KR20200021087A - Cd73에 대한 항체 분자 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
CD73에 결합하는 항체 분자가 개시된다. 항-CD73 항체 분자는 암의 치료, 예방 및/또는 진단을 위해 사용될 수 있다.
Description
관련 출원
본 출원은, 각각의 내용의 전문이 본원에 참조로 포함된, 2017년 6월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 62/523,481 및 2018년 2월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 62/636,510에 대한 우선권을 주장한다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자 제출되고, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 서열 목록을 포함한다. 2018년 6월 15일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 N2067-7123WO_SL.txt이며, 크기가 497,959바이트이다.
엑토-5'-뉴클레오티다제(엑토-5'NT)로도 알려져 있는 CD73(Cluster of Differentiation 73)은 대부분의 조직에서 확인되며 특히 내피 세포 및 조혈 세포의 하위세트에서 발현되는 글리코실-포스파티딜이노시톨(GPI)-결합 세포 표면 효소이다(Resta et al., Immunol Rev161:95-109 (1998) 및 Colgan et al., Prinergic Signal 2:351-60 (2006)). CD73은 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 아데노신으로의 전환을 촉매한다. 아데노신은 아데노신 A1, A2A, A2B, 및 A3 수용체를 포함하는 몇몇 수용체를 통해 그 생물학적 효과를 매개하는 신호전달 분자이다. A2A 수용체는 면역 세포 상에서의 그의 광범위한 발현으로 인해 특히 관심을 받아왔다. 아데노신은 조절 T 세포(Treg), 인터페론(IFN)-γ에 의해 매개되는 효과기 T 세포(Teff) 반응의 억제, 및 골수 유래 억제인자 세포(MDSC)의 증식을 포함하는, 종양 미세환경에서의 다표현형 발현 효과를 갖는다. 예컨대 문헌[Allard B, et al., Curr Opin Pharmacol 29:7-16 (2016) 및 Allard D, et al., Immunotherapy 8:145-163 (2016)]을 참고한다.
CD73은 또한 결장암, 폐암, 췌장암, 난소암, 방광암, 백혈병, 교종, 교모세포종, 흑색종, 갑상샘암, 식도암, 전립샘암, 및 유방암을 포함하는 암 세포에서 발현된다(Jin et al., Cancer Res 70:2245-55 (2010) 및 Stagg et al., PNAS 107: 1547-52 (2010); Zhang et al., Cancer Res 70:6407-11 (2010)). CD73 고발현은 다양한 암 적응증, 예컨대 폐암, 흑색종, 삼중-음성 유방암, 편평상피 두부경부암 및 결장직장암에 걸쳐 불량한 예후와 연관되는 것으로 보고되었다. 예컨대 문헌[Allard B, et al., Expert Opin Ther Targets 18:863-881 (2014); Leclerc BG, et al., Clin Cancer Res 22:158-166 (2016); Ren ZH, et al., Oncotarget 7:61690-61702 (2016); Ren ZH, et al., Oncol Lett 12:556-562 (2016); 및 Turcotte M, et al., Cancer Res 75:4494-4503 (2015)]을 참고한다.
질병, 예컨대 암을 표적으로 하는 개선된 전략에 대한 지속적인 필요성에 기반하여, CD73 활성을 조절하기 위한 조성물 및 방법 및 관련 치료제가 크게 요망된다.
요약
높은 친화도 및 특이성으로 CD73(Cluster of Differentiation 73)에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다. 항체 분자를 인코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포 및 항체 분자를 제조하는 방법이 또한 제공된다. 면역컨주게이트, 다중특이적 또는 이중특이적 항체 분자 및 항체 분자를 포함하는 약학 조성물이 또한 제공된다. 본원에 개시된 항-CD73 항체 분자는 면역 장애 및 암을 포함하는 장애를 치료하고, 예방하고 및/또는 진단하기 위해 사용될 수 있다(단독으로 또는 다른 제제 또는 치료 방식과의 조합으로). 따라서, 항-CD73 항체 분자를 사용하는, 암 및 면역 장애를 포함하는 다양한 장애를 치료하고/하거나 진단하기 위한 조성물 및 방법이 본원에 개시된다.
따라서, 소정 양태에서, 본 개시는 하나 이상의(예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 이상의, 예컨대 모든) 하기 특성을 갖는 항체 분자(예컨대 단리된 또는 재조합 항체 분자)를 제공한다:
(i) 예컨대 항체 분자가 Octet을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 높은 친화도, 예컨대 약 100 nM 미만, 예컨대 약 10 nM, 1 nM, 0.1 nM, 또는 0.01 nM 미만의 해리 상수(KD)로 CD73, 예컨대 인간 CD73에 결합함;
(ii) 가용성 인간 CD73 또는 막-결합 인간 CD73, 또는 둘 다에 결합함;
(iii) 예컨대 항체 분자가 Octet을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 약 100 nM 미만, 예컨대 약 10 nM, 1 nM, 0.1 nM, 또는 0.01 nM 미만의 해리 상수(KD)로, 비-인간 영장류 CD73, 예컨대 게잡이원숭이 CD73에 실질적으로 결합함;
(iv) Octet을 사용하여 결정된 바와 같이, 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이, 뮤린 CD73에 결합하지 않음;
(v) CD73(예컨대 가용성 인간 CD73 또는 막-결합 인간 CD73)의 효소 활성을 억제하거나 감소시키며, 예컨대 본원에 기재된 방법에 의해 측정된 바와 같이, 예컨대 항체 분자가 말라카이트 그린(MG) 포스페이트 검정 또는 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정에서 2가 항체로서, 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이 평가되는 경우, 예컨대 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 아데노신으로의 인간 CD73 매개 전환을 억제하거나 감소시킴;
(vi) 예컨대 본원에 기재된 방법에 의해 측정된 바와 같이, 예컨대 항체 분자가 CellTrace Violet(CTV) 세포 증식 검정에서 2가 항체로서, 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이 평가되는 경우, 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 존재 하에, 항-CD3/항-CD28 자극 T 세포, 예컨대 CD4+ T 세포의 증식을 증가시킴;
(vii) 세포 표면 상에 발현된 인간 CD73에 결합될 때, 인간 CD73의 세포 내로의 내재화를 증가시키며, 예컨대 인간 CD73의 세포 내로의 내재화를 적어도 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배만큼 증가시킴;
(viii) CD73 상의 에피토프, 예컨대 본원에 기재된 항체 분자, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 인간 항-CD73 항체 분자, 예컨대 표 1의 항체 분자에 의해 인식되는 에피토프와 동일하거나 유사한 에피토프에 결합함;
(ix) CD73에 대한 제2 항체 분자와 동일한(또는 실질적으로 동일한) 또는 중첩되는(또는 실질적으로 중첩되는) 에피토프에 결합하며, 제2 항체 분자는 본원에 기재된 항체 분자, 예컨대 표 1에 나타낸 항체 분자임;
(x) CD73에 대한 제2 항체 분자의 결합을 억제, 예컨대 경쟁적으로 억제하며, 제2 항체 분자는 본원에 기재된 항체 분자, 예컨대 표 1에 나타낸 항체 분자임;
(xi) 표 1에 기재된 항체 분자, 예컨대 표 1에 나타낸 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 분자와 동일하거나 유사한 결합 친화도 또는 특이성, 또는 둘 다를 나타냄;
(xii) 인간 CD73의 N-말단 도메인에 결합함;
(xiii) 인간 CD73의 A-루프 및/또는 B-루프에 결합함;
(xiv) SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택됨;
(xv) SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 입체형태 변화를 유도함;
(xvi) 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 잔기와 접촉함;
(xvii) 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 잔기와 접촉함;
(xviii) 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105 또는 106의 잔기 368~387 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 잔기와 접촉함;
(xix) 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105의 잔기 87~104 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 잔기와 접촉함;
(xx) 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 평가되는 경우, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합함;
(xxi) CD73의 폐쇄 입체형태, 예컨대 촉매 활성 입체형태에 비해 CD73의 개방 입체형태, 예컨대 촉매 불활성 입체형태에 우선적으로 결합하며, 예컨대 CD73의 폐쇄 입체형태, 예컨대 촉매 활성 입체형태에 결합하지 않거나 항체 분자가 CD73의 개방 입체형태, 예컨대 촉매 불활성 입체형태에 결합하는 경우에 비해 더 낮은 친화도, 예컨대 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 더 낮은 친화도로 결합함;
(xxii) 인간 CD73을 촉매 불활성 개방 입체형태로 잠금;
(xxiii) 인간 CD73의 촉매 불활성 개방 입체형태로부터 촉매 활성 폐쇄 입체형태로의 전환을 방지하거나 감소시키며, 예컨대 적어도 1.5배, 2배, 5배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배만큼 감소시킴;
(xxiv) 본원에 기재된 항체 분자, 예컨대 표 1에 나타낸 항체 분자의 생물학적 특성 중 하나 이상을 가짐;
(xxv) 본원에 기재된 항체 분자, 예컨대 표 1에 나타낸 항체 분자의 약동학적 특성 중 하나 이상을 가짐; 또는
(xxvi) CD73의 하나 이상의 활성을 조절하며(예컨대 억제하며), 예컨대 하기 중 하나 이상을 일으킴: CD73의 효소 활성을 억제하거나 감소시킴; 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 아데노신으로의 전환을 억제하거나 감소시킴; 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 존재 하에 항-CD3/항-CD28 자극 T 세포, 예컨대 CD4+ T 세포의 증식을 증가시킴; 조절 T 세포의 증식을 억제함; 효과기 T 세포 반응을 증가시킴; 및/또는 골수 유래 억제인자 세포의 이동, 침윤, 또는 증식을 억제함.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 평가되는 경우, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합한다. 하나의 구현예에서, 제1 또는 제2 CD73 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 구현예에서, 제1 또는 제2 CD73 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성된다.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 적어도 30%, 35%, 또는 40%의 항체 분자는 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하고, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성된다. 하나의 구현예에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 상기 조성물에서 적어도 30%, 35%, 또는 40%의 항체 분자는 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하고, 예컨대 하기 단계를 포함하는 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 검정을 사용하여 측정되는 경우, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성된다:
(i) 등몰량의 2가 항체 분자 및 CD73 단량체를 함유하는 샘플을 4℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션하는 단계;
(ii) 부피 기준 90% 2x PBS 및 10% 이소프로판올을 함유하는 완충액 중 실온에서 SEC 칼럼(예컨대 Shodex 단백질 KW-803 칼럼(8 × 300 ㎜ ID))을 통해 샘플을 흘리는 단계; 및
(iii) SEC 피크를 분석하여 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체 분자의 양을 결정함으로써 구별 가능한 항체 CD73 종의 상대 백분율 값을 수득하는 단계.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 적어도 70%, 75%, 또는 80%의 항체 분자는 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하고, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성된다. 하나의 구현예에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 상기 조성물에서 적어도 70%, 75%, 또는 80%의 항체 분자는 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하고, 예컨대 하기 단계를 포함하는 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 검정을 사용하여 측정되는 경우, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성된다:
(i) 등몰량의 2가 항체 분자 및 CD73 단량체를 함유하는 샘플을 4℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션하는 단계;
(ii) 부피 기준 90% 2x PBS 및 10% 이소프로판올을 함유하는 완충액 중 실온에서 SEC 컬럼(예컨대 Shodex 단백질 KW-803 컬럼(8 × 300 ㎜ ID))을 통해 샘플을 흘리는 단계; 및
(iii) SEC 피크를 분석하여 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체 분자의 양을 결정함으로써 구별 가능한 항체 CD73 종의 상대 백분율 값을 수득하는 단계.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자가 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 최대 60%, 65%, 또는 70%의 항체 분자는 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하고, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함한다. 하나의 구현예에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자가 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 하기 단계를 포함하는 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 검정을 사용하여 측정되는 경우, 상기 조성물에서 최대 60%, 65%, 또는 70%의 항체 분자는 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하고, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함한다:
(i) 등몰량의 2가 항체 분자 및 CD73 단량체를 함유하는 샘플을 4℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션하는 단계;
(ii) 부피 기준 90% 2x PBS 및 10% 이소프로판올을 함유하는 완충액 중 실온에서 SEC 컬럼(예컨대 Shodex 단백질 KW-803 컬럼(8 × 300 ㎜ ID))을 통해 샘플을 흘리는 단계; 및
(iii) SEC 피크를 분석하여 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체 분자의 양을 결정함으로써 구별 가능한 항체 CD73 종의 상대 백분율 값을 수득하는 단계.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자가 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 최대 20%, 25%, 또는 30%의 항체 분자는 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하고, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함한다. 하나의 구현예에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자가 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 하기 단계를 포함하는 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 검정을 사용하여 측정되는 경우, 상기 조성물에서 최대 20%, 25%, 또는 30%의 항체 분자는 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하고, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함한다:
(i) 등몰량의 2가 항체 분자 및 CD73 단량체를 함유하는 샘플을 4℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션하는 단계;
(ii) 부피 기준 90% 2x PBS 및 10% 이소프로판올을 함유하는 완충액 중 실온에서 SEC 칼럼(예컨대 Shodex 단백질 KW-803 칼럼(8 × 300 ㎜ ID))을 통해 샘플을 흘리는 단계; 및
(iii) SEC 피크를 분석하여 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체 분자의 양을 결정함으로써 구별 가능한 항체 CD73 종의 상대 백분율 값을 수득하는 단계.
하나의 양태에서, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시되며, 항체 분자는 CD73의 폐쇄 입체형태, 예컨대 촉매 활성 입체형태에 비해 CD73의 개방 입체형태, 예컨대 촉매 불활성 입체형태에 우선적으로 결합하며, 예컨대 CD73의 폐쇄 입체형태, 예컨대 촉매 활성 입체형태에 결합하지 않거나 항체 분자가 CD73의 개방 입체형태, 예컨대 촉매 불활성 입체형태에 결합하는 경우에 비해 더 낮은 친화도, 예컨대 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 더 낮은 친화도로 결합한다.
하나의 양태에서, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시되며, 항체 분자는 인간 CD73의 촉매 불활성 개방 입체형태로부터 촉매 활성 폐쇄 입체형태로의 전환을 방지하거나 감소시키며, 예컨대 항체 분자의 부재 하의 전환 대비 적어도 1.5배, 2배, 5배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배만큼 감소시킨다.
하나의 양태에서, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시되며, 항체 분자는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시되며, 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 C로부터 선택되는 XC 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387)에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A로부터 선택되는 XA 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172), 코어 영역 B로부터 선택되는 XB 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215), 또는 코어 영역 D로부터 선택되는 XD 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309)에서보다 큰 정도로 감소시키고:
XC는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 또는 20이고,
XA는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14이고,
XB는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고,
XD는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13이다.
하나의 구현예에서, 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 C로부터 선택되는 20개 잔기에서의 평균 수소-중수소 교환을 다음에서보다 큰 정도로 감소시킨다:
(i) 코어 영역 A로부터 선택되는 14개 잔기,
(ii) 코어 영역 B로부터 선택되는 10개 잔기, 또는
(iii) 코어 영역 D로부터 선택되는 13개 잔기.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A 및 코어 영역 B에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A, 코어 영역 B, 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 구현예에서, 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 C로부터 선택되는 15개 잔기에서의 평균 수소-중수소 교환을 다음에서보다 큰 정도로 감소시킨다:
(i) 코어 영역 A로부터 선택되는 10개 잔기,
(ii) 코어 영역 B로부터 선택되는 8개 잔기, 또는
(iii) 코어 영역 D로부터 선택되는 10개 잔기.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A 및 코어 영역 B에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A, 코어 영역 B, 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 구현예에서, 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 C로부터 선택되는 10개 잔기에서의 평균 수소-중수소 교환을 다음에서보다 큰 정도로 감소시킨다:
(i) 코어 영역 A로부터 선택되는 7개 잔기,
(ii) 코어 영역 B로부터 선택되는 5개 잔기, 또는
(iii) 코어 영역 D로부터 선택되는 7개 잔기.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A 및 코어 영역 B에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A, 코어 영역 B 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시되며, 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 또는 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시되며, 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 A로부터 선택되는 XA 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172)에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B로부터 선택되는 XB 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215), 코어 영역 C로부터 선택되는 XC 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387), 또는 코어 영역 D로부터 선택되는 XD 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309)에서보다 큰 정도로 감소시키고:
XA는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14이고,
XB는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고,
XC는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 또는 20이고,
XD는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13이다.
하나의 구현예에서, 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 A로부터 선택되는 14개 잔기에서의 평균 수소-중수소 교환을 다음에서보다 큰 정도로 감소시킨다:
(i) 코어 영역 B로부터 선택되는 10개 잔기,
(ii) 코어 영역 C로부터 선택되는 20개 잔기, 또는
(iii) 코어 영역 D로부터 선택되는 13개 잔기.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 C에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B 및 코어 영역 C에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 C 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B, 코어 영역 C 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 A로부터 선택되는 10개 잔기에서의 평균 수소-중수소 교환을 다음에서보다 큰 정도로 감소시킨다:
(i) 코어 영역 B로부터 선택되는 8개 잔기,
(ii) 코어 영역 C로부터 선택되는 15개 잔기, 또는
(iii) 코어 영역 D로부터 선택되는 10개 잔기. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 C에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B 및 코어 영역 C에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 C 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B, 코어 영역 C 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 A로부터 선택되는 7개 잔기에서의 평균 수소-중수소 교환을 다음에서보다 큰 정도로 감소시킨다:
(i) 코어 영역 B로부터 선택되는 5개 잔기,
(ii) 코어 영역 C로부터 선택되는 10개 잔기, 또는
(iii) 코어 영역 D로부터 선택되는 7개 잔기.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 C에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B 및 코어 영역 C에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 C 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B, 코어 영역 C 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시되며, 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시되며, 항체 분자는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 영역 중에서 평균 수소-중수소 교환에서 가장 큰 감소를 갖는 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215가 아니다.
하나의 양태에서, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시되며, 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서 잔기 당 0.02, 0.03, 0.04, 0.05 또는 0.06 Da 초과의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으킨다.
하나의 양태에서, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시되며, 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서 잔기 당 0.05, 0.04, 0.03 또는 0.02 Da 미만의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으킨다.
하나의 양태에서, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시되며, 항체 분자는, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 잔기와 접촉한다. 하나의 양태에서, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시되며, 항체 분자는, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 잔기와 접촉한다. 하나의 양태에서, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시되며, 항체 분자는, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105 또는 106의 잔기 368~387 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 잔기와 접촉한다. 하나의 양태에서, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시되며, 항체 분자는, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105의 잔기 87~104 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 잔기와 접촉한다.
하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 잔기와 결합한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 잔기와 결합한다.
대안적으로, 또는 본원에 기재된 구현예와의 조합으로, 항체 분자는, 예컨대 항체 분자가 TMT 동위원소 표지화를 사용하여, 예컨대 실시예 9에 기재된 방법을 사용하여, 예컨대 30초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질의 잔기 K136(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합될 때 이 잔기에서의 일렬 질량 태그(TMT) 표지화를 감소시키며, 선택적으로 항체 분자는 단백질의 잔기 K133, K162, K179, K206, K214, K285, K291, 및 K341(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨) 중 하나 이상에서, 예컨대 단백질의 잔기 K162, K206, K214, K285, K291 및 K341(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨) 중 하나 이상에서 TMT 표지화를 추가로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 항체 분자가 TMT 동위원소 표지화를 사용하여, 예컨대 실시예 9에 기재된 방법을 사용하여, 예컨대 30초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 단백질의 잔기 K262 및 K274(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨) 중 하나 또는 둘 다에 결합될 때 이 잔기에서의 TMT 표지화를 증가시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질의 잔기 K206 및 K214(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합될 때 이 잔기에서의 일렬 질량 태그(TMT) 표지화를 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 TMT 동위원소 표지화를 사용하여, 예컨대 실시예 9에 기재된 방법을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 잔기 K214에서의 감소는 잔기 K206에서의 감소의 90%, 80%, 70%, 60%, 또는 50% 이상이며, 30초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 잔기 K214에서의 감소는 잔기 K206에서의 감소의 90%, 80%, 70%, 60%, 또는 50% 이상이고, 예컨대 30초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 잔기 K214에서의 감소는 잔기 K206에서의 감소의 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 또는 30% 이상이다. 하나의 구현예에서, 항체 분자가 30초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 평가되는 경우, 예컨대 항체 분자가, 예컨대 실시예 9에 기재된 방법을 사용해서 2가 항체로서 평가되는 경우, 항체 분자는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질의 잔기 K162(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합될 때 이 잔기에서의 일렬 질량 태그(TMT) 표지화를 감소시키며,
(i) 300초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 평가되는 경우, 항체 분자가 잔기 K162의 TMT 표지화를 감소시키지 않거나,
(ii) 300초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 평가되는 경우, 항체 분자가 잔기 K162에서 TMT 표지화를 감소시키며, 300초의 표지화 시간 하에 잔기 K162에서의 감소는 30초의 표지화 시간 하에 잔기 K162에서의 감소의 20%, 30%, 40%, 또는 50% 이하이다.
대안적으로, 또는 본원에 기재된 구현예와의 조합으로, 항체 분자는, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 정전기적 상호작용 및/또는 수소-결합을 통해, CD73의 하나 이상의 잔기에 결합하며, 하나 이상의 잔기는 SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링되는 잔기 Y110, K136, L132, L157, K162, S155, 및 T209로 구성되는 군으로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 항체 분자는 하나 이상의(예컨대 1개, 2개, 3개, 4개의, 또는 모든) 하기 특성을 갖는다:
(i) 항체 분자(예컨대 중쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 중쇄 가변 영역의, R54)가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 정전기적 상호작용을 통해, CD73의 Y110(예컨대 Y110의 골격 카보닐) 또는 K136(예컨대 K136의 골격 카보닐)(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함,
(ii) 항체 분자(예컨대 중쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 중쇄 가변 영역의, R31)가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 정전기적 상호작용을 통해, CD73의 L132(예컨대 L132의 골격 카보닐) 또는 L157(예컨대 L157의 골격 카보닐)(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함,
(iii) 항체 분자(예컨대 중쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 중쇄 가변 영역의, S99(예컨대 S99의 골격 카보닐), R31(예컨대 R31의 골격 카보닐), 또는 E95(예컨대 E95의 측쇄))가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 정전기적 상호작용을 통해, CD73의 K162(예컨대 K162의 측쇄)(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함,
(iv) 항체 분자(예컨대 중쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 중쇄 가변 영역의, E98)가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 수소-결합을 통해, CD73의 S155(예컨대 S155의 측쇄)(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함, 및
(v) 항체 분자(예컨대 경쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 경쇄 가변 영역의, W32(예컨대 W32의 측쇄))가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 수소-결합을 통해, CD73의 T209(예컨대 T209의 측쇄)(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함.
하나의 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 형태 상보성 및/또는 반 데르 발스 상호작용을 통해, CD73의 하나 이상의 영역에 결합하며, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링되는 잔기 155~170, 136~138, 및 209~210으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 항체 분자는 하나 이상의(예컨대 1개, 2개의, 또는 모든) 하기 특성을 갖는다:
(i) 항체 분자(예컨대 중쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 중쇄 가변 영역의, 33, 50, 52, 56, 97, 98, 100, 또는 100a)가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 형태 상보성 및/또는 반 데르 발스 상호작용을 통해, CD73의 잔기 155~170(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함,
(ii) 항체 분자(예컨대 중쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 중쇄 가변 영역의, 잔기 30 또는 31)가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 형태 상보성 및/또는 반 데르 발스 상호작용을 통해, CD73의 잔기 136~138(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함, 및
(iii) 항체 분자(예컨대 경쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 경쇄 가변 영역의, 잔기 30 또는 32)가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, CD73의 잔기 209~210(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함.
하나의 양태에서, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시되며, 항체 분자는 표 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역으로부터의(예컨대 표 1에 개시된 항체, 예컨대 항체 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의) 또는 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 종합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 Kabat 정의(예를 들어, 표 1에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 Chothia 정의(예를 들어, 표 1에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 Kabat 정의 및 Chothia 정의에 기반하는 조합된 정의(예를 들어, 표 1에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 IMGT 정의(예를 들어, 표 1에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의(또는 종합적으로 모든 CDR) CDR은 표 1에 나타내거나, 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 변화, 예를 들어 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
하나의 양태에서, GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다.
하나의 양태에서, 다음을 포함하는, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) X1X2AMS(SEQ ID NO: 88)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, Y, 또는 S이며, X2는 Y 또는 N인 VHCDR1 아미노산 서열; X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKG(SEQ ID NO: 89)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 A 또는 S이며, X2는 S 또는 T이고, X3은 S 또는 T이고, X4는 M, G, 또는 S이고, X5는 N, S, L, 또는 Y인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 VHCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및/또는
(ii) RASQSVGSNLA(SEQ ID NO: 48)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; GASTRAT(SEQ ID NO: 49)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQHNAFPYT(SEQ ID NO: 50)의 VLCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 36의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VH(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열); 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VL(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열);
(ii) SEQ ID NO: 72의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VH(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열); 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VL(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열);
(iii) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VH(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열); 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VL(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열);
(iv) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 136의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VH(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열); 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VL(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열);
(v) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 146의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VH(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열); 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VL(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열); 또는
(vi) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 154의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VH(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열); 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VL(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열).
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 44, 77, 84, 142, 151, 또는 159의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 44, 77, 84, 142, 151, 또는 159와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 55와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 46, 79, 86, 114, 116, 또는 117의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 46, 79, 86, 114, 116, 또는 117과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 57의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 57과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) SEQ ID NO: 44의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(ii) SEQ ID NO: 77의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(iii) SEQ ID NO: 84의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(iv) SEQ ID NO: 142의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(v) SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(vi) SEQ ID NO: 159의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) SEQ ID NO: 46의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 57의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄;
(ii) SEQ ID NO: 114의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 57의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄;
(iii) SEQ ID NO: 79의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 57의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄;
(iv) SEQ ID NO: 116의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 57의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄;
(v) SEQ ID NO: 86의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 57의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄; 또는
(vi) SEQ ID NO: 117의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 57의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄.
하나의 양태에서, ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다.
하나의 양태에서, 다음을 포함하는, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) X1X2YWS(SEQ ID NO: 90)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, G, 또는 S이며, X2는 Y 또는 R인 VHCDR1 아미노산 서열; YIYX1X2GSTX3YNPSLKS(SEQ ID NO: 91)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 G 또는 S이며, X2는 R, S, 또는 T이고, X3은 N 또는 K인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및/또는
(ii) RASQGISSWLA(SEQ ID NO: 14)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; AASSLQS(SEQ ID NO: 15)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQGNSFPRT(SEQ ID NO: 16)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) SEQ ID NO: 61의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 60의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VH(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열); 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VL(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열);
(ii) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 26의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VH(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열); 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VL(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열);
(iii) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VH(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열); 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VL(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열); 또는
(iv) SEQ ID NO: 163의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 162의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VH(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열); 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 VL(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열).
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 66, 31, 10, 또는 168의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 66, 31, 10, 또는 168과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 21과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 68, 33, 12, 115, 113, 또는 112의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 68, 33, 12, 115, 113, 또는 112와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 23과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) SEQ ID NO: 66의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(ii) SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(iii) SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(iv) SEQ ID NO: 168의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) SEQ ID NO: 68의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄;
(ii) SEQ ID NO: 115의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄;
(iii) SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄;
(iv) SEQ ID NO: 113의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄;
(v) SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄; 또는
(vi) SEQ ID NO: 112의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VH3-23 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VK3-15 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VH3-23 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 인간 VK3-15 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VH4-59 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VK1-12 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VH4-59 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 인간 VK1-12 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VH3-23 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VK1-05 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VH3-23 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 인간 VK1-05 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VH1-02 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VK1-12 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VH1-02 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 인간 VK1-12 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VH3-07 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VK4-01 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VH3-07 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 인간 VK4-01 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VH1-69 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VK3-15 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VH1-69 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 인간 VK3-15 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VH4-34 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VK1-12 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 VH4-34 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 인간 VK1-12 생식계열 서열로부터 유래되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 모노클로날 항체 또는 단일 특이성을 갖는 항체이다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 이중특이적 또는 다중특이적 항체이다. 항-CD73 항체 분자의 중쇄 및 경쇄는 전장(예컨대 항체는 적어도 1개 또는 적어도 2개의 완전한 중쇄 및 적어도 1개 또는 적어도 2개의 완전한 경쇄를 포함할 수 있음)일 수 있거나, 항원-결합 단편(예컨대 Fab, F(ab')2, Fv, 단쇄 Fv 단편, 단일 도메인 항체, 디아바디(dAb), 2가 또는 이중특이적 항체 또는 이의 단편, 이의 단일 도메인 변이체, 또는 낙타류 항체)을 포함할 수 있다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택되는; 특히, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 중쇄 불변 영역, 더욱 특히, IgG4의 중쇄 불변 영역으로부터 선택되는 중쇄 불변 영역(Fc)을 갖는다. 일부 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG4이다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 카파 또는 람다의 경쇄 불변 영역으로부터 선택되는 경쇄 불변 영역을 갖는다. 일부 구현예에서, 경쇄 불변 영역은 카파(예컨대 인간 카파)이다. 일부 구현예에서, 불변 영역은 변경되어, 예컨대 돌연변이되어, 항-CD73 항체 분자의 특성을 개질한다(예컨대 Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 효과기 세포 기능, 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가시키거나 감소시킴). 일부 구현예에서, IgG4, 예컨대 인간 IgG4의 중쇄 불변 영역은, 예컨대 표 3에 나타낸 바와 같이, Eu 넘버링에 따른 위치 228에서 돌연변이된다(예컨대 S에서 P로). 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 표 3에 나타낸 바와 같이, Eu 넘버링에 따른 위치 228에서 돌연변이된(예를 들어, S에서 P로) 인간 IgG4; 및, 예컨대 표 3에 나타낸 바와 같은 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, IgG4, 예컨대 인간 IgG4의 중쇄 불변 영역은, 예컨대 표 3에 나타낸 바와 같이, Eu 넘버링에 따른 위치 228(예컨대 S에서 P로) 및 위치 235(예컨대 L에서 E로)에서 돌연변이된다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 표 3에 나타낸 바와 같이, Eu 넘버링에 따른 위치 228(예컨대 S에서 P로) 및 위치 235(예컨대 L에서 E로)에서 돌연변이된 인간 IgG4; 및, 예컨대 표 3에 나타낸 바와 같은 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, IgG1, 예컨대 인간 IgG1의 중쇄 불변 영역은, 예컨대 표 3에 나타낸 바와 같이, 모두 Eu 넘버링에 따른 위치 297(예컨대 N에서 A로), 위치 265(예컨대 D에서 A로), 위치 329(예컨대 P에서 A로), 위치 234(예컨대 L에서 A로), 또는 위치 235(예컨대 L에서 A로) 중 하나 이상에서 돌연변이된다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 표 3에 나타낸 바와 같이, 하나 이상의 상기 위치에서 돌연변이된 인간 IgG1; 및, 예컨대 표 3에 나타낸 바와 같은 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로부터 선택되는 중쇄 불변 영역, 및 카파 또는 람다 경쇄 불변 영역으로부터 선택되는 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 92~103, 119 또는 120으로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역, 및 SEQ ID NO: 104의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변 영역을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 인간 CD73에 대한 결합에 대해, 모노클로날 항체, 예컨대 본원에 기재된 항체 분자와 경쟁하는 항체 분자를 특징으로 한다. 본 발명은 또한 인간 CD73에 대해, 모노클로날 항체, 예컨대 본원에 기재된 항체 분자와 동일한(또는 실질적으로 동일한) 또는 중첩되는(또는 실질적으로 중첩되는) 에피토프에 결합하는 항체 분자를 특징으로 한다.
하나의 구현예에서, 모노클로날 항체는 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
소정 구현예에서, 모노클로날 항체는 다음을 포함한다:
(i) X1X2AMS(SEQ ID NO: 88)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, Y, 또는 S이며, X2는 Y 또는 N인 VHCDR1 아미노산 서열; X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKG(SEQ ID NO: 89)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 A 또는 S이며, X2는 S 또는 T이고, X3은 S 또는 T이고, X4는 M, G, 또는 S이고, X5는 N, S, L, 또는 Y인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및/또는
(ii) RASQSVGSNLA(SEQ ID NO: 48)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; GASTRAT(SEQ ID NO: 49)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQHNAFPYT(SEQ ID NO: 50)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
소정 구현예에서, 모노클로날 항체는 다음을 포함한다:
(i) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 36의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(ii) SEQ ID NO: 72의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(iii) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(iv) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 136의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(v) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 146의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(vi) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 154의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 구현예에서, 모노클로날 항체는 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
소정 구현예에서, 모노클로날 항체는 다음을 포함한다:
(i) X1X2YWS(SEQ ID NO: 90)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, G, 또는 S이며, X2는 Y 또는 R인 VHCDR1 아미노산 서열; YIYX1X2GSTX3YNPSLKS(SEQ ID NO: 91)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 G 또는 S이며, X2는 R, S, 또는 T이고, X3은 N 또는 K인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및/또는
(ii) RASQGISSWLA(SEQ ID NO: 14)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; AASSLQS(SEQ ID NO: 15)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQGNSFPRT(SEQ ID NO: 16)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
소정 구현예에서, 모노클로날 항체는 다음을 포함한다:
(i) SEQ ID NO: 61의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 60의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(ii) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 26의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(iii) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(iv) SEQ ID NO: 163의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 162의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은, 항-CD73 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역, CDR, 초가변 루프, 프레임워크 영역을 인코딩하는 하나 또는 2개의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 특징으로 한다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 코돈 최적화된다. 예를 들어, 본 발명은, 예컨대 표 1에 요약된 바와 같은 임의의 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되는 항-CD73 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 각각 인코딩하는 제1 및 제2 핵산, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열을 특징으로 한다. 예를 들어, 핵산은 표 1에 나타낸 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖거나, 표 1에 나타낸 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45 뉴클레오티드 이하만큼 상이한 서열)을 포함할 수 있다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은, 항-CD73 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산이 개시된다. 예를 들어, 본 개시는 표 1에 따른 항-CD73 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 각각 인코딩하는 제1 및 제2 핵산 또는 이와 실질적으로 동일한 서열을 제공한다. 예를 들어, 핵산은 표 1에 따른 항-CD73 항체 분자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 그 뉴클레오티드 서열과 실질적으로 동일한 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖거나, 상기 언급된 뉴클레오티드 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45 뉴클레오티드 이하만큼 상이한 서열)을 포함할 수 있다.
소정 구현예에서, 핵산은 표 1에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR, 또는 초가변 루프를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는, 및/또는 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다.
소정 구현예에서, 핵산은 표 1에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR, 또는 초가변 루프를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는, 및/또는 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다.
소정 구현예에서, 핵산은 표 1에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 CDR, 또는 초가변 루프를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는, 및/또는 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다.
소정 구현예에서, 핵산은 중쇄 가변 영역을 인코딩하며, 핵산은 SEQ ID NO: 45, 78, 85, 143, 152, 160, 67, 32, 11, 또는 169의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 45, 78, 85, 143, 152, 160, 67, 32, 11 또는 169와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
소정 구현예에서, 핵산은 중쇄를 인코딩하며, 핵산은 SEQ ID NO: 47, 80, 87, 69, 34, 또는 13의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 47, 80, 87, 69, 34 또는 13과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
소정 구현예에서, 핵산은 경쇄를 인코딩하며, 핵산은 SEQ ID NO: 56, 144, 22, 또는 170의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 56, 144, 22 또는 170과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
소정 구현예에서, 핵산은 경쇄를 인코딩하며, 핵산은 SEQ ID NO: 58 또는 24의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 58 또는 24와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 벡터를 특징으로 한다. 핵산은 동일한 숙주 세포 또는 별도의 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별도의 벡터에 존재할 수 있다. 또한 유전자 발현에 적합한 조건 하에 본원에 개시되는 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 항-C73 항체 분자를 제조하는 방법이 본원에서 제공된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 항체 분자를 제공하는 방법을 제공한다. 방법에는 CD73 항원(예컨대 CD73 에피토프의 적어도 일부, 예컨대 CD73 항원의 N-말단 도메인을 포함하는 항원)을 제공하는 단계; CD73 항원에 결합하는 항체 분자를 수득하는 단계; 및 항체 분자가 CD73 항원에 결합하는지를 평가하는 단계, 또는 CD73 활성의 조절, 예컨대 자극 또는 억제에서 항체 분자의 유효성을 평가하는 단계가 포함될 수 있다. 방법에는 대상체, 예컨대 인간 또는 비인간 동물에게 항체 분자를 투여하는 단계가 추가로 포함될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 개시는 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제, 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-CD73 항체 분자가 포함되는 조성물, 예컨대 약학 조성물을 제공한다. 하나의 구현예에서, 조성물, 예컨대 약학 조성물에는 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자 및 하나 이상의 제제, 예컨대 치료제 또는 다른 항체 분자의 조합이 포함된다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 표지 또는 치료제에 컨주게이션된다. 일부 구현예에서, 조성물, 예컨대 약학 조성물은 본원에 추가 기재된 바와 같이, 항체 분자 및 제2 제제, 예컨대 치료제, 또는 2개 이상의 상기 항체 분자의 조합을 포함한다.
본원에 개시된 항-CD73항체 분자는 CD73의 하나 이상의 활성을 억제, 감소, 또는 중화할 수 있으며, 예컨대 CD73의 효소 활성을 억제하거나 감소시키고; 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 아데노신으로의 전환을 억제하거나 감소시키고; 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 존재 하에 항-CD3/항-CD28 자극 T 세포, 예컨대 CD4+ T 세포의 증식을 증가시키고; 조절 T 세포의 증식을 억제하고; 효과기 T 세포 반응을 증가시키고; 및/또는 골수 유래 억제인자 세포의 이동, 침윤, 또는 증식을 억제할 수 있다. 따라서, 이러한 항체 분자는 대상체에서 면역 반응의 증강이 요망되는 장애를 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하며, 예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 평가되는 경우, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합하고;
(ii) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 또는 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하며, 예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 평가되는 경우, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합하고;
(ii) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하며, 예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 평가되는 경우, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합하고;
(ii) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 영역 중에서 평균 수소-중수소 교환에서 가장 큰 감소를 갖는 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215가 아니다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하며, 예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 평가되는 경우, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합하고;
(ii) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서 잔기 당 0.02, 0.03, 0.04, 0.05 또는 0.06 Da 초과의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으킨다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하며, 예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 평가되는 경우, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합하고;
(ii) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서 잔기 당 0.05, 0.04, 0.03 또는 0.02 Da 미만의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으킨다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하며, 예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 평가되는 경우, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합하고;
(ii) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 잔기, 및/또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 잔기에 결합한다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하며, 예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 평가되는 경우, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합하고;
(ii) 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이, 예컨대 항체 분자가 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 항체 분자가 막-결합 인간 CD73의 효소 활성을 적어도 약 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제한다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하며, 예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 평가되는 경우, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합하고;
(ii) 항체 분자가 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하며, 예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 평가되는 경우, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합하고;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2AMS(SEQ ID NO: 88)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, Y, 또는 S이며, X2는 Y 또는 N인 VHCDR1 아미노산 서열; X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKG(SEQ ID NO: 89)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 A 또는 S이며, X2는 S 또는 T이고, X3은 S 또는 T이고, X4는 M, G, 또는 S이고, X5는 N, S, L, 또는 Y인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) RASQSVGSNLA(SEQ ID NO: 48)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; GASTRAT(SEQ ID NO: 49)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQHNAFPYT(SEQ ID NO: 50)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하며, 예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 평가되는 경우, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합하고;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 36의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) SEQ ID NO: 72의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(d) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 136의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(e) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 146의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(f) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 154의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하며, 예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 평가되는 경우, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합하고;
(ii) 항체 분자가 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하며, 예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 평가되는 경우, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합하고;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2YWS(SEQ ID NO: 90)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, G, 또는 S이며, X2는 Y 또는 R인 VHCDR1 아미노산 서열; YIYX1X2GSTX3YNPSLKS(SEQ ID NO: 91)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 G 또는 S이며, X2는 R, S, 또는 T이고, X3은 N 또는 K인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) RASQGISSWLA(SEQ ID NO: 14)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; AASSLQS(SEQ ID NO: 15)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQGNSFPRT(SEQ ID NO: 16)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하며, 예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 평가되는 경우, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합하고;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 61의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 60의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 26의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) SEQ ID NO: 163의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 162의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성되며;
(ii) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 또는 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성되며;
(ii) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성되며;
(ii) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 영역 중에서 평균 수소-중수소 교환에서 가장 큰 감소를 갖는 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215가 아니다.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성되며;
(ii) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서 잔기 당 0.02, 0.03, 0.04, 0.05 또는 0.06 Da 초과의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으킨다.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성되며;
(ii) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서 잔기 당 0.05, 0.04, 0.03 또는 0.02 Da 미만의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으킨다.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성되며;
(ii) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 잔기, 및/또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 잔기에 결합한다.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성되며;
(ii) 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이, 예컨대 항체 분자가 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 항체 분자가 막-결합 인간 CD73의 효소 활성을 적어도 약 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제한다.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성되며;
(ii) 항체 분자가 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성되며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2AMS(SEQ ID NO: 88)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, Y, 또는 S이며, X2는 Y 또는 N인 VHCDR1 아미노산 서열; X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKG(SEQ ID NO: 89)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 A 또는 S이며, X2는 S 또는 T이고, X3은 S 또는 T이고, X4는 M, G, 또는 S이고, X5는 N, S, L, 또는 Y인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) RASQSVGSNLA(SEQ ID NO: 48)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; GASTRAT(SEQ ID NO: 49)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQHNAFPYT(SEQ ID NO: 50)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성되며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 36의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) SEQ ID NO: 72의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(d) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 136의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(e) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 146의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(f) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 154의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성되며;
(ii) 항체 분자가 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성되며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2YWS(SEQ ID NO: 90)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, G, 또는 S이며, X2는 Y 또는 R인 VHCDR1 아미노산 서열; YIYX1X2GSTX3YNPSLKS(SEQ ID NO: 91)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 G 또는 S이며, X2는 R, S, 또는 T이고, X3은 N 또는 K인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) RASQGISSWLA(SEQ ID NO: 14)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; AASSLQS(SEQ ID NO: 15)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQGNSFPRT(SEQ ID NO: 16)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성되며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 61의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 60의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 26의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) SEQ ID NO: 163의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 162의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 최대 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함하며;
(ii) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 또는 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 최대 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함하며;
(ii) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 최대 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함하며;
(ii) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 영역 중에서 평균 수소-중수소 교환에서 가장 큰 감소를 갖는 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215가 아니다.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 최대 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함하며;
(ii) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서 잔기 당 0.02, 0.03, 0.04, 0.05 또는 0.06 Da 초과의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으킨다.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 최대 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함하며;
(ii) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서 잔기 당 0.05, 0.04, 0.03 또는 0.02 Da 미만의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으킴.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 최대 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함하며;
(ii) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 잔기, 및/또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 잔기에 결합한다.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 최대 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함하며;
(ii) 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이, 예컨대 항체 분자가 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 항체 분자가 막-결합 인간 CD73의 효소 활성을 적어도 약 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제한다.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 최대 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함하며;
(ii) 항체 분자가 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 최대 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함하며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2AMS(SEQ ID NO: 88)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, Y, 또는 S이며, X2는 Y 또는 N인 VHCDR1 아미노산 서열; X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKG(SEQ ID NO: 89)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 A 또는 S이며, X2는 S 또는 T이고, X3은 S 또는 T이고, X4는 M, G, 또는 S이고, X5는 N, S, L, 또는 Y인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) RASQSVGSNLA(SEQ ID NO: 48)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; GASTRAT(SEQ ID NO: 49)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQHNAFPYT(SEQ ID NO: 50)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 최대 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함하며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 36의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) SEQ ID NO: 72의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(d) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 136의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(e) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 146의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(f) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 154의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 최대 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함하며;
(ii) 항체 분자가 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 최대 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함하며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2YWS(SEQ ID NO: 90)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, G, 또는 S이며, X2는 Y 또는 R인 VHCDR1 아미노산 서열; YIYX1X2GSTX3YNPSLKS(SEQ ID NO: 91)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 G 또는 S이며, X2는 R, S, 또는 T이고, X3은 N 또는 K인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) RASQGISSWLA(SEQ ID NO: 14)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; AASSLQS(SEQ ID NO: 15)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQGNSFPRT(SEQ ID NO: 16)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 양태에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되며, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨),
(i) 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 항체 분자의 최대 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70%가 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하며, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함하며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 61의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 60의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 26의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) SEQ ID NO: 163의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 162의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 또는 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시키며;
(ii) 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이, 예컨대 항체 분자가 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 항체 분자가 막-결합 인간 CD73의 효소 활성을 적어도 약 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제한다.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시키며;
(ii) 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이, 예컨대 항체 분자가 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 항체 분자가 막-결합 인간 CD73의 효소 활성을 적어도 약 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제한다.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 영역 중에서 평균 수소-중수소 교환에서 가장 큰 감소를 갖는 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215가 아니며;
(ii) 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이, 예컨대 항체 분자가 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 항체 분자가 막-결합 인간 CD73의 효소 활성을 적어도 약 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제한다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서 잔기 당 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 또는 0.06 Da 초과의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으키며;
(ii) 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이, 예컨대 항체 분자가 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 항체 분자가 막-결합 인간 CD73의 효소 활성을 적어도 약 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제한다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서 잔기 당 0.05, 0.04, 0.03 또는 0.02 Da 미만의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으키며;
(ii) 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이, 예컨대 항체 분자가 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 항체 분자가 막-결합 인간 CD73의 효소 활성을 적어도 약 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제한다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 잔기, 및/또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 잔기에 결합하며;
(ii) 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이, 예컨대 항체 분자가 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 항체 분자가 막-결합 인간 CD73의 효소 활성을 적어도 약 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제한다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 또는 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시키며;
(ii) 항체 분자가 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시키며;
(ii) 항체 분자가 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 영역 중에서 평균 수소-중수소 교환에서 가장 큰 감소를 갖는 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215가 아니며;
(ii) 항체 분자가 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서 잔기 당 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 또는 0.06 Da 초과의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으키며;
(ii) 항체 분자가 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서 잔기 당 0.05, 0.04, 0.03 또는 0.02 Da 미만의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으키며;
(ii) 항체 분자가 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 잔기, 및/또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 잔기에 결합하며;
(ii) 항체 분자가 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 또는 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시키며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2AMS(SEQ ID NO: 88)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, Y, 또는 S이며, X2는 Y 또는 N인 VHCDR1 아미노산 서열; X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKG(SEQ ID NO: 89)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 A 또는 S이며, X2는 S 또는 T이고, X3은 S 또는 T이고, X4는 M, G, 또는 S이고, X5는 N, S, L, 또는 Y인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) RASQSVGSNLA(SEQ ID NO: 48)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; GASTRAT(SEQ ID NO: 49)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQHNAFPYT(SEQ ID NO: 50)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시키며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2AMS(SEQ ID NO: 88)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, Y, 또는 S이며, X2는 Y 또는 N인 VHCDR1 아미노산 서열; X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKG(SEQ ID NO: 89)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 A 또는 S이며, X2는 S 또는 T이고, X3은 S 또는 T이고, X4는 M, G, 또는 S이고, X5는 N, S, L, 또는 Y인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) RASQSVGSNLA(SEQ ID NO: 48)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; GASTRAT(SEQ ID NO: 49)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQHNAFPYT(SEQ ID NO: 50)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 영역 중에서 평균 수소-중수소 교환에서 가장 큰 감소를 갖는 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215가 아니며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2AMS(SEQ ID NO: 88)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, Y, 또는 S이며, X2는 Y 또는 N인 VHCDR1 아미노산 서열; X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKG(SEQ ID NO: 89)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 A 또는 S이며, X2는 S 또는 T이고, X3은 S 또는 T이고, X4는 M, G, 또는 S이고, X5는 N, S, L, 또는 Y인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) RASQSVGSNLA(SEQ ID NO: 48)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; GASTRAT(SEQ ID NO: 49)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQHNAFPYT(SEQ ID NO: 50)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서 잔기 당 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 또는 0.06 Da 초과의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으키며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2AMS(SEQ ID NO: 88)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, Y, 또는 S이며, X2는 Y 또는 N인 VHCDR1 아미노산 서열; X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKG(SEQ ID NO: 89)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 A 또는 S이며, X2는 S 또는 T이고, X3은 S 또는 T이고, X4는 M, G, 또는 S이고, X5는 N, S, L, 또는 Y인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) RASQSVGSNLA(SEQ ID NO: 48)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; GASTRAT(SEQ ID NO: 49)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQHNAFPYT(SEQ ID NO: 50)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서 잔기 당 0.05, 0.04, 0.03 또는 0.02 Da 미만의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으키며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2AMS(SEQ ID NO: 88)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, Y, 또는 S이며, X2는 Y 또는 N인 VHCDR1 아미노산 서열; X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKG(SEQ ID NO: 89)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 A 또는 S이며, X2는 S 또는 T이고, X3은 S 또는 T이고, X4는 M, G, 또는 S이고, X5는 N, S, L, 또는 Y인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) RASQSVGSNLA(SEQ ID NO: 48)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; GASTRAT(SEQ ID NO: 49)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQHNAFPYT(SEQ ID NO: 50)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 잔기, 및/또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 잔기에 결합하며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2AMS(SEQ ID NO: 88)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, Y, 또는 S이며, X2는 Y 또는 N인 VHCDR1 아미노산 서열; X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKG(SEQ ID NO: 89)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 A 또는 S이며, X2는 S 또는 T이고, X3은 S 또는 T이고, X4는 M, G, 또는 S이고, X5는 N, S, L, 또는 Y인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) RASQSVGSNLA(SEQ ID NO: 48)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; GASTRAT(SEQ ID NO: 49)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQHNAFPYT(SEQ ID NO: 50)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 또는 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시키며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 36의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) SEQ ID NO: 72의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(d) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 136의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(e) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 146의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(f) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 154의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시키며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 36의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) SEQ ID NO: 72의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(d) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 136의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(e) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 146의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(f) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 154의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 영역 중에서 평균 수소-중수소 교환에서 가장 큰 감소를 갖는 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215가 아니며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 36의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) SEQ ID NO: 72의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(d) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 136의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(e) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 146의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(f) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 154의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서 잔기 당 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 또는 0.06 Da 초과의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으키며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 36의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) SEQ ID NO: 72의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(d) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 136의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(e) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 146의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(f) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 154의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서 잔기 당 0.05, 0.04, 0.03 또는 0.02 Da 미만의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으키며;
(ii) 항체 분자가 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 잔기, 및/또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 잔기에 결합하며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 36의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) SEQ ID NO: 72의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(d) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 136의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(e) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 146의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(f) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 154의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 또는 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시키며;
(ii) 항체 분자가 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시키며;
(ii) 항체 분자가 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 영역 중에서 평균 수소-중수소 교환에서 가장 큰 감소를 갖는 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215가 아니며;
(ii) 항체 분자가 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서 잔기 당 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 또는 0.06 Da 초과의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으키며;
(ii) 항체 분자가 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서 잔기 당 0.05, 0.04, 0.03 또는 0.02 Da 미만의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으키며;
(ii) 항체 분자가 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 잔기, 및/또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 잔기에 결합하며;
(ii) 항체 분자가 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 또는 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시키며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2YWS(SEQ ID NO: 90)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, G, 또는 S이며, X2는 Y 또는 R인 VHCDR1 아미노산 서열; YIYX1X2GSTX3YNPSLKS(SEQ ID NO: 91)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 G 또는 S이며, X2는 R, S, 또는 T이고, X3은 N 또는 K인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) RASQGISSWLA(SEQ ID NO: 14)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; AASSLQS(SEQ ID NO: 15)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQGNSFPRT(SEQ ID NO: 16)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시키며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2YWS(SEQ ID NO: 90)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, G, 또는 S이며, X2는 Y 또는 R인 VHCDR1 아미노산 서열; YIYX1X2GSTX3YNPSLKS(SEQ ID NO: 91)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 G 또는 S이며, X2는 R, S, 또는 T이고, X3은 N 또는 K인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) RASQGISSWLA(SEQ ID NO: 14)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; AASSLQS(SEQ ID NO: 15)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQGNSFPRT(SEQ ID NO: 16)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 영역 중에서 평균 수소-중수소 교환에서 가장 큰 감소를 갖는 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215가 아니며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2YWS(SEQ ID NO: 90)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, G, 또는 S이며, X2는 Y 또는 R인 VHCDR1 아미노산 서열; YIYX1X2GSTX3YNPSLKS(SEQ ID NO: 91)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 G 또는 S이며, X2는 R, S, 또는 T이고, X3은 N 또는 K인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) RASQGISSWLA(SEQ ID NO: 14)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; AASSLQS(SEQ ID NO: 15)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQGNSFPRT(SEQ ID NO: 16)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서 잔기 당 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 또는 0.06 Da 초과의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으키며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2YWS(SEQ ID NO: 90)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, G, 또는 S이며, X2는 Y 또는 R인 VHCDR1 아미노산 서열; YIYX1X2GSTX3YNPSLKS(SEQ ID NO: 91)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 G 또는 S이며, X2는 R, S, 또는 T이고, X3은 N 또는 K인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) RASQGISSWLA(SEQ ID NO: 14)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; AASSLQS(SEQ ID NO: 15)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQGNSFPRT(SEQ ID NO: 16)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서 잔기 당 0.05, 0.04, 0.03 또는 0.02 Da 미만의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으키며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2YWS(SEQ ID NO: 90)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, G, 또는 S이며, X2는 Y 또는 R인 VHCDR1 아미노산 서열; YIYX1X2GSTX3YNPSLKS(SEQ ID NO: 91)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 G 또는 S이며, X2는 R, S, 또는 T이고, X3은 N 또는 K인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) RASQGISSWLA(SEQ ID NO: 14)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; AASSLQS(SEQ ID NO: 15)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQGNSFPRT(SEQ ID NO: 16)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 잔기, 및/또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 잔기에 결합하며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2YWS(SEQ ID NO: 90)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, G, 또는 S이며, X2는 Y 또는 R인 VHCDR1 아미노산 서열; YIYX1X2GSTX3YNPSLKS(SEQ ID NO: 91)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 G 또는 S이며, X2는 R, S, 또는 T이고, X3은 N 또는 K인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) RASQGISSWLA(SEQ ID NO: 14)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; AASSLQS(SEQ ID NO: 15)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQGNSFPRT(SEQ ID NO: 16)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 또는 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시키며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 61의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 60의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 26의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) SEQ ID NO: 163의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 162의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시키며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 61의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 60의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 26의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) SEQ ID NO: 163의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 162의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 항체 결합은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 평균 수소-중수소 교환을 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387, 및 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 감소시킨다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 영역 중에서 평균 수소-중수소 교환에서 가장 큰 감소를 갖는 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215가 아니며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 61의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 60의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 26의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) SEQ ID NO: 163의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 162의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서 잔기 당 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 또는 0.06 Da 초과의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으키며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 61의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 60의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 26의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) SEQ ID NO: 163의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 162의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 실시예 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서 잔기 당 0.05, 0.04, 0.03 또는 0.02 Da 미만의 평균 수소-중수소 교환 감소를 일으키며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 61의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 60의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 26의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) SEQ ID NO: 163의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 162의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 잔기, 및/또는 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 잔기에 결합하며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 61의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 60의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 26의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) SEQ ID NO: 163의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 162의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이, 예컨대 항체 분자가 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 항체 분자가 막-결합 인간 CD73의 효소 활성을 적어도 약 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제하며;
(ii) 항체 분자가 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이, 예컨대 항체 분자가 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 항체 분자가 막-결합 인간 CD73의 효소 활성을 적어도 약 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제하며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2AMS(SEQ ID NO: 88)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, Y, 또는 S이며, X2는 Y 또는 N인 VHCDR1 아미노산 서열; X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKG(SEQ ID NO: 89)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 A 또는 S이며, X2는 S 또는 T이고, X3은 S 또는 T이고, X4는 M, G, 또는 S이고, X5는 N, S, L, 또는 Y인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) RASQSVGSNLA(SEQ ID NO: 48)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; GASTRAT(SEQ ID NO: 49)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQHNAFPYT(SEQ ID NO: 50)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이, 예컨대 항체 분자가 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 항체 분자가 막-결합 인간 CD73의 효소 활성을 적어도 약 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제하며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 36의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) SEQ ID NO: 72의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(d) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 136의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(e) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 146의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(f) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 154의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이, 예컨대 항체 분자가 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 항체 분자가 막-결합 인간 CD73의 효소 활성을 적어도 약 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제하며;
(ii) 항체 분자가 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이, 예컨대 항체 분자가 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 항체 분자가 막-결합 인간 CD73의 효소 활성을 적어도 약 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제하며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) X1X2YWS(SEQ ID NO: 90)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 R, G, 또는 S이며, X2는 Y 또는 R인 VHCDR1 아미노산 서열; YIYX1X2GSTX3YNPSLKS(SEQ ID NO: 91)의 VHCDR2 아미노산 서열로서, 식 중 X1은 G 또는 S이며, X2는 R, S, 또는 T이고, X3은 N 또는 K인 VHCDR2 아미노산 서열; 및 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및/또는
(b) RASQGISSWLA(SEQ ID NO: 14)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열; AASSLQS(SEQ ID NO: 15)의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 QQGNSFPRT(SEQ ID NO: 16)의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 양태에서, 다음과 같은 인간 CD73에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다:
(i) 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이, 예컨대 항체 분자가 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 항체 분자가 막-결합 인간 CD73의 효소 활성을 적어도 약 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제하며;
(ii) 항체 분자가 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 61의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 60의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 26의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) SEQ ID NO: 163의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 162의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
항-CD73 항체 분자의 용도
본원에 개시된 항체 분자는 CD73의 하나 이상의 활성을 조절(예컨대 증강, 자극, 증가, 억제, 감소 또는 중화)할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 분자는 CD73의 효소 활성의 억제 또는 감소; 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 아데노신으로의 전환의 억제 또는 감소; 및 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 존재 하에 항-CD3/항-CD28 자극 T 세포, 예컨대 CD4+ T 세포의 증식 증가 중 하나 이상을 일으킨다.
일부 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 본원에 기재된 방법, 예컨대 말라카이트 그린(MG) 포스페이트 검정 또는 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정에 의해 측정된 바와 같이, 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이, CD73(예컨대 가용성 인간 CD73 또는 막-결합 인간 CD73)의 효소 활성, 예컨대 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 아데노신으로의 인간 CD73 매개 전환을 억제하거나 감소시킨다.
일부 구현예에서, 예컨대 실시예 1에 기재된 바와 같이, 항체 분자가 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 항체 분자는 막-결합 인간 CD73의 효소 활성을 적어도 약 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자가 하기 단계를 포함하는 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 항체 분자는 막-결합 인간 CD73의 효소 활성을 적어도 약 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제한다:
(i) 100 μM AMP의 존재 하에 37℃에서 240분 동안 항체 분자(예컨대 1000 ng/㎖)의 용량 적정물을 20,000 세포/㎖의 인간 CD73을 발현하는 인간 암 세포주(예컨대 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231 또는 인간 난소암 세포주 SKOV3)와 인큐베이션하는 단계;
(ii) 실시예 1에 기재된 바와 같이 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 사용하여 AMP의 소실을 측정하는 단계; 및
(iii) 시점 0의 대조군을 100% 억제로 그리고 항체 대조군 부재를 0% 억제로 사용하여 항체 분자에 의해 매개되는 억제 백분율을 계산하는 단계.
일부 구현예에서, 항체 분자는 본원에 기재된 방법, 예컨대 CellTrace Violet(CTV) 세포 증식 검정, 예컨대 실시예 1의 검정에 의해 측정된 바와 같이, 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 존재 하에, 항-CD3/항-CD28 자극 T 세포, 예컨대 CD4+ T 세포의 증식을 증가시킨다.
소정 양태에서, 대상체에서 면역 반응을 조절(예컨대 자극 또는 억제)하는 방법이 제공된다. 이 방법은 대상체에서의 면역 반응이 조절되도록, 단독으로 또는 하나 이상의 제제 또는 절차와의 조합으로(예컨대 항-종양 치료법, 예컨대 화학치료법, 방사선 치료법, 및/또는 다른 면역조절제와의 조합으로), 대상체에 본원에 개시된 항-CD73 항체 분자(예컨대 치료 유효량의 항-CD73 항체 분자)를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 분자는 대상체에서 면역 반응을 억제하거나, 감소시키거나, 중화한다.
대상체는 포유류, 예컨대 원숭이, 영장류, 바람직하게는 고등 영장류, 예컨대 인간(예컨대 본원에 기재된 장애를 갖거나, 가질 위험이 있는 환자)일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 면역 반응을 증강시킬 필요가 있고, 일부 구현예에서, 대상체는 면역 반응을 억제할 필요가 있다. 하나의 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 장애, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 암을 갖거나, 가질 위험이 있다. 소정 구현예에서, 대상체는 면역손상되거나, 면역손상될 위험이 있다. 예를 들어, 대상체는 화학요법 치료 및/또는 방사선 치료법을 받고 있거나 받았다.
하나의 양태에서, 대상체에서 면역 반응을 자극하는 방법이 제공된다. 이 방법은 단독으로 또는 하나 이상의 제제 또는 절차와의 조합으로 대상체에 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자, 예컨대 치료 유효량의 항-CD73 항체 분자를 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에서, 대상체에서 암 또는 종양을 치료하는(예컨대 감소시키거나, 억제하거나, 진행을 지연하는 중 하나 이상의) 방법이 제공된다. 이 방법은 단독으로 또는 하나 이상의 제제 또는 절차와의 조합으로 대상체에 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자, 예컨대 치료 유효량의 항-CD73 항체 분자를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 분자는 제2 치료제 또는 절차와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 제2 치료제 또는 절차는 화학치료법, 표적화된 항암 치료법, 종양용해 약물, 세포독성 제제, 면역-기반 치료법, 사이토카인, 수술 절차, 방사선 절차, 공동자극 분자의 활성화제, 억제 분자의 억제제(예컨대 체크포인트 억제제의 억제제), 백신, 또는 세포 치료법 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 1) 단백질 키나제 C(PKC) 억제제; 2) 열 충격 단백질 90(HSP90) 억제제; 3) 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 및/또는 라파마이신의 표적(mTOR)의 억제제; 4) 시토크롬 P450의 억제제(예컨대 CYP17 억제제 또는 17알파-하이드록실라제/C17-20 라이아제 억제제); 5) 철 킬레이트화제; 6) 아로마타제 억제제; 7) p53의 억제제, 예컨대 p53/Mdm2 상호작용의 억제제; 8) 아폽토시스 유도제; 9) 혈관신생 억제제; 10) 알도스테론 합성효소 억제제; 11) SMO(smoothened) 수용체 억제제; 12) 프로락틴 수용체(PRLR) 억제제; 13) Wnt 신호전달 억제제; 14) CDK4/6 억제제; 15) 섬유아세포 성장 인자 수용체 2(FGFR2)/섬유아세포 성장 인자 수용체 4(FGFR4) 억제제; 16) 대식구 콜로니-자극 인자(M-CSF)의 억제제; 17) c-KIT, 히스타민 방출, Flt3(예컨대 FLK2/STK1) 또는 PKC 중 하나 이상의 억제제; 18) VEGFR-2(예컨대 FLK-1/KDR), PDGFR베타, c-KIT 또는 Raf 키나제 C 중 하나 이상의 억제제; 19) 소마토스타틴 작용제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제; 20) 역형성 림프종 키나제(ALK) 억제제; 21) 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R) 억제제; 22) P-당단백질 1 억제제; 23) 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 억제제; 24) BCR-ABL 키나제 억제제; 25) FGFR 억제제; 26) CYP11B2의 억제제; 27) HDM2 억제제, 예컨대 HDM2-p53 상호작용의 억제제; 28) 티로신 키나제의 억제제; 29) c-MET의 억제제; 30) JAK의 억제제; 31) DAC의 억제제; 32) 11β-하이드록실라제의 억제제; 33) IAP의 억제제; 34) PIM 키나제의 억제제; 35) Porcupine의 억제제; 36) BRAF, 예컨대 BRAF V600E 또는 야생형 BRAF의 억제제; 37) HER3의 억제제; 38) MEK의 억제제; 또는 39) 지질 키나제의 억제제.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 PD-1 억제제와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 PDR001, 니볼루맙(Nivolumab), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 피딜리주맙(Pidilizumab), MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, 및 AMP-224로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체 분자이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 250 ㎎ 내지 350 ㎎, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 또는 약 450 ㎎ 내지 550 ㎎의 용량으로, 예컨대 약 300 ㎎ 또는 약 400 ㎎의 용량으로, 예컨대 3주 1회(Q3W) 또는 4주 1회(Q4W), 예컨대 약 300 ㎎의 용량으로 Q3W, 또는 약 400 ㎎의 용량으로 Q4W 투여된다. 하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 주입에 의해, 30분의 기간, 또는 최대 2시간의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 약 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 약 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 약 1500 ㎎ 내지 2000 ㎎, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 약 2500 ㎎ 내지 3000 ㎎, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 또는 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎의 용량으로, 예컨대 약 6 ㎎, 약 20 ㎎, 약 60 ㎎, 약 200 ㎎, 약 600 ㎎, 약 1200 ㎎, 약 2400 ㎎, 약 3000 ㎎, 또는 약 3600 ㎎의 용량으로, 예컨대 1주 1회(QW), 2주 1회(Q2W), 또는 4주 1회(Q4W), 예컨대 Q2W 투여된다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 주입에 의해, 30분의 기간, 1시간의 기간 또는 최대 2시간의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 20 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 60 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 예컨대 200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 예컨대 600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 예컨대 1200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 예컨대 3000 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎, 예컨대 3600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 PD-L1 억제제와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 FAZ053, 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab), 두르발루맙(Durvalumab), 및 BMS-936559로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 CTLA-4 억제제와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙(Ipilimumab) 또는 트레멜리무맙(Tremelimumab)이다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 TIM-3 억제제와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, TIM-3 억제제는 MGB453, TSR-022, 또는 LY3321367로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 LAG-3 억제제와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, LAG-3 억제제는 LAG525, BMS-986016, TSR-033, MK-4280, 및 REGN3767로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 GITR 작용제와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, GITR 작용제는 GWN323(Novartis), BMS-986156(BMS), MK-4166 또는 MK-1248(Merck), TRX518(Leap Therapeutics), INCAGN1876(Incyte/Agenus), AMG 228(Amgen), 및 INBRX-110(Inhibrx)으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 항-CD3 다중특이적 항체 분자와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD3 다중특이적 항체 분자는 항-CD3 x 항-CD123 이중특이적 항체 분자(예컨대 XENP14045), 또는 항-CD3 x 항-CD20 이중특이적 항체 분자(예컨대 XENP13676)이다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 사이토카인 분자와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 사이토카인 분자는 IL-15 수용체 알파(IL-15Ra)의 가용성 형태와 복합체화된 IL-15이다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 STING 작용제와의 조합으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 대식구 콜로니-자극 인자(M-CSF) 억제제와의 조합으로 투여되며, 선택적으로 M-CSF 억제제는 MCS110이다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 CSF-1R 억제제와의 조합으로 투여되며, 선택적으로 CSF-1R 억제제는 BLZ945이다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 및/또는 트립토판 2,3-디옥시게나제(TDO)의 억제제와의 조합으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 TGF-β 억제제와의 조합으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 아데노신 A2AR 길항제와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 아데노신 A2AR 길항제는 PBF509, CPI444, AZD4635, 비파데난트(Vipadenant), GBV-2034, 및 AB928로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 아데노신 A2AR 길항제는 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민; (S)-7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민; (R)-7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민, 또는 이의 라세미체; 7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민; 및 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 약 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 140 ㎎, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 약 180 ㎎ 내지 220 ㎎, 약 220 ㎎ 내지 260 ㎎, 약 260 ㎎ 내지 300 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 약 340 ㎎ 내지 380 ㎎, 약 380 ㎎ 내지 480 ㎎, 약 480 ㎎ 내지 580 ㎎, 또는 약 580 ㎎ 내지 680 ㎎의 용량으로, 예컨대 약 40 ㎎, 약 80 ㎎, 약 160 ㎎, 약 320 ㎎, 약 480 ㎎, 또는 약 620 ㎎의 용량으로, 예컨대 1일 1회(QD), 1일 2회(BID), 또는 1일 3회(TID), 예컨대 BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 약 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 약 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 약 1500 ㎎ 내지 2000 ㎎, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 약 2500 ㎎ 내지 3000 ㎎, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 또는 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎의 용량으로, 예컨대 약 6 ㎎, 약 20 ㎎, 약 60 ㎎, 약 200 ㎎, 약 600 ㎎, 약 1200 ㎎, 약 2400 ㎎, 약 3000 ㎎, 또는 약 3600 ㎎의 용량으로, 예컨대 1주 1회(QW), 2주 1회(Q2W), 또는 4주 1회(Q4W), 예컨대 Q2W 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 20 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 예컨대 40 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 20 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 80 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 20 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 20 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 60 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 예컨대 40 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 60 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 80 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 60 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 60 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 예컨대 200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 예컨대 40 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 예컨대 200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 80 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 예컨대 200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 예컨대 200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 예컨대 600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 예컨대 40 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 예컨대 600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 80 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 예컨대 600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 예컨대 600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 예컨대 1200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 예컨대 40 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 예컨대 1200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 80 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 예컨대 1200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 예컨대 1200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 예컨대 40 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 80 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 480 ㎎ 내지 580 ㎎, 예컨대 480 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 580 ㎎ 내지 680 ㎎, 예컨대 620 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 예컨대 3000 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 예컨대 3000 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 480 ㎎ 내지 580 ㎎, 예컨대 480 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 예컨대 3000 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 580 ㎎ 내지 680 ㎎, 예컨대 620 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎, 예컨대 3600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎, 예컨대 3600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 480 ㎎ 내지 580 ㎎, 예컨대 480 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎, 예컨대 3600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 580 ㎎ 내지 680 ㎎, 예컨대 620 ㎎의 용량으로, BID 투여된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 PD-1 억제제 및 아데노신 A2AR 길항제와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 약 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 약 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 약 1500 ㎎ 내지 2000 ㎎, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 약 2500 ㎎ 내지 3000 ㎎, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 또는 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎의 용량으로, 예컨대 약 6 ㎎, 약 20 ㎎, 약 60 ㎎, 약 200 ㎎, 약 600 ㎎, 약 1200 ㎎, 약 2400 ㎎, 약 3000 ㎎, 또는 약 3600 ㎎의 용량으로, 예컨대 1주 1회(QW), 2주 1회(Q2W), 또는 4주 1회(Q4W), 예컨대 Q2W 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체 분자이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 250 ㎎ 내지 350 ㎎, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 또는 약 450 ㎎ 내지 550 ㎎의 용량으로, 예컨대 약 300 ㎎ 또는 약 400 ㎎의 용량으로, 예컨대 3주 1회(Q3W) 또는 4주 1회(Q4W), 예컨대 약 300 ㎎의 용량으로 Q3W, 또는 약 400 ㎎의 용량으로 Q4W 투여된다. 일부 구현예에서, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 약 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 140 ㎎, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 약 180 ㎎ 내지 220 ㎎, 약 220 ㎎ 내지 260 ㎎, 약 260 ㎎ 내지 300 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 약 340 ㎎ 내지 380 ㎎, 약 380 ㎎ 내지 480 ㎎, 약 480 ㎎ 내지 580 ㎎, 또는 약 580 ㎎ 내지 680 ㎎의 용량으로, 예컨대 약 40 ㎎, 약 80 ㎎, 약 160 ㎎, 약 320 ㎎, 약 480 ㎎, 또는 약 620 ㎎의 용량으로, 예컨대 1일 1회(QD), 1일 2회(BID), 또는 1일 3회(TID), 예컨대 BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 20 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 예컨대 40 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 20 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 80 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 20 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 20 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 60 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 예컨대 40 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 60 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 80 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 60 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 60 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 예컨대 200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 예컨대 40 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 예컨대 200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 80 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 예컨대 200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 예컨대 200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 예컨대 600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 예컨대 40 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 예컨대 600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 80 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 예컨대 600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 예컨대 600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 예컨대 1200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 예컨대 40 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 예컨대 1200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 80 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 예컨대 1200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 예컨대 1200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 예컨대 40 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 80 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 480 ㎎ 내지 580 ㎎, 예컨대 480 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 580 ㎎ 내지 680 ㎎, 예컨대 620 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 예컨대 3000 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 예컨대 3000 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 480 ㎎ 내지 580 ㎎, 예컨대 480 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 예컨대 3000 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 580 ㎎ 내지 680 ㎎, 예컨대 620 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎, 예컨대 3600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎, 예컨대 3600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 480 ㎎ 내지 580 ㎎, 예컨대 480 ㎎의 용량으로, BID 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎, 예컨대 3600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 580 ㎎ 내지 680 ㎎, 예컨대 620 ㎎의 용량으로, BID 투여된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 PD-L1 억제제 및 아데노신 A2AR 길항제와의 조합으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 키메라 항원 수용체(CAR) T-세포 치료법과의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, CAR T-세포 치료법은 CTL019이다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 표 18에 개시된 하나 이상의 제제, 예컨대 다음 중 하나 이상과의 조합으로 투여된다: 예컨대 본원에 그리고 표 18에 기재된 바와 같은, 1) 단백질 키나제 C(PKC) 억제제; 2) 열 충격 단백질 90(HSP90) 억제제; 3) 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 및/또는 라파마이신의 표적(mTOR)의 억제제; 4) 시토크롬 P450의 억제제(예컨대 CYP17 억제제 또는 17알파-하이드록실라제/C17-20 라이아제 억제제); 5) 철 킬레이트화제; 6) 아로마타제 억제제; 7) p53의 억제제, 예컨대 p53/Mdm2 상호작용의 억제제; 8) 아폽토시스 유도제; 9) 혈관신생 억제제; 10) 알도스테론 합성효소 억제제; 11) SMO(smoothened) 수용체 억제제; 12) 프로락틴 수용체(PRLR) 억제제; 13) Wnt 신호전달 억제제; 14) CDK4/6 억제제; 15) 섬유아세포 성장 인자 수용체 2(FGFR2)/섬유아세포 성장 인자 수용체 4(FGFR4) 억제제; 16) 대식구 콜로니-자극 인자(M-CSF)의 억제제; 17) c-KIT, 히스타민 방출, Flt3(예컨대 FLK2/STK1) 또는 PKC 중 하나 이상의 억제제; 18) VEGFR-2(예컨대 FLK-1/KDR), PDGFR베타, c-KIT 또는 Raf 키나제 C 중 하나 이상의 억제제; 19) 소마토스타틴 작용제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제; 20) 역형성 림프종 키나제(ALK) 억제제; 21) 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R) 억제제; 22) P-당단백질 1 억제제; 23) 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 억제제; 24) BCR-ABL 키나제 억제제; 25) FGFR 억제제; 26) CYP11B2의 억제제; 27) HDM2 억제제, 예컨대 HDM2-p53 상호작용의 억제제; 28) 티로신 키나제의 억제제; 29) c-MET의 억제제; 30) JAK의 억제제; 31) DAC의 억제제; 32) 11β-하이드록실라제의 억제제; 33) IAP의 억제제; 34) PIM 키나제의 억제제; 35) Porcupine의 억제제; 36) BRAF, 예컨대 BRAF V600E 또는 야생형 BRAF의 억제제; 37) HER3의 억제제; 38) MEK의 억제제; 또는 39) 지질 키나제의 억제제.
소정 구현예에서, 단독으로 또는 제2 치료제 또는 절차와의 조합으로 항-CD73 항체 분자로 치료받는 암에는 비제한적으로 고형 종양, 혈액암(예컨대 백혈병, 림프종, 골수종, 예컨대 다발성 골수종), 및 전이성 병소가 포함된다. 일부 구현예에서, 암은 폐암(예컨대 비-소세포 폐암), 췌장암(예컨대 췌장관 선암종, 유방암(예컨대 삼중-음성 유방암), 흑색종, 두부경부암(예컨대 편평상피 두부경부암), 결장직장암(예컨대 미세위성 안정형(MSS) 결장직장암), 난소암, 또는 신장암(예컨대 신장 세포 암종)으로부터 선택된다. 소정 구현예에서, 단독으로 또는 제2 치료제 또는 절차와의 조합으로 사용되는 항-CD73 항체 분자는 종양 성장을 제어하고, 전이를 감소시키고, 및/또는 생존을 개선한다.
소정 구현예에서, 항체 분자는 약 100 ㎎ 내지 1600 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 1400 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 1200 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 1000 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 800 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 600 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 400 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 200 ㎎, 또는 약 100 ㎎, 약 180 ㎎, 또는 약 200 ㎎의 용량으로, 예컨대 2주 1회 투여된다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 적어도 약 180 ㎎의 용량으로 2주 1회 투여된다.
소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 약 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 약 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 약 1500 ㎎ 내지 2000 ㎎, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 약 2500 ㎎ 내지 3000 ㎎, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 또는 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎의 용량으로, 예컨대 1주 1회(QW), 2주 1회(Q2W), 또는 4주 1회(Q4W) 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 6 ㎎, 약 20 ㎎, 약 60 ㎎, 약 200 ㎎, 약 600 ㎎, 약 1200 ㎎, 약 2400 ㎎, 약 3000 ㎎, 또는 약 3600 ㎎의 용량으로, 예컨대 QW, Q2W, 또는 Q4W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 60 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 200 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 600 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 1200 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2400 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3000 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3600 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다.
추가로, 본 개시는 대상체에서 항원에 대한 면역 반응이 증강되도록 대상체에 (i) 항원; 및 (ii) 본원에 개시된 항-CD73 항체 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증강시키는 방법을 제공한다. 항원은, 예를 들어, 종양 항원, 바이러스 항원, 박테리아 항원 또는 병원체로부터의 항원일 수 있다.
항-CD73 항체 분자는 대상체에 전신(예를 들어, 경구, 비경구, 피하, 정맥내, 직장, 근육내, 복강내, 비강내, 경피, 또는 흡입 또는 공동내 설치에 의해), 또는 국소 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 정맥내 투여된다.
항-CD73 항체 분자는 컨주게이션되지 않은 형태로 단독으로 사용될 수 있거나, 성분, 예컨대 세포독성 제제 또는 모이어티(예컨대 치료 약물; 방사선을 방출하는 화합물; 식물, 진균, 또는 박테리아 기원 분자; 또는 생물학적 단백질(예컨대 단백질 독소) 또는 입자(예컨대 바이러스 피막 단백질을 통한, 예컨대 재조합 바이러스 입자)에 결합될 수 있다. 예를 들어, 항-CD73 항체는 방사활성 동위원소, 예컨대 α-, β-, 또는 γ-방출체, 또는 β- 및 γ-방출체에 커플링될 수 있다.
항-CD73 항체 분자의 투여량 및 치료 요법은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
또 다른 양태에서, 생물학적 샘플 또는 대상체에서 CD73을 검출하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 방법은 (i) 항체 분자 및 CD73의 상호작용이 일어날 수 있도록 하는 조건 하에 샘플 또는 대상체(및 선택적으로, 참조 샘플 또는 대상체)를 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 항체 분자와 접촉시키는 단계, 및 (ii) 항체 분자 및 샘플 또는 대상체(및 선택적으로, 참조 샘플 또는 대상체) 간 복합체의 형성을 검출하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 항체 분자는 본원에 기재된 방법에서 사용하기에 바람직하지만, 다른 항-CD73 항체가 본 발명의 항 CD73 항체 분자 대신에 또는 이와의 조합으로 사용될 수 있다.
도 1은 유세포 측정에 의해 측정되는 CD8+ T 세포에 대한 항-CD73 항체 또는 이소형 대조군 항체의 결합을 나타내는 그래프이다. 항체 농도 대비 MFI 값이 도시된다. 평가된 항체는 항-CD73 항체 350, 356, 358, 373, 374, 377, 및 379뿐만 아니라 이소형 대조군 항체이며, 모두 .B 포맷으로 표시된다.
도 2a 및 2b는 항-CD73 항체가 인간 CD73-매개 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 아데노신으로의 전환을 억제하는 능력을 평가하는 말라카이트 그린 무기 포스페이트 검정으로부터의 결과를 나타내는 그래프이다. 평가된 AMP 농도 대비 무기 포스페이트(Pi) 방출 속도가 도시된다. 도 2a에서, 재조합 인간 CD73은 완충액 단독("hCD73 Km") 또는 IgG1 이소형 대조군 항체의 존재 하에("ISO.C") 기질 AMP와 인큐베이션되었다. 도 2b에서, 재조합 CD73은 완충액 단독("hCD73 Km") 또는 나타낸 농도의 항-CD73 항체 350.C의 존재 하에("1 ㎍/㎖ 350.C", "0.3 ㎍/㎖ 350.C", 또는 "0.1 ㎍/㎖ 350.C") 기질 AMP와 인큐베이션되었다.
도 3a, 3b, 및 3c는 항-CD73 항체가 재조합 가용성 인간 또는 게잡이원숭이 CD73의 효소 활성을 억제하는 능력을 평가하는 말라카이트 그린(MG) 포스페이트 검정으로부터의 결과를 나타내는 그래프이다. 재조합 인간 CD73(도 3a 및 3b) 또는 게잡이원숭이 CD73(도 3c)을 사용하는 연구에 있어서 항-CD73 항체 농도 대비 포스페이트 형성 INH%가 도시된다. 평가된 항체는 .A 또는 .B 포맷으로 표시된 항-CD73 항체 350, 356, 373, 및 374이다.
도 4는 유방암 세포주 MDA-MB-231로부터 박리된 CD73 대비 항-CD73 항체의 효소 억제 활성을 검사하는 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정으로부터의 결과를 나타내는 그래프이다. 항-CD73 항체 농도 범위 대비 INH%가 도시된다. 평가된 항체는 .A 또는 .B 포맷으로 표시된 항-CD73 항체 350 및 373, IgG4 S228P 이소형 대조군 항체("ISO.A"), 및 IgG4 S228P/L235E 이소형 대조군 항체("ISO.B")이다.
도 5는 항-CD73 항체가 췌장암 환자로부터의 혈청에서 CD73의 효소 활성을 억제하는 능력을 검사하는 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정으로부터의 결과를 나타내는 그래프이다. 항-CD73 항체 농도 대비 AMP 전환 INH%가 도시된다. 평가된 항-CD73 항체는 모두 .B 포맷으로 표시된 350, 356, 358, 373, 374, 377, 및 379이다.
도 6은 말라카이트 그린 포스페이트 검정을 사용해서 측정되는, 유방암 세포주 MDA-MB-231의 표면 상에서 발현되는 CD73의 억제를 나타내는 그래프이다. 항-CD73 항체 농도 범위 대비 AMP 전환 INH%가 도시된다. 평가된 항-CD73 항체는 모두 .B 포맷인 350, 356, 358, 373, 374, 377, 및 379이다.
도 7a, 7b, 7c, 및 7d는 항-CD73 항체가 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231(도 7a 및 7c) 또는 뮤린 유방암 세포주 4T1(도 7b 및 7d)의 표면 상에 발현되는 CD73의 효소 활성을 억제하는 능력을 평가하는 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정으로부터의 결과를 나타내는 막대 그래프이다. y-축은 항체가 없는(완전 전환) 대조군 및 0시간(전환 없음) 대조군 대비 억제 백분율을 나타낸다. 각각의 항체에 대해, 왼쪽부터 오른쪽으로의 막대는 10, 3, 1, 및 0.3 ㎍/㎖ 용량을 나타낸다. 평가된 항체는 계통 1 항체 918, 350, 356, 및 358(도 7a 및 7b) 및 계통 3 항체 930, 373, 374, 376, 377, 및 379(도 7c 및 7d)이다.
도 8a 및 8b는 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정에 의해 측정되는, 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231 또는 인간 난소암 세포주 SKOV3 상에서 발현된 표면 CD73에 대한 항-CD73 항체의 효소 억제 활성을 나타내는 그래프이다. 항-CD73 항체 농도 대비 INH%가 도시된다. 평가된 항-CD73 항체는 .A 또는 .B 포맷으로 표시된, 350 및 373이다.
도 9a 및 9b는 도 8a 및 8b와 유사한 그래프이다. 평가된 항체는 .A 또는 .B 포맷의 항-CD73 항체 350, 356, 373, 및 374이다.
도 10은 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정에 의해 측정되는, 항-CD73 항체에 의한 HEK 293 세포 상에 과발현된 인간 CD73의 억제를 나타내는 그래프이다. 항-CD73 항체 농도 범위 대비 AMP 전환 INH%가 도시된다. 평가된 항체는 .A 또는 .B 포맷의 항-CD73 항체 350, 356, 373, 및 374이다.
도 11a 및 11b는 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정에 의해 측정되는, 항-CD73 항체에 의한 2명의 별도 공여체로부터 단리된 일차 인간 PBMC 상에 발현된 CD73의 억제를 나타내는 그래프이다. 항-CD73 항체 농도 범위 대비 INH%가 도시된다. 평가된 항-CD73 항체는 모두 .B 포맷인 350, 356, 및 358이다.
도 12a 및 12b는 AMP 및 항-CD73 항체의 존재 하에 항-CD3/28 자극 CD4+ T 세포의 증식을 나타내는 그래프이다. T 세포 분열의 척도인 증식 지수가 항체 농도 범위에 걸쳐 도시된다. 도 12a는 모두 .B 포맷인 항-CD73 항체 350, 356, 358, 374, 377, 및 379를 평가하는 연구로부터의 결과를 나타낸다. 도 12b는 .A 또는 .B 포맷으로 표시된 항체 350 및 372를 사용하는 연구로부터의 결과를 나타낸다.
도 13은 항-CD73 항체가 생체내 CD73의 효소 활성을 억제하는 능력을 평가하는 이종이식편 연구 결과를 나타내는 막대 그래프이다. y-축은 질량 분광측정에 의해 측정되는 고-CD73 발현 유방암 세포주(MDA-MB-231)가 임플란트된 면역손상된 마우스의 혈청 중 아데노신 및 이노신 수준을 나타낸다. .A 또는 .B 포맷으로 표시된 항-CD73 항체 350, 356, 373, 및 374가 20 또는 200 ㎍/마우스로 복강내 투여되었다. 대조군 폴리클로날 인간 IgG 항체가 200 ㎍/마우스로 투여되었다.
도 14는 단편 수소 중수소-교환 질량 분광측정(HDx-MS)에 의해 측정된 바와 같은, 373.A 및 373.B의 보호 프로필의 비교를 나타내는 그래프이다. 도 14는 pH 7.5 및 실온에서 교환-중 1분 동안의 결과를 나타낸다.
도 15는 단편화 수소 중수소-교환 질량 분광측정(HDx-MS)에 의해 측정된 바와 같은, 350.A2 및 373.B의 보호 프로필의 비교를 나타내는 그래프이다. 도 15는 pH 7.5 및 실온에서 교환-중 1분 동안의 결과를 나타낸다.
도 16a는 폐쇄/활성(단백질 데이터 뱅크(PDB) 4H2I) 및 개방/불활성 입체형태(PDB 4H2F) 간 CD73의 입체형태 변화를 나타내는 그래프이다. 도 16b는 PDB 4H1S와의 c-말단 도메인의 정렬 후 PDB 4H2F의 2개 단위로부터 구성된 CD73 이량체의 개방/개방 입체형태를 나타내는 그래프이다.
도 17a 및 17b는 CD73-373.A 및 CD73-373.B 복합체 각각의 SEC 프로필을 나타내는 그래프이다.
도 18a 및 18b는 CD73-350.A2 및 CD73-350.B 복합체 각각의 SEC 프로필을 나타내는 그래프이다.
도 19는 통합 방법을 사용해서 계산된 CD73/mAb 종의 상대 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 20은 통합 HDx 및 SEC 해석을 위한 올리고머화 모델을 나타내는 모식도이다.
도 21a 및 21b는 범 항-TGFβ 항체 또는 hIgG2 이소형 대조군으로 처리된 마우스로부터의 4T1 종양에서 유세포 측정에 의해 분석된 간질 세포 하위세트에서의 CD73의 발현을 나타내는 그래프이다. 도 21a에서, CD73 발현이 매칭되는 이소형 대조군으로 염색된 샘플 대비 형광 세기로 표시된다. 하나의 대표 샘플을 나타낸다. 도 21b에서, 평균 형광 세기로 측정되는 CD73 발현의 정량이 도시된다. 각각의 기호는 샘플을 나타낸다. P-값은 유의미한 경우를 나타낸다. CAF = 암 연관 섬유아세포.
도 22a, 22b, 및 22c는 B 세포에서 클래스 전환 재조합에 대한 항-CD73 항체의 영향을 평가하는 검정으로부터의 결과를 나타내는 그래프이다. 나이브(CD19+CD27-IgM+IgD+) CD73+ 및 CD73- B 세포가 건강한 공여체의 말초혈로부터 단리되고, CFSE로 표지되고, CpG 2006, 항-CD40, IL-2, IL-21 및 트랜스페린으로 시험관내 자극되었다. 세포는 3개의 상이한 농도: 1, 10 및 100 ng/㎖의 항-CD73 항체 350.B 또는 이소형 대조군 항체(IgG4)의 존재 하에 배양되었다. 도 22a에서, IgM 분비는 7일 배양 상청액 중 ELISA 검정을 사용하여 측정되었다. 도 22b에서, B 세포 증식이 7일차에 측정되었고, CFSE 희석 집단 상에서의 전자 관문화 수 계수된 분열 세포의 수가 평가된 3개의 상이한 농도에 대해 도시된다. 도 22c에서, IgG 분비 세포(IgG SC)가 동일한 시점에 ELISPOT 검정에 의해 열거되었다. 데이터는 2회 독립 실험으로부터 수집되었다.
도 23은 나타낸 군에 대한 개별 종양 부피를 나타내는 그래프 패널이다. 이소형 대조군 마우스는 25일차에 안락사되었다. 항-PD-1-처리군에서, 마우스는 모든 용량에 대해 300 ㎍/마우스로 수여받았다. 350.B-처리군에서, 마우스는 첫 번째 용량에 대해 600 ㎍/마우스, 이어서 4개의 잔여 용량에 대해 400 ㎍/마우스로 수여받았다. 동일한 투약 방식이 조합군에 대해 투여되었다. 모든 마우스가 2, 5, 9, 12 및 17일차에 처리되었다.
도 24a는 2명의 공여체로부터의 표지되지 않은 373.A 사전처리 혈액 샘플 상에서 바이오틴화 373.A의 검출을 나타내는 한 쌍의 그래프이다. 도 24b는 항체 373.A에 의한 CD8+ T 세포 상의 표적 점유도%를 나타내는 그래프이다.
도 25a 및 25b는 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 증식이 TCR-매개 활성화 동안 AMP에 의해 억제되었으며, 상기 억제가 항체 373.A에 의해 복원될 수 있었음을 나타내는 그래프 패널이다.
도 26a 및 26b는 실시예 8에서 측정된 바와 같은, 직접적 엔탈피 상호작용(Y110, L132, K136, S155, L157, 및 K162, SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)(도 26a) 또는 반 데르 발스 및 소수성 상호작용(잔기 136~138 및 155~170, SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)(도 26b)을 통해 350.A2 Fab 중쇄와 상호작용하는 CD73 잔기(굵은 글씨, 이탤릭체, 한 줄 밑줄친 부분)를 나타낸다. 도 26c 및 26d는 실시예 8에서 측정된 바와 같은, 직접적 엔탈피 상호작용(R31, R54, E95, E98, 및 S99, Kabat 넘버링에 따라 넘버링됨; 또는 R31, R54, E98, E101, 및 S102, SEQ ID NO: 331에서 이의 선형 위치에 따라 넘버링됨)(도 26c) 또는 반 데르 발스 및 소수성 상호작용(잔기 30, 31, 33, 50, 52, 56, 97, 98, 100, 및 100a, Kabat 넘버링에 따라 넘버링됨; 또는 잔기 30, 31, 33, 50, 52, 56, 100, 101, 103, 및 104, SEQ ID NO: 331에서 이의 선형 위치에 따라 넘버링됨)(도 26d)을 통해 CD73과 상호작용하는 350.A2 Fab 중쇄 잔기(굵은 글씨, 이탤릭체, 한 줄 밑줄친 부분)를 나타낸다. 도 26e 및 26f는 실시예 8에서 측정된 바와 같은, 직접적 엔탈피 상호작용(T209, SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)(도 26e) 또는 반 데르 발스 및 소수성 상호작용(잔기 209 및 210, SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)(도 26f)을 통해 350.A2 Fab 경쇄와 상호작용하는 CD73 잔기(굵은 글씨, 이탤릭체, 한 줄 밑줄친 부분)를 나타낸다. 도 26g 및 26h는 실시예 8에서 측정된 바와 같은, 직접적 엔탈피 상호작용(W32, Kabat 넘버링 또는 SEQ ID NO: 23에서의 그 선형 위치에 따라 넘버링됨)(도 26g) 또는 반 데르 발스 및 소수성 상호작용(잔기 30 및 32, Kabat 넘버링 또는 SEQ ID NO: 23에서의 이의 선형 위치에 따라 넘버링됨)(도 26h)을 통해 CD73과 상호작용하는 350.A2 Fab 경쇄 잔기(굵은 글씨, 이탤릭체, 한 줄 밑줄친 부분)를 나타낸다. 신호 펩타이드는 도 26a, 26b, 26e, 및 26f에 두 줄 밑줄친다.
도 27a 및 27b는 30초의 표지화 펄스 후 CD73/mAb 복합체 및 CD73 단독에 대해 관찰된 표지화 비 간 차이를 나타내는 그래프이다.
도 28a 및 28b는 300초 동안 표지화 후 CD73/mAb 복합체 및 CD73 단독에 대해 관찰된 표지화 비 간 차이를 나타내는 그래프이다.
표의 간략한 설명
표 1은 예시적인 항-CD73 항체에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열을 제공한다.
표 2는 예시적인 항-CD73 항체에 대한 공통 CDR 서열을 제공한다.
표 3은 인간 IgG 중쇄 및 인간 카파 경쇄의 아미노산 서열을 제공한다.
표 4는 CD73의 예시적인 서열을 제공한다.
표 5 및 6은 예시적인 항-PD-1 항체 분자의 아미노산 및/또는 뉴클레오티드 서열을 제공한다.
표 7 및 8은 예시적인 항-PD-L1 항체 분자의 아미노산 및/또는 뉴클레오티드 서열을 제공한다.
표 9 및 10은 예시적인 항-LAG-3 항체 분자의 아미노산 및/또는 뉴클레오티드 서열을 제공한다.
표 11 및 12는 예시적인 항-TIM-3 항체 분자의 아미노산 및/또는 뉴클레오티드 서열을 제공한다.
표 13 및 14는 예시적인 항-GITR 항체 분자의 아미노산 및/또는 뉴클레오티드 서열을 제공한다.
표 15는 예시적인 항-CD3 이중특이적 항체 분자의 아미노산 서열을 제공한다.
표 16 및 17은 예시적인 IL15/IL-15Ra 복합체의 아미노산 서열을 제공한다.
표 18은 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자와의 조합으로 투여될 수 있는 선택된 치료제의 요약이다. 표 18은 왼쪽에서 오른쪽으로 하기를 제공한다: 제2 치료제의 화합물명, 화합물 구조, 및 화합물을 개시하는 특허 공보(들).
표 19는 항-CD73 항체의 두 계통에 대한 명명법을 제공한다.
표 20은 항-CD73 항체의 친화도를 제공한다.
표 21은 항-CD73 Fab의 친화도를 제공한다.
표 22는 373.A에 대한 제공 용량 수준을 제공한다.
표 23은 PBF509와 조합된 373.A에 대한 제공 용량 수준을 제공한다.
표 24는 BAP049-클론-E와 조합된 373.A에 대한 제공 용량 수준을 제공한다.
표 25는 373.A 및 BAP049-클론-E와 조합된 PBF509에 대한 제공 용량 수준을 제공한다.
표 26은 항-CD73 항체의 대응하는 생식계열 서열을 제공한다.
도 2a 및 2b는 항-CD73 항체가 인간 CD73-매개 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 아데노신으로의 전환을 억제하는 능력을 평가하는 말라카이트 그린 무기 포스페이트 검정으로부터의 결과를 나타내는 그래프이다. 평가된 AMP 농도 대비 무기 포스페이트(Pi) 방출 속도가 도시된다. 도 2a에서, 재조합 인간 CD73은 완충액 단독("hCD73 Km") 또는 IgG1 이소형 대조군 항체의 존재 하에("ISO.C") 기질 AMP와 인큐베이션되었다. 도 2b에서, 재조합 CD73은 완충액 단독("hCD73 Km") 또는 나타낸 농도의 항-CD73 항체 350.C의 존재 하에("1 ㎍/㎖ 350.C", "0.3 ㎍/㎖ 350.C", 또는 "0.1 ㎍/㎖ 350.C") 기질 AMP와 인큐베이션되었다.
도 3a, 3b, 및 3c는 항-CD73 항체가 재조합 가용성 인간 또는 게잡이원숭이 CD73의 효소 활성을 억제하는 능력을 평가하는 말라카이트 그린(MG) 포스페이트 검정으로부터의 결과를 나타내는 그래프이다. 재조합 인간 CD73(도 3a 및 3b) 또는 게잡이원숭이 CD73(도 3c)을 사용하는 연구에 있어서 항-CD73 항체 농도 대비 포스페이트 형성 INH%가 도시된다. 평가된 항체는 .A 또는 .B 포맷으로 표시된 항-CD73 항체 350, 356, 373, 및 374이다.
도 4는 유방암 세포주 MDA-MB-231로부터 박리된 CD73 대비 항-CD73 항체의 효소 억제 활성을 검사하는 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정으로부터의 결과를 나타내는 그래프이다. 항-CD73 항체 농도 범위 대비 INH%가 도시된다. 평가된 항체는 .A 또는 .B 포맷으로 표시된 항-CD73 항체 350 및 373, IgG4 S228P 이소형 대조군 항체("ISO.A"), 및 IgG4 S228P/L235E 이소형 대조군 항체("ISO.B")이다.
도 5는 항-CD73 항체가 췌장암 환자로부터의 혈청에서 CD73의 효소 활성을 억제하는 능력을 검사하는 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정으로부터의 결과를 나타내는 그래프이다. 항-CD73 항체 농도 대비 AMP 전환 INH%가 도시된다. 평가된 항-CD73 항체는 모두 .B 포맷으로 표시된 350, 356, 358, 373, 374, 377, 및 379이다.
도 6은 말라카이트 그린 포스페이트 검정을 사용해서 측정되는, 유방암 세포주 MDA-MB-231의 표면 상에서 발현되는 CD73의 억제를 나타내는 그래프이다. 항-CD73 항체 농도 범위 대비 AMP 전환 INH%가 도시된다. 평가된 항-CD73 항체는 모두 .B 포맷인 350, 356, 358, 373, 374, 377, 및 379이다.
도 7a, 7b, 7c, 및 7d는 항-CD73 항체가 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231(도 7a 및 7c) 또는 뮤린 유방암 세포주 4T1(도 7b 및 7d)의 표면 상에 발현되는 CD73의 효소 활성을 억제하는 능력을 평가하는 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정으로부터의 결과를 나타내는 막대 그래프이다. y-축은 항체가 없는(완전 전환) 대조군 및 0시간(전환 없음) 대조군 대비 억제 백분율을 나타낸다. 각각의 항체에 대해, 왼쪽부터 오른쪽으로의 막대는 10, 3, 1, 및 0.3 ㎍/㎖ 용량을 나타낸다. 평가된 항체는 계통 1 항체 918, 350, 356, 및 358(도 7a 및 7b) 및 계통 3 항체 930, 373, 374, 376, 377, 및 379(도 7c 및 7d)이다.
도 8a 및 8b는 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정에 의해 측정되는, 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231 또는 인간 난소암 세포주 SKOV3 상에서 발현된 표면 CD73에 대한 항-CD73 항체의 효소 억제 활성을 나타내는 그래프이다. 항-CD73 항체 농도 대비 INH%가 도시된다. 평가된 항-CD73 항체는 .A 또는 .B 포맷으로 표시된, 350 및 373이다.
도 9a 및 9b는 도 8a 및 8b와 유사한 그래프이다. 평가된 항체는 .A 또는 .B 포맷의 항-CD73 항체 350, 356, 373, 및 374이다.
도 10은 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정에 의해 측정되는, 항-CD73 항체에 의한 HEK 293 세포 상에 과발현된 인간 CD73의 억제를 나타내는 그래프이다. 항-CD73 항체 농도 범위 대비 AMP 전환 INH%가 도시된다. 평가된 항체는 .A 또는 .B 포맷의 항-CD73 항체 350, 356, 373, 및 374이다.
도 11a 및 11b는 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정에 의해 측정되는, 항-CD73 항체에 의한 2명의 별도 공여체로부터 단리된 일차 인간 PBMC 상에 발현된 CD73의 억제를 나타내는 그래프이다. 항-CD73 항체 농도 범위 대비 INH%가 도시된다. 평가된 항-CD73 항체는 모두 .B 포맷인 350, 356, 및 358이다.
도 12a 및 12b는 AMP 및 항-CD73 항체의 존재 하에 항-CD3/28 자극 CD4+ T 세포의 증식을 나타내는 그래프이다. T 세포 분열의 척도인 증식 지수가 항체 농도 범위에 걸쳐 도시된다. 도 12a는 모두 .B 포맷인 항-CD73 항체 350, 356, 358, 374, 377, 및 379를 평가하는 연구로부터의 결과를 나타낸다. 도 12b는 .A 또는 .B 포맷으로 표시된 항체 350 및 372를 사용하는 연구로부터의 결과를 나타낸다.
도 13은 항-CD73 항체가 생체내 CD73의 효소 활성을 억제하는 능력을 평가하는 이종이식편 연구 결과를 나타내는 막대 그래프이다. y-축은 질량 분광측정에 의해 측정되는 고-CD73 발현 유방암 세포주(MDA-MB-231)가 임플란트된 면역손상된 마우스의 혈청 중 아데노신 및 이노신 수준을 나타낸다. .A 또는 .B 포맷으로 표시된 항-CD73 항체 350, 356, 373, 및 374가 20 또는 200 ㎍/마우스로 복강내 투여되었다. 대조군 폴리클로날 인간 IgG 항체가 200 ㎍/마우스로 투여되었다.
도 14는 단편 수소 중수소-교환 질량 분광측정(HDx-MS)에 의해 측정된 바와 같은, 373.A 및 373.B의 보호 프로필의 비교를 나타내는 그래프이다. 도 14는 pH 7.5 및 실온에서 교환-중 1분 동안의 결과를 나타낸다.
도 15는 단편화 수소 중수소-교환 질량 분광측정(HDx-MS)에 의해 측정된 바와 같은, 350.A2 및 373.B의 보호 프로필의 비교를 나타내는 그래프이다. 도 15는 pH 7.5 및 실온에서 교환-중 1분 동안의 결과를 나타낸다.
도 16a는 폐쇄/활성(단백질 데이터 뱅크(PDB) 4H2I) 및 개방/불활성 입체형태(PDB 4H2F) 간 CD73의 입체형태 변화를 나타내는 그래프이다. 도 16b는 PDB 4H1S와의 c-말단 도메인의 정렬 후 PDB 4H2F의 2개 단위로부터 구성된 CD73 이량체의 개방/개방 입체형태를 나타내는 그래프이다.
도 17a 및 17b는 CD73-373.A 및 CD73-373.B 복합체 각각의 SEC 프로필을 나타내는 그래프이다.
도 18a 및 18b는 CD73-350.A2 및 CD73-350.B 복합체 각각의 SEC 프로필을 나타내는 그래프이다.
도 19는 통합 방법을 사용해서 계산된 CD73/mAb 종의 상대 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 20은 통합 HDx 및 SEC 해석을 위한 올리고머화 모델을 나타내는 모식도이다.
도 21a 및 21b는 범 항-TGFβ 항체 또는 hIgG2 이소형 대조군으로 처리된 마우스로부터의 4T1 종양에서 유세포 측정에 의해 분석된 간질 세포 하위세트에서의 CD73의 발현을 나타내는 그래프이다. 도 21a에서, CD73 발현이 매칭되는 이소형 대조군으로 염색된 샘플 대비 형광 세기로 표시된다. 하나의 대표 샘플을 나타낸다. 도 21b에서, 평균 형광 세기로 측정되는 CD73 발현의 정량이 도시된다. 각각의 기호는 샘플을 나타낸다. P-값은 유의미한 경우를 나타낸다. CAF = 암 연관 섬유아세포.
도 22a, 22b, 및 22c는 B 세포에서 클래스 전환 재조합에 대한 항-CD73 항체의 영향을 평가하는 검정으로부터의 결과를 나타내는 그래프이다. 나이브(CD19+CD27-IgM+IgD+) CD73+ 및 CD73- B 세포가 건강한 공여체의 말초혈로부터 단리되고, CFSE로 표지되고, CpG 2006, 항-CD40, IL-2, IL-21 및 트랜스페린으로 시험관내 자극되었다. 세포는 3개의 상이한 농도: 1, 10 및 100 ng/㎖의 항-CD73 항체 350.B 또는 이소형 대조군 항체(IgG4)의 존재 하에 배양되었다. 도 22a에서, IgM 분비는 7일 배양 상청액 중 ELISA 검정을 사용하여 측정되었다. 도 22b에서, B 세포 증식이 7일차에 측정되었고, CFSE 희석 집단 상에서의 전자 관문화 수 계수된 분열 세포의 수가 평가된 3개의 상이한 농도에 대해 도시된다. 도 22c에서, IgG 분비 세포(IgG SC)가 동일한 시점에 ELISPOT 검정에 의해 열거되었다. 데이터는 2회 독립 실험으로부터 수집되었다.
도 23은 나타낸 군에 대한 개별 종양 부피를 나타내는 그래프 패널이다. 이소형 대조군 마우스는 25일차에 안락사되었다. 항-PD-1-처리군에서, 마우스는 모든 용량에 대해 300 ㎍/마우스로 수여받았다. 350.B-처리군에서, 마우스는 첫 번째 용량에 대해 600 ㎍/마우스, 이어서 4개의 잔여 용량에 대해 400 ㎍/마우스로 수여받았다. 동일한 투약 방식이 조합군에 대해 투여되었다. 모든 마우스가 2, 5, 9, 12 및 17일차에 처리되었다.
도 24a는 2명의 공여체로부터의 표지되지 않은 373.A 사전처리 혈액 샘플 상에서 바이오틴화 373.A의 검출을 나타내는 한 쌍의 그래프이다. 도 24b는 항체 373.A에 의한 CD8+ T 세포 상의 표적 점유도%를 나타내는 그래프이다.
도 25a 및 25b는 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 증식이 TCR-매개 활성화 동안 AMP에 의해 억제되었으며, 상기 억제가 항체 373.A에 의해 복원될 수 있었음을 나타내는 그래프 패널이다.
도 26a 및 26b는 실시예 8에서 측정된 바와 같은, 직접적 엔탈피 상호작용(Y110, L132, K136, S155, L157, 및 K162, SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)(도 26a) 또는 반 데르 발스 및 소수성 상호작용(잔기 136~138 및 155~170, SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)(도 26b)을 통해 350.A2 Fab 중쇄와 상호작용하는 CD73 잔기(굵은 글씨, 이탤릭체, 한 줄 밑줄친 부분)를 나타낸다. 도 26c 및 26d는 실시예 8에서 측정된 바와 같은, 직접적 엔탈피 상호작용(R31, R54, E95, E98, 및 S99, Kabat 넘버링에 따라 넘버링됨; 또는 R31, R54, E98, E101, 및 S102, SEQ ID NO: 331에서 이의 선형 위치에 따라 넘버링됨)(도 26c) 또는 반 데르 발스 및 소수성 상호작용(잔기 30, 31, 33, 50, 52, 56, 97, 98, 100, 및 100a, Kabat 넘버링에 따라 넘버링됨; 또는 잔기 30, 31, 33, 50, 52, 56, 100, 101, 103, 및 104, SEQ ID NO: 331에서 이의 선형 위치에 따라 넘버링됨)(도 26d)을 통해 CD73과 상호작용하는 350.A2 Fab 중쇄 잔기(굵은 글씨, 이탤릭체, 한 줄 밑줄친 부분)를 나타낸다. 도 26e 및 26f는 실시예 8에서 측정된 바와 같은, 직접적 엔탈피 상호작용(T209, SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)(도 26e) 또는 반 데르 발스 및 소수성 상호작용(잔기 209 및 210, SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)(도 26f)을 통해 350.A2 Fab 경쇄와 상호작용하는 CD73 잔기(굵은 글씨, 이탤릭체, 한 줄 밑줄친 부분)를 나타낸다. 도 26g 및 26h는 실시예 8에서 측정된 바와 같은, 직접적 엔탈피 상호작용(W32, Kabat 넘버링 또는 SEQ ID NO: 23에서의 그 선형 위치에 따라 넘버링됨)(도 26g) 또는 반 데르 발스 및 소수성 상호작용(잔기 30 및 32, Kabat 넘버링 또는 SEQ ID NO: 23에서의 이의 선형 위치에 따라 넘버링됨)(도 26h)을 통해 CD73과 상호작용하는 350.A2 Fab 경쇄 잔기(굵은 글씨, 이탤릭체, 한 줄 밑줄친 부분)를 나타낸다. 신호 펩타이드는 도 26a, 26b, 26e, 및 26f에 두 줄 밑줄친다.
도 27a 및 27b는 30초의 표지화 펄스 후 CD73/mAb 복합체 및 CD73 단독에 대해 관찰된 표지화 비 간 차이를 나타내는 그래프이다.
도 28a 및 28b는 300초 동안 표지화 후 CD73/mAb 복합체 및 CD73 단독에 대해 관찰된 표지화 비 간 차이를 나타내는 그래프이다.
표의 간략한 설명
표 1은 예시적인 항-CD73 항체에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열을 제공한다.
표 2는 예시적인 항-CD73 항체에 대한 공통 CDR 서열을 제공한다.
표 3은 인간 IgG 중쇄 및 인간 카파 경쇄의 아미노산 서열을 제공한다.
표 4는 CD73의 예시적인 서열을 제공한다.
표 5 및 6은 예시적인 항-PD-1 항체 분자의 아미노산 및/또는 뉴클레오티드 서열을 제공한다.
표 7 및 8은 예시적인 항-PD-L1 항체 분자의 아미노산 및/또는 뉴클레오티드 서열을 제공한다.
표 9 및 10은 예시적인 항-LAG-3 항체 분자의 아미노산 및/또는 뉴클레오티드 서열을 제공한다.
표 11 및 12는 예시적인 항-TIM-3 항체 분자의 아미노산 및/또는 뉴클레오티드 서열을 제공한다.
표 13 및 14는 예시적인 항-GITR 항체 분자의 아미노산 및/또는 뉴클레오티드 서열을 제공한다.
표 15는 예시적인 항-CD3 이중특이적 항체 분자의 아미노산 서열을 제공한다.
표 16 및 17은 예시적인 IL15/IL-15Ra 복합체의 아미노산 서열을 제공한다.
표 18은 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자와의 조합으로 투여될 수 있는 선택된 치료제의 요약이다. 표 18은 왼쪽에서 오른쪽으로 하기를 제공한다: 제2 치료제의 화합물명, 화합물 구조, 및 화합물을 개시하는 특허 공보(들).
표 19는 항-CD73 항체의 두 계통에 대한 명명법을 제공한다.
표 20은 항-CD73 항체의 친화도를 제공한다.
표 21은 항-CD73 Fab의 친화도를 제공한다.
표 22는 373.A에 대한 제공 용량 수준을 제공한다.
표 23은 PBF509와 조합된 373.A에 대한 제공 용량 수준을 제공한다.
표 24는 BAP049-클론-E와 조합된 373.A에 대한 제공 용량 수준을 제공한다.
표 25는 373.A 및 BAP049-클론-E와 조합된 PBF509에 대한 제공 용량 수준을 제공한다.
표 26은 항-CD73 항체의 대응하는 생식계열 서열을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "CD73"은 5'-뉴클레오티다제(5'-NT) 또는 엑토-5'-뉴클레오티다제로도 알려져 있는 "분화 클러스터 73"을 나타낸다. 용어 "CD73"에는 전장 야생형 CD73의 돌연변이체, 단편, 변이체, 이소형, 및 동족체가 포함된다. 하나의 구현예에서, 단백질 CD73은 NT5E 유전자에 의해 인코딩된다. 예시적인 CD73 서열은 접근 번호 Q6NZX3 및 P21589 하에 Uniprot 데이터베이스에서 이용 가능하다. 예시적인 미성숙 CD73 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 105~107로 제공된다. "CD73 단량체"는 CD73의 세포외 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 나타낸다. 하나의 구현예에서, CD73 단량체는 전장 CD73이다. "CD73 이량체"는 서로 상호작용하여 안정한 이량체, 예컨대 CD73 단량체의 C-말단 도메인 간 단백질-단백질 상호작용을 통해 형성되는 이량체를 형성하는 2개의 CD73 단량체(예컨대 2개의 동일한 CD73 단량체)로 구성되는 2개의 폴리펩타이드(예컨대 2개의 비-공유 연합 폴리펩타이드)를 나타낸다. 하나의 구현예에서, CD73 이량체는 자연 발생 CD73 이량체이다.
이론에 구애받고자 하지 않고, 인간 CD73은 2개의 도메인을 갖는다. 보존된 N-말단 도메인(SEQ ID NO: 105의 대략 잔기 29~310에 대응함) 및 보존된 C-말단 도메인(SEQ ID NO: 105의 대략 잔기 343~513에 대응함)은 단일 α-나선(SEQ ID NO: 105의 대략 잔기 318~336에 대응함)에 의해 결합된다. 활성 부위는 주로 폐쇄 입체형태로 검출되며 C- 및 N-말단 도메인 간에 형성된다. 효소 촉매작용을 위해, C-말단 도메인에 대해 N-말단 도메인의 약 100°의 도메인 이동이 기질 결합 및 방출을 일어나게 할 수 있으며, 이는 개방(촉매 불활성) 입체형태에서 일어난다. 인간 CD73은 C-말단 도메인 간 단백질-단백질 상호작용을 통해 이량체를 형성한다. 매립 표면 영역뿐만 아니라 이량체 계면에서의 분자 상호작용은 효소의 활성 및 불활성 입체형태 간에 크게 상이하다. 예컨대 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Knapp K, et al., Structure 20:2161-73 (2012)]을 참고한다.
따라서, 본 발명은 적어도 부분적으로, 높은 친화도 및 특이성으로 CD73에 결합하는 항체 분자를 제공한다. 하나의 구현예에서, CD73에 결합하는 인간 항체가 본원에 개시된다. 하나의 구현예에서, CD73, 예컨대 인간 CD73, 예컨대 가용성 인간 CD73 또는 막-결합 인간 CD73의 효소 활성을 억제하거나 감소시킬 수 있는 항체 분자가 본원에 개시된다. 하나의 구현예에서, 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 아데노신으로의 CD73-매개 전환을 억제하거나 감소시킬 수 있는 항체 분자가 본원에 개시된다. 본 발명의 추가 양태에는 항체 분자를 인코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포 및 항체 분자를 제조하는 방법이 포함된다. 항체 분자를 포함하는 면역컨주게이트, 다중- 또는 이중특이적 분자 및 약학 조성물이 또한 제공된다. 본원에 개시된 항-CD73 항체 분자는 암성 또는 악성 장애, 예컨대 고형 및 액체 종양, 예컨대 폐암(예컨대 비-소세포 폐암), 췌장암(예컨대 췌장관 선암종, 유방암(예컨대 삼중-음성 유방암), 흑색종, 두부경부암(예컨대 편평상피 두부경부암), 결장직장암(예컨대 미세위성 안정형(MSS) 결장직장암), 난소암, 또는 신장암(예컨대 신장 세포 암종)을 치료, 예방 및/또는 진단하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 개시된 항-CD73 항체 분자는 감염성 질병을 치료, 예방 및/또는 진단하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 항-CD73 항체 분자를 사용하여, CD73을 검출하는 방법뿐만 아니라, 암 및 감염성 질병을 포함하는 다양한 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
추가 용어가 아래에서 그리고 본 출원에 걸쳐 정의된다.
본원에서 사용되는 단수 형태는 상기 물품의 문법적 대상 중 하나 또는 둘 이상(예컨대 적어도 하나)을 나타낸다. 본원에서 사용되는 복수 형태는 2개 이상을 의미한다.
용어 "또는"은 문맥 상 명확히 다르게 나타내지 않는 한, 용어 "및/또는"을 의미하는 것으로 본원에서 사용되고, 이와 상호 교환적으로 사용된다.
"약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 및 정확도를 고려하여, 측정된 양에 대해 허용 가능한 오차의 정도를 의미할 것이다. 예시적인 오차의 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 20퍼센트(%) 이내, 통상적으로 10% 이내, 보다 전형적으로 5% 이내이다.
본원에 개시된 조성물 및 방법은 특정된 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 핵산, 또는 이와 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예컨대 특정된 서열과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포괄한다. 아미노산 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 및 제2 아미노산 서열이 공통 구조적 도메인 및/또는 공통 기능 활성을 가질 수 있도록 제2 아미노산 서열내 정렬된 아미노산 잔기와 i) 동일하거나 ii) 이의 보존적 치환인 아미노산 잔기의 충분한 수 또는 최소 수를 함유하는 제1 아미노산을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, 참조 서열, 예컨대 본원에 제공되는 서열과 적어도 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 공통 구조 도메인을 함유하는 아미노산 서열.
뉴클레오티드 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 및 제2 뉴클레오티드 서열이 공통 기능 활성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하거나, 공통 구조 폴리펩타이드 도메인 또는 공통 기능 폴리펩타이드 활성을 인코딩하도록 제2 핵산 서열에서 정렬된 뉴클레오티드와 동일한 뉴클레오티드의 충분한 수 또는 최소 수를 함유하는 제1 핵산 서열을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, 참조 서열, 예를 들어 본원에 제공된 서열과 적어도 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열.
용어 "기능적 변이체"는 자연 발생 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖거나, 실질적으로 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되며, 자연 발생 서열의 하나 이상의 활성을 가질 수 있는 폴리펩타이드를 나타낸다.
서열 간의 상동성 또는 서열 동일성(이 용어들은 본원에서 상호 교환적으로 사용됨)의 계산은 하기와 같이 수행된다.
2개의 아미노산 서열, 또는 2개의 핵산 서열의 동일성%를 결정하기 위해, 서열은 최적의 비교 목적을 위해 정렬된다(예컨대 최적 정렬을 위해 갭이 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열 중 하나 또는 둘 모두에 도입될 수 있으며, 비-상동성 서열은 비교 목적을 위해 무시될 수 있다). 바람직한 구현예에서, 비교 목적을 위해 정렬된 참조 서열의 길이는 참조 서열의 길이의 적어도 30%, 예컨대 적어도 40%, 50%, 60%, 예컨대 적어도 70%, 80%, 90%, 100%이다. 이어서 대응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치의 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드가 비교된다. 제1 서열의 위치가 제2 서열에서 대응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드에 의해 점유되는 경우, 분자는 그 위치에서 동일하다.
2개의 서열 간 동일성%는 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수로서, 2개 서열의 최적의 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수, 및 각각의 갭의 길이를 고려한다.
2개 서열 간 서열의 비교 및 동일성%의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, 2개의 아미노산 서열 간 동일성%는 Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 갭 가중치 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4, 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지 내의 GAP 프로그램(http://www.gcg.com에서 이용 가능함)에 통합된 문헌[Needleman and Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:444-453]의 알고리즘을 사용하여 결정된다. 소정 구현예에서, 2개의 뉴클레오티드 서열 간 동일성%는 NWSgapdna.CMP 매트릭스 및 갭 가중치 40, 50, 60, 70, 또는 80 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지의 GAP 프로그램(http://www.gcg.com에서 이용 가능함)을 사용하여 결정된다. 하나의 적합한 파라미터 세트(및 달리 지정되지 않으면 사용될 파라미터)는 갭 페널티 12, 갭 연장 페널티 4, 및 프레임이동 갭 페널티 5를 갖는 Blossum 62 스코어링 매트릭스이다.
2개의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 간 동일성%는 또한 PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여, ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합된 문헌[E. Meyers and W. Miller, ((1988) CABIOS, 4:11-17)]의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 핵산 및 단백질 서열은, 예를 들어 다른 패밀리 구성원 또는 관련 서열을 확인하기 위해 공개 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "쿼리 서열"로서 사용될 수 있다. 이러한 검색은 문헌[Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램(버전 2.0)을 사용하여 수행될 수 있다. BLAST 뉴클레오티드 검색은 NBLAST 프로그램, 스코어 = 100, 워드길이 = 12로 수행되어 본원에 기재된 핵산과 상동성인 뉴클레오티드 서열을 수득할 수 있다. BLAST 단백질 검색은 XBLAST 프로그램, 스코어 = 50, 워드길이 = 3으로 수행되어 본원에 기재된 단백질 분자와 상동성인 아미노산 서열을 수득할 수 있다. 비교 목적을 위한 갭 정렬을 얻기 위해, 문헌[Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 기재된 바와 같이, Gapped BLAST가 이용될 수 있다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 이용할 때, 각 프로그램(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 기본 파라미터가 사용될 수 있다. http://www.ncbi.nlm.nih.gov를 참고한다.
본원에서 사용되는 용어 "저 엄격성, 중간 엄격성, 고 엄격성 또는 매우 높은 엄격성 조건 하에서 혼성화하는"은 혼성화 및 세척 조건을 설명한다. 혼성화 반응을 수행하기 위한 지침은 참조로 포함되는 문헌[Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6]에서 확인될 수 있다. 수성 및 비수성 방법은 이 참고문헌에 기재되어 있으며, 어느 것이든 사용될 수 있다. 본원에서 나타내는 특정 혼성화 조건은 하기와 같다: 1) 약 45℃에서 6X 염화나트륨/시트르산나트륨(SSC), 이어서 적어도 50℃(저 엄격성 조건에서는 세척물의 온도를 55℃까지 증가시킬 수 있음)에서 0.2X SSC, 0.1% SDS 중 2회 세척의 저 엄격성 혼성화 조건; 2) 약 45℃에서 6X SSC, 이어서 60℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS에서 1회 이상 세척의 중간 엄격성 혼성화 조건; 3) 약 45℃에서 6X SSC, 이어서 65℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS에서 1회 이상 세척의 고 엄격성 혼성화 조건; 및 바람직하게는 4) 매우 높은 엄격성 혼성화 조건은 65℃에서 0.5M 인산나트륨, 7% SDS, 이어서 65℃에서 0.2X SSC, 1% SDS에서 1회 이상 세척이다. 매우 높은 엄격성 조건 (4)가 적합한 조건이며, 달리 명시되지 않는 한 사용되어야 한다.
본 발명의 분자는 이의 기능에 실질적인 영향을 미치지 않는 추가의 보존적 또는 비-필수 아미노산 치환을 가질 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "아미노산"은 아미노 작용기 및 산 작용기가 모두 포함되고 자연 발생 아미노산 중합체에 포함될 수 있는, 천연 또는 합성의 모든 분자를 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 아미노산에는 자연 발생 아미노산; 이의 유사체, 유도체 및 동족체; 변이체 측쇄를 갖는 아미노산 유사체; 및 전술한 임의의 것의 모든 입체이성질체가 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "아미노산"에는 D- 및 L-광학 이성질체 및 펩타이드모사체가 모두 포함된다.
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 패밀리가 당분야에 정의되어 있다. 이들 패밀리에는 염기성 측쇄(예컨대 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예컨대 아스파르트산, 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄(예컨대 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예컨대 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄(예컨대 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예컨대 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산이 포함된다.
용어 "폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"(단일 사슬의 경우)은 본원에서 임의의 길이의 아미노산 중합체를 나타내기 위해 상호 교환적으로 사용된다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있고, 개질된 아미노산을 포함할 수 있으며, 비-아미노산이 개재될 수 있다. 이 용어는 또한 개질된 아미노산 중합체; 예를 들어, 디설파이드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 표지화 성분과의 컨주게이션과 같은 임의의 다른 조작을 포괄한다. 폴리펩타이드는 천연 원천으로부터 단리될 수 있거나, 진핵 또는 원핵 숙주로부터 재조합 기법에 의해 생산될 수 있거나, 합성 절차의 산물일 수 있다.
용어 "핵산", "핵산 서열", "뉴클레오티드 서열" 또는 "폴리뉴클레오티드 서열" 및 "폴리뉴클레오티드"는 상호 교환적으로 사용된다. 이들은 데옥시리보뉴클레오티드건 리보뉴클레오티드건, 임의의 길이의 중합체 형태의 뉴클레오티드, 또는 이의 유사체를 나타낸다. 폴리뉴클레오티드는 단일-가닥이거나 이중-가닥일 수 있으며, 단일-가닥인 경우 코딩 가닥 또는 비-코딩(안티센스) 가닥일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 메틸화 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유사체와 같은 개질된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드의 서열은 비-뉴클레오티드 성분이 개재될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 중합 후, 예컨대 표지화 성분과의 컨주게이션에 의해 추가로 개질될 수 있다. 핵산은 자연 발생하지 않거나 또는 비자연적 배열에서 또 다른 폴리뉴클레오티드에 결합되는 게놈, cDNA, 반합성, 또는 합성 기원의 재조합 폴리뉴클레오티드, 또는 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "단리된"은 물질이 그의 원래의 또는 천연 환경(예컨대 자연 발생인 경우 자연 환경)으로부터 제거되는 것을 나타낸다. 예를 들어, 살아있는 동물에 존재하는 자연 발생 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩타이드는 단리된 것이 아니지만, 인간의 개입에 의해 자연계에서 공존하는 물질의 일부 또는 전부로부터 분리된 동일한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩타이드는 단리된 것이다. 그러한 폴리뉴클레오티드는 벡터의 일부일 수 있고/있거나 그러한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩타이드는 조성물의 일부일 수 있으며, 그러한 벡터 또는 조성물은 그것이 자연에서 발견되는 환경의 일부가 아니라는 점에서 여전히 단리된 것일 수 있다.
용어 "키메라 항원 수용체" 또는 대안적으로 "CAR"은 면역 효과기 세포에서의 경우에 세포에게 표적 세포, 전형적으로 암 세포에 대한 특이성 및 세포내 신호 생성을 제공하는, 가장 단순한 구현예에서는 전형적으로 2개인, 폴리펩타이드 세트를 나타낸다. 일부 구현예에서, CAR은 아래에 정의된 바와 같이, 적어도 세포외 항원 결합 도메인, 막통과 도메인, 및 자극 분자 및/또는 공동자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포질 신호전달 도메인(본원에서 "세포내 신호전달 도메인"으로도 나타냄)을 포함한다. 일부 양태에서, 폴리펩타이드 세트는 서로 근접해있다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드 세트에는 이량체화 분자의 존재 시 폴리펩타이드를 서로 커플링할 수 있는, 예컨대 항원 결합 도메인을 세포내 신호전달 도메인에 커플링할 수 있는 이량체화 스위치가 포함된다. 하나의 양태에서, 자극 분자는 T 세포 수용체 복합체와 연관된 제타 사슬이다. 하나의 양태에서, 세포질 신호전달 도메인은 아래에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 공동자극 분자로부터 유래된 하나 이상의 기능적 신호전달 도메인을 추가로 포함한다. 하나의 양태에서, 공동자극 분자는 본원에 기재된 공동자극 분자, 예컨대 4-1BB(즉, CD137), CD27 및/또는 CD28로부터 선택된다. 하나의 양태에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막통과 도메인, 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 하나의 양태에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막통과 도메인, 및 공동자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 하나의 양태에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막통과 도메인, 및 하나 이상의 공동자극 분자(들)로부터 유래된 2개의 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 하나의 양태에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막통과 도메인, 및 하나 이상의 공동자극 분자(들)로부터 유래된 적어도 2재의 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 하나의 양태에서, CAR은 CAR 융합 단백질의 아미노-말단(N-ter)에서 선택적인 리더 서열을 포함한다. 하나의 양태에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인의 N-말단에 리더 서열을 추가로 포함하고, 리더 서열은 선택적으로 CAR의 세포 처리 및 세포막으로의 국소화 동안 항원 결합 도메인(예를 들어 scFv)으로부터 절단된다.
용어 "신호전달 도메인"은 제2 메신저를 생성하거나 이러한 메신저에 반응하여 효과기로서 기능함으로써 규정된 신호전달 경로를 통한 세포 활성을 조절하기 위해 정보를 세포 내로 전달하는 것에 의해 작용하는 단백질의 기능적 부분을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "세포내 신호전달 도메인"은 분자의 세포내 부분을 나타낸다. 세포내 신호전달 도메인은 CAR 함유 세포, 예컨대 CART 세포의 면역 효과기 기능을 촉진하는 신호를 생성한다. 예컨대 CART 세포에서, 면역 효과기 기능의 예는 사이토카인의 분비를 포함하는 세포용해 활성 및 헬퍼 활성이 포함된다.
하나의 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 일차 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다. 예시적인 일차 세포내 신호전달 도메인에는 일차 자극, 또는 항원 의존적 자극을 담당하는 분자로부터 유래된 것이 포함된다. 하나의 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 세포내 도메인을 포함할 수 있다. 예시적인 공동자극 세포내 신호전달 도메인에는 공동자극 신호, 또는 항원 독립적 자극을 담당하는 분자로부터 유래된 것이 포함된다. 예를 들어 CART의 경우에, 일차 세포내 신호전달 도메인은 T 세포 수용체의 세포질 서열을 포함할 수 있고, 공동자극 세포내 신호전달 도메인은 보조-수용체 또는 공동자극 분자로부터의 세포질 서열을 포함할 수 있다.
일차 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려져 있는 신호전달 모티프를 포함할 수 있다. 일차 세포질 신호전달 서열을 함유하는 ITAM의 예에는 비제한적으로 CD3 제타, 공통 FcR 감마(FCER1G), Fc 감마 RIIa, FcR 베타(Fc 엡실론 R1b), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD79a, CD79b, DAP10, 및 DAP12로부터 유래되는 것들이 포함된다.
용어 "제타" 또는 대안적으로 "제타 사슬", "CD3-제타" 또는 "TCR-제타"는 GenBank 기탁 번호 BAG36664.1로서 제공된 단백질 또는 비-인간 종, 예컨대 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기로서 정의되고, "제타 자극 도메인" 또는 대안적으로 "CD3-제타 자극 도메인" 또는 "TCR-제타 자극 도메인"은 T 세포 활성화를 위해 필요한 초기 신호를 기능적으로 전달하기에 충분한 제타 사슬, 또는 이의 기능적 유도체의 세포질 도메인으로부터의 아미노산 잔기로서 정의된다. 하나의 양태에서, 제타의 세포질 도메인은 GenBank 기탁 번호 BAG36664.1의 잔기 52 내지 164, 또는 이의 기능적 오르소로그인 비-인간 종, 예컨대 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기를 포함한다.
용어 "공동자극 분자"는 공동자극 리간드에 결합하여, T 세포에 의한 공동자극 반응, 예컨대 비제한적으로 증식을 매개하는 T 세포 상의 인지체 결합 파트너를 나타낸다. 공동자극 분자는 효율적인 면역 반응에 기여하는 항원 수용체 이외의 세포 표면 분자 또는 이의 리간드이다. 공동자극 분자에는 비제한적으로 MHC 클래스 I 분자, BTLA 및 Toll 리간드 수용체, 뿐만 아니라 OX40, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18), ICOS(CD278), 및 4-1BB(CD137)가 포함된다. 이러한 공동자극 분자의 추가예에는 CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, 및 CD83에 결합하는 리간드가 포함된다.
공동자극 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 분자의 세포내 부분일 수 있다. 공동자극 분자는 하기의 단백질 패밀리에 해당할 수 있다: TNF 수용체 단백질, 면역글로불린-유사 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구 활성화 분자(SLAM 단백질) 및 활성화 NK 세포 수용체. 이러한 분자의 예에는 CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, GITR, CD30, CD40, ICOS, BAFFR, HVEM, ICAM-1, 림프구 기능-연관 항원-1(LFA-1), CD2, CDS, CD7, CD287, LIGHT, NKG2C, NKG2D, SLAMF7, NKp80, NKp30, NKp44, NKp46, CD160, B7-H3, 및 CD83에 결합하는 리간드 등이 포함된다.
세포내 신호전달 도메인은 그것이 유래된 분자의 전체 세포내 부분, 또는 전체 천연 세포내 신호전달 도메인, 또는 이의 기능적 단편 또는 유도체를 포함할 수 있다.
용어 "4-1BB"는 GenBank 기탁 번호 AAA62478.2로서 제공된 아미노산 서열, 또는 비-인간 종, 예컨대 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기를 갖는 TNFR 수퍼패밀리의 구성원을 나타내고; "4-1BB 공동자극 도메인"은 GenBank 기탁 번호 AAA62478.2의 아미노산 잔기 214 내지 255, 또는 비-인간 종, 예컨대 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기로서 정의된다.
본원에서 사용되는 용어 "면역 효과기 세포"는 면역 반응, 예컨대 면역 효과기 반응의 촉진에 관여되는 세포를 나타낸다. 면역 효과기 세포의 예에는 T 세포, 예컨대 알파/베타 T 세포 및 감마/델타 T 세포, B 세포, 자연 살해(NK) 세포, 자연 살해 T(NKT) 세포, 비만 세포, 및 골수-유래 식세포가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "면역 효과기 기능 또는 면역 효과기 반응"은, 예컨대 표적 세포의 면역 공격을 증강시키거나 촉진하는 면역 효과기 세포의 기능 또는 반응을 나타낸다. 예컨대 면역 효과기 기능 또는 반응은 표적 세포의 사멸, 또는 이의 성장 또는 증식의 억제를 촉진하는 T 또는 NK 세포의 특성을 나타낸다. T 세포의 경우에, 일차 자극 및 공동-자극은 면역 효과기 기능 또는 반응의 예이다.
용어 "암 연관 항원" 또는 "종양 항원"은 상호 교환적으로 전체적으로 또는 단편(예를 들어 MHC/펩타이드)으로서 암 세포의 표면 상에서 발현되고, 약리학적 제제의 암 세포로의 우선적 표적화에 유용한 분자(전형적으로 단백질, 탄수화물 또는 지질)를 나타낸다. 일부 구현예에서, 종양 항원은 정상 세포 및 암 세포 둘 다에 의해 발현되는 마커, 예컨대 계통 마커, 예컨대 B 세포 상의 CD19이다. 일부 구현예에서, 종양 항원은 정상 세포와 비교하여 암 세포에서 과발현되는, 예를 들어 정상 세포와 비교하여 1-배, 2-배, 또는 3-배 이상 과발현되는 세포 표면 분자이다. 일부 구현예에서, 종양 항원은 암 세포에서 부적절하게 합성된 세포 표면 분자, 예를 들어 정상 세포 상에서 발현되는 분자와 비교하여 결실, 부가 또는 돌연변이를 함유하는 분자이다. 일부 구현예에서, 종양 항원은 암 세포의 세포 표면 상에서만 전체적으로 또는 단편(예를 들어 MHC/펩타이드)으로서 발현될 것이고, 정상 세포의 표면 상에서는 합성되거나 발현되지 않을 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 CAR에는 MHC 제시 펩타이드에 결합하는 항원 결합 도메인(예컨대 항체 또는 항체 단편)을 포함하는 CAR이 포함된다. 통상적으로, 내인성 단백질로부터 유래된 펩타이드는 주조직 적합성 복합체(MHC) 클래스 I 분자의 포켓을 채우고, CD8+ T 림프구 상의 T 세포 수용체(TCR)에 의해 인식된다. MHC 클래스 I 복합체는 모든 유핵 세포에 의해 구성적으로 발현된다. 암에서, 바이러스-특이적 및/또는 종양-특이적 펩타이드/MHC 복합체는 면역치료법을 위한 고유한 부류의 세포 표면 표적을 나타낸다. 인간 백혈구 항원(HLA)-A1 또는 HLA-A2와 관련하여 바이러스 또는 종양 항원으로부터 유래된 펩타이드를 표적화하는 TCR-유사 항체가 기재되어 있다(예를 들어 문헌[Sastry et al., J Virol. 2011 85(5):1935-1942; Sergeeva et al., Blood, 2011 117(16):4262-4272; Verma et al., J Immunol 2010 184(4):2156-2165; Willemsen et al., Gene Ther 2001 8(21): 1601-1608; Dao et al., Sci Transl Med 2013 5(176): 176ra33; Tassev et al., Cancer Gene Ther 2012 19(2):84-100] 참고). 예를 들어 TCR-유사 항체는 라이브러리, 예컨대 인간 scFv 파지 디스플레이된 라이브러리의 스크리닝으로부터 확인될 수 있다.
본원에서 조성물 및 방법의 다양한 양태가 아래에서 추가로 상세히 나타나 있다. 추가 정의가 명세서에 걸쳐 기재되어 있다.
항체 분자
하나의 구현예에서, 항체 분자는 포유류, 예를 들어 인간, CD73에 결합한다. 예를 들어, 항체 분자는 CD73 상의 에피토프, 예컨대 선형 또는 입체형태 에피토프, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 에피토프에 결합된다.
본원에서 사용되는 "항체 분자"는 적어도 하나의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 단백질, 예컨대 면역글로불린 사슬 또는 이의 단편을 나타낸다. 용어 "항체 분자"에는, 예를 들어 모노클로날 항체(면역글로불린 Fc 영역을 갖는 전장 항체가 포함됨)가 포함된다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 전장 항체, 또는 전장 면역글로불린 사슬을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 전장 항체, 또는 전장 면역글로불린 사슬의 항원 결합 또는 기능적 단편을 포함한다.
본원에서 사용되는 항체 분자는 그 결합이 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 항원"에 결합한다". 하나의 구현예에서, 항체는 약 1 × 10-3 M 이하, 1 × 10-4 M 이하, 또는 1 × 10-5 M 이하의 해리 상수(KD)로 항원에 결합한다.
하나의 구현예에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자이며 단일 에피토프에 결합하고, 예컨대 각각 동일한 에피토프에 결합하는, 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 갖는 단일특이적 항체 분자이다.
하나의 구현예에서, 항체 분자는 다중특이적 항체 분자이고, 예컨대 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 복수의 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고, 복수의 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 하나의 구현예에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 동일한 항원, 예컨대 동일한 단백질(또는 다량체성 단백질의 서브유닛) 상에 있다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되거나 실질적으로 중첩된다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않거나 실질적으로 중첩되지 않는다. 하나의 구현예에서 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예컨대 상이한 단백질(또는 다량체성 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 존재한다. 하나의 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 제3, 제4 또는 제5 면역글로불린 가변 도메인을 포함한다. 하나의 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자, 삼중특이적 항체 분자, 또는 사중특이적 항체 분자이다.
하나의 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2개 이하의 항원에 대해 특이성을 갖는다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대하여 결합 특이성을 갖는 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대하여 결합 특이성을 갖는 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 동일한 항원, 예컨대 동일한 단백질(또는 다량체성 단백질의 서브유닛) 상에 있다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되거나 실질적으로 중첩된다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않거나 실질적으로 중첩되지 않는다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질(또는 다량체성 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 존재한다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체를 포함한다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체, 또는 이의 단편 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체, 또는 이의 단편을 포함한다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv, 또는 이의 단편 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv, 또는 이의 단편을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항체 분자는 디아바디(diabody), 및 단일쇄 분자뿐만 아니라, 항체의 항원-결합 단편(예를 들어, Fab, F(ab')2, 및 Fv)을 포함한다. 예를 들어, 항체 분자에는 중(H)쇄 가변 도메인 서열(본원에서 VH로 약기됨), 및 경(L)쇄 가변 도메인 서열(본원에서 VL로 약칭됨)이 포함될 수 있다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄를 포함하거나 이로 구성된다(본원에서 절반 항체로 나타냄). 또 다른 예에서, 항체 분자에는 2개의 중(H)쇄 가변 도메인 서열 및 2개의 경(L)쇄 가변 도메인 서열이 포함됨으로써 2개의 항원 결합 부위를 형성하며, 예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fc, Fd, Fd', Fv, 단일쇄 항체(예를 들어, scFv), 단일 가변 도메인 항체, 디아바디(Dab)(2가 및 이중특이성), 및 키메라(예컨대 인간화) 항체인데, 이들은 전체 항체의 개질에 의해 제조되거나 재조합 DNA 기법을 사용하여 새로 합성될 수 있다. 이들 기능적 항체 단편은 이들 각각의 항원 또는 수용체와 선택적으로 결합하는 능력을 보유한다. 항체 및 항체 단편은 비제한적으로 IgG, IgA, IgM, IgD, 및 IgE를 포함하는 임의의 클래스의 항체로부터의 것이거나 임의의 서브클래스(예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4)의 항체로부터의 것일 수 있다. 항체 분자의 제조물은 모노클로날 또는 폴리클로날일 수 있다. 항체 분자는 또한 인간 항체, 인간화 항체, CDR-이식 항체, 또는 시험관내 생성된 항체일 수 있다. 항체는, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4로부터 선택되는 중쇄 불변 영역을 가질 수 있다. 항체는 또한, 예컨대 카파 또는 람다로부터 선택되는 경쇄를 가질 수 있다. 용어 "면역글로불린"(Ig)은 본원에서 용어 "항체"와 상호 교환적으로 사용된다.
항체 분자의 항원-결합 단편의 예에는 다음이 포함된다: (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성되는 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디설파이드 가교에 의해 결합된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 구성되는 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 구성되는 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 구성되는 디아바디(dAb) 단편; (vi) 낙타 또는 낙타화 가변 도메인; (vii) 단일쇄 Fv(scFv)(예를 들어, 문헌[Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참고); (viii) 단일 도메인 항체. 이들 항체 단편은 당업자에게 알려져 있는 통상적인 기법을 포함하는 임의의 적합한 방법을 사용하여 수득될 수 있고, 단편은 온전한 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝될 수 있다.
용어 "항체"에는 온전한 분자뿐만 아니라 이의 기능적 단편이 포함된다. 항체의 불변 영역은 변경되어, 예컨대 돌연변이되어, 항체 분자의 특성을 개질할 수 있다(예컨대 Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 효과기 세포 기능, 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가시키거나 감소시킴).
본원에 개시된 항체는 또한 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체에는 그 상보성 결정 영역이 단일 도메인 폴리펩타이드의 일부인 항체가 포함될 수 있다. 예에는 비제한적으로 중쇄 항체, 자연적으로 경쇄가 없는 항체, 통상적인 4-쇄 항체로부터 유래된 단일 도메인 항체, 조작된 항체 및 항체로부터 유래된 것 이외의 단일 도메인 스캐폴드가 포함된다. 단일 도메인 항체는 당분야의 임의의 것, 또는 임의의 미래의 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 비제한적으로 마우스, 인간, 낙타, 라마, 어류, 상어, 염소, 토끼, 및 소를 포함하는 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 단일 도메인 항체는 경쇄가 없는 중쇄 항체로 알려져 있는 자연 발생 단일 도메인 항체이다. 이러한 단일 도메인 항체는, 예를 들어 WO 9404678에 개시되어 있다. 명확성을 위해, 자연적으로 경쇄가 없는 중쇄 항체로부터 유래된 이러한 가변 도메인은 이를 4쇄 면역글로불린의 통상적인 VH와 구별하기 위해 VHH 또는 나노바디로서 본원에서 알려져 있다. 이러한 VHH 분자는 낙타과(Camelidae) 종으로부터, 예를 들어 낙타, 라마, 단봉낙타, 알파카 및 과나코에서 생성된 항체로부터 유래될 수 있다. 낙타과 이외의 다른 종이 자연적으로 경쇄가 없는 중쇄 항체를 생성할 수 있고, 이러한 VHH는 본 발명의 범위 내에 있다.
VH 및 VL 영역은 "상보성 결정 영역"(CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 세분될 수 있으며, 이들 사이에는 "프레임워크 영역"(FR 또는 FW)으로 불리는 더 보존된 영역이 산재되어 있다.
프레임워크 영역 및 CDR의 범위는 여러 방법에 의해 정확하게 정의되어 있다(문헌[Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917]; 및 Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된 AbM 정의를 참고한다. 일반적으로, 예컨대 문헌[Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg]을 참고한다).
본원에서 사용되는 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화도를 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 서열을 나타낸다. 일부 구현예에서, 각각의 중쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3) 및 각각의 경쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR(LCDR1, LCDR2, LCDR3)이 있다.
주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌[Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD("Kabat" 넘버링 방식), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948("Chothia" 넘버링 방식)]에 기재된 것들을 포함하는 임의의 잘 알려진 방식을 사용하여 결정될 수 있다. 본원에서 사용되는 "Chothia" 번호 방식에 따라 정의된 CDR은 또한 때때로 "초가변 루프"로 나타낸다.
예를 들어, Kabat 하에서, 중쇄 가변 도메인(VH) 내의 CDR 아미노산 잔기는 31~35(HCDR1), 50~65(HCDR2), 및 95~102(HCDR3)로 넘버링되고; 경쇄 가변 도메인(VL) 내의 CDR 아미노산 잔기는 24~34(LCDR1), 50~56(LCDR2), 및 89~97(LCDR3)로 넘버링된다. Chothia 하에서, VH 내의 CDR 아미노산은 26~32(HCDR1), 52~56(HCDR2), 및 95~102(HCDR3)로 넘버링되고; VL 내의 아미노산 잔기는 26~32(LCDR1), 50~52(LCDR2), 및 91~96(LCDR3)으로 넘버링된다. Kabat 및 Chothia 둘 모두의 CDR 정의를 조합함으로써, CDR은 인간 VH 내의 아미노산 잔기 26~35(HCDR1), 50~65(HCDR2), 및 95~102(HCDR3) 및 인간 VL 내의 아미노산 잔기 24~34(LCDR1), 50~56(LCDR2), 및 89~97(LCDR3)로 구성된다.
모든 정의 하에서, 각각의 VH 및 VL에는 전형적으로 하기 순서로 아미노 말단부터 카복시 말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR이 포함된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
일반적으로, 구체적으로 나타내지 않는 한, 항-CD73 항체 분자에는 Kabat CDR, Chothia CDR, Kabat CDR 및 Chothia CDR의 조합, IMGT CDR, 및/또는, 예컨대 표 1에 기재된 대안적인 정의 중 하나 이상의 임의의 조합이 포함될 수 있다.
본원에서 사용되는 "면역글로불린 가변 도메인 서열"은 면역글로불린 가변 도메인의 구조를 형성할 수 있는 아미노산 서열을 나타낸다. 예를 들어, 서열에는 자연 발생 가변 도메인의 아미노산 서열의 전부 또는 일부가 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 서열에는 1개, 또는 2개 이상의 N- 또는 C-말단 아미노산이 포함될 수 있거나, 포함되지 않을 수 있거나, 단백질 구조의 형성과 상용성인 다른 변경이 포함될 수 있다.
용어 "항원-결합 부위"는 CD73 폴리펩타이드. 또는 이의 에피토프에 결합하는 계면을 형성하는 결정기를 포함하는 항체 분자의 일부를 나타낸다. 단백질(또는 단백질 모사체)에 관련하여, 항원-결합 부위에는 전형적으로 CD73 폴리펩타이드에 결합하는 계면을 형성하는(적어도 4개의 아미노산 또는 아미노산 모사체의) 하나 이상의 루프가 포함된다. 전형적으로, 항체 분자의 항원-결합 부위에는 적어도 1개 또는 2개의 CDR 및/또는 초가변 루프, 또는 더 전형적으로는 적어도 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR 및/또는 초가변 루프가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "Eu 넘버링"은 문헌[Edelman, G.M. et al., Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 (1969) 및 Kabat et al., in “Sequences of Proteins of Immunological Interest”, U.S. Dept. Health and Human Services, 5th edition, 1991]에 기재된 바와 같은, 항체의 불변 영역에 대한 Eu 넘버링 관례를 나타낸다.
용어 "경쟁하다" 또는 "교차-경쟁하다"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되어 항체 분자가 항-CD73 항체 분자, 예컨대 본원에 제공되는 항-CD73 항체 분자의 표적, 예컨대 인간 CD73에 대한 결합을 방해하는 능력을 나타낸다. 결합의 방해는 직접적이거나 간접적일(예컨대 항체 분자 또는 표적의 알로스테릭 조절을 통해) 수 있다. 항체 분자가 또 다른 항체 분자의 표적에 대한 결합을 방해할 수 있는 정도, 그리고 따라서 이것이 경쟁하는 것으로 언급될 수 있는지 여부는 경쟁 결합 검정, 예를 들어 유세포 측정 검정, ELISA 또는 BIACORE 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 경쟁 결합 검정은 정량적 경쟁 검정이다. 일부 구현예에서, 제1 항-CD73 항체 분자는 표적에 대한 제1 항체 분자의 결합이 경쟁 결합 검정(예컨대 본원에 기재된 경쟁 검정)에서 10% 이상, 예컨대 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상만큼 감소되는 경우, 제2 항-CD73 항체 분자와 표적으로의 결합에 대해 경쟁한다고 언급된다.
본원에서 사용되는 용어 "에피토프"는 항체 분자와 특이적으로 상호작용하는 항원(예컨대 인간 CD73)의 모이어티를 나타낸다. 본원에서 에피토프 결정기로도 나타내는 이러한 모이어티는 전형적으로 아미노산 측쇄 또는 당 측쇄와 같은 요소를 포함하거나, 이의 일부이다. 에피토프 결정기는 당분야에 알려져 있거나 본원에 개시된 방법에 의해, 예컨대 결정학에 의해 또는 수소-중수소 교환에 의해 정의될 수 있다. 에피토프 결정기와 특이적으로 상호작용하는 항체 분자 상의 적어도 하나의 또는 일부의 모이어티는 전형적으로 CDR(들)에 위치한다. 전형적으로, 에피토프는 특정 3차원 구조 특징을 갖는다. 전형적으로, 에피토프는 특정 전하 특징을 갖는다. 일부 에피토프는 선형 에피토프인 반면 다른 것들은 입체형태 에피토프이다.
하나의 구현예에서, 에피토프 결정기는 항원 상의 모이어티, 예컨대 아미노산 측쇄 또는 당 측쇄, 또는 이의 일부이며, 이는 항원 및 항체 분자가 공동-결정화되는 경우, 본원에서 "결정학적 에피토프 결정기"로 나타내는, 항체 분자 상의 모이어티의 예정된 거리 내에, 예컨대 5옹스트롬 내에 있다. 에피토프의 결정학적 에피토프 결정기는 "결정학적 에피토프"로 총칭된다.
제1 항체가 제2 또는 참조 항체와 마찬가지로 항원 상의 동일한 에피토프 결정기와 상호작용하는 경우, 예컨대 상호작용이 항체 및 제2 또는 참조 항체 모두에 대해 동일한 방식으로 측정되는 경우, 제1 항체 분자는 제2 항체 분자(예컨대 참조 항체 분자, 예컨대 본원에 개시된 항체 분자)와 동일한 에피토프에 결합한다. 중첩되는 에피토프는 적어도 하나의 에피토프 결정기를 공유한다. 두 항체 분자가 공통 에피토프 결정기와 상호작용하는 경우, 제1 항체 분자는 제2 항체 분자(예컨대 참조 항체 분자, 예컨대 본원에 개시된 항체)와 중첩되는 에피토프에 결합한다. 제2 또는 참조 항체의 에피토프 결정기의 적어도 절반이 제1 항체의 에피토프에서의 에피토프 결정기로 확인되는 경우, 제1 및 제2 항체 분자(예컨대 참조 항체 분자, 예컨대 본원에 개시된 항체 분자)는 실질적으로 중첩되는 에피토프에 결합한다. 제1 항체 분자가 제2 또는 참조 항체의 에피토프의 코어 에피토프 결정기의 적어도 절반에 결합하는 경우, 제1 및 제2 항체 분자(예컨대 참조 항체 분자, 예컨대 본원에 개시된 항체 분자)는 실질적으로 동일한 에피토프에 결합하며, 코어 에피토프 결정기는, 예컨대 결정학 또는 수소-중수소 교환에 의해 정의된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 수소-중수소 교환 검정에서 측정되는 항체 분자의 존재 하에 항원 단편에서의 수소-중수소 교환이 항체 분자의 부재 하에 항원 단편에서의 수소-중수소 교환보다 적은 경우, 항체 분자는 항원 단편에서의 "수소-중수소 교환을 감소시킨다".
본원에서 사용된 바와 같이, "평균 수소-중수소 교환"의 감소는 항체의 부재 하에 항원 단편에서의 정상화된 수소-중수소 교환 수준(잔기 당 Da) - 항체의 존재 하에 항원 단편에서의 정상화된 수소-중수소 교환 수준(잔기 당 Da)에 의해 결정된다.
본원에서 사용되는 용어 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"은 단일 분자 조성의 항체 분자 제조물을 나타낸다. 모노클로날 항체 조성물은 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타낸다. 모노클로날 항체는 하이브리도마 기법에 의해 또는 하이브리도마 기법을 사용하지 않는 방법(예컨대 재조합 방법)에 의해 제조될 수 있다.
"사실상 인간" 단백질은 중화 항체 반응, 예컨대 인간 항-뮤린 항체(HAMA) 반응을 유발하지 않는 단백질이다. HAMA는, 예컨대 항체 분자가, 예컨대 만성 또는 재발성 질병 상태의 치료에서, 반복 투여되는 경우, 여러 상황에서 문제가 될 수 있다. HAMA 반응은 혈청으로부터의 증가된 항체 제거로 인해(예컨대 문헌[Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990)] 참고) 그리고 또한 잠재적인 알러지 반응으로 인해(문헌[LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)] 참고) 반복된 항체 투여를 잠재적으로 비효과적으로 만들 수 있다.
항체 분자는 폴리클로날 또는 모노클로날 항체일 수 있다. 다른 구현예에서, 항체는 재조합적으로 제조될 수 있으며, 예컨대 효모 디스플레이, 파지 디스플레이에 의해 또는 조합 방법에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 항체는 합성 효모-기반 항체 제시 시스템, 예컨대 본원에 이의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Y. Xu et al, Addressing polyspecificity of antibodies selected from an in vitro yeast presentation system: a FACS-based, high-throughput selection and analytical tool. PEDS 26.10, 663-70 (2013); WO2009036379; WO2010105256; 및 WO2012009568]에 기재된 것들로부터 선택될 수 있다.
하나의 구현예에서, 항체는 완전 인간 항체(예컨대 효모 디스플레이에 의해 제조된 항체, 파지 디스플레이에 의해 제조된 항체, 또는 인간 면역글로불린 서열로부터 항체를 제조하기 위해 유전적으로 조작된 마우스에서 제조된 항체), 또는 비-인간 항체, 예컨대 설치류(마우스 또는 래트), 염소, 영장류(예컨대 원숭이), 또는 낙타 항체이다. 설치류 항체를 제조하는 방법은 당분야에 알려져 있다.
인간 모노클로날 항체는 마우스 시스템이 아닌 인간 면역글로불린 유전자를 운반하는 트랜스제닉 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 관심 항원으로 면역화된 이들 트랜스제닉 마우스로부터의 비장세포가 인간 단백질로부터의 에피토프에 대해 특이적 친화도를 갖는 인간 mAb를 분비하는 하이브리도마를 제조하기 위해 사용된다(예컨대 문헌[Wood et al. 국제 출원 WO 91/00906, Kucherlapati et al. PCT 공보 WO 91/10741; Lonberg et al. 국제 출원 WO 92/03918; Kay et al. 국제 출원 92/03917; Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40; Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326] 참고).
항체는 가변 영역, 또는 이의 일부, 예컨대 CDR이 비-인간 유기체, 예컨대 래트 또는 마우스에서 생성되는 것일 수 있다. 키메라, CDR-이식, 및 인간화 항체는 본 발명의 범위 내이다. 인간에서의 항원성을 감소시키기 위해 비-인간 유기체, 예컨대 래트 또는 마우스에서 생성된 후, 예컨대 가변 프레임워크 또는 불변 영역이 개질된 항체는 본 발명의 범위 내이다.
항체는 당분야에 알려진 임의의 적합한 재조합 DNA 기법에 의해 제조될 수 있다(문헌[Robinson et al., 국제 특허 공보 PCT/US86/02269; Akira, et al., 유럽 특허 출원 184,187; Taniguchi, M., 유럽 특허 출원 171,496; Morrison et al., 유럽 특허 출원 173,494; Neuberger et al., 국제 출원 WO 86/01533; Cabilly et al. U.S. 특허 번호 4,816,567; Cabilly et al., 유럽 특허 출원 125,023; Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449; 및 Shaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559] 참고).
인간화 또는 CDR-이식 항체는 (중쇄 및/또는 경쇄 면역글로불린 사슬 중) 적어도 1개 또는 2개, 그러나 일반적으로는 3개의 모든 수신 CDR이 공여 CDR로 대체되어 있을 것이다. 항체는 비인간 CDR의 적어도 일부분으로 대체될 수 있거나 CDR의 단지 일부만이 비인간 CDR로 대체될 수 있다. CD73에 대한 인간화 항체의 결합에 요구되는 CDR의 수만 대체하는 것이 필요하다. 일부 구현예에서, 공여체는 설치류 항체, 예컨대 래트 또는 마우스 항체이며, 수신체는 인간 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크이다. 전형적으로, CDR을 제공하는 면역글로불린은 "공여체"로 불리고, 프레임워크를 제공하는 면역글로불린은 "수신체"로 불린다. 하나의 구현예에서, 공여체 면역글로불린은 비인간(예를 들어, 설치류)이다. 수신체 프레임워크는 자연 발생(예를 들어, 인간) 프레임워크 또는 공통 프레임워크이거나, 이와 약 85% 이상, 바람직하게는 90%, 95%, 99% 이상 동일한 서열이다.
본원에서 사용되는 용어 "공통 서열"은 관련 서열 패밀리(예컨대 문헌[Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)] 참고)에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산(또는 뉴클레오티드)으로부터 형성된 서열을 나타낸다. 단백질 패밀리에서, 공통 서열에서의 각각의 위치는 패밀리에서의 그 위치에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산에 의해 점유된다. 2개의 아미노산이 동일하게 빈번히 발생하는 경우, 둘 중 어느 것이든 공통 서열에 포함될 수 있다. "공통 프레임워크"는 공통 면역글로불린 서열에서의 프레임워크 영역을 나타낸다.
항체는 당분야에 알려진 방법에 의해 인간화될 수 있다(예컨대 그 모든 내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207, Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214, 및 Queen et al. US 5,585,089, US 5,693,761 및 US 5,693,762] 참고).
인간화 또는 CDR-이식 항체는 CDR-이식 또는 CDR 치환에 의해 생성될 수 있고, 면역글로불린 사슬의 1개, 2개 또는 모든 CDR이 대체될 수 있다. 예컨대 그 모든 내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌[U.S. 특허 5,225,539; Jones et al. 1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534; Beidler et al. (1988) J. Immunol. 141:4053-4060; Winter US 5,225,539]를 참고한다.
또한 특정 아미노산이 치환되거나, 결실되거나, 부가된 인간화 항체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 공여체로부터 아미노산을 선택하는 기준은, 그 내용이 본원에 참조로 포함되는 US 5,585,089, 예컨대 US 5,585,089의 12~16열, 예컨대 US 5,585,089의 12~16열에 기재되어 있다. 항체를 인간화하는 다른 기법은 1992년 12월 23일에 공개된 Padlan 등의 EP 519596 A1에 기재되어 있다.
항체 분자는 단일쇄 항체일 수 있다. 단일쇄 항체(scFV)는 조작될 수 있다(예를 들어, 문헌[Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80; 및 Reiter, Y.(1996) Clin Cancer Res 2:245-52] 참고). 단일쇄 항체는 동일한 표적 단백질의 상이한 에피토프에 대한 특이성을 갖는 다가 항체를 생성하기 위해 이량체화되거나 다량체화될 수 있다.
다른 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된; 특히, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 (예컨대 인간) 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 가진다. 또 다른 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 카파 또는 람다의 (예컨대 인간) 경쇄 불변 영역으로부터 선택되는 경쇄 불변 영역을 갖는다. 불변 영역은 항체의 특성을 개질하기 위해(예컨대 Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 효과기 세포 기능, 및/또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가시키거나 감소시키기 위해) 변경될 수 있으며, 예컨대 돌연변이될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 효과기 기능을 가지며 보체를 고정할 수 있다. 다른 구현예에서, 항체는 효과기 세포를 모집하거나 보체를 고정하지 않는다. 소정 구현예에서, 항체는 Fc 수용체에 결합하는 능력이 감소하거나 없다. 예를 들어, 이는 이소형 또는 서브타입, 단편 또는 다른 돌연변이체일 수 있고, 이는 Fc 수용체에 대한 결합을 지지하지 않으며, 예컨대 돌연변이화되거나 결실된 Fc 수용체 결합 영역을 갖는다.
항체 불변 영역을 변경하는 방법은 당분야에 알려져 있다. 효과기 리간드, 예컨대 세포 상의 FcR, 또는 보체의 C1 성분에 대해 변경된 기능, 예컨대 변경된 친화도를 갖는 항체는 항체의 불변 부분에서 적어도 하나의 아미노산 잔기를 상이한 잔기로 대체함으로써 제조될 수 있다(예컨대 그 모든 내용이 본원에 참조로 포함되는, EP 388,151 A1, U.S. 특허 번호 5,624,821 및 U.S. 특허 번호 5,648,260 참고). 항체 구조를 안정화하는 아미노산 돌연변이, 예컨대 인간 IgG4에서의 S228P(Eu 넘버링)가 또한 고려된다. 뮤린, 또는 다른 종에 적용되는 경우 면역글로불린이 이들 기능을 감소시키거나 제거할 유사한 유형의 변경이 기재될 수 있다.
항체 분자는 또 다른 기능적 분자(예컨대 또 다른 펩타이드 또는 단백질)에 유도체화되거나 결합될 수 있다. 본원에서 사용되는 "유도체화" 항체 분자는 개질된 것이다. 유도체화 방법에는 비제한적으로 형광 모이어티, 방사선뉴클레오티드, 독소, 효소 또는 친화도 리간드, 예컨대 바이오틴의 부가가 포함된다. 따라서, 본 발명의 항체 분자는 면역접착소 분자를 포함하여, 본원에 기재된 항체의 유도체화 및 달리 개질된 형태가 포함되는 것이다. 예를 들어, 항체 분자는 하나 이상의 다른 분자 대상물, 예컨대 또 다른 항체(예컨대 이중특이적 항체 또는 디아바디), 검출 가능한 제제, 세포독성 제제, 약학 제제, 및/또는 항체 또는 항체 부분과 또 다른 분자(예컨대 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)의 연합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩타이드에 기능적으로 결합될 수 있다(화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유 연합 등에 의해).
유도체화 항체 분자의 하나의 유형은 2개 이상의(예컨대 이중특이적 항체를 생성하기 위한, 동일한 유형 또는 상이한 유형의) 항체를 가교함으로써 제조된다. 적합한 가교제에는 적절한 스페이서(예컨대 m-말레이미도벤조일-N-하이드록시숙신이미드 에스테르)에 의해 분리된 2개의 구별되는 반응기를 갖는 이종2기능성 또는 동종2기능성(예컨대 디숙신이미딜 수베레이트)인 것들이 포함된다. 이러한 링커는 Pierce Chemical Company(Rockford, Ill)로부터 입수 가능하다.
본 발명의 항체 분자가 유도체화(또는 표지)될 수 있는 유용한 검출 가능한 제제에는 형광 화합물, 다양한 효소, 보철기, 발광 물질, 생물발광 물질, 형광 방출 금속 원자, 예컨대 유로퓸(Eu) 및 다른 안탄족 원소 및 방사활성 물질(아래에 기재됨)이 포함된다. 예시적인 검출 가능한 형광 제제에는 플루오레신, 플루오레신 이소티오시아네이트, 로다민, 5디메틸아민-1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 피코에리트린 등이 포함된다. 항체는 또한 검출 가능한 효소, 예컨대 알칼리성 포스파타제, 홀스래디쉬 페록시다제, β-갈락토시다제, 아세틸콜린에스터라제, 글루코스 옥시다제 등으로 유도체화될 수 있다. 항체가 검출 가능한 효소로 유도체화되는 경우, 이는 효소가 검출 가능한 반응 산물을 생성하기 위해 사용하는 추가 시약을 첨가함으로써 검출된다. 예를 들어, 검출 가능한 제제 홀스래디쉬 페록시다제가 존재하는 경우, 과산화수소 및 디아미노벤지딘의 첨가는 검출 가능한, 유색 반응 산물을 생성한다. 항체 분자는 또한 보철기(예컨대 스트렙타비딘/바이오틴 및 애비딘/바이오틴)로 유도체화될 수 있다. 예를 들어, 항체는 바이오틴으로 유도체화되고, 애비딘 또는 스트렙타비딘 결합의 간접적 측정을 통해 검출될 수 있다. 적합한 형광 물질의 예에는 움벨리페론, 플루오레신, 플루오레신 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레신, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린이 포함되며; 발광 물질의 예에는 루미놀이 포함되고; 생물발광 물질의 예에는 루시퍼라제, 루시페린, 및 애쿠오린이 포함된다.
표지된 항체 분자는, 예를 들어, (i) 표준 기법, 예컨대 친화도 크로마토그래피 또는 면역침전에 의해 예정된 항원을 단리하기 위해서; (ii) 단백질의 풍부도 및 발현 패턴을 평가하기 위한 예정된 항원(예컨대 세포 용해액 또는 세포 상청액 중)을 검출하기 위해서; (iii) 예컨대 주어진 치료 요법의 유효성을 결정하기 위한, 임상 평가 절차의 일환으로 조직 내 단백질 수준을 모니터링하기 위해서를 포함하는 여러 맥락에서 진단학적으로 및/또는 실험적으로 사용될 수 있다.
항체 분자는 또 다른 분자 대상물, 전형적으로 표지 또는 치료(예컨대 면역조절, 면역자극, 세포독성, 또는 세포정지) 제제 또는 모이어티에 컨주게이션될 수 있다. 방사활성 동위원소는 진단 또는 치료 적용에 사용될 수 있다. 항-CD73 항체에 커플링될 수 있는 방사활성 동위원소에는 비제한적으로 α-, β-, 또는 γ-방출체, 또는 β- 및 γ-방출체가 포함된다. 이러한 방사활성 동위원소에는 비제한적으로 요오드(131I 또는 125I), 이트륨(90Y), 루테튬(177Lu), 액티늄(225Ac), 프라세오디뮴, 아스타틴(211At), 레늄(186Re), 비스무스(212Bi 또는 213Bi), 인듐(111In), 테크네튬(99 mTc), 인(32P), 로듐(188Rh), 황(35S), 탄소(14C), 삼중수소(3H), 크롬(51Cr), 염소(36Cl), 코발트(57Co 또는 58Co), 철(59Fe), 셀레늄(75Se), 또는 갈륨(67Ga)이 포함된다. 치료제로서 유용한 방사선동위원소에는 이트륨(90Y), 루테튬(177Lu), 액티늄(225Ac), 프라세오디뮴, 아스타틴(211At), 레늄(186Re), 비스무스(212 Bi 또는 213Bi), 및 로듐(188Rh)이 포함된다. 표지로서, 예컨대 진단제에서 사용하기에 유용한 방사선동위원소에는 요오드(131I 또는 125I), 인듐(111In), 테크네튬(99mTc), 인(32P), 탄소(14C), 및 삼중수소(3H), 또는 하나 이상의 상기 기재된 치료 동위원소가 포함된다.
본 발명은 방사선표지된 항체 분자 및 이를 표지화하는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자를 표지화하는 방법이 개시된다. 방법에는 항체 분자를 킬레이트화제와 접촉시켜 컨주게이션된 항체를 제조하는 단계가 포함된다. 컨주게이션된 항체는 방사선동위원소, 예컨대 111인듐, 90이트륨 및 177루테튬으로 방사선표지됨으로써 표지된 항체 분자를 제조한다.
상기 논의된 바와 같이, 항체 분자는 치료제에 컨주게이션될 수 있다. 치료 활성 방사선동위원소는 이미 언급되었다. 다른 치료제의 예에는 탁솔, 사이토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜키친, 독소루비신, 다우노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 액티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 퓨로마이신, 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄시놀(U.S. 특허 번호 5,208,020 참고), CC-1065(U.S. 특허 번호 5,475,092, 5,585,499, 5,846,545 참고) 및 이의 유사체 또는 동족체가 포함된다. 치료제에는 비제한적으로 항대사물질(예컨대 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화 제제(예컨대 메클로르에타민, 티오에파 클로람부실, CC-1065, 멜팔란, 카르무스틴(BSNU) 및 로무스틴(CCNU), 사이클로토스파미드, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 및 시스-디클로로디아민 플래티넘(II)(DDP) 시스플라틴), 안트라사이클린(예컨대 다우노루비신(예전 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제(예컨대 닥티노마이신(예전 액티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신, 및 안트라마이신(AMC)), 및 항-유사분열 제제(예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 탁솔 및 메이탄시노이드)가 포함된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 CD73 수용체에 결합하는 표적 결합 분자를 제공하는 방법을 특징으로 한다. 예를 들어, 표적 결합 분자는 항체 분자이다. 방법에는 비-인간 단백질의 적어도 일부를 포함하는 표적 단백질을 제공하는 단계로서, 이 부분이 인간 표적 단백질의 대응 부분과 상동성이지만(적어도 70, 75, 80, 85, 87, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99% 동일하지만) 적어도 하나의 아미노산(예컨대 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 또는 9개 아미노산)만큼 상이한 단계; 항원에 결합하는 항체 분자를 수득하는 단계; 및 표적 단백질의 활성 조절에서 결합 제제의 유효성을 평가하는 단계가 포함된다. 방법에는 결합 제제(예컨대 항체 분자) 또는 유도체(예컨대 인간화 항체 분자)를 인간 대상체에 투여하는 단계가 추가로 포함될 수 있다.
특정 구현예에서, 항체 분자는 다중-특이적(예를 들어 이중특이적 또는 삼중특이적) 항체 분자이다. 이중특이적 또는 이종이량체 항체 분자를 생성하는 프로토콜은 당분야에 알려져 있고; 예컨대 US 5731168에 기재된 "노브 인 홀(knob in a hole)" 접근법; 예컨대 WO 09/089004, WO 06/106905 및 WO 2010/129304에 기재된 정전기적 스티어링 Fc 쌍형성; 예컨대 WO 07/110205에 기재된 바와 같은 가닥 교환 조작 도메인(SEED) 이종이량체 형성; 예를 들어 WO 08/119353, WO 2011/131746, 및 WO 2013/060867에 기재된 바와 같은 Fab 암 교환; 예컨대 US 4433059에 기재된 바와 같은, 아민 반응기 및 설프히드릴 반응기를 갖는 이종2기능성 시약을 사용하여 이중특이적 구조를 생성하기 위해 항체 가교에 의한 이중 항체 컨주게이트; 예컨대 US 4444878에 기재된 바와 같은, 2개의 중쇄 사이의 디설파이드 결합의 환원 및 산화 주기를 통해 상이한 항체로부터 절반 항체(중쇄-경쇄 쌍 또는 Fab)를 재조합하여 생성된 이중특이적 항체 결정기; 3기능성 항체, 예컨대 US5273743에 기재된 바와 같은, 예컨대 설프히드릴 반응기를 통해 가교된 3개의 Fab' 단편; 생합성 결합 단백질, 예컨대 US5534254에 기재된 바와 같은, 예컨대 C-말단 꼬리를 통해, 바람직하게는 디설파이드 또는 아민-반응성 화학 가교를 통해 가교된 scFv의 쌍; 이중기능적 항체, 예컨대 US5582996에 기재된 바와 같은, 예컨대 불변 도메인을 대체한 류신 지퍼(예컨대 c-fos 및 c-jun)를 통해 이량체화된, 상이한 결합 특이성을 갖는 Fab 단편; 이중특이적 및 올리고특이적 1가- 및 올리고가 수용체, 예컨대 US5591828에 기재된 바와 같은, 예컨대 한 항체의 CH1 영역과 전형적으로 경쇄와 연합된 다른 항체의 VH 영역 사이에 폴리펩타이드 스페이서를 통해 결합된 2개의 항체(2개의 Fab 단편)의 VH-CH1 영역; 이중특이적 DNA-항체 컨주게이트, 예컨대 US5635602에 기재된 바와 같은, 예컨대 DNA의 이중 가닥 조각을 통한 항체 또는 Fab 단편의 가교; 이중특이적 융합 단백질, 예컨대 US5637481에 기재된 바와 같은, 예컨대 2개의 scFv를, 이들과 전체 불변 영역 사이에 친수성 나선 펩타이드 링커와 함께 함유하는 발현 작제물; 다가 및 다중특이적 결합 단백질, 예컨대 일반적으로 디아바디로 불리는, Ig 중쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제1 도메인, 및 Ig 경쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제2 도메인을 갖는 폴리펩타이드의 이량체(예컨대 US5837242에 기재된 바와 같은, 이중특이적, 삼중특이적 또는 사중특이적 분자를 생성하는 보다 고차원의 구조가 또한 개시됨); 예컨대 US5837821에 기재된 바와 같은, 이량체화되어 이중특이적/다가 분자를 형성할 수 있는, 결합된 VL 및 VH쇄가 항체 힌지 영역 및 CH3 영역에 펩타이드 스페이서에 의해 추가로 결합된 미니바디 작제물; 이중특이적 디아바디를 형성하기 위한 이량체를 형성할 수 있는, 짧은 펩타이드 링커(예를 들어, 5개 또는 10개 아미노산)를 사용하거나 링커가 전혀 없이 어느 하나의 배향으로 결합된 VH 및 VL 도메인, 예컨대 US5844094에 기재된 바와 같은, 삼량체 및 사량체; 예컨대 US5864019에 기재된 바와 같은, 일련의 FV(또는 scFv)를 형성하기 위해 VL 도메인과 추가로 연합된 C-말단에서 가교 가능한 기와의 펩타이드 결합에 의해 결합된 VH 도메인(또는 패밀리 구성원 내의 VL 도메인)의 스트링; 및 예컨대 US5869620에 기재된 바와 같은, 펩타이드 링커를 통해 결합된 VH 및 VL 도메인 둘 다가 scFv 또는 디아바디 유형 포맷을 모두 사용하여, 예컨대 동종2가, 이종2가, 3가 및 4가 구조를 형성하기 위해 비-공유 또는 화학적 가교를 통해 다가 구조로 조합된 단일쇄 결합 폴리펩타이드를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 추가의 예시적인 다중특이적 및 이중특이적 분자 및 이를 제조하는 방법은, 예를 들어 US5910573, US5932448, US5959083, US5989830, US6005079, US6239259, US6294353, US6333396, US6476198, US6511663, US6670453, US6743896, US6809185, US6833441, US7129330, US7183076, US7521056, US7527787, US7534866, US7612181, US2002004587A1, US2002076406A1, US2002103345A1, US2003207346A1, US2003211078A1, US2004219643A1, US2004220388A1, US2004242847A1, US2005003403A1, US2005004352A1, US2005069552A1, US2005079170A1, US2005100543A1, US2005136049A1, US2005136051A1, US2005163782A1, US2005266425A1, US2006083747A1, US2006120960A1, US2006204493A1, US2006263367A1, US2007004909A1, US2007087381A1, US2007128150A1, US2007141049A1, US2007154901A1, US2007274985A1, US2008050370A1, US2008069820A1, US2008152645A1, US2008171855A1, US2008241884A1, US2008254512A1, US2008260738A1, US2009130106A1, US2009148905A1, US2009155275A1, US2009162359A1, US2009162360A1, US2009175851A1, US2009175867A1, US2009232811A1, US2009234105A1, US2009263392A1, US2009274649A1, EP346087A2, WO0006605A2, WO02072635A2, WO04081051A1, WO06020258A2, WO2007044887A2, WO2007095338A2, WO2007137760A2, WO2008119353A1, WO2009021754A2, WO2009068630A1, WO9103493A1, WO9323537A1, WO9409131A1, WO9412625A2, WO9509917A1, WO9637621A2, WO9964460A1에서 확인된다. 상기 참조된 출원의 내용은 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
다른 구현예에서, 항-CD73 항체 분자(예컨대 단일특이적, 이중특이적, 또는 다중특이적 항체 분자)는 또 다른 파트너, 예컨대 단백질, 예컨대 1개, 또는 2개 이상의 사이토카인에, 예컨대 융합 분자, 예를 들어 융합 단백질로서 공유 결합되며, 예컨대 융합된다.
"융합 단백질" 및 "융합 폴리펩타이드"는 서로 공유 결합된 적어도 2개 부분을 갖는 폴리펩타이드를 나타내며, 각각의 부분은 상이한 특성을 가진 폴리펩타이드이다. 특성은 생물학적 특성, 예컨대 시험관내 또는 생체내 활성일 수 있다. 특성은 또한 단순한 화학적 또는 물리적 특성, 예컨대 표적 분자에 대한 결합, 반응의 촉매작용 등일 수 있다. 2개 부분은 단일 펩타이드 결합에 의해 또는 펩타이드 링커에 의해 직접 결합될 수 있지만, 서로 리딩 프레임 안에 있다.
본 발명은 상기 항체 분자를 인코딩하는 단리된 핵산 분자, 이의 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 핵산 분자에는 비제한적으로 RNA, 게놈 DNA 및 cDNA가 포함된다.
예시적인 항-CD73 항체 분자
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되거나; 표 1에 기재된 바와 같거나; 표 1에서의 뉴클레오티드 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 서열에 의해 인코딩되는 항체로부터의 적어도 하나의 항원-결합 영역, 예컨대 가변 영역 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되거나; 표 1에 기재된 바와 같거나; 표 1에서의 뉴클레오티드 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 서열에 의해 인코딩되는 항체로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되거나; 표 1에 기재된 바와 같거나; 표 1에서의 뉴클레오티드 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 서열에 의해 인코딩되는 항체로부터의 적어도 1개 또는 2개의 중쇄 가변 영역을 포함한다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되거나; 표 1에 기재된 바와 같거나; 표 1에서의 뉴클레오티드 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 서열에 의해 인코딩되는 항체로부터의 적어도 1개 또는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 IgG4, 예를 들어 인간 IgG4에 대한 중쇄 불변 영역이 포함된다. 또 다른 구현예에서, 인간 IgG4에는 Eu 넘버링에 따른 위치 228에 치환(예컨대 Ser에서 Pro으로의 치환)이 포함된다. 또 다른 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 IgG1, 예를 들어 인간 IgG1의 중쇄 불변 영역이 포함된다. 하나의 구현예에서, 인간 IgG1에는 Eu 넘버링에 따른 위치 297에 치환(예컨대 Asn에서 Ala으로의 치환)이 포함된다. 하나의 구현예에서, 인간 IgG1에는 Eu 넘버링에 따른 위치 265에 치환(예컨대 Asp의 Ala으로의 치환), Eu 넘버링에 따른 위치 329에 치환(예컨대 Pro의 Ala으로의 치환), 또는 둘 다가 포함된다. 하나의 구현예에서, 인간 IgG1에는 Eu 넘버링에 따른 위치 234에 치환(예컨대 Leu의 Ala으로의 치환), Eu 넘버링에 따른 위치 235에 치환(예컨대 Leu의 Ala으로의 치환), 또는 둘 다가 포함된다. 하나의 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 표 3에 나타낸 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 카파 경쇄 불변 영역, 예컨대 인간 카파 경쇄 불변 영역이 포함된다. 하나의 구현예에서, 경쇄 불변 영역은 표 3에 나타낸 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 서열을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 IgG4, 예컨대 인간 IgG4에 대한 중쇄 불변 영역, 및 카파 경쇄 불변 영역, 예컨대 인간 카파 경쇄 불변 영역, 예컨대 표 3에 나타낸 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 불변 영역이 포함된다. 또 다른 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 IgG1, 예컨대 인간 IgG1의 중쇄 불변 영역, 및 카파 경쇄 불변 영역, 예컨대 인간 카파 경쇄 불변 영역, 예컨대 표 3에 나타낸 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 불변 영역이 포함된다. 하나의 구현예에서, 인간 IgG1에는 Eu 넘버링에 따른 위치 297에 치환(예를 들어 Asn에서 Ala으로의 치환)이 포함된다. 하나의 구현예에서, 인간 IgG1에는 Eu 넘버링에 따른 위치 265에 치환, EU 넘버링에 따른 위치 329에 치환, 또는 둘 다(예컨대 위치 265에 Asp에서 Ala으로의 치환 및/또는 위치 329에 Pro에서 Ala으로의 치환)가 포함된다. 하나의 구현예에서, 인간 IgG1에는 Eu 넘버링에 따른 위치 234에 치환, Eu 넘버링에 따른 위치 235에 치환, 또는 둘 다(예컨대 위치 234에 Leu에서 Ala으로의 치환 및/또는 위치 235에 Leu에서 Ala으로의 치환)가 포함된다.
또 다른 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398의; 또는 표 1에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하거나; 표 1에서의 뉴클레오티드 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 서열에 의해 인코딩되는, 중쇄 가변 영역 및 불변 영역, 경쇄 가변 영역 및 불변 영역, 또는 둘 다가 포함된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되거나; 표 1에 기재된 바와 같은, 또는 표 1에서의 뉴클레오티드 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 서열에 의해 인코딩되는 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)이 포함된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 표 1에 나타내거나, 표 1에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 1에 나타낸, 또는 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실을 갖는다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 중쇄 CDR에 치환, 예컨대 중쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에 하나 이상의 치환이 포함된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되거나; 표 1에 기재된 바와 같은, 또는 표 1에서의 뉴클레오티드 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 서열에 의해 인코딩되는 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)이 포함된다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 표 1에 나타내거나, 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)이 포함된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 1에 나타내거나, 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 CDR 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 표 1에 나타내거나, 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)이 포함된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 1에 나타내거나, 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 CDR 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실을 갖는다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 표 1에 나타내거나, 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)이 포함된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 1에 나타내거나, 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 CDR 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실을 갖는다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되거나; 표 1에 기재된 바와 같은; 또는 표 1에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 항체로부터의 모든 6개의 CDR, 또는 밀접하게 관련된 CDR, 예컨대 동일하거나 적어도 1개의 아미노산 변경을, 그러나 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예컨대 치환, 결실 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 갖는 CDR이 포함된다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 임의의 CDR이 포함할될 수 있다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 중쇄 CDR에 치환, 예컨대 중쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 하나 이상의 치환이 포함된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되거나; 표 1에 기재된 바와 같은; 또는 표 1에서의 뉴클레오티드 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는); 또는 표 1에 나타낸 Kabat 등에 따른 1개, 2개, 또는 3개의 CDR 대비 적어도 1개의 아미노산 변경을, 그러나 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예컨대 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 Kabat 등에 따른 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR(예컨대 표 1에 나타낸 바와 같은 Kabat 정의에 따른 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR)이 포함된다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되는; 또는 표 1에서의 뉴클레오티드 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는); 또는 표 1에 나타낸 Kabat 등에 따른 1개, 2개, 또는 3개의 CDR 대비 적어도 1개의 아미노산 변경을, 그러나 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경 이하의 변경(예컨대 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 Kabat 등에 따른 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR(예컨대 표 1에 나타낸 바와 같은 Kabat 정의에 따른 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR)이 포함된다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되거나; 표 1에 기재된 바와 같은; 또는 표 1에서의 뉴클레오티드 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는); 또는 표 1에 나타낸 Kabat 등에 따른 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 CDR 대비 적어도 하나의 아미노산 변경을, 그러나 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예컨대 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 Kabat 등에 따른 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 CDR(예컨대 표 1에 나타낸 바와 같은 Kabat 정의에 따른 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 CDR)이 포함된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되거나; 표 1에 기재된 바와 같은; 또는 표 1에서의 뉴클레오티드 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는); 또는 표 1에 나타낸 Kabat 등에 따른 모든 6개의 CDR 대비 적어도 하나의 아미노산 변경을, 그러나 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예컨대 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 Kabat 등에 따른 모든 6개의 CDR(예컨대 표 1에 나타낸 바와 같은 Kabat 정의에 따른 모든 6개의 CDR)이 포함된다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 임의의 CDR이 포함될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되거나; 표 1에 기재된 바와 같은; 또는 표 1의 뉴클레오티드 서열; 또는 적어도 CD73과 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산; 또는 표 1에 나타낸 Chothia 등에 따른 1개, 2개 또는 3개의 초가변 루프 대비 적어도 1개의 아미노산 변경을, 그러나 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 Chothia 초가변 루프(예컨대 표 1에 나타낸 바와 같은 Chothia 정의에 따른 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 초가변 루프)가 포함된다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되거나; 표 1에 기재된 바와 같은; 또는 적어도 표 1의 뉴클레오티드 서열; 또는 CD73과 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산; 또는 표 1에 나타낸 Chothia 등에 따른 1개, 2개 또는 3개의 초가변 루프 대비 적어도 1개의 아미노산 변경을, 그러나 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 Chothia 초가변 루프(예컨대 표 1에 나타낸 바와 같은 Chothia 정의에 따른 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 초가변 루프)가 포함된다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되거나; 표 1에 기재된 바와 같은; 또는 표 1의 뉴클레오티드 서열; 또는 CD73과 접촉하는 초가변 루프로부터의 적어도 아미노산; 또는 표 1에 나타낸 Chothia 등에 따른 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 초가변 루프 대비 적어도 1개의 아미노산 변경을, 그러나 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 Chothia 초가변 루프(예컨대 표 1에 나타낸 바와 같은 Chothia 정의에 따른 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 초가변 루프)가 포함된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되거나; 표 1에 기재된 바와 같은; 또는 표 1의 뉴클레오티드 서열; 또는 CD73과 접촉하는 초가변 루프로부터의 적어도 아미노산; 또는 표 1에 나타낸 Chothia 등에 따른 모든 6개의 초가변 루프 대비 적어도 1개의 아미노산 변경을, 그러나 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 항체의 모든 6개 초가변 루프(예컨대 표 1에 나타낸 바와 같은 Chothia 정의에 따른 모든 6개의 초가변 루프)가 포함된다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 임의의 초가변 루프가 포함될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되는 항체의 대응하는 초가변 루프와 동일한 정규 구조, 예컨대 본원에 기재된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 적어도 루프 1 및/또는 루프 2와 동일한 정규 구조를 갖는 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 초가변 루프가 포함된다. 예컨대 초가변 루프 정규 구조의 설명에 대해서는 문헌[Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798]을 참고한다. 이들 구조는 이들 참고문헌에 기재된 표의 검토에 의해 결정될 수 있다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 Kabat 등 및 Chothia 등에 따라 정의된 CDR 또는 초가변 루프의 조합이 포함된다.
하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 Kabat 및 Chothia 정의에 따른 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되는; 또는 표 1에서의 뉴클레오티드 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 또는 표 1에 나타낸 Kabat 및/또는 Chothia에 따른 1개, 2개, 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프 대비 적어도 1개의 아미노산 변경을, 그러나 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예컨대 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프(예컨대 표 1에 나타낸 바와 같은 Kabat 및 Chothia 정의에 따른 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프)가 포함된다.
또 다른 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 Kabat 및 Chothia 정의에 따른 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되는; 또는 표 1에서의 뉴클레오티드 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는); 또는 표 1에 나타낸 Kabat 및/또는 Chothia에 따른 1개, 2개, 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프 대비 적어도 1개의 아미노산 변경을, 그러나 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예컨대 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프(예컨대 표 1에 나타낸 바와 같은 Kabat 및 Chothia 정의에 따른 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프)가 포함된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되거나; 표 1에 기재된 바와 같은; 또는 표 1에서의 뉴클레오티드 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는); 또는 표 1에 나타낸 IMGT 정의에 따른 1개, 2개, 또는 3개의 CDR 대비 적어도 1개의 아미노산 변경을, 그러나 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예컨대 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 IMGT 정의에 따른 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR(예컨대 표 1에 나타낸 바와 같은 IMGT 정의에 따른 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR)이 포함된다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 항체 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되는; 또는 표 1에서의 뉴클레오티드 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는); 또는 표 1에 나타낸 IMGT 정의에 따른 1개, 2개, 또는 3개의 CDR 대비 적어도 1개의 아미노산 변경을, 그러나 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예컨대 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 IMGT 정의에 따른 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR(예컨대 표 1에 나타낸 바와 같은 IMGT 정의에 따른 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR)이 포함된다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되거나; 표 1에 기재된 바와 같은; 또는 표 1에서의 뉴클레오티드 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는); 또는 표 1에 나타낸 IMGT 정의에 따른 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 CDR 대비 적어도 1개의 아미노산 변경을, 그러나 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예컨대 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 본원에 기재된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 IMGT 정의에 따른 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 CDR(예컨대 표 1에 나타낸 바와 같은 IMGT 정의에 따른 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 CDR)이 포함된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되거나; 표 1에 기재된 바와 같은; 또는 표 1에서의 뉴클레오티드 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는); 또는 표 1에 나타낸 IMGT 정의에 따른 모든 6개의 CDR 대비 적어도 1개의 아미노산 변경을, 그러나 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예컨대 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 IMGT 정의에 따른 모든 6개의 CDR(예컨대 표 1에 나타낸 바와 같은 IMGT 정의에 따른 모든 6개의 CDR)이 포함된다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 임의의 CDR이 포함될 수 있다.
항-CD73 항체 분자는 Kabat 및 Chothia 정의에 따른 CDR 또는 초가변 루프의 임의의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 표 1의 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 Chothia 초가변 루프, 또는 적어도 CD73과 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산이 포함된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 표 1의 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 Chothia 초가변 루프, 또는 적어도 CD73과 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산이 포함된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 표 1의 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 Kabat 초가변 루프, 또는 적어도 CD73과 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산이 포함된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 표 1의 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 Kabat 초가변 루프, 또는 적어도 CD73과 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산이 포함된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 표 1의 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 IMGT 초가변 루프, 또는 적어도 CD73과 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산이 포함된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 표 1의 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 IMGT 초가변 루프, 또는 적어도 CD73과 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산이 포함된다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 표 1의 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 초가변 루프, 또는 적어도 CD73과 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산이 포함된다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 표 1의 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 모든 6개의 초가변 루프, 또는 적어도 CD73과 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산, 또는 적어도 CD73과 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산, 또는 밀접하게 관련된 초가변 루프, 예컨대 동일하거나 적어도 1개의 아미노산 변경을, 그러나 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예컨대 치환, 예컨대 보존적 치환, 결실, 또는 삽입)을 갖는 초가변 루프가 포함된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 본원에 기재된 항체, 예컨대 표 1의 항체의 대응하는 초가변 루프와 동일한 정규 구조, 예컨대 본원에 기재된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 적어도 루프 1 및/또는 루프 2와 동일한 정규 구조를 갖는 적어도 1개, 2개 또는 3개의 초가변 루프가 포함된다. 예컨대 초가변 루프 정규 구조의 설명에 대해서는 문헌[Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798]을 참고한다. 이들 구조는 이들 참고문헌에 기재된 표의 검토에 의해 결정될 수 있다. 하나의 구현예, 예컨대 가변 영역, CDR(예컨대 Chothia, Kabat, 또는 IMGT CDR) 또는 본원에서, 예컨대 표 1에서 언급되는 다른 서열을 포함하는 구현예에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자, 이중특이적 항체 분자이거나, 항체의 항원 결합 단편을 포함하는 항체 분자, 예컨대 절반 항체 또는 절반 항체의 항원 결합 단편이다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자의 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다에는 본원에 개시된 아미노산과 실질적으로 동일한, 예컨대 본원에 기재된 항체, 예컨대 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되는 항체의 가변 영역과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는; 표 1에 기재된 바와 같은; 또는 표 1에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는; 또는 본원에 기재된 항체의 가변 영역과 적어도 1개 또는 5개 잔기가, 그러나 40개, 30개, 20개, 또는 10개 미만의 잔기가 상이한 아미노산 서열이 포함된다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 또는 둘 다에는 본원에 기재된 핵산 서열 또는 예컨대 저 엄격성, 중간 엄격성, 또는 고 엄격성 또는 본원에 기재된 다른 혼성화 조건 하에서 본원에 기재된 핵산 서열(예컨대 표 1에 나타낸 바와 같은 핵산 서열) 또는 그의 상보체에 혼성화하는 핵산에 의해 인코딩되는 아미노산 서열이 포함된다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 표 1에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖거나, 표 1에 나타낸 서열과 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 서열)을 갖는 적어도 1개, 2개, 3개 또는 4개의 항원-결합 영역, 예컨대 가변 영역을 포함한다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자에는 표 1의 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 뉴클레오티드 서열 중 임의의 하나와 실질적으로 동일한 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖거나, 표 1에 나타낸 서열과 3개, 6개, 15개, 30개, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 서열)을 갖는 핵산에 의해 인코딩되는 VH 및/또는 VL 도메인이 포함된다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 표 1에 나타낸 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의(예컨대 모든) CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 표 1에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의(예컨대 모든) CDR을 포함한다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 표 1에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의(예컨대 모든) CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예컨대 표 1에 요약된 바와 같은, 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되는 항체의 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 또는 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의(예컨대 모든) CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예컨대 표 1에 요약된 바와 같은, 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, 또는 398로부터 선택되는 항체의 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 1개, 2개, 또는 3개 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의(예컨대 모든) CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 본원에 기재된, 예컨대 표 1에 기재된 모든 6개의 CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 분자는 서열이 동일하거나, 본원에 기재된 가변 영역(예컨대 본원에 개시된 FR 영역)과 1개, 2개, 3개 또는 4개의 아미노산이 상이한 가변 영역을 갖는다.
하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 GGLYGSGSYLSDFDL(SEQ ID NO: 37)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 ESQESPYNNWFDP(SEQ ID NO: 3)의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 각각 표 2에 개시되는, SEQ ID NO: 88의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 89의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 각각 표 2에 개시되는, SEQ ID NO: 90의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 91의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 각각 표 2에 개시되는, SEQ ID NO: 122의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 123의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 51의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 52의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 53의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 각각 표 2에 개시되는, SEQ ID NO: 124의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 125의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 17의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 18의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 19의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 각각 표 2에 개시되는, SEQ ID NO: 126의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 89의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 각각 표 2에 개시되는, SEQ ID NO: 127의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 91의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 각각 표 2에 개시되는, SEQ ID NO: 128의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 129의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 54의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 52의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 각각 표 2에 개시되는, SEQ ID NO: 130의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 131의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 9의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 20의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 18의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 각각 표 2에 개시되는, SEQ ID NO: 189의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 89의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 각각 표 2에 개시되는, SEQ ID NO: 196의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 91의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 9의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 36의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 72의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 136의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 146의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 154의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 61의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 60의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 26의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 163의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 162의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 39의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 40의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 51의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 52의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 53의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 73의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 74의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 51의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 52의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 53의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 82의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 74의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 51의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 52의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 53의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 138의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 139의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 51의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 52의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 53의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 147의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 148의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 51의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 52의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 53의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 155의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 156의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 51의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 52의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 53의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 62의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 63의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 17의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 18의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 19의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 27의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 28의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 17의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 18의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 19의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 5의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 6의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 17의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 18의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 19의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 164의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 165의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 17의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 18의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 19의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 35의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 36의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 70의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 81의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 135의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 136의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 145의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 146의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 153의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 154의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 59의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 60의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 25의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 26의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 1의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 161의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 162의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 41의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 42의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 54의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 52의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 75의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 76의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 54의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 52의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 83의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 76의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 54의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 52의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 140의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 141의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 54의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 52의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 149의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 150의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 54의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 52의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 157의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 158의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 54의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 52의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 64의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 65의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 9의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 20의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 18의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 29의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 30의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 9의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 20의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 18의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 7의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 8의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 9의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 20의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 18의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 166의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 167의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 9의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 20의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 18의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 190의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 36의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 191의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 192의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 193의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 136의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 194의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 146의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 195의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 154의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 197의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 60의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 9의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 198의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 26의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 9의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 199의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 9의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 200의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 162의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 9의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 항체는 임의의 SEQ ID NO: 44, 77, 84, 142, 151, 또는 159와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 항체는 임의의 SEQ ID NO: 66, 31, 10, 또는 168과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 항체는 임의의 SEQ ID NO: 55 또는 21과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 항체는 임의의 SEQ ID NO: 46, 79, 86, 114, 116, 또는 117과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 항체는 임의의 SEQ ID NO: 68, 33, 12, 115, 113, 또는 112와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 항체는 임의의 SEQ ID NO: 57 또는 23과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 44와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO: 55와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 77과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO: 55와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 84와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO: 55와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 142와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO: 55와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 151과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO: 55와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 159와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO: 55와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 66과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO: 21과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 31과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO: 21과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 10과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO: 21과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 168과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO: 21과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 46과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 SEQ ID NO: 57과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 79와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 SEQ ID NO: 57과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 86과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 SEQ ID NO: 57과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 114와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 SEQ ID NO: 57과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 116과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 SEQ ID NO: 57과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 117과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 SEQ ID NO: 57과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 68과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 SEQ ID NO: 23과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 33과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 SEQ ID NO: 23과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 12와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 SEQ ID NO: 23과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 115와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 SEQ ID NO: 23과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 113과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 SEQ ID NO: 23과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 112와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 SEQ ID NO: 23과 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 81, 201, 37, 205, 206, 및 207의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 38, 201, 37, 205, 206, 및 207의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 82, 202, 37, 208, 209, 및 228의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 83, 203, 43, 229, 209, 및 207의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 192, 201, 43, 205, 206, 및 207의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 204 및 230의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH 및 VL을 포함한다.
다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 81, 231, 37, 205, 206, 및 207의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 38, 231, 37, 205, 206, 및 207의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 82, 232, 37, 208, 209, 및 228의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 83, 233, 43, 229, 209, 및 207의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 192, 231, 43, 205, 206, 및 207의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 234 및 230의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH 및 VL을 포함한다.
다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 235, 236, 237, 246, 15, 및 247의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 238, 236, 237, 246, 15, 및 247의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 239, 240, 237, 248, 18, 및 249의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 241, 242, 243, 250, 18, 및 247의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 244, 236, 243, 246, 15, 및 247의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 245 및 251의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH 및 VL을 포함한다.
다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 252, 253, 254, 262, 263, 및 264의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 255, 253, 254, 262, 263, 및 264의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 155, 256, 254, 265, 266, 및 267의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 257, 258, 259, 268, 266, 및 264의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 260, 253, 259, 262, 263, 및 264의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 261 및 269의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH 및 VL을 포함한다.
다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 287, 288, 289, 298, 49, 및 299의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 290, 288, 289, 298, 49, 및 299의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 291, 292, 289, 300, 52, 및 301의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 293, 294, 295, 302, 52, 및 299의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 296, 288, 295, 298, 49, 및 299의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 297 및 303의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH 및 VL을 포함한다.
다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 304, 305, 306, 14, 15, 및 314의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 61, 305, 306, 14, 15, 및 314의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 307, 308, 306, 17, 18, 및 315의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 309, 310, 311, 20, 18, 및 314의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 312, 305, 311, 14, 15, 및 314의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 313 및 316의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH 및 VL을 포함한다.
다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 317, 318, 319, 14, 15, 및 328의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 320, 318, 319, 14, 15, 및 328의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 321, 322, 319, 17, 18, 및 329의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 323, 324, 325, 20, 18, 및 328의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 326, 318, 325, 14, 15, 및 328의 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 각각 SEQ ID NO: 327 및 330의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%(예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH 및 VL을 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 항체 분자는 전체 항체, 이중특이적 항체, Fab, F(ab')2, Fv 또는 단쇄 Fv 단편(scFv)으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 상기 항체 분자는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로부터 선택되는 중쇄 불변 영역을 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 항체 분자는 카파 또는 람다의 경쇄 불변 영역으로부터 선택되는 경쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 표 1에 개시된 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄 불변 영역, 및/또는 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 표 3에 개시된 중쇄 불변 영역, 및/또는 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 92~103, 119, 및 120으로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 104의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변 영역을 포함한다.
항-CD73 항체의 예시적인 서열이 아래에서 표 1 및 2에 기재된다.
| 358 | ||
| SEQ ID NO: 1(조합) | HCDR1 | GGSISGRYWS |
| SEQ ID NO: 2(조합) | HCDR2 | YIYGTGSTNYNPSLKS |
| SEQ ID NO: 3(조합) | HCDR3 | ESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 4(Kabat) | HCDR1 | GRYWS |
| SEQ ID NO: 2(Kabat) | HCDR2 | YIYGTGSTNYNPSLKS |
| SEQ ID NO: 3(Kabat) | HCDR3 | ESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 5(Chothia) | HCDR1 | GGSISGR |
| SEQ ID NO: 6(Chothia) | HCDR2 | YGTGS |
| SEQ ID NO: 3(Chothia) | HCDR3 | ESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 7(IMGT) | HCDR1 | GGSISGRY |
| SEQ ID NO: 8(IMGT) | HCDR2 | IYGTGST |
| SEQ ID NO: 9(IMGT) | HCDR3 | ARESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 199(대안적) | HCDR1 | GSISGRYWS |
| SEQ ID NO: 2(대안적) | HCDR2 | YIYGTGSTNYNPSLKS |
| SEQ ID NO: 9(대안적) | HCDR3 | ARESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 10 | VH | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGRYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGTGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: 11 | DNA VH | CAAGTGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCCTCCGAGACACTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCGGCTCCATCTCCGGCCGGTACTGGTCTTGGATCCGGCAGCCTCCCGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTACGGCACCGGCTCCACCAACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGTCCCAGGAATCCCCTTACAACAATTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCT |
| SEQ ID NO: 12 | 358.A 중쇄 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGRYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGTGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX, 여기서 X는 K이거나 존재하지 않는다. |
| SEQ ID NO: 13 | 358.A DNA 중쇄 | CAAGTGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCCTCCGAGACACTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCGGCTCCATCTCCGGCCGGTACTGGTCTTGGATCCGGCAGCCTCCCGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTACGGCACCGGCTCCACCAACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGTCCCAGGAATCCCCTTACAACAATTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCTGCTTCCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCAGCGTCGTGACCGTGCCCTCCTCCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGACAAGCGGGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCTCCTTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAAGATCCCGAAGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCTCCAGCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAAGTGTACACCCTGCCTCCCAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTGTCCCTGACTTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGCX1X2X3, 여기서 X1은 A이며, X2는 A이고, X3은 G이거나; X1은 존재하지 않으며, X2는 존재하지 않고, X3은 존재하지 않는다. |
| SEQ ID NO: 112 | 358.B 중쇄 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGRYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGTGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX, 여기서 X는 K이거나 존재하지 않는다. |
| SEQ ID NO: 14(조합) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(조합) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 16(조합) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| SEQ ID NO: 14(Kabat) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(Kabat) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 16(Kabat) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| SEQ ID NO: 17(Chothia) | LCDR1 | SQGISSW |
| SEQ ID NO: 18(Chothia) | LCDR2 | AAS |
| SEQ ID NO: 19(Chothia) | LCDR3 | GNSFPR |
| SEQ ID NO: 20(IMGT) | LCDR1 | QGISSW |
| SEQ ID NO: 18(IMGT) | LCDR2 | AAS |
| SEQ ID NO: 16(IMGT) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| SEQ ID NO: 14(대안적) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(대안적) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 16(대안적) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| SEQ ID NO: 21 | VL | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 22 | DNA VL | GACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCTCCGTGTCCGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGGGCATCTCCAGCTGGCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAGCCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGGCAACTCCTTCCCTCGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAG |
| SEQ ID NO: 23 | 경쇄 | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| SEQ ID NO: 24 | DNA 경쇄 | GACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCTCCGTGTCCGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGGGCATCTCCAGCTGGCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAGCCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGGCAACTCCTTCCCTCGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGC |
| 356 | ||
| SEQ ID NO: 25(조합) | HCDR1 | GGSIEGRYWS |
| SEQ ID NO: 26(조합) | HCDR2 | YIYGSGSTKYNPSLKS |
| SEQ ID NO: 3(조합) | HCDR3 | ESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 4(Kabat) | HCDR1 | GRYWS |
| SEQ ID NO: 26(Kabat) | HCDR2 | YIYGSGSTKYNPSLKS |
| SEQ ID NO: 3(Kabat) | HCDR3 | ESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 27(Chothia) | HCDR1 | GGSIEGR |
| SEQ ID NO: 28(Chothia) | HCDR2 | YGSGS |
| SEQ ID NO: 3(Chothia) | HCDR3 | ESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 29(IMGT) | HCDR1 | GGSIEGRY |
| SEQ ID NO: 30(IMGT) | HCDR2 | IYGSGST |
| SEQ ID NO: 9(IMGT) | HCDR3 | ARESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 198(대안적) | HCDR1 | GSIEGRYWS |
| SEQ ID NO: 26(대안적) | HCDR2 | YIYGSGSTKYNPSLKS |
| SEQ ID NO: 9(대안적) | HCDR3 | ARESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 31 | VH | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIEGRYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGSGSTKYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: 32 | DNA VH | CAAGTGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCCTCCGAGACACTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCGGCTCTATCGAGGGCCGGTACTGGTCCTGGATCCGGCAGCCTCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTACGGCTCCGGCTCCACCAAGTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGTCCCAGGAATCCCCTTACAACAATTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCT |
| SEQ ID NO: 33 | 356.A 중쇄 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIEGRYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGSGSTKYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX, 여기서 X는 K이거나 존재하지 않는다. |
| SEQ ID NO: 34 | 356.A DNA 중쇄 | CAAGTGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCCTCCGAGACACTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCGGCTCTATCGAGGGCCGGTACTGGTCCTGGATCCGGCAGCCTCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTACGGCTCCGGCTCCACCAAGTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGTCCCAGGAATCCCCTTACAACAATTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCTGCCTCCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCAGCGTCGTGACCGTGCCCTCCTCCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGACAAGCGGGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCTCCTTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAAGATCCCGAAGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCTCCAGCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAAGTGTACACCCTGCCTCCCAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTGTCCCTGACTTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGC X1X2X3, 여기서 X1은 A이며, X2는 A이고, X3은 G이거나; X1은 존재하지 않으며, X2는 존재하지 않고, X3은 존재하지 않는다. |
| SEQ ID NO: 113 | 356.B 중쇄 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIEGRYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGSGSTKYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX, 여기서 X는 K이거나 존재하지 않는다. |
| SEQ ID NO: 14(조합) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(조합) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 16(조합) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| SEQ ID NO: 14(Kabat) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(Kabat) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 16(Kabat) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| SEQ ID NO: 17(Chothia) | LCDR1 | SQGISSW |
| SEQ ID NO: 18(Chothia) | LCDR2 | AAS |
| SEQ ID NO: 19(Chothia) | LCDR3 | GNSFPR |
| SEQ ID NO: 20(IMGT) | LCDR1 | QGISSW |
| SEQ ID NO: 18(IMGT) | LCDR2 | AAS |
| SEQ ID NO: 16(IMGT) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| SEQ ID NO: 14(대안적) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(대안적) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 16(대안적) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| SEQ ID NO: 21 | VL | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 22 | DNA VL | GACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCTCCGTGTCCGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGGGCATCTCCAGCTGGCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAGCCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGGCAACTCCTTCCCTCGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAG |
| SEQ ID NO: 23 | 경쇄 | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| SEQ ID NO: 24 | DNA 경쇄 | GACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCTCCGTGTCCGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGGGCATCTCCAGCTGGCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAGCCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGGCAACTCCTTCCCTCGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGC |
| 373 | ||
| SEQ ID NO: 35(조합) | HCDR1 | GFTFHRYAMS |
| SEQ ID NO: 36(조합) | HCDR2 | AISGSGMNTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 37(조합) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 38(Kabat) | HCDR1 | RYAMS |
| SEQ ID NO: 36(Kabat) | HCDR2 | AISGSGMNTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 37(Kabat) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 39(Chothia) | HCDR1 | GFTFHRY |
| SEQ ID NO: 40(Chothia) | HCDR2 | SGSGMN |
| SEQ ID NO: 37(Chothia) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 41(IMGT) | HCDR1 | GFTFHRYA |
| SEQ ID NO: 42(IMGT) | HCDR2 | ISGSGMNT |
| SEQ ID NO: 43(IMGT) | HCDR3 | ARGGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 190(대안적) | HCDR1 | FTFHRYAMS |
| SEQ ID NO: 36(대안적) | HCDR2 | AISGSGMNTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 43(대안적) | HCDR3 | ARGGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 44 | VH | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFHRYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGMNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: 45 | DNA VH | GAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCCACAGATACGCCATGTCCTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCGCCATCTCCGGCTCCGGCATGAACACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCGGCCTGTACGGCTCCGGCTCCTACCTGTCCGACTTCGACCTGTGGGGCAGAGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCC |
| SEQ ID NO: 46 | 373.A 중쇄 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFHRYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGMNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX, 여기서 X는 K이거나 존재하지 않는다. |
| SEQ ID NO: 47 | 373.A DNA 중쇄 | GAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCCACAGATACGCCATGTCCTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCGCCATCTCCGGCTCCGGCATGAACACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCGGCCTGTACGGCTCCGGCTCCTACCTGTCCGACTTCGACCTGTGGGGCAGAGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCCGCCTCCACAAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCAGCGTCGTGACCGTGCCCTCCTCCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGACAAGCGGGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCTCCTTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAAGATCCCGAAGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCTCCAGCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAAGTGTACACCCTGCCTCCCAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTGTCCCTGACTTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGC X1X2X3, 여기서 X1은 A이며, X2는 A이고, X3은 G이거나; X1은 존재하지 않으며, X2는 존재하지 않고, X3은 존재하지 않는다. |
| SEQ ID NO: 114 | 373.B 중쇄 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFHRYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGMNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX, 여기서 X는 K이거나 존재하지 않는다. |
| SEQ ID NO: 48(조합) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(조합) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(조합) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 48(Kabat) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(Kabat) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(Kabat) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 51(Chothia) | LCDR1 | SQSVGSN |
| SEQ ID NO: 52(Chothia) | LCDR2 | GAS |
| SEQ ID NO: 53(Chothia) | LCDR3 | HNAFPY |
| SEQ ID NO: 54(IMGT) | LCDR1 | QSVGSN |
| SEQ ID NO: 52(IMGT) | LCDR2 | GAS |
| SEQ ID NO: 50(IMGT) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 48(대안적) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(대안적) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(대안적) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 55 | VL | EIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 56 | DNA VL | GAGATCGTGCTGACACAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCCAGTCCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTACCAGAGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGCACAACGCCTTCCCTTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAG |
| SEQ ID NO: 57 | 경쇄 | EIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| SEQ ID NO: 58 | DNA 경쇄 | GAGATCGTGCTGACACAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCCAGTCCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTACCAGAGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGCACAACGCCTTCCCTTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGC |
| 350 | ||
| SEQ ID NO: 59(조합) | HCDR1 | GGSIERYYWS |
| SEQ ID NO: 60(조합) | HCDR2 | YIYGRGSTNYNPSLKS |
| SEQ ID NO: 3(조합) | HCDR3 | ESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 61(Kabat) | HCDR1 | RYYWS |
| SEQ ID NO: 60(Kabat) | HCDR2 | YIYGRGSTNYNPSLKS |
| SEQ ID NO: 3(Kabat) | HCDR3 | ESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 62(Chothia) | HCDR1 | GGSIERY |
| SEQ ID NO: 63(Chothia) | HCDR2 | YGRGS |
| SEQ ID NO: 3(Chothia) | HCDR3 | ESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 64(IMGT) | HCDR1 | GGSIERYY |
| SEQ ID NO: 65(IMGT) | HCDR2 | IYGRGST |
| SEQ ID NO: 9(IMGT) | HCDR3 | ARESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 197(대안적) | HCDR1 | GSIERYYWS |
| SEQ ID NO: 60(대안적) | HCDR2 | YIYGRGSTNYNPSLKS |
| SEQ ID NO: 9(대안적) | HCDR3 | ARESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 66 | VH | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIERYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGRGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: 67 | DNA VH | CAAGTGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCCTCCGAGACACTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCGGCTCCATCGAGCGGTACTACTGGTCCTGGATCCGGCAGCCTCCCGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTACGGCAGAGGCTCCACCAACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGTCCCAGGAATCCCCTTACAACAATTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCT |
| SEQ ID NO: 68 | 350.A 중쇄 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIERYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGRGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX, 여기서 X는 K이거나 존재하지 않는다. |
| SEQ ID NO: 69 | 350.A DNA 중쇄 | CAAGTGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCCTCCGAGACACTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCGGCTCCATCGAGCGGTACTACTGGTCCTGGATCCGGCAGCCTCCCGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTACGGCAGAGGCTCCACCAACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGTCCCAGGAATCCCCTTACAACAATTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCTGCCTCCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCAGCGTCGTGACCGTGCCCTCCTCCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGACAAGCGGGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCTCCTTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAAGATCCCGAAGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCTCCAGCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAAGTGTACACCCTGCCTCCCAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTGTCCCTGACTTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGC X1X2X3, 여기서 X1은 A이며, X2는 A이고, X3은 G이거나; X1은 존재하지 않으며, X2는 존재하지 않고, X3은 존재하지 않는다. |
| SEQ ID NO: 115 | 350.B 중쇄 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIERYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGRGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX, 여기서 X는 K이거나 존재하지 않는다. |
| SEQ ID NO: 331 | 350 Fab 중쇄 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIERYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGRGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGP |
| SEQ ID NO: 14(조합) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(조합) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 16(조합) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| SEQ ID NO: 14(Kabat) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(Kabat) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 16(Kabat) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| SEQ ID NO: 17(Chothia) | LCDR1 | SQGISSW |
| SEQ ID NO: 18(Chothia) | LCDR2 | AAS |
| SEQ ID NO: 19(Chothia) | LCDR3 | GNSFPR |
| SEQ ID NO: 20(IMGT) | LCDR1 | QGISSW |
| SEQ ID NO: 18(IMGT) | LCDR2 | AAS |
| SEQ ID NO: 16(IMGT) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| SEQ ID NO: 14(대안적) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(대안적) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 16(대안적) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| SEQ ID NO: 21 | VL | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 22 | DNA VL | GACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCTCCGTGTCCGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGGGCATCTCCAGCTGGCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAGCCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGGCAACTCCTTCCCTCGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAG |
| SEQ ID NO: 23 | 경쇄 | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| SEQ ID NO: 24 | DNA 경쇄 | GACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCTCCGTGTCCGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGGGCATCTCCAGCTGGCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAGCCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGGCAACTCCTTCCCTCGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGC |
| 374 | ||
| SEQ ID NO: 70(조합) | HCDR1 | GFTFSYNAMS |
| SEQ ID NO: 71(조합) | HCDR2 | SISGTGGSTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 37(조합) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 72(Kabat) | HCDR1 | YNAMS |
| SEQ ID NO: 71(Kabat) | HCDR2 | SISGTGGSTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 37(Kabat) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 73(Chothia) | HCDR1 | GFTFSYN |
| SEQ ID NO: 74(Chothia) | HCDR2 | SGTGGS |
| SEQ ID NO: 37(Chothia) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 75(IMGT) | HCDR1 | GFTFSYNA |
| SEQ ID NO: 76(IMGT) | HCDR2 | ISGTGGST |
| SEQ ID NO: 43(IMGT) | HCDR3 | ARGGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 191(대안적) | HCDR1 | FTFSYNAMS |
| SEQ ID NO: 71(대안적) | HCDR2 | SISGTGGSTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 43(대안적) | HCDR3 | ARGGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 77 | VH | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSYNAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: 78 | DNA VH | GAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCTCCTACAACGCCATGTCCTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCTCCATCTCCGGCACCGGCGGCTCCACCTACTACGCCGACTCTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCGGCCTGTACGGCTCCGGCTCCTACCTGTCCGACTTCGACCTGTGGGGCAGAGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCC |
| SEQ ID NO: 79 | 374.A 중쇄 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSYNAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX, 여기서 X는 K이거나 존재하지 않는다. |
| SEQ ID NO: 80 | 374.A DNA 중쇄 | GAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCTCCTACAACGCCATGTCCTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCTCCATCTCCGGCACCGGCGGCTCCACCTACTACGCCGACTCTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCGGCCTGTACGGCTCCGGCTCCTACCTGTCCGACTTCGACCTGTGGGGCAGAGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCCGCCTCCACAAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCAGCGTCGTGACCGTGCCCTCCTCCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGACAAGCGGGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCTCCTTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAAGATCCCGAAGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCTCCAGCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAAGTGTACACCCTGCCTCCCAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTGTCCCTGACTTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGC X1X2X3, 여기서 X1은 A이며, X2는 A이고, X3은 G이거나; X1은 존재하지 않으며, X2는 존재하지 않고, X3은 존재하지 않는다. |
| SEQ ID NO: 116 | 374.B 중쇄 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSYNAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX, 여기서 X는 K이거나 존재하지 않는다. |
| SEQ ID NO: 48(조합) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(조합) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(조합) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 48(Kabat) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(Kabat) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(Kabat) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 51(Chothia) | LCDR1 | SQSVGSN |
| SEQ ID NO: 52(Chothia) | LCDR2 | GAS |
| SEQ ID NO: 53(Chothia) | LCDR3 | HNAFPY |
| SEQ ID NO: 54(IMGT) | LCDR1 | QSVGSN |
| SEQ ID NO: 52(IMGT) | LCDR2 | GAS |
| SEQ ID NO: 50(IMGT) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 48(대안적) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(대안적) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(대안적) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 55 | VL | EIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 56 | DNA VL | GAGATCGTGCTGACACAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCCAGTCCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTACCAGAGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGCACAACGCCTTCCCTTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAG |
| SEQ ID NO: 57 | 경쇄 | EIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| SEQ ID NO: 58 | DNA 경쇄 | GAGATCGTGCTGACACAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCCAGTCCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTACCAGAGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGCACAACGCCTTCCCTTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGC |
| 379 | ||
| SEQ ID NO: 81(조합) | HCDR1 | GFTFSRYAMS |
| SEQ ID NO: 71(조합) | HCDR2 | SISGTGGSTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 37(조합) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 38(Kabat) | HCDR1 | RYAMS |
| SEQ ID NO: 71(Kabat) | HCDR2 | SISGTGGSTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 37(Kabat) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 82(Chothia) | HCDR1 | GFTFSRY |
| SEQ ID NO: 74(Chothia) | HCDR2 | SGTGGS |
| SEQ ID NO: 37(Chothia) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 83(IMGT) | HCDR1 | GFTFSRYA |
| SEQ ID NO: 76(IMGT) | HCDR2 | ISGTGGST |
| SEQ ID NO: 43(IMGT) | HCDR3 | ARGGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 192(대안적) | HCDR1 | FTFSRYAMS |
| SEQ ID NO: 71(대안적) | HCDR2 | SISGTGGSTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 43(대안적) | HCDR3 | ARGGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 84 | VH | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: 85 | DNA VH | GAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCTCCAGATACGCCATGTCCTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCTCCATCTCCGGCACCGGCGGCTCCACCTACTACGCCGACTCTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCGGCCTGTACGGCTCCGGCTCCTACCTGTCCGACTTCGACCTGTGGGGCAGAGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCC |
| SEQ ID NO: 86 | 379.A 중쇄 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX, 여기서 X는 K이거나 존재하지 않는다. |
| SEQ ID NO: 87 | 379.A DNA 중쇄 | GAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCTCCAGATACGCCATGTCCTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCTCCATCTCCGGCACCGGCGGCTCCACCTACTACGCCGACTCTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCGGCCTGTACGGCTCCGGCTCCTACCTGTCCGACTTCGACCTGTGGGGCAGAGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCCGCCTCCACAAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCAGCGTCGTGACCGTGCCCTCCTCCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGACAAGCGGGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCTCCTTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAAGATCCCGAAGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCTCCAGCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAAGTGTACACCCTGCCTCCCAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTGTCCCTGACTTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGC X1X2X3, 여기서 X1은 A이며, X2는 A이고, X3은 G이거나; X1은 존재하지 않으며, X2는 존재하지 않고, X3은 존재하지 않는다. |
| SEQ ID NO: 117 | 379.B 중쇄 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX, 여기서 X는 K이거나 존재하지 않는다. |
| SEQ ID NO: 48(조합) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(조합) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(조합) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 48(Kabat) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(Kabat) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(Kabat) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 51(Chothia) | LCDR1 | SQSVGSN |
| SEQ ID NO: 52(Chothia) | LCDR2 | GAS |
| SEQ ID NO: 53(Chothia) | LCDR3 | HNAFPY |
| SEQ ID NO: 54(IMGT) | LCDR1 | QSVGSN |
| SEQ ID NO: 52(IMGT) | LCDR2 | GAS |
| SEQ ID NO: 50(IMGT) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 48(대안적) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(대안적) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(대안적) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 55 | VL | EIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 56 | DNA VL | GAGATCGTGCTGACACAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCCAGTCCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTACCAGAGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGCACAACGCCTTCCCTTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAG |
| SEQ ID NO: 57 | 경쇄 | EIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| SEQ ID NO: 58 | DNA 경쇄 | GAGATCGTGCTGACACAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCCAGTCCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTACCAGAGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGCACAACGCCTTCCCTTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGC |
| 376 | ||
| SEQ ID NO: 135(조합) | HCDR1 | GFTFRSYAMS |
| SEQ ID NO: 136(조합) | HCDR2 | AITGSGGLTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 37(조합) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 137(Kabat) | HCDR1 | SYAMS |
| SEQ ID NO: 136(Kabat) | HCDR2 | AITGSGGLTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 37(Kabat) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 138(Chothia) | HCDR1 | GFTFRSY |
| SEQ ID NO: 139(Chothia) | HCDR2 | TGSGGL |
| SEQ ID NO: 37(Chothia) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 140(IMGT) | HCDR1 | GFTFRSYA |
| SEQ ID NO: 141(IMGT) | HCDR2 | ITGSGGLT |
| SEQ ID NO: 43(IMGT) | HCDR3 | ARGGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 193(대안적) | HCDR1 | FTFRSYAMS |
| SEQ ID NO: 136(대안적) | HCDR2 | AITGSGGLTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 43(대안적) | HCDR3 | ARGGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 142 | VH | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAITGSGGLTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: 143 | DNA VH | GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTCGTAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTACGGGAAGTGGTGGTTTGACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTGGATTGTACGGAAGCGGAAGCTACTTGAGTGACTTCGACCTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCA |
| SEQ ID NO: 48(조합) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(조합) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(조합) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 48(Kabat) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(Kabat) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(Kabat) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 51(Chothia) | LCDR1 | SQSVGSN |
| SEQ ID NO: 52(Chothia) | LCDR2 | GAS |
| SEQ ID NO: 53(Chothia) | LCDR3 | HNAFPY |
| SEQ ID NO: 54(IMGT) | LCDR1 | QSVGSN |
| SEQ ID NO: 52(IMGT) | LCDR2 | GAS |
| SEQ ID NO: 50(IMGT) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 48(대안적) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(대안적) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(대안적) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 55 | VL | EIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 144 | DNA VL | GAAATAGTGTTGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTGGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACAATGCCTTCCCTTACACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAA |
| 377 | ||
| SEQ ID NO: 145(조합) | HCDR1 | GFTFKSYAMS |
| SEQ ID NO: 146(조합) | HCDR2 | AISGSGSYTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 37(조합) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 137(Kabat) | HCDR1 | SYAMS |
| SEQ ID NO: 146(Kabat) | HCDR2 | AISGSGSYTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 37(Kabat) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 147(Chothia) | HCDR1 | GFTFKSY |
| SEQ ID NO: 148(Chothia) | HCDR2 | SGSGSY |
| SEQ ID NO: 37(Chothia) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 149(IMGT) | HCDR1 | GFTFKSYA |
| SEQ ID NO: 150(IMGT) | HCDR2 | ISGSGSYT |
| SEQ ID NO: 43(IMGT) | HCDR3 | ARGGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 194(대안적) | HCDR1 | FTFKSYAMS |
| SEQ ID NO: 146(대안적) | HCDR2 | AISGSGSYTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 43(대안적) | HCDR3 | ARGGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 151 | VH | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: 152 | DNA VH | GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAAGAGCTATGCCATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGAAGTGGTTCGTATACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTGGATTGTACGGAAGCGGAAGCTACTTGAGTGACTTCGACCTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCA |
| SEQ ID NO: 48(조합) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(조합) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(조합) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 48(Kabat) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(Kabat) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(Kabat) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 51(Chothia) | LCDR1 | SQSVGSN |
| SEQ ID NO: 52(Chothia) | LCDR2 | GAS |
| SEQ ID NO: 53(Chothia) | LCDR3 | HNAFPY |
| SEQ ID NO: 54(IMGT) | LCDR1 | QSVGSN |
| SEQ ID NO: 52(IMGT) | LCDR2 | GAS |
| SEQ ID NO: 50(IMGT) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 48(대안적) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(대안적) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(대안적) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 55 | VL | EIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 144 | DNA VL | GAAATAGTGTTGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTGGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACAATGCCTTCCCTTACACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAA |
| 930 | ||
| SEQ ID NO: 153(조합) | HCDR1 | GFTFSSYAMS |
| SEQ ID NO: 154(조합) | HCDR2 | AISGSGGSTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 37(조합) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 137(Kabat) | HCDR1 | SYAMS |
| SEQ ID NO: 154(Kabat) | HCDR2 | AISGSGGSTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 37(Kabat) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 155(Chothia) | HCDR1 | GFTFSSY |
| SEQ ID NO: 156(Chothia) | HCDR2 | SGSGGS |
| SEQ ID NO: 37(Chothia) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 157(IMGT) | HCDR1 | GFTFSSYA |
| SEQ ID NO: 158(IMGT) | HCDR2 | ISGSGGST |
| SEQ ID NO: 43(IMGT) | HCDR3 | ARGGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 195(대안적) | HCDR1 | FTFSSYAMS |
| SEQ ID NO: 154(대안적) | HCDR2 | AISGSGGSTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 43(대안적) | HCDR3 | ARGGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 159 | VH | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: 160 | DNA VH | GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTGGATTGTACGGAAGCGGAAGCTACTTGAGTGACTTCGACCTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCA |
| SEQ ID NO: 48(조합) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(조합) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(조합) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 48(Kabat) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(Kabat) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(Kabat) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 51(Chothia) | LCDR1 | SQSVGSN |
| SEQ ID NO: 52(Chothia) | LCDR2 | GAS |
| SEQ ID NO: 53(Chothia) | LCDR3 | HNAFPY |
| SEQ ID NO: 54(IMGT) | LCDR1 | QSVGSN |
| SEQ ID NO: 52(IMGT) | LCDR2 | GAS |
| SEQ ID NO: 50(IMGT) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 48(대안적) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(대안적) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(대안적) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 55 | VL | EIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 144 | DNA VL | GAAATAGTGTTGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTGGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACAATGCCTTCCCTTACACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAA |
| 918 | ||
| SEQ ID NO: 161(조합) | HCDR1 | GGSISSYYWS |
| SEQ ID NO: 162(조합) | HCDR2 | YIYSSGSTNYNPSLKS |
| SEQ ID NO: 3(조합) | HCDR3 | ESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 163(Kabat) | HCDR1 | SYYWS |
| SEQ ID NO: 162(Kabat) | HCDR2 | YIYSSGSTNYNPSLKS |
| SEQ ID NO: 3(Kabat) | HCDR3 | ESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 164(Chothia) | HCDR1 | GGSISSY |
| SEQ ID NO: 165(Chothia) | HCDR2 | YSSGS |
| SEQ ID NO: 3(Chothia) | HCDR3 | ESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 166(IMGT) | HCDR1 | GGSISSYY |
| SEQ ID NO: 167(IMGT) | HCDR2 | IYSSGST |
| SEQ ID NO: 9(IMGT) | HCDR3 | ARESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 200(대안적) | HCDR1 | GSISSYYWS |
| SEQ ID NO: 162(대안적) | HCDR2 | YIYSSGSTNYNPSLKS |
| SEQ ID NO: 9(대안적) | HCDR3 | ARESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 168 | VH | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYSSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: 169 | DNA VH | CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTATATCTATAGTAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAATCTCAGGAGAGTCCATACAACAATTGGTTCGACCCATGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCA |
| SEQ ID NO: 14(조합) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(조합) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 16(조합) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| SEQ ID NO: 14(Kabat) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(Kabat) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 16(Kabat) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| SEQ ID NO: 17(Chothia) | LCDR1 | SQGISSW |
| SEQ ID NO: 18(Chothia) | LCDR2 | AAS |
| SEQ ID NO: 19(Chothia) | LCDR3 | GNSFPR |
| SEQ ID NO: 20(IMGT) | LCDR1 | QGISSW |
| SEQ ID NO: 18(IMGT) | LCDR2 | AAS |
| SEQ ID NO: 16(IMGT) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| SEQ ID NO: 14(대안적) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(대안적) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 16(대안적) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| SEQ ID NO: 21 | VL | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 170 | DNA VL | GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGCAGGGAAACAGTTTCCCTAGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAA |
| 363 | ||
| SEQ ID NO: 81(조합) | HCDR1 | GFTFSRYAMS |
| SEQ ID NO: 201(조합) | HCDR2 | AISGTGISTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 37(조합) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 38(Kabat) | HCDR1 | RYAMS |
| SEQ ID NO: 201(Kabat) | HCDR2 | AISGTGISTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 37(Kabat) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 82(Chothia) | HCDR1 | GFTFSRY |
| SEQ ID NO: 202(Chothia) | HCDR2 | SGTGIS |
| SEQ ID NO: 37(Chothia) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 83(IMGT) | HCDR1 | GFTFSRYA |
| SEQ ID NO: 203(IMGT) | HCDR2 | ISGTGIST |
| SEQ ID NO: 43(IMGT) | HCDR3 | ARGGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 192(대안적) | HCDR1 | FTFSRYAMS |
| SEQ ID NO: 201(대안적) | HCDR2 | AISGTGISTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 43(대안적) | HCDR3 | ARGGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 204 | VH | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGTGISTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: 205(조합) | LCDR1 | RASQSISSWLA |
| SEQ ID NO: 206(조합) | LCDR2 | DASSLES |
| SEQ ID NO: 207(조합) | LCDR3 | QQSNTFYT |
| SEQ ID NO: 205(Kabat) | LCDR1 | RASQSISSWLA |
| SEQ ID NO: 206(Kabat) | LCDR2 | DASSLES |
| SEQ ID NO: 207(Kabat) | LCDR3 | QQSNTFYT |
| SEQ ID NO: 208(Chothia) | LCDR1 | SQSISSW |
| SEQ ID NO: 209(Chothia) | LCDR2 | DAS |
| SEQ ID NO: 228(Chothia) | LCDR3 | SNTFY |
| SEQ ID NO: 229(IMGT) | LCDR1 | QSISSW |
| SEQ ID NO: 209(IMGT) | LCDR2 | DAS |
| SEQ ID NO: 207(IMGT) | LCDR3 | QQSNTFYT |
| SEQ ID NO: 205(대안적) | LCDR1 | RASQSISSWLA |
| SEQ ID NO: 206(대안적) | LCDR2 | DASSLES |
| SEQ ID NO: 207(대안적) | LCDR3 | QQSNTFYT |
| SEQ ID NO: 230 | VL | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSNTFYTFGGGTKVEIK |
| 366 | ||
| SEQ ID NO: 81(조합) | HCDR1 | GFTFSRYAMS |
| SEQ ID NO: 231(조합) | HCDR2 | AISGTGLSTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 37(조합) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 38(Kabat) | HCDR1 | RYAMS |
| SEQ ID NO: 231(Kabat) | HCDR2 | AISGTGLSTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 37(Kabat) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 82(Chothia) | HCDR1 | GFTFSRY |
| SEQ ID NO: 232(Chothia) | HCDR2 | SGTGLS |
| SEQ ID NO: 37(Chothia) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 83(IMGT) | HCDR1 | GFTFSRYA |
| SEQ ID NO: 233(IMGT) | HCDR2 | ISGTGLST |
| SEQ ID NO: 43(IMGT) | HCDR3 | ARGGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 192(대안적) | HCDR1 | FTFSRYAMS |
| SEQ ID NO: 231(대안적) | HCDR2 | AISGTGLSTYYADSVKG |
| SEQ ID NO: 43(대안적) | HCDR3 | ARGGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 234 | VH | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGTGLSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: 205(조합) | LCDR1 | RASQSISSWLA |
| SEQ ID NO: 206(조합) | LCDR2 | DASSLES |
| SEQ ID NO: 207(조합) | LCDR3 | QQSNTFYT |
| SEQ ID NO: 205(Kabat) | LCDR1 | RASQSISSWLA |
| SEQ ID NO: 206(Kabat) | LCDR2 | DASSLES |
| SEQ ID NO: 207(Kabat) | LCDR3 | QQSNTFYT |
| SEQ ID NO: 208(Chothia) | LCDR1 | SQSISSW |
| SEQ ID NO: 209(Chothia) | LCDR2 | DAS |
| SEQ ID NO: 228(Chothia) | LCDR3 | SNTFY |
| SEQ ID NO: 229(IMGT) | LCDR1 | QSISSW |
| SEQ ID NO: 209(IMGT) | LCDR2 | DAS |
| SEQ ID NO: 207(IMGT) | LCDR3 | QQSNTFYT |
| SEQ ID NO: 205(대안적) | LCDR1 | RASQSISSWLA |
| SEQ ID NO: 206(대안적) | LCDR2 | DASSLES |
| SEQ ID NO: 207(대안적) | LCDR3 | QQSNTFYT |
| SEQ ID NO: 230 | VL | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSNTFYTFGGGTKVEIK |
| 407 | ||
| SEQ ID NO: 235(조합) | HCDR1 | GYTFTYYWMH |
| SEQ ID NO: 236(조합) | HCDR2 | SINPNSGSTNYAQKFQG |
| SEQ ID NO: 237(조합) | HCDR3 | DTGGDKSPLTYYYYGMDV |
| SEQ ID NO: 238(Kabat) | HCDR1 | YYWMH |
| SEQ ID NO: 236(Kabat) | HCDR2 | SINPNSGSTNYAQKFQG |
| SEQ ID NO: 237(Kabat) | HCDR3 | DTGGDKSPLTYYYYGMDV |
| SEQ ID NO: 239(Chothia) | HCDR1 | GYTFTYY |
| SEQ ID NO: 240(Chothia) | HCDR2 | NPNSGS |
| SEQ ID NO: 237(Chothia) | HCDR3 | DTGGDKSPLTYYYYGMDV |
| SEQ ID NO: 241(IMGT) | HCDR1 | GYTFTYYW |
| SEQ ID NO: 242(IMGT) | HCDR2 | INPNSGST |
| SEQ ID NO: 243(IMGT) | HCDR3 | ARDTGGDKSPLTYYYYGMDV |
| SEQ ID NO: 244(대안적) | HCDR1 | YTFTYYWMH |
| SEQ ID NO: 236(대안적) | HCDR2 | SINPNSGSTNYAQKFQG |
| SEQ ID NO: 243(대안적) | HCDR3 | ARDTGGDKSPLTYYYYGMDV |
| SEQ ID NO: 245 | VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTYYWMHWVRQAPGQGLEWMGSINPNSGSTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDTGGDKSPLTYYYYGMDVWGQGTTVTVSS |
| SEQ ID NO: 246(조합) | LCDR1 | RASQGISRWLA |
| SEQ ID NO: 15(조합) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 247(조합) | LCDR3 | QQAIALPPFT |
| SEQ ID NO: 246(Kabat) | LCDR1 | RASQGISRWLA |
| SEQ ID NO: 15(Kabat) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 247(Kabat) | LCDR3 | QQAIALPPFT |
| SEQ ID NO: 248(Chothia) | LCDR1 | SQGISRW |
| SEQ ID NO: 18(Chothia) | LCDR2 | AAS |
| SEQ ID NO: 249(Chothia) | LCDR3 | AIALPPF |
| SEQ ID NO: 250(IMGT) | LCDR1 | QGISRW |
| SEQ ID NO: 18(IMGT) | LCDR2 | AAS |
| SEQ ID NO: 247(IMGT) | LCDR3 | QQAIALPPFT |
| SEQ ID NO: 246(대안적) | LCDR1 | RASQGISRWLA |
| SEQ ID NO: 15(대안적) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 247(대안적) | LCDR3 | QQAIALPPFT |
| SEQ ID NO: 251 | VL | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAIALPPFTFGGGTKVEIK |
| 893 | ||
| SEQ ID NO: 252(조합) | HCDR1 | GFTFSSYWMS |
| SEQ ID NO: 253(조합) | HCDR2 | NIKQDGSEKYYVDSVKG |
| SEQ ID NO: 254(조합) | HCDR3 | APEYYSTTTRLYYYYGMDV |
| SEQ ID NO: 255(Kabat) | HCDR1 | SYWMS |
| SEQ ID NO: 253(Kabat) | HCDR2 | NIKQDGSEKYYVDSVKG |
| SEQ ID NO: 254(Kabat) | HCDR3 | APEYYSTTTRLYYYYGMDV |
| SEQ ID NO: 155(Chothia) | HCDR1 | GFTFSSY |
| SEQ ID NO: 256(Chothia) | HCDR2 | KQDGSE |
| SEQ ID NO: 254(Chothia) | HCDR3 | APEYYSTTTRLYYYYGMDV |
| SEQ ID NO: 257(IMGT) | HCDR1 | GFTFSSYW |
| SEQ ID NO: 258(IMGT) | HCDR2 | IKQDGSEK |
| SEQ ID NO: 259(IMGT) | HCDR3 | ARAPEYYSTTTRLYYYYGMDV |
| SEQ ID NO: 260(대안적) | HCDR1 | FTFSSYWMS |
| SEQ ID NO: 253(대안적) | HCDR2 | NIKQDGSEKYYVDSVKG |
| SEQ ID NO: 259(대안적) | HCDR3 | ARAPEYYSTTTRLYYYYGMDV |
| SEQ ID NO: 261 | VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAPEYYSTTTRLYYYYGMDVWGQGTTVTVSS |
| SEQ ID NO: 262(조합) | LCDR1 | KSSQSVLYSSNNKNYLA |
| SEQ ID NO: 263(조합) | LCDR2 | WASTRES |
| SEQ ID NO: 264(조합) | LCDR3 | QQYDAHPFT |
| SEQ ID NO: 262(Kabat) | LCDR1 | KSSQSVLYSSNNKNYLA |
| SEQ ID NO: 263(Kabat) | LCDR2 | WASTRES |
| SEQ ID NO: 264(Kabat) | LCDR3 | QQYDAHPFT |
| SEQ ID NO: 265(Chothia) | LCDR1 | SQSVLYSSNNKNY |
| SEQ ID NO: 266(Chothia) | LCDR2 | WAS |
| SEQ ID NO: 267(Chothia) | LCDR3 | YDAHPF |
| SEQ ID NO: 268(IMGT) | LCDR1 | QSVLYSSNNKNY |
| SEQ ID NO: 266(IMGT) | LCDR2 | WAS |
| SEQ ID NO: 264(IMGT) | LCDR3 | QQYDAHPFT |
| SEQ ID NO: 262(대안적) | LCDR1 | KSSQSVLYSSNNKNYLA |
| SEQ ID NO: 263(대안적) | LCDR2 | WASTRES |
| SEQ ID NO: 264(대안적) | LCDR3 | QQYDAHPFT |
| SEQ ID NO: 269 | VL | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYDAHPFTFGGGTKVEIK |
| 939 | ||
| SEQ ID NO: 287(조합) | HCDR1 | GGTFSSYAIS |
| SEQ ID NO: 288(조합) | HCDR2 | GIIPIFGTANYAQKFQG |
| SEQ ID NO: 289(조합) | HCDR3 | HYYDYWSGYYTNTGIY |
| SEQ ID NO: 290(Kabat) | HCDR1 | SYAIS |
| SEQ ID NO: 288(Kabat) | HCDR2 | GIIPIFGTANYAQKFQG |
| SEQ ID NO: 289(Kabat) | HCDR3 | HYYDYWSGYYTNTGIY |
| SEQ ID NO: 291(Chothia) | HCDR1 | GGTFSSY |
| SEQ ID NO: 292(Chothia) | HCDR2 | IPIFGT |
| SEQ ID NO: 289(Chothia) | HCDR3 | HYYDYWSGYYTNTGIY |
| SEQ ID NO: 293(IMGT) | HCDR1 | GGTFSSYA |
| SEQ ID NO: 294(IMGT) | HCDR2 | IIPIFGTA |
| SEQ ID NO: 295(IMGT) | HCDR3 | ARHYYDYWSGYYTNTGIY |
| SEQ ID NO: 296(대안적) | HCDR1 | GTFSSYAIS |
| SEQ ID NO: 288(대안적) | HCDR2 | GIIPIFGTANYAQKFQG |
| SEQ ID NO: 295(대안적) | HCDR3 | ARHYYDYWSGYYTNTGIY |
| SEQ ID NO: 297 | VH | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARHYYDYWSGYYTNTGIYWGQGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: 298(조합) | LCDR1 | RASQSVSSNLA |
| SEQ ID NO: 49(조합) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 299(조합) | LCDR3 | QQSGALPIT |
| SEQ ID NO: 298(Kabat) | LCDR1 | RASQSVSSNLA |
| SEQ ID NO: 49(Kabat) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 299(Kabat) | LCDR3 | QQSGALPIT |
| SEQ ID NO: 300(Chothia) | LCDR1 | SQSVSSN |
| SEQ ID NO: 52(Chothia) | LCDR2 | GAS |
| SEQ ID NO: 301(Chothia) | LCDR3 | SGALPI |
| SEQ ID NO: 302(IMGT) | LCDR1 | QSVSSN |
| SEQ ID NO: 52(IMGT) | LCDR2 | GAS |
| SEQ ID NO: 299(IMGT) | LCDR3 | QQSGALPIT |
| SEQ ID NO: 298(대안적) | LCDR1 | RASQSVSSNLA |
| SEQ ID NO: 49(대안적) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 299(대안적) | LCDR3 | QQSGALPIT |
| SEQ ID NO: 303 | VL | EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQSGALPITFGGGTKVEIK |
| 430 | ||
| SEQ ID NO: 304(조합) | HCDR1 | GGSFLRYYWS |
| SEQ ID NO: 305(조합) | HCDR2 | EIDHSGSTNYNPSLKS |
| SEQ ID NO: 306(조합) | HCDR3 | GQNYYGSGSADGFDP |
| SEQ ID NO: 61(Kabat) | HCDR1 | RYYWS |
| SEQ ID NO: 305(Kabat) | HCDR2 | EIDHSGSTNYNPSLKS |
| SEQ ID NO: 306(Kabat) | HCDR3 | GQNYYGSGSADGFDP |
| SEQ ID NO: 307(Chothia) | HCDR1 | GGSFLRY |
| SEQ ID NO: 308(Chothia) | HCDR2 | DHSGS |
| SEQ ID NO: 306(Chothia) | HCDR3 | GQNYYGSGSADGFDP |
| SEQ ID NO: 309(IMGT) | HCDR1 | GGSFLRYY |
| SEQ ID NO: 310(IMGT) | HCDR2 | IDHSGST |
| SEQ ID NO: 311(IMGT) | HCDR3 | ARGQNYYGSGSADGFDP |
| SEQ ID NO: 312(대안적) | HCDR1 | GSFLRYYWS |
| SEQ ID NO: 305(대안적) | HCDR2 | EIDHSGSTNYNPSLKS |
| SEQ ID NO: 311(대안적) | HCDR3 | ARGQNYYGSGSADGFDP |
| SEQ ID NO: 313 | VH | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFLRYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGQNYYGSGSADGFDPWGQGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: 14(조합) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(조합) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 314(조합) | LCDR3 | QQANSFPPT |
| SEQ ID NO: 14(Kabat) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(Kabat) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 314(Kabat) | LCDR3 | QQANSFPPT |
| SEQ ID NO: 17(Chothia) | LCDR1 | SQGISSW |
| SEQ ID NO: 18(Chothia) | LCDR2 | AAS |
| SEQ ID NO: 315(Chothia) | LCDR3 | ANSFPP |
| SEQ ID NO: 20(IMGT) | LCDR1 | QGISSW |
| SEQ ID NO: 18(IMGT) | LCDR2 | AAS |
| SEQ ID NO: 314(IMGT) | LCDR3 | QQANSFPPT |
| SEQ ID NO: 14(대안적) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(대안적) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 314(대안적) | LCDR3 | QQANSFPPT |
| SEQ ID NO: 316 | VL | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPPTFGGGTKVEIK |
| 398 | ||
| SEQ ID NO: 317(조합) | HCDR1 | GGSFSGYYWS |
| SEQ ID NO: 318(조합) | HCDR2 | EIDASGSTRYNPSLKS |
| SEQ ID NO: 319(조합) | HCDR3 | PLYDAYLDV |
| SEQ ID NO: 320(Kabat) | HCDR1 | GYYWS |
| SEQ ID NO: 318(Kabat) | HCDR2 | EIDASGSTRYNPSLKS |
| SEQ ID NO: 319(Kabat) | HCDR3 | PLYDAYLDV |
| SEQ ID NO: 321(Chothia) | HCDR1 | GGSFSGY |
| SEQ ID NO: 322(Chothia) | HCDR2 | DASGS |
| SEQ ID NO: 319(Chothia) | HCDR3 | PLYDAYLDV |
| SEQ ID NO: 323(IMGT) | HCDR1 | GGSFSGYY |
| SEQ ID NO: 324(IMGT) | HCDR2 | IDASGST |
| SEQ ID NO: 325(IMGT) | HCDR3 | ARPLYDAYLDV |
| SEQ ID NO: 326(대안적) | HCDR1 | GSFSGYYWS |
| SEQ ID NO: 318(대안적) | HCDR2 | EIDASGSTRYNPSLKS |
| SEQ ID NO: 325(대안적) | HCDR3 | ARPLYDAYLDV |
| SEQ ID NO: 327 | VH | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDASGSTRYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARPLYDAYLDVWGQGTMVTVSS |
| SEQ ID NO: 14(조합) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(조합) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 328(조합) | LCDR3 | QQAPIYPIT |
| SEQ ID NO: 14(Kabat) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(Kabat) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 328(Kabat) | LCDR3 | QQAPIYPIT |
| SEQ ID NO: 17(Chothia) | LCDR1 | SQGISSW |
| SEQ ID NO: 18(Chothia) | LCDR2 | AAS |
| SEQ ID NO: 329(Chothia) | LCDR3 | APIYPI |
| SEQ ID NO: 20(IMGT) | LCDR1 | QGISSW |
| SEQ ID NO: 18(IMGT) | LCDR2 | AAS |
| SEQ ID NO: 328(IMGT) | LCDR3 | QQAPIYPIT |
| SEQ ID NO: 14(대안적) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(대안적) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 328(대안적) | LCDR3 | QQAPIYPIT |
| SEQ ID NO: 330 | VL | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAPIYPITFGGGTKVEIK |
| 계통 3 | ||
| SEQ ID NO: 126(조합) | HCDR1 | GFTFX1X2X3AMS, 여기서 X1은 H, S, R, 또는 K이며; X2는 R, Y, 또는 S이고; X3은 Y 또는 N임 |
| SEQ ID NO: 89(조합) | HCDR2 | X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKG, 여기서 X1은 A 또는 S이며; X2는 S 또는 T이고; X3은 S 또는 T이고; X4는 M, G, 또는 S이고; X5는 N, S, L, 또는 Y임 |
| SEQ ID NO: 37(조합) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 48(조합) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(조합) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(조합) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 88(Kabat) | HCDR1 | X1X2AMS, 여기서 X1은 R, Y, 또는 S이고; X2는 Y 또는 N임 |
| SEQ ID NO: 89(Kabat) | HCDR2 | X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKG, 여기서 X1은 A 또는 S이며; X2는 S 또는 T이고; X3은 S 또는 T이고; X4는 M, G, 또는 S이고; X5는 N, S, L, 또는 Y임 |
| SEQ ID NO: 37(Kabat) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 48(Kabat) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(Kabat) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(Kabat) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 122(Chothia) | HCDR1 | GFTFX1X2X3, 여기서 X1은 H, S, R, 또는 K이며; X2는 R, Y, 또는 S이고; X3은 Y 또는 N임 |
| SEQ ID NO: 123(Chothia) | HCDR2 | X1GX2GX3X4, 여기서 X1은 S 또는 T이고; X2는 S 또는 T이고; X3은 M, G, 또는 S이고; X4는 N, S, L, 또는 Y임 |
| SEQ ID NO: 37(Chothia) | HCDR3 | GGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 51(Chothia) | LCDR1 | SQSVGSN |
| SEQ ID NO: 52(Chothia) | LCDR2 | GAS |
| SEQ ID NO: 53(Chothia) | LCDR3 | HNAFPY |
| SEQ ID NO: 128(IMGT) | HCDR1 | GFTFX1X2X3A, 여기서 X1은 H, S, R, 또는 K이며; X2는 R, Y, 또는 S이고; X3은 Y 또는 N임 |
| SEQ ID NO: 129(IMGT) | HCDR2 | IX1GX2GX3X4T, 여기서 X1은 S 또는 T이고; X2는 S 또는 T이고; X3은 M, G, 또는 S이고; X4는 N, S, L, 또는 Y임 |
| SEQ ID NO: 43(IMGT) | HCDR3 | ARGGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 54(IMGT) | LCDR1 | QSVGSN |
| SEQ ID NO: 52(IMGT) | LCDR2 | GAS |
| SEQ ID NO: 50(IMGT) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| SEQ ID NO: 189(대안적) | HCDR1 | FTFX1X2X3AMS, 여기서 X1은 H, S, R, 또는 K이며; X2는 R, Y, 또는 S이고; X3은 Y 또는 N임 |
| SEQ ID NO: 89(대안적) | HCDR2 | X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKG, 여기서 X1은 A 또는 S이며; X2는 S 또는 T이고; X3은 S 또는 T이고; X4는 M, G, 또는 S이고; X5는 N, S, L, 또는 Y임 |
| SEQ ID NO: 43(대안적) | HCDR3 | ARGGLYGSGSYLSDFDL |
| SEQ ID NO: 48(대안적) | LCDR1 | RASQSVGSNLA |
| SEQ ID NO: 49(대안적) | LCDR2 | GASTRAT |
| SEQ ID NO: 50(대안적) | LCDR3 | QQHNAFPYT |
| 계통 1 | ||
| SEQ ID NO: 127(조합) | HCDR1 | GGSIX1X2X3YWS, 여기서 X1은 E 또는 S이며; X2는 R, G, 또는 S이고; X3은 Y 또는 R임 |
| SEQ ID NO: 91(조합) | HCDR2 | YIYX1X2GSTX3YNPSLKS, 여기서 X1은 G 또는 S이며; X2는 R, S, 또는 T이고; X3은 N 또는 K임 |
| SEQ ID NO: 3(조합) | HCDR3 | ESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 14(조합) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(조합) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 16(조합) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| SEQ ID NO: 90(Kabat) | HCDR1 | X1X2YWS, 여기서 X1은 R, G, 또는 S이며; X2는 Y 또는 R임 |
| SEQ ID NO: 91(Kabat) | HCDR2 | YIYX1X2GSTX3YNPSLKS, 여기서 X1은 G 또는 S이며; X2는 R, S, 또는 T이고; X3은 N 또는 K임 |
| SEQ ID NO: 3(Kabat) | HCDR3 | ESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 14(Kabat) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(Kabat) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 16(Kabat) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| SEQ ID NO: 124(Chothia) | HCDR1 | GGSIX1X2X3, 여기서 X1은 E 또는 S이며; X2는 R, G, 또는 S이고; X3은 Y 또는 R임 |
| SEQ ID NO: 125(Chothia) | HCDR2 | YX1X2GS, 여기서 X1은 G 또는 S이며; X2는 R, S, 또는 T임 |
| SEQ ID NO: 3(Chothia) | HCDR3 | ESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 17(Chothia) | LCDR1 | SQGISSW |
| SEQ ID NO: 18(Chothia) | LCDR2 | AAS |
| SEQ ID NO: 19(Chothia) | LCDR3 | GNSFPR |
| SEQ ID NO: 130(IMGT) | HCDR1 | GGSIX1X2X3Y, 여기서 X1은 E 또는 S이며; X2는 R, G, 또는 S이고; X3은 Y 또는 R임 |
| SEQ ID NO: 131(IMGT) | HCDR2 | IYX1X2GST, 여기서 X1은 G 또는 S이며; X2는 R, S, 또는 T임 |
| SEQ ID NO: 9(IMGT) | HCDR3 | ARESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 20(IMGT) | LCDR1 | QGISSW |
| SEQ ID NO: 18(IMGT) | LCDR2 | AAS |
| SEQ ID NO: 16(IMGT) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| SEQ ID NO: 196(대안적) | HCDR1 | GSIX1X2X3YWS, 여기서 X1은 E 또는 S이며; X2는 R, G, 또는 S이고; X3은 Y 또는 R임 |
| SEQ ID NO: 91(대안적) | HCDR2 | YIYX1X2GSTX3YNPSLKS, 여기서 X1은 G 또는 S이며; X2는 R, S, 또는 T이고; X3은 N 또는 K임 |
| SEQ ID NO: 9(대안적) | HCDR3 | ARESQESPYNNWFDP |
| SEQ ID NO: 14(대안적) | LCDR1 | RASQGISSWLA |
| SEQ ID NO: 15(대안적) | LCDR2 | AASSLQS |
| SEQ ID NO: 16(대안적) | LCDR3 | QQGNSFPRT |
| 항체 | VH 생식계열 | VL 생식계열 |
| 918 | VH4-59 | VK1-12 |
| 350 | VH4-59 | VK1-12 |
| 356 | VH4-59 | VK1-12 |
| 358 | VH4-59 | VK1-12 |
| 930 | VH3-23 | VK3-15 |
| 373 | VH3-23 | VK3-15 |
| 374 | VH3-23 | VK3-15 |
| 376 | VH3-23 | VK3-15 |
| 377 | VH3-23 | VK3-15 |
| 379 | VH3-23 | VK3-15 |
| 363 | VH3-23 | VK1-05 |
| 366 | VH3-23 | VK1-05 |
| 407 | VH1-02 | VK1-12 |
| 893 | VH3-07 | VK4-01 |
| 939 | VH1-69 | VK3-15 |
| 430 | VH4-34 | VK1-12 |
| 398 | VH4-34 | VK1-12 |
| 서열번호 | 설명 | 서열 |
| 92 | IgG4/S228P | ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
| 93 | C-말단 라이신이 없는 IgG4(S228P) | ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG |
| 94 | IgG4(S228P/L235E) | ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
| 95 | C-말단 라이신이 없는 IgG4(S228P/L235E) | ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG |
| 119 | IgG1 야생형 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 120 | C-말단 라이신이 없는 IgG1 야생형 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
| 96 | IgG1 야생형 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 97 | C-말단 라이신이 없는 IgG1 야생형 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
| 98 | IgG1/N297A | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 99 | C-말단 라이신이 없는 IgG1(N297A) | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
| 100 | IgG1(D265A/P329A) | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 101 | C-말단 라이신이 없는 IgG1(D265A/P329A) | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
| 102 | IgG1(L234A/L235A) | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 103 | C-말단 라이신이 없는 IgG1(L234A/L235A) | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
| 104 | 인간 카파 불변 영역 | RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| SEQ ID NO | 설명 | 서열 |
| 105 | 인간 CD73(Q6NZX3) | MCPRAARAPATLLLALGAVLWPAAGAWELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHADETFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGTITWENLAAVLPFGGTFDLVQLKGSTLKKAFEHSVHRYGQSTGEFLQVGGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIKFSTGSHCHGSFSLIFLSLWAVIFVLYQ |
| 106 | 인간 CD73 이소형(P21589-1) | MCPRAARAPATLLLALGAVLWPAAGAWELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHTDEMFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGTITWENLAAVLPFGGTFDLVQLKGSTLKKAFEHSVHRYGQSTGEFLQVGGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIKFSTGSHCHGSFSLIFLSLWAVIFVLYQ |
| 107 | 인간 CD73 이소형(P21589-2) | MCPRAARAPATLLLALGAVLWPAAGAWELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHTDEMFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIKFSTGSHCHGSFSLIFLSLWAVIFVLYQ |
| 108 | CD73 단편(SEQ ID NO: 105의 잔기 범위 158~172) | YLPYKVLPVGDEVVG |
| 109 | CD73 단편(SEQ ID NO: 105의 잔기 범위 206~215) | KLKTLNVNKI |
| 110 | CD73 단편(SEQ ID NO: 105의 잔기 범위 368~387) | MINNNLRHADETFWNHVSMC |
| 121 | CD73 단편(SEQ ID NO: 106의 잔기 범위 368~387) | MINNNLRHTDEMFWNHVSMC |
| 111 | CD73 단편(SEQ ID NO: 105의 잔기 범위 87~104) | YQGTIWFTVYKGAEVAHF |
| 118 | CD73 단편(SEQ ID NO: 105의 잔기 범위 297~309) | RGNVISSHGNPIL |
| 134 | CD73 단편(SEQ ID NO: 105의 잔기 범위 27~547) | WELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHADETFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGTITWENLAAVLPFGGTFDLVQLKGSTLKKAFEHSVHRYGQSTGEFLQVGGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIK |
| 171 | C-말단 6-His 태그(SEQ ID NO: 922)에 융합된 CD73 단편(SEQ ID NO: 105의 잔기 범위 27~547) | WELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHADETFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGTITWENLAAVLPFGGTFDLVQLKGSTLKKAFEHSVHRYGQSTGEFLQVGGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIKHHHHHH |
| 332 | 신호 펩타이드를 포함하는, C-말단 6-His 태그(SEQ ID NO: 922)에 융합된 CD73 단편(SEQ ID NO: 105의 잔기 범위 27~547) | MCPRAARAPATLLLALGAVLWPAAGAWELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHADETFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGTITWENLAAVLPFGGTFDLVQLKGSTLKKAFEHSVHRYGQSTGEFLQVGGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIKHHHHHH |
다른 구현예에서, 상기 항체 분자는, 예컨대 Biacore, Octet, 유세포 측정, 또는 ELISA에 의해 측정되는, 약 1 × 10-4 M, 1 × 10-5 M, 1 × 10-6 M, 1 × 10-7 M, 1 × 10-8 M, 1 × 10-9 M 미만의 해리 상수(KD)로 인간 CD73에 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 분자는 포유류, 예컨대 인간 또는 게잡이원숭이의 CD73에 결합한다. 예를 들어, 항체 분자는 CD73 상의 에피토프, 예컨대 선형 또는 입체형태 에피토프(예컨대 본원에 기재된 바와 같은 에피토프)에 결합한다. 소정 양태에서, 관심 단백질의 인간 및 게잡이원숭이 동족체에 고친화도로 결합하는 항체를 확인하는 것이 유리하다. 이러한 요망되는 교차-반응성은 동일한 항체(또는 동일한 CDR 또는 가변 영역을 갖는 2개 항체)가 동물 모델에서 평가된 후 치료제로서 인간 환자에 투여될 수 있도록 한다.
일부 구현예에서, 상기 항-CD73 항체 분자와 인간 CD73에 대한 결합에 대해 경쟁하는 단리된 항체 분자가 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 상기 항-CD73 항체 분자의 에피토프와 동일한 에피토프, 실질적으로 동일한 에피토프, 중첩되는 에피토프, 또는 실질적으로 중첩되는 에피토프에 결합하는 단리된 항체 분자가 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 항체 분자는 인간 CD73의 N-말단 도메인에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체 분자는 인간 CD73의 A-루프 및/또는 B-루프에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체 분자는, 인간 CD73에 결합될 때, 인간 CD73의 C-루프에서의 입체형태 변화를 유도한다.
일부 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 도 14 및 15를 위해 사용된 방법을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택된다. 대표 데이터를 도 14 및 15에 나타낸다. 일부 구현예에서, 수소-중수소 교환은 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%만큼 감소된다.
일부 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 106의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 106의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 본원에 기재된 방법, 예컨대 pH 7.5 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 도 14 및 15를 위해 사용되는 방법에 의해 측정된 바와 같이, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서보다 큰 수소-중수소 교환 감소를 일으킨다. 대표 데이터를 도 14 및 15에 나타낸다. 일부 구현예에서, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 수소-중수소 교환 감소는 SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309에서의 수소-중수소 교환 감소의 적어도 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 또는 4배이다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 106의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 예컨대 본원에 기재된 방법, 예컨대 pH 7.5 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정에 의해 측정된 바와 같이, SEQ ID NO: 106의 잔기 368~387에서 SEQ ID NO: 106의 잔기 297~309에서보다 큰 수소-중수소 교환 감소를 일으킨다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 CD73에 결합될 때, 예컨대 본원에 기재된 방법, 예컨대 pH 7.5 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 도 14 및 15를 위해 사용되는 방법에 의해 측정된 바와 같이, 인간 CD73의 A-루프, B-루프, 또는 D-루프에서보다 인간 CD73의 C-루프에서 더 큰 정도로 수소-중수소 교환을 감소시킨다. 대표 데이터를 도 14 및 15에 나타낸다. 일부 구현예에서, 인간 CD73의 C-루프에서의 수소-중수소 교환 감소는 인간 CD73의 A-루프, B-루프, 또는 D-루프에서의 수소-중수소 교환 감소의 적어도 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 또는 4배이다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 본원에 기재된 방법, 예컨대 pH 7.5 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 도 14 및 15를 위해 사용되는 방법에 의해 측정된 바와 같이, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 또는 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 수소-중수소 교환을 감소시킨다. 대표 데이터를 도 14 및 15에 나타낸다. 일부 구현예에서, SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 또는 잔기 297~309에서의 수소-중수소 교환 감소는 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 수소-중수소 교환 감소의 적어도 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 또는 4배이다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 106의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 예컨대 본원에 기재된 방법, 예컨대 pH 7.5 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정에 의해 측정된 바와 같이, SEQ ID NO: 106의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 또는 잔기 297~309에서보다 SEQ ID NO: 106의 잔기 368~387에서 더 큰 정도로 수소-중수소 교환을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 CD73에 결합될 때, 예컨대 본원에 기재된 방법, 예컨대 pH 7.5 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 도 14 및 15를 위해 사용되는 방법에 의해 측정된 바와 같이, 인간 CD73의 B-루프, C-루프, 또는 D-루프에서보다 인간 CD73의 A-루프에서 더 큰 정도로 수소-중수소 교환을 감소시킨다. 대표 데이터를 도 14 및 15에 나타낸다. 일부 구현예에서, 인간 CD73의 A-루프에서의 수소-중수소 교환 감소는 인간 CD73의 B-루프, C-루프, 또는 D-루프에서의 수소-중수소 교환 감소의 적어도 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 또는 4배이다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 본원에 기재된 방법, 예컨대 pH 7.5 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 도 14 및 15를 위해 사용되는 방법에 의해 측정된 바와 같이, SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, 잔기 368~387, 또는 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 수소-중수소 교환을 감소시킨다. 대표 데이터를 도 14 및 15에 나타낸다. 일부 구현예에서, SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172에서의 수소-중수소 교환 감소는 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215, 잔기 368~387, 또는 297~309에서의 수소-중수소 교환 감소의 적어도 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 또는 4배이다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 본원에 기재된 방법, 예컨대 pH 7.5 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정에 의해 측정되어, SEQ ID NO: 106의 잔기 158~172에서 SEQ ID NO: 106의 잔기 206~215, 잔기 368~387, 또는 잔기 297~309에서보다 큰 정도로 수소-중수소 교환을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 본원에 기재된 방법, 예컨대 pH 7.5 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 도 14 및 15를 위해 사용되는 방법에 의해 측정된 바와 같이, 인간 CD73의 하나 이상의 영역에서 수소-중수소 교환을 감소시킬 수 있으며, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 영역 중 가장 큰 감소를 갖는 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215가 아니다. 대표 데이터를 도 14 및 15에 나타낸다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 106의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 예컨대 본원에 기재된 방법, 예컨대 pH 7.5 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정에 의해 측정되어, 인간 CD73의 하나 이상의 영역에서 수소-중수소 교환을 감소시킬 수 있으며, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 106의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 영역 중 가장 큰 감소를 갖는 영역은 SEQ ID NO: 106의 잔기 206~215가 아니다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 본원에 기재된 방법, 예컨대 pH 7.5 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 도 14 및 15를 위해 사용되는 방법에 의해 측정된 바와 같이, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서 잔기 당 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 또는 0.06 Da 초과의 수소-중수소 교환 감소를 일으킨다. 대표 데이터를 도 14 및 15에 나타낸다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, 예컨대 본원에 기재된 방법, 예컨대 pH 7.5 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정, 예컨대 도 14 및 15를 위해 사용되는 방법에 의해 측정된 바와 같이, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서 잔기 당 0.05, 0.04, 0.03, 또는 0.02 Da 미만의 수소-중수소 교환 감소를 일으킨다. 대표 데이터를 도 14 및 15에 나타낸다.
일부 구현예에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피, 예컨대 본원에 기재된 방법, 예컨대 도 17a 및 17b를 위해 사용되는 방법을 사용하여 평가되는 경우, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합한다.
일부 구현예에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%의 항체 분자는 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하고, 예컨대 본원에 기재된 방법, 예컨대 도 17a, 17b, 18a, 및 18b를 위해 사용되는 방법을 사용해서 평가되는 경우, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성된다. 대표 데이터를 도 17a, 17b, 18a, 및 18b에 나타낸다.
일부 구현예에서, 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자가 본원에 개시되며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고(예컨대 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성됨), 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정되고 백분율 값이 CD73에 결합하는 항체 분자의 총량(미결합 항체 분자 제외) 대비 복합체에서의 항체의 양을 결정하여 수득되는 경우, 상기 조성물에서 최대 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70%의 항체 분자는 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하고, 예컨대 본원에 기재된 방법, 예컨대 도 17a, 17b, 18a, 및 18b를 위해 사용되는 방법을 사용해서 평가되는 경우, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함한다. 대표 데이터를 도 17a, 17b, 18a, 및 18b에 나타낸다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 CD73에 대한 결합 시, 인간 CD73의 올리고머화를 일으키지 않는다.
일부 구현예에서, 항체 분자는 CD73의 폐쇄 입체형태, 예컨대 촉매 활성 입체형태에 비해 CD73의 개방 입체형태, 예컨대 촉매 불활성 입체형태에 우선적으로 결합하며, 예컨대 항체 분자가 CD73의 폐쇄 입체형태, 예컨대 촉매 활성 입체형태에 결합하지 않거나 CD73의 개방 입체형태, 예컨대 촉매 불활성 입체형태에 결합하는 경우에 비해 더 낮은 친화도, 예컨대 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 더 낮은 친화도로 결합한다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 인간 CD73의 촉매 불활성 개방 입체형태로부터 촉매 활성 폐쇄 입체형태로의 전환을 방지하거나 감소시킨다. 일부 구현예에서, 인간 CD73의 촉매 불활성 개방 입체형태로부터 촉매 활성 폐쇄 입체형태로의 전환은 항체 분자의 부재 하의 전환 대비 적어도 1.5배, 2배, 5배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배만큼 감소된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 내의 적어도 하나의 잔기와, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로 접촉한다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 내의 적어도 하나의 잔기와, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로 접촉한다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387 내의 적어도 하나의 잔기와, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로 접촉한다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 105의 잔기 87~104 내의 적어도 하나의 잔기와, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로 접촉한다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 SEQ ID NO: 106의 잔기 368~387 내의 적어도 하나의 잔기와, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로 접촉한다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 CD73(예컨대 가용성 인간 CD73 또는 막-결합 인간 CD73)의 효소 활성, 예컨대 본원에 기재된 방법, 예컨대 말라카이트 그린(MG) 포스페이트 검정 또는 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정에서, 예컨대 도 2b, 3a, 3b, 3c, 4, 5, 6, 7a, 7b, 7c, 8a, 8b, 9a, 9b, 10, 11a, 11b, 또는 13에서 사용되는 방법에 의해 측정된 바와 같이, 예컨대 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 아데노신으로의 인간 CD73 매개 전환을 억제하거나 감소시킨다. 대표 데이터를 도 2b, 3a, 3b, 3c, 4, 5, 6, 7a, 7b, 7c, 8a, 8b, 9a, 9b, 10, 11a, 11b, 및 13에 나타낸다. 일부 구현예에서, CD73(예컨대 가용성 인간 CD73 또는 막-결합 인간 CD73)의 효소 활성은 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 99%만큼 감소된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 본원에 기재된 방법, 예컨대 CellTrace Violet(CTV) 세포 증식 검정, 예컨대 도 12a 또는 12b에서 사용되는 방법에 의해 측정된 바와 같이, 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 존재 하에, 항-CD3/항-CD28 자극 T 세포, 예컨대 CD4+ T 세포의 증식을 증가시킨다. 대표 데이터를 도 12a 및 12b에 나타낸다. 일부 구현예에서, 항-CD3/항-CD28 자극 T 세포, 예컨대 CD4+ T 세포 증식은 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 증가된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 항체 분자 중 임의의 것을 인코딩하는 단리된 핵산, 이의 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 핵산 분자에는 비제한적으로 RNA, 게놈 DNA 및 cDNA가 포함된다.
일부 구현예에서, 단리된 핵산은 임의의 상기 항체 분자의 항체 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄, 및/또는 경쇄를 인코딩한다.
일부 구현예에서, 단리된 핵산은 중쇄 가변 영역을 인코딩하며, 핵산은 SEQ ID NO: 45, 78, 85, 143, 152, 160, 67, 32, 11, 또는 169의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 45, 78, 85, 143, 152, 160, 67, 32, 11 또는 169와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 핵산은 중쇄를 인코딩하며, 핵산은 SEQ ID NO: 47, 80, 87, 69, 34, 또는 13의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 47, 80, 87, 69, 34 또는 13과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 핵산은 경쇄를 인코딩하며, 핵산은 SEQ ID NO: 56, 144, 22, 또는 170의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 56, 144, 22 또는 170과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 핵산은 경쇄를 인코딩하며, 핵산은 SEQ ID NO: 58 또는 24의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 58 또는 24와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
약학 조성물 및 키트
일부 양태에서, 본 개시는 조성물, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화된, 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자가 포함되는 약학적으로 허용 가능한 조성물을 제공한다. 본원에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 담체"에는 생리학적으로 상용성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 직장, 척수 또는 표피 투여(예컨대 주사 또는 주입에 의함)에 적합할 수 있다.
본원에 나타내는 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들에는, 예를 들어 액체, 반고체 및 고체 투여형, 예컨대 액체 용액(예컨대 주사 가능 및 주입 가능 용액), 분산액 또는 현탁액, 리포좀, 및 좌약이 포함된다. 적합한 형태는 의도되는 투여 방식 및 치료 적용에 의존한다. 전형적인 적합한 조성물은 주사 가능 또는 주입 가능 용액의 형태이다. 하나의 적합한 투여 방식은 비경구(예컨대 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 일부 구현예에서, 항체 분자는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 소정 구현예에서, 항체는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
본원에서 사용되는 어구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여된"은 통상적으로 주사에 의한, 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하(subcuticular), 관절내, 낭하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입이 포함된다.
치료 조성물은 전형적으로 제조 및 보관 조건 하에서 멸균 상태이고 안정해야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포좀, 또는 높은 항체 농도에 적합한 다른 질서있는 구조로서 제형화될 수 있다. 요구되는 양의 활성 화합물(즉, 항체 또는 항체의 일부)을, 필요에 따라, 상기 열거된 성분 중 하나 또는 이의 조합과 함께 적절한 용매 중에 혼입한 후, 여과 멸균함으로써 멸균 주사용 용액이 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 베이스 분산 매질 및 상기 열거된 것들으로부터의 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 활성 화합물을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 미리 멸균-여과된 용액으로부터의 활성 성분과 임의의 추가의 요망되는 성분의 분말을 산출하는 진공 건조 및 냉동-건조이다. 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 용액의 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 흡수를 지연하는 제제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 주사용 조성물에 포함시킴으로써, 조성물의 흡수를 연장할 수 있다.
항체 분자는 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 몇몇은 당분야에 알려져 있으며, 여러 치료 적용을 위해 적절한 투여 경로/방식은 정맥내 주사 또는 주입이다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 20 ㎎/분 초과, 예컨대 20~40 ㎎/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 약 35 내지 440 ㎎/㎡, 약 70 내지 310 ㎎/㎡, 또는 약 110 내지 130 ㎎/㎡의 용량에 도달하기 위해 40 ㎎/분 이상의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 약 1 내지 100 ㎎/㎡, 약 5 내지 50 ㎎/㎡, 약 7 내지 25 ㎎/㎡, 또는 약 10 ㎎/㎡의 용량에 도달하기 위해 10 ㎎/분 미만, 예컨대 5 ㎎/분 이하의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 요망되는 결과에 따라 변할 것이다. 소정 구현예에서, 활성 화합물은 화합물을 급속 방출에 대해 보호할 담체와 함께, 예컨대 임플란트, 경피 패치, 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제형으로 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르소에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조를 위한 많은 방법이 특허받았거나, 일반적으로 당업자에게 알려져 있다. 예컨대 문헌[Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참고한다.
소정 구현예에서, 항체 분자는, 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 항체 분자(및 요망되는 경우 다른 성분)는 또한 경질 또는 연질 셸 젤라틴 캡슐 내에 봉입되거나, 정제로 압축되거나, 대상체의 식이 내로 직접 혼입될 수 있다. 치료적 경구 투여를 위하여, 항체 분자에 부형제가 혼입될 수 있고, 섭취 가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 항체 분자를 비경투 투여 이외의 방식으로 투여하기 위해, 화합물을 불활성화를 방지하는 물질로 코팅하거나 함께 화합물을 공동-투여하는 것이 필요할 수 있다. 치료 조성물은 또한 당분야에 알려진 의료 장치로 투여될 수 있다.
투여량 요법은 요망되는 반응(예컨대 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있고, 여러 번 분할된 용량이 경시적으로 투여될 수 있거나, 용량이 치료 상황의 긴급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례하여 감소되거나 증가될 수 있다. 특히, 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 비경구 조성물을 제제화하는 것이 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여량 단위 형태는, 치료받을 대상체에 대한 단위 투여량으로서 맞춰진 물리적으로 별개의 단위를 나타내며; 각각의 단위는 요구되는 약제학적 담체와 함께 요망되는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 예정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 투여량 단위 형태에 대한 명세는 (a) 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) 개체에서의 민감도 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 분야에 내재된 한계에 의해 설명되며, 이에 직접 의존한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-CD73 항체 분자는 주사에 의해(예컨대 피하 또는 정맥내) 약 60 ㎎ 내지 2400 ㎎, 예컨대 약 100 ㎎ 내지 2400 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 2200 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 2000 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 1800 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 1600 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 1400 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 1200 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 1000 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 800 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 600 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 400 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 200 ㎎, 또는 약 100 ㎎, 약 180 ㎎, 또는 약 200 ㎎의 용량(균일 용량)으로 투여된다. 투약 일정(예컨대 균일 투약 일정)은, 예컨대 1주 1회 내지 2, 3, 또는 4주 1회로 변할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에 개시된 항-CD73 항체 분자는 약 100 ㎎ 내지 200 ㎎의 용량으로 1주 1회, 2주 1회, 또는 3주 1회 투여된다. 하나의 구현예에서, 본원에 개시된 항-CD73 항체 분자는 2주 1회 적어도 약 180 ㎎의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-CD73 항체 분자는 주사에 의해(예컨대 피하 또는 정맥내) 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 약 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 약 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 약 1500 ㎎ 내지 2000 ㎎, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 약 2500 ㎎ 내지 3000 ㎎, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 또는 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎의 용량(예컨대 균일 용량)으로, 예컨대 1주 1회(QW), 2주 1회(Q2W), 또는 4주 1회(Q4W) 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 6 ㎎, 약 20 ㎎, 약 60 ㎎, 약 200 ㎎, 약 600 ㎎, 약 1200 ㎎, 약 2400 ㎎, 약 3000 ㎎, 또는 약 3600 ㎎의 용량으로, 예컨대 QW, Q2W, 또는 Q4W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 60 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 200 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 600 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 1200 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2400 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3000 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3600 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 주입에 의해, 30분의 기간, 1시간의 기간, 또는 최대 2시간의 기간에 걸쳐 투여된다.
항체 분자의 치료 또는 예방 유효량에 대한 예시적인 비제한적 범위는 0.1 내지 30 ㎎/㎏, 더 바람직하게는 1 내지 25 ㎎/㎏이다. 항-CD73 항체 분자의 투여량 및 치료 요법은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 주사에 의해(예컨대 피하 또는 정맥내) 약 1 내지 40 ㎎/㎏, 예컨대 1 내지 30 ㎎/㎏, 예컨대 약 5 내지 25 ㎎/㎏, 약 10 내지 20 ㎎/㎏, 약 1 내지 5 ㎎/㎏, 1 내지 10 ㎎/㎏, 5 내지 15 ㎎/㎏, 10 내지 20 ㎎/㎏, 15 내지 25 ㎎/㎏, 또는 약 3 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 투약 일정은, 예컨대 1주 1회 내지 2주, 3주, 또는 4주 1회로 변할 수 있다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 약 10 내지 20 ㎎/㎏의 용량으로 2주마다 투여된다. 항체 분자는 약 35 내지 440 ㎎/㎡, 약 70 내지 310 ㎎/㎡, 또는 약 110 내지 130 ㎎/㎡의 용량에 도달하기 위해 20 ㎎/분 초과, 예컨대 20~40 ㎎/분, 컨대 40 ㎎/분 이상의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 구현예에서, 약 110 내지 130 ㎎/㎡의 주입 속도는 약 3 ㎎/㎏의 수준을 달성한다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 약 1 내지 100 ㎎/㎡, 예컨대 약 5 내지 50 ㎎/㎡, 약 7 내지 25 ㎎/㎡, 또는 약 10 ㎎/㎡의 용량에 도달하기 위해 10 ㎎/분 미만, 예컨대 5 ㎎/분 이하의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 약 30분의 기간에 걸쳐 주입된다. 투여량 값은 경감시키고자 하는 질환의 유형 및 중증도에 따라 변할 수 있음이 주지되어야 한다. 임의의 특정 대상체의 경우에, 구체적인 투여량 요법은 개체의 필요성 및 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 하고, 본원에서 나타낸 투여량 범위는 단지 예시적이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하려는 것이 아님이 추가로 이해되어야 한다.
본 발명의 약학 조성물에는 "치료 유효량" 또는 "예방 유효량"의 본 발명의 항체 분자가 포함될 수 있다. "치료 유효량"은 요망되는 치료 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량으로 그러한 기간 동안 효과적인 양을 나타낸다. 개질된 항체 또는 항체 단편의 치료 유효량은 개체의 질병 상태, 연령, 성별, 및 체중, 그리고 항체 또는 항체의 일부가 개체에서 요망되는 반응을 유발하는 능력과 같은 요인에 따라 변할 수 있다. 또한, 치료 유효량은 항체 분자의 임의의 독성 또는 유해 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 더 큰 것이다. "치료 유효 투여량"은 바람직하게는 측정 가능한 파라미터를 치료받지 않은 대상체 대비 적어도 약 20%, 더 바람직하게는 적어도 약 40%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 60%, 휠씬 더 바람직하게는 적어도 약 80%만큼 억제한다. 측정 가능한 파라미터는, 예컨대 종양 성장 속도 또는 병원체 성장 속도일 수 있다. 항체 분자가 측정 가능한 파라미터를 억제하는 능력은 대응하는 인간 질병에서의 유효성을 예측하는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 당업자에게 알려진 검정에 의해 시험관내에서 이러한 억제를 억제하는 화합물의 능력을 검사함으로써 평가될 수 있다.
"예방 유효량"은 요망되는 예방 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량으로 그러한 기간 동안 효과적인 양을 나타낸다. 전형적으로, 예방 용량은 질병의 초기 단계 이전에 또는 초기 단계에서 대상체에서 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료 유효량보다 적을 것이다.
또한, 본원에 기재된 항체 분자를 포함하는 키트가 본 발명의 범위 내에 있다. 키트에는 사용 지침; 다른 시약, 예컨대 표지, 치료제, 또는 항체를 킬레이트화하거나 표지 또는 치료제에 달리 커플링하기에 유용한 제제, 또는 방사선방호 조성물; 투여를 위해 항체를 제조하기 위한 장치 또는 다른 물질; 약학적으로 허용 가능한 담체; 및 대상체에 투여하기 위한 장치 또는 다른 물질을 포함하는 하나 이상의 다른 요소가 포함될 수 있다.
항-CD73 항체 분자의 용도
본원에 개시된 항-CD73 항체 분자는 시험관내 및 생체내 진단적 유용성뿐만 아니라 치료적 및 예방적 유용성을 갖는다. 예를 들어, 이들 분자는 다양한 장애, 예컨대 암 및 감염성 장애를 치료, 예방 및/또는 진단하기 위하여, 시험관내 또는 생체외에서 배양 중인 세포에 투여되거나 대상체, 예컨대 인간 대상체에 투여될 수 있다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 대상체에서의 면역 반응이 개질되도록 본원에 기재된 항체 분자를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 개질하는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 면역 반응은 증강되거나, 자극되거나, 상향조절된다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 CD73의 차단에 의해 대상체에서 면역 반응을 증강시킨다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함하려는 것이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 인간 대상체, 예컨대 비정상적인 CD73 기능을 특징으로 하는 장애 또는 질환을 갖는 인간 환자이다. 용어 "비-인간 동물"에는 포유류 및 비-포유류, 예컨대 비-인간 영장류가 포함된다. 하나의 구현예에서, 대상체는 인간이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 면역 반응의 증강을 필요로 하는 인간 환자이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 면역손상되며, 예컨대 대상체는 화학치료 또는 방사선 치료법을 거치고 있거나 거쳤다. 대안적으로, 또는 조합으로, 대상체는 감염의 결과로서 면역손상되거나, 면역손상될 위험이 있다. 본원에 기재된 방법 및 조성물은 T-세포 매개 면역 반응의 강화에 의해 치료받을 수 있는 장애를 갖는 인간 환자를 치료하는 데 적합하다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 여러 면역 활성을 증강시킬 수 있다. 하나의 구현예에서, 대상체는 증가된 수 또는 활성의 종양-침윤 T 림프구(TIL)를 갖는다.
치료적 용도
암
하나의 양태에서, 본 발명은 암성 종양의 성장이 억제되거나 감소되도록 항-CD73 항체 분자를 사용하는 생체내 대상체 치료에 관한 것이다. 항-CD73 항체는 암성 종양의 성장을 억제하기 위해 단독으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 항-CD73 항체는 표준 케어 치료(예컨대 암에 대한), 또 다른 항체 분자, 면역조절제(예컨대 공동자극 분자의 활성화제 또는 공동억제 분자의 억제제); 백신, 예컨대 치료적 암 백신; 또는 후술된 바와 같은 다른 형태의 세포 치료법 중 하나 이상과의 조합으로 사용될 수 있다.
따라서 하나의 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 치료 유효량의 항-CD73 항체 분자를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
하나의 구현예에서, 방법은 생체내 암 치료에 적합하다. 면역성의 항원-특이적 증강을 달성하기 위해, 항-CD73 항체 분자는 관심 항원과 함께 투여될 수 있다. CD73에 대한 항체가 하나 이상의 제제와의 조합으로 투여되는 경우, 조합은 순서대로 또는 동시적으로 투여될 수 있다.
암 유형
또 다른 양태에서, 대상체를 치료하는 방법, 예컨대 대상체에서 과증식 질환 또는 장애(예컨대 암), 예컨대 고형 종양, 혈액 종양, 연조직 종양, 또는 전이성 병소를 감소시키거나 완화하는 방법이 제공된다. 방법에는 단독으로 또는 다른 제제 또는 치료 방식과의 조합으로, 본원에 기재된 하나 이상의 항-CD73 항체 분자를 대상체에 투여하는 단계가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "암"은 조직병리학적 유형 또는 침습성 단계와 무관하게, 모든 유형의 암성 성장 또는 발암 과정, 전이성 조직 또는 악성 암화 세포, 조직 또는 기관을 포함하려는 것이다. 암성 장애의 예에는 비제한적으로 고형 종양, 혈액 암, 연조직 종양 및 전이성 병소가 포함된다. 고형 종양의 예에는 다양한 기관계의 악성 종양, 예컨대 육종, 및 암종(선암종, 및 편평상피세포 암종 포함), 예컨대 간, 폐, 유방, 림프, 위장관(예를 들어, 결장), 비뇨생식관(예를 들어, 신장, 요로상피 세포), 전립샘, 및 인두에 영향을 미치는 것들이 포함된다. 선암종에는 대부분의 결장암, 직장암, 신장 세포 암종, 간암, 폐의 비-소세포 암종, 소장암 및 식도암과 같은 악성 종양이 포함된다. 편평상피세포 암종에는, 예컨대 폐, 식도, 피부, 두부경부 영역, 구강, 항문, 및 자궁 경부에서의 악성 종양이 포함된다. 하나의 구현예에서, 암은 흑색종, 예컨대 진행성 단계 흑색종이다. 상기 언급된 암의 전이성 병소가 또한 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료받거나 예방될 수 있다.
그 성장이 본원에 개시된 항체 분자를 사용하여 억제될 수 있는 예시적인 암에는 전형적으로 면역치료법에 반응성인 암이 포함된다. 치료를 위해 바람직한 암의 비제한적인 예에는 흑색종(예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신장암(예를 들어, 투명 세포 암종), 전립샘암(예를 들어, 호르몬 불응성 전립샘 선암종), 유방암, 결장암 및 폐암(예를 들어, 비-소세포 폐암)이 포함된다. 또한, 불응성 또는 재발성 악성 종양이 본원에 기재된 항체 분자를 사용하여 치료받을 수 있다.
치료받을 수 있는 다른 암의 예에는 뼈암, 췌장암, 피부암, 두부경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문암, 위-식도암, 위암, 고환암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 메르켈 세포암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상샘암, 부갑상샘암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병을 포함하는 만성 또는 급성 백혈병, 소아의 고형 종양, 림프구 림프종, 방광암, 다발성 골수종, 골수형성이상 증후군, 신장 또는 요관 암, 신우 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척추 종양, 뇌간 교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피암, 편평상피세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유도된 암을 포함하는 환경적으로 유도된 암(예를 들어, 중피종), 및 상기 암의 조합이 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에서의 치료법은 감염, 예컨대 바이러스 또는 박테리아 감염과 연관된 암을 갖는(또는 가진 것으로 확인되는) 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 암에는 자궁경부암, 항문암, HPV-연관 두부경부 편평상피세포암, HPV-연관 식도 유두종, HHV6-연관 림프종, EBV-연관 림프종(버키트 림프종 포함), 위 MALT 림프종, 다른 감염-연관 MALT 림프종, HCC, 및 카포시 육종이 포함된다.
다른 구현예에서, 암은 비제한적으로 백혈병 또는 림프종을 포함하는 혈액 악성 종양 또는 암이다. 예를 들어, 항-CD73 항체 분자는, 예컨대 비제한적으로, 예컨대 B-세포 급성 림프구 백혈병("BALL"), T-세포 급성 림프구 백혈병("TALL"), 급성 림프구 백혈병("ALL")을 포함하는 급성 백혈병; 비제한적으로, 예컨대 만성 골수 백혈병(CML), 만성 림프성 백혈병(CLL)을 포함하는 하나 이상의 만성 백혈병; 비제한적으로, 예컨대 B 세포 전림프구 백혈병, 모구 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버키트 림프종, 확산성 큰 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 털 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 질환, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 변역부 림프종, 다발성 골수종, 골수형성이상 및 골수형성이상 증후군, 비-호지킨 림프종, 형질모세포 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 포함하는 추가의 혈액암 또는 혈액 질환, 및 골수 혈액 세포의 비유효 생산(또는 형성이상)으로 통합되는 혈액 질환의 다양한 집단인 "전백혈병" 등을 포함하는 암 및 악성 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
하나의 구현예에서, 암은 폐암(예컨대 비-소세포 폐암(NSCLC)(예컨대 편평상피 및/또는 비-편평상피 조직학을 갖는 NSCLC, 또는 NSCLC 선암종)), 흑색종(예를 들어, 진행성 흑색종), 신장암(예컨대 신장 세포 암종, 예컨대 투명 세포 신장 세포 암종), 간암, 골수종(예컨대 다발성 골수종), 전립샘암, 유방암(예컨대 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 또는 Her2/neu 중 하나, 둘 또는 모두를 발현하지 않는 유방암, 예컨대 삼중 음성 유방암), 결장직장암(예컨대 미세위성 안정형(MSS) 결장직장암), 난소암, 췌장암, 두부경부암(예컨대 두부경부 편평상피세포 암종(HNSCC), 항문암, 위-식도암, 갑상샘암, 자궁경부암, 림프증식성 질병(예컨대 이식 후 림프증식성 질병) 또는 혈액암, T-세포 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 백혈병(예컨대 골수 백혈병)으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 암은 폐암(예컨대 비-소세포 폐암), 췌장암(예컨대 췌장관 선암종), 유방암(예컨대 삼중-음성 유방암), 흑색종, 두부경부암(예컨대 편평상피 두부경부암), 결장직장암(예컨대 미세위성 안정형(MSS) 결장직장암), 난소암, 또는 신장암(예컨대 신장 세포 암종)으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 암은 방광암, 백혈병, 림프종, 교종, 교모세포종, 난소암, 갑상샘암, 식도암, 전립샘암, 자궁/자궁경부암, 고환암, 식도암, 위장관암, 결장암, 신장암, 위암, 생식 세포암, 뼈암, 간암, 피부암, 중추신경계 신생물, 골수종, 육종, 및 바이러스-관련 암으로부터 선택된다.
항-CD73 항체 분자의 조합
항-CD73 항체 분자는 다른 치료법과의 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 조합 치료법에는 하나 이상의 추가 치료제, 예컨대 하나 이상의 항암제, 세포독성 또는 세포정지 제제, 호르몬 치료, 백신, 및/또는 다른 면역치료법과 공동 제형화되는 및/또는 공동 투여되는 본 발명의 조성물이 포함될 수 있다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 수술, 방사선, 냉동수술, 및/또는 열치료법을 포함하는 다른 치료적 처치 방식과의 조합으로 투여된다. 이러한 조합 치료법은 유리하게는 투여되는 치료제의 투여량을 더 적게 이용할 수 있어서, 다양한 단독치료법과 연관된 가능한 독성 또는 합병증을 배제할 수 있다.
"와의 조합으로"는 치료법 또는 치료제가 동일한 시간에 투여되고/되거나 함께 전달을 위해 제형화되어야 함을 시시하는 것은 아니지만, 이들 전달 방법은 본원에 기재된 범위 내에 있다. 항-CD73 항체 분자는 하나 이상의 다른 추가 치료법 또는 치료제와 동시에, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 항-CD73 항체 분자 및 다른 제제 또는 치료 프로토콜은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로, 각 제제는 그 제제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 일정으로 투여될 것이다. 상기 조합에서 이용되는 추가 치료제는 단일 조성물로 함께 투여되거나 상이한 조성물로 별도 투여될 수 있음이 추가로 이해될 것이다. 일반적으로, 조합으로 이용되는 추가 치료제는 개별적으로 이용되는 수준을 초과하지 않는 수준으로 이용될 것으로 예상된다. 일부 구현예에서, 조합으로 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 수준보다 더 낮을 것이다.
예시적인 아데노신 A2A 수용체 길항제
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 분자는 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 길항제와의 조합으로 투여된다. 예시적인 A2AR 길항제에는, 예컨대 PBF509(Palobiofarma/Novartis), CPI444/V81444(Corvus/Genentech), AZD4635/HTL-1071(AstraZeneca/Heptares), 비파데난트(Redox/Juno), GBV-2034(Globavir), AB928(Arcus Biosciences), 테오필린(Theophylline), 이스트라데필린(Istradefylline)(Kyowa Hakko Kogyo), 토자데난트(Tozadenant)/SYN-115(Acorda), KW-6356(Kyowa Hakko Kogyo), ST-4206(Leadiant Biosciences), 및 프렐라데난트(Preladenant)/SCH 420814(Merck/Schering)가 포함된다.
소정 구현예에서, A2AR 길항제는 PBF509이다. PBF509 및 다른 A2AR 길항제는 이의 전문이 본원에 참조로 포함되는 US 8,796,284 및 WO 2017/025918에 개시되어 있다. PBF509는 하기 구조를 갖는 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민을 나타낸다:
소정 구현예에서, A2AR 길항제는 CPI444/V81444이다. CPI-444 및 다른 A2AR 길항제는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2009/156737에 개시되어 있다. 소정 구현예에서, A2AR 길항제는 (S)-7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민이다. 소정 구현예에서, A2AR 길항제는 (R)-7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민, 또는 이의 라세미체이다. 소정 구현예에서, A2AR 길항제는 7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민이다. 소정 구현예에서, A2AR 길항제는 하기 구조를 갖는다:
소정 구현예에서, A2AR 길항제는 AZD4635/HTL-1071이다. A2AR 길항제는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2011/095625에 개시되어 있다. 소정 구현예에서, A2AR 길항제는 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민이다. 소정 구현예에서, A2AR 길항제는 하기 구조를 갖는다:
소정 구현예에서, A2AR 길항제는 ST-4206(Leadiant Biosciences)이다. 소정 구현예에서, A2AR 길항제는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 US 9,133,197에 기재된 A2AR 길항제이다. 소정 구현예에서, A2AR 길항제는 하기 구조를 갖는다:
소정 구현예에서, A2AR 길항제는 이의 전문이 본원에 참조로 포함되는 US8114845, US9029393, US20170015758, 또는 US20160129108에 기재된 A2AR 길항제이다.
소정 구현예에서, A2AR 길항제는 이스트라데필린(CAS 등록 번호: 155270-99-8)이다. 이스트라데필린은 KW-6002 또는 8-[(E)-2-(3,4-디메톡시페닐)비닐]-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디하이드로-1H-퓨린-2,6-디온으로도 알려져 있다. 이스트라데필린은, 예컨대 문헌[LeWitt et al. (2008) Annals of Neurology 63 (3): 295-302)]에 개시되어 있다.
소정 구현예에서, A2aR 길항제는 토자데난트(Biotie)이다. 토자데난트는 SYN115 또는 4-하이드록시-N-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-1,3-벤조티아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-1-카복사미드로도 알려져 있다. 토자데난트는 A2a 수용체에서 내인성 아데노신의 효과를 차단하여, D2 수용체에서 도파민의 효과 증강 및 mGluR5 수용체에서 글루타메이트의 효과 억제를 일으킨다. 일부 구현예에서, A2aR 길항제는 프렐라데난트(CAS 등록 번호: 377727-87-2)이다. 프렐라데난트는 SCH 420814 또는 2-(2-푸라닐)-7-[2-[4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-피페라지닐]에틸]7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민으로도 알려져 있다. 프렐라데난트는 아데노신 A2A 수용체에서 강력하고 선택적인 길항제로 작용하는 약물로 개발되었다.
소정 구현예에서, A2aR 길항제는 비파데난(vipadenan)이다. 비파데난은 BIIB014, V2006, 또는 3-[(4-아미노-3-메틸페닐)메틸]-7-(푸란-2-일)트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민으로도 알려져 있다.
다른 예시적인 A2aR 길항제에는, 예컨대 ATL-444, MSX-3, SCH-58261, SCH-412,348, SCH-442,416, VER-6623, VER-6947, VER-7835, CGS-15943, 또는 ZM-241,385가 포함된다.
일부 구현예에서, A2aR 길항제는 A2aR 경로 길항제(예컨대 CD-73 억제제, 예컨대 항-CD73 항체)이며 MEDI9447이다. MEDI9447은 CD73에 특이적인 모노클로날 항체이다. CD73에 의한 아데노신의 세포외 생산의 표적화는 아데노신의 면역억제 효과를 감소시킬 수 있다. MEDI9447은 다양한 활성, 예컨대 CD73 엑토뉴클레오티다제 활성의 억제, AMP-매개 림프구 억제의 구제, 및 동계 종양 성장의 억제를 갖는 것으로 보고되었다. MEDI9447은 종양 미세환경 내의 골수 및 림프 침윤 백혈구 집단 둘 다에서 변화를 유도할 수 있다. 이들 변화에는, 예컨대 CD8 효과기 세포 및 활성화된 대식구의 증가뿐만 아니라 골수-유래 억제인자 세포(MDSC) 및 조절 T 림프구의 비율 감소가 포함된다.
예시적인 PD-1 억제제
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 PD-1 억제제와의 조합으로 투여된다. PD-1 억제제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역접착소, 융합 단백질, 또는 올리고펩타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 PDR001(Novartis), 니볼루맙(Bristol-Myers Squibb), 펨브롤리주맙(Merck & Co), 피딜리주맙(CureTech), MEDI0680(Medimmune), REGN2810(Regeneron), TSR-042(Tesaro), PF-06801591(Pfizer), BGB-A317(Beigene), BGB-108(Beigene), INCSHR1210(Incyte), 또는 AMP-224(Amplimmune)로부터 선택된다.
예시적인 항-PD-1 항체 분자
하나의 구현예에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체 분자이다. 하나의 구현예에서, PD-1 억제제는 그 전문이 참조로 포함되는 "PD-1에 대한 항체 분자 및 이의 용도"를 표제로 하여 2015년 7월 30일에 공개된 US 2015/0210769에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자이다.
하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의(예컨대 표 5에 개시된 BAP049-클론-E 또는 BAP049-클론-B의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 5에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 종합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 Kabat 정의(예를 들어, 표 5에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 Chothia 정의(예를 들어, 표 5에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 Kabat 및 Chothia 둘 다의 조합된 CDR 정의(예를 들어, 표 5에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 하나의 구현예에서, VH CDR1의 Kabat 및 Chothia CDR의 조합은 아미노산 서열 GYTFTTYWMH(SEQ ID NO: 541)을 포함한다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 5에 나타내거나, 표 5에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환(예컨대 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 각각 표 5에 개시되는, SEQ ID NO: 501의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 502의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 503의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 510의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 511의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 512의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 524의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VHCDR1, SEQ ID NO: 525의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VHCDR2, 및 SEQ ID NO: 526의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 529의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VLCDR1, SEQ ID NO: 530의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VLCDR2, 및 SEQ ID NO: 531의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 SEQ ID NO: 506의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 506과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 SEQ ID NO: 520의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 520과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 SEQ ID NO: 516의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 516과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항 PD-1 항체 분자는 SEQ ID NO: 506의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 SEQ ID NO: 520의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항 PD-1 항체 분자는 SEQ ID NO: 506의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 SEQ ID NO: 516의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 507의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 507과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VH를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 521 또는 517의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 521 또는 517과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 507의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VH 및 SEQ ID NO: 521 또는 517의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VL을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 SEQ ID NO: 508의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 508과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 SEQ ID NO: 522의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 522와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 SEQ ID NO: 518의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 518와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항 PD-1 항체 분자는 SEQ ID NO: 508의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 522의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항 PD-1 항체 분자는 SEQ ID NO: 508의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 518의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 509의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 509와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 중쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 523 또는 519의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 523 또는 519와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 509의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 중쇄 및 SEQ ID NO: 523 또는 519의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 경쇄를 포함한다.
본원에 기재된 항체 분자는 그 전문이 참조로 포함되는 US 2015/0210769에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
| BAP049-클론-B HC | ||
| SEQ ID NO: 501(Kabat) | HCDR1 | TYWMH |
| SEQ ID NO: 502(Kabat) | HCDR2 | NIYPGTGGSNFDEKFKN |
| SEQ ID NO: 503(Kabat) | HCDR3 | WTTGTGAY |
| SEQ ID NO: 504(Chothia) | HCDR1 | GYTFTTY |
| SEQ ID NO: 505(Chothia) | HCDR2 | YPGTGG |
| SEQ ID NO: 503(Chothia) | HCDR3 | WTTGTGAY |
| SEQ ID NO: 506 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS |
| SEQ ID NO: 507 | DNA VH | GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC |
| SEQ ID NO: 508 | 중쇄 | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG |
| SEQ ID NO: 509 | DNA 중쇄 | GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA |
| BAP049-클론-B LC | ||
| SEQ ID NO: 510(Kabat) | LCDR1 | KSSQSLLDSGNQKNFLT |
| SEQ ID NO: 511(Kabat) | LCDR2 | WASTRES |
| SEQ ID NO: 512(Kabat) | LCDR3 | QNDYSYPYT |
| SEQ ID NO: 513(Chothia) | LCDR1 | SQSLLDSGNQKNF |
| SEQ ID NO: 514(Chothia) | LCDR2 | WAS |
| SEQ ID NO: 515(Chothia) | LCDR3 | DYSYPY |
| SEQ ID NO: 516 | VL | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 517 | DNA VL | GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGATATCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG |
| SEQ ID NO: 518 | 경쇄 | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| SEQ ID NO: 519 | DNA 경쇄 | GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGATATCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC |
| BAP049-클론-E HC | ||
| SEQ ID NO: 501(Kabat) | HCDR1 | TYWMH |
| SEQ ID NO: 502(Kabat) | HCDR2 | NIYPGTGGSNFDEKFKN |
| SEQ ID NO: 503(Kabat) | HCDR3 | WTTGTGAY |
| SEQ ID NO: 504(Chothia) | HCDR1 | GYTFTTY |
| SEQ ID NO: 505(Chothia) | HCDR2 | YPGTGG |
| SEQ ID NO: 503(Chothia) | HCDR3 | WTTGTGAY |
| SEQ ID NO: 506 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS |
| SEQ ID NO: 507 | DNA VH | GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC |
| SEQ ID NO: 508 | 중쇄 | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG |
| SEQ ID NO: 509 | DNA 중쇄 | GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA |
| BAP049-클론-E LC | ||
| SEQ ID NO: 510(Kabat) | LCDR1 | KSSQSLLDSGNQKNFLT |
| SEQ ID NO: 511(Kabat) | LCDR2 | WASTRES |
| SEQ ID NO: 512(Kabat) | LCDR3 | QNDYSYPYT |
| SEQ ID NO: 513(Chothia) | LCDR1 | SQSLLDSGNQKNF |
| SEQ ID NO: 514(Chothia) | LCDR2 | WAS |
| SEQ ID NO: 515(Chothia) | LCDR3 | DYSYPY |
| SEQ ID NO: 520 | VL | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 521 | DNA VL | GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG |
| SEQ ID NO: 522 | 경쇄 | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| SEQ ID NO: 523 | DNA 경쇄 | GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC |
| BAP049-클론-B HC | ||
| SEQ ID NO: 524(Kabat) | HCDR1 | ACCTACTGGATGCAC |
| SEQ ID NO: 525(Kabat) | HCDR2 | AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT |
| SEQ ID NO: 526(Kabat) | HCDR3 | TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC |
| SEQ ID NO: 527(Chothia) | HCDR1 | GGCTACACCTTCACTACCTAC |
| SEQ ID NO: 528(Chothia) | HCDR2 | TACCCCGGCACCGGCGGC |
| SEQ ID NO: 526(Chothia) | HCDR3 | TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC |
| BAP049-클론-B LC | ||
| SEQ ID NO: 529(Kabat) | LCDR1 | AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC |
| SEQ ID NO: 530(Kabat) | LCDR2 | TGGGCCTCTACTAGAGAATCA |
| SEQ ID NO: 531(Kabat) | LCDR3 | CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC |
| SEQ ID NO: 532(Chothia) | LCDR1 | AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC |
| SEQ ID NO: 533(Chothia) | LCDR2 | TGGGCCTCT |
| SEQ ID NO: 534(Chothia) | LCDR3 | GACTATAGCTACCCCTAC |
| BAP049-클론-E HC | ||
| SEQ ID NO: 524(Kabat) | HCDR1 | ACCTACTGGATGCAC |
| SEQ ID NO: 525(Kabat) | HCDR2 | AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT |
| SEQ ID NO: 526(Kabat) | HCDR3 | TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC |
| SEQ ID NO: 527(Chothia) | HCDR1 | GGCTACACCTTCACTACCTAC |
| SEQ ID NO: 528(Chothia) | HCDR2 | TACCCCGGCACCGGCGGC |
| SEQ ID NO: 526(Chothia) | HCDR3 | TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC |
| BAP049-클론-E LC | ||
| SEQ ID NO: 529(Kabat) | LCDR1 | AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC |
| SEQ ID NO: 530(Kabat) | LCDR2 | TGGGCCTCTACTAGAGAATCA |
| SEQ ID NO: 531(Kabat) | LCDR3 | CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC |
| SEQ ID NO: 532(Chothia) | LCDR1 | AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC |
| SEQ ID NO: 533(Chothia) | LCDR2 | TGGGCCTCT |
| SEQ ID NO: 534(Chothia) | LCDR3 | GACTATAGCTACCCCTAC |
다른 예시적인 PD-1 억제제
하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558, 또는 OPDIVO®로도 알려져 있는 니볼루맙(Bristol-Myers Squibb)이다. 니볼루맙(클론 5C4) 및 다른 항-PD-1 항체는 이의 전문이 참조로 포함되는 US 8,008,449 및 WO 2006/121168에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 표 6에 개시된 바와 같은, 니볼루맙의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 람브롤리주맙, MK-3475, MK03475, SCH-900475, 또는 KEYTRUDA®로도 알려져 있는 펨브롤리주맙(Merck & Co)이다. 펨브롤리주맙 및 다른 항-PD-1 항체는 이의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369(2): 134-44, US 8,354,509, 및 WO 2009/114335]에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 표 6에 개시된 바와 같이, 펨브롤리주맙의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 CT-011로도 알려져 있는 피딜리주맙(CureTech)이다. 피딜리주맙 및 다른 항-PD-1 항체는 이의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Rosenblatt, J. et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18, US 7,695,715, US 7,332,582, 및 US 8,686,119]에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 표 6에 개시된 바와 같은, 피딜리주맙의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 AMP-514로도 알려져 있는 MEDI0680(Medimmune)이다. MEDI0680 및 다른 항-PD-1 항체는 이의 전문이 참조로 포함되는 US 9,205,148 및 WO 2012/145493에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 MEDI0680의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 REGN2810(Regeneron)이다. 하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 REGN2810의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 PF-06801591(Pfizer)이다. 하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 PF-06801591의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 BGB-A317 또는 BGB-108(Beigene)이다. 하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 BGB-A317 또는 BGB-108의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 INCSHR01210 또는 SHR-1210으로도 알려져 있는 INCSHR1210(Incyte)이다. 하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 INCSHR1210의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 ANB011로도 알려져 있는 TSR-042(Tesaro)이다. 하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 TSR-042의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려져 있는 항-PD-1 항체에는, 예컨대 이의 전문이 참조로 포함되는 WO 2015/112800, WO 2016/092419, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2014/194302, WO 2014/209804, WO 2015/200119, US 8,735,553, US 7,488,802, US 8,927,697, US 8,993,731 및 US 9,102,727에 기재된 것들이 포함된다.
하나의 구현예에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 중 하나와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나 PD-1 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
하나의 구현예에서, PD-1 억제제는, 예컨대 그 전문이 참조로 포함되는 US 8,907,053에 기재된 바와 같이, PD-1 신호전달 경로를 억제하는 펩타이드이다. 하나의 구현예에서, PD-1 억제제는 면역접착소(예컨대 불변 영역(예컨대 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 면역접착소)이다. 하나의 구현예에서, PD-1 억제제는, 예컨대 이의 전문이 참조로 포함되는 WO 2010/027827 및 WO 2011/066342에 개시된, AMP-224(B7-DCIg(Amplimmune)이다.
| 니볼루맙 | ||
| SEQ ID NO: 535 | 중쇄 | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
| SEQ ID NO: 536 | 경쇄 | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 펨브롤리주맙 | ||
| SEQ ID NO: 537 | 중쇄 | QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
| SEQ ID NO: 538 | 경쇄 | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 피딜리주맙 | ||
| SEQ ID NO: 539 | 중쇄 | QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLQWMGWINTDSGESTYAEEFKGRFVFSLDTSVNTAYLQITSLTAEDTGMYFCVRVGYDALDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| SEQ ID NO: 540 | 경쇄 | EIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCSARSSVSYMHWFQQKPGKAPKLWIYRTSNLASGVPSRFSGSGSGTSYCLTINSLQPEDFATYYCQQRSSFPLTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
예시적인 PD-L1 억제제
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 PD-L1 억제제와의 조합으로 투여된다. PD-L1 억제제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역접착소, 융합 단백질, 또는 올리고펩타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 FAZ053(Novartis), 아테졸리주맙(Genentech/Roche), 아벨루맙(Merck Serono 및 Pfizer), 두르발루맙(MedImmune/AstraZeneca), 또는 BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)로부터 선택된다.
예시적인 항-PD-L1 항체 분자
하나의 구현예에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체 분자이다. 하나의 구현예에서, PD-L1 억제제는 그 전문이 참조로 포함되는 "PD-L1에 대한 항체 분자 및 이의 용도"를 표제로 하여 2016년 4월 21일에 공개된 US 2016/0108123에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 분자이다.
하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 표 7에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의(예컨대 표 7에 개시된 BAP058-클론-O 또는 BAP058-클론-N의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 7에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 종합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 Kabat 정의(예를 들어, 표 7에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 Chothia 정의(예를 들어, 표 7에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 Kabat 및 Chothia 둘 다의 조합된 CDR 정의(예를 들어, 표 7에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 하나의 구현예에서, VH CDR1의 Kabat 및 Chothia CDR의 조합은 아미노산 서열 GYTFTSYWMY(SEQ ID NO: 647)를 포함한다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 7에 나타내거나, 표 7에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환(예컨대 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 각각 표 7에 개시되는, SEQ ID NO: 601의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 602의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 603의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 609의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 610의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 611의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 SEQ ID NO: 628의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 629의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 630의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 633의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 634의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 635의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 SEQ ID NO: 606의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 606과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 616과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 SEQ ID NO: 620의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 620과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 SEQ ID NO: 624의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 624와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항 PD-L1 항체 분자는 SEQ ID NO: 606의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 SEQ ID NO: 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항 PD-L1 항체 분자는 SEQ ID NO: 620의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 SEQ ID NO: 624의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 607의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 607과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VH를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 617의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 617과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 621의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 621과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VH를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 625의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 625와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 607의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VH 및 SEQ ID NO: 617의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 621의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VH 및 SEQ ID NO: 625의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VL을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 SEQ ID NO: 608의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 608과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 SEQ ID NO: 618의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 618과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 SEQ ID NO: 622의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 622와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 SEQ ID NO: 626의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 626과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항 PD-L1 항체 분자는 SEQ ID NO: 608의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 618의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항 PD-L1 항체 분자는 SEQ ID NO: 622의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 626의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 615의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 615와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 중쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 619의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 619와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 623의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 623과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 중쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 627의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 627과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 615의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 중쇄 및 SEQ ID NO: 619의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 623의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 중쇄 및 SEQ ID NO: 627의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 경쇄를 포함한다.
본원에 기재된 항체 분자는 그 전문이 참조로 포함되는 US 2016/0108123에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
| BAP058-클론 O HC | ||
| SEQ ID NO: 601(Kabat) | HCDR1 | SYWMY |
| SEQ ID NO: 602(Kabat) | HCDR2 | RIDPNSGSTKYNEKFKN |
| SEQ ID NO: 603(Kabat) | HCDR3 | DYRKGLYAMDY |
| SEQ ID NO: 604(Chothia) | HCDR1 | GYTFTSY |
| SEQ ID NO: 605(Chothia) | HCDR2 | DPNSGS |
| SEQ ID NO: 603(Chothia) | HCDR3 | DYRKGLYAMDY |
| SEQ ID NO: 606 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSS |
| SEQ ID NO: 607 | DNA VH | GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTAGAGGGCAAAGACTGGAGTGGATCGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGGTTCACTATTAGTAGGGATAACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCA |
| SEQ ID NO: 608 | 중쇄 | EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG |
| SEQ ID NO: 615 | DNA 중쇄 | GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTAGAGGGCAAAGACTGGAGTGGATCGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGGTTCACTATTAGTAGGGATAACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCAGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA |
| BAP058-클론 O LC | ||
| SEQ ID NO: 609(Kabat) | LCDR1 | KASQDVGTAVA |
| SEQ ID NO: 610(Kabat) | LCDR2 | WASTRHT |
| SEQ ID NO: 611(Kabat) | LCDR3 | QQYNSYPLT |
| SEQ ID NO: 612(Chothia) | LCDR1 | SQDVGTA |
| SEQ ID NO: 613(Chothia) | LCDR2 | WAS |
| SEQ ID NO: 614(Chothia) | LCDR3 | YNSYPL |
| SEQ ID NO: 616 | VL | AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 617 | DNA VL | GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCTGCAGAAGCCTGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTTCACTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG |
| SEQ ID NO: 618 | 경쇄 | AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| SEQ ID NO: 619 | DNA 경쇄 | GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCTGCAGAAGCCTGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTTCACTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC |
| BAP058-클론 N HC | ||
| SEQ ID NO: 601(Kabat) | HCDR1 | SYWMY |
| SEQ ID NO: 602(Kabat) | HCDR2 | RIDPNSGSTKYNEKFKN |
| SEQ ID NO: 603(Kabat) | HCDR3 | DYRKGLYAMDY |
| SEQ ID NO: 604(Chothia) | HCDR1 | GYTFTSY |
| SEQ ID NO: 605(Chothia) | HCDR2 | DPNSGS |
| SEQ ID NO: 603(Chothia) | HCDR3 | DYRKGLYAMDY |
| SEQ ID NO: 620 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQATGQGLEWMGRIDPNSGSTKYNEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSS |
| SEQ ID NO: 621 | DNA VH | GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTACCGGTCAAGGCCTGGAGTGGATGGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCA |
| SEQ ID NO: 622 | 중쇄 | EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQATGQGLEWMGRIDPNSGSTKYNEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG |
| SEQ ID NO: 623 | DNA 중쇄 | GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTACCGGTCAAGGCCTGGAGTGGATGGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCAGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA |
| BAP058-클론 N LC | ||
| SEQ ID NO: 609(Kabat) | LCDR1 | KASQDVGTAVA |
| SEQ ID NO: 610(Kabat) | LCDR2 | WASTRHT |
| SEQ ID NO: 611(Kabat) | LCDR3 | QQYNSYPLT |
| SEQ ID NO: 612(Chothia) | LCDR1 | SQDVGTA |
| SEQ ID NO: 613(Chothia) | LCDR2 | WAS |
| SEQ ID NO: 614(Chothia) | LCDR3 | YNSYPL |
| SEQ ID NO: 624 | VL | DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDVGTAVAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 625 | DNA VL | GACGTCGTGATGACTCAGTCACCCCTGAGCCTGCCCGTGACCCTGGGGCAGCCCGCCTCTATTAGCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTTCACTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG |
| SEQ ID NO: 626 | 경쇄 | DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDVGTAVAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| SEQ ID NO: 627 | DNA 경쇄 | GACGTCGTGATGACTCAGTCACCCCTGAGCCTGCCCGTGACCCTGGGGCAGCCCGCCTCTATTAGCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTTCACTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC |
| BAP058-클론 O HC | ||
| SEQ ID NO: 628(Kabat) | HCDR1 | agctactggatgtac |
| SEQ ID NO: 629(Kabat) | HCDR2 | agaatcgaccctaatagcggctctactaagtataacgagaagtttaagaat |
| SEQ ID NO: 630(Kabat) | HCDR3 | gactatagaaagggcctgtacgctatggactac |
| SEQ ID NO: 631(Chothia) | HCDR1 | ggctacaccttcactagctac |
| SEQ ID NO: 632(Chothia) | HCDR2 | gaccctaatagcggctct |
| SEQ ID NO: 630(Chothia) | HCDR3 | gactatagaaagggcctgtacgctatggactac |
| BAP058-클론 O LC | ||
| SEQ ID NO: 633(Kabat) | LCDR1 | aaagcctctcaggacgtgggcaccgccgtggcc |
| SEQ ID NO: 634(Kabat) | LCDR2 | tgggcctctactagacacacc |
| SEQ ID NO: 635(Kabat) | LCDR3 | cagcagtataatagctaccccctgacc |
| SEQ ID NO: 636(Chothia) | LCDR1 | tctcaggacgtgggcaccgcc |
| SEQ ID NO: 637(Chothia) | LCDR2 | tgggcctct |
| SEQ ID NO: 638(Chothia) | LCDR3 | tataatagctaccccctg |
| BAP058-클론 N HC | ||
| SEQ ID NO: 628(Kabat) | HCDR1 | agctactggatgtac |
| SEQ ID NO: 629(Kabat) | HCDR2 | agaatcgaccctaatagcggctctactaagtataacgagaagtttaagaat |
| SEQ ID NO: 630(Kabat) | HCDR3 | gactatagaaagggcctgtacgctatggactac |
| SEQ ID NO: 631(Chothia) | HCDR1 | ggctacaccttcactagctac |
| SEQ ID NO: 632(Chothia) | HCDR2 | gaccctaatagcggctct |
| SEQ ID NO: 630(Chothia) | HCDR3 | gactatagaaagggcctgtacgctatggactac |
| BAP058-클론 N LC | ||
| SEQ ID NO: 633(Kabat) | LCDR1 | aaagcctctcaggacgtgggcaccgccgtggcc |
| SEQ ID NO: 634(Kabat) | LCDR2 | tgggcctctactagacacacc |
| SEQ ID NO: 635(Kabat) | LCDR3 | cagcagtataatagctaccccctgacc |
| SEQ ID NO: 636(Chothia) | LCDR1 | tctcaggacgtgggcaccgcc |
| SEQ ID NO: 637(Chothia) | LCDR2 | tgggcctct |
| SEQ ID NO: 638(Chothia) | LCDR3 | tataatagctaccccctg |
다른 예시적인 PD-L1 억제제
하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MPDL3280A, RG7446, RO5541267, YW243.55.S70, 또는 TECENTRIQ™로도 알려져 있는 아테졸리주맙(Genentech/Roche)이다. 아테졸리주맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 그 전문이 참조로 포함되는 US 8,217,149에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예컨대 표 8에 개시된 바와 같은 아테졸리주맙의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MSB0010718C로도 알려져 있는 아벨루맙(Merck Serono 및 Pfizer)이다. 아벨루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 그 전문이 참조로 포함되는 WO 2013/079174에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예컨대 표 8에 개시된 바와 같은 아벨루맙의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MEDI4736으로도 알려져 있는 두르발루맙(MedImmune/AstraZeneca)이다. 두르발루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 그 전문이 참조로 포함되는 US 8,779,108에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예컨대 표 8에 개시된 바와 같은 두르발루맙의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MDX-1105 또는 12A4로도 알려져 있는 BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-936559 및 다른 항-PD-L1 항체는 이의 전문이 참조로 포함되는 US 7,943,743 및 WO 2015/081158에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예컨대 표 8에 개시된 바와 같은 BMS-936559의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려져 있는 항-PD-L1 항체에는, 예컨대 이의 전문이 참조로 포함되는 WO 2015/181342, WO 2014/100079, WO 2016/000619, WO 2014/022758, WO 2014/055897, WO 2015/061668, WO 2013/079174, WO 2012/145493, WO 2015/112805, WO 2015/109124, WO 2015/195163, US 8,168,179, US 8,552,154, US 8,460,927, 및 US 9,175,082에 기재된 것들이 포함된다.
하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 항-PD-L1 항체 중 하나와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나 PD-L1 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
| 아테졸리주맙 | ||
| SEQ ID NO: 639 | 중쇄 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| SEQ ID NO: 640 | 경쇄 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 아벨루맙 | ||
| SEQ ID NO: 641 | 중쇄 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| SEQ ID NO: 642 | 경쇄 | QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 두르발루맙 | ||
| SEQ ID NO: 643 | 중쇄 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| SEQ ID NO: 644 | 경쇄 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| BMS-936559 | ||
| SEQ ID NO: 645 | VH | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTSGDTFSTYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGKAHYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARKFHFVSGSPFGMDVWGQGTTVTVSS |
| SEQ ID NO: 646 | VL | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPTFGQGTKVEIK |
예시적인 LAG-3 억제제
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 분자는 당분야에 알려져 있는 LAG-3 억제제와의 조합으로 투여된다. LAG-3 억제제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역접착소, 융합 단백질, 또는 올리고펩타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, LAG-3 억제제는 LAG525(Novartis), BMS-986016(Bristol-Myers Squibb), TSR-033(Tesaro), MK-4280(Merck & Co), 또는 REGN3767(Regeneron)로부터 선택된다.
예시적인 항-LAG-3 항체 분자
하나의 구현예에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체 분자이다. 하나의 구현예에서, LAG-3 억제제는 그 전문이 참조로 포함되는 "LAG-3에 대한 항체 분자 및 이의 용도"를 표제로 하여 2015년 9월 17일에 공개된 US 2015/0259420에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체 분자이다.
하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 표 9에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의(예컨대 표 9에 개시된 BAP050-클론 I 또는 BAP050-클론 J의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 9에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 종합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 Kabat 정의(예를 들어, 표 9에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 Chothia 정의(예를 들어, 표 5에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 Kabat 및 Chothia 둘 다의 조합된 CDR 정의(예를 들어, 표 9에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 하나의 구현예에서, VH CDR1의 Kabat 및 Chothia CDR의 조합은 아미노산 서열 GFTLTNYGMN(SEQ ID NO: 766)을 포함한다. 하나의 구현예에서, CDR 중 하나 이상(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 9에 나타내거나, 표 9에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 각각 표 9에 개시되는, SEQ ID NO: 701의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 702의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 703의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 710의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 711의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 712의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 각각 표 9에 개시되는, SEQ ID NO: 736 또는 736의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 738 또는 739의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 740 또는 741의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 746 또는 747의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 748 또는 749의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 750 또는 751의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 각각 표 9에 개시되는, SEQ ID NO: 758 또는 736의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VHCDR1, SEQ ID NO: 759 또는 739의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VHCDR2, 및 SEQ ID NO: 760 또는 741의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 746 또는 747의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VLCDR1, SEQ ID NO: 748 또는 749의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VLCDR2, 및 SEQ ID NO: 750 또는 751의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 706의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 706과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 718의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 718과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 724의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 724와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 730의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 730과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항 LAG-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 706의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 SEQ ID NO: 718의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항 LAG-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 724의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 SEQ ID NO: 730의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 707 또는 708의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 707 또는 708과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VH를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 719 또는 720의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 719 또는 720과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 725 또는 726의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 725 또는 726과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VH를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 731 또는 732의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 731 또는 732와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 707 또는 708의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VH 및 SEQ ID NO: 719 또는 720의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 725 또는 726의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VH 및 SEQ ID NO: 731 또는 732의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VL을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 709의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 709와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 721의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 721과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 727의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 727과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 733의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 733과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항 LAG-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 709의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 721의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항 LAG-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 727의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 733의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 716 또는 717의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 716 또는 717과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 중쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 722 또는 723의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 722 또는 723과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 728 또는 729의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 728 또는 729와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 중쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 734 또는 735의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 734 또는 735와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 716 또는 717의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 중쇄 및 SEQ ID NO: 722 또는 723의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 728 또는 729의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 중쇄 및 SEQ ID NO: 734 또는 735의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 경쇄를 포함한다.
본원에 기재된 항체 분자는 그 전문이 참조로 포함되는 US 2015/0259420에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
| BAP050-클론 I HC | ||
| SEQ ID NO: 701(Kabat) | HCDR1 | NYGMN |
| SEQ ID NO: 702(Kabat) | HCDR2 | WINTDTGEPTYADDFKG |
| SEQ ID NO: 703(Kabat) | HCDR3 | NPPYYYGTNNAEAMDY |
| SEQ ID NO: 704(Chothia) | HCDR1 | GFTLTNY |
| SEQ ID NO: 705(Chothia) | HCDR2 | NTDTGE |
| SEQ ID NO: 703(Chothia) | HCDR3 | NPPYYYGTNNAEAMDY |
| SEQ ID NO: 706 | VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSS |
| SEQ ID NO: 707 | DNA VH | CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCGGGAGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGAGCCTCGGTGAAGGTGTCGTGCAAGGCATCCGGATTCACCCTCACCAATTACGGGATGAACTGGGTCAGACAGGCCCGGGGTCAACGGCTGGAGTGGATCGGATGGATTAACACCGACACCGGGGAGCCTACCTACGCGGACGATTTCAAGGGACGGTTCGTGTTCTCCCTCGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTCCAAATCTCCTCACTGAAAGCGGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCGAGGAACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAAGCCATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACTGTGACTGTGTCCAGC |
| SEQ ID NO: 708 | DNA VH | CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCAGGGGCCAGCGGCTGGAATGGATCGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCT |
| SEQ ID NO: 709 | 중쇄 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG |
| SEQ ID NO: 716 | DNA 중쇄 | CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCGGGAGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGAGCCTCGGTGAAGGTGTCGTGCAAGGCATCCGGATTCACCCTCACCAATTACGGGATGAACTGGGTCAGACAGGCCCGGGGTCAACGGCTGGAGTGGATCGGATGGATTAACACCGACACCGGGGAGCCTACCTACGCGGACGATTTCAAGGGACGGTTCGTGTTCTCCCTCGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTCCAAATCTCCTCACTGAAAGCGGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCGAGGAACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAAGCCATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACTGTGACTGTGTCCAGCGCGTCCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA |
| SEQ ID NO: 717 | DNA 중쇄 | CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCAGGGGCCAGCGGCTGGAATGGATCGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC |
| BAP050-클론 I LC | ||
| SEQ ID NO: 710(Kabat) | LCDR1 | SSSQDISNYLN |
| SEQ ID NO: 711(Kabat) | LCDR2 | YTSTLHL |
| SEQ ID NO: 712(Kabat) | LCDR3 | QQYYNLPWT |
| SEQ ID NO: 713(Chothia) | LCDR1 | SQDISNY |
| SEQ ID NO: 714(Chothia) | LCDR2 | YTS |
| SEQ ID NO: 715(Chothia) | LCDR3 | YYNLPW |
| SEQ ID NO: 718 | VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 719 | DNA VL | GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACTACACTAGCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG |
| SEQ ID NO: 720 | DNA VL | GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCTCAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCCAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG |
| SEQ ID NO: 721 | 경쇄 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| SEQ ID NO: 722 | DNA 경쇄 | GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACTACACTAGCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC |
| SEQ ID NO: 723 | DNA 경쇄 | GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCTCAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCCAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC |
| BAP050-클론 J HC | ||
| SEQ ID NO: 701(Kabat) | HCDR1 | NYGMN |
| SEQ ID NO: 702(Kabat) | HCDR2 | WINTDTGEPTYADDFKG |
| SEQ ID NO: 703(Kabat) | HCDR3 | NPPYYYGTNNAEAMDY |
| SEQ ID NO: 704(Chothia) | HCDR1 | GFTLTNY |
| SEQ ID NO: 705(Chothia) | HCDR2 | NTDTGE |
| SEQ ID NO: 703(Chothia) | HCDR3 | NPPYYYGTNNAEAMDY |
| SEQ ID NO: 724 | VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSS |
| SEQ ID NO: 725 | DNA VH | CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTCAGCTGTAAAGCTAGTGGCTTCACCCTGACTAACTACGGGATGAACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCTGGATTAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTTAAGGGCAGATTCGTGTTTAGCCTGGACACTAGTGTGTCTACCGCCTACCTGCAGATCTCTAGCCTGAAGGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAAACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAGGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC |
| SEQ ID NO: 726 | DNA VH | CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCT |
| SEQ ID NO: 727 | 중쇄 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG |
| SEQ ID NO: 728 | DNA 중쇄 | CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTCAGCTGTAAAGCTAGTGGCTTCACCCTGACTAACTACGGGATGAACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCTGGATTAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTTAAGGGCAGATTCGTGTTTAGCCTGGACACTAGTGTGTCTACCGCCTACCTGCAGATCTCTAGCCTGAAGGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAAACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAGGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA |
| SEQ ID NO: 729 | DNA 중쇄 | CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC |
| BAP050-클론 J LC | ||
| SEQ ID NO: 710(Kabat) | LCDR1 | SSSQDISNYLN |
| SEQ ID NO: 711(Kabat) | LCDR2 | YTSTLHL |
| SEQ ID NO: 712(Kabat) | LCDR3 | QQYYNLPWT |
| SEQ ID NO: 713(Chothia) | LCDR1 | SQDISNY |
| SEQ ID NO: 714(Chothia) | LCDR2 | YTS |
| SEQ ID NO: 715(Chothia) | LCDR3 | YYNLPW |
| SEQ ID NO: 730 | VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 731 | DNA VL | GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACTACACTAGCACCCTGCACCTGGGAATCCCCCCTAGGTTTAGCGGTAGCGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAACAATATCGAGTCAGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG |
| SEQ ID NO: 732 | DNA VL | GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCATCCCCCCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAACAACATCGAGTCCGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG |
| SEQ ID NO: 733 | 경쇄 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| SEQ ID NO: 734 | DNA 경쇄 | GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACTACACTAGCACCCTGCACCTGGGAATCCCCCCTAGGTTTAGCGGTAGCGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAACAATATCGAGTCAGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC |
| SEQ ID NO: 735 | DNA 경쇄 | GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCATCCCCCCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAACAACATCGAGTCCGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC |
| BAP050-클론 I HC | ||
| SEQ ID NO: 736(Kabat) | HCDR1 | AATTACGGGATGAAC |
| SEQ ID NO: 737(Kabat) | HCDR1 | AACTACGGCATGAAC |
| SEQ ID NO: 738(Kabat) | HCDR2 | TGGATTAACACCGACACCGGGGAGCCTACCTACGCGGACGATTTCAAGGGA |
| SEQ ID NO: 739(Kabat) | HCDR2 | TGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGC |
| SEQ ID NO: 740(Kabat) | HCDR3 | AACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAAGCCATGGACTAC |
| SEQ ID NO: 741(Kabat) | HCDR3 | AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT |
| SEQ ID NO: 742(Chothia) | HCDR1 | GGATTCACCCTCACCAATTAC |
| SEQ ID NO: 743(Chothia) | HCDR1 | GGCTTCACCCTGACCAACTAC |
| SEQ ID NO: 744(Chothia) | HCDR2 | AACACCGACACCGGGGAG |
| SEQ ID NO: 745(Chothia) | HCDR2 | AACACCGACACCGGCGAG |
| SEQ ID NO: 740(Chothia) | HCDR3 | AACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAAGCCATGGACTAC |
| SEQ ID NO: 741(Chothia) | HCDR3 | AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT |
| BAP050-클론 I LC | ||
| SEQ ID NO: 746(Kabat) | LCDR1 | AGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAAC |
| SEQ ID NO: 747(Kabat) | LCDR1 | TCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAAC |
| SEQ ID NO: 748(Kabat) | LCDR2 | TACACTAGCACCCTGCACCTG |
| SEQ ID NO: 749(Kabat) | LCDR2 | TACACCTCCACCCTGCACCTG |
| SEQ ID NO: 750(Kabat) | LCDR3 | CAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACC |
| SEQ ID NO: 751(Kabat) | LCDR3 | CAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACC |
| SEQ ID NO: 752(Chothia) | LCDR1 | AGTCAGGATATCTCTAACTAC |
| SEQ ID NO: 753(Chothia) | LCDR1 | AGCCAGGACATCTCCAACTAC |
| SEQ ID NO: 754(Chothia) | LCDR2 | TACACTAGC |
| SEQ ID NO: 755(Chothia) | LCDR2 | TACACCTCC |
| SEQ ID NO: 756(Chothia) | LCDR3 | TACTATAACCTGCCCTGG |
| SEQ ID NO: 757(Chothia) | LCDR3 | TACTACAACCTGCCCTGG |
| BAP050-클론 J HC | ||
| SEQ ID NO: 758(Kabat) | HCDR1 | AACTACGGGATGAAC |
| SEQ ID NO: 737(Kabat) | HCDR1 | AACTACGGCATGAAC |
| SEQ ID NO: 759(Kabat) | HCDR2 | TGGATTAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTTAAGGGC |
| SEQ ID NO: 739(Kabat) | HCDR2 | TGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGC |
| SEQ ID NO: 760(Kabat) | HCDR3 | AACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAGGCTATGGACTAC |
| SEQ ID NO: 741(Kabat) | HCDR3 | AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT |
| SEQ ID NO: 761(Chothia) | HCDR1 | GGCTTCACCCTGACTAACTAC |
| SEQ ID NO: 743(Chothia) | HCDR1 | GGCTTCACCCTGACCAACTAC |
| SEQ ID NO: 744(Chothia) | HCDR2 | AACACCGACACCGGGGAG |
| SEQ ID NO: 745(Chothia) | HCDR2 | AACACCGACACCGGCGAG |
| SEQ ID NO: 760(Chothia) | HCDR3 | AACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAGGCTATGGACTAC |
| SEQ ID NO: 741(Chothia) | HCDR3 | AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT |
| BAP050-클론 J LC | ||
| SEQ ID NO: 746(Kabat) | LCDR1 | AGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAAC |
| SEQ ID NO: 747(Kabat) | LCDR1 | TCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAAC |
| SEQ ID NO: 748(Kabat) | LCDR2 | TACACTAGCACCCTGCACCTG |
| SEQ ID NO: 749(Kabat) | LCDR2 | TACACCTCCACCCTGCACCTG |
| SEQ ID NO: 750(Kabat) | LCDR3 | CAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACC |
| SEQ ID NO: 751(Kabat) | LCDR3 | CAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACC |
| SEQ ID NO: 752(Chothia) | LCDR1 | AGTCAGGATATCTCTAACTAC |
| SEQ ID NO: 753(Chothia) | LCDR1 | AGCCAGGACATCTCCAACTAC |
| SEQ ID NO: 754(Chothia) | LCDR2 | TACACTAGC |
| SEQ ID NO: 755(Chothia) | LCDR2 | TACACCTCC |
| SEQ ID NO: 756(Chothia) | LCDR3 | TACTATAACCTGCCCTGG |
| SEQ ID NO: 757(Chothia) | LCDR3 | TACTACAACCTGCCCTGG |
다른 예시적인 LAG-3 억제제
하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 BMS986016으로도 알려져 있는 BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-986016 및 다른 항-LAG-3 항체는 이의 전문이 참조로 포함되는 WO 2015/116539 및 US 9,505,839에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는, 예컨대 표 10에 개시된 바와 같은 BMS-986016의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 TSR-033(Tesaro)이다. 하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 TSR-033의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 MK-4280(Merck & Co)이다. 하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 MK-4280의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 REGN3767(Regeneron)이다. 하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 REGN3767의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP731 또는 GSK2831781(GSK 및 Prima BioMed)이다. IMP731 및 다른 항-LAG-3 항체는 이의 전문이 참조로 포함되는 WO 2008/132601 및 US 9,244,059에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는, 예컨대 표 10에 개시된 바와 같은 IMP731의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 GSK2831781의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP761(Prima BioMed)이다. 하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP761의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려져 있는 항-LAG-3 항체에는, 예컨대 이의 전문이 참조로 포함되는 WO 2008/132601, WO 2010/019570, WO 2014/140180, WO 2015/116539, WO 2015/200119, WO 2016/028672, US 9,244,059, US 9,505,839에 기재된 것들이 포함된다.
하나의 구현예에서, 항-LAG-3 항체는 본원에 기재된 항-LAG-3 항체 중 하나와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나, LAG-3 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
하나의 구현예에서, 항-LAG-3 억제제는 가용성 LAG-3 단백질, 예컨대 그 전문이 참조로 포함되는 WO 2009/044273에 개시된 바와 같은, 예컨대 IMP321(Prima BioMed)이다.
| BMS-986016 | ||
| SEQ ID NO: 762 | 중쇄 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
| SEQ ID NO: 763 | 경쇄 | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| IMP731 | ||
| SEQ ID NO: 764 | 중쇄 | QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTAYGVNWVRQPPGKGLEWLGMIWDDGSTDYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYYCAREGDVAFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| SEQ ID NO: 765 | 경쇄 | DIVMTQSPSSLAVSVGQKVTMSCKSSQSLLNGSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLVYFASTRDSGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVQAEDLADYFCLQHFGTPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
예시적인 TIM-3 억제제
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 TIM-3 억제제와의 조합으로 투여된다. TIM-3 억제제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역접착소, 융합 단백질, 또는 올리고펩타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, TIM-3 억제제는 MGB453(Novartis), TSR-022(Tesaro), 또는 LY3321367(Eli Lilly)로부터 선택된다.
예시적인 항-TIM-3 항체 분자
하나의 구현예에서, TIM-3 억제제는 항-TIM-3 항체 분자이다. 하나의 구현예에서, TIM-3 억제제는 그 전문이 참조로 포함되는 "TIM-3에 대한 항체 분자 및 이의 용도"를 표제로 하여 2015년 8월 6일에 공개된 US 2015/0218274에 개시된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자이다.
하나의 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 11에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의(예컨대 표 11에 개시된 ABTIM3-hum11 또는 ABTIM3-hum03의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 11에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 종합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 Kabat 정의(예를 들어, 표 11에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 Chothia 정의(예를 들어, 표 11에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 하나의 구현예에서, CDR 중 하나 이상(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 11에 나타내거나, 표 11에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
하나의 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 각각 표 11에 개시되는, SEQ ID NO: 801의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 802의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 803의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 810의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 811의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 812의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 각각 표 11에 개시되는, SEQ ID NO: 801의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 820의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 803의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 810의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 811의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 812의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 806의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 806과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 816의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 816과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 822의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 822와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 826의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 826과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항 TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 806의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 SEQ ID NO: 816의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항 TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 822의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 SEQ ID NO: 826의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 807의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 807과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VH를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 817의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 817과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 823의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 823과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VH를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 827의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 827과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 807의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VH 및 SEQ ID NO: 817의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 823의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VH 및 SEQ ID NO: 827의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VL을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 808의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 808과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 818의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 818과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 824의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 824와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 828의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 828과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항 TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 808의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 818의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항 TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 824의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 828의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 809의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 809와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 중쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 819의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 819와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 825의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 825와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 중쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 829의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 829와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 809의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 중쇄 및 SEQ ID NO: 819의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 825의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 중쇄 및 SEQ ID NO: 829의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 경쇄를 포함한다.
본원에 기재된 항체 분자는 그 전문이 참조로 포함되는 US 2015/0218274에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
| ABTIM3-hum11 | ||
| SEQ ID NO: 801(Kabat) | HCDR1 | SYNMH |
| SEQ ID NO: 802(Kabat) | HCDR2 | DIYPGNGDTSYNQKFKG |
| SEQ ID NO: 803(Kabat) | HCDR3 | VGGAFPMDY |
| SEQ ID NO: 804(Chothia) | HCDR1 | GYTFTSY |
| SEQ ID NO: 805(Chothia) | HCDR2 | YPGNGD |
| SEQ ID NO: 803(Chothia) | HCDR3 | VGGAFPMDY |
| SEQ ID NO: 806 | VH | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSS |
| SEQ ID NO: 807 | DNA VH | CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAAAGCTAGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC |
| SEQ ID NO: 808 | 중쇄 | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG |
| SEQ ID NO: 809 | DNA 중쇄 | CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAAAGCTAGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA |
| SEQ ID NO: 810(Kabat) | LCDR1 | RASESVEYYGTSLMQ |
| SEQ ID NO: 811(Kabat) | LCDR2 | AASNVES |
| SEQ ID NO: 812(Kabat) | LCDR3 | QQSRKDPST |
| SEQ ID NO: 813(Chothia) | LCDR1 | SESVEYYGTSL |
| SEQ ID NO: 814(Chothia) | LCDR2 | AAS |
| SEQ ID NO: 815(Chothia) | LCDR3 | SRKDPS |
| SEQ ID NO: 816 | VL | AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 817 | DNA VL | GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTTCTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG |
| SEQ ID NO: 818 | 경쇄 | AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| SEQ ID NO: 819 | DNA 경쇄 | GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTTCTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC |
| ABTIM3-hum03 | ||
| SEQ ID NO: 801(Kabat) | HCDR1 | SYNMH |
| SEQ ID NO: 820(Kabat) | HCDR2 | DIYPGQGDTSYNQKFKG |
| SEQ ID NO: 803(Kabat) | HCDR3 | VGGAFPMDY |
| SEQ ID NO: 804(Chothia) | HCDR1 | GYTFTSY |
| SEQ ID NO: 821(Chothia) | HCDR2 | YPGQGD |
| SEQ ID NO: 803(Chothia) | HCDR3 | VGGAFPMDY |
| SEQ ID NO: 822 | VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRATMTADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: 823 | DNA VH | CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTAAAGCTAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATCGGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCGCCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGC |
| SEQ ID NO: 824 | 중쇄 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRATMTADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG |
| SEQ ID NO: 825 | DNA 중쇄 | CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTAAAGCTAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATCGGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCGCCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA |
| SEQ ID NO: 810(Kabat) | LCDR1 | RASESVEYYGTSLMQ |
| SEQ ID NO: 811(Kabat) | LCDR2 | AASNVES |
| SEQ ID NO: 812(Kabat) | LCDR3 | QQSRKDPST |
| SEQ ID NO: 813(Chothia) | LCDR1 | SESVEYYGTSL |
| SEQ ID NO: 814(Chothia) | LCDR2 | AAS |
| SEQ ID NO: 815(Chothia) | LCDR3 | SRKDPS |
| SEQ ID NO: 826 | VL | DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 827 | DNA VL | GATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAACCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTACTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG |
| SEQ ID NO: 828 | 경쇄 | DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| SEQ ID NO: 829 | DNA 경쇄 | GATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAACCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTACTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC |
다른 예시적인 TIM-3 억제제
하나의 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022(AnaptysBio/Tesaro)이다. 하나의 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예컨대 표 12에 개시된 바와 같은 APE5137 또는 APE5121의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. APE5137, APE5121, 및 다른 항-TIM-3 항체는 그 전문이 참조로 포함되는 WO 2016/161270에 개시되어 있다.
하나의 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 LY3321367(Eli Lilly)이다. 하나의 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 LY3321367의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항체 클론 F38-2E2이다. 하나의 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 F38-2E2의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려져 있는 항-TIM-3 항체에는, 예컨대 이의 전문이 참조로 포함되는 WO 2016/111947, WO 2016/071448, WO 2016/144803, US 8,552,156, US 8,841,418, 및 US 9,163,087에 기재된 것들이 포함된다.
하나의 구현예에서, 항-TIM-3 항체는 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 중 하나와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나, TIM-3 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
| APE5137 | ||
| SEQ ID NO: 830 | VH | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSSA |
| SEQ ID NO: 831 | VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIKR |
| APE5121 | ||
| SEQ ID NO: 832 | VH | EVQVLESGGGLVQPGGSLRLYCVASGFTFSGSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKKYYVGPADYWGQGTLVTVSSG |
| SEQ ID NO: 833 | VL | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQHKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSSPLTFGGGTKIEVK |
예시적인 CTLA-4 억제제
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 CTLA-4 억제제와의 조합으로 투여된다. CTLA-4 억제제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역접착소, 융합 단백질, 또는 올리고펩타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙(Yervoy®, Bristol-Myers Squibb) 또는 트레멜리무맙(Pfizer)이다. 항체 이필리무맙 및 다른 항-CTLA-4 항체는 본원에 참조로 포함되는 US 6,984,720에 개시되어 있다. 항체 트레멜리무맙 및 다른 항-CTLA-4 항체는 본원에 참조로 포함되는 US 7,411,057에 개시되어 있다.
예시적인 GITR 작용제
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 GITR 작용제와의 조합으로 투여된다. GITR 작용제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역접착소, 융합 단백질, 또는 올리고펩타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, GITR 작용제는 GWN323(Novartis), BMS-986156(BMS), MK-4166 또는 MK-1248(Merck), TRX518(Leap Therapeutics), INCAGN1876(Incyte/Agenus), AMG 228(Amgen), 또는 INBRX-110(Inhibrx)이다.
예시적인 항-GITR 항체 분자
하나의 구현예에서, GITR 작용제는 항-GITR 항체 분자이다. 하나의 구현예에서, GITR 작용제는 그 전문이 참조로 포함되는 "강화된 면역 반응 및 암 치료법을 위한 조성물 및 사용 방법"을 표제로 하여 2016년 4월 14일에 공개된 WO 2016/057846에 기재된 바와 같은 항-GITR 항체 분자이다.
하나의 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 표 13에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의(예컨대 표 13에 개시된 MAB7의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 13에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 종합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 Kabat 정의(예를 들어, 표 13에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 Chothia 정의(예를 들어, 표 13에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 하나의 구현예에서, CDR 중 하나 이상(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 13에 나타내거나, 표 13에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환(예컨대 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
하나의 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 각각 표 13에 개시되는, SEQ ID NO: 909의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 911의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 913의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 914의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 916의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 918의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 SEQ ID NO: 901의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 901과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 SEQ ID NO: 902의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 902와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 SEQ ID NO: 901의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 SEQ ID NO: 902의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 905의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 905와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VH를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 906의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 906과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VL을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 905의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VH 및 SEQ ID NO: 906의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VL을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 SEQ ID NO: 903의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 903과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 SEQ ID NO: 904의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 904와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 SEQ ID NO: 903의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 904의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 907의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 907과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 중쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 908의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 908과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 경쇄를 포함한다. 하나의 구현예에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 907의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 중쇄 및 SEQ ID NO: 908의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 경쇄를 포함한다.
본원에 기재된 항체 분자는 그 전문이 참조로 포함되는 WO 2016/057846에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
| MAB7 | ||
| SEQ ID NO: 901 | VH | EVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: 902 | VL | EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIK |
| SEQ ID NO: 903 | 중쇄 | EVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| SEQ ID NO: 904 | 경쇄 | EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| SEQ ID NO: 905 | DNA VH | GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGTCCGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGCGCTGCCTCCGGCTTCTCCCTGTCCTCTTACGGCGTGGACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGCGGCACCTACTACGCCTCTTCCCTGATGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACACGCCTACGGCCACGACGGCGGCTTCGCCATGGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCC |
| SEQ ID NO: 906 | DNA VL | GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCGAGTCCGTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAGACCTGGTCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCGGCCAGTCCTACTCATACCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAG |
| SEQ ID NO: 907 | DNA 중쇄 | GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGTCCGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGCGCTGCCTCCGGCTTCTCCCTGTCCTCTTACGGCGTGGACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGCGGCACCTACTACGCCTCTTCCCTGATGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACACGCCTACGGCCACGACGGCGGCTTCGCCATGGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG |
| SEQ ID NO: 908 | DNA 경쇄 | GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCGAGTCCGTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAGACCTGGTCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCGGCCAGTCCTACTCATACCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC |
| SEQ ID NO: 909(Kabat) | HCDR1 | SYGVD |
| SEQ ID NO: 910(Chothia) | HCDR1 | GFSLSSY |
| SEQ ID NO: 911(Kabat) | HCDR2 | VIWGGGGTYYASSLMG |
| SEQ ID NO: 912(Chothia) | HCDR2 | WGGGG |
| SEQ ID NO: 913(Kabat) | HCDR3 | HAYGHDGGFAMDY |
| SEQ ID NO: 913(Chothia) | HCDR3 | HAYGHDGGFAMDY |
| SEQ ID NO: 914(Kabat) | LCDR1 | RASESVSSNVA |
| SEQ ID NO: 915(Chothia) | LCDR1 | SESVSSN |
| SEQ ID NO: 916(Kabat) | LCDR2 | GASNRAT |
| SEQ ID NO: 917(Chothia) | LCDR2 | GAS |
| SEQ ID NO: 918(Kabat) | LCDR3 | GQSYSYPFT |
| SEQ ID NO: 919(Chothia) | LCDR3 | SYSYPF |
다른 예시적인 GITR 작용제
하나의 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 BMS 986156 또는 BMS986156으로도 알려져 있는 BMS-986156(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-986156 및 다른 항-GITR 항체는, 예컨대 이의 전문이 참조로 포함되는 US 9,228,016 및 WO 2016/196792에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는, 예컨대 표 14에 개시된 바와 같은 BMS-986156의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 MK-4166 또는 MK-1248(Merck)이다. MK-4166, MK-1248, 및 다른 항-GITR 항체는, 예컨대 이의 전문이 참조로 포함되는 문헌[US 8,709,424, WO 2011/028683, WO 2015/026684, 및 Mahne et al. Cancer Res. 2017(5):1108-1118]에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 MK-4166 또는 MK-1248의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 TRX518(Leap Therapeutics)이다. TRX518 및 다른 항-GITR 항체는, 예컨대 이의 전문이 참조로 포함되는 문헌[US 7,812,135, US 8,388,967, 9,028,823, WO 2006/105021, 및 Ponte J et al. (2010) Clinical Immunology; 135:S96]에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 TRX518의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 INCAGN1876(Incyte/Agenus)이다. INCAGN1876 및 다른 항-GITR 항체는, 예컨대 이의 전문이 참조로 포함되는 US 2015/0368349 및 WO 2015/184099에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 INCAGN1876의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 AMG 228(Amgen)이다. AMG 228 및 다른 항-GITR 항체는, 예컨대 이의 전문이 참조로 포함되는 US 9,464,139 및 WO 2015/031667에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 AMG 228의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 INBRX-110(Inhibrx)이다. INBRX-110 및 다른 항-GITR 항체는, 예컨대 이의 전문이 참조로 포함되는 US 2017/0022284 및 WO 2017/015623에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, GITR 작용제는 INBRX-110의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, GITR 작용제(예컨대 융합 단백질)는 MEDI1873으로도 알려져 있는 MEDI 1873(MedImmune)이다. MEDI 1873 및 다른 GITR 작용제는, 예컨대 이의 전문이 참조로 포함되는 문헌[US 2017/0073386, WO 2017/025610, 및 Ross et al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract nr 561]에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, GITR 작용제는 IgG Fc 도메인, 기능적 다량체화 도메인, 및 MEDI 1873의 글루코코르티코이드-유도 TNF 수용체 리간드(GITRL)의 수용체 결합 도메인 중 하나 이상을 포함한다.
추가로 알려져 있는 GITR 작용제(예컨대 항-GITR 항체)에는, 예컨대 그 전문이 참조로 포함되는 WO 2016/054638에 기재된 것들이 포함된다.
하나의 구현예에서, 항-GITR 항체는 본원에 기재된 항-GITR 항체 중 하나와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나, GITR 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
하나의 구현예에서, GITR 작용제는 GITR 신호전달 경로를 활성화하는 펩타이드이다. 하나의 구현예에서, GITR 작용제는 불변 영역(예컨대 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 면역접착소 결합 단편(예컨대 GITRL의 세포외 또는 GITR 결합 부분을 포함하는 면역접착소 결합 단편)이다.
| BMS-986156 | ||
| SEQ ID NO: 920 | VH | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSMVRGDYYYGMDVWGQGTTVTVSS |
| SEQ ID NO: 921 | VL | AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIK |
예시적인 항-CD3 다중특이적 항체 분자
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 항-CD3 다중특이적 항체 분자(예컨대 항-CD3 이중특이적 항체 분자)와의 조합으로 투여된다. 하나의 구현예에서,항-CD3 다중특이적 항체 분자는 CD3 및 표적 종양 항원(TTA)에 결합한다. 하나의 구현예에서, TTA는 CD19, CD20, CD38, 또는 CD123으로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 항-CD3 다중특이적 항체 분자는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2016/182751의 도 1a, 1b, 1c, 및 125에 개시된 포맷이다.
하나의 구현예에서, 항-CD3 다중특이적 항체 분자는 항-CD3 x 항-CD123 이중특이적 항체 분자, 예컨대 XENP14045(예컨대 표 15에 나타냄) 또는 이의 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2016/086189 또는 WO 2016/182751에 개시된 항-CD3 x 항-CD123 이중특이적 항체 분자이다. 하나의 구현예에서, 항-CD3 x 항-CD123 이중특이적 항체 분자는 XENP14045의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열 또는 중쇄 또는 경쇄 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열) 중 하나 이상을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-CD3 다중특이적 항체는 항-CD3 x 항-CD20 이중특이적 항체 분자, 예컨대 XENP13676(예컨대 표 15에 나타냄) 또는 이의 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2016/086189 또는 WO 2016/182751에 개시된 항-CD3 x 항-CD20 이중특이적 항체 분자이다. 하나의 구현예에서, 항-CD3 x 항-CD20 이중특이적 항체 분자는 XENP13676의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열 또는 중쇄 또는 경쇄 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열) 중 하나 이상을 포함한다.
| XENP14045(항-CD123 x 항-CD3 Fab-scFv-Fc) | ||
| SEQ ID NO: 177 | 중쇄 1(항-CD123 Fab-Fc) | QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMKWVKQSHGKSLEWMGDIIPSNGATFYNQKFKGKATLTVDRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHLLRASWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSDTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| SEQ ID NO: 178 | 중쇄 2(항-CD3 scFv-Fc) | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| SEQ ID NO: 179 | 경쇄 | DFVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNTGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| XENP13676(항-CD20 x 항-CD3 Fab-scFv-Fc) | ||
| SEQ ID NO: 180 | 중쇄 1(Fab-Fc) | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGAIYPGNGDTSYNQKFQGRVTITADKSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSDTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| SEQ ID NO: 181 | 중쇄 2(scFv-Fc) | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| SEQ ID NO: 182 | 경쇄 | QIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYIHWFQQKPGKSPKPLIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQWTSNPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
예시적인 IL15/IL-15Ra 복합체
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 IL-15/IL-15Ra 복합체와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 NIZ985(Novartis), ATL-803(Altor) 또는 CYP0150(Cytune)으로부터 선택된다.
예시적인 IL-15/IL-15Ra 복합체
하나의 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 인간 IL-15Ra의 가용성 형태와 복합체화된 인간 IL-15를 포함한다. 상기 복합체는 IL-15Ra의 가용성 형태에 공유 결합 또는 비공유 결합된 IL-15를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 인간 IL-15는 IL-15Ra의 가용성 형태에 비공유 결합된다. 특정 구현예에서, 조성물의 인간 IL-15는 표 16의 SEQ ID NO: 183의 아미노산 서열을 포함하며 인간 IL-15Ra의 가용성 형태는 그 전문이 참조로 포함되는 WO 2014/066527에 기재된 바와 같은 표 16의 SEQ ID NO: 184의 아미노산 서열을 포함한다. 본원에 기재된 분자는 그 전문이 참조로 포함되는 WO 2007/084342에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
| NIZ985 | ||
| SEQ ID NO: 183 | 인간 IL-15 | NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS |
| SEQ ID NO: 184 | 인간 가용성 IL-15Ra | ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQG |
다른 예시적인 IL-15/IL-15Ra 복합체
하나의 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15/IL-15Ra Fc 융합 단백질(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc 가용성 복합체)인 ALT-803이다. ALT-803은 그 전문이 참조로 포함되는 WO 2008/143794에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, IL-15/IL-15Ra Fc 융합 단백질은 표 17에 개시된 바와 같은 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15Ra의 sushi 도메인에 융합된 IL-15(CYP0150, Cytune)를 포함한다. IL-15Ra의 sushi 도메인은 IL-15Ra의 신호 펩타이드 후 첫 번째 시스테인 잔기에서 시작하여, 상기 신호 펩타이드 후 네 번째 시스테인 잔기에서 끝나는 도메인을 나타낸다. IL-15Ra의 sushi 도메인에 융합된 IL-15의 복합체는 이의 전문이 참조로 포함되는 WO 2007/04606 및 WO 2012/175222에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, IL-15/IL-15Ra sushi 도메인 융합물은 표 17에 개시된 바와 같은 서열을 포함한다.
| ALT-803(Altor) | ||
| SEQ ID NO: 185 | IL-15N72D | NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANDSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS |
| SEQ ID NO: 186 | IL-15RaSu/ Fc | ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIREPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| IL-15 / IL-15Ra sushi 도메인 융합물(Cytune) | ||
| SEQ ID NO: 187 | 인간 IL-15 | NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEXKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS 식 중, X는 E 또는 K임 |
| SEQ ID NO: 188 | 인간 IL-15Ra sushi 및 힌지 도메인 | ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP |
예시적인 STING 작용제
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 STING 작용제와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 암, 예컨대 본원에 기재된 암, 예컨대 고형 종양(예컨대 유방암, 편평상피세포 암종, 흑색종, 난소암, 나팔관 암종, 복막 암종, 연조직 육종, 식도암, 두부경부암, 자궁내막암, 자궁경부암 또는 기저 세포 암종), 예컨대 혈액 악성 종양(예컨대 백혈병(예컨대 만성 림프구 백혈병(CLL), 또는 림프종(예컨대 변연부 B-세포 림프종, 소림프구 림프종, 여포성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종))을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 암은 두부경부암(예컨대 두부경부 편평상피세포 암종(HNSCC), 피부암(예컨대 흑색종), 폐암(예컨대 비-소세포 폐암(NSCLC)), 또는 유방암(예컨대 삼중 음성 유방암(TNBC))으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, STING 작용제는 고리형 디뉴클레오티드, 예컨대 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오염기(예컨대 아데노신, 구아닌, 우라실, 티민, 또는 시토신 뉴클레오염기)를 포함하는 고리형 디뉴클레오티드이다. 일부 구현예에서, 고리형 디뉴클레오티드의 뉴클레오염기는 동일한 뉴클레오염기 또는 상이한 뉴클레오염기를 포함한다.
일부 구현예에서, STING 작용제는 아데노신 또는 구아노신 뉴클레오염기를 포함한다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 하나의 아데노신 뉴클레오염기 및 하나의 구아노신 뉴클레오염기를 포함한다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 2개의 아데노신 뉴클레오염기 또는 2개의 구아노신 뉴클레오염기를 포함한다.
일부 구현예에서, STING 작용제는, 예컨대 개질된 뉴클레오염기, 개질된 리보스, 또는 개질된 포스페이트 결합을 포함하는 개질된 고리형 디뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 개질된 고리형 디뉴클레오티드는 개질된 포스페이트 결합, 예컨대 티오포스페이트를 포함한다.
일부 구현예에서, STING 작용제는 2',5' 또는 3',5' 포스페이트 결합을 갖는 고리형 디뉴클레오티드(예컨대 개질된 고리형 디뉴클레오티드)를 포함한다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 포스페이트 결합 주위에 Rp 또는 Sp 입체화학을 갖는 고리형 디뉴클레오티드(예컨대 개질된 고리형 디뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 구현예에서, STING 작용제는 Rp,Rp 디티오 2',3' c-디-AMP(예컨대 Rp,Rp-디티오 c-[A(2',5')pA(3',5')p]), 또는 이의 고리형 디뉴클레오티드 유사체이다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 U.S. 특허 공보 번호 US2015/0056224에 도시된 화합물(예컨대 도 2c의 화합물, 예컨대 화합물 21 또는 화합물 22)이다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 c-[G(2',5')pG(3',5')p], 이의 디티오 리보스 O-치환 유도체이거나, PCT 공보 번호 WO 2014/189805 및 WO 2014/189806의 도 4에 도시된 화합물이다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 c-[A(2',5')pA(3',5')p] 또는 이의 디티오 리보스 O-치환 유도체이거나, PCT 공보 번호 WO 2014/189805 및 WO 2014/189806의 도 5에 도시된 화합물이다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 c-[G(2',5')pA(3',5')p], 또는 이의 디티오 리보스 O-치환 유도체이거나, PCT 공보 번호 WO 2014/189805 및 WO 2014/189806의 도 5에 도시된 화합물이다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 2'-0-프로파르길-사이클릭-[A(2',5')pA(3',5')p](2'-0-프로파르길-ML-CDA) 또는 PCT 공보 번호 WO 2014/189806의 도 7에 도시된 화합물이다.
다른 예시적인 STING 작용제는, 예컨대 PCT 공보 번호 WO 2014/189805 및 WO 2014/189806, 및 U.S. 공보 번호 2015/0056225에 개시되어 있다.
예시적인 CSF-1/1R 결합 제제
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 CSF-1/1R 결합 제제와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 암, 예컨대 본원에 기재된 암, 예컨대 고형 종양(예컨대 전립샘암, 유방암, 또는 색소 융모결절 윤활막염(PVNS))을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제는 대식구 콜로니-자극 인자(M-CSF)의 억제제이다. M-CSF는 때때로 CSF-1로도 알려져 있다.
또 다른 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제는 CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(화합물 A15), 또는 PCT 공보 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물이다. 일부 구현예에서, 암은 뇌암(예컨대 다형성 교모세포종(GBM)), 췌장암, 또는 유방암(예컨대 삼중 음성 유방암(TNBC))으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제(예컨대 CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(화합물 A15), 또는 PCT 공보 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 CD73 억제제(예컨대 항-CD73 항체 분자)와의 조합으로 투여된다.
소정 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제(예컨대 CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(화합물 A15), 또는 PCT 공보 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 암, 예컨대 고형 종양(예컨대 진행성 고형 종양), 예컨대 뇌암(예컨대 다형성 교모세포종(GBM), 예컨대 재발성 교모세포종), 유방암(예컨대 삼중 음성 유방암(예컨대 NTBC)), 또는 췌장암(예컨대 진행성 췌장암)을 치료하기 위해 CD73 억제제(예컨대 항-CD73 항체 분자)와의 조합으로 투여된다.
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제는 M-CSF 억제제, 화합물 A33, 또는 RX1 또는 5H4를 포함하는 PCT 공보 번호 WO 2004/045532 또는 PCT 공보 번호 WO 2005/068503에 개시된 CSF-1에 대한 결합 제제(예컨대 M-CSF에 대한 항체 분자 또는 Fab 단편)이다. 일부 구현예에서, 암은 자궁내막암, 피부암(예컨대 흑색종), 췌장암, 또는 유방암(예컨대 삼중 음성 유방암(TNBC))으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제는 CSF1R 억제제 또는 4-(2-((1R, 2R)-2-하이드록시사이클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드이다. 4-(2-((1R, 2R)-2-하이드록시사이클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드는 PCT 공보 번호 WO 2007/121484의 117페이지에 실시예 157로 개시되어 있다.
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제는 펙시다르티닙(CAS 등록 번호 1029044-16-3)이다. 펙시다르티닙(Pexidrtinib)은 PLX3397 또는 5-((5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-아민으로도 알려져 있다. 펙시다르티닙은 KIT, CSF1R 및 FLT3의 소분자 수용체 티로신 키나제(RTK) 억제제이다. 일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제, 예컨대 펙시다르티닙은 CD73 억제제, 예컨대 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자와의 조합으로 사용된다.
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제는 에막투주맙이다. 에막투주맙은 RG7155 또는 RO5509554로도 알려져 있다. 에막투주맙은 CSF1R을 표적화하는 인간화 IgG1 mAb이다. 일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제, 예컨대 펙시다르티닙은 CD73 억제제, 예컨대 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자와의 조합으로 사용된다.
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제는 FPA008이다. FPA008은 CSF1R을 억제하는 인간화 mAb이다. 일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제, 예컨대 FPA008은 CD73 억제제, 예컨대 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자와의 조합으로 사용된다.
예시적인 IDO/TDO 억제제
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 및/또는 트립토판 2,3-디옥시게나제(TDO)의 억제제와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 암, 예컨대 본원에 기재된 암, 예컨대 고형 종양(예컨대 흑색종, 비-소세포 폐암, 결장암, 편평상피세포 두부경부암, 난소암, 복막암, 나팔관암, 유방암(예컨대 전이성 또는 HER2-음성 유방암)), 예컨대 혈액 악성 종양(예컨대 림프종, 예컨대 비-호지킨 림프종 또는 호지킨 림프종(예컨대 광범위 큰 B-세포 림프종(DLBCL)))을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, IDO/TDO 억제제는 (4E)-4-[(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-니트로소메틸리덴]-1,2,5-옥사디아졸-3-아민(INCB24360으로도 알려져 있음), 인독시모드(1-메틸-D-트립토판), 또는 α-사이클로헥실-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-에탄올(NLG919로도 알려져 있음)로부터 선택된다.
일부 구현예에서, IDO/TDO 억제제는 에파카도스타트(CAS 등록 번호: 1204669-58-8)이다. 에파카도스타트는 INCB24360 또는 INCB024360(Incyte)으로도 알려져 있다. 에파카도스타트는 IDO2 또는 트립토판 2,3-디옥시게나제(TDO)와 같은 다른 관련 효소에 비해 매우 선택적인 10 nM의 IC50을 갖는, 강력하고 선택적인 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO1) 억제제이다.
일부 구현예에서, IDO/TDO 억제제는 인독시모드(New Link Genetics)이다. 1-메틸-트립토판의 D 이성질체인 인독시모드는 종양이 면역-매개 파괴를 탈출하는 기전을 손상시키는 경구 투여되는 소분자 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 경로 억제제이다.
일부 구현예에서, IDO/TDO 억제제는 NLG919(New Link Genetics)이다. NLG919는 무세포 검정에서 7 nM/75 nM의 Ki/EC50을 갖는 강력한 IDO(인돌아민-(2,3)-디옥시게나제) 경로 억제제이다.
일부 구현예에서, IDO/TDO 억제제는 F001287(Flexus/BMS)이다. F001287은 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1)의 소분자 억제제이다.
예시적인 TGF-β 억제제
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 전환 성장 인자 베타(TGF-β) 억제제와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 암, 예컨대 본원에 기재된 암, 예컨대 고형 종양(예컨대 뇌암(예컨대 교종), 흑색종, 신장암(예컨대 신장 세포 암종), 흉막 악성 중피종(예컨대 재발성 흉막 악성 중피종), 또는 유방암(예컨대 전이성 유방암))을 치료하기 위해 사용된다. 소정 구현예에서, 암은 결장직장암(예컨대 미세위성 안정형 결장직장암(MSS CRC), 간암(예컨대 간세포 암종), 폐암(예컨대 비-소세포 폐암(HSCLC)), 유방암(예컨대 삼중 음성 유방암(TNBC)), TGF-β-발현 암, 췌장암, 전립샘암, 또는 신장암(예컨대 신장 세포 암종)으로부터 선택된다.
TGF-β는, 예컨대 뼈 형태형성 단백질(BMP), 성장 및 분화 인자, 액티빈 및 인히빈을 포함하는 구조적으로 관련된 대형 사이토카인 패밀리에 속한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 TGF-β 억제제는 TGF-β의 하나 이상의 이소형(예컨대 1개, 2개의, 또는 모든 TGF-β1, TGF-β2, 또는 TGF-β3)에 결합하고/하거나 이를 억제할 수 있다.
일부 구현예에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙(CAS 등록 번호: 948564-73-6)이다. 프레솔리무맙은 GC1008로도 알려져 있다. 프레솔리무맙은 TGF-베타 이소형 1, 2 및 3에 결합하고 이를 억제하는 인간 모노클로날 항체이다.
프레솔리무맙의 중쇄는 다음 아미노산 서열을 갖는다: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNVISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVYYCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO: 172).
프레솔리무맙의 경쇄는 다음 아미노산 서열을 갖는다: ETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYADSPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO: 173).
프레솔리무맙은, 예컨대 WO 2006/086469, US 8,383,780, 및 US 8,591,901에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, TGF-β 억제제는 XOMA 089이다. XOMA 089는 XPA.42.089로도 알려져 있다. XOMA 089는 TGF-베타 1 및 2 리간드에 결합하고 이를 중화하는 완전 인간 모노클로날 항체이다.
XOMA 089의 중쇄 가변 영역은 다음 아미노산 서열을 갖는다: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 174)(WO 2012/167143에서 SEQ ID NO: 6으로 개시됨).
XOMA 089의 경쇄 가변 영역은 다음 아미노산 서열을 갖는다: SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG(SEQ ID NO: 175)(WO 2012/167143에서 SEQ ID NO: 8로 개시됨).
소정 구현예에서, 조합에는 CD73의 억제제(예컨대 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자) 및 TGF-β 억제제(예컨대 본원에 기재된 TGF-β 억제제)가 포함된다.
하나의 구현예에서, 조합에는 TGF-β 억제제, XOMA 089, 또는 PCT 공보 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물, 및 CD73의 억제제(예컨대 본원에 기재된 항-CD73 항체)가 포함된다.
하나의 구현예에서, TGF-β 억제제, XOMA 089, 또는 PCT 공보 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은 췌장암, 결장직장암(예컨대 미세위성 안정형 결장직장암(MSS-CRC)), 폐암(예컨대 비-소세포 폐암), 유방암(예컨대 삼중 음성 유방암), 간암(예컨대 간세포 암종), 전립샘암, 또는 신장암(예컨대 투명 세포 신장 세포 암종)을 치료하기 위해 CD73의 억제제(예컨대 항-CD73 항체 분자)와의 조합으로 투여된다.
예시적인 VEGFR 억제제
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 억제제(예컨대 하나 이상의 VEGFR(예컨대 VEGFR-1, VEGFR-2, 또는 VEGFR-3) 또는 VEGF의 억제제)와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 암, 예컨대 본원에 기재된 암, 예컨대 고형 종양(예컨대 흑색종, 유방암, 결장암, 식도암, 위장관 간질 종양(GIST), 신장암(예컨대 신장 세포암), 간암, 비-소세포 폐암(NSCLC), 난소암, 췌장암, 전립샘암, 또는 위암), 예컨대 혈액 악성 종양(예컨대 림프종)을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, VEGFR 억제제는 바탈라닙 숙시네이트(화합물 A47) 또는 EP 296122에 개시된 화합물이다.
일부 구현예에서, VEGFR 억제제는 VEGFR-2, PDGFR베타, KIT 또는 Raf 키나제 C 중 하나 이상의 억제제, 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(화합물 A37) 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/030377에 개시된 화합물이다.
본원에 개시된 조합으로 사용될 수 있는 다른 예시적인 VEGFR 경로 억제제에는, 예컨대 베바시주맙(AVASTIN®), 악시티닙(INLYTA®); 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트); 소라페닙(NEXAVAR®); 파조파닙(VOTRIENT®); 수니티닙 말레이트(SUTENT®); 세디라닙(AZD2171, CAS 288383-20-1); 바르가테프(BIBF1120, CAS 928326-83-4); 포레티닙(GSK1363089); 텔라티닙(BAY57-9352, CAS 332012-40-5); 아파티닙(YN968D1, CAS 811803-05-1); 이마티닙(GLEEVEC®); 포나티닙(AP24534, CAS 943319-70-8); 티보자닙(AV951, CAS 475108-18-0); 레고라페닙(BAY73-4506, CAS 755037-03-7); 바탈라닙 디하이드로클로라이드(PTK787, CAS 212141-51-0); 브리바닙(BMS-540215, CAS 649735-46-6); 반데타닙(CAPRELSA® 또는 AZD6474); 모테사닙 디포스페이트(AMG706, CAS 857876-30-3, PCT 공보 번호 WO 02/066470에 기재된 N-(2,3-디하이드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카복사미드); 린파닙(ABT869, CAS 796967-16-3); 카보잔티닙(XL184, CAS 849217-68-1); 레스타우르티닙(CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카복사미드(BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4-아미노-1-((4-((3-메톡시페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-3-올(BMS690514); N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[[(3aα,5β,6aα)-옥타하이드로-2-메틸사이클로펜타[c]피롤-5-일]메톡시]-4-퀴나졸린아민(XL647, CAS 781613-23-8); 4-메틸-3-[[1-메틸-6-(3-피리디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-벤즈아미드(BHG712, CAS 940310-85-0); 아플리베르셉트(EYLEA®), 및 엔도스타틴(ENDOSTAR®)이 포함된다.
본원에 개시된 조합으로 사용될 수 있는 예시적인 항-VEGF 항체에는, 예컨대 하이브리도마 ATCC HB 10709에 의해 생산된 모노클로날 항-VEGF 항체 A4.6.1과 동일한 에피토프에 결합하는 모노클로날 항체; 문헌[Presta et al. 1997 Cancer Res. 57:4593-4599]에 따라 생성된 재조합 인간화 항-VEGF 모노클로날 항체가 포함된다. 하나의 구현예에서, 항-VEGF 항체는 rhuMAb VEGF 또는 AVASTIN®으로도 알려져 있는 베바시주맙(BV)이다. 이는 돌연변이된 인간 IgG1 프레임워크 영역 및 인간 VEGF의 그 수용체에 대한 결합을 차단하는 뮤린 항-hVEGF 모노클로날 항체 A.4.6.1로부터의 항원-결합 상보성-결정 영역을 포함한다. 베바시주맙 및 다른 인간화 항-VEGF 항체는 2005년 2월 26일에 허여된 U.S. 특허 번호 6,884,879에 추가 기재되어 있다. 추가 항체에는 PCT 공보 번호 WO2005/012359, PCT 공보 번호 WO2005/044853에 기재된 바와 같은 G6 또는 B20 시리즈 항체(예컨대 G6-31, B20-4.1)가 포함되며, 이들 특허 출원의 내용은 본원에 명시적으로 참조로 포함된다. 추가 항체에 대해서는, 문헌[U.S. 특허 번호 7,060,269, 6,582,959, 6,703,020, 6,054,297, WO98/45332, WO 96/30046, WO94/10202, EP 0666868B1, U.S. 특허 출원 공보 번호 2006/009360, 2005/0186208, 2003/0206899, 2003/0190317, 2003/0203409, 및 2005/0112126; 및 Popkov et al, Journal of Immunological Methods 288: 149-164 (2004)]를 참고한다. 다른 항체에는 잔기 F17, Ml 8, D19, Y21, Y25, Q89, 191, Kl 01, El 03, 및 C104를 포함하거나, 대안적으로 잔기 F17, Y21, Q22, Y25, D63, 183 및 Q89를 포함하는 인간 VEGF 상의 기능적 에피토프에 결합하는 것들이 포함된다.
예시적인 c-MET 억제제
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 c-MET의 억제제와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 암, 예컨대 본원에 기재된 암, 예컨대 고형 종양(예컨대 비-소세포 폐암, 췌장암, 간암, 갑상샘암(예컨대 역형성 갑상샘 암종), 뇌 종양(예컨대 교모세포종), 신장암(예컨대 신장 세포 암종), 또는 두부경부암(예컨대 두부경부 편평상피세포 암종)을 치료하기 위해 사용된다. 소정 구현예에서, 암은 간암, 예컨대 간세포 암종(HCC)(예컨대 c-MET-발현 HCC)이다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 화합물 A17 또는 U.S. 특허 번호 7,767,675 및 8,420,645에 기재된 화합물이다).
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 JNJ-38877605이다. JNJ-38877605는 경구로 이용 가능한, c-Met의 소분자 억제제이다. JNJ-38877605는 c-MET에 선택적으로 결합함으로써, c-MET 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-Met 억제제는 AMG 208이다. AMG 208은 c-MET의 선택적 소분자 억제제이다. AMG 208은 c-MET의 리간드-의존적 및 리간드-독립적 활성화를 억제하여 그 티로신 키나제 활성을 억제하며, 이는 c-Met을 과발현하는 종양에서 세포 성장 억제를 일으킬 수 있다.
일부 구현예에서, c-Met 억제제는 AMG 337이다. AMG 337은 c-Met의 경구로 생체이용 가능한 억제제이다. AMG 337은 c-MET에 선택적으로 결합함으로써, c-MET 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-Met 억제제는 LY2801653이다. LY2801653은 c-Met의 경구로 이용 가능한 소분자 억제제이다. LY2801653은 c-MET에 선택적으로 결합함으로써, c-MET 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-Met 억제제는 MSC2156119J이다. MSC2156119J는 c-Met의 경구로 생체이용 가능한 억제제이다. MSC2156119J는 c-MET에 선택적으로 결합하며, 이는 c-MET 인산화를 억제하고 c-Met-매개 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 캅마티닙이다. 캅마티닙은 INCB028060으로도 알려져 있다. 캅마티닙은 c-MET의 경구로 생체이용 가능한 억제제이다. 캅마티닙은 c-Met에 선택적으로 결합함으로써, c-Met 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 크리조티닙이다. 크리조티닙은 PF-02341066으로도 알려져 있다. 크리조티닙은 수용체 티로신 키나제 역형성 림프종 키나제(ALK) 및 c-Met/간세포 성장 인자 수용체(HGFR)의 경구로 이용 가능한 아미노피리딘계 억제제이다. 크리조티닙은 ATP-경쟁적 방식으로 ALK 키나제 및 ALK 융합 단백질에 결합하고 이를 억제한다. 또한, 크리조티닙은 c-Met 키나제를 억제하고, c-Met 신호전달 경로를 손상시킨다. 종합하면, 상기 제제는 종양 세포 성장을 억제한다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 골바티닙이다. 골바티닙은 잠재적인 항신생물 활성을 갖는 c-MET 및 VEGFR-2의 경구로 생체이용 가능한 이중 키나제 억제제이다. 골바티닙은 c-MET 및 VEGFR-2 둘 다에 결합하며 이의 활성을 억제하고, 이는 종양 세포의 성장 및 이들 수용체 티로신 키나제를 과발현하는 종양 세포의 생존을 억제할 수 있다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 티반티닙이다. 티반티닙은 ARQ 197로도 알려져 있다. 티반티닙은 c-MET의 경구로 생체이용 가능한 소분자 억제제이다. 티반티닙은 c-MET 단백질에 결합하며 c-Met 신호 전달 경로를 손상시키고, 이는 c-MET 단백질을 과발현하거나 활성화된 c-Met 단백질을 구성적으로 발현하는 종양 세포에서 세포사를 유도할 수 있다.
예시적인 IAP 억제제
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 아폽토시스 단백질 억제제(IAP)의 억제제와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 암, 예컨대 본원에 기재된 암, 예컨대 고형 종양(예컨대 결장직장암(CRC), 폐암(예컨대 비-소세포 폐암(NSCLC)), 유방암(예컨대 삼중 음성 유방암(TNBC)), 난소암, 또는 췌장암), 예컨대 혈액 악성 종양(예컨대 다발성 골수종)을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, IAP 억제제는 (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드(화합물 A21) 또는 U.S. 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조합에는 IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드(화합물 A21), 또는 U.S. 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예컨대 CD73의 억제제(예컨대 항-CD73 항체 분자)가 포함된다.
예시적인 EGFR 억제제
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 억제제와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 암, 예컨대 본원에 기재된 암, 예컨대 고형 종양(예컨대 폐암(예컨대 비-소세포 폐암), 췌장암, 유방암(예컨대 삼중 음성 유방암(TNBC)), 또는 결장암)을 치료하기 위해 사용된다. 소정 구현예에서, 암은 결장직장암(예컨대 미세위성 안정형 결장직장암(MSS CRC)), 폐암(예컨대 비-소세포 폐암), 또는 유방암(예컨대 삼중 음성 폐암(TNBC))으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제는 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40) 또는 PCT 공보 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조합에는 EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40), 또는 PCT 공보 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예컨대 CD73의 억제제(예컨대 항-CD73 항체 분자)가 포함된다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40), 또는 PCT 공보 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 결장직장암(CRC)(예컨대 MSS-CRC), 폐암(예컨대 비-소세포 폐암(NSCLC)), 또는 유방암(예컨대 삼중 음성 유방암(TNBC))을 치료하기 위해 CD73의 억제제(예컨대 항-CD73 항체 분자)와의 조합으로 투여된다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제는 에를로티닙, 게피티닙, 세툭시맙, 파니투무맙, 네시투무맙, PF-00299804, 니모투주맙, 또는 RO5083945 중 하나 이상으로부터 선택된다.
예시적인 mTOR 억제제
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 라파마이신의 표적(mTOR)의 억제제와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 암, 예컨대 본원에 기재된 암, 예컨대 고형 종양(예컨대 전립샘암, 유방암, 뇌암, 방광암, 췌장암, 신장암, 또는 간암, 폐암(예컨대 소세포 폐암 또는 비-소세포 폐암), 호흡기/흉부 암, 육종, 뼈암, 비-소세포 폐암, 내분비암, 별아교세포종, 자궁경부암, 신경암, 위암, 또는 흑색종), 예컨대 혈액 악성 종양(예컨대 백혈병(예컨대 림프구 백혈병), 예컨대 림프종, 또는, 예컨대 다발성 골수종)을 치료하기 위해 사용된다. 소정 구현예에서, 암은 결장직장암(예컨대 미세위성 안정형 결장직장암(MSS CRC)), 폐암(예컨대 비-소세포 폐암), 또는 유방암(예컨대 삼중 음성 폐암(TNBC))으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, mTOR 억제제는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(화합물 A41)이다.
일부 구현예에서, mTOR 억제제는 에버롤리무스(AFINITOR®로도 알려짐; 화합물 A36) 또는 PCT 공보 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조합에는 mTOR 억제제, 에버롤리무스(화합물 A36), 또는 PCT 공보 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예컨대 CD73의 억제제(예컨대 항-CD73 항체 분자)가 포함된다.
일부 구현예에서, mTOR 억제제, 에버롤리무스(화합물 A36), 또는 PCT 공보 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은 결장직장암, 폐암(예컨대 비-소세포 폐암(NSCLC)), 또는 유방암(예컨대 삼중 음성 유방암(NTBC))을 치료하기 위해 CD73 억제제(예컨대 항-CD73 항체 분자)와의 조합으로 투여된다.
일부 구현예에서, mTOR 억제제는 라파마이신, 템시롤리무스(TORISEL®), AZD8055, BGT226, XL765, PF-4691502, GDC0980, SF1126, OSI-027, GSK1059615, KU-0063794, WYE-354, 팔로미드 529(P529), PF-04691502, 또는 PKI-587, 리다포롤리무스(이전에는 데페롤리무스로 알려짐, AP23573 및 MK8669로도 알려져 있고 PCT 공보 번호 WO 03/064383에 기재된, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.04,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시사이클로헥실 디메틸포스피네이트); 에버롤리무스(AFINITOR® 또는 RAD001); 라파마이신(AY22989, SIROLIMUS®); 시마피모드(CAS 등록 번호: 164301-51-3); (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올(AZD8055); 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(PF04691502, CAS 등록 번호: 1013101-36-4); N2-[1,4-디옥소-4-[[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)모르폴리늄-4-일]메톡시]부틸]-L-아르기닐글리실-L-α-아스파르틸L-세린(SEQ ID NO: 176) 내염(SF1126, CAS 등록 번호: 936487-67-1), 또는 XL765(SAR245409) 중 하나 이상으로부터 선택된다.
다른 예시적인 mTOR 억제제에는 비제한적으로 템시롤리무스; AP23573 및 MK8669로도 알려져 있는 리다포롤리무스 (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R, 23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.04,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시사이클로헥실 디메틸포스피네이트; 에버롤리무스(RAD001); 라파마이신(AY22989); 시마피모드; (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올(AZD8055); 2-미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(PF04691502); 및 N 2-[1,4-디옥소-4-[[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)모르폴리늄-4-일]메톡시]부틸]-L-아르기닐글리실-L-α-아스파르틸L-세린-(SEQ ID NO: 176), 내염(SF1126); 및 XL765가 포함된다.
예시적인 PI3K-γ, -δ 억제제
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제(PI3K), 예컨대 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 감마 및/또는 델타(PI3K-γ,δ)의 억제제와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 암, 예컨대 본원에 기재된 암, 예컨대 고형 종양(예컨대 전립샘암, 유방암, 뇌암, 방광암, 췌장암, 신장암, 고형 종양, 간암, 비-소세포 폐암, 내분비암, 난소암, 흑색종, 여성 생식계 암, 소화기/위장관 암, 다형성 교모세포종, 두부경부암, 또는 결장암), 예컨대 혈액 악성 종양(예컨대 백혈병(예컨대 림프구 백혈병, 예컨대 만성 림프구 백혈병(CLL)(예컨대 재발 CLL)), 예컨대 림프종(예컨대 비-호지킨 림프종(예컨대 재발 여포성 B-세포 비-호지킨 림프종(FL) 또는 재발 소림프구 림프종(SLL)), 또는, 예컨대 다발성 골수종)을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, PI3K 억제제는 PI3K의 델타 및 감마 이소형의 억제제이다. 조합으로 사용될 수 있는 예시적인 PI3K 억제제는, 예컨대 WO 2010/036380, WO 2010/006086, WO 09/114870, WO 05/113556, GSK 2126458, GDC-0980, GDC-0941, Sanofi XL147, XL756, XL147, PF-46915032, BKM 120, CAL-101, CAL 263, SF1126, PX-886, 및 이중 PI3K 억제제에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, PI3K-γ,δ 억제제는 이델랄리십(CAS 등록 번호: 870281-82-6)이다. 이델랄리십은 ZYDELIG®, GS-1101, CAL-101, 또는 5-플루오로-3-페닐-2-[(1S)-1-(7H-퓨린-6-일아미노)프로필]-4(3H)-퀴나졸리논으로도 알려져 있다. 이델랄리십은 PI3K의 델타 이소형인 P110δ를 차단한다. 이델랄리십은, 예컨대 문헌[Wu et al. Journal of Hematology & Oncology (2013) 6: 36]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, PI3K-γ,δ 억제제는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(화합물 A41)이다.
일부 구현예에서, PI3K-γ,δ 억제제는 부팔릴리십(화합물 A6) 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/084786에 개시된 화합물이다.
조합으로 사용될 수 있는 다른 예시적인 PI3K-γ,δ 억제제에는, 예컨대 픽틸리십(GDC-0941), LY294002, 필라랄리십(XL147), PI-3065, PI-103, VS-5584(SB2343), CZC24832, 두벨리십(IPI-145, INK1197), TG100-115, CAY10505, GSK1059615, PF-04691502, AS-605240, 복스탈리십(SAR245409, XL765), IC-87114, 오미팔리십(GSK2126458, GSK458), TG100713, 게다톨리십(PF-05212384, PKI-587), PKI-402, XL147 유사체, PIK-90, PIK-293, PIK-294, 3-메틸아데닌(3-MA), AS-252424, AS-604850, 또는 아피톨리십(GDC-0980, RG7422)이 포함된다.
일부 구현예에서, PI3K 억제제는 화합물 A8 또는 PCT 공보 번호 WO2010/029082에 기재된 화합물이다.
일부 구현예에서, PI3K 억제제는 범-PI3K 억제제, (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(화합물 A13) 또는 PCT 공보 번호 WO2013/124826에 개시된 화합물이다.
예시적인 PI3K-γ, -δ 억제제에는 비제한적으로 두벨리십 및 이델랄리십이 포함된다. 이델랄리십(GS-1101 또는 CAL-101로도 언급됨; Gilead)는 PI3K의 델타 이소형을 차단하는 소분자이다. 이델랄리십(5-플루오로-3-페닐-2-[(1S)-1-(7H-퓨린-6-일아미노)프로필]-4(3H)-퀴나졸리논)의 구조를 아래에 나타낸다.
두벨리십(IPI-145로도 언급됨; Infinity Pharmaceuticals 및 Abbvie)은 PI3K-δ,γ를 차단하는 소분자이다. 두벨리십(8-클로로-2-페닐-3-[(1S)-1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-1(2H)-이소퀴놀리논)의 구조를 아래에 나타낸다.
하나의 구현예에서, 억제제는 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(PF-04691502); N-[4-[[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]카보닐]페닐]-N'-[4-(4,6-디-4-모르폴리닐-1,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아(PF-05212384, PKI-587); 아피톨리십(GDC-0980, RG7422); 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드(GSK2126458); 8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-(피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온 말레산(NVP-BGT226); 3-[4-(4-모르폴리닐피리도[3',2':4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘-2-일]페놀(PI-103); 5-(9-이소프로필-8-메틸-2-모르폴리노-9H-퓨린-6-일)피리미딘-2-아민(VS-5584, SB2343); 또는 N-[2-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-3-일]-4-[(4-메틸-3-메톡시페닐)카보닐]아미노페닐설폰아미드(XL765)로부터 선택되는 이중 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 및 mTOR 억제제이다.
예시적인 JAK 억제제
소정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 Janus 키나제(JAK)의 억제제와의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 암, 예컨대 본원에 기재된 암, 예컨대 고형 종양(예컨대 결장암, 전립샘암, 폐암, 유방암, 또는 췌장암), 예컨대 혈액 악성 종양(예컨대 백혈병(예컨대 골수 백혈병 또는 림프구 백혈병), 예컨대 림프종(예컨대 비-호지킨 림프종), 또는 다발성 골수종을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, JAK 억제제는 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드(화합물 A17), 또는 이의 디하이드로클로릭 염, 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물이다.
일부 구현예에서, JAK 억제제는 룩솔리티닙 포스페이트(JAKAFI로도 알려져 있음; 화합물 A18) 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물이다.
예시적인 세포 치료법
항-CD73 항체 분자는 또한 세포 치료법, 예컨대 키메라 항원 수용체(CAR) 치료법, T 세포 치료법, 자연 살해(NK) 세포 치료법, 또는 수지상 세포 치료법과 조합될 수 있다.
CAR 치료법과의 조합
본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 제2 치료제, 예컨대 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 세포와의 조합으로 투여될 수 있다. CAR은 i) 세포외 항원 결합 도메인, ii) 막통과 도메인, 및 iii) 세포내 신호전달 도메인(일차 신호전달 도메인 또는 공동자극 도메인 중 하나 또는 둘 다를 포함할 수 있음)을 포함할 수 있다. CAR은 리더 서열 및/또는 힌지 서열을 추가로 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, CAR 작제물은 scFv 도메인을 포함하며, scFv에는 선택적 리더 서열에 이어 선택적 힌지 서열, 막통과 영역, 및 세포내 신호전달 도메인이 선행될 수 있고, 예컨대 도메인은 근접하고 동일한 해독틀에 있어서 단일 융합 단백질을 형성한다.
일부 구현예에서, CAR 분자는 본원에 기재된 CD19 CAR 분자, 예컨대 US 2015/0283178에 기재된 CD19 CAR 분자, 예컨대 CTL019를 포함한다. 구현예에서, CD19 CAR은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 US 2015/0283178에 나타낸 아미노산을 포함하거나 그러한 뉴클레오티드 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열)을 갖는다.
하나의 구현예에서, CD19에 결합하는 CAR T 세포는 USAN 명칭 TISAGENLECLEUCEL-T를 갖는다. CTL019는 EF-1 알파 프로모터의 제어 하에 CTL019 트랜스유전자를 함유하는 자가-불활성화, 복제 결함 렌티바이러스(LV) 벡터로의 형질도입을 통한 안정한 삽입에 의해 매개되는 T 세포의 유전자 개질에 의해 제조된다. CTL019는 트랜스유전자 양성 T 세포%에 기반한 대상체에게 전달된 트랜스유전자 양성 및 음성 T 세포의 혼합물일 수 있다.
하나의 구현예에서, CD19 CAR은 PCT 공보 WO2012/079000에서 SEQ ID NO: 12로 제공된 아미노산 서열을 포함한다. 구현예에서, 아미노산 서열은 대문자로 나타내는 신호 펩타이드 서열을 갖거나 갖지 않는, MALPVTALLLPLALLLHAARPdiqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(SEQ ID NO: 132), 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열)이다.
하나의 구현예에서, 아미노산 서열은 diqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(SEQ ID NO: 133), 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열)이다.
키메라 항원 수용체(CAR)의 항원 결합 도메인
항원 결합 도메인은 비제한적으로 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 및 비제한적으로 단일-도메인 항체, 예컨대 중쇄 가변 도메인(VH), 경쇄 가변 도메인(VL) 및 낙타 유래 나노바디의 가변 도메인(VHH)을 포함하는 이의 기능적 단편을 포함하는 항원에 결합하는 임의의 도메인, 및 항원 결합 도메인, 예컨대 재조합 피브로넥틴 도메인, T 세포 수용체(TCR) 또는 이의 단편, 예컨대 단일쇄 TCR로서 기능하는 것으로 당분야에 알려져 있는 대안적 스캐폴드 등일 수 있다. 일부 경우에서, 항원 결합 도메인은, CAR이 궁극적으로 사용될 종과 동일한 종으로부터 유래되는 것이 유리하다. 예를 들어, 인간에서 사용하기 위해, CAR의 항원 결합 도메인이 항체 또는 항체 단편의 항원 결합 도메인에 대한 인간 또는 인간화 잔기를 포함하는 것이 유리할 수 있다.
일부 구현예에서, CAR의 항원 결합 도메인은 그것이 유래되는 scFv의 뮤린 서열과 비교하여 인간화된 scFv 항체 단편이다.
일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 본원에 기재된 종양 항원에 결합한다. 구현예에서, 종양 항원은 CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1(CD2 서브세트 1, CRACC, SLAMF7, CD319 및 19A24로도 나타냄); C-형 렉틴-유사 분자-1(CLL-1 또는 CLECL1); CD33; 상피 성장 인자 수용체 변이체 III(EGFRvIII); 강글리오시드 G2(GD2); 강글리오시드 GD3(aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); TNF 수용체 패밀리 구성원 B 세포 성숙(BCMA); Tn 항원((Tn Ag) 또는 (GalNAcα-Ser/Thr)); 전립샘-특이적 막 항원(PSMA); 수용체 티로신 키나제-유사 고아 수용체 1(ROR1); Fms-유사 티로신 키나제 3(FLT3); 종양-연관 당단백질 72(TAG72); CD38; CD44v6; 암배아 항원(CEA); 상피 세포 부착 분자(EPCAM); B7H3(CD276); KIT(CD117); 인터류킨-13 수용체 서브유닛 알파-2(IL-13Ra2 또는 CD213A2); 메소텔린; 인터류킨 11 수용체 알파(IL-11Ra); 전립샘 줄기 세포 항원(PSCA); 프로테아제 세린 21(테스티신(Testisin) 또는 PRSS21); 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGFR2); 루이스(Y) 항원; CD24; 혈소판-유래 성장 인자 수용체 베타(PDGFR-베타); 단계-특이적 배아 항원-4(SSEA-4); CD20; 폴레이트 수용체 알파; 수용체 티로신-단백질 키나제 ERBB2(Her2/neu); 뮤신(Mucin) 1, 세포 표면 연관(MUC1); 상피 성장 인자 수용체(EGFR); 신경 세포 부착 분자(NCAM); 프로스타제(Prostase); 전립샘 산 포스파타제(PAP); 돌연변이된 신장 인자 2(ELF2M); 에프린 B2; 섬유모세포 활성화 단백질 알파(FAP); 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-I 수용체), 탄산 탈수효소 IX(CAIX); 프로테아좀(프로좀(Prosome), 마크로파인(Macropain)) 서브유닛, 베타 유형, 9(LMP2); 당단백질 100(gp100); 절단점 클러스터 영역(BCR) 및 아벨슨(Abelson) 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 1(Abl)로 이루어진 종양유전자 융합 단백질(bcr-abl); 티로시나제; 에프린 A형 수용체 2(EphA2); 푸코실 GM1; 시알릴 루이스 부착 분자(sLe); 강글리오시드 GM3(aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); 트랜스글루타미나제 5(TGS5); 고분자량-흑색종-연관 항원(HMWMAA); o-아세틸-GD2 강글리오시드(OAcGD2); 폴레이트 수용체 베타; 종양 내피 마커 1(TEM1/CD248); 종양 내피 마커 7-관련(TEM7R); 클라우딘(claudin) 6(CLDN6); 갑상샘 자극 호르몬 수용체(TSHR); G 단백질-커플링된 수용체 C클래스 5그룹, 구성원 D(GPRC5D); 염색체 X 개방 해독틀 61(CXORF61); CD97; CD179a; 역형성 림프종 키나제(ALK); 폴리시알산; 태반-특이적 1(PLAC1); 글로보H(globoH) 글리코세라미드의 육당류 부분(글로보H); 유선 분화 항원(NY-BR-1); 유로플라킨(uroplakin) 2(UPK2); A형 간염 바이러스 세포 수용체 1(HAVCR1); 아드레날린수용체 베타 3(ADRB3); 판넥신(pannexin) 3(PANX3); G 단백질-커플링된 수용체 20(GPR20); 림프구 항원 6 복합체, 유전자좌 K 9(LY6K); 후각 수용체 51E2(OR51E2); TCR 감마 대안적 해독틀 단백질(TARP); 윌름스 종양 단백질(WT1); 암/고환 항원 1(NY-ESO-1); 암/고환 항원 2(LAGE-1a); 흑색종-연관 항원 1(MAGE-A1); 염색체 12p에 위치한 ETS 전위-변이체 유전자 6(ETV6-AML); 정자 단백질 17(SPA17); X 항원 패밀리, 구성원 1A(XAGE1); 안지오포이에틴-결합 세포 표면 수용체 2(Tie 2); 흑색종 암 고환 항원-1(MAD-CT-1); 흑색종 암 고환 항원-2(MAD-CT-2); Fos-관련 항원 1; 종양 단백질 p53(p53); p53 돌연변이체; 프로스테인(prostein); 서바이빙(surviving); 텔로머라제; 전립샘 암종 종양 항원-1(PCTA-1 또는 갈렉틴(Galectin) 8), T 세포 1에 의해 인식되는 흑색종 항원(MelanA 또는 MART1); 래트 육종(Ras) 돌연변이체; 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT); 육종 전위 절단점; 흑색종 아폽토시스 억제제(ML-IAP); ERG(막통과 프로테아제, 세린 2(TMPRSS2) ETS 융합 유전자); N-아세틸 글루코사미닐-트랜스퍼라제 V(NA17); 쌍형성 박스 단백질 Pax-3(PAX3); 안드로겐 수용체; 사이클린 B1; v-myc 조류 골수구종증 바이러스 종양유전자 신경모세포종 유래 동족체(MYCN); Ras 동족체 패밀리 구성원 C(RhoC); 티로시나제-관련 단백질 2(TRP-2); 시토크롬 P450 1B1(CYP1B1); CCCTC-결합 인자(아연 핑거 단백질)-유사(BORIS 또는 각인된 부위의 조절원(Brother of the Regulator of Imprinted Sites)), T 세포 3에 의해 인식되는 편평상피세포 암종 항원(SART3); 쌍형성 박스 단백질 Pax-5(PAX5); 프로아크로신 결합 단백질 sp32(OY-TES1); 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제(LCK); A 키나제 앵커 단백질 4(AKAP-4); 활막 육종, X 절단점 2(SSX2); 진행성 당화 최종산물에 대한 수용체(RAGE-1); 신장 편재 1(RU1); 신장 편재 2(RU2); 레구마인(legumain); 인간 유두종 바이러스 E6(HPV E6); 인간 유두종 바이러스 E7(HPV E7); 내장 카복실 에스테라제; 돌연변이된 열 충격 단백질 70-2(mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; 백혈구-연관 면역글로불린-유사 수용체 1(LAIR1); IgA 수용체의 Fc 단편(FCAR 또는 CD89); 백혈구 면역글로불린-유사 수용체 서브패밀리 A 구성원 2(LILRA2); CD300 분자-유사 패밀리 구성원 f(CD300LF); C형 렉틴 도메인 패밀리 12 구성원 A(CLEC12A); 골수 간질 세포 항원 2(BST2); EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 2(EMR2); 림프구 항원 75(LY75); 글리피칸(Glypican)-3(GPC3); Fc 수용체-유사 5(FCRL5); 및 면역글로불린 람다-유사 폴리펩타이드 1(IGLL1)로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, CAR 분자는 BCMA CAR 분자, 예컨대 본원에 참조로 포함되는 US 2016/0046724 또는 WO 2016/014565에 기재된 BCMA CAR을 포함한다. 구현예에서, BCMA CAR은 본원에 참조로 포함되는 US 2016/0046724, 또는 WO 2016/014565의 표 1 또는 16, SEQ ID NO: 271 또는 SEQ ID NO: 273에 따른 CAR 분자, 또는 항원 결합 도메인의 아미노산을 포함하거나 이의 뉴클레오티드 서열, 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대 임의의 상기 BCMA CAR 서열과 적어도 약 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는) 서열을 갖는다. BCMA CAR 분자 및 항원 결합 도메인(예컨대 Kabat 또는 Chothia에 따른 1개, 2개, 3개의 VH CDR; 및 1개, 2개, 3개의 VL CDR 포함)을 인코딩하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 WO 2016/014565에 명시되어 있다.
키메라 항원 수용체(CAR)의 막통과 도메인
막통과 도메인과 관련하여, 다양한 구현예에서, CAR은 CAR의 세포외 도메인에 부착된 막통과 도메인을 포함하도록 설계될 수 있다.
막통과 도메인은 천연 또는 재조합 원천으로부터 유래될 수 있다. 원천이 천연인 경우에, 도메인은 임의의 막-결합 또는 막통과 단백질로부터 유래될 수 있다. 하나의 양태에서, 막통과 도메인은 CAR이 표적에 결합할 때마다 세포내 도메인(들)에 신호를 전달할 수 있다. 막통과 도메인에는 적어도, 예컨대 T 세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 사슬, CD28, CD27, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154의 막통과 영역(들)이 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 막통과 도메인에는 적어도, 예컨대 KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1(CD11a, CD18), ICOS(CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7Rα, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D, 또는 NKG2C의 막통과 영역(들)이 포함될 수 있다.
일부 경우에, 막통과 도메인은 힌지, 예컨대 인간 단백질로부터의 힌지를 통해 CAR의 세포외 영역, 예컨대 CAR의 항원 결합 도메인에 부착될 수 있다. 예를 들어 하나의 구현예에서, 힌지는 인간 Ig(면역글로불린) 힌지(예컨대 IgG4 힌지, IgD 힌지), GS 링커(예컨대 본원에 기재된 GS 링커), KIR2DS2 힌지 또는 CD8a 힌지일 수 있다.
키메라 항원 수용체(CAR)의 세포내 신호전달 도메인
CAR의 세포질 도메인 또는 영역에는 세포내 신호전달 도메인이 포함된다. 일반적으로 세포내 신호전달 도메인은 CAR이 도입된 면역 세포의 정상적인 효과기 기능 중 적어도 하나의 활성화를 담당한다.
CAR에 사용하기 위한 세포내 신호전달 도메인의 예에는 T 세포 수용체(TCR)의 세포질 서열 및 항원 수용체 결합 후 신호 전달을 개시하기 위해 함께 작용하는 보조 수용체뿐만 아니라 이러한 서열의 임의의 유도체 또는 변이체 및 동일한 기능적 능력을 갖는 임의의 재조합 서열이 포함된다.
일차 신호전달 도메인은 TCR 복합체의 일차 활성화를 자극 방식으로 또는 억제 방식으로 조절한다. 자극 방식으로 작용하는 일차 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려져 있는 신호전달 모티프를 함유할 수 있다.
일차 세포내 신호전달 도메인을 함유하는 ITAM의 예에는 CD3 제타, 공통 FcR 감마(FCER1G), Fc 감마 RIIa, FcR 베타(Fc 엡실론 R1b), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD79a, CD79b, DAP10, 및 DAP12의 ITAM이 포함된다. 하나의 구현예에서, CAR은 세포내 신호전달 도메인, 예컨대 CD3-제타의 일차 신호전달 도메인을 포함한다.
CAR의 세포내 신호전달 도메인은 자체적으로 CD3-제타 신호전달 도메인을 포함할 수 있거나, 본 발명의 CAR의 맥락에 유용한 임의의 다른 요망되는 세포내 신호전달 도메인(들)과 조합될 수 있다. 예를 들어, CAR의 세포내 신호전달 도메인은 CD3 제타 사슬 부분 및 공동자극 신호전달 도메인을 포함할 수 있다. 공동자극 신호전달 도메인은 공동자극 분자의 세포내 도메인을 포함하는 CAR의 부분을 나타낸다. 공동자극 분자는 항원에 대한 림프구의 효율적인 반응에 요구되는 항원 수용체 또는 그 리간드 이외의 세포 표면 분자이다. 이러한 분자의 예에는 CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-연관 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, 및 CD83에 결합하는 리간드 등이 포함된다. 예를 들어, CD27 공동자극은 시험관내에서 인간 CART 세포의 증식, 효과기 기능, 및 생존을 증강시키고, 생체내에서 인간 T 세포 지속 및 항종양 활성을 강화하는 것이 실증되었다(Song et al. Blood. 2012; 119(3):696-706). 이러한 공동자극 분자의 추가적인 예에는 CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), NKG2D, CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, 및 CD19a가 포함된다.
면역 효과기 세포(예컨대 T 세포)의 활성화 및 증식
면역 효과기 세포, 예컨대 T 세포는 일반적으로, 예를 들어 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 6,352,694; 6,534,055; 6,905,680; 6,692,964; 5,858,358; 6,887,466; 6,905,681; 7,144,575; 7,067,318; 7,172,869; 7,232,566; 7,175,843; 5,883,223; 6,905,874; 6,797,514; 6,867,041; 및 U.S. 특허 출원 공보 번호 2006/0121005에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 활성화 및 증식될 수 있다.
면역 효과기 세포의 예에는 T 세포, 예컨대 알파/베타 T 세포 및 감마/델타 T 세포, B 세포, 자연 살해(NK) 세포, 자연 살해 T(NKT) 세포, 비만 세포, 및 골수-유래 식세포가 포함된다.
CAR-발현 세포를 제조하는 방법은, 예컨대 본원에 참조로 포함되는 US 2016/0185861에 기재되어 있다.
예시적인 암 백신
항-CD73 항체 분자는 면역원성 제제, 예컨대 암성 세포, 정제 종양 항원(재조합 단백질, 펩타이드, 및 탄수화물 분자 포함), 세포, 및 면역 자극 사이토카인을 인코딩하는 유전자로 전달감염된 세포(He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28)와 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적 예에는 흑색종 항원 펩타이드, 예컨대 gp100 펩타이드, MAGE 항원, Trp-2, MART1 및/또는 티로시나제, 사이토카인 GM-CSF를 발현하도록 전달감염된 종양 세포, DNA-기반 백신, RNA-기반 백신, 및 바이러스 형질도입-기반 백신이 포함된다. 암 백신은 예방적 또는 치료적일 수 있다.
CD73 차단은 이들 단백질에 대한 면역 반응을 생성하기 위해 종양에서 발현되는 재조합 단백질 및/또는 펩타이드 집합과 함께 사용될 수 있다.
다른 종양 백신에는 인간 암에서 시사되는 바이러스, 예컨대 인간 유두종 바이러스(HPV), 간염 바이러스(HBV 및 HCV), 카포시 헤르페스 육종 바이러스(KHSV), 및 엡스타인-바 바이러스(EBV)로부터의 단백질이 포함된다. CD73 차단과 함께 사용될 수 있는 종양 특이적 항원의 또 다른 형태는 종양 조직 자체로부터 단리된 정제 열 충격 단백질(HSP)이다. 이들 열 충격 단백질은 종양 세포로부터의 단백질 단편을 함유하며 이들 HSP는 종양 면역성을 유발하기 위해 항원 제시 세포로의 전달에 있어서 매우 효율적이다(Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120).
수지상 세포(DC)는 항원-특이적 반응을 감작하기 위해 사용될 수 있는 강력한 항원 제시 세포이다. DC는 생체외 생성되고 다양한 단백질 및 펩타이드 항원뿐만 아니라 종양 세포 추출물이 로딩될 수 있다(Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). DC는 또한 이들 종양 항원을 또한 발현하기 위해 유전적 수단에 의해 형질도입될 수 있다. DC는 면역화 목적을 위해 종양 세포에 직접 융합되었다(Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). 백신접종 방법으로, DC 면역화는 보다 강력한 항-종양 반응을 활성화하기 위해 CD73 차단과 효과적으로 조합될 수 있다.
예시적인 종양용해 바이러스
항-CD73 항체 분자는 종양용해 바이러스와의 조합으로 투여될 수 있다. 구현예에서, 종양용해 바이러스는 암 세포 내에서 선택적으로 복제될 수 있고, 이의 사멸을 유발하거나 성장을 늦출 수 있다. 일부 경우에서, 종양용해 바이러스는 비-암 세포에 대해서는 전혀 효과를 갖지 않거나 최소 효과를 갖는다. 일부 구현예에서, 조합은 암, 예컨대 본원에 기재된 암을 치료하기 위해 사용된다. 소정 구현예에서, 암은 뇌암, 예컨대 교모세포종(GBM)이다. 종양용해 바이러스에는 비제한적으로 종양용해 아데노바이러스, 종양용해 단순 포진 바이러스, 종양용해 레트로바이러스, 종양용해 파보바이러스, 종양용해 백시니아 바이러스, 종양용해 신드비스 바이러스, 종양용해 인플루엔자 바이러스, 또는 종양용해 RNA 바이러스(예컨대 종양용해 레오바이러스, 종양용해 뉴캐슬병 바이러스(NDV), 종양용해 홍역 바이러스, 또는 종양용해 수포성 구내염 바이러스(VSV))가 포함된다.
예시적인 종양용해 바이러스에는 비제한적으로 하기가 포함된다:
B그룹 종양용해 아데노바이러스(ColoAd1)(PsiOxus Therapeutics Ltd.)(예컨대 임상 시험 식별자: NCT02053220 참고);
과립구-대식구 콜로니 자극 인자(GM-CSF)를 포함하는 아데노바이러스인 ONCOS-102(이전에 CGTG-102로 불림)(Oncos Therapeutics)(예컨대 임상 시험 식별자: NCT01598129 참고);
인간 PH20 히알루로니다제를 인코딩하는 유전적으로 개질된 종양용해 인간 아데노바이러스인 VCN-01(VCN Biosciences, S.L.)(예컨대 임상 시험 식별자: NCT02045602 및 NCT02045589 참고);
이상조절 망막모세포종/E2F 경로를 갖는 암 세포에서 선택적으로 복제하도록 개질된 야생형 인간 아데노바이러스 혈청형 5(Had5)로부터 유래된 바이러스인 조건부 복제 아데노바이러스 ICOVIR-5(
)(예컨대 임상 시험 식별자: NCT01864759 참고);
종양용해 아데노바이러스인 ICOVIR5로 감염된 골수-유래 자가 중간엽 줄기 세포(MSC)를 포함하는 셀리비어(Celyvir)(
, Madrid, Spain/Ramon Alemany)(예컨대 임상 시험 식별자: NCT01844661 참고);
인간 E2F-1 프로모터가 필수 E1a 바이러스 유전자의 발현을 유도함으로써 바이러스 복제 및 세포독성을 Rb 경로-결함 종양 세포로 제한하는 조건부 복제 종양용해 혈청형 5 아데노바이러스(Ad5)인 CG0070(Cold Genesys, Inc.)(예컨대 임상 시험 식별자: NCT02143804 참고); 또는
망막모세포종(Rb)-경로 결핍 세포에서 선택적으로 복제되고 소정 RGD-결합 인테그린을 보다 효율적으로 발현하는 세포를 감염시키도록 조작된 아데노바이러스인 DNX-2401(이전 명칭 델타-24-RGD)(Clinica Universidad de Navarra, Universidad de Navarra/ DNAtrix, Inc.)(예컨대 임상 시험 식별자: NCT01956734 참고).
일부 구현예에서, 본원에 기재된 종양용해 바이러스는 주사, 예컨대 피하, 동맥내, 정맥내, 근육내, 경막내, 또는 복강내 주사에 의해 투여된다. 구현예에서, 본원에 기재된 종양용해 바이러스는 종양내, 경피, 경점막, 경구, 비강내, 또는 폐 투여를 통해 투여된다.
예시적인 추가 암 치료법
항-CD73 항체 분자(단독으로 또는 다른 자극 제제와의 조합으로) 및 암에 대한 표준 케어의 예시적인 조합에는 적어도 하기가 포함된다. 소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자, 예컨대 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 비제한적으로 아나스트로졸(Arimidex®), 비칼루타미드(Casodex®), 블레오마이신 설페이트(Blenoxane®), 부설판(Myleran®), 부설판 주사(Busulfex®), 카페시타빈(Xeloda®), N4-펜톡시카보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카보플라틴(Paraplatin®), 카르무스틴(BiCNU®), 클로람부실(Leukeran®), 시스플라틴(Platinol®), 클라드리빈(Leustatin®), 사이클로포스파미드(Cytoxan® 또는 Neosar®), 시타라빈, 시토신 아라비노시드(Cytosar-U®), 시타라빈 리포좀 주사(DepoCyt®), 다카르바진(DTIC-Dome®), 닥티노마이신(액티노마이신 D, 코스메간(Cosmegan)), 다우노루비신 하이드로클로라이드(Cerubidine®), 다우노루비신 시트레이트 리포좀 주사(DaunoXome®), 덱사메타손, 도세탁셀(Taxotere®), 독소루비신 하이드로클로라이드(Adriamycin®, Rubex®), 에토포시드(Vepesid®), 플루다라빈 포스페이트(Fludara®), 5-플루오로우라실(Adrucil®, Efudex®), 플루타미드(Eulexin®), 테자시티빈, 젬시타빈(디플루오로데옥시시티딘), 하이드록시우레아(Hydrea®), 이다루비신(Idamycin®), 이포스파미드(IFEX®), 이리노테칸(Camptosar®), L-아스파라기나제(ELSPAR®), 류코보린 칼슘, 멜팔란(Alkeran®), 6-머캅토퓨린(Purinthol®), 메토트렉세이트(Folex®), 미톡산트론(Novantrone®), 마일로타그, 파클리탁셀(Taxol®), 피닉스(이트륨90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 카무스틴 임플란트 포함 폴리페프로산 20(Gliadel®), 타목시펜 시트레이트(Nolvadex®), 테니포시드(Vumon®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민(Tirazone®), 주사용 토포테칸 하이드로클로라이드(Hycamptin®), 빈블라스틴(Velban®), 빈크리스틴(Oncovin®), 비노렐빈(Navelbine®), 이브루티닙, 이델랄리십, 및 브렌툭시맙 베도틴을 포함하는 표준 암 케어와의 조합으로 사용된다.
예시적인 알킬화제에는 비제한적으로 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠): 우라실 머스타드(Aminouracil Mustard®, Chlorethaminacil®, Demethyldopan®, Desmethyldopan®, Haemanthamine®, Nordopan®, Uracil nitrogen mustard®, Uracillost®, Uracilmostaza®, Uramustin®, Uramustine®), 클로르메틴(Mustargen®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®, Clafen®, Endoxan®, Procytox®, RevimmuneTM), 이포스파미드(Mitoxana®), 멜팔란(Alkeran®), 클로람부실(Leukeran®), 피포브로만(Amedel®, Vercyte®), 트리에틸렌멜라민(Hemel®, Hexalen®, Hexastat®), 트리에틸렌티오포스포르아민, 테모졸로미드(Temodar®), 티오테파(Thioplex®), 부설판(Busilvex®, Myleran®), 카르무스틴(BiCNU®), 로무스틴(CeeNU®), 스트렙토조신(Zanosar®), 및 다카르바진(DTIC-Dome®)이 포함된다. 예시적인 추가 알킬화제에는 비제한적으로 옥살리플라틴(Eloxatin®); 테모졸로미드(Temodar® 및 Temodal®); 닥티노마이신(액티노마이신-D로도 알려져 있음, Cosmegen®); 멜팔란(L-PAM, L-사르코라이신, 및 페닐알라닌 머스타드로도 알려져 있음, Alkeran®); 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM)으로도 알려져 있음, Hexalen®); 카르무스틴(BiCNU®); 벤다무스틴(Treanda®); 부설판(Busulfex® 및 Myleran®); 카보플라틴(Paraplatin®); 로무스틴(CCNU로도 알려져 있음, CeeNU®); 시스플라틴(CDDP로도 알려져 있음, Platinol® 및 Platinol®-AQ); 클로람부실(Leukeran®); 사이클로포스파미드(Cytoxan® 및 Neosar®); 다카르바진(DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복사미드로도 알려져 있음, DTIC-Dome®); 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM)으로도 알려져 있음, Hexalen®); 이포스파미드(Ifex®); 프레드누무스틴; 프로카르바진(Matulane®); 메클로르에타민(질소 머스타드, 무스틴 및 메클로로에타민 하이드로클로라이드로도 알려져 있음, Mustargen®); 스트렙토조신(Zanosar®); 티오테파(티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA로도 알려져 있음, Thioplex®); 사이클로포스파미드(Endoxan®, Cytoxan®, Neosar®, Procytox®, Revimmune®); 및 벤다무스틴 HCl(Treanda®)이 포함된다.
예시적인 안트라사이클린에는, 예컨대 독소루비신(Adriamycin® 및 Rubex®); 블레오마이신(lenoxane®); 다우노루비신(다우노루비신 하이드로클로라이드, 다우노마이신, 및 루비도마이신 히드로클로라이드, Cerubidine®); 다우노루비신 리포좀(다우노루비신 시트레이트 리포좀, DaunoXome®); 미톡산트론(DHAD, Novantrone®); 에피루비신(Ellence™); 이다루비신(Idamycin®, Idamycin PFS®); 미토마이신 C(Mutamycin®); 겔다나마이신; 헤르비마이신; 라비도마이신; 및 데스아세틸라비도마이신이 포함된다. 항-CD73 항체 분자와의 조합으로 사용될 수 있는 예시적인 빈카 알칼로이드에는 비제한적으로 비노렐빈 타르트레이트(Navelbine®), 빈크리스틴(Oncovin®), 및 빈데신(Eldisine®)); 빈블라스틴(빈블라스틴 설페이트, 빈카류코블라스틴 및 VLB로도 알려져 있음, Alkaban-AQ® 및 Velban®); 및 비노렐빈(Navelbine®)이 포함된다.
항-CD73 항체 분자와의 조합으로 사용될 수 있는 예시적인 프로테오좀 억제제에는 비제한적으로 보르테조밉(Velcade®); 카르필조밉(PX-171-007, (S)-4-메틸-N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)-4-페닐부탄아미도)-펜탄아미드); 마리조밉(NPI-0052); 익사조밉 시트레이트(MLN-9708); 델란조밉(CEP-18770); 및 O-메틸-N-[(2-메틸-5-티아졸릴)카보닐]-L-세릴-O-메틸-N-[(1S)-2-[(2R)-2-메틸-2-옥시라닐]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-L-세린아미드(ONX-0912)가 포함된다.
일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자, 예컨대 본원에 기재된 항-CD73 항체 분자는 티로신 키나제 억제제(예컨대 수용체 티로신 키나제(RTK) 억제제)와의 조합으로 사용된다. 예시적인 티로신 키나제 억제제에는 비제한적으로 표피 성장 인자(EGF) 경로 억제제(예컨대 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제), 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 경로 억제제(예컨대 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 억제제(예컨대 VEGFR-1 억제제, VEGFR-2 억제제, VEGFR-3 억제제)), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 경로 억제제(예컨대 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제(예컨대 PDGFR-ß 억제제)), RAF-1 억제제, KIT 억제제 및 RET 억제제가 포함된다. 일부 구현예에서, hedgehog 억제제와의 조합으로 사용되는 항암 제제는 악시티닙(AG013736), 보수티닙(SKI-606), 세디라닙(RECENTIN™, AZD2171), 다사티닙(SPRYCEL®, BMS-354825), 에를로티닙(TARCEVA®), 게피티닙(IRESSA®), 이마티닙(Gleevec®, CGP57148B, STI-571), 라파티닙(TYKERB®, TYVERB®), 레스타우르티닙(CEP-701), 네라티닙(HKI-272), 닐로티닙(TASIGNA®), 세막사닙(세맙시닙, SU5416), 수니티닙(SUTENT®, SU11248), 토세라닙(PALLADIA®), 반데타닙(ZACTIMA®, ZD6474), 바탈라닙(PTK787, PTK/ZK), 트라스투주맙(HERCEPTIN®), 베바시주맙(AVASTIN®), 리툭시맙(RITUXAN®), 세툭시맙(ERBITUX®), 파니투무맙(VECTIBIX®), 라니비주맙(Lucentis®), 닐로티닙(TASIGNA®), 소라페닙(NEXAVAR®), 알렘투주맙(CAMPATH®), 겜투주맙 오조가미신(MYLOTARG®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, BIBW 2992(TOVOK™), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120(VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, 티보자닙(AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, XL228, AEE788, AG-490, AST-6, BMS-599626, CUDC-101, PD153035, 펠리티닙(EKB-569), 반데타닙(작티마), WZ3146, WZ4002, WZ8040, ABT-869(리니파닙), AEE788, AP24534(포나티닙), AV-951(티보자닙), 악시티닙, BAY 73-4506(레고라페닙), 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664), 브리바닙(BMS-540215), 세디라닙(AZD2171), CP 673451, CYC116, E7080, Ki8751, 마니시닙(AB1010), MGCD-265, 모테사닙 디포스페이트(AMG-706), MP-470, OSI-930, 파조파닙 하이드로클로라이드, PD173074, 소라페닙 토실렐이트(Bay 43-9006), SU 5402, TSU-68(SU6668), 바탈라닙, XL880(GSK1363089, EXEL-2880)으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 선택된 티로신 키나제 억제제는 수니티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 또는 소라페닙으로부터 선택된다.
방사선 치료법은 비제한적으로 외부-광선 치료법, 내부 방사선 치료법, 임플란트 방사선, 정위 방사선수술, 전신 방사선 치료법, 방사선치료법 및 영구적 또는 일시적 조직내 근접치료법을 포함하는 몇몇 방법 중 하나, 또는 방법의 조합을 통해 투여될 수 있다. 용어 "근접치료법"은 종양 또는 다른 증식성 조직 질병 부위에서 또는 그 근처에서 체내로 삽입된 공간적으로 국한된 방사활성 물질에 의해 전달되는 방사선 치료법을 나타낸다. 이 용어에는 비제한적으로 방사활성 동위원소(예컨대 At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, 및 Lu의 방사활성 동위원소)에 대한 노출이 포함되는 것이다. 본 발명의 세포 컨디셔너로서 사용하기에 적합한 방사선 원천에는 고체 및 액체가 모두 포함된다. 비제한적인 예로서, 방사선 원천은 방사선핵종, 예컨대 I-125, I-131, Yb-169, 고형원으로서 Ir-192, 고형원으로서 I-125, 또는 광전자, 베타 입자, 감마 방사선, 또는 다른 치료 광선을 방출하는 다른 방사선핵종일 수 있다. 방사활성 물질은 또한 방사선핵종(들)의 임의의 용액, 예컨대 I-125 또는 I-131의 용액으로 제조된 유체일 수 있거나, 방사활성 유체는 고형 방사선핵종, 예컨대 Au-198, Y-90의 소립자를 함유하는 적합한 유체 슬러리를 사용해서 제조될 수 있다.
CD73 차단은 또한 화학치료 요법과 효과적으로 조합될 수 있다. 이러한 경우에서, 투여되는 화학치료 시약의 용량을 감소시킬 수 있다.
항-CD73 항체 분자와의 조합으로 투여될 수 있는 예시적인 세포독성 제제에는 항미세소관제, 토포이소머라제 억제제, 항-대사물질, 유사분열 억제제, 알킬화제, 안트라사이클린, 빈카 알칼로이드, 중격제, 신호전달 경로를 방해할 수 있는 제제, 아폽토시스를 촉진하는 제제, 프로테오솜 억제제, 및 방사선(예컨대 국소 또는 전신 조사)이 포함된다.
소정 구현예에서, 본원에 개시된 임의의 조합에는 대안적으로 또는 조합으로 표 18에 기재된 하나 이상의 제제가 추가로 포함된다.
| 화합물명 |
일반명
상표명 |
화합물 구조 | 특허/특허 출원 공개 |
| A1 | 소트라스타우린 |
 |
EP 1682103 US 2007/142401 WO 2005/039549 |
| A2 | 닐로티닙 HCl 1수화물 TASIGNA® |
 HCl · H2O |
WO 2004/005281 US 7,169,791 |
| A7 |
 |
WO 2009/141386 US 2010/0105667 |
|
| A8 |
 |
WO 2010/029082 | |
| A10 |
 |
WO 2011/076786 | |
| A11 | 데페라시록스 EXJADE® |
 |
WO 1997/049395 |
| A12 | 레트로졸 FEMARA® |
 |
US 4,978,672 |
| A13 |
 |
WO 2013/124826 US 2013/0225574 |
|
| A14 |
 |
WO 2013/111105 | |
| A15 |
 |
WO 2005/073224 | |
| A16 | 이마티닙 메실레이트 GLEEVEC® |
 메실레이트 |
WO 1999/003854 |
| A17 |  디하이드로클로릭 염 |
EP 2099447 US 7,767,675 US 8,420,645 |
|
| A18 | 룩솔리티닙 포스페이트 JAKAFI® |  |
WO 2007/070514 EP 2474545 US 7,598,257 WO 2014/018632 |
| A19 | 파노비노스타트 |
 |
WO 2014/072493 WO 2002/022577 EP 1870399 |
| A20 | 오실로드로스타트 |
 |
WO 2007/024945 |
| A21 |
 |
WO 2008/016893 EP 2051990 US 8,546,336 |
|
| A23 | 세리티닙 ZYKADIA™ |
 |
WO 2008/073687 US 8,039,479 |
| A24 |
 |
US 8,415,355 US 8,685,980 |
|
| A25 |
 |
WO 2010/007120 | |
| A26 | PRLR에 대한 인간 모노클로날 항체 | US 7,867,493 | |
| A27 |
 |
WO 2010/026124 EP 2344474 US 2010/0056576 WO2008/106692 |
|
| A28 |
 |
WO 2010/101849 | |
| A30 |
 |
WO 2011/101409 | |
| A31 | HER3에 대한 인간 모노클로날 항체 | WO 2012/022814 EP 2606070 US 8,735,551 |
|
| A32 | 항체 약물 컨주게이트(ADC) | WO 2014/160160 Ab: 12425(표 1, 단락 [00191] 참고) 링커: SMCC(단락 [00117] 참고 페이로드: DM1(단락 [00111] 참고 또한 청구항 29 참고 |
|
| A33 | M-CSF에 대한 모노클로날 항체 또는 Fab | WO 2004/045532 | |
| A35 | 미도스타우린 |
 |
WO 2003/037347 EP 1441737 US 2012/252785 |
| A36 | 에버롤리무스 AFINITOR® |
 |
WO 2014/085318 |
| A37 |
 |
WO 2007/030377 US 7,482,367 |
|
| A38 | 파시레오티드 디아스파르테이트 SIGNIFOR® |
 |
WO2002/010192 US 7,473,761 |
| A40 |
 |
WO 2013/184757 | |
| A41 |
 |
WO 2006/122806 | |
| A42 |
 |
WO 2008/073687 US 8,372,858 |
|
| A43 |
 |
WO 2010/002655 US 8,519,129 |
|
| A44 |
 |
WO 2010/002655 US 8,519,129 |
|
| A45 |
 |
WO 2010/002655 | |
| A46 | 발스포다르 AMDRAY™ |
 |
EP 296122 |
| A47 | 바탈라닙 숙시네이트 |  숙시네이트 |
WO 98/35958 |
| A48 | IDH 억제제 | WO2014/141104 | |
| A49 | BCR-ABL 억제제 |
WO2013/171639 WO2013/171640 WO2013/171641 WO2013/171642 |
|
| A50 | cRAF 억제제 | WO2014/151616 | |
| A51 | ERK1/2 ATP 경쟁적 억제제 | WO2015/066188 |
일부 구현예에서, 추가 치료제는 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 예컨대 본원에 그리고 표 18에 기재된 바와 같은, 1) 단백질 키나제 C(PKC) 억제제; 2) 열 충격 단백질 90(HSP90) 억제제; 3) 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 및/또는 라파마이신의 표적(mTOR)의 억제제; 4) 시토크롬 P450의 억제제(예컨대 CYP17 억제제 또는 17알파-하이드록실라제/C17-20 라이아제 억제제); 5) 철 킬레이트화제; 6) 아로마타제 억제제; 7) p53의 억제제, 예컨대 p53/Mdm2 상호작용의 억제제; 8) 아폽토시스 유도제; 9) 혈관신생 억제제; 10) 알도스테론 합성효소 억제제; 11) SMO(smoothened) 수용체 억제제; 12) 프로락틴 수용체(PRLR) 억제제; 13) Wnt 신호전달 억제제; 14) CDK4/6 억제제; 15) 섬유아세포 성장 인자 수용체 2(FGFR2)/섬유아세포 성장 인자 수용체 4(FGFR4) 억제제; 16) 대식구 콜로니-자극 인자(M-CSF)의 억제제; 17) c-KIT, 히스타민 방출, Flt3(예컨대 FLK2/STK1) 또는 PKC 중 하나 이상의 억제제; 18) VEGFR-2(예컨대 FLK-1/KDR), PDGFR베타, c-KIT 또는 Raf 키나제 C 중 하나 이상의 억제제; 19) 소마토스타틴 작용제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제; 20) 역형성 림프종 키나제(ALK) 억제제; 21) 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R) 억제제; 22) P-당단백질 1 억제제; 23) 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 억제제; 24) BCR-ABL 키나제 억제제; 25) FGFR 억제제; 26) CYP11B2의 억제제; 27) HDM2 억제제, 예컨대 HDM2-p53 상호작용의 억제제; 28) 티로신 키나제의 억제제; 29) c-MET의 억제제; 30) JAK의 억제제; 31) DAC의 억제제; 32) 11β-하이드록실라제의 억제제; 33) IAP의 억제제; 34) PIM 키나제의 억제제; 35) Porcupine의 억제제; 36) BRAF, 예컨대 BRAF V600E 또는 야생형 BRAF의 억제제; 37) HER3의 억제제; 38) MEK의 억제제; 또는 39) 지질 키나제의 억제제.
예시적인 티로신 키나제 억제제에는 비제한적으로 표피 성장 인자(EGF) 경로 억제제(예컨대 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제), 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 경로 억제제(예컨대 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 억제제(예컨대 VEGFR-1 억제제, VEGFR-2 억제제, VEGFR-3 억제제)), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 경로 억제제(예컨대 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제(예컨대 PDGFR-ß 억제제)), RAF-1 억제제, KIT 억제제 및 RET 억제제가 포함된다.
하나의 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 PKC 억제제, 소트라스타우린(화합물 A1), 또는 PCT 공보 번호 WO 2005/039549에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, PKC 억제제는 소트라스타우린(화합물 A1) 또는 PCT 공보 번호 WO 2005/039549에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 흑색종, 비-호지킨 림프종, 염증성 대장 질병, 이식 거부, 안과학적 장애, 또는 건선을 치료하기 위해, 소트라스타우린(화합물 A1), 또는 PCT 공보 번호 WO 2005/039549에 기재된 화합물과의 조합으로 사용된다.
하나의 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 BCR-ABL 억제제, TASIGNA(화합물 A2), 또는 PCT 공보 번호 WO 2004/005281에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, BCR-ABL 억제제는 TASIGNA, 또는 PCT 공보 번호 WO 2004/005281에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 림프구 백혈병, 파킨슨 질병, 신경암, 흑색종, 소화기/위장관 암, 결장직장암, 골수 백혈병, 두부경부암, 또는 폐 고혈압을 치료하기 위해 TASIGNA(화합물 A2), 또는 PCT 공보 번호 WO 2004/005281에 기재된 바와 같은 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애, 예컨대 암, 다발성 골수종, 비-소세포 폐암, 림프종, 위암, 유방암, 소화기/위장관 암, 췌장암, 결장직장암, 고형 종양, 또는 조혈 장애를 치료하기 위해 HSP90 억제제가 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 PI3K 및/또는 mTOR의 억제제, 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(화합물 A41)과의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, PI3K 및/또는 mTOR 억제제는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(화합물 A41)이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 전립샘암, 백혈병(예컨대 림프구 백혈병), 유방암, 뇌암, 방광암, 췌장암, 신장암, 고형 종양, 또는 간암을 치료하기 위해 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(화합물 A41)과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 FGFR 억제제, 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸우레아(화합물 A5) 또는 US 특허 8,552,002에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, FGFR 억제제는 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸우레아(화합물 A5) 또는 US 특허 번호 8,552,002에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 소화기/위장관 암, 혈액암, 또는 고형 종양을 치료하기 위해 화합물 A5, 또는 US 8,552,002에 기재된 바와 같은 화합물과의 조합으로 사용된다. 화합물 A5는 하기 구조를 갖는다:
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 PI3K 억제제, 부팔리십(화합물 A6), 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/084786에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, PI3K 억제제는 부팔리십(화합물 A6) 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/084786에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 전립샘암, 비-소세포 폐암, 내분비암, 백혈병, 난소암, 흑색종, 방광암, 유방암, 여성 생식계 암, 소화기/위장관 암, 결장직장암, 다형성 교모세포종, 고형 종양, 비-호지킨 림프종, 조혈 장애, 또는 두부경부암을 치료하기 위해 부팔리십(화합물 A6), 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/084786에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다. 화합물 A6은 하기 구조를 갖는다:
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 FGFR 억제제, 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카복사미드(화합물 A7) 또는 PCT 공보 번호 WO 2009/141386에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, FGFR 억제제는 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카복사미드(화합물 A7) 또는 PCT 공보 번호 WO 2009/141386에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, FGFR 억제제는 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카복사미드(화합물 A7)이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 혈관신생을 특징으로 하는 암을 치료하기 위해 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카복사미드(화합물 A7), 또는 PCT 공보 번호 WO 2009/141386에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 PI3K 억제제, (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카복사미드(화합물 A8) 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/029082에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, PI3K 억제제는 (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카복사미드(화합물 A8) 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/029082에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 위암, 유방암, 췌장암, 소화기/위장관 암, 고형 종양, 및 두부경부암을 치료하기 위해 (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카복사미드(화합물 A8), 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/029082에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 시토크롬 P450의 억제제(예컨대 CYP17 억제제) 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/149755에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, 시토크롬 P450 억제제(예컨대 CYP17 억제제)는 CFG920 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/149755; US 8,263,635 B2; 또는 EP 2445903 B1에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 전립샘암을 치료하기 위해 PCT 공보 번호 WO 2010/149755에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 HDM2 억제제, (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3(4H)-온(화합물 A10) 또는 PCT 공보 번호 WO 2011/076786에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, HDM2 억제제는 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3(4H)-온(화합물 A10) 또는 PCT 공보 번호 WO 2011/076786에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 고형 종양을 치료하기 위해 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3(4H)-온(화합물 A10), 또는 PCT 공보 번호 WO 2011/076786에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 철 킬레이트화제, 데페라시록스(EXJADE로도 알려져 있음; 화합물 A11), 또는 PCT 공보 번호 WO 1997/049395에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, 철 킬레이트화제는 데페라시록스 또는 PCT 공보 번호 WO 1997/049395에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 철 킬레이트화제는 데페라시록스(화합물 A11)이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 철 오버로드, 혈색소증, 또는 골수구종증을 치료하기 위해 데페라시록스(화합물 A11), 또는 PCT 공보 번호 WO 1997/049395에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 아로마타제 억제제, 레트로졸(FEMARA로도 알려져 있음; 화합물 A12), 또는 US 4,978,672에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, 아로마타제 억제제는 레트로졸(화합물 A12) 또는 US 특허 4,978,672에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 평활근육종, 자궁내막암, 유방암, 여성 생식계 암, 또는 호르몬 결핍을 치료하기 위해 레트로졸(화합물 A12), 또는 US 특허 4,978,672에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 PI3K 억제제, 예컨대 범-PI3K 억제제, (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(화합물 A13) 또는 PCT 공보 번호 WO2013/124826에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, PI3K 억제제는 (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(화합물 A13) 또는 PCT 공보 번호 WO2013/124826에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암 또는 진행성 고형 종양을 치료하기 위해 (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(화합물 A13), 또는 PCT 공보 번호 WO2013/124826에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 p53 및/또는 p53/Mdm2 상호작용의 억제제, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온(화합물 A14), 또는 PCT 공보 번호 WO2013/111105에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, p53 및/또는 p53/Mdm2 상호작용 억제제는 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온(화합물 A14) 또는 PCT 공보 번호 WO2013/111105에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암 또는 연조직 육종을 치료하기 위해 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온(화합물 A14), 또는 PCT 공보 번호 WO2013/111105에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(화합물 A15), 또는 PCT 공보 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제는 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(화합물 A15) 또는 PCT 공보 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암을 치료하기 위해 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(화합물 A15) 또는 PCT 공보 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
소정 구현예에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(화합물 A15), 또는 PCT 공보 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 암, 예컨대 고형 종양(예컨대 진행성 고형 종양)을 치료하기 위해 CD73 억제제(예컨대 항-CD73 항체 분자)와의 조합으로 투여된다. 조합에 의해 치료받을 수 있는 예시적인 암에는 비제한적으로 뇌암(예컨대 다형성 교모세포종(GBM), 예컨대 재발 교모세포종), 유방암(예컨대 삼중 음성 유방암(예컨대 NTBC)), 또는 췌장암(예컨대 진행성 췌장암)이 포함된다. 이들 암의 공통적 특성에는, 예컨대 면역 회피 및 면역 억제에 기여할 수 있는 종양 미세환경에서의 TAM의 높은 수준을 특징으로 하는 종양 생물학이 포함된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 치료법과 함께 CSF-1R의 차단은, 예컨대 TAM의 재-프로그래밍을 촉진하고/하거나 종양 침윤 림프구(TIL)의 면역 억제를 제거할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 기재된 장애를 치료하기 위해 아폽토시스 유도제 및/또는 혈관신생 억제제, 예컨대 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®으로도 알려져 있음; 화합물 A16) 또는 PCT 공보 번호 WO1999/003854에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, 아폽토시스 유도제 및/또는 혈관신생 억제제는 이마티닙 메실레이트(화합물 A16) 또는 PCT 공보 번호 WO1999/003854에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 다발성 골수종, 전립샘암, 비-소세포 폐암, 림프종, 위암, 흑색종, 유방암, 췌장암, 소화기/위장관 암, 결장직장암, 다형성 교모세포종, 간암, 두부경부암, 천식, 다발성 경화증, 알러지, 알츠하이머 치매, 근위축 측삭 경화, 또는 류마티스성 관절염을 치료하기 위해 이마티닙 메실레이트(화합물 A16), 또는 PCT 공보 번호 WO1999/003854에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 JAK 억제제, 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드(화합물 A17), 또는 이의 디하이드로클로릭 염, 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, JAK 억제제는 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드(화합물 A17), 또는 이의 디하이드로클로릭 염, 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 결장직장암, 골수 백혈병, 혈액암, 자가면역 질병, 비-호지킨 림프종, 또는 혈소판증가증을 치료하기 위해 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드(화합물 A17), 또는 이의 디하이드로클로릭 염, 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 JAK 억제제, 룩솔리티닙 포스페이트(JAKAFI로도 알려져 있음; 화합물 A18) 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, JAK 억제제는 룩솔리티닙 포스페이트(화합물 A18) 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 전립샘암, 림프구 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 폐암, 백혈병, 악액질, 유방암, 췌장암, 류마티스성 관절염, 건선, 결장직장암, 골수 백혈병, 혈액암, 자가면역 질병, 비-호지킨 림프종, 또는 혈소판증가증을 치료하기 위해 룩솔리티닙 포스페이트(화합물 A18), 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 탈아세틸라제(DAC) 억제제, 파노비노스타트(화합물 A19), 또는 PCT 공보 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, DAC 억제제는 파노비노스타트(화합물 A19) 또는 PCT 공보 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 결장직장암, 소세포 폐암, 호흡기/흉부 암, 전립샘암, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 뼈암, 비-소세포 폐암, 내분비암, 림프종, 신경암, 백혈병, HIV/AIDS, 면역 장애, 이식 거부, 위암, 흑색종, 유방암(예컨대 삼중 음성 유방암(TNBC)), 췌장암, 결장직장암, 다형성 교모세포종, 골수 백혈병, 혈액암, 신장암, 비-호지킨 림프종, 두부경부암, 조혈 장애, 또는 간암을 치료하기 위해 파노비노스타트(화합물 A19), PCT 공보 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다. 일부 구현예에서, 암은 결장직장암(예컨대 미세위성 안정형 결장직장암(MSS CRC), 폐암(예컨대 비-소세포 폐암), 또는 유방암(예컨대 삼중 음성 폐암(TNBC))으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조합에는 탈아세틸라제(DAC) 억제제, 파노비노스타트(화합물 A19), 또는 PCT 공보 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예컨대 CD73의 억제제(예컨대 항-CD73 항체 분자)가 포함된다.
하나의 구현예에서, DAC 억제제, 파노비노스타트(화합물 A19), 또는 PCT 공보 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물은 결장직장암(예컨대 MSS CRC), 폐암(예컨대 비-소세포 폐암(NSCLC), 또는 유방암(예컨대 삼중 음성 유방암(TNBC))을 치료하기 위해 CD73 억제제(예컨대 항-CD73 항체 분자)와의 조합으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 시토크롬 P450(예컨대 11B2), 알도스테론 또는 혈관신생 중 하나 이상의 억제제, 오실로드로스타트(화합물 A20), 또는 PCT 공보 번호 WO2007/024945에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, 시토크롬 P450(예컨대 11B2), 알도스테론 또는 혈관신생 중 하나 이상의 억제제는 오실로드로스타트(화합물 A20) 또는 PCT 공보 번호 WO2007/024945에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 쿠싱 증후군, 고혈압, 또는 심부전 치료법을 치료하기 위해 오실로드로스타트(화합물 A20), 또는 PCT 공보 번호 WO2007/024945에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드(화합물 A21) 또는 US 8,552,003에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, IAP 억제제는 (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드(화합물 A21) 또는 US 특허 8,552,003에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 다발성 골수종, 결장직장암(CLC), 폐암(예컨대 비-소세포 폐암(NSCLC), 유방암(예컨대 삼중 음성 유방암(TNBC)), 난소암, 췌장암, 또는 조혈 장애를 치료하기 위해 (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드(화합물 A21), 또는 US 특허 8,552,003에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다. 일부 구현예에서, 암은 결장직장암(예컨대 미세위성 안정형 결장직장암(MSS CRC), 폐암(예컨대 비-소세포 폐암), 또는 유방암(예컨대 삼중 음성 폐암(TNBC))으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 SMO(Smoothened) 억제제, (R)-2-(5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)프로판-2-올(화합물 A25), 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/007120에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, SMO 억제제는 (R)-2-(5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)프로판-2-ol(화합물 A25), 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/007120에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 수모세포종, 소세포 폐암, 전립샘암, 기저 세포 암종, 췌장암, 또는 염증을 치료하기 위해 (R)-2-(5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)프로판-2-올(화합물 A25), 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/007120에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 Alk 억제제, 세리티닙(ZYKADIA로도 알려져 있음; 화합물 A23)이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, Alk 억제제는 세리티닙(화합물 A23)이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 비-소세포 폐암 또는 고형 종양을 치료하기 위해 세리티닙(화합물 A23)과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 JAK 및/또는 CDK4/6 억제제, 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드(화합물 A24), 또는 US 특허 8,415,355 또는 US 특허 8,685,980에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, JAK 및/또는 CDK4/6 억제제는 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드(화합물 A24) 또는 US 특허 8,415,355 또는 US 특허 8,685,980에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 림프종, 신경암, 흑색종, 유방암, 또는 고형 종양을 치료하기 위해 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드(화합물 A24), 또는 US 8,415,355 또는 US 8,685,980에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 프로락틴 수용체(PRLR) 억제제, US 특허 7,867,493에 개시된 바와 같은 인간 모노클로날 항체 분자(화합물 A26)가 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다). 하나의 구현예에서, PRLR 억제제는 US 7,867,493에 개시된 인간 모노클로날 항체(화합물 A26)이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 전립샘암, 또는 유방암을 치료하기 위해 US 특허 7,867,493에 기재된 인간 모노클로날 항체 분자(화합물 A26)와의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 PIM 키나제 억제제, N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드(화합물 A27) 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/026124에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, PIM 키나제 억제제는 N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드(화합물 A27) 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/026124에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수 백혈병, 또는 비-호지킨 림프종을 치료하기 위해 N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드(화합물 A27), 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/026124에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 Wnt 신호전달 억제제, 2-(2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 A28) 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/101849에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, Wnt 신호전달 억제제는 2-(2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 A28) 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/101849에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, Wnt 신호전달 억제제는 2-(2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 A28)이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 고형 종양(예컨대 두부경부암, 편평상피세포 암종, 유방암, 췌장암, 또는 결장암)을 치료하기 위해 2-(2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 A28), 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/101849에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다. 소정 구현예에서, 암은 피부암(예컨대 흑색종), 미세위성 고-불안정성(MSI-고) 고형 종양, 췌장암, 또는 유방암(예컨대 삼중 음성 유방암(TNBC))으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애, 예컨대 비-소세포 폐암, 흑색종, 또는 결장직장암을 치료하기 위해 BRAF 억제제가 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 CDK4/6 억제제, 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자바이사이클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드(화합물 A30), 또는 PCT 공보 번호 WO 2011/101409에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, CDK4/6 억제제는 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자바이사이클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드(화합물 A30) 또는 PCT 공보 번호 WO 2011/101409에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 맨틀 세포 림프종, 지방육종, 비-소세포 폐암, 흑색종, 편평상피세포 식도암, 또는 유방암을 치료하기 위해 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자바이사이클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드(화합물 A30), 또는 PCT 공보 번호 WO 2011/101409에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 HER3 억제제, 화합물 A31, 또는 PCT 공보 번호 WO 2012/022814에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, HER3 억제제는 화합물 A31 또는 PCT 공보 WO 2012/022814에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 위암, 식도암, 두부경부암, 편평상피세포 암종, 위암, 유방암(예컨대 전이성 유방암), 또는 소화기/위장관 암을 치료하기 위해 화합물 A31, 또는 PCT 공보 WO 2012/022814에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 FGFR2 및/또는 FGFR4 억제제, 화합물 A32, 또는 공개 PCT 공보 번호 WO 2014/160160에 개시된 화합물(예컨대 FGFR2 및/또는 FGFR4에 대한 항체 분자 약물 컨주게이트, 예컨대 mAb 12425)이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, FGFR2 및/또는 FGFR4 억제제는 화합물 A32 또는 공개 PCT 공보 번호 WO 2014/160160에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 위암, 유방암, 횡문근육종, 간암, 부신암, 폐암, 식도암, 결장암, 또는 자궁내막암을 치료하기 위해 화합물 A32, 또는 표 18에 기재된 바와 같은 화합물과의 조합으로 사용된다.
일부 구현예에서, 화합물 A32는 FGFR2 및/또는 FGFR4에 대한 항체 분자 약물 컨주게이트, 예컨대 mAb 12425이다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 M-CSF 억제제, 화합물 A33, 또는 PCT 공보 번호 WO 2004/045532에 개시된 화합물(예컨대 M-CSF에 대한 항체 분자 또는 Fab 단편)이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, M-CSF 억제제는 화합물 A33 또는 PCT 공보 번호 WO 2004/045532에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 전립샘암, 유방암, 또는 색소 융모결절 윤활막염(PVNS)을 치료하기 위해 화합물 A33, 또는 PCT 공보 번호 WO 2004/045532에 기재된 바와 같은 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 비-소세포 폐암, 다기관계 유전 장애, 흑색종, 난소암, 소화기/위장관 암, 류마티스성 관절염, 또는 결장직장암을 치료하기 위해 MEK 억제제가 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 c-KIT, 히스타민 방출, Flt3(예컨대 FLK2/STK1) 또는 PKC 중 하나 이상의 억제제, 미도스타우린(화합물 A35) 또는 PCT 공보 번호 WO 2003/037347에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, 억제제는 미도스타우린(화합물 A35) 또는 PCT 공보 번호 WO 2003/037347에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, c-KIT, 히스타민 방출, Flt3(예컨대 FLK2/STK1) 또는 PKC 중 하나 이상의 억제제는 미도스타우린이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 결장직장암, 골수 백혈병, 골수이형성 증후군, 연령-관련 황반 변성, 당뇨병 합병증, 또는 피부 장애를 치료하기 위해 미도스타우린(화합물 A35), 또는 PCT 공보 번호 WO 2003/037347에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 TOR 억제제(예컨대 mTOR 억제제), 에버롤리무스(아피니토르(AFINITOR)로도 알려져 있음; 화합물 A36) 또는 PCT 공보 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, TOR 억제제는 에버롤리무스(화합물 A36) 또는 PCT 공보 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 결장직장암, 간질 폐 질병, 소세포 폐암, 호흡기/흉부 암, 전립샘암, 다발성 골수종, 육종, 연령-관련 황반 변성, 뼈암, 결절 경화, 비-소세포 폐암, 내분비암, 림프종, 신경 장애, 별아교세포종, 자궁경부암, 신경암, 백혈병, 면역 장애, 이식 거부, 위암, 흑색종, 간질, 유방암(예컨대 삼중 음성 유방암(TNBC), 또는 방광암을 치료하기 위해 에버롤리무스(화합물 A36)와의 조합으로 사용된다. 일부 구현예에서, 암은 결장직장암(예컨대 미세위성 안정형 결장직장암(MSS CRC), 폐암(예컨대 비-소세포 폐암), 또는 유방암(예컨대 삼중 음성 폐암(TNBC))으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조합에는 mTOR 억제제, 에버롤리무스(화합물 A36), 또는 PCT 공보 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예컨대 CD73의 억제제(예컨대 항-CD73 항체 분자)가 포함된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 VEGFR-2, PDGFR베타, KIT 또는 Raf 키나제 C 중 하나 이상의 억제제, 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(화합물 A37) 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/030377에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, VEGFR-2, PDGFR베타, KIT 또는 Raf 키나제 C 중 하나 이상의 억제제는 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(화합물 A37) 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/030377에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 흑색종, 또는 고형 종양을 치료하기 위해 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(화합물 A37), 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/030377에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 소마토스타틴 작용제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제, 파시레오티드 디아스파르테이트(시그니포어(SIGNIFOR)로도 알려져 있음; 화합물 A38) 또는 PCT 공보 번호 WO2002/010192 또는 US 특허 번호 7,473,761에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, 소마토스타틴 작용제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제는 파시레오티드 디아스파르테이트(화합물 A38) 또는 PCT 공보 번호 WO2002/010192 또는 US 특허 번호 7,473,761에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 전립샘암, 내분비암, 신경암, 신경내분비 종양(NET)(예컨대 비정형 폐 유암종 종양), 피부암(예컨대 흑색종 또는 메르켈 세포 암종), 췌장암, 간암, 쿠싱 증후군, 위장관 장애, 말단비대, 간 및 담도 장애, 또는 간 경화를 치료하기 위해 파시레오티드 디아스파르테이트(화합물 A38), 또는 PCT 공보 번호 WO2002/010192 또는 US 특허 번호 7,473,761에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는, 예컨대 장애, 예컨대 암, 호흡기/흉부 암, 다발성 골수종, 전립샘암, 비-소세포 폐암, 내분비암, 또는 신경학적 유전 장애를 치료하기 위해 신호 전달 조절제 및/또는 혈관신생 억제제가 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40) 또는 PCT 공보 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, EGFR 억제제는 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40) 또는 PCT 공보 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 예컨대 고형 종양을 치료하기 위해 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40), 또는 PCT 공보 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40), 또는 PCT 공보 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 결장직장암(CRC), 폐암(예컨대 비-소세포 폐암(NSCLC)), 또는 유방암(예컨대 삼중 음성 유방암(TNBC))을 치료하기 위해 CD73의 억제제(예컨대 항-CD73 항체 분자)와의 조합으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 ALK 억제제, N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(화합물 A42) 또는 PCT 공보 번호 WO 2008/073687에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, ALK 억제제는 N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(화합물 A42) 또는 PCT 공보 번호 WO 2008/073687에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 역형성 큰-세포 림프종(ALCL), 비-소세포 폐 암종(NSCLC), 또는 신경모세포종을 치료하기 위해 N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(화합물 A42), 또는 PCT 공보 번호 WO 2008/073687에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 기재된 장애를 치료하기 위해 IGF-1R 억제제, 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥시드(화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 A44), 또는 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 A45) 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/002655에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, IGF-1R 억제제는 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥시드(화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 A44), 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 A45), 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/002655에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암 또는 육종을 치료하기 위해 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥시드(화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 A44), 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 A45), 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/002655에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 P-당단백질 1 억제제, 발스포다르(암드레이(AMDRAY)로도 알려져 있음; 화합물 A46) 또는 EP 296122에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, P-당단백질 1 억제제는 발스포다르(화합물 A46) 또는 EP 296122에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암 또는 약물-내성 종양을 치료하기 위해 발스포다르(화합물 A46), 또는 EP 296122에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 하나 이상의 VEGFR 억제제, 바탈라닙 숙시네이트(화합물 A47) 또는 EP 296122에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, VEGFR 억제제는 바탈라닙 숙시네이트(화합물 A47) 또는 EP 296122에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 암을 치료하기 위해 바탈라닙 숙시네이트(화합물 A47), 또는 EP 296122에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 IDH 억제제 또는 WO2014/141104에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, IDH 억제제는 PCT 공보 번호 WO2014/141104에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암을 치료하기 위해 WO2014/141104에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 BCL-ABL 억제제 또는 PCT 공보 번호 WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, 또는 WO2013/171642에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, BCL-ABL 억제제는 PCT 공보 번호 WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, 또는 WO2013/171642에 개시된 화합물이다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 장애, 예컨대 암을 치료하기 위해 PCT 공보 번호 WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, 또는 WO2013/171642에 개시된 화합물과의 조합으로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-CD73 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 c-RAF 억제제 또는 PCT 공보 번호 WO2014/151616에 개시된 화합물이 포함되거나 이와의 조합으로 사용된다. 하나의 구현예에서, c-RAF 억제제는 화합물 A50 또는 PCT 공보 번호 WO2014/151616에 개시된 화합물이다. 일부 구현예에서, c-RAF 억제제 또는 화합물 A50은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
식 중:
Z1은 O, S, S(=O) 또는 SO2이며;
Z2는 N, S 또는 CRa이고, Ra는 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
R1은 CN, 할로, OH, C1-4 알콕시, 또는 할로, C1-4 알콕시, CN, 및 하이드록실로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬이고;
고리 B는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피리돈, 피리미돈, 피라지논, 피리다지논, 및 티아졸로부터 선택되며, 그 각각은 할로, OH, CN, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, -O-(C1-4 알킬), NH2, NH-(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -SO2R2, NHSO2R2, NHC(O)R2, NHCO2R2, C3-6 사이클로알킬, 5~6원 헤테로아릴, -O-C3-6 사이클로알킬, -O-(5~6원 헤테로아릴), C4-8 헤테로사이클로알킬, 및 -O-(4~8원 헤테로사이클로알킬)로부터 선택되는 최대 2개의 기로 선택적으로 치환되고, 각각의 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 고리 원자로서 N, O 및 S로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유하고,
각각의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C3-6 사이클로알킬, 5~6원 헤테로아릴, 및 4~8원 헤테로사이클로알킬은 각각 옥소, 하이드록실, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 -(CH2)1-2Q로부터 선택되는 최대 3개의 기로 선택적으로 치환되고, Q는 OH, C1-4 알콕시, -CN, NH2, -NHR3, -N(R3)2, -SO2R3, NHSO2R3, NHC(O)OR3, 또는 NHC(O)R3이고; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 C1-4 알킬이고;
고리 B는 N, O 및 S로부터 선택되는 최대 2개의 헤테로원자를 함유하는 5~6원 방향족 또는 비방향족 고리에 선택적으로 융합되며, 5~6원 고리는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 알콕시로 치환될 수 있고, 융합 고리가 비-방향족인 경우, 치환기 옵션에는 옥소가 추가로 포함될 수 있고;
각각의 Y는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, 할로, 옥소, -(CH2)POR4, -(CH2)pN(R4)2, -(CH2)pNHC(O)R4, -(CH2)pNHCOO(C1-4 알킬), 및 이미다졸로부터 선택되거나,
고리 A 상의 2개의 Y기는 선택적으로 함께 융합 고리를 형성하거나 고리 A를 가교하고, 상기 융합 또는 가교 고리는 선택적으로 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하고, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, 할로, 옥소, -(CH2)pOR4, -(CH2)P N(R4)2, -(CH2)pNHC(O)R4, 및 -(CH2)pNHCOO(C1-4 알킬)로부터 선택되는 최대 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 CH 및 N 및 선택적으로 NO로부터 선택되고;
L은 -C(=O)-NR4-[CY] 또는 -NR4-C(=O)-[CY]이고, [CY]는 L의 어느 원자가 CY에 부착되는지를 나타내고;
CY는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피리돈, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 피라졸, 및 이속사졸로부터 선택되는 방향족 고리이고, 고리는 선택적으로 티오펜, 이미다졸, 옥사졸론, 또는 피롤 고리에 융합되고;
CY는 할로, CN, R5, OR5, SO2R5, -S(=NH)(=O)R5, OH, NH2, NHR5, 및 -N(R5)2로부터 선택되는 최대 2개의 기로 치환되고,
각각의 R5는 독립적으로 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-6 헤테로사이클릴, 고리 원자로서 N, O 및 S로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴, 또는 C3-8 사이클로알킬이고, R5는 옥소, 할로, CN, R6, OH, OR6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NHSO2R6, NHCOOR6, NHC(=O)R6, -CH2OR7, -CH2N(R7)2로부터 선택되는 최대 4개의 기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-4 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
동일한 질소 원자 상의 2개의 R4, R5, R6, 또는 R7은 함께, 선택적으로 고리 구성원으로서 추가적인 N, O 또는 S를 함유하고 C1-4 알킬, 옥소, 할로, OH, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 최대 2개의 기로 선택적으로 치환되는 5~6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
항체 분자의 투여 방법은 당분야에 알려져 있으며, 아래에 기재되어 있다. 사용되는 분자의 적합한 투여량은 대상체의 연령 및 체중 그리고 사용되는 특정 약물에 의존할 것이다. 항-CD73 항체 분자의 투여량 및 치료 요법은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 주사에 의해(예컨대 정맥내로) 약 60 ㎎ 내지 2400 ㎎, 예컨대 약 100 ㎎ 내지 2400 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 2200 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 2000 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 1800 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 1600 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 1400 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 1200 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 1000 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 800 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 600 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 400 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 200 ㎎, 또는 약 100 ㎎, 약 180 ㎎, 또는 약 200 ㎎의 용량(예컨대 균일 용량)으로 투여된다. 투약 일정은, 예컨대 1주 1회 내지 2주, 3주, 또는 4주 1회로 변할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 약 100 ㎎의 용량으로 2주 1회 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 적어도 약 180 ㎎의 용량으로 2주 1회 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 약 200 ㎎의 용량으로 2주 1회 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-CD73 항체 분자는 주사에 의해(예컨대 피하 또는 정맥내) 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 약 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 약 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 약 1500 ㎎ 내지 2000 ㎎, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 약 2500 ㎎ 내지 3000 ㎎, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 또는 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎의 용량(예컨대 균일 용량)으로, 예컨대 1주 1회(QW), 2주 1회(Q2W), 또는 4주 1회(Q4W) 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 6 ㎎, 약 20 ㎎, 약 60 ㎎, 약 200 ㎎, 약 600 ㎎, 약 1200 ㎎, 약 2400 ㎎, 약 3000 ㎎, 또는 약 3600 ㎎의 용량으로, 예컨대 QW, Q2W, 또는 Q4W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 60 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 200 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 600 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 1200 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2400 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3000 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다. 소정 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3600 ㎎의 용량으로 Q2W 투여된다.
소정 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 주사에 의해(예컨대 정맥내) 약 1 내지 30 ㎎/㎏, 예컨대 약 5 내지 25 ㎎/㎏, 약 10 내지 20 ㎎/㎏, 약 1 내지 5 ㎎/㎏, 또는 약 3 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 약 1 ㎎/㎏, 약 3 ㎎/㎏, 또는 약 10 ㎎/㎏, 약 20 ㎎/㎏, 약 30 ㎎/㎏, 또는 약 40 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 약 1 내지 3 ㎎/㎏ 또는 약 3 내지 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 약 0.5 내지 2, 2 내지 4, 2 내지 5, 5 내지 15, 또는 5 내지 20 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 투약 일정은, 예컨대 1주 1회 내지 2주, 3주, 또는 4주 1회로 변할 수 있다. 하나의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 2주마다 약 10 내지 20 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다.
항체 분자는 제2 제제, 예컨대 세포독성 약물, 방사선동위원소, 또는 단백질, 예컨대 단백질 독소 또는 바이러스 단백질에 컨주게이션되지 않은 형태로 사용되거나 이에 컨주게이션될 수 있다. 상기 방법에는 단독으로 또는 세포독성 약물에 컨주게이션된 항체 분자를 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계가 포함된다. 항체 분자는 다양한 치료제, 예컨대 세포독성 모이어티, 예컨대 치료 약물, 방사선동위원소, 식물, 진균, 또는 박테리아 기원 분자, 또는 생물학적 단백질(예컨대 단백질 독소) 또는 입자(예컨대 바이러스 피막 단백질을 통한, 예컨대 재조합 바이러스 입자), 또는 이의 혼합물을 전달하기 위해 사용될 수 있다.
진단 용도
하나의 양태에서, 본 발명은 시험관내(예컨대 암성 조직으로부터의, 예컨대 생물학적 샘플, 예컨대 조직 생검에서) 또는 생체내(예컨대 대상체에서의 생체내 조영) CD73 단백질의 존재를 검출하는 진단 방법을 제공한다. 방법에는 (i) 샘플을 본원에 기재된 항체 분자와 접촉시키거나, 대상체에 항체 분자를 투여하는 단계; (선택적으로)(ii) 참조 샘플, 예컨대 대조군 샘플(예컨대 대조군 생물학적 샘플, 예컨대 혈장, 조직, 생검) 또는 대조군 대상체))을 접촉시키는 단계; 및 (iii) 항체 분자, 및 샘플 또는 대상체, 또는 대조군 샘플 또는 대상체 간 복합체의 형성을 검출하는 단계가 포함되며, 대조군 샘플 또는 대상체 대비 샘플 또는 대상체에서의 복합체 형성의 변화, 예컨대 통계적으로 유의미한 변화는 샘플 중 CD73의 존재를 시사한다. 항체 분자는 결합되거나 결합되지 않은 항체의 검출을 촉진하기 위해 검출 가능한 성분으로 직접적으로 또는 간접적으로 표지될 수 있다. 적합한 검출 가능한 성분에는 상술되고 아래에서 보다 상세히 기재된 바와 같은 다양한 효소, 보철기, 형광 물질, 발광 물질 및 방사활성 물질이 포함된다.
용어 "샘플"에는, 이것이 폴리펩타이드의 검출을 위해 사용되는 샘플을 나타내는 경우에서와 같이, 비제한적으로 세포, 세포 용해액, 단백질 또는 세포의 막 추출물, 체액, 또는 조직 샘플이 포함된다.
항체 분자 및 CD73 간 복합체 형성은 CD73 항원에 결합된 결합 분자 또는 결합되지 않은 결합 분자를 측정하거나 가시화함으로써 검출될 수 있다. 통상적인 검출 검정, 예컨대 효소-연관 면역흡착 검정(ELISA), 방사면역검정(RIA) 또는 조직 면역조직화학이 사용될 수 있다. 항체 분자의 표지화에 대한 대안으로, CD73의 존재는 검출 가능한 성분으로 표지된 표준물질 및 표지되지 않은 항체 분자를 이용하는 경쟁 면역검정에 의해 샘플 중에서 검정될 수 있다. 상기 검정에서, 생물학적 샘플, 표지된 표준물질 및 항체 분자가 조합되고 표지되지 않은 결합 분자에 결합된 표지된 표준물질의 양이 결정된다. 샘플 중 CD73의 양은 항체 분자에 결합된 표지된 표준물질의 양과 반비례한다.
핵산
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같이, 항-CD73 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR 또는 초가변 루프를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 특징으로 한다. 예를 들어, 본 발명은 하나 이상의 본원에 개시된 항체 분자로부터 선택되는 항-CD73 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 각각 인코딩하는 제1 및 제2 핵산을 특징으로 한다. 핵산은 표 1에 나타낸 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖거나, 표 1에 나타낸 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45 뉴클레오티드 이하만큼 상이한 서열)을 포함할 수 있다.
소정 구현예에서, 핵산은 표 1에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 하나 이상의 치환, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 핵산은 표 1에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR, 또는 초가변 루프를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 하나 이상의 치환, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 핵산은 표 1에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 CDR, 또는 초가변 루프를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 하나 이상의 치환, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다.
소정 구현예에서, 핵산은 표 1에 나타낸 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 본원에 기재된 엄격성 조건 하에 혼성화할 수 있는 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 핵산은 표 1에 나타낸 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR, 또는 초가변 루프를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 본원에 기재된 엄격성 조건 하에 혼성화할 수 있는 서열)을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 핵산은 표 1에 나타낸 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는, 및/또는 본원에 기재된 엄격성 조건 하에 혼성화 가능한 서열)을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 CDR 또는 초가변 루프를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 본원에 기재된 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 벡터를 특징으로 한다. 핵산은 아래에서 본원에 보다 상세히 기재된 바와 같이 동일한 숙주 세포 또는 별도의 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별도의 벡터에 존재할 수 있다.
벡터
본원에 기재된 항체 분자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터가 본원에 추가로 제공된다. 하나의 구현예에서, 벡터는 본원에 기재된 항체 분자를 인코딩하는 뉴클레오티드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 벡터는 본원에 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터에는 비제한적으로 바이러스, 플라스미드, 코스미드, 람다 파지 또는 효모 인공 염색체(YAC)가 포함된다.
여러 벡터 시스템이 이용될 수 있다. 예를 들어, 한 클래스의 벡터는 동물 바이러스, 예컨대 소 유두종 바이러스, 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 배큘로바이러스, 레트로바이러스(라우스 육종 바이러스, MMTV 또는 MOMLV) 또는 SV40 바이러스로부터 유래되는 DNA 요소를 이용한다. 또 다른 클래스의 벡터는 RNA 바이러스, 예컨대 셈리키 포레스트 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스 및 플라비바이러스로부터 유래되는 RNA 요소를 이용한다.
추가적으로, 이의 염색체 내로 DNA가 안정적으로 통합된 세포는 전달감염된 숙주 세포의 선택을 허용하는 하나 이상의 마커를 도입함으로써 선택될 수 있다. 마커는, 예를 들어, 영양요구 숙주에 양성자성, 살생물제 내성(예컨대 항생제), 또는 중금속, 예컨대 구리에 대한 내성 등을 제공할 수 있다. 선별 마커 유전자는 발현될 DNA 서열에 직접 결합되거나 공동형질전환에 의해 동일한 세포 내로 도입될 수 있다. 추가 요소가 또한 mRNA의 최적 합성을 위해 필요할 수 있다. 이들 요소에는 스플라이스 신호뿐만 아니라 전사 프로모터, 인핸서, 및 종료 신호가 포함될 수 있다.
일단 작제물을 함유하는 발현 벡터 또는 DNA 서열이 발현을 위해 제조되면, 발현 벡터는 적절한 숙주 세포 내로 전달감염되거나 도입될 수 있다. 이를 달성하기 위해, 다양한 기법, 예를 들어, 원형질체 융합, 칼슘 포스페이트 침전, 전기천공, 레트로바이러스 형질도입, 바이러스 전달감염, 유전자 총, 지질 기반 전달감염 또는 다른 통상적인 기법이 이용될 수 있다. 원형질체 융합의 경우, 세포가 배지에서 성장되고 적절한 활성에 대해 스크리닝된다. 생성되는 전달감염 세포를 배양하고 제조되는 항체 분자를 회수하는 방법 및 조건은 당업자에게 알려져 있고, 본 발명의 기재에 기반하여, 이용되는 특정 발현 벡터 및 포유류 숙주 세포에 따라 변화되거나 최적화될 수 있다.
세포
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
하나의 구현예에서, 숙주 세포는 항체 분자를 인코딩하는 핵산을 포함하도록 유전적으로 조작된다.
하나의 구현예에서, 숙주 세포는 발현 카세트를 사용함으로써 유전적으로 조작된다. 어구 "발현 카세트"는 이러한 서열과 상용성인 숙주에서 유전자의 발현에 영향을 미칠 수 있는 뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 이러한 카세트에는 프로모터, 인트론을 포함하거나 포함하지 않는 개방 해독틀, 및 종료 신호가 포함될 수 있다. 발현에 영향을 미치는 데 필요하거나 도움이 되는 추가 인자, 예컨대 유도성 프로모터가 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재되는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
세포는 비제한적으로 진핵 세포, 박테리아 세포, 곤충 세포, 또는 인간 세포일 수 있다. 적합한 진핵 세포에는 비제한적으로 Vero 세포, HeLa 세포, COS 세포, CHO 세포(예컨대 CHO-C8TD 세포), HEK293 세포, BHK 세포 및 MDCKII 세포가 포함된다. 적합한 곤충 세포에는 비제한적으로 Sf9 세포가 포함된다.
실시예
아래의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 나타낸 것이지만, 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하려는 것이 아니며, 그렇게 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 항-CD73 항체의 생성 및 특성규명
합성 효모 항체 라이브러리로부터의 항-CD73 항체의 선택 및 최적화
5개의 독특한 에피토프 빈(bin)을 나타내는 항-CD73 모노클로날 항체를 아래에 기재된 방법을 사용하여 8개의 나이브 인간 합성 효모 라이브러리로부터 선택하였다.
물질 및 방법
항원을 Pierce의 EZ-Link 설포-NHS-바이오틴화 키트를 사용하여 바이오틴화하였다. 염소 F(ab')2 항-인간 카파-FITC(LC-FITC), ExtrAvidin-PE(EA-PE) 및 스트렙타비딘-AF633(SA-633)을 각각 Southern Biotech, Sigma, 및 Molecular Probes에서 수득하였다. 스트렙타비딘 MicroBeads 및 MACS LC 분리 칼럼을 Miltenyi Biotec에서 구매하였다. 염소 항-인간 IgG-PE(인간-PE)를 Southern Biotech에서 수득하였다.
일차 탐색
각각 약 109 다양성의 8개의 나이브 인간 합성 효모 라이브러리를 이전에 기재된 바와 같이 증식시켰다(예컨대 이의 전문이 본원에 참조로 포함되는, 문헌[Y. Xu et al, Addressing polyspecificity of antibodies selected from an in vitro yeast presentation system: a FACS-based, high-throughput selection and analytical tool. PEDS 26.10, 663-70 (2013); WO2009036379; WO2010105256; 및 WO2012009568] 참고). 처음 2회의 선택에 있어서, Miltenyi MACS 시스템을 이용하는 자기 비드 정렬 기법을 이전에 기재된 바와 같이(본원에 그 전문이 참조로 포함되는 문헌[Siegel et al, High efficiency recovery and epitope-specific sorting of an scFv yeast display library. J Immunol Methods 286(1-2), 141-153 (2004)] 참고) 수행하였다. 간략하게, 효모 세포(약 1010 세포/라이브러리)를 세척 완충액(포스페이트-완충 식염수(PBS)/0.1% 소 혈청 알부민(BSA)) 중 30℃에서 30분 동안 3 ㎖의 100 nM 바이오틴화 항원과 인큐베이션하였다. 40 ㎖ 빙냉 세척 완충액으로 1회 세척 후, 세포 펠렛을 20 ㎖ 세척 완충액 중에 재현탁하고, 스트렙타비딘 MicroBeads(500 ㎕)를 효모에 첨가하고 4℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 다음으로, 효모 세포를 펠렛화하고, 20 ㎖ 세척 완충액 중에 재현탁하고, Miltenyi LS 칼럼 상으로 로딩하였다. 20 ㎖을 로딩한 후, 칼럼을 3 ㎖ 세척 완충액으로 3회 세척하였다. 이어서 칼럼을 자기장에서 제거하고, 효모 세포를 5 ㎖의 성장 배지로 용출한 후 하룻밤 동안 성장시켰다. 다음 회의 선택은 유세포 측정을 사용하여 수행하였다. 대략 2×107 효모 세포를 펠렛화하고, 세척 완충액으로 3회 세척하고, 평형 조건 하에 감소하는 농도의 바이오틴화 항원(100 nM에서 1 nM로), 종 교차-반응성을 수득하기 위한 상이한 종의 30 nM 바이오틴화 항원, 또는 다중-특이적 고갈 시약(PSR)과 30℃에서 인큐베이션하여 비-특이적 항체를 선택으로부터 제거하였다. PSR 고갈을 위해, 라이브러리를 이전에 기재된 바와 같이(예컨대 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Y. Xu et al, Addressing polyspecificity of antibodies selected from an in vitro yeast presentation system: a FACS-based, high-throughput selection and analytical tool. PEDS 26.10, 663-70 (2013)] 참고) 바이오틴화 PSR 시약의 1:10 희석액과 인큐베이션하였다. 이어서 효모 세포를 세척 완충액으로 2회 세척하고 4℃에서 15분 동안 LC-FITC(1:100으로 희석됨) 및 SA-633(1:500으로 희석됨) 또는 EAPE(1:50으로 희석됨) 이차 시약으로 염색하였다. 세척 완충액으로 2회 세척 후, 세포 펠렛을 0.3 ㎖ 세척 완충액 중에 재현탁하고 깔때기-캡이 달린 정렬 튜브로 옮겼다. FACS ARIA 정렬장치(BD Biosciences)를 사용해서 정렬을 수행하고 요망되는 특징을 갖는 항체를 선택하기 위한 정렬 관문을 결정하였다. 모든 요망되는 특징을 갖는 집단이 수득될 때까지 선택 회를 반복하였다. 최종회 정렬 후, 효모 세포를 플레이트에 접종하고 개별 콜로니를 특성규명을 위해 피킹하였다.
항체의 추가 탐색 및 개선을 위해 일차 탐색기 동안 경쇄 다양화 프로토콜을 사용하였다.
경쇄 배치(batch) 다양화 프로토콜: 나이브 선택 출력물로부터의 중쇄 플라스미드를 분쇄 및 획득을 통해 효모로부터 추출하고, 대장균에서 증식시킨 후 정제하고, 5 × 106 다양성을 갖는 경쇄 라이브러리로 형질전환하였다. 나이브 탐색과 동일한 조건을 이용하여 1회 MACS 및 4회 FACS로 선택을 수행하였다.
항체 최적화
아래에 기재된 바와 같이 중쇄 및 경쇄 가변 영역 내로 다양성을 도입함으로써 항체 최적화를 수행하였다.
CDRH1 및 CDRH2 선택: 단일 항체의 CDRH3을 1 × 108 다양성의 CDRH1 및 CDRH2 변이체를 갖는 사전제조 라이브러리 내로 재조합하고 나이브 탐색에 기재된 바와 같이 1회 MACS 및 4회 FACS로 선택을 수행하였다. 상이한 FACS 회에서, 적정 또는 모체 Fab 사전-복합체화에 의해 PSR 결합, 종 교차-반응성, 및 친화도 압력에 대해 라이브러리를 살펴보고, 요망되는 특징을 갖는 집단을 수득하기 위해 정렬을 수행하였다.
항체 제조 및 정제
효모 클론을 포화 시까지 성장시킨 후 진탕하며 30℃에서 48 h 동안 유도하였다. 유도 후, 효모 세포를 펠렛화하고 상청액을 정제를 위해 수확하였다. IgG를 단백질 A 칼럼을 사용하여 정제하고 아세트산(pH 2.0)으로 용출시켰다. Fab 단편을 파파인 소화에 의해 생성하고 KappaSelect(GE Healthcare LifeSciences) 상에서 정제하였다.
ForteBio K
D
측정
일반적으로 이전에 기재된 바와 같이(예컨대 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Estep et al, High throughput solution-based measurement of antibody-antigen affinity and epitope binning. Mabs 5(2), 270-278 (2013)] 참고) Octet RED384 상에서 ForteBio 친화도 측정을 수행하였다. 간략하게, AHQ 센서 상에 온-라인으로 IgG를 로딩하여 ForteBio 친화도 측정을 수행하였다. 센서를 30분 동안 검정 완충액 중에 오프-라인으로 평형화한 후 기준선 확립을 위해 60초 동안 온-라인으로 모니터링하였다. IgG가 로딩된 센서를 3분 동안 100 nM 항원에 노출시키고, 이후 오프-속도 측정을 위해 3분 동안 검정 완충액으로 옮겼다. 모든 동력학을 1:1 결합 모델을 사용하여 분석하였다. 사용된 항원은 다음과 같았다:
·인간 CD73-His: 재조합 인간 5'-뉴클레오티다제/CD73 단백질, CF(R&D Systems Cat: 5795-EN)
·마우스 CD73-His: 재조합 마우스 5'-뉴클레오티다제/CD73 단백질, CF(R&D Systems Cat: 4488-EN)
·게잡이원숭이 CD73-His: 게잡이원숭이 CD73/NT5E 단백질(His 태그), Sino Biological Cat: 90192-C08H-50)
ForteBio 에피토프 빈 처리(binning)/리간드 차단
에피토프 빈 처리/리간드 차단을 표준 샌드위치 포맷 교차-차단 검정을 사용해서 수행하였다. 대조군 항-표적 IgG를 AHQ 센서 상에 로딩하고 센서 상의 점유되지 않은 Fc-결합 부위를 무관한 인간 IgG1 항체로 차단하였다. 이어서 센서를 100 nM 표적 항원에 이어 제2 항-표적 항체 또는 리간드에 노출시켰다. 항원 연합 후 제2 항체 또는 리간드에 의한 추가 결합은 점유되지 않은 에피토프(비-경쟁자)를 시사하는 반면, 결합 없음은 에피토프 차단(경쟁자 또는 리간드 차단)을 시사한다.
MSD-SET 동역학 검정
이전에 기재된 바와 같이(Estep et al., 2013) 평형 친화도 측정을 수행하였다. 항원을 10~100 pM로 일정하게 유지하고 5~100 nM(실험 조건은 샘플 의존적임)로 시작하는 항체의 3배~5배 연속 희석액과 인큐베이션하며 PBS + 0.1% IgG-비함유 BSA(PBSF) 중에 용액 평형 적정(SET)을 수행하였다. 항체(PBS 중 20 nM)를 30분 동안 4℃ 또는 실온에서 하룻밤 동안 표준 결합 MSD-ECL 플레이트 상에 코팅하였다. 이어서 플레이트를 700 rpm에서 진탕하며 30분 동안 차단한 후 세척 완충액(PBSF + 0.05% Tween 20)으로 3회 세척하였다. SET 샘플을 적용하고 700 rpm에서 진탕하며 150초 동안 플레이트 상에서 인큐베이션한 후 1회 세척하였다. 플레이트 상에 포획된 항원을 3분 동안 플레이트 상에서의 인큐베이션에 의해 PBSF 중 250 ng/㎖ 설포태그-표지된 스트렙타비딘으로 검출하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 3회 세척한 후, 계면활성제 함유 1x 판독 완충액 T를 사용하여 MSD Sector Imager 2400 기기 상에서 판독하였다. 자유 항원%를 Prism에서 적정 항체의 함수로 도시하고, 이차 공식에 피팅하여 KD를 추출하였다. 처리량을 개선하기 위해, SET 샘플 제조를 포함하여 MSD-SET 실험에 걸쳐 액체 취급 로보트를 사용하였다.
세포 결합 분석
항원을 과발현하는 대략 100,000개 세포를 세척 완충액으로 세척하고 실온에서 5분 동안 100 ㎕ 100 nM IgG과 인큐베이션하였다. 이어서 세포를 세척 완충액으로 2회 세척하고 얼음 상에서 15분 동안 100 ㎕의 1:100 인간-PE와 인큐베이션하였다. 이어서 세포를 세척 완충액으로 2회 세척하고 FACS Canto II 분석장치(BD Biosciences) 상에서 분석하였다.
결과
이의 표면에 인간 항체 라이브러리를 발현하는 효모 세포를 인간 CD73에 대한 결합에 대해 스크리닝하였다. 에피토프 빈 4, 918 및 930으로부터의 2개 항체가 CD73에 잘 결합하였고 CD73의 효소 활성을 억제하였다(데이터는 나타내지 않음). 이들 2개 항체로 친화도 성숙을 거쳐 각각 계통 1 및 계통 3으로 나타내는 2개 계통의 관련 항체를 제조하였다(표 19). 이들 항-CD73 항체를 3개의 상이한 포맷: Eu 넘버링에 따라 넘버링되는, IgG1 항체(.C 작제물, 예컨대 350.C로 나타냄), Fc 영역에 S228P 돌연변이를 포함하는 IgG4 항체(IgG4 S228P, .A 작제물, 예컨대 350.A로 나타냄), 또는 Fc 영역에 S228P 및 L235E 돌연변이를 포함하는 IgG4 항체(IgG4 S228P/L235E, .B 작제물, 예컨대 350.B로 나타냄)으로 발현하였다. 이들 항체의 서열을 표 1에 개시한다. 항체 350.A에 있어서, 이후 350.A1 및 350.A2로 나타내는 2개 로트의 항체를 제조하였다.
| 계통 1 | 항체 | IgG1 포맷 | IgG4 S228P 포맷 | IgG4 S228P/L235E 포맷 |
| 모체 | 918 | 918.C | 918.A | 918.B |
| 자손 | 350 | 350.C | 350.A1, 350.A2 | 350.B |
| 자손 | 356 | 356.C | 356.A | 356.B |
| 자손 | 358 | 358.C | 358.A | 358.B |
| 계통 3 | 항체 | IgG1 포맷 | IgG4 S228P 포맷 | IgG4 S228P/L235E 포맷 |
| 모체 | 930 | 930.C | 930.A | 930.B |
| 자손 | 373 | 373.C | 373.A | 373.B |
| 자손 | 374 | 374.C | 374.A | 374.B |
| 자손 | 376 | 376.C | 376.A | 376.B |
| 자손 | 377 | 377.C | 377.A | 377.B |
| 자손 | 379 | 379.C | 379.A | 379.B |
평가된 모든 항-CD73 항체는 인간 및 게잡이원숭이 CD73에 결합한다. 계통 1 항체는 뮤린 CD73에도 결합한다. 표 20은 상술된 바와 같이 Octet을 사용하여 측정된 이들 항체의 Kd 값을 제공한다.
| MAb | 인간 ForteBio 전체 IgG Kd(M) | 게잡이원숭이 ForteBio 전체 IgG Kd(M) | 뮤린 ForteBio 전체 IgG Kd(M) |
| 918.C | 1.53E-09 | 결정되지 않음 | 8.88E-09 |
| 350.C | 2.48E-10* | 6.35E-10 | 4.09E-10* |
| 356.C | 2.43E-10* | 6.93E-10 | 4.01E-10 |
| 358.C | 3.17E-10 | 8.14E-10 | 3.51E-09 |
| 930.C | 1.83E-09 | 결정되지 않음 | 결합하지 않음 |
| 373.C | 6.21E-10 | 9.14E-10 | 결합되지 않음 |
| 374.C | 3.58E-10 | 1.03E-10 | 결합하지 않음 |
| 376.C | 3.01E-10 | 결정되지 않음 | 결합하지 않음 |
| 377.C | 5.72E-10 | 1.42E-09 | 결합하지 않음 |
| 379.C | 5.50E-10 | 1.62E-09 | 결합되지 않음 |
* 값이 Kd 측정에 대한 상한에 접근함
다음으로, 에피토프 빈 처리/리간드 차단 연구를 사용해서, 모체 항체 918이 자손 항체 350, 356, 및 358과 CD73에 대한 결합에 대해 경쟁함이 나타났다. 유사하게, 모체 항체 930은 자손 항체 373, 374, 376, 377, 및 379와 CD73에 대한 결합에 대해 경쟁하였다. 918 및 930은 둘 다 내부 참조 항-CD73 항체와 경쟁하는 것으로 나타나, 이들 항체가 동일한 에피토프 빈을 공유함을 제시하였다.
표면 플라즈몬 공명을 사용하는 Fab 및 항체 친화도 측정
mAb 350 및 373의 Fab를 350 및 373의 중쇄의 코어 힌지 영역 상의 2개의 프롤린 잔기 사이에 정지 코돈을 조작함으로써 생성하였다. 둘 다 Expi293F(ThermoFisher) 세포에서 발현하여 CaptureSelect IgG CH1 친화도 수지(ThermoFisher)를 사용해서 정제하였다.
Biacore를 사용해서 mAb 350 및 373의 Fab 물질에 대한 교차-종 친화도를 측정하였다. 사용된 단백질은 하기와 같았다: 재조합 인간 CD73(R&D Systems 5795-EN); 재조합 게잡이원숭이 CD73(Sino Biological 90912-C08H); 재조합 마우스 CD73(R&D Systems 4488-EN); 및 재조합 래트 CD73(Sino Biological 80375-R08H). 항-인간 Fab(GE Healthcare Life Sciences)를 CM5 칩(GE) 상에서 전체 4 플로우 셀(Fc) 상에 고정하였다. Fab 350 및 373은 약 20 RU에서 Fc2 및 Fc4 상에 포획되었다. 0.01 nM 내지 90 nM CD73(3배 희석 시리즈)을 모든 4개 Fc 상에 흘렸다. 모든 샘플을 수행 완충액 HBS-EP+(pH 7.4, 0.01 M HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA 및 0.05%(v/v) P20) 중에 희석하였다.
350 및 373 Fab의 교차-종 결합에 대한 Kd(M) 친화도 결과를 표 21에 나타낸다.
| Fab | 항원 | K d(M) |
| Fab 350 | hCD73 | ≤1E-10 |
| Fab 350 | cCD73 | ≤1E-10 |
| Fab 350 | mCD73 | 1.728E-8 |
| Fab 350 | rCD73 | 2.829E-8 |
| Fab 373 | hCD73 | 1.304E-8 |
| Fab 373 | cCD73 | 9.465E-9 |
| Fab 373 | mCD73 | 결합 없음 |
| Fab 373 | rCD73 | 결합 없음 |
별도 연구에서, 인간, 게잡이원숭이, 마우스 및 래트 CD73에 대한 전장 항체 373.A 또는 373.A의 Fab 단편의 친화도를 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 이용하는 항-히스티딘(His) 항체 포획 Biacore 방법을 사용하여 결정하였다. 항-His Ab를 아민 커플링에 의해 CM5 칩 표면 상으로 직접 고정하였다. His-태그화 인간 CD73/His, 게잡이원숭이 CD73/His, 마우스 CD73/His 또는 래트 CD73/His을 Rmax 20 동안 요망되는 공명 단위(RU)로 흘리고 포획하였다. IgG 또는 Fab의 연속 희석액 중 항체 분석물질 농도를 60 ㎕/분으로 흘렸다. 1:1 결합 모델에 대해 제조업체의 소프트웨어를 사용해서 센소그램을 분석하였다. 마우스 CD73/His 단백질 및 래트 CD73/His 단백질에 대한 결합은 373.A 및 373.A Fab에 있어서 검출 불가능하여, 373.A가 설치류 교차-반응성이 아님을 실증하였다.
373.A 및 373.A Fab 둘 다로 인간 및 게잡이원숭이 CD73에 대한 친화도가 확립되었다. 수소-중수소 질량 분광측정 및 크기 배제 크로마토그래피 연구는 373.A에 의한 CD73-이량체의 개방-개방(불활성-불활성) 입체형태로의 입체형태 잠금 모델을 뒷받침하면서, 1 Ab:1 CD73 이량체의 1:1 이좌 결합을 뒷받침한다(실시예 2 참고). 따라서, 1:1 이좌 결합이 결합력을 선호할 것이므로, 전체 Ab 친화도를 Fab 측정보다 더 사용하였다. 전장 항체 373.A는 Biacore 동력학 결합 연구에 의해 결정된 바와 같이 0.991 ± 0.267 nM의 Kd로 재조합 인간 CD73에 결합하고 0.068 ± 0.009 nM의 Kd로 재조합 게잡이원숭이 CD73과 교차-반응한다.
항-CD73 항체에 의한 전혈 표적 관여
건강한 인강 공여체로부터의 전혈을 사용하여 유세포 측정에 의해 전혈 표적 관여를 평가하였다. 간략하게, 바이오틴화 항체를 30분 동안 전혈과 인큐베이션한 후 적혈구 용해 및 고정을 수행하였다. 고정된 세포를 CD3 및 CD8에 대해 염색하여 CD8+ T 세포를 확인하고, 스트렙타비딘-APC로 염색하여 바이오틴을 검출하였다. 염색 후, 세포를 세척하고 유세포 측정 분석을 거쳤다.
APC 신호의 중앙값 형광 세기(MFI)에 의해 측정된 바와 같이, 평가된 항-CD73 항체에 대해 용량 의존적 결합이 관찰되었다(도 1). 바이오틴화 이소형 대조군 항체는 CD8+ T 세포에 대한 결합을 나타내지 않았다(도 1).
인간 전혈 샘플 상에서의 CD73 표적 점유도
공여체 혈액을 표지되지 않은 373.A로 생체외 처리하여 인간 전혈 샘플 상에서 CD73의 표적 점유도(TO)의 개념 실증을 수행하였다. 10 ㎍/㎖부터 0.17 ng/㎖까지 373.A 또는 DNP-IgG4sm 이소형 대조군의 적정을 수행하였다. 도 24a에 나타낸 바와 같이, 더 고용량(10 ㎍/㎖ 내지 약 0.1 ㎍/㎖)으로 표지되지 않은 373.A로 처리된 2명의 공여체로부터의 샘플은 바이오틴화 373.A가 세포에 결합하는 것을 방지하여, 기하 평균 형광 세기(gMFI) 값을 배경 형광 수준에서의 정점지속기로 감소시켰다(두 공여체에 있어서 약 550 gMFI). 이는 전체 CD73 표적 점유도를 시사한다. 대조적으로, 더 소량의 표지되지 않은 373.A(0.17 ng/㎖ 및 0.51 ng/㎖)로 사전처리된 세포에 대한 gMFI 값은 DNP-IgG4sm 이소형 대조군으로 사전처리된 샘플과 유사하였다(공여체 1에 있어서 약 1600 gMFI 및 공여체 2에 있어서 약 2200 gMFI). 이소형 대조군 처리 샘플은 표적 점유도가 0인 혈액을 모사하였다. 생성 TO% 값을 도 24b에 나타낸다.
가용성 재조합 CD73의 효소 활성의 억제
5' 엑토뉴클레오티다제 CD73은 AMP의 아데노신으로의 전환에 있어서 속도 결정 단계이다. 항-CD73 항체가 CD73의 효소 활성을 억제하는 능력을 말라카이트 그린 포스페이트 검정을 사용해서 측정하였다. 간략하게, 25 ng/㎖ 재조합 인간 CD73을 완충액 단독, 또는 1 ㎍/㎖의 이소형 대조군 항체 또는 1, 0.3, 또는 0.1 ㎍/㎖의 항-CD73 항체 350.C의 존재 하에 기질 아데노신 모노포스페이트(AMP)(0~500 μM)의 용량 적정과 함께 인큐베이션하였다. 무기 포스페이트(Pi)의 방출을 말라카이트 그린 포스페이트 검정 키트(Enzo Life Sciences, Catalog #BML-AK111)를 사용하여 측정하였다.
도 2a에 나타낸 바와 같이, 평가된 농도에서의 대조군 항체는 재조합 인간 CD73의 미카엘리스 상수(Km)에 영향을 미치지 않았다. 대조적으로, 항-CD73 항체 350.C는 Km 곡선 상에서 Vmax의 용량-의존적 감소를 유도하여(도 2b), 항체 350.C가 인간 CD73의 비-경쟁적 억제제임을 시사하였다.
다음으로, .A 또는 .B 포맷으로 표시된 항-CD73 항체 350, 356, 373, 및 374를 상술된 바와 같은 유사한 말라카이트 그린 포스페이트 검정을 사용하여 재조합 인간 및 게잡이원숭이 CD73의 효소 활성을 억제하는 이의 능력에 대해 평가하였다. 간략하게, 항-CD73 항체를 25 μM AMP의 존재 하에 25 ng/㎖ 재조합 인간 또는 게잡이원숭이 CD73과 10분 동안 인큐베이션하였다. 무기 포스페이트(Pi)의 방출을 말라카이트 그린 포스페이트 검정 키트(Enzo Life Sciences, Catalog #BML-AK111)를 사용하여 측정하였다. 정상화된 억제%(INH%)를 0시간 대조군을 100% INH로 그리고 항체 비함유 대조군을 0% INH로 사용하여 결정하였다.
도 3a~3c에 나타낸 바와 같이, 평가된 모든 항-CD73 항체는 가용성 재조합 인간 및 게잡이원숭이 CD73의 효소 활성을 억제하였다.
가용성 내인성 CD73의 효소 활성 억제
추가로, 항-CD73 항체의 효소 억제 활성을 가용성 내인성 CD73, 예를 들어, 세포 표면으로부터 박리된 CD73에 대해 평가하였다.
첫 번째 연구에서, .A 또는 .B 포맷으로 표시된 항-CD73 항체 350 및 373, 또는 이소형 대조군 항체를 100 μM AMP의 존재 하에 MDA-MB-231(인간 유방암 세포주) 컨디셔닝된 무혈청 배지와 240분 동안 인큐베이션하였다. AMP의 소실을 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정(Promega, Cat# G9242/3)에 의해 측정하였다. AMP는 CTG 키트에서 루시퍼라제 신호를 억제한다. 루시퍼라제 신호는 첨가된 AMP가 CD73에 의해 효소적으로 소비됨에 따라 증가한다. 정상화된 억제%(INH%)를 0시간 대조군을 100% INH로 그리고 항체 비함유 대조군을 0% INH로 사용하여 결정하였다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 항-CD73 항체는 유방암 세포주 MDA-MB-231로부터 박리된 CD73의 효소 활성을 용량-의존적으로 억제하였다.
두 번째 연구에서, 모두 .B 포맷으로 표시된 항-CD73 항체 350, 356, 358, 373, 374, 377, 및 379를 100 μM AMP의 존재 하에 췌장암 환자로부터의 희석된(PBS 중 12.5% v:v) 혈청과 함께 60분 동안 인큐베이션하였다. 첫 번째 연구와 유사하게, AMP의 소실을 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정에 의해 측정하고 정상화된 억제%(INH%)를 0시간 대조군을 100% INH로 그리고 항체 비함유 대조군을 0% INH로 사용하여 결정하였다.
항-CD73 항체는 또한 용량-의존적 방식으로 췌장암 환자로부터의 혈청 중 CD73 효소 활성을 억제하였다(도 5).
세포 표면 상에서 발현되는 CD73의 효소 활성의 억제
첫 번째로, 말라카이트 그린 포스페이트 검정을 사용해서 항-CD73 항체 350, 356, 358, 373, 374, 377, 및 379(모두 .B 포맷)가 유방암 세포주 MDA-MB-231 상에 발현되는 CD73을 억제하는 능력을 검사하였다. 간략하게, 항체를 100 μM AMP의 존재 하에 세포와 180분 동안 인큐베이션하였다. AMP로부터의 무기 포스페이트의 방출을 말라카이트 그린 포스페이트 검정 키트(Enzo Life Sciences, Catalog #BML-AK111)를 사용하여 측정하였다. 정상화된 억제%(INH%)를 0시간 대조군을 100% INH로 그리고 항체 비함유 대조군을 0% INH로 사용하여 결정하였다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 평가된 모든 항-CD73 항체는 유방암 세포주 MDA-MB-231의 표면 상에 발현되는 CD73 효소 활성을 억제하였다.
다음으로, 계통 1 항체는 마우스 CD73과 교차-반응하는 반면 계통 3 항체는 교차-반응하지 않으므로, 두 계통으로부터의 항체를 인간 또는 뮤린 유방암 세포주의 표면 상에 발현되는 CD73에 대해 평가하였다. 항-CD73 항체를 100 μM AMP의 존재 하에 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231 또는 뮤린 유방암 세포주 4T1과 240분 동안 인큐베이션하였다. AMP의 소실을 상술된 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정에 의해 측정하고 정상화된 억제%(INH%)를 0시간 대조군을 100% INH로 그리고 항체 비함유 대조군을 0% INH로 사용하여 결정하였다.
이의 결합 프로필과 일치하게, 계통 1 항체 918, 350, 356, 및 358은 인간 및 뮤린 CD73을 모두 억제한 반면(도 7a 및 7b), 계통 3 항체 930, 373, 374, 376, 377, 및 379는 인간 CD73을 억제하였으나 뮤린 CD73은 억제하지 않았다(도 7c 및 7d).
추가로, 2개의 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 수행하여 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231 또는 인간 난소암 세포주 SKOV3 상에 발현되는 CD73에 대한 항-CD73 항체의 효소 억제 활성을 평가하였다. 두 연구에서 모두, 1000 ng/㎖ 항-CD73 항체를 37℃에서 100 μM AMP의 존재 하에 20,000 세포/㎖ 세포와 240분 동안 인큐베이션하였다. AMP의 소실을 상술된 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정에 의해 측정하고 정상화된 억제%(INH%)를 0시간 대조군을 100% INH로 그리고 항체 비함유 대조군을 0% INH로 사용하여 결정하였다.
두 연구에서 모두, 평가된 항-CD73 항체는 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231 또는 인간 난소암 세포주 SKOV3 상에 발현되는 표면 CD73을 억제할 수 있었다(도 8a, 8b, 9a, 및 9b).
다음으로, 유사한 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 수행하여 HEK 293 세포주 상에서 발현되는 인간 CD73을 억제하는 항-CD73 항체의 능력을 검사하였다. 간략하게, 인간 CD73을 안정적으로 과발현하도록 HEK 293 세포주를 조작하고 100 μM AMP의 존재 하에 150분 동안 항-CD73 항체와 인큐베이션하였다. AMP의 소실을 상술된 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정에 의해 측정하고 정상화된 억제%(INH%)를 0시간 대조군을 100% INH로 그리고 항체 비함유 대조군을 0% INH로 사용하여 결정하였다.
도 10에 나타낸 바와 같이, .A 또는 .B 포맷의 항-CD73 항체 350, 356, 373, 및 374는 용량-의존적 방식으로 막-결합 인간 CD73을 억제하였다.
또한, 항-CD73 항체의 효소 억제 활성을 인간 PBMC를 사용하여 검사하였다. 간략하게, 일차 인간 PBMC를 2명의 별도 공여체로부터 단리하고 25 μM AMP의 존재 하에 480분 동안 항-CD73 항체와 인큐베이션하였다. AMP의 소실을 상술된 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정에 의해 측정하고 정상화된 억제%(INH%)를 0시간 대조군을 100% INH로 그리고 항체 비함유 대조군을 0% INH로 사용하여 결정하였다.
도 11a 및 11b에 나타낸 바와 같이, 평가된 항-CD73 항체는 두 공여체 모두로부터의 일차 인간 PBMC 상에 발현되는 CD73의 효소 활성을 억제하였다.
AMP의 존재 하 CD4+ 및 CD8+ T 세포 증식의 복원
다음으로, 항-CD73 항체를 CD4+ T 세포의 AMP-매개 억제를 구제하는 이의 능력에 대해 평가하였다. 간략하게, CD4+ T 세포를 건강한 인간 공여체 풀링 말초혈 단핵 세포(PBMC)로부터 단리하였다. 800 μM AMP의 존재 하에 항-CD3/28 비드로의 자극 전에, 세포 분열을 추적하기 위해 CD4+ T 세포를 CellTrace Violet(CTV)(Thermo Fisher Scientific, Cat# C34557)으로 염색하였다. 4일차에, 유세포 측정을 사용하여 CTV 희석에 의해 증식을 결정하였다. CTV로 염색된 세포는 각각의 분열 시 유세포 측정장치 상에서 측정된 바와 같이 이의 형광 신호의 대략 절반을 소실한다. 증식 지수를 각각의 조건에 있어서 T 세포 분열 수준의 척도로서 계산하였고, 여기서 100은 최대 증식을 나타내고 0은 증식 없음을 나타낸다.
도 12a 및 12b에 나타낸 바와 같이, 평가된 모든 항-CD73 항체는 AMP의 존재 하에 CD4+ T 세포 증식을 복원할 수 있었다.
별도 연구에서, CD4+ 및 CD8+ T 세포를 모두 평가하였다. 간략하게, CD4+ 및 CD8+ T 세포를 건강한 인간 공여체로부터 단리된 말초혈 단핵 세포(PBMC)로부터 정제하고 카복시플루오레신 숙신이미딜 에스테르(CFSE)로 표지하였다. CFSE-표지 CD4+ 또는 CD8+ T 세포를 800 □M AMP 및 이소형 대조군 hIgG4 또는 373.A의 연속 희석액의 존재 하에 항-CD3/CD28 T 세포 활성화제 비드(1 비드/16 세포)로 4일 동안 활성화하였다. 각각 3명의 공여체로부터의 대표 데이터를 CD4+ T 세포(도 25a) 및 CD8+ T 세포(도 25b)에 대해 나타낸다. 데이터를 CD4+(도 25a) 또는 CD8+(도 25b) T 세포 증식%로 나타내며, 여기서 이소형 대조군은 최대 증식이 AMP의 존재 하에 억제되며, 373.A의 존재가 증식을 용량-의존적 방식으로 복원함을 실증한다. 반응의 크기는 공여체에 따라 다르지만, (도 25a)에 나타낸 모든 3명의 CD4+ T 세포 공여체 및 CD8+ T 세포에 대해 나타낸 2/3 공여체(도 25b)에서, 373.A는 T 세포 증식의 복원에서 시험관내 활성을 실증한다.
생체내 CD73의 효소 활성의 억제
추가로, 항-CD73 항체를 생체내 이의 효소 억제 활성 억제에 대해 검사하였다. 무흉선 누드 암컷 마우스(6~8주령)에 10×106 세포/마우스/200 ㎕로 고 CD73-발현 MDA-MB231 유방암 세포주(ATCC HTB-26)를 임플란트하였다. 종양이 200 ㎣일 때 군 당 5마리 마우스를 무작위화하고 20 또는 200 ㎍/마우스의 대조군 폴리클로날 인간 IgG 또는 항-CD73 mAb 패널로 복강내 처리하였다. 평가된 항체는 .A 또는 .B 포맷으로 표시된 항-CD73 항체 350, 356, 373, 및 374이다.
혈장 1부 대 메탄올 5부의 부피비로 투여 3일 후 혈장을 수집하였다. 메탄올 켄칭 샘플을 -80℃에 보관한 후, 사용 시 샘플을 원심분리하였다. 침전을 폐기하고 상청액을 새 에펜도르프 튜브로 옮겼다. 내부 표준물질의 스톡 용액(IS, C-13 표지 아데노신 및 N-15 표지 이노신, Cambridge Isotope Laboratories, MA)을 최종 농도 50 nM이 되도록 첨가하였다. 이어서 제조된 샘플을 DLW 세척을 포함하여 Shimadzu LC 펌프(LC-20AD) 및 CTC 자동샘플수집장치가 커플링된 API-6500 QTrap(AB Sciex, US)의 LC/MS 시스템을 사용하여 분석하였다. 각각의 샘플에 있어서, 5 ㎕를 주입하고 40℃에서 유지된 SeQuant ZIC-pHILIC 칼럼(5 ㎛, 150 × 2.1 ㎜, Millipore, MA)을 사용하여 분리하였다. 이원 구배를 용출을 위해 사용하였고, 여기서 이동상 B는 첨가제가 없는 100% 아세토니트릴이고 이동상 A는 물 및 아세토니트릴의 1:1(v/v) 혼합물 중 12 mM 포름산암모늄 및 12 mM 포름산이다. 용출을 (0, 85, 0.6), (0.5, 85, 0.4), (2, 10, 0.4), (4.5, 10, 0.4), (5, 85, 0.4), (5.5, 85, 0.6)으로 프로그래밍하였고, 여기서 괄호 내의 값은 시간(분), 이동상 B의 % 및 유속(㎖/분)의 순서이다. 아데노신 및 C13-아데노신을 ESI 포지티브 모드 및 질량 전이 268->136 및 273->136에서 각각 0.5분부터 4.5분까지 모니터링하였다. 이노신 및 N15-이노신을 ESI 네거티브 모드 및 질량 전이 267->135 및 271->139에서 각각 0.5분부터 4.5분까지 모니터링하였다. 결과를 아데노신 또는 이노신 nM로 보고하였다.
평가된 모든 항-CD73 항체는 고 CD73-발현 MDA-MB231 유방암 세포주가 임플란트된 면역손상 마우스의 혈청에서 아데노신 및 이노신의 축적을 효과적으로 감소시켰다(도 13).
실시예 2: 항-CD73 항체의 에피토프 및 결합 방식의 결정
본 실시예에서, 항-CD73 항체 350.A2, 350.B, 373.A, 및 373.B의 에피토프 및 결합 방식을 단편화 아미드 수소/중수소 교환(HDx) 및 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 결정하였다.
방법
단편화 수소 중수소-교환 질량 분광측정(HDx-MS)
HDx-MS 실험을 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다(Park IH, et al., J. Chem. Inf. Model.; 55(9): 1914-1925(2015); Chalmers MJ, et al., Anal. Chem.; 78(4): 1005-14(2006)). 항체 항원 복합체를 제조하고 4℃에서 하룻밤 인큐베이션에 의해 1:1 몰 비로 사용하였다. 이것이 복합체 혼합물에 존재하는 2배 과량의 Fab 결합 부위가 존재함을 의미한다는 것을 주지하는 것이 중요하다.
10 ㎕의 0.5 ㎎/㎖ rhCD73 단백질(R&D systems, Catalog # 5795, C-말단 6-His 태그(SEQ ID NO: 922)에 융합된 AAH65937의 Trp27-Lys547) 또는 몰 당량의 CD73-mAb 복합체(50 mM 포스페이트 150 mM NaCl, pH 7.1)로 50 ㎕의 교환-중 완충액(D2O 중 50 mM 포스페이트, 150 mM NaCl, pH 7.1)의 수동 첨가에 의해 실온 교환-상 실험을 수행하였다. 250 ㎕ 켄칭 완충액(4 M 구아니디늄 하이드로클로라이드, 0.5 M 트리스(2-카복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드(TCEP-HCl), 0.2 M 포스페이트 pH 2.5, 0℃)의 첨가에 의해 실온에서 교환-중 60초 후 샘플을 켄칭하고 30초 후 300 ㎕의 빙냉 보관 완충액(수중 20% 글리세롤, 0.25% 포름산)으로 추가 희석한 뒤 액체 질소로 급속 냉동하고 사용 전까지 -80℃에서 보관하거나 0℃ 용기 내부에 배치된 액체 취급장치(PAL HTS, LEAP Technologies, Carrboro, NC) 레일에 부착된 -70℃ 서랍 내로 옮긴다. 샘플 바이알에 걸쳐 N2 기체를 흘려서 냉동 샘플을 120초 동안 해동하고(해동 고정구와 함께 액체 취급장치에 의해 촉진됨) 주입 밸브(Valco, Houston, TX)의 샘플 루프 내로 로딩하였다. 크로마토그래피 시스템의 전-칼럼 상으로의 샘플 로딩(로딩 완충액 0.05% 트리플루오로아세트산(TFA), 500 ㎕/분) 및 온라인 펩신 소화(Poros AL20, 2.1×150 ㎜ 상에 고정된 펩신, 15℃에서 유지됨)를 혼합 티(tee)를 통한 소화 후 로딩 완충액의 550 ㎕/분의 두 번째 흐름(0.05% TFA, 500 ㎕/분)의 혼합을 허용하는 이중 펌프 시스템(2x, Accela 1250, Thermo Scientific, Waltham MA)으로 수행하였다. 조합된 흐름을 15 ㎕/분의 유속으로 탈염 및 구배 LC 분리(Dionx UltiMate 3000, Thermo Scientific, Waltham, MA) 및 크로마토그래피 유출액의 동시 질량 분광측정 분석(QExactive, Thermo Scientific, Waltham, MA)을 위해 0℃에서 유지된 크로마토그래피 시스템 내로 보냈다. 크로마토그래피 시스템은 밸브(15 kPSI Valco, Houston, TX), 4 ㎕ EXP Halo C18 역상 트랩 카트리지(Optimize Technologies Inc., Oregon City, OR), 및 분석용 칼럼(2.1×10 ㎜ ID, Prozap 1.5 ㎛ C18, Grace)으로 구성되었다. 완충액 조성물 A: 99.75:0.25 v/v%(H2O:포름산) 및 B: 99.75:0.25 v/v%(아세토니트릴:포름산)를 사용하여 20분에 걸쳐 0%에서 40% B로, 이어서 5분에 걸쳐 40%에서 75% B로 구배 분리하였다.
MS 스캔을 MS에 대해 350~2000, 및 MS/MS에 대해 35,000의 m/z 범위에 걸쳐 해상도 70,000으로 획득하였다. 스프레이 전압 2.5 kV, 최대 주입 시간 120 ms, MS에 대한 AGC 표적 500,000 이온을 포함하는 모든 실험에 대해 사용된 기기 파라미터를 모든 수행에 있어서 동일하게 유지하였다. 샘플을 3회씩 분석하였다.
Proteome Discoverer 1.4를 사용하여 미가공 데이터를 .mgf 포맷으로 전환하고, MASCOT 2.4(Matrix Science, London, UK)를 사용하여 작제물 서열에 대해 검색하고 Scaffold 1.4를 사용하여 필터링함으로써 펩타이드 확인을 수행하였다. 필터링된 결과를 중수소화의 정량을 위해 미가공 데이터 파일과 함께 HDExaminer(v1.3, Sierra Analytics, Modesto, CA) 내로 들여왔다. 중수소화 값을 중수소화 차이의 계산 및 펩타이드에서 관찰 가능한 아미드의 수(잔기의 수 - 2, N-말단 및 전종단 잔기를 제외한 서열 내 프롤린의 수를 추가 감산함)에 의한 중수소화 혼입의 정상화를 위해 Microsoft Excel로 내보냈다. 펩타이드 차이 데이터의 서열 상으로의 요약을 위해, 정상화된 차이 중수소화 값을 각각의 아미드가 관찰 가능한 펩타이드 위치에 걸쳐 각각의 일차 서열 잔기에 대해 평균내었다.
물, 중수소 옥시드, 구아니딘 하이드로클로라이드, 염화나트륨, 글리세롤, 포름산, 트리플루오로아세트산(TFA), 트리플루오로에탄올(TFE), 아세토니트릴(ACN)은 Sigma Chemical Company(St. Louis, MO)로부터 수득하였다. 트리스-(2-카복시에틸)포스핀) TCEP는 Gold Biotechnology Inc(St.Louis, MO)로부터 수득하였다.
크기 배제 크로마토그래피(SEC)
등몰량의 rhCD73(3.2 ㎕, 1.6 ㎎/㎖)을 mAb(2.6 ㎕, 5 ㎎/㎖)와 혼합하고 4℃에서 하룻밤 동안 복합체화하도록 두었다. 샘플을 Agilent UV 검출기를 포함하는 Agilent 1200 시리즈 펌프에 연결된 Agilent 자동샘플수집장치를 사용하여 분석하였다. 시스템을 Agilent Chemstation 소프트웨어에 의해 제어하였다. 사용된 칼럼은 Shodex 단백질 KW-803 칼럼(8 × 300 ㎜ ID)이었다. 이동상: 부피 기준 90% 2x PBS, 10% 이소프로판올. 유속: 500 ㎕/분. 주입 용량 8 ㎕. 검출 파장: 220 nm. 수행 시간 30분.
항체 항원 복합체를 제조하고 4℃에서 하룻밤 인큐베이션에 의해 공급된 농도값을 사용하여 1:1 비로 사용하였다. 이것은 복합체 혼합물에 2배 과량의 Fab 결합 부위가 정규 존재함을 의미한다는 것을 주지하는 것이 중요하다.
구조 데이터
해석을 위해 사용된 구조 데이터는 Protein Data Bank(www.rcsb.org)에서 검색하였고 엔트리 4H2F, 4H2I, 및 4H1S로 구성되었다. 다양한 모델의 정렬 및 가시화를 PyMOL(PyMOL Molecular Graphics System, Version 1.8 
, LLC)로 수행하였다.
결과
수소 교환 데이터
도 14에 나타낸 바와 같은 373.A 및 373.B의 HDx MS 보호 프로필은 CD73의 전체 서열에 걸쳐 중첩된다. 이는 이의 에피토프 관점에서 항체의 동등성을 실증한다.
도 15에 나타낸 바와 같은 350.A2 및 373.B의 HDx MS 보호 프로필은 CD73의 전체 서열에 걸쳐 서로 매우 일치한다. 이는 이의 에피토프 관점에서 항체의 동등성을 실증한다.
가장 큰 보호가 관찰되는 서열은 도면에서 주석이 달리며, 대부분 CD73의 루프 영역에 대응한다. 이의 상대 공간 배열을 도 16a 및 16b에 나타낸 구조 모델에 도시한다. A-, B-, 및 D-루프 서열에 대해 관찰된 보호는 항체-CD73 상호작용에 기인할 수 있지만, C-루프로 주석이 달린 서열에 대해 관찰된 보호 효과는 입체형태 잠금으로부터 발생할 수 있다. C-루프는 CD73의 개방/불활성 입체형태로 폴딩되며 폐쇄/활성 입체형태에서는 폴딩이 풀린다(도 16a). 가용성뿐만 아니라 막 결합 CD73은 C-말단 도메인을 통해 이량체를 형성한다(도 16b). 개방 형태로부터 폐쇄 형태로 전환하기 위해 N-말단 도메인이 약 90도 회전하므로, 개방 및 폐쇄 입체형태 간에 평형이 존재한다. C-루프는 그러한 평형으로 복귀한다고 보고된다. CD73에 대한 항체 결합 시, 평형은 개방 입체형태쪽으로 더 이동하며, C-루프의 더 큰 분획이 보호된 상태로 폴딩될 것이다. 반면에, 평형이 CD73의 항체 결합 시 폐쇄 입체형태쪽으로 더 이동하는 경우, 탈보호 효과가 예상된다. C-루프에서 373.A 및 373.B에 대해 관찰된 비정상적으로 강한 보호(도 14)는 이들이 불활성 입체형태로 CD73을 유지하는 데 있어서 가장 효율적이고/이거나 독특한 기전에 의해 그렇게 함을 제시한다.
프로필로부터, 최대 보호 서열이 모든 도면에서 SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링되어, A-루프로 할당된 잔기 범위 158~172, YLPYKVLPVGDEVVG(SEQ ID NO: 108), B-루프로 할당된 잔기 범위 206-215, KLKTLNVNKI(SEQ ID NO: 109), 및 C-루프로 할당된 잔기 범위 368-387, MINNNLRHADETFWNHVSMC(SEQ ID NO: 110)임이 추정된다.
항체 373.A 및 373.B에 있어서, A- 및 B-루프 영역에서의 잔기는 도 14에서 관찰된 필적하는 보호량에 의해 시사된 바와 같이, 에피토프에 있어서 동일하게 중요한 것으로 보인다. 항체 350.A2 및 350.B의 경우, 대부분의 A-루프 잔기는 에피토프에 있어서 균일하게 중요한 것으로 드러나므로 일부 B-루프 보호가 관찰되지만 이것이 그 범위 내 잔기와 항체의 직접적 관여로서 해석되어야 하는지 아니면 단지 A-루프에 대한 근접성으로 인한 간접적 효과인지는 명확하지 않다.
크기 배제 데이터
크기 배제 데이터는 상기 논의된 HDx 데이터와 잘 연관된다. 항체 373.A 및 373.B의 동등성은 이의 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 프로필의 유사성에서 나타나며, 이는 올리고머화 상태 분포(도 17a 및 17b)를 반영한다. 항체 350.A2 및 350.B 대해 동일한 평가가 유지된다(도 18a 및 18b).
17분 주변 특징은 참조를 위해 나타내는 검정물질에 기반하는 분자량 척도와 일치하는 CD73 이량체 및 자유 항체에 대응한다. 약 14.8분 또는 약 300 kDa에서의 특징은 CD73 이량체/mAb 복합체와 일치한다. 12.4분 주위에 2개의 CD73 이량체 + 2개의 mAb(2xCD73 이량체/2xmAb) 조성과 일치하는 대략 600 kDa의 특징이 관찰된다. 600 kDa 초과의 추가 특징은 칼럼의 배제 한계에 의해 영향을 받는다. 그럼에도 불구하고, 이들은 3개 이상의 mAb에 부가하여 3개 이상의 CD73 이량체(3+xCD73 이량체/3+xmAb)로 구성되는 복합체를 의미하는 더 고차 올리고머 상태로 할당될 수 있다.
도 17a 및 17b에 나타낸 CD73-373.A 및 CD73-373.B 프로필에서의 우세 종은 CD73 이량체/mAb 복합체이다. 2xCD73 이량체/2xmAb 종은 소량만 관찰된다. 이는 CD73 이량체와 1개 항체의 선호되는 이좌 결합방식과 일치한다.
도 18a 및 18b에 나타낸 CD73-350.A2 및 CD73-350.B에 대한 SEC 프로필은 CD73 이량체/mAb 종 및 2xCD73 이량체/2xmAb 종에 대해 필적하는 풍부도를 나타낸다. 더 짧은 용출 시간에서의 어깨부분은 일부 더 고차 올리고머의 존재를 시사한다. 이는 350.A2 및 350.B가 이좌 방식으로 373.A 및 373.B와 같이 CD73에 결합할 수 있지만, 상기 방식이 실험에서 사용된 바와 같은 적어도 고농도에서 반드시 열역학적으로 선호되는 것은 아님을 나타낸다.
1xCD73 이량체/1xmAb 복합체, 2xCD73 이량체/2xmAb 복합체, 또는 더 고차 올리고머를 형성한 항-CD73 항체%를 구별 가능한 종에 걸쳐 SEC 프로필의 통합에 의해 추산하였다(도 19). 모든 샘플에 대해 일관되게 사용된 더 고차 올리고머에 대한 10.5분 내지 11.65분 및 2xCD73 이량체/2xmAb 복합체에 대한 11.65분 내지 13.5분의 통합 간격으로 0점 기준선을 모든 통합에 대해 사용하였다. 1xCD73 이량체/1xmAb 복합체 종에 대한 통합 간격은 약간 달랐고, 분석에 있어서 관련되지 않았으므로 통합되지 않은 자유 항체 신호로부터 최적 분리를 수득하기 위해 CD73-373.A에 있어서 13.5분 내지 16.2분, CD73-373.B에 있어서 13.5분 내지 16분, CD73-350.A2에 있어서 13.5분 내지 15.75분, 및 CD73-350.B에 있어서 13.5분 내지 15.75분으로 선택되었다(CD73 결합 부위 대비 약 2배수의 Fab 결합 부위가 복합체 혼합물에 존재하였으므로, 항체는 위-과량(pseudo-excess)으로 사용되었음).
결론 및 토의
상기 HDx 및 SEC 데이터는 CD73과의 이의 상호작용 방식의 관점에서 373.A 및 373.B뿐만 아니라 350.A2 및 350.B의 동등성에 대해 설득력 있는 증거를 제공한다. 이는 페어 간 유일한 서열 차이가 불변 영역에서의 단일 돌연변이(잔여 FcR 상호작용을 제거하는 L235E)라는 것을 고려하여 예상되었다.
HDx 및 SEC 실험으로부터의 데이터는 도 20에 나타낸 모델과 일치하며 이를 완전히 뒷받침한다. 모델에 따르면, 모든 항체에 대한 에피토프는 N-말단 도메인 상에 있다. 항체 373.A 및 373.B는 CD73 이량체와 상호작용하여 거의 전적으로 도 20의 왼쪽에 예시된 동종성 종을 형성한다. 그 종에서, CD73 이량체의 두 활성 부위는 불활성 입체형태로 잠긴다. 또한, 상기 입체형태에서 CD73 이량체의 두 N-말단 도메인은 모두 막 결합 CD73의 경우 세포 표면으로부터 멀어져서, 373.A 및 373.B가 동일한 효율로 표적의 가용성 및 막 결합 버전을 억제할 수 있도록 한다.
항체 350.A2 및 350.B는 도 20의 왼쪽에서 이좌 동종성 복합체를 형성할 수 있지만 도 20의 중간에 나타낸 2xCD73 이량체/2xmAb 종에 비해 그 형태에 대한 선호를 나타내지는 않는다. 도 20의 오른쪽에 예시된 더 고차 올리고머 종이 또한 관찰된다. 아마도 종의 분포는 막 결합 CD73의 경우 또는 생체내 가능한 시나리오인 저농도의 항체 및 항원에서 동종성 이좌 복합체쪽으로 이동할 것이다. 항체 350.A2 및 350.B는 불활성 부위 잠금 기전에 의해 CD73의 모든 형태를 효율적으로 억제할 수 있을 것으로 예상된다. 활성 입체형태에서조차, 표적은 여전히 다른 알로스테릭 억제 기전으로 인한 항체 결합으로 인해 촉매 불활성일 수 있음이 이해된다.
이 모델에 기반하여, 도 20의 중간 및 오른쪽에 예시된 올리고머 종을 우선적으로 형성하는 항-CD73 항체는 특히 저농도에서, 가용성 및 막 결합 CD73을 억제하는 데 있어서 덜 효율적일 것임을 예상할 것이다. 그 이유는 CD73의 큰 분획이 항상 활성 입체형태에 있을 것이며 항체가 간접적 기전에 의해 이러한 상황 하에 촉매작용을 억제할 수 있더라도, 항체의 임의의 탈착이 즉각적으로 촉매 활성 CD73을 생성할 것이기 때문이다. 또한, 항원 및 항체의 총 농도가 0을 향하므로, 2개의 항체 분자가 단일 CD73 이량체를 억제하기 위해 요구될 것인 반면, 373 및 350 항체에 있어서는, 단일 분자로 여전히 충분할 것이다.
요약
rhCD73 상에서 항체 373.A, 373.B, 350.A2, 및 350.B의 추정 결합 부위뿐만 아니라 rhCD73 이량체와 이의 상호작용 방식이 결정되었다. 에피토프는 불연속적일 수 있고 SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링되는, 인간 CD73의 서열 범위 158~172 YLPYKVLPVGDEVVG(SEQ ID NO: 108) 및 206~215 KLKTLNVNKI(SEQ ID NO: 109)에서 확인되는 잔기로 구성되는 것을 특징으로 하였다. 억제를 위해 CD73의 불활성 입체형태로의 잠금이 요구되는 모델을 고려하는 경우, HDx MS 및 SEC로부터의 실험적 관찰에 기반하여, 373.A, 373.B, 350.A2, 및 350.B가 CD73의 가용성 및 막 결합 형태를 억제할 수 있음을 예측할 것이다.
실시예 3: 생체내 TGFβ 차단 시 간질 세포에서 CD73의 상향조절
암에서의 CD73 발현은 암 세포에서뿐만 아니라 종양 미세환경을 이루는 간질 요소에서도 보고되었다. 추가적으로, TGFβ를 포함하는 몇몇 간질 인자는 종양 미세환경에서 아데노신 생성을 위한 잠재적 증폭 기전을 제공하는 것으로 제시되었다. 본 실시예에서, 생체내 TGFβ 차단이 종양 간질 세포에서 CD73의 발현에서 변화를 촉발할 수 있는지를 결정하기 위해 연구를 수행하였다.
상기 목적을 위해, 고친화도로 인간 및 뮤린 TGFβ1 및 TGFβ2에 결합하고 더 낮은 친화도로 TGFβ3에 결합하는 인간화 IgG2 모노클로날 항체를 이용하였다. 상기 항체는 시험관내 및 생체내 TGFβ 이소형에 대한 중화 활성을 보유하는 것으로 실증되었다. 면역적격, BALB/c, 암컷 마우스(6~8주령)에 10×104 세포/마우스/100 ㎕의 4T1 뮤린 삼중-음성 유방암 세포주를 오른쪽 넙다리에 임플란트하였다. 군 당 10마리 마우스에 범 TGFβ-차단 항체 또는 이소형 대조군(hIgG2)을 둘 다 10 ㎎/체중㎏의 최종 농도로 2일마다 복강내 처리하였다. 종양이 14일 동안 성장하게 둔 후, 동물을 안락사시키고 종양을 수집하여 유세포측정 분석을 거쳤다. 간략하게, 종양을 마우스로부터 절제하고 물리적 및 효소적 해리(DN아제I, 콜라게나제P, 디스파제)의 조합을 사용하여 소화시켰다. 단일 세포 현탁앨을 30분 동안 Fc-차단하여 비특이적 항체 결합을 방지하고, CD45(조혈 세포를 제외하기 위해), CD31(내피 세포), CD90(범 중간엽 마커), CD26 및 포도플라닌을 포함하는 특정 세포 표면 마커에 결합하는 항체 패널로 염색하여 간질 세포 집단의 확인을 허용하였다. CD73 발현을 이소형-대조 염색 샘플(eFluor 450-컨주게이션된 래트 IgG1, eBioscience #48-4301-82) 대비 eFluor450-컨주게이션된 항-CD73 항체(eBioscience #48-0731-82)를 사용하여 평가하였다. 4℃에서 40분 동안 염색 후, 샘플을 FACS 완충액(PBS, 5 mM EDTA, 2% 우태 혈청)으로 세척하고, 제조업체의 지침에 따라 Fix/Perm 용액(eBioscience #00-5523)으로 고정하고, BD LSRFortessa™ 유세포 측정장치 상에서 분석하였다. CD73은 이소형 대조군-처리 마우스의 내피 세포에서 고도 발현된 반면, 중간엽 간질 세포(CD26+ 및 CD26-CAF, 및 혈관주위세포)에서는 최소 발현이 검출되었다(도 21a 및 21b). 놀랍게도, TGFβ-중화 항체로의 마우스 처리는 CD26 발현과 독립적으로 암 연관 섬유아세포(CAF)에서 CD73의 유의미한 상향-조절을 촉발하였다(도 21a 및 도 21b). CD73의 상향-조절은 더 적은 정도기는 해도, 내피 세포에서도 주지할 수 있었던 반면, 혈관주위세포에서는 상향-조절이 관찰되지 않았다(도 21a 및 도 21b). 종합하면, 이들 데이터는 종양 미세환경에서의 TGFβ 중화가 간질 세포에서 CD73의 발현을 촉발함을 시사하여, 종양 섬유아세포에 의한 CD73 및 아데노신 생산의 상향-조절이 TGFβ 차단 시 면역 정지를 유지하기 위해 종양이 공동-대응하는 대안적 기전을 제공할 수 있음을 제시한다.
실시예 4: B 세포에 대한 항-CD73 항체의 영향
CD73-의존적 아데노신 생성의 차단이 B 세포 반응 효율에 영향을 미치지 않고 클래스 스위치 재조합(CSF)을 특이적으로 억제할 수 있는지를 평가하기 위해, 항-CD73 항체 350.B를 평가하였다. 나이브 B(CD19+CD27-IgM+IgD+) 세포를 CD73 발현에 기반하여 2명의 건강한 공여체의 말초혈로부터 정제하고, 항체 350.B의 존재 하에 TLR9 작용제, 항-CD40 항체, 및 사이토카인(IL-2 및 IL-21)으로 자극하였다. 1 ng/㎖, 10 ng/㎖ 및 100 ng/㎖의 3개의 상이한 농도의 항체를 IgG4 이소형 대조군과 함께 평가하였다. IgM 분비를 배양 상청액에서 7일차에 측정하였고, 이소형 대조군 대비 차이는 관찰되지 않았다(도 22a). 특히, 350.B 처리로의 CD73-효소 활성 억제는 IgG 분비 혈장 세포를 검출하기 위한 ELISPOT 검정(Millipore MSIPS4510 플레이트, 10 ㎍/㎖ 염소 항-인간 IgG로 코팅됨, Southern Biotechnologies)에 의해 측정된 바와 같이, IgG 분비 세포의 분화 감소를 일으켰으며, 100 ng/㎖ 농도에서 큰 효과를 가졌다(도 22c). 생활성 세포의 수도 평가하였으나 차이가 관찰되지 않아(도 22b), 350.B로의 처리 후 나이브 CD73+ B 세포에서 관찰된 불량한 CSR 효율 및 낮은 생존율 간 연관성은 배제하였다. 대조군으로, 나이브 CD73-세포를 동일하게 자극하였으며, 차이는 관찰되지 않았다(도 22a~c). 마지막으로, 이소형 대조군 조건에서 CSF의 평가는 나이브 CD73+ 구획에서 IgG ISC의 수 증가를 확인시켜주었다(도 22c). 종합하면, 이들 결과는 CD73 효소 활성의 차단이 IgM 반응의 변경 없이 클래스 스위치 재조합에 영향을 미침을 실증하였다.
실시예 5: 동계 마우스 종양 모델에서 항-CD73 및 항-PD-1 공동-차단
종양-보유 마우스에서 CD73 및 PD-1 경로의 공동-차단의 역할을 결정하기 위해, 항-PD-1 및 항-CD73(350.B) 항체를 동계 결장 암종 세포주, CT-26이 접종된 면역-적격 마우스에 투여하였다. 각각 6~10주령 BALB/c 마우스에 1 × 105 CT-26 종양 세포를 넙다리 상에 접종하였다. 접종 2일차에, 마우스(n = 10/군)에 이소형 대조군 항체, 350.B 1회 용량 동안 600 ㎍에 이어 4회 용량 동안 400 ㎍; 항-PD-1 5회 용량 동안 300 ㎍(저용량); 항-PD-1 5회 용량 동안 600 ㎍(고용량); 고용량 항-PD-1 + 350.B 조합; 또는 저용량 항-PD-1 + 350.B 조합을 복강내 처리하였다. 종양 치수 및 체중을 측정 간 2일 내지 3일의 갭을 두고 1주 3회 기록하였으며, 종양 크기가 2000 ㎣ 초과에 도달하였을 때, 마우스가 빈사 상태인 경우, 또는 종양에 궤양이 생긴 경우, 각각의 동물을 안락사시켰다. 25일에 걸쳐 종양 성장 억제%를 계산하였다(대조군을 26일차에 안락사시켰으므로).
350.B 또는 저용량 항-PD-1 단독(300 ㎍)으로의 처리는 25일차에 부분 종양 성장 억제를 나타내었다(각각 30.96% 및 52.04%). 대조적으로, 저용량 항-PD-1 + 350.B 조합은 88.41% 종양 성장 억제를 일으켰다(도 23). 고용량 항-PD-1 단독으로의 종양 제어는 350.B로의 추가 이익이 관찰되지 않도록 하기에 충분하였다. 주지 가능한 체중 감소는 어느 군에서도 관찰되지 않았고, 연구 상의 동물에 대해 유의미한 임상적 관찰은 존재하지 않았다. 이들 데이터는 최적-미만 용량의 항-CD73 및 항-PD-1 항체의 조합 처리가 CT-26 동계 종양 모델에서 증강된 종양 성장 억제를 일으킬 수 있음을 실증한다.
실시예 6: 게잡이원숭이에서 항-CD73 항체 373.A의 약동역학 및 독성학 연구
단일 제제로서, 항-CD73 항체 373.A는 100 ㎎/㎏만큼 높은 용량으로 게잡이원숭이에 4주에 걸쳐 1주 1회 정맥내 투여되는 경우 잘 관용되었다. 심전도에 의해 평가되는 심장 기능에 대한 효과도 없었고 임상 병리학, 면역표현형분석 또는 조직병리 소견에 대해 임의의 독성학적으로 유의미한 효과도 없었다. 따라서, 게잡이원숭이에서 373.A에 대해 관찰된 유해 효과 부재 수준(NOAEL)은 100 ㎎/㎏인 반면, 최고 비-중증 독성 용량(HNSTD)은 >100 ㎎/㎏이다.
비 GLP 단회 용량 독성학 연구에서, 게잡이 원숭이에 단회 IV 용량의 대조군, 3, 30 또는 100 ㎎/㎏의 항체 373.A를 투여하였다. IV 주사 후, 373.A는 가능하게는 표적-매개 약물 소인으로 인해 3 ㎎/㎏ 군에서 신속히 감소하였다. 30 ㎎/㎏ 및 100 ㎎/㎏ 군에서 감소는 일반적으로 다중-지수 방식이었다. 373.A Cmax 및 AUC0-168hr 값에서 성별 차이는 관찰되지 않았다. 373.A 평균 Cmax 및 AUC0-168hr 값에 의해 평가되는 노출은 3 ㎎/㎏에서부터 100 ㎎/㎏까지의 용량 수준 증가와 함께 증가하였다. 373.A 평균 Cmax 및 AUC0-168hr 값의 증가는 3 내지 30 ㎎/㎏의 용량 수준 간 AUC0-168hr을 제외하고, 일반적으로 용량 비례적이었다. 100 ㎎/㎏ 용량 코호트에서, 평균 Cmax 및 AUC0-168hr은 각각 2540 ㎍/㎖ 및 173,000 ㎍.hr/㎖이었다. 본 연구에서 항-약물 항체(ADA) 발생률은 PK에 영향을 미치지 않았다.
GLP 독성학 연구에서, 원숭이에 4회 매주 IV 용량의 대조군, 10, 30 또는 100 ㎎/㎏의 373.A를 투여하였다. 373.A Cmax 및 AUC0-168hr에서 성별 차이는 최소였다(0.7 내지 1.2배). 평균 Cmax 및 AUC0-168hr에 의해 평가된 바와 같은 노출은 10 내지 100 ㎎/㎏에서 비례적으로 증가하였다. IV 볼루스 주사 후, 373.A PK는 이중-지수 방식으로 감소하였고, 100 ㎎/㎏군에서 평균 제거기 t1/2 값 266시간에 이어 22일차 회복기가 뒤따랐다. 100 ㎎/㎏ 용량 코호트에서, 22일차 용량 후 평균 Cmax 및 AUC0-168hr은 각각 5030 ㎍/㎖ 및 365,000 ㎍.hr/㎖이었다. ADA 발생률은 30 ㎎/㎏ 군에서의 한 마리 동물에서 노출을 감소시켰다.
별도 연구에서, 사이토카인 방출을 50, 100, 500 및 1000 ㎍/㎖의 373.A로 인간 전혈의 24-시간 자극 후 시험관내 가용성 검정 포맷으로 평가하였다. 혈액 샘플을 10명의 건강한 공여체로부터 수집하였다. 각각의 샘플에 대해, 음성(전혈 및 배지 함유 전혈) 및 양성(항-인간 CD3) 대조군을 포함시켰다. IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IFNγ, 및 TNFα에 대해 Luminex 멀티플렉스 방법을 사용하여 사이토카인 수준을 측정하였다. 완충액 대조군으로 수득된 결과는 음성 대조군(혈액 단독)으로 수득된 결과와 유사하였고 희석제(0.5% 덱스트로스)로는 사이토카인 방출의 감소 또는 증가 경향이 주지되지 않았다. 모든 공여체에 있어서, 모든 사이토카인에 대해 항-CD3 양성 대조군으로의 사이토카인 방출 유도가 존재하여, 자극이 적절하며 모든 샘플에서 사이토카인 방출이 유도될 수 있음을 시사하였다. 373.A로의 자극 후 수득된 사이토카인 수준은 음성 대조군에서 측정된 수준과 유사하였다. 결론적으로, 373.A로의 인간 전혈의 시험관내 자극은 1000 ㎍/㎖만큼 높은 농도에서 사이토카인 방출을 유도하지 않았다.
실시예 7: 진행성 악성 종양을 가진 환자에서 단일 제제로 및 BAP049-클론-E 및/또는 PBF509와의 조합으로 항-CD73 항체 373.A의 I/Ib상 연구
지난 십년 동안, 상이한 면역 체크포인트(예컨대 PD-1, PD-L1 및 CTLA-4)를 표적으로 하는 면역치료법이 여러 암 적응증에서 유효성을 나타내었다. 그러나, 일부 환자가 체크포인트 차단에 대해 객관적이고 장기 지속되는 반응을 달성한 반면, 대부분의 환자는 중등도 임상 이익을 나타내거나 이를 나타내지 않아, 종양이 면역 회피를 달성하기 위한 대안적 면역억제 기전을 사용함을 시사한다(Allard et al., Clin Cancer Res. 2013; 19(20):5626-35; Vesely et al., Annu Rev Immunol 2011; 29:235-271). 따라서, 여러 면역 억제 경로의 동시 차단이 더 다수의 환자에서 임상적으로 의미있는 반응을 유도하기 위해 요구될 수 있다.
지난 수 년에 걸쳐, 아데노신 생성 및 신호전달이 암 치료에서 잠재적 치료 표적으로 도출되었다. 아데노신은 세포독성 항-종양 면역 반응을 감소시키고, 면역 억제 세포의 증식 및 분극화를 증강시킴으로써, 그리고 신혈관형성을 증가시킴으로써 면역억제 종양 미세환경을 생성한다(Young et al., Cancer Discovery 2014; 4(8):879-88). 전임상 데이터는 CD73 차단이 원발성 종양 성장을 유의미하게 지연하고 면역-적격 동계 마우스 모델에서 폐 전이의 발생을 억제할 수 있음을 실증한다(Stagg et al 2010). 숙주에서 A2aR의 유전적 결실이 대조군 야생형 마우스에서 나타난 거부 없이 A2aR 결핍 마우스에서 확립된 면역원성 종양의 거부를 일으킴이 관찰되었다(Ohta et al., PNAS 2006; 103(35):13132-37).
진행성 악성 종양을 가진 환자에서 단일 제제로 및 A2aAR 길항제 PBF509 및/또는 항-PD-1 항체 BAP049-클론-E와의 조합으로 항-CD73 항체 373.A의 안전성, 관용성, 예비 항-종양 활성, 약동역학(PK) 및 약력학(PD)을 평가하기 위해 I/Ib상, 공개-표지, 다기관 연구를 설계하였다. 일차 목표는 단일 제제로서 및 PBF509 및/또는 BAP049-클론-E와의 조합으로 373.A에 대한 안전성 및 관용성을 특성규명하고, 이에 대한 권장 용량(RD)을 결정하는 것이다. 이차 목표는 단일 제제로서 및 PBF509 및/또는 BAP049-클론-E와의 조합으로 373.A의 예비 항-종양 활성 및 PK를 평가하고, 373.A 및 BAP049-클론-E의 면역원성을 평가하고, 치료 후 종양에서 면역 침윤의 변화, 예컨대 종양 침윤 림프구(TIL), 종양 연관 대식구(TAM), CD8+ T-세포, 및 PDL-1 발현의 기준선으로부터의 변화를 특성규명하는 것이다.
BAP049-클론-E는 PD-L1 및 PD-L2의 PD-1에 대한 결합을 차단하는 고-친화도, 리간드-차단, 인간화 항-PD-1(programmed death-1) IgG4 항체이다. BAP049-클론-E는 진행성 악성 종양에서의 I/II상 연구에서 평가되고 있다. 새로운 비-잔틴계 화합물인 PBF509는 강력한 경구 아데노신 A2aAR 길항제이다. BAP049-클론-E의 서열을 표 5에 개시한다.
2개의 진행 중인 I/Ib상 및 II상 연구는 각각 진행성 비-소세포 폐암(NSCLC) 및 고형 종양 및 비-호지킨 림프종을 가진 환자에서 단일 제제로서 및/또는 BAP049-클론-E와의 조합으로 PBF509를 평가한다.
상기 I/Ib 연구에서는 아데노신-매개 면역 회피를 시사하는, 중등도 내지 고 CD73 발현이 더 불량한 결과와 연관된 적응증에서 표준 치료법에 비관용성이거나 진행된 진행성 악성 종양을 가진 성인 환자가 초기 등록하게 될 것이다(Wu et al., Journal of Surgical Oncology 2012, 106(2): 130-137; Gaudreau et al., Oncoimmunology; 2016, 5(5): e1127496; Inoue et al., Oncotarget.; 2017, 8(5):8738-8751). 이들 적응증에는 비-소세포 폐암(NSCLC), 삼중 음성 유방암(TNBC), 췌장암(PDAC), 신장 세포 암종(RCC), 난소암, 및 미세-위정 안정형(MSS) 결장직장암이 포함되지만, 추가 적응증이 도출되는 임상 데이터(예컨대 유효성 데이터 또는 입증된 경로 활성화)에 기반하여 등록될 수 있다.
연구는 2개 부분으로 구성된다: (1) 단일 제제 373.A, 이중 조합 373.A/PBF509 및 373.A/BAP049-클론-E, 또는 삼중 조합 373.A/PBF509/BAP049-클론-E에 대한 용량 증량 부분으로, 이는 각각의 치료에 대한 권장 용량(RD)의 선언으로 이어지며, (2) 환자가 단일 제제, 이중 조합, 및 삼중 조합에 대한 RD로 치료받을 용량 확대 부분. 증량 부분에는 진행성 NSCLC, TNBC, PDAC, RCC, 난소암, 및 결장직장암(MSS)을 가진 환자가 등록하게 될 것이며; 사전 치료 횟수에 대한 제한은 없다. 확대 부분은 최대 3개의 사전 치료 라인을 수여받은 진행성 악성 종양을 가진 환자가 등록하게 될 것이다.
확대 부분에서, 각각의 적응증에서의 환자는 조합 치료군에 동일하게 무작위 배정될 것이다. 무작위 배정은 적응증 별로 수행될 것이며, 사전 PD-1/PD-L1 치료(미경험 또는 내성)에 의해 소정 적응증 내에서 추가 계층화될 것이다.
용량 및 요법 선택
373.A 단독치료법
2주마다(Q2W) 정맥내 투여되는 60 ㎎ 균일 용량 373.A의 시작 용량을 게잡이원숭이에서 관찰된 전임상 안전성, 관용성, 및 PK 데이터뿐만 아니라 CD73 결핍 환자의 공개된 사건 이력에 기반하여 선택하였다.
60 ㎎ 용량은 (1) 대략 20 hr의 90% 초과 CD8+ T-세포 CD73 점유도, (2) 대략 22 hr의 90% 초과 아데노신 억제, (3) 대략 17 hr의 90%초과 귀속 전체 CD73 점유도를 제공할 것으로 예측되므로, 최소 약리 활성 용량(mPAD)으로 간주된다.
게잡이원숭이 독성학 연구로부터의 TK 데이터 모델링, 생체외 CD8+ T 세포 CD73 점유도 데이터 및 아데노신 형성의 억제에 대한 시험관내 데이터에 기반하여, 1200 ㎎이상의 Q2W 용량이 투약 간격에 걸쳐 CD8+ T 세포에 대해 90% 초과 표적 점유도를 달성할 것으로 예측되며 600 ㎎ 이상의 Q2W 용량이 아데노신 생산의 90% 초과 억제를 달성할 것으로 예측된다.
373.A의 용량은 확대에 대한 최대 관용 용량(MTD) 또는 권장 용량(RD)이 확인될 때까지, 과용량 제어(EWOC) 기준과 커플링된 베이시안 로지스틱 회귀 모델(BLRM)에 의해 가이드되어, 순차적 코호트에서 증량될 것이다. 전임상 데이터 및 모델링은 큰 항원 싱크가 존재할 수 있고 고용량(예컨대 ≥1200 ㎎ Q2W)이 용량 간격에 걸쳐 연속 표적 점유도를 달성하기 위해 필요할 수 있음을 제시한다. 용량 증량은 일차적으로 Q2W 요법으로 수행될 것이다. 그러나, 상기 요법이 투약 간격 내 신속한 373.A 제거 및 표적 포화의 부재를 나타내는 경우, 보다 빈번한 QW 요법을 평가할 수 있다. 반면에, Q4W 요법이 투약 간격 내에서 신속한 제거를 갖지 않을 것으로 예측되는 경우, Q4W 요법을 대신 탐색할 수 있다.
373.A/PBF509 조합
373.A/PBF509 이중 조합에 대한 최대 시작 용량은 200 ㎎ Q2W 373.A 및 80 ㎎ BID PBF509일 것이다.
200 ㎎ Q2W 373.A는 CD8+ T 세포 상에서 90% 초과 표적 점유도를 약 2.3일 달성할 것으로 예측되는 저용량 373.A이다. 200 ㎎ Q2W 373.A 용량은 투약 간격에 걸쳐 90% 초과 CD8+ T 세포 표적 점유도를 달성할 것으로 예상되는 1200 ㎎ Q2W 용량의 16%이다.
PBF509는 진행성/전이성 NSCLC에서 안전성 문제를 갖지 않으며(640 ㎎ BID 용량에서 평가 가능한 5명의 환자 중 DLT는 단지 1건) 최대 640 ㎎ BID까지 단일 제제로 평가되었다. 동일한 연구에서, PBF509는 80 ㎎ BID부터 480 ㎎ BID까지의 범위에서 단일 제제 활성을 나타내었고, 총 18명의 투여 환자에서 2명은 부분 반응(PR)을 그리고 6명은 안정한 질환(SD)을 가졌다.
과용량 제어(EWOC) 원칙 기준과 커플링된 베이시안 로지스틱 회귀 모델링(BLRM)에 의해 가이드되어, 조합에서의 각각의 약물의 적절한 용량을 결정하기 위해 373.A 및 PBF509의 용량-증량 접근을 수행하게 될 것이다.
373.A/BAP049-클론-E 조합
373.A/BAP049-클론-E 이중 조합에 대한 최대 시작 용량은 200 ㎎ Q2W 373.A 및 400 ㎎ Q4W PBF509-클론-E일 것이다.
200 ㎎ Q2W 373.A에 대한 논리는 상술하였다. 200 ㎎ Q2W 373.A는 400 ㎎ Q4W인 BAP049-클론-E에 대한 RD와 조합될 것이며, 이는 안전하고 유효한 것으로 나타났다.
373.A 용량 수준은 과용량 제어(EWOC) 원칙 기준과 커플링된 베이시안 로지스틱 회귀 모델링(BLRM)에 의해 가이드되어, 고정 용량의 BAP049-클론-E와 함께 순차적으로 증량될 것이다.
373.A/BAP049-클론-E/PBF509 조합
373.A/BAP049-클론-E/PBF509 삼중 조합에 대한 최대 시작 용량은 200 ㎎ Q2W 373.A, 400 ㎎ Q4W PBF509-클론-E 및 80 mg BID PBF509일 것이다.
PBF509는 유효성에 있어서 조합 활성: 총 10명의 환자 중 2명의 PR 및 6명의 SD를 가지며, 400 ㎎ Q4W BAP049-클론-E와의 조합으로 최대 160 ㎎ BID까지 안전하게 투여되었다(평가 가능한 6명의 환자 중 DLT는 단지 1건). 160 ㎎ BID PBF509 및 400 ㎎ Q4W BAP049-클론-E 용량은 현재 Ph2 연구에서 사용되고 있다.
과용량 제어(EWOC) 기준과 커플링된 베이시안 로지스틱 회귀 모델(BLRM)에 의해 가이드되어, 삼중 조합에서 373.A 및 PBF509의 적절한 용량을 결정하기 위해 고정 용량의 BAP049-클론-E와 함께 373.A/BAP049-클론-E/PBF509에 대한 용량-증량 접근을 수행하게 될 것이다.
항체 373.A(주입 용액을 위한 100 ㎎ 분말)는 1 hr 주입으로(임상적으로 시사되는 경우 최대 2시간) 정맥내 투여할 것이다. BAP049-클론-E(주입 용액을 위한 100 ㎎ 분말)는 30분 주입으로(임상적으로 시사되는 경우 최대 2시간) 정맥내 투여할 것이다. 조합으로 제공되는 경우, 373.A 및 BAP049-클론-E는 각각의 주입을 위해 별도 주입 물질(백, 라인, 필터)을 사용하여 동일한 날에 투여하게 된다. 두 주입 모두에 대해 동일한 접근 부위를 사용할 수 있다. 373.A를 먼저 주입한 후 30분 휴식에 이어 BAP049-클론-E를 주입하게 된다. PBF509(경구 사용을 위한 40 ㎎ 및/또는 80 ㎎ 및/또는 160 ㎎ 캡슐)는 연속해서 1일 2회(BID) 경구로 섭취할 것이다. 373.A 및/또는 BAP049-클론-E를 투여할 방문 시, PBF509의 용량을 먼저 섭취한 후 373.A를 주입하게 될 것이다. PBF509 투여 및 373.A 주입 간 휴식은 요구되지 않는다. 373.A 주입은 PBF509가 주어진 후 60분 이내에 가능한 한 빨리 시작해야 한다.
표 22~25는 상기 시험 동안 평가될 수 있는 시작 용량 및 용량 수준을 기재한다. 373.A 단일 제제 또는 BAP049-클론-E 및/또는 PBF509와 조합된 373.A로 치료받은 환자는 사이클 1의 1일차에 연구 치료를 시작할 것이다. 각각의 사이클은 28일로 구성될 것이다. 373.A Q2W는 사이클의 1일 및 15일차에 투여할 것이다. 373.A QW는 사이클의 1일, 8일, 15일, 및 22일차에 투여할 것이다. 373.A Q4W는 사이클의 1일차에 투여할 것이다. BAP049-클론-E Q4W는 사이클의 1일차에 투여할 것이다. PBF509 BID는 사이클에서 매일마다 섭취할 것이다.
| 용량 수준 | 제안된 투여 요법* | 이전 용량으로부터의 증분 |
| -2** | 6 ㎎ Q2W | -233% |
| -1** | 20 ㎎ Q2W | -200% |
| 1 | 60 ㎎ Q2W | (개시 용량) |
| 2 | 200 ㎎ Q2W | 233% |
| 3 | 600 ㎎ Q2W | 200% |
| 4 | 1200 ㎎ Q2W | 100% |
| 5 | 2400 ㎎ Q2W | 100% |
| 6 | 3600 ㎎ Q2W | 50% |
| * 연구 코호트의 경과 동안 첨가될 추가 및/또는 중간 용량 수준에 있어서 안전성, PK 또는 PD를 더 잘 이해하기 위해 MTD 미만의 임의의 용량 수준으로 첨가될 수 있다. ** 용량 수준-1 및 -2는 시작 용량 수준에서 용량 감소를 필요로 하는 환자에 대한 치료 용량을 나타낸다. 본 연구에 있어서 용량 수준-2 미만의 용량 감소는 허용되지 않는다. |
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| 용량 수준 |
제안된 용량
373.A* |
이전 용량으로부터의 증분
373.A |
제안된 용량
PBF509* |
이전 용량으로부터의 증분
PBF509 |
| -2** | 20 ㎎ Q2W | -200% | 40 ㎎ BID | 0% |
| -1** | 60 ㎎ Q2W | -233% | 40 ㎎ BID | -100% |
| 1 | 200 ㎎ Q2W | (시작 용량) | 80 ㎎ BID | (시작 용량) |
| 2 | 200 ㎎ Q2W | 0% | 160 ㎎ BID | 100% |
| 3 | 600 ㎎ Q2W | 200% | 160 ㎎ BID | 0% |
| 4 | 1200 ㎎ Q2W | 100% | 160 ㎎ BID | 0% |
| 5 | 2400 ㎎ Q2W | 100% | 160 ㎎ BID | 0% |
| 6 | 2400 ㎎ Q2W | 100% | 320 ㎎ BID | 100% |
| 7 | 2400 ㎎ Q2W | 480 ㎎ BID | ||
| 8 | 2400 ㎎ Q2W | 620 ㎎ BID | ||
| 9 | 3600 ㎎ Q2W | 320 ㎎ BID | ||
| 10 | 3600 ㎎ Q2W | 480 ㎎ BID | ||
| 11 | 3600 ㎎ Q2W | 620 ㎎ BID | ||
| * 연구 코호트의 경과 동안 첨가될 추가 및/또는 중간 용량 수준에 있어서 안전성, PK 또는 PD를 더 잘 이해하기 위해 MTD 미만의 임의의 용량 수준으로 첨가될 수 있다. ** 용량 수준-1 및 -2는 시작 용량 수준에서 용량 감소를 필요로 하는 환자에 대한 치료 용량을 나타낸다. 본 연구에 있어서 용량 수준-2 미만의 용량 감소는 허용되지 않는다. |
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| 용량 수준 |
제안된 용량
373.A* |
이전 용량으로부터의 증분
373.A |
제안된 용량
BAP049-클론-E |
이전 용량으로부터의 증분
BAP049-클론-E |
| -2** | 20 ㎎ Q2W | -200% | 400 ㎎ Q4w | 0% |
| -1** | 60 ㎎ Q2W | -233% | 400 ㎎ Q4w | 0% |
| 1 | 200 ㎎ Q2W | (시작 용량) | 400 ㎎ Q4w | (시작 용량) |
| 2 | 600 ㎎ Q2W | 200% | 400 ㎎ Q4w | 0% |
| 3 | 1200 ㎎ Q2W | 100% | 400 ㎎ Q4w | 0% |
| 4 | 2400 ㎎ Q2W | 100% | 400 ㎎ Q4w | 0% |
| 5 | 3600 ㎎ Q2W | 50% | 400 ㎎ Q4W | 0% |
| * 연구 코호트의 경과 동안 첨가될 추가 및/또는 중간 용량 수준에 있어서 안전성, PK 또는 PD를 더 잘 이해하기 위해 MTD 미만의 임의의 용량 수준으로 첨가될 수 있다. ** 용량 수준-1 및 -2는 시작 용량 수준에서 용량 감소를 필요로 하는 환자에 대한 치료 용량을 나타낸다. 본 연구에 있어서 용량 수준-2 미만의 용량 감소는 허용되지 않는다. |
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| 용량 수준 |
제안된 용량
373.A* |
이전 용량으로부터의 증분
373.A |
제안된 용량
BAP049-클론-E |
이전 용량으로부터의 증분
BAP049-클론-E |
제안된 용량
PBF509* |
이전 용량으로부터의 증분
PBF509 |
| -2** | 20 ㎎ Q2W | -200% | 400 ㎎ Q4W | 0% | 40 ㎎ BID | 0% |
| -1** | 60 ㎎ Q2W | -233% | 400 ㎎ Q4W | 0% | 40 ㎎ BID | -100% |
| 1 | 200 ㎎ Q2W | (개시 용량) | 400 ㎎ Q4W | (개시 용량) | 80 ㎎ BID | (개시 용량) |
| 2 | 200 ㎎ Q2W | 0% | 400 ㎎ Q4W | 0% | 160 ㎎ BID | 100% |
| 3 | 600 ㎎ Q2W | 200% | 400 ㎎ Q4W | 0% | 160 ㎎ BID | 0% |
| 4 | 1200 ㎎ Q2W | 100% | 400 ㎎ Q4W | 0% | 160 ㎎ BID | 0% |
| 5 | 2400 ㎎ Q2W | 100% | 400 ㎎ Q4W | 0% | 160 ㎎ BID | 0% |
| 6 | 2400 ㎎ Q2W | 400 ㎎ Q4W | 320 ㎎ BID | |||
| 7 | 2400 ㎎ Q2W | 400 ㎎ Q4W | 480 ㎎ BID | |||
| 8 | 2400 ㎎ Q2W | 400 ㎎ Q4W | 620 ㎎ BID | |||
| 9 | 3600 ㎎ Q2W | 400 ㎎ Q4W | 320 ㎎ BID | |||
| 10 | 3600 ㎎ Q2W | 400 ㎎ Q4W | 480 ㎎ BID | |||
| 11 | 3600 ㎎ Q2W | 400 ㎎ Q4W | 620 ㎎ BID | |||
| * 연구 코호트의 경과 동안 첨가될 추가 및/또는 중간 용량 수준에 있어서 안전성, PK 또는 PD를 더 잘 이해하기 위해 MTD 미만의 임의의 용량 수준으로 첨가될 수 있다. ** 용량 수준-1 및 -2는 시작 용량 수준에서 용량 감소를 필요로 하는 환자에 대한 치료 용량을 나타낸다. 본 연구에 있어서 용량 수준-2 미만의 용량 감소는 허용되지 않는다. |
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실시예 8. 결정 구조 분석
클로닝
350.A2 항체 중쇄의 코어 힌지 영역 상의 2개의 프롤린 잔기 사이의 정지 코돈을 조작하여 350.A2의 Fab 단편을 생성하였다. 350.A2 Fab는 SEQ ID NO: 331의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. his-태그를 갖는 CD73 ECD(SEQ ID NO: 171)를 pRS5a 벡터 내로 클로닝하였다.
발현 및 정제
Expi293F 세포를 1:1의 350.A2 대 CD73 ECD 비로 전달감염시키고 전달감염 5일 후 세포를 2000 rpm에서 펠렛화하였다. 상기 시간 동안, Fab:CD73 복합체가 상청액 내로 분비되었다. 상청액을 0.2 ㎛ SteriFlip 필터를 통해 여과하였다. 펠렛화된 세포 파편을 폐기하였다. Fab-ECD 복합체를 단백질 L 칼럼에 이어 Mono Q 칼럼을 사용하여 정제하였다. MonoQ 칼럼으로부터 용출 후, 복합체(플로우-스루에 포획됨)를 단백질 L 칼럼을 사용하여 재-정제하였다. 정제된 샘플을 10 mM 트리스, pH 7.5, 100 mM NaCl에 대해 투석하고 순도에 대해 SEC-MALS에 의해 분석하였다. 이후 9 ㎎/㎖로 농축하였다.
결정화, 냉동보존 및 데이터 수집
350.A2 Fab-CD73 복합체를 현적 방법을 사용하여 결정화하였다. 결정화 트레이의 설정 전에, 정제된 복합체를 10분 동안 14,000 rpm으로 회전시켜 응집된 단백질 및 파편을 제거하였다. 이후, 9 ㎎/㎖의 복합체 1.0 ㎕를 0.2 M Li2SO4, 1.2 M NaH2PO4, 0.8 M K2HPO4, 0.1 M 글리신으로 구성되는 1.0 ㎕의 단백질 침전제(pH 10.5)와 혼합한 후, 300 ㎕의 단백질 침전제 웰 상에 현탁하였다. 결정을 대략 3~4일 성장시켰다. 결정을 수확한 후, 25%(v:v)의 글리세롤과 조합된 단백질 침전제 용액을 사용하여 냉동보존하였다. X-선 회절 데이터를 Advanced Light Source, 빔라인 5.0.1에서 수집하였다. 회절 데이터는 대략 2.85옹스트롬까지 사용 가능하였다.
구조 해석 및 정련
350.A2의 구조를 MOE 모델링 스위트를 사용하여 템플릿으로 AL-57(RCSB 접근 코드 3HI5)의 Fab 단편을 사용해서 모델링하였다. 프로그램 PHASER 및 글리코실화 인간 CD73의 이량체 구조(RCSB 4H1S) 그리고 검색 모델로서 Fab 상동성 모델을 사용해서 공동-구조를 해석하였다. 간략하게, 인간 CD73의 이량체 구조를 제1 검색 모델로 사용하여, 비대칭 단위에서 인간 CD73의 2개의 이량체 위치를 배치하였다. 상기 최초 구조를 Phenix-Refine을 사용하여 정련하였다. 이후, 중쇄 및 경쇄의 상동성 모델을 별도의 검색 모델로 사용함으로써, 인간 CD73의 2개의 이량체에 관해 2개의 Fab의 위치를 배치하였다. 완성된 구조를 정련하여 다회 정련 및 실제 공간 재구축에 걸쳐 수렴시켰다. 최종 R-인자 및 자유-R 인자는 각각 22.78% 및 27.12%였다. 전자 밀도 맵은 각각의 CD73 단량체가 아스파라긴-311 상에서 글리코실화됨을 드러낸다. 그러나, 상기 글리코실화는 이종성이며 이에 따라 글리코실화 이벤트의 정확한 화학적 성질을 결정할 수 없다. 이로 인해, 글리코실화는 구조 모델에 포함되지 않는다.
350.A2 Fab-CD73 공동-결정 구조는 항체와 CD73의 상호작용을 드러낸다. 이들 상호작용은 직접적 엔탈피 상호작용, 예컨대 항체 및 CD73 간 형태 상보성에 의해 유도되는 수소-결합 또는 정전기적 상호작용, 및 반 데르 발스 및 소수성 상호작용으로 구분될 수 있다.
공동-결정 구조에 의해 확인되는 핵심 엔탈피 및 VDW/소수성 상호작용은 하기와 같다. 하기 상호작용은 Fab 중쇄 및 CD73 간에 일어난다. Fab 중쇄 잔기는 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되며 도 26c 및 26d에서 강조된다(굵은 글씨, 이탤릭체, 한 줄 밑줄친 부분). CD73 잔기는 SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링되며 도 26a 및 26b에서 강조된다(굵은 글씨, 이탤릭체, 한 줄 밑줄친 부분).
Fab 중쇄의 R54는 CD73에서 Y110 및 K136의 골격 카보닐과 정전기적 상호작용을 위해 배치된다.
· Fab 중쇄의 R31은 CD73의 L132 및 L157의 골격 카보닐과 정전기적 상호작용을 위해 배치된다.
· Fab 중쇄의 S99 골격 카보닐, R31 골격 카보닐, 및 E95 측쇄는 CD73의 K162 측쇄와의 정전기적 상호작용을 위해 배치된다.
· Fab 중쇄의 E98 측쇄는 CD73에서 S155의 측쇄와의 수소-결합에 대해 배치된다.
· Fab 중쇄의 아미노산 33, 50, 52, 56, 97, 98, 100, 및 100a 및 CD73의 아미노산 155~170 간 형태 상보성 및 반 데르 발스 상호작용.
· Fab 중쇄의 아미노산 30~31 및 CD73의 아미노산 136~138 간 형태 상보성 및 반 데르 발스 상호작용.
하기 상호작용은 Fab 경쇄 및 CD73 간에 일어난다. Fab 경쇄 잔기는 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되며 도 26g 및 26h에서 강조된다(굵은 글씨, 이탤릭체, 한 줄 밑줄친 부분). CD73 잔기는 SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링되며 도 26e 및 26f에서 강조된다(굵은 글씨, 이탤릭체, 한 줄 밑줄친 부분).
· Fab 경쇄의 W32 측쇄는 CD73의 T209 측쇄와의 수소-결합에 대해 배치된다.
· Fab 경쇄의 아미노산 30 및 32 그리고 CD73의 아미노산 209~210 간 형태 상보성 및 반 데르 발스 상호작용.
실시예 9. 일렬 질량 태그(TMT) 동위원소 표지화를 사용하는 에피토프 맵핑
TMT 동위원소 코딩 시약을 사용하는 항체 비교는 이론적으로 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[John D. et al., Analytical Chemistry 2015 87(15), 7540-7544]에 기재된 바와 같이 수행하였다.
방법
TMT 표지화
DPBS 중 항체는 하기 농도를 가졌고 추가 가공 없이 사용하였다: 374(1.37 ㎎/㎖), 377.B(2.25 ㎎/㎖), 379.B(2.82 ㎎/㎖), 373(1 ㎎/㎖), 및 350(1 ㎎/㎖). CD73(R&D Systems, Cat# 5795-EN)을 100 mM 트리에틸암모늄 바이카보네이트 완충액(TEAB)(pH 8)으로 완충액을 교환하고 5 ㎎/㎖로 농축하여 10 kDa 분자량 컷오프 마이크로-농축장치(Millipore Amicon Ultra)를 사용해서 TMT 표지화를 위해 수신된 물질 및 조건 샘플에서 자유 아민을 제거하였다. 100 mM TEAB(pH 8) 완충액 중 실온에서 30분 동안의 평형에서 CD73에 대해 대략 2 μM 농도로 10 ㎍의 CD73과 12.8 ㎍의 mAb를 조합하여(등노르말량 또는 2:1 몰비의 CD73:mAb 또는 결합 부위 등가물 기준 1:1) 항원/항체 복합체(CD73/항-CD73 mAb 복합체)를 제조하였다. 5 ㎕의 35 mM TMT 시약의 첨가에 의해 표지화를 수행하였다. CD73 단독 대조군을 유사한 방식으로 표지화를 위해 제조하였다. 표지화 시간은 각각 30초 및 300초였고, 이후 50 ㎕의 5% 하이드록실아민 용액의 첨가에 의해 표지화 반응을 켄칭하였다. 모든 반응을 2회씩 제조하였다.
소화
샘플을 회전-농축장치에서 하이드록실아민 켄칭 15분 후 조합하고 총 부피를 약 30 ㎕로 감소시켰다. 여기에는 PNG아제 F로의 탈글리코실화 및 표준 방법에 의한 환원/변성 SDS PAGE 분리가 뒤따랐다.
CD73을 함유하는 밴드를 겔-내 소화를 위해 겔로부터 절제하였다. 겔 가공은 탈염, 환원, 알킬화, 및 탈수에 대한 표준 절차를 따랐다. 엘라스타제 소화 전 컨디셔닝을 위해, 탈수 겔 절편을 50 mM 트리스-완충액(pH 8)으로 재수화한 반면, 펩신 소화를 위해서는, 1% 포름산을 마지막 재수화 단계에서 사용한 후 진공 중에 탈수를 완료하였다.
50 mM 트리스(pH 8) 중 25 ㎕의 12.5 ng/㎕ 엘라스타제의 첨가에 의해 얼음 상에서 1 hr 동안 엘라스타제 소화 샘플을 재수화하였다. 1% 포름산 중 25 ㎕의 10 ng/㎕ 펩신의 첨가에 의해 얼음 상에서 1 hr 동안 펩신 소화 샘플을 재수화하였다.
효소로의 재수화 후, 과량의 효소 용액을 폐기하고, 50 ㎕의 각각의 소화 완충액을 첨가한 뒤 37℃에서 4 hr 동안 소화시켰다. 소화 후, 펩타이드 회수는 다시 표준 겔-내 소화 방법을 따랐다.
LCMSMS
Easy-nLC 1200 크로마토그래피 시스템(Thermo Scientific, Waltham, MA)에 커플링된 Orbitrap Lumos 질량 분광측정계(Thermo Scientific, Waltham, MA)를 사용하여 LCMSMS를 수행하였다. 분리 칼럼은 15 ㎝의 ReproSil-Pur 120 C18 AQ 3 ㎛(catalog# r13.aq)로 패킹된 풀링 팁을 가진 75 ㎛ 모세관이었다. 용출 완충액 A = 0.1% 포름산수 및 B = 80%-MCN 중 0.1% 포름산을 사용하여 500 nL/분의 유속으로 0~35% B 120분, 35~63% B 30분, 63~100% B 5분, 100% B 5분 동안 유지, 100~0% B 2분, 0% B 2분 동안 유지의 분절화 구배를 사용해서 단백분해 단편을 용출하였다.
데이터 획득 방법은 MSMS 검출 포함 TMT 실험을 위한 제조업체의 디폴트 방법 파라미터를 사용하였다.
데이터 감소 및 분석
엘라스타제 및 펩신 미가공 파일을 .mgf 피크 목록으로 전환 및 병합하기 위해 MASCOT Daemon(MatrixScienc, UK) 및 ExtractMSn(Thermo Scientific, Waltham, MA)을 사용하는 MASCOT 2.5.1(MatrixScience, UK)을 사용하여 미가공 데이터를 CD73 단백질 서열에 대해 검색하였다. 정량을 위해 MASCOT 내에 구축된 디폴트 TMT10plex 방법을 사용하였다. TMT 리포터 이온 세기를 포함하는 검색 결과를 .csv로 내보내고 추가 정련/큐레이션하여 특이값(outlier)을 제거한 후 Microsoft Excel을 사용하여 일차 서열의 주어진 라이신 잔기에 대해 펩타이드 분광 매치(PSM)에 걸친 세기 가중 리포터 이온 세기 평균을 계산하였다. 단일 라이신 잔기를 함유하는 펩타이드의 PSM만 분석에 사용하여 표지화 부위에서의 모호성을 배제하였다.
결과
일차 서열의 관찰 가능한 라이신 잔기를 커버하는 세기 가중 CD73 정상화 리포터 이온 세기 비를 CD73/항-CD73 mAb 복합체 및 CD73의 비(정상화 정의에 따라 1) 간 차이로 도시하였다. 상기 방식의 비 도시는 복합체 형성 결과 일어나는 표지화 비율 변화의 직접적 평가를 허용한다. 음의 차이는 항체/항원 복합체에서 감소된 표지화를 시사하며, HDX 데이터에 대해서도 유사하게 보호로 해석된다. 가장 강력한 보호 효과는 항체에 의한 시약으로부터의 항원의 단백질 표면의 차폐를 반영하는 것으로 예측된다. 단백질-단백질 계면에서의 직접적 차폐에 더하여, 다른 곳에서의 변화가 전체로서의 단백질 폴딩으로 예상되지 않는 것이 아니며 전체적으로 입체형태 앙상블이 복합체 형성에 의해 교란될 수 있다. 복잡성에도 불구하고, 이는 절대적 척도에서 분자적 이벤트의 해석을 촉진한다. 가능하게는 복합체 형성 시 유사한 전반적 효과(표지화 프로필)를 나타내는 항체가 유사한 에피토프를 가지며 유사한 분자 기전에 의해 이의 효과기 기능을 발휘할 것이다. 본 실시예에 나타낸 모든 잔기는 SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링된다.
도 27a 및 27b는 30초의 표지화에서 관찰된 바와 같이 CD73의 일차 서열에서 35개 라이신 중 29개에 대한 비의 차이를 나타낸다. 라이신 K162, K206 및 K214에서의 보호(도 27a)는 373의 에피토프의 사전 HDX 해석과 잘 연관된다(실시예 2). 구체적으로, HDX 연구는 K162를 포괄하는 잔기 158~172(YLPYKVLPVGDEVVG, SEQ ID NO: 108, A-루프); 및 K206 및 K214를 포괄하는 잔기 206~215(KLKTLNVNKI, SEQ ID NO: 109, B-루프)를 373의 에피토프의 일부로 할당하였다. 라이신 K285 및 K291(도 27b)에서의 보호는 잔기 300 주변 영역에서의 사전 HDX 데이터(도 14 및 실시예 2)에서 관찰되는 소규모 보호와 함께 일치한다. K262 및 K274는 에피토프(K162, K206, 및 K214)에 대해 N-말단 도메인의 반대쪽에 배치되며 이들 두 잔기에서 표지화의 증가(도 27a)는 mAb 관여의 결과로 그 영역에서의 "탈안정화"를 반영할 수 있다. K136은 K162와 공간적으로 가깝지만, 이량체의 중심쪽으로 더 배치되어 있다. 항체 374, 377, 379, 및 373에 대한 K136에서의 보호(도 27a)는 실시예 2에서 373에 대해 기재된 이좌 결합 방식과 일치한다. 상기 데이터는 항체 374, 377, 379, 및 373이 매우 동종성 그룹을 형성할 수 있음을 제시한다. K341은 N/C-말단 도메인 계면에 배치되며 이량체 계면과 가깝다.
도 28a 및 28b는 300초의 표지화에서 관찰된 바와 같이 CD73의 일차 서열에서 35개 라이신 중 29개에 대한 비의 차이를 나타낸다. K162에서의 보호가 mAb 374, 377, 379, 및 373에서 더 이상 관찰 가능하지 않은 반면, 350에 대해서는 보호가 여전히 강력하다. 대조적으로, K206 및 K214에서의 보호는 변화하지 않는다. 이의 공간-시간 표지화 패턴에 의해 평가된 바와 같이, 이는 항체 374, 377, 379, 및 373의 고도 동종성 성질의 추가 증거를 제공한다.
특히, 모든 이들 항체에 있어서, K206에서의 보호는 K214에서의 보호와 필적한다(도 27a 및 28a).
참조로의 포함
본원에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 기탁 번호는 마치 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타낸 것처럼 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
균등물
본 발명의 구체적 구현예가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이고 제한적이지 않다. 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토 시 본 발명의 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 이의 균등물의 전체 범위 및 명세서와 함께 청구항을 참조하여 이러한 변형과 함께 결정되어야 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> NOVARTIS AG
SURFACE ONCOLOGY, INC.
<120> ANTIBODY MOLECULES TO CD73 AND USES THEREOF
<130> N2067-7123WO
<140>
<141>
<150> 62/636,510
<151> 2018-02-28
<150> 62/523,481
<151> 2017-06-22
<160> 922
<170> PatentIn version 3.5
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Tyr Ile Tyr Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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Gly Arg Tyr Trp Ser
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Ala Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Gly Arg
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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caagtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtcaagc cctccgagac actgtccctg 60
acctgcaccg tgtccggcgg ctccatctcc ggccggtact ggtcttggat ccggcagcct 120
cccggcaagg gcctggaatg gatcggctac atctacggca ccggctccac caactacaac 180
cccagcctga agtccagagt gaccatctcc gtggacacct ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgtcct ccgtgaccgc cgctgacacc gccgtgtact actgcgccag agagtcccag 300
gaatcccctt acaacaattg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360
tct 363
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<211> 448
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preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Gly Arg
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 13
<211> 1344
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polynucleotide"
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<221> Variation
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<221> misc_feature
<222> (1)..(1344)
<223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no
preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
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caagtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtcaagc cctccgagac actgtccctg 60
acctgcaccg tgtccggcgg ctccatctcc ggccggtact ggtcttggat ccggcagcct 120
cccggcaagg gcctggaatg gatcggctac atctacggca ccggctccac caactacaac 180
cccagcctga agtccagagt gaccatctcc gtggacacct ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgtcct ccgtgaccgc cgctgacacc gccgtgtact actgcgccag agagtcccag 300
gaatcccctt acaacaattg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360
tctgcttcca ccaagggccc ctccgtgttc cctctggccc cttgctcccg gtccacctcc 420
gagtctaccg ccgctctggg ctgcctcgtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480
tcctggaact ctggcgccct gacctccggc gtgcacacct tccctgccgt gctgcagtcc 540
tccggcctgt actccctgtc cagcgtcgtg accgtgccct cctccagcct gggcaccaag 600
acctacacct gtaacgtgga ccacaagccc tccaacacca aagtggacaa gcgggtggaa 660
tctaagtacg gccctccctg ccctccttgc cctgcccctg agttcctggg cggaccttcc 720
gtgttcctgt tccctccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccctgaagtg 780
acctgcgtgg tggtggacgt gtcccaggaa gatcccgaag tccagttcaa ttggtacgtg 840
gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagtt caactccacc 900
taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac 960
aagtgcaaag tgtccaacaa gggcctgccc tccagcatcg aaaagaccat ctccaaggcc 1020
aagggccagc cccgcgagcc ccaagtgtac accctgcctc ccagccagga agagatgacc 1080
aagaatcaag tgtccctgac ttgtctggtc aagggcttct acccctccga tatcgccgtg 1140
gagtgggagt ccaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccacccctcc cgtgctggac 1200
tccgacggct ccttcttcct gtactctcgg ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcaggaa 1260
ggcaacgtct tctcctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag 1320
tccctgtccc tgtctctggg caag 1344
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Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
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<213> Artificial Sequence
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Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
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<213> Artificial Sequence
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Gln Gln Gly Asn Ser Phe Pro Arg Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Ser Phe Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 22
gacatccaga tgacccagag cccctcctcc gtgtccgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc gggcctccca gggcatctcc agctggctgg cctggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ctaagctgct gatctacgcc gcctccagcc tgcagtccgg cgtgccctcc 180
agattctccg gctctggctc cggcaccgac ttcaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag ggcaactcct tccctcggac cttcggcgga 300
ggcaccaaag tggaaatcaa g 321
<210> 23
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 23
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Ser Phe Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 24
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polynucleotide"
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gacatccaga tgacccagag cccctcctcc gtgtccgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc gggcctccca gggcatctcc agctggctgg cctggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ctaagctgct gatctacgcc gcctccagcc tgcagtccgg cgtgccctcc 180
agattctccg gctctggctc cggcaccgac ttcaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag ggcaactcct tccctcggac cttcggcgga 300
ggcaccaaag tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccaccc 360
tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgcc tccgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420
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gaatccgtca ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540
ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaaa gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600
ctgtccagcc ccgtgaccaa gtccttcaac cggggcgagt gc 642
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Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg Tyr Trp Ser
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Tyr Ile Tyr Gly Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg
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Tyr Gly Ser Gly Ser
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Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg Tyr
1 5
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<211> 7
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peptide"
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Ile Tyr Gly Ser Gly Ser Thr
1 5
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polypeptide"
<400> 31
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Gly Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> DNA
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polynucleotide"
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caagtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtcaagc cctccgagac actgtccctg 60
acctgcaccg tgtccggcgg ctctatcgag ggccggtact ggtcctggat ccggcagcct 120
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cccagcctga agtccagagt gaccatctcc gtggacacct ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgtcct ccgtgaccgc cgctgacacc gccgtgtact actgcgccag agagtcccag 300
gaatcccctt acaacaattg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360
tct 363
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<222> (1)..(448)
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preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 33
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Gly Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
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Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
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Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
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Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
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Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 34
<211> 1344
<212> DNA
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preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 34
caagtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtcaagc cctccgagac actgtccctg 60
acctgcaccg tgtccggcgg ctctatcgag ggccggtact ggtcctggat ccggcagcct 120
cctggcaagg gcctggaatg gatcggctac atctacggct ccggctccac caagtacaac 180
cccagcctga agtccagagt gaccatctcc gtggacacct ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgtcct ccgtgaccgc cgctgacacc gccgtgtact actgcgccag agagtcccag 300
gaatcccctt acaacaattg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360
tctgcctcca ccaagggccc ctccgtgttc cctctggccc cttgctcccg gtccacctcc 420
gagtctaccg ccgctctggg ctgcctcgtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480
tcctggaact ctggcgccct gacctccggc gtgcacacct tccctgccgt gctgcagtcc 540
tccggcctgt actccctgtc cagcgtcgtg accgtgccct cctccagcct gggcaccaag 600
acctacacct gtaacgtgga ccacaagccc tccaacacca aagtggacaa gcgggtggaa 660
tctaagtacg gccctccctg ccctccttgc cctgcccctg agttcctggg cggaccttcc 720
gtgttcctgt tccctccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccctgaagtg 780
acctgcgtgg tggtggacgt gtcccaggaa gatcccgaag tccagttcaa ttggtacgtg 840
gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagtt caactccacc 900
taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac 960
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aagggccagc cccgcgagcc ccaagtgtac accctgcctc ccagccagga agagatgacc 1080
aagaatcaag tgtccctgac ttgtctggtc aagggcttct acccctccga tatcgccgtg 1140
gagtgggagt ccaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccacccctcc cgtgctggac 1200
tccgacggct ccttcttcct gtactctcgg ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcaggaa 1260
ggcaacgtct tctcctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag 1320
tccctgtccc tgtctctggg caag 1344
<210> 35
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Gly Phe Thr Phe His Arg Tyr Ala Met Ser
1 5 10
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Ala Ile Ser Gly Ser Gly Met Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<400> 37
Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp Leu
1 5 10 15
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<211> 5
<212> PRT
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Arg Tyr Ala Met Ser
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<400> 39
Gly Phe Thr Phe His Arg Tyr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 40
Ser Gly Ser Gly Met Asn
1 5
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<400> 41
Gly Phe Thr Phe His Arg Tyr Ala
1 5
<210> 42
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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peptide"
<400> 42
Ile Ser Gly Ser Gly Met Asn Thr
1 5
<210> 43
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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peptide"
<400> 43
Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp
1 5 10 15
Leu
<210> 44
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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polypeptide"
<400> 44
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Arg Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Met Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp
100 105 110
Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 45
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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polynucleotide"
<400> 45
gaagtgcagc tgctggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60
tcttgcgccg cctccggctt caccttccac agatacgcca tgtcctgggt ccgacaggcc 120
cctggcaagg gcctggagtg ggtgtccgcc atctccggct ccggcatgaa cacctactac 180
gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300
ctgtacggct ccggctccta cctgtccgac ttcgacctgt ggggcagagg caccctggtc 360
accgtgtcct cc 372
<210> 46
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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polypeptide"
<220>
<221> VARIANT
<222> (451)..(451)
<223> /replace=" "
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(451)
<223> /note="Variant residues given in the sequence have no
preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 46
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Arg Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Met Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp
100 105 110
Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
130 135 140
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn
195 200 205
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser
210 215 220
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Gly Lys
450
<210> 47
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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polynucleotide"
<220>
<221> Variation
<222> (1351)..(1353)
<223> /replace=" "
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1353)
<223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no
preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 47
gaagtgcagc tgctggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60
tcttgcgccg cctccggctt caccttccac agatacgcca tgtcctgggt ccgacaggcc 120
cctggcaagg gcctggagtg ggtgtccgcc atctccggct ccggcatgaa cacctactac 180
gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300
ctgtacggct ccggctccta cctgtccgac ttcgacctgt ggggcagagg caccctggtc 360
accgtgtcct ccgcctccac aaagggcccc tccgtgttcc ctctggcccc ttgctcccgg 420
tccacctccg agtctaccgc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagccc 480
gtgaccgtgt cctggaactc tggcgccctg acctccggcg tgcacacctt ccctgccgtg 540
ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc agcgtcgtga ccgtgccctc ctccagcctg 600
ggcaccaaga cctacacctg taacgtggac cacaagccct ccaacaccaa agtggacaag 660
cgggtggaat ctaagtacgg ccctccctgc cctccttgcc ctgcccctga gttcctgggc 720
ggaccttccg tgttcctgtt ccctccaaag cccaaggaca ccctgatgat ctcccggacc 780
cctgaagtga cctgcgtggt ggtggacgtg tcccaggaag atcccgaagt ccagttcaat 840
tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggaacagttc 900
aactccacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960
aaagagtaca agtgcaaagt gtccaacaag ggcctgccct ccagcatcga aaagaccatc 1020
tccaaggcca agggccagcc ccgcgagccc caagtgtaca ccctgcctcc cagccaggaa 1080
gagatgacca agaatcaagt gtccctgact tgtctggtca agggcttcta cccctccgat 1140
atcgccgtgg agtgggagtc caacggccag cccgagaaca actacaagac cacccctccc 1200
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctg tactctcggc tgaccgtgga caagtcccgg 1260
tggcaggaag gcaacgtctt ctcctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320
acccagaagt ccctgtccct gtctctgggc aag 1353
<210> 48
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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peptide"
<400> 48
Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 49
<211> 7
<212> PRT
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<220>
<221> source
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peptide"
<400> 49
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
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<211> 9
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peptide"
<400> 50
Gln Gln His Asn Ala Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 51
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 51
Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn
1 5
<210> 52
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 52
Gly Ala Ser
1
<210> 53
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 53
His Asn Ala Phe Pro Tyr
1 5
<210> 54
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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peptide"
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Gln Ser Val Gly Ser Asn
1 5
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polypeptide"
<400> 55
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Ala Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<212> DNA
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polynucleotide"
<400> 56
gagatcgtgc tgacacagtc ccctgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc 60
ctgagctgca gagcctccca gtccgtgggc tccaacctgg cctggtatca gcagaagccc 120
ggccaggccc ctcggctgct gatctacggc gcctctacca gagccaccgg catccctgcc 180
agattctccg gctctggctc cggcaccgag ttcaccctga ccatctccag cctgcagtcc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag cacaacgcct tcccttacac cttcggcgga 300
ggcaccaaag tggaaatcaa g 321
<210> 57
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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polypeptide"
<400> 57
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Ala Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 58
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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polynucleotide"
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gagatcgtgc tgacacagtc ccctgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc 60
ctgagctgca gagcctccca gtccgtgggc tccaacctgg cctggtatca gcagaagccc 120
ggccaggccc ctcggctgct gatctacggc gcctctacca gagccaccgg catccctgcc 180
agattctccg gctctggctc cggcaccgag ttcaccctga ccatctccag cctgcagtcc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag cacaacgcct tcccttacac cttcggcgga 300
ggcaccaaag tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccaccc 360
tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgcc tccgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420
cctcgcgagg ccaaagtgca gtggaaagtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480
gaatccgtca ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540
ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaaa gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600
ctgtccagcc ccgtgaccaa gtccttcaac cggggcgagt gc 642
<210> 59
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peptide"
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Gly Gly Ser Ile Glu Arg Tyr Tyr Trp Ser
1 5 10
<210> 60
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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peptide"
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Tyr Ile Tyr Gly Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
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<211> 5
<212> PRT
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peptide"
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Arg Tyr Tyr Trp Ser
1 5
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peptide"
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Gly Gly Ser Ile Glu Arg Tyr
1 5
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<211> 5
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peptide"
<400> 63
Tyr Gly Arg Gly Ser
1 5
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<212> PRT
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peptide"
<400> 64
Gly Gly Ser Ile Glu Arg Tyr Tyr
1 5
<210> 65
<211> 7
<212> PRT
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peptide"
<400> 65
Ile Tyr Gly Arg Gly Ser Thr
1 5
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<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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polypeptide"
<400> 66
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Glu Arg Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Gly Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 67
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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polynucleotide"
<400> 67
caagtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtcaagc cctccgagac actgtccctg 60
acctgcaccg tgtccggcgg ctccatcgag cggtactact ggtcctggat ccggcagcct 120
cccggcaagg gcctggaatg gatcggctac atctacggca gaggctccac caactacaac 180
cccagcctga agtccagagt gaccatctcc gtggacacct ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgtcct ccgtgaccgc cgctgacacc gccgtgtact actgcgccag agagtcccag 300
gaatcccctt acaacaattg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360
tct 363
<210> 68
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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polypeptide"
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<221> VARIANT
<222> (448)..(448)
<223> /replace=" "
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(448)
<223> /note="Variant residues given in the sequence have no
preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 68
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Glu Arg Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Gly Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 69
<211> 1344
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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polynucleotide"
<220>
<221> Variation
<222> (1342)..(1344)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1344)
<223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no
preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 69
caagtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtcaagc cctccgagac actgtccctg 60
acctgcaccg tgtccggcgg ctccatcgag cggtactact ggtcctggat ccggcagcct 120
cccggcaagg gcctggaatg gatcggctac atctacggca gaggctccac caactacaac 180
cccagcctga agtccagagt gaccatctcc gtggacacct ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgtcct ccgtgaccgc cgctgacacc gccgtgtact actgcgccag agagtcccag 300
gaatcccctt acaacaattg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360
tctgcctcca ccaagggccc ctccgtgttc cctctggccc cttgctcccg gtccacctcc 420
gagtctaccg ccgctctggg ctgcctcgtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480
tcctggaact ctggcgccct gacctccggc gtgcacacct tccctgccgt gctgcagtcc 540
tccggcctgt actccctgtc cagcgtcgtg accgtgccct cctccagcct gggcaccaag 600
acctacacct gtaacgtgga ccacaagccc tccaacacca aagtggacaa gcgggtggaa 660
tctaagtacg gccctccctg ccctccttgc cctgcccctg agttcctggg cggaccttcc 720
gtgttcctgt tccctccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccctgaagtg 780
acctgcgtgg tggtggacgt gtcccaggaa gatcccgaag tccagttcaa ttggtacgtg 840
gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagtt caactccacc 900
taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac 960
aagtgcaaag tgtccaacaa gggcctgccc tccagcatcg aaaagaccat ctccaaggcc 1020
aagggccagc cccgcgagcc ccaagtgtac accctgcctc ccagccagga agagatgacc 1080
aagaatcaag tgtccctgac ttgtctggtc aagggcttct acccctccga tatcgccgtg 1140
gagtgggagt ccaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccacccctcc cgtgctggac 1200
tccgacggct ccttcttcct gtactctcgg ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcaggaa 1260
ggcaacgtct tctcctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag 1320
tccctgtccc tgtctctggg caag 1344
<210> 70
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 70
Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Asn Ala Met Ser
1 5 10
<210> 71
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 71
Ser Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 72
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 72
Tyr Asn Ala Met Ser
1 5
<210> 73
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 73
Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Asn
1 5
<210> 74
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 74
Ser Gly Thr Gly Gly Ser
1 5
<210> 75
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 75
Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Asn Ala
1 5
<210> 76
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 76
Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 77
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 77
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Asn
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp
100 105 110
Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 78
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"
<400> 78
gaagtgcagc tgctggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60
tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc tacaacgcca tgtcctgggt ccgacaggcc 120
cctggcaagg gcctggagtg ggtgtcctcc atctccggca ccggcggctc cacctactac 180
gccgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300
ctgtacggct ccggctccta cctgtccgac ttcgacctgt ggggcagagg caccctggtc 360
accgtgtcct cc 372
<210> 79
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> VARIANT
<222> (451)..(451)
<223> /replace=" "
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(451)
<223> /note="Variant residues given in the sequence have no
preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 79
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Asn
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp
100 105 110
Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
130 135 140
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn
195 200 205
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser
210 215 220
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Gly Lys
450
<210> 80
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"
<220>
<221> Variation
<222> (1351)..(1353)
<223> /replace=" "
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1353)
<223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no
preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 80
gaagtgcagc tgctggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60
tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc tacaacgcca tgtcctgggt ccgacaggcc 120
cctggcaagg gcctggagtg ggtgtcctcc atctccggca ccggcggctc cacctactac 180
gccgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300
ctgtacggct ccggctccta cctgtccgac ttcgacctgt ggggcagagg caccctggtc 360
accgtgtcct ccgcctccac aaagggcccc tccgtgttcc ctctggcccc ttgctcccgg 420
tccacctccg agtctaccgc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagccc 480
gtgaccgtgt cctggaactc tggcgccctg acctccggcg tgcacacctt ccctgccgtg 540
ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc agcgtcgtga ccgtgccctc ctccagcctg 600
ggcaccaaga cctacacctg taacgtggac cacaagccct ccaacaccaa agtggacaag 660
cgggtggaat ctaagtacgg ccctccctgc cctccttgcc ctgcccctga gttcctgggc 720
ggaccttccg tgttcctgtt ccctccaaag cccaaggaca ccctgatgat ctcccggacc 780
cctgaagtga cctgcgtggt ggtggacgtg tcccaggaag atcccgaagt ccagttcaat 840
tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggaacagttc 900
aactccacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960
aaagagtaca agtgcaaagt gtccaacaag ggcctgccct ccagcatcga aaagaccatc 1020
tccaaggcca agggccagcc ccgcgagccc caagtgtaca ccctgcctcc cagccaggaa 1080
gagatgacca agaatcaagt gtccctgact tgtctggtca agggcttcta cccctccgat 1140
atcgccgtgg agtgggagtc caacggccag cccgagaaca actacaagac cacccctccc 1200
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctg tactctcggc tgaccgtgga caagtcccgg 1260
tggcaggaag gcaacgtctt ctcctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320
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Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Ala
1 5
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ser Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp
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Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300
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<221> MISC_FEATURE
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preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp
100 105 110
Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
130 135 140
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn
195 200 205
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser
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Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
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Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
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His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
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Leu Gly Lys
450
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preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
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Ala Ile Ser Gly Ser Gly Met Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly
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Arg Tyr Tyr Trp Ser
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for variant positions"
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Tyr Ile Tyr Gly Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
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<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 92
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
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<211> 326
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 93
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
<210> 94
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 94
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
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Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
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Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 95
<211> 326
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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<400> 95
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
<210> 96
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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<400> 96
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
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Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
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Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
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Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Trp Glu Leu Thr Ile Leu His Thr Asn Asp Val His Ser Arg Leu Glu
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Gln Thr Ser Glu Asp Ser Ser Lys Cys Val Asn Ala Ser Arg Cys Met
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Gly Gly Val Ala Arg Leu Phe Thr Lys Val Gln Gln Ile Arg Arg Ala
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Glu Pro Asn Val Leu Leu Leu Asp Ala Gly Asp Gln Tyr Gln Gly Thr
50 55 60
Ile Trp Phe Thr Val Tyr Lys Gly Ala Glu Val Ala His Phe Met Asn
65 70 75 80
Ala Leu Arg Tyr Asp Ala Met Ala Leu Gly Asn His Glu Phe Asp Asn
85 90 95
Gly Val Glu Gly Leu Ile Glu Pro Leu Leu Lys Glu Ala Lys Phe Pro
100 105 110
Ile Leu Ser Ala Asn Ile Lys Ala Lys Gly Pro Leu Ala Ser Gln Ile
115 120 125
Ser Gly Leu Tyr Leu Pro Tyr Lys Val Leu Pro Val Gly Asp Glu Val
130 135 140
Val Gly Ile Val Gly Tyr Thr Ser Lys Glu Thr Pro Phe Leu Ser Asn
145 150 155 160
Pro Gly Thr Asn Leu Val Phe Glu Asp Glu Ile Thr Ala Leu Gln Pro
165 170 175
Glu Val Asp Lys Leu Lys Thr Leu Asn Val Asn Lys Ile Ile Ala Leu
180 185 190
Gly His Ser Gly Phe Glu Met Asp Lys Leu Ile Ala Gln Lys Val Arg
195 200 205
Gly Val Asp Val Val Val Gly Gly His Ser Asn Thr Phe Leu Tyr Thr
210 215 220
Gly Asn Pro Pro Ser Lys Glu Val Pro Ala Gly Lys Tyr Pro Phe Ile
225 230 235 240
Val Thr Ser Asp Asp Gly Arg Lys Val Pro Val Val Gln Ala Tyr Ala
245 250 255
Phe Gly Lys Tyr Leu Gly Tyr Leu Lys Ile Glu Phe Asp Glu Arg Gly
260 265 270
Asn Val Ile Ser Ser His Gly Asn Pro Ile Leu Leu Asn Ser Ser Ile
275 280 285
Pro Glu Asp Pro Ser Ile Lys Ala Asp Ile Asn Lys Trp Arg Ile Lys
290 295 300
Leu Asp Asn Tyr Ser Thr Gln Glu Leu Gly Lys Thr Ile Val Tyr Leu
305 310 315 320
Asp Gly Ser Ser Gln Ser Cys Arg Phe Arg Glu Cys Asn Met Gly Asn
325 330 335
Leu Ile Cys Asp Ala Met Ile Asn Asn Asn Leu Arg His Ala Asp Glu
340 345 350
Thr Phe Trp Asn His Val Ser Met Cys Ile Leu Asn Gly Gly Gly Ile
355 360 365
Arg Ser Pro Ile Asp Glu Arg Asn Asn Gly Thr Ile Thr Trp Glu Asn
370 375 380
Leu Ala Ala Val Leu Pro Phe Gly Gly Thr Phe Asp Leu Val Gln Leu
385 390 395 400
Lys Gly Ser Thr Leu Lys Lys Ala Phe Glu His Ser Val His Arg Tyr
405 410 415
Gly Gln Ser Thr Gly Glu Phe Leu Gln Val Gly Gly Ile His Val Val
420 425 430
Tyr Asp Leu Ser Arg Lys Pro Gly Asp Arg Val Val Lys Leu Asp Val
435 440 445
Leu Cys Thr Lys Cys Arg Val Pro Ser Tyr Asp Pro Leu Lys Met Asp
450 455 460
Glu Val Tyr Lys Val Ile Leu Pro Asn Phe Leu Ala Asn Gly Gly Asp
465 470 475 480
Gly Phe Gln Met Ile Lys Asp Glu Leu Leu Arg His Asp Ser Gly Asp
485 490 495
Gln Asp Ile Asn Val Val Ser Thr Tyr Ile Ser Lys Met Lys Val Ile
500 505 510
Tyr Pro Ala Val Glu Gly Arg Ile Lys His His His His His His
515 520 525
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Val Ile Pro Ile Val Asp Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Thr Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Thr Leu Gly Leu Val Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
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Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
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Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
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Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
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Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
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Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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Glu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Ser
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Glu Asp Ile Ile Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Ile Ser Gly Ser
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Leu Ser Pro Gly Lys
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
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Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gly Lys
450
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Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
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Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
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Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
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355 360 365
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370 375 380
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Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
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Leu Ser Pro Gly Lys
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<400> 184
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<400> 186
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Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
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Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
245 250 255
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
260 265 270
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
275 280 285
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
290 295
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<221> MISC_FEATURE
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preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 187
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 188
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Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly
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<213> Artificial Sequence
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peptide"
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<221> VARIANT
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<221> VARIANT
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<221> VARIANT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(9)
<223> /note="Variant residues given in the sequence have no
preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 189
Phe Thr Phe His Arg Tyr Ala Met Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<221> source
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peptide"
<400> 190
Phe Thr Phe His Arg Tyr Ala Met Ser
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
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peptide"
<400> 191
Phe Thr Phe Ser Tyr Asn Ala Met Ser
1 5
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
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<221> source
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peptide"
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preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
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Ser Ala Ile Ser Gly Thr Gly Ile Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
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Ala Ile Ser Gly Thr Gly Leu Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Thr Gly Leu Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp
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Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Ser Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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1 5 10 15
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Tyr Tyr Trp Met His
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Ala Arg Asp Thr Gly Gly Asp Lys Ser Pro Leu Thr Tyr Tyr Tyr Tyr
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Tyr
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Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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Ser Gln Gly Ile Ser Arg Trp
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Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
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Gly
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Lys Gln Asp Gly Ser Glu
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
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Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys
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Ala Arg Ala Pro Glu Tyr Tyr Ser Thr Thr Thr Arg Leu Tyr Tyr Tyr
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Tyr Gly Met Asp Val
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Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ala Pro Glu Tyr Tyr Ser Thr Thr Thr Arg Leu Tyr Tyr Tyr
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Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
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Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
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Gln Gln Tyr Asp Ala His Pro Phe Thr
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Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
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Trp Ala Ser
1
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Tyr Asp Ala His Pro Phe
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Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
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Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
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Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
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Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
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Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
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Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
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340 345 350
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Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
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Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
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accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc 180
gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240
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Lys
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Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
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Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
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Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
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Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
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Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
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Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
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Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
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Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
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Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
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Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
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Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
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gctagcacta agggcccgtc cgtgttcccc ctggcacctt gtagccggag cactagcgaa 420
tccaccgctg ccctcggctg cctggtcaag gattacttcc cggagcccgt gaccgtgtcc 480
tggaacagcg gagccctgac ctccggagtg cacaccttcc ccgctgtgct gcagagctcc 540
gggctgtact cgctgtcgtc ggtggtcacg gtgccttcat ctagcctggg taccaagacc 600
tacacttgca acgtggacca caagccttcc aacactaagg tggacaagcg cgtcgaatcg 660
aagtacggcc caccgtgccc gccttgtccc gcgccggagt tcctcggcgg tccctcggtc 720
tttctgttcc caccgaagcc caaggacact ttgatgattt cccgcacccc tgaagtgaca 780
tgcgtggtcg tggacgtgtc acaggaagat ccggaggtgc agttcaattg gtacgtggat 840
ggcgtcgagg tgcacaacgc caaaaccaag ccgagggagg agcagttcaa ctccacttac 900
cgcgtcgtgt ccgtgctgac ggtgctgcat caggactggc tgaacgggaa ggagtacaag 960
tgcaaagtgt ccaacaaggg acttcctagc tcaatcgaaa agaccatctc gaaagccaag 1020
ggacagcccc gggaacccca agtgtatacc ctgccaccga gccaggaaga aatgactaag 1080
aaccaagtct cattgacttg ccttgtgaag ggcttctacc catcggatat cgccgtggaa 1140
tgggagtcca acggccagcc ggaaaacaac tacaagacca cccctccggt gctggactca 1200
gacggatcct tcttcctcta ctcgcggctg accgtggata agagcagatg gcaggaggga 1260
aatgtgttca gctgttctgt gatgcatgaa gccctgcaca accactacac tcagaagtcc 1320
ctgtccctct ccctggga 1338
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Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60
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165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
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gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt 60
agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct 120
accggtcaag gcctggagtg gatgggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat 180
aacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240
atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat 300
agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca 360
gctagcacta agggcccgtc cgtgttcccc ctggcacctt gtagccggag cactagcgaa 420
tccaccgctg ccctcggctg cctggtcaag gattacttcc cggagcccgt gaccgtgtcc 480
tggaacagcg gagccctgac ctccggagtg cacaccttcc ccgctgtgct gcagagctcc 540
gggctgtact cgctgtcgtc ggtggtcacg gtgccttcat ctagcctggg taccaagacc 600
tacacttgca acgtggacca caagccttcc aacactaagg tggacaagcg cgtcgaatcg 660
aagtacggcc caccgtgccc gccttgtccc gcgccggagt tcctcggcgg tccctcggtc 720
tttctgttcc caccgaagcc caaggacact ttgatgattt cccgcacccc tgaagtgaca 780
tgcgtggtcg tggacgtgtc acaggaagat ccggaggtgc agttcaattg gtacgtggat 840
ggcgtcgagg tgcacaacgc caaaaccaag ccgagggagg agcagttcaa ctccacttac 900
cgcgtcgtgt ccgtgctgac ggtgctgcat caggactggc tgaacgggaa ggagtacaag 960
tgcaaagtgt ccaacaaggg acttcctagc tcaatcgaaa agaccatctc gaaagccaag 1020
ggacagcccc gggaacccca agtgtatacc ctgccaccga gccaggaaga aatgactaag 1080
aaccaagtct cattgacttg ccttgtgaag ggcttctacc catcggatat cgccgtggaa 1140
tgggagtcca acggccagcc ggaaaacaac tacaagacca cccctccggt gctggactca 1200
gacggatcct tcttcctcta ctcgcggctg accgtggata agagcagatg gcaggaggga 1260
aatgtgttca gctgttctgt gatgcatgaa gccctgcaca accactacac tcagaagtcc 1320
ctgtccctct ccctggga 1338
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Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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gacgtcgtga tgactcagtc acccctgagc ctgcccgtga ccctggggca gcccgcctct 60
attagctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatca gcagaagcca 120
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aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctcttc actgcagccc 240
gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300
ggcactaagg tcgagattaa g 321
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Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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gacgtcgtga tgactcagtc acccctgagc ctgcccgtga ccctggggca gcccgcctct 60
attagctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatca gcagaagcca 120
gggcaagccc ctagactgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct 180
aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctcttc actgcagccc 240
gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300
ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
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ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
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aaagcctctc aggacgtggg caccgccgtg gcc 33
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tgggcctcta ctagacacac c 21
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cagcagtata atagctaccc cctgacc 27
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tgggcctct 9
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
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Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
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Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
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Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
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Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
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Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
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Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
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Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
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Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
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Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
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Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
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Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
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Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
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Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
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Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
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Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
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Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
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Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
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Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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Pro Gly Lys
450
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caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60
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165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
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Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
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caagtgcagc tggtgcagtc gggagccgaa gtgaagaagc ctggagcctc ggtgaaggtg 60
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ctccaaatct cctcactgaa agcggaggac accgccgtgt actattgcgc gaggaacccg 300
ccctactact acggaaccaa caacgccgaa gccatggact actggggcca gggcaccact 360
gtgactgtgt ccagcgcgtc cactaagggc ccgtccgtgt tccccctggc accttgtagc 420
cggagcacta gcgaatccac cgctgccctc ggctgcctgg tcaaggatta cttcccggag 480
cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgacctccg gagtgcacac cttccccgct 540
gtgctgcaga gctccgggct gtactcgctg tcgtcggtgg tcacggtgcc ttcatctagc 600
ctgggtacca agacctacac ttgcaacgtg gaccacaagc cttccaacac taaggtggac 660
aagcgcgtcg aatcgaagta cggcccaccg tgcccgcctt gtcccgcgcc ggagttcctc 720
ggcggtccct cggtctttct gttcccaccg aagcccaagg acactttgat gatttcccgc 780
acccctgaag tgacatgcgt ggtcgtggac gtgtcacagg aagatccgga ggtgcagttc 840
aattggtacg tggatggcgt cgaggtgcac aacgccaaaa ccaagccgag ggaggagcag 900
ttcaactcca cttaccgcgt cgtgtccgtg ctgacggtgc tgcatcagga ctggctgaac 960
gggaaggagt acaagtgcaa agtgtccaac aagggacttc ctagctcaat cgaaaagacc 1020
atctcgaaag ccaagggaca gccccgggaa ccccaagtgt ataccctgcc accgagccag 1080
gaagaaatga ctaagaacca agtctcattg acttgccttg tgaagggctt ctacccatcg 1140
gatatcgccg tggaatggga gtccaacggc cagccggaaa acaactacaa gaccacccct 1200
ccggtgctgg actcagacgg atccttcttc ctctactcgc ggctgaccgt ggataagagc 1260
agatggcagg agggaaatgt gttcagctgt tctgtgatgc atgaagccct gcacaaccac 1320
tacactcaga agtccctgtc cctctccctg gga 1353
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caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120
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gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac 240
ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc 300
ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc 360
gtgaccgtgt cctctgcttc taccaagggg cccagcgtgt tccccctggc cccctgctcc 420
agaagcacca gcgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480
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gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgaccgtgcc cagcagcagc 600
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aagagggtgg agagcaagta cggcccaccc tgccccccct gcccagcccc cgagttcctg 720
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile
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Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60
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ggcactaagg tcgagattaa g 321
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<212> DNA
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gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60
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<213> Artificial Sequence
<220>
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polypeptide"
<400> 721
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
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gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60
atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatct gcagaagccc 120
ggtcaatcac ctcagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg cgtgccctct 180
aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctctag cctgcagccc 240
gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa 300
ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600
ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
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<212> DNA
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polynucleotide"
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gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatct gcagaagccc 120
ggccagtccc ctcagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg cgtgccctcc 180
agattttccg gctctggctc tggcaccgag tttaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240
gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccccca 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420
cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 600
ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtc 60
agctgtaaag ctagtggctt caccctgact aactacggga tgaactgggt ccgccaggcc 120
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ctgcagatct ctagcctgaa ggccgaggac accgccgtct actactgcgc tagaaacccc 300
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<211> 375
<212> DNA
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caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120
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<211> 451
<212> PRT
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
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Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
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Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
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Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
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Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
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Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
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Ser Leu Gly
450
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caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtc 60
agctgtaaag ctagtggctt caccctgact aactacggga tgaactgggt ccgccaggcc 120
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gccgacgact ttaagggcag attcgtgttt agcctggaca ctagtgtgtc taccgcctac 240
ctgcagatct ctagcctgaa ggccgaggac accgccgtct actactgcgc tagaaacccc 300
ccctactact acggcactaa caacgccgag gctatggact actggggtca aggcactacc 360
gtgaccgtgt ctagcgctag cactaagggc ccgtccgtgt tccccctggc accttgtagc 420
cggagcacta gcgaatccac cgctgccctc ggctgcctgg tcaaggatta cttcccggag 480
cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgacctccg gagtgcacac cttccccgct 540
gtgctgcaga gctccgggct gtactcgctg tcgtcggtgg tcacggtgcc ttcatctagc 600
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aagcgcgtcg aatcgaagta cggcccaccg tgcccgcctt gtcccgcgcc ggagttcctc 720
ggcggtccct cggtctttct gttcccaccg aagcccaagg acactttgat gatttcccgc 780
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gggaaggagt acaagtgcaa agtgtccaac aagggacttc ctagctcaat cgaaaagacc 1020
atctcgaaag ccaagggaca gccccgggaa ccccaagtgt ataccctgcc accgagccag 1080
gaagaaatga ctaagaacca agtctcattg acttgccttg tgaagggctt ctacccatcg 1140
gatatcgccg tggaatggga gtccaacggc cagccggaaa acaactacaa gaccacccct 1200
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<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120
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gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac 240
ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc 300
ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc 360
gtgaccgtgt cctctgcttc taccaagggg cccagcgtgt tccccctggc cccctgctcc 420
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gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp
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<211> 321
<212> DNA
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gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60
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<213> Artificial Sequence
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
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130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
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Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
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Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
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Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
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Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
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Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
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Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
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Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
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Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
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Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
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Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
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Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
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Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
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Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
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Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
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Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
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Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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tactcgctgt cgtcggtggt cacggtgcct tcatctagcc tgggtaccaa gacctacact 600
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ggcccaccgt gcccgccttg tcccgcgccg gagttcctcg gcggtccctc ggtctttctg 720
ttcccaccga agcccaagga cactttgatg atttcccgca cccctgaagt gacatgcgtg 780
gtcgtggacg tgtcacagga agatccggag gtgcagttca attggtacgt ggatggcgtc 840
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gtgtccgtgc tgacggtgct gcatcaggac tggctgaacg ggaaggagta caagtgcaaa 960
gtgtccaaca agggacttcc tagctcaatc gaaaagacca tctcgaaagc caagggacag 1020
ccccgggaac cccaagtgta taccctgcca ccgagccagg aagaaatgac taagaaccaa 1080
gtctcattga cttgccttgt gaagggcttc tacccatcgg atatcgccgt ggaatgggag 1140
tccaacggcc agccggaaaa caactacaag accacccctc cggtgctgga ctcagacgga 1200
tccttcttcc tctactcgcg gctgaccgtg gataagagca gatggcagga gggaaatgtg 1260
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Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
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Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
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Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg
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Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60
atcacctgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat 120
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Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg
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Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
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Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
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His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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atcacctgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat 120
cagcagaagc ccgggaaagc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca 180
ggcgtgccct ctaggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactatctct 240
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Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
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Gly
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Tyr Pro Gly Gln Gly Asp
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
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Lys Gly Arg Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
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Leu Val Thr Val Ser Ser
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
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Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
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His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
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Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
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Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
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Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
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Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Glu Val Gln Val Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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polypeptide"
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
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Gly Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
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tcttgcgctg cctccggctt ctccctgtcc tcttacggcg tggactgggt gcgacaggcc 120
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tcttccctga tgggccggtt caccatctcc cgggacaact ccaagaacac cctgtacctg 240
cagatgaact ccctgcgggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccag acacgcctac 300
ggccacgacg gcggcttcgc catggattat tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360
tcc 363
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ctgagctgca gagcctccga gtccgtgtcc tccaacgtgg cctggtatca gcagagacct 120
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agattctccg gctccggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatctcccg gctggaaccc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgcggccag tcctactcat accccttcac cttcggccag 300
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cctggcaagg gcctggaatg ggtgggagtg atctggggcg gaggcggcac ctactacgcc 180
tcttccctga tgggccggtt caccatctcc cgggacaact ccaagaacac cctgtacctg 240
cagatgaact ccctgcgggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccag acacgcctac 300
ggccacgacg gcggcttcgc catggattat tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360
tccgctagca ccaagggccc aagtgtgttt cccctggccc ccagcagcaa gtctacttcc 420
ggcggaactg ctgccctggg ttgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgacagtg 480
tcctggaact ctggggctct gacttccggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540
agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg acagtgccct ccagctctct gggaacccag 600
acctatatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gagagtggag 660
cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc cagctccaga actgctggga 720
gggccttccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctgatgat cagcaggacc 780
cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg tcccacgagg acccagaggt gaagttcaac 840
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggagcagtac 900
aacagcacct acagggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960
aaagaataca agtgcaaagt ctccaacaag gccctgccag ccccaatcga aaagacaatc 1020
agcaaggcca agggccagcc acgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag 1080
gagatgacca agaaccaggt gtccctgacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgat 1140
atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccca 1200
gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tgaccgtgga caagtccagg 1260
tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320
acccagaagt ccctgagcct gagccccggc aag 1353
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<211> 642
<212> DNA
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polynucleotide"
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gagatcgtga tgacccagtc ccccgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc 60
ctgagctgca gagcctccga gtccgtgtcc tccaacgtgg cctggtatca gcagagacct 120
ggtcaggccc ctcggctgct gatctacggc gcctctaacc gggccaccgg catccctgcc 180
agattctccg gctccggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatctcccg gctggaaccc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgcggccag tcctactcat accccttcac cttcggccag 300
ggcaccaagc tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600
ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
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1 5
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Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met Gly
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Trp Gly Gly Gly Gly
1 5
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peptide"
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His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr
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Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn Val Ala
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Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn
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Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
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Gly Ala Ser
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Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr
1 5
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Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe
1 5
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<211> 124
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<400> 920
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Val Ile Trp Tyr Glu Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Met Val Arg Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 107
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polypeptide"
<400> 921
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 922
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
6xHis tag"
<400> 922
His His His His His His
1 5
Claims (154)
- 다음을 포함하는, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자:
(ii) SEQ ID NO: 88의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열, SEQ ID NO: 89의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(ii) SEQ ID NO: 48의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL). - 제1항에 있어서, 다음을 포함하는 항체 분자:
(i) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 36의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(ii) SEQ ID NO: 72의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(iii) SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(iv) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 136의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(v) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 146의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(vi) SEQ ID NO: 137의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 154의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL. - 제1항에 있어서, SEQ ID NO: 38의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 36의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 37의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 분자.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 44, 77, 84, 142, 151, 또는 159의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 44, 77, 84, 142, 151, 또는 159와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체 분자.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 55와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 분자.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 46, 79, 86, 114, 116, 또는 117의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 46, 79, 86, 114, 116, 또는 117과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 분자.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 57의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 57과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 항체 분자:
(i) SEQ ID NO: 44의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(ii) SEQ ID NO: 77의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(iii) SEQ ID NO: 84의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(iv) SEQ ID NO: 142의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(v) SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(vi) SEQ ID NO: 159의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 44의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 분자.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 항체 분자:
(i) SEQ ID NO: 46의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 57의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄;
(ii) SEQ ID NO: 114의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 57의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄;
(iii) SEQ ID NO: 79의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 57의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄;
(iv) SEQ ID NO: 116의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 57의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄;
(v) SEQ ID NO: 86의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 57의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄; 또는
(vi) SEQ ID NO: 117의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 57의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 57의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
- 다음을 포함하는, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자:
(i) SEQ ID NO: 90의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 91의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및
(ii) SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL. - 제12항에 있어서, 다음을 포함하는 항체 분자:
(i) SEQ ID NO: 61의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 60의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(ii) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 26의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(iii) SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(iv) SEQ ID NO: 163의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 162의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL. - 제12항 또는 제13항에 있어서, SEQ ID NO: 66, 31, 10, 또는 168의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 66, 31, 10, 또는 168과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체 분자.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 21과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 분자.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 68, 33, 12, 115, 113, 또는 112의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 68, 33, 12, 115, 113, 또는 112와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 분자.
- 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 23과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
- 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 항체 분자:
(i) SEQ ID NO: 66의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(ii) SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(iii) SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(iv) SEQ ID NO: 168의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역. - 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 항체 분자:
(i) SEQ ID NO: 68의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄;
(ii) SEQ ID NO: 115의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄;
(iii) SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄;
(iv) SEQ ID NO: 113의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄;
(v) SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄; 또는
(vi) SEQ ID NO: 112의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄. - 다음을 포함하는, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자:
(i) SEQ ID NO: 189의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 89의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및
(ii) SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL. - 제20항에 있어서, 다음을 포함하는 항체 분자:
(i) SEQ ID NO: 190의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 36의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(ii) SEQ ID NO: 191의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(iii) SEQ ID NO: 192의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 71의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(iv) SEQ ID NO: 193의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 136의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(v) SEQ ID NO: 194의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 146의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(vi) SEQ ID NO: 195의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 154의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 43의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 48의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 49의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 50의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL. - 다음을 포함하는, 인간 CD73에 결합하는 항체 분자:
(i) SEQ ID NO: 196의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 91의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 9의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및
(ii) SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL. - 제22항에 있어서, 다음을 포함하는 항체 분자:
(i) SEQ ID NO: 197의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 60의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 9의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(ii) SEQ ID NO: 198의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 26의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 9의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(iii) SEQ ID NO: 199의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 9의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(iv) SEQ ID NO: 200의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 162의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 9의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL. - 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 항체, 전장 항체, 이중특이적 항체, Fab, F(ab')2, Fv, 또는 단일쇄 Fv 단편(scFv)인 항체 분자.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로부터 선택되는 중쇄 불변 영역, 및 카파 또는 람다 경쇄 불변 영역으로부터 선택되는 경쇄 불변 영역을 포함하는 항체 분자.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 92~103, 119 및 120으로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역, 및/또는 SEQ ID NO: 104의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변 영역을 포함하는 항체 분자.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의(예컨대 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 또는 16개 이상의, 예컨대 모든) 하기 특성을 갖는 항체 분자:
(i) 예컨대 항체 분자가 Octet을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 약 1 x 10-8 M 미만의 해리 상수(KD)로 인간 CD73에 결합함;
(ii) 가용성 인간 CD73 및/또는 막-결합 인간 CD73에 결합함;
(iii) 예컨대 Octet을 사용하여 결정된 바와 같이, 뮤린 CD73에 결합하지 않음;
(iv) 예컨대 말라카이트 그린(MG) 포스페이트 검정 또는 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정에 의해 측정된 바와 같이, CD73(예컨대 가용성 인간 CD73 또는 막-결합 인간 CD73)의 효소 활성, 예컨대 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 아데노신으로의 인간 CD73 매개 전환을 억제하거나 감소시킴;
(v) 예컨대 항체 분자가 개질된 Cell Titer Glo(CTG) 검정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 막-결합 인간 CD73의 효소 활성을 적어도 약 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제함;
(vi) 예컨대 CellTrace Violet(CTV) 세포 증식 검정에 의해 측정된 바와 같이, 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 존재 하에, 항-CD3/항-CD28 자극 T 세포, 예컨대 CD4+ T 세포의 증식을 증가시킴;
(vii) 인간 CD73의 N-말단 도메인에 결합함;
(viii) SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택됨;
(ix) SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질(예컨대 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 단백질)에 결합될 때, SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서의 입체형태 변화를 유도함;
(x) 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 잔기와 접촉함;
(xi) 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 잔기와 접촉함;
(xii) 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105 또는 106의 잔기 368~387 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 잔기와 접촉함;
(xiii) 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105의 잔기 87~104 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 잔기와 접촉함;
(xiv) 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 평가되는 경우, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합함;
(xv) 항체 분자가 인간 CD73의 촉매 불활성 개방 입체형태에 결합하는 경우보다 낮은 친화도, 예컨대 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 더 낮은 친화도로 인간 CD73의 촉매 활성 폐쇄 입체형태에 결합함;
(xvi) 인간 CD73을 촉매 불활성 개방 입체형태로 잠금; 또는
(xvii) 인간 CD73의 촉매 불활성 개방 입체형태로부터 촉매 활성 폐쇄 입체형태로의 전환을 방지하거나 감소시키며, 예컨대 항체 분자의 부재 하의 전환 대비 적어도 1.5배, 2배, 5배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배만큼 감소시킴. - 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 분자가 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합하는 항체 분자.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물로서, 항체 분자가 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고, 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 상기 조성물에서 적어도 30%, 35%, 또는 40%의 항체 분자는 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하고, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성되는 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 조성물에서 적어도 70%, 75%, 또는 80%의 항체 분자가 CD73 이량체에 결합하여 상기 복합체를 형성하는 조성물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물로서, 항체 분자가 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체는 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고, 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 상기 조성물에서 최대 60%, 65%, 또는 70%의 항체 분자는 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하고, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함하는 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 조성물에서 최대 20%, 25%, 또는 30%의 항체 분자가 CD73 이량체에 결합하여 상기 복합체를 형성하는 조성물.
- 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 CD73 단량체가 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 조성물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 분자가 인간 CD73의 촉매 불활성 개방 입체형태에 결합하는 경우보다 낮은 친화도, 예컨대 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 더 낮은 친화도로 인간 CD73의 촉매 활성 폐쇄 입체형태에 결합하는 항체 분자.
- 제1항 내지 제28항 또는 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD73의 촉매 불활성 개방 입체형태로부터 촉매 활성 폐쇄 입체형태로의 전환을 방지하거나 감소시키며, 예컨대 항체 분자의 부재 하의 전환 대비 적어도 1.5배, 2배, 5배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배만큼 감소시키는 항체 분자.
- 제1항 내지 제28항, 제34항 또는 제35항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택되는 항체 분자.
- 제1항 내지 제28항, 또는 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 C로부터 선택되는 XC 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387)에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A로부터 선택되는 XA 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172), 코어 영역 B로부터 선택되는 XB 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215), 또는 코어 영역 D로부터 선택되는 XD 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309)에서보다 큰 정도로 감소시키며, 이때
XC는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 또는 20이고,
XA는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14이고,
XB는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고,
XD는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13인 항체 분자. - 제37항에 있어서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 C로부터 선택되는 20개 잔기에서의 평균 수소-중수소 교환을 다음에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자:
(i) 코어 영역 A로부터 선택되는 14개 잔기,
(ii) 코어 영역 B로부터 선택되는 10개 잔기, 또는
(iii) 코어 영역 D로부터 선택되는 13개 잔기. - 제37항에 있어서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 C로부터 선택되는 15개 잔기에서의 평균 수소-중수소 교환을 다음에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자:
(i) 코어 영역 A로부터 선택되는 10개 잔기,
(ii) 코어 영역 B로부터 선택되는 8개 잔기, 또는
(iii) 코어 영역 D로부터 선택되는 10개 잔기. - 제37항에 있어서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 C로부터 선택되는 10개 잔기에서의 평균 수소-중수소 교환을 다음에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자:
(i) 코어 영역 A로부터 선택되는 7개 잔기,
(ii) 코어 영역 B로부터 선택되는 5개 잔기, 또는
(iii) 코어 영역 D로부터 선택되는 7개 잔기. - 제37항 내지 제40항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제37항 내지 제40항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제37항 내지 제40항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제37항 내지 제40항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A 및 코어 영역 B에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제37항 내지 제40항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제37항 내지 제40항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제37항 내지 제40항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A, 코어 영역 B, 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제1항 내지 제28항, 또는 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 A로부터 선택되는 XA 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172)에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B로부터 선택되는 XB 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215), 코어 영역 C로부터 선택되는 XC 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387), 또는 코어 영역 D로부터 선택되는 XD 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309)에서보다 큰 정도로 감소시키며, 이때
XA는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14이고,
XB는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고,
XC는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 또는 20이고,
XD는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13인 항체 분자. - 제48항에 있어서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 A로부터 선택되는 14개 잔기에서의 평균 수소-중수소 교환을 다음에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자:
(i) 코어 영역 B로부터 선택되는 10개 잔기,
(ii) 코어 영역 C로부터 선택되는 20개 잔기, 또는
(iii) 코어 영역 D로부터 선택되는 13개 잔기. - 제48항에 있어서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 A로부터 선택되는 10개 잔기에서의 평균 수소-중수소 교환을 다음에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자:
(i) 코어 영역 B로부터 선택되는 8개 잔기,
(ii) 코어 영역 C로부터 선택되는 15개 잔기, 또는
(iii) 코어 영역 D로부터 선택되는 10개 잔기. - 제48항에 있어서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 A로부터 선택되는 7개 잔기에서의 평균 수소-중수소 교환을 다음에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자:
(i) 코어 영역 B로부터 선택되는 5개 잔기,
(ii) 코어 영역 C로부터 선택되는 10개 잔기, 또는
(iii) 코어 영역 D로부터 선택되는 7개 잔기. - 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 C에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B 및 코어 영역 C에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 C 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B, 코어 영역 C, 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제1항 내지 제28항 또는 제34항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택되며, 하나 이상의 영역 중에서 평균 수소-중수소 교환에서 가장 큰 감소를 갖는 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215가 아닌 항체 분자.
- 제1항 내지 제28항 또는 제34항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 다음을 일으키는 항체 분자:
(i) 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서 잔기 당 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 또는 0.06 Da 초과의 평균 수소-중수소 교환 감소; 또는
(ii) 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서 잔기 당 0.05, 0.04, 0.03, 또는 0.02 Da 미만의 평균 수소-중수소 교환 감소. - 제36항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질이 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 항체 분자.
- 제1항 내지 제28항 또는 제34항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 잔기와 접촉하는 항체 분자.
- 제1항 내지 제28항 또는 제34항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 잔기와 접촉하는 항체 분자.
- 제1항 내지 제28항 또는 제34항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105 또는 106의 잔기 368~387 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 잔기와 접촉하는 항체 분자.
- 제1항 내지 제28항 또는 제34항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105의 잔기 87~104 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 잔기와 접촉하는 항체 분자.
- 제1항 내지 제28항 또는 제34항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 예컨대 항체 분자가 일렬 질량 태그(TMT) 동위원소 표지화를 사용하여, 예컨대 실시예 9에 기재된 방법을 사용하여, 예컨대 30초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질의 잔기 K136(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합될 때 이 잔기에서의 TMT 표지화를 감소시키며, 선택적으로 항체 분자는 단백질의 잔기 K133, K162, K179, K206, K214, K285, K291, 및 K341(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨) 중 하나 이상에서, 예컨대 단백질의 잔기 K162, K206, K214, K285, K291 및 K341(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨) 중 하나 이상에서 TMT 표지화를 추가로 감소시키는 항체 분자.
- 제1항 내지 제28항 또는 제34항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 예컨대 TMT 동위원소 표지화를 사용하여, 예컨대 실시예 9에 기재된 방법을 사용하여, 예컨대 30초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 단백질의 잔기 K262 및 K274(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨) 중 하나 또는 둘 다에 결합될 때 이 잔기에서의 TMT 표지화를 증가시키는 항체 분자.
- 제1항 내지 제28항 또는 제34항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질의 잔기 K206 및 K214(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합될 때 이 잔기에서의 일렬 질량 태그(TMT) 표지화를 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 TMT 동위원소 표지화를 사용하여, 예컨대 실시예 9에 기재된 방법을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 잔기 K214에서의 감소는 잔기 K206에서의 감소의 90%, 80%, 70%, 60%, 또는 50% 이상이며, 예컨대 30초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 잔기 K214에서의 감소는 잔기 K206에서의 감소의 90%, 80%, 70%, 60%, 또는 50% 이상이고, 예컨대 300초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 잔기 K214에서의 감소는 잔기 K206에서의 감소의 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 또는 30% 이상인 항체 분자.
- 제1항 내지 제28항 또는 제34항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 30초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 평가되는 경우, 예컨대 항체 분자가, 예컨대 실시예 9에 기재된 방법을 사용해서, 2가 항체로서 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질의 잔기 K162(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합될 때 이 잔기에서의 일렬 질량 태그(TMT) 표지화를 감소시키며,
(i) 항체 분자가 300초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 평가되는 경우 잔기 K162에서의 TMT 표지화를 감소시키지 않거나,
(ii) 항체 분자가 300초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 평가되는 경우 잔기 K162에서의 TMT 표지화를 감소시키며, 300초의 표지화 시간 하의 잔기 K162에서의 감소는 30초의 표지화 시간 하의 잔기 K162에서의 감소의 20%, 30%, 40%, 또는 50% 이하인 항체 분자. - 제1항 내지 제28항 또는 제34항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 정전기적 상호작용 및/또는 수소-결합을 통해, CD73의 하나 이상의 잔기에 결합하며, 하나 이상의 잔기는 SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링되는 잔기 Y110, K136, L132, L157, K162, S155, 및 T209로 구성되는 군으로부터 선택되는 항체 분자.
- 제1항 내지 제28항 또는 제34항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 하나 이상의(예컨대 1개, 2개, 3개, 4개의, 또는 모든) 하기 특성을 갖는 항체 분자:
(i) 항체 분자(예컨대 중쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 중쇄 가변 영역의, R54)가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 정전기적 상호작용을 통해, CD73의 Y110(예컨대 Y110의 골격 카보닐) 또는 K136(예컨대 K136의 골격 카보닐)(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함,
(ii) 항체 분자(예컨대 중쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 중쇄 가변 영역의, R31)가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 정전기적 상호작용을 통해, CD73의 L132(예컨대 L132의 골격 카보닐) 또는 L157(예컨대 L157의 골격 카보닐)(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함,
(iii) 항체 분자(예컨대 중쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 중쇄 가변 영역의, S99(예컨대 S99의 골격 카보닐), R31(예컨대 R31의 골격 카보닐), 또는 E95(예컨대 E95의 측쇄))가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 정전기적 상호작용을 통해, CD73의 K162(예컨대 K162의 측쇄)(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함,
(iv) 항체 분자(예컨대 중쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 중쇄 가변 영역의, E98)가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 수소-결합을 통해, CD73의 S155(예컨대 S155의 측쇄)(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함, 및
(v) 항체 분자(예컨대 경쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 경쇄 가변 영역의, W32(예컨대 W32의 측쇄))가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 수소-결합을 통해, CD73의 T209(예컨대 T209의 측쇄)(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함. - 제1항 내지 제28항 또는 제34항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 형태 상보성 및/또는 반 데르 발스 상호작용을 통해, CD73의 하나 이상의 영역에 결합하며, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링되는 잔기 155~170, 136~138, 및 209~210으로 구성되는 군으로부터 선택되는 항체 분자.
- 제1항 내지 제28항 또는 제34항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 하나 이상의(예컨대 1개, 2개의, 또는 모든) 하기 특성을 갖는 항체 분자:
(i) 항체 분자(예컨대 중쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 중쇄 가변 영역의, 잔기 33, 50, 52, 56, 97, 98, 100, 또는 100a)가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 형태 상보성 및/또는 반 데르 발스 상호작용을 통해, CD73의 잔기 155~170(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함,
(ii) 항체 분자(예컨대 중쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 중쇄 가변 영역의, 잔기 30 또는 31)가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 형태 상보성 및/또는 반 데르 발스 상호작용을 통해, CD73의 잔기 136~138(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함, 및
(iii) 항체 분자(예컨대 경쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 경쇄 가변 영역의, 잔기 30 또는 32)가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, CD73의 잔기 209~210(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함. - 인간 CD73 이량체에 결합하는 항체 분자로서, 상기 이량체가 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합하는 항체 분자.
- 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물로서, 상기 이량체가 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 각각의 단량체가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고, 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 상기 조성물에서 적어도 30%, 35%, 또는 40%의 항체 분자는 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하고, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성되는 조성물.
- 제75항에 있어서, 상기 조성물에서 적어도 70%, 75%, 또는 80%의 항체 분자가 CD73 이량체에 결합하여 상기 복합체를 형성하는 조성물.
- 인간 CD73 이량체에 결합하는 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물로서, 상기 이량체가 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 각각의 단량체가 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고, 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 상기 조성물에서 적어도 60%, 65%, 또는 70%의 항체 분자는 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하고, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함하는 조성물.
- 제77항에 있어서, 상기 조성물에서 최대 20%, 25%, 또는 30%의 항체 분자가 CD73 이량체에 결합하여 상기 복합체를 형성하는 조성물.
- 제75항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 CD73 단량체가 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 조성물.
- 인간 CD73에 결합하는 항체 분자로서, 항체 분자가 인간 CD73의 촉매 불활성 개방 입체형태에 결합하는 경우보다 낮은 친화도, 예컨대 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 더 낮은 친화도로 인간 CD73의 촉매 활성 폐쇄 입체형태에 결합하는 항체 분자.
- 인간 CD73에 결합하는 항체 분자로서, 인간 CD73의 촉매 불활성 개방 입체형태로부터 촉매 활성 폐쇄 입체형태로의 전환을 방지하거나 감소시키며, 예컨대 항체 분자의 부재 하의 전환 대비 적어도 1.5배, 2배, 5배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배만큼 감소시키는 항체 분자.
- 인간 CD73에 결합하는 항체 분자로서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택되는 항체 분자.
- 인간 CD73에 결합하는 항체 분자로서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 C로부터 선택되는 XC 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387)에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A로부터 선택되는 XA 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172), 코어 영역 B로부터 선택되는 XB 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215), 또는 코어 영역 D로부터 선택되는 XD 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309)에서보다 큰 정도로 감소시키며, 이때
XC는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 또는 20이고,
XA는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14이고,
XB는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고,
XD는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13인 항체 분자. - 제83항에 있어서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 C로부터 선택되는 20개 잔기에서의 평균 수소-중수소 교환을 다음에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자:
(i) 코어 영역 A로부터 선택되는 14개 잔기,
(ii) 코어 영역 B로부터 선택되는 10개 잔기, 또는
(iii) 코어 영역 D로부터 선택되는 13개 잔기. - 제83항에 있어서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 C로부터 선택되는 15개 잔기에서의 평균 수소-중수소 교환을 다음에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자:
(i) 코어 영역 A로부터 선택되는 10개 잔기,
(ii) 코어 영역 B로부터 선택되는 8개 잔기, 또는
(iii) 코어 영역 D로부터 선택되는 10개 잔기. - 제83항에 있어서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 C로부터 선택되는 10개 잔기에서의 평균 수소-중수소 교환을 다음에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자:
(i) 코어 영역 A로부터 선택되는 7개 잔기,
(ii) 코어 영역 B로부터 선택되는 5개 잔기, 또는
(iii) 코어 영역 D로부터 선택되는 7개 잔기. - 제83항 내지 제86항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제83항 내지 제86항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제83항 내지 제86항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제83항 내지 제86항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A 및 코어 영역 B에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제83항 내지 제86항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제83항 내지 제86항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제83항 내지 제86항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 C에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 A, 코어 영역 B, 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 인간 CD73에 결합하는 항체 분자로서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 A로부터 선택되는 XA 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172)에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B로부터 선택되는 XB 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215), 코어 영역 C로부터 선택되는 XC 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387), 또는 코어 영역 D로부터 선택되는 XD 잔기(들)(SEQ ID NO: 105의 잔기 297~309)에서보다 큰 정도로 감소시키며, 이때
XA는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14이고,
XB는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고,
XC는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 또는 20이고,
XD는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13인 항체 분자. - 제94항에 있어서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 A로부터 선택되는 14개 잔기에서의 평균 수소-중수소 교환을 다음에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자:
(i) 코어 영역 B로부터 선택되는 10개 잔기,
(ii) 코어 영역 C로부터 선택되는 20개 잔기, 또는
(iii) 코어 영역 D로부터 선택되는 13개 잔기. - 제94항에 있어서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 A로부터 선택되는 10개 잔기에서의 평균 수소-중수소 교환을 다음에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자:
(i) 코어 영역 B로부터 선택되는 8개 잔기,
(ii) 코어 영역 C로부터 선택되는 15개 잔기, 또는
(iii) 코어 영역 D로부터 선택되는 10개 잔기. - 제94항에 있어서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 코어 영역 A로부터 선택되는 7개 잔기에서의 평균 수소-중수소 교환을 다음에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자:
(i) 코어 영역 B로부터 선택되는 5개 잔기,
(ii) 코어 영역 C로부터 선택되는 10개 잔기, 또는
(iii) 코어 영역 D로부터 선택되는 7개 잔기. - 제94항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제94항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 C에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제94항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제94항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B 및 코어 영역 C에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제94항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제94항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 C 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 제94항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 결합이 코어 영역 A에서의 평균 수소-중수소 교환을 코어 영역 B, 코어 영역 C, 및 코어 영역 D에서보다 큰 정도로 감소시키는 항체 분자.
- 인간 CD73에 결합하는 항체 분자로서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질의 하나 이상의 영역에 결합될 때 이 영역에서의 수소-중수소 교환을 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172, 잔기 206~215, 잔기 368~387, 및 잔기 87~104로 구성되는 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 영역 중에서 평균 수소-중수소 교환에서 가장 큰 감소를 갖는 영역은 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215가 아닌 항체 분자.
- 인간 CD73에 결합하는 항체 분자로서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 결합될 때, 다음을 일으키는 항체 분자:
(i) 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 368~387에서 잔기 당 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 또는 0.06 Da 초과의 평균 수소-중수소 교환 감소; 또는
(ii) 예컨대 항체 분자가 pH 7~8(예컨대 pH 7.5) 및 실온에서 교환 중에 1분 동안 수행되는 수소 중수소-교환 질량 분광측정을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 예컨대 SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215에서 잔기 당 0.05, 0.04, 0.03, 또는 0.02 Da 미만의 평균 수소-중수소 교환 감소. - 제82항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질이 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 항체 분자.
- 인간 CD73에 결합하는 항체 분자로서, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105의 잔기 158~172 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 잔기와 접촉하는 항체 분자.
- 인간 CD73에 결합하는 항체 분자로서, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105의 잔기 206~215 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 잔기와 접촉하는 항체 분자.
- 인간 CD73에 결합하는 항체 분자로서, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105 또는 106의 잔기 368~387 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 잔기와 접촉하는 항체 분자.
- 인간 CD73에 결합하는 항체 분자로서, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, SEQ ID NO: 105의 잔기 87~104 내의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 잔기와 접촉하는 항체 분자.
- 인간 CD73에 결합하는 항체 분자로서, 예컨대 항체 분자가 TMT 동위원소 표지화를 사용하여, 예컨대 실시예 9에 기재된 방법을 사용하여, 예컨대 30초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 2가 항체 분자로 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질의 잔기 K136(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합될 때 이 잔기에서의 일렬 질량 태그(TMT) 표지화를 감소시키며, 선택적으로 항체 분자는 단백질의 잔기 K133, K162, K179, K206, K214, K285, K291, 및 K341(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨) 중 하나 이상에서, 예컨대 단백질의 잔기 K162, K206, K214, K285, K291 및 K341(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨) 중 하나 이상에서 TMT 표지화를 추가로 감소시키는 항체 분자.
- 제112항에 있어서, TMT 동위원소 표지화를 사용하여, 예컨대 실시예 9에 기재된 방법을 사용하여, 예컨대 30초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 단백질의 잔기 K262 및 K274(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨) 중 하나 또는 둘 다에 결합될 때 이 잔기에서의 TMT 표지화를 증가시키는 항체 분자.
- 인간 CD73에 결합하는 항체 분자로서, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질의 잔기 K206 및 K214(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합될 때 이 잔기에서의 일렬 질량 태그(TMT) 표지화를 감소시키며, 예컨대 항체 분자가 TMT 동위원소 표지화를 사용하여, 예컨대 실시예 9에 기재된 방법을 사용해서 2가 항체 분자로 평가되는 경우, 잔기 K214에서의 감소는 잔기 K206에서의 감소의 90%, 80%, 70%, 60%, 또는 50% 이상이며, 30초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 잔기 K214에서의 감소는 잔기 K206에서의 감소의 90%, 80%, 70%, 60%, 또는 50% 이상이고, 예컨대 300초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 잔기 K214에서의 감소는 잔기 K206에서의 감소의 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 또는 30% 이상인 항체 분자.
- 인간 CD73에 결합하는 항체 분자로서, 30초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 평가되는 경우, 예컨대 항체 분자가, 예컨대 실시예 9에 기재된 방법을 사용해서 2가 항체 분자로서 평가되는 경우, SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하는 단백질의 잔기 K162(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합될 때 이 잔기에서의 일렬 질량 태그(TMT) 표지화를 감소시키며,
(i) 항체 분자가 300초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 평가되는 경우 잔기 K162의 TMT 표지화를 감소시키지 않거나,
(ii) 항체 분자가 300초의 표지화 시간 동안 수행되는 TMT 동위원소 표지화를 사용하여 평가되는 경우 잔기 K162에서 TMT 표지화를 감소시키며, 300초의 표지화 시간 하에 잔기 K162에서의 감소는 30초의 표지화 시간 하에 잔기 K162에서의 감소의 20%, 30%, 40%, 또는 50% 이하인 항체 분자. - 인간 CD73에 결합하는 항체 분자로서, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 정전기적 상호작용 및/또는 수소-결합을 통해, CD73의 하나 이상의 잔기에 결합하며, 하나 이상의 잔기는 SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링되는 잔기 Y110, K136, L132, L157, K162, S155, 및 T209로 구성되는 군으로부터 선택되는 항체 분자.
- 제116항에 있어서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 하나 이상의(예컨대 1개, 2개, 3개, 4개의, 또는 모든) 하기 특성을 갖는 항체 분자:
(i) 항체 분자(예컨대 중쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 중쇄 가변 영역의, R54)가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 정전기적 상호작용을 통해, CD73의 Y110(예컨대 Y110의 골격 카보닐) 또는 K136(예컨대 K136의 골격 카보닐)(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함,
(ii) 항체 분자(예컨대 중쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 중쇄 가변 영역의, R31)가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 정전기적 상호작용을 통해, CD73의 L132(예컨대 L132의 골격 카보닐) 또는 L157(예컨대 L157의 골격 카보닐)(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함,
(iii) 항체 분자(예컨대 중쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 중쇄 가변 영역의, S99(예컨대 S99의 골격 카보닐), R31(예컨대 R31의 골격 카보닐), 또는 E95(예컨대 E95의 측쇄))가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 정전기적 상호작용을 통해, CD73의 K162(예컨대 K162의 측쇄)(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함,
(iv) 항체 분자(예컨대 중쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 중쇄 가변 영역의, E98)가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 수소-결합을 통해, CD73의 S155(예컨대 S155의 측쇄)(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함, 및
(v) 항체 분자(예컨대 경쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 경쇄 가변 영역의, W32(예컨대 W32의 측쇄))가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 수소-결합을 통해, CD73의 T209(예컨대 T209의 측쇄)(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함. - 제116항 또는 제117항에 있어서, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 형태 상보성 및/또는 반 데르 발스 상호작용을 통해, CD73의 하나 이상의 영역에 결합하며, 하나 이상의 영역은 SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링되는 잔기 155~170, 136~138, 및 209~210으로 구성되는 군으로부터 선택되는 항체 분자.
- 제116항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 하나 이상의(예컨대 1개, 2개의, 또는 모든) 하기 특성을 갖는 항체 분자:
(i) 항체 분자(예컨대 중쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 중쇄 가변 영역의, 잔기 33, 50, 52, 56, 97, 98, 100, 또는 100a)가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 형태 상보성 및/또는 반 데르 발스 상호작용을 통해, CD73의 잔기 155~170(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함,
(ii) 항체 분자(예컨대 중쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 중쇄 가변 영역의, 잔기 30 또는 31)가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 예컨대 형태 상보성 및/또는 반 데르 발스 상호작용을 통해, CD73의 잔기 136~138(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함, 및
(iii) 항체 분자(예컨대 경쇄 가변 영역, 예컨대 Kabat 넘버링에 따라 넘버링되는 경쇄 가변 영역의, 잔기 30 또는 32)가, 예컨대 결정 구조 분석을 사용하여, 예컨대 실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, CD73의 잔기 209~210(SEQ ID NO: 105에 따라 넘버링됨)에 결합함. - 제82항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체가 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 항체 분자가 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 제1 항원 결합 도메인은 제1 CD73 단량체에 결합하며 제2 항원 결합 도메인은 제2 CD73 단량체에 결합하는 항체 분자.
- 제82항 내지 제119항 중 어느 한 항의 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물로서, 항체 분자가 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체가 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고, 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 상기 조성물에서 적어도 30%, 35%, 또는 40%의 항체 분자는 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하고, 각각의 상기 복합체는 하나의 항체 분자 및 하나의 CD73 이량체로 구성되는 조성물.
- 제121항에 있어서, 상기 조성물에서 적어도 70%, 75%, 또는 80%의 항체 분자가 CD73 이량체에 결합하여 상기 복합체를 형성하는 조성물.
- 제82항 내지 제119항 중 어느 한 항의 복수의 항체 분자를 포함하는 조성물로서, 항체 분자가 인간 CD73 이량체에 결합하며, 상기 이량체가 제1 CD73 단량체 및 제2 CD73 단량체로 구성되고, 각각의 단량체는 SEQ ID NO: 105의 잔기 27~547의 아미노산 서열을 포함하고, 복수의 항체 분자가 각각 동일한 제1 항원 결합 도메인 및 동일한 제2 항원 결합 도메인을 포함할 때, 상기 조성물에서 최대 60%, 65%, 또는 70%의 항체 분자는 CD73 이량체에 결합하여 복합체를 형성하고, 각각의 상기 복합체는 2개 이상의 항체 분자 및 2개 이상의 CD73 이량체를 포함하는 조성물.
- 제123항에 있어서, 상기 조성물에서 최대 20%, 25%, 또는 30%의 항체 분자가 CD73 이량체에 결합하여 상기 복합체를 형성하는 조성물.
- 제121항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 CD73 단량체가 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열로 구성되는 조성물.
- 제82항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 분자가 인간 CD73의 촉매 불활성 개방 입체형태에 결합하는 경우보다 낮은 친화도, 예컨대 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 더 낮은 친화도로 인간 CD73의 촉매 활성 폐쇄 입체형태에 결합하는 항체 분자.
- 제82항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD73의 촉매 불활성 개방 입체형태로부터 촉매 활성 폐쇄 입체형태로의 전환을 방지하거나 감소시키며, 예컨대 항체 분자의 부재 하의 전환 대비 적어도 1.5배, 2배, 5배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배만큼 감소시키는 항체 분자.
- 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항의 항체 분자 또는 조성물과 인간 CD73에 대한 결합에 대해 경쟁하는 항체 분자.
- 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항의 항체 분자 또는 조성물의 에피토프와 동일한 에피토프, 이와 실질적으로 동일한 에피토프, 이와 중첩되는 에피토프, 또는 이와 실질적으로 중첩되는 에피토프에 결합하는 항체 분자.
- 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항의 항체 분자 또는 조성물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제28항, 제34항 내지 제74항, 제80항 내지 제120항, 또는 제126항 내지 제129항 중 어느 한 항의 항체 분자의 항체 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산.
- 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산으로서, SEQ ID NO: 45, 78, 85, 143, 152, 160, 67, 32, 11, 또는 169의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 45, 78, 85, 143, 152, 160, 67, 32, 11, 또는 169와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산.
- 제132항에 있어서, 중쇄를 인코딩하며, SEQ ID NO: 47, 80, 87, 69, 34, 또는 13의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 47, 80, 87, 69, 34, 또는 13과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산.
- 경쇄를 인코딩하는 핵산으로서, SEQ ID NO: 56, 144, 22, 또는 170의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 56, 144, 22 또는 170과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산.
- 제134항에 있어서, 경쇄를 인코딩하며, SEQ ID NO: 58 또는 24의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 58 또는 24와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산.
- 제131항 내지 제135항 중 어느 한 항의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
- 제131항 내지 제135항 중 어느 한 항의 핵산 또는 제136항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 항체 분자를 제조하는 방법으로서, 유전자 발현에 적합한 조건 하에 제137항의 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는 방법.
- 대상체에서 면역 반응을 자극하는 방법으로서, 면역 반응을 자극하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제130항 중 어느 한 항의 항체 분자, 조성물, 또는 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암을 치료하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제130항 중 어느 한 항의 항체 분자, 조성물, 또는 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제140항에 있어서, 암이 폐암(예컨대 비-소세포 폐암), 췌장암(예컨대 췌장관 선암종), 유방암(예컨대 삼중-음성 유방암), 흑색종, 두부경부암(예컨대 편평상피 두부경부암), 결장직장암(예컨대 미세위성 안정형(MSS) 결장직장암), 난소암, 또는 신장암(예컨대 신장 세포 암종)으로부터 선택되는 방법.
- 제139항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 분자가 약 100 ㎎ 내지 1600 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 1400 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 1200 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 1000 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 800 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 600 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 400 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 200 ㎎, 또는 약 100 ㎎, 약 180 ㎎, 또는 약 200 ㎎의 용량으로, 2주 1회(Q2W) 투여되며, 선택적으로 항체 분자가 적어도 약 180 ㎎의 용량으로 Q2W 투여되는 방법.
- 제139항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 분자가, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 약 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 약 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 약 1500 ㎎ 내지 2000 ㎎, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 약 2500 ㎎ 내지 3000 ㎎, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 또는 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎의 용량으로, 예컨대 약 6 ㎎, 약 20 ㎎, 약 60 ㎎, 약 200 ㎎, 약 600 ㎎, 약 1200 ㎎, 약 2400 ㎎, 약 3000 ㎎, 또는 약 3600 ㎎의 용량으로, 예컨대 1주 1회(QW), 2주 1회(Q2W), 또는 4주 1회(Q4W), 예컨대 Q2W 투여되는 방법.
- 제139항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 분자가 정맥내 투여되는 방법.
- 제139항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 분자가 제2 치료제 또는 절차와의 조합으로 투여되는 방법.
- 제145항에 있어서, 제2 치료제 또는 절차가 화학치료법, 표적화된 항암 치료법, 종양용해 약물, 세포독성 제제, 면역-기반 치료법, 사이토카인, 수술 절차, 방사선 절차, 공동자극 분자의 활성화제, 억제 분자의 억제제, 백신, 또는 세포 치료법 중 하나 이상으로부터 선택되는 방법.
- 제145항에 있어서, 제2 치료제가 다음 중 하나 이상으로부터 선택되는 방법: 1) 단백질 키나제 C(PKC) 억제제; 2) 열 충격 단백질 90(HSP90) 억제제; 3) 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 및/또는 라파마이신의 표적(mTOR)의 억제제; 4) 시토크롬 P450의 억제제(예컨대 CYP17 억제제 또는 17알파-하이드록실라제/C17-20 라이아제 억제제); 5) 철 킬레이트화제; 6) 아로마타제 억제제; 7) p53의 억제제, 예컨대 p53/Mdm2 상호작용의 억제제; 8) 아폽토시스 유도제; 9) 혈관신생 억제제; 10) 알도스테론 합성효소 억제제; 11) SMO(smoothened) 수용체 억제제; 12) 프로락틴 수용체(PRLR) 억제제; 13) Wnt 신호전달 억제제; 14) CDK4/6 억제제; 15) 섬유아세포 성장 인자 수용체 2(FGFR2)/섬유아세포 성장 인자 수용체 4(FGFR4) 억제제; 16) 대식구 콜로니-자극 인자(M-CSF)의 억제제; 17) c-KIT, 히스타민 방출, Flt3(예컨대 FLK2/STK1) 또는 PKC 중 하나 이상의 억제제; 18) VEGFR-2(예컨대 FLK-1/KDR), PDGFR베타, c-KIT 또는 Raf 키나제 C 중 하나 이상의 억제제; 19) 소마토스타틴 작용제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제; 20) 역형성 림프종 키나제(ALK) 억제제; 21) 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R) 억제제; 22) P-당단백질 1 억제제; 23) 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 억제제; 24) BCR-ABL 키나제 억제제; 25) FGFR 억제제; 26) CYP11B2의 억제제; 27) HDM2 억제제, 예컨대 HDM2-p53 상호작용의 억제제; 28) 티로신 키나제의 억제제; 29) c-MET의 억제제; 30) JAK의 억제제; 31) DAC의 억제제; 32) 11β-하이드록실라제의 억제제; 33) IAP의 억제제; 34) PIM 키나제의 억제제; 35) Porcupine의 억제제; 36) BRAF, 예컨대 BRAF V600E 또는 야생형 BRAF의 억제제; 37) HER3의 억제제; 38) MEK의 억제제; 또는 39) 지질 키나제의 억제제.
- 제145항에 있어서, 항체 분자가 PD-1 억제제와의 조합으로 투여되며, 선택적으로 PD-1 억제제는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, 및 AMP-224로 구성되는 군으로부터 선택되고, 선택적으로
PD-1 억제제는 항-PD-1 항체 분자이고, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 250 ㎎ 내지 350 ㎎, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 또는 약 450 ㎎ 내지 550 ㎎의 용량으로, 예컨대 약 300 ㎎ 또는 약 400 ㎎의 용량으로, 예컨대 3주 1회(Q3W) 또는 4주 1회(Q4W), 예컨대 약 300 ㎎의 용량으로 Q3W, 또는 약 400 ㎎의 용량으로 Q4W 투여되고, 선택적으로
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 20 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 60 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 예컨대 200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 예컨대 600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 예컨대 1200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 예컨대 3000 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎, 예컨대 3600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되는 방법. - 제145항에 있어서, 항체 분자가 아데노신 A2AR 길항제와의 조합으로 투여되며, 선택적으로
(i) 아데노신 A2AR 길항제는 PBF509, CPI444, AZD4635, 비파데난트, GBV-2034, 및 AB928로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
(ii) 아데노신 A2AR 길항제는 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민; (S)-7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민; (R)-7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민, 또는 이의 라세미체; 7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민; 및 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 선택적으로
아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 약 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 140 ㎎, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 약 180 ㎎ 내지 220 ㎎, 약 220 ㎎ 내지 260 ㎎, 약 260 ㎎ 내지 300 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 약 340 ㎎ 내지 380 ㎎, 약 380 ㎎ 내지 480 ㎎, 약 480 ㎎ 내지 580 ㎎, 또는 약 580 ㎎ 내지 680 ㎎의 용량으로, 예컨대 약 40 ㎎, 약 80 ㎎, 약 160 ㎎, 약 320 ㎎, 약 480 ㎎, 또는 약 620 ㎎의 용량으로, 예컨대 1일 1회(QD), 1일 2회(BID), 또는 1일 3회(TID), 예컨대 BID 투여되고, 선택적으로
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 20 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 예컨대 40 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 60 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 예컨대 40 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 예컨대 200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 80 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 예컨대 200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 예컨대 600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 예컨대 1200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 480 ㎎ 내지 580 ㎎, 예컨대 480 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 580 ㎎ 내지 680 ㎎, 예컨대 620 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 예컨대 3000 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 예컨대 3000 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 480 ㎎ 내지 580 ㎎, 예컨대 480 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 예컨대 3000 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 580 ㎎ 내지 680 ㎎, 예컨대 620 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎, 예컨대 3600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎, 예컨대 3600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 480 ㎎ 내지 580 ㎎, 예컨대 480 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎, 예컨대 3600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 580 ㎎ 내지 680 ㎎, 예컨대 620 ㎎의 용량으로, BID 투여되는 방법. - 제145항에 있어서, 항체 분자가 PD-1 억제제 및 아데노신 A2AR 길항제와의 조합으로 투여되며, 선택적으로
PD-1 억제제는 항-PD-1 항체 분자이고, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 250 ㎎ 내지 350 ㎎, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 또는 약 450 ㎎ 내지 550 ㎎의 용량으로, 예컨대 약 300 ㎎ 또는 약 400 ㎎의 용량으로, 예컨대 3주 1회(Q3W) 또는 4주 1회(Q4W), 예컨대 약 300 ㎎의 용량으로 Q3W, 또는 약 400 ㎎의 용량으로 Q4W 투여되고, 선택적으로
아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 약 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 140 ㎎, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 약 180 ㎎ 내지 220 ㎎, 약 220 ㎎ 내지 260 ㎎, 약 260 ㎎ 내지 300 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 또는 약 340 ㎎ 내지 380 ㎎의 용량으로, 예컨대 약 40 ㎎, 약 80 ㎎, 약 160 ㎎, 또는 약 320 ㎎의 용량으로, 예컨대 1일 1회(QD), 1일 2회(BID), 또는 1일 3회(TID), 예컨대 BID 투여되고, 선택적으로
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 20 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 예컨대 40 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 60 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 예컨대 40 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 예컨대 200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대 80 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 예컨대 200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 예컨대 600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 예컨대 1200 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 140 ㎎ 내지 180 ㎎, 예컨대 160 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 480 ㎎ 내지 580 ㎎, 예컨대 480 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 2000 ㎎ 내지 2500 ㎎, 예컨대 2400 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 580 ㎎ 내지 680 ㎎, 예컨대 620 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 예컨대 3000 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 예컨대 3000 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 480 ㎎ 내지 580 ㎎, 예컨대 480 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3000 ㎎ 내지 3500 ㎎, 예컨대 3000 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 580 ㎎ 내지 680 ㎎, 예컨대 620 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎, 예컨대 3600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 300 ㎎ 내지 340 ㎎, 예컨대 320 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎, 예컨대 3600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 480 ㎎ 내지 580 ㎎, 예컨대 480 ㎎의 용량으로, BID 투여되거나,
항-CD73 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 3500 ㎎ 내지 4000 ㎎, 예컨대 3600 ㎎의 용량으로, Q2W 투여되며, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 정맥내로, 약 350 ㎎ 내지 450 ㎎, 예컨대 400 ㎎의 용량으로, Q4W 투여되고, 아데노신 A2AR 길항제는, 예컨대 경구로, 약 580 ㎎ 내지 680 ㎎, 예컨대 620 ㎎의 용량으로, BID 투여되는 방법. - 제145항에 있어서, 항체 분자가 PD-L1 억제제와의 조합으로 투여되며, 선택적으로 PD-L1 억제제는 FAZ053, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 및 BMS-936559로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제145항에 있어서, 항체 분자가 PD-L1 억제제 및 아데노신 A2AR 길항제와의 조합으로 투여되는 방법.
- 제145항에 있어서, 항체 분자가 다음과의 조합으로 투여되는 방법:
(i) CTLA-4 억제제로서, 선택적으로 이필리무맙 또는 트레멜리무맙인 CTLA-4 억제제;
(ii) TIM-3 억제제로서, 선택적으로 MGB453, TSR-022, 및 REGN3767로 구성되는 군으로부터 선택되는 TIM-3 억제제;
(iii) LAG-3 억제제로서, 선택적으로 LAG525, BMS-986016, TSR-033, MK-4280, 및 REGN3767로 구성되는 군으로부터 선택되는 LAG-3 억제제;
(iv) GITR 작용제로서, 선택적으로 GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228, 및 INBRX-110으로 구성되는 군으로부터 선택되는 GITR 작용제;
(v) 항-CD3 다중특이적 항체 분자로서, 선택적으로 항-CD3 x 항-CD123 이중특이적 항체 분자(예컨대 XENP14045), 또는 항-CD3 x 항-CD20 이중특이적 항체 분자(예컨대 XENP13676)인 항-CD3 다중특이적 항체 분자;
(vi) 사이토카인 분자로서, 선택적으로 IL-15 수용체 알파(IL-15Ra)의 가용성 형태와 복합체화된 IL-15인 사이토카인 분자;
(vii) STING 작용제;
(viii) 대식구 콜로니-자극 인자(M-CSF) 억제제로서, 선택적으로 MCS110인 M-CSF 억제제;
(ix) CSF-1R 억제제로서, 선택적으로 BLZ945인 CSF-1R 억제제;
(x) 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 및/또는 트립토판 2,3-디옥시게나제(TDO)의 억제제;
(xi) TGF-β 억제제;
(xii) 종양용해 백신;
(xiii) 키메라 항원 수용체(CAR) T-세포 치료법으로서, 선택적으로 CTL019인 CAR T-세포 치료법; 또는
(xiv) 표 18에 개시된 화합물. - 생물학적 샘플 또는 대상체에서 CD73을 검출하는 방법으로서, (i) CD73과, 항체 분자 또는 조성물의 상호작용이 일어날 수 있도록 하는 조건 하에 샘플 또는 대상체(및 선택적으로, 참조 샘플 또는 대상체)를 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항의 항체 분자 또는 조성물과 접촉시키는 단계, 및 (ii) 항체 분자 또는 조성물 및 샘플 또는 대상체(및 선택적으로, 참조 샘플 또는 대상체) 간 복합체의 형성을 검출하는 단계를 포함하는 방법.
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