MX2010012718A - Sales de 2-fluoro-n-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b ][1,2,4] triazin-2-il]benzamida y procesos relacionados con la preparacion de las mismas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se dirige a sales del ácido diclorhídrjco y sales del ácido dibencenosulfónico del inhibidor de c-Met cinasa 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b] [l,2,4]triazin-2-il)benzamida, y composiciones farmacéuticas de las mismas, útiles en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades relacionadas con la desregulación de las vías de cinasa. La presente invención se refiere además a procesos de intermediarios para preparar 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilm etil)imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazin-2-il)benzamida y sales de la misma.

Description

SALES DE 2-FLUORO-N-METIL-4- [7- (QUINOLIN-6-IL-METIL) - IMIDAZ0[1,2-B] [1 , 2 , 4] RIAZIN-2-IL] BENZAMIDA Y PROCESOS RELACIONADOS CON LA PREPARACIÓN DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a sales de ácido diclorhídrico y sales de ácido dibencenosulfónico del inhibidor de cinasa 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil) -imidazo [1, 2-b] [ 1, 2, 4 ] triazin-2-il] benzamida, útiles en el tratamiento del cáncer otras enfermedades relacionadas con la desregulación de las vías de la cinasa. La presente invención se refiere además a procesos de intermediarios para preparar 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil ) -imidazo [1, 2-b] [1, 2, 4] triazin-2-il ] benzamida, y sales de la misma .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las cinasas de proteína (PKs) son un grupo de enzimas que regulan diversos procesos biológicos importantes, incluyendo el crecimiento, la supervivencia, y la diferenciación celular, la formación de órganos y la morfogénesis, la neovascularización, la reparación y regeneración de tejidos entre otros. Las cinasas de proteína ejercen sus funciones fisiológicas a través de la catálisis de la fosforilación de proteínas (o substratos) y por ello de la modulación de las actividades celulares de los substratos en varios contextos biológicos. Además de las funciones en los tejidos/órganos normales, muchas cinasas de proteina también tienen funciones más especializadas en un hospedero de enfermedades humanas, que incluyen el cáncer. Un subconjunto de las cinasas de proteina (llamadas también como cinasas de proteina oncogénicas) , cuando experimentan desregulación, pueden provocar la formación y el crecimiento de tumores, y contribuyen además al mantenimiento y la progresión de los tumores (Blume-Jensen P et al., Nature 2001, 411 ( 6835 ): 355-365 ) . Hasta ahora, las cinasas de proteina oncogénicas representan uno de los grupos más grandes y más atractivos de objetivos proteinicos para la intervención contra el cáncer y el desarrollo de fármacos.

C-Met, un proto-oncogen, es un miembro de una subfamilia distinta de tirosina cinasas de receptor heterodimérico, la cual incluye Met, Ron, y Sea (Birchmeier, C. et al., Nat. Reivindicación. Mol. Cell Biol. 2003, 4 (12) : 915-925; Christensen, J. G. et al., Cáncer Lett. 2005, 225 (1) : 1-26) . El único ligando de alta afinidad para el c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitario (HFG) , también conocido como factor de dispersión. El enlazamiento del HGF al c-Met induce la activación del receptor vía la autofosforilación, resultando en un aumento de la señalización dependiente del receptor. Tanto el c-Met y el HGF son expresados de manera generalizada en una variedad de órganos, pero su expresión está confinada normalmente a las células de origen epitelial y mesenquimal, respectivamente. Las funciones biológicas del c-Met (o de la via de señalización del c-Met) en los tejidos normales y en las neoplasias humanas tales como el cáncer, han sido bien documentadas (Christensen, J.G. et al., Cáncer Lett . 2005, 225(1): 1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11 (6) :284-292) .

Tanto el HGF y el c-Met son requeridos para el desarrollo normal de los mamíferos, y las anormalidades reportadas en los ratones con HFG y c-Met nulos son consistentes con la proximidad de los defectos en la expresión embrionaria y la transición mesenquimal durante la morfogénesis de los órganos (Christensen, J.G. et al., Cáncer Lett. 2005, 225 (1) : 1-26) . De conformidad con estos descubrimientos, se ha demostrado que la transducción de la señalización y los efectos biológicos posteriores de la vía de HGF/c-Met, son importantes para la interacción epitelial-mesenquimal y la regulación de la migración, la invasión y la proliferación celular, y la proliferación y la supervivencia celular, la angiogénesis, morfogénesis y la organización de las estructuras tubulares tridimensionales (por ejemplo, las células renales tubulares, la formación de las glándulas) durante el desarrollo. Las consecuencias específicas de la activación de la via del c-Met en células/te idos dados dependen en gran medida del contexto.

Las vías des-reguladas del c-Met tienen funciones importantes y algunas veces causativas (en el caso de las alteraciones genéticas) en la formación, crecimiento, mantenimiento y progresión de los tumores (Birchmeier, C. et al., Nat. Reivindicación. Mol. Cell Biol. 2003, 4 (12): 915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Reivindicación. Cáncer 2006, 6 (8) : 637-645; Christensen, J. G. et al., Cáncer Lett. 2005, 225 (1) : 1-26) . El HFG y/o el c-Met se sobre-expresan en porciones significativas de la mayoría de los canceres humanos, y frecuentemente se asocian con resultados clínicos deficientes tales como una enfermedad más agresiva, progresión de la enfermedad, metástasis de tumores y supervivencia reducida de los pacientes. Además, los pacientes con altos niveles de proteínas HGF/c-Met son más resistentes a la quimioterapia y la radioterapia. Además de la expresión anormal del HGF/c-Met, el receptor de c-Met también puede ser activado en los pacientes con cáncer, a través de mutaciones genéticas (tanto de línea germinal y somática) y la amplificación genética. Aunque la amplificación genética y las mutaciones son las alteraciones genéticas más comunes que han sido reportadas en los pacientes, el receptor también puede ser activado por eliminaciones, truncamientos, rearreglos de genes, así como procesamiento anormal del receptor y mecanismos defectuosos de regulación negativa.

Los varios canceres en los cuales está implicado el c-Met incluyen, pero no se limitan a: carcinomas (por ejemplo, de vejiga, de pecho, cervical, colangiocarcinoma, colorectal, esofágico, gástrico, de cabeza y cuello, renal, pulmonar, hepático, pulmonar, nasofaríngeo, ovárico, pancreático, prostático, tiroideo) ; sarcomas músculo-esqueléticos (por ejemplo, osteosarcoma, sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma) ; sarcomas de tejido suave (por ejemplo, MFH/fibrosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de Kaposi) ; malignidades hematopoyéticas (por ejemplo, mieloma múltiple, linfomas, leucemia de células T en adultos, leucemia mielógena aguda, leucemia mieloide crónica) ; y otras neoplasias (por ejemplo, glioblastomas, astrocitomas, melanoma, mesotelioma y tumor de ilm (www.vai.org/met/; Christensen, J. G., Cáncer Lett. 2005, 225 (1) : 1-26) .

La noción de que el c-Met activado contribuye a la formación y la progresión de tumores y que podría ser un buen objetivo para la intervención efectiva contra el cáncer ha sido solidificada además por numerosos estudios preclínicos (Birchmeier, C. et al., Nat. Reivindicación. Mol. Cell biol. 2003, 4 (12) : 915-925; Christensen, J. G., Cáncer Lett. 2005, 225 (1) : 1-26) ; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11 ( 6) : 284-292 ) . Por ejemplo, los estudios muestran que el gen de fusión tpr-met, la sobre-expresión del c-met y las mutaciones activadas por el c-met provocan la transformación oncogénica de varias lineas celulares modelo y resultan en la formación y la metástasis de tumores en ratones. Aun más importante, se han demostrado actividades anti-tumorales (algunas veces la regresión de los tumores) y anti-metástasis in vitro e in vivo, con agentes que específicamente deterioran y/o bloquean la señalización de HGF/c-met. Esos agentes incluyen anticuerpos anti-HGF y anti-c-Met, antagonistas peptídicos de HGF, receptor cebo de c-Met, antagonistas peptídicos de c-Met, mutaciones dominantes negativas de c-Met, oligonucleótidos y ribozomas antisentido específicos para el c-Met, de inhibidores de cinasas de c-Met de molécula pequeña (Christensen, J. G. et al., Cáncer Lett. 2005, 225 (1) : 1-26) .

Además de la función establecida en el cáncer, la señalización anormal de HGF/c-Met también está implicada en la aterosclerosis , la fibrosis pulmonar, la fibrosis renal, y la regeneración, enfermedades hepáticas, trastornos alérgicos, trastornos inflamatorios y autoinmunes enfermedades cerebrovasculares, enfermedades cardiovasculares, condiciones asociadas con el transplante de órganos (Ma, H. et al., Atherosclerosis , 2002, 164 ( 1) : 79-87 ; Crestani, B. et al., Lab. Invest. 2002, 82 ( 8 ): 1015-1022 ; Sequra-Flores, A. A. et al., Rev. Gastroenterol . Méx. 2004, 69(4)243-250; Morishita, R. et al., Curr. Gene Ther. 2004, 4(2)199-206; Morishita, R. et al., Endrocr. J. 2002, 4.9(3)273-284; Liu, Y . , Curro. Opin. Neprhol . Hypertens. 2002, ll(l):23-30; Matsumoto, K. et al., Kidney Int. 2001, 59 (6) : 2023-2038; Balkovetz, D. F. et al., Int. Reivindicación. Cytol. 1999, 186:225-250; Miyazawa, T. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18(4)345-348; Koch, A. E. et al, Artritis Rheum. 1996, 39 (9) : 1566-1575; Futamatsu, H. et al., Circ. Red. 2005, 96(8)823-830; Eguchi, S. et al., Clin. Transplant. 1999, 13(6)536-544).

Los inhibidores de c-Met y otras cinasas se reportan en la Patente Norteamericana con Número de Serie 11/942, 130, que incluyen el compuesto 2-fluoro-N-metil-4- [7-(quinolin-6-il-metil) -imidazo [1, 2-b] [1,2,4] triazin-2-il]benzamida (I) que tiene la estructura indicada a continuación. (i) Las formas nuevas o mejoradas de los agentes existentes los cuales inhiben las cinasas tales como el c- et, son necesarias continuamente para desarrollar fármacos más efectivos para tratar el cáncer y otras enfermedades. Las sales, composiciones, y métodos descritos aquí se dirigen hacia estas necesidades y otros fines.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una sal, la cual es una sal de ácido diclorhidrico de 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil) -imidazo [1, 2-b] [1,2,4] triazin-2-il ] benzamida, o un hidrato o un solvato de la misma.

La presente invención proporciona además una sal la cual es una sal de ácido dibencenosulfonico de 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil) -imidazo [1, 2-b] [l,2,4]triazin -2-il] benzamida, o un hidrato o un solvato de la misma.

La presente invención proporciona además composiciones que comprenden una sal de la invención, o un hidrato o solvato de la misma, y al menos un portador aceptable farmacéuticamente.

La presente invención proporciona además, métodos para inhibir la actividad de una tirosina cinasa receptora o no receptora que comprenden poner en contacto una cinasa con una sal de la invención, o un hidrato o solvato de la misma.

La presente invención proporciona además métodos para inhibir la vía de señalización de la cinasa de HGF/c-Met en células, que comprenden poner en contacto las células con una sal de la invención, o un hidrato o solvato de la misma.

La presente invención proporciona además métodos para inhibir la actividad proliferativa de las células, que comprenden poner en contacto las células con una sal de la invención, o un hidrato o solvato de la misma.

La presente invención proporciona además métodos para inhibir el crecimiento de tumores en un paciente, que comprenden administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de una sal de la invención, o un hidrato o solvato de la misma.

La presente invención proporciona métodos para inhibir la metástasis de tumores en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de una sal de la invención o un hidrato o solvato del mismo.

La presente invención proporciona además métodos para tratar una enfermedad en un paciente, en donde la enfermedad se asocia con la desregulación de la vía de señalización del HGF/c-Met, que comprenden administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de una sal de la invención o un hidrato o solvato de la misma.

La presente invención proporciona además métodos para tratar un cáncer en un paciente, que comprenden administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de una sal de la invención, o un hidrato o solvato de la misma. · La presente invención proporciona además las sales de la invención para usarse en terapias.

La presente invención proporciona además el uso de las sales de la invención para la producción de un medicamento para usarse en terapias.

La presente invención proporciona además los procesos para preparar una sal de ácido diclorhidrico de 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil) imidazo [1, 2-b] [1,2,4 ] triazin-2-il] benzamida, que comprenden: a) hacer reaccionar una primera mezcla que comprende 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil ) -imidazo [ 1 , 2-b] [ 1 , 2 , ] triazin-2-il ] benzamida y agua, con al menos dos equivalentes de ácido clorhídrico, en un solvente que comprende agua, para formar una segunda mezcla; y b) combinar la segunda mezcla con metil ter-butil éter.

La presente invención proporciona además procesos para preparar una sal de ácido diclorhidrico de 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil ) imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-2-il] benzamida, que comprenden: a) hacer reaccionar una primera mezcla que comprende 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil) imidazo [ 1, 2-b] [ 1 , 2 , ] triazin-2-il] benzamida y agua con al menos dos equivalentes de ácido clorhídrico en un solvente que comprende isopropanol, para formar una segunda mezcla; y b) combinar la segunda mezcla con acetona.

La presente invención proporciona además procesos para preparar una sal de ácido dibencenosulfonico de 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil ) imidazo [1,2-b] [ 1 , 2 , ] triazin-2-il] benzamida, que comprende: a) hacer reaccionar una primera mezcla que comprende 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil) imidazo [ 1, 2-b] [1, 2, ] triazin-2-il ] benzamida y metanol, con al menos dos equivalentes de ácido bencenosulfonico en un solvente que comprende isopropanol, para formar una segunda mezcla; y combinar la segunda mezcla con metil ter-but éter .

La presente invención proporciona además procesos para preparar un compuesto de Fórmula o una sal del mismo; que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II: II con un compuesto de Fórmula III: III para formar un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo; en donde Xi es cloro, bromo o yodo.

La presente invención proporciona además procesos para preparar un compuesto de Fórmula I: I que comprende : a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II con un compuesto de Fórmula VII: VII para formar un compuesto de Fórmula VI b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula VI con Zn{CN)2 y Zn en presencia de catalizador, en donde X¾ es cloro, bromo o yodo.

La presente invención proporciona además compuestos de Fórmula III: III o sales de los mismos.

La presente invención proporciona además compuestos de Fórmula II: II en donde X1 es cloro, yodo, o bromo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) característico de una sal de ácido clorhídrico de la invención, preparada de acuerdo con el proceso del Ejemplo 1.

La Figura 2 muestra una traza de calorimetría diferencia de barrido (DSC) característico de una sal de ácido clorhídrico de la invención, preparada de acuerdo con el proceso del Ejemplo 1.

La Figura 3 muestra un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) característico de una sal de ácido diclorhídrico de la invención, preparada de acuerdo con el proceso del Ejemplo 1.

La Figura 4 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo característico de una sal de ácido dibecenosulfonico de la invención, preparada de acuerdo con el proceso del Ejemplo 5.

La Figura 5 muestra una traza de calorimetría diferencial de barrido (DSC) característica de una sal de ácido dibencenosulfonico de la invención, preparada de acuerdo con el proceso del Ejemplo 5.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona, ínter alia, sales de ácido diclorhídrico y de ácido dibencenosulfonico del inhibidor de c-Met 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil) imidazo [ 1 , 2-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-2-il ] benzamida (véase la Fórmula I anterior) . Las sales de la invención son ventajosas en que estas pueden ser obtenidas en forma cristalina, haciéndolas particularmente adecuadas para usarse en formulaciones farmacéuticas.

Sal de Ácido Diclorhidrico La sal de ácido diclorhidrico puede ser preparada combinando 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil ) imidazo [ 1, 2-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-2-il ] benzamida con un exceso molar de ácido clorhídrico, tal como se describe el Ejemplo 1 a continuación. La sal de ácido diclorhidrico puede ser obtenida como un sólido cristalino como se muestra por el patrón de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Figura 1 (véase también el Ejemplo 2 a continuación) . La sal de ácido diclorhidrico puede ser obtenida también como un hidrato, basado en los resultados del TGA mostrados en la Figura 3 (véase también el Ejemplo 4 a continuación) . La DSC indica que la sal de ácido diclorhidrico se funde a aproximadamente 220 a 224 °C, o más particularmente a aproximadamente 222 °C (véase la Figura 2 y el Ejemplo 3) . Se encontrón que la solubilidad a 25°C es aproximadamente 4.5 mg/mL en agua; 0.002 mg/ml en amortiguador pH 7.4, 0.002 mg/mL en amortiguador pH 8.0; y aproximadamente 24 mg/mL en HC1 acuoso 0.1N. Se encontró que la sal preparada por el método del Ejemplo 1 es deseablemente reproducible, con buenas propiedades de solubilidad.

En algunas modalidades, la sal de diclorhidrato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico, expresado en grados 2T, en aproximadamente 26.0. En algunas modalidades, la sal de diclorhidrato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico, expresado en grados 2T, en aproximadamente 24.7. En algunas modalidades, la sal de diclorhidrato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico, expresado en grados, 2T en aproximadamente 18.2. En algunas modalidades, la sal de diclorhidrato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico, expresado en grados 2T, en aproximadamente 29.3. En algunas modalidades, la sal de diclorhidrato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos característicos, expresados en grados 2T, en aproximadamente 26.0 y 24.7. En algunas modalidades, la sal de diclorhidrato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico, expresado en grados 2T, en aproximadamente 7.8. En algunas modalidades, la sal de diclorhidrato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos característicos expresados en grados 2T, en aproximadamente 26.0, 24.7, 18.2, y 29.3. En algunas modalidades, la sal de diclorhidrato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico, expresado en grados 2T, en aproximadamente 7.8, 26.0, 24.7, 18.2, y 29.3.

Sal de Ácido Dibencenosulfonico La sal de ácido dibencenosulfonico (sal de di-besilato) puede ser preparada combinando 2-fluoro-N-metil-4-[7- (quinolin-6-il-metil) imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-2-il]benzamida con un exceso molar de ácido bencenosulfonico, tal como se describe en el Ejemplo 5 a continuación. La sal de ácido dibencenosulfonico puede ser obtenida como un sólido cristalino como se muestra por el patrón de XRPD mostrado en la Figura 4 (véase también el Ejemplo 5 a continuación). La DSC indica que la sal de ácido dibencenosulfonico se funde a aproximadamente 268 a aproximadamente 272 °C, o más particularmente a aproximadamente 270°C (véase la Figura 5 y el Ejemplo 7) . Se encontró que la solubilidad a 25°C es aproximadamente de 3.9 mg/mL en agua; 0.003 mg/mL en amortiguador pH 7.4; 0.003 mg/mL en amortiguador pH 8.0 y al menos 29 mg/mL en HC1 acuoso 0.1 N.

En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma particular de la sal de dibecenosulfonato que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico, expresado en grados 2T, en aproximadamente 20.2. En algunas modalidades, la sal de dibencenosulfonato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico, expresado en grado 2T, en aproximadamente 15.0. En algunas modalidades, la sal de dibencenosulfonato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico, expresado en grados 2T, en aproximadamente 16.3. En algunas modalidades, la sal de dibencenosulfonato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico, expresado en grados 2T, en aproximadamente 18.3. En algunas modalidades, la sal de dibencenosulfonato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico, expresado en grado 2T, en aproximadamente 23.8. En algunas modalidades, la sal de dibencenosulfonato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico, expresado en grados 2T, en aproximadamente 4.9. En algunas modalidades, la sal de dibencenosulfonato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos característicos, expresados en grados 2T, en aproximadamente 15.0, 16.3, 18.3, 20.2, y 23.8. En algunas modalidades, la sal de dibencenosulfonato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene máximos característicos, expresados en grados 2T, en aproximadamente 15.0, 16.3, 18.3, 20.2, 23.8, y 4.9.

Definiciones y Modalidades Adicionales La presente invención incluye hidratos o solvatos de las sales mencionadas anteriormente. Los solvatos se refieren a sales que contienen un solvente dentro o como un componente de la retícula cristalina. El término "hidrato" como se usa aquí, es un solvato particular donde el solvente es agua y se refiere a una substancia que tiene agua de hidratación. Los hidratos ejemplificantes incluyen hemihidratos, monohidratos , dihidratos, etc.

En algunas modalidades, las sales de la invención son cristalinas. Como se usa aquí, una sustancia "cristalina" se refiere a una sustancia que contiene al menos algo de material cristalino. La presencia de material cristalino puede ser detectada por medio de XRPD, por ejemplo. Las sales de la invención podrían cristalizarse en diferentes formas c cristalinas que tienen diferentes retículas cristalinas y, en consecuencia, tienen diferentes propiedades físicas. Algunas formas cristalinas pueden tener diferentes contenidos de agua o solventes. Las diferentes retículas cristalinas pueden ser identificadas mediante métodos de caracterización de estado sólido tales como difracción de rayos X en polvo (XRPD) . Otros métodos de caracterización, tales como la calorimetría diferencia de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) , sorpción dinámica de vapor (DVS) , y las similares, ayudan adicionalmente a identificar la forma cristalina y también ayudan a determinar la estabilidad y el contenido de solventes/agua .

Las diferentes formas cristalinas de una sustancia particular, tal como una sal de la invención, pueden incluir tanto formas anhidras de esa sustancia y formas solvatadas/hidratadas de esa sustancia, donde todas las formas anhidras y las formas hidratadas se distinguen entre si por los diferentes patrones de XRPD, indicando por ello diferentes retículas cristalinas. En algunos casos, una forma cristalina única (por ejemplo, identificada por un patrón de XRPD único) puede tener contenidos variables de agua o solvente, donde la retícula permanece substancialmente sin cambios (al igual que el patrón de XRPD) a pesar de la variación en la composición con respecto al agua y/o el solvente .

Un patrón de XRPD de reflexiones (máximos) se considera típicamente como una huella digital de una forma cristalina particular. Es bien sabido que las intensidades relativas de los máximos de XRPD pueden variar ampliamente dependiendo, ínter alia, de la técnica de preparación de la muestra, la distribución de tamaños de los cristales, los varios filtros usados, el procedimiento de montaje de la muestra, y el instrumento particular empleado. En algunos casos, se pueden observar nuevos máximos o los máximos existentes pueden desaparecer, dependiendo del tipo del instrumento o de los ajustes. Como se usa aquí, el término "máximo" se refiere a una reflexión que tiene una altura/intensidad relativa de al menos aproximadamente 4% de la altura/intensidad del pico máximo. Además, las variaciones instrumentales y otros factores pueden afectar los valores de 2-theta. Por lo tanto, las asignaciones de los máximos, tales como aquellos reportados aquí, pueden variar más o menos en aproximadamente 0.2° (2-theta), y el término "substancialmente" como se usa en el contexto del XRPD tiene la intención de abarcar las variaciones antes mencionadas.

Del mismo modo, las lecturas de temperatura en conexión con DSC, TGA, y otros experimentos térmicos pueden variar aproximadamente ±3°C dependiendo del instrumento, los ajustes particulares, la preparación de las muestras etc. Por consiguiente, se entiende que un sólido o forma cristalina reportada aqui, que tenga un termograma DSC "substancialmente" como se muestra en cualquiera de las figuras, se ajusta a tales variaciones.

La sal de la invención también puede incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en la sal. Los isótopos incluyen aquellos átomos de tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.

La sal de la invención y sus formas sólidas, se pueden encontrar junto con otras substancias o puede estar aislada. En algunas modalidades, la sal de la invención o sus formas sólidas, están substancialmente aisladas. Por "substancialmente aislada" se quiere decir que la sal esta separada al menos parcialmente o substancialmente del ambiente en el cual se formó o se detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en la sal de la invención. La separación substancial puede incluir composiciones que contengan al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, o al menos aproximadamente 99% en peso de la sal de la invención. Los métodos para aislar los compuestos y sus sales son los métodos de rutina en la técnica .

Métodos El tratamiento de células (in vitro o in vivo) que expresan una cinasa de proteína, con la sal de la invención puede resultar en la inhibición de la vía de señalización ligando/cinasa y la inhibición de los eventos corriente abajo relacionados con la vía de señalización, tales como la proliferación celular y la movilidad celular aumentada. Por ejemplo, la sal de la invención puede bloquear y/o deteriorar los procesos bioquímicas y biológicos que resultan de la activación de la vía de c- et, incluyendo, pero no limitados a, la activación de c-Met cinasa (por ejemplo, fosforilación de c-Met) y la señalización (activación y reclutamiento de substratos celulares tales como Gabl, Grb2, Shc y c-Cbl y la activación posterior de un número de transductores de señales que incluyen PI-3 cinasa, PLC-?, STATs, ERK1/2 y FAK) , proliferación y supervivencia celular, movilidad, migración de invasión celular, metástasis, angiogénesis , y los similares. Por lo tanto, la presente invención proporciona además métodos para inhibir una vía de señalización ligando/cinasa tal como la vía de señalización HGF/c-met cinasa en células, al poner en contacto las células con una sal de la invención. La presente invención proporciona además' métodos para inhibir la actividad proliferativa de célula se o inhibir la movilidad celular al poner en contacto las células con una sal de la invención.

La presente invención proporciona además métodos para tratar enfermedades asociadas con una vía de señalización de cinasa des-regulada, incluyendo la actividad anormal y/o los sobre-expresión de la cinasa de proteina, en un individuo (por ejemplo un paciente) al administrar al individuo en necesidad de tal tratamiento, una cantidad o una dosis efectiva terapéuticamente de una sal de la presente invención o de una composición farmacéutica de la misma. En algunas modalidades, la cinasa des-regulada es de la familia Met (por ejemplo, c-Met, Ron, o Sea). En algunas modalidades, la cinasa des-regulada se sobre-expresa en el tejido enfermo del paciente. En algunas modalidades, la cinasa des-regulada está anormalmente activa en el tejido enfermo del paciente. La desregulación del c-Met y de la vía de señalización HGF/c-Met tiene la intención de incluir la activación de enzimas a través de varios mecanismos, incluyendo, pero no limitados a activación autocrina y paracrina dependiente de HGF, sobre-expresión y amplificación del gen c-Met, mutaciones, eliminaciones, truncamientos, rearreglos puntuales, procesamiento anormal del receptor de c-Met y mecanismos defectuosos de regulación negativa.

En algunas modalidades, la sal de la invención es útil para tratar enfermedades tales como, cáncer, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, fibrosis y regeneración renal, enfermedades hepáticas, trastornos alérgicos, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades cardiovasculares o condiciones asociadas con el transplante de órganos. En otras modalidades, los compuestos de la invención pueden ser útiles en métodos para inhibir el crecimiento de tumores y la metástasis de un tumor en un paciente.

Los canceres ejemplares que pueden ser tratados por lo métodos de este documento incluyen, cáncer de vejiga, cáncer de pecho, cáncer cervical, colangiocarcinoma, cáncer colorectal, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer pulmonar, cáncer nasofaríngeo, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer tiroideo, osteosarcoma, sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma, MFH/fibrosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, linfoma, leucemia de células T en adultos, leucemia mielógena aguda, leucemia mieloide crónica, glioblastoma, astrocitoma, mesotelioma, o tumor de Wilm, y los similares.

Como se usa aquí, el término "célula (s)" se refiere a células que están in vitro, ex vivo, o in vivo. En algunas modalidades, las células ex vivo pueden ser parte de una muestra de tejido extirpada de un organismo tal como un mamífero. En algunas modalidades, las células in vitro pueden ser células en un cultivo celular. En alguitas modalidades, las células in vivo son las células vivas en un organismo tal como un mamífero.

Como se usa aquí, el término "poner en contacto" se refiere a poner juntas las porciones indicadas en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" un compuesto de la invención con una cinasa de proteína incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o un paciente, tal como un humano, así como, por ejemplo, introducir un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o purificada de la cinasa de proteína.

Como se usa aquí, los términos "individuo" o "paciente", usados de manera intercambiable, se refieren a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos, o primates, y más preferiblemente humanos.

Como se usa aquí, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero que no ha experimentado o desplegado aun la patología o la sintomatología de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o que despliega la patología o la sintomatología de la enfermedad, la condición o el trastorno; y (3) aliviar la enfermedad; por ejemplo, aliviar una enfermedad, condición o trastorno en y individuo que está experimentando o que muestra la patología o la sintomatología de la enfermedad, la condición o el trastorno (es decir, revertir la patología y/o la sintomatología) tal como reducir la severidad de la enfermedad.

Terapia de Combinación Uno o más agentes farmacéuticos o métodos de tratamiento adicionales, tales como, por ejemplo, quimioterapéuticos, agentes anticancerígenos, o terapias anticancerígenas (por ejemplo, radiación, hormonas, etc.) se pueden usar en combinación con la sal de la presente invención para el tratamiento de las enfermedades, trastornos o condiciones descritas aquí. Los agentes o las terapias pueden ser administrados junto con la sal de la invención (por ejemplo, combinados en una forma de dosificación única) , o los agentes o las terapias pueden ser administrados simultáneamente o secuencialmente por rutas de administración separadas.

Los agentes anticancerígenos adecuados incluyen agentes inhibidores de cinasa que incluyen trastuzumab (Herceptina) , imatinib (Gleevec) , geftinib (Iressa), clorhidrato de erlotinib (Tarceva) , cetuximab (Erbitux) , bevacizumab (Avastatina) , sorafenib (Nexavar) , sunitinib (Sutent) , y los inhibidores de TRK descritos por ejemplo, en WO 2005/004808, WO 2005/004607, WO 2005/005378, WO 2004/076412, WO 2005/121125, WO 2055/039586, WO 2005/028475, WO 2005/040345, WO 2005/039586, WO 2003/097641, WO 2003/087026, WO 2005/040154, WO 2005/030140, WO 2006/014325, WO 2005/070891, WO 2005/073224, WO 2005/113491, y las Publicaciones de Solicitudes de Patente Norteamericanas Nos. 2005/0085473, 2006/0046991, y 2005/0075340.

Los agentes quimioterapéuticos y otros agentes anticancerígenos incluyen además, por ejemplo, agentes de alquilación (incluyendo, sin limitación, mostaza nitrogenada, derivados de etilenimina, alquil sulfonatos, nitrosoureas y triazinas) , tales como uracilo mostaza, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan™) , ifosfamida, melfalan, clorambucilo, pipobroman, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, y temozolomida .

Los agentes quimioterapéuticos y otros agentes anticancerigenos incluyen además, por ejemplo, antimetabolitos (incluyendo, sin limitación, antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina, de inhibidores de adenosina desaminasa) , tales como metotrexato, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, y gemcitabina .

Los agentes quimioterapéuticos adecuados y otros agentes anticancerigenos incluyen además, por ejemplo, ciertos productos naturales y su derivados (por ejemplo, vinca alcaloides, antibióticos antitumorales , enzimas, linfocinas y epipodofilotoxinas ) tales como vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, ara-C, paclitaxel (Taxol™) , mitramicina, desoxi-formicina, mitomicina-C, L-asparagina, interferonas (especialmente IFN-a) , etopóside y tenipóside.

Otros agentes citotóxicos incluyen navelbeno, CPT- 11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosfamida, y droloxafina.

También son adecuados los agentes citotóxicos tales como epidofilotoxina; una enzima antineoplásica; un inhibidor de topoisomerasa ; procarbazina; mitoxantrona; complejos de coordinación de platino, tales como cis-platina y carboplatina; modificadores de respuestas biológicas; inhibidores de crecimiento; agentes terapéuticos antihormonales; leucovirina; tegafar; y factores de crecimiento hematopoyéticos .

Otros agentes anti-cancerigenos incluyen terapéuticos tales como trastuzumab (Herceptina) m anticuerpos para las moléculas co-estimulantes tales como CTLA-4, 4-1BB y PD-1, o anticuerpos contra citocinas (IL-10, TGF-ß, etc.). Otros terapéuticos anticuerpos incluyen anticuerpos contra tirosina cinasas y/o sus ligandos tales como anticuerpos anti-HGF y/o anticuerpos anti-c-Met. El término "anticuerpos" tiene la intención de incluir anticuerpos completos (por ejemplo, monoclonales, policlonales, quiméricos, humanizados, humanos, etc.) asi como fragmentos de enlace al antigeno de los mismos.

Otros agentes anticancerigenos también incluyen aquellos que bloquean la migración de células inmunológicas tales como antagonistas para los receptores de quimiocina, incluyendo CCR2 y CCR .

Otros agentes anticancerigenos también incluyen aquellos que intensifican el sistema inmunológico tales como auxiliares o transferencia de células T adoptivas.

Otros agentes anticancerigenos incluyen vacunas anticancerigenas tales como células dendriticas, péptidos sintéticos, vacunas de ADN y virus recombinantes .

Los métodos para la administración segura y efectiva de la mayoría de los agentes, son conocidos por aquellas personas experimentadas en la técnica. Además, su administración se describe en la literatura estándar.

Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en "Physicians' Desk Reference" (PDR, por ejemplo, la edición de 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ) , la descripción del cual se incorpora aquí como referencia, como si fuera establecido en su totalidad.

Intermediarios y Procesos En algunas modalidades, la presente invención proporciona un proceso para preparar una forma particular de la sal de diclorhidrato mediante un proceso que comprende: a) hacer reaccionar una primera mezcla que comprende 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil) imidazo [ 1, 2-b] [1, 2 , ] triazin-2-il] benzamida y agua con al menos dos equivalentes de ácido clorhídrico, en un solvente que comprende agua, para formar una segunda mezcla; y b) combinar la segunda mezcla con metil ter-butil éter .

En algunas modalidades, la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 30°C. En algunas modalidades, la etapa a) se lleva a cabo a aproximadamente la temperatura ambiente.

En algunas modalidades, la presente invención proporciona un proceso para preparar una forma particular de la sal de diclorhidrato mediante un proceso que comprende: a) hacer reacción una primera mezcla que comprende 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil ) imidazo [1,2-b] [ 1, 2, 4 ] triazin-2-il] benzamida y metanol con al menos dos equivalentes de ácido clorhídrico en un solvente que comprende isopropanol, para formar una segunda mezcla; y b) combinar la segunda mezcla con acetona.

En algunas modalidades, las etapas a) y b) se llevan a cabo a una temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 60°C.

En algunas modalidades, la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 55°C.

En algunas modalidades, la presente invención proporciona un proceso para preparar una forma particular de la sal de ácido dibencenosulfonico, que comprende: a) hacer reaccionar una primera mezcla que comprende 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil) imidazo [1, 2-b] [1, 2, ] triazin-2-il] benzamida y metanol, con al menos dos equivalentes de ácido bencenosulfonico, en un solvente que comprende isopropanol; y b) combinar la segunda mezcla con metil ter-butil éter .

En algunas modalidades, las etapas a) y b) se llevan a cabo a una temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 60 °C. En algunas modalidades, las etapas a) y b) se llevan a cabo a una temperatura de aproximadamente 55°C.

La presente invención también proporciona, inter alia procesos de intermediarios útiles en la prepararon de 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil ) imidazo [1,2-b] [1, 2 , ] triazin-2-il] benzamida y las sales del mismo, incluyendo las sales de la invención.

Por ejemplo, en algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula III: o sales del mismo.

La presente invención también proporciona compuesto de Fórmula II: II en donde X1 es cloro, yodo, o bromo.

En algunas modalidades, Xi es cloro.

La presente invención proporciona además un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula 1: I o sales del mismo; que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II con un compuesto de Fórmula III para formar un compuesto de Fórmula I, o sales del mismo; en donde Xi es cloro, bromo o yodo.

En algunas modalidades, Xi es cloro.

En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en un solvente, tal como e ilenglicol . En algunas modalidades, la reacción se realiza a una temperatura desde aproximadamente 120°C a aproximadamente 150°C, o desde aproximadamente 130°C a aproximadamente 140°C. En algunas modalidades, la reacción de lleva a cabo durante aproximadamente tres a cuatro horas.

En algunas modalidades, el proceso comprende además hacer reaccionar el compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo con un ácido fuerte, para formar el compuesto de Fórmula IV: IV o sales del mismo.

En algunas modalidades, el ácido es ácido clorhídrico o ácido bromhídrico. En algunas modalidades, el ácido es ácido clorhídrico concentrado.

En algunas modalidades, la reacción del compuesto de Fórmula I con un ácido fuerte se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C, desde aproximadamente 90°C a aproximadamente 110°C, o aproximadamente 100°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo durante aproximadamente 15 a aproximadamente 24 horas, o aproximadamente 18 horas.

En algunas modalidades, el proceso comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula IV, o sales del mismo con CH3NH2 en presencia de al menos un agente de acoplamiento, para formar un compuesto de Fórmula V: V o sales del mismo.

En algunas modalidades, de agente de acoplamiento se selecciona de l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (EDC) , N-hidroxibenzotriazol (HOBt) , hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxil) tripirrolidinofosfonio (PyBOP), y sales de los mismos.

En algunas modalidades, la reacción del compuesto de fórmula IV con CH3NH2 se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 15°C a aproximadamente 40°C, desde aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C, aproximadamente 30°C, o aproximadamente la temperatura ambiente. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en un solvente, incluyendo, pero no limitados a acetonitrilo. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, incluyendo, pero no limitadas a, amina terciaria, tal como trietilamina . En algunas modalidades, la CH3NH2 está presente en una cantidad desde aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes, aproximadamente 2 a aproximadamente 8 equivalentes, o aproximadamente 3 a aproximadamente 6 equivalentes.

En algunas modalidades, el proceso comprende además hacer reaccionar el compuesto de Fórmula IV IV o sales del mismo, con un agente de halogenación, para formar un compuesto de Fórmula VI: o sales del mismo; y b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula VI, o sales del mismo, con CH3NH2, para formar un compuesto de Fórmula V: o sales del mismo; en donde X2 es halógeno.

En algunas modalidades, X2 es cloro. En algunas modalidades, el agente de halogenacion es cloruro de tionilo. En algunas modalidades, el agente de halogenacion es cloruro de oxalilo.

En algunas modalidades, la reacción del compuesto de Fórmula IV con el agente de halogenacion se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 50 °C a aproximadamente 80°C, desde aproximadamente 60°C a aproximadamente 75°C, o aproximadamente 72 °C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en un solvente, incluyendo, pero no limitado a tolueno. En algunas modalidades, el agente de halogenacion está presente en una cantidad desde aproximadamente 1 a aproximadamente 20 equivalentes, aproximadamente 8 a aproximadamente 12 equivalentes, o aproximadamente 10 equivalentes .

En algunas modalidades, la reacción del compuesto de Fórmula VI con CH3NH2 se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 35°C, desde aproximadamente 0 a aproximadamente 10°C, o aproximadamente la temperatura ambiente. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en un solvente, incluyendo, pero no limitado a tetrahidrofurano . En algunas modalidades, la CH3NH2 está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 equivalentes, aproximadamente 8 a aproximadamente 12 equivalentes, o aproximadamente 10 equivalentes .

En algunas modalidades, la etapa b) se lleva a cabo en presencia de una base (por ejemplo, amina terciaria) .

En algunas modalidades, el proceso comprende además preparar el compuesto de Fórmula II: II mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula lia: Ha con un compuesto de Fórmula Ilb: Ilb en donde Xx es cloro, bromo, o yodo.

En algunas modalidades, Xi es cloro.

En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en presencia de prolina. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en presencia de prolina y ácido benzoico. En algunas modalidades, la reacción del compuesto de Fórmula lia con el compuesto de Fórmula Ilb se llevar a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, desde aproximadamente 20°C a aproximadamente 40°C, o aproximadamente 20°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en un solvente, incluyendo, pero no limitado a cloruro de metileno. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula Ilb está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes, aproximadamente 1 a aproximadamente 1.5 equivalentes, aproximadamente 1 a aproximadamente 1.2 equivalentes, o aproximadamente 1.05 equivalentes. En algunas modalidades, la prolina está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.5 equivalentes, o aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.2 equivalentes. En algunas modalidades, la prolina está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 equivalentes y el ácido benzoico está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 equivalentes.

En algunas modalidades, el proceso comprende además preparar el compuesto de Fórmula lia, mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IIc: IIc con proa-2-en-l-ol en presencia de un catalizador de pala y una base; en donde X3 es cloro, bromo, o yodo.

En algunas modalidades X3 es bromo.

En algunas modalidades se utilizan las condiciones de acoplamiento de Heck, usando catalizadores de paladio(O) o paladio(II) y la reacción se lleva a cabo bajo las condiciones conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, Melpolder y Heck, J. Org. Chem. 1976, 41 265-272, o Little y Fu, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6989-7000, los cuales se incorpora por este motivo en su totalidad) . En algunas modalidades, el catalizador de paladio es Pd2 (dba) 3 (tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) ) . En algunas modalidades, el catalizador de paladio está presente en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.1 equivalentes, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.05 equivalentes, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.02 equivalentes, o aproximadamente 0.015 equivalentes. En algunas modalidades, la reacción comprende además la reacción en presencia de un ligando de fosfina, o sales del mismo. En algunas modalidades, el ligando de fosfina, o sal del mismo, es tetrafluoroborato de tris ( l-butil ) fosfonlo . En algunas modalidades, el ligando está presente en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.05 equivalentes, o aproximadamente 0.03 equivalentes.

En algunas modalidades, la base es una base inorgánica. En algunas modalidades, la base es una base orgánica. En algunas modalidades, la base es una amina terciaria, incluyendo pero no limitada a, N-metil-N-ciclohexilciclohexilamina . En algunas modalidades, la base es un carbonato de metal alcalino. En algunas modalidades, la base está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes, aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes, aproximadamente 1 a aproximadamente 1.5 equivalentes, aproximadamente 1.2 equivalentes .

En algunas modalidades, la reacción del compuesto de Fórmula lie con proa-2-en-l-ol se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 40°C a aproximadamente 80°C, desde aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C, o desde aproximadamente 50°C a aproximadamente 55°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en un solvente, incluyendo, pero no limitado a dioxano. En algunas modalidades, el proa-2-en-l-ol está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes, o aproximadamente de 2 equivalentes.

En algunas modalidades, el proceso comprende además preparar el compuesto de Fórmula lia mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula lid: con un ácido de fórmula HX' ; en donde X' es cloro, bromo, o yodo.

En algunas modalidades, X' es cloro.

En algunas modalidades, la reacción del compuesto de fórmula lid con el ácido se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 20 °C, desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C, o desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en un solvente, incluyendo, pero no limitado a acetato de etilo.

En algunas modalidades, el proceso comprende además preparar un compuesto de Fórmula lid mediante un proceso que comprende reducir un compuesto de Fórmula lie: He con hidrógeno gaseoso, en presencia de un catalizador de hidrogenación .

En algunas modalidades, el catalizador de hidrogenación es paladio sobre carbón. El algunas modalidades, el hidrógeno gaseoso está a una presión de aproximadamente 1 atmósfera. En algunas modalidades, la reacción del compuesto de Fórmula lie con hidrógeno gaseoso se lleva a cabo aproximadamente a la temperatura ambiente.

En algunas modalidades, el proceso comprende además preparar un compuesto de Fórmula lie mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IIc con un compuesto de fórmula Ilf (acoplamiento de Sonogashira usando, por ejemplo, el método de Ziesel o Nelly, Suffert y Ziesel, Tetrahedron Lett. 191, 32, 757; Nelly, Lee, y Mears, J. Org. Chem. 1997, 62, 2774): Ilf en presencia de un catalizador de acoplamiento y una base.

En algunas modalidades, el catalizador de acoplamiento es un catalizador de paladio, incluyendo, pero no limitado a, acetato de paladio. En algunas modalidades, el catalizador es una mezcla de acetato de paladio y Cul. En algunas modalidades, la base es una base inorgánica. En algunas modalidades, la base es una base orgánica. En algunas modalidades, la base es una amina terciaria, incluyendo, pero no limitada a trietilamina . En algunas modalidades, la base es un carbonato de metal alcalino. En algunas modalidades, la base está presente en una cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 equivalentes, aproximadamente 4 a aproximadamente 9 equivalentes, aproximadamente 6 a aproximadamente 8 equivalentes o aproximadamente de 7.2 equivalentes .

En algunas modalidades, la reacción comprende además, la reacción en presencia de un ligando de fosfina, o sales del mismo, incluyendo, pero no limitado a, trifenilfosfina . En algunas modalidades, el acetato de paladio está presente en una cantidad de aproximadamente 0.01 equivalentes a aproximadamente 0.05 equivalentes, o de aproximadamente 0.03 equivalentes. En algunas modalidades, el yoduro de cobre (I) está presente en una cantidad de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 0.2 equivalentes, o aproximadamente 0.01 equivalentes. En algunas modalidades, el ligando de fosfina, o la sal del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 0.2 equivalentes, o aproximadamente de 0.012 equivalentes.

En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 70°C a aproximadamente 100°C, desde aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C, o de aproximadamente 90°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en un solvente, incluyendo, pero no limitado a dimetilformamida . En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula Ilf está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes o de aproximadamente 2 equivalentes.

En algunas modalidades, el proceso comprende además preparar un compuesto de fórmula lid: lid mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula Ilg: con 9-borabiciclo [ 3.3.1 ] nonano (9-BBN) , seguido por reacción con un compuesto de Fórmula IIc: en presencia de un catalizador de acoplamiento, para formar el compuesto de Fórmula lid, en donde X3 es cloro, bromo, o yodo.

En algunas modalidades, X3 es cloro.

En algunas modalidades, el 9-BBN se agrega directamente. En algunas modalidades el 9-BBN se genera in situ (Soderquist y Negron, J. Org. Chem. 1987, 52, 3441-3442) . En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula Ilg está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes, o aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2.5 equivalentes, o aproximadamente 1.75 equivalentes .

En algunas modalidades, se utilizan las condiciones de reacción de acoplamiento, usando catalizadores de paladio(O) o de paladio(II) y se lleva a cabo bajo las condiciones conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, Miyarus y Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2475-2483, el cual se incorpora por este motivo en su totalidad) . En algunas modalidades, el catalizador de paladio es acetato de paladio(II). En algunas modalidades, el catalizador de paladio está presente en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.1 equivalentes, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.1 equivalentes, aproximadamente 0.02 a aproximadamente 0.07 equivalentes, o aproximadamente 0.05 equivalentes.

En algunas modalidades, la reacción comprende además la reacción en presencia de un ligando de fosfina, o sales del mismo. En algunas modalidades, el ligando de fosfina es triciclohexilfosfina . En algunas modalidades, el ligando de fosfina, o la sal del mismo está presente en una cantidad de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.2 equivalentes, o aproximadamente 0.1 equivalentes.

En algunas modalidades, la segunda etapa se lleva a cabo en un solvente, incluyendo, pero no limitados a tetrahidrofurano, agua, o mezclas de los mismos.

En algunas modalidades, la segunda etapa se lleva a cabo a temperatura de reflujo.

En algunas modalidades, el proceso comprende además preparar el compuesto de Fórmula III, mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula Illa: Illa con un compuesto de Fórmula Illb: Illb en presencia de un catalizador de paladio y una base; en donde : X4 es cloro, bromo o yodo; y cada R4 es independientemente, alquilo de Ci_6; o cada Ra, junto con los dos átomos de oxigeno y el átomo de boro forma un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros; en donde el anillo heterociclico se substituye opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 grupos alquilo de Ci_4 seleccionados independientemente .

En algunas modalidades, X4 es bromo.

En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula Illb tiene la fórmula IIIb-1: IIIb-1.

En algunas modalidades, Xi¡ es bromo.

En algunas modalidades, se utilizan las condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki, usando catalizadores de paladio(O) o paladio(II) y se lleva a cabo bajo las condiciones conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, Miyaura y Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2484, el cual se incorpora por este motivo en su totalidad) . En algunas modalidades, el catalizador de paladio es 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno dicloropaladio (II) (Pd (dppf ) 2C12) . En algunas modalidades, el catalizador de paladio está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.5 equivalentes, aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.4 equivalentes, o aproximadamente 0.3 equivalentes .

En algunas modalidades, la base es una base inorgánica. En algunas modalidades, la base es una base orgánica. En algunas modalidades, la base es una amina terciaria. En algunas modalidades, la base es un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de sodio) .

En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 60°C a aproximadamente 100°C, desde aproximadamente 70°C a aproximadamente 90°C, desde aproximadamente 80°C a aproximadamente 90°C, o de aproximadamente 86°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en un solvente, incluyendo, pero no limitado a dioxano. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula Illb o IIIb-1 está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes, o aproximadamente de 1.3 equivalentes .

En algunas modalidades, el proceso comprende además preparar el compuesto de Fórmula Illa haciendo reaccionar 1 , 2 , -triazino-3-amina con un agente de halogenacion.

En algunas modalidades, X4 es bromo, y el agente de halogenacion es N-bromosuccinimida . En algunas modalidades, el agente de halogenacion está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.1 equivalentes.

En algunas modalidades, el proceso comprende además preparar la 1 , 2 , -triazino-3-amina mediante un proceso que comprende hacer reaccionar glioxal con aminoguanidina, o sales de los mismos.

En algunas modalidades, el proceso comprende además preparar el compuesto de Fórmula IIIb-1 mediante un proceso que comprende : a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IIIc: IIIc un reactivo de fórmula RiMgY, seguido por la reacción con un compuesto de fórmula B ( 012)3 para formar un compuesto de Fórmula Illd: ; Illd y; b) después de la reacción en la etapa a) , hacer reaccionar el compuesto de fórmula Illd con un ácido, seguido por la reacción con pinacol para formar el compuesto de Fórmula IIIb-1; en donde: Ri es alquilo de C1-6; y X5 es cloro, bromo, o yodo.

En algunas modalidades, X5 es bromo. En algunas modalidades, Ri es isopropilo. En algunas modalidades, R2 es metilo. En algunas modalidades, el B(OR2)3 está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes, o de aproximadamente 1.4 equivalentes. En algunas modalidades, la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0 a aproximadamente 25°C, o desde aproximadamente 7 a aproximadamente 16°C.

En algunas modalidades, el pinacol está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente equivalentes, o de aproximadamente 2 equivalentes. En algunas modalidades, la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 50°C. En algunas modalidades, la etapa b) se lleva a cabo en un solvente, incluyendo, pero no limitado a, ciclohexano.

La presente invención proporciona además un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I: I o sales del mismo; que comprende: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II con un compuesto de fórmula VII: para formar un compuesto de Fórmula Vía: Vía y b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula Vía con Zn(CN)2 y Zn en presencia de un catalizador, para formar el compuesto de Fórmula I, o sales del mismo; en donde ? es cloro, bromo, o yodo.

En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula I se convierte en un compuesto de Fórmula V mediante las etapas del proceso descritas arriba.

En algunas modalidades, ?? es bromo.

En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula II y el compuesto de Fórmula VII están presentes en aproximadamente 1.1 a aproximadamente 0.67 equivalentes, respectivamente. En algunas modalidades, la etapa a) se lleva a cabo en un solvente, incluyendo, pero no limitado a 1-butanol. En algunas modalidades, la etapa a) se lleva a cano a una temperatura de aproximadamente 100°C a aproximadamente 120°C, o aproximadamente 110°C.

En algunas modalidades, el catalizador es un catalizador de paladio(II) o de paladio(O). En algunas modalidades, el catalizador comprende además un ligando de fosfina. En algunas modalidades, el catalizador es 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno dicloropaladio ( II ) (Pd (dppf) 2CI2) · En algunas modalidades, el Zn está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.3 equivalentes, o aproximadamente 0.2 equivalentes. En algunas modalidades, el Zn(CN)2 está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 equivalente, o aproximadamente 0.6 equivalentes. En algunas modalidades, el catalizador está presente en una cantidad de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 0.1 equivalentes, o aproximadamente 0.06 equivalentes. En algunas modalidades, la etapa b) se lleva a cabo en un solvente, incluyendo, pero no limitados a dimetilacetamida, agua, o una mezcla de los mismos. En algunas modalidades, la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 100°C a aproximadamente 120°C, o aproximadamente 110°C.

En algunas modalidades, el proceso comprende además, preparar el compuesto de la Fórmula VII mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIII: VIII con aminoguanidina, o sales del mismo, y una base; en donde Xs es cloro, bromo, o yodo.

En algunas modalidades, X6 es bromo.

En algunas modalidades, la base es un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio) . En algunas modalidades, la base es hidróxido de potasio. En algunas modalidades, la aminoguanidina, o la sal del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes, o aproximadamente 2 equivalentes. En algunas modalidades, la base está presente en una cantidad de aproximadamente a aproximadamente 5 equivalentes, o aproximadamente 4 equivalentes. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 60°C a aproximadamente 80°C, o aproximadamente 75°C.

En algunas modalidades, el proceso comprende además formar el compuesto de Fórmula VIII mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IX: IX con ortoformiato de trietilo para formar un compuesto de Fórmula VIII en presencia de un ácido; en donde X6 es cloro, bromo o yodo.

En algunas modalidades, ?ß es bromo.

En algunas modalidades, el ácido es ácido o-toluenosulfonico . En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 100°C a aproximadamente 120°C, o de aproximadamente 110°C. En algunas modalidades, el ortoformato de trietilo está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 equivalentes, aproximadamente 2 a aproximadamente 3 equivalentes, o aproximadamente 2.5 equivalentes. En algunas modalidades, el ácido está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 equivalentes, aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.6 equivalentes, o aproximadamente 0.4 equivalentes.

En algunas modalidades, el proceso comprende además preparar el compuesto de fórmula IX mediante un proceso que comprende preparar el compuesto de Fórmula IX mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula X: con un ácido fuerte, para formar el compuesto de Fórmula IX; en donde X6 es cloro, bromo, o yodo.

En algunas modalidades, ?ß es bromo. En algunas modalidades, el ácido tiene la fórmula HX' , en donde X' es cloro, bromo o yodo. En algunas modalidades, X' es bromo. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en un solvente, incluyendo, pro no limitado a dimetilsulfóxido . En algunas modalidades, el ácido es HBr combinado con DMSO como se describe en Floyd, Du, Fabio, Jacob, y Johnson J. Org. Chem. 1985 , 50 , 5022-5027 . En algunas modalidades, la adición del ácido fuerte se lleva a cabo aproximadamente a la temperatura ambiente y después la mezcla de reacción se calienta a una temperatura desde aproximadamente 50 °C a aproximadamente 70 °C, aproximadamente 60 °C .

En algunas modalidades, el proceso comprende además preparar el compuesto de fórmula X mediante un proceso que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula XI: XI con CH3MgBr, para formar un compuesto de Fórmula X; en donde X5 es cloro, bromo, o yodo.

En algunas modalidades, el CH3MgBr está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes, o aproximadamente 1 . 7 equivalentes. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 15°C, aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C, o aproximadamente a 0°C.

En algunas modalidades, el proceso comprende además preparar el compuesto de Fórmula XI mediante un proceso que comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula XII: xn con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, seguido por tratamiento con dimetil hidroxilamina, o sales del mismo, para formar un compuesto de Fórmula XI.

En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo con cloruro de oxalilo. En algunas modalidades, el cloruro de oxalilo está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes, o aproximadamente 1.4 a aproximadamente 1.5 equivalentes. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en un solvente, incluyendo pero no limitado a cloruro de metileno. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura, de aproximadamente la temperatura ambiente.

En algunas modalidades, cualquiera de los intermediarios descritos en las modalidades de este documento puede estar presente como la base libre. En algunas modalidades, cualquiera de los intermediarios descritos en las modalidades de este documento puede estar presente como una sal. En algunas modalidades, los intermediarios descritos en este documento están en forma del hidrato o solvato.

En algunas modalidades, la presente invención proporciona cualquiera de las etapas individuales del proceso o los compuestos intermediarios descritos anteriormente.

En varios lugares en la presente especificación, se describen sustituyentes o compuestos en grupos o en rangos. Se pretende específicamente que los compuestos incluyen todas y cada una de las subcombinaciones de números de tales grupos y rangos. Por ejemplo, el término "alquilo de Ci- ' se pretende específicamente para describir individualmente metilo, etilo, alquilo de C3, alquilo de C4, alquilo de C5, y alquilo de C6.

Se aprecia además que ciertas características, las cuales, por claridad, se describen en el contexto de modalidades separadas, también pueden ser proporcionadas en combinación en una modalidad única. Por el contrario, varias características las cuales, por brevedad, se describen en el contexto de una modalidad individual, también pueden ser proporcionadas por separado o de cualquier sub-combinación adecuada .

Como se usa aquí, la frase "substituido (a) opcionalmente" significa no substituido (a) o substituido (a) .

Como se usa aqui, el término "substituido (a) " significa que un átomo de hidrógeno se elimina y se reemplaza por un sustituyete, se entiende que la sustitución en un átomo dado se limita por la valencia.

Como se usa aqui, el término "alquilo de Cn_m", empleado individualmente o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada, que tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo contiene 1 a 12, l a 8, l a 6, o l a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a, los grupos quicios tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, isobutilo, sec-butilo, 2-metil-l-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1, 2 , 2-trimetilpropilo, n-heptilo, n-octilo, y los similares.

Como se usa aqui, el término "anillo heterociclico de 5 miembros o de 6 miembros" en el contexto de un radical de fórmula -B(ORa)2 se refiere a un anillo monociclico saturado con 5 o 6 miembros del anillo incluyendo los dos átomos de oxigeno y el átomo de boro, en donde los 2 o 3 miembros del anillo restantes son átomos de carbono.

Como se usa aqui, el término "aproximadamente" se refiere a más o menos 10% del valor.

Como se usa aqui, las expresiones "temperatura ambiental" y "temperatura ambiente", como se usan aqui, se entienden en la técnica, y se refieren de manera general a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la cual se lleva cabo la reacción, por ejemplo una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C.

Los procesos descritos aquí pueden ser monitoreados de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de los productos puede ser monitoreada por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C) , espectroscopia infrarroja, o espectrofotometria (por ejemplo, UV visible) ; o por cromatografía tal como cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) o cromatografía en capa fina (TLC) .

Como se usa aquí, el término "hacer reaccionar o reacción" se usa como se conoce en la técnica y se refiere de manera general a poner juntos los reactivos químicos de manera tal que se permita su interacción a nivel molecular para lograr una transformación química o física. En algunas modalidades, la reacción involucra dos reactivos, en donde uno o más equivalentes del segundo reactivo se usan con respecto al primer reactivo. Las etapas de reacción de los procesos descritos aquí pueden ser conducidas por un tiempo y bajos las condiciones adecuadas para preparar el producto identificado.

Los compuestos también pueden incluir las formas salinas de los compuestos y los intermediarios descritos aquí. Los ejemplos de las sales (o de las formas salinas) incluyen, pero no se limitan a, sales minerales o de ácidos orgánicos, de residuos básicos tales como aminas, sales alcalinas y orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxilicos, y los similares. Por lo general las formas salinas pueden ser preparadas haciendo reaccionar la base o el ácido libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido o la base, inorgánicos u orgánicos, formadores de sal, en un solvente adecuado o varias combinaciones de solventes.

Los compuestos y los intermediarios también incluyen sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos descritos aqui. Como se usa aquí, el término "sal aceptable farmacéuticamente", se refiere a una sal formada por la adición de un ácido o base aceptable farmacéuticamente a un compuesto descrito aqui. Como se usa aqui, la frase "aceptable farmacéuticamente" se refiere a una sustancia que es aceptable para usarse en aplicaciones farmacéuticas desde una perspectiva toxicológica y que no interactúa de manera adversa con el ingrediente activo. Las sales aceptables farmacéuticamente, incluyendo mono y bi-sales, incluyen, pero no se limitan a, aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, pero no limitados a ácido acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, malónico, raandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfonico, etanosulfonico, toluenosulfonico, salicílico, benzoico, y los ácidos aceptables similares conocidos. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17ava Ed., ack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, 2(1977), cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

La preparación de los compuestos puede involucrar la protección y la desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de la protección y la desprotección, y la selección de los grupos protectores apropiados se pueden determinar fácilmente por una persona experimentada en la técnica. La química de los grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en Greene, et al., Protective Groups in Organic Síntesis, 4a Ed., Wiley & Sons, 2007, el cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Los ajustes a los grupos protectores y los métodos de formación y escisión descritos aquí, pueden ser ajustados según sea necesario a la luz de los varios sustituyentes .

Las reacciones de los procesos descritos aquí pueden ser llevadas a cabo en solventes adecuados, los cuales pueden ser seleccionados fácilmente por una persona con experiencia en la técnica de la síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser substancialmente no reactivos con los materiales iniciales (reactivos) , los intermediarios, o los productos, a las temperaturas a las cuales se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, las temperaturas las cuales pueden variar desde la temperatura de congelación del solvente a la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada puede ser llevada a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, los solventes adecuados para una etapa de reacción particular pueden ser seleccionados. En algunas modalidades, las reacciones pueden ser llevadas a cabo en ausencia el solvente, tal como por ejemplo cuando al menos uno de los reactivos es un liquido o gas.

Los solventes adecuados pueden incluir solventes halogenados tales como tetracloruro de carbono, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromoformo, cloroformo, bromoclorometano, dibromometano, cloruro de butilo, diclorometano, tetracloroetileno, tricoloroetileno, 1 , 1 , 1-tricloroetano, 1, 2, 2-tricloroetano, 1, 1-dicloroetano, 2-cloropropano, , , a-trifluorotolueno, 1, 2-dicloroetano, 1, 2-dibromoetano, hexafluorobenceno, 1, 2, -triclorobenceno, 1 , 2-diclorobenceno, clorobenceno, fluorobenceno, mezclas de los mismos y los similares.

Los solventes de éter adecuados incluyen: dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, dietil éter, etilenglicol dimetil éter, etilenglicol dietil éter, dietilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dietil éter, trietilenglicol dimetil éter, anisol, y-butil metil éter, mezclas de los mismos y los similares.

Los solventes próticos adecuados pueden incluir, a manera de ejemplo y sin limitación, agua, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2, 2, 2-trifluoroetanol, etilenglicol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol i-butilico, alcohol t-butílico, 2-etoxietanol, dietilenglicol, 1-, 2-, o 3-pentanol, alcohol neo-pentilico, alcohol t-pentilico, dietilenglicol monometil éter, dietilenglicol monoetil éter, ciclohexanol , alcohol bencílico, fenol o glicerol.

Los solventes apróticos adecuados pueden incluir, a manera de ejemplo y sin limitación, tetrahidrofurano (THF) , N, -dimetilformamida (DMF) , N, N-dimetilacetamida (DMA), 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (DMPU) , 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP) , formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo, dimetil sulfóxido, propionitrilo, formato de etilo, acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona, etil metil cetona, acetato de etilo, sulfolano, N, N-dimetilpropionamida, tetrametilurea, nitrometano, nitrobenceno, o hexametilfosforamida.

Los solventes hidrocarburos adecuados incluyen benceno, ciclohexano, pentano, hexano, tolueno, cicloheptano, metilciclohexano, heptano, etilbenceno, m-, o-, o p-xileno, octano, indano, nonato, o naftaleno.

El dióxido de carbono supercritico y los líquidos iónicos también pueden ser usados como solventes.

Las reacciones de los proceso descritos aquí pueden ser llevadas a cabo a las temperaturas apropiadas las cuales pueden ser determinadas fácilmente por los artesanos experimentados. Las temperaturas de reacciones dependerán por ejemplo, de los puntos de fusión y ebullición de los reactivos y el solvente, si está presente; la termodinámica de la reacción (por ejemplo, las reacciones vigorosamente exotérmicas pueden necesitar ser llevadas a cabo a temperaturas reducidas) ; y la cinética de las reacciones (por ejemplo, una barrera de energía de activación alta puede necesitar temperaturas elevadas) . "Temperatura elevada" se refiere a las temperaturas superiores a la temperatura ambiente (aproximadamente 22°C) .

Las reacciones de los procesos descritos aquí pueden ser llevadas a cabo en aire o bajo una atmósfera inerte. Típicamente, las reacciones que contiene reactivos o productos que son substancialmente reactivos con el airee pueden ser llevadas a cabo usando técnicas de síntesis sensibles al aire que son bien conocidas por los artesanos experimentados .

En algunas modalidades, la preparación de los compuestos puede involucrar la adición de ácidos o bases para efectuar, por ejemplo, la catálisis de una reacción deseada o la formación de las formas salinas tales como sales de adición de ácido.

Los ácidos ejemplificantes pueden ser ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos inorgánicos incluyen, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, y ácido nítrico. Los ácidos orgánicos incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, ácido benzoico, ácido 4-nitrobenzoico, ácido metanosulfonico, ácido p-toluenosulfonico, ácido bencenosulfonico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido propiólico, ácido butírico, ácido 2-butinoico, ácido vinil acético, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico, y ácido decanoico.

Las bases ejemplificantes incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, y carbonato de potasio. Algunas bases ejemplificantes incluyen, pero no se limitan a hidróxidos, alcóxidos, amidas de metal, hidruros metálicos, dialquil aminas de metal, y arilaminas, en donde; los alcóxidos incluyen sales de litio, sodio y potasio de metil, etil, y t-butil óxidos; amidas de metal incluyen amida de sodio, amida de potasio y amida de litio; los hidruros metálicos incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de litio; y las dialquilamidas de metal incluyen sales de sodio y potasio de amidas sustituidas con metil, n-propil, i-propil, n-butil, t-butil, trimetilsilil y ciclohexil .

Tras llevar a cabo la preparación de los compuestos de acuerdo con los procesos descritos aquí, se pueden usar las operaciones de aislamiento y purificación usuales tales como concentración, filtración, extracción, extracción en fase sólida, recristalización, cromatografía, y las similares, para aislar los productos deseados.

Formulaciones Farmacéuticas y Formas de Dosificación Cuando se emplean como substancias farmacéuticas, las sales de la invención pueden ser administradas en forma de composiciones farmacéuticas tales como una sal de la invención combinada con al menos un portador aceptable farmacéuticamente. Estas composiciones pueden ser preparadas en una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y pueden ser administradas por una variedad de ruta, dependiendo de si se desea la administración local o sistémica y del área a ser tratada. La administración puede ser tópica (incluyendo oftálmica y a las membranas mucosas incluyendo la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por medio de un nebulizador; intratraqueal , intranasal, epidérmica y transdérmica) , ocular oral o parenteral. Los métodos para la administración ocular pueden incluir la administración tópica (gotas para los ojos) , inyección subconjuntival, periocular o intravítrea o introducción por catéter de globo o insertos oftálmicos colocados quirúrgicamente en el saco conjuntival. La administración parenteral incluye, inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o la administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular . La administración parenteral puede ser en formar una dosis de bolo única, o puede ser, por medio de una bomba de infusión perfusión continua. Las composiciones y las formulaciones farmacéuticas para la administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, rociadores, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables portadores, soluciones acuosas, polvos o bases aceitosas, espesantes farmacéuticos convencionales y los similares .

Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas las cuales contienen, como el ingrediente activo, una sal de la invención anterior, en combinación uno o más portadores aceptables farmacéuticamente. Para la preparación de las composiciones de la invención, el ingrediente activo típicamente se mezcla con un excipiente, diluido por un excipiente o alojado dentro de un portador en formad de, por ejemplo, cápsulas, bolsitas, papel, y otros recipientes. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, este puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, pildoras, polvos, grajeas, bolsitas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina dura o blanda, supositorios, soluciones estériles inyectables, y polvos estériles empacados.

En la preparación de una formulación, el compuesto activo puede ser molido para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es substancialmente insoluble, este puede ser molido o triturado a un tamaño de partícula menor a 200 mallas. Si el compuesto activo es substancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ser ajustado por molienda o trituración para proporcionar una distribución substancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 mallas.

La sal de la invención puede ser molida usando los procedimientos de molienda o trituraron conocidos tales como molienda húmeda para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de tabletas y para otros tipos de formulaciones. Las preparaciones divididas finamente (nanopartículas) de la sal de la invención pueden ser preparadas mediante los procesos conocidos en la técnica, por ejemplo, véase la Solicitud de Patente Internacional No. O 2002/000196.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulgentes y de suspensión; agentes conservadores tales como metil y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes . Las composiciones de la invención pueden ser formuladas para proporcionar la liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente, empleando los procedimientos conocidos en la técnica.

Las composiciones pueden ser formuladas en una forma de dosificación unitaria, cada dosis que contiene desde aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, más usualmente aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos u otros mamíferos, cada una que contiene una cantidad predeterminada del material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el excipiente farmacéutico adecuado.

El compuesto activo puede ser efectivo sobre un amplio rango de dosis y por lo general se administra en una cantidad efectiva farmacéuticamente. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto administrada realmente será determinada usualmente por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la ruta de administración elegida, el compuesto actual administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas el paciente y los similares.

Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de reformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo típicamente está disperso uniformemente en toda la composición de modo tal que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas de dosificación unitarias, efectivas por igual, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente, que contiene desde, por ejemplo, 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención .

Las tabletas o las pildoras de la presente invención pueden ser revestidas o compuestas de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, las tabletas o las ' pildoras pueden comprender un componente interno de dosificación y un componente externo de dosificación, el último que tiene la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica la cual sirve para resistir la desintegración en el estomago y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno o tenga liberación retardada. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o revestimientos entéricos, tales materiales incluyen un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma shellac, alcohol cetílico, y acetato de celulosa .

Las formas líquidas en las cuales se pueden incorporar los compuestos y las composiciones de la presente invención para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes, soluciones acuosas o aceitosas saborizados adecuadamente, y emulsiones con sabor con aceites comestibles tales como aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuate, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares .

Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos, aceptables farmacéuticamente o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes adecuados, aceptables farmacéuticamente como se describe arriba. En algunas modalidades, las composiciones se administran por la ruta oral o respiratoria nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones pueden ser nebulizadas mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser aspiradas directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede ser conectado a una tienda de máscara facial, o una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión, o polvo pueden ser administradas oralmente o nasalmente desde dispositivos los cuales administran la formulación en una manera apropiada.

La cantidad del compuesto o la composición administrada a un paciente, variará dependiendo de qué se está administ ando, el propósito de la administración, tales como la profilaxis o la terapia, el estado del paciente, la manera de la administración, y los similares. En las aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden ser administradas a un paciente que ya sufre de una enfermedad, en una cantidad suficiente para curar o detener al menos parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán del estado de la enfermedad que se trata así como del juicio del especialista clínico encargado, dependiendo de factores tales como la severidad de la enfermedad, la edad, el peso y la condición general del paciente, y los similares.

Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden ser esterilizadas mediante las técnicas convencionales de esterilización, o pueden ser filtradas de manera estéril. Las soluciones acuosas pueden ser empacadas para usarse tal cual, o liofilizadas , las preparaciones liofilizadas que se combinan con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones del compuesto típicamente estará entre 3 y 11, más preferiblemente desde 5 a 9 y más preferiblemente de 7 a 8. Se entenderá que el uso de ciertos excipientes, portadores o estabilizadores anteriores resultará en la formación de sales farmacéuticas.

La dosificación terapéutica de la sal de la presente invención puede variar por ejemplo, de acuerdo el uso particular para el cual se realiza el tratamiento, el modo de administración del compuesto, la salud y la condición del paciente, y el juicio del médico que prescribe. La proporción o la concentración de la sal de la invención en una composición farmacéutica pueden variar dependiendo de un número de factores que incluyen la dosis, las características físicas (por ejemplo, la hidrofobicidad) , y la ruta de administración. Por ejemplo, la sal de la invención puede ser proporcionada en solución acuosa de amortiguador fisiológico que contiene aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% p/v del compuesto, para administración parenteral. Algunos rangos de dosificación típicos son desde aproximadamente 1 g/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas modalidades, el rango de dosificación es desde aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. La dosis dependerá probablemente de variables tales como el tipo y la extensión de la progresión de la enfermedad o el trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente, y su ruta de administración. Las dosis efectivas pueden ser extrapoladas de las curvas de dosis-respuesta derivadas de los sistemas de prueba de modelos in vitro o en animales.

Las sales de la invención también pueden ser formuladas en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales los cuales pueden incluir cualquier agente farmacéutico tales como agentes anti-virales, vacunas, anticuerpos, mejoradores inmunológicos, supresores inmunológicos , agentes antiinflamatorios y los similares.

Compuestos Etiquetados y Métodos de Análisis Otro aspecto de la presente invención se refiere a una sal de la invención etiquetada con un tinte fluorescente, reporteros moleculares paramagnéticos , metales pesados o radioisótopos, que seria útil no solo para el diagnóstico por imágenes sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo para localizar y cuantificar la cinasa de proteina objetivo en muestras de tejido, incluyendo de humanos, y para identificar los ligandos de cinasa al inhibir el enlace de un compuesto etiquetado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de la enzima cinasa que contienen la sal etiquetada .

La presente invención incluye además compuestos etiquetados con isótopos de los compuestos de la invención.

Un compuesto "etiquetado con isótopos" o "radio-etiquetado" es un compuesto de la invención donde uno o más átomos se reemplazan o se sustituyen por átomos que tienen una masa atómica o un número de masa diferente a la masa atómica el número de masa encontrado típicamente en la naturaleza (es decir, de formación natural) . Los radionúclidos adecuados que pueden ser incorporados en los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a 2H (escrito también como D por Deuterio) , 3H (escrito también como T por tritio) , UC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 12 I, 124I, 125I y 131I. El radionúclido que se incorpora en los compuestos radioetiquetados actuales dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radioetiquetado. Por ejemplo, para el etiquetado in vitro y en ensayos de competición, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S por lo general sean más útiles. Para aplicaciones de formación de radio-imágenes el nC, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 6Br o 77Br por lo general serán más útiles .

Se entiende que un compuesto "radioetiquetado" o "compuesto etiquetado" es un compuesto que tiene incorporado al menos un radionucleido . En algunas modalidades el radionucleido se selecciona del grupo que consiste de H, 14C, 1 5I, 35S y 82Br.

Los métodos de síntesis para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos de la invención y son bien conocidos en la técnica .

Una sal radioetiquetada de la invención puede ser usada en un ensayo de identificación para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de prueba) puede ser evaluado por su habilidad para reducir el enlazamiento de la sal radioetiquetada de la invención a la enzima. Por consiguiente, la habilidad de un compuesto de prueba para competir con la sal radioetiquetada por el enlazamiento a la enzima, se correlaciona directamente con su afinidad de enlace.

Paquetes o Kits La presente invención también incluye paquetes o kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o la prevención de enfermedades, tales como cáncer y otras enfermedades mencionadas aquí, los cuales incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de la sal de la invención. Tales paquetes también pueden incluir, si se desea, uno o más de los varios componentes convencionales de los paquetes farmacéuticos, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores aceptables farmacéuticamente, recipientes adicionales, etc., como serla fácilmente aparente para aquellas personas experimentadas en la técnica. También se pueden incluir en el paquete las instrucciones, ya sea como hojas de información, guías para la administración y/o guías para el mezclado de los componentes .

La invención se describirá con mayor detalle a manera de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con propósitos ilustrativos, y no tienen la intención de limitar la invención de ninguna forma. Aquellas personas experimentadas en la técnica reconocerán una variedad de parámetros no críticos los cuales pueden ser cambiados o modificados para dar esencialmente los mismos resultados.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de la sal de ácido diclorhidrico de 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil) imidazo [1 , 2-b] [1 ,2 , 4] triazin-2-il]benzamida Una suspensión de 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil) imidazo [1, 2-b] [ 1 , 2 , ] triazin-2-il ] benzamida (421.2 g, 1.021 mol) (véase U.S. Ser. No. 11/942,130 para la preparación, la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad) en metanol (MeOH, 6600 mL) se calentó a 55°C antes de que se agregara gota a gota a 55°C una solución de ácido clorhídrico concentrado (HC1 conc, 37% en peso, 12M, 420 mL, 5.10 mol, 5.0 equiv) en alcohol isopropilico (IPA, 1510 mL) . La solución transparente resultante se agitó a 55°C por 30 min antes de agregar metil ter-butil éter (MTBE, 6750 mL) via aun embudo de adición, durante 30 min. Los sólidos se precipitaron lentamente después de la adición del metil ter-butil éter. La mezcla resultante se agitó a 55°C por 1 h adicional antes de se enfriada gradualmente a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con metil ter-butil éter (MTBE, 3 x 500 mL) , y se secaron en un horno al vacio a 45-55°C a peso constante. El diclorhidrato de 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil) imidazo [1,2-b] [1 , 2, 4 ] triazin-2-il] benzamida deseado (470.7 g, 495.5 g teórico, 95% de rendimiento) se obtuvo como un sólido cristalino blancuzco a amarillo claro. P.f. (descomposición) 222°C; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 9.46 (s, 1H) , 9.25 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, 1.4 Hz), 9.12 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 8.51 (m, 1H) , 8.47 (d, 1H, J = 0.9 Hz) , 8.34 (d, 1H, J = 1.3 Hz) , 8.23 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 1.8 Hz) , 8.09-8.02 (m, 3H) , 7.79 (dd, 1H, J= 7.5 Hz, 8.3 Hz) , 4.77 (s, 2H) , 2.78 (s, 3H, J= 4.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) d ppm 163.4, 159.4 (d, J = 249.9 Hz), 145.8, 145.4, 144.5, 143.8, 140.4, 138.8, 136.8, 135.9, 135.7 (J= 8.6 Hz) , 131.2 (J= 3.1 Hz) , 130.7, 128.7, 128.2, 126.2 (J= 14.9 Hz) , 126.0, 123.1 (J = 3 Hz) , 122.5, 121.0, 114.9 (J= 5.6 Hz) , 28.4, 26.3; 19F NMR (376.3 MHz, DMSO-d6) d ppm -113.2; C23Hi7FN60 (base libre, PM 412.42), LCMS (EI) m/e 413.1 (M+ + H) y 435.0 (M+ + Na) .

Ejemplo 2 Difracción de Rayos X del Polvo de la sal de ácido diclorhidrico La XRPD se llevó a cabo usando el instrumento Difractómetro de Rayos X en Polvo Rigaku Miniflex (la radiación de rayos X es del cobre (Cu) a 1.054056 Á con un filtro ?ß, Ángulo de Inicio -3; Ángulo Final -45; uestreo -0.02; Velocidad de Exploración -2). El polvo de muestra se disperso en portamuestras de fondo cero. El patrón de XRPD de la sal de ácido diclorhidrico preparada por el proceso del Ejemplo 1 se proporciona en la Figura 1. Los valores máximos dos-teta se proporciona en la Tabla 1 a continuación.

Tabla 1 2-Theta Altura 3.8 58 4 6.0 57 3.9 7.8 403 27.7 9.1 86 5 9 12.0 584 40.1 12.6 371 25.5 14.3 202 13.9 14.9 306 21 5.9 346 23.8 16.3 277 19 17.4 247 17 18.2 1367 93.9 20.O 283 19.5 20.5 212 14.6 21.4 240 16.5 21.8 60 4.1 22.4 314 21.6 23.3 281 19.3 23.9 176 12.1 24.7 1362 93.6 25.4 81 5.6 260 1456 100 27.1 226 15.5 27.4 138 9.5 28.0 142 9.8 29.3 962 66.1 30.5 165 11.3 31.0 502 34.5 31 9 76 5.3 330 485 33.3 33.4 285 19.6 34.5 166 11.4 35.4 78 5.4 36.2 381 26.1 37.2 449 30.9 38.4 190 13.1 39.8 82 5.7 40.5 79 5.4 42.4 99 6.8 43.7 107 7.4 Ejemplo 3 Calorimetría Diferencial de Barrido de la sal de ácido diclorhídrico La sal de ácido diclorhídrico preparada mediante de proceso del Ejemplo 1 se caracteriza por la traza de DSC mostrada en la Figura 2. El termograma DSC revela un evento endotérmico con inicio máximo en 216-1°C y un máximo a 221.91°C. Los experimentos se llevaron a cabo en un instrumento de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) Toledo Mettler 822, con un recipiente de muestras de aluminio (40 L) , temperatura inicial de 30°C a una temperatura final de 280°C usando una velocidad de calentamiento de 10°C/min.

Ejemplo 4 Análisis Termogravimétrico de la sal de ácido diclorhídrico La sal de ácido diclorhídrico preparada mediante el proceso del Ejemplo 1 se caracteriza por el TGA mostrado en la Figura 3. El TGA muestra pérdida de peso significativa comenzando a 150°C cuando la muestra se calentó de 20°C a 600°C a una velocidad de calentamiento de 20°C/min. Esto fue seguido por un evento exotérmico con un máximo a 221.9°C, la cual se cree que es el máximo de fusión. Los experimentos se llevaron a cabo en un instrumento Q500 de TA.

Ejemplo 5 Preparación de sal de ácido dibencenosulfonico de 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil) imidazo [1 ,2-b] [1,2,4] triazin-2-il]benzamida Una suspensión de 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-il-metil) imidazo [1, 2-b] [1, 2, 4] triazin-2-il ] benzamida (500 mg, 1-212 mmol) en metanol (MeOH, 12 mL) se calentó a 55°C antes de agregar gota a gota a 55°C una solución premezclada de ácido bencenosulfonico (578 mg, 3.65 mmol, 3.01 equiv) en alcohol isopropilico (IPA, 3.66 mL) . La solución transparente resultante se agitó a 55°C por 30 min antes de agregar metil ter-butil éter (MTBE, 12 mL) gota a gota vía un embudo de adición los sólidos se precipitaron lentamente después de la adición del metil ter-butil éter. La mezcla resultante se agitó a 55°C por una hora adicional antes de ser enfriada gradualmente a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con metil ter-butil éter (MTBE, 2 x 10 mL) y se secaron en un horno al vacio a 45-55°C a peso constante. El producto de ácido dibencenosulfonico deseado (848 mg, 883.3 mg teóricos, 96% de rendimiento) se obtuvo como sólidos cristalinos blancuzcos. P.f. (descomposición) 270.5°C; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.51 (s, 1H), 9.30 (dd, 1H, J= 5.4 Hz, 1.4 Hz) , 9.13 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 8.45 (m, 1H) , 8.36 (d, 1H, J= 0.9 Hz) , 8.30 (s, 1H), 8.21 (dd, 2H, J = 9.0 Hz, 1.8 Hz) , 8.10 - 8.04 (m, 3H) , 7.80 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 8.3 Hz) , 7.62 - 7.56 (m, 4H) , 7.33 -7.27 (m, 6H) , 4.79 (s, 2H) , 2.78 (d, 3H, J = 4.5 Hz) ; 19F R N (376.3 MHz, DMSO-d6) d ppm -113.2; C23Hi7FN60 (base libre PM 412.42), LCMS (EI) m/e 413.0 (M+ + H) y 435.0 (M+ + Na) .

Ejemplo 6 Difracción de Rayos X en Polvo de la sal de ácido dibencenosulfónico La XRPD se llevó a cabo usando el instrumento Difractómetro de Rayos X en Polvo Rigaku Miniflex (la radiación de rayos X es del cobre (Cu) a 1.054056 Á con un filtro ?ß, Ángulo de Inicio -3; Ángulo Final -45; Muestreo -0.02; Velocidad de Exploración -2). El patrón de XRPD de la sal preparada por el proceso del Ejemplo 5 se proporciona en la Figura 4. Los valores máximos dos-teta se proporcionan en la Tabla 2 a continuación.

Tabla 2 Ejemplo 7 Calorimetría Diferencia de Barrido de la sal de ácido dibencenosulfonico La sal de ácido dibencenosulfonico preparada mediante de proceso del Ejemplo 5 se caracteriza por la traza de DSC mostrada en la Figura 5. El termograma DSC revela un evento endotérmico con inicio máximo en 269. °C seguido por un evento exotérmico con un máximo a 270.45°C. Los experimentos se llevaron a cabo en un instrumento de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) Toledo Mettler 822, temperatura inicial de 30°C a una temperatura final de 280°C usando una velocidad de calentamiento de 10°C/min.

Ejemplo 7A Características físicas de la sal de ácido dibencenodisulfonico La sal de ácido dibencenosulfonico es en general un polvo blancuzco a amarillo claro en una inspección visual contra un fondo blanco.

Ejemplo 7B Solubilidad de la sal de ácido dibencenosulfonico La sal de ácido dibencenosulfonico se obtiene en general como un polvo blancuzco a amarillo claro en una inspección visual contra un fondo blanco. Se encontró que la solubilidad del ácido dobencenosulfonico a 25°C es de aproximadamente 3.9 mg/mL en agua; 0.003 mg/mL en amortiguador pH 7.4; 0.003 mg/mL en amortiguador pH 8, y al menos 29 mg/mL en HC1 acuoso 0.1N.

La solubilidad de equilibrio se determinó mezclando la muestra en los solventes acuosos adecuados (HC1 0.1 N, agua, amortiguador pH 7.4, y amortiguador pH 8.0) por al menos 12 horas. La concentración de la muestra se determinó entonces por HPLC usando un punto de calibración único.

Ejemplo 8 4-Bromo-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (3) A una suspensión de ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (lr 967.9 g, 4.4 mmo1) en diclorometano (5.9 L) y DMF (21 mL) se agregó lentamente una solución de cloruro de oxalilo ((C0C1)2, 560 mL, 6.4 mol, 1.45 equiv) en diclorometano (520 mL) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente por 20 h y después se enfrió a 0°C mediante un baño de hielo-agua, se agregó clorhidrato de ?,?-dimetil hidroxilamina (826 g, 8.4 mol, 1.9 equiv) seguido por la adición lenta de trietilamina (TEA, 2.5 1, 17.7 mol, 4.0 equiv) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a la temperatura ambiente y se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. Una vez que la mezcla de reacción estuvo completa, la mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (NaHC03, 2 L) . La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (1 L) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 L) , salmuera (1 L), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo sólido resultante se disolvió en metil ter-butil éter (MTBE, 5 L) , se lavó secuencialmente con agua (5 x 1 L) , salmuera (1 L), y se seco sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) . La solución filtrada se concentró bajo presión reducida y el sólido resultante se secó en un horno al vacio a 45°C para dar 4-bromo-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (3, 1106 g, 1153 teórico, 95.9% de rendimiento) la cual se usó para la reacción posterior sin purificación adicional. Para 3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.78 (t, 1H, J= 7.47 Hz) , 7.56 (dd, 1H, J= 9.3, 1.6 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.53 (s, 3H) , 3.25(s, 3H) ; CgHgBrFN02 ( PM 262.08), LCMS (El) m/e 262.0/264.0 (M+ + H) .

Esquema de Reacción 1 (Ejemplos 8-14) C7H«BrF02 C7H3BrCIFO CgHgBrF 02 P.M.:219.01 P. .: 237.45 P. .: 26208 Ejemplo 9 1- (4-Bromo-3-fluorofenil) etanona (4) A una solución de 4-bromo-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (3, 1106 g, 4.2 mol) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 11 L) se agregó lentamente a una solución 3.0 M de cloruro de metilmagnesio (MeMgCl, 2.5 L, 7.5 equiv) en THF a 0° . La mezcla de reacción resultante de agitó a 0°C por 2 h y después se desactivó muy cuidadosamente con cloruro de amonio acuoso saturado (NH4C1, 1.5 L) . La solución resultante se concentró bajo presión reducida para extraer el THF. El residuo se diluyó entonces con acetato de etilo (EtOAc, 5 L) y la solución resultante se lavó con agua (2 L) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (EtOAc, 2 x 2 L) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 L) , salmuera (2 L) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S0 ) . La solución filtrada se concentró bajo presión reducida y el sólido resultante se secó en un horno al vacio a 45°C para dar 1- ( 4-bromo-3-fluorofenil ) etanona (4, 890.8 g, 911.6 g teóricos, 97.9% de rendimiento) como un sólido, el cual se usó en la reacción posterior sin purificación adicional. Para 4: XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 7.89-7.84 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.30, 1.87 Hz), 2.57 (s, 3H) .

Ejemplo 10 2- (4-Bromo-3-fluorofenil) -2-oxoacetaldehído (5) A una solución de 1- (4-bromo-3-fluorofenil) etanona (4, 890.8 g, 4.1 mol) en DMSO (4 L) se agregó lentamente una solución de bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (HBr, 1420 mL, 12.5 mol, 3.0 equiv) . La temperatura de reacción se aumentó gradualmente de 20°C a 50°C durante el curso de la adición. La mezcla de reacción se calentó posteriormente a 60°C y se agitó a 60°C durante toda la noche. El sulfuro de dimetilo resultante se ^extrajo mediante destilación y el residuo se vertió en agua de hielo (28 L) . El precipitado amarillo resultante se recolectó por filtración (se guardó el filtrado) y se lavó con agua (5 L) . El sólido amarillo se disolvió en acetato de etilo (EtOAc, 5 L) , se lavó con salmuera (1 L) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2SC>4) . La solución se concentró entonces bajo presión reducida y el sólido resultante se secó en un horno al vacio a 45°C para dar el producto deseado, 2- ( 4-bromo-3-fluorofenol) -2-oxoacetaldehído, como su hidrato (hidrato de 5, 730.6 g, 1020.9 g teórico, 71.6% de rendimiento). La fase acuosa (filtrado) se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 L) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 2 L) , salmuera (2 L) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro ( a2S04) . La solución se concentró bajo presión reducida y el sólido resultante se secó en un horno al vacio a 45°C para dar la segunda cosecha del hidrato de 2- ( -bromo-3-fluorofenil) -2-oxoacetaldehído (hidrato de 5, 289.4 g, 1020.9 g teórico, 28.3% de rendimiento; total de 1020 g, 1020.9 g teórico, 99.9% de rendimiento) el cual se usó en la reacción posterior sin purificación adicional. Para el hidrato de 5: 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 8.00-7.70 (m, 3H) , 6.69 (br s, 2H) , 5.59 (s, 1H) .

Ejemplo 11 1- (4-Bromo-3-fluorofenil) -2 , 2-dietoxietanona (6) Un matraz de 22 L se cargó con el hidrato de (4-bromo-3-fluorofenil) -2-oxoacetaldehido (5, 1020 g. 4.41 mol), tolueno (7.5 L) , ortoformato de trietilo (1633 g, 1.8 L, 11.04 mol, 2.4 equiv) , ácido para-tolueno sulfónico (33.5 g, 0.176 mol, 0.4 equiv) a la temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se calentó a 110°C y se agitó a 110°C por 6 horas. Cuando la HPLC mostró que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente antes de ser vertida en un matraz de separación de 50 L junto con acetato de etilo (7.5 L) y la solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (NaHC03, 3 L) . La mezcla se agitó y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 L) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (4 L) , se secaron con sulfato de sodio (Na2S04) , y se concentraron bajo presión reducida para dar 1-(4-bromo-3-fluorofenil) -2, 2-dietoxietanona cruda (6, 1240 g, 1345.7 teórico, 92.1% de rendimiento) el cual se usó en la reacción posterior sin purificación adicional. Para 6: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 7.94-7.94 (m, 2H) , 7.78 (dd, 1H, J= 8.51, 2.08 Hz), 5.40 (s, 1H) , 3.77-3.60 (m, 4H) , 1.16-1.14 (m, 6H) .

Ejemplo 12 6- (4-Bromo-3-fluorofenil) -1,2, 4-triazin-3-amina (7) Un matraz de 22 L se cargó con 1- ( 4-bromo-3-fluorofenil) -2, 2-dietoxietanona (6, 1240 g, 4.07 mol), etanol (11 L) , agua (1.4 L) , hidróxido de potasio (1105 g, 8.13 mol, 2.0 equiv) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó entonces a 75°C por 14 h. cuando la HPLC mostró que la reacción de condensación fue considerada completa, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente antes de ser filtrada. El filtrado se concentró entonces bajo presión reducida para extraer la mayoría de los solventes. La solución acuosa residual se extrajo con acetato de etilo (EtOAc, 3 x 6 L) . Las capas orgánicas de combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un sólido café oscuro. Este sólido se disolvió en etanol (4 L) y la solución resultante se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 0.2 M (4 L). La suspensión resultante se calentó posteriormente a 50°C por 6 h antes de permitírsele enfriar a la temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (NaHC03, 2 L) se agregó lentamente a la suspensión y la mezcla resultante se concentró entonces bajo presión reducida para extraer la mayoría de los solventes. El residuo acuoso se trató entonces con acetato de tilo (20 L) para disolver los sólidos. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x2 L) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. Los sólidos café oscuro se trataron con metil ter-butil éter (MTBE, 4 L) y la suspensión resultante se calentó a 30°C y se agitó a 30°C por 30 min. La mezcla se filtró y los sólidos (de color verde a naranja) se recolectaron (guardando de filtrado) y se lavaron con metil ter-butil éter (MTBE, 2 L) para dar la primera cosecha del producto crudo deseado (7) . El filtrado se evaporo bajo presión reducida, y los sólidos café oscuro resultantes de trataron con metil ter-butil éter (MTBE, 2 L) . La suspensión resultante se calentó a 30°C y se agitó a 30°C por 30 min. La mezcla se filtró para dar la segunda cosecha del producto crudo deseado (7) la cual se lavó con MTBE (1 L) . Los sólidos condensados se secaron al vacio a 40-45°C para dar 6- (4-bromo-3-fluorofenil) -1, 2, 4-triazin-3-amina (7,585 g, 1096.1 g teórico, 53.4% de rendimiento) el cual se usó en la reacción posterior sin purificación adicional. Para 7: 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.86 (s, 1H) , 7.97 (d, 1H, J= 10.79 Hz) , 7.81 (m, 2H) , 7.52 (br s, 2H) ; C9H6BrFN4 (PM 269.07), LCMS (El) m/e 269.0/271.1 (M+ + H) .

Ejemplo 13 6- ( (2- (4-Bromo-3-fluorofenil) imidazo [1 , 2-b] [1,2,4] triazin-7-il)metil) quinolina (12) 1- (2-Cloro-l-hidroxi-3- (quinolin-6-il ) propil) pirrolidino-2 , 5-diona (11, 228 g, 0.74 mol. 1.1 equiv) y 6- (4-bromo-3-fluorofenil) -1, 2, 4-triazin-3-amina (7, 181 g, 0.673 mol) se suspendieron en 1-butanol (1800 L) y la suspensión resultante se calentó a 110°C y se agitó a 110°C por 18h (la mezcla de reacción se vuelve homogénea en este punto) . La mezcla se enfrió gradualmente a la temperatura ambiente antes de ser enfriada a 10°C en un baño de hielo. El sólido amarillo resultante se recolectó por filtración (guardando los filtrados de 1-butanol) , se lavó con 1-butanol frió (3x100 mL) y se secó por succión. Este sólido se suspendió entonces en la solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (NaHCC>3, 500 mL) y la suspensión resultante se agitó a la temperatura ambiente por 1 h para neutralizar la sal de clorhidrato correspondiente. La base libre se filtró entonces, se lavó con agua (500 mL) y se seco en un horno al vacio a 45°C por 18h, para dar la primera cosecha de la 6- ( (2- (4-bromo-3-fluorofenil) imidazo [1, 2-b] [1,2, 4] triazin-7-il)metil) quinolina (12, 125.1 g, 292.3 g teórico, 42.8% de rendimiento). Los filtrados se 1-butanos se concentraron después bajo presión reducida y los sólidos resultantes se disolvieron en diclorometano (CH2C12, 2 L) . La solución se lavó con la solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (NaHC03, 1 L) , se secó sobre sulfato de sodio (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purifico mediante cromatografía instantánea en columna (Si02, gradiente de elusión de 0-10% MeOH-CH2Cl2) para dar la segunda cosecha de 6- ( (2-bromo-3-fluorofenil) imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-7-il)metil) quinolina (12, 19.7 g, 292.3 teórico, 6.7% de rendimiento: total 144.8 g, 292.3 g teórico, 49.5% de rendimiento) como sólidos amarillos. Para 12: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.23 (s, 1H), 9.11 (dd, 1H, J = 4.98, 1.55 Hz) , 8.85 (d, 1H, J = 8.09 Hz), 8.25 - 8.18 (m, 2H) , 8.12 - 8.00 (m, 3H) , 7.93 - 7.86 (m, 3H), 4.70 (s, 2H) ; C2iHi3BrFN5 (PM 434.26), LCMS (El) m/e 434.00/435.95 (M+ + H) .

Ejemplo 14 2-Fluoro-4- (7-quinolin-6-ilnietil) imidazo [1 , 2-b] -[1,2,4] -triazin-2-il)benzonitrilo (13) 6-( (2- (4-bromo-3-fluorofenil) imidazo [1, 2-b] [1,2,4]-triazin-7-il)metil) quinolina (12, 200 g, 0.461 mol), cianuro de zinc (ZnCN2, 32.7 g, 0.277 mol, 0.6 equiv) , polvo de zinc (Zn, 6.0 g, 0.093 mol, 0.2 equiv) y Pd (dppf ) 2C12 (22.6 g, 0.028 mol, 0.06 equiv) se suspendieron en una solución premezclada de N, N-dimetil acetamida (DMAC, 2000 mL) y agua (H20, 40 mL) . La suspensión resultante se sometió después a desgasificación con una corriente de nitrógeno por 20 min, antes de ser calentada a 110°C y agitada a 110°C por 1-2 h (se observo una solución homogénea) . Cuando la LC/MS indicó que la reacción se consideraba completa, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y después en un baño de hielo a 5°C. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con una mezcla de solución acuosa saturada de cloruro de amonio (NH4C1 ac), solución acuosa saturada de hidróxido de amonio (NH4OH ac), y agua (4:1:4 en volumen, 8.1 L) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente por 30 min. Los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración y se secaron en un horno al vacio durante toda la noche a 45°C para dar el producto deseado crudo (13) . Este material crudo se purificó después mediante cromatografía instantánea en columna (Si02, gradiente de elusión con 1% de trietilamina en diclorometano, 2.5% de acetona y 1% de trietilamina en diclorometano, 5.0% de acetona y 1% de trietilamina en diclorometano, y 10.0% de acetona y 1% de trietilamina en diclorometano, secuencialmente) , para dar el 2-fluoro-4- (7-quinolin-6-ilmetil) imidazo [ 1 , 2-b] [1,2,4]-triazin-2-il ) benzonitrilo (13, 127.4 g, 175.4 g teórico, 72.6% de rendimiento) como sólidos amarillos. Para 13: XH R N (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 9.24 (8, 1H) , 8.81 (dd, 1H, J= 4.15, 1.66 Hz), 8.26 - 8.12 (m, 4H) , 8.02 (s, 1H) , 7.95 - 7.93 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H, J= 8.71, 2.08 Hz) , 7.47 (dd, 1H, J= 8.70, 4.15 Hz) , 4.62 (s, 2H) ; C22Hi3FN6 (PM 380.38), LCMS (El) m/e 381.0 ( + + H) .

Ejemplo 15 6- (3 , 3-Dietoxiprop-l-inil) quinolina (22) Una mezcla de 6-bromoquinolina (8, 2.63 g, 12.6 mmol), propargilaldehido dietil acetal (3.73 mL, 25.2 mmol, 2 equiv) , trietilamina (TEA, 12.7 mL, 90.8 mmol, 7.2 equiv) , yoduro de cobre(I) (Cul, 24.0 mg, 0.126 mmol, 0.01 equiv), y trifenilfosfina (PPh3, 0.39716 g, 1.5142 mmol, 0.12 equiv) en N, N-dimetilformamida (DMF, 15.6 mL, 202 mmol) se sometió a desgasificación con burbujeo de nitrógeno durante 5 min. Se agregó acetato de paladio (Pd(OAc)2, 0.08499 g, 0.3786 mmol, 0.03 equiv) y la mezcla se sometió a desgasificación con burbujeo de nitrógeno durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 90°C bajo nitrógeno con agitación. Después de 3 h y 10 min, la HPLC indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (EtOAc, 100 mL) y se lavó con agua (H20, 2x100 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (EtOAc, 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron entonces bajo presión reducida para dar el producto crudo como un aceite negro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Si02, gradiente de elusión de 0-40% de EtOAc en hexano) , para dar 6- (3, 3-Dietoxiprop-l-inil) quinolina (22, 3.2 g, teórico, 99% de rendimiento) como un aceite incoloro. Para 22: 1ti R N (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 8.92 (dd, 1H, J= 4.35 Hz, 1.86 Hz), 8.36 (d, 1H, J= 8.40 Hz, 1.66 Hz) , 8.20 (d, 1H, J= 1.78 Hz), 7.99 (d, 1H, J= 8.71 Hz) , 7.76 (dd, 1H, J= 8.71 Hz, 1.87 Hz), 7.57 (dd, 1H, J= 8.09 Hz, 4.05 Hz) , 5.58 (8, 1H) , 3.75 - 3.55 (m, 4H) , 1.17 (t, 6H, J= 7.16 Hz) ; Ci6Hi7N02 (PM 255.31), LC S (EI) ra/e 256.0 (M+ + H) .

Esquema de Reacción 2 (Ejemplos 15-18) 8 22 QjHgBr C16H17N02 P.M.: 208.05 P.M.: 255.31 Ejemplo 16 6- (3 , 3-Dietoxipropil) quinolina (23) Método A. 3, 3-Dietoxi-l-propeno (548 g, 4.2 mol, 1.75 equiv) se agregó a un matraz de 22 L cargado con una solución 0.5 M de 9-borabiciclo [ 3.3.1 ] nonato en tetrahidrofurano (solución de 9-BBN en THF, 8.4 L, 4.2 mol, 1.75 equiv) a la temperatura ambiente (la temperatura interna se elevó a 40°C) durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. Momento en el cual la :H RMN de una alícuota de la mezcla de reacción indicó que todo el 3 , 3-dietoxi-l-propeno había sido consumido. 6-Bromoquinolina (8, 500 g, 2.4 mol, 1.0 equiv), carbonato de potasio (K2CO3, 662 g, 4.8 mol, 2.0 equiv), triciclohexilfosfina (67.4 g, 0.24 mol, 0.1 equiv), acetato de paladio (Pd(OAc)2, 27 g, 0.12 mol, 0.05 equiv) y agua (90 mL) se agregaron a la mezcla de reacción, en ese orden, seguido por desgasificación con nitrógeno por 0.5 h. La mezcla de reacción se calentó entonces por 4 h. una vez que la TLC y la LC/MS mostraron que mostraron que el material inicial había sido consumido, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente con agitación, antes de ser desactivada con agua (7.5 L) y acetato de etilo (EtOAc, 7.5 L) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (EtOAc, 4 L) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una salmuera saturada (NaCl, 4L) se secaron sobre sulfato de magnesio (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, gradiente de elusión de 10-60% de acetato de etilo en heptano) para dar 6- (3, 3-dietoxipropil) quinolina (23, 520 g, 622.4 g teórico, 83.5% de rendimiento) como un aceite incoloro. Para 23: 1H RMN (DMSO- d6, 300MHz) d ppm 8.81 (dd, 1H, J= 4.23 Hz, 1.73 Hz) , 8.28 (d, 1H, J = 8.07 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.62 Hz) , 7.75 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J = 8.63 Hz, 1.92 Hz) , 7.46 (dd, 1H, J = 8.25 Hz, 4.22 Hz) , 4.46 (t, 1H, J = 5.60 Hz), 3.61 - 3.38 (m, 4H) , 2.79 (t, 2H, J = 8.53 Hz) , 1.95 -1.85 (m, 2H) , 1.11 (t, 6H, J = 6.84 Hz); Ci6H2iN02 (PM 259.34), LCMS (EI) m/e 260.2 (M+ + H) .

Método A-Alternativo . 9-BBN se generó in situ y se usó para preparar el compuesto 23 como se describe a continuación: bajo una atmósfera de nitrógeno, 1,2-dimetoxietano anhidro (DME, 47.0 mL) se cargó en un matraz de 3 cuellos de 500 mL equipado con un aparato de destilación. Se agregó complejo de borano-dimetil sulfóxido (12.1 g, 151 mmol, 2 equiv) y la temperatura se la solución se aumentó de 20 a 22°C. A esta solución se agregó gota a gota durante un periodo de 30 min 1 , 5-ciclooctadieno (16.3 g, 151 mmol, 2 equiv) , para mantener una temperatura de reacción de 50-60°C, tiempo durante el cual se recolectó una pequeña cantidad de dimetilsulfóxido mediante el aparato de destilación. La mis se destilo entonces bajo nitrógeno hasta que la temperatura del destilado alcanzó 84°C. Los destilados recolectados tenían un volumen de ~21 mL. Se retiró el baño de aceite y se agregó THF anhidro (40 mL) . Se tomó una pequeña muestra de la mezcla de reacción para el análisis de XH RMN y el resultado indicó que la olefina se había consumido. Esta solución de 9- BBN se usó directamente para la siguiente etapa.

A la solución de 9-BBN anterior, se agregó gota a gota 3, 3-dietoxi-l-propeno (19.3 g, 142 mmol, 1.89 equiv) mientras que se mantenía la temperatura por debajo de 30°C. La reacción es ligeramente exotérmica y el precipitado blanco se disolvió lentamente. La mezcla de reacción se agitó entonces a la temperatura ambiente por 18 h.

A la solución preparada arriba, se agregaron 6-bromoquinolina (8, 15.7 g, 75.4 mmol, 1 equiv), triciclohexilfosfina (1.27 g, 4.52 mmol, 0.06 equiv), carbonato de potasio (20.8 g, 151 mmol, 2 equiv), y agua (9.421 mL, 23.4 mmol). La mezcla se sometió a desgasificación con burbujeo de nitrógeno por 10-15 min. Se agregó acetato de paladio (Pd(OAc)2, 0.508 g, 2.26 mmol, 0.03 equiv) y el burbujeo de nitrógeno se continuó por 10 min adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 75°C y se mantuvo a 75-78°C por 2-3 h. Cuando la HPLC mostró la terminación de la reacción, el calentamiento se descontinuó y a mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. Se agregaron acetato de etilo (EtOAc, 162 mL) y agua (H20, 162 mL) y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (EtOAc, 2x60 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato se sodio (Na2S0 ) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, gradiente de elusión de 0-40% de EtOAc en hexano) para dar 6-( 3 , 3-dietoxipropil ) quinolina (23, 17.6 g, 19.6 teórico, 90% de rendimiento) , como un aceite transparente, el cual se encontró idéntico al material preparado por el Método A en cada aspecto comparable.

Método B. Una mezcla de 6- (3, 3-dietoxiprop-l-in-l-il) quinolina (22, 56 mg, 0.22 ranol) y 10% de paladio sobre carbón (5 mg) en THF ( 5 mL) se sometió a hidrogenación bajo H2 a 1 atm por 6 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celita y la capa de celita se lavó con THF (2x2 mL) . Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para dar 6- (3, 3-dietoxipropil) quinolina (23, 56 mg, 57 mg teórico, 98% de rendimiento) como un aceite transparente, el cual se encontró como suficientemente puro para ser usado en la reacción posterior sin purificación adicional y fue idéntico al material preparado por el Método A, en cada aspecto comparable.

Ejemplo 17 3- (Quinolin-6-il) ropanal (9) Método 1. Un matraz de 22 L se cargó con tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (70.0 g, 0.076 mol, 0.015 equiv) , tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfonio (44 g, 0.152 mol, 0.03 equiv), y dioxano (12 L) a la temperatura ambiente. La solución resultante se sometió entonces a desgasificación con un flujo permanente de nitrógeno por 20 min antes de agregar 6-bromoquinolina (8, 1055 g, 5.07 mol, 1.0 equiv) , alcohol alilico (588 g, 10.1 mol, 2.0 equiv) , y N-metil-N-ciclohexilciclohexilamina (1186 g, 6.08 mol, 1.2 equiv), a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a 50-55°C por 8-12 h. Cuando la TLC y la LC/MS mostraron que la reacción se consideró completa, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente antes de agregar metil ter-butil éter ( TBE, 10 L) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente por 10 min antes de ser filtrada a través de un tapón de celita. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Si02, gradiente de elusión de 20-80% de acetato de etilo en heptano) para dar 3- (quinolin-6-il)propanal (9,495 g, 939.1 g teórico, 52.7%) como un aceite amarillo, el cual se solidificó parcialmente tras el reposo a 0 - 5°C. Para 9: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.75 (t, 1H, J = 1.24 Hz), 8.83 (dd, 1H, J = 4.15 Hz, 1.66 Hz) , 8.25 (dd, 1H, J = 8.3, 1.03 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.71 Hz) , 7.76 (d, 1H, J= 1.45 Hz), 7.64 (dd, 1H, J= 8.72 Hz, 2.08 Hz) , 7.48 (dd, 1H, J= 8.30 Hz, 4.36 Hz) , 3.05 (t, 2H, J= 7.26 Hz) , 2.89 (t, 2H, J = 7.26 Hz); C^HnNO (PM 185.22), LCMS (El) m/e 186 ( + + H) .

Método 2. Una solución de 6- (3, 3-dietoxipropil) quinolina (23, método A del Ejemplo 16, 520 g, 2.08 mol, 1 equiv) en acetato de etilo (EtOAc, 2.2 L) se enfrió a 0°C antes de agregar una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (HC1) durante 1 h, mientras que se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de 5°C. La mezcla de reacción resultante se agitó por 2h adicionales a 0-5°C. Cuando la TLC y la HPLC/MS indicaron que la reacción estuvo completa, la reacción se desactivó con una solución acuosa 3N de hidróxido de sodio (NaOH) enfriada con hielo a 0°C, hasta que el pH estuvo entre 8 y 9. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (EtOAc, 2 L) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 L) , se secaron con sulfato de sodio (Na2S04) , y se concentraron bajo presión reducida para dar el 3- (quinolin-6-il) propanal (9, 385.3 g, 385.3 g teórico, 100%) como un aceite amarillo, el cual se encontró idéntico al material obtenido por el Método 1 en cada aspecto comparable. Ya que este material crudo se encontró suficientemente puro, este se usó directamente en la reacción posterior sin purificación adicional.

Método 3. Un matraz de 22 L se cargó con solución 0.5 M de 9-borabiciclo [3.3.1] nonato en tetrahidrofurano (9-BBN, 5.75 L, 2.89 mol, 2.0 equiv) y tetrahidrofurano (THF, 6 L) se trató con 3, 3-dietoxi-l-propeno (393 g, 3.02 mol, 2.10 equiv) a 0-5°C y la mezcla de reacción resultante se calentó posteriormente a la temperatura ambiente y se agitó a la temperatura ambiente por 14 h. Se agregó a la mezcla de reacción 6-bromoquinolina (8, 300 g, 1.44 mol, 1.0 equiv) , acetato de paladio (Pd(OAc)2, 16.1 g, 0.72 mol. 0.05 equiv), carbonato de potasio (K2CO3, 398 g, 2.89 mol, 2.0 equiv), triciclohexilfosfina (22.3 g, 0.079 mol, 0.055 equiv), y agua, a la temperatura ambiente, antes de ser sometida a desgasificación con nitrógeno por 1 h. La mezcla de reacción resultante se calentó a 75°C por 1 h. Cuando la TLC y la LC/MS mostraron que la reacción se consideraba completa, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se agregó agua (2 L) para disolver las sales. La mezcla resultante se concentró entonces bajo presión reducida a un volumen de aproximadamente 4 L antes de ser filtrada a través de un tapón de Celita. El tapón de Celita se lavó con acetato de etilo (EtOAc, 2 L) . El filtrado se concentró bajo presión reducida a un volumen de aproximadamente 2 L y esta solución residual se agregó lentamente durante 5 min a un matraz conteniendo una solución acuosa 2.0 M de ácido clorhídrico (HC1) (2 L) a 0-5°C. La solución resultante se agitó a 0-5°C por 14 h antes de ser desactivada con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (NaHC03) a 0°C, hasta que el pH estuvo entre 8 y 9. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (EtOAc, 2 L) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 L) se secaron sobre sulfato de sodio (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo, el cual contenía el 3- (quinolin-6-il) propanal (9) se purificó por cromatografía instantánea en columna (Si02, gradiente de elusión de 20-80% de acetato de etilo en heptano) para dar 3- (quinolin-6-il)propanal (9, 139 g, 266.7 g teórico, 52.1%) como un aceite amarillo, el cual se encontró idéntico al material obtenido por los Métodos 1 y 2.

Ejemplo 18 1- (2-Cloro-l-hidroxi-3- (quinolin-6-il) propil) -pirrolidino-2 , 5-diona (11) Método I. Una solución de 3- (quinolin-6-il) propanal (9, 407 g, 2.2 mol, 1.0 equiv) en cloroformo (CHC13, 1700 mL) se enfrió a 0°C antes que se agregaran prolina (52 g, 0.44 mol, 0.2 equiv) y N-clorosuccinimida (NCS, 303 g, 2.31 mol, 1.05 equiv). Se permitió que la mezcla de reacción resultante se calentara lentamente a la temperatura ambiente (se volvió homogénea) y se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción fue exotérmica a aproximadamente 40°C cuando esta alcanza la temperatura ambiente y se había formado un precipitado en este punto. Una vez que la TLC y la LC/MS mostraron que la reacción se consideró completa, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (EtOAc, 1700 mL) y la mezcla resultante se enfrió a 0°C. El sólido se recolectó por filtración y el sólido húmedo recolectado se colocó en un matraz y se trituró con agua (750 mL) . La suspensión resultante se agitó a la temperatura ambiente por 30 min antes de que los sólidos fueran recolectados por filtración. Los sólidos recolectados se lavaron con agua (250 mL) y metil ter-butil éter (MTBE, 500 mL) y se secaron en un horno al vacio a 45°C, a peso constante, para dar l-(2-cloro-l-hidroxi-3- (quinolin-6-il) propil) pirrolidino-2, 5-diona (11, 378.7 g, 701.3 g teórico, 54% de rendimiento) como un polvo blanco. Para 11: lH R N (DMSO-d6, 400MHz) d ppm 8.86 (dd, 1H, J= 4.15 Hz, 1.66 Hz), 8.33 (dd, 1H, J= 8.51 Hz, 1.04 Hz), 7.98 (d, 1H, J= 8.72 Hz) , 7.85 (d, 1H, J= 1.66 Hz), 7.68 (dd, 1H, J=8.51 Hz, 1.87 Hz) , 7.51 (dd, 1H, J=8.29. Hz, 4.15 Hz), 7.36(d, 1H, J = 7.05 Hz) , 5.28 (dd, 1H, J = 9.54 Hz, 6.85 Hz), 5.07 (dt, 1H, J = 9.75 Hz, 2.70 Hz) , 3.65 (dd, 1H, J = 14.52 Hz, 2.49 Hz), 3.09 (dd, 1H, J = 14.52 Hz, 9.75 Hz), 2.64 (s, 4H) ; C16H15CIN2O3 (PM 318.75), LCMS (El) m/e 319.2 (M+ + H) .

Método II. Una solución de 3-quinolin-6-ilpropanal (9, 74.8 g, 0.404 mol) en acetonitrilo (202 mL, 3.87 mol) se enfrió a 0°C antes de que se agregara L-prolina (4.70 g, 0.404 mol, 0.10 equiv) , ácido benzoico (4.96 g, 0.0404 mol, 0.10 equiv), y N-clorosuccinimida (NCS, 58.8 g, 0.424 mol, 1.05 equiv), a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 3 h y a la solución transparente resultante se le permitió calentar se a la temperatura ambiente y se agitó a la temperatura ambiente por 18 h. La mezcla de reacción se volvió una suspensión espesa y la LC/MS mostró la terminación de la reacción. Se agregó acetato de etilo (EtOAc, 202 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente por 1 h. Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con acetato de etilo (EtOAc, 100 mL) y se secaron bajo vacio a 40-45°C a peso constante, para dar 1- (2-cloro-l-hidroxi-3- (quinolin-6-il) propil) pirrolidino-2,5-diona (11, 88.8 g, 128.8 g teórico, 69% de rendimiento ) como un polvo blancuzco, el cual se encontró idéntico al material preparado por el método 1 en cada aspecto comparable .

Esquema de Reacción 3 (Ejemplos 19-21) 15 21, diclorhidrato C23H17F 60 C-3H19a2F^O P.M.: 412.42 PM: 485.34 Ejemplo 19 Ácido 2-fluoro-4- (7-quinolin-6-ilmetil) midazo [1,2- ] [1,2,4] triazin-2-il) benzoico (14) Una suspensión de 2-fluoro-4- (7- (quinolin-6-il- metil) imidazo [1, 2-b] [1, 2, ] triazin-2-il) benzonitrilo (13, 277.5 g, 0.73 mol, 1.0 equiv) en ácido clorhídrico concentrado (2500 mL) y agua (250 mL) se calentó a 100°C (homogénea en este punto) y se agitó a aproximadamente 100 °C por 18 h. Cuando la LC/MS indicó que la reacción se consideró completa, la mezcla de reacción se enfrió a 70-80°C antes de ser diluida con agua (2500 mL) . La mezcla de reacción diluida resultante se enfrió entonces a la temperatura ambiente (se forma un sólido amarillo a 40-50°C) y después a 0-5°C. Los sólidos se recolectaron entonces por filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de HC1 acuoso 1N (100 mL) y se secaron en un horno al vacío a 45°C a peso constante, para dar ácido 2-fluoro-4- (7-quinolin-6-ilmetil) imidazo [1, 2-b] [ 1, 2 , ] triazin-2-il) benzoico (14, 271 g, 291.5 g teórico, 93% de rendimiento) como polvos amarillo a amarillo brillante. Para 14: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.34 (s, 1H) , 9.23 (dd, 1H, J= 5.19 Hz, 1.45 Hz), 9.08 (d, 1H, J= 8.29 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 8.92 Hz) , 8.30 (d, 1H, J = 1.24 Hz) , 8.18 (dd, 1H, J = 8.72 Hz, 1.87 Hz) , 8.12 (s, 1H) , 8.08 -8.00 (m, 4H) , 4.75 (s, 2H) ; C22Hi6Cl2F 502 (PM 472.30), C22Hi4FN502 (base libre: PM 399.38), LCMS (El) m/e 400.0 (M+ + H) .

Ejemplo 20 2-Fluoro-N-metil-4- (7- (quinolin-6-ilmetil) -imidazo[l, 2-b] [1,2,4] triazin-2-il)benzamida (15).

Una suspensión de ácido 2- {fluoro-4- (7-quinolin-6-ilmetil) imidazo [ 1, 2-b] [ 1, 2, ] triazin-2-il) benzoico (14, 431.4 g, 0.914 mol, 1.0 equiv) y (hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi) tripirrolidinofosfonio (PyBOP, 570 g, 1.1 mol, 1.2 equiv) en N, N-dimetilformamida (DMF, 3700 mL) se trató con una solución de metilamina 2M en THF (1830 mL, 3.656 mol, 4.0 equiv) durante 15 min a la temperatura ambiente. La temperatura de la reacción aumento a 30 °C durante la adición de la metilamina y la mezcla de reacción se volvió homogénea una vez que se completó la adición de la etilamina. Después de agregó trietilamina (TEA, 382 mL, 2.742 mol, 3.0 equiv) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente por 2-4 h. Cuando la LC/MS mostró que la reacción se acoplamiento se consideró completa, la mezcla de reacción se trató con agua (950 mL) . La suspensión resultante se enfrió a 0-5°C en un baño de hielo y se agitó a 0-5°C por 30 min. Los sólidos se recolectaron mediante filtración y se lavaron con agua (200 mL) . La torta de sólido húmedo se suspendió entonces en una mezcla de agua y acetonitrilo (1/1 en volumen, 2000 mL) y la suspensión resultante se agitó a la temperatura ambiente por lh. Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con agua y acetonitrilo y se secaron en un horno al vacio a 40-45°C a peso constante, para dar 2-fluoro-N-metil-4- (7-quinolin-6-ilmetil) imidazo [ 1, 2-b] [1,2, 4] triazin-2- il) benzamida (15, 322 g, 377 g teórico, 85.4% de rendimiento) como polvos amarillo a amarillo brillante. Para 15: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.20 (s, 1H) , 8.82 (dd, 1H, J= 4.05, 1.56 Hz), 8.38 (br m, 1H) , 8.27 (dd, 1H, J= 8.50 Hz, 1.25 Hz) , 8.06 -7.93 (m, 5H) , 7.81 -7.74 (m, 2H) , 7.49 (dd, 1H, J= 8.40 Hz, 4.35 Hz) , 4.62 (s, 2H) , 2.78 (d, 3H, J= 4.36 Hz); C23Hi7FN60 (PM 412.42), LCMS (El) m/e 413.1 (M+ + H) .

Ejemplo 21 Diclorhidrato de 2-fluoro-N-metil-4- (7- (quinolin-6-ilmetil) imidazo [1 ,2-b] [1 ,2 , 4] triazin-2-il) benzamida (21, diclorhidrato) Una suspensión de 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-ilmetil ) -imidazolo [ 1 , 2-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-2-il] benzamida (15, 421.2 g, 1.021 mol) en metanol (MeOH, 6600 mL) se calentó a 55°C antes de que una solución premezclada de ácido clorhídrico acuoso concentrado (HC1 conc, 37 % en peso, 12 M, 420 mL, 5.10 equiv) en alcohol isopropílico (IPA, 1510 mL) se agrega gota a gota a 55°C. La solución transparente resultante se agitó a 55° por 30 min antes de que se agregue metil ter-butil éter (MTBE, 6750 mL) vía un embudo adicional, durante 30 min. Los sólidos se precipitaron lentamente después de la adición del metil ter-butil éter. La mezcla resultante se agitó a 55°C por lh adicional antes de ser enfriada a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con metil ter-butil éter (MTBE, 3x500 mL) , y se secaron en un horno al vacio a 45-55°C a peso constante. El diclorhidrato de 2-fluoro-N-metil-4- (7- (quinolin-6-ilmetil ) imidazo [1, 2-b] -[ 1, 2 , 4 ] triazin-2-il ) benzamida (21, diclorhidrato) deseado (21, diclorhidrato), 470.7 g, 495.5 g teórico, 95% de rendimiento) se obtuvo como sólidos cristalinos amarillo claro. Para 21 (diclorhidrato): P.fus. (descomposición) 222°C; XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 9.46 (s, 1H) , 9.25 (dd, 1H, J= 5.4 Hz, 1.4 Hz) , 9.12 (d, 1H, J= 8.3 Hz) , 8.51 (m, 1H) , 8.47 (d, 1H, J = 0.9 Hz) , 8.34 (d, 1H, J = 1.3 Hz) , 8.23 (s, 1H) , 8.21 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 1.8 Hz) , 8.098.02 (m, 3H) , 7.79 (dd, 1H, J= 7.5 Hz, 8.3 Hz) , 4.77 (s, 2H) , 2.78 (s, 3H, J= 4.5 Hz); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) d ppm 163.4, 159.4 (d, J= 249.9 Hz), 145.8, 145.4, 144.5, 143.8, 140.4, 138.8,136.8, 135.9, 135.7 (J= 8.6 Hz) , 131.2 (J= 3.1 Hz) , 130.7, 128.7, 128.2, 126.2 (J= 14.9 Hz) , 126.0, 123.1 (J= 3 Hz) , 122.5, 121.0,114.9 (J= 5.6 Hz) , 28.4, 26.3; 19F RMN (376.3 MHz, DMSO-d6) d ppm -113.2; C23Hi7FN60 (base libre, PM 412.42), LCMS (El) m/e 413.1 (M+ + H) y 435.0 (M+ + Na).

Esquema de Reacción 4 (Ejemplos 22-25) P. .: 200.01 M.:247.07 Ejemplo 22 1 , 2 , 4-Triazin-3-amina (16) Una solución acuosa de glioxal (57 Kg de solución acuosa al 40% en peso, 393 mol, 0.73 equiv) se agregó a una suspensión de bicarbonato de aminoguanidina (73 Kg, 526.3 mol) en agua (400 L) a la temperatura ambiente. La evolución de dióxido de carbono (C02) comenzó caso inmediatamente. La mezcla de reacción se agitó entonces a la temperatura ambiente por 18 h y la evolución del gas había cesado virtualmente después de aproximadamente 2 h. La mezcla de reacción se filtró entonces, y el filtrado se evaporó a. sequedad bajo presión reducida. El residuo se extrajo entonces con metanol frío (MeOH, 3x120 L) y la solución de metanol combinada se enfrió a 0-5°C antes de ser filtrada para extraer los sólidos residuales. El filtrado se concentró entonces bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó en acetonitrilo para dar 1, 2, 4-triazin-3-amina (16, 34 Kg, 37.76 Kg teórico, 905 de rendimiento) como agujas blancas finas. Para 16: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.54 (d, 1H, J = 2.33 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 2.33 Hz) , 7.15 (br s, 2H) .

Ejemplo 23 6-Brpmo-l , 2 , 4-triazin-3-amina (17) Una solución de 1 , 2, 4-triazin-3-amina (16, 33 Kg, 343.4 mol) en agua (500 L) y acetonitrilo (300 L) se trató con N-bromosuccinimida (NBS, 66 Kg, 370 mol, 1.08 equiv) a 5-15°C y la mezcla de reacción resultante se agitó a 10-15°C por 1-4 h. Cuando la TLC y la LC/MS mostraron que la reacción de brominación se consideró completa, la mezcla de reacción se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio (Na2C03) . La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (EtOAc, 3x500 L) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 L) , se secaron sobre sulfato de magnesio (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida para dar 6-bromo-l, 2, -triazin-3-amina (17, 10.3 Kg, 60 Kg teórico, 17.2% de rendimiento) como polvos amarillo a café. Para 17: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.39 (s, 1H) , 7.47 (br, 2H) ; C3H3BrN4 (PM 174.99), LCMS (El) m/e 175.0/176.9 (M+ + H) .

Ejemplo 24 2-Fluoro-4- (4,4,5, 5-te rametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (19) Paso 1. Una solución de 2-fluoro-4-bromobenzonitrilo (18, 12.5 Kg, 62.5 mol) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 30 L) se trató con una solución de cloruro de isopropilmagnesio generado a partir de magnesio (Mg, 1.8 Kg, 150 mol, 1.2 equiv) 2-cloropropano (7.2 Kg, 92 mol, 1.47 equiv) en THF (20 L) y 2- (2- (dimetilamino) etoxi) -N, N-dimetiletanamina (11 Kg, 69 mol, 1.1 equiv) a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó entonces a 12-20°C por 2 h adicionales antes de ser tratada con trimetilborato (9 Kg, 86.7 mol, 1.4 equiv) a 10-15°C. La mezcla de reacción se agitó a 7-16°C por 40 min. Cuando la TLC y la LC/MS mostraron que la reacción se consideró completa, la mezcla de reacción se desactivó con ácido clorhídrico acuoso 1N (HC1, 35 Kg) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción acuosa desactivada se extrajo entonces con acetato de etilo (EtOAc, 4x35 L) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 L) , se secaron sobre sulfato de magnesio ( gS04) y se concentraron bajo presión reducida. Los sólidos residuales se recristalizaron en acetonitrilo (20 L) y hexanos (45 L) para dar el ácido 3-fluoro-4-cianofenil borónico (5.0 Kg, 48% de rendimiento).

Paso 2. Una suspensión del ácido 3-fluoro-4-cianofenil borónico (9.2 Kg, 55.8 mol) en ciclohexano (150 mi) se trató con pinacol (13.2 kg, 111.6 mol, 2.0 equiv) a la temperatura ambiente, y la mezcla de reacción, se calentaron a 40°C por 4 h. Cuando la TLC y la LC/MS mostraron que la reacción se consideró completo, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente antes de ser lavada con agua (2 x 75 L) . La capa orgánica se seco entonces sobre sulfato de magnesio (MgS04) y se concentró bajo presión reducida para dar 2-fluoro-4- (4,4,5,5, -tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzonitrilo (19, 11.8 Kg, 13.8 Kg teórico, 85,6% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. Para 19: XH RMN (300 MHz , D SO-d6) d ppm 7.92 (t, 1H, J= 7.00 Hz) , 7.62 (m, 2H) , 1.29 (s, 12 H) .

Ejemplo 25 4- (3-Amino-l ,2 , 4-triazin-6-il) -2-fluorobenzonitrilo (20) .

Una mezcla de 6-bromo-l, 2, 4-triazin-3-amina (17, 100.0 g, 571.47 mmol) y 2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il ) benzonitrilo (19, 145.43 g, 588.61 mmol, 1.03 equiv) en 1,4-dioxano (1200 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 10 min antes de que se agregara carbonato de potasio (K2C03, 355.4 g, 2572 mmol) en agua (600 mL) para dar una solución rojo profundo. La mezcla se sometió a desgasificación mediante burbujeo con nitrógeno por 10 min antes de que se le agregara complejo de 1 , 1 ' -bis (difenil fosfito) ferroceno dicloropaladio (II ) con diclorometano (1:1) (Pd(dppf)2Cl2, 14.14 g, 17.14 mmol, 0.03 equiv) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se sometió a desgasificación con nitrógeno por 10 min, y después se calentó a 86°C bajo nitrógeno. Después de 2 h, la HPLC mostró que la reacción se consideró completa y entonces se enfrió a la temperatura ambiente y después a 0-5°C con un baño de hielo-agua. Se agregó 1,4-dioxano (400 mL) a la mezcla de reacción enfriada, antes de que se agregara una solución acuosa de ácido clorhídrico 3.3 M (HC1, 1900 mL) , gota a gota con agitación, para ajustar el pH a 0.40-0.93. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 30 min y se filtró. El sólido recolectado se agitó con 1,4-dioxano (260 mL) y deshojes de agregó HC1 1N (400 mL) . La mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 10 min y se filtró. El filtrado con el filtrado obtenido antes y se lavó con acetato de etilo (EtOAc, 2x2 L) . Los extractos combinados de acetato de etilo se extrajeron con solución 1N de ácido clorhídrico (HC1, 3x200 mL) . La solución acuosa combinada se trató entonces con carbón vegetal activado (20 g) y se agitó a la temperatura ambiente por 30 min. La mezcla se filtró a través de una capa de celita y el filtrado se enfrió a 0-5°C con un bañó de hielo-agua. Se agregó gota a gota una solución de 50% de hidróxido de sodio en agua (NaOH, 240 mL, 4500 mmol), a 5-12°C, para ajustar el pH a 10.6-11.6. La mezcla se agitó a 0-5°C por 30 min y después se filtró. Los sólidos recolectados se lavaron con hidróxido amonio acuoso (1 a 3, de NH4OH concentrado al 28% en agua, 1900 mL) y se secaron bajo vacío a 40-45°C a peso constante, para dar 4- (3-amino-l, 2, 4- triazin-6-il) -2-fluorobenzonitrilo (20, 101.2 g, 122.9 de teórico, 82.3% de rendimiento) como un polvo blancuzco. Para 20: XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 8.94 (s, 1H) , 8.12 (d, 1H, J= 11.41 Hz), 8.08 - 8.00 (m, 2 H) , 7.71 (br s, 2 H) ; Ci0H6FN5 (PM 215.19), LCMS (El) m/e 215.9 (M+ + H) .

Esquema de Reacción 5 (Ejemplo 26) Ejemplo 26 2-Fluoro-4- (7- (quinolin-6-ilmetil) imidazo [1,2- b] [1,2,4] riazin-2-il)benzonitrilo (13).

Paso 1. Un reactor de 22 L equipado con agitación superior, un termopar, un aparato de destilación y una admisión de nitrógeno, se purgó con nitrógeno antes de que se cargaran al reactor 4- (3-amino-l, 2, 4-triazin-6-il) -2- fluorobenzonitrilo (20, 300 g, 1.39 mol), 1- ( 2-cloro-l- hidroxi-3- (quinolin-6-il) propil) pirrolidino-2 , 5-diona (11, 635 g, 1.99 mol, 1.43 equiv) , y etilenglicol (3.0 L) , a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a 130-140°C con nitrógeno, burbujeado continuamente. El destilado se recolectó con el aparato de destilación.

Después de 3-4 h, la HPLC indicó que la reacción se consideró completa (presencia de < 1.5% del material inicial 20). La mezcla de reacción se enfrió gradualmente a la temperatura ambiente. Se agregó al reactor una solución acuosa al 2.5% de carbonato de sodio (Na2CC>3 , 14.1 L) con agitación, durante 60 min y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 1-2 h. La mezcla se filtró entonces y el sólido se lavó con agua (9.6 L) y se seco bajo vacio para dar el producto crudo deseado (13, 980.4 g) , el cual se combinó con varios otros lotes para la purificación como se describe a continuación.

Paso 2. Una solución del producto crudo (13, 2754 g) en cloruro de metileno (CH2C12, 37.8 L) y metanol (0.54 L) se trató con gel de sílice (Si02, 2700 g) a la temperatura ambiente y a mezcla resultante de agitó a la temperatura ambiente por 90 min. La mezcla se filtró y la torta de filtrado se lavó con una mezcla de CH2C12 (18 L) y metanol (0.26 L) . Los filtrados combinados se trataron con gel de sílice (Si02, 1800 g) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente por 90 min y después se filtró. La torta de filtrado se lavó con una mezcla de CH2C12 (18 L) y metanol (0.26 L) . Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida a 20-60°C a aproximadamente 8-12 L. El residuo se trató con una mezcla de isopropanol (IPA) y agua (1:1, 9 L) en porciones, y la destilación se continuó a una presión de 1 atmósfera hasta que la temperatura alcanzo 68- 75°C. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y los sólidos se recolectaron mediante filtración. Los sólidos recolectados se lavaron con isopropanol (IPA, 3.6 L) y se secaron bajo vacio a 40-45°C a peso constante, para dar 2-fluoro-4- (7- (quinolin-6-ilmetil ) imidazo [1,2-b] [1, 2, 4] triazin-2-il) benzonitrilo (13, 940.27 g) como un polvo amarillo brillante.

La reacción y el proceso de purificación anteriores dieron el producto 13 con un rendimiento de 59-64%. Los datos espectroscópicos del compuesto 13 preparado por este proceso de sitesis se encontraron idénticos a aquellos obtenidos del material preparado por cianatación del compuesto 12 descrito previamente. Para 13: Para 13: XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 9.24 (s, 1H), 8.81 (dd, 1H, J= 4.15, 1.66 Hz), 8.26 - 8.12 (m, 4H) , 8.02 (s, 1H) , 7.95 - 7.93 (m, 2H) , 7.76 (dd, 1H, J = 8.71, 2.08 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 8.70, 4.15 Hz) , 4.62 (s, 2H) ; C22Hi3F 6 (PM 380.38), LCMS (El) m/e 381.0 (M+ + H) .

Esquema de Reacción 6 (Ejemplos 27-29) 14 15 C22H,4F 502 C23H17FN60 P.M.:399.38 P. ..412.42 1 ) soa2 I HCI ac./acetona 2) eNh½ 15 C23H,7F ½0 P.M.:412.42 P. .: 485.34 Ejemplo 27 Ácido 2-fluoro-4- (7- (quinolin-6-ilmetil) imidazo-[1,2-b] [1,2,4] triazin-2-il) benzoico (14) .

A un reactor de 22 L equipado con una agitación superior, un termopar, y una admisión de nitrógeno se cargó el compuesto 13 (900 g, 2.37 mol), agua, (0.9 L) , y HCI concentrado (9.1 L) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a 100°C por 12 h. Cuando la HPLC mostró que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a 90°C y se agregó agua (4.9 L) durante 15 min, mientras que se mantenía la temperatura a 65-90°C. La mezcla de reacción se enfrió adicionalmente a la temperatura ambiente y se agitó a la temperatura ambiente por 3 h. Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con agua (1.2 L) y se secaron al vacio a 40-45°C a peso constante para dar ácido 2-fluoro-4- (7- (quinolin-6-ilmetil) imidazo [1, 2-b] [l,2,4]triazin-2-il)benzoico (14, 945 g, 946.5 g teórico, 99.8% de rendimiento) como un sólido amarillo claro, el cual se encontró idéntico al material preparado por el método anterior. Para 14: XH RMN (400 Hz, DMS0-d6) d ppm 9.34 (s, 1H), 9.23 (dd, 1H, J= 5.19 Hz, 1.45 Hz), 9.08 (d, 1H, J= 8.29 Hz), 8.38 (d, 1H, J= 8.92 Hz) , 8.30 (d, 1H, J = 1.24 Hz) , 8.18 (dd, 1H, J = 8.72 Hz, 1.87 Hz) , 8.12 (s, 1H) , 8.08-8.00 (m, 4H), 4.75 (s, 2H) ; C22H16CI2FN5O2 (PM 472.30), C22H14 N5O2 (base libre: PM 399.38), LCMS (El) m/e 400.0 (M+ + H) .

Ejemplo 28 2-Fluoro-N-metil- (7- (quinolin-6-ilmetil) imidazo-[1,2-b] [1,2,4] triazin-2-il)benzamida (15) Método A. A una solución agitada de ácido 2-fluoro-4- (7- (quinolin-6-ilmetil) imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-2-il)benzoico (14, lOOOg, 1.12 mol) en acetonitrilo (5 L) y CH2C12 (10 L) se cargó HOBt (358 g, 2.65 mol, 1.25 equiv) , y clorhidrato de EDC (508.4 g, 2.65 mol, 1.25 equiv) a la temperatura ambiente. Otra porción de CH2C12 (10 L) se agregó entonces a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente por 20 min. Una solución de metilamina (MeNH2) 2.0 M en THF (3.44 L, 6.88 mol, 3.25 equiv) se agregó con agitación en tanto que se mantenía la temperatura a 15-30°C. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 2 h antes de que se agregara una porción adicional de solución 2.0 M de metilamina ( eNH2) en THF (1.06 L, 2.12 mol, 1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 1 h y se agregó una segunda porción de clorhidrato de EDC (406 g, 2.12 mol, 1 equiv) y la agitación se continuó por 6 h. Cuando la HPLC mostró que restaba menos de 1% del material inicial (14), la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a <50°C. Durante la destilación se agregó acetonitrilo (20 L) y la destilación se continuó hasta que el volumen restante fue de 20 1. El residuo se trató con solución acuosa de 2.5% de carbonato de sodio (Na2CC>3, 40 L) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente por 30 min. Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con agua (3x 40 L) , se secaron por aire, creando un vacío en el filtro para dar el producto deseado crudo (15). Los sólidos crudos se trataron con CH2C12 (17.6 L) y MeOH (5.2 L) a la temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se filtró para extraer los materiales insolubles. Con agitación vigorosa una solución acuosa al 2.5% de carbonato de sodio (Na2C03, 17.6 L) se agregó al filtrado y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 60 min para dar una suspensión. Se agregó heptano (20 L) y la mezcla se agitó por 60 min adicionales. La mezcla se filtró y el sólido se lavó secuencialmente con agua (3 x 4.0 L) y heptano (4.0 L) y se seco al vacio para dar 2-fluoro-N-metil-4- (7- (quinolin-6-ilmetil) imidazo [1, 2-b] [1, 2, 4] triazin-2-il) benzamida (12, 1095.3 g, 874.3 g teórico) como un sólido amarillo brillante, el cual se encontró no totalmente seco y contenia ~25% de solventes residuales. El sólido húmedo se usó directamente para la formación posterior de la sal de diclorhidrato (21) sin secado adicional. Una pequeña muestra se secó completamente para los análisis espectroscópicos y los datos fueron consistentes con aquellos obtenidos por el método anterior: Para 15: XH R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.20 (s, 1H) , 8.82 (dd, 1H, J= 4.05, 1.56 Hz) , 8.38 (br m, 1H) , 8.27 (dd, 1H, J = 8.50 Hz, 1.25 Hz) , 8.06 - 7.93 (m, 5H) , 7.81 -7.74 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H, J= 8.40 Hz, 4.35 Hz) , 4.62 (s, 2H) , 2.78 (d, 3H, J= 4.36 Hz) ; C23Hi7FN60 (PM 412.42), LCMS (El) m/e 413.1 (M+ + H) .

Método B. diclorhidrato de ácido 2-fluoro-4- [7- (quinolin-6-ilmetil) imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-2-il]benzoico (14, 50.00 g, 0.1059 mol) se agregó tolueno y seguido por cloruro de tionilo (S0C12, 77.2 mL, 1.06 mol, 10.0 equiv) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a 72°C bajo N2 y la reacción se siguió por análisis de HPLC de la desaparición del material inicial ácido benzoico (14). Después de 48 h, la HPLC indicó que restaba ~4% del material inicial y la reacción se detuvo. La mezcla de reacción se concentró a sequedad mediante destilación al vacio a 40-50°C. Los sólidos residuales se agregaron a tolueno (300 mL) y el solvente se extrajo por destilación al vacio a 40-50°C. Se agregó THF (250 mL) y la mezcla se enfrió con un baño de hielo agua. Se agregó gota a gota una solución 2.0 M de metilamina (MeNH2) en THF (529 mL, 1.06 mol, 10 equiv) . A la mezcla de reacción resultante se el permitió calentarse a la temperatura ambiente y se agitó a la temperatura ambiente por 17 h. Se agregó agua (600 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo el THF (400-500 mL) por destilación al vacio a 40°C. SE agregó carbonato de sodio (15.60 g, 0.147 mol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 30 min. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua (3 x 30 mL) , y se secó. El sólido se disolvió en cloruro de metileno (CH2C12, 1000 mL) y metanol premezclados . Con agitación vigorosa, una solución 0.236 M de carbonato de sodio (Na2C03) en agua (1000 mL) se agrego gota a gota. El sólido se precipito lentamente después de la adición de la solución acuosa de carbonato de sodio (Na2C03) . Entonces se agregó hexano gota a gota con agitación. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 30-40 min y los sólidos se recolectaron por filtración. Los sólidos recolectados se lavaron con agua (3x 200 mL) y se secaron al vacio a 40-50°C a peso constante para dar 2-fluoro-N-metil-4- ( 7- (quinolin-6-ilmetil) imidazo [1, 2-b] [1,2, ] triazin-2-il) benzamida (15, 42.2 g, 42.67 g teórico, 96.96% de rendimiento) como un sólido amarillo brillante, el cual se encontró como idéntico al material preparado por el Método A en cada aspecto comparable. Para 15: *H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 9.20 (s, 1H) , 8.82 (dd, 1H, J= 4.05, 1.56 Hz), 8.38 (br m, 1H) , 8.27 (dd, 1H, J= 8.50 Hz, 1.25 Hz) , 8.06 - 7.93 (m, 5H) , 7.81-7.74 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H, J= 8.40 Hz, 4.35 Hz), 4.62 (s, 2H) , 2.78 (d, 3H, J= 4.36 Hz) ; C23Hi7FN60 (PM 412.42), LCMS (El) m/e 413.1 (M+ + H) .

Ejemplo 29 Diclorhidrato de 2-fluoro-N-metil-4- (7- (quinolin-6-ilmetil) imidazo [1, 2-.b] [1,2,4] riazin-2-il)benzamida (21, diclorhidra o) 2-fluoro-N-metil-4- (7- (quinolin-6-il-metil ) imidazo-[ 1 , 2-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-2-il ) benzamida (15, 2100 g, conteniendo -25% de solventes residuales) y agua USP filtrada (7.6 L) se cargaron en un reactor de 50 L a la temperatura ambiente. Se agregó una solución acuosa 6 M de ácido clorhídrico (HC1, 3 L) con agitación, con un embudo de adición. La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente por 1.5 h. Se agregó acetona (30.5 L) al reactor con agitación, durante 1 h y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente por 2.5 h. Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con acetona (2 x 4.3 L) y se secaron al vacio a peso constante para dar diclorhidrato de 2- fluoro-N-metil-4- (7- (quinolin-6-il-metil) imidazo [1, 2-b] - [1,2, 4]triazin-2-il)benzamida (21, diclorhidrato, 1629.2 g, 1830.6 g teórico, 89%) como un polvo cristalino amarillo pálido, el cual se encontró como idéntico al material preparado por el método previo en cada aspecto comparable. Para 21 (diclorhidrato): 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 9.46 (s, 1H), 9.25 (dd, 1H, J= 5.4 Hz, 1.4 Hz), 9.12 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 8.51 (m, 1H) , 8.47 (d, 1H, J = 0.9 Hz) , 8.34 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 9.0, 1.8 Hz) , 8.09 - 8.02 (m, 3H) , 7.79 (dd, 1H, J = 7.5, 8.3 Hz) , 4.77 (s, 2H) , 2.78 (s, 3H, J = 4.5 Hz) ; 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) d ppm 163.4, 159.4 (d, J= 249.9 Hz) , 145.8, 145.4, 144.5, 143.8, 140.4, 138.8, 136.8, 135.9, 135.7 (J= 8.6 Hz) , 131.2 (J= 3.1 Hz), 130.7, 128.7, 128.2, 126.2 (J= 14.9 Hz) , 126.0, 123.1 (J= 3 Hz), 122.5, 121.0, 114.9 (J= 5.6 Hz) , 28.4, 26.3; 19F RMN (376.3 MHz, DMSO-d5) d ppm -113.2; C23H17FN60 (base libre, PM 412.42), LCMS (El) m/e 413.1 (M+ + H) y 435.0 (M* + Na).

Ejemplo 30 Características físicas de la sal de diclorhidrato de 2-fluoro-N-metil-4- (7- (quinolin-6-il-metil) imidazo [1,2-b] [1 ,2 , ] triazin-2-il) benzamida (21) La sal de ácido diclorhidrico es un polvo blancuzco a amarillo claro como se confirma por la inspección visual contra un fondo blanco.

Ejemplo 31 Estudio de Solubilidad Se encontró que la solubilidad del diclorhidrato (21, Véase el Ejemplo 21) a 25°C es aproximadamente 4.9 mg/mL en agua, 0.0002 mg/mL en amortiguador pH 7.4; 0.002 mg/mL en amortiguador pH 8.0; y aproximadamente 24 mg/mL en HC1 acuoso 0.1N. La solubilidad de equilibrio se determinó mezclando la muestra en solventes acuosos seleccionados (HC1 0.1 N, agua, amortiguador pH 7.4, y amortiguador pH 8.0) por al menos 12 horas. La concentración se la muestra se determinó entonces por HPLC usando una calibración de punto único.

Ejemplo A Ensayos Enzimáticos de c-Met Cinasa In Vitro 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-ilmetil ) -imidazolo [1, 2-b] [1, 2, 4 ] triazin-2-il) benzamida se analizó in vitro por su habilidad para inhibir la actividad de la c-Met cinasa. El valor de IC5o para la inhibición de la c-Met cinasa se determinó como se describe en la literatura con algunas modificaciones (Wang, X. et al., Mol. Cáncer Ther. 2003, 2 (11) : 1085-1092; Calic, M. et al., Croatia Chemical ACTA. 2005, 78 (3) : 367-372) . De manera concisa, la proteina de fusión de dominio catalítico de c-Met, etiquetada con histidina (Invitrogen, #PV3143) se usó para el ensayo. Las mediciones de IC50 se basan en el grado de fosforilación de poli Glu-Tyr ( Sigma-Aldrich, #P0275) que se revistió (0.01 mg/por pozo) en microplacas de 96 pozos (R&D Systems, #DY990) . La reacción se llevó a cabo en 50 pL conteniendo HEPES 50 mM (pH 7.5), MnCl2 10 mM, MgCl2 10 mM, DTT 0.5 mM, Na3V04 100 µ?, ATP 5 µ? (Cell Signaling Technology, # 9804) y diluciones en serie del compuesto de prueba. La reacción duró 25 minutos a 30°C. Después que la reacción estuvo completa, los contenidos de las placas se desecharon. Las placas se lavaron entonces con TBS-T (250 L/pozo, 5x) y entonces se bloquearon con TBS-T conteniendo 1% de BSA por 2 horas. Los contenidos de las placas se desecharon, y se agregaron 100 pL/por pozo) de anticuerpo antifosfotirosina etiquetado con peroxidasa (Sigma, # A596A) diluido (1:60,000) en BSA al 1% conteniendo TBS-T, y se incubaron por 1 hora. Las placas se lavaron con TBS-T (250 pL/pozo, 5x) y fueron seguidas por la reacción de color usando 100 i (mezcla 1:1) de H202 y tetrametilbencidina (R&D Systems, #DY999) . La reacción se detuvo en minutos con 100 yL de H2SO4 2 N. la densidad óptica se midió inmediatamente usando un lector de microplacas a 450 nm con corrección de longitud de onda a 540 nm. Los valores de IC50 se calcularon con el programa GraphPad Prism. El rango lineal (es decir, el periodo de tiempo durante el cual la velocidad permaneció equivalente a la velocidad inicial) se determinó para la cinasa, y las determinaciones de IC50 se llevaron a cabo dentro de este rango.

Wang, X. et al., Potent and selective Inhibitors of the et (hepatocyte growth factor/scatter (HGF/SF) receptor] tyrosine kinase block HGF/SF-induced tumor cell growth and invasión. Mol. Cáncer Ther. 2003, 2 ( 11 ): 1085-1092.

Calic, M. et al., Flavonoids as inhibitors of Lck and Fyn kinases. Croatia Chemica ACTA. 2005, 78 (3) : 367-374.

Se encontró que la 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-ilmetil) imidazolo [1,2-b] [1,2,4] triazin-2-il ) benzamida tienen un valor de IC50 menor a 500 nM. Véase, por ejemplo, la U.S. Ser No. 11/942, 130.

Ejemplo B Ensayos de Proliferación/Supervivencia Celular Las lineas celulares que representan varios canceres humanos (SNU-1 y SUN-5 gástricas, A549 y NCI-H441 de pulmón, U-87 glioblastoma, HT-29 de colon, 786-0 de riñon, PC-3 pancreático) se pueden obtener de la American Type Culture Collection y se mantienen de manera rutinaria en medios y condiciones de cultivo recomendadas por la ATCC. La densidad celular óptima usada en los ensayos de proliferación/supervivencia puede ser determinada para las lineas celulares individuales. Los compuestos de seleccionan por su habilidad para inhibir la proliferación/supervivencia celular, se determinan y los valores de IC5o. A continuación se encuentran los protocolos para los ensayos de proliferación/supervivencia de células SNU-5 y SNU-1. Las células SNU-5 y SNU-1 se siembran en placas de cultivo de 96 pozos a 4000 células/pozo y 2000 células/pozo respectivamente en medios apropiados conteniendo 2% de FBS y suplementados con diluciones seriales de compuestos individuales en un volumen final de 100 µ?,/????. Después de 72 de incubación, 24 UL del reactivo CellTiter 96® AQueous One Solution (Promega, #G3581) se agregan a cada pozo (concentración final = 333 ug/mL) , y las placas se incubaron por 2 o más horas en un incubador a 37°C. La densidad óptica se mide en el rango lineal usando un lector de microplacas a 490 nm con corrección de longitud de onda a 650 nm. Los valores de IC5o se calculan con el programa GraphPad Prism. Para los ensayos de proliferación usando células A549, NCI-H441, U-87, HT-29, 786-0 y PC-3, las células se privaron de alimento por 48 horas en condiciones de suero bajo (0.1-0.5% FBS en medio de cultivo apropiado) , después se trataron con diferentes concentraciones de los compuestos por 2 horas. Después, las células se trataron con HGF (50 ng/mL) (R&D, #294-HGN) por 24 horas, se agregó el reactivo CellTiter 96® AQueous One Solution y las placas se incubaron por 3 horas. Los resultados se registran con un lector de placas.

Ejemplo C Ensayos de Fosforilación de c-Met Basados en Células El efecto inhibidor de los compuestos sobre la fosforilación del c-Met en lineas celulares relevantes (lineas celulares SNU-1 y SUN-5 gástricas, A549 y NCI-H441 de pulmón, U-87 glioblastoma, HT-29 de colon, 786-0 de riñon, PC-3 pancreático y la linea celular HUVEC) se puede evaluar usando . análisis de inmunotransferencia y ensayos de fosforilación de c-Met basados en ELISA. Las células se desarrollaron en medio de cultivo apropiado y se trataron con varias concentraciones de los compuestos individuales. Las células SNU-5, HT-29, 786-0, se desarrollaron en medio apropiado suplementado con 0.2% o 2% de FBS y se trataron con los compuestos por 3-4 horas. Los extractor de proteina de células completas se repararon usando los reactivos y el protocolo (#FNN0011) obtenidos de Biosource Internacional con ligeras modificaciones. De manera concisa, los extractos de proteina se prepararon por incubación en amortiguador de lisis con inhibidores de proteasa y fosfatasa [HEPES 50 mM (pH 7.5), NaCl 100 mM, MgCl2 1.5 mM, glicerol al 10%, Tritón al 1% X, Ortovanadato de sodio lmM, fluoruro de sodio lmM, aprotinina (2 pg/mL) , leupeptina (2 ug/ml) , pepsatina A (2 µg/ml) , y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (1 mM) ] a 41°C. Los extractos de proteina se depuraron de los desechos celulares por centrifugación a 14,000 x g por 20 min, para las células A449, H441, U-87 y PC-3, las células se privaron de suero (0.2% FBS) por al menos 24 horas, después se pre- trataron con varias concentraciones de los compuestos por 1 hora. Los extractos celulares completos se prepararon después que las células se trataron con HGF (50 ng/ml) por 10 min.

Análisis de Inmunotransferencia Los anticuerpos relevantes se obtienen de fuentes comerciales: anticuerpos policlonales de conejo incluidos c-Met anti humano (Santa Cruz Biotechnology, #sc-161) o c-Met anti-fosforilado (Biosource Internacional, pY123/4/5 y pY1003) . Para la inmunotransferencia, 10-20 10-20 pg de extractos de proteina de las condiciones de tratamiento individuales se resuelven por electroforesis en gen de SDS-PAGE al 10%, y se someten a electrotransferencia a una membrana de nitrocelulosa (o PVDF) . La membrana se bloquea en PBS conteniendo 3% de leche y 0.1% de Tween-20 por 1 hora, y después se incuban con anticuerpos primarios anti-c-Met y en solución de bloqueo por 1 hora. Después de 3 lavados, la membrana se incuba con anticuerpos secundarios conjugados a rábano apropiados por 1 hora. Después del lavado inicial, la transferencia se incuba con el reactivo de detección de quimioluminiscencia por 5 min y se expone a una película de rayos X. Los compuestos que tienen un IC50 de 10 µ o menos se consideran activos.

ELISA Los extractos de proteína celular se analizan usando un paquete de ELISA fosfo-c-Met humano de acuerdo con las instrucciones de fabricante (R&D Systems, #DYC2480) . Las cantidades óptimas de los extractos de proteina 'se predeterminan para las lineas celulares individuales. De manera concisa, para el ensayo, las cantidades apropiadas de los extractos de proteina se capturan con un anticuerpo de captura c-Met antihumano por 2 horas en una microplaca de 96 pozos. Después de los lavados, un anticuerpo de detección (anticuerpo anti-fosfo-tirosina conjugado a HRP) se agrega y se incuba por 2 horas. Después de lavados adicionales, se agregan 100 µ] de la solución de substrato (mezcla 1:1 de ?202 y tetrametilbencidina) a cada pozo y la reacción se detiene con H2S04 2N en una cantidad apropiada de tiempo durante el desarrollo del color. La densidad óptica se mide en el rango lineal usando un lector de microplacas a 450 nm con corrección de longitud de onda a 540 nm. Los valores de IC50 se calculan con el programa GraphPad Prism.

Varias modificaciones de la invención, además de aquellas descritas aquí, serán aparentes para aquellas personas experimentadas en la técnica, a partir de la descripción anterior. Tales modificaciones también tienen la intención de estar dentro del ámbito de las reivindicaciones anexas. Cada referencia, incluyendo todas las patentes, solicitudes de patente, y publicaciones, citadas en la presente invención, se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

Claims (83)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .

1. Una sal, la cual se caracteriza porque es la sal de ácido diclorhidrico de 2-fluoro-N-metil-4- [ 7- (quinolin-6-ilmetil) imidazo [1, 2-b] [1, 2, ] triazin-2-il ) enzamida, o un hidrato o solvato de la misma.

2. Un hidrato de la sal de la reivindicación 1.

3. El hidrato de la reivindicación 2, el cual se caracteriza por un punto de fusión de aproximadamente 220 a aproximadamente 224 °C.

4. El hidrato de la reivindicación 2, el cual se caracteriza por un punto de fusión de aproximadamente 222°C.

5. El hidrato de la reivindicación 2, el cual se caracteriza porque es cristalino.

6. El hidrato de la reivindicación 2, que tiene un termograma de DSC el cual se caracteriza por un máximo endotérmico a aproximadamente 222°C.

7. El hidrato de la reivindicación 2, caracterizado porque tiene un termograma de DSC substancialmente como se muestra en la Figura 2.

8. El hidrato de la reivindicación 2, caracterizado porque tiene una TGA substancialmente como se muestra en la Figura 3.

9. El hidrato de la reivindicación 2, caracterizado porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico expresado en grados 2T en aproximadamente 26.0.

10. El hidrato de la reivindicación 2, caracterizado porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico expresado en grados 2T en aproximadamente 24.7

11. El hidrato de la reivindicación 2 caracterizado porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico expresado en grados 2T en aproximadamente 18.2.

12. El hidrato de la reivindicación 2, caracterizado porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico expresado en grados 2T en aproximadamente 29.3.

13. El hidrato de la reivindicación 2, caracterizado porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico expresado en grados 2T en aproximadamente 7.8.

14. El hidrato de la reivindicación 2, caracterizado porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos característicos en grados 2T en aproximadamente 26.0 y 24.7.

15. El hidrato de la reivindicación 2, caracterizado porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos característicos expresados en qrados 2T en aproximadamente 26.0, 24.7, 18.2, 29.3, y 7.8.

16. Una sal, la cual se caracteriza porque es la sal de ácido dibencenosulfonico de 2-fluoro-N-metil-4- [7-(quinolin-6-ilmetil ) imidazo [1,2-b] [l,2,4]triazin-2-il ) benzamida, o un hidrato o un solvato de la misma.

17. La sal de la reivindicación 16, caracterizada porque dicha sal es anhidra.

18. La sal de la reivindicación 16, la cual se caracteriza por un punto de fusión de aproximadamente 268 a aproximadamente 272 °C.

19. La sal de la reivindicación 16, la cual se caracteriza por un punto de fusión de aproximadamente 270°C.

20. La sal de la reivindicación 16, la cual se caracteriza porque es cristalina.

21. La sal de la reivindicación 16, que tiene un termograma de DSC el cual se caracteriza por un máximo endotérmico en aproximadamente 270°C.

22. La sal de la reivindicación 16, caracterizada porque tiene un termograma de DSC substancialmente como se muestra en la Figura 5.

23. La sal de la reivindicación 16, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico expresado en grados 2T, en aproximadamente 20.2.

24. La sal de la reivindicación 16, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico expresado en grados 2T, en aproximadamente 15.0.

25. La sal de la reivindicación 16, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico expresado en grados 2T en aproximadamente 16.3.

26. La sal de la reivindicación 16, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico expresado en grados 2T, en aproximadamente 18.3.

27. La sal de la reivindicación 16, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico expresado en grados 2T, en aproximadamente 23.8.

28. La sal de la reivindicación 16, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un máximo característico expresado en grados 2T, en aproximadamente 4.9.

29. La sal de la reivindicación 16, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos característicos expresados en grados 2T, en aproximadamente 15.0, 16.3, 18.3, 20.2, 23.8, y 4.9.

30. Una composición, caracterizada porque, comprende la sal, o un hidrato o solvato de la misma, de cualquiera de las reivindicaciones 1-29, y al menos un portador aceptable farmacéuticamente.

31. Un método para inhibir la actividad de una tirosina cinasa receptora o no receptora, caracterizado porque comprende poner en contacto dicha cinasa con la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-29, o un hidrato o solvato de la misma.

32. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque, dicha cinasa es c-Met.

33. Un método para inhibir la vía de señalización HGF/c- et cinasa en células, caracterizado porque comprende poner en contacto dichas células con la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-29, o un hidrato o solvato de la misma.

34. Un método para inhibir la actividad proliferativa de células, caracterizado porque comprende poner en contacto dichas células con la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-29, o un hidrato o solvato de la misma .

35. Un método para inhibir el crecimiento de tumores en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-29, o un hidrato o solvato de la misma.

36. Un método para inhibir la metástasis de tumores en un paciente, caracterizado porque comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-29, o un hidrato o solvato de la misma.

37. Un método para tratar una enfermedad en un paciente, en donde dicha enfermedad se asocia con la desregulación de la vía de señalización de HGF/c-MET, caracterizado porque comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-29, o un hidrato o solvato de la misma.

38. El método de la reivindicación 37, caracterizado porque dicha enfermedad es cáncer, aterosclerosis , fibrosis pulmonar, fibrosos renal, y regeneración, enfermedades hepáticas, trastornos alérgicos, enfermedades inflamatorias, trastornos autoinmunes, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades cardiovasculares, o condiciones asociadas con el trasplante de órganos.

39. Un método para tratar un cáncer en un paciente, caracterizado porque comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-29, o un hidrato o solvato de la misma.

40. El método de la reivindicación 39, caracterizado porque dicho cáncer es un carcinoma, sarcoma músculo esquelético, sarcoma de tejido suave, o malignidad hematopoyética .

41. El método de al reivindicación 39, caracterizado porque dicho cáncer es cáncer de vedija, cáncer de pecho, cáncer cervical, coloangiocarcinoma canceroso, cáncer colorectal, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer pulmonar, cáncer nasofaríngeo, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, osteosarcoma, sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma, MFH/fibrosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, linfoma, leucemia de células T en adultos, leucemia mielógena aguda, leucemia mieloide aguda, glioblastoma, astrocitoma, melanoma, mesotelioma, o tumor de Wilm.

42. Un proceso para preparar el hidrato de la reivindicación 2, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar una primera mezcla que comprende 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-ilmetil ) imidazo [ 1 , 2-b] [ 1 , 2 , ] triazin-2-il ) benzamida y agua con al menos dos equivalentes de ácido clorhídrico, en un solvente que comprende agua, para formar una segunda mezcla; y b) combinar la segunda mezcla con metil ter-butil éter.

43. El proceso de la reivindicación 42, caracterizado porque, la etapa a) se lleva a cabo a la temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 °C.

44. El proceso de la reivindicación 42, caracterizado porque, las etapas a) y b) se llevan a cabo aproximadamente a la temperatura ambiente.

45. Un proceso para preparar el hidrato de la reivindicación 2, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar una primera mezcla que comprende 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-ilmetil) imidazo [ 1 , 2-b] [1 , 2 , 4 ] triazin-2-il ) benzamida y metanol, con al menos dos equivalentes de ácido clorhídrico, en un solvente que comprende isopropanol, para formar una segunda mezcla; y b) combinar la segunda mezcla con acetona.

46. Un proceso de la reivindicación 45, caracterizado porque, las etapas a) y b) se llevan a cabo a una temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 60°C.

47. Un proceso de la reivindicación 45, caracterizado porque, las etapas a) y b) se llevan a cabo a una temperatura de aproximadamente 55 °C.

48. Un proceso para preparar la sal de la reivindicación 16, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar una primera mezcla que comprende 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-ilmetil) imidazo-[1,2-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-2-il ) benzamida y metanol, con al menos dos equivalentes de ácido becenosulfonico, en un solvente que comprende isopropanol, para formar una segunda mezcla; y b) combinar la segunda mezcla con metil ter-butil éter .

49. El proceso de la reivindicación 48, caracterizado porque, las etapas a) y b) se llevan a cabo a una temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 60 °C.

50. El proceso de la reivindicación 48, caracterizado porque, las etapas a) y b) se llevan a cabo a una temperatura de aproximadamente 55°C.

51. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I : I o una sal del mismo; caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II: con un compuesto de Fórmula III: para formar un compuesto de Fórmula I, o sales del mismo: en donde Xx es cloro, bromo o yodo.

52. El proceso de acuerdo con la reivindicación 51, caracterizado porque comprende además hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula I, las sales del mismo, con un ácido fuerte, para formar un compuesto de fórmula IV: IV o sales del mismo.

53. El proceso de acuerdo con la reivindicación 52, caracterizado porque dicho ácido es ácido clorhídrico concentrado .

54. El proceso de acuerdo con la reivindicación 52, o 53, caracterizado porque comprende además hacer reaccionar el compuesto de Fórmula IV, o las sales del mismo, con CH3NH2 en presencia de al menos un agente de acoplamiento, para formar un compuesto de Fórmula V: v o sales del mismo.

55. El proceso de acuerdo con la reivindicación 54, caracterizado porque dicho agente de acoplamiento se selecciona de l-etil-3- ( 3-dimetileminopropil ) carbodiimida, N-hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxil ) tripirrolidinofosfonio, y sales de los mismos.

56. El proceso de acuerdo con la reivindicación 52 o 53, caracterizado porque comprende además: a) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula IV IV o sales del mismo, con un agente de halogenación, para formar un compuesto de Fórmula VI: VI o sales del mismo; y b) hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula o las sales del mismo, con CH3NH2, para formar un compuest Fórmula V: o sales del mismo, en donde X2 es halógeno.

57. El proceso de la reivindicación 56, caracterizado porque dicho agente de halogenación es cloruro de tionilo.

58. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 51-57, caracterizado porque comprende además preparar el compuesto de Fórmula II: II mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula lia: Ha con un compuesto de Fórmula Ilb: Ilb en donde Xi es cloro, bromo, o yodo.

59. El proceso de la reivindicación 58, caracterizado porque la reacción del compuesto de Fórmula lia con el Compuesto de Fórmula Ilb se lleva a cabo en presencia de prolina.

60. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 58-59, caracterizado porque, ?? es cloro.

61. El proceso de la reivindicación 58 o 59, caracterizado porque comprende además preparar el compuesto de Fórmula lía: Ha mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula líe: con prop-2-en-l-ol en presencia de un catalizador de paladio y una base; en donde X3 es cloro, bromo, o yodo.

62. El proceso de la reivindicación 61, caracterizado porque comprende además preparar el compuesto de Fórmula lia: Ha mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula lid: lid con un ácido de fórmula HX' ; en donde X' es cloro, bromo, o yodo.

63. Un proceso de la reivindicación 62, caracterizado porque comprende además preparar un compuesto de Fórmula lid: lid mediante un proceso que comprende reducir un compuesto de Fórmula lie: He con hidrógeno gaseoso, en presencia de un catalizador de hidrogenación .

64. Un proceso de la reivindicación 63, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación es paladio sobre carbón.

65. Un proceso de la reivindicación 63 o 64, que comprende además preparar un compuesto de Fórmula lie, mediante un proceso caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula lie con un compuesto de Fórmula Ilf: Ilf en presencia de un catalizador de acoplamiento y una base.

66. Un proceso de la reivindicación 65, caracterizado porque el catalizador es una mezcla de acetato de paladio y Cul.

67. Un proceso de la reivindicación 63, caracterizado porque comprende además preparar un compuesto de Fórmula lid: lid mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula Ilg: ng con 9-borabiciclo [ 3.3.1 ] nonano, seguido por reacción con un compuesto de Fórmula lie: lie en presencia de un catalizador de acoplamiento, para formar el compuesto de Fórmula lid; en donde X3 es cloro, bromo, o yodo.

68. El proceso de la reivindicación 67, caracterizado porque el catalizador de acoplamiento es diacetato de paladio(ll).

69. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 51 a 68, que además comprende preparar el compuesto de la Fórmula III/ mediante un proceso caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula Illa: con un compuesto de Fórmula II Ib: en presencia de un catalizador de paladio y una base; en donde : X4 es cloro, bromo o yodo; y cada Ra es independientemente, alquilo de Ci_6; o cada Ra, junto con los dos átomos de oxigeno y el átomo de boro forma un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros; en donde el anillo heterociclico se substituye opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 grupos alquilo de Ci-4 seleccionados independientemente.

70. El proceso de la reivindicación 69, caracterizado porque el compuesto de Fórmula Illb tiene la fórmula IIIb-1: IIIb-1.

71. El proceso de la reivindicación 69 o 70, caracterizado porque comprende además preparar el compuesto de Fórmula Illb al hacer reaccionar 1, 2, 4-triazino-3-amina con un agente de halogenacion.

72. El proceso de la reivindicación 70, que comprende además preparar el compuesto de Fórmula IIIb-1 mediante un proceso caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IIIc: IIIc un reactivo de fórmula R]MgY, seguido por la reacción con un compuesto de fórmula B(OR2)3 para formar un compuesto de Fórmula Illd: Illd y; b) después de la reacción en la etapa a) , hacer reaccionar el compuesto de fórmula Illd con un ácido, seguido por la reacción con pinacol, para formar el compuesto de Fórmula IIIb-1; en donde: Ri es alquilo de Ci-6; y cada R2 es, independientemente, alquilo de Ci- ; y X5 es cloro, bromo, o yodo.

73. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I : I caracterizado porque, comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II: II con un compuesto de fórmula VII VII para formar un compuesto de Fórmula Vía: Vla y b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula Vía con Zn(CN)2 y Zn en presencia de un catalizador, en donde Xe es cloro, bromo, o yodo.

74. El proceso de la reivindicación 73, caracterizado porque dicho catalizador es 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno dicloropaladio ( II ) (Pd (dppf ) 2 I2) ·

75. El proceso de la reivindicación 73 o 74, caracterizado porque comprende además hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIII: VIII con aminoguanidina, o sales del mismo, y una base; en donde X6 es cloro, bromo, o yodo.

76. El proceso de la reivindicación 75, caracterizado porque dicha base es hidróxido de potasio.

77. El proceso de la reivindicación 75 o 76, caracterizado porque comprende además preparar el compuesto de Fórmula VIII mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula con ortoformiato de trietilo para formar un compuesto de Fórmula VIII en presencia de un ácido; en donde X6 es cloro, bromo o yodo.

78. El proceso de la reivindicación 77, caracterizado porque dicho ácido es ácido p-toluensulfónico .

79. El proceso de la reivindicación 77 o 78, que comprende además preparar el compuesto de Formula IX mediante un proceso caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula X: X con un ácido fuerte, para formar el compuesto de Fórmula IX; en donde X6 es cloro, bromo, o yodo.

80. El proceso de la reivindicación 79, que comprende además, preparar el compuesto de Fórmula X mediante un proceso caracterizado porque comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula XI: XI con ??3???G, para formar un compuesto de Fórmula X; en donde X5 es cloro, bromo, o yodo.

81. El proceso de la reivindicación 80, que comprende además preparar el compuesto de Fórmula XI mediante un proceso caracterizado porque comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula XII: XII con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, seguido por tratamiento con dimetil hidroxilamina, o sales del mismo, para formar un compuesto de Fórmula XI; en donde X6 es cloro, bromo, o yodo.

82. Un compuesto, caracterizado porque, tiene la Fórmula III: o sales del mismo.

83. Un compuesto, caracterizado porque, tiene la Fórmula II: en donde Xi es cloro, bromo, o yodo. RESUME DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a sales del ácido diclorhídrico y sales del ácido dibencenosulfónico del inhibidor de c-Met cinasa 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-ilmetil ) imidazo [ 1 , 2-b] [1, 2, 4] triazin-2-il) benzamida, y composiciones farmacéuticas de las mismas, útiles en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades relacionadas con la desregulación de las vias de cinasa. La presente invención se refiere además a procesos de intermediarios para preparar 2-fluoro-N-metil-4- [7- (quinolin-6-ilmetil ) imidazo [1,2-b] [ 1, 2 , 4 ] triazin-2-il) benzamida y sales de la misma.