mL)溶液中，添加馬來酸(0.33g)。反應混合物於80℃攪拌20分鐘，減壓蒸發溶劑，殘留物以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(1.31g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.79(1H,d,J=10.4 Hz),1.93(2H,brs),2.65(2H,brs),3.09(2H,d,J=7.6 Hz),3.31(1H,t,J=2.5 Hz),3.95(2H,brs),4.20(2H,dd,J=5.1,2.5 Hz),6.24(2H,s),6.52(1H,d,J=10.4 Hz),7.92(1H,d,J=8.1 Hz),8.00(1H,s),8.12(1H,d,J=8.3 Hz),9.36(1H,t,J=5.3 Hz)。

實施例87 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-基甲磺酸鹽

於4-甲基戊-2-炔-1,4-二醇(Synthesis 2001.1013.)(1.00g)之THF(40mL)溶液中，添加三乙胺(1.85mL)與甲磺醯氯(0.69mL)。氮氣氛圍下，於室溫攪拌反應混合物隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.57g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38(6H,s),3.25(3H, s),4.96(2H,s),5.48(1H,s)。

B)4-[(4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

以冰冷卻下，於4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-基甲磺酸鹽(1.57g)之THF溶液(40mL)中，添加8M氨甲醇溶液(10.2mL)。此反應混合物於室溫攪拌反應混合物3天，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化。於所得油之乙醇(40mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(1.09g)。反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(370mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.32-1.39(6H,m),3.30-3.36(1H,m),4.12-4.28(3H,m),5.20-5.38(1H,m),9.45(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 213.0。

C)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(400mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加4-[(4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(365mg)之2-丙醇(5mL)溶液與乙酸哌錠(175mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，予以濃縮。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥， 減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(540mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.37(6H,s),1.40-1.57(2H,m),1.68-1.81(2H,m),2.04-2.24(3H,m),2.70-2.82(2H,m),3.71(2H,s),4.28(2H,s),5.34(1H,s),6.91(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.12(2H,m),9.54(1H,brs)。

實施例88 4-(4-{(Z)-[2-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-5(2H)-亞基]甲基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苄腈 A)4-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苄腈

於哌啶-4-基甲醇(2.19g)之DMSO(40mL)溶液中，添加4-氟-3-(三氟甲基)苄腈(3.00g)與碳酸鉀(3.21g)。於100℃攪拌反應混合物4小時，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(3.59g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.20-1.36(2H,m),1.44-1.61(1H,m),1.68-1.81(2H,m),2.74-2.87(2H,m),3.14-3.24(2H,m),3.28-3.33(2H,m),4.51(1H,t,J=5.3 Hz),7.52(1H,d,J=8.5 Hz),8.03(1H,dd,J=8.6,2.0 Hz),8.13(1H,d,J=1.9 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 285.1。

B)4-(4-甲醯哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苄腈

於4-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苄腈(3.55g)之DMSO(50mL)溶液中，添加三乙胺(10.6mL)與三氧化硫吡啶錯合物(6.63g)。此反應混合物於室溫攪拌1小時，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(3.06g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.54-1.72(2H,m),1.91-2.03(2H,m),2.46-2.59(1H,m),2.84-2.97(2H,m),3.10-3.20(2H,m),7.56(1H,d,J=8.5 Hz),8.06(1H,dd,J=8.5,1.9 Hz),8.16(1H,d,J=1.9 Hz),9.66(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 283.1。

C)4-(4-{(Z)-[2-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-5(2H)-亞基]甲基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苄腈

於4-(4-甲醯哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苄腈(800mg)之2-丙醇(15mL)溶液中，添加4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(874mg)與乙酸哌錠(420mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，予以濃縮。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(849mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.47-1.65(2H,m),1.80- 1.92(2H,m),2.20-2.36(1H,m),2.87-3.00(2H,m),3.12-3.24(2H,m),3.35(1H,t,J=2.5 Hz),4.25(2H,d,J=2.5 Hz),6.95(1H,d,J=8.9 Hz),7.57(1H,d,J=8.5 Hz),8.08(1H,dd,J=8.5,1.9 Hz),8.17(1H,d,J=1.9 Hz),9.56(1H,s)。

實施例89 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丁-3-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-(丁-3-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於丁-3-炔-1-胺鹽酸鹽(4.88g)與三乙胺(6.44mL)之乙醇(60mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(3.08g)，此混合物於室溫攪拌5小時。濃縮反應混合物，於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(1.95g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.44(2H,td,J=7.0,2.7 Hz),2.91(1H,t,J=2.6 Hz),3.39-3.48(2H,m),4.24(2H,s),9.23(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 169.1。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丁-3-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.35g)與4-(丁-3-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1g)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加乙酸哌錠(0.58g)。反應混合物於 80℃攪拌6小時，予以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(0.73g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.34-1.58(2H,m),1.65-1.85(2H,m),2.02-2.30(3H,m),2.53-2.55(2H,m),2.66-2.83(2H,m),2.92(1H,t,J=2.6 Hz),3.46-3.58(2H,m),3.71(2H,s),6.85(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.13(2H,m),9.33(1H,t,J=5.4 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 490.1。

實施例90 1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-4-{(Z)-[2-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-5(2H)-亞基]甲基}哌啶-2-酮 A)2-側氧哌啶-4-甲酸

氫氣氛圍(50 psi)下，於30℃攪拌2-羥吡啶-4-甲酸(40.0g)與10%氫氧化鈀/碳(8.0g)之甲醇(500mL)溶液24小時。過濾反應混合物，移除觸媒，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(38.0g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.64-1.73(1H,m),1.92-1.99(1H,m),2.20-2.32(2H,m),2.71-2.78(1H,m),3.11-3.17(2H,m),7.50(1H,s),12.49(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M-1]⁺ 142。

B)1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-2-側氧哌啶-4-甲酸

冷卻至0℃下，於2-側氧哌啶-4-甲酸(21.3g)之四氫 呋喃(300mL)溶液中，添加60%氫化鈉(18g，含礦油)。冷卻至0℃下，攪拌反應混合物30分鐘。冷卻至0℃下，於反應混合物中逐滴添加1-(溴甲基)-2,4-雙(三氟甲基)苯(46g)，此混合物進一步於80℃攪拌2天。冷卻至0℃下，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。進一步添加10%鹽酸於水層，以乙酸乙酯萃取此混合物。以硫酸鈉乾燥萃取物，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(32g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 2.03-2.09(1H,m),2.18-2.24(1H,m),2.81-2.82(2H,m),2.97-3.01(1H,m),3.28-3.31(2H,m),4.66(1H,d,J=16.0 Hz),5.10(1H,d,J=16.0 Hz),7.50(1H,d,J=8.0 Hz),7.78(1H,d,J=8.0 Hz),7.91(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 370。

C)1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-4-(羥甲基)哌啶-2-酮

冷卻至0℃及氮氣氛圍下，於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-2-側氧哌啶-4-甲酸(16.8g)與三乙胺(9.8mL)之四氫呋喃(200mL)溶液中，添加氯甲酸乙酯(8.0mL)。冷卻至0℃下，攪拌反應混合物1小時，添加硼氫化鈉(5.18g)，此混合物進一步於攪拌30℃隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(10.9g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.59-1.63(1H,m),1.99-2.03(1H,m),2.12-2.15(1H,m),2.26-2.33(1H,m),2.62- 2.68(1H,m),3.26-3.30(2H,m),3.53-3.63(2H,m),4.70(1H,d,J=8.0 Hz),5.02(1H,d,J=8.0 Hz),7.46(1H,d,J=8.0 Hz),7.77(1H,d,J=8.0 Hz),7.91(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 356。

D)1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-2-側氧哌啶-4-甲醛

冷卻至-78℃下，於草醯氯(4.5mL)之二氯甲烷(80mL)溶液中，添加二甲亞碸(7.3mL)之二氯甲烷(50mL)溶液。冷卻至-78℃下，攪拌反應混合物30分鐘，於反應混合物中逐滴添加1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-4-(羥甲基)哌啶-2-酮(10g)之二氯甲烷(50mL)溶液。冷卻至-78℃下，攪拌反應混合物40分鐘，添加三乙胺(19.7mL)，此混合物進一步於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以二氯甲烷萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(3.7g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.98-2.01(1H,m),2.19-2.22(1H,m),2.75-2.77(2H,m),2.94-2.97(1H,m),3.24-3.30(2H,m),4.67(1H,d,J=8.2 Hz),5.07(1H,d,J=8.2 Hz),7.46-7.48(1H,m),7.78-7.80(1H,m),7.91(1H,s),9.75(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 354。

E)1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-4-{(Z)-[2-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-5(2H)-亞基]甲基}哌啶-2-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-2-側氧哌啶-4-甲醛(1.00g)與4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(0.66g)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(0.41g)。此反應混合物於80℃攪拌4小時，予以濃縮。於殘留物中添加乙酸乙酯，去除沉澱。於濾液中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(0.48g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.75-1.94(1H,m),1.94-2.08(1H,m),2.26-2.42(1H,m),2.54-2.66(1H,m),2.69-2.87(1H,m),3.26-3.46(3H,m),4.25(2H,d,J=2.5 Hz),4.76(2H,s),6.91(1H,d,J=8.7 Hz),7.63(1H,d,J=8.7 Hz),8.00-8.08(2H,m),9.65(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 490.1。

實施例91 (5Z)-5-({1-[2,5-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶液中，添加碳酸鉀(345mg)與2-(溴甲基)-1,4-雙(三氟甲基)苯(0.129mL)之DMF(2mL)溶液。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯 /庚烷再結晶，得到標題化合物(156mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38-1.54(2H,m),1.69-1.81(2H,m),2.05-2.26(3H,m),2.69-2.81(2H,m),3.33(1H,t,J=2.5 Hz),3.71(2H,s),4.23(2H,d,J=2.5 Hz),6.92(1H,d,J=8.9 Hz),7.86(1H,d,J=8.0 Hz),7.96(1H,d,J=8.0 Hz),8.12(1H,s),9.54(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 476.0。

實施例92 N-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]甘胺酸

於室溫，攪拌N-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]甘胺酸第三丁酯(4.8g)與4N氯化氫/乙酸乙酯(20mL)之反應混合物2小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化，以甲醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(3.00g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.35-1.65(2H,m),1.67-1.89(2H,m),2.00-2.40(3H,m),2.63-2.96(2H,m),3.56-3.90(2H,m),4.11(2H,d,J=5.8 Hz),6.92(1H,d,J=8.7 Hz),7.81-8.33(3H,m),9.58(1H,brs),12.93(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 496.1。

實施例93 N-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]甘胺酸第三丁酯 A)N-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)甘胺酸第三丁酯

於甘胺酸第三丁酯鹽酸鹽(4.00g)與三乙胺(3.33mL)之乙醇(20mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(2.65g)，此混合物於室溫攪拌4小時。減壓濃縮反應混合物，於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(2.70g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.42(9H,s),4.01-4.08(2H,m),4.30(2H,s),9.35(1H,t,J=5.3 Hz)。

MS(ESI+)：[M-C₄H₉+H]⁺ 174.9。

B)N-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]甘胺酸第三丁酯

於N-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)甘胺酸第三丁酯(4.41g)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(5.00g)之2-丙醇(50mL)溶液中，添加乙酸哌錠(2.14g)。反應混合物於70℃攪拌3小時，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結 晶，得到標題化合物(5.25g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.42(9H,s),1.45-1.58(2H,m),1.69-1.81(2H,m),2.04-2.25(3H,m),2.69-2.87(2H,m),3.71(2H,s),4.10(2H,s),6.90(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.16(2H,m),9.51(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 552.0。

實施例94 (5Z)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-5-({1-[4-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶液中，添加碳酸鉀(345mg)與4-(三氟甲氧基)苄基溴(0.113mL)之DMF(2mL)溶液。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(48.5mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.35-1.51(2H,m),1.65-1.77(2H,m),1.97-2.12(3H,m),2.70-2.82(2H,m),3.29-3.33(1H,m),3.49(2H,s),4.22(2H,d,J=2.5 Hz),6.87(1H,d,J=8.9 Hz),7.31(2H,d,J=8.0 Hz),7.38-7.46(2H,m),9.57(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 423.9。

實施例95 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]甘胺醯胺 A)N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)甘胺醯胺

於甘胺醯胺鹽酸鹽(5.00g)與三乙胺(6.30mL)之乙醇(60mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(5.02g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾收集沉澱，以乙醇洗滌，得到標題化合物(6.50g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.92(2H,s),4.28(2H,s),7.19(1H,brs),7.51(1H,brs),9.25(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 174.1。

B)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]甘胺醯胺

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.5g)之2-丙醇(15mL)溶液中，添加N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)甘胺醯胺(0.65g)與乙酸哌錠(0.64g)。此反應混合物於80℃攪拌3小時，予以濃縮。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化，以乙酸乙酯/庚烷/乙醇/水再結晶，得到標題化合物(0.60g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.41-1.57(2H,m),1.75(2H,d,J=10.6 Hz),2.05-2.26(3H,m),2.77(2H,d,J=11.5 Hz),3.71(2H,s),3.99(2H,s),6.90(1H,d, J=8.9 Hz),7.17(1H,s),7.54(1H,s),7.98(1H,s),8.04-8.10(2H,m),9.37(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 495.2。

實施例96 4-[(4-{(Z)-[2-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-5(2H)-亞基]甲基}哌啶-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苄腈

於三乙胺(1.38mL)與4-甲醯基-2-(三氟甲基)苄腈(593mg)之DMF(10mL)溶液中，添加(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(800mg)。此反應混合物於室溫攪拌1小時，添加三乙醯氧硼氫化鈉(2.1g)。反應混合物於室溫攪拌3小時，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(250mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.34-1.55(2H,m),1.66-1.79(2H,m),1.98-2.17(3H,m),2.76(2H,d,J=11.7 Hz),3.33(1H,brs),3.67(2H,s),4.22(2H,d,J=2.5 Hz),6.88(1H,d,J=8.9 Hz),7.84(1H,d,J=8.1 Hz),7.92(1H,s),8.14(1H,d,J=7.9 Hz),9.56(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 433.1。

實施例97 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(異唑-3-基甲基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-[(異唑-3-基甲基)胺基]噻唑-2(5H)-酮

於4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(700mg)之乙醇(20mL)溶液中，添加(異唑-3-基甲基)胺鹽酸鹽(707mg)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(1.42mL)，回流加熱此混合物隔夜。濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，所得粉末以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(513mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 4.31(2H,s),4.65(2H,s),6.58(1H,d,J=1.6 Hz),8.90(1H,d,J=1.6 Hz),9.58(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 198.0。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(異唑-3-基甲基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(413mg)之2-丙醇(5mL)溶液中，添加4-[(異唑-3-基甲基)胺基]噻唑-2(5H)-酮(480mg)與乙酸哌錠(90mg)。此反應混合物於80℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(454mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38-1.57(2H,m),1.67-1.81(2H,m),2.06-2.25(3H,m),2.69-2.82(2H,m),3.71(2H,s),4.73(2H,s),6.59(1H,d,J=1.7 Hz),6.91(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.11(2H,m),8.90(1H,d,J=1.7 Hz),9.70(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 519.0。

實施例98 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[3-(2-側氧吡咯啶-1-基)丙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-{[3-(2-側氧吡咯啶-1-基)丙基]胺基}噻唑-2(5H)-酮

於1-(3-胺丙基)-2-吡咯啶酮(1.12mL)之乙醇(40mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(1.00g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾收集沉澱，以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(1.56g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.65-1.79(2H,m),1.84-2.00(2H,m),2.14-2.27(2H,m),3.15-3.39(6H,m),4.23(2H,s),9.03(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 242.0。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[3-(2-側氧吡咯啶-1-基)丙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(500mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加4-[3-(2-側氧吡咯啶-1-基)丙基]胺基)噻唑-2(5H)-酮(866mg)與乙酸哌錠(107mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(439mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.39-1.56(2H,m),1.68-1.84(4H,m),1.85-1.98(2H,m),2.03-2.27(5H,m),2.70-2.82(2H,m),3.23(2H,t,J=6.9 Hz),3.29-3.44(4H,m),3.71(2H,s),6.81(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.12(2H,m),9.12(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 563.0。

實施例99 (5Z)-5-({1-[2-(五氟硫基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮馬來酸鹽 A)(5Z)-5-({1-[2-(五氟硫基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於2-(溴甲基)-1-(五氟硫基)苯(213mg)之DMF(5mL)溶液中，添加(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(210mg)與碳酸鉀(362mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(164mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.35-1.52(2H,m),1.66-1.78(2H,m),2.08(3H,t,J=10.4 Hz),2.70-2.83(2H,m),3.31-3.34(1H,m),3.59(2H,s),4.22(2H,d,J=2.4 Hz),6.88(1H,d,J=9.0 Hz),7.54-7.64(2H,m),7.75-7.84(2H,m),9.56(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 466.0。

B)(5Z)-5-({1-[2-(五氟硫基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮馬來酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2-(五氟硫基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(155mg)之乙醇(3mL)溶液中，添加馬來酸(39mg)之乙醇(2mL)溶液。此反應混合物於室溫攪拌1小時，減壓蒸發溶劑。殘留物以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(99mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.48-1.71(2H,m),1.84-1.98(2H,m),2.27(1H,brs),2.87(2H,brs),3.26(2H,brs),3.34(1H,t,J=2.5 Hz),4.11-4.37(2H,m),4.24(2H,dd,J=5.2,2.5 Hz),6.08(2H,s),6.81(1H,d,J=5.7 Hz),7.64-7.81(2H,m),7.91-8.11(2H,m),9.58(1H,t,J=5.3 Hz)。

實施例100 (5Z)-5-({1-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮馬來酸鹽 A)(5Z)-5-({1-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於4-甲氧基-2-(三氟甲基)苄基溴(516mg)之DMF(5mL)溶液中，添加(5Z)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(500mg)與碳酸鉀(862mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水 硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(468mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.35-1.51(2H,m),1.66-1.77(2H,m),2.02-2.16(3H,m),2.68-2.78(2H,m),3.32(1H,t,J=2.5 Hz),3.53(2H,s),3.82(3H,s),4.23(2H,d,J=2.3 Hz),6.90(1H,d,J=8.9 Hz),7.17(1H,d,J=2.6 Hz),7.23(1H,dd,J=8.6,2.5 Hz),7.64(1H,d,J=8.5 Hz),9.56(1H,s)。

B)(5Z)-5-({1-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮馬來酸鹽

於(5Z)-5-({1-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(460mg)之乙醇(2mL)溶液中，添加馬來酸(123mg)之乙醇(5mL)溶液。此反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓蒸發溶劑。殘留物以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(393mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.49-1.70(2H,m),1.80-1.94(2H,m),2.30(1H,brs),2.87(2H,brs),3.14(3H,brs),3.34(1H,t,J=2.5 Hz),3.86(3H,s),4.10(1H,brs),4.24(2H,dd,J=5.2,2.5 Hz),6.11(2H,s),6.83(1H,d,J=7.9 Hz),7.28(1H,s),7.35(1H,d,J=8.7 Hz),7.75(1H,d,J=8.7 Hz),9.58(1H,t,J=5.3 Hz)。

實施例101 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基) -4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-{[(4-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]噻唑-2(5H)-酮

於4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(898mg)之乙醇(15mL)溶液中，添加[4-(胺甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲醇(1.00g)之乙醇溶液(5mL)，回流加熱此混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫，過濾收集沉澱，所得粉末以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(1.44g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.28-1.45(4H,m),3.28-3.35(2H,m),3.42(2H,d,J=6.1 Hz),3.47-3.64(4H,m),4.28(2H,s),4.68(1H,t,J=5.8 Hz),8.93(1H,t,J=5.7 Hz)。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(972mg)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}胺基)噻唑-2(5H)-酮(1.05g)與乙酸哌錠(425mg)。此反應混合物於80℃攪拌隔夜，予以減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(774mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.29-1.57(6H,m),1.68-1.81(2H,m),2.02-2.23(3H,m),2.72-2.83(2H,m), 3.33(2H,brs),3.51(2H,s),3.52-3.66(4H,m),3.71(2H,s),4.73(1H,brs),6.94(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.13(2H,m),8.93(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 566.1。

實施例102 (5Z)-5-({(3aR,5r,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]八氫環戊[c]吡咯-5-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)(3aR,6aS)-八氫環戊[c]吡咯-5-基甲醇鹽酸鹽

於室溫，攪拌(3aR,6aS)-5-(羥甲基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(2.24g)(WO 2006/14325 A2,2006)之4N氯化氫/乙酸乙酯(10mL)溶液1小時。濃縮反應混合物，得到標題化合物(1.65g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.87-1.27(2H,m),1.37-1.66(1H,m),1.80-2.09(2H,m),2.61-2.82(2H,m),2.90-3.02(2H,m),3.03-3.16(2H,m),3.25-3.44(2H,m),8.89-9.35(2H,m)。

B){(3aR,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]八氫環戊[c]吡咯-5-基}甲醇

於(3aR,6aS)-八氫環戊[c]吡咯-5-基甲醇鹽酸鹽(0.79g)與碳酸鉀(1.53g)之DMF(15ml)溶液中，添加1-(溴甲基)-2,4-雙(三氟甲基)苯(1.5g)。此反應混合物於室溫攪拌3小時，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。 殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.4g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.04-1.21(2H,m),1.41-1.68(2H,m),1.91-2.13(2H,m),2.28(2H,dd,J=9.0,6.4 Hz),2.46-2.74(4H,m),3.54-3.68(2H,m),3.72-3.80(2H,m),7.78(1H,d,J=8.2 Hz),7.86(1H,s),7.98(1H,d,J=8.2 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 368.2。

C)(3aR,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]八氫環戊[c]吡咯-5-甲醛

冷卻至0℃下，於{(3aR,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]八氫環戊[c]吡咯-5-基}甲醇(1.4g)與三乙胺(3.19mL)之DMSO(7mL)與乙酸乙酯(7mL)溶液中，添加三氧化硫吡啶錯合物(1.82g)。此反應混合物於室溫攪拌1小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(900mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.61-1.81(2H,m),1.94-2.18(2H,m),2.24-2.47(2H,m),2.52-3.08(5H,m),3.75(2H,brs),7.68-7.85(1H,m),7.87(1H,s),7.89-8.01(1H,m),9.53-9.71(1H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 366.0。

D)(5Z)-5-({(3aR,5r,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苄基] 八氫環戊[c]吡咯-5-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(3aR,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]八氫環戊[c]吡咯-5-甲醛(1.04g)與4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(0.57g)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(0.41g)。於70℃攪拌反應混合物3小時，予以濃縮。 使殘留物進行矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)，得到標題粗產物與(5Z)-5-({(3aR,5s,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]八氫環戊[c]吡咯-5-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(716mg)。標題粗產物以乙酸乙酯/異丙醚/庚烷再結晶，得到標題化合物(452mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.17-1.33(2H,m),2.04-2.43(5H,m),2.54-2.66(4H,m),3.32-3.34(1H,m),3.80(2H,s),4.22(2H,d,J=2.5 Hz),6.94(1H,d,J=8.9 Hz),7.96-8.03(2H,m),8.04-8.11(1H,m),9.55(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 502.0。

實施例103 (5Z)-5-({(3aR,5s,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]八氫環戊[c]吡咯-5-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮馬來酸鹽 A)(5Z)-5-({(3aR,5s,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]八氫環戊[c]吡咯-5-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(3aR,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]八氫環戊[c]吡咯-5-甲醛(1.04g)與4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(0.57g)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(0.41g)。反應混合物於70℃攪拌3小時，予以濃縮。使殘留物進行矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)，得到(5Z)-5-({(3aR,5r,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]八氫環戊[c]吡咯-5-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮與標題化合物(716mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.58-1.71(2H,m),1.78-1.88(2H,m),2.40(1H,t,J=2.5 Hz),2.46(2H,dd,J=9.2,2.2 Hz),2.55-2.65(2H,m),2.71-2.83(2H,m),2.92-3.07(1H,m),3.75(2H,s),4.39(2H,dd,J=4.2,2.5 Hz),5.88(1H,brs),6.14(1H,d,J=9.0 Hz),7.82(1H,d,J=8.5 Hz),7.88(1H,s),7.97(1H,d,J=8.1 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 502.0。

B)(5Z)-5-({(3aR,5s,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]八氫環戊[c]吡咯-5-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮馬來酸鹽

於(5Z)-5-({(3aR,5s,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]八氫環戊[c]吡咯-5-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(716mg)之乙醇(10mL)溶液中，添加馬來酸(166mg)。濃縮反應混合物，殘留物以庚烷/乙醇再結晶，得到標題化合物(0.68g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.30-1.91(4H,m),2.56- 2.99(7H,m),3.33(1H,t,J=2.5 Hz),3.83-4.90(4H,m),6.17(2H,s),6.87(1H,d,J=8.8 Hz),7.99-8.10(2H,m),8.10-8.23(1H,m),9.54(1H,t,J=5.3 Hz)。

MS(ESI+)：[M-C₄H₄O₄+H]⁺ 502.0。

實施例104 N-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]甘胺酸乙酯 A)N-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)甘胺酸乙酯

於甘胺酸乙酯鹽酸鹽(5.00g)與三乙胺(4.99mL)之乙醇(60mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(3.98g)，此混合物於室溫攪拌4小時。濃縮反應混合物，於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(3.84g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.21(3H,t,J=7.1 Hz),4.09-4.21(4H,m),4.32(2H,s),9.43(1H,t,J=5.2 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 203.0。

B)N-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]甘胺酸乙酯

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(2.0g)與N-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)甘胺酸乙酯(1.55g)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加乙酸哌錠(0.86g)。反應混合物於70℃攪拌2小時，予以濃縮。殘留物以矽膠 管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(2.62g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.21(3H,t,J=7.1 Hz),1.38-1.59(2H,m),1.76(2H,d,J=11.0 Hz),2.07-2.24(3H,m),2.77(2H,d,J=11.5 Hz),3.71(2H,s),4.07-4.26(4H,m),6.92(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.06-8.21(2H,m),9.58(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 524.0。

實施例105 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(反式-2-羥環己基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-[(反式-2-羥環己基)胺基]噻唑-2(5H)-酮

於反式-2-胺環己醇(1.00g)之乙醇(50mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(1.19g)，回流加熱此混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫，去除沉澱，減壓蒸發濾液之溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，四氫呋喃)純化。所得粉末以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(554mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.10-1.31(4H,m),1.54-1.71(2H,m),1.79-1.95(2H,m),3.27-3.40(1H,m),3.49-3.63(1H,m),4.20(2H,s),4.76(1H,d,J=4.9 Hz),9.00(1H,d,J=7.1 Hz)。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[反式-2-羥環己基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(549mg) 之2-丙醇(5mL)溶液中，添加4-[(反式-2-羥環己基)胺基]噻唑-2(5H)-酮(520mg)之2-丙醇(5mL)溶液與乙酸哌錠(240mg)。此反應混合物於80℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(557mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.12-1.35(4H,m),1.40-1.57(2H,m),1.66(2H,brs),1.70-1.81(2H,m),1.82-1.98(2H,m),2.02-2.25(3H,m),2.71-2.84(2H,m),3.39-3.54(1H,m),3.63-3.78(3H,m),4.81(1H,d,J=5.6 Hz),6.90(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.12(2H,m),8.87(1H,d,J=5.9 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 536.1。

實施例106 1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-5-{(Z)-[2-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-5(2H)-亞基]甲基}氮雜環庚烷-2-酮 A)4-(羥亞胺基)環己烷甲酸乙酯

於羥胺鹽酸鹽(15.3g)與乙酸鈉(24.1g)之水(60mL)溶液中，以20分鐘添加4-側氧環己烷甲酸乙酯(25.0g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，以第三丁基甲基醚萃取。萃取物以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，得到標題化合物(27.2g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.26(3H,t,J=7.2 Hz),1.70-1.79(2H,m),2.04-2.21(4H,m),2.40-2.45(1H,m), 2.54-2.59(1H,m),3.13-3.17(1H,m),4.16(2H,q,J=7.2 Hz),8.18(1H,brs)。

B)4-({[(4-甲苯基)磺醯基]氧基}亞胺基)環己烷甲酸乙酯

-20℃下，於4-(羥亞胺基)環己烷甲酸乙酯(1.85g)之吡啶(10mL)溶液中，以5至10分鐘添加4-甲苯磺醯氯(2.28g)。攪拌反應混合物數小時，同時令其緩緩升溫至0℃。添加反應混合物至冰水中，過濾收集沉澱，以冰水洗滌，得到標題化合物(2.54g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.25(3H,t,J=6.8 Hz),1.60-2.53(11H,m),3.00-3.03(1H,m),4.15(2H,q,J=6.8 Hz),7.33-7.35(2H,m),7.84-7.86(2H,m)。

C)7-側氧氮雜環庚烷-4-甲酸乙酯

於室溫，攪拌溶液4-({[(4-甲苯基)磺醯基]氧基}亞胺基)環己烷甲酸乙酯(22.0g)之乙酸(150mL)1小時，減壓濃縮反應混合物。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(8.62g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.26(3H,t,J=7.2 Hz),1.76-1.89(2H,m),2.01-2.11(2H,m),2.42-2.64(3H,m),3.18-3.38(2H,m),4.15(2H,q,J=7.2 Hz),6.86(1H,brs)。

D)1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-7-側氧氮雜環庚烷-4-甲酸乙酯

以冰冷卻下，於7-側氧氮雜環庚烷-4-甲酸乙酯(9.78g)之THF(250mL)溶液中，添加60%氫化鈉(2.33g，含礦油)。以冰冷卻下，攪拌反應混合物5分鐘，添加1-(溴甲基)-2,4-雙(三氟甲基)苯(17.9g)。於室溫攪拌反應混合物隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(14.9g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.19(3H,t,J=7.2 Hz),1.68-1.94(3H,m),2.05-2.10(1H,m),2.55-2.62(2H,m),2.70-2.76(1H,m),3.28-3.32(2H,m),4.08(2H,q,J=7.2 Hz),4.67(1H,d,J=16.4 Hz),4.88(1H,d,J=16.0 Hz),7.43(1H,d,J=8.0 Hz),7.70(1H,d,J=8.4 Hz),7.83(1H,s)。

E)1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-5-(羥甲基)氮雜環庚烷-2-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-7-側氧氮雜環庚烷-4-甲酸乙酯(14.8g)之THF(400mL)溶液中，添加硼氫化鋰(4.5g)。於50℃攪拌反應混合物1小時，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(12.0g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.21-1.30(1H,m),1.33-1.43(1H,m),1.75-1.82(1H,m),1.89-1.95(1H,m),2.00-2.04(1H,m),2.65-2.77(2H,m),3.16-3.21(1H,m),3.46-3.55(3H,m),4.58(1H,d,J=16.8 Hz),5.12(1H, d,J=16.8 Hz),7.51(1H,d,J=8.0 Hz),7.77(1H,d,J=8.0 Hz),7.90(1H,s)。

F)1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-7-側氧氮雜環庚烷-4-甲醛

-78℃下，於DMSO(1.40g)之二氯甲烷(100mL)溶液中，緩緩添加草醯氯(2.48g)之二氯甲烷(200mL)溶液。攪拌反應混合物5分鐘，逐滴添加1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-5-(羥甲基)氮雜環庚烷-2-酮(6.0g)之二氯甲烷(100mL)溶液，攪拌此混合物15分鐘。添加三乙胺(8.2g)，令混合物升溫至室溫。添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(2.76g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.72-1.80(1H,m),1.84-1.93(1H,m),2.00-2.04(1H,m),2.19-2.24(1H,m),2.57-2.63(1H,m),2.67-2.81(2H,m),3.32-3.44(2H,m),4.78(1H,d,J=16.4 Hz),4.91(1H,d,J=16.0 Hz),7.49(1H,d,J=8.0 Hz),7.77(1H,d,J=8.4 Hz),7.91(1H,s),9.68(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 368.1。

G)1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-5-{(Z)-[2-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-5(2H)-亞基]甲基}氮雜環庚烷-2-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-7-側氧氮雜環庚烷 -4-甲醛(1.00g)與4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(0.63g)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(0.40g)。此反應混合物於80℃攪拌2小時，予以濃縮。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.48g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.34-1.70(2H,m),1.87-2.15(2H,m),2.31-2.37(1H,m),2.38-2.53(1H,m),2.70-2.89(2H,m),3.23(1H,dd,J=15.3,5.9 Hz),3.59(1H,dd,J=15.6,10.8 Hz),4.36(2H,dd,J=5.0,2.5 Hz),4.57(1H,d,J=16.3 Hz),5.15(1H,d,J=16.3 Hz),6.21(1H,d,J=9.1 Hz),6.67(1H,t,J=4.9 Hz),7.51(1H,d,J=8.2 Hz),7.79(1H,d,J=8.1 Hz),7.92(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 504.2。

實施例107 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N-甲基甘胺醯胺 A)N-甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)甘胺醯胺

於N-甲基甘胺醯胺(4.06g)之乙醇(22mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(5.11g)，此混合物於室溫攪拌4小時。過濾收集沉澱，以乙醇洗滌，得到標題化合 物(6.26g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.61(3H,d,J=4.5 Hz),3.94(2H,d,J=5.5 Hz),4.28(2H,s),7.84-8.07(1H,m),9.29(1H,brs)。

B)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N-甲基甘胺醯胺

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(9.45g)與N-甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)甘胺醯胺(6.26g)之2-丙醇(80mL)溶液中，添加乙酸哌錠(4.05g)。此反應混合物於80℃攪拌3.5小時，予以濃縮。於殘留物中添加水與THF，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(6.50g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.32-1.64(2H,m),1.67-1.86(2H,m),2.02-2.30(3H,m),2.61(3H,d,J=4.5 Hz),2.68-2.86(2H,m),3.71(2H,s),4.00(2H,s),6.91(1H,d,J=8.9 Hz),7.92-8.15(4H,m),9.43(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 509.2。

實施例108 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基 甘胺醯胺 A)N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)甘胺醯胺

於N,N-二甲基甘胺醯胺鹽酸鹽(5g)與三乙胺(5.03mL)之乙醇(20mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(4.81g)，此混合物於室溫攪拌4小時。濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/THF)純化，得到標題化合物(4.68g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.86(3H,s),2.96(3H,s),4.24(2H,d,J=5.2 Hz),4.29(2H,s),9.17(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 202.1。

B)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基甘胺醯胺

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(6.57g)與N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)甘胺醯胺(4.68g)之2-丙醇(60mL)溶液中，添加乙酸哌錠(2.81g)。此反應混合物於80℃攪拌4小時，予以濃縮。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化。所得固體以異丙醚洗滌，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(5.62g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.41-1.58(2H,m),1.64-1.85(2H,m),2.06-2.30(3H,m),2.70-2.81(2H,m),2.86(3H,s),3.00(3H,s),3.71(2H,s),4.29(2H,s),6.94(1H,d,J=8.7 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.14(2H,m),9.32(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 523.1。

粉末X射線繞射晶面間距(d)：27.08、13.55、9.02、6.76、5.39、4.98、4.67、4.34、3.85、3.56與3.37 Å。

實施例109 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-L-絲胺醯胺 A)N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-絲胺醯胺

於L-絲胺醯胺鹽酸鹽(1.00g)之乙醇(20mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(957mg)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(1.88mL)，回流加熱此混合物隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，所得粉末以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(1.09g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.59-3.78(2H,m),4.15-4.44(3H,m),5.03(1H,t,J=5.5 Hz),7.23(1H,s),7.52(1H,s),9.17(1H,brs)。

B)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-L-絲胺醯胺

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(893mg)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-絲胺醯胺(1.07g)與乙酸哌錠(195mg)。反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(217mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.41-1.61(2H,m),1.69-1.83(2H,m),2.05-2.25(3H,m),2.71-2.85(2H,m),3.63-3.83(4H,m),4.47-4.60(1H,m),5.07(1H,brs),7.09(1H,d,J=8.8 Hz),7.23(1H,brs),7.59(1H,brs),7.98(1H,s),8.02-8.13(2H,m),9.01(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 525.2。

實施例110 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-唑-2(5H)-酮 A)4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-唑-2(5H)-酮

室溫下，於4-硫酮唑啶-2-酮(180mg)之乙醇(3mL)溶液中，添加丙-2-炔-1-胺(85mg)。反應混合物於室溫攪拌2小時。過濾收集白色固體沉澱，以乙酸乙酯/己烷洗滌，得到標題化合物(168mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.32-3.34(1H,m),4.15(2H,d,J=2.5 Hz),4.75(2H,s),9.22(1H,brs)。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-唑-2(5H)-酮

室溫下，於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛 (339mg)與4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-唑-2(5H)-酮(152mg)之2-丙醇(3mL)溶液中，添加乙酸哌錠(160mg)。反應混合物於90℃攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/己烷再結晶，得到標題化合物(4.40mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.35-1.89(4H,m),2.09-2.26(2H,m),2.39(1H,d,J=1.5 Hz),2.52-2.94(3H,m),3.69(2H,brs),4.37(2H,brs),5.42(1H,d,J=9.1 Hz),6.28(1H,brs),7.77(1H,d,J=8.0 Hz),7.88(1H,s),7.97(1H,d,J=8.0 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 460.2。

實施例111 (5Z)-5-({(3aR,5r,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]八氫環戊[c]吡咯-5-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)(3aR,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]八氫環戊[c]吡咯-5-甲醛

於(3aR,6aS)-八氫環戊[c]吡咯-5-基甲醇鹽酸鹽(862mg)與碳酸鉀(1.68g)之DMF(10mL)溶液中，添加1-氟-2,4-雙(三氟甲基)苯(1.24g)。反應混合物於80℃攪拌3小時，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化。冷卻至0℃下，於所得油(1.71g)與三乙胺(2.03mL)之DMSO(10mL)與 乙酸乙酯(10mL)溶液中，添加三氧化硫吡啶錯合物(2.32g)。反應混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(215mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.68-1.87(2H,m),2.10-2.30(2H,m),2.64-2.89(3H,m),2.98-3.40(4H,m),7.06-7.15(1H,m),7.64(1H,dd,J=8.7,1.7 Hz),7.84(1H,s),9.54-9.76(1H,m)。

B)(5Z)-5-({(3aR,5r,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]八氫環戊[c]吡咯-5-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(3aR,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]八氫環戊[c]吡咯-5-甲醛(215mg)與4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(123mg)之2-丙醇(3mL)溶液中，添加乙酸哌錠(89mg)。反應混合物於70℃攪拌3小時，予以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(30mg)與(5Z)-5-({(3aR,5s,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]八氫環戊[c]吡咯-5-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.22-1.40(2H,m),2.14-2.27(2H,m),2.47-2.50(1H,m),2.77(2H,brs),3.16-3.23(4H,m),3.31-3.35(1H,m),4.22(2H,d,J=2.5 Hz),6.93(1H,d,J=8.9 Hz),7.40(1H,d,J=9.3 Hz),7.85-7.90(2H,m),9.55(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 488.1。

實施例112 (5Z)-5-({(3aR,5s,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]八氫環戊[c]吡咯-5-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(3aR,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]八氫環戊[c]吡咯-5-甲醛(215mg)與4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(123mg)之2-丙醇(3mL)溶液中，添加乙酸哌錠(89mg)。反應混合物於70℃攪拌3小時，予以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到(5Z)-5-({(3aR,5r,6aS)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]八氫環戊[c]吡咯-5-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(30mg)與標題粗產物。標題粗產物以乙酸乙酯/異丙醚/庚烷再結晶，得到標題化合物(103mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.63-1.89(4H,m),2.71-2.96(3H,m),3.13(2H,d,J=9.7 Hz),3.33-3.44(3H,m),4.22(2H,d,J=2.5 Hz),6.88(1H,d,J=9.0 Hz),7.37(1H,d,J=9.4 Hz),7.83-7.91(2H,m),9.53(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 488.2。

實施例113 (5Z)-5-({1-[(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]哌啶-4-基} 亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(500mg)之DMF(10mL)溶液中，添加N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(1.40mL)、六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(708mg)、以及3-甲基苯并呋喃-2-甲酸(335mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(625mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.34-1.53(2H,m),1.75-1.92(2H,m),2.34(3H,s),2.38-2.48(1H,m),3.19(2H,brs),3.34(1H,t,J=2.4 Hz),4.14(2H,brs),4.24(2H,d,J=2.4 Hz),6.90(1H,d,J=8.9 Hz),7.29-7.38(1H,m),7.40-7.48(1H,m),7.60(1H,d,J=8.2 Hz),7.71(1H,d,J=7.6 Hz),9.57(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 408.4。

實施例114 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[(1R)-1-(羥甲基)丙-2-炔-1-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)(R)-2-胺基丁-3-炔-1-醇三氟乙酸鹽

於(R)-第三丁基4-乙炔基-2,2-二甲唑啶-3-甲酸酯(680mg)(Tetrahedron 1996,52,11215.)之甲醇(20mL) 溶液中，添加三氟乙酸(0.23mL)。此反應混合物於室溫攪拌4小時，予以減壓濃縮，得到標題化合物(623mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.57(1H,dd,J=11.4,7.1 Hz),3.65-3.74(2H,m),4.07(1H,brs),8.43(3H,brs)。

B)(R)-4-[(1-羥基丁-3-炔-2-基)胺基]噻唑-2(5H)-酮

於(R)-2-胺基丁-3-炔-1-醇三氟乙酸鹽(601mg)之乙醇(15mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(402mg)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(1.63mL)，回流加熱此混合物隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，所得粉末以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(112mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.36(1H,d,J=2.4 Hz),3.45-3.68(2H,m),4.21(1H,d,J=7.5 Hz),4.29(1H,d,J=7.5 Hz),4.63-4.73(1H,m),5.25(1H,t,J=6.1 Hz),9.47(1H,d,J=7.8 Hz)。

C)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[(1R)-1-(羥甲基)丙-2-炔-1-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(135mg)之2-丙醇(5mL)溶液中，添加(R)-4-[(1-羥基丁-3-炔-2-基)胺基]噻唑-2(5H)-酮(110mg)與乙酸哌錠(59mg)。回流加熱反應混合物隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結 晶，得到標題化合物(83mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.39-1.57(2H,m),1.69-1.82(2H,m),2.04-2.25(3H,m),2.70-2.82(2H,m),3.42(1H,d,J=2.3 Hz),3.60-3.68(2H,m),3.72(2H,s),4.78-4.87(1H,m),5.29(1H,t,J=5.7 Hz),7.02(1H,d,J=8.7 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.12(2H,m),9.38(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 506.0。

實施例115 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-D-絲胺醯胺 A)([1-(二甲胺基)-3-羥基-1-側氧丙-2-基]胺甲酸(R)-苄酯

於N-苄氧羰基-D-絲胺酸(2.00g)之乙醇(30mL)溶液中，添加二甲胺(1.04mL)與氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓n-水合物(2.57g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，使殘留物溶於乙酸乙酯與水中。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(1.33g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.83(3H,s),3.05(3H,s),3.39-3.50(1H,m),3.51-3.63(1H,m),4.49-4.59(1H,m),4.84(1H,t,J=5.9 Hz),5.01(2H,s),7.25-7.41(6H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 267.3。

B)N,N-二甲基-D-絲胺醯胺

氫氣氛圍下，於室溫攪拌胺甲酸[1-(二甲胺基)-3-羥基-1-側氧丙-2-基](R)-苄酯(1.30g)與10%鈀碳(130mg)之甲醇(30mL)7小時。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(673mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.83(3H,s),3.02(3H,s),3.20-3.29(1H,m),3.37-3.45(1H,m),3.68(1H,t,J=6.5 Hz)。

C)N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-N,N-二甲基-D-絲胺醯胺

於N,N-二甲基-D-絲胺醯胺(645mg)之乙醇(20mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(650mg)，回流加熱此混合物隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，所得粉末以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(799mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.86(3H,s),3.08(3H,s),3.50-3.71(2H,m),4.24(2H,s),4.91-5.02(1H,m),5.10(1H,t,J=5.5 Hz),9.30(1H,d,J=7.6 Hz)。

D)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-D-絲胺醯胺

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(753mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加N²-(2-側氧基-2,5-二氫- 1,3-噻唑-4-基)-N,N-二甲基-D-絲胺醯胺(770mg)與乙酸哌錠(329mg)。反應混合物於80℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)及矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(371mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.41-1.58(2H,m),1.68-1.82(2H,m),2.04-2.25(3H,m),2.72-2.82(2H,m),2.86(3H,s),3.11(3H,s),3.60-3.80(4H,m),5.04(1H,t,J=6.2 Hz),5.10(1H,t,J=5.9 Hz),7.13(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.12(2H,m),9.22(1H,brs)。

實施例116 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(順式-2-羥環己基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-[(順式-2-羥環己基)胺基]噻唑-2(5H)-酮

於4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(870mg)之乙醇(30mL)溶液中，添加順式-2-胺基環己醇鹽酸鹽(1.00g)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(2.32mL)，回流加熱此混合物隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，所得粉末以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(504mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.20-1.37(2H,m),1.38-1.80(6H,m),3.70-3,82(1H,m),3.87(1H,brs),4.19(2H,s),4.77(1H,d,J=4.2 Hz),8.86(1H,d,J=7.4 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 215.0。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(順式-2-羥環己基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(528mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加4-[(順式-2-羥環己基)胺基]噻唑-2(5H)-酮(500mg)與乙酸哌錠(230mg)。反應混合物於80℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(153mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.19-1.61(7H,m),1.62-1.93(5H,m),2.01-2.25(3H,m),2.70-2.83(2H,m),3.71(2H,s),3.87(1H,d,J=10.5 Hz),3.96(1H,brs),4.85(1H,brs),7.09(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.12(2H,m),8.68(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 536.1。

實施例117 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[反式-(4-羥四氫呋喃-3-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-[反式-(4-羥四氫呋喃-3-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於反式-4-胺基四氫呋喃-3-醇鹽酸鹽(1.00g)之乙醇(30mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(954mg)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(3.87mL)，回流加熱此 混合物隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(591mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.53(1H,dd,J=9.3,2.0 Hz),3.66(1H,dd,J=9.3,2.0 Hz),3.85-3.98(2H,m),4.08-4.15(1H,m),4.15-4.21(1H,m),4.22(2H,s),5.43(1H,d,J=3.9 Hz),9.23(1H,d,J=6.4 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 203.0。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[反式-(4-羥四氫呋喃-3-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(649mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加4-[反式-(4-羥四氫呋喃-3-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(580mg)與乙酸哌錠(283mg)。反應混合物於80℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(469mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.39-1.56(2H,m),1.67-1.80(2H,m),2.02-2.23(3H,m),2.71-2.83(2H,m),3.32(2H,s),3.54(1H,dd,J=9.4,2.4 Hz),3.67-3.78(1H,m),3.90-4.04(2H,m),4.21-4.31(2H,m),5.45(1H,d,J=3.9 Hz),7.01(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.12(2H,m),9.06(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 524.1。

實施例118 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-雙(2-甲氧乙基)甘胺醯胺 A)N-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]甘胺酸鹽酸鹽

於室溫，攪拌N-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]甘胺酸第三丁酯(13.3g)與4N氯化氫/乙酸乙酯(80mL)之反應混合物2小時。濃縮反應混合物，得到標題化合物(12.8g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.81-1.90(2H,m),2.01-2.19(2H,m),2.34-2.48(1H,m),3.07-3.28(2H,m),3.31-3.55(2H,m),4.09(2H,d,J=5.0 Hz),4.54(2H,brs),6.93(1H,d,J=8.9 Hz),8.13(1H,s),8.26(1H,d,J=8.1 Hz),8.79(1H,d,J=8.3 Hz),9.79(1H,brs),11.56(1H,brs)。

B)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-雙(2-甲氧乙基)甘胺醯胺

於N-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]甘胺酸鹽酸鹽(500mg)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.49mL)與2-甲氧基-N-(2-甲氧乙基)乙胺(376mg)之DMF(5mL)溶 液中，添加六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙胺氧基)二甲胺基-嗎啉基-碳鎓(carbcnium)(403mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(10mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.42-1.62(2H,m),1.79(2H,d,J=10.7 Hz),2.10-2.26(3H,m),2.84(2H,d,J=11.7 Hz),3.31(3H,s),3.34(3H,s),3.47-3.73(10H,m),4.42(2H,d,J=3.7 Hz),6.28(1H,d,J=9.0 Hz),7.40(1H,brs),7.80(1H,d,J=8.1 Hz),7.88(1H,s),8.00(1H,d,J=8.1 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 611.1。

實施例119 (5Z)-5-({1-[4-羥基-2-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)乙酸4-甲基-3-(三氟甲基)苯酯

於4-甲基-3-(三氟甲基)苯酚(5g)與三乙胺(4.75mL)之THF(40mL)溶液中，添加乙酸酐(3.48g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。濃縮反應混合物，於殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(6.04g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.30(3H,s),2.47(3H,d, J=1.5 Hz),7.16(1H,dd,J=9.0 Hz,3.0 Hz),7.29(1H,d,J=9.0 Hz),7.33(1H,d,J=2.4 Hz)。

B)乙酸4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯酯

於乙酸4-甲基-3-(三氟甲基)苯酯(6.04g)與75%過氧化苯甲醯(0.45g)之(三氟甲基)苯(60mL)溶液中，添加N-溴琥珀醯亞胺(5.42g)，此混合物於80℃攪拌隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(5.6g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.32(3H,s),4.62(2H,s),7.31(1H,dd,J=8.5,2.3 Hz),7.39(1H,d,J=2.4 Hz),7.61(1H,d,J=8.4 Hz)。

C)(5Z)-5-({1-[4-羥基-2-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(2g)之DMF(20mL)溶液中，添加碳酸鉀(3.45g)與乙酸4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯酯(1.84g)。此反應混合物於室溫攪拌2小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。於殘留物之甲醇(20mL)溶液中，添加碳酸鉀(858mg)，此混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無 水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，此固體以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(0.75g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.31-1.53(2H,m),1.61-1.80(2H,m),2.01-2.14(3H,m),2.71-2.75(2H,m),3.32(1H,s)3.48(2H,s),4.22(2H,d,J=2.2 Hz),6.89(1H,d,J=8.9 Hz),6.96-7.07(2H,m),7.51(1H,d,J=8.0 Hz),9.56(1H,brs),9.94(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 424.1。

實施例120 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N-環丙基甘胺醯胺 A)N-環丙基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)甘胺醯胺

於N-環丙基甘胺醯胺(1.22g)(J.Med.Chem.2005,48,7808-7820)之乙醇(12mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(1.42g)，此混合物於室溫攪拌5小時。過濾收集沉澱，此固體以乙醇洗滌，得到標題化合物(2.0g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.35-0.45(2H,m),0.56-0.74(2H,m),2.56-2.70(1H,m),3.92(2H,d,J=5.6 Hz),4.19-4.41(2H,m),8.12(1H,d,J=3.7 Hz),9.25(1H,t,J=5.1 Hz)。

B)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基} 亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N-環丙基甘胺醯胺

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(2.65g)與N-環丙基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)甘胺醯胺(2g)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加乙酸哌錠(1.14g)。此反應混合物於80℃攪拌3.5小時，予以濃縮。於殘留物中添加水與THF，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，以乙酸乙酯/水/庚烷再結晶，得到標題化合物(2.64g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.33-0.50(2H,m),0.53-0.76(2H,m),1.36-1.59(2H,m),1.64-1.87(2H,m),2.03-2.29(3H,m),2.58-2.70(1H,m),2.71-2.86(2H,m),3.71(2H,s),3.97(2H,s),6.91(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.03-8.12(2H,m),8.18(1H,d,J=4.0 Hz),9.40(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 535.1。

實施例121 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基乙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於N-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]甘胺酸鹽酸鹽(500mg)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.49mL) 與吡咯啶(0.24mL)之DMF(5mL)溶液中，添加六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙胺氧基)二甲胺基-嗎啉基-碳鎓(403mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，此固體以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(90mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.40-1.60(2H,m),1.68-1.98(6H,m),2.04-2.27(3H,m),2.77(2H,d,J=11.3 Hz),3.25-3.35(2H,m),3.45(2H,t,J=6.5 Hz),3.71(2H,brs),4.21(2H,s),6.95(1H,d,J=8.6 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.13(2H,m),9.36(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 549.2。

實施例122 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2-嗎啉-4-基-2-側氧乙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於N-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]甘胺酸鹽酸鹽(500mg)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.49mL)與嗎啉(0.25mL)之DMF(5mL)溶液中，添加六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙胺氧基)二甲胺基-嗎啉基-碳鎓(403mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌， 以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，此固體以異丙醚/庚烷再結晶，得到標題化合物(160mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.34-1.60(2H,m),1.66-1.86(2H,m),2.04-2.28(3H,m),2.70-2.84(2H,m),3.43-3.66(8H,m),3.71(2H,s),4.33(2H,s),6.94(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.12(2H,m),9.33(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 565.1。

實施例123 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(4-甲基哌-1-基)-2-側氧乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於N-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]甘胺酸鹽酸鹽(500mg)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.33mL)與1-甲基哌(0.11mL)之DMF(5mL)溶液中，添加六氟磷酸0-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(429mg)，此混合物於室溫攪拌2小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，此固體以異丙醚/庚烷再結晶，得到標題化合物(85mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.37-1.59(2H,m),1.66- 1.85(2H,m),2.04-2.38(10H,m),2.66-2.88(2H,m),3.45(4H,brs),3.71(2H,s),4.32(2H,s),6.93(1H,d,J=9.0 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.15(2H,m),9.31(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 578.1。

實施例124 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-({[1-(羥甲基)環丁基]甲基}胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-({[1-(羥甲基)環丁基]甲基}胺基)噻唑-2(5H)-酮

於[1-(胺甲基)環丁基]甲醇(1.00g)之乙醇(30mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(1.16g)，回流加熱此混合物隔夜。減壓濃縮反應混合物，所得粉末以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(795mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.68-1.86(6H,m),3.37(2H,d,J=5.2 Hz),3.44(2H,d,J=5.9 Hz),4.27(2H,s),4.67(1H,t,J=5.9 Hz),8.95(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 215.0。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-({[1-(羥甲基)環丁基]甲基}胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(500mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加4-({[1-(羥甲基)環丁基]甲基}胺基)噻唑-2(5H)-酮(474mg)與乙酸哌錠(218mg)。反 應混合物於80℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(258mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.40-1.56(2H,m),1.67-1.86(8H,m),2.03-2.22(3H,m),2.71-2.83(2H,m),3.38(2H,s),3.54(2H,s),3.71(2H,s),4.73(1H,brs),6.93(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.11(2H,m),9.00(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 536.1。

實施例125 (+)-(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[(1S,2S)-2-羥環己基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-{[(1S,2S)-2-羥環己基]胺基}噻唑-2(5H)-酮

於(1S,2S)-2-胺環己醇(1.00g)之乙醇(30mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(1.17g)，回流加熱此混合物隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(786mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.09-1.31(4H,m),1.55-1.71(2H,m),1.78-1.95(2H,m),3.28-3.39(1H,m),3.49-3.63(1H,m),4.20(2H,s),4.76(1H,d,J=4.8 Hz),8.99(1H,d,J=7.8 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 215.0。

B)(+)-(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基} 亞甲基)-4-{[(1S,2S)-2-羥環己基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(823mg)之2-丙醇(15mL)溶液中，添加4-{[(1S,2S)-2-羥環己基]胺基}噻唑-2(5H)-酮(780mg)與乙酸哌錠(360mg)。反應混合物於80℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(645mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.12-1.35(4H,m),1.40-1.57(2H,m),1.58-1.81(4H,m),1.82-1.97(2H,m),2.02-2.24(3H,m),2.72-2.84(2H,m),3.40-3.54(1H,m),3.64-3.78(3H,m),4.81(1H,d,J=5.5 Hz),6.90(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.12(2H,m),8.88(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 536.1。

[α]_D ²⁵ +30.4(c 0.50,DMSO)

實施例126 (-)-(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[(1R,2R)-2-羥環己基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-{[(1R,2R)-2-羥環己基]胺基}噻唑-2(5H)-酮

於(1R,2R)-2-胺環己醇(1.00g)之乙醇(30mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(1.17g)，回流加熱 此混合物隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(971mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.09-1.32(4H,m),1.53-1.73(2H,m),1.78-1.96(2H,m),3.27-3.42(1H,m),3.48-3.63(1H,m),4.20(2H,s),4.76(1H,d,J=4.9 Hz),8.99(1H,d,J=7.9 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 215.0。

B)(-)-(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[(1R,2R)-2-羥環己基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.01g)之2-丙醇(15mL)溶液中，添加4-{[(1R,2R)-2-羥環己基]胺基}噻唑-2(5H)-酮(960mg)與乙酸哌錠(443mg)。反應混合物於80℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(712mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.13-1.37(4H,m),1.38-1.57(2H,m),1.59-1.81(4H,m),1.88(2H,d,J=17.9 Hz),2.02-2.24(3H,m),2.71-2.84(2H,m),3.40-3.54(1H,m),3.64-3.78(3H,m),4.81(1H,d,J=5.5 Hz),6.90(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.12(2H,m),8.88(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 536.1。

[α]_D ²⁵ -31.7(c 0.50,DMSO)

實施例127 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N-(2-羥乙基)甘胺醯胺

於N-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]甘胺酸鹽酸鹽(500mg)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.49mL)與2-胺乙醇(172mg)之DMF(5mL)溶液中，添加六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙胺氧基)二甲胺基-嗎啉基-碳鎓(403mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，此固體以異丙醚/庚烷再結晶，得到標題化合物(20mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.39-1.57(2H,m),1.69-1.83(2H,m),2.02-2.32(3H,m),2.77(2H,d,J=11.1 Hz),3.15(2H,dt,J=5.9,5.9 Hz),3.41(2H,dt,J=5.9,5.9 Hz),3.71(2H,s),4.04(2H,s),4.68(1H,t,J=5.4 Hz),6.91(1H,d,J=8.7 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.15(3H,m),9.38(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 539.1。

實施例128 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞 甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N-(2-甲氧乙基)甘胺醯胺

於N-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]甘胺酸鹽酸鹽(500mg)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.49mL)與2-甲氧乙胺(212mg)之DMF(5mL)溶液中，添加六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙胺氧基)二甲胺基-嗎啉基-碳鎓(403mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，此固體以異丙醚/庚烷再結晶，得到標題化合物(31mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38-1.59(2H,m),1.64-1.85(2H,m),1.99-2.28(3H,m),2.67-2.86(2H,m),3.18-3.29(5H,m),3.29-3.39(2H,m),3.71(2H,s),4.03(2H,s),6.91(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.11(2H,m),8.18(1H,t,J=5.4 Hz),9.40(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 553.1。

實施例129 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基甘胺醯胺

於N-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4- 基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]甘胺酸鹽酸鹽(500mg)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.49mL)與2-(甲胺基)乙醇(0.23mL)之DMF(5mL)溶液中，添加六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙胺氧基)二甲胺基-嗎啉基-碳鎓(403mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(35mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38-1.59(2H,m),1.63-1.85(2H,m),2.03-2.29(3H,m),2.70-2.81(2H,m),2.82-3.08(3H,m),3.34-3.60(4H,m),3.71(2H,s),4.25-4.47(2H,m),4.68(0.5H,t,J=5.4 Hz),4.93(0.5H,t,J=5.1 Hz),6.95(1H,dd,J=8.8,3.9 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.13(2H,m),9.29(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 553.1。

實施例130 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(3-羥吡咯啶-1-基)-2-側氧乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於N-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]甘胺酸鹽酸鹽(500mg)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.49mL)與吡咯啶-3-醇(0.23mL)之DMF(5mL)溶液中，添加六氟磷 酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙胺氧基)二甲胺基-嗎啉基-碳鎓(403mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(90mg)。

¹NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.59-1.64(2H,m),1.72-1.87(2H,m),1.99-2.26(5H,m),2.78-2.92(2H,m),3.37-3.79(6H,m),4.18-4.31(2H,m),4.47-4.73(1H,m),6.30(1H,d,J=9.2 Hz),6.72(1H,s),7.80(1H,d,J=8.3 Hz),7.88(1H,s),8.00(1H,d,J=8.1 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 565.1。

實施例131 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(環己胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-(環己胺基)噻唑-2(5H)-酮

於4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(1.00g)之乙醇(30mL)溶液中，添加環己胺(0.88mL)，回流加熱此混合物隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，所得粉末以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(599mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.05-1.39(5H,m),1.50-1.95(5H,m),3.58-3.77(1H,m),4.20(2H,s),8.98(1H,d,J=6.9 Hz)。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(環己胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(673mg)之2-丙醇(15mL)溶液中，添加4-(環己胺基)噻唑-2(5H)-酮(590mg)與乙酸哌錠(294mg)。反應混合物於80℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(582mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.06-1.56(7H,m),1.57-1.80(5H,m),1.84-1.97(2H,m),2.01-2.23(3H,m),2.71-2.83(2H,m),3.71(2H,s),3.80(1H,brs),6.91(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.12(2H,m),8.84(1H,brs)。

實施例132 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-L-絲胺醯胺 A)胺甲酸[1-(二甲胺基)-3-羥基-1-側氧丙-2-基](S)-苄酯

於N-苄氧羰基-L-絲胺酸(5.00g)之乙醇(70mL)溶液中，添加二甲胺(2.51mL)與氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓n-水合物(6.23g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，使殘留物溶於乙酸乙酯/四氫呋喃及水中。分離有機層，以水及飽和鹽液洗 滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(3.23g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.83(3H,s),3.05(3H,s),3.40-3.50(1H,m),3.51-3.63(1H,m),4.49-4.60(1H,m),4.85(1H,t,J=5.8 Hz),5.02(2H,s),7.24-7.44(6H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 267.0。

B)N,N-二甲基-L-絲胺醯胺

氫氣氛圍下，於室溫攪拌胺甲酸[1-(二甲胺基)-3-羥基-1-側氧丙-2-基](S)-苄酯(3.20g)與10%鈀碳(320mg)之甲醇(30mL)5小時。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(1.61g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.83(3H,s),3.02(3H,s),3.20-3.30(1H,m),3.36-3.46(1H,m),3.64-3.72(1H,m)。

C)N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-N,N-二甲基-L-絲胺醯胺

於N,N-二甲基-L-絲胺醯胺(1.61g)之乙醇(50mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(1.63g)，此混合物於70℃攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.53g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.86(3H,s),3.08(3H,s),3.51-3.70(2H,m),4.24(2H,s),4.97(1H,t,J=5.6 Hz),5.11(1H,brs),9.31(1H,brs)。

D)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-L-絲胺醯胺

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.47g)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-N,N-二甲基-L-絲胺醯胺(1.50g)與乙酸哌錠(641mg)。反應混合物於80℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)及矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.24g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.40-1.59(2H,m),1.67-1.82(2H,m),2.04-2.26(3H,m),2.72-2.82(2H,m),2.86(3H,s),3.11(3H,s),3.59-3.81(4H,m),5.07(2H,dt,J=18.3,6.2 Hz),7.13(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.13(2H,m),9.22(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 553.1。

實施例133 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-L-丙胺醯胺 A)N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-丙胺醯胺

添加50%二甲胺水溶液(2.86g)至N-(第三丁氧羰基)-L-丙胺酸(5g)、N-(3-二甲胺丙基)-N’-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽(6.08g)與1-羥苯并三唑酐(4.28g)之DMF(15mL)溶液中。於室溫攪拌反應混合物隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。於殘留物中添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(13.2mL)，混合物於室溫攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物。於殘留物與三乙胺(11mL)之乙醇(40mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(3.52g)，於室溫攪拌反應混合物4小時。減壓濃縮反應混合物，室溫下，添加反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(210mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.44(3H,d,J=6.8 Hz),3.01(3H,s),3.11(3H,s),4.18(2H,d,J=2.1 Hz),4.99-5.35(1H,m),8.08(1H,brs)。

B)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-L-丙胺醯胺

室溫下，於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(305mg)與N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-丙胺醯胺(213mg)之2-丙醇(2mL)溶液中，添加乙酸哌錠(144mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(180mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.35(3H,d,J=7.0 Hz),1.41-1.59(2H,m),1.67-1.83(2H,m),2.02-2.26(3H,m),2.68-2.82(2H,m),2.85(3H,s),3.05(3H,s),3.72(2H,s),4.90-5.02(1H,m),7.09(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.13(2H,m),9.23(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 537.2。

實施例134 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-L-苯丙胺醯胺 A)N,N-二甲基-L-苯丙胺醯胺鹽酸鹽

室溫下，於N-(第三丁氧羰基)-L-苯基丙胺酸(5.31g)與50%二甲胺水溶液(1.80g)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(6.99mL)之DMF(100mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(9.13g)。此反應混合物於室溫攪拌3小時。室溫下，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。以冰冷卻下，於殘留物之乙酸乙酯(20mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(20mL)。於室溫攪拌反應混合物隔夜，過濾收集白色固體沉澱，得到標題化合物(4.05g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.60(3H,s),2.78(3H,s),2.94(1H,dd,J=13.1,8.1 Hz),3.08(1H,dd,J=13.1,6.0 Hz),4.48-4.59(1H,m),7.16-7.25(2H,m),7.25- 7.40(3H,m),8.29(3H,brs)。

B)N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-苯丙胺醯胺

室溫下，於N,N-二甲基-L-苯丙胺醯胺鹽酸鹽(3.50g)與三乙胺(6.39mL)之乙醇(50mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(2.04g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜。使所得固體懸浮於THF中，通過矽藻土墊及矽膠墊過濾該懸浮液。濃縮濾液，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.55g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.76-3.08(8H,m),4.14(1H,d,J=17.6 Hz),4.25(1H,d,J=17.6 Hz),4.98-5.11(1H,m),7.17-7.39(5H,m),9.54(1H,brs)。

C)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-L-苯丙胺醯胺

室溫下，於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1360mg)與N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-苯丙胺醯胺(1170mg)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加乙酸哌錠(581mg)。此反應混合物於60℃攪拌3小時。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(860mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.35-1.60(2H,m),1.64-1.84(2H,m),2.00-2.28(3H,m),2.68-2.84(5H,m), 2.89(3H,s),2.97-3.17(2H,m),3.72(2H,s),5.09(1H,brs),7.12(1H,d,J=8.9 Hz),7.17-7.36(5H,m),7.99(1H,s),8.03-8.15(2H,m),9.44(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 613.1。

實施例135 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N,3-三甲基-L-纈胺醯胺 A)[(2S)-1-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基]胺甲酸苄酯

室溫下，於50%二甲胺水溶液(0.816g)與N-[(苄氧基)羰基]-3-甲基-L-纈胺酸(2.00g)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(1.95g)之DMF(20mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(3.15g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜。室溫下，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以短矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)純化，得到含標題化合物之粗產物。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.92(9H,s),2.83(3H,s),3.08(3H,s),4.45(1H,d,J=9.2 Hz),4.94-5.11(2H,m),7.17(1H,d,J=9.3 Hz),7.25-7.43(5H,m)。

B)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N,3-三 甲基-L-纈胺醯胺

室溫下，於A)中製得之含[(2S)-1-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基]胺甲酸苄酯之粗產物之乙醇(10mL)溶液中，添加10%鈀碳(1.06g)。氫氣氛圍下，此反應混合物於室溫攪拌4小時。過濾去除固體，減壓濃縮濾液。室溫下，於殘留物之乙醇(10mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(1.00g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜。減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化。室溫下，於殘留物與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(817mg)之2-丙醇(5mL)溶液中，添加乙酸哌錠(350mg)。此反應混合物於60℃攪拌3小時。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(40mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.06(9H,s),1.48-1.88(4H,m),2.09-2.27(3H,m),2.79-2.91(2H,m),3.00(3H,s),3.17(3H,s),3.70(2H,s),5.23(1H,d,J=9.2 Hz),6.23(1H,d,J=8.8 Hz),6.82(1H,d,J=9.2 Hz),7.79(1H,d,J=8.3 Hz),7.88(1H,s),8.00(1H,d,J=8.3 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 579.2。

實施例136 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮酒石酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基} 亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1g)之乙醇(15mL)溶液中，添加L-(+)-酒石酸(0.32g)。此反應混合物於60℃攪拌20分鐘，減壓蒸發溶劑，殘留物以2-丙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(1.14g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.35-1.60(2H,m),1.65-1.88(2H,m),2.00-2.30(3H,m),2.63-2.86(2H,m),3.33(1H,t,J=2.3 Hz),3.72(2H,s),4.23(2H,dd,J=5.1,2.4 Hz),4.31(2H,s),6.91(1H,d,J=9.0 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.16(2H,m),9.57(1H,t,J=5.1 Hz),12.61(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M-C₄H₆O₆+H]⁺ 476.2。

實施例137 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮檸檬酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1g)之乙醇(15mL)溶液中，添加檸檬酸(0.40g)。此反應混合物於80℃攪拌20分鐘，減壓蒸發溶劑，殘留物以2-丙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(1.21g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.36-1.58(2H,m),1.62-1.85(2H,m),2.03-2.30(3H,m),2.58-2.86(6H,m),3.33(1H,t,J=2.2 Hz),3.73(2H,s),4.23(2H,dd,J=5.1,2.3 Hz),6.91(1H,d,J=8.8 Hz),7.99(1H,s),8.02-8.17(2H,m),9.57(1H,t,J=5.2 Hz),12.31(2H, brs)。

MS(ESI+)：[M-C₆H₈O₇+H]⁺ 476.2。

實施例138 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮磷酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1g)之乙醇(15mL)溶液中，添加磷酸(0.14mL)。此反應混合物於60℃攪拌1小時，減壓蒸發溶劑，殘留物以乙醇/庚烷再結晶。於65℃，使該等結晶懸浮於乙酸乙酯中，過濾收集沉澱，得到標題化合物(0.95g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.34-1.58(2H,m),1.65-1.84(2H,m),2.01-2.28(3H,m),2.62-2.85(2H,m),3.33(1H,t,J=2.4 Hz),3.71(2H,s),4.23(2H,dd,J=5.4,2.5 Hz),6.91(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.17(2H,m),9.57(1H,t,J=5.4 Hz)。

MS(ESI+)：[M-H₃PO₄+H]⁺ 476.2。

實施例139 (5Z)-5-[(1-{[2,4-雙(三氟甲基)苯基]羰基}哌啶-4-基)亞甲基]-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

添加2,4-雙(三氟甲基)苯甲酸(1.20g)至1-羥苯并三唑(0.76g)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.07g)、(5Z)-4-(甲胺基)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(1.5g)、三乙胺(1.3mL)之DMF(50 mL)溶液中，此混合物於室溫攪拌隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(1.7g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.11-1.73(3H,m),1.76-1.95(1H,m),2.39-2.45(1H,m),2.94-3.30(3H,m),3.33-3.36(1H,m),4.23(2H,s),4.29-4.55(1H,m),6.85-6.90(1H,m),7.73-7.83(1H,m),8.07-8.31(2H,m),9.57(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺490.1。

實施例140 N³-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-β-丙胺醯胺 A)N,N-二甲基-N³-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-β-丙胺醯胺

於N,N-二甲基-β-丙胺醯胺(2.12g)之乙醇(25mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(2.43g)[其中N,N-二甲基-β-丙胺醯胺鹽酸鹽以AMBERLYST(註冊商標)A21處理]，於室溫攪拌混合物隔夜。濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(0.33g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.59(2H,t,J=6.6 Hz), 2.83(3H,s),2.94(3H,s),3.51(2H,t,J=6.7 Hz),4.19(2H,s),9.08(1H,brs)。

B)N³-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-β-丙胺醯胺

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(520mg)與N,N-二甲基-N³-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-β-丙胺醯胺(330mg)之2-丙醇(60mL)溶液中，添加乙酸哌錠(223mg)。此反應混合物於80℃攪拌4小時，予以濃縮。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化。所得固體以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(356mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.33-1.58(2H,m),1.64-1.84(2H,m),1.94-2.34(3H,m),2.66(2H,t,J=7.0 Hz),2.71-2.80(2H,m),2.83(3H,s),2.95(3H,s),3.58(2H,t,J=7.0 Hz),3.71(2H,s),6.85(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.12(2H,m),9.18(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺537.2。

粉末X射線繞射晶面間距(d)：11.56、7.25、5.96、5.77、5.01、4.61、4.50、4.14、4.02、3.90、3.83、3.43與3.31 Å。

實施例141 (2S)-2-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}-N,N-二甲基丁醯胺

室溫下，於(2S)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]丁酸(374mg)與50%二甲胺水溶液(199mg)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(476mg)之DMF(3mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(700mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜。室溫下，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。以冰冷卻下，於殘留物之乙酸乙酯(3mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(3mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，蒸發溶劑。室溫下，於殘留物與三乙胺(1012mg)之乙醇(3mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(666mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜。以短矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)及矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化反應混合物。室溫下，於殘留物與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(533mg)之2-丙醇(5mL)溶液中，添加乙酸哌錠(228mg)。此反應混合物於60℃攪拌3小時。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(83mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.95(3H,t,J=7.5 Hz),1.41-1.60(2H,m),1.67-1.88(3H,m),1.93-2.28(4H,m),2.76-2.91(2H,m),3.03(3H,s),3.12(3H,s),3.70 (2H,s),5.06-5.19(1H,m),6.30(1H,d,J=8.9 Hz),7.49(1H,d,J=7.2 Hz),7.80(1H,d,J=8.1 Hz),7.88(1H,s),7.99(1H,d,J=8.2 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺551.1。

實施例142 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N¹,N¹,N⁴,N⁴-四甲基-L-天冬醯胺 A)[(2S)-1,4-雙(二甲胺基)-1,4-二側氧丁-2-基]胺甲酸苄酯

室溫下，於50%二甲胺水溶液(2.16g)與N-[(苄氧基)羰基]-L-天冬胺酸(2.13g)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(4.12g)之DMF(20mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(6.06g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜。室溫下，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(550mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.41-2.49(1H,m),2.72-2.84(7H,m),2.93(3H,s),3.04(3H,s),4.74-4.91(1H,m),5.01(2H,s),7.26-7.43(5H,m),7.62(1H,d,J=8.7 Hz)。

B)N¹,N¹,N⁴,N⁴-四甲基-L-天冬醯胺

室溫下，於[(2S)-1,4-雙(二甲胺基)-1,4-二側氧丁-2-基]胺甲酸苄酯(550mg)之乙醇(5mL)溶液中，添加10%鈀碳(182mg)。氫氣氛圍下，於室溫攪拌反應混合物5小時。過濾去除固體，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(350mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.37(1H,dd,J=16.1,6.6 Hz),2.64(1H,dd,J=16.1,6.6 Hz),2.79(3H,s),2.81(3H,s),2.94(3H,s),3.03(3H,s),4.02(1H,dd,J=6.6,6.6 Hz)。

C)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N¹,N¹,N⁴,N⁴-四甲基-L-天冬醯胺

室溫下，於N¹,N¹,N⁴,N⁴-四甲基-L-天冬醯胺(350mg)之乙醇(5mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(249mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜。減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化。室溫下，於所得固體與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(687mg)之2-丙醇(5mL)溶液中，添加乙酸哌錠(294mg)。反應混合物於80℃攪拌隔夜。室溫下，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(156mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.43-1.63(2H,m),1.70-1.84 (2H,m),2.06-2.25(3H,m),2.77-2.96(7H,m),2.98-3.06(6H,m),3.20(3H,s),3.69(2H,s),5.38-5.50(1H,m),6.28(1H,dd,J=8.9,1.5 Hz),7.73-7.91(3H,m),7.99(1H,d,J=8.1 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺608.1。

實施例143 (8Z)-8-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4,8-二氫[1,3]噻唑并[3,4-a]嘧啶-6-酮 A)4,8-二氫[1,3]噻唑并[3,4-a]嘧啶-6-酮

微波照射下，於140℃攪拌4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(120mg)之甲醇(2mL)溶液1小時，蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(38mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 3.98(2H,t,J=1.8 Hz),4.30-4.37(2H,m),5.03(1H,dt,J=8.4,2.9 Hz),6.68(1H,dt,J=8.4,1.8 Hz)。

B)(8Z)-8-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4,8-二氫[1,3]噻唑并[3,4-a]嘧啶-6-酮

室溫下，於4,8-二氫[1,3]噻唑并[3,4-a]嘧啶-6-酮(38mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(125mg)之2-丙醇(2mL)溶液中，添加乙酸哌錠(54mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜。室溫下，添加反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法 (乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(38mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.47-1.66(2H,m),1.68-1.82(2H,m),2.05-2.25(3H,m),2.77-2.89(2H,m),3.69(2H,s),4.40-4.44(2H,m),5.08(1H,dt,J=8.4,2.9 Hz),6.68(1H,d,J=9.4 Hz),6.75(1H,dt,J=8.4,1.8 Hz),7.78(1H,d,J=8.3 Hz),7.87(1H,s),8.00(1H,d,J=8.1 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺476.2。

實施例144 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[(3R)-1-甲基-2-側氧吡咯啶-3-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)[(3R)-2-側氧吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯

於(R)-胺吡咯啶-2-酮(1.7g)與三乙胺(4.73mL)之甲醇(20mL)溶液中，添加碳酸氫二第三丁酯(5.91mL)。反應混合物於室溫攪拌隔夜並進一步回流加熱2小時。濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38(9H,s),1.70-1.93(1H,m),2.11-2.35(1H,m),3.12(2H,dd,J=9.3,5.0 Hz),3.88-4.11(1H,m),7.00(1H,d,J=8.7 Hz),7.69(1H,s)。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[(3R)-1-甲基-2-側氧吡咯啶-3-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

添加[(3R)-2-側氧吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(1.87g)與碘甲烷(0.70mL)之THF(5mL)與DMF(5mL)至60%氫化鈉(0.53g，含礦油)之THF(10mL)溶液中。於室溫攪拌反應混合物隔夜，添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化。於所得固體之乙酸乙酯(20mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(20mL)，此混合物於室溫攪拌2小時，濃縮反應混合物。於所得殘留物之甲醇(20mL)溶液中，添加AMBERLYST(註冊商標)A21，攪拌此混合物15分鐘。過濾反應溶液，去除AMBERLYST(註冊商標)A21，減壓濃縮濾液。於所得殘留物之乙醇(10mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(889mg)，此混合物於室溫攪拌5小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/甲醇)純化，得到4-{[(3R)-1--甲基-2-側氧吡咯啶-3-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮與4-{[(3R)-2-側氧吡咯啶-3-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮之混合物(0.32g)、及4-{[(3R)-2-側氧吡咯啶-3-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮(0.14g)。於4-{[(3R)-1-甲基-2-側氧吡咯啶-3-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮與4-{[(3R)-2-側氧吡咯啶-3-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮之混合物(0.32g)、及1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(761mg)之2-丙醇(5mL)溶液中，添加乙酸哌錠(217mg)。此反應混合物於80℃攪拌6小時，予以減壓濃縮。於殘留物中加水，以 乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化。所得固體以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(200mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.32-1.62(2H,m),1.63-1.85(2H,m),1.90-2.26(4H,m),2.29-2.46(1H,m),2.67-2.84(5H,m),3.33-3.41(2H,m),3.71(2H,s),4.73(1H,t,J=9.3 Hz),6.89(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.13(2H,m),9.37(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺535.0。

實施例145 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[(3R)-2-側氧吡咯啶-3-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於4-{[(3R)-2-側氧吡咯啶-3-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮(140mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(358mg)之2-丙醇(5mL)溶液中，添加乙酸哌錠(102mg)。此反應混合物於80℃攪拌6小時，予以減壓濃縮。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化。所得固體以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(80mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.29-1.61(2H,m),1.65-1.84(2H,m),1.93-2.30(4H,m),2.34-2.47(1H,m), 2.66-2.93(2H,m),3.17-3.29(2H,m),3.71(2H,s),4.68(1H,t,J=9.5 Hz),6.91(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.00-8.13(3H,m),9.32(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺521.0。

實施例146 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮A)4-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(865mg)之乙醇(10mL)溶液中，添加2-(甲磺醯基)乙胺(1g)，此混合物於室溫攪拌3小時。過濾收集沉澱，得到標題化合物(1.39g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.05(3H,s),3.41(2H,t,J=6.1 Hz),3.72(2H,q,J=6.1 Hz),4.24(2H,s),9.30(1H,brs)。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於4-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.39g)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.77g)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加乙酸哌錠(757mg)。此反應混合物於80℃攪拌3小時，予以減壓濃縮。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，所得固體以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(1.6g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.30-1.57(2H,m),1.64-1.86(2H,m),1.90-2.30(3H,m),2.64-2.84(2H,m),3.06(3H,s),3.47(2H,t,J=6.8 Hz),3.71(2H,s),3.76-3.89(2H,m),6.83(1H,d,J=8.6 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.15(2H,m),9.39(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺544.0。

實施例147 (5Z)-5-({1-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶液中，添加N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.56mL)、六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(283mg)與1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(135mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加水，以乙酸乙酯/四氫呋喃萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(111mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.35-1.53(2H,m),1.71-1.92(2H,m),2.36-2.47(1H,m),3.19(2H,brs),3.30-3.34(1H,m),3.75(3H,s),3.95-4.48(2H,m),4.23(2H,s),6.64(1H,s),6.90(1H,d,J=8.8 Hz),7.05-7.14(1H,m),7.20-7.30(1H,m),7.51(1H,d,J=8.3 Hz),7.60(1H,d,J=7.9 Hz),9.59(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺407.0。

實施例148 (5Z)-5-({1-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶液中，添加N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.56mL)、六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(283mg)與1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸(135mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加水，以乙酸乙酯/四氫呋喃萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(97mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.36-1.60(2H,m),1.72-1.96(2H,m),2.39-2.49(1H,m),3.05-3.18(1H,m),3.24-3.38(2H,m),3.85(3H,s),4.02-4.14(1H,m),4.23(2H,s),4.39-4.50(1H,m),6.90(1H,d,J=9.1 Hz),7.25-7.33(1H,m),7.33-7.41(1H,m),7.65(1H,d,J=8.0 Hz),7.71(1H,d,J=7.9 Hz),9.59(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺408.0。

實施例149 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N,O-三甲基-L-絲胺醯胺 A)N²-(第三丁氧羰基)-N,N,O-三甲基-L-絲胺醯胺

以冰冷卻下，於N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-L-絲胺酸(2.00g)、50%二甲胺水溶液(0.987g)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(2.36g)之DMF(20mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(3.82g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜。添加反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(2.08g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ1.37(9H,s),2.82(3H,s),3.02(3H,s),3.22(3H,s),3.32-3.51(2H,m),4.50-4.65(1H,m),6.92(1H,d,J=8.3 Hz)。

B)N,N,O-三甲基-L-絲胺醯胺

以冰冷卻下，於N²-(第三丁氧羰基)-N,N,O-三甲基-L-絲胺醯胺(2.08g)之乙酸乙酯(10mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(10mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。室溫下，於殘留物之甲醇(20mL)溶液中，添加AMBERLYST(註冊商標)A21(2.0g)。此反應混合物於室溫攪拌1小時。過濾去除不溶物質，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(1.82g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.86(3H,s),3.03(3H,s),3.26(3H,s),3.43(1H,dd,J=10.0,5.6 Hz),3.52(1H,dd,J=10.0,5.6 Hz),4.23(1H,dd,J=5.8,5.6 Hz)。

C)N,N,O-三甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-絲胺醯胺

室溫下，於4-硫酮噻唑啶-2-酮(1.00g)之乙醇(20mL)溶液中，添加N,N,O-三甲基-L-絲胺醯胺(1.82g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(434mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.86(3H,s),3.08(3H,s),3.27(3H,s),3.49-3.63(2H,m),4.25(2H,s),5.01-5.13(1H,m),9.42(1H,d,J=7.6 Hz)。

D)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N,O-三甲基-L-絲胺醯胺

室溫下，於N,N,O-三甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-絲胺醯胺(434mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(780mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(334mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(409mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.40-1.58(2H,m),1.67-1.82(2H,m),2.03-2.26(3H,m),2.70-2.82(2H,m),2.86(3H,s),3.09(3H,s),3.29(3H,s),3.65(2H,d,J=6.6 Hz),3.71(2H,s),5.16(1H,t,J=6.5 Hz),7.11(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.13(2H, m),9.34(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺567.2。

實施例150 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-L-白胺醯胺 A)N²-(第三丁氧羰基)-N,N-二甲基-L-白胺醯胺

室溫下，於N-(第三丁氧羰基)-L-白胺酸(23.1g)、二甲胺鹽酸鹽(16.3g)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(51.6g)之DMF(400mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(76.0g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到含標題化合物之粗產物。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 0.93(3H,d,J=6.8 Hz),0.99(3H,d,J=6.8 Hz),1.28-1.32(2H,m),1.43(9H,s),1.69-1.74(1H,m),2.96(3H,s),3.10(3H,s),4.63-4.69(1H,m),5.37(1H,d,J=8.8 Hz)。

B)N,N-二甲基-L-白胺醯胺鹽酸鹽

以冰冷卻下，於A)中製得之含N²-(第三丁氧羰基)-N,N-二甲基-L-白胺醯胺之粗產物之乙酸乙酯(100mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(100mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑，得到含標題化合物之粗產物(22.0g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 0.88(3H,d,J=6.4 Hz),0.92(3H,d,J=6.4 Hz),1.28-1.35(2H,m),1.77-1.82(1H,m),2.88(3H,s),3.03(3H,s),4.25-4.26(1H,m),8.36(3H,brs)。

C)N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-白胺醯胺

室溫下，於B)中製得之含N,N-二甲基-L-白胺醯胺鹽酸鹽(11.7g)之粗產物與三乙胺(18.2g)之乙醇(150mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(8.00g)。此反應混合物於室溫攪拌3小時。減壓蒸發溶劑，使所得固體懸浮於THF中。通過矽藻土墊及矽膠墊過濾該懸浮液，減壓濃縮濾液。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(8.1g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 0.90(6H,d,J=6.0 Hz),1.42-1.48(1H,m),1.55-1.65(2H,m),2.84(3H,s),3.05(3H,s),4.20-4.29(2H,m),4.86-4.91(1H,m),9.37(1H,d,J=8.0 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺258。

D)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-L-白胺醯胺

室溫下，於N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-白胺醯胺(772mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1221mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加 乙酸哌錠(523mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜。蒸發溶劑後，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(888mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.90(3H,d,J=6.9 Hz),0.93(3H,d,J=6.9 Hz),1.38-1.86(7H,m),2.02-2.25(3H,m),2.70-2.82(2H,m),2.85(3H,s),3.07(3H,s),3.72(2H,s),4.96(1H,d,J=7.4 Hz),7.12(1H,d,J=8.5 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.12(2H,m),9.25(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺579.1。

實施例151 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-L-異白胺醯胺 A)N²-(第三丁氧羰基)-N,N-二甲基-L-異白胺醯胺

室溫下，於N-(第三丁氧羰基)-L-異白胺酸(15.0g)、二甲胺鹽酸鹽(11.3g)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(26.7g)之DMF(150mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(31.5g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到含標題化合物之粗產物(19.7g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 0.77-0.83(6H,m),1.00-1.11(1H,m),1.37(9H,s),1.40-1.48(1H,m),1.66- 1.70(1H,m),2.69(3H,s),3.06(3H,s),4.23(1H,t,J=8.8 Hz),6.75(1H,d,J=8.8 Hz)。

B)N,N-二甲基-L-異白胺醯胺鹽酸鹽

以冰冷卻下，於A)中製得之含N²-(第三丁氧羰基)-N,N-二甲基-L-異白胺醯胺之粗產物之乙酸乙酯(100mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(100mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜。減壓蒸發溶劑，得到含標題化合物之粗產物(19.4g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 0.85(3H,d,J=7.2 Hz),0.94(3H,d,J=6.8 Hz),1.08-1.14(1H,m),1.46-1.52(1H,m),1.78-1.85(1H,m),2.89(3H,s),3.04(3H,s),4.16-4.20(1H,m),8.25(3H,brs)。

C)N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-異白胺醯胺

室溫下，於B)中製得之含N,N-二甲基-L-異白胺醯胺鹽酸鹽之粗產物(19.4g)與三乙胺(49.5g)之乙醇(150mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(16.3g)。此反應混合物於室溫攪拌3小時。減壓蒸發溶劑，使所得固體懸浮於THF中，通過矽藻土墊及矽膠墊過濾該懸浮液。減壓濃縮濾液。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(6.2g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.83-0.86(6H,m),1.11-1.18(1H,m),1.47-1.53(1H,m),1.82-1.85(1H,m),2.86(3H,s),3.12(3H,s),4.20-4.30(2H,m),4.75 (1H,d,J=8.4 Hz),9.37(1H,d,J=8.4 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺258。

D)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-L-異白胺醯胺

室溫下，於N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-異白胺醯胺(772mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1221mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(523mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(770mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.77-0.92(6H,m),1.22-1.31(1H,m),1.38-1.60(3H,m),1.64-1.82(2H,m),2.01-2.24(4H,m),2.68-2.82(2H,m),2.87(3H,s),3.17(3H,s),3.71(2H,s),4.79(1H,d,J=9.7 Hz),7.20(1H,d,J=8.7 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.13(2H,m),9.28(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺579.1。

實施例152 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-L-纈胺醯胺 A)N²-(第三丁氧羰基)-N,N-二甲基-L-纈胺醯胺

室溫下，於N-(第三丁氧羰基)-L-纈胺酸(15.0g)、二甲胺鹽酸鹽(11.3g)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(26.7g)之DMF(150mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(31.5g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到含標題化合物之粗產物(20.6g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 0.82-0.84(6H,m),1.37(9H,s),1.86-1.93(1H,m),2.69(3H,s),3.04(3H,s),4.19(1H,t,J=8.0 Hz),6.69(1H,d,J=8.8 Hz)。

B)N,N-二甲基-L-纈胺醯胺鹽酸鹽

以冰冷卻下，於A)中製得之含N²-(第三丁氧羰基)-N,N-二甲基-L-纈胺醯胺之粗產物之乙酸乙酯(100mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(100mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜。減壓蒸發溶劑，得到含標題化合物之粗產物(19.6g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 0.92(3H,d,J=6.8 Hz),0.97(3H,d,J=7.2 Hz),2.05-2.09(1H,m),2.89(3H,s),3.05(3H,s),4.17(1H,t,J=5.2 Hz),8.25(3H,brs)。

C)N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-纈胺醯胺

室溫下，於B)中製得之含N,N-二甲基-L-纈胺醯胺鹽酸鹽之粗產物(19.6g)與三乙胺(44.0g)之乙醇(150mL)溶 液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(14.4g)，此反應混合物於室溫攪拌3小時。減壓蒸發溶劑，使所得固體懸浮於THF中，通過矽藻土墊及矽膠墊過濾該懸浮液。減壓濃縮濾液，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(4.2g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 0.88(3H,d,J=6.8 Hz),0.92(3H,d,J=6.8 Hz),2.02-2.07(1H,m),2.86(3H,s),3.11(3H,s),4.21-4.31(2H,m),4.73(1H,t,J=8.4 Hz),9.33(1H,d,J=8.0 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺244。

D)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-L-纈胺醯胺

室溫下，於N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-纈胺醯胺(973mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1764mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(755mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(960mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.90(3H,d,J=6.8 Hz),0.95(3H,d,J=6.6 Hz),1.38-1.59(2H,m),1.65-1.82(2H,m),2.02-2.31(4H,m),2.68-2.82(2H,m),2.87(3H,s),3.16(3H,s),3.71(2H,s),4.73(1H,d,J=9.3 Hz),7.21(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.13 (2H,m),9.25(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺565.1。

實施例153 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-L-蘇胺醯胺 A)N²-(第三丁氧羰基)-N,N-二甲基-L-蘇胺醯胺

室溫下，於N-(第三丁氧羰基)-L-蘇胺酸(15.8g)與二甲胺鹽酸鹽(11.7g)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(27.9g)之DMF(250mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(32.7g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜。室溫下，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到含標題化合物之粗產物(12.0g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.17(3H,d,J=6.0 Hz),1.45(9H,s),2.90(1H,s),2.97(3H,s),3.15(3H,s),4.09-4.11(1H,m),4.72(1H,d,J=10.0 Hz),5.46(1H,d,J=9.2 Hz)。

B)N,N-二甲基-L-蘇胺醯胺鹽酸鹽

以冰冷卻下，於A)中製得之含N²-(第三丁氧羰基)-N,N-二甲基-L-蘇胺醯胺之粗產物(12.0g)之乙酸乙酯(80mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(80mL)。此反應混合物於室溫攪拌4小時。減壓蒸發溶劑，得到含標題化合 物之粗產物(12.0g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 1.13(3H,d,J=6.0 Hz),2.78(3H,s),2.99(3H,s),3.89-3.96(2H,m),4.15(1H,d,J=4.8 Hz)。

C)N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-蘇胺醯胺

室溫下，於B)中製得之含N,N-二甲基-L-蘇胺醯胺鹽酸鹽之粗產物(12.0g)與三乙胺(20.0g)之乙醇(150mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(8.8g)。此反應混合物於室溫攪拌4小時。減壓蒸發溶劑，使所得固體懸浮於THF中，通過矽藻土墊及矽膠墊過濾該懸浮液。減壓濃縮濾液。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(3.0g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 1.07(3H,d,J=6.0 Hz),2.86(3H,s),3.11(3H,s),3.91-3.95(1H,m),4.25(2H,s),4.85-4.89(1H,m),5.06(1H,d,J=5.2 Hz),9.29(1H,d,J=8.8 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺246。

D)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-L-蘇胺醯胺

室溫下，於N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-蘇胺醯胺(981mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1764mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加 乙酸哌錠(755mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(560mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.10(3H,d,J=6.2 Hz),1.40-1.59(2H,m),1.75(2H,d,J=11.2 Hz),2.01-2.26(3H,m),2.68-2.82(2H,m),2.86(3H,s),3.16(3H,s),3.72(2H,s),4.02(1H,brs),4.89(1H,d,J=7.3 Hz),4.99(1H,brs),7.19(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.13(2H,m),9.20(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺567.2。

實施例154 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N,O-三甲基-L-蘇胺醯胺 A)N²-(第三丁氧羰基)-N,N,O-三甲基-L-蘇胺醯胺

以冰冷卻下，於N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-L-蘇胺酸(2.33g)、50%二甲胺水溶液(1.08g)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(2.58g)之DMF(30mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(4.18g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(2.02g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.01(3H,d,J=6.1 Hz), 1.37(9H,s),2.83(3H,s),3.06(3H,s),3.23(3H,s),3.49(1H,qd,J=6.1,6.1 Hz),4.42(1H,dd,J=8.4,6.1 Hz),6.56(1H,d,J=8.4 Hz)。

B)N,N,O-三甲基-L-蘇胺醯胺

室溫下，於N²-(第三丁氧羰基)-N,N,O-三甲基-L-蘇胺醯胺(2.02g)之乙酸乙酯(10mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(10mL)。此反應混合物於室溫攪拌3小時，減壓濃縮反應混合物。於反應混合物中添加甲醇(10mL)。室溫下，於反應混合物中添加AMBERLYST(註冊商標)A21(1.00g)。此反應混合物於室溫攪拌1小時，過濾去除不溶物質，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(1.20g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.10(3H,d,J=6.2 Hz),2.88(3H,s),3.05(3H,s),3.27(3H,s),3.51(1H,qd,J=6.2,6.2 Hz),4.08(1H,d,J=5.8 Hz)。

C)N,N,O-三甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-蘇胺醯胺

室溫下，於N,N,O-三甲基-L-蘇胺醯胺(1198mg)之乙醇(10mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(996mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(680mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.09(3H,d,J=6.1 Hz),2.86(3H,s),3.11(3H,s),3.27(3H,s),3.65(1H,qd,J=6.1,5.9 Hz),4.26(2H,s),4.94(1H,d,J=5.9 Hz),9.40(1H,brs)。

D)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N,O-三甲基-L-蘇胺醯胺

室溫下，於N,N,O-三甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-蘇胺醯胺(670mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1140mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(488mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(890mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.10(3H,d,J=6.1 Hz),1.40-1.61(2H,m),1.66-1.82(2H,m),2.02-2.24(3H,m),2.70-2.82(2H,m),2.86(3H,s),3.17(3H,s),3.28(3H,s),3.72(2H,s),3.73-3.84(1H,m),4.96(1H,d,J=7.6 Hz),7.20(1H,d,J=8.7 Hz),7.99(1H,s),8.02-8.13(2H,m),9.33(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺581.1。

實施例155 (5Z)-5-{[1-(1-苯并呋喃-2-羰基)哌啶-4-基]亞甲基}-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶液中，添加N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.56mL)、六 氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(283mg)、以及苯并呋喃-2-甲酸(124mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加水，以乙酸乙酯/四氫呋喃萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(167mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.36-1.55(2H,m),1.85(2H,d,J=11.8 Hz),2.37-2.50(1H,m),2.96-3.48(3H,m),4.16-4.37(4H,m),6.89(1H,d,J=8.8 Hz),7.29-7.37(1H,m),7.39(1H,s),7.41-7.48(1H,m),7.66(1H,d,J=8.2 Hz),7.75(1H,d,J=7.7 Hz),9.60(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺394.0。

實施例156 (5Z)-5-({1-[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於(5Z)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-5-(哌啶-4-基亞甲基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮二鹽酸鹽(200mg)之DMF(3mL)溶液中，添加N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.56mL)、六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(283mg)、以及5-氯苯并呋喃-2-甲酸(151mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物 (57mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.36-1.55(2H,m),1.77-1.93(2H,m),2.37-2.48(1H,m),2.98-3.45(3H,m),4.10-4.41(4H,m),6.89(1H,d,J=8.8 Hz),7.36(1H,s),7.47(1H,d,J=8.9 Hz),7.72(1H,d,J=8.9 Hz),7.83(1H,s),9.62(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺427.9。

實施例157 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-D-丙胺醯胺 A)[(2R)-1-(二甲胺基)-1-側氧丙-2-基]胺甲酸苄酯

以冰冷卻下，於N-[(苄氧基)羰基]-D-丙胺酸(4.46g)、11%二甲胺甲醇溶液(11.0mL)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(5.17g)之DMF(30mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(8.37g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(3.73g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.15(3H,d,J=7.0 Hz),2.82(3H,s),3.01(3H,s),4.49(1H,qd,J=7.1,7.1 Hz),5.01(2H,s),7.21-7.52(6H,m)。

B)N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4- 基)-D-丙胺醯胺

室溫下，於[(2R)-1-(二甲胺基)-1-側氧丙-2-基]胺甲酸苄酯(3.73g)之乙醇(20mL)溶液中，添加10%鈀碳(1.59g)。氫氣氛圍下，於室溫攪拌反應混合物3小時。過濾去除固體，減壓濃縮濾液。室溫下，於液殘留物之乙醇(20mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(2.00g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.42g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.28(3H,d,J=6.8 Hz),2.86(3H,s),3.04(3H,s),4.24(2H,s),4.88(1H,qd,J=6.9,6.9 Hz),9.33(1H,d,J=7.1 Hz)。

C)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-D-丙胺醯胺

室溫下，於N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-D-丙胺醯胺(1.02g)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.93g)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(826mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(1.30g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.36(3H,d,J=7.0 Hz),1.41-1.59(2H,m),1.65-1.84(2H,m),2.02-2.25(3H,m),2.69-2.82(2H,m),2.85(3H,s),3.06(3H,s),3.71 (2H,s),4.96(1H,q,J=6.9 Hz),7.10(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.13(2H,m),9.24(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺537.2。

實施例158 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(3-羥丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-[(3-羥丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

室溫下，於4-硫酮噻唑啶-2-酮(2.66g)之乙醇(50mL)溶液中，添加3-胺丙-1-醇(1.50g)。此反應混合物於室溫攪拌4小時，減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(2.70g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.61-1.74(2H,m),3.33-3.40(2H,m),3.45(2H,td,J=5.6,5.6 Hz),4.22(2H,s),4.52(1H,t,J=5.1 Hz),9.04(1H,brs)。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(3-羥丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

室溫下，於4-[(3-羥丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(900mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.75g)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加乙酸哌錠(750mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜。蒸發溶劑後，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(1.17g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.35-1.59(2H,m),1.65-1.84(4H,m),2.01-2.27(3H,m),2.68-2.86(2H,m), 3.39-3.56(4H,m),3.61-3.79(2H,m),4.55(1H,brs),6.85(1H,d,J=8.7 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.13(2H,m),9.15(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺496.0。

實施例159 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2-羥乙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-[(2-羥乙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

室溫下，於4-硫酮噻唑啶-2-酮(2.66g)之乙醇(50mL)溶液中，添加2-胺乙醇(1.22g)。此反應混合物於室溫攪拌4小時，過濾收集沉澱，以乙醇洗滌，得到標題化合物(2.24g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.38(2H,td,J=5.5,5.5 Hz),3.53(2H,td,J=5.5,5.5 Hz),4.22(2H,s),4.85(1H,t,J=5.3 Hz),9.12(1H,brs)。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2-羥乙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

室溫下，於4-[(2-羥乙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.20g)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(2.54g)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加乙酸哌錠(1.09g)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(1.12g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38-1.56(2H,m),1.66- 1.82(2H,m),2.02-2.25(3H,m),2.69-2.85(2H,1m),3.40-3.51(2H,m),3.52-3.63(2H,m),3.71(2H,s),4.90(1H,brs),6.90(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.14(2H,m),9.21(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺482.2。

實施例160 1,5-脫水-3-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}-2,3-二去氧-蘇-戊糖醇 A)四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸鹽

以冰冷卻下，於四氫-2H-吡喃-4-醇(10.0g)與三乙胺(19.1mL)之二氯甲烷(100mL)溶液中，逐滴添加甲磺醯氯(10.7mL)。此反應混合物於室溫攪拌1小時，添加二氯甲烷。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(16.2g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.84-1.93(2H,m),2.03-2.08(2H,m),3.04(3H,s),3.52-3.58(2H,m),3.92-3.98(2H,m),4.88-4.94(1H,m)。

B)3,6-二氫-2H-吡喃

於80℃，攪拌四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸鹽(45.0g)之1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(100mL)隔夜。令反應溶液冷卻至室溫，減壓(10mmHg)蒸發，得到標題化合物(13.0g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 2.11-2.17(2H,m),3.80(2H, t,J=6.0 Hz),4.12-4.14(2H,m),5.70-5.74(1H,m),5.82-5.87(1H,m)。

C)1,5：3,4-二脫水-2-去氧戊糖醇

以冰冷卻下，於3,6-二氫-2H-吡喃(13.0g)之二氯甲烷(150mL)溶液中，添加3-氯苯過氧酸(32.0g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，過濾去除沉澱，以二氯甲烷洗滌。濾液以4N氫氧化鈉水溶液及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(10.1g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.99-2.02(2H,m),3.18(1H,t,J=3.6 Hz),3.35(1H,t,J=2.0 Hz),3.41-3.47(1H,m),3.50-3.56(1H,m),3.94-4.04(2H,m)。

D)3-胺基-1,5-脫水-2,3-二去氧-蘇-戊糖醇鹽酸鹽

於1,5：3,4-二脫水-2-去氧戊糖醇(7.00g)之甲醇(120mL)溶液中，添加氯化銨(3.36g)與疊氮化鈉(9.75g)。於78℃攪拌反應溶液3小時，令其冷卻至室溫，過濾去除沉澱，以甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，添加二氯甲烷，此混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。使殘留物溶於甲醇(100mL)中，添加鈀碳(570mg)，氫氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。過濾反應溶液，減壓濃縮濾液，以冰冷卻下，添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(50mL)與乙醚(150mL)。過濾收集沉澱，以乙醚洗滌。所得粉末以甲醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(1.20g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.57-1.67(1H,m),1.92-1.96 (1H,m),2.91-3.01(2H,m),3.25-3.31(1H,m),3.45-3.52(1H,m),3.78-3.82(2H,m),5.65(1H,d,J=5.2 Hz),8.23(3H,s)。

MS(ESI+)：[M-Cl]⁺118。

E)1,5-脫水-2,3-二去氧-3-[(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)胺基]-蘇-戊糖醇

於3-胺基-1,5-脫水-2,3-二去氧-蘇-戊糖醇(3.20g)之乙醇(100mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(3.63g)，回流加熱此混合物隔夜。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液，殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(2.36g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.43-1.48(1H,m),1.88-1.92(1H,m),2.49-2.51(1H,m),2.99-3.45(2H,m),3.76-3.82(3H,m),4.38(2H,s),9.13(1H,d,J=8.0 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺217。

F)1,5-脫水-3-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}-2,3-二去氧-蘇-戊糖醇

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.05g)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加1,5-脫水-2,3-二去氧-3-[(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)胺基]-蘇-戊糖醇(1.00g)與乙酸哌錠(457mg)。於75℃攪拌反應混合物隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，所得 粉末以異丙醚洗滌，得到標題化合物(571mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.40-1.65(3H,m),1.70-1.81(2H,m),1.83-1.94(1H,m),2.03-2.24(3H,m),2.72-2.84(2H,m),2.95-3.08(1H,m),3.25-3.38(1H,m),3.51-3.66(1H,m),3.72(2H,s),3.77-4.00(3H,m),5.15(1H,d,J=5.6 Hz),6.90(1H,d,J=8.8 Hz),7.99(1H,s),8.04(1H,d,J=8.4 Hz),8.09(1H,d,J=8.4 Hz),8.98(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺538.1。

實施例161 (2S)-1-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基四氫吖唉-2-甲醯胺 A)(2S)-2-(二甲胺甲醯基)四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯

室溫下，於(2S)-1-(第三丁氧羰基)四氫吖唉-2-甲酸(10.9g)與二甲胺鹽酸鹽(8.8g)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(21.0g)之DMF(200mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(24.7g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到含標題化合物之粗產物(9.5g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.43(9H,s),2.16-2.22(1H,m),2.38-2.47(1H,m),2.96-3.00(6H,m),3.83-3.89 (1H,m),4.02-4.06(1H,m),4.94-4.97(1H,m)。

B)(2S)-N,N-二甲基-1-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)四氫吖唉-2-甲醯胺

以冰冷卻下，於A)中製得之含(2S)-2-(二甲胺甲醯基)四氫吖唉-1-甲酸第三丁酯之粗產物之乙酸乙酯(50mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(150mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。室溫下，於殘留物與三乙胺(10.7g)之乙醇(100mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(4.7g)。此反應混合物於室溫攪拌3小時，減壓蒸發溶劑。使所得固體懸浮於THF中，通過矽藻土墊及矽膠墊過濾該懸浮液。減壓濃縮濾液，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(3.64g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 2.37-2.49(1H,m),2.79-2.88(1H,m),2.91-3.04(6H,m),3.81-3.85(0.55H,m),3.96-4.05(1H,m),4.12-4.18(0.45H,m),4.24-4.29(1.55H,m),4.36-4.40(0.45H,m),5.19-5.23(0.55H,m),5.32-5.35(0.45H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺228。

C)(2S)-1-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基四氫吖唉-2-甲醯胺

室溫下，於(2S)-N,N-二甲基-1-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)四氫吖唉-2-甲醯胺(682mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1018mg)之2-丙醇(10mL) 溶液中，添加乙酸哌錠(436mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(590mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.29-1.79(4H,m),1.94-2.34(4H,m),2.55-3.03(9H,m),3.61-3.76(2H,m),4.16(0.62H,t,J=7.5 Hz),4.41-4.56(0.69H,m),4.56-4.71(0.69H,m),5.43(0.69H,dd,J=9.0,5.2 Hz),5.95(0.31H,d,J=8.5 Hz),6.03(0.31H,dd,J=9.0,4.5 Hz),6.35(0.69H,d,J=8.9 Hz),7.92-8.17(3H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺549.5。

實施例162 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基丙胺醯胺 A)N²-(第三丁氧羰基)-N,N-二甲基丙胺醯胺

以冰冷卻下，於N-(第三丁氧羰基)丙胺酸(3.78g)、2M二甲胺甲醇溶液(11mL)與1H-苯并三唑-1-醇(2.70g)之DMA(50mL)溶液中，添加N-[3-(二甲胺基)丙基]-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.83g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到含標題化合物之粗產物。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.11(3H,d,J=6.9 Hz),1.36(9H,s),2.81(3H,s),2.99(3H,s),4.40(1H,dq,J=7.6,7.4 Hz),6.87(1H,d,J=7.6 Hz)。

B)N,N-二甲基丙胺醯胺鹽酸鹽

室溫下，於A)中製得之含N²-(第三丁氧羰基)-N,N-二甲基丙胺醯胺之粗產物之乙酸乙酯(5mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(5mL)。此反應混合物於室溫攪拌3小時，過濾收集沉澱，得到含標題化合物之粗產物。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.32(3H,d,J=6.8 Hz),2.88(3H,s),3.02(3H,s),4.14-4.43(1H,m),8.32(3H,brs)。

C)N,N-二甲基丙胺醯胺

室溫下，於B)中製得之含N,N-二甲基丙胺醯胺鹽酸鹽之粗產物之甲醇(10mL)溶液中，添加AMBERLYST(註冊商標)A21(2.0g)，攪拌反應混合物隔夜。通過矽藻土墊去除不溶物質，減壓濃縮濾液，得到含標題化合物之粗產物。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.26(3H,d,J=6.8 Hz),2.87(3H,s),3.01(3H,s),4.18(1H,q,J=6.8 Hz),7.15(2H,brs)。

D)N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)丙胺醯胺

室溫下，於C)中製得之含N,N-二甲基丙胺醯胺之粗產物與三乙胺(2mL)之乙醇(20mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(1998mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓 蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(960mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.28(3H,d,J=6.9 Hz),2.85(3H,s),3.04(3H,s),4.24(2H,s),4.87(1H,qd,J=7.0,7.0 Hz),9.33(1H,d,J=6.9 Hz)。

E)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基丙胺醯胺

室溫下，於N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)丙胺醯胺(646mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1018mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(436mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(1.08g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.35(3H,d,J=7.0 Hz),1.39-1.61(2H,m),1.65-1.83(2H,m),2.02-2.26(3H,m),2.68-2.82(2H,m),2.85(3H,s),3.05(3H,s),3.71(2H,s),4.96(1H,q,J=6.9 Hz),7.09(1H,d,J=8.6 Hz),7.90-8.21(3H,m),9.25(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺537.1。

實施例163 1-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-L-脯胺醯胺 A)(2S)-2-(二甲胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

室溫下，於1-(第三丁氧羰基)-L-脯胺酸(10.7g)、二甲胺鹽酸鹽(8.2g)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(19.3g)之DMF(200mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(22.8g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到含標題化合物之粗產物。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.40-1.46(9H,m),1.79-1.89(2H,m),2.00-2.18(2H,m),2.95-2.97(3H,m),2.96-3.09(3H,m),3.39-3.63(2H,m),4.53-4.69(1H,m)。

B)N,N-二甲基-L-脯胺醯胺鹽酸鹽

以冰冷卻下，於A)中製得之含(2S)-2-(二甲胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之粗產物之乙酸乙酯(50mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(150mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑，得到含標題化合物之粗產物(10.3g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.90-2.08(2H,m),2.16-2.23(1H,m),2.52-2.61(1H,m),2.95-3.01(6H,m),3.49-3.70(2H,m),4.76-4.83(1H,m)。

C)N,N-二甲基-1-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-脯胺醯胺

室溫下，於B)中製得之含N,N-二甲基-L-脯胺醯胺鹽酸鹽之粗產物(10.5g)與三乙胺(13.6g)之乙醇(100mL)溶 液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(6.0g)。此反應混合物於室溫攪拌3小時，減壓蒸發溶劑。使所得固體懸浮於THF中，通過矽藻土墊及矽膠墊過濾該懸浮液。減壓濃縮濾液，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(4.3g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 2.02-2.14(2H,m),2.24-2.34(2H,m),2.96-3.02(3H,m),3.11-3.13(3H,m),3.54-3.60(1H,m),3.75-3.81(1H,m),3.86-4.22(2H,m),5.07-5.09(1H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺242。

D)1-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-L-脯胺醯胺

室溫下，於N,N-二甲基-1-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-脯胺醯胺(724mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1018mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(436mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(389mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.48-2.34(11H,m),2.64-2.90(5H,m),3.07(2.49H,s),3.12(0.51H,s),3.71(2H,brs),3.73-3.82(0.34H,m),3.92(1.66H,t,J=6.7 Hz),5.15(0.83H,dd,J=8.3,4.2 Hz),5.50(0.17H,d,J=5.9 Hz),6.10(0.17H,d,J=9.0 Hz),6.73(0.83H,d, J=8.8 Hz),7.92-8.15(3H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺563.1。

實施例164 3-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}哌啶-2-酮

室溫下，於3-胺哌啶-2-酮鹽酸鹽(1.50g)之甲醇(10mL)溶液中，添加AMBERLYST(註冊商標)A21(750mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，過濾去除不溶物質，減壓濃縮濾液。室溫下，於殘留物之乙醇(20mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(1.330g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化。室溫下，於殘留物與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1018mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(436mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，以乙酸乙酯/異丙醚再結晶，得到標題化合物(530mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38-1.59(2H,m),1.68-1.91(5H,m),2.01-2.27(4H,m),2.69-2.84(2H,m),3.17(2H,brs),3.71(2H,s),4.43-4.55(1H,m),6.89(1H,d,J=8.8 Hz),7.83(1H,brs),7.98(1H,s),8.02-8.12(2H,m),9.34(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺535.1。

實施例165 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(1-甲基丙-2-炔-1-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-(丁-3-炔-2-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(2g)之乙醇(35mL)溶液中，添加丁-3-炔-2-胺鹽酸鹽(2.38g)與三乙胺(3.14mL)，此混合物於室溫攪拌4小時。濃縮反應混合物，於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(1.42g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.39(3H,d,J=6.9 Hz),3.33(1H,s),4.14-4.35(2H,m),4.66-4.76(1H,m),9.52(1H,d,J=7.2 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺169.1。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(1-甲基丙-2-炔-1-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.91g)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加4-(丁-3-炔-2-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.42g)與乙酸哌錠(834mg)。於75℃攪拌反應混合物6小時，予以減壓濃縮。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.0g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.33-1.58(5H,m),1.63- 1.85(2H,m),1.96-2.31(3H,m),2.68-2.87(2H,m),3.41(1H,s),3.71(2H,s),4.66-4.99(1H,m),6.98(1H,d,J=8.8 Hz),7.99(1H,s),8.01-8.15(2H,m),9.44(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺490.0。

實施例166 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(1-甲基丙-2-炔-1-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮鹽酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(1-甲基丙-2-炔-1-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(980mg)之乙酸乙酯(10mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯(0.50mL)溶液，過濾收集沉澱，得到標題化合物(635mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.45(3H,d,J=7.0 Hz),1.71-2.19(4H,m),2.32-2.46(1H,m),3.02-3.30(2H,m),3.37-3.66(3H,m),4.53(2H,brs),4.74-5.01(1H,m),6.97(1H,d,J=8.9 Hz),8.14(1H,brs),8.27(1H,d,J=7.8 Hz),8.70(1H,d,J=7.7 Hz),9.59(1H,d,J=7.3 Hz),11.24(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M-Cl]⁺490.0。

實施例167 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N-環丙基甘 胺醯胺鹽酸鹽

於N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N-環丙基甘胺醯胺(700mg)之THF(10mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯(0.33mL)溶液，過濾收集沉澱，得到標題化合物(301mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.41(2H,brs),0.52-0.79(2H,m),1.81-2.12(4H,m),2.33-2.47(1H,m),2.57-2.71(1H,m),3.10-3.50(4H,m),3.96(2H,d,J=5.7 Hz),4.55(2H,brs),6.87(1H,d,J=9.0 Hz),8.10-8.22(2H,m),8.28(1H,d,J=7.8 Hz),8.57-8.72(1H,m),9.36-9.69(1H,m),10.99(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M-Cl]⁺535.1。

實施例168 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

室溫下，於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(35.0g)與4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(23.9g)之2-丙醇(400mL)懸浮液中，添加乙酸哌錠(15.0g)。此反應混合物於80℃攪拌4小時，予以減壓濃縮。於殘留物中添加乙酸乙酯，過濾去除沉澱。於濾液中添加水與乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，所得固體以異丙醚洗 滌，得到固體。所得固體以乙酸乙酯/庚烷/異丙醚再結晶，得到標題化合物(28.9g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.34-1.59(2H,m),1.63-1.85(2H,m),2.03-2.25(3H,m),2.61-2.88(2H,m),3.33-3.35(1H,m),3.71(2H,s),4.24(2H,d,J=2.5 Hz),6.91(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.12(2H,m),9.57(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺476.2。

粉末X射線繞射晶面間距(d)：17.31、11.75、8.65、7.61、7.27、5.76、5.24、4.71、4.54、4.10、4.03、3.92、3.80與3.73 Å。

實施例169 (-)-1,5-脫水-3-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}-2,3-二去氧-蘇-戊糖醇

利用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD，50 mmID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造，移動相：己烷/乙醇=90/10)分離1,5-脫水-3-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}-2,3-二去氧-蘇-戊糖醇之消旋物(200mg)，獲得滯留時間較短之標題化合物(83mg)；絕對組態未確定。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38-1.66(3H,m),1.69-1.95(3H,m),2.04-2.25(3H,m),2.70-2.86(2H,m), 2.96-3.09(1H,m),3.25-3.34(1H,m),3.51-3.64(1H,m),3.72(2H,brs),3.77-4.00(3H,m),5.14(1H,d,J=5.6 Hz),6.91(1H,d,J=8.7 Hz),7.99(1H,s),8.02-8.14(2H,m),8.98(1H,d,J=7.8 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺538.1。

[α]_D ²⁵-30.8(c 0.50,DMSO)

實施例170 (+)-1,5-脫水-3-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}-2,3-二去氧-蘇-戊糖醇

利用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造，移動相：己烷/乙醇=90/10)分離1,5-脫水-3-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}-2,3-二去氧-蘇-戊糖醇之消旋物(200mg)，獲得滯留時間較長之標題化合物(80mg)；絕對組態未確定。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.39-1.66(3H,m),1.69-1.95(3H,m),2.03-2.25(3H,m),2.70-2.86(2H,m),2.96-3.09(1H,m),3.24-3.34(1H,m),3.52-3.64(1H,m),3.72(2H,brs),3.77-4.01(3H,m),5.14(1H,d,J=5.6 Hz),6.91(1H,d,J=8.7 Hz),7.99(1H,s),8.02-8.13(2H,m),8.98(1H,d,J=7.8 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺538.1。

[α]_D ²⁵+28.6(c 0.50,DMSO)

實施例171 (7Z)-7-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2,7-二氫-3H-咪唑并[1,2-c][1,3]噻唑-5-酮 A)2,7-二氫-3H-咪唑并[1,2-c][1,3]噻唑-5-酮

室溫下，於4-[(2-羥乙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(641mg)與三苯基膦(1570mg)之THF(10mL)溶液中，添加1.9M偶氮二甲酸二異丙酯甲苯溶液(3.16mL)。於40℃攪拌反應混合物隔夜。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(260mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.63(2H,t,J=8.5 Hz),4.14-4.27(4H,m)。

B)(7Z)-7-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2,7-二氫-3H-咪唑并[1,2-c][1,3]噻唑-5-酮

室溫下，於2,7-二氫-3H-咪唑并[1,2-c][1,3]噻唑-5-酮(260mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(620mg)之2-丙醇(5mL)溶液中，添加乙酸哌錠(292mg)。 此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以庚烷再結晶，得到標題化合物(140mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.43-1.73(4H,m),1.95-2.20(3H,m),2.71-2.84(2H,m),3.65-3.80(4H,m),4.29(2H,t,J=8.7 Hz),6.63(1H,d,J=9.3 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.13(2H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺464.0。

實施例172 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-3-羥基-N,N-二甲基-L-纈胺醯胺 A)N²-(第三丁氧羰基)-3-羥基-N,N-二甲基-L-纈胺醯胺

室溫下，於N-(第三丁氧羰基)-3-羥基-L-纈胺酸(1.00g)、2M二甲胺甲醇溶液(2.14mL)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(1.11g)之DMF(10mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(1.63g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜。室溫下，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(670mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.06(3H,s),1.12(3H,s),1.37(9H,s),2.84(3H,s),3.07(3H,s),4.44(1H,d,J=9.3 Hz),4.72(1H,s),6.46(1H,d,J=9.2 Hz)。

B)3-羥基-N,N-二甲基-L-纈胺醯胺鹽酸鹽

室溫下，於N²-(第三丁氧羰基)-3-羥基-N,N-二甲基-L-纈胺醯胺(670mg)之乙酸乙酯(10mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(10mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，予以減壓濃縮，得到含標題化合物之粗產物。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.17(3H,s),1.20(3H, s),2.90(3H,s),3.09(3H,s),4.23(1H,s),5.28(1H,s),8.21(3H,brs)。

C)3-羥基-N,N-二甲基-L-纈胺醯胺

室溫下，於B)中製得之含3-羥基-N,N-二甲基-L-纈胺醯胺鹽酸鹽之粗產物之甲醇(10mL)溶液中，添加AMBERLYST(註冊商標)A21(1.0g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，過濾去除不溶物質，濃縮濾液，得到含標題化合物之粗產物。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.09(3H,s),1.12(3H,s),2.86(3H,s),3.06(3H,s),3.17(1H,s),3.74(1H,s),4.90(2H,brs)。

D)3-羥基-N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-纈胺醯胺

室溫下，於C)中製得之含3-羥基-N,N-二甲基-L-纈胺醯胺之粗產物之乙醇(5mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(380mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(300mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.25(6H,s),3.01(3H,s),3.28(3H,s),4.14-4.34(2H,m),4.81(1H,brs),5.05(1H,d,J=8.7 Hz),8.52(1H,d,J=8.4 Hz)。

E)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-3-羥基-N,N-二甲基-L-纈胺醯胺

室溫下，於3-羥基-N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5- 二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-纈胺醯胺(300mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(392mg)之2-丙醇(5mL)溶液中，添加乙酸哌錠(168mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(170mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.18(3H,s),1.21(3H,s),1.42-1.60(2H,m),1.67-1.79(2H,m),2.01-2.23(3H,m),2.70-2.84(2H,m),2.88(3H,s),3.14(3H,s),3.71(2H,s),4.99(1H,s),5.16(1H,brs),7.34(1H,d,J=8.6 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.13(2H,m),8.80(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺581.1。

實施例173 (8Z)-8-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2,3,4,8-四氫[1,3]噻唑并[3,4-a]嘧啶-6-酮 A)2,3,4,8-四氫[1,3]噻唑并[3,4-a]嘧啶-6-酮

室溫下，於4-[(3-羥丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.36g)與三苯基膦(2.66g)之THF(15mL)溶液中，添加1.9M偶氮二甲酸二異丙酯甲苯溶液(5.34mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(872mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.65-1.75(2H,m),3.34-3.41(2H,m),3.56(2H,t,J=6.0 Hz),4.08(2H,s)。

B)(8Z)-8-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2,3,4,8-四氫[1,3]噻唑并[3,4-a]嘧啶-6-酮

室溫下，於2,3,4,8-四氫[1,3]噻唑并[3,4-a]嘧啶-6-酮(0.469g)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.12g)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(0.479g)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以庚烷再結晶，得到標題化合物(1.08g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.40-1.82(6H,m),2.00-2.22(3H,m),2.71-2.83(2H,m),3.50(2H,t,J=5.3 Hz),3.63(2H,t,J=5.8 Hz),3.70(2H,s),6.62(1H,d,J=9.3 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.13(2H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺478.0。

實施例174 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)甘胺醯胺

於N-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]甘胺酸鹽酸鹽(1.2g)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.79mL)與1-胺基-2-甲基丙-2-醇(0.40g)之DMF(10mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(1.03g)，此混合物於室溫攪拌2小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽 液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，所得固體以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(294mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.05(6H,s),1.39-1.58(2H,m),1.63-1.85(2H,m),2.02-2.31(3H,m),2.59-2.90(2H,m),3.05(2H,d,J=5.9 Hz),3.71(2H,s),4.08(2H,brs),4.45(1H,s),6.91(1H,d,J=8.9 Hz),7.90-8.00(2H,m),8.02-8.20(2H,m),9.40(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺567.2。

實施例175 (-)-1,5-脫水-2-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}-2,4-二去氧-蘇-戊糖醇 A)2-胺基-1,5-脫水-2,4-二去氧-蘇-戊糖醇

於1,5：3,4-二脫水-2-去氧戊糖醇(3.60g)之2-丙醇(150mL)溶液中，以40分鐘添加(R)-1-苯乙胺(4.30g)，並添加2-丙醇(150mL)。於65℃攪拌反應混合物72小時，減壓蒸發溶劑。於殘留物中添加第三丁基甲基醚(150mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾收集沉澱，以第三丁基甲基醚洗滌，得到粉末(2.20g)。氫氣氛圍下，於50℃攪拌所得粉末(2.20g)與10%鈀碳(1.0g)之乙醇(100mL)溶液隔夜。去除鈀碳，以乙醇洗滌，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(1.10g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.59-1.69(4H,m),1.94-1.99 (1H,m),2.60-2.66(1H,m),2.96-3.02(1H,m),3.30-3.45(2H,m),3.88-3.98(2H,m)。

B)1,5-脫水-2,4-二去氧-2-[(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)胺基]-蘇-戊糖醇

於2-胺基-1,5-脫水-2,4-二去氧-蘇-戊糖醇(1.09g)之乙醇(100mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(1.28g)，回流加熱此混合物15小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.00g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.44-1.48(1H,m),1.87-1.93(1H,m),3.07-3.16(1H,m),3.33-3.40(1H,m),3.58-3.64(2H,m),3.77-3.86(2H,m),4.23(2H,s),5.10-5.12(1H,m),9.10-9.12(1H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺217。

C)(-)-1,5-脫水-2-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}-2,4-二去氧-蘇-戊糖醇

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(941mg)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加1,5-脫水-2,4-二去氧-2-[(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)胺基]-蘇-戊糖醇(900mg)與乙酸哌錠(411mg)。於75℃攪拌反應混合物隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(806mg)；絕對組態未確定。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.40-1.59(3H,m),1.68-1.81(2H,m),1.86-1.98(1H,m),2.03-2.24(3H,m),2.71-2.84(2H,m),3.03-3.18(1H,m),3.26-3.41(1H,m),3.64-3.91(6H,m),5.12(1H,d,J=5.2 Hz),6.94(1H,d,J=8.8 Hz),7.99(1H,s),8.01-8.12(2H,m),8.87(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺538.1。

[α]_D ²⁵-40.0(c 0.50,DMSO)

實施例176 (-)-(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[反式-(4-羥四氫呋喃-3-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

利用SFC(管柱：CHIRALCEL ODH，20mmID×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造，移動相：二氧化碳/2-丙醇=840/160)分離(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[反式-(4-羥四氫呋喃-3-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮之消旋物(100mg)，獲得滯留時間較短之標題化合物(45mg)；絕對組態未確定。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38-1.58(2H,m),1.65-1.82(2H,m),2.02-2.24(3H,m),2.67-2.85(2H,m),3.54(1H,d,J=8.4 Hz),3.64-3.81(3H,m),3.88-4.08(2H,m),4.18-4.34(2H,m),5.46(1H,brs),7.02(1H,d,J=8.3 Hz),7.98(1H,brs),8.01-8.13(2H,m),9.07(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺524.1。

[α]_D ²⁵-44.4(c 0.50,DMSO)

實施例177 (+)-(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[反式-(4-羥四氫呋喃-3-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

利用SFC(管柱：CHIRALCEL ODH，20 mmID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造，移動相：二氧化碳/2-丙醇=840/160)分離(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[反式-(4-羥四氫呋喃-3-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮之消旋物(100mg)，獲得滯留時間較長之標題化合物(44mg)；絕對組態未確定。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.39-1.57(2H,m),1.66-1.81(2H,m),2.02-2.24(3H,m),2.70-2.85(2H,m),3.55(1H,dd,J=9.4,2.3 Hz),3.76(3H,d,J=2.6 Hz),3.90-4.08(2H,m),4.20-4.33(2H,m),5.47(1H,brs),7.02(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.13(2H,m),9.08(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺524.1。

[α]_D ²⁵+43.8(c 0.50,DMSO)

實施例178 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基) -4-[(1,3-唑-2-基甲基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-[(1,3-唑-2-基甲基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

室溫下，於1-(1,3-唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(500mg)之乙醇(10mL)溶液中，添加三乙胺(0.99mL)與4-硫酮噻唑啶-2-酮(495mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(357mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 4.32(2H,s),4.69(2H,s),7.21(1H,s),8.11(1H,s),9.70(1H,brs)。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(1,3-唑-2-基甲基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

室溫下，於4-[(1,3-唑-2-基甲基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(357mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(676mg)之2-丙醇(5mL)溶液中，添加乙酸哌錠(289mg)。此反應混合物於60℃攪拌5小時，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(751mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38-1.58(2H,m),1.68-1.83(2H,m),2.04-2.26(3H,m),2.68-2.86(2H,m),3.71(2H,s),4.77(2H,s),6.95(1H,d,J=8.9 Hz),7.21(1H,d,J=0.8 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.15(3H,m),9.80(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺519.0。

實施例179 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-3-甲氧基 -N,N-二甲基-L-纈胺醯胺 A)N²-(第三丁氧羰基)-3-甲氧基-N,N-二甲基-L-纈胺醯胺

以冰冷卻下，於N-(第三丁氧羰基)-3-羥基-L-纈胺酸(2.00g)之THF(50mL)溶液中，添加1.6M正丁鋰己烷溶液(12.9mL)。以冰冷卻下，攪拌反應混合物，於反應混合物中添加硫酸二甲酯(1.41g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加水，室溫下，此溶液以8N氫氧化鈉水溶液調至約pH 13。減壓蒸發有機溶劑，殘留之水層以甲苯洗滌。水層以飽和檸檬酸水溶液調至pH3，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮溶劑。室溫下，於殘留物、50%二甲胺水溶液(1.06g)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(2.53g)之DMF(20mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(4.47g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮溶劑，得到標題化合物(1.28g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.09(3H,s),1.13(3H,s),1.37(9H,s),2.82(3H,s),3.05(3H,s),3.10(3H,s),4.59(1H,d,J=9.3 Hz),6.47(1H,d,J=9.3 Hz)。

B)3-甲氧基-N,N-二甲基-L-纈胺醯胺鹽酸鹽

室溫下，於A)中製得之含N²-(第三丁氧羰基)-3-甲氧基-N,N-二甲基-L-纈胺醯胺之粗產物之乙酸乙酯(10mL)溶 液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(10mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。室溫下，於殘留物之甲醇(10mL)溶液中，添加AMBERLYST(註冊商標)A21(300mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，去除不溶物質，減壓濃縮濾液，得到含標題化合物之粗產物。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.11(3H,s),1.17(3H,s),2.86(3H,s),3.05(3H,s),3.13(3H,s),3.98(1H,s),6.87(3H,brs)。

C)3-甲氧基-N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-纈胺醯胺

室溫下，於B)中製得之含3-甲氧基-N,N-二甲基-L-纈胺醯胺鹽酸鹽之粗產物(697mg)與三乙胺(810mg)之乙醇(10mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(533mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(560mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.19(6H,s),2.85(3H,s),3.11(3H,s),3.13(3H,s),4.26(2H,s),5.15(1H,s),9.29(1H,brs)。

D)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基-L-纈胺醯胺

室溫下，於3-甲氧基-N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-纈胺醯胺(460mg)與1-[2,4-雙 (三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(628mg)之2-丙醇(15mL)溶液中，添加乙酸哌錠(269mg)。此反應混合物於60℃攪拌3小時，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(380mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.23(3H,s),1.25(3H,s),1.41-1.59(2H,m),1.66-1.82(2H,m),2.00-2.22(3H,m),2.70-2.83(2H,m),2.86(3H,s),3.13(3H,s),3.14(3H,s),3.71(2H,s),5.31(1H,brs),7.39(1H,d,J=8.1 Hz),7.92-8.16(3H,m),8.75(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺595.3。

實施例180 (2S)-2-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}-2-環丙基-N,N-二甲基乙醯胺 A)[(1S)-1-環丙基-2-(二甲胺基)-2-側氧乙基]胺甲酸第三丁酯

室溫下，於(2S)-[(第三丁氧羰基)胺基](環丙基)乙酸(5.0g)、二甲胺鹽酸鹽(3.8g)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(9.0g)之DMF(150mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(10.6g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到含標題化合物之粗產物。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 0.36-0.41(2H,m),0.46-0.52(2H,m),1.10-1.15(1H,m),1.48(9H,s),2.81(3H,s),2.96(3H,s),4.49-4.53(1H,m),5.42(1H,d,J=8.0 Hz)。

B)(2S)-2-環丙基-N,N-二甲基-2-[(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)胺基]乙醯胺

以冰冷卻下，於A)中製得之含[(1S)-1-環丙基-2-(二甲胺基)-2-側氧乙基]胺甲酸第三丁酯之粗產物之乙酸乙酯(100mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(100mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。室溫下，於所得殘留物(6g)與三乙胺(8.5g)之乙醇(150mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(3.75g)。此反應混合物於室溫攪拌5小時，減壓蒸發溶劑。使所得固體懸浮於THF中，通過矽藻土墊及矽膠墊過濾該懸浮液，減壓濃縮濾液。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(3.8g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 0.33-0.53(4H,m),1.20-1.25(1H,m),2.86(3H,s),3.06(3H,s),4.19-4.29(2H,m),4.58(1H,t,J=8.0 Hz),9.39(1H,d,J=7.2 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺242。

C)(2S)-2-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}-2-環丙基-N,N-二甲基乙醯胺

室溫下，於(2S)-2-環丙基-N,N-二甲基-2-[(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)胺基]乙醯胺(796mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1018mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(479mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(1111mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.31-0.61(4H,m),1.28-1.37(1H,m),1.40-1.58(2H,m),1.68-1.81(2H,m),2.02-2.23(3H,m),2.71-2.82(2H,m),2.86(3H,s),3.07(3H,s),3.72(2H,s),4.41(1H,d,J=9.3 Hz),7.18(1H,d,J=8.6 Hz),7.99(1H,s),8.02-8.12(2H,m),9.48(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺563.1。

實施例181 3-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}-1-甲基哌啶-2-酮 A)(2-側氧哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯

室溫下，於3-胺哌啶-2-酮鹽酸鹽(3.49g)與三乙胺(6.20mL)之THF(50mL)溶液中，添加碳酸氫二第三丁酯(6.07g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷) 純化，得到標題化合物(3.41g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38(9H,s),1.53-2.03(4H,m),3.09(2H,brs),3.68-3.91(1H,m),6.83(1H,d,J=8.1 Hz),7.48(1H,brs)。

B)(1-甲基-2-側氧哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯

以冰冷卻下，於(2-側氧哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(1714mg)之DMF(20mL)溶液中，添加60%氫化鈉(480mg，含礦油)。此反應混合物於室溫攪拌30分鐘，添加碘甲烷(1703mg)。於室溫攪拌反應混合物隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(530mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.37(9H,s),1.56-1.97(4H,m),2.79(3H,s),3.22(2H,t,J=5.8 Hz),3.78-3.93(1H,m),6.86(1H,d,J=7.8 Hz)。

C)3-胺基-1-甲基哌啶-2-酮鹽酸鹽

室溫下，於(1-甲基-2-側氧哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(960mg)之乙酸乙酯(10mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯(5mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑，得到呈粗產物之標題化合物。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.66-1.90(3H,m),2.08-2.28(1H,m),2.86(3H,s),3.21-3.40(2H,m),3.67-3.92(1H,m),8.41(3H,brs)。

D)1-甲基-3-[(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)胺基] 哌啶-2-酮

室溫下，於C)中製得之含3-胺基-1-甲基哌啶-2-酮鹽酸鹽之粗產物與三乙胺(3mL)之乙醇(15mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(666mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(220mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.60-1.95(3H,m),2.06-2.21(1H,m),2.81-2.87(3H,m),3.25-3.31(2H,m),4.17-4.33(2H,m),4.36-4.47(1H,m),9.35(1H,brs)。

E)3-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}-1-甲基哌啶-2-酮

室溫下，於1-甲基-3-[(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)胺基]哌啶-2-酮(220mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(339mg)之2-丙醇(5mL)溶液中，添加乙酸哌錠(141mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(158mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.34-2.31(11H,m),2.67-2.83(2H,m),2.86(3H,s),3.27-3.31(2H,m),3.71(2H,s),4.44-4.65(1H,m),6.87(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.11(2H,m),9.33(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺549.1。

實施例182 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-3-(二甲胺基)-N,N-二甲基-L-丙胺醯胺 A)[(2S)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-3-(二甲胺基)-3-側氧丙基]胺甲酸苄酯

室溫下，於3-{[(苄氧基)羰基]胺基}-N-(第三丁氧羰基)-L-丙胺酸(5.0g)、二甲胺鹽酸鹽(2.4g)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(5.7g)之DMF(100mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(6.7g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到含標題化合物之粗產物(9.9g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 1.37(9H,s),2.80(3H,s),3.02(3H,s),3.06-3.14(1H,m),3.19-3.25(1H,m),4.58(1H,q,J=7.6 Hz),5.02(2H,s),6.83(2H,d,J=8.4 Hz),7.28-7.38(5H,m)。

B)N²-(第三丁氧羰基)-3-(二甲胺基)-N,N-二甲基-L-丙胺醯胺

氫氣氛圍下，於室溫攪拌A)中製得之含[(2S)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-3-(二甲胺基)-3-側氧丙基]胺甲酸苄酯之粗產物(6.80g)與10%鈀碳(1.36g)之甲醇(50mL)溶液3小時。通過矽藻土過濾反應混合物，濃縮濾液，得到殘留物(4.3g)。氫氣氛圍(50Psi)下，於50℃攪拌殘留物 (3.80g)、福馬林溶液(6mL)與10%鈀碳(760mg)之甲醇(30mL)溶液隔夜。通過矽藻土過濾反應混合物，濃縮濾液，得到呈粗產物(3.825g)之標題化合物。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.43(9H,s),2.28(6H,s),2.51(2H,d,J=9.2 Hz),2.98(3H,s),3.14(3H,s),4.70-4.75(1H,m),5.37(1H,d,J=9.2 Hz)。

C)3-(二甲胺基)-N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-丙胺醯胺

室溫下，於B)中製得之含N²-(第三丁氧羰基)-3-(二甲胺基)-N,N-二甲基-L-丙胺醯胺之粗產物(4.45g)之甲醇(10mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(50mL)。此反應混合物於室溫攪拌4小時，減壓蒸發溶劑。於殘留物與三乙胺(10.6mL)之乙醇(30mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(2.28g)，於40℃攪拌反應混合物隔夜。蒸發溶劑後，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(1.95g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 2.28(6H,s),2.57-2.61(1H,m),2.66-2.71(1H,m),3.00(3H,s),3.18(3H,s),4.09-4.21(2H,m),5.19-5.23(1H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺259。

D)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-3-(二甲胺基)-N,N-二甲基-L-丙胺醯胺

室溫下，於3-(二甲胺基)-N,N-二甲基-N²-(2-側氧基 -2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-丙胺醯胺(775mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1018mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(436mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(593mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.37-1.61(2H,m),1.69-1.84(2H,m),2.02-2.30(9H,m),2.52-2.55(1H,m),2.65-2.83(3H,m),2.86(3H,s),3.10(3H,s),3.72(2H,s),5.07(1H,dd,J=9.0,4.9 Hz),7.10(1H,d,J=8.9 Hz),7.99(1H,s),8.02-8.14(2H,m),9.29(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺580.5。

實施例183 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(1,4-二烷-2-基甲基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

室溫下，於4-硫酮噻唑啶-2-酮(568mg)之乙醇(5mL)溶液中，添加1-(1,4-二烷-2-基)甲胺(500mg)，此反應混合物於室溫攪拌隔夜。過濾收集沉澱，以乙醇洗滌，得到粉末(560mg)。於所得固體(433mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(679mg)之2-丙醇(5mL)溶液中，添加乙酸哌錠(290mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(512 mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38-1.57(2H,m),1.67-1.81(2H,m),2.01-2.24(3H,m),2.69-2.82(2H,m),3.23(1H,dd,J=11.9,10.2 Hz),3.38-3.82(10H,m),6.89(1H,d,J=8.9 Hz),7.99(1H,s),8.01-8.13(2H,m),9.27(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺538.1。

實施例184 (+)-1,5-脫水-2-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}-2,4-二去氧-蘇-戊糖醇 A)1,5-脫水-2,4-二去氧-2-{[(1S)-1-苯基乙基]胺基}-蘇-戊糖醇

於1,5：3,4-二脫水-2-去氧戊糖醇(3.00g)之2-丙醇(100mL)溶液中，以40分鐘添加(S)-1-苯乙胺(3.60g)，並添加2-丙醇(150mL)。此反應混合物於65℃攪拌72小時，減壓蒸發溶劑。於殘留物中添加第三丁基甲基醚(150mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾收集沉澱，以第三丁基甲基醚洗滌，得到標題化合物(1.80g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 1.22-1.24(3H,m),1.32-1.41(1H,m),1.73-1.79(1H,m),2.22-2.27(1H,m),2.66-2.72(1H,m),3.16-3.22(1H,m),3.30-3.34(2H,m),3.65-3.69(1H,m),3.86-3.90(1H,m),4.91(1H,d,J=5.2 Hz),7.17-7.34(5H,m)。

B)2-胺基-1,5-脫水-2,4-二去氧-蘇-戊糖醇

氫氣氛圍下，於50℃攪拌1,5-脫水-2,4-二去氧-2-{[(1S)-1-苯基乙基]胺基}-蘇-戊糖醇(1.8g)與10%鈀碳(1.0g)之乙醇(100mL)溶液隔夜。去除鈀碳，以乙醇洗滌，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(950mg)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.59-1.70(4H,m),1.94-1.99(1H,m),2.60-2.66(1H,m),2.93-3.02(1H,m),3.30-3.45(2H,m),3.88-3.98(2H,m)。

C)1,5-脫水-2,4-二去氧-2-[(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)胺基]-蘇-戊糖醇

於2-胺基-1,5-脫水-2,4-二去氧-蘇-戊糖醇(527mg)之乙醇(100mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(590mg)，回流加熱此混合物15小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(700mg)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.44-1.47(1H,m),1.87-1.93(1H,m),3.07-3.14(1H,m),3.25-3.41(2H,m),3.58-3.86(3H,m),4.23(2H,s),5.10-5.12(1H,m),9.10-9.12(1H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺217。

D)(+)-1,5-脫水-2-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}-2,4-二去氧-蘇-戊糖醇

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.03g) 之2-丙醇(20mL)溶液中，添加1,5-脫水-2,4-二去氧-2-[(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)胺基]-蘇-戊糖醇(980mg)與乙酸哌錠(448mg)。此反應混合物於75℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(260mg)；絕對組態未確定。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.39-1.58(3H,m),1.69-1.82(2H,m),1.87-1.97(1H,m),2.04-2.23(3H,m),2.70-2.84(2H,m),3.03-3.15(1H,m),3.27-3.39(1H,m),3.64-3.90(6H,m),5.12(1H,d,J=5.4 Hz),6.94(1H,d,J=8.8 Hz),7.99(1H,s),8.04(1H,d,J=8.4 Hz),8.08(1H,d,J=8.4 Hz),8.87(1H,d,J=6.0 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺538.1。

[α]_D ²⁵+35.9(c 0.50,DMSO)

實施例185 (-)-(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[反式-(5,5-二氟-2-羥環己基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

利用HPLC(管柱：CHIRALPAK IC,50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造，移動相：己烷/2-丙醇=90/10)分離(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[反式-(5,5-二氟-2-羥環己基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮之消旋物(200mg)，獲得滯留時間較長之標題化合物(76mg)；絕對組態未確定。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.37-1.59(3H,m),1.67-2.39(9H,m),2.70-2.84(2H,m),3.60-3.75(3H,m),3.88-4.03(1H,m),4.31-4.38(1H,m),5.13(1H,d,J=5.6 Hz),6.88(1H,d,J=8.8 Hz),7.99(1H,s),8.01-8.12(2H,m),8.99(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺572.1。

[α]_D ²⁵-34.1(c 0.50,DMSO)

實施例186 (+)-(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[反式-(5,5-二氟-2-羥環己基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

利用HPLC(管柱：CHIRALPAK IC,50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造，移動相：己烷/2-丙醇=90/10)分離(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[反式-(5,5-二氟-2-羥環己基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮之消旋物(200mg)，獲得滯留時間較短之標題化合物(80mg)；絕對組態未確定。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.35-1.60(3H,m),1.68-2.40(9H,m),2.71-2.84(2H,m),3.59-3.84(3H,m),3.89-4.03(1H,m),4.31-4.38(1H,m),5.13(1H,d,J=5.7 Hz),6.88(1H,d,J=8.8 Hz),7.99(1H,s),8.01-8.12(2H,m),8.99(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺572.1。

[α]_D ²⁵+36.4(c 0.50,DMSO)

實施例187 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-D-纈胺醯胺 A)N²-(第三丁氧羰基)-N,N-二甲基-D-纈胺醯胺

室溫下，於N-(第三丁氧羰基)-D-纈胺酸(15.0g)、二甲胺鹽酸鹽(11.3g)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(26.7g)之DMF(150mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(31.5g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到含標題化合物之粗產物(20.6g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 0.82-0.84(6H,m),1.37(9H,s),1.86-1.93(1H,m),2.69(3H,s),3.04(3H,s),4.19(1H,t,J=8.0 Hz),6.69(1H,d,J=8.8 Hz)。

B)N,N-二甲基-D-纈胺醯胺鹽酸鹽

以冰冷卻下，於A)中製得之含N²-(第三丁氧羰基)-N,N-二甲基-D-纈胺醯胺之粗產物之乙酸乙酯(100mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(100mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑，得到含標題化合物之粗產物(19.6g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 0.92(3H,d,J=6.8 Hz),0.97(3H,d,J=7.2 Hz),2.05-2.09(1H,m),2.89(3H,s),3.05(3H,s),4.17(1H,t,J=5.2 Hz),8.25(3H, brs)。

C)N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-D-纈胺醯胺

室溫下，於B)中製得之含N,N-二甲基-D-纈胺醯胺鹽酸鹽之粗產物(19.6g)與三乙胺(44.0g)之乙醇(150mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(14.4g)。此反應混合物於室溫攪拌3小時，減壓蒸發溶劑。使所得固體懸浮於THF中，通過矽藻土墊及矽膠墊過濾該懸浮液。減壓濃縮濾液，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(4.2g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 0.88(3H,d,J=6.8 Hz),0.92(3H,d,J=6.8 Hz),2.02-2.07(1H,m),2.86(3H,s),3.11(3H,s),4.21-4.31(2H,m),4.73(1H,t,J=8.4 Hz),9.33(1H,d,J=8.0 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺244。

D)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-D-纈胺醯胺

以冰冷卻下，於N,N-二甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-D-纈胺醯胺(0.730g)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.018g)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(0.436g)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物 (1.050g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.89(3H,d,J=6.8 Hz),0.94(3H,d,J=6.6 Hz),1.38-1.57(2H,m),1.66-1.83(2H,m),2.01-2.28(4H,m),2.69-2.82(2H,m),2.86(3H,s),3.15(3H,s),3.71(2H,s),4.71(1H,d,J=10.2 Hz),7.19(1H,brs),7.99(1H,s),8.01-8.12(2H,m),9.25(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺565.1。

實施例188 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N,O-三甲基-D-絲胺醯胺 A)N,N,O-三甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-D-絲胺醯胺

室溫下，於N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-絲胺酸N-環己基環己胺鹽(10g)、二甲胺鹽酸鹽(4.1g)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(74.9g)之DMF(150mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(11.4g)。於室溫攪拌反應混合物隔夜，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。以冰冷卻下，於殘留物之乙酸乙酯(100mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(100mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。室溫下，於殘留物與三乙胺(9.9g)之乙醇(100mL) 溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(3.6g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。使所得固體懸浮於THF中，通過矽藻土墊及矽膠墊過濾該懸浮液，減壓濃縮濾液。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(2.56g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 3.03(3H,s),3.13(3H,s),3.34(3H,s),3.64-3.73(2H,m),4.17(2H,s),5.26-5.31(1H,m),7.72(1H,d,J=6.4 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺246。

B)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N,O-三甲基-D-絲胺醯胺

於N,N,O-三甲基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-D-絲胺醯胺(736mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1018mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(436mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(766mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.39-1.58(2H,m),1.67-1.82(2H,m),2.03-2.24(3H,m),2.69-2.82(2H,m),2.85(3H,s),3.09(3H,s),3.28(3H,s),3.64(2H,d,J=6.6 Hz),3.71(2H,s),5.16(1H,t,J=6.7 Hz),7.10(1H,d,J=8.5 Hz),7.99(1H,s),8.01-8.13(2H,m),9.36(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺567.2。

實施例189 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(1-甲基-5-側氧吡咯啶-3-基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於4-胺基-1-甲基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(5.0g)與三乙胺(3.86mL)之乙醇(50mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(3.68g)，此混合物於室溫攪拌3小時。濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化。於所得固體與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(7.82g)之2-丙醇(80mL)溶液中，添加乙酸哌錠(3.35g)。此反應混合物於80℃攪拌3.5小時，予以減壓濃縮。於殘留物中添加水與THF，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化，所得固體以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(7.3g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.36-1.59(2H,m),1.65-1.84(2H,m),2.01-2.23(3H,m),2.32-2.44(1H,m),2.62-2.84(6H,m),3.29-3.37(1H,m),3.60-3.82(3H,m),4.46-4.47(1H,m),6.92(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.00-8.12(2H,m),9.28(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺535.1。

實施例190 (2S)-2-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4- 基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}-2-(1-羥環丙基)-N,N-二甲基乙醯胺 A)N-[(苄氧基)羰基]-D-絲胺酸甲酯

以冰冷卻下，於D-絲胺酸(10.5g)之甲醇(100mL)溶液中，添加亞硫醯氯(8.76mL)。此反應混合物於室溫攪拌4小時，於反應混合物中添加碳酸氫鈉(25.2g)與氯甲酸苄酯(17.1mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(10.3g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.51-3.72(5H,m),4.09-4.21(1H,m),4.96(1H,t,J=5.9 Hz),5.04(2H,s),7.23-7.43(5H,m),7.53(1H,d,J=7.9 Hz)。

B)(4R)-2,2-二甲基-1,3-唑啶-3,4-二甲酸3-苄酯4-甲酯

室溫下，於N-[(苄氧基)羰基]-D-絲胺酸甲酯(1013mg)與2,2-二甲氧丙烷(4166mg)之丙酮(20mL)溶液中，添加4-甲苯磺酸吡啶-1-鎓(201mg)，此反應混合物於60℃攪拌隔夜。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(860mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.40-1.49(3H,m),1.52-1.60(3H,m),3.59-3.70(3H,m),3.97-4.08(1H,m),4.14-4.24(1H,m),4.47-4.61(1H,m),4.95-5.16(2H,m),7.24-7.44(5H,m)。

C)(4R)-4-(1-羥環丙基)-2,2-二甲基-1,3-唑啶-3-甲酸苄酯

以冰冷卻下，於(4R)-2,2-二甲基-1,3-唑啶-3,4-二甲酸3-苄酯4-甲酯(6.66g)與四異丙醇鈦(3.33mL)之乙醚(200mL)溶液中，以20分鐘逐滴添加3M溴化乙基鎂乙醚溶液(18.9mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液。過濾去除沉澱之固體。濾液以乙酸乙酯萃取，分離有機層，以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，予以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(2.52g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.22-0.83(4H,m),1.31-1.59(6H,m),3.60-3.87(1H,m),3.96-4.13(2H,m),5.07(2H,brs),5.40(1H,s),7.23-7.46(5H,m)。

D)[(1R)-2-羥基-1-(1-羥環丙基)乙基]胺甲酸苄酯

室溫下，於(4R)-4-(1-羥環丙基)-2,2-二甲基-1,3-唑啶-3-甲酸苄酯(2.45g)之甲醇(100mL)溶液中，添加4-甲苯磺酸吡啶-1-鎓(2.33g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.68g)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.53-0.95(4H,m),2.61(1H,brs),3.06-3.19(1H,m),3.43(1H,brs),3.85-4.06(2H,m),5.11(2H,s),5.78(1H,d,J=7.2 Hz),7.29-7.40 (5H,m)。

E)[(1S)-2-(二甲胺基)-1-(1-羥環丙基)-2-側氧乙基]胺甲酸苄酯

於由[(1R)-2-羥基-1-(1-羥環丙基)乙基]胺甲酸苄酯(900mg)與2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(39.2mg)在乙腈(5mL)與磷酸鹽緩衝液(pH6.8,5mL)中組成之混合溶液中，以30分鐘同時逐滴添加0.033M次氯酸鈉水溶液(2.17mL)與2M氯酸鈉水溶液(3.58mL)。此反應混合物於35℃攪拌2天，室溫下，於反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液。室溫下，此混合物以8N氫氧化鈉水溶液調至約pH 10，於反應混合物中添加少量異丙醚。於室溫劇烈攪拌反應混合物30分鐘，室溫下，分離水層，以6N鹽酸調至約pH 2。添加反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。室溫下，於殘留物、50%二甲胺水溶液(323mg)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(925mg)之DMF(5mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(1361mg)。此反應混合物於室溫攪拌4小時，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(190mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.49-0.68(2H,m),0.74-0.94(2H,m),2.96(3H,s),3.11(3H,s),4.35(1H,d,J=8.6 Hz),4.82(1H,brs),5.11(2H,s),6.21(1H,d,J=8.6 Hz),7.25-7.40(5H,m)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺293.3。

F)(2S)-2-胺基-2-(1-羥環丙基)-N,N-二甲基乙醯胺

室溫下，於[(1S)-2-(二甲胺基)-1-(1-羥環丙基)-2-側氧乙基]胺甲酸苄酯(190mg)之乙醇(5mL)溶液中，添加10%鈀碳(69mg)。氫氣氛圍下，於室溫攪拌反應混合物5小時。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(60mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.41-0.61(2H,m),0.77-0.93(2H,m),2.98(3H,s),3.12(3H,s),3.19-3.63(3H,m)。

G)(2S)-2-(1-羥環丙基)-N,N-二甲基-2-[(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)胺基]乙醯胺

室溫下，於(2S)-2-胺基-2-(1-羥環丙基)-N,N-二甲基乙醯胺(60mg)之乙醇(1mL)溶液中’添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(51mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，予以減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(13mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.56-0.74(2H,m),0.80-1.04(2H,m),3.02(3H,s),3.20(3H,s),4.20(1H,d,J=17.1 Hz),4.28(1H,d,J=17.1 Hz),4.97(1H,s),7.90(1H,brs)。

H)(2S)-2-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶 -4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}-2-(1-羥環丙基)-N,N-二甲基乙醯胺

室溫下，於(2S)-2-(1-羥環丙基)-N,N-二甲基-2-[(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)胺基]乙醯胺(13mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(17mg)之2-丙醇(1mL)溶液中，添加乙酸哌錠(7mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(10mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.51-0.72(2H,m),0.80-0.92(1H,m),0.98-1.14(1H,m),1.46-1.90(4H,m),2.09-2.27(3H,m),2.78-2.93(2H,m),3.05(3H,s),3.21(3H,s),3.70(2H,s),4.97(1H,d,J=6.2 Hz),5.27(1H,brs),6.33(1H,d,J=8.9 Hz),7.62(1H,d,J=6.2 Hz),7.80(1H,d,J=8.1 Hz),7.88(1H,s),7.99(1H,d,J=8.3 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺579.1。

實施例191 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(嗎啉-4-羰基)丙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)[(2S)-3-甲基-1-(嗎啉-4-基)-1-側氧丁-2-基]胺甲酸苄酯

室溫下，於N-[(苄氧基)羰基]-L-纈胺酸(1.26g)與嗎啉(0.479g)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.711g) 之DMF(20mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(1.90g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。使殘留物溶於乙酸乙酯/己烷中，過濾去除不溶物質。減壓濃縮濾液，得到標題化合物(1.53g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.77-0.93(6H,m),1.87-1.98(1H,m),3.33-3.64(8H,m),4.24(1H,t,J=8.3 Hz),5.02(2H,s),7.25-7.41(5H,m),7.46(1H,d,J=8.5 Hz)。

B)(2S)-2-胺基-3-甲基-1-(嗎啉-4-基)丁-1-酮

氫氣氛圍下，於室溫攪拌[(2S)-3-甲基-1-(嗎啉-4-基)-1-側氧丁-2-基]胺甲酸苄酯(1.83g)與10%鈀碳(0.608g)之乙醇(30mL)溶液隔夜。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(850mg)。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 0.92(3H,d,J=6.8 Hz),1.00(3H,d,J=6.8 Hz),1.77-1.97(1H,m),2.55(2H,brs),3.41-3.81(9H,m)。

C)4-{[(2S)-3-甲基-1-(嗎啉-4-基)-1-側氧丁-2-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

室溫下，於(2S)-2-胺基-3-甲基-1-(嗎啉-4-基)丁-1-酮(850mg)之乙醇(10mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(608mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純 化，得到標題化合物(583mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.90(3H,d,J=6.7 Hz),0.93(3H,d,J=6.8 Hz),1.93-2.14(1H,m),3.39-3.76(8H,m),4.24(1H,d,J=17.7 Hz),4.31(1H,d,J=17.7 Hz),4.74(1H,d,J=5.5 Hz),9.38(1H,brs)。

D)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(嗎啉-4-羰基)丙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

室溫下，於4-{[(2S)-3-甲基-1-(嗎啉-4-基)-1-側氧丁-2-基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮(371mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(441mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(189mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(416mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.91(3H,d,J=6.8 Hz),0.98(3H,d,J=6.6 Hz),1.41-1.59(2H,m),1.68-1.83(2H,m),2.02-2.29(4H,m),2.69-2.86(2H,m),3.36-3.83(10H,m),4.72(1H,d,J=8.5 Hz),7.21(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.12(2H,m),9.28(1H,d,J=4.5 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺607.1。

實施例192 2-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞 甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}-4,4,4-三氟-N,N-二甲基丁醯胺 A)[1-(二甲胺基)-4,4,4-三氟-1-側氧丁-2-基]胺甲酸第三丁酯

室溫下，於2-[(第三丁氧羰基)胺基]-4,4,4-三氟丁酸(1.0g)、二甲胺鹽酸鹽(634mg)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(1.5g)之DMF(20mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(1.8g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到含標題化合物之粗產物(2g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.44(9H,s),2.39-2.50(1H,m),2.52-2.61(1H,m),2.98(3H,s),3.13(3H,s),5.00(1H,q,J=6.8 Hz),5.26(1H,d,J=8.8 Hz)。

B)2-胺基-4,4,4-三氟-N,N-二甲基丁醯胺鹽酸鹽

以冰冷卻下，於A)中製得之含[1-(二甲胺基)-4,4,4-三氟-1-側氧丁-2-基]胺甲酸第三丁酯之粗產物(2.0g)之乙酸乙酯(25mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(25mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑，得到含標題化合物之粗產物(1.3g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 2.69(2H,s),2.88(3H,s),3.06(3H,s),4.66(1H,brs),8.63(3H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺185。

C)2-{[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]胺基}-4,4,4-三氟-N,N-二甲基丁醯胺

室溫下，於2-胺基-4,4,4-三氟-N,N-二甲基丁醯胺鹽酸鹽(408mg)與三乙胺(0.74mL)之乙醇(5mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(246mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化。室溫下，於所得固體與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(170mg)之2-丙醇(2mL)溶液中，添加乙酸哌錠(73mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(15mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38-1.58(2H,m),1.66-1.84(2H,m),2.03-2.25(3H,m),2.70-2.93(7H,m),3.08(3H,s),3.71(2H,s),5.26(1H,dd,J=7.8,4.8 Hz),7.02(1H,d,J=7.7 Hz),7.92-8.13(3H,m),9.58(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺605.1。

實施例193 (-)-(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(1,4-二烷-2-基甲基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

利用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(NF001)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造，移動相： 己烷/乙醇=900/100)分離(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(1,4-二烷-2-基甲基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮之消旋物(150mg)，獲得滯留時間較短之標題化合物(75mg)；絕對組態未確定。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.35-1.58(2H,m),1.66-1.84(2H,m),2.00-2.25(3H,m),2.69-2.84(2H,m),3.23(1H,dd,J=11.9,10.0 Hz),3.38-3.80(10H,m),6.90(1H,d,J=8.9 Hz),7.99(1H,s),8.01-8.12(2H,m),9.26(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺538.1。

[α]_D ²⁵-8.3(c 0.25,DMSO)

實施例194 (+)-(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(1,4-二烷-2-基甲基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

利用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(NF001)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造，移動相：己烷/乙醇=900/100)分離(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(1,4-二烷-2-基甲基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮之消旋物(150mg)，獲得滯留時間較長之標題化合物(69mg)；絕對組態未確定。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.36-1.59(2H,m),1.67-1.82(2H,m),2.00-2.27(3H,m),2.68-2.84(2H,m),3.15-3.28(1H,m),3.38-3.84(10H,m),6.90(1H,d, J=8.7 Hz),7.99(1H,s),8.01-8.14(2H,m),9.26(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺538.1。

[α]_D ²⁵+7.4(c 0.25,DMSO)

實施例195 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(2-羥乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮鹽酸鹽

於(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(2-羥乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮(7.86g)之第三丁基甲基醚(70mL)溶液中，逐滴添加4N氯化氫/乙酸乙酯(3.74mL)溶液，此混合物於室溫攪拌1小時。過濾收集沉澱，所得固體以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(5.63g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.75-2.10(4H,m),2.31-2.47(1H,m),3.08-3.30(2H,m),3.34-3.72(11H,m),4.54(2H,brs),6.89(1H,d,J=9.0 Hz),8.14(1H,s),8.27(1H,d,J=7.7 Hz),8.68(1H,d,J=8.7 Hz),9.42(1H,brs),11.18(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M-Cl]⁺526.0。

粉末X射線繞射晶面間距(d)：22.87、12.87、11.38、9.19、7.58、6.15、5.68、4.54、4.37、3.88、3.79與3.67 Å。

實施例196 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞 甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-3-(甲磺醯基)-L-丙胺醯胺 A)N²-(第三丁氧羰基)-N,N,S-三甲基-L-半胱胺醯胺

室溫下，於N-(第三丁氧羰基)-S-甲基-L-半胱胺酸(2.0g)、二甲胺鹽酸鹽(1.4g)與N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(3.3g)之DMF(50mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(3.8g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到含標題化合物之粗產物(4.0g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.43(9H,s),2.15(3H,s),2.70-2.75(1H,m),2.80-2.89(1H,m),2.98(3H,s),3.16(3H,s),4.81-4.84(1H,m),5.47(1H,d,J=8.4 Hz)。

B)N²-(第三丁氧羰基)-N,N-二甲基-3-(甲磺醯基)-L-丙胺醯胺

以冰冷卻下，於A)中製得之含N²-(第三丁氧羰基)-N,N,S-三甲基-L-半胱胺醯胺之粗產物(4.0g)之乙酸(20mL)溶液中，添加30%過氧化氫水溶液(8mL)。此反應混合物於室溫攪拌24小時，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到含標題化合物之粗產物(3.6g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.48(9H,s),3.00(6H,s),3.18(3H,s),3.30-3.36(1H,m),5.21(1H,d,J=6.0 Hz),5.63(1H,d,J=8.8 Hz)

C)N,N-二甲基-3-(甲磺醯基)-L-丙胺醯胺鹽酸鹽

以冰冷卻下，於B)中製得之含N²-(第三丁氧羰基)-N,N-二甲基-3-(甲磺醯基)-L-丙胺醯胺之粗產物(3.6g)之乙酸乙酯(25mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(25mL)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑，得到含標題化合物之粗產物(1.5g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 2.90(3H,s),3.09(3H,s),3.18(3H,s),3.57-3.62(1H,m),3.76-3.81(1H,m),4.82(1H,brs),8.54(3H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺195。

D)N,N-二甲基-3-(甲磺醯基)-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-丙胺醯胺

室溫下，於N,N-二甲基-3-(甲磺醯基)-L-丙胺醯胺鹽酸鹽(923mg)與三乙胺(1.07mL)之乙醇(10mL)溶液中，添加4-硫酮噻唑啶-2-酮(533mg)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(150mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 2.87(3H,s),3.07(3H,s),3.08(3H,s),3.45(1H,dd,J=14.7,7.3 Hz),3.71(1H,dd,J=14.7,5.3 Hz),4.20(1H,d,J=17.4 Hz),4.34(1H,d,J=17.4 Hz),5.33(1H,dd,J=7.3,5.3 Hz),9.70(1H,brs)。

E)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基} 亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-3-(甲磺醯基)-L-丙胺醯胺

室溫下，於N,N-二甲基-3-(甲磺醯基)-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)-L-丙胺醯胺(150mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(173mg)之2-丙醇(5mL)溶液中，添加乙酸哌錠(74mg)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(55mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.35-1.58(2H,m),1.65-1.85(2H,m),2.03-2.25(3H,m),2.68-2.83(2H,m),2.87(3H,s),3.07(3H,s),3.09(3H,s),3.50-3.85(4H,m),5.41(1H,dd,J=7.1,4.6 Hz),7.00(1H,d,J=7.7 Hz),7.99(1H,s),8.02-8.13(2H,m),9.60(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺615.0。

實施例197 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N-呾-3-基甘胺醯胺 A)[2-(呾-3-基胺基)-2-側氧乙基]胺甲酸苄酯

於N-[(苄氧基)羰基]甘胺酸(5.9g)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(7.3g)與呾-3-胺(2.5g)之DMF(100mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)- N,N,N’,N’-四甲脲鎓(13g)，此混合物於室溫攪拌4小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到含標題化合物之粗產物(10.5g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 3.71(2H,d,J=4.0 Hz),4.49-4.52(2H,m),4.89-4.90(2H,m),5.01-5.06(1H,m),5.14(2H,s),5.62(1H,brs),7.06(1H,brs),7.33-7.39(5H,m)。

B)N-呾-3-基甘胺醯胺

於A)中製得之含有[2-(呾-3-基胺基)-2-側氧乙基]胺甲酸苄酯之所得粗產物(10.5g)之甲醇(100mL)溶液中，添加鈀碳(10% w/t，2.1g)，氫氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。過濾反應混合物，去除鈀碳，減壓濃縮濾液，得到含標題化合物之粗產物(5.7g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 3.49(2H,s),4.55(2H,t,J=6.4 Hz),4.94(2H,t,J=6.4 Hz),5.08-5.12(1H,m)。

C)N-呾-3-基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)甘胺醯胺

於B)中製得之含N-呾-3-基甘胺醯胺之粗產物(5.7g)與三乙胺(13.3g)之乙醇(100mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(5.8g)，此混合物於室溫攪拌4小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(2.03g)。

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 4.00(2H,d,J=5.6 Hz), 4.28(2H,s),4.43(2H,t,J=6.4 Hz),4.72(2H,t,J=6.4 Hz),4.80-4.85(1H,m),8.80(1H,d,J=6.4 Hz),9.30(1H,t,J=5.2 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺230。

D)N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N-呾-3-基甘胺醯胺

於N-呾-3-基-N²-(2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基)甘胺醯胺(2g)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(2.47g)之2-丙醇(20mL)溶液中，添加乙酸哌錠(1.06g)。此反應混合物於80℃攪拌3.5小時，予以減壓濃縮。於殘留物中添加水與THF，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以乙酸乙酯/庚烷/水再結晶，得到標題化合物(2.1g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.33-1.59(2H,m),1.64-1.84(2H,m),2.02-2.28(3H,m),2.70-2.85(2H,m),3.71(2H,s),4.06(2H,s),4.45(2H,t,J=6.2 Hz),4.66-4.89(3H,m),6.91(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.14(2H,m),8.89(1H,d,J=6.4 Hz),9.44(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺551.1。

實施例198 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基) -4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(23.5g)與4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(7.00g)之2-丙醇(200mL)溶液中，添加乙酸哌錠(10.1g)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，所得固體以異丙醚洗滌，得到固體。所得固體以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(8.83g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.84(6H,s),1.37-1.59(2H,m),1.65-1.82(2H,m),2.00-2.24(3H,m),2.70-2.84(2H,m),3.14(2H,s),3.35(2H,s),3.71(2H,s),4.71(1H,brs),6.95(1H,d,J=8.7 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.12(2H,m),8.96(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺524.1。

實施例199 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(乙胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-(乙胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(640mg)之乙醇(6mL)溶液中，添加30%乙胺乙醇溶液(722mg)，此混合物於室溫攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物以2-丙醇洗滌，得到標題化合物(320mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.13(3H,t,J=7.3 Hz),3.26-3.42(2H,m),4.21(2H,d,J=0.7 Hz),9.05(1H, brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺145.1。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(乙胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於4-(乙胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(310mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(802mg)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(312mg)。此反應混合物於75℃攪拌4小時，予以減壓濃縮。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，所得固體以異丙醚洗滌，得到標題化合物(110mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.17(3H,t,J=7.2 Hz),1.36-1.57(2H,m),1.64-1.83(2H,m),2.01-2.24(3H,m),2.67-2.85(2H,m),3.43(2H,q,J=7.1 Hz),3.71(2H,s),6.82(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.13(2H,m),9.15(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺466.1。

實施例200 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-(丙胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(640mg)之乙醇(6mL)溶液中，添加丙-1-胺(0.397mL)，此混合物於室溫攪拌3 小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(450mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.89(3H,t,J=7.4 Hz),1.54(2H,tq,J=7.3,7.3 Hz),3.22-3.32(2H,m),4.23(2H,d,J=0.6 Hz),9.05(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺159.2。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於4-(丙胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮(450mg)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(1.06g)之2-丙醇(10mL)溶液中，添加乙酸哌錠(413mg)。此反應混合物於75℃攪拌4小時，予以減壓濃縮。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，所得固體以異丙醚洗滌，得到標題化合物(350mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 0.89(3H,t,J=7.4 Hz),1.34-1.84(6H,m),2.01-2.32(3H,m),2.68-2.83(2H,m),3.36(2H,t,J=7.2 Hz),3.71(2H,s),6.84(1H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.01-8.11(2H,m),9.14(1H,s)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺480.2。

實施例201 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲 基)-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(25.2g)與4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(7.00g)之2-丙醇(200mL)溶液中，添加乙酸哌錠(10.8g)。此反應混合物於60℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，所得固體以異丙醚洗滌，得到固體。所得固體以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(11.5g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.12(6H,s),1.40-1.58(2H,m),1.68-1.81(2H,m),2.03-2.24(3H,m),2.70-2.84(2H,m),3.43(2H,s),3.71(2H,s),4.70(1H,s),7.03(1H,d,J=8.9 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.13(2H,m),8.96(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺510.1。

粉末X射線繞射晶面間距(d)：16.35、8.17、7.70、6.40、6.27、5.23、5.07、4.44、4.26、4.17、4.02、3.96與3.88 Å。

實施例202 N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-D-絲胺醯胺

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(5.57g)與N²-[2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-D-絲胺醯胺(5.70g)之乙醇(80mL)溶液中，添加乙酸哌錠 (2.39g)。此反應混合物於80℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，所得固體以異丙醚洗滌，得到固體。所得固體以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(3.45g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.39-1.58(2H,m),1.67-1.83(2H,m),2.03-2.26(3H,m),2.70-2.82(2H,m),2.85(3H,s),3.10(3H,s),3.58-3.80(4H,m),5.04(1H,t,J=6.5 Hz),5.11(1H,t,J=5.9 Hz),7.13(1H,d,J=8.9 Hz),7.99(1H,s),8.01-8.13(2H,m),9.24(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺553.1。

粉末X射線繞射晶面間距(d)：11.84、10.47、8.19、7.88、5.90、5.49、5.00、4.92、4.71、4.36、4.05與3.91 Å。

實施例203 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[反式-(5,5-二氟-2-羥環己基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)(1,4-二螺[4.5]癸-7-烯-8-基氧基)[三(丙-2-基)]矽烷

於1,4-二螺[4.5]癸烷-8-酮(11.6g)之二氯甲烷(200mL)溶液中，逐滴添加三乙胺(20.7mL)與硫酸三氟甲酯 三(丙-2-基)矽酯(25.0g)。此反應混合物於室溫攪拌1小時，添加冰冷之水。分離有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(22.0g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.08-1.11(21H,m),1.84(2H,t,J=6.8 Hz),2.28-2.31(4H,m),3.97-4.01(4H,m),4.77(1H,t,J=3.6 Hz)。

B)7-疊氮基-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-酮

-20℃下，於(1,4-二螺[4.5]癸-7-烯-8-基氧基)[三(丙-2-基)]矽烷(22.9g)之乙腈(180mL)溶液中，逐滴添加疊氮化鈉(21.4g)與硝酸鈰(IV)銨(121g)。此反應混合物於-20℃攪拌4小時，添加冰冷之水，此混合物以乙醚萃取。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(11.5g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.98-2.10(3H,m),2.31-2.36(1H,m),2.50-2.55(1H,m),2.67-2.76(1H,m),4.01-4.13(4H,m),4.24-4.29(1H,m)。

C)反式-3-苄基四氫-1,3-苯并唑-2,5(3H,4H)-二酮

氮氣氛圍下，於冰冷鋁氫化鋰(4.42g)之四氫呋喃(100mL)溶液中，逐滴添加7-疊氮基-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-酮(11.5g)之四氫呋喃(100mL)溶液。於反應溶液中添加硫酸鈉(10水合物)，過濾去除沉澱，以二氯甲烷洗滌，減壓濃縮濾液。使殘留物溶於1,4-二烷(200mL)中，添 加飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)與氯甲酸苄酯(14.9g)。於室溫攪拌反應混合物隔夜，此混合物以二氯甲烷萃取。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到粉末(13.3g)。於所得粉末(13.3g)之DMF(80mL)溶液中，添加60%氫化鈉(4.15g，含礦油)。此反應混合物於室溫攪拌30分鐘，添加(溴甲基)苯(22.2g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應溶液中添加甲醇(10mL)，此混合物於室溫攪拌10分鐘，減壓蒸發溶劑。殘留物以二氯甲烷洗滌，濃縮洗液。於殘留物(11.4g)之丙酮(600mL)溶液中，添加1N鹽酸(200mL)。此反應混合物於60℃攪拌2天，減壓蒸發溶劑。於殘留物中添加碳酸氫鈉至pH>9，以二氯甲烷萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(9.67g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.93-2.02(1H,m),2.33-2.49(3H,m),2.63-2.71(2H,m),3.31-3.38(1H,m),4.27-4.34(2H,m),4.56(1H,d,J=14.8 Hz),7.31-7.40(5H,m)。

D)反式-3-苄基-5,5-二氟六氫-1,3-苯并唑-2(3H)-酮

於反式-3-苄基四氫-1,3-苯并唑-2,5(3H,4H)-二酮(1.37g)之二氯甲烷(100mL)溶液中，逐滴添加N-乙基-N-(三氟硫基)乙胺(1.80g)。此反應混合物於室溫攪拌隔夜，添加二氯甲烷。此混合物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸 乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(980mg)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.65-1.93(3H,m),2.22-2.34(3H,m),3.23-3.29(1H,m),3.89-3.95(1H,m),4.36-4.46(2H,m),7.27-7.38(5H,m)。

E)反式-2-(苄胺基)-4,4-二氟環己醇

於反式-3-苄基-5,5-二氟六氫-1,3-苯并唑-2(3H)-酮(980mg)之乙醇(60mL)/水(6mL)溶液中，添加氫氧化鉀(411mg)。此反應混合物於80℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(540mg)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.47-1.64(6H,m),1.72-1.88(1H,m),2.04-2.19(2H,m),3.30-3.36(1H,m),3.73(1H,d,J=12.8 Hz),3.94(1H,d,J=12.8 Hz),7.28-7.39(5H,m)。

F)反式-2-胺基-4,4-二氟環己醇鹽酸鹽

氫氣氛圍下，於反式-2-(苄胺基)-4,4-二氟環己醇(3.00g)之甲醇溶液(100mL)中，添加鈀碳(300mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應溶液，減壓濃縮濾液。於殘留物中添加4M氯化氫/乙酸乙酯(100mL)，減壓濃縮反應溶液，得到標題化合物(2.26g)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.39-1.48(1H,m),1.86-2.11(4H,m),2.38-2.45(1H,m),2.90-2.96(1H,m),3.55-3.62(1H,m),5.66(1H,d,J=5.6 Hz),8.20(3H,brs)。

MS(ESI+)：[M-Cl]⁺152。

G)4-[反式-(5,5-二氟-2-羥環己基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於反式-2-胺基-4,4-二氟環己醇(1.08g)之乙醇(100mL)溶液中，添加4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(950mg)，回流加熱此混合物15小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1000mg)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 1.41-1.50(1H,m),1.80-2.02(4H,m),2.30-2.37(1H,m),3.55-3.60(1H,m),3.78-3.86(1H,m),4.19-4.54(2H,m),5.09(0.89H,d,J=5.2 Hz),5.40(0.11H,d,J=5.2 Hz),9.12(0.89H,d,J=7.6 Hz),9.39(0.11H,d,J=9.6 Hz)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺251。

H)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[反式-(5,5-二氟-2-羥環己基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(777mg)之2-丙醇(5mL)溶液中，添加4-[反式-(5,5-二氟-2-羥環己基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮(860mg)與乙酸哌錠(339mg)。此反應混合物於75℃攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(941mg)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.38-1.58(3H,m),1.69-1.82(2H,m),1.82-2.24(7H,m),2.25-2.41(1H,m), 2.71-2.84(2H,m),3.61-3.75(3H,m),3.89-4.04(1H,m),5.12(1H,d,J=5.9 Hz),6.88(1H,d,J=8.8 Hz),7.99(1H,s),8.01-8.12(2H,m),8.98(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺572.1。

實施例204 (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(2-羥乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮 A)4-{[2-(2-羥乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於4-硫酮基-1,3-噻唑啶-2-酮(10g)之2-丙醇(25mL)與乙酸乙酯(75mL)懸浮液中，添加2-(2-胺乙氧基)乙醇(7.50mL)，此混合物於室溫攪拌2小時，進一步於以冰冷卻下，攪拌2小時。過濾收集沉澱，所得固體以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(12.5g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 3.42-3.63(8H,m),4.23(2H,s),4.60(1H,brs),9.14(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺205.2。

B)(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(2-羥乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮

於4-{[2-(2-羥乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮(1.58g)與1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-甲醛(2.89g)之2-丙醇(30mL)懸浮液中，添加乙酸哌錠(1.12g)。此反應混合物於80℃攪拌8小時，予以濃縮。於殘留物中添加水與乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。 殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化，得到油。此油以乙酸乙酯(9mL)及庚烷(45mL)稀釋。逐漸從50℃至0℃冷卻此混合物，攪拌混合物6小時。過濾收集沉澱，所得固體以乙酸乙酯與庚烷之混合溶液洗滌，得到白色固體。所得白色固體以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(2.53g)。

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.32-1.59(2H,m),1.64-1.86(2H,m),2.00-2.30(3H,m),2.64-2.86(2H,m),3.41-3.64(8H,m),3.71(2H,s),4.62(1H,brs),6.88(1H,d,J=9.1 Hz),7.98(1H,s),8.02-8.13(2H,m),9.22(1H,brs)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺526.3。

粉末X射線繞射晶面間距(d)：27.08、13.59、9.05、6.78、5.43、5.28、4.52、4.27、4.14、3.98、3.87、3.75與3.39 Å。

利用上述方法或其類似方法製造之實施例化合物示於下述表中。表中之MS顯示實際測量值。

實驗例1使用ERR-α配體結合功能區於HTRF分析系統中之化合物評估

添加含5nM GST-ERR-α配體結合功能區(最終濃度1.25nM)之分析緩衝液(25mM HEPES、100mM NaCl、1mM DTT、0.1% BSA)於384槽盤中，接著添加40μM N-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氰基-3-[3-甲氧基-4-[2,4-二(三氟甲基)苄氧基]苯基]丙烯醯胺(XCT-790)(最終濃度10μM)，或120μM化合物(最終濃度30μM)。此外，再添加含接合XL665之鏈黴抗生物素蛋白、接合Eu³⁺穴狀化合 物之GST抗體與200 nM生物素化之SRC-1(676-700)(最終濃度100 nM)之分析緩衝液，此混合液於室溫反應2小時。使用易美迅(Envision)多功能微量盤分析儀(Perkin Elmer Inc.)，於320 nm激發後，測定620nm與665nm之螢光值。以未添加化合物抑制之665/620比值為0%，添加最終濃度10μM XCT-790抑制之該比值為100%，計算化合物之反向促效劑活性百分比。結果示於表2。

從表2結果明顯看出，本發明化合物具有優越之ERR-α反向促效劑活性。

實驗例2使用293T細胞於報導基因檢測系統中之化合物評估

衍生自人類腎臟之293T細胞，以6,000,000個細胞之量接種於150cm²燒瓶中，37℃，5% CO₂存在下，於培養基[含10%無菌過濾之不活化胎牛血清(FBS)、50μg/ml健大黴素、10mM HEPES緩衝液(pH 7.4)之DMEM培養基]中培養1天。

接著，將具有編碼融合蛋白質(含GAL4-DNA-結合功能區與全長ERR)基因之載體DNA與一載體DNA(其中螢光素酶基因融合於GAL4-結合序列之下游)，利用脂質體轉染法，進行共轉染，然後，於37℃，5% CO₂存在下，培養細胞1天。回收細胞，以15,000個細胞之量接種於384槽盤中，於37℃，5% CO₂存在下，培養3小時。此外，添加50μM N-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氰基-3-[3-甲氧基-4-[2,4-二(三氟甲基)苄氧基]苯基]丙烯醯胺(XCT-790)(最終濃度10μM)或15μM化合物(最終濃度3μM)，於37℃，5% CO₂存在下，培養細胞1天。使用易美迅多功能微量盤分析儀(Perkin Elmer Inc.)測定螢光素酶活性。以未添加化合物抑制之螢光素酶活性為0%，添加最終濃度10μM XCT-790抑制之該活性為100%，計算化合物之反向促效劑活性百分比。結果示於表3。

從表3結果明顯看出，本發明化合物具有優越之ERR-α反向促效劑活性。

實驗例3使用MDA-MB-231-luc細胞之抗腫瘤試驗

以5x10⁶個細胞/100μL皮下移植於6週齡Balb/c nu/nu小鼠，1至2週後，根據體重及腫瘤體積，將小鼠分組。經口投與小鼠(每組6隻小鼠)載劑(0.5% MC)或化合物。每天投與兩次，於給藥期間持續進行。設定載劑處理組之腫瘤體積變化為100%，計算化合物處理組之腫瘤體積變化率(T/C%)。結果示於表4。

從表4結果明顯看出，本發明化合物具有優越之抗腫瘤作用。

調配例1

含有本發明化合物為活性組成分之藥劑，舉例而言，可根據下述配方製造。

1.膠囊

摻和上述(1)、(2)與(3)總量與5mg(4)，將此混合物 粒化；於其內添加剩餘5mg(4)，整個密封於明膠膠囊中。

2.錠劑

摻和上述(1)、(2)與(3)總量、20mg(4)及2.5mg(5)，將此混合物粒化；於其內添加剩餘10mg(4)與2.5mg(5)，壓縮模製此混合物，得到錠劑。

工業應用性

由於本發明化合物具有為ERR-α調節劑(特別是，反向促效劑)之優越活性，因此可作為ERR-α關聯疾病例如惡性腫瘤(如，乳癌、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌)等之預防或治療劑用。

本申請案乃根據於日本申請之專利申請案No.2011-171387，其全部內容均包含於本文中。

Claims (23)

1. 一種下式所示化合物或其鹽 其中A為視需要具有取代基之環狀基；L^a為化學鍵、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^L1-或-NR^L1-CO-；L^b為化學鍵或視需要具有取代基之C_1-3伸烷基；L^c為化學鍵、-CO-、-O-CO-、-NR^L2-CO-、-SO₂-或-NR^L2-SO₂-；R^L1與R^L2各自獨立地為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之胺基、或醯基；環G為含有一個氮原子為環組成雜原子之4至10員飽和雜環，視需要形成橋鍵及視需要具有取代基；以及E為下式所示基團 其中X為-S-、-O-或-NR^X-；以及R¹、R²、R³與R^X各自獨立地為氫原子、視需要具有取 代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之胺基、或醯基，或R¹與R²視需要與鄰接之氮原子一起結合形成視需要具有取代基之含氮雜環，或R¹與R³視需要與鄰接之諸氮原子一起結合形成視需要具有取代基之5至7員含氮雜環。
2. 一種下式所示化合物或其鹽 其中A為視需要具有取代基之環狀基；L^a為化學鍵、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^L1-或-NR^L1-CO-；L^b為化學鍵或視需要具有取代基之C_1-3伸烷基；L^c為化學鍵、-CO-、-O-CO-、-NR^L2-CO-、-SO₂-或-NR^L2-SO₂-；R^L1與R^L2各自獨立地為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之胺基、或醯基；環G為含有一個氮原子為環組成雜原子之4至10員飽和雜環，視需要形成橋鍵及視需要具有取代基；以及E為下式所示基團 其中X為-S-、-O-或-NR^X-；以及R¹、R²、R³與R^X各自獨立地為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之胺基、或醯基、或R¹與R²視需要與鄰接之氮原子一起結合形成視需要具有取代基之含氮雜環。
3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽，其中，A為C_6-10芳基、芳族雜環基或C_3-10環烷基，各者視需要具有取代基。
4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽，其中，A所示之視需要具有取代基之環狀基之取代基係選自(a)鹵原子、(b)氰基、(c)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷基、(d)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷氧基、(e)羥基、以及(f)五氟硫基。
5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽，其中， L^a為化學鍵；L^b為化學鍵或視需要經1至3個C_1-6烷基取代之C_1-3伸烷基；以及L^c為化學鍵或-CO-。
6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽，其中，環G為四氫吖唉環、吡咯啶環、哌啶環、氮雜環庚烷環、3-吖雙環[3.1.0]己烷環、8-吖雙環[3.2.1]辛烷環、3-吖雙環[3.3.1]壬烷環或3-吖雙環[3.3.0]辛烷環，各者視需要具有取代基。
7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽，其中，E為下式所示基團 其中X為-S-、-O-或-NR^X-；R^X為C_1-6烷基；R¹為(1)氫原子；(2)視需要經選自下列之1至5個取代基取代之C_1-6烷基：(a)視需要經C_1-6烷基(其視需要經1至3個羥基取代)單取代或二取代之胺基，(b)羥基、 (c)視需要經選自羥基、C_1-6烷氧基與單或二C_1-6烷基胺基之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基、(d)羧基、(e)鹵原子、(f)C_1-6烷氧基-羰基、(g)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代之胺甲醯基：(i)視需要經選自羥基與C_1-6烷氧基之1至3個取代基取代之C_1-6烷基、(ii)C_3-10環烷基、以及(iii)4至6員非芳族雜環基、(h)C_1-6烷磺醯基、(i)C_6-14芳基、(j)5或6員芳族雜環基、(k)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至6員非芳族雜環基：(i)側氧基、以及(ii)視需要經1至3個羥基取代之C_1-6烷基、及(1)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至6員非芳族雜環羰基：(i)羥基、以及(ii)C_1-6烷基；(3)視需要經1至3個單或二C_1-6烷基胺基取代之C_2-6烯基； (4)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_2-6炔基：(a)單或二C_1-6烷基胺基、(b)C_3-10環烷基、以及(c)羥基；(5)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基：(a)鹵原子、以及(b)羥基；(6)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基-C_1-6烷基：(a)羥基、(b)視需要經1至3個羥基取代之C_1-6烷基、以及(c)視需要經C_1-6烷基單取代或二取代之胺甲醯基；或(7)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至6員非芳族雜環基：(a)C_1-6烷基、(b)羥基、以及(c)側氧基；以及R²為氫原子；或R¹與R²與鄰接之氮原子一起結合形成視需要經選自下列之1至3個取代基取代之4至7員含氮雜環：(1)羥基、以及 (2)視需要經C_1-6烷基單取代或二取代之胺甲醯基。
8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽，其中，A為苯基、萘基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基或C_3-10環烷基，各者視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(a)鹵原子、(b)氰基、(c)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷基、(d)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷氧基、(e)羥基、以及(f)五氟硫基；L^a為化學鍵；L^b為化學鍵或視需要經1至3個C_1-6烷基取代之C_1-3伸烷基；L^c為化學鍵或-CO-；環G為四氫吖唉環、吡咯啶環、哌啶環、氮雜環庚烷環、3-吖雙環[3.1.0]己烷環、8-吖雙環[3.2.1]辛烷環、3-吖雙環[3.3.1]壬烷環或3-吖雙環[3.3.0]辛烷環，各者視需要經1至3個C_1-6烷基或一個側氧基取代；以及E為下式所示基團 其中 X為-S-、-O-或-NR^X-；R^X為C_1-6烷基；R¹為(1)氫原子；(2)視需要經選自下列之1至5個取代基取代之C_1-6烷基：(a)鹵原子、(b)視需要經C_1-6烷基(其視需要經1至3個羥基取代)單取代或二取代之胺基、(c)羥基、(d)視需要經選自羥基、C_1-6烷氧基與二-C1_-6烷基胺基之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基、(e)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代之胺甲醯基：(i)視需要經選自羥基與C_1-6烷氧基之1至3個取代基取代之C_1-6烷基、(ii)C_3-10環烷基、以及(iii)呾基、(f)羧基、(g)C_1-6烷氧基-羰基、(h)視需要經羥基取代之吡咯啶羰基、(i)嗎啉羰基、(j)經C_1-6烷基取代之哌羰基、(k)二烷基、 (1)經C_1-6烷基(其經羥基取代)取代之四氫吡喃基、(m)側氧吡咯啶基、(n)唑基、(o)異唑基、(p)苯基、以及(q)C_1-6烷磺醯基；(3)視需要經1至3個二-C_1-6烷基胺基取代之C_2-6烯基；(4)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_2-6炔基：(a)二-C_1-6烷基胺基、(b)C_3-10環烷基、以及(c)羥基；(5)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基：(a)鹵原子、以及(b)羥基；(6)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_3-10環烷基-C_1-6烷基：(a)羥基、(b)經羥基取代之C_1-6烷基、以及(c)二-C_1-6烷基-胺甲醯基；(7)呾基； (8)視需要經羥基取代之四氫呋喃基；(9)視需要經羥基取代之四氫吡喃基；(10)視需要經選自C_1-6烷基與側氧基之1至3個取代基取代之吡咯啶基；或(11)視需要經選自C_1-6烷基與側氧基之1至3個取代基取代之哌啶基；以及R²為氫原子；或R¹與R²與鄰接之氮原子一起結合形成(1)視需要經1至3個羥基或胺甲醯基(其經C_1-6烷基二取代)取代之吡咯啶環；或(2)經胺甲醯基(其經C_1-6烷基二取代)取代之四氫吖唉環。
9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽，其中，A為視需要經選自下列之1至3個取代基取代之苯基：(a)鹵原子、(b)氰基、以及(c)視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6烷基；L^a為化學鍵；L^b為C_1-3伸烷基；L^c為化學鍵；環G為吡咯啶環、哌啶環或8-吖雙環[3.2.1]辛烷環；以及E為下式所示基團 其中X為-S-或-NR^X-；R^X為C_1-6烷基；R¹為(1)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_1-6烷基：(a)經C_1-6烷基(其視需要經1至3個羥基取代)二取代之胺基、(b)羥基、(c)經選自羥基、C_1-6烷氧基與二-C_1-6烷基胺基之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基、以及(d)經C_1-6烷基二取代之胺甲醯基；(2)C_2-6炔基；(3)C_3-10環烷基-C_1-6烷基；(4)呾基；或(5)四氫呋喃基；以及R²為氫原子。
10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽，其中，A為經選自C_1-6烷基(其視需要經1至3個鹵原子取代)之1至3個取代基取代之苯基；L^a為化學鍵； L^b為C_1-3伸烷基；L^c為化學鍵；環G為哌啶環；以及E為下式所示基團 其中R¹為(1)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C_1-6烷基：(a)羥基、(b)經1至3個羥基取代之C_1-6烷氧基、以及(c)經C_1-6烷基二取代之胺甲醯基；或(2)C_2-6炔基；以及R²為氫原子。
11. (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-(丙-2-炔-1-基胺基)-1,3-噻唑-2(5H)-酮或其鹽。
12. (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑-2(5H)-酮或其鹽。
13. (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基]-1,3-噻唑- 2(5H)-酮或其鹽。
14. N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基甘胺醯胺或其鹽。
15. N²-[(5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-2-側氧基-2,5-二氫-1,3-噻唑-4-基]-N,N-二甲基-D-絲胺醯胺或其鹽。
16. (5Z)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}亞甲基)-4-{[2-(2-羥乙氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-2(5H)-酮或其鹽。
17. 一種藥劑，其包含申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽。
18. 如申請專利範圍第17項所述之藥劑，其為ERR-α反向促效劑。
19. 如申請專利範圍第17項所述之藥劑，其為癌症預防或治療劑。
20. 一種使哺乳動物中之ERR-α反量(inversing)之方法，該方法包括投與哺乳動物有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽。
21. 一種預防或治療哺乳動物癌症之方法，該方法包括投與哺乳動物有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽。
22. 一種使用申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽製造癌症預防或治療劑之用途。
23. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或鹽，係使用作為癌症預防或治療劑。