JP6022158B2 - ２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドの塩及びそれを調製することに関する方法 - Google Patents

Description

本発明は、癌及びキナーゼ経路の調節異常に関するそのほかの疾患の治療に有用なキナーゼ阻害剤、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドの二塩酸塩及びジベンゼンスルホン酸塩を指向する。本発明はさらに、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド及びその塩を調製するための方法及び中間体に関する。

タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、とりわけ、細胞の増殖、生き残り及び分化、臓器形成及び形態形成、血管新生、組織の修復及び再生を含む、多様で重要な生物学的過程を調節する一群の酵素である。タンパク質キナーゼは、タンパク質（基質）のリン酸化を触媒することを介してその生理的機能を発揮し、それによって種々の生物学的背景にて基質の細胞性の活性を調節する。正常な組織／臓器における機能に加えて、多数のタンパク質キナーゼは、癌を始めとするヒトの疾患の宿主においてさらに特殊化された役割を担う。タンパク質キナーゼのサブセット（腫瘍形成性のタンパク質キナーゼとも呼ぶ）は、異常調節されると、腫瘍の形成及び増殖の原因となることができ、さらに腫瘍の維持及び進行に寄与し得る（Blume-Jensen P et al, Nature 2001,
411(6835):355-365）。今までのところ、腫瘍形成性のタンパク質キナーゼは、癌の介入及び薬剤の開発に関するタンパク質標的の最大且つ最も魅力的な群の１つを代表する。

癌原遺伝子であるｃ−Ｍｅｔは、Ｍｅｔ、Ｒｏｎ及びＳｅａを含むヘテロダイマー受容体型チロシンキナーゼの明確なサブファミリーのメンバーである（Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen,
J. G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26）。ｃ−Ｍｅｔの唯一の高親和性リガンドは、散乱因子としても知られる肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）である。ｃ−ＭｅｔへのＨＧＦの結合は、自己リン酸化を介した受容体の活性化を誘導し、結果的に受容体依存性のシグナル伝達の上昇を生じる。ｃ−Ｍｅｔ及びＨＧＦの双方は様々な臓器に広く発現されるが、その発現は正常では、それぞれ、上皮起源及び間葉性起源の細胞に限定される。正常組織及び癌のようなヒトの悪性腫瘍におけるｃ−Ｍｅｔの生物学的機能（又はｃ−Ｍｅｔのシグナル伝達経路）ははっきりと立証されている（Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et
al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292）。

ＨＧＦ及びｃ−Ｍｅｔはそれぞれ正常な哺乳類の成長に必要とされ、ＨＧＦ及びｃ−Ｍｅｔの双方を欠くマウスで報告された異常性は、胎児性の発現の近接性及び臓器の形態形成の間の上皮間葉移行の欠損に合致する（Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26）。これらの知見に合致して、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ経路のシグナル伝達及びそれに続く生物学的影響は、成長の間の細胞の移動、侵入、細胞の増殖及び生き残り、血管形成、形態形成及び三次元管構造の組織化（たとえば、尿細管細胞、腺の形成）における上皮−間葉の相互作用及び調節に重要であることが示されている。所与の細胞／組織におけるｃ−Ｍｅｔ経路の活性化の特異的な結末は、背景に大きく左右される。

異常調節されたｃ−Ｍｅｔ経路は、腫瘍の形成、増殖、維持及び進行において重要な、時には原因となる（遺伝子変化の場合）役割を担う（Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925;
Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et
al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26）。ＨＧＦ及び／又はｃ−Ｍｅｔはヒトの癌のほとんどで重要な部分に過剰発現され、たとえば、さらに悪性の疾患、疾患の進行、腫瘍の転移及び患者の余命の短縮のような不幸な臨床的結果に関連することが多い。さらに、高レベルのＨＧＦ／ｃＭｅｔタンパク質を持つ患者は、化学療法及び放射線療法にさらに耐性である。異常なＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔの発現に加えて、遺伝的突然変異（生殖細胞系列及び体細胞の双方で）及び遺伝子増幅を介して癌患者においてｃ−Ｍｅｔ受容体を活性化することもできる。遺伝子の増幅や突然変異は、患者で報告されている最も一般的な遺伝子変化ではあるが、異常な受容体のプロセッシングや負の調節機構の欠損と同様に、欠失、切り捨て、遺伝子再構成によっても受容体を活性化することができる。

ｃ−Ｍｅｔが関係するとみなされる種々の癌には、癌腫（たとえば、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頚部の癌、腎臓癌、肝癌、肺癌、鼻咽腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌）；筋骨格肉腫（たとえば、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫）；軟組織肉腫（たとえば、ＭＦＨ／線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫）；造血系悪性腫瘍（たとえば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄白血病）；及びそのほかの新生物（たとえば、膠芽細胞腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮種及びウイルムズ腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない（www.vai.org/met/; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005,
225(1):1-26）。

活性化されたｃ−Ｍｅｔ経路が腫瘍の形成及び進行に寄与し、効果的な癌の介入のための良好な標的であり得る考えは、多数の前臨床試験によって固められている（Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925;
Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al.,
Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292）。たとえば、試験によって、ｔｐｒ−ｍｅｔ融合遺伝子、ｃ−ｍｅｔの過剰発現及び活性化されたｃ−ｍｅｔの変異はすべて、種々のモデルの細胞株で腫瘍形成性の形質転換を引き起こし、マウスにおいて結果的に腫瘍の形成及び転移を生じることが示された。さらに重要なことに、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔのシグナル伝達を特異的に損傷する及び／又は遮断する剤によって試験管内及び生体内で有意な抗腫瘍（時には腫瘍の退行）及び抗転移の活性が明らかにされている。これらの剤には、抗ＨＧＦ抗体及び抗ｃ−Ｍｅｔ抗体、ＨＧＦペプチド拮抗剤、おとりｃ−Ｍｅｔ受容体、ｃ−Ｍｅｔペプチド拮抗剤、優性阻害ｃ−Ｍｅｔ変異、ｃ−Ｍｅｔ特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイム、並びに選択的小分子ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤が挙げられる（Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26）。

癌における確立された役割に加えて、異常なＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔのシグナル伝達はまた、アテローム性硬化症、肺線維症、腎線維症及び再生、肝疾患、アレルギー性障害、炎症性及び自己免疫性の障害、脳血管系疾患、循環器疾患、臓器移植に関連する症状に関係するともなされる（Ma, H. et al., Atherosclerosis. 2002, 164(1):79-87; Crestani, B. et al.,
Lab. Invest. 2002, 82(8):1015-1022; Sequra-Flores, A.A. et al., Rev.
Gastroenterol. Mex. 2004, 69(4)243-250; Morishita, R. et al., Curr. Gene Ther.
2004, 4(2)199-206; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49(3)273-284; Liu,
Y., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, 11(1):23-30; Matsumoto, K. et al.,
Kidney Int. 2001, 59(6):2023-2038; Balkovetz, D.F. et al., Int. Rev. Cytol.
1999, 186:225-250; Miyazawa, T. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998,
18(4)345-348; Koch, A.E. et al., Arthritis Rheum. 1996, 39(9):1566-1575;
Futamatsu, H. et al., Circ. Res. 2005, 96(8)823-830; Eguchi, S. et al., Clin. Transplant.
1999, 13(6)536-544）。

以下に示される構造を有する化合物、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｉ）を始めとするｃＭｅｔ及びそのほかのキナーゼの阻害剤は、米国特許出願、出願番号１１／９４２，１３０に報告されている。

ｃ−Ｍｅｔのようなキナーゼを阻害する既存の剤の新しい形態又は改善された形態は、癌及びそのほかの疾患を治療するためにさらに有効な医薬を開発するのに継続して必要とされる。本明細書で記載される塩、組成物及び方法は、これらのニーズ及びそのほかの目的を指向する。

本発明は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドの二塩酸塩である塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を提供する。

本発明はさらに、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドのジベンゼンスルホン酸塩である塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を提供する。

本発明はさらに、本発明の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学上許容可能なキャリアを含む組成物を提供する。

本発明はさらに、キナーゼを本発明の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物に接触させることを含む受容体型又は非受容体型のチロシンキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。

本発明はさらに、細胞を本発明の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物に接触させることを含む細胞においてＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔキナーゼのシグナル伝達経路を阻害する方法を提供する。

本発明はさらに、細胞を本発明の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物に接触させることを含む細胞の増殖活性を阻害する方法を提供する。

本発明はさらに、治療上有効量の本発明の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を患者に投与することを含む患者において腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。

本発明はさらに、治療上有効量の本発明の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を患者に投与することを含む患者において腫瘍の転移を阻害する方法を提供する。

本発明はさらに、治療上有効量の本発明の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を患者に投与することを含む、患者において、疾患がＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路の調節異常に関係する疾患を治療する方法を提供する。

本発明はさらに、治療上有効量の本発明の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を患者に投与することを含む患者において癌を治療する方法を提供する。

本発明はさらに、治療法で使用するための本発明の塩を提供する。

本発明はさらに、治療法で使用するための薬物を製造するための本発明の塩の使用を提供する。

本発明はさらに、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドの二塩酸塩を調製する方法を提供するが、該方法は、
（ａ）水を含む溶媒中で２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドと水を含む第１の混合物を少なくとも２当量の塩酸と反応させて第２の混合物を形成することと、
（ｂ）第２の混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと組み合わせることを含む。

本発明はさらに、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドの二塩酸塩を調製する方法を提供するが、該方法は、
（ａ）イソプロパノールを含む溶媒中で２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドとメタノールを含む第１の混合物を少なくとも２当量の塩酸と反応させて第２の混合物を形成することと、
（ｂ）第２の混合物をアセトンと組み合わせることを含む。

本発明はさらに、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドのジベンゼンスルホン酸塩を調製する方法を提供するが、該方法は、
（ａ）イソプロパノールを含む溶媒中で２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドとメタノールを含む第１の混合物を少なくとも２当量のベンゼンスルホン酸と反応させて第２の混合物を形成することと、
（ｂ）第２の混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと組み合わせることを含む。

本発明はさらに、式ＩＩの化合物

を式ＩＩＩの化合物

と反応させて式Ｉの化合物、又はその塩を形成することを含む式Ｉの化合物

又はその塩を調製する方法を提供するが、式中Ｘ_１はクロロ、ブロモ又はヨードである。

本発明はさらに、式Ｉの化合物

を調製する方法を提供するが、該方法は、
ａ）式ＩＩの化合物

を式ＶＩＩの化合物

と反応させて式ＶＩの化合物

を形成することと；
ｂ）触媒の存在下で式ＶＩの化合物をＺｎ（ＣＮ_２）及びＺｎと反応させることを含み、式中、Ｘ_６はクロロ、ブロモ又はヨードである。

本発明はさらに、式ＩＩＩの化合物

及びその塩を提供する。

本発明はさらに、式ＩＩの化合物

（式中、Ｘ_１はクロロ、ヨード又はブロモである）を提供する。

実施例１の方法に従って調製された本発明の二塩酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のパターンの特徴を示す図である。 実施例１の方法に従って調製された本発明の二塩酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースの特徴を示す図である。 実施例１の方法に従って調製された本発明の二塩酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）の温度記録図の特徴を示す図である。 実施例５の方法に従って調製された本発明のジベンゼンスルホン酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のパターンの特徴を示す図である。 実施例５の方法に従って調製された本発明のジベンゼンスルホン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースの特徴を示す図である。

本発明は、とりわけ、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド（上記式Ｉを参照）の二塩酸塩とジベンゼンスルホン酸塩を提供する。本発明の塩は、医薬製剤での使用に特に好適にする結晶形態で得ることができるという点で有利である。

二塩酸塩
二塩酸塩は、以下の実施例１に記載されるように、過剰モルの塩酸塩に２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドを組み合わせることによって調製することができる。二塩酸塩は、図１に示すＸＲＰＤのパターンから明らかであるように、結晶固形物として得ることができる（以下の実施例２も参照のこと）。二塩酸塩は、図３に示すＴＧＡの結果に基づいて水和物としても得ることができる（以下の実施例４も参照のこと）。ＤＳＣは、二塩酸塩が約２２０〜約２２４℃、特に２２２℃で融解することを示している（図２及び実施例３を参照のこと）。２５℃における溶解度は、水にて約４．５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７．４の緩衝液にて０．００２ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ８．０の緩衝液にて０．００２ｍｇ／ｍＬ、及び０．１ＮのＨＣｌ水溶液にて約２４ｍｇ／ｍＬであることが分かった。実施例１の方法によって調製された塩は、良好な溶解度特性と共に望ましく再現性があることが分かった。

一部の実施態様では、二塩酸塩は、約２６．０にて度２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施態様では、二塩酸塩は、約２４．７にて度２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施態様では、二塩酸塩は、約１８．２にて度２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施態様では、二塩酸塩は、約２９．３にて度２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施態様では、二塩酸塩は、約２６．０と２４．７にて度２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施態様では、二塩酸塩は、約７．８にて度２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施態様では、二塩酸塩は、約２６．０、２４．７、１８．２及び２９．３にて度２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施態様では、二塩酸塩は、約７．８、２６．０、２４．７、１８．２及び２９．３にて度２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。

ジベンゼンスルホン酸塩
ジベンゼンスルホン酸塩（ジ−ベシレート塩）は、以下の実施例５に記載されるように、過剰モルのベンゼンスルホン酸に２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドを組み合わせることによって調製することができる。ジベンゼンスルホン酸塩は、図４に示すＸＲＰＤのパターンから明らかであるように、結晶固形物として得ることができる（以下の実施例５も参照のこと）。ＤＳＣは、ジベンゼンスルホン酸塩が約２６８〜約２７２℃、特に２７０℃で融解することを示している（図５及び実施例７を参照のこと）。２５℃における溶解度は、水にて約３．９ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７．４の緩衝液にて０．００３ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ８．０の緩衝液にて０．００３ｍｇ／ｍＬ、０．１ＮのＨＣｌ水溶液にて少なくとも２９ｍｇ／ｍＬであることが分かった。

一部の実施態様では、本発明は、約２０．２にて度２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するジベンゼンスルホン酸塩の特定の形態を提供する。一部の実施態様では、ジベンゼンスルホン酸塩は、約１５．０にて度２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施態様では、ジベンゼンスルホン酸塩は、約１６．３にて度２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施態様では、ジベンゼンスルホン酸塩は、約１８．３にて度２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施態様では、ジベンゼンスルホン酸塩は、約２３．８にて度２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施態様では、ジベンゼンスルホン酸塩は、約４．９にて度２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施態様では、ジベンゼンスルホン酸塩は、約１５．０、１６．３、１８．３、２０．２及び２３．８にて度２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施態様では、ジベンゼンスルホン酸塩は、約１５．０、１６．３、１８．３、２０．２、２３．８及び４．９にて度２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。

定義及び追加の実施態様
本発明は、上記で記述した塩の水和物又は溶媒和物を包含する。溶媒和物は、結晶格子の成分の中に又は成分として溶媒を含有する塩を指す。用語「水和物」は、本明細書で使用されるとき、溶媒が水である特定の溶媒和物であり、水和の水を有する物質を指すことが意図される。例となる水和物には、半水和物、一水和物、二水和物などが挙げられる。

一部の実施態様では、本発明の塩は結晶である。本明細書で使用されるとき、「結晶」物質は、少なくとも多少の結晶材料を含有する物質を指す。結晶材料の存在は、たとえば、ＸＲＰＤの手段によって検出することができる。本発明の塩は、異なった結晶格子を有し、その結果、異なった物性を有する異なった結晶形態で結晶化する可能性がある。ある結晶形態は、異なった水又は溶媒の含量を有する。異なった結晶格子は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のような固相性状分析法によって特定することができる。たとえば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）などのようなそのほかの性状分析法がさらに、結晶形態を特定するのを助けると共に、安定性及び溶媒／水の含量を測定するのを助ける。

本発明の塩のような特定の物質の異なった結晶形態には、その物質の無水形態及びその物質の溶媒和／水和された形態の双方が含まれ、その際、無水形態及び溶媒和／水和された形態のそれぞれは、異なったＸＲＰＤパターンによって互いに識別され、それによって異なった結晶格子を表す。一部の実施態様では、単一の結晶形態（たとえば、独特のＸＲＰＤによって特定される）が可変の水又は溶媒の含量を有することができ、その際、水及び／又は溶媒に関する組成上の変異にもかかわらず、格子は実質的に不変のままである（ＸＲＰＤのパターンが同様である様に）。

反射（ピーク）のＸＲＰＤパターンは通常、特定の結晶形態の指紋とみなされる。ＸＲＰＤピークの相対的な強度は、とりわけ、試料の調製法、結晶のサイズ分布、使用する種々のフィルター、試料の搭載法、及び採用される特定の機器によって広く変化することが周知である。ある場合では、機器の種類又は設定によって新しいピークが観察する可能性があり、又は存在するピークが消失する可能性がある。本明細書で使用されるとき、用語「ピーク」は、最大ピークの高さ／強度の少なくとも４％の相対的な高さ／強度を有する反射を指す。さらに、機器の変化及びそのほかの因子が２シータの値に影響し得る。従って、本明細書で報告されるもののようなピークの配置は、プラス又はマイナス約０．２°（２−シータ）によって変化することができ、用語「実質的に」は、本明細書でＸＲＰＤの背景にて使用されるとき、上述の変動を含むことが意図される。

同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、又はそのほかの熱性実験と関連した温度の読み取りは、機器、特定の設定、試料の調製などによって約±３℃変化することができる。従って、図面のいずれかに示されるようなＤＳＣ温度記録図を「実質的に」有する、本明細書で報告される固体形態又は結晶形態は、そのような変動を受け入れるように理解される。

本発明の塩はまた、塩に存在する原子の同位元素をすべて含むことができる。同位元素には、同一の原子番号を有するが、異なった質量数を有する原子が挙げられる。たとえば、水素の同位元素には、トリチウム及び重水素が挙げられる。

本発明の塩、及びその固体形態は、ほかの物質と一緒に見つけることができ、又は単離することができる。一部の実施態様では、本発明の塩、及びその固体形態は実質的に単離される。「実質的に単離される」によって、それが形成された又は検出された環境から塩が少なくとも部分的に又は実質的に分離されることを意味する。部分的分離には、たとえば、本発明の塩において濃縮された組成物を挙げることができる。実質的な分離には、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％又は少なくとも約９９重量％の本発明の塩を含む組成物を挙げることができる。化合物及びその塩を単離する方法は当該技術では日常業務である。

方法
本発明の塩による、タンパク質キナーゼを発現する細胞（試験管内又は生体内で）の処理は、結果的に、リガンド／キナーゼのシグナル伝達経路の阻害を生じ、たとえば、細胞増殖や細胞の移動性の増大のようなシグナル伝達に関連する下流の事象の阻害を生じる。たとえば、本発明の塩は、ｃ−Ｍｅｔキナーゼの活性化（たとえば、ｃ−Ｍｅｔのリン酸化）及びシグナル伝達（細胞性物質、たとえば、Ｇａｂ１、Ｇｒｂ２、Ｓｈｃ及びｃ−Ｃｂ１の活性化と動員、及びＰＩ−３キナーゼ、ＰＬＣ−γ、ＳＴＡＴｓ、ＥＲＫ１／２及びＦＡＫを含む多数のシグナル伝達物質のそれに続く活性化）、細胞の増殖及び生き残り、細胞の移動性、移動及び侵入、転移、血管形成などを含むが、これらに限定されないｃ−Ｍｅｔ経路の活性化の結果生じる生化学的な及び生物学的な過程を遮断する又は損傷することができる。従って、本発明はさらに、細胞を本発明の塩に接触させることによって、細胞におけるＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔキナーゼのシグナル伝達経路のようなリガンド／キナーゼのシグナル伝達経路を阻害する方法を提供する。本発明はさらに、細胞を本発明の塩に接触させることによって、細胞の増殖活性を阻害する又は細胞の移動性を阻害する方法を提供する。

本発明はさらに、そのような治療が必要な個体（たとえば、患者）に治療上有効な量又は用量の本発明の塩又はその医薬組成物を投与することを含む、個体において、タンパク質キナーゼの異常な活性及び／又は過剰発現を含む異常調節されたキナーゼのシグナル伝達経路に関係する疾患を治療する方法を提供する。一部の実施態様のでは、異常調節されたキナーゼは、ｃ−Ｍｅｔファミリーのもの（たとえば、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ又はＳｅａ）である。一部の実施態様では、異常調節されたキナーゼは、患者において冒された組織にて過剰発現される。一部の実施態様では、異常調節されたキナーゼは、患者において冒された組織にて異常に活性がある。ｃ−Ｍｅｔ及びＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔのシグナル伝達経路の異常調節は、ＨＧＦ依存性の自己分泌又は傍分泌の活性化、ｃ−ｍｅｔ遺伝子の過剰発現及び増幅、点突然変異、欠失、切り捨て、再構成、並びに異常なｃ−Ｍｅｔ受容体のプロセッシング及び負の調節機構の欠損を含むが、これらに限定されない種々のメカニズムを介した酵素の活性化を含むことが意図される。

実施態様の１つでは、本発明の塩は、アテローム性硬化症、肺線維症、腎線維症及び再生、肝疾患、アレルギー性障害、炎症性障害、自己免疫性障害、脳血管系疾患、循環器疾患、臓器移植に関連する症状のような疾患を治療するのに有用である。さらなる実施態様では、本発明の化合物は、患者における腫瘍の増殖又は腫瘍の転移を阻害する方法において有用であり得る。

本明細書の方法によって治療可能な癌の例には、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頚部の癌、腎臓の癌、肝癌、肺癌、鼻咽腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、ＭＦＨ／線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄白血病、膠芽細胞腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮種又はウイルムズ腫瘍などが挙げられる

本明細書で使用されるとき、用語「細胞」は、試験管内、生体外、又は生体内である細胞を指すことが意図される。一部の実施態様では、生体外の細胞は、哺乳類のような生物から切除された組織試料の一部であることができる。一部の実施態様では、試験管内の細胞は、細胞培養における細胞であることができる。一部の実施態様では、生体内の細胞は、哺乳類のような生物において生きている細胞である。

本明細書で使用されるとき、用語「接触させること」は、試験管内の系又は生体内の系にて示された部分を一緒にすることを指す。たとえば、本発明の化合物をタンパク質キナーゼと「接触させること」は、ヒトのような個体又は患者への本発明の化合物の投与を含むと共に、たとえば、タンパク質キナーゼの細胞性の又は精製された調製物を含有する試料に本発明の化合物を導入することを含む。

本明細書で使用されるとき、相互交換可能に使用される用語「個体」又は「患者」は、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、そのほかのげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、又は霊長類を含む動物のいずれかを指し、最も好ましくはヒトを指す。

本明細書で使用されるとき、用語「治療すること」又は「治療」は、（１）疾患を予防すること；たとえば、疾患、症状又は障害の素因を持つ可能性があるが、疾患の病理又は症状を未だ経験していない又は表していない個体において疾患、症状又は障害を予防すること；（２）疾患を抑制すること；たとえば、疾患の病理又は症状、症状又は障害を経験している又は表している個体において疾患、症状又は障害を抑制すること；及び（３）疾患を改善すること；たとえば、疾患の病理又は症状、症状又は障害を経験している又は表している個体において疾患、症状又は障害を改善すること（すなわち、病理及び／又は症状を覆すこと）、たとえば、疾患の重症度を下げることの１以上を指す。

併用療法
本明細書で記載される疾患、障害又は症状を治療するために本発明の塩と併用で、１以上の追加の医薬剤又は治療法、たとえば、化学療法、抗癌剤、細胞傷害剤、又は抗癌療法（たとえば、放射線、ホルモンなど）を使用することができる。剤又は療法は、本発明の塩と一緒に投与することができ（たとえば、単一剤形に合わせる）、或いは剤又は治療法は、別々の投与経路によって同時に又は順次、投与することができる。

好適な抗癌剤には、たとえば、ＷＯ２００５／００４８０８、ＷＯ２００５／００４６０７、ＷＯ２００５／００５３７８、ＷＯ２００４／０７６４１２、ＷＯ２００５／１２１１２５、ＷＯ２００５／０３９５８６、ＷＯ２００５／０２８４７５、ＷＯ２００５／０４０３４５、ＷＯ２００５／０３９５８６、ＷＯ２００３／０９７６４１、ＷＯ２００３／０８７０２６、ＷＯ２００５／０４０１５４、ＷＯ２００５／０３０１４０、ＷＯ２００６／０１４３２５、ＷＯ２００５／０７０８９１、ＷＯ２００５／０７３２２４、ＷＯ２００５／１１３４９４並びに米国特許出願公開番号２００５／００８５４７３、同２００６／００４６９９１及び同２００５／００７５３４０に記載されている、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）を含むキナーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤が挙げられる。

好適な化学療法剤又はそのほかの抗癌剤にはさらに、たとえば、アルキル化剤（限定せずにナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素及びトリアゼンを含む）、たとえば、ウラシルマスタード、クロメチン、サイクロホスファミド（ＣｙｔｏｘａｎＴＭ）、イソスファミド、メルファラン、クロラムブチル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン及びテモゾロミドが挙げられる。

好適な化学療法剤又はそのほかの抗癌剤にはさらに、たとえば、代謝拮抗物質（限定しないで、葉酸拮抗剤、ピリミジン類似体、プリン類似体及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）、たとえば、メソトレキセート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン及びゲムシタビンが挙げられる。

好適な化学療法剤又はそのほかの抗癌剤にはさらに、たとえば、特定の天然産物及びそれらの誘導体（たとえば、ビンカアルカロイド類、抗腫瘍抗体、酵素、リンホカイン及びエピポドフィロトキシン）、たとえば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラ−Ｃ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、ミタラマイシン、デオキシコ−フォルミシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン類（特に、ＩＦＮ−α）、エトポシド及びテニポシドが挙げられる。

そのほかの細胞傷害剤には、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、サイクロホスファミド、イフォサミド及びドロロキサフィンが挙げられる。

好適なのはまた、エピドフィロトキシンのような細胞障害剤；抗腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチン及びカルボプラチンのような白金配位錯体；生物反応修飾物質；増幅抑制剤、抗ホルモン療法剤；ロイコボリン；テガフール；及び造血系増殖因子である。

そのほかの抗癌剤には、抗体療法、たとえば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、たとえば、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢ及びＰＤ−１のような共刺激分子に対する抗体、又はサイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βなど）に対する抗体が挙げられる。さらなる抗体療法には、抗ＨＧＦ抗体及び／又は抗ｃ−Ｍｅｔ抗体のようなチロシンキナーゼに対する抗体が挙げられる。用語「抗体」は、漸抗体類（たとえば、モノクローナル、ポリクローナル、キメラ、ヒト化、ヒト型など）と共にその抗原結合断片を含むことが意図される。

そのほかの抗癌剤には、たとえば、ＣＣＲ２及びＣＣＲ４を含むケモカイン受容体に対する拮抗剤のような免疫細胞の移動を遮断するものも挙げられる。

そのほかの抗癌剤には、たとえば、アジュバント又は養子Ｔ細胞移入のような免疫系を増強するものも挙げられる。

そのほかの抗癌剤には、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン及び組換えウイルスのような抗癌ワクチンが挙げられる。

ほとんどの上記剤の安全で有効な投与の方法は当業者に既知である。さらに、その投与は、標準的な文献に記載されている。たとえば、多数の化学療法剤の投与は、”Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ，ｅ．ｇ．，１９９６、ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ， ＮＪ）に記載されているが、その開示はその全体で示しているかのように参照によって本明細書に組み入れられる。

中間体及び方法
一部の実施態様では、本発明は、
ａ）水を含む溶媒中で２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドと水を含む第１の混合物を少なくとも２当量の塩酸と反応させて第２の混合物を形成することと、
ｂ）第２の混合物とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを組み合わせることを含む方法によって二塩酸塩の特定の形態を調製する過程を提供する。

一部の実施態様では、ステップａ）は、約２０〜約３０℃の温度にて実施される。

一部の実施態様では、ステップａ）及びｂ）は、ほぼ室温にて実施される。

一部の実施態様では、本発明は、
ａ）イソプロパノールを含む溶媒中で２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドとメタノールを含む第１の混合物を少なくとも２当量の塩酸と反応させて第２の混合物を形成することと、
ｂ）第２の混合物とアセトンを組み合わせることを含む方法によって二塩酸塩の特定の形態を調製する過程を提供する。

一部の実施態様では、ステップａ）及びｂ）は、約５０〜約６０℃の温度にて実施される。

一部の実施態様では、ステップａ）及びｂ）は、約５５℃の温度にて実施される。

一部の実施態様では、本発明は、ジベンゼンスルホン酸塩の特定の形態を調製する方法を提供するが、該過程は、
ａ）イソプロパノールを含む溶媒中で２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドとメタノールを含む第１の混合物を少なくとも２当量のベンゼンスルホン酸と反応させて第２の混合物を形成することと、
ｂ）第２の混合物とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを組み合わせることを含む。

一部の実施態様では、ステップａ）及びｂ）は、約５０〜約６０℃の温度にて実施される。一部の実施態様では、ステップａ）及びｂ）は、約５５℃の温度にて実施される。

本発明はまた、とりわけ、本発明の塩を含む、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド及びその塩を調製するのに有用な過程及び中間体も提供する。

たとえば、一部の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩの化合物

又はその塩を提供する。

本発明はまた、式ＩＩの化合物

（式中、Ｘ_１は、クロロ、ヨード又はブロモである）も提供する。

一部の実施態様では、Ｘ_１はクロロである。

本発明はさらに、式Ｉの化合物

又はその塩を調製する過程を提供するが、該過程は、式ＩＩの化合物

を式ＩＩＩの化合物

と反応させて式Ｉの化合物又はその塩を形成することを含み、式中、Ｘ_１は、クロロ、ブロモ又はヨードである。

一部の実施態様では、Ｘ_１はクロロである。

一部の実施態様では、反応は、エチレングリコールのような溶媒中で行われる。一部の実施態様では、反応は、約１２０℃〜約１５０℃、又は約１３０℃〜約１４０℃の温度で行われる。一部の実施態様では、反応は、約３〜約４時間行われる。

一部の実施態様では、過程は、式Ｉの化合物又はその塩を強酸と反応させて式ＩＶの化合物

又はその塩を形成することを含む。

一部の実施態様では、該酸は、塩酸又は臭化水素酸である。一部の実施態様では、該酸は濃塩酸である。

一部の実施態様では、式Ｉの化合物の強酸との反応は、約８０℃〜約１２０℃、約９０℃〜約１１０℃、又は約１００℃の温度で行われる。一部の実施態様では、反応は約１５〜約２４時間、又は約１８時間行われる。

一部の実施態様では、過程はさらに、少なくとも１つのカップリング剤の存在下で式ＩＶの化合物又はその塩をＣＨ_３ＮＨ_２と反応させて式Ｖの化合物

又はその塩を形成することを含む。

一部の実施態様では、カップリング剤は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）及びこれらの塩から選択される。

一部の実施態様では、式ＩＶの化合物のＣＨ_３ＮＨ_２との反応は、約１５℃〜約４０℃、約１５℃〜約２５℃、約３０℃の温度、又はほぼ室温にて行われる。一部の実施態様では、反応は、アセトニトリルを含むが、これに限定されない溶媒中で行われる。一部の実施態様では、反応は、トリエチルアミンのような三級アミンを含むが、これに限定されない塩基の存在下で行われる。一部の実施態様では、ＣＨ_３ＮＨ_２は、約１〜約１０当量、約２〜約８当量、又は約３〜約６当量の量で存在する。

一部の実施態様では、過程はさらに、
ａ）式ＩＶの化合物

又はその塩をハロゲン化剤と反応させて式ＶＩの化合物

又はその塩を形成することと；
ｂ）式ＶＩの化合物又はその塩をＣＨ_３ＮＨ_２と反応させて式Ｖの化合物

又はその塩を形成することを含み、式中Ｘ_２はハロゲンである。

一部の実施態様では、Ｘ_２はクロロである。一部の実施態様では、ハロゲン化剤は塩化チオニルである。一部の実施態様では、ハロゲン化剤は塩化オキサリルである。

一部の実施態様では、式ＩＶの化合物のハロゲン化剤との反応は、約５０℃〜約８０℃、約６０℃〜約７５℃、又は約７２℃の温度にて行われる。一部の実施態様では、反応は、トルエンを含むが、これに限定されない溶媒中で行われる。一部の実施態様では、ハロゲン化剤は、約１〜約２０当量、約８〜約１２当量、又は約１０当量の量で存在する。

一部の実施態様では、式ＶＩの化合物のＣＨ_３ＮＨ_２との反応は、約０℃〜約３５℃、約０℃〜約１０℃の温度、又はほぼ室温にて行われる。一部の実施態様では、反応は、トリエチルアミンのような三級アミンを含むが、これに限定されない溶剤の存在下で行われる。一部の実施態様では、ＣＨ_３ＮＨ_２は、約１〜約２０当量、約８〜約１２当量、又は約１０当量の量で存在する。

一部の実施態様では、ステップｂ）は塩基（たとえば、三級アミン）の存在下で実施される。

一部の実施態様では、過程は、式ＩＩａの化合物

を式ＩＩｂの化合物

と反応させることを含む過程によって式ＩＩの化合物

を調製することを含み、式中、Ｘ_１はクロロ、ブロモ又はヨードである。

一部の実施態様では、Ｘ_１はクロロである。

一部の実施態様では、反応はプロリンの存在下で行われる。一部の実施態様では、反応はプロリンと安息香酸の存在下で行われる。一部の実施態様では、式ＩＩａの化合物の式ＩＩｂの化合物との反応は、約０℃〜約５０℃、約２０℃〜約４０℃、又は約２０℃の温度で行われる。一部の実施態様では、反応は、塩化メチレンを含むが、これに限定されない溶媒中で行われる。一部の実施態様では、式ＩＩｂの化合物は、約１〜約２当量、約１〜約１．５当量、約１〜約１．２当量、又は約１．０５当量の量で存在する。一部の実施態様では、プロリンは、約０．１〜約０．５当量、又は約０．１〜約０．２当量の量で存在する。一部の実施態様では、プロリンは、約０．１当量の量で存在し、安息香酸は約０．１当量の量で存在する。

一部の実施態様では、過程はさらに、パラジウム触媒と塩基の存在下で式ＩＩｃの化合物

をプロプ−２−エン−１−オールと反応させることを含む方法によって式ＩＩａの化合物を調製する過程を含み、式中、Ｘ_３はクロロ、ブロモ又はヨードである。

一部の実施態様では、Ｘ_３はブロモである。

一部の実施態様では、パラジウム（０）触媒又はパラジウム（ＩＩ）触媒を用いてＨｅｃｋのカップリング反応条件を利用し、当該技術で既知の条件下で実施する（その全体が参照によって本明細書に組み入れられるMelpolder and
Heck, J. Org. Chem.1976, 41, 265-272, or Littke and Fu, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123,
6989-7000を参照のこと）。一部の実施態様では、パラジウム触媒は、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（トリス(ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））である。一部の実施態様では、パラジウム触媒は、約０．０１〜約０．１当量、約０．０１〜約０．０５当量、約０．０１〜約０．０２当量、又は約０．０１５当量の量で存在する。一部の実施態様では、反応はさらに、ホスフィン配位子又はその塩の存在下での反応を含む。一部の実施態様では、ホスフィン配位子又はその塩は、テトラフルオロホウ酸トリス（ｔ−ブチル）ホスホニウムである。一部の実施態様では、配位子は、約０．０１〜約０．０５当量、又は約０．０３当量の量で存在する。

一部の実施態様では、塩基は無機塩基である。一部の実施態様では、塩基は有機塩基である。一部の実施態様では、塩基はＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルシクロヘキシルアミンを含むが、これに限定されない三級アミンである。一部の実施態様では、塩基はアルカリ金属炭酸塩である。一部の実施態様では、塩基は約１〜約５当量、約１〜約２当量、約１〜約１．５当量、又は約１．２当量の量で存在する。

一部の実施態様では、式ＩＩｃの化合物のプロプ−２−エン−１−オールとの反応は、約４０℃〜約８０℃、約５０℃〜約７０℃、又は約５０℃〜約５５℃の温度にて行われる。一部の実施態様では、反応は、ジオキサンを含むが、これに限定されない溶媒中で行われる。一部の実施態様では、プロプ−２−エン−１−オールは約１〜約３当量、又は約２当量の量で存在する。

一部の実施態様では、過程はさらに、式ＩＩｄの化合物

を式ＨＸ’の酸と反応させることを含む方法によって式ＩＩａの化合物を調製することを含み、式中、Ｘ’はクロロ、ブロモ又はヨードである。

一部の実施態様では、Ｘ’はクロロである。

一部の実施態様では、式ＩＩｄの化合物の酸との反応は、約０℃〜約２０℃、約０℃〜約１０℃、又は約０℃〜約５℃の温度で行われる。一部の実施態様では、反応は、酢酸エチルを含むが、これに限定されない溶媒中で行われる。

一部の実施態様では、過程はさらに、水素化触媒の存在下で式ＩＩｅの化合物

を水素ガスと還元することを含む方法によって式ＩＩｄの化合物を調製することを含む。

一部の実施態様では、水素化触媒は炭素上のパラジウムである。一部の実施態様では、水素ガスは約１気圧の圧である。一部の実施態様では、式ＩＩｅの化合物の水素ガスとの反応はほぼ室温で行われる。

一部の実施態様では、過程はさらに、カップリング触媒と塩基の存在下で式ＩＩｃの化合物を式ＩＩｆの化合物

と反応させる（たとえば、Ziesel or Kelly, Suffert and
Ziesel, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 757;
Kelly, Lee, and Mears, J. Org. Chem.
1997, 62, 2774の方法を用いたソノガシラカップリング）ことを含む方法によって式ＩＩｅの化合物を調製することを含む。

一部の実施態様では、カップリングの触媒は、酢酸パラジウムを含むが、これに限定されないパラジウム触媒である。一部の実施態様では、触媒は酢酸パラジウムとＣｕＩの混合物である。一部の実施態様では、塩基は無機塩基である。一部の実施態様では、塩基は有機塩基である。一部の実施態様では、塩基はトリエチルアミンを含むが、これに限定されない三級アミンである。一部の実施態様では、塩基はアルカリ金属炭酸塩である。一部の実施態様では、塩基は約２〜約１０当量、約４〜約９当量、約６〜約８当量、又は約７．２当量の量で存在する。

一部の実施態様では、反応はさらに、トリフェニルホスフィンを含むが、これに限定されないホスフィン配位子又はその塩の存在下での反応を含む。一部の実施態様では、酢酸パラジウムは、約０．０１〜約０．０５当量、又は約０．０３当量の量で存在する。一部の実施態様では、ヨウ化第一銅は、約０．００５〜約０．２当量、又は約０．０１当量の量で存在する。一部の実施態様では、ホスフィン配位子又はその塩は、約０．００５〜約０．２当量、又は約０．０１２当量の量で存在する。

一部の実施態様では、反応は、約７０℃〜約１００℃、約８０℃〜約１００℃、又は９０℃の温度で行われる。一部の実施態様では、反応は、ジメチルホルムアミドを含むが、これに限定されない溶媒中で行われる。一部の実施態様では、式ＩＩｆの化合物は、約１〜約３当量、又は約２当量の量で存在する。

一部の実施態様では、過程はさらに、式ＩＩｇの化合物

を９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）と反応させた後、カップリング触媒の存在下で式ＩＩｃの化合物

と反応させて式ＩＩｄの化合物

を形成することを含む方法によって式ＩＩｄの化合物を調製することを含み、式中、Ｘ_３はクロロ、ブロモ又はヨードである。

一部の実施態様では、Ｘ_３はクロロである。

一部の実施態様では、９ＢＢＮを直接加える。一部の実施態様では、９ＢＢＮはその場で生成される（Soderquist and
Negron, J. Org. Chem., 1987,
52, 3441-3442）。一部の実施態様では、式ＩＩｇの化合物は、約１〜約３当量、又は約１．５〜約２．５当量、又は１．７５当量の量で存在する。

一部の実施態様では、パラジウム（０）触媒又はパラジウム（ＩＩ）触媒を用いてカップリング反応の条件を利用し、当該技術で既知の条件下で実施する（たとえば、その全体が本明細書に組み入れられるMiyaura and
Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483を参照のこと）。一部の実施態様では、パラジウム触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）である。一部の実施態様では、パラジウム触媒は、約０．０１〜約０．１当量、約０．０１〜約０．１当量、約０．０２〜約０．０７当量、又は約０．０５当量の量で存在する。

一部の実施態様では、反応はさらに、ホスフィン配位子又はその塩の存在下での反応を含む。一部の実施態様では、ホスフィン配位子は、トリシクロヘキシルホスフィンである。一部の実施態様では、ホスフィン配位子又はその塩は、約０．０５〜約０．２当量、又は約０．１当量の量で存在する。

一部の実施態様では、第２のステップは、テトラヒドロフラン、水又はこれらの混合物を含むが、これに限定されない溶媒中で行われる。

一部の実施態様では、第２のステップは還流温度で行われる。

一部の実施態様では、パラジウム触媒と塩基の存在下で式ＩＩＩａの化合物

を式ＩＩＩｂの化合物

と反応させることを含む過程によって式ＩＩＩの化合物を調製する過程を含み、式中、Ｘ_４はクロロ、ブロモ又はヨードであり、各Ｒ_ａは、独立してＣ_１〜６のアルキルであるか、又は各Ｒ_ａは酸素原子２つ及びホウ素原子と一緒に５−又は６−員環の複素環の環を形成し、その際、複素環は任意で、Ｃ_１〜４のアルキル基から選択される１，２，３又は４で独立して置換される。

一部の実施態様では、Ｘ_４はブロモである。

一部の実施態様では、式ＩＩＩｂの化合物は、式ＩＩＩｂ−１

を有する。

一部の実施態様では、Ｘ_４はブロモである。

一部の実施態様では、パラジウム（０）触媒又はパラジウム（ＩＩ）触媒を用いてスズキのカップリング反応の条件を利用し、当該技術で既知の条件下（たとえば、その全体が本明細書に組み入れられるMiyaura and
Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483,を参照のこと）で実施する。一部の実施態様では、パラジウム触媒は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｂ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２）である。一部の実施態様では、パラジウム触媒は、約０．１〜約０．５当量、約０．２〜約０．４当量、又は約０．３当量の量で存在する。

一部の実施態様では、塩基は無機塩基である。一部の実施態様では、塩基は有機塩基である。一部の実施態様では, 塩基は第3アミンである。一部の実施態様では、塩基はアルカリ金属炭酸塩（たとえば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム）である。

一部の実施態様では、反応は、約６０℃〜約１００℃、約７０℃〜約９０℃、約８０℃〜約９０℃、又は約８６℃の温度で行われる。一部の実施態様では、反応は、ジオキサンを含むが、これに限定されない溶媒中で行われる。一部の実施態様では、式ＩＩＩｂ又は式ＩＩＩｂ−１の化合物は約１〜２当量、又は約１．３当量の量で存在する。

一部の実施態様では、過程はさらに、１，２，４−トリアジン−３−アミンをハロゲン化剤と反応させることによって式ＩＩＩａの化合物を調製することを含む。

一部の実施態様では、Ｘ_４はブロモであり；ハロゲン化剤はＮ−ブロモスクシンイミドである。一部の実施態様では、ハロゲン化剤は、約１〜約２当量、又は約１〜約１．１当量の量で存在する。

一部の実施態様では、過程はさらに、グリオキサルをアミノグアニジン又はその塩と反応させることを含む過程によって１，２，４−トリアジン−３−アミンを調製することを含む。

一部の実施態様では、過程はさらに、
ａ）式ＩＩＩｃの化合物

を式Ｒ_１ＭｇＹの試薬と反応させたのち、式Ｂ（ＯＲ_２）_３の化合物と反応させて式ＩＩＩｄの化合物

を形成することと；
ｂ）工程ａ）の後、式ＩＩＩｄの化合物を酸と反応させ、その後、ピナコールと反応させて式ＩＩＩｂ−１の化合物を形成することを含む方法によって式ＩＩＩｂ−１の化合物を調製することを含み、式中、Ｒ_１はＣ_１〜６のアルキルであり、各Ｒ_２は独立してＣ_１〜６のアルキルであり、Ｘ_５はクロロ、ブロモ又はヨードである。

一部の実施態様では、Ｘ_５はブロモである。一部の実施態様では、Ｒ_１はイソプロピルである。一部の実施態様では、Ｒ_２はメチルである。一部の実施態様では、Ｂ（ＯＲ_２）_３は、約１〜約２当量、又は約１．４当量の量で存在する。一部の実施態様では、ステップａ）は約０〜約２５℃、又は約７〜１６℃の温度で行われる。

一部の実施態様では、ピナコールは、約１〜約３当量、又は約２当量の量で存在する。一部の実施態様では、ステップｂ）は、ほぼ室温〜約５０℃の温度で実施される。一部の実施態様では、ステップｂ）は、シクロヘキサンを含むが、これに限定されない溶媒中で実施される。

本発明はさらに、式Ｉの化合物

又はその塩を調製する過程を提供するが、該過程は、
ａ）式ＩＩの化合物

を式ＶＩＩの化合物

と反応させて式ＶＩａの化合物

を形成することと
ｂ）触媒の存在下で式ＶＩａの化合物をＺｎ（ＣＮ）_２及びＺｎと反応させて式Ｉの化合物又はその塩を形成することを含み、式中、Ｘ_６はクロロ、ブロモ又はヨードである。

一部の実施態様では、式Ｉの化合物は上述の過程のステップによって式Ｖの化合物に変換される。

一部の実施態様では、Ｘ_６はブロモである。

一部の実施態様では、式ＩＩの化合物と式ＶＩＩの化合物はそれぞれ、約１．１〜約０．６７当量で存在する。一部の実施態様では、ステップａ）は、１−ブタノールを含むが、これに限定されない溶媒中で実施される。一部の実施態様では、ステップａ）は、約１００℃〜約１２０℃、又は約１１０℃の温度で実施される。

一部の実施態様では、触媒は、パラジウム（ＩＩ）触媒又はパラジウム（０）触媒である。一部の実施態様では、触媒はさらにホスフィン配位子を含む。一部の実施態様では、触媒は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｂ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２）である。一部の実施態様では、Ｚｎは、約０．１〜約０．３当量、又は約０．２当量の量で存在する。一部の実施態様では、Ｚｎ（ＣＮ）_２は、約０．５〜約１当量、又は約０．６当量の量で存在する。一部の実施態様では、触媒は、約０．０３〜約０．１当量、又は約０．０６当量の量で存在する。一部の実施態様では、ステップｂ）は、ジメチルアセトアミド、水又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない溶媒中で実施される。一部の実施態様では、ステップｂ）は、約１００℃〜約１２０℃、又は約１１０℃の温度で実施される。

一部の実施態様では、方法はさらに、式ＶＩＩＩの化合物

をアミノグアニジン、又はその塩及び塩基と反応させることを含む過程によって式ＶＩＩの化合物を調製することを含み、式中、Ｘ_６はクロロ、ブロモ又はヨードである。

一部の実施態様では、Ｘ_６はブロモである。

一部の実施態様では、塩基はアルカリ金属水酸化物（たとえば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）である。一部の実施態様では、塩基は水酸化カリウムである。一部の実施態様では、アミノグアニジン又はその塩は、約１〜約３当量、又は約２当量の量で存在する。一部の実施態様では、塩基は、約３〜約５当量、又は約４当量の量で存在する。一部の実施態様では、反応は、約６０℃〜約８０℃、又は約７５℃にて行われる。

一部の実施態様では、過程はさらに、酸の存在下で式ＩＸの化合物

をオルト蟻酸トリエチルと反応させて式ＶＩＩＩの化合物を形成することを含む過程によって式ＶＩＩＩの化合物を調製し、形成することを含み、式中、Ｘ_６はクロロ、ブロモ又はヨードである。

一部の実施態様では、Ｘ_６はブロモである。

一部の実施態様では、酸はｐ−トルエンスルホン酸である。一部の実施態様では、反応は、約１００℃〜約１２０℃、又は約１１０℃の温度で行われる。一部の実施態様では、オルト蟻酸トリエチルは、約１〜約４当量、約２〜約３当量、又は約２．５当量の量で存在する。一部の実施態様では、酸は、約０．１〜約１当量、約０．２〜約０．６当量、又は約０．４当量の量で存在する。

一部の実施態様では、過程はさらに、式Ｘの化合物

を強酸と反応させて式ＩＸの化合物を形成することを含む過程によって式ＩＸの化合物を調製することを含み、式中、Ｘ_６はクロロ、ブロモ又はヨードである。

一部の実施態様では、Ｘ_６はブロモである。一部の実施態様では、酸は式ＨＸ’を有し、式中、Ｘ’はクロロ、ブロモ又はヨードである。一部の実施態様では、Ｘ’はブロモである。一部の実施態様では、方法は、ジメチルスルホキシドを含むが、これに限定されない溶媒中で行われる。一部の実施態様では、酸は、Ｆｌｏｙｄ，Ｄｕ，Ｆａｂｉｏ，Ｊａｃｏｂ，ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，５０２２−５０２７に記載されたようにＤＭＳＯと組み合わせたＨＢｒである。一部の実施態様では、強酸の添加は、ほぼ室温にて行われ、次いで反応混合物を約５０℃〜約７０℃、又は約６０℃の温度に加熱する。

一部の実施態様では、過程はさらに式ＸＩの化合物

をＣＨ_３ＭｇＢｒと反応させて式Ｘの化合物を形成することを含む過程によって式Ｘの化合物を調製することを含み、式中、Ｘ_６はクロロ、ブロモ又はヨードである。

一部の実施態様では、ＣＨ_３ＭｇＢｒは、約１〜約３当量、又は約１．７当量の量で存在する。一部の実施態様では、反応は、約０℃〜約１５℃、約０℃〜約５℃、又は約０℃にて行われる。

一部の実施態様では、式ＸＩＩの化合物

を塩化オキサリル又は塩化チオニルと反応させ、次いでジメチルヒドロキシルアミン又はその塩によって処理して式ＸＩの化合物を形成することを含む過程によって式ＸＩの化合物を調製することを含む。

一部の実施態様では、反応は塩化オキサリルとともに行われる。一部の実施態様では、塩化オキサリルは、約１〜約２当量、又は約１．４〜約１．５当量の量で存在する。一部の実施態様では、反応は、塩化メチレンを含むが、これに限定されない溶媒中で行われる。一部の実施態様では、反応はほぼ室温の温度で行われる。

一部の実施態様では、本明細書の実施態様に記載される中間体のいずれかは、遊離の塩基として存在してもよい。一部の実施態様では、本明細書の実施態様に記載される中間体のいずれかは塩として存在してもよい。一部の実施態様では、本明細書に記載される中間体は、水和物又は溶媒和物の形態である。

一部の実施態様では、本発明は、上述された個々の方法工程又は中間体化合物のいずれかを提供する。

本明細書の様々な場所で、化合物の置換基が群又は範囲において開示される。化合物はそのような群及び範囲のメンバーの個々のサブコンビネーションのそれぞれ及びどれも皆、包含することが具体的に意図される。たとえば、用語「Ｃ_１〜６アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル及びＣ_６アルキルを個々に開示することが具体的に意図される。

明瞭さのために別の実施態様の文脈で記載されるある特徴も単一の実施態様と組み合わせて提供され得ることもさらに十分に理解される。逆に、簡潔さのために単一の実施態様の文脈で記載される種々の特徴も別々に、又は好適なサブコンビネーションにて提供され得る。

本明細書で使用されるとき、用語「任意で置換される」は、非置換である又は置換されることを意味する。本明細書で使用されるとき、用語「置換される」は、水素原子が取り除かれ、置換基によって置き換えられることを意味する。所与の原子における置換は価数によって限定されることが理解される。

本明細書で使用されるとき、単独で採用される又はほかの用語と組み合わせて採用される用語「Ｃ_ｎ〜ｍアルキル」は、ｎ〜ｍの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖であってもよい飽和炭化水素基を指す。一部の実施態様では、アルキル基は、１〜１２、１〜８、１〜６又は１〜４の炭素原子を有する。アルキル部分の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどのような化学基が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、式−Ｂ（ＯＲ_ａ）_２の部分の背景における用語「５員環又は６員環の複素環の環」は、酸素原子２つとホウ素原子１つを含み、残りの２又は３の環メンバーが炭素である５又は６の環メンバーを持つ飽和単環の環を指す。

本明細書で使用されるとき、用語「約」は値のプラスマイナス１０％を指す。

本明細書で使用されるとき、表現「常温」及び「室温」は、本明細書で使用されるとき、当該技術で理解され、反応が行われる部屋のおよその温度、たとえば、約２０℃〜約３０℃の温度である、たとえば、反応温度のような温度を一般に指す。

本明細書で記載される過程は、当該技術で既知の好適な方法に従ってモニターすることができる。たとえば、核磁気共鳴分光法（たとえば、^１Ｈ又は^１３Ｃ）、赤外線分光法、若しくは分光光度法（たとえば、ＵＶ−可視）；のような分光法によって、又は高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）若しくは薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）のようなクロマトグラフィ法によって生成物の形成をモニターすることができる。

本明細書では、用語「反応すること」は当該技術で既知のように使用され、分子レベルで相互作用させて化学的な又は物理的な変換を達成するような方法で化学試薬を一緒にすることを一般に指す。一部の実施態様では、反応さすることには、２つの試薬が関与し、第１の試薬に関して１当量以上の第２の試薬が使用される。本明細書で記載される過程の反応のステップは、特定される生成物を調製するのに好適な時間及び条件下で実施される。

化合物は、本明細書で記載される化合物及び中間体の塩の形態も含むことができる。塩（又は塩の形態）の例には、アミンのような塩基性残基の鉱物酸塩又は有機酸塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、好適な溶媒又は種々の組み合わせの溶媒において遊離の塩基又は酸を、化学量論的な量又は過剰量の所望の塩形成性の無機若しくは有機の酸又は塩基と反応させることによって塩形成を調製することができる。

化合物及び中間体はまた、本明細書で開示される化合物の薬学上許容可能な塩も含む。本明細書で使用されるとき、用語「薬学上許容可能な塩」は、薬学上許容可能な酸又は塩基を本明細書で開示される化合物に付加することによって形成される塩を指す。本明細書で使用されるとき、語句「薬学上許容可能な」は、毒性学の観点から医薬適用での使用について許容可能であり、有効成分と有害に相互作用しない物質を指す。一塩及び二塩を含む薬学上許容可能な塩には、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、及び類似する既知の許容可能な酸のような、しかし、これらに限定されない有機酸及び無機酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩のリストはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見い出され、それぞれその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。

化合物の調製には、種々の化学基の保護及び脱保護が関与することができる。保護及び脱保護の必要性、並びに適当な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００７に見い出すことができ、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる。本明細書に記載される保護基及び形成法及び切断法に対する調整は、種々の置換基を考慮して必要に応じて調整されてもよい。

本明細書で開示される過程の反応は、有機合成の当業者によって容易に選択することができる好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、たとえば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度に及ぶ温度にて出発物質（反応物質）、中間体及び生成物と実質的に非反応性であることができる。１種類の溶媒又は１を超える溶媒の混合物において所与の反応を行うことができる。特定の反応のステップによって、特定の反応のステップのために好適な溶媒を選択することができる。一部の実施態様では、少なくとも一方の試薬が液体又は気体である場合のように、溶媒の非存在下で反応を行うことができる。

好適な溶媒には、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、α，α，α−トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロモエタン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、これらの混合物などのようなハロゲン化溶媒を挙げることができる。

好適なエーテル溶媒には、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ｔ−ブチルメチルエーテル、これらの混合物などが挙げられる。

好適なプロトン性溶媒には、例証として、限定しないで、水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−又は３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、又はグリセロールを挙げることができる。

好適な非プロトン性溶媒には、例証として、限定しないで、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、蟻酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオアミド、テトラメチルウレア、ニトロメタン、ニトロベンゼン、又はヘキサメチルホスホルアミドを挙げることができる。

好適な炭化水素溶媒には、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、トルエン、シクロペンタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−又はｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナン又はナフタレンが挙げられる。

臨界超過の二酸化炭素及びイオン性の液体も溶媒として使用することができる。

本明細書で記載される過程の反応は、熟練者によって容易に決定することができる適当な温度にて行うことができる。反応温度は、たとえば、試薬及び存在するならば溶媒の融点及び沸点；反応の熱動態（たとえば、激しい発熱反応は下げた温度で行う必要があってもよい）；並びに反応の力学（たとえば、高い活性化エネルギーのバリアは高い温度を必要としてもよい）に左右される。「高い温度」は、室温（約２２℃）より高い温度を指す。

本明細書で記載される過程の反応は、空気中で又は不活性の雰囲気下で行うことができる。通常、実質的に空気と反応性である試薬又は生成物を含有する反応は、熟練者に周知である空気感受性の合成法を用いて行うことができる。

一部の実施態様では、化合物の調製には酸又は塩基の添加が関与して、たとえば、所望の反応又は酸付加塩のような塩形態の形成の触媒を達成する。

例となる酸は、無機酸又は有機酸であることができる。無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸が挙げられる。有機酸には、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、４−ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、プロピオル酸、酪酸、ブチン酸、ビニル酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸及びデカン酸が挙げられる。

例となる塩基には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムが挙げられる。一部の例となる強塩基には、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミド及びアリールアミドが挙げられ、アルコキシドには、メチル酸化物、エチル酸化物及びｔ−ブチル酸化物のリチウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩に限定されないが、これらが挙げられる、；そこで、アルコキシドにはリチウム、メチル、エチル及びｔ−ブチル酸化物のナトリウム塩とカリウム塩が挙げられる；金属アミドには、ナトリウムアミド、カリウムアミド及びリチウムアミドが挙げられ；金属水素化物には、ナトリウム水素化物、カリウム水素化物及びリチウム水素化物が挙げられ；金属ジアルキルアミドには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、トリメチルシリル及びシクロヘキシルで置換されたアミドのナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。

本明細書で記載される過程に従って化合物の調製を行う際、濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶化、クロマトグラフィなどのような普通の単離及び精製の操作を用いて所望の生成物を単離してもよい。

医薬製剤及び投与形態

医薬として採用される場合、少なくとも１つの薬学上許容可能なキャリアと組み合わせた本発明の塩のような医薬組成物の形態で本発明の塩を投与することができる。これらの組成物は医薬技術で周知の方法で調製することができ、局所治療が所望か又は全身性の治療が所望かどうかによって、及び治療される領域によって種々の経路によって投与することができる。投与は、局所（眼並びに、鼻内、膣及び直腸への送達を含む粘膜を含む）、肺（たとえば、粉末又はエアゾールの吸入又は吸い込みによる、ネブライザーによる、気管内、鼻内、表皮及び経皮を含む）、眼、経口、非経口であってもよい。眼への送達方法には、局所投与（点眼剤）、結膜下、眼の周囲、又は硝子体内注入、又はバルーンカテーテル若しくは結膜嚢に外科的に入れる眼挿入物による導入を挙げることができる。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内又は筋肉内への注射又は点滴；又は頭蓋内、たとえば、クモ膜下若しくは脳室内への投与が挙げられる。非経口投与は、単一のボーラス用量の形態であってもよく、又はたとえば、連続的な潅流ポンプによってもよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤には、経皮貼付剤、軟膏、ローション、クリーム、ジェル、ドロップ、座薬、スプレー、液体及び粉末が挙げられてもよい。従来の医薬キャリア、水性、粉末又は油性の基剤、増粘剤などが必要であってもよく、又は望ましくてもよい。

本発明は、１以上の薬学上許容可能なキャリアとの組み合わせで上記本発明の塩を有効成分として含有する医薬組成物も包含する。本発明の組成物を作製することにおいて、有効成分は通常、賦形剤と混合されるが、賦形剤によって希釈されるか、又はたとえば、カプセル、サシェ、紙又はそのほかの容器の形態においてそのようなキャリアの中に内包される。賦形剤が希釈剤として役立つ場合、それは、有効成分にとってビヒクル、キャリア又は媒体として作用する固体、半固体又は液体の物質であることができる。従って、組成物は、錠剤、丸薬、散剤、トローチ、サシェ、カプセル、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアゾール（固体として又は液体媒体にて）、たとえば、１０重量％までの有効成分を含有する軟膏、軟質及び硬質のゼラチンカプセル、座薬、無菌の注射用溶液、及び無菌包装された散剤の形態であることができる。

製剤の調製において、ほかの成分と混ぜ合わせる前に有効化合物を粉砕して適当な粒度を提供することができる。有効化合物が実質的に不溶性であれば、２００メッシュ未満の粒度に粉砕することができる。有効化合物が実質的に水溶性であれば、粉砕して製剤において実質的に均一な分布、たとえば、約４０メッシュを提供することによって粒度を調整することができる。

湿式粉砕のような既知の粉砕法を用いて本発明の塩を粉砕して錠剤製剤又はそのほかの製剤型に適した粒度を得てもよい。従来技術で既知の過程によって本発明の塩の微細に分割された（ナノ粒子）調製物を調製することができ、たとえば、国際特許出願ＷＯ２００２／０００１９６を参照のこと。

好適な賦形剤の一部の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油のような潤滑剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；メチル安息香酸及びプロピルヒドロキシ安息香酸のような保存剤；甘味剤；及び香味剤を含むことができる。本発明の組成物は、当該技術で既知の手段を採用することによって、患者に投与した後、有効成分の迅速放出、持続的放出又は遅延放出を提供するように製剤化することができる。

組成物は単位投与形態に製剤化することができ、各投与量は、約５〜約１００ｍｇ、さらに普通には、約１０〜約３０ｍｇの有効成分を含有する。用語「単位投与形態」は、ヒト対象及びそのほかの哺乳類にとって単位となる投与量として好適な物理的に別々の単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤との関係で所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の有効物質を含有する。

有効化合物は広い投与量範囲にわたって有効であることができ、一般に薬学上有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は普通、治療される症状、投与の選択される経路、投与された実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に従って内科医によって決定されることが理解されるであろう。

錠剤のような固体組成物の調製については、主な有効成分を医薬賦形剤と混合し、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質であると言及する場合、有効成分は通常、組成物を錠剤、丸薬及びカプセルのような等しく有効な単位投与形態に容易に細かく分けることができるように、組成物全体にわたって均一に分散される。次いでこの固体予備処方組成物を、たとえば、約０．１〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する上述の型の単位投与形態に細かく分ける。

本発明の錠剤又は丸薬を被覆し、さもなければ配合して延長された作用の利点を得る投与形態を提供することができる。たとえば、錠剤又は丸薬は、内側投与成分と外側投与生人を含むことができ、後者が前者の外皮の形態である。胃における分解に抵抗し、内側成分を無傷で十二指腸に通過させることができる又は放出を遅延させることができるように役立つ腸溶層によって２つの成分を分離することができる。そのような腸溶層又はコーティングには種々の物質を使用することができ、そのような物質には、多数の高分子酸及び高分子酸とシェラック、セチルアルコール及びセルロースアセテートのような物質との混合物が挙げられる。

本発明の化合物及び組成物が経口又は注射による投与について組み入れられる液体形態には、水溶液、好適に風味を添えられたシロップ、水性又は油性の懸濁液、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油のような食用油で風味を添えられたエマルジョン、同様にエリキシル及び類似の医薬ビヒクルが挙げられる。

吸入又は吸い込み用の組成物には、薬学上許容可能な水性溶媒又は有機溶媒又はこれらの混合物における溶液及び懸濁液、並びに粉末が挙げられる。液体又は固体の組成物は、上述のような好適な薬学上許容可能な賦形剤を含有してもよい。一部の実施態様では、組成物は、局所の効果又は全身性の効果のために経口又は鼻の呼吸経路によって投与される。不活性の気体の使用によって組成物を噴霧状にすることができる。噴霧状にした溶液を噴霧器から直接吸い込んでもよく、又は噴霧器を顔マスクテント若しくは間欠性の陽圧呼吸器に連結することができる。製剤を適当な過方法で送達する装置から、溶液、懸濁液又は粉末の組成物を経口で又は鼻から投与することができる。

患者に投与される化合物又は組成物の量は、投与されているもの、予防法又は治療法のような投与の目的、例えば、予防法または治療、患者の状態、投与の方法などによって異なる。治療適用では、疾患及びその合併症の症状を治癒する又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で、すでに疾患に罹っている患者に組成物を投与することができる。有効な用量は、治療される疾患の状態、同様に疾患の重症度、患者の年齢、体重及び一般的な状態などによる主治医の判断に左右される。

患者に投与される組成物は上述の医薬組成物の形態であることができる。これらの組成物は従来の滅菌法によって滅菌することができ、又は無菌濾過されてもよい。水溶液はそのまま又は凍結乾燥されて使用のために包装することができ、凍結乾燥された調製物は投与に先立って無菌の水性キャリアと組み合わせられる。化合物調製物のｐＨは通常、３〜１１の間、さらに好ましくは５〜９の間、最も好ましくは７〜８の間である。特定の前述の賦形剤、キャリア又は安定剤の使用が医薬の塩の形成を結果的に生じることが理解されるであろう。

本発明の塩の治療用投与量は、たとえば、治療が行われる特定の使用、化合物の投与の方法、患者の健康と状態、及び主治医の判断に従って変化し得る。医薬組成物における本発明の塩の比率又は濃度は、投与量、化学的特徴（たとえば、疎水性）及び投与経路を含む多数の因子によって変化し得る。たとえば、本発明の塩は、非経口投与のために、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する水性の生理的緩衝溶液で提供され得る。一部の典型的な用量範囲は、１日当たり体重当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇである。一部の実施態様では、用量範囲は、１日当たり体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。投与量は、疾患又は障害の進行の型及び程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の処方、及び投与の経路のような変数に左右されると思われる。有効な用量は、試験管内又は動物モデルの試験系に由来する用量反応曲線から外挿することができる。

本発明の塩はまた、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などのような医薬剤を含むことができる１以上の追加の有効成分と組み合わせて製剤化することもできる。

標識された化合物及びアッセイ方法
本発明の別の態様は、画像化のみならず、ヒトを含む組織試料におけるタンパク質キナーゼ標的を局在化する及び定量するための、及び標識化合物の阻害結合によりキナーゼのリガンドを特定するための試験管内及び生体内双方でのアッセイにも有用である、蛍光染料、スピンラベル、重金属又は放射性同位元素で標識された本発明の塩に関する。従って、本発明は、標識された塩を含有するキナーゼ酵素のアッセイを含む。

本発明はさらに、本発明の化合物の同位元素標識された化合物を含む。「同位元素で」又は「放射性同位元素で標識された」化合物は、通常天然に見い出される（すなわち、天然に存在する）原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子によって１以上の原子が置き換えられる又は置換される本発明の化合物である。本発明の化合物に組み入れられてもよい好適な放射性核種には、^２Ｈ（重水素についてＤとも記述される）、^３Ｈ（トリチウムについてＴとも記述される）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ及び^１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。瞬間放射性同位元素で標識された化合物に組み入れられる放射性核種は、放射性同位元素で標識された化合物の具体的適用に左右される。たとえば、試験管内の標識及び競合アッセイについては、^３Ｈ、^１４Ｃ、^８２Ｂｒ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^３５Ｓなどを組み入れる化合物が一般に最も有用である。放射性画像化の適用については、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ又は^７７Ｂｒが一般に最も有用である。

「放射性同位元素で標識された」又は「標識された」化合物は、少なくとも１つの放射性核種を組み入れている化合物であることが理解される。一部の実施態様では、放射性核種は、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１２５Ｉ、^３５Ｓ及び^８２Ｂｒから成る群から選択される。

有機化合物に放射性同位元素を組み入れるための合成法は、本発明の化合物に適用可能であり、当該技術で周知である。

放射性同位元素で標識された本発明の塩をスクリーニングアッセイに用いて化合物を特定／評価することができる。大まかに言えば、新しく合成された又は特定された化合物（すなわち、試験化合物）は、放射性同位元素で標識された本発明の塩の酵素への結合を低減する能力について評価することができる。従って、酵素に対する結合について放射性同位元素で標識された塩と競合する試験化合物の能力は結合親和性と直接相関する。

キット
本発明はまた、たとえば、癌及び本明細書で言及されるそのほかの疾患のような疾患の治療又は予防に有用な、治療上有効な量の本発明の塩を含む医薬組成物を含有する１以上の容器を含む医薬キットも含む。そのようなキットはさらに、所望であれば、当業者に容易に明らかであるように、１以上の種々の従来の医薬キット成分、たとえば、１以上の薬学上許容可能なキャリアを伴った容器、追加の容器などを含む。投与される成分の品質、投与のための指針及び／又は成分を混合するための指針を指示する挿入物又はラベルとしての指示書もキットに含むことができる。

具体的な実施例によって本発明はさらに詳細に説明される。以下の実施例は、説明目的のために提供され、いかなる方法においても本発明を限定することを意図するものではない。当業者は、変更して又は改変して本質的に同一の結果を得ることができる種々の決定的ではないパラメータを容易に認識するであろう。

実施例１：２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド二塩酸塩の調製
メタノール（ＭｅＯＨ、６６００ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン２−イル］ベンズアミド（４２１．２ｇ、１．０２１モル）（調製については米国特許出願、出願番号１１／９４２，１３０を参照のこと、その開示はその全体が参照によって本明細書に組み入れられる）の懸濁液を５５℃に加熱した後、濃塩酸水溶液（濃ＨＣｌ、３７重量％、１２Ｍ、４２０ｍＬ、５．１０モル、５．０当量）のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ、１５１０ｍＬ）プレミックス溶液を５５℃で一滴ずつ加えた。得られた透明の溶液を５５℃で３０分間撹拌した後、添加漏斗を介してメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、６７５０ｍＬ）を３０分かけて加えた。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの添加の後、固形物をゆっくり析出させた。得られた混合物をさらに１時間５５℃で撹拌した後、室温まで徐々に冷却した。混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過によって回収し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５００ｍＬで３回）で洗浄し、４５〜５５℃にて真空オーブンで一定の重量まで乾燥させた。灰色がかった白色から淡黄色の結晶固形物として所望の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン２−イル］ベンズアミド二塩酸塩（４７０．７ｇ、理論的には４９５．５ｇ、収率９５％）が得られた。融点（分解）２２２℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、９．４６（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１．４Ｈｚ）、９．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ）、８．０９−８．０２（ｍ，３Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，８．３Ｈｚ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、１６３．４、１５９．４（ｄ，Ｊ＝２４９．９Ｈｚ）、１４５．８、１４５．４、１４４．５、１４３．８、１４０．４、１３８．８、１３６．８、１３５．９、１３５．７（Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１３１．２（Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１３０．７、１２８．７、１２８．２、１２６．２（Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、１２６．０、１２３．１（Ｊ＝３Ｈｚ）、１２２．５、１２１．０、１１４．９（Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２８．４、２６．３；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、−１１３．２；Ｃ_２３Ｈ_１７ＦＮ_６Ｏ（遊離の塩基：ＭＷ、４１２．４２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４１３．１（Ｍ^＋＋Ｈ）及び４３５．０（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

実施例２
二塩酸塩のＸ線粉末回折
Ｒｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ−ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ機器（Ｘ線照射は、出発角−３；停止角−４５；試料採取−０．０２；走査速度−２にてＫβフィルターと共に１．０５４０５６Åにて銅（Ｃｕ）からである）を用いてＸＲＰＤを実施した。ゼロ−バックグラウンド試料ホルダーにて試料粉末を分散した。実施例１の過程で調製した二塩酸塩のＸＲＰＤのパターンを図１に提供する。２−シータのピーク値は以下の表１に提供する。

実施例３
二塩酸塩の示差走査熱量測定
図２に示すＤＳＣトレースによって、実施例１の過程により調製した二塩酸塩を特徴付けた。ＤＳＣの温度記録図は、２１６．１℃でのピークの始まりと２２１．９１℃でのピークを伴う吸熱事象を示した。アルミニウムの試料皿（４０μＬ）で、１０℃／分の加熱速度を用いた３０℃の開始温度〜２８０℃の最終温度にてＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ （ＤＳＣ） ８２２機器において実験を行った。

実施例４
二塩酸塩の熱重量分析
図３に示すＴＧＡによって実施例１の過程により調製した二塩酸塩を特徴付けた。ＴＧＡは、加熱速度２０℃／分で２０℃から６００℃に加熱した場合、１５０℃で開始する有意な重量損失を示した。このことは、融点ピークであると考えられる２２１．９℃にピークを持つ発熱事象によって追随された。実験はＴＡ機器Ｑ５００にて行った。

実施例５
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドジベンゼンスルホン酸塩の調製
メタノール（ＭｅＯＨ、１２ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド（５００ｍｇ、１．２１２ミリモル）の懸濁液を５５℃に加熱した後、予備混合されたベンゼンスルホン酸（５７８ｍｇ、３．６５ミリモル、３．０１当量）のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ、３．６６ｍＬ）溶液を５５℃にて一滴ずつ加えた。得られた透明な溶液を５５℃にて３０分間撹拌した後、添加漏斗を介してメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１２ｍＬ）を一滴ずつ加えた。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの添加後、固形物をゆっくり析出させた。得られた混合物を５５℃にてさらに１時間撹拌した後、室温まで徐々に冷却した。混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過によって回収し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１０ｍＬで２回）で洗浄し、４５〜５５℃にて真空オーブンで一定の重量まで乾燥させた。灰色がかった白色の結晶固形物として所望のジベンゼンスルホン酸生成物（８４８ｍｇ、理論的には８８３．３ｍｇ、収率９６％）が得られた。融点（分解）２７０．５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、９．５１（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１．４Ｈｚ）、９．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ）、８．１０−８．０４（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，８．３Ｈｚ）、７．６２−７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ，６Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、−１１３．２；Ｃ_２３Ｈ_１７ＦＮ_６Ｏ（遊離の塩基、ＭＷ：４１２．４２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４１３．０（Ｍ^＋＋Ｈ）及び４３５．０（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

実施例６
ジベンゼンスルホン酸塩のＸ線粉末回折
Ｒｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ−ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ機器（Ｘ線照射は、出発角−３；停止角−４５；試料採取−０．０２；走査速度−２にてＫβフィルターと共に１．０５４０５６Åにて銅（Ｃｕ）からである）を用いてＸＲＰＤを実施した。実施例５の過程で調製したジベンゼンスルホン酸塩のＸＲＰＤのパターンを図４に提供する。２−シータのピーク値は以下の表２に提供する。

実施例７
ジベンゼンスルホン酸塩の示差走査熱量測定
図５に示すＤＳＣトレースによって、実施例５の過程により調製したジベンゼンスルホン酸塩を特徴付けた。ＤＳＣの温度記録図は、２６９．４℃で始まる吸熱事象１つとその後の２７０．４５℃にピークを持つ発熱事象を示した。１０℃／分の加熱速度を用いた３０℃の開始温度〜２８０℃の最終温度にてＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ （ＤＳＣ） ８２２機器において実験を行った。

実施例７Ａ
ジベンゼンスルホン酸塩の物理学的特徴
ジベンゼンスルホン酸塩は、白色の背景に対する視覚的検査で一般に灰色がかった白色から淡黄色の粉末である。

実施例７Ｂ
ジベンゼンスルホン酸塩の溶解性
ジベンゼンスルホン酸塩は一般に、白色の背景に対する視覚的検査で灰色がかった白色から淡黄色の粉末として得られる。２５℃におけるジベンゼンスルホン酸塩の溶解性は、水にて約３．９ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７．４の緩衝液にて０．００３ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ８．０の緩衝液にて０．００３ｍｇ／ｍＬ、及び０．１ＮのＨＣｌ水溶液にて少なくとも２９ｍｇ／ｍＬであることが分かった。

選択された水性溶媒（０．１ＮのＨＣｌ、水、ｐＨ７．４の緩衝液、ｐＨ８．０の緩衝液）に試料を少なくとも１２時間混合することによって平衡溶解度を決定した。単一点較正を用いたＨＰＬＣによって次いで試料の濃度を測定した。

実施例８
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３）
室温にて４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１、９６７．９ｇ、４．４モル）のジクロロメタン（５．９Ｌ）とＤＭＦ（２１ｍＬ）の懸濁液に、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）_２、５６０ｍＬ，６．４モル、１．４５当量）のジクロロメタン（５２０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。得られた反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで氷水槽によって０℃に冷却した。０℃にて、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８２６ｇ、８．４モル、１．９当量）を加え、その後、トリエチルアミン（ＴＥＡ、２．５Ｌ、１７．７モル、４．０当量）をゆっくり加えた。次いで反応混合物を徐々に室温に温め、室温にて一晩撹拌した。いったんカップリング反応が完了すると、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（ＮａＨＣＯ_３、２Ｌ）で反応混合物を洗浄した。ジクロロメタン（１Ｌ）によって水性相を逆抽出した。合わせた有機相を水（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた固形残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５Ｌ）に溶解し、水（１Ｌで５回）、ブライン（１Ｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）上で乾燥させた。濾過した溶液を減圧下で濃縮し、得られた固形物を４５℃の真空オーブンで乾燥させて４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３、１１０６ｇ、理論的には１１５３ｇ、収率９５．９％）を得たが、さらに精製することなくそれをその後の反応に用いた。３について^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１．６Ｈｚ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ_９Ｈ_９ＢｒＦＮＯ_２（ＭＷ：２６２．０８）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２６２．０／２６４．０（Ｍ^＋＋Ｈ）。

実施例９
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノン（４）
粗精製した４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３、１１０６ｇ、４．２モル）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１１Ｌ）溶液に、０℃にてＴＨＦ中の塩化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＣｌ、２．５Ｌ、７．５モル、１．７当量）の３．０Ｍ溶液をゆっくり加えた。得られた反応混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液（ＮＨ_４Ｃｌ，１．５Ｌ）で非常に慎重に反応を止めた。得られた溶液を減圧下での濃縮し、ほとんどのＴＨＦを除いた。次いで残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、５Ｌ）で希釈し、得られた溶液を水（２Ｌ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２Ｌで２回）抽出した。合わせた有機相を水（２Ｌ）、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）上で乾燥させた。濾過した溶液を減圧下で濃縮し、得られた固形物を４５℃の真空オーブンで乾燥させて１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノン（４、８９０．８ｇ、理論的には９１１．６ｇ、収率９７．７％）を固形物として得たが、さらに精製することなくそれをその後の反応に用いた。４について^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、７．８９−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０，１．８７Ｈｚ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）。

実施例１０
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−オキソアセトアルデヒド（５）
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノン（４、８９０．８ｇ、４．１モル）のＤＭＳＯ（４Ｌ）溶液に、臭化水素（ＨＢｒ、１４２０ｍＬ、１２．５モル、３．０当量）の４８％水溶液をゆっくり加えた。添加の経過中、反応温度を２０℃から５０℃に徐々に上げた。その後、反応混合物を６０℃に加熱し、６０℃にて一晩撹拌した。得られた硫化ジメチルを蒸留によって取り除き、残留物を氷水Ｌ（２８Ｌ）に注いだ。得られた黄色の沈殿物を濾過によって回収し（濾液を保存する）、水（５Ｌ）で洗浄した。黄色の固形物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、５Ｌ）に溶解し、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）上で乾燥させた。次いで溶液を減圧下で濃縮し、得られた固形物を４５℃の真空オーブンで乾燥させてその水和物として所望の生成物、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−オキソアセトアルデヒド（５の水和物、７３０．６ｇ、理論的には１０２０．９ｇ、収率７１．６％）を得た。水性相（濾液）を酢酸エチル（５Ｌで３回）で抽出し、合わせた有機相を水（２Ｌで２回）、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、得られた固形物を４５℃の真空オーブンで乾燥させて第２の収穫物、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−オキソアセトアルデヒドの水和物（５の水和物、２８９．４ｇ、理論的には１０２０．９ｇ、収率２８．３％；合計１０２０ｇ、理論的には１０２０．９ｇ、収率９９．９％）を得たが、さらに精製することなくそれをその後の反応に用いた。５の水和物について^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、８．００−７．７０（ｍ，３Ｈ）、６．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）。

実施例１１
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジエトキシエタノン（６）
室温にて２２Ｌのフラスコに、（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−オキソアセトアルデヒドの水和物（５、１０２０ｇ、４．４１モル）と、トルエン（７．５Ｌ）と、オルト蟻酸トリエチル（１６３３ｇ、１．８Ｌ、１１．０４モル、２．５当量）と、パラ−トルエンスルホン酸（３３．５ｇ、０．１７６モル、０．４当量）を充填し、得られた混合物を１１０℃に加熱し、１１０℃にて６時間撹拌した。ＨＰＬＣによって反応が完了したことが示されたら、反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル（７．５Ｌ）及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（ＮａＨＣＯ_３、３Ｌ）と共に５０Ｌの分離漏斗に注いだ。混合物を撹拌し、層を分離した。水性層を酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製の１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジエトキシエタノン（６、１２４０ｇ、理論的には１３４５．７ｇ、収率９２．１％）を得たが、さらに精製することなくそれをその後の反応に用いた。６について、^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、７．９４−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５１，２．０８Ｈｚ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、３．７７−３．６０（ｍ，４Ｈ）、１．１６−１．１４（ｍ，６Ｈ）。

実施例１２
６−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（７）
室温にて２２Ｌのフラスコに、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジエトキシエタノン（６、１２４０ｇ、４．０７モル）と、エタノール（１１Ｌ）と、水（１．４Ｌ）と、水酸化カリウム（ＫＯＨ、９１０ｇ、１６．３モル、４．０当量）と、重炭酸アミノグアニジン（１１０５ｇ、８．１３モル、２．０当量）を充填した。次いで得られた反応混合物を７５℃にて１４時間加熱した。ＨＰＬＣによって反応が完了したことが示されたら、反応混合物を室温に冷却した後、濾過した。次いで減圧下で濾液を濃縮してほとんどの溶媒を取り除いた。残った水溶液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、６Ｌで３回）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して暗褐色の固形物を得た。固形物をエタノール（４Ｌ）に溶解し、得られた溶液を０．２Ｍの塩酸水溶液（４Ｌ）で処理した。その後、得られたスラリーを５０℃で６時間加熱した後、室温に冷却した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（ＮａＨＣＯ_３、２Ｌ）をスラリーにゆっくり加え、得られた混合物を減圧下で濃縮してほとんどの溶媒を除いた。次いで水性の残留物を酢酸エチル（２０Ｌ）で処理し、固形物を溶解した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（２Ｌで２回）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。暗褐色の固形物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、４Ｌ）で処理し、得られたスラリーを３０℃に加熱し、３０℃にて３０分間撹拌した。混合物を濾過し、固形物（緑色〜橙色）を回収し（濾液を保存する）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２Ｌ）で洗浄して粗精製の所望の生成物（７）の第１の収穫物を得た。減圧下で濾液を蒸発させ、得られた暗褐色の固形物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２Ｌ）で処理した。得られたスラリーを３０℃に加熱し、３０℃にて３０分間撹拌した。混合物を濾過し、粗精製の所望の生成物（７）の第２の収穫物を得て、それをＭＴＢＥ（１Ｌ）で洗浄した。合わせた固形物を４０〜４５℃の真空にて乾燥させて６−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（７、５８５ｇ、理論的には１０９５．１ｇ、収率５３．４％）を得たが、さらに精製することなくそれをその後の反応に用いた。７について、^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、８．８６（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；Ｃ_９Ｈ_６ＢｒＦＮ_４（ＭＷ：２６９．０７）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２６９．０／２７１．１（Ｍ^＋＋Ｈ）。

実施例１３
６−（（２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル）キノリン（１２）
１−（２−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（キノリン−６−イル）プロピル）ピロリジン−２，５−ジオン（１１、２２８ｇ、０．７４モル、１．１当量）と６−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（７、１８１ｇ、０．６７３モル）を１−ブタモール（１８００ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液を１１０℃に加熱し、１１０℃で１８時間撹拌した（この時点で反応混合物は均質になる）。次いで反応混合物を徐々に室温に冷却した後、氷槽でさらに１０℃に冷却した。得られた黄色の固形物を濾過によって回収し（１−ブタノール濾液を保存する）、冷却１−ブタノール（１００ｍＬで３回）で洗浄して吸引により乾燥させた。次いでこの固形物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（ＮａＨＣＯ_３、５００ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し、相当する塩酸塩を中和した。次いで遊離の塩基を濾過し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、４５℃の真空オーブンで１８時間乾燥させて粗精製の６−（（２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル）キノリン（１２、１２５．１ｇ、理論的には２９２．３ｇ、収率４２．８％）の第１の収穫物を得た。次いで１−ブタノール濾液を減圧下で濃縮し、得られた固形物をジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２、２Ｌ）に溶解した。溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（ＮａＨＣＯ_３、１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２，０〜１０％のＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配溶出）によって精製して６−（（２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル）キノリン（１２、１９．７ｇ、理論的には２９２．３ｇ、収率６．７％；合計１４４．８ｇ、理論的には２９２．３ｇ、収率４９．５％）の第２の収穫物を黄色の固形物として得た。１２について、^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、９．２３（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９８，１．５５Ｈｚ）、８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ）、８．２５−８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．１２−８．００（ｍ，３Ｈ）、７．９３−７．８６（ｍ，３Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_２１Ｈ_１３ＢｒＦＮ_５（ＭＷ：４３４．２６）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３４．００／４３５．９５（Ｍ^＋＋Ｈ）。

実施例１４
２−フルオロ−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１３）
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ、２０００ｍＬ）と水（Ｈ_２Ｏ、４０ｍＬ）のプレミックス溶液に、６−（（２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル）キノリン（１２、２００ｇ、０．４６１モル）と、シアン化亜鉛（ＺｎＣＮ_２、３２．７ｇ、０．２７７モル、０．６当量）と、亜鉛粉末（Ｚｎ、６．０ｇ、０．０９３モル、０．２当量）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２２．６ｇ、０．０２８モル、０．０６当量）を懸濁した。次いで、得られた懸濁液を窒素流で２０分間脱気した後、１１０℃に加熱し、１１０℃にて１〜２時間撹拌した（均質な溶液が認められた）。ＬＣ／ＭＳによって反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を先ず室温に冷却し、次いで氷槽にて５℃に冷却した。塩化アンモニウム水溶液（水性ＮＨ_４Ｃｌ）と濃縮した水酸化アンモニウム水溶液（水性ＮＨ_４ＯＨ）と水(体積比４：１：４）の混合物（８．１Ｌ）で冷却反応混合物を希釈し、得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。得られた固形物を濾過によって回収し、４５℃の真空オーブンにて乾燥させて粗精製の所望の生成物（１３）を得た。次いでこの粗精製物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、順次、ジクロロメタン中１％のトリエチルアミンと、ジクロロメタン中２．５％のアセトン及び１％のトリエチルアミンと、ジクロロメタン中５．０％のアセトン及び１％のトリエチルアミンとジクロロメタン中１０．０％のアセトン及び１％のトリエチルアミンによる勾配溶出）によって精製し、純粋な２−フルオロ−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１３、１２７．４ｇ、理論的には１７５．４ｇ、収率７２．６％）を黄色の固形物として得た。１３について^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１５，１．６６Ｈｚ）、８．２６−８．１２（ｍ，４Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９５−７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７１，２．０８Ｈｚ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７０，４．１５Ｈｚ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_２２Ｈ_１３ＦＮ_６（ＭＷ：３８０．３８）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３８１．０（Ｍ^＋＋Ｈ）。

実施例１５
６−（３，３−ジエトキシプロプ−１−イニル）キノリン（２２）
５分間、窒素を吹き込むことによって、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５．６ｍＬ、２０２ミリモル）中の６−ブロモキノリン（８、２．６３ｇ、１２．６ミリモル）と、プロパルギルアルデヒドジエチルアセタール（３．７３ｍＬ、２５．２ミリモル、２．０当量）と、トリエチルアミン（ＴＥＡ、１２．７ｍＬ、９０．８ミリモル、７．２当量）と、ヨウ化第一銅（ＣｕＩ、２４．０ｍｇ、０．１２６ミリモル、０．０１当量）とトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３、０．３９７１６ｇ、１．５１４２ミリモル、０．１２当量）の混合物を脱気した。酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、０．０８４９９ｇ、０．３７８６ミリモル、０．０３当量）を加え、５分間窒素を吹き込むことによって、混合物を脱気した。窒素のもとで撹拌しながら反応混合物を９０℃に加熱した。３時間１０分後、ＨＰＬＣによって反応が完了したことが示された。反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１００ｍＬ）によって希釈し、水（Ｈ_２Ｏ、１００ｍＬで２回）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して黒色油として粗精製の生成物を得た。粗精製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配溶出）によって精製して無色の油として６−（３，３−ジエトキシプロプ−１−イニル）キノリン（２２、３．２ｇ、理論的には３．２２ｇ、収率９９％）を得た。２２について^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、８．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３５Ｈｚ，１．８６Ｈｚ）、８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１．６６Ｈｚ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１．８７Ｈｚ）、７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，４．０５Ｈｚ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、３．７５−３．５５（ｍ，４Ｈ）、１．１７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ）；Ｃ_１６Ｈ_１７ＮＯ_２（ＭＷ：２５５．３１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２５６．０（Ｍ^＋＋Ｈ）。

実施例１６
６−（３，３−ジエトキシプロピル）キノリン（２３）
方法Ａ：テトラヒドロフラン中の９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中の９−ＢＢＮ溶液、８．４Ｌ、４．２モル、１．７５当量）の０．５Ｍ溶液を充填した２２Ｌのフラスコに室温（４０℃まで上昇する内部温度）にて１時間かけて３，３−ジエトキシ−１−プロペン（５４８ｇ、４．２モル、１．７５当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その時点で、反応混合物のアリコートの^１Ｈ−ＮＭＲによって３，３−ジエトキシ−１−プロペンがすべて消費されたことが示された。６−ブロモキノリン（８、５００ｇ、２．４モル、１．０当量）と、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３、６６２ｇ、４．８モル、２．０当量）と、トリシクロヘキシルホスフィン（６７．４ｇ、０．２４モル、０．１当量）と、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、２７ｇ、０．１２モル、０．０５当量）と水（９０ｍＬ）をこの順に反応混合物に加え、その後、窒素によって０．５時間脱気した。次いで反応混合物を４時間加熱して還流した。いったん、ＴＬＣとＬＣ／ＭＳによって出発物質が消費されたことが示されたら、撹拌しながら、反応混合物を室温に冷却した後、水（７．５Ｌ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、７．５Ｌ）によって反応を止めた。層を分離し、水性層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液（ＮａＣｌ、４Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ヘプタン中１０〜６０％の酢酸エチルで勾配溶出）によって精製して無色の油として６−（３，３−ジエトキシプロピル）キノリン（２３、５２０ｇ、理論的には６２２．４ｇ、収率８３．５％）を得た。２３について^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ、８．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２３Ｈｚ，１．７３Ｈｚ）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１．９２Ｈｚ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，４．２２Ｈｚ）、４．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ）、３．６１−３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ）、１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）；Ｃ_１６Ｈ_２１ＮＯ_２（ＭＷ：２５９．３４）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２６０．２（Ｍ^＋＋Ｈ）。

方法Ａ−代替：９−ＢＢＮをその場で生成し、以下に記載するように化合物２３を調製するのに使用した。窒素雰囲気下、蒸留装置を備えた５００ｍＬの３口フラスコに無水１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４７．０ｍＬ）を充填した。ボラン−硫化ジメチル錯体（１２．１ｇ、１５１ミリモル、２当量）を加え、溶液の温度を２０℃から２２℃に上げた。この溶液に、１，５−シクロオクタジエン（１６．３ｇ、１５１ミリモル、２当量）を３０分かけて一滴ずつ加え、反応温度を５０〜６０℃に維持し、その間に少量の硫化ジメチルを蒸留装置から回収した。次いで蒸留物の温度が８４℃に達するまで窒素のもとで反応混合物を蒸留した。回収した蒸留物は最高約２１ｍＬまでの体積を有した。油槽を外し、無水ＴＨＦ（４９ｍＬ）を加えた。^１Ｈ−ＮＭＲの分析用に反応混合物の少量試料を取り、結果はオレフィンが消費されたことを示した。この９−ＢＢＮ溶液をそのまま次のステップに使用した。

温度を３０℃未満に維持しながら、上記９−ＢＢＮ溶液に、３，３−ジエトキシ−１−プロペン（１９．３ｇ、１４２ミリモル、１．８９当量）を一滴ずつ加えた。反応はやや発熱性で白色の沈殿物がゆっくり溶解した。次いで反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。

上記で調製した溶液に、６−ブロモキノリン（８、１５．７ｇ、７５．４ミリモル、１当量）と、トリシクロヘキシルホスフィン（１．２７ｇ、４．５２ミリモル、０．０６当量）と炭酸カリウム（２０．８ｇ、１５１ミリモル、２当量）と水（０．４２１ｍＬ、２３．４ミリモル）を加えた。窒素の吹き込みによって１０〜１５分間混合物を脱気した。酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、０．５０８ｇ、２．２６ミリモル、０．０３当量）を加え、窒素の吹き込みをさらに１０分間継続した。反応混合物を７５℃に加熱し、７５〜７８℃にて２〜３時間維持した。ＨＰＬＣによって反応の完了が示されると、加熱を中止し、反応混合物を室温に冷却した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１６２ｍＬ）と水（Ｈ_２Ｏ、１６２ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、６０ｍＬで２回）によって抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配溶出）によって精製して透明な油として６−（３，３−ジエトキシプロピル）キノリン（２３、１７．６ｇ、理論的には１９．６ｇ、収率９０％）を得たが、それは、各匹敵する態様に於いて、方法Ａで作製された物質と同一であることが分かった。

方法Ｂ：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−（３，３−ジエトキシプロプ−１−イニル）キノリン（２２，５６ｍｇ、０．２２ミリモル）と炭素上１０％のパラジウム（５ｍｇ）の混合物をＨ_２のもとで、１気圧で６時間水素化した。セライト床を介して反応混合物を濾過し、セライト床をＴＨＦ（２ｍＬで２回）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して６−（３，３−ジエトキシプロピル）キノリン（２３、５６ｍｇ、理論的には５７ｍｇ、収率９８％）を透明な油として得たが、それは、さらに精製することなくその後の反応に用いるのに十分に純粋であることが分かり、各匹敵する態に於いて、方法Ａで作製された物質と同一であった。

実施例１７
３−（キノリン−６−イル）プロパナール（９）
方法１：室温にて２２Ｌのフラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７０．０ｇ、０．０７６モル、０．０１５当量）と、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（４４ｇ、０．１５２モル、０．０３当量）とジオキサン（１２Ｌ）を充填した。次いで窒素の安定した流れによって得られた溶液を２０分間脱気した後、室温にて６−ブロモキノリン（８、１０５５ｇ、５．０７モル、１．０当量）と、アリルアルコール（５８８ｇ、１０．１モル、２．０当量）とＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルシクロヘキシルアミン（１１８６ｇ、６．０８モル、１．２当量）を加えた。得られた反応混合物を５０〜５５℃にて８〜１２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳによって反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を室温に冷却した後、反応混合物にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１０Ｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、セライトのプラグを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ヘプタン中２０〜８０％の酢酸エチルによる勾配溶出）によって精製して黄色の油として３−（キノリン−６−イル）プロパナール（９、４９５ｇ、理論的には９３９．１ｇ、収率５２．７％）を得たが、それは、０〜５℃で静置すると部分的に固化した。９について^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、９．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２４Ｈｚ）、８．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１．６６Ｈｚ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．０３Ｈｚ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２．０８Ｈｚ）、７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，４．３６Ｈｚ）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）；Ｃ_１２Ｈ_１１ＮＯ（ＭＷ：１８５．２２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１８６（Ｍ^＋＋Ｈ）。

方法２：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２．２Ｌ）中の６−（３，３−ジエトキシプロピル）キノリン（２３、実施例１６の方法Ａ、５２０ｇ、２．０８モル、１．０当量）の溶液を０℃に冷却した後、反応温度を５℃未満に保持しながら、２Ｎの塩酸（ＨＣｌ）水溶液（２．２Ｌ）を１時間かけて加えた。得られた反応混合物を０〜５℃にてさらに２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＨＰＬＣ／ＭＳによって反応が完了したことが示されたら、ｐＨが８〜９の間になるまで、氷冷した３Ｎの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液によって０℃にて反応を抑えた。層を分離し、水性層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油として粗精製の３−（キノリン−６−イル）プロパナール（９、３８５．３ｇ、理論的には３８５．３ｇ、収率１００％）を得たが、それは各匹敵する態様に於いて、方法１で得られた物質と同一であることが分かった。この粗精製物質は十分に純粋であることが分かったので、さらに精製することなくそのままその後の反応に用いた。

方法３：テトラヒドロフラン中の９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの０．５Ｍ溶液（９−ＢＢＮ、５．７５Ｌ、２．８９モル、２．０当量）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、６Ｌ）を充填した２２Ｌのフラスコを０〜５℃にて３，３−ジエトキシ−１−プロペン（３９３ｇ、３．０２モル、２．１０当量）で処理し、その後、得られた反応混合物を室温に温め、室温にて１４時間撹拌した。室温にて６−ブロモキノリン（８、３００ｇ、１．４４モル、１．０当量）と、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、１６．１ｇ、０．０７２モル、０．０５当量）と、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３、３９８ｇ、２．８９モル、２．０当量）と、トリシクロヘキシルホスフィン（２２．３ｇ、０．０７９モル、０．０５５当量）と水（５２ｇ、２．８モル）を反応混合物に加えた後、窒素によって１時間脱気した。反応混合物を７５℃に１時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳによって反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を室温に冷却し、水（２Ｌ）を加えて塩を溶解した。次いで得られた混合物を減圧下でおよそ４Ｌの体積に濃縮した後、セライトのプラグを介して濾過した。セライトのプラグを酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下でおよそ２Ｌの体積に濃縮し、次いで、この残留溶液を、２．０Ｍの塩酸（ＨＣｌ）水溶液（２Ｌ）を含有するフラスコに０〜５℃にて５分かけてゆっくり加えた。得られた溶液を０〜５℃にて１４時間撹拌した後、０℃にてｐＨが８〜９の間になるまで、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）の飽和水溶液で反応を抑えた。層を分離し、水性層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗精製の３−（キノリン−６−イル）プロパナール（９）を含有する残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ヘプタン中２０〜８０％の酢酸エチルによる勾配溶出）によって精製して黄色の油として３−（キノリン−６−イル）プロパナール（９、１３９ｇ、理論的には２６６．７ｇ、収率５２．１％）を得たが、それは、方法１及び２から得られた物質と同一であることが分かった。

実施例１８
１−（２−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（キノリン−６−イル）プロピル）ピロリジン−２，５−ジオン（１１）
方法Ｉ：３−（キノリン−６−イル）プロパナール（９、４０７ｇ、２．２モル、１．０当量）のクロロホルム（ＣＨＣｌ_３、１７００ｍＬ）溶液を０℃に冷却した後、プロリン（５２ｇ、０．４４モル、０．２当量）とＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、３０３ｇ、２．３１モル、１．０５当量）を加えた。得られた反応混合物をゆっくり室温に温め（均質になる）、室温で一晩撹拌した。反応は室温に達する４０℃前後まで発熱性であり、この時点で沈殿物を生じていた。いったんＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳによって反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１７００ｍＬ）で希釈し、反応混合物を０℃に冷却した。濾過によって固形物を回収し、回収された湿った固体ケーキをフラスコに入れ、水（７５０ｍＬ）で粉砕した。得られた懸濁液を室温にて３０分間撹拌した後、濾過によって固形物を回収した。回収した固形物を水（２５０ｍＬ）とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５００ｍＬ）で洗浄し、４５℃の真空オーブンにて一定の重量まで乾燥して、灰色がかった白色の粉末として１−（２−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（キノリン−６−イル）プロピル）ピロリジン−２，５−ジオン（１１、３７８．７ｇ、理論的には７０１．３ｇ、収率５４％）を得た。１１について^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ、８．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１．６６Ｈｚ）、８．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１．０４Ｈｚ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ）、７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１．８７Ｈｚ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，４．１５Ｈｚ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、５．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，６．８５Ｈｚ）、５．０７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．７５Ｈｚ，２．７０Ｈｚ）、３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５２Ｈｚ，２．４９Ｈｚ）、３．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５２Ｈｚ，９．７５Ｈｚ）、２．６４（ｓ，４Ｈ）；Ｃ_１６Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_３（ＭＷ：３１８．７５）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３１９．２（Ｍ^＋＋Ｈ）。

方法ＩＩ：３−キノリン−６−イルプロパナール（９、７４．８ｇ、０．４０４モル）のアセトニトリル（２０２ｍｌ、３．８７モル）溶液を０℃に冷却した後、０℃にてＬ−プロリン（４．７０ｇ、０．０４０４モル、０．１０当量）と、安息香酸（４．９６ｇ、０．０４０４モル、０．１０当量）とＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、５７．８ｇ、０．４２４モル、１．０５当量）を加えた。反応混合物を０℃にて３時間撹拌し、得られた透明な溶液を室温に温め、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物が濃厚な懸濁液になり、ＬＣＭＳが反応の完了を示した。反応混合物に酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２０２ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。濾過によって固形物を回収し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１００ｍＬ）で洗浄し、４０〜４５℃にて真空下で一定の重量まで乾燥して、灰色がかった白色の粉末として１−（２−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（キノリン−６−イル）プロピル）ピロリジン−２，５−ジオン（１１、８８．８ｇ、理論的には１２８．８ｇ、収率６９％）を得たが、それは、各匹敵する態様い於いて、方法Ｉで作製された物質と同一であることが分かった。

実施例１９
２−フルオロ−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）安息香酸（１４）
濃塩酸（２５００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）における２−フルオロ−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１３、２７７．５ｇ、０．７３モル、１．０当量）の懸濁液を１００℃に加熱し（この時点で均質）、１００℃前後で１８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を７０〜８０℃に冷却した後、水（２５００ｍＬ）で希釈した。次いで得られた希釈した反応混合物を室温（４０〜５０℃で黄色の固形物を生じる）に、続いて０〜５℃に冷却した。次いで固形物を濾過によって回収し、少量の１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、４５℃の真空オーブンで一定の重量まで乾燥させて黄色から鮮黄色の粉末として２−フルオロ−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）安息香酸（１４、２７１ｇ、理論的には２９１．５ｇ、収率９３％）を得た。１４について^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、９．３４（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，１．４５Ｈｚ）、９．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ）、８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２４Ｈｚ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１．８７Ｈｚ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０８−８．００（ｍ，４Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_２２Ｈ_１６Ｃｌ_２ＦＮ_５Ｏ_２（ＭＷ：４７２．３０）、Ｃ_２２Ｈ_１４ＦＮ_５Ｏ_２（遊離の塩基：ＭＷ：３９９．３８）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４００．０（Ｍ^＋＋Ｈ）。

実施例２０
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（１５）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３７００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）安息香酸（１４、４３１．４ｇ、０．９１４モル、１．０当量）とヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ、５７０ｇ、１．１モル、１．２当量）の懸濁液をＴＨＦ（１８３０ｍＬ、３．６５６モル、４．０当量）中の２Ｍのメチルアミンの溶液によって室温にて１５分かけて処理した。メチルアミンの添加の間、反応温度を３０℃に上げ、一旦メチルアミンの添加を完了すると、反応混合物が均質になった。次いで、トリエチルアミン（ＴＥＡ、３８２ｍＬ、２．７４２モル、３．０当量）を反応混合物に加え、得られた反応混合物を室温にて２〜４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによってカップリング反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を水（９５０ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を氷槽にて０〜５℃に冷却し、０〜５℃にて３０分間撹拌した。濾過によって固形物を回収し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、湿った固体のケーキを水とアセトニトリルの混合物（体積比１／１、２０００ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液を室温にて１時間撹拌した。濾過によって固形物を回収し、水とアセトニトリルで洗浄し、４０〜４５℃の真空オーブンで一定の重量まで乾燥させて、黄色〜鮮黄色の粉末として２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（１５、３２２ｇ、理論的には３７７ｇ、収率８５．４％）を得た。１５について、^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０５，１．５６Ｈｚ）、８．３８（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１．２５Ｈｚ）、８．０６−７．９３（ｍ，５Ｈ）、７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，４．３５Ｈｚ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．３６Ｈｚ）；Ｃ_２３Ｈ_１７ＦＮ_６Ｏ（ＭＷ：４１２．４２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４１３．１（Ｍ^＋＋Ｈ）。

実施例２１
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド二塩酸塩（２１、二塩酸塩）
メタノール（ＭｅＯＨ、６６００ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（１５、４２１．２ｇ、１．０２１モル）の懸濁液を５５℃に加熱した後、予備混合された水性濃塩酸（濃ＨＣｌ、３７重量％、１２Ｍ、４２０ｍＬ、５．１０モル、５．０当量）のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ、１５１０ｍＬ）溶液を５５℃にて一滴ずつ加えた。得られた透明な溶液を５５℃で３０分間撹拌した後、添加漏斗を介してメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、６７５０ｍＬ）を３０分かけて加えた。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加した後、固形物をゆっくり沈殿させた。得られた混合物を５５℃にてさらに１時間撹拌した後、徐々に室温に冷却した。混合物を室温にて一晩撹拌した。濾過によって固形物を回収し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５００ｍＬで３回）で洗浄し、４５〜５５℃の真空オーブンで一定の重量まで乾燥させた。灰色がかった白色から淡黄色の結晶固形物として所望の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド二塩酸塩（２１、二塩酸塩、４７０．７ｇ、理論的には４９５．５ｇ、収率９５％）が得られた。２１（二塩酸塩）について、融点（分解）２２２℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、９．４６（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１．４Ｈｚ）、９．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ）、８．０９−８．０２（ｍ，３Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，８．３Ｈｚ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、１６３．４，１５９．４（ｄ，Ｊ＝２４９．９Ｈｚ）、１４５．８，１４５．４，１４４．５，１４３．８，１４０．４，１３８．８，１３６．８，１３５．９，１３５．７（Ｊ＝８．６Ｈｚ），１３１．２（Ｊ＝３．１Ｈｚ），１３０．７，１２８．７，１２８．２，１２６．２（Ｊ＝１４．９Ｈｚ），１２６．０，１２３．１（Ｊ＝３Ｈｚ），１２２．５，１２１．０，１１４．９（Ｊ＝５．６Ｈｚ），２８．４，２６．３；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、−１１３．２；Ｃ_２３Ｈ_１７ＦＮ_６Ｏ（遊離の塩基、ＭＷ：４１２．４２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４１３．１（Ｍ^＋＋Ｈ）及び４３５．０（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

実施例２２
１，２，４−トリアジン−３−アミン（１６）
室温にてグリオキサル（５７ｋｇの４０重量％の水溶液、３９３モル、０．７３当量）の水溶液を重炭酸アミノグアニジン（７３ｋｇ、５３６．３モル）の水（４００Ｌ）懸濁液に加えた。ほとんど直ちに二酸化炭素（ＣＯ_２）の放出が始まった。次いで反応混合物を室温で１８時間撹拌し、気体の放出は約２時間後に事実上止まった。次いで反応混合物を濾過し、減圧下で濾液を乾燥するまで蒸発させた。次いで残留物を冷メタノール（ＭｅＯＨ、１２０Ｌで３回）で抽出し、合わせたメタノール溶液を０〜５℃に冷却した後、濾過して残留固形物を除いた。次いで濾液を減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリルで再結晶化させて微細な白色の針状物として１，２，４−トリアジン−３−アミン（１６、３４ｋｇ、理論的には３７．７６ｋｇ、収率９０％）を得た。１６について、^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３３Ｈｚ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３３Ｈｚ）、７．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

実施例２３
６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３−アミン（１７）
５〜１５℃にて、水（５００Ｌ）とアセトニトリル（３００Ｌ）における１，２，４−トリアジン−３−アミン（１６、３３ｋｇ、３４３．４モル）の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、６６ｋｇ、３７０モル、１．０８当量）で処理し、得られた反応混合物を１０〜１５℃にて１〜４時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳによって臭素化反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）の飽和水溶液で処理した。次いで得られた溶液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、５００Ｌで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（１００Ｌで２回）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭａＳＯ_４）上で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色から褐色の粉末として６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３−アミン（１７、１０．３ｋｇ、理論的には６０ｋｇ、収率１７．２％）を得た。１７について^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｂｒ，２Ｈ）；Ｃ_３Ｈ_３ＢｒＮ_４（ＭＷ：１７４．９９）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１７５．０／１７６．９（Ｍ^＋＋Ｈ）。

実施例２４
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１９）
ステップ１：室温にて、２−フルオロ−４−ブロモベンゾニトリル（１８、１２．５ｋｇ、６２．５モル）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３０Ｌ）溶液を、マグネシウム（Ｍｇ、１．８ｋｇ、１５０モル、１．２当量）と２−クロロプロパン（７．２ｋｇ、９２モル、１．４７当量）から生成された塩化イソプロピルマグネシウムと２−（２−ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１１ｋｇ、６９モル、１．１当量）のＴＨＦ（２０Ｌ）溶液で処理した。次いで得られた混合物を１２〜２０℃にてさらに２時間撹拌した後、１０〜１５℃にてホウ酸トリメチル（９ｋｇ、８６．７モル、１．４当量）で処理した。反応混合物を７〜１６℃にて４０分間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳによって反応が完全であると判断されることが示されたら、室温にて１Ｎの塩酸（ＨＣｌ、３５Ｋｇ）水溶液によって反応混合物の反応を止めた。次いで反応を止めた水性反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、３５Ｌで４回）で抽出した。合わせた有機層を水（５０Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭａＳＯ_４）上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残留固形物をアセトニトリル（２０Ｌ）とヘキサン（４５Ｌ）から再結晶化させて相当する粗精製の３−フルオロ−４−シアノフェニルボロン酸（５．０ｋｇ、収率４８％）を得た。

ステップ２：室温にてシクロヘキサン（１５０Ｌ）中の粗精製の３−フルオロ−４−シアノフェニルボロン酸（９．２ｋｇ、５５．８モル）の懸濁液をピナコール（１３．２ｋｇ、１１１．６モル、２．０当量）で処理し、得られた反応混合物を４０℃に４時間温めた。ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳによって反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を室温に冷却した後、水（７５Ｌで２回）で洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウム（ＭａＳＯ_４）上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の固形物として２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１９、１１．８ｋｇ、理論的には１３．８ｋｇ、収率８５．６％）を得た。１９について^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、７．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，１２Ｈ）。

実施例２５
４−（３−アミノ−１，２，４−トリアジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（２０）
１，４−ジオキサン（１２００ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３−アミン（１７、１００．０ｇ、５７１．４７ミリモル）と２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１９、１４５．４３ｇ、５８８．６１ミリモル、１．０３当量）の混合物を室温にて１０分間撹拌した後、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３、３５５．４ｇ、２５７２ミリモル）水（６００ｍＬ）溶液を加えて深紅色の溶液を得た。窒素を吹き込むことによって混合物を１０分間脱気した後、室温にて１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１：１）（ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２、１４．１４ｇ、１７．１４ミリモル、０．０３当量）を加えた。窒素を吹き込むことによって、得られた反応混合物を１０分間脱気し、次いで窒素のもとで８６℃にて加熱した。２時間後、ＨＰＬＣによって反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水槽にて０〜５℃に冷却した。冷却した反応混合物に１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）を加えた後、撹拌しながら、３．３Ｍ塩酸の水溶液（ＨＣｌ、１９００ｍＬ）を一滴ずつ加えてｐＨを０．４０〜０．９３に調整した。混合物を室温にて３０分間撹拌し、濾過した。回収された固形物を１，４−ジオキサン（２６０ｍＬ）と共に撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて１０分間撹拌し、濾過した。濾液を前に得られた濾液と合わせ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２Ｌで２回）で洗浄した。合わせた酢酸エチル抽出物を１Ｎの塩酸水溶液（ＨＣｌ、２００ｍＬで３回）で抽出した。次いで合わせた水溶液を活性炭（２０ｇ）で処理し、室温にて３０分間撹拌した。セライト床を介して混合物を濾過し、氷水槽にて濾液を０〜５℃に冷却した。５〜１２℃にて５０％の水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ、２４０ｍＬ、４５００ミリモル）を一滴ずつ加えてｐＨを１０．６〜１１．６に調整した。混合物を０〜５℃にて３０分間撹拌し、次いで濾過した。回収された固形物を水酸化アンモニウム水溶液（水に対して２８％濃度のＮＨ_４ＯＨを１〜３、１９００ｍＬ）で洗浄し、４０〜４５℃の真空下にて一定の重量まで乾燥させて、灰色がかった白色の粉末として４−（３−アミノ−１，２，４−トリアジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（２０、１０１．２ｇ、理論的には１２２．９ｇ、収率８２．３％）を得た。２０について、^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４１Ｈｚ）、８．０８−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；Ｃ_１０Ｈ_６ＦＮ_５（ＭＷ：２１５．１９）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２１５．９（Ｍ^＋＋Ｈ）。

実施例２６
２−フルオロ−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１３）
ステップ１：間接撹拌と、熱電温度計と、蒸留装置と、窒素注入口を備えた２２Ｌの反応器を窒素でパージした後、室温にて４−（３−アミノ−１，２，４−トリアジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（２０、３００ｇ、１．３９モル）と、１−（２−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（キノリン−６−イル）プロピル）ピロリジン−２，５−ジオン（１１、６３５ｇ、１．９９モル、１．４３当量）と、エチレングリコール（３．０Ｌ）を反応器に充填した。連続的に窒素を吹き込みながら、得られた反応混合物を１３０〜１４０℃に加熱した。蒸留装置によって蒸留物を回収した。３〜４時間後、ＨＰＬＣによって反応が完全であると判断されることが示された（出発物質２０の＜１．５％の存在）。反応混合物を徐々に室温に冷却した。撹拌しながら、２．５％の炭酸ナトリウム水溶液（Ｎａ_２ＣＯ_３、１４．１Ｌ）を６０分かけて反応器に加え、混合物を室温にて１〜２時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、固形物を水（９．６Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の粗精製の生成物（１３、９８０．４ｇ）を得たが、以下に記載するような精製のためにそれを幾つかのほかのバッチと合わせた。

ステップ２：室温にて塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２、３７．８Ｌ）とメタノール（０．５４Ｌ）における粗精製の生成物（１３、２７５４ｇ）の溶液をシリカゲル（ＳｉＯ_２、２７００ｇ）で処理し、得られた混合物を室温にて９０分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２（１８Ｌ）とメタノール（０．２６Ｌ）の混合物で洗浄した。合わせた濾液をシリカゲル（ＳｉＯ_２、１８００ｇ）で処理し、得られた混合物を室温にて９０分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２（１８Ｌ）とメタノール（０．２６Ｌ）の混合物で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で２０〜６０℃にて約８〜１２Ｌに濃縮した。残留物をイソプロパノール（ＩＰＡ）と水（１：１、９Ｌ）の混合物で少しずつ処理し、温度が６８〜７５℃に達するまで１気圧で蒸留を継続した。混合物を室温に冷却し、固形物を濾過によって回収した。回収された固形物をイソプロパノール（ＩＰＡ、３．６Ｌ）で洗浄し、４０〜４５℃での真空下で一定の重量まで乾燥させて鮮黄色の粉末として純粋な２−フルオロ−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１３、９４０．２７ｇ）を得た。上記の反応及び精製過程によって５９〜６４％の収率で生成物１３が得られた。この合成過程によって作製された化合物１３の分光法のデータは、前に記載された化合物１２のシアン化によって作製された物質から得られたものと同一であることが分かった。１３について、^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１５，１．６６Ｈｚ）、８．２６−８．１２（ｍ，４Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９５−７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７１，２．０８Ｈｚ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７０，４．１５Ｈｚ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_２２Ｈ_１３ＦＮ_６（ＭＷ：３８０．３８）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３８１．０（Ｍ^＋＋Ｈ）。

実施例２７
２−フルオロ−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）安息香酸（１４）
室温にて、間接撹拌と、熱電温度計と、窒素注入口を備えた２２Ｌの反応器に、化合物１３（９００ｇ、２．３７モル）と、水（０．９Ｌ）と、濃塩酸ＨＣＬ（９．１Ｌ）を充填した。得られた反応混合物を１００℃にて１２時間加熱した。ＨＰＬＣによって反応が完了することが示されたら、反応混合物を９０℃に冷却し、６５〜９０℃の温度を維持しながら、水（４．９Ｌ）を１５分かけて加えた。反応混合物をさらに室温に冷却し、室温にて３時間撹拌した。濾過によって固形物を回収し、水（１．２Ｌ）で洗浄し、４０〜４５℃の真空にて一定の重量まで乾燥させて、淡黄色の固形物として２−フルオロ−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）安息香酸（１４、９４６ｇ、理論的には９４６．５ｇ、収率９９．８％）を得たが、それは前の方法で作製された物質と同一であることが分かった。１４について、^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、９．３４（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，１．４５Ｈｚ）、９．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ）、８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２４Ｈｚ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１．８７Ｈｚ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０８−８．００（ｍ，４Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_２２Ｈ_１６Ｃｌ_２ＦＮ_５Ｏ_２（ＭＷ：４７２．３０）、Ｃ_２２Ｈ_１４ＦＮ_５Ｏ_２（遊離の塩基：ＭＷ：３９９．３８）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４００．０（Ｍ^＋＋Ｈ）。

実施例２８
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（１５）
方法Ａ：室温にて、アセトニトリル（５Ｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（１０Ｌ）における２−フルオロ−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）安息香酸（１４、１０００ｇ、２．１２モル）の撹拌された溶液に、ＨＯＢｔ（３５８ｇ、２．６５モル、１．２５当量）とＥＤＣ塩酸塩（５０８．４ｇ、２．６５モル、１．２５当量）を充填した。次いで、反応混合物に別の部分のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０Ｌ）を加え、得られた反応混合物を室温にて２０分間撹拌した。温度を１５〜３０℃に維持する一方で、撹拌しながら、２．０Ｍのメチルアミン（ＭｅＮＨ_２）のＴＨＦ（３．４４Ｌ、６．８８モル、３．２５当量）溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、２．０Ｍのメチルアミン（ＭｅＮＨ_２）のＴＨＦ（１．０６Ｌ、２．１２モル、１当量）溶液の追加部分を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥＤＣ塩酸塩（４０６ｇ、２．１２モル、１当量）の第２の部分を加え、６時間撹拌を継続した。ＨＰＬＣによって１％未満の出発物質（１４）が残っていることが示されたら、反応混合物を減圧下＜５０℃にて濃縮した。蒸留の間、アセトニトリル（２０Ｌ）を加え、残りの体積が約２０Ｌになるまで蒸留を継続した。残留物を２．５％の炭酸ナトリウム水溶液（Ｎａ_２ＣＯ_３、４０Ｌ）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。濾過によって固形物を回収し、水（４．０Ｌで３回）で洗浄し、フィルター上で真空にすることによって風乾し、粗精製の所望の生成物（１５）を得た。粗精製の固形物を室温にてＣＨ_２Ｃｌ_２（１７．６Ｌ）とＭｅＯＨ（５．２Ｌ）で処理し、透明な溶液が得られるまで得られた混合物を撹拌した。溶液を濾過し、不溶性の物質を取り除いた。激しく撹拌しながら、２．５％の炭酸ナトリウム水溶液（Ｎａ_２ＣＯ_３、１７．６Ｌ）を濾液に加えて、混合物を室温で６０分撹拌して懸濁液を得た。ヘプタン（２０Ｌ）を加え、混合物をさらに６０分間撹拌した。混合物を濾過し、固形物を水（４．０Ｌで３回）とヘプタン（４．０Ｌ）で順次洗浄し、真空で乾燥させて、鮮黄色の固形物として２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（１５、１０９５．３ｇ、理論的には８７４．３ｇ）を得たが、それは完全に乾燥しておらず、約２５％の残留溶媒を含有することが分かった。さらに乾燥させることなく、この湿った固形物をそのままその後の二塩酸塩（２１）の形成に用いた。少量の試料を分光分析用に完全に乾燥させ、データは前の方法によって得られたものと一致した。１５について、^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０５，１．５６Ｈｚ）、８．３８（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１．２５Ｈｚ）、８．０６−７．９３（ｍ，５Ｈ）、７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，４．３５Ｈｚ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．３６Ｈｚ）；Ｃ_２３Ｈ_１７ＦＮ_６Ｏ（ＭＷ：４１２．４２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４１３．１（Ｍ^＋＋Ｈ）。

方法Ｂ：室温にて２−フルオロ−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）安息香酸二塩酸塩（１４、５０．００ｇ、０．１０５９モル）をトルエン（３００ｍＬ）に加え、次いで塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２、７７．２ｍＬ、１．０６モル、１０．０当量）を加えた。得られた反応混合物をＮ_２のもとで７２℃で加熱し、反応には、出発物質である安息香酸（１４）の消失を示すＨＰＬＣの分析が続いた。４８時間後、ＨＰＬＣによって最高約４％までの出発物質が残っていることが示され、反応を停止した。４０〜５０℃にて真空蒸留によって反応混合物を濃縮して、乾燥した。残留固形物をトルエン（３００ｍＬ）に加え、４０〜５０℃にて真空蒸留によって溶媒を除いた。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を加え、混合物を氷水槽で冷却した。ＴＨＦ（５２９ｍＬ、１．０６モル、１０当量）中の２．０Ｍのメチルアミン（ＭｅＮＨ_２）を一滴ずつ加えた。得られた反応混合物を室温に温め、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物に水（６００ｍＬ）を加え、４０℃にて真空蒸留によってＴＨＦ（４００〜５００ｍＬ）を除いた。炭酸ナトリウム（１５．６０ｇ、０．１４７モル）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、固形物水（３０ｍＬで３回）で洗浄し、乾燥させた。予備混合した塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２、１０００ｍＬ）とメタノール（ＭｅＯＨ、３００ｍＬ）に固形物を溶解した。激しく撹拌しながら、０．２３６Ｍの炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）水溶液（１０００ｍＬ）を一滴ずつ加えた。炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）水溶液の添加後、固形物をゆっくり析出させた。次いで撹拌しながら、ヘキサン（１０００ｍＬ）を一滴ずつ加えた。混合物を室温にて３０〜４０分間撹拌し、濾過によって固形物を回収した。回収した固形物を水（２００ｍＬで３回）で洗浄し、４０〜５０℃での真空にて一定の重量まで乾燥させて、鮮黄色の固形物として２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（１５、４２．２ｇ、理論的には４３．６７ｇ、収率９６．６％）を得たが、それは、匹敵する態様ごとに方法Ａで作製された物質と同一であることが分かった。１５について、^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０５，１．５６Ｈｚ）、８．３８（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１．２５Ｈｚ）、８．０６−７．９３（ｍ，５Ｈ）、７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，４．３５Ｈｚ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．３６Ｈｚ）；Ｃ_２３Ｈ_１７ＦＮ_６Ｏ（ＭＷ：４１２．４２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４１３．１（Ｍ^＋＋Ｈ）。

実施例２９
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド二塩酸塩（２１、二塩酸塩）
室温にて、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（１５、２１００ｇ、最高約２５％までの残留溶媒を含有する）と濾過したＵＳＰ水（７．６Ｌ）を５０Ｌの反応器に充填した。撹拌しながら、添加漏斗によって６Ｍの塩酸水溶液（ＨＣｌ、３Ｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。１時間の間に撹拌しながら、アセトン（３０．５Ｌ）を反応器に加え、得られた混合物を室温にて２．５時間撹拌した。固形物を濾過によって回収し、アセトン（４．３Ｌで２回）で洗浄し、真空で一定の重量まで乾燥させて、淡黄色かかった結晶粉末として２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド二塩酸塩（２１、二塩酸塩、１６２９．２ｇ、理論的には１８３０．６ｇ、収率８９％）を得たが、それは、匹敵する態様ごとに以前の方法で作製された物質と同一であることが分かった。２１（二塩酸塩）について、^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、９．４６（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１．４Ｈｚ）、９．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ）、８．０９−８．０２（ｍ，３Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，８．３Ｈｚ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、１６３．４，１５９．４（ｄ，Ｊ＝２４９．９Ｈｚ）、１４５．８、１４５．４、１４４．５、１４３．８、１４０．４、１３８．８、１３６．８、１３５．９、１３５．７（Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１３１．２（Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１３０．７、１２８．７、１２８．２、１２６．２（Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、１２６．０、１２３．１（Ｊ＝３Ｈｚ）、１２２．５、１２１．０、１１４．９（Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２８．４、２６．３；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ、−１１３．２；Ｃ_２３Ｈ_１７ＦＮ_６Ｏ（遊離の塩基、ＭＷ：４１２．４２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４１３．１（Ｍ^＋＋Ｈ）及び４３５．０（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

実施例３０
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド二塩酸塩（２１）の物理的特徴
二塩酸塩は、白色の背景に対する視覚的検査で一般に灰色がかった白色から淡黄色の粉末である。

実施例３１
溶解性試験
二塩酸塩（２１：実施例２１を参照）の２５℃における溶解度は、水にて約４．９ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７．４の緩衝液にて０．００２ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ８．０の緩衝液にて０．００２ｍｇ／ｍＬ、０．１ＮのＨＣｌ水溶液にて約２４ｍｇ／ｍＬであることが分かった。選択された水性溶媒（０．１ＮのＨＣｌ、水、ｐＨ７．４の緩衝液、ｐＨ８．０の緩衝液）に試料を少なくとも１２時間混合することによって平衡溶解度を決定した。単一点較正を用いたＨＰＬＣによって次いで試料の濃度を測定した。

実施例Ａ
試験管内でのｃ−Ｍｅｔキナーゼ酵素のアッセイ
ｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を阻害するその能力用の試験管内にて２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドをスクリーニングした。ｃ−Ｍｅｔキナーゼの阻害についてのＩＣ_５０値は、一部の改変と共に文献に記載されたように決定した（Wang, X. et al,
Mol. Cancer Ther. 2003, 2(11):1085-1092; Calic, M. et al., Croatica Chemical
ACTA. 2005, 78(3):367-374）。手短には、ヒスチジンのタグを付けたｃ−Ｍｅｔ触媒ドメインの融合タンパク質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃ＰＶ３１４３）をアッセイに用いた。ＩＣ_５０の測定は、９６穴マイクロプレート（（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、＃ＤＹ９９０）上に被覆された（０．０１ｍｇ／ウェル）ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、＃Ｐ０２７５）のリン酸化の程度に基づいた。反応は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｎＣｌ_２、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．５ｍＭのＤＴＴ、１００μＭのＮａ_３ＶＯ_４、５μＭのＡＴＰ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃９８０４）及び連続希釈した試験化合物を含有する５０μＬの溶液で行った。反応は３０℃にて２５分間続いた。反応が完了した後、プレートの内容物を捨てた。次いでＴＢＳ−Ｔ（２５０μＬ／ウェルで５回）でプレートを洗浄し、次いで１％ＢＳＡを含有するＴＢＳ−Ｔで２時間ブロックした。プレートの内容物を捨て、次いで１％ＢＳＡを含有するＴＢＳ−Ｔ中で希釈された（１:６０，０００）ペルオキシダーゼ標識の抗ホスホチロシン抗体（Ｓｉｇｍａ、＃Ａ５９６４）１００μＬ（ウェル当たり）を加え、１時間インキュベートした。プレートをＴＢＳ−Ｔ（２５０μＬ／ウェルで５回）で洗浄し、その後、Ｈ_２Ｏ_２とテトラメチルベンジジン（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、＃ＤＹ９９９）１００μＬ（１：１の混合物）を用いた発色反応を行った。１００μＬの２ＮのＨ_２ＳＯ_４によって反応を停止させた。５４０ｎｍでの波長補正を伴う４５０ｎｍでのマイクロプレートリーダーを用いて光学密度を直ちに測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍソフトウエアによってＩＣ_５０を計算した。線形範囲（すなわち、初期速度と同等の速度が続く時間）をキナーゼ用に決定し、この範囲内でＩＣ_５０の決定を行った。

Ｗａｎｇ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔ［肝細胞増殖因子／散乱因子（ＨＧＦ／ＳＦ）受容体］チロシンキナーゼの強力で選択性の阻害剤はＨＧＦ／ＳＦが誘導する腫瘍細胞の増殖及び浸透を遮断する。Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００３，２（１１）：１０８５−１０９２．

Ｃａｌｉｃ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｃｋ及びＦｙｎキナーゼの阻害剤としてのフラボノイド類。Ｃｒｏａｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ ＡＣＴＡ．２００５，７８（３）：３６７−３７４

２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドは、５００ｎＭ未満のＩＣ_５０を有することが見い出された。米国特許出願、出願番号１１／９４２，１３０を参照のこと。

実施例Ｂ
細胞の増殖／生き残りアッセイ
種々のヒトの癌を代表する細胞株（ＳＮＵ−１及びＳＮＵ−５胃癌、Ａ５４９及びＮＣＩ−Ｈ４４１肺癌、Ｕ−８７膠芽細胞腫、ＨＴ−２９結腸癌、７８６−Ｏ腎臓癌、ＰＣ−３膵臓癌）は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手することができ、ＡＴＣＣによって推奨される培養の培地及び条件にて日常的に維持することができる。増殖／生き残りアッセイに使用される最適な細胞密度は、個々の細胞株について予備決定することができる。細胞の増殖／生き残りを阻害する能力用に化合物を選択し、ＩＣ_５０値を決定する。以下は、ＳＮＵ−５及びＳＮＵ−１の細胞の増殖／生き残りアッセイの試料プロトコールである。２％ＦＢＳを含有し、連続希釈した個々の化合物で補完され、最終体積１００μＬ／ウェルの適当な培地に、ＳＮＵ−５及びＳＮＵ−１の細胞をそれぞれ、４０００細胞／ウェル及び２０００細胞／ウェルにて９６穴細胞培養プレートに播く。７２時間のインキュベーションの後、２４μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｇ３５８１）を各ウェルに加え（最終濃度：３３３μｇ／ｍＬ）、３７℃のインキュベータにてプレートをさらに２時間インキュベートする。６５０ｎｍに波長補正を持つ４９０ｎｍにてマイクロプレートリーダーを用いて線形範囲内で光学密度を測定する。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍソフトウエアによってＩＣ_５０ の値をを計算する。Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ４４１、Ｕ−８７、ＨＴ−２９、７８６−０及びＰＣ−３の細胞を用いた増殖アッセイについては、細胞を先ず、低血清条件（適当な培養培地中０．１〜０．５％ＦＢＳ）にて４８時間飢餓状態にし、次いで様々な濃度の化合物で２時間処理する。細胞をＨＧＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）（Ｒ＆Ｄ、＃２９４−ＨＧＮ）で２４時間処理した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ試薬を加え、プレートを２時間インキュベートする。結果をプレートリーダーで記録する。

実施例Ｃ
細胞に基づいたｃ−Ｍｅｔリン酸化アッセイ
関連する細胞株（ＳＮＵ−５胃癌、Ａ５４９及びＮＣＩ−Ｈ４４１肺癌、Ｕ−８７膠芽細胞腫、ＨＴ−２９結腸癌、７８６−Ｏ腎臓癌、ＰＣ−３膵臓癌及びＨＵＶＥＣ細胞株）におけるｃ−Ｍｅｔリン酸化に対する化合物の阻害効果は、イムノブロットアッセイ及びＥＬＩＳＡに基づいたｃ−Ｍｅｔリン酸化アッセイを用いて評価することができる。細胞を適当な培養培地にて増殖させ、種々の濃度の個々の化合物で処理する。ＳＮＵ−５、ＨＴ−２９、７８６−Ｏの細胞については、細胞を０．２％又は２％のＦＢＡを補完した適当な培地で増殖させて化合物で３〜４時間処理する。Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手される試薬及びプロトコール（＃ＦＮＮ００１１）を少々の改変と共に用いて細胞の全タンパク質抽出物を調製する。手短には、プロテアーゼ及びホスファターゼの阻害剤を伴った溶解緩衝液［５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１０％のグリセロール、１％のトリトンＸ−１００、１ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭのフッ化ナトリウム、アプロチニン（２μｇ／ｍＬ）、リューペプチン（２μｇ／ｍＬ）、ペプスタチン（２μｇ／ｍＬ）、及びフッ化フェニルメチルスルホニル（１ｍＭ）］にて４℃でインキュベートすることによってタンパク質抽出物を作製する。１４，０００×ｇにて２０分間遠心分離することによってタンパク質抽出物から細胞残渣を取り除く。Ａ５４９、Ｈ４４１、Ｕ−８７及びＰＣ−３の細胞については、細胞を少なくとも２４時間血清（０．２％ＦＢＳ）飢餓状態にし、次いで種々の濃度の化合物で１時間予備処理する。細胞をＨＧＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）で１０分間処理した後、細胞の全抽出物を調製する。

イムノブロット分析
関連する抗体は商業的供給元から得られる：ウサギのポリクローナル抗体には、抗ヒトｃ−Ｍｅｔ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃ｓｃ−１６１）及び抗リン酸化ｃ−Ｍｅｔ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ｐＹ１２３０／４／５及びｐＹ１００３）が含まれた。イムノブロットについては、個々の処理条件からの１０〜２０μｇのタンパク質抽出物を１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上での電気泳動によって分解し、ニトロセルロース（又はＰＶＤＦ）膜上に電気的に移す。３％のミルク及び０．１％のツイーン２０を含有するＰＢＳにて１時間膜をブロックし、次いでブロッキング溶液中で第一次抗ｃ−Ｍｅｔ一次抗体と共に１時間インキュベートする。３回洗浄した後、適当な西洋ワサビを共役した二次抗体と共に１時間インキュベートする。最終の洗浄の後、化学発光検出試薬と共にブロットを５分間インキュベートし、Ｘ線フィルムに感光させる。画像を走査し、定量し、全ｃ−Ｍｅｔによって補正し、ＩＣ_５０値を計算する。１０μＭ以下のＩＣ_５０を有する化合物を活性があるとみなす。

ＥＬＩＳＡ
製造元の指示書（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、＃ＤＹＣ２４８０）に従って、ヒトホスホ−ｃ−ＭｅｔＥＬＩＳＡキットを用いて細胞のタンパク質抽出物を分析する。個々の細胞株についてタンパク質抽出物の最適な量をあらかじめ決定する。手短には、アッセイについては、９６穴マイクロプレートにて捕捉抗ヒトｃ−Ｍｅｔ抗体によって２時間、適当量のタンパク質抽出物を捕捉する。洗浄の後、検出抗体（ＨＲＰ−共役の抗ホスホ−チロシン抗体）を加え、２時間インキュベートする。追加の洗浄の後、１００μＬの基質溶液（Ｈ_２Ｏ_２とテトラメチルベンジジンの１：１混合物）を各ウェルに加え、発色の間の適当量の時間内に２ＮのＨ_２ＳＯ_４によって反応を停止させる。５４０ｎｍでの波長補正を伴う４５０ｎｍにてマイクロプレートリーダーを用いて線形範囲内で光学密度を測定する。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍソフトウエアによってＩＣ_５０を計算する。

本明細書に記載されるものに加えて、本発明の種々の改変が前述の記載から当業者に明らかになるであろう。そのような改変も添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。本出願で引用した特許、特許出願及び出版物すべてを含む各参考文献は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる。

Claims (39)

1. ２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド二塩酸塩の水和物の結晶。
2. ２２０〜２２４℃の融点を特徴とする請求項１の結晶。
3. ２２２℃の融点を特徴とする請求項１の結晶。
4. ２２２±３℃での吸熱ピークを特徴とするＤＳＣの温度記録図を有する請求項１の結晶。
5. ２６．０±０．２°にて２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項１の結晶。
6. ２４．７±０．２°にて２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項１の結晶。
7. １８．２±０．２°にて２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項１の結晶。
8. ２９．３±０．２°にて２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項１の結晶。
9. ７．８±０．２°にて２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項１の結晶。
10. ２６．０±０．２°と２４．７±０．２°にて２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項１の結晶。
11. ２６．０±０．２°、２４．７±０．２°、１８．２±０．２°、２９．３±０．２°及び７．８±０．２°にて２θで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する請求項１の結晶。
12. ２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドジベンゼンスルホン酸塩の無水物の結晶。
13. ２６８〜２７２℃の融点を特徴とする請求項１２の結晶。
14. ２７０℃の融点を特徴とする請求項１２の結晶。
15. ２７０±３℃での吸熱ピークを特徴とするＤＳＣの温度記録図を有する請求項１２の結晶。
16. ２０．２±０．２°にて２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項１２の結晶。
17. １５．０±０．２°にて２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項１２の結晶。
18. １６．３±０．２°にて２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項１２の結晶。
19. １８．３±０．２°にて２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項１２の結晶。
20. ２３．８±０．２°にて２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項１２の結晶。
21. ４．９±０．２°にて２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項１２の結晶。
22. １５．０±０．２°、１６．３±０．２°、１８．３±０．２°、２０．２±０．２°、２３．８±０．２°、及び４．９±０．２°にて２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項１２の結晶。
23. 請求項１〜２２のいずれか１項の結晶、及び少なくとも１つの薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
24. 受容体型又は非受容体型のチロシンキナーゼの活性を阻害するための医薬の製造における、前記キナーゼを請求項１〜２２のいずれか１項の結晶の使用。
25. 前記キナーゼがｃ−Ｍｅｔである請求項２４の使用。
26. 細胞においてＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔキナーゼのシグナル伝達経路を阻害するための医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか１項の結晶の使用。
27. 細胞の増殖活性を阻害するための医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか１項の結晶の使用。
28. 患者において腫瘍の増殖を抑制するための医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか１項の結晶の使用。
29. 患者において腫瘍の転移を抑制するための医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか１項の結晶の使用。
30. 患者においてＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔのシグナル伝達経路の調節異常と関係する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか１項の結晶の使用。
31. 前記疾患が、癌、アテローム性硬化症、肺線維症、腎線維症及び再生、肝疾患、アレルギー性障害、炎症性疾患、自己免疫性障害、脳血管系疾患、循環器疾患、臓器移植に関連する症状である請求項３０の使用。
32. 患者において癌を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２２の結晶の使用。
33. 前記癌が、癌腫、筋骨格系の肉腫、軟組織の肉腫又は造血系の悪性腫瘍である請求項３２の使用。
34. 前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頚部の癌、腎臓の癌、肝癌、肺癌、鼻咽腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、ＭＦＨ／線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄白血病、膠芽細胞腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮種又はウイルムズ腫瘍である請求項３２の使用。
35. ａ）水を含む溶媒中で２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドと水を含む第１の混合物を少なくとも２当量の塩酸と反応させて第２の混合物を形成することと、
    ｂ）第２の混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと組み合わせることを含む請求項１の水和物の結晶を調製する方法。
36. 式Ｉの化合物
    

    

    又はその塩を調製する方法であって、
    式ＩＩの化合物
    

    

    （式中、Ｘ_１はクロロ、ブロモ又はヨードである）
    を式ＩＩＩの化合物
    

    

    と反応させて式Ｉの化合物又はその塩を形成することを含む、方法。
37. 式Ｉの化合物
    

    

    を調製する方法であって、
    ａ）式ＩＩの化合物
    

    

    （式中、Ｘ_１はクロロ、ブロモ又はヨードである）
    を式ＶＩＩの化合物
    

    

    （式中、Ｘ ₆ はクロロ、ブロモ又はヨードである）
    と反応させて
    式ＶＩａの化合物
    

    

    （式中、Ｘ_６はクロロ、ブロモ又はヨードである）
    を形成することと、及び
    ｂ）式ＶＩａの化合物を、触媒の存在下でＺｎ（ＣＮ）_２及びＺｎと反応させることを含む、方法。
38. 式ＩＩＩの化合物
    

    

    又はその塩。
39. 式ＩＩの化合物
    

    

    （式中、Ｘ_１はクロロ、ブロモ又はヨードである）。

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