JP7433910B2 - Cd73に対する抗体分子及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年6月22日に出願された米国仮特許出願第62/523,481号明細書及び2018年2月28日に出願された米国仮特許出願第62/636,510号明細書に対する優先権を主張するものであり、各々の内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCII形式で電子的手段により提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。2018年6月15日に作成された前記ASCIIの複製は、N2067-7123WO_SL.txtと命名され、サイズが497,959バイトである。
(i)例えば、抗体分子が、Octetを使用して二価の抗体分子として試験されるとき、高い親和性、例えば約100nM未満、例えば約10nM、1nM、0.1nM又は0.01nM未満の解離定数(KD)を有してCD73、例えばヒトCD73に結合すること;
(ii)可溶性ヒトCD73若しくは膜結合型ヒトCD73又は両方に結合すること;
(iii)例えば、抗体分子が、Octetを使用して二価の抗体分子として試験されるとき、約100nM未満、例えば約10nM、1nM、0.1nM又は0.01nM未満の解離定数(KD)を有して非ヒト霊長類CD73、例えばカニクイザルCD73に実質的に結合すること;
(iv)例えば、実施例1において記載されるとおり、例えばOctetを使用して決定されるとおり、マウスCD73に結合しないこと;
(v)例えば、本明細書に記載される方法によって測定されるとおり、例えば、抗体分子が、例えば実施例1において記載されるとおり、マラカイトグリーン(MG)リン酸アッセイ又は改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイにおいて二価抗体として試験されるとき、CD73(例えば、可溶性ヒトCD73又は膜結合型ヒトCD73)の酵素活性を阻害又は低減すること、例えばヒトCD73媒介性のアデノシン一リン酸(AMP)のアデノシンへの変換を阻害又は低減すること;
(vi)例えば、抗体分子が、例えば実施例1において記載されるとおり、CellTrace Violet(CTV)細胞増殖アッセイにおいて二価抗体として試験されるとき、例えば本明細書に記載される方法によって測定されるとおり、アデノシン一リン酸(AMP)の存在下で抗CD3/抗CD28刺激性T細胞、例えばCD4+ T細胞の増殖を増大させること;
(vii)細胞表面上で発現されるヒトCD73に結合される場合、ヒトCD73の細胞への内部移行を増加させること、例えばヒトCD73の細胞への内部移行を少なくとも1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍又は100倍だけ増加させること、
(viii)CD73上のエピトープ、例えば本明細書に記載される抗体分子、例えば本明細書に記載されるヒト抗体CD73抗体分子、例えば表1の抗体分子によって認識されるエピトープと同じ又は類似するエピトープに結合すること;
(ix)CD73に対して第2の抗体分子と同じ(若しくは実質的に同じ)又は重複している(若しくは実質的に重複している)エピトープに結合することであって、第2の抗体分子は、本明細書に記載される抗体分子、例えば表1に示される抗体分子である、結合すること;
(x)CD73に対する第2の抗体分子の結合を阻害すること、例えば競合的に阻害することであって、第2の抗体分子は、本明細書に記載される抗体分子、例えば表1に示される抗体分子である、阻害すること;
(xi)表1に記載される抗体分子、例えば表1に示される重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域を含む抗体分子と同じ又は類似する結合親和性若しくは特異性又はその両方を示すこと;
(xii)ヒトCD73のN末端ドメインに結合すること;
(xiii)ヒトCD73のA-ループ及び/又はB-ループに結合すること;
(xiv)配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)の1つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させることであって、その1つ以上の領域は、配列番号105の残基158~172、残基206~215、残基368~387及び残基87~104からなる群から選択される、減少させること;
(xv)配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、配列番号105の残基368~387における立体構造変化を誘導すること;
(xvi)配列番号105の残基158~172内の少なくとも1つ、2つ、3つ又は4つの残基に例えば直接的又は間接的に接触すること;
(xvii)配列番号105の残基206~215内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの残基に例えば直接的又は間接的に接触すること;
(xviii)配列番号105又は106の残基368~387内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの残基に例えば直接的又は間接的に接触すること;
(xix)配列番号105の残基87~104内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの残基に例えば直接的又は間接的に接触すること;
(xx)例えば、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体からなるヒトCD73二量体に結合することであって、抗体分子が第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインを含む場合、第1の抗原結合ドメインは、第1のCD73単量体に結合し、且つ第2の抗原結合ドメインは、第2のCD73単量体に結合する、結合すること;
(xxi)CD73の閉構造、例えば触媒的に活性な構造よりもCD73の開構造、例えば触媒的に不活性な構造に優先的に結合すること、例えばCD73の閉構造、例えば触媒的に活性な構造に結合しないか、又は抗体分子がCD73の開構造、例えば触媒的に不活性な構造に結合するときより低い親和性、例えば50%、60%、70%、80%、90%、95%又は99%低い親和性で結合すること;
(xxii)触媒的に不活性な開構造においてヒトCD73を固定すること;
(xxiii)触媒的に不活性な開構造から触媒的に活性な閉構造へのヒトCD73の変換を妨げるか又は減少させること、例えば変換を少なくとも1.5倍、2倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍又は100倍だけ減少させること;
(xxiv)本明細書に記載される抗体分子、例えば表1に示される抗体分子の1つ以上の生物学的特性を有すること;
(xxv)本明細書に記載される抗体分子、例えば表1に示される抗体分子の1つ以上の薬物動態特性を有すること;又は
(xxvi)CD73の1つ以上の活性を調節(例えば、阻害)すること、例えばCD73の酵素活性を阻害若しくは低減すること;アデノシン一リン酸(AMP)のアデノシンへの変換を阻害若しくは低減すること;アデノシン一リン酸(AMP)の存在下で抗CD3/抗CD28刺激性T細胞、例えばCD4+ T細胞の増殖を増大させること;制御性T細胞の増殖を阻害すること;エフェクターT細胞応答を増大させることか;及び/又は骨髄系由来サプレッサー細胞の遊走、浸潤若しくは増殖を阻害することの1つ以上をもたらすこと
の1つ以上(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25又はそれを超えるもの、例えば全て)を有する抗体分子(例えば、単離又は組換え抗体分子)を提供する。
(i)等モル量の二価の抗体分子及びCD73単量体を含有する試料を4℃で一晩インキュベートする工程;
(ii)試料を体積で90%の2×PBS及び10%のイソプロパノールを含有する緩衝液中において室温でSECカラム(例えば、Shodex Protein KW-803カラム(8×300mm ID))に通して流す工程;及び
(iii)SECピークを分析して、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することにより(未結合の抗体分子は除外される)、識別可能な抗体CD73種の相対的な割合の値を得る工程
を含むサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)アッセイを使用して測定されるとき、前記組成物中の抗体分子の少なくとも30%、35%又は40%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、1つの抗体分子及び1つのCD73二量体からなる。
(i)等モル量の二価の抗体分子及びCD73単量体を含有する試料を4℃で一晩インキュベートする工程;
(ii)試料を体積で90%の2×PBS及び10%のイソプロパノールを含有する緩衝液中において室温でSECカラム(例えば、Shodex Protein KW-803カラム(8×300mm ID))に通して流す工程;及び
(iii)SECピークを分析して、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することにより(未結合の抗体分子は除外される)、識別可能な抗体CD73種の相対的な割合の値を得る工程
を含むサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)アッセイを使用して測定されるとき、前記組成物中の抗体分子の少なくとも70%、75%又は80%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、1つの抗体分子及び1つのCD73二量体からなる。
(i)等モル量の二価の抗体分子及びCD73単量体を含有する試料を4℃で一晩インキュベートする工程;
(ii)試料を体積で90%の2×PBS及び10%のイソプロパノールを含有する緩衝液中において室温でSECカラム(例えば、Shodex Protein KW-803カラム(8×300mm ID))に通して流す工程;及び
(iii)SECピークを分析して、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することにより(未結合の抗体分子は除外される)、識別可能な抗体CD73種の相対的な割合の値を得る工程
を含むサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)アッセイを使用して測定されるとき、前記組成物中の抗体分子の最大で60%、65%又は70%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、2つ以上の抗体分子及び2つ以上のCD73二量体を含む。
(i)等モル量の二価の抗体分子及びCD73単量体を含有する試料を4℃で一晩インキュベートする工程;
(ii)試料を体積で90%の2×PBS及び10%のイソプロパノールを含有する緩衝液中において室温でSECカラム(例えば、Shodex Protein KW-803カラム(8×300mm ID))に通して流す工程;及び
(iii)SECピークを分析して、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することにより(未結合の抗体分子は除外される)、識別可能な抗体CD73種の相対的な割合の値を得る工程
を含むサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)アッセイを使用して測定されるとき、前記組成物中の抗体分子の最大で20%、25%又は30%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、2つ以上の抗体分子及び2つ以上のCD73二量体を含む。
XCは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15又は20に等しく、
XAは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14に等しく、
XBは、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10に等しく、及び
XDは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13に等しい。
(i)コア領域Aから選択される14残基、
(ii)コア領域Bから選択される10残基、又は
(iii)コア領域Dから選択される13残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域Aより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域Bより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域A及びコア領域Bより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域A及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域B及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域A、コア領域B及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
(i)コア領域Aから選択される10残基、
(ii)コア領域Bから選択される8残基、又は
(iii)コア領域Dから選択される10残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域Aより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域Bより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域A及びコア領域Bより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域A及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域B及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域A、コア領域B及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
(i)コア領域Aから選択される7残基、
(ii)コア領域Bから選択される5残基、又は
(iii)コア領域Dから選択される7残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域Aより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域Bより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域A及びコア領域Bより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域A及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域B及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域A、コア領域B及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
XAは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14に等しく、
XBは、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10に等しく、
XCは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15又は20に等しく、及び
XDは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13に等しい。
(i)コア領域Bから選択される10残基、
(ii)コア領域Cから選択される20残基、又は
(iii)コア領域Dから選択される13残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域Bより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域Cより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域B及びコア領域Cより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域B及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域C及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域B、コア領域C及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
(i)コア領域Bから選択される8残基、
(ii)コア領域Cから選択される15残基、又は
(iii)コア領域Dから選択される10残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域Bより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域Cより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域B及びコア領域Cより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域B及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域C及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域B、コア領域C及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
(i)コア領域Bから選択される5残基、
(ii)コア領域Cから選択される10残基、又は
(iii)コア領域Dから選択される7残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域Bより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域Cより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域B及びコア領域Cより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域B及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域C及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域B、コア領域C及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
(i)抗体分子は、300秒間の標識時間にわたって行われるTMT同位体標識を用いて試験されるときに残基K162でTMT標識を減少させないか、又は
(ii)抗体分子は、300秒間の標識時間にわたって行われるTMT同位体標識を用いて試験されるときに残基K162でTMT標識を減少させ、300秒の標識時間下における残基K162での減少は、30秒の標識時間下における残基K162での減少の20、30、40又は50%以下である。
(i)抗体分子(例えば、重鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる重鎖可変領域のR54)は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用を介して、CD73(配列番号105に従って番号付けされる)のY110(例えば、Y110の主鎖カルボニル)又はK136(例えば、K136の主鎖カルボニル)に結合すること、
(ii)抗体分子(例えば、重鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる重鎖可変領域のR31)は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用を介して、CD73(配列番号105に従って番号付けされる)のL132(例えば、L132の主鎖カルボニル)又はL157(例えば、L157の主鎖カルボニル)に結合すること、
(iii)抗体分子(例えば、重鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる重鎖可変領域のS99(例えば、S99の主鎖カルボニル)、R31(例えば、R31の主鎖カルボニル)又はE95(例えば、E95の側鎖))は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用を介して、CD73(配列番号105に従って番号付けされる)のK162(例えば、K162の側鎖)に結合すること、
(iv)抗体分子(例えば、重鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる重鎖可変領域のE98)は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば水素結合を介して、CD73(配列番号105に従って番号付けされる)のS155(例えば、S155の側鎖)に結合すること、及び
(v)抗体分子(例えば、軽鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる軽鎖可変領域のW32(例えば、W32の側鎖))は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば水素結合を介して、CD73(配列番号105に従って番号付けされる)のT209(例えば、T209の側鎖)に結合すること
の1つ以上(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ又は全て)を有する。
(i)抗体分子(例えば、重鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる重鎖可変領域の残基33、50、52、56、97、98、100又は100a)は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば形状相補性及び/又はファンデルワールス相互作用を介して、CD73の残基155~170(配列番号105に従って番号付けされる)に結合すること、
(ii)抗体分子(例えば、重鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる重鎖可変領域の残基30又は31)は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば形状相補性及び/又はファンデルワールス相互作用を介して、CD73の残基136~138(配列番号105に従って番号付けされる)に結合すること、及び
(iii)抗体分子(例えば、軽鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる軽鎖可変領域の残基30又は32)は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、CD73の残基209~210(配列番号105に従って番号付けされる)に結合すること
の1つ以上(例えば、1つ、2つ又は全て)を有する。
(i)X1X2AMSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号88)であって、X1は、R、Y又はSであり、且つX2は、Y又はNである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKGのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号89)であって、X1は、A又はSであり、X2は、S又はTであり、X3は、S又はTであり、X4は、M、G又はSであり、且つX5は、N、S、L又はYである、VHCDR2アミノ酸配列;及びGGLYGSGSYLSDFDLのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号37)の1つ、2つ又は3つを含む重鎖可変領域(VH);並びに/又は
(ii)RASQSVGSNLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号48);GASTRATのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号49);及びQQHNAFPYTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号50)の1つ、2つ又は3つを含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、ヒトCD73に結合する抗体分子が開示される。
(i)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号36のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVL;
(ii)配列番号72のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVL;
(iii)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVL;
(iv)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号136のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVL;
(v)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号146のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVL;又は
(vi)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号154のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVL
を含む。
(i)配列番号44のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号55のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域;
(ii)配列番号77のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号55のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域;
(iii)配列番号84のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号55のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域;
(iv)配列番号142のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号55のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域;
(v)配列番号151のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号55のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域;又は
(vi)配列番号159のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号55のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域
を含む。
(i)配列番号46のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号57のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;
(ii)配列番号114のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号57のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;
(iii)配列番号79のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号57のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;
(iv)配列番号116のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号57のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;
(v)配列番号86のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号57のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;又は
(vi)配列番号117のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号57のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖
を含む。
(i)X1X2YWSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号90)であって、X1は、R、G又はSであり、且つX2は、Y又はRである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;YIYX1X2GSTX3YNPSLKSのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号91)であって、X1は、G又はSであり、X2は、R、S又はTであり、且つX3は、N又はKである、VHCDR2アミノ酸配列;及びESQESPYNNWFDPのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH);並びに/又は
(ii)RASQGISSWLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号14)AASSLQSのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号15);及びQQGNSFPRTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号16)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、ヒトCD73に結合する抗体分子が開示される。
(i)配列番号61のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号60のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVL;
(ii)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号26のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVL;
(iii)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVL;又は
(iv)配列番号163のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号162のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%又は99%の配列同一性を有し、且つ/又は1つ、2つ、3つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列)の1つ、2つ又は3つを含むVL
を含む。
(i)配列番号66のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号21のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域;
(ii)配列番号31のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号21のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域;
(iii)配列番号10のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号21のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域;又は
(iv)配列番号168のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号21のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域
を含む。
(i)配列番号68のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号23のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;
(ii)配列番号115のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号23のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;
(iii)配列番号33のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号23のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;
(iv)配列番号113のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号23のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;
(v)配列番号12のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号23のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;又は
(vi)配列番号112のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号23のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖
を含む。
(i)X1X2AMSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号88)であって、X1は、R、Y又はSであり、且つX2は、Y又はNである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKGのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号89)であって、X1は、A又はSであり、X2は、S又はTであり、X3は、S又はTであり、X4は、M、G又はSであり、且つX5は、N、S、L又はYである、VHCDR2アミノ酸配列;及びGGLYGSGSYLSDFDLのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH);並びに/又は
(ii)RASQSVGSNLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号48);GASTRATのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号49);及びQQHNAFPYTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号50)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号36のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(ii)配列番号72のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(iii)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(iv)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号136のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(v)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号146のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(vi)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号154のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)X1X2YWSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号90)であって、X1は、R、G又はSであり、且つX2は、Y又はRである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;YIYX1X2GSTX3YNPSLKSのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号91)であって、X1は、G又はSであり、X2は、R、S又はTであり、且つX3は、N又はKである、VHCDR2アミノ酸配列;及びESQESPYNNWFDPのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH);並びに/又は
(ii)RASQGISSWLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号14)AASSLQSのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号15);及びQQGNSFPRTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号16)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)配列番号61のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号60のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(ii)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号26のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(iii)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(iv)配列番号163のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号162のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)抗体分子は、ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体(例えば、各単量体は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号171のアミノ酸配列からなる)からなるヒトCD73二量体に結合し、抗体分子が第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第1の抗原結合ドメインは、第1のCD73単量体に結合し、且つ第2の抗原結合ドメインは、第2のCD73単量体に結合し;及び
(ii)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387において、配列番号105の残基158~172、残基206~215又は残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
(i)抗体分子は、ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体(例えば、各単量体は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号171のアミノ酸配列からなる)からなるヒトCD73二量体に結合し、抗体分子が第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第1の抗原結合ドメインは、第1のCD73単量体に結合し、且つ第2の抗原結合ドメインは、第2のCD73単量体に結合し;及び
(ii)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基158~172において配列番号105の残基206~215、配列番号105の残基368~387又は配列番号105の残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
(i)抗体分子は、ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体(例えば、各単量体は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号171のアミノ酸配列からなる)からなるヒトCD73二量体に結合し、抗体分子が第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第1の抗原結合ドメインは、第1のCD73単量体に結合し、且つ第2の抗原結合ドメインは、第2のCD73単量体に結合し;及び
(ii)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)の1つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その1つ以上の領域は、配列番号105の残基158~172、残基206~215、残基368~387及び残基87~104からなる群から選択され、その1つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号105の残基206~215ではない。
(i)抗体分子は、ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体(例えば、各単量体は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号171のアミノ酸配列からなる)からなるヒトCD73二量体に結合し、抗体分子が第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第1の抗原結合ドメインは、第1のCD73単量体に結合し、且つ第2の抗原結合ドメインは、第2のCD73単量体に結合し;及び
(ii)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387で1残基当たり例えば0.02、0.03、0.04、0.05又は0.06Daを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらす。
(i)抗体分子は、ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体(例えば、各単量体は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号171のアミノ酸配列からなる)からなるヒトCD73二量体に結合し、抗体分子が第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第1の抗原結合ドメインは、第1のCD73単量体に結合し、且つ第2の抗原結合ドメインは、第2のCD73単量体に結合し;及び
(ii)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基206~215で1残基当たり例えば0.05、0.04、0.03又は0.02Da未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらす。
(i)抗体分子は、ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体(例えば、各単量体は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号171のアミノ酸配列からなる)からなるヒトCD73二量体に結合し、抗体分子が第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第1の抗原結合ドメインは、第1のCD73単量体に結合し、且つ第2の抗原結合ドメインは、第2のCD73単量体に結合し;及び
(ii)抗体分子は、配列番号105の残基158~172内の少なくとも1つ、2つ、3つ若しくは4つの残基及び/又は配列番号105の残基206~215内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ若しくは5つの残基に結合する。
(i)抗体分子は、ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体(例えば、各単量体は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号171のアミノ酸配列からなる)からなるヒトCD73二量体に結合し、抗体分子が第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第1の抗原結合ドメインは、第1のCD73単量体に結合し、且つ第2の抗原結合ドメインは、第2のCD73単量体に結合し;及び
(ii)抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例1に記載されるとおりに改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトCD73の酵素活性の少なくとも約60%、70%、80%又は90%を阻害する。
(i)抗体分子は、ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体(例えば、各単量体は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号171のアミノ酸配列からなる)からなるヒトCD73二量体に結合し、抗体分子が第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第1の抗原結合ドメインは、第1のCD73単量体に結合し、且つ第2の抗原結合ドメインは、第2のCD73単量体に結合し;及び
(ii)抗体分子は、GGLYGSGSYLSDFDLの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)抗体分子は、ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体(例えば、各単量体は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号171のアミノ酸配列からなる)からなるヒトCD73二量体に結合し、抗体分子が第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第1の抗原結合ドメインは、第1のCD73単量体に結合し、且つ第2の抗原結合ドメインは、第2のCD73単量体に結合し;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2AMSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号88)であって、X1は、R、Y又はSであり、且つX2は、Y又はNである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKGのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号89)であって、X1は、A又はSであり、X2は、S又はTであり、X3は、S又はTであり、X4は、M、G又はSであり、且つX5は、N、S、L又はYである、VHCDR2アミノ酸配列;及びGGLYGSGSYLSDFDLのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(b)RASQSVGSNLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号48);GASTRATのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号49);及びQQHNAFPYTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号50)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)抗体分子は、ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体(例えば、各単量体は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号171のアミノ酸配列からなる)からなるヒトCD73二量体に結合し、抗体分子が第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第1の抗原結合ドメインは、第1のCD73単量体に結合し、且つ第2の抗原結合ドメインは、第2のCD73単量体に結合し;及び
(ii)抗体分子は、
(a)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号36のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号72のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(d)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号136のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(e)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号146のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(f)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号154のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)抗体分子は、ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体(例えば、各単量体は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号171のアミノ酸配列からなる)からなるヒトCD73二量体に結合し、抗体分子が第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第1の抗原結合ドメインは、第1のCD73単量体に結合し、且つ第2の抗原結合ドメインは、第2のCD73単量体に結合し;及び
(ii)抗体分子は、ESQESPYNNWFDPの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)抗体分子は、ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体(例えば、各単量体は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号171のアミノ酸配列からなる)からなるヒトCD73二量体に結合し、抗体分子が第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第1の抗原結合ドメインは、第1のCD73単量体に結合し、且つ第2の抗原結合ドメインは、第2のCD73単量体に結合し;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2YWSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号90)であって、X1は、R、G又はSであり、且つX2は、Y又はRである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;YIYX1X2GSTX3YNPSLKSのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号91)であって、X1は、G又はSであり、X2は、R、S又はTであり、且つX3は、N又はKである、VHCDR2アミノ酸配列;及びESQESPYNNWFDPのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(b)RASQGISSWLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号14);AASSLQSのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号15);及びQQGNSFPRTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号16)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)抗体分子は、ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体(例えば、各単量体は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号171のアミノ酸配列からなる)からなるヒトCD73二量体に結合し、抗体分子が第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第1の抗原結合ドメインは、第1のCD73単量体に結合し、且つ第2の抗原結合ドメインは、第2のCD73単量体に結合し;及び
(ii)抗体分子は、
(a)配列番号61のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号60のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号26のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(d)配列番号163のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号162のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の少なくとも30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%又は80%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、1つの抗体分子及び1つのCD73二量体からなり;及び
(ii)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387において配列番号105の残基158~172、残基206~215又は残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の少なくとも30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%又は80%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、1つの抗体分子及び1つのCD73二量体からなり;及び
(ii)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基158~172において配列番号105の残基206~215、配列番号105の残基368~387又は配列番号105の残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の少なくとも30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%又は80%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、1つの抗体分子及び1つのCD73二量体からなり;及び
(ii)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)の1つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その1つ以上の領域は、配列番号105の残基158~172、残基206~215、残基368~387及び残基87~104からなる群から選択され、その1つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号105の残基206~215ではない。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の少なくとも30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%又は80%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、1つの抗体分子及び1つのCD73二量体からなり;及び
(ii)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387で1残基当たり例えば0.02、0.03、0.04、0.05又は0.06Daを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらす。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の少なくとも30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%又は80%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、1つの抗体分子及び1つのCD73二量体からなり;及び
(ii)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基206~215で1残基当たり例えば0.05、0.04、0.03又は0.02Da未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらす。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の少なくとも30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%又は80%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、1つの抗体分子及び1つのCD73二量体からなり;及び
(ii)抗体分子は、配列番号105の残基158~172内の少なくとも1つ、2つ、3つ若しくは4つの残基及び/又は配列番号105の残基206~215内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ若しくは5つの残基に結合する。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の少なくとも30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%又は80%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、1つの抗体分子及び1つのCD73二量体からなり;及び
(ii)抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例1に記載されるとおりに改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトCD73の酵素活性の少なくとも約60%、70%、80%又は90%を阻害する。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の少なくとも30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%又は80%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、1つの抗体分子及び1つのCD73二量体からなり;及び
(ii)抗体分子は、GGLYGSGSYLSDFDLの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)例えば、実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、複数における抗体分子は、それぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含み、前記組成物中の抗体分子の少なくとも30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%又は80%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、1つの抗体分子及び1つのCD73二量体からなり;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2AMSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号88)であって、X1は、R、Y又はSであり、且つX2は、Y又はNである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKGのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号89)であって、X1は、A又はSであり、X2は、S又はTであり、X3は、S又はTであり、X4は、M、G又はSであり、且つX5は、N、S、L又はYである、VHCDR2アミノ酸配列;及びGGLYGSGSYLSDFDLのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(b)RASQSVGSNLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号48);GASTRATのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号49);及びQQHNAFPYTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号50)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の少なくとも30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%又は80%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、1つの抗体分子及び1つのCD73二量体からなり;及び
(ii)抗体分子は、
(a)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号36のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号72のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(d)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号136のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(e)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号146のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(f)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号154のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の少なくとも30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%又は80%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、1つの抗体分子及び1つのCD73二量体からなり;及び
(ii)抗体分子は、ESQESPYNNWFDPの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の少なくとも30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%又は80%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、1つの抗体分子及び1つのCD73二量体からなり;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2YWSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号90)であって、X1は、R、G又はSであり、且つX2は、Y又はRである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;YIYX1X2GSTX3YNPSLKSのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号91)であって、X1は、G又はSであり、X2は、R、S又はTであり、且つX3は、N又はKである、VHCDR2アミノ酸配列;及びESQESPYNNWFDPのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(b)RASQGISSWLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号14);AASSLQSのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号15);及びQQGNSFPRTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号16)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の少なくとも30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%又は80%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、1つの抗体分子及び1つのCD73二量体からなり;及び
(ii)抗体分子は、
(a)配列番号61のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号60のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号26のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(d)配列番号163のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号162のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の最大で20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%又は70%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、2つ以上の抗体分子及び2つ以上のCD73二量体を含み;及び
(ii)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387において配列番号105の残基158~172、残基206~215又は残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の最大で20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%又は70%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、2つ以上の抗体分子及び2つ以上のCD73二量体を含み;及び
(ii)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基158~172において配列番号105の残基206~215、配列番号105の残基368~387又は配列番号105の残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の最大で20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%又は70%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、2つ以上の抗体分子及び2つ以上のCD73二量体を含み;及び
(ii)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)の1つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その1つ以上の領域は、配列番号105の残基158~172、残基206~215、残基368~387及び残基87~104からなる群から選択され、その1つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号105の残基206~215ではない。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の最大で20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%又は70%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、2つ以上の抗体分子及び2つ以上のCD73二量体を含み;及び
(ii)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387で1残基当たり例えば0.02、0.03、0.04、0.05又は0.06Daを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらす。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の最大で20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%又は70%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、2つ以上の抗体分子及び2つ以上のCD73二量体を含み;及び
(ii)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基206~215で1残基当たり例えば0.05、0.04、0.03又は0.02Da未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらす。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の最大で20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%又は70%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、2つ以上の抗体分子及び2つ以上のCD73二量体を含み;及び
(ii)抗体分子は、配列番号105の残基158~172内の少なくとも1つ、2つ、3つ若しくは4つの残基及び/又は配列番号105の残基206~215内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ若しくは5つの残基に結合する。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の最大で20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%又は70%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、2つ以上の抗体分子及び2つ以上のCD73二量体を含み;及び
(ii)抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例1に記載されるとおりに改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトCD73の酵素活性の少なくとも約60%、70%、80%又は90%を阻害する。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の最大で20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%又は70%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、2つ以上の抗体分子及び2つ以上のCD73二量体を含み;及び
(ii)抗体分子は、GGLYGSGSYLSDFDLの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の最大で20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%又は70%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、2つ以上の抗体分子及び2つ以上のCD73二量体を含み;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2AMSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号88)であって、X1は、R、Y又はSであり、且つX2は、Y又はNである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKGのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号89)であって、X1は、A又はSであり、X2は、S又はTであり、X3は、S又はTであり、X4は、M、G又はSであり、且つX5は、N、S、L又はYである、VHCDR2アミノ酸配列;及びGGLYGSGSYLSDFDLのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(b)RASQSVGSNLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号48);GASTRATのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号49);及びQQHNAFPYTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号50)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の最大で20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%又は70%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、2つ以上の抗体分子及び2つ以上のCD73二量体を含み;及び
(ii)抗体分子は、
(a)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号36のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号72のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(d)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号136のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(e)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号146のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(f)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号154のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の最大で20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%又は70%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、2つ以上の抗体分子及び2つ以上のCD73二量体を含み;及び
(ii)抗体分子は、ESQESPYNNWFDPの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の最大で20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%又は70%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、2つ以上の抗体分子及び2つ以上のCD73二量体を含み;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2YWSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号90)であって、X1は、R、G又はSであり、且つX2は、Y又はRである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;YIYX1X2GSTX3YNPSLKSのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号91)であって、X1は、G又はSであり、X2は、R、S又はTであり、且つX3は、N又はKである、VHCDR2アミノ酸配列;及びESQESPYNNWFDPのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(b)RASQGISSWLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号14);AASSLQSのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号15);及びQQGNSFPRTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号16)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)複数における抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例2において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、CD73に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき(未結合の抗体分子は除外される)、前記組成物中の抗体分子の最大で20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%又は70%は、CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、2つ以上の抗体分子及び2つ以上のCD73二量体を含み;及び
(ii)抗体分子は、
(a)配列番号61のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号60のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号26のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(d)配列番号163のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号162のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387において配列番号105の残基158~172、残基206~215又は残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ;及び
(ii)抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例1に記載されるとおりに改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトCD73の酵素活性の少なくとも約60%、70%、80%又は90%を阻害する。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基158~172において配列番号105の残基206~215、配列番号105の残基368~387又は配列番号105の残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ;及び
(ii)抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例1に記載されるとおりに改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトCD73の酵素活性の少なくとも約60%、70%、80%又は90%を阻害する。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)の1つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その1つ以上の領域は、配列番号105の残基158~172、残基206~215、残基368~387及び残基87~104からなる群から選択され、その1つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号105の残基206~215ではなく;及び
(ii)抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例1に記載されるとおりに改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトCD73の酵素活性の少なくとも約60%、70%、80%又は90%を阻害する。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387で1残基当たり例えば0.02、0.03、0.04、0.05又は0.06Daを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらし;及び
(ii)抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例1に記載されるとおりに改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトCD73の酵素活性の少なくとも約60%、70%、80%又は90%を阻害する。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基206~215で1残基当たり例えば0.05、0.04、0.03又は0.02Da未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらし;及び
(ii)抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例1に記載されるとおりに改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトCD73の酵素活性の少なくとも約60%、70%、80%又は90%を阻害する。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基158~172内の少なくとも1つ、2つ、3つ若しくは4つの残基及び/又は配列番号105の残基206~215内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ若しくは5つの残基に結合し;及び
(ii)抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例1に記載されるとおりに改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトCD73の酵素活性の少なくとも約60%、70%、80%又は90%を阻害する。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387において配列番号105の残基158~172、残基206~215又は残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ;及び
(ii)抗体分子は、GGLYGSGSYLSDFDLの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基158~172において配列番号105の残基206~215、配列番号105の残基368~387又は配列番号105の残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ;及び
(ii)抗体分子は、GGLYGSGSYLSDFDLの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)の1つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その1つ以上の領域は、配列番号105の残基158~172、残基206~215、残基368~387及び残基87~104からなる群から選択され、その1つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号105の残基206~215ではなく;及び
(ii)抗体分子は、GGLYGSGSYLSDFDLの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387で1残基当たり例えば0.02、0.03、0.04、0.05又は0.06Daを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらし;及び
(ii)抗体分子は、GGLYGSGSYLSDFDLの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基206~215で1残基当たり例えば0.05、0.04、0.03又は0.02Da未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらし;及び
(ii)抗体分子は、GGLYGSGSYLSDFDLの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基158~172内の少なくとも1つ、2つ、3つ若しくは4つの残基及び/又は配列番号105の残基206~215内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ若しくは5つの残基に結合し;及び
(ii)抗体分子は、GGLYGSGSYLSDFDLの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387において配列番号105の残基158~172、残基206~215又は残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2AMSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号88)であって、X1は、R、Y又はSであり、且つX2は、Y又はNである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKGのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号89)であって、X1は、A又はSであり、X2は、S又はTであり、X3は、S又はTであり、X4は、M、G又はSであり、且つX5は、N、S、L又はYである、VHCDR2アミノ酸配列;及びGGLYGSGSYLSDFDLのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(b)RASQSVGSNLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号48);GASTRATのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号49);及びQQHNAFPYTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号50)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基158~172において配列番号105の残基206~215、配列番号105の残基368~387又は配列番号105の残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2AMSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号88)であって、X1は、R、Y又はSであり、且つX2は、Y又はNである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKGのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号89)であって、X1は、A又はSであり、X2は、S又はTであり、X3は、S又はTであり、X4は、M、G又はSであり、且つX5は、N、S、L又はYである、VHCDR2アミノ酸配列;及びGGLYGSGSYLSDFDLのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(b)RASQSVGSNLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号48);GASTRATのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号49);及びQQHNAFPYTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号50)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)の1つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その1つ以上の領域は、配列番号105の残基158~172、残基206~215、残基368~387及び残基87~104からなる群から選択され、その1つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号105の残基206~215ではなく;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2AMSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号88)であって、X1は、R、Y又はSであり、且つX2は、Y又はNである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKGのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号89)であって、X1は、A又はSであり、X2は、S又はTであり、X3は、S又はTであり、X4は、M、G又はSであり、且つX5は、N、S、L又はYである、VHCDR2アミノ酸配列;及びGGLYGSGSYLSDFDLのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(b)RASQSVGSNLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号48);GASTRATのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号49);及びQQHNAFPYTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号50)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387で1残基当たり例えば0.02、0.03、0.04、0.05又は0.06Daを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらし;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2AMSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号88)であって、X1は、R、Y又はSであり、且つX2は、Y又はNである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKGのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号89)であって、X1は、A又はSであり、X2は、S又はTであり、X3は、S又はTであり、X4は、M、G又はSであり、且つX5は、N、S、L又はYである、VHCDR2アミノ酸配列;及びGGLYGSGSYLSDFDLのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(b)RASQSVGSNLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号48);GASTRATのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号49);及びQQHNAFPYTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号50)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基206~215で1残基当たり例えば0.05、0.04、0.03又は0.02Da未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらし;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2AMSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号88)であって、X1は、R、Y又はSであり、且つX2は、Y又はNである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKGのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号89)であって、X1は、A又はSであり、X2は、S又はTであり、X3は、S又はTであり、X4は、M、G又はSであり、且つX5は、N、S、L又はYである、VHCDR2アミノ酸配列;及びGGLYGSGSYLSDFDLのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(b)RASQSVGSNLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号48);GASTRATのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号49);及びQQHNAFPYTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号50)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基158~172内の少なくとも1つ、2つ、3つ若しくは4つの残基及び/又は配列番号105の残基206~215内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ若しくは5つの残基に結合し;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2AMSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号88)であって、X1は、R、Y又はSであり、且つX2は、Y又はNである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKGのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号89)であって、X1は、A又はSであり、X2は、S又はTであり、X3は、S又はTであり、X4は、M、G又はSであり、且つX5は、N、S、L又はYである、VHCDR2アミノ酸配列;及びGGLYGSGSYLSDFDLのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(b)RASQSVGSNLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号48);GASTRATのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号49);及びQQHNAFPYTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号50)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387において配列番号105の残基158~172、残基206~215又は残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ;及び
(ii)抗体分子は、
(a)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号36のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号72のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(d)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号136のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(e)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号146のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(f)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号154のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基158~172において配列番号105の残基206~215、配列番号105の残基368~387又は配列番号105の残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ;及び
(ii)抗体分子は、
(a)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号36のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号72のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(d)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号136のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(e)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号146のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(f)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号154のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)の1つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その1つ以上の領域は、配列番号105の残基158~172、残基206~215、残基368~387及び残基87~104からなる群から選択され、その1つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号105の残基206~215ではなく;及び
(ii)抗体分子は、
(a)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号36のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号72のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(d)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号136のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(e)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号146のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(f)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号154のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387で1残基当たり例えば0.02、0.03、0.04、0.05又は0.06Daを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらし;及び
(ii)抗体分子は、
(a)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号36のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号72のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(d)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号136のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(e)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号146のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(f)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号154のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基206~215で1残基当たり例えば0.05、0.04、0.03又は0.02Da未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらし;及び
(ii)抗体分子は、GGLYGSGSYLSDFDLの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基158~172内の少なくとも1つ、2つ、3つ若しくは4つの残基及び/又は配列番号105の残基206~215内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ若しくは5つの残基に結合し;及び
(ii)抗体分子は、
(a)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号36のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号72のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(d)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号136のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(e)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号146のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(f)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号154のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387において配列番号105の残基158~172、残基206~215又は残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ;及び
(ii)抗体分子は、ESQESPYNNWFDPの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基158~172において配列番号105の残基206~215、配列番号105の残基368~387又は配列番号105の残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ;及び
(ii)抗体分子は、ESQESPYNNWFDPの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)の1つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その1つ以上の領域は、配列番号105の残基158~172、残基206~215、残基368~387及び残基87~104からなる群から選択され、その1つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号105の残基206~215ではなく;及び
(ii)抗体分子は、ESQESPYNNWFDPの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387で1残基当たり例えば0.02、0.03、0.04、0.05又は0.06Daを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらし;及び
(ii)抗体分子は、ESQESPYNNWFDPの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基206~215で1残基当たり例えば0.05、0.04、0.03又は0.02Da未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらし;及び
(ii)抗体分子は、ESQESPYNNWFDPの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基158~172内の少なくとも1つ、2つ、3つ若しくは4つの残基及び/又は配列番号105の残基206~215内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ若しくは5つの残基に結合し;及び
(ii)抗体分子は、ESQESPYNNWFDPの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387において配列番号105の残基158~172、残基206~215又は残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2YWSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号90)であって、X1は、R、G又はSであり、且つX2は、Y又はRである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;YIYX1X2GSTX3YNPSLKSのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号91)であって、X1は、G又はSであり、X2は、R、S又はTであり、且つX3は、N又はKである、VHCDR2アミノ酸配列;及びESQESPYNNWFDPのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(b)RASQGISSWLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号14);AASSLQSのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号15);及びQQGNSFPRTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号16)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基158~172において配列番号105の残基206~215、配列番号105の残基368~387又は配列番号105の残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2YWSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号90)であって、X1は、R、G又はSであり、且つX2は、Y又はRである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;YIYX1X2GSTX3YNPSLKSのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号91)であって、X1は、G又はSであり、X2は、R、S又はTであり、且つX3は、N又はKである、VHCDR2アミノ酸配列;及びESQESPYNNWFDPのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(b)RASQGISSWLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号14);AASSLQSのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号15);及びQQGNSFPRTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号16)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)の1つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その1つ以上の領域は、配列番号105の残基158~172、残基206~215、残基368~387及び残基87~104からなる群から選択され、その1つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号105の残基206~215ではなく;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2YWSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号90)であって、X1は、R、G又はSであり、且つX2は、Y又はRである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;YIYX1X2GSTX3YNPSLKSのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号91)であって、X1は、G又はSであり、X2は、R、S又はTであり、且つX3は、N又はKである、VHCDR2アミノ酸配列;及びESQESPYNNWFDPのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(b)RASQGISSWLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号14);AASSLQSのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号15);及びQQGNSFPRTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号16)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387で1残基当たり例えば0.02、0.03、0.04、0.05又は0.06Daを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらし;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2YWSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号90)であって、X1は、R、G又はSであり、且つX2は、Y又はRである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;YIYX1X2GSTX3YNPSLKSのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号91)であって、X1は、G又はSであり、X2は、R、S又はTであり、且つX3は、N又はKである、VHCDR2アミノ酸配列;及びESQESPYNNWFDPのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(b)RASQGISSWLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号14);AASSLQSのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号15);及びQQGNSFPRTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号16)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基206~215で1残基当たり例えば0.05、0.04、0.03又は0.02Da未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらし;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2YWSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号90)であって、X1は、R、G又はSであり、且つX2は、Y又はRである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;YIYX1X2GSTX3YNPSLKSのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号91)であって、X1は、G又はSであり、X2は、R、S又はTであり、且つX3は、N又はKである、VHCDR2アミノ酸配列;及びESQESPYNNWFDPのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(b)RASQGISSWLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号14);AASSLQSのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号15);及びQQGNSFPRTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号16)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基158~172内の少なくとも1つ、2つ、3つ若しくは4つの残基及び/又は配列番号105の残基206~215内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ若しくは5つの残基に結合し;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2YWSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号90)であって、X1は、R、G又はSであり、且つX2は、Y又はRである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;YIYX1X2GSTX3YNPSLKSのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号91)であって、X1は、G又はSであり、X2は、R、S又はTであり、且つX3は、N又はKである、VHCDR2アミノ酸配列;及びESQESPYNNWFDPのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(b)RASQGISSWLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号14);AASSLQSのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号15);及びQQGNSFPRTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号16)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387において配列番号105の残基158~172、残基206~215又は残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ;及び
(ii)抗体分子は、
(a)配列番号61のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号60のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号26のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(d)配列番号163のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号162のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基158~172において配列番号105の残基206~215、配列番号105の残基368~387又は配列番号105の残基297~309より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ;及び
(ii)抗体分子は、
(a)配列番号61のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号60のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号26のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(d)配列番号163のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号162のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)の1つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その1つ以上の領域は、配列番号105の残基158~172、残基206~215、残基368~387及び残基87~104からなる群から選択され、その1つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号105の残基206~215ではなく;及び
(ii)抗体分子は、
(a)配列番号61のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号60のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号26のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(d)配列番号163のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号162のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387で1残基当たり例えば0.02、0.03、0.04、0.05又は0.06Daを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらし;及び
(ii)抗体分子は、
(a)配列番号61のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号60のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号26のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(d)配列番号163のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号162のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例2において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばpH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基206~215で1残基当たり例えば0.05、0.04、0.03又は0.02Da未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらし;及び
(ii)抗体分子は、
(a)配列番号61のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号60のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号26のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(d)配列番号163のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号162のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)抗体分子は、配列番号105の残基158~172内の少なくとも1つ、2つ、3つ若しくは4つの残基及び/又は配列番号105の残基206~215内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ若しくは5つの残基に結合し;及び
(ii)抗体分子は、
(a)配列番号61のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号60のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号26のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(d)配列番号163のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号162のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例1に記載されるとおりに改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトCD73の酵素活性の少なくとも約60%、70%、80%又は90%を阻害し;及び
(ii)抗体分子は、GGLYGSGSYLSDFDLの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例1に記載されるとおりに改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトCD73の酵素活性の少なくとも約60%、70%、80%又は90%を阻害し;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2AMSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号88)であって、X1は、R、Y又はSであり、且つX2は、Y又はNである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;X1IX2GX3GX4X5TYYADSVKGのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号89)であって、X1は、A又はSであり、X2は、S又はTであり、X3は、S又はTであり、X4は、M、G又はSであり、且つX5は、N、S、L又はYである、VHCDR2アミノ酸配列;及びGGLYGSGSYLSDFDLのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号37)を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(b)RASQSVGSNLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号48);GASTRATのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号49);及びQQHNAFPYTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号50)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例1に記載されるとおりに改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトCD73の酵素活性の少なくとも約60%、70%、80%又は90%を阻害し;及び
(ii)抗体分子は、
(a)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号36のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号72のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(d)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号136のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(e)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号146のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(f)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号154のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例1に記載されるとおりに改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトCD73の酵素活性の少なくとも約60%、70%、80%又は90%を阻害し;及び
(ii)抗体分子は、ESQESPYNNWFDPの重鎖相補性決定領域3(VHCDR3)アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(i)抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例1に記載されるとおりに改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトCD73の酵素活性の少なくとも約60%、70%、80%又は90%を阻害し;及び
(ii)抗体分子は、
(a)X1X2YWSの重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(配列番号90)であって、X1は、R、G又はSであり、且つX2は、Y又はRである、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列;YIYX1X2GSTX3YNPSLKSのVHCDR2アミノ酸配列(配列番号91)であって、X1は、G又はSであり、X2は、R、S又はTであり、且つX3は、N又はKである、VHCDR2アミノ酸配列;及びESQESPYNNWFDPのVHCDR3アミノ酸配列(配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH);並びに/又は
(b)RASQGISSWLAの軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(配列番号14);AASSLQSのVLCDR2アミノ酸配列(配列番号15);及びQQGNSFPRTのVLCDR3アミノ酸配列(配列番号16)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例1に記載されるとおりに改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトCD73の酵素活性の少なくとも約60%、70%、80%又は90%を阻害し;及び
(ii)抗体分子は、
(a)配列番号61のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号60のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号26のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(d)配列番号163のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号162のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
本明細書で開示される抗体分子は、CD73の1つ以上の活性を調節する(例えば、増強するか、刺激するか、増大させるか、阻害するか、低減するか又は中和する)ことができる。いくつかの実施形態では、抗体分子は、CD73の酵素活性を阻害若しくは低減すること;アデノシン一リン酸(AMP)のアデノシンへの変換を阻害若しくは低減すること;アデノシン一リン酸(AMP)の存在下で抗CD3/抗CD28刺激性T細胞、例えばCD4+ T細胞の増殖を増大させることの1つ以上を引き起こす。
(i)用量漸増の抗体分子(例えば、1000ng/ml)を、20,000細胞/mlのヒトCD73を発現するヒト癌細胞株(例えば、ヒト乳癌細胞株MDA-MB-231又はヒト卵巣癌細胞株SKOV3)と100μM AMPの存在下において37℃で240分間インキュベートする工程;
(ii)実施例1において記載されるとおり、改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイを用いてAMPの消失を測定する工程;及び
(iii)100%阻害としてゼロ時対照及び0%阻害として抗体なし対照を用いて、抗体分子によって媒介される阻害の割合を計算する工程
を含む改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトCD73の酵素活性の少なくとも約60%、70%、80%又は90%を阻害する。
で例えば静脈内に投与され、且つアデノシンA2ARアンタゴニストは、約480mg~580mg、例えば480mgの用量においてBIDで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗CD73抗体分子は、約3500mg~4000mg、例えば3600mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンA2ARアンタゴニストは、約580mg~680mg、例えば620mgの用量においてBIDで例えば経口投与される。
の用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンA2ARアンタゴニストは、約300mg~340mg、例えば320mgの用量においてBIDで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗CD73抗体分子は、約2000mg~2500mg、例えば2400mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンA2ARアンタゴニストは、約480mg~580mg、例えば480mgの用量においてBIDで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗CD73抗体分子は、約2000mg~2500mg、例えば2400mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンA2ARアンタゴニストは、約580mg~680mg、例えば620mgの用量においてBIDで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗CD73抗体分子は、約3000mg~3500mg、例えば3000mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンA2ARアンタゴニストは、約300mg~340mg、例えば320mgの用量においてBIDで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗CD73抗体分子は、約3000mg~3500mg、例えば3000mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンA2ARアンタゴニストは、約480mg~580mg、例えば480mgの用量においてBIDで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗CD73抗体分子は、約3000mg~3500mg、例えば3000mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンA2ARアンタゴニストは、約580mg~680mg、例えば620mgの用量においてBIDで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗CD73抗体分子は、約3500mg~4000mg、例えば3600mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンA2ARアンタゴニストは、約300mg~340mg、例えば320mgの用量においてBIDで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗CD73抗体分子は、約3500mg~4000mg、例えば3600mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンA2ARアンタゴニストは、約480mg~580mg、例えば480mgの用量においてBIDで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗CD73抗体分子は、約3500mg~4000mg、例えば3600mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンA2ARアンタゴニストは、約580mg~680mg、例えば620mgの用量においてBIDで例えば経口投与される。
表1は、例示的な抗CD73抗体に関するアミノ酸及びヌクレオチド配列を提供する。
一実施形態では、抗体分子は、哺乳動物、例えばヒトCD73に結合する。例えば、抗体分子は、CD73上のエピトープ、例えば直鎖状又は立体構造エピトープ、例えば本明細書に記載されるとおりのエピトープに結合する。
いくつかの実施形態では、抗CD73抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば918、350、356、358、930、373、374、376、377、379、363、366、407、893、939、430又は398から選択されるか;又は表1において記載されるか;又は表1におけるヌクレオチド配列;若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一の(例えば、少なくとも約80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%又は99%の配列同一性を有する)配列によってコードされる抗体に由来する少なくとも1つの抗原結合領域、例えばその可変領域又は抗原結合フラグメントを含む。
いくつかの態様では、本開示は、薬学的に許容される担体とともに製剤化された本明細書に記載される抗CD73抗体分子を含む組成物、例えば薬学的に許容される組成物を提供する。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合性であるあらゆる溶媒、分散媒、等張及び吸収遅延剤などを含む。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、直腸、脊髄又は上皮投与(例えば、注射又は注入による)に好適であり得る。
本明細書で開示される抗CD73抗体分子は、インビトロ及びインビボ診断上の有用性並びに治療上及び予防上の有用性を有する。例えば、これらの分子を、培養物中、インビトロ若しくはエクスビボの細胞又は対象、例えばヒト対象に投与して、癌及び感染性障害などの様々な障害を治療、予防及び/又は診断することができる。
癌
一態様では、本発明は、癌性腫瘍の増殖が阻害又は減少されるように抗CD73抗体分子を使用するインビボでの対象の治療に関する。抗CD73抗体は、単独で使用されて、癌性腫瘍の増殖を阻害し得る。代わりに、抗CD73抗体は、下記のとおりの標準治療(例えば、癌に関する)、別の抗体分子、免疫調節剤(例えば、共刺激分子の活性化剤又は共抑制分子の阻害剤);ワクチン、例えば治療用癌ワクチン;又は他の形態の細胞療法の1つ以上と組み合わせて使用され得る。
別の態様では、対象を治療する、例えば対象において過剰増殖の病態又は障害(例えば、癌)、例えば固形腫瘍、血液癌、軟部組織腫瘍又は転移巣を低減するか又は回復させる方法が提供される。方法は、1つ以上の本明細書に記載される抗CD73抗体分子を単独で又は他の薬剤若しくは治療モダリティと組み合わせて対象に投与することを含む。
抗CD73抗体分子は、他の療法と組み合わせて使用され得る。例えば、組合せ療法は、1つ以上の追加の治療剤、例えば1つ以上の抗癌剤、細胞傷害性薬剤又は細胞分裂阻害剤、ホルモン治療、ワクチン及び/又は他の免疫療法と同時に製剤化され、且つ/又は同時投与される本発明の組成物を含み得る。他の実施形態では、抗体分子は、外科手術、放射線照射、凍結手術及び/又は温熱療法を含む他の療法の治療モダリティと組み合わせて投与される。このような組合せ療法は、より少ない投与量の投与される治療剤を有利に利用し、それにより様々な単剤療法と関連した起こり得る毒性又は合併症を回避し得る。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73分子は、アデノシンA2A受容体(A2AR)アンタゴニストと組み合わせて投与される。例示的なA2ARアンタゴニストとしては、例えば、PBF509(Palobiofarma/Novartis)、CPI444/V81444(Corvus/Genentech)、AZD4635/HTL-1071(AstraZeneca/Heptares)、ビパデナント(Redox/Juno)、GBV-2034(Globavir)、AB928(Arcus Biosciences)、テオフィリン、イストラデフィリン(Kyowa Hakko Kogyo)、トザデナント/SYN-115(Acorda)、KW-6356(Kyowa Hakko Kogyo)、ST-4206(Leadiant Biosciences)及びプレラデナント/SCH 420814(Merck/Schering)が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、PD-1阻害剤と組み合わせて投与される。PD-1阻害剤は、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤は、PDR001(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペムブロリズマブ(Merck&Co)、ピディリズマブ(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(Tesaro)、PF-06801591(Pfizer)、BGB-A317(Beigene)、BGB-108(Beigene)、INCSHR1210(Incyte)又はAMP-224(Amplimmune)から選択される。
一実施形態では、PD-1阻害剤は、抗PD-1抗体分子である。一実施形態では、PD-1阻害剤は、全体が参照により組み込まれる「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof」という名称で2015年7月30日に公開された米国特許出願公開第2015/0210769号明細書において記載されるとおりの抗PD-1抗体分子である。
一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558又はOPDIVO(登録商標)としても知られるニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)である。ニボルマブ(クローン5C4)及び他の抗PD-1抗体は、全体が参照により組み込まれる米国特許第8,008,449号明細書及び国際公開第2006/121168号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、例えば、表6において開示されるとおりのニボルマブのCDR配列の1つ以上(又は一括して全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、PD-L1阻害剤と組み合わせて投与される。PD-L1阻害剤は、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、PD-L1阻害剤は、FAZ053(Novartis)、アテゾリズマブ(Genentech/Roche)、アベルマブ(Merck Serono及びPfizer)、デュルバルマブ(MedImmune/AstraZeneca)又はBMS-936559(Bristol-Myers Squibb)から選択される。
一実施形態では、PD-L1阻害剤は、抗PD-L1抗体分子である。一実施形態では、PD-L1阻害剤は、全体が参照により組み込まれる「Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof」という名称で2016年4月21日に公開された米国特許出願公開第2016/0108123号明細書において開示されるとおりの抗PD-L1抗体分子である。
一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、MPDL3280A、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70又はTECENTRIQ(商標)としても知られるアテゾリズマブ(Genentech/Roche)である。アテゾリズマブ及び他の抗PD-L1抗体は、全体が参照により組み込まれる米国特許第8,217,149号明細書に開示される。一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、例えば、表8において開示されるとおりのアテゾリズマブのCDR配列の1つ以上(又は一括して全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73分子は、当技術分野で知られるLAG-3阻害剤と組み合わせて投与される。LAG-3阻害剤は、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、LAG-3阻害剤は、LAG525(Novartis)、BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)、TSR-033(Tesaro)、MK-4280(Merck&Co)又はREGN3767(Regeneron)から選択される。
一実施形態では、LAG-3阻害剤は、抗LAG-3抗体分子である。一実施形態では、LAG-3阻害剤は、全体が参照により組み込まれる「Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof」という名称で2015年9月17日に公開された米国特許出願公開第2015/0259420号明細書において開示されるとおりの抗LAG-3抗体分子である。
一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、BMS986016としても知られるBMS-986016(Bristol-Myers Squibb)である。BMS-986016及び他の抗LAG-3抗体は、全体が参照により組み込まれる国際公開第2015/116539号パンフレット及び米国特許第9,505,839号明細書に開示される。一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、例えば、表10において開示されるとおりのBMS-986016のCDR配列の1つ以上(又は一括して全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、TIM-3阻害剤と組み合わせて投与される。TIM-3阻害剤は、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、TIM-3阻害剤は、MGB453(Novartis)、TSR-022(Tesaro)又はLY3321367(Eli Lilly)から選択される。
一実施形態では、TIM-3阻害剤は、抗TIM-3抗体分子である。一実施形態では、TIM-3阻害剤は、全体が参照により組み込まれる「Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof」という名称で2015年8月6日に公開された米国特許出願公開第2015/0218274号明細書において開示されるとおりの抗TIM-3抗体分子である。
一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、TSR-022(AnaptysBio/Tesaro)である。一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、TSR-022のCDR配列の1つ以上(又は一括して全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、例えば、表12において開示されるとおりのAPE5137又はAPE5121のCDR配列の1つ以上(又は一括して全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。APE5137、APE5121及び他の抗TIM-3抗体は、全体が参照により組み込まれる国際公開第2016/161270号パンフレットに開示される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、CTLA-4阻害剤と組み合わせて投与される。CTLA-4阻害剤は、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、CTLA-4阻害剤は、イピリムマブ(Yervoy(登録商標)、Bristol-Myers Squibb)又はトレメリムマブ(Pfizer)である。抗体イピリムマブ及び他の抗CTLA-4抗体は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,984,720号明細書に開示される。抗体トレメリムマブ及び他の抗CTLA-4抗体は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,411,057号明細書に開示される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、GITRアゴニストと組み合わせて投与される。GITRアゴニストは、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、GITRアゴニストは、GWN323(Novartis)、BMS-986156(BMS)、MK-4166又はMK-1248(Merck)、TRX518(Leap Therapeutics)、INCAGN1876(Incyte/Agenus)、AMG228(Amgen)又はINBRX-110(Inhibrx)である。
一実施形態では、GITRアゴニストは、抗GITR抗体分子である。一実施形態では、GITRアゴニストは、全体が参照により組み込まれる「Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy」という名称で2016年4月14日に公開された国際公開第2016/057846号パンフレットにおいて記載されるとおりの抗GITR抗体分子である。
一実施形態では、抗GITR抗体分子は、BMS 986156又はBMS986156としても知られるBMS-986156(Bristol-Myers Squibb)である。BMS-986156及び他の抗GITR抗体は、例えば、全体が参照により組み込まれる米国特許第9,228,016号明細書及び国際公開第2016/196792号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗GITR抗体分子は、例えば、表14において開示されるとおりのBMS-986156のCDR配列の1つ以上(又は一括して全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、抗CD3多重特異性抗体分子(例えば、抗CD3二重特異性抗体分子)と組み合わせて投与される。一実施形態では、抗CD3多重特異性抗体分子は、CD3及び標的腫瘍抗原(TTA)に結合する。一実施形態では、TTAは、CD19、CD20、CD38又はCD123から選択される。一実施形態では、抗CD3多重特異性抗体分子は、全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2016/182751号パンフレットの図1A、1B、1C及び125に開示される形式である。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、IL-15/IL-15Ra複合体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、IL-15/IL-15Ra複合体は、NIZ985(Novartis)、ATL-803(Altor)又はCYP0150(Cytune)から選択される。
一実施形態では、IL-15/IL-15Ra複合体は、ヒトIL-15Raの可溶性形態と複合体を形成したヒトIL-15を含む。複合体は、IL-15Raの可溶性形態に共有結合的又は非共有結合的に結合されたIL-15を含み得る。特定の実施形態では、ヒトIL-15は、IL-15Raの可溶性形態に非共有結合的に結合される。特定の実施形態では、組成物のヒトIL-15は、全体が参照により組み込まれる国際公開第2014/066527号パンフレットに記載されるとおり、表16における配列番号183のアミノ酸配列を含み、且つヒトIL-15Raの可溶性形態は、表16における配列番号184のアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、全体が参照により組み込まれる国際公開第2007/084342号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製され得る。
一実施形態では、IL-15/IL-15Ra複合体は、ALT-803、IL-15/IL-15Ra Fc融合タンパク質(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc可溶性複合体)である。ALT-803は、全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2008/143794号パンフレットに開示される。一実施形態では、IL-15/IL-15Ra Fc融合タンパク質は、表17に開示されるとおりの配列を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、STINGアゴニストと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍(例えば、乳癌、扁平上皮癌、黒色腫、卵巣癌、卵管癌、腹膜癌、軟部組織肉腫、食道癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮頸癌又は基底細胞癌)、例えば血液悪性腫瘍(例えば、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)又はリンパ腫(例えば、辺縁帯B細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫))を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、癌は、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、皮膚癌(例えば、黒色腫)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))又は乳癌(例えば、三種陰性乳癌(TNBC))から選択される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、CSF-1/1R結合剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍(例えば、前立腺癌、乳癌又は色素性絨毛結節性滑膜炎(PVNS))を治療するために使用される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)及び/又はトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)の阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍(例えば、黒色腫、非小細胞肺癌、結腸癌、扁平細胞頭頸部癌、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、乳癌(例えば、転移性又はHER2陰性乳癌))、例えば血液悪性腫瘍(例えば、リンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫又はホジキンリンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)))を治療するために使用される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGF-β)阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍(例えば、脳癌(例えば、神経膠腫)、黒色腫、腎臓癌(例えば、腎細胞癌)、胸膜悪性中皮腫(例えば、再発性胸膜悪性中皮腫)又は乳癌(例えば、転移性乳癌))を治療するために使用される。特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(HSCLC))、乳癌(例えば、三種陰性乳癌(TNBC))、TGF-β-発現癌、膵臓癌、前立腺癌又は腎臓癌(例えば、腎細胞癌)から選択される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、血管内皮増殖因子(VEGF)受容体阻害剤(例えば、VEGFRの1つ以上(例えば、VEGFR-1、VEGFR-2又はVEGFR-3)又はVEGFの阻害剤)と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍(例えば、黒色腫、乳癌、結腸癌、食道癌、消化管間質腫瘍(GIST)、腎臓癌(例えば、腎細胞癌)、肝臓癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌又は胃癌)、例えば血液悪性腫瘍(例えば、リンパ腫)を治療するために使用される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、c-METの阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍(例えば、非小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、甲状腺癌(例えば、組織非形成性甲状腺癌)、脳腫瘍(例えば、神経膠芽腫)、腎臓癌(例えば、腎細胞癌)又は頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮癌)を治療するために使用される。特定の実施形態では、癌は、肝臓癌、例えば肝細胞癌(HCC)(例えば、c-MET発現HCC)である。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、アポトーシス阻害タンパク質(IAP)の阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍(例えば、結腸直腸癌(CRC)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))、乳癌(例えば、三種陰性乳癌(TNBC))、卵巣癌又は膵臓癌)、例えば血液悪性腫瘍(例えば、多発性骨髄腫)を治療するために使用される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、上皮増殖因子受容体(EGFR)の阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍(例えば、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、膵臓癌、乳癌(例えば、三種陰性乳癌(TNBC))又は結腸癌)を治療するために使用される。特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC))、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)又は乳癌(例えば、三種陰性肺癌(TNBC))から選択される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、ラパマイシンの標的(mTOR)の阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍(例えば、前立腺癌、乳癌、脳癌、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌又は肝臓癌、肺癌(例えば、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌)、呼吸器/胸部癌、肉腫、骨癌、非小細胞肺癌、内分泌癌、星状細胞腫、子宮頸癌、神経性癌、胃癌又は黒色腫)、例えば血液悪性腫瘍(例えば、白血病(例えば、リンパ性白血病)、例えばリンパ腫又は例えば多発性骨髄腫)を治療するために使用される。特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC))、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)又は乳癌(例えば、三種陰性肺癌(TNBC))から選択される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスファート3-キナーゼ(PI3K)、例えばホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスファート3-キナーゼガンマ及び/又はデルタ(PI3K-γ、δ)の阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍(例えば、前立腺癌、乳癌、脳癌、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、固形腫瘍、肝臓癌、非小細胞肺癌、内分泌癌、卵巣癌、黒色腫、女性の生殖器系の癌、消化性/胃腸管系の癌、多形神経膠芽腫、頭頸部癌又は結腸癌)、例えば血液悪性腫瘍(例えば、白血病(例えば、リンパ性白血病、例えば慢性リンパ性白血病(CLL)(例えば、再発性CLL))、例えばリンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫(例えば、再発性濾胞性B細胞非ホジキンリンパ腫(FL)又は再発性小リンパ球性リンパ腫(SLL))又は例えば多発性骨髄腫)を治療するために使用される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、ヤヌスキナーゼ(JAK)の阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍(例えば、結腸癌、前立腺癌、肺癌、乳癌又は膵臓癌)、例えば血液悪性腫瘍(例えば、白血病(例えば、骨髄性白血病又はリンパ性白血病)、例えばリンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)又は多発性骨髄腫を治療するために使用される。
抗CD73抗体分子は、細胞療法、例えばキメラ抗原受容体(CAR)療法、T細胞療法、ナチュラルキラー(NK)細胞療法又は樹状細胞療法とも組み合わされ得る。
本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、第2の治療、例えばキメラ抗原受容体(CAR)を含む細胞と組み合わせて投与され得る。CARは、i)細胞外抗原結合ドメイン、ii)膜貫通ドメイン、及びiii)細胞内シグナル伝達ドメイン(一次シグナル伝達ドメイン及び共刺激ドメインの1つ又は両方を含み得る)を含み得る。CARは、リーダー配列及び/又はヒンジ配列をさらに含み得る。特定の実施形態では、CARコンストラクトは、scFvドメインを含み、scFvの前に任意のリーダー配列が先行する場合があり、scFv後に任意のヒンジ配列、膜貫通領域及び細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、これらのドメインは、単一の融合タンパク質を形成する同じ読み枠と連続し、且つその中にある)が続く。
又は大文字で示されるシグナルペプチド配列を有するか又は有しない、それと実質的に同一の配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%又は95%の配列同一性を有する配列)である。
抗原結合ドメインは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体及びその機能性フラグメントを含むが、これらに限定されない抗原に結合する任意のドメインであり得、単一ドメイン抗体、例えば重鎖可変ドメイン(VH)、軽鎖可変ドメイン(VL)及びラクダ科由来ナノボディの可変ドメイン(VHH)並びに当技術分野で抗原結合ドメインとして機能することが知られる代替の骨格、例えば組換えフィブロネクチンドメイン、T細胞受容体(TCR)又はそのフラグメント、例えば単鎖TCRなどを含むが、これらに限定されない。いくつかの例において、抗原結合ドメインは、最終的にCARが使用されることになる同じ種に由来することが有利である。例えば、ヒトにおける使用に関して、CARの抗原結合ドメインは、抗体又は抗体フラグメントの抗原結合ドメインに関してヒト又はヒト化残基を含むことが有利であり得る。
膜貫通ドメインに関して、様々な実施形態において、CARは、CARの細胞外ドメインに結合される膜貫通ドメインを含むように設計され得る。
CARの細胞質内ドメイン又は領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。細胞内シグナル伝達ドメインは、一般に、CARが導入された免疫細胞の正常なエフェクター機能の少なくとも1つの活性化に関与する。
T細胞などの免疫エフェクター細胞は、通常、例えば参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,352,694号明細書;同第6,534,055号明細書;同第6,905,680号明細書;同第6,692,964号明細書;同第5,858,358号明細書;同第6,887,466号明細書;同第6,905,681号明細書;同第7,144,575号明細書;同第7,067,318号明細書;同第7,172,869号明細書;同第7,232,566号明細書;同第7,175,843号明細書;同第5,883,223号明細書;同第6,905,874号明細書;同第6,797,514号明細書;同第6,867,041号明細書;及び米国特許出願公開第2006/0121005号明細書において記載される方法を用いて活性化及び増殖され得る。
抗CD73抗体分子は、癌性細胞、精製された腫瘍抗原(組換えタンパク質、ペプチド及び炭水化物分子を含む)、細胞及び免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞などの免疫原性薬剤と組み合わされ得る(He et al.(2004)J.Immunol.173:4919-28)。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、gp100、MAGE抗原、Trp-2、MART1及び/又はチロシナーゼ、サイトカインGM-CSFを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞、DNAに基づくワクチン、RNAに基づくワクチン及びウイルスによる形質導入に基づくワクチンなどの黒色腫抗原のペプチドが挙げられる。癌ワクチンは、予防的又は治療的であり得る。
抗CD73抗体分子は、腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせて使用され得る。実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスは、癌細胞において選択的に複製することができ、且つ選択的に癌細胞の死を誘発するか、又は選択的に癌細胞の増殖を遅くすることができる。いくつかの場合、腫瘍溶解性ウイルスは、非癌細胞に対して影響を及ぼさないか又は最小限の影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌を治療するために使用される。特定の実施形態では、癌は、脳癌、例えば神経膠芽腫(GBM)である。腫瘍溶解性ウイルスとしては、腫瘍溶解性アデノウイルス、腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス、腫瘍溶解性レトロウイルス、腫瘍溶解性パルボウイルス、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、腫瘍溶解性シンドビスウイルス、腫瘍溶解性インフルエンザウイルス又は腫瘍溶解性RNAウイルス(例えば、腫瘍溶解性レオウイルス、腫瘍溶解性ニューカッスル病ウイルス(NDV)、腫瘍溶解性麻疹ウイルス、腫瘍溶解性水疱性口内炎ウイルス(VSV))が挙げられるが、これらに限定されない。
B群腫瘍溶解性アデノウイルス(ColoAd1)(PsiOxus Therapeutics Ltd.)(例えば、臨床試験識別番号:NCT02053220を参照されたい);
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)を含むアデノウイルスであるONCOS-102(以前はCGTG-102と呼ばれた)(Oncos Therapeutics)(例えば、臨床試験識別番号:NCT01598129を参照されたい);
ヒトPH20ヒアルロニダーゼをコードする遺伝的に改変された腫瘍溶解性ヒトアデノウイルスであるVCN-01(VCN Biosciences,S.L.)(例えば、臨床試験識別番号:NCT02045602及びNCT02045589を参照されたい);
調節解除された網膜芽細胞腫/E2F経路を有する癌細胞において選択的に複製するように改変された野生型ヒトアデノウイルスセロタイプ5(Had5)に由来するウイルスである条件的に複製されるアデノウイルスICOVIR-5(Institut Catala d’Oncologia)(例えば、臨床試験識別番号:NCT01864759を参照されたい);
腫瘍溶解性アデノウイルスであるICOVIR5により感染された骨髄由来自己間葉系幹細胞(MSC)を含むCelyvir(Hospital Infantil Universitario Nino Jesus,Madrid,Spain/Ramon Alemany)(例えば、臨床試験識別番号:NCT01844661を参照されたい);
ヒトE2F-1プロモーターが必須のElaウイルス遺伝子の発現を促進して、それによりウイルス複製及びRb経路欠損腫瘍細胞に対する細胞傷害性を制限する条件的に複製する腫瘍溶解性セロタイプ5アデノウイルス(Ad5)であるCG0070(Cold Genesys,Inc.)(例えば、臨床試験識別番号:NCT02143804);又は
網膜芽細胞腫(Rb)経路欠損細胞において選択的に複製し、且つ特定のRGD結合インテグリンをより効率的に発現する細胞を感染させるように操作されたアデノウイルスであるDNX-2401(以前はDelta-24-RGDと命名された)(Clinica Universidad de Navarra,Universidad de Navarra/DNAtrix,Inc.)(例えば、臨床試験識別番号:NCT01956734を参照されたい)。
抗CD73抗体分子(単独又は他の刺激薬剤と組み合わせた)及び癌のための標準治療の例示的な組合せとしては、少なくとも以下のものが挙げられる。特定の実施形態では、抗CD73抗体分子、例えば本明細書に記載される抗CD73抗体分子は、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、ビカルタミド(Casodex(登録商標))、ブレオマイシン硫酸塩(Blenoxane(登録商標))、ブスルファン(Myleran(登録商標))、ブスルファン注射(Busulfex(登録商標))、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、N4-ペントキシカルボニル-5-デオキシ-5-フルオロシチジン、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、カルムスチン(BiCNU(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シスプラチン(Platinol(登録商標))、クラドリビン(Leustatin(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)又はNeosar(登録商標))、シタラビン、シトシンアラビノシド(Cytosar-U(登録商標))、シタラビンリポソーム注射(DepoCyt(登録商標))、ダカルバジン(DTIC-Dome(登録商標))、ダクチノマイシン(Actinomycin D、Cosmegan)、ダウノルビシン塩酸塩(Cerubidine(登録商標))、ダウノルビシンクエン酸塩ポソーム注射(DaunoXome(登録商標))、デキサメタゾン、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、ドキソルビシン塩酸塩(Adriamycin(登録商標)、Rubex(登録商標))、エトポシド(Vepesid(登録商標))、フルダラビンリン酸塩(Fludara(登録商標))、5-フルオロウラシル(Adrucil(登録商標)、Efudex(登録商標))、フルタミド(Eulexin(登録商標))、テザシチビン(tezacitibine)、ゲムシタビン(ジフルオロデオキシシチジン)、ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標))、イダルビシン(Idamycin(登録商標))、イホスファミド(IFEX(登録商標))、イリノテカン(Camptosar(登録商標))、L-アスパラギナーゼ(ELSPAR(登録商標))、ロイコボリンカルシウム、メルファラン(Alkeran(登録商標))、6-メルカプトプリン(Purinethol(登録商標))、メトトレキセート(Folex(登録商標))、ミトキサントロン(Novantrone(登録商標))、マイロターグ、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、フェニックス(Yttrium90/MX-DTPA)、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを有するポリフェプロサン20(Gliadel(登録商標))、タモキシフェンクエン酸塩(Nolvadex(登録商標))、テニポシド(Vumon(登録商標))、6-チオグアニン、チオテパ、チラパザミン(Tirazone(登録商標))、注射用トポテカン塩酸塩(Hycamptin(登録商標))、ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))及びビノレルビン(Navelbine(登録商標))、イブルチニブ、イデラリシブ及びブレンツキシマブベドチンを含むが、これらに限定されない、標準的な癌療法の化学療法剤と組み合わせて使用される。
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Z1は、O、S、S(=O)又はSO2であり;
Z2は、N、S又はCRaであり、ここで、Raは、H、ハロ、C1~4アルキル又はC1~4ハロアルキルであり;
R1は、CN、ハロ、OH、C1~4アルコキシ又はハロ、C1~4アルコキシ、CN及びヒドロキシルから選択される1~3個の基で任意選択的に置換されるC1~4アルキルであり;
環Bは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、ピリダジノン及びチアゾールから選択され、その各々が、ハロ、OH、CN、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、-O-(C1~4アルキル)、NH2、NH-(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-SO2R2、NHSO2R2、NHC(O)R2、NHCO2R2、C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、-O-C3~6シクロアルキル、-O-(5~6員ヘテロアリール)、C4~8ヘテロシクロアルキイ及び-O-(4~8員ヘテロシクロアルキル)から選択される最大で2個の基で任意選択的に置換され、各ヘテロシクロアルキイ及びヘテロアリールは、環員としてN、O及びSから選択される最大で3個のヘテロ原子を含有し、
各C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール及び4~8員ヘテロシクロアルキルは、それぞれオキソ、ヒドロキシル、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ及び-(CH2)1~2Qから選択される最大で3個の基で任意選択的に置換され、Qは、OH、C1~4アルコキシ、-CN、NH2、-NHR3、-N(R3)2、-SO2R3、NHSO2R3、NHC(O)OR3又はNHC(O)R3であり;各R2及びR3は、独立してC1~4アルキルであり;及び
環Bは、N、O及びSから選択される最大で2個ヘテロ原子を含有する5~6員芳香環又は非芳香環に任意選択的に縮合され、ここで、5~6員環は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル又はC1~4アルコキシで置換することができ、且つ縮合環が非芳香族である場合、置換基の選択肢は、オキソをさらに含むことができ;
各Yは、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、CN、ハロ、オキソ、-(CH2)POR4、-(CH2)pN(R4)2、-(CH2)pNHC(O)R4、-(CH2)pNHCOO(C1~4アルキル)及びイミダゾールから独立して選択されるか、又は
環A上の2つのY基は、任意選択的に合わせられて、環Aに縮合された環又は環Aを架橋する環を形成し、前記縮合環又は架橋環は、環員としてN、O及びSから選択されるヘテロ原子を任意選択的に含有し、且つC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、CN、ハロ、オキソ、-(CH2)pOR4、-(CH2)PN(R4)2、-(CH2)pNHC(O)R4及び-(CH2)pNHCOO(C1~4アルキル)から選択される最大で2個の基で任意選択的に置換され;
各R4は、独立して、H又はC1~4アルキルであり;
各pは、独立して、0、1又は2であり;
qは、0、1又は2であり;
Z3、Z4及びZ5は、CH及びN並びに任意選択的にNOから独立して選択され;
Lは、-C(=O)-NR4-[CY]又は-NR4-C(=O)-[CY]であり、ここで、[CY]は、Lの原子がCYに結合されることを示し;及び
CYは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラゾール及びイソキサゾールから選択される芳香環であり、環は、チオフェン、イミダゾール、オキサゾロン又はピロール環に任意選択的に縮合され;及び
CYは、ハロ、CN、R5、OR5、SO2R5、-S(=NH)(=O)R5、OH、NH2、NHR5及び-N(R5)2から選択される最大で2個の基で置換され、
各R5は、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~6ヘテロシクリル、環員としてN、O及びSから選択される最大で3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール又はC3~8シクロアルキルであり、且つR5は、オキソ、ハロ、CN、R6、OH、OR6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHSO2R6、NHCOOR6、NHC(=O)R6、-CH2OR7、-CH2N(R7)2から選択される最大で4個の基で任意選択的に置換され、各R6は、独立して、C1~4アルキルであり、且つ各R7は、独立して、H又はC1~4アルキルであり;及び
同じ窒素原子上の2つのR4、R5、R6又はR7が合わせられて、環員として追加のN、O又はSを任意選択的に含有する5~6員複素環式環を形成し、且つC1~4アルキル、オキソ、ハロ、OH及びC1~4アルコキシから選択される最大で2個の基で任意選択的に置換される。
一態様では、本発明は、インビトロで(例えば、癌性組織からの組織生検などの例えば生体試料において)又はインビボで(例えば、対象におけるインビボイメージング)CD73タンパク質の存在を検出するための診断方法を提供する。方法は、(i)本明細書に記載される抗体分子と試料を接触させること又は対象に抗体分子を投与すること;(任意選択的に)(ii)参照試料、例えば対照試料(例えば、血漿、組織、生検などの対照生体試料)又は対照対象))を接触させること;及び(iii)抗体分子と、試料若しくは対象又は対照試料若しくは対象との間の複合体の形成を検出すること(ここで、対照試料又は対象に対して試料又は対象における複合体の形成における変化、例えば統計的に有意な変化は、試料においてCD73の存在を示す)を含む。抗体分子は、結合又は未結合の抗体の検出を容易にするための検出可能な物質により直接的に又は間接的に標識され得る。好適な検出可能な物質としては、上記及び下記に詳述される様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質及び放射性物質が挙げられる。
本発明は、本明細書に記載されるとおりの抗CD73抗体分子の重鎖及び軽鎖可変領域並びにCDR又は超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含む核酸も特徴付ける。例えば、本発明は、本明細書で開示される抗体分子の1つ以上から選択される抗CD73抗体分子の、それぞれ重鎖及び軽鎖可変領域をコードする第1及び第2の核酸を特徴付ける。核酸は、表1に記載されるとおりのヌクレオチド配列又はそれと実質的に同一の配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列又は表1に示される配列と3、6、15、30又は45個以下のヌクレオチドが異なる配列)を含み得る。
本明細書では、本明細書に記載される抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターがさらに提供される。一実施形態では、ベクターは、本明細書に記載される抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。一実施形態では、ベクターは、本明細書に記載されるヌクレオチド配列を含む。ベクターとしては、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ又は酵母人口染色体(YAC)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、本明細書に記載されるとおりの抗体分子をコードする核酸を含む宿主細胞も提供する。
合成酵母抗体ライブラリーからの抗CD73抗体の選択及び最適化
5個の異なるエピトープビンを示す抗CD73モノクローナル抗体を、下記の方法を用いて8個の未処理のヒト合成酵母ライブラリーから選択した。
抗原を、PierceのEZ-Link Sulfo-NHS-ビオチン標識キットを用いてビオチン標識した。ヤギF(ab’)2抗ヒトカッパFITC(LC-FITC)、ExtrAvidin-PE(EA-PE)及びストレプトアビジン-AF633(SA-633)を、それぞれSouthern Biotech,Sigma及びMolecular Probesから得た。ストレプトアビジンマイクロビーズ及びMACS LC分離カラムをMiltenyi Biotecから購入した。ヤギ抗ヒトIgG-PE(ヒト-PE)をSouthern Biotechから得た。
それぞれ約109の多様性の8個の未処理のヒト合成酵母ライブラリーを以前に記載されたとおりに増殖させた(例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれるY.Xu et al,Addressing polyspecificity of antibodies selected from an in vitro yeast presentation system:a FACS-based,high-throughput selection and analytical tool.PEDS 26.10,663-70(2013);国際公開第2009036379号パンフレット;国際公開第2010105256号パンフレット;及び国際公開第2012009568号パンフレットを参照されたい)。最初の2ラウンドの選択に関して、Miltenyi MACSシステムを利用する磁性ビーズソーティング手法を以前に記載されたとおりに実施した(例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれるSiegel et al,High efficiency recovery and epitope-specific sorting of an scFv yeast display library.J Immunol Methods 286(1-2),141-153(2004)を参照されたい)。簡潔には、酵母細胞(約1010細胞/ライブラリー)を洗浄緩衝液(リン酸緩衝食塩水(PBS)/0.1%ウシ血清アルブミン(BSA))中において30℃で30分間、3mlの100nMビオチン標識抗原とインキュベートした。40mlの氷冷の洗浄緩衝液で1回洗浄した後、細胞ペレットを20mLの洗浄緩衝液中で再懸濁し、ストレプトアビジンマイクロビーズ(500μl)を酵母に加え、4℃で15分間インキュベートした。次に、酵母細胞をペレット化し、20mLの洗浄緩衝液中で再懸濁し、Miltenyi LSカラムにロードした。20mLをロードした後、カラムを3mlの洗浄緩衝液で3回洗浄した。次に、カラムを磁界から取り出し、酵母細胞を5mLの増殖培地で溶出し、続いて一晩増殖させた。以下のラウンドの選択を、フローサイトメトリーを用いて実施した。約2×107の酵母細胞をペレット化し、洗浄緩衝液で3回洗浄し、平衡条件下で濃度を減少させたビオチン標識抗原(100~1nM)、種交差反応性を得るための異なる種の30nMのビオチン標識抗原又は選択から非特異的抗体を除去するための多特異性枯渇試薬(PSR)のいずれかと30℃でインキュベートした。PSR枯渇に関して、ライブラリーを以前に記載されたとおりに1:10希釈のビオチン標識PSR試薬とインキュベートした(例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれるY.Xu et al,Addressing polyspecificity of antibodies selected from an in vitro yeast presentation system:a FACS-based,high-throughput selection and analytical tool.PEDS 26.10,663-70(2013)を参照されたい)。次に、酵母細胞を洗浄緩衝液で2回洗浄し、LC-FITC(1:100希釈)及びSA-633(1:500希釈)又はEAPE(1:50希釈)二次試薬のいずれかにより4℃で15分間染色した。洗浄緩衝液で2回洗浄後、細胞ペレットを0.3mLの洗浄緩衝液中で再懸濁し、ストレーナーキャップ付きソートチューブに移した。ソーティングを、FACS ARIAソーター(BD Biosciences)を用いて実施し、ソートゲートを決定して、所望の特徴を有する抗体に関して選択した。選択ラウンドを、所望の特徴の全てを有する集団が得られるまで繰り返した。最終ラウンドのソーティング後、酵母細胞を蒔き、特徴付けのために個々のコロニーを拾い上げた。
抗体の最適化は、下記のとおりに多様性を重鎖及び軽鎖可変領域に導入することによって実施された。
酵母クローンを飽和状態まで増殖させ、続いて振盪させながら30℃で48時間誘導した。誘導後、酵母細胞をペレット化し、精製のために上清を回収した。IgGを、プロテインAカラムを用いて精製し、酢酸、pH2.0で溶出した。Fabフラグメントをパパイン消化によって生成し、KappaSelect(GE Healthcare LifeSciences)により精製した。
ForteBio親和性測定を一般に以前に記載されたとおりにOctet RED384上で実施した(例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれるEstep et al,High throughput solution-based measurement of antibody-antigen affinity and epitope binning.Mabs 5(2),270-278(2013)を参照されたい)。簡潔には、ForteBio親和性測定を、オンラインのIgGをAHQセンサにロードすることによって実施した。アッセイ緩衝剤中で30分間、センサをオフラインで平衡化し、ベースラインを確立するためにオンラインで60秒間モニターした。IgGをロードしたセンサを3分間100nMの抗原に暴露し、その後、オフレート測定のため3分間アッセイ緩衝剤に移した。1:1の結合モデルを用いて全ての動態を分析した。使用された抗原は、
・ヒトCD73-His:R&D Systemsの組換えヒト5’-ヌクレオチダーゼ/CD73タンパク質、CF Cat:5795-EN、
・マウスCD73-His:R&D Systemsの組換えマウス5’-ヌクレオチダーゼ/CD73タンパク質、CF Cat:4488-EN、
・カニクイザルCD73-His:Sino BiologicalのカニクイザルCD73/NT5Eタンパク質(Hisタグ)Cat:90192-C08H-50
であった。
エピトープビニング/リガンドブロッキングを、標準的なサンドイッチ形式のクロスブロッキングアッセイを用いて実施した。対照抗標的IgGをAHQセンサにロードし、センサ上の未占有のFc結合部位を無関係のヒトIgG1抗体でブロックした。次に、センサを100nMの標的抗原に暴露した後、第2の抗標的抗体又はリガンドに暴露した。抗原会合後の第2の抗体又はリガンドによるさらなる結合が未占有のエピトープ(非競合物)を示すが、非結合は、エピトープブロッキング(競合物又はリガンドブロッキング)を示す。
平衡親和性測定を以前に記載されたとおりに実施した(Estep et al.,2013)。溶液平衡滴定(SET)を、抗原を10~100pMで一定に保ち、5~100nMから始めて3~5倍に段階希釈した抗体とともにインキュベートして、PBS+IgGを含まない0.1%のBSA(PBSF)中で実施した(実験条件は試料依存的である)。抗体(PBS中20nM)を4℃で一晩又は室温で30分間標準的な結合MSD-ECLプレート上にコーティングした。次に、プレートを700rpmで振盪させながら30分間ブロッキングした後、洗浄緩衝液(PBSF+0.05% Tween 20)により3回洗浄した。SET試料をプレートにアプライし、700rpmで振盪させながら150秒間インキュベートした後、1回洗浄した。プレート上に捕捉された抗原を、PBSF中の250ng/mLのsulfotag-標識ストレプトアビジンを用いて、プレート上での3分間のインキュベーションにより検出した。プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、続いて界面活性剤を含む1×リード緩衝液Tを用いてMSD Sector Imager 2400機器上で読み取った。Prismにおいて、滴定した抗体の関数として遊離抗原のパーセントをプロットし、二次方程式に適合させてKDを抽出した。処理量を向上させるため、SET試料の調製を含むMSD-SET実験全体にわたって液体操作ロボットを使用した。
抗原を過剰発現しているおよそ100,000個の細胞を洗浄緩衝液で洗浄し、室温で5分間100μlの100nM IgGとともにインキュベートした。次に、細胞を洗浄緩衝液で2回洗浄し、氷上で15分間100μlの1:100ヒト-PEとともにインキュベートした。次に、細胞を洗浄緩衝液で2回洗浄し、FACS Canto II分析計(BD Biosciences)上で分析した。
表面にヒト抗体のライブラリーを発現する酵母細胞をヒトCD73に対する結合についてスクリーニングした。エピトープビン4、918及び930に由来する2つの抗体は、CD73に対して十分に結合し、CD73の酵素活性を阻害した(データは示さず)。これらの2つの抗体を、それぞれ系列1及び系列3と称される(表19)関連抗体の2つの系列を産生した親和性成熟にかけた。これらの抗CD73抗体は、3種の異なる形式において発現された:Euナンバリングに従って番号付けされる、IgG1抗体(.Cコンストラクト、例えば350.Cと称される)、Fc領域においてS228P変異を含むIgG4抗体(IgG4 S228P、.Aコンストラクト、例えば350.Aと称される)又はFc領域においてS228P及びL235E変異を含むIgG4抗体(IgG4 S228P/L235E、.Bコンストラクト、例えば350.Bと称される)。これらの抗体の配列は、表1において開示される。抗体350.Aに関して、以降350.A1及び350.A2と称される2つのロットの抗体が作製された。
mAb350及び373のFabは、350及び373の重鎖のコアヒンジ領域の上流の2つのプロリン残基間の終止を操作することによって生成された。両方ともExpi293F(ThermoFisher)細胞において発現され、CaptureSelect IgG CH1アフィニティーレジン(ThermoFisher)を用いて精製した。
全血標的結合は、健常ヒトドナーからの全血を使用したフローサイトメトリーによって評価された。簡潔には、ビオチン標識抗体を全血と30分間インキュベートした後、赤血球溶解及び固定を行った。固定細胞をCD3及びCD8に関して染色して、CD8+T細胞を同定し、ストレプトアビジン-APCを染色して、ビオチンを検出した。染色後、細胞を洗浄し、フローサイトメトリー分析にかけた。
ヒト全血試料におけるCD73の標的占有(TO)の概念的な実証は、非標識373.Aによりドナー血液をエクスビボで処理することによって実施された。373.A又はDNP-IgG4smアイソタイプ対照の10μg/mL~0.17ng/mLのタイトレーションが実施された。図24Aに示されるとおり、高用量(10μg/mL~約0.1μg/mL)の非標識373.Aで処理された2つのドナー由来の試料は、ビオチン標識373.Aが細胞に結合することを妨げ、幾何平均蛍光強度(gMFI)値を蛍光のバックグラウンドレベルでプラトーに低減した(両方のドナーに関して約550gMFI)。これは、完全なCD73標的占有を示す。対照的に、より少ない量の非標識373.A(0.17ng/mL及び0.51ng/mL)で前処理された細胞に関するgMFI値は、DNP-IgG4smアイソタイプ対照で前処理された試料と同様であった(ドナー1に関して約1600gMFI及びドナー2に関して約2200gMGI)。アイソタイプ対照処理試料は、ゼロの標的占有を有した血液を模倣した。得られた%TO値は、図24Bに示される。
5’エクトヌクレオチダーゼCD73は、AMPのアデノシンへの変換において律速ステップである。CD73の酵素活性を阻害する抗CD73抗体の能力は、マラカイトグリーンリン酸塩アッセイを用いて測定された。簡潔には、25ng/mlの組換えヒトCD73を緩衝液のみ又は1μg/mlのアイソタイプ対照抗体若しくは1、0.3若しくは0.1μg/mlの抗CD73抗体350.Cの存在下において、用量調節した基質のアデノシン一リン酸(AMP)(0~500μM)とともにインキュベートした。無機リン酸(Pi)の遊離を、マラカイトグリーンリン酸塩アッセイキット(Enzo Life Sciences、Catalog #BML-AK111)を用いて測定した。
さらに、抗CD73抗体の酵素阻害活性を可溶性内在性CD73、例えば細胞表面から出たCD73に対して試験した。
第1に、マラカイトグリーンリン酸塩アッセイを使用して、乳癌細胞株MDA-MB-231上に発現されるCD73を阻害する抗CD73抗体350、356、358、373、374、377及び379(全て.B形式)の能力を試験した。簡潔には、抗体を100μM AMPの存在下で細胞とともに180分間インキュベートした。AMPからの無機リン酸の遊離を、マラカイトグリーンリン酸塩アッセイキット(Enzo Life Sciences、Catalog #BML-AK111)を用いて測定した。標準化された阻害パーセント(%INH)は、100%INHとしてゼロ時対照及び0%INHとして抗体なし対照を用いて決定された。
次に、抗CD73抗体を、CD4+ T細胞のAMP媒介性阻害を緩和するそれらの能力に関して試験した。簡潔には、CD4+ T細胞を、健常ヒトドナーのプールされた末梢血単核球(PBMC)から単離した。800μM AMPの存在下での抗CD3/28ビーズによる刺激前にCD4+ T細胞をCellTrace Violet(CTV)(Thermo Fisher Scientific、Cat#C34557)により染色して、細胞分裂を追跡した。4日目に、増殖を、フローサイトメトリーを用いてCTV希釈によって決定した。CTVにより染色した細胞は、各分裂によりフローサイトメーターで測定されるとおりそれらの蛍光シグナルの約半分を失う。増殖指数を、各条件についてT細胞分裂のレベルの尺度として計算し、ここで、100は、最大の増殖を表し、0は、増殖がないことを表す。
さらに、抗CD73抗体をインビボにおけるそれらの酵素阻害活性について試験した。胸腺欠損ヌード雌マウス(6~8週齢)に10×106細胞/マウス/200μlでCD73高発現MDA-MB231乳癌細胞株(ATCC HTB-26)を移植した。腫瘍が200mm3であったとき、1群当たり5頭のマウスを無作為化し、20又は200μg/マウスの対照ポリクローナルヒトIgG又は一連の抗CD73mAbのいずれかで腹腔内に処置した。試験された抗体は、.A又は.B形式のいずれかにおいて発現された抗CD73抗体350、356、373及び374である。
本実施例では、抗CD73抗体350.A2、350.B、373.A及び373.Bのエピトープ及び結合様式を断片化アミド水素/重水素交換(HDx)及びサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって決定した。
断片化水素重水素交換質量分析(HDx-MS)
HDx-MSは、以前に記載されたとおりに実施された(Park IH,et al.,J.Chem.Inf.Model.;55(9):1914-1925(2015);Chalmers MJ,et al.,Anal.Chem.;78(4):1005-14(2006))。抗体抗原複合体は、4℃で一晩のインキュベーションにより1:1のモル比において調製され且つ使用された。これは、2倍過剰な複合体混合物中に存在するFab結合部位があることを意味することに注目することが重要である。
等モル量のrhCD73(3.2μL、1.6mg/mL)をmAb(2.6μL、5mg/mL)と混合し、4℃で一晩複合体を形成させた。試料を、AgilentのUV検出器を備えたAgilent 1200シリーズポンプに接続されたAgilentのオートサンプラーを用いて分析した。システムは、Agilent Chemstationソフトウェアによって制御された。使用されたカラムは、Shodex Protein KW-803カラム(8×300mm ID)であった。移動相:90体積% 2×PBS、10体積%イソプロパノール。流速:500μL/分。注入量:8μL。検出波長:220nm。分析時間:30分。
解釈のために使用された構造データは、Protein Data Bank(www.rcsb.org)から取り込まれ、エントリー4H2F、4H2I及び4H1Sからなった。種々のモデルのアラインメント及び描出は、PyMOL(PyMOL Molecular Graphics System、Version 1.8 Schroedinger、LLC)により実施された。
水素交換データ
図14に示されるとおりの373.A及び373.BのHDx MS保護プロファイルは、CD73の全長配列にわたって重複する。これは、それらのエピトープに着目した場合に抗体の同等性を実証する。
サイズ排除データは、本明細書で論じられたHDxデータとよく相関する。抗体373.A及び373.Bの同等性は、オリゴマー化状態分布を反映するそれらのサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)プロファイルの類似性において見られる(図17A及び17B)。同じ評価が抗体350.A2及び350.Bに関して適用される(図18A及び18B)。
上のHDx及びSECデータは、CD73との相互作用の様式に着目した場合、373.A及び373.B並びに350.A2及び350.Bの同等性について有力な証拠を提供する。これらの対間での唯一の配列の相違が定常領域における単一の変異(残りのFcR相互作用を切断するL235E)であることを考慮してこれが予想された。
rhCD73上の抗体373.A、373.B、350.A2及び350.Bの推定上の結合部位並びにそれらのrhCD73二量体との相互作用の様式が決定された。エピトープは、おそらく非連続的であり且つ配列番号105に従って番号付けされる、ヒトCD73の配列範囲158~172 YLPYKVLPVGDEVVG(配列番号108)及び206~215 KLKTLNVNKI(配列番号109)において見出される残基からなると特徴付けられた。阻害のためにCD73を不活性な立体構造に固定することを必要とするモデルを考える場合、HDx MS及びSECからの実験的測定値に基づいて、373.A、373.B、350.A2及び350.Bは、可溶性及び膜結合型形態のCD73を阻害することができると予測されるであろう。
癌におけるCD73の発現は、癌細胞においてだけでなく、腫瘍微小環境を構成する間質要素においても報告されてきた。さらに、TGFβを含むいくつかの間質因子は、組織微小環境におけるアデノシン産生のための潜在的な増幅機構を提供することが示唆されてきた。本実施例では、インビボにおけるTGFβ遮断薬が腫瘍間質細胞におけるCD73の発現の変化を促し得るかどうかを決定するために試験を実施した。
CD73依存的アデノシン産生の遮断がB細胞応答効率に影響を及ぼすことなくクラススイッチ組換え(CSR)を特異的に阻害できたかを評価するために、抗CD73抗体350.Bを試験した。ナイーブB(CD19+CD27-IgM+IgD+)細胞をCD73の発現に基づいて2名の健常ドナーの末梢血液から精製し、抗体350.Bの存在下でTLR9アゴニスト、抗CD40抗体及びサイトカイン(IL-2及びIL-21)により刺激した。IgG4アイソタイプ対照とともに3種の異なる濃度の抗体を試験した - 1ng/ml、10ng/ml及び100ng/ml。IgM分泌は、培養上清において7日目に測定され、アイソタイプ対照と比較して、差は観察されなかった(図22A)。注目すべきことに、350.B処理によるCD73酵素活性の阻害は、IgG分泌形質細胞を検出するためのELISPOTアッセイによって測定されるとおり(10μg/mlのヤギ抗ヒトIgGでコーティングされたMillipore MSIPS4510プレート、Southern Biotechnologies)、IgG分泌細胞の分化の減少をもたらし、100ng/mlの濃度で強力な作用を有した(図22C)。生存細胞の数も評価され、差は観察されず(図22B)、350.Bによる処理後にナイーブCD73+B細胞において観察された低い生存率と芳しくないCSR効率との間の関係は除外された。対照として、ナイーブCD73-細胞を同様に刺激し、差は観察されなかった(図22A~C)。最後に、アイソタイプ対照条件におけるCSRの評価により、ナイーブCD73+区画におけるIgG ISCの数の増加を確認した(図22C)。まとめると、これらの結果は、CD73の酵素活性の遮断がIgM応答を変えることなくクラススイッチ組換えに影響を及ぼすことを実証した。
担腫瘍マウスにおけるCD73及びPD-1経路の同時遮断の役割を決定するために、抗PD-1及び抗CD73(350.B)抗体を、同系結腸癌細胞株CT-26を接種された免疫適格性マウスに投与した。6~10週齢の各BALB/cマウスの側腹部に1×105個のCT-26腫瘍細胞を接種した。接種後2日目、マウス(n=10/群)を、アイソタイプ対照抗体、350.B 600μgの1回の投与後、400μgの4回の投与;抗PD-1 300μgの5回の投与(低用量);抗PD-1 600μgの5回の投与(高用量);高用量の抗PD-1+350.Bの組合せ;又は低用量の抗PD-1+350.Bの組合せのいずれかにより腹腔内で治療した。腫瘍の寸法及び体重を、測定間を2~3日空けて1週間に3回記録し、腫瘍サイズが>2000mm3に達したとき、マウスが瀕死状態になった場合又は腫瘍が潰瘍化した場合、各動物を安楽死させた。25日を通しての腫瘍増殖阻害のパーセントを計算した(対照群が26日目で安楽死されるため)。
単剤として、抗CD73抗体373.Aは、100mg/kgという高用量でカニクイザルに4週にわたって週1回静脈内投与したとき、十分に耐容性を示した。心電図によって評価されるとおり心機能に影響はなく、臨床病理、免疫表現型検査又は病理組織学的所見において毒物学的に意味のある影響もなかった。したがって、カニクイザルにおける373.Aの無毒性量(NOAEL)は、100mg/kgであるが、重篤な毒性が発現しない最大投与量(HNSTD)は、>100mg/kgである。
過去十年間にわたり、様々な免疫チェックポイント(例えば、PD-1、PD-L1及びCTLA-4)を標的化する免疫療法は、いくつかの癌徴候において有効であることが示された。しかしながら、一部の患者は、チェックポイント遮断に対して客観的且つ持続性の応答を達成するが、大部分の患者は、中程度の臨床的有用性を示すか又は臨床的有用性を示さず、これは、腫瘍が免疫回避を果たすための代替の免疫抑制性の機構を使用することを示している(Allard et al.,Clin Cancer Res.2013;19(20):5626-35;Vesely et al.,Annu Rev Immunol 2011;29:235-271)。したがって、多重の免疫抑制性経路の同時遮断は、多数の患者において臨床的に意味のある応答を誘導するのに必要とされ得る。
373.A単剤療法
2週間毎(Q2W)に静脈内投与された60mgの均一用量の373.Aの開始用量は、カニクイザルにおいて観察された前臨床の安全性、忍容性及びPKデータ並びにCD73欠損患者の公開された病歴に基づいて選択された。
373.A/PBF509の二重の組合せに関する最大開始用量は、200mg Q2Wの373.A及び80mg BIDのPBF509になるであろう。
373.A/BAP049-クローン-Eの二重の組合せに関する最大開始用量は、200mg Q2Wの373.A及び400mg Q4WのBAP049-クローン-Eになるであろう。
373.A/BAP049-クローン-E/PBF509の三重の組合せに関する最大開始用量は、200mg Q2Wの373.A、400mg Q4WのBAP049-クローン-E及び80mg BIDのPBF509になるであろう。
クローン化
350.A2のFabフラグメントは、350.A2の重鎖のコアヒンジ領域の上流の2つのプロリン残基間の終止コドンを操作することによって生成された。350.A2 Fabは、配列番号331のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。his-タグを有するCD73 ECD(配列番号171)をpRS5aベクターにクローン化した。
Expi293F細胞を1:1の350.A2とCD73 ECDとの比でトランスフェクトし、トランフェクションの5日後、細胞を2000rpmでペレット化した。この時間中、Fab:CD73複合体が上清に分泌された。上清を0.2μmのSteriFlipフィルターに通して濾過した。ペレット化された細胞片は、廃棄された。Fab-ECD複合体を、プロテインLカラム後にMono Qカラムを使用して精製した。Mono Qカラムからの溶出後、複合体(フロースルーにおいて捕捉された)を、プロテインLカラムを使用して再精製した。精製された試料を10mMトリス、pH7.5、100mM NaClに対して透析し、純度に関してSEC-MALSによって分析した。その後、試料を9mg/mlに濃縮した。
350.A2 Fab-CD73複合体を、ハンギングドロップ法を用いて結晶化した。結晶化トレイを準備する前に、精製された複合体を14,000rpmで10分間回転させて、凝集したタンパク質及び細片を除去した。この後、9mg/mlの1.0μlの複合体を、0.2M Li2SO4、1.2M NaH2PO4、0.8M K2HPO4、0.1Mグリシン、pH 10.5からなる1.0μlのタンパク質沈殿剤と混合し、続いて300μlのタンパク質沈殿剤のウェル上で懸濁した。結晶をおよそ3~4日成長させた。結晶を回収し、続いて25%(v:v)のグリセロールと合わせたタンパク質沈殿剤の溶液を用いて凍結保存した。X線回折データを改良型放射光施設のbeamline 5.0.1で収集した。回折データは、およそ2.85オングストロームまで使用可能であった。
350.A2の構造は、MOEモデリングスイートを使用してAL-57(RCSBアクセッションコード3HI5)を鋳型として用いてモデル化された。共構造は、PHASERプログラム並びに探索モデルとしてグリコシル化ヒトCD73(RCSB 4H1S)の二量体構造及びFabホモロジーモデルを使用して解析された。簡潔には、ヒトCD73の二量体構造は、非対称ユニットにおけるヒトCD73の2つの二量体の位置を配置する第1の探索モデルとして使用された。この最初の構造は、Phenix-Refineを使用して精密化された。その後、重鎖及び軽鎖のホモロジーモデルを別々の探索モデルとして使用し、それによりヒトCD73の2つの二量体に対する2つのFabの位置を配置した。完成した構造を精密化及び実空間の再構築の繰り返しによって収束するまで精密化した。最終のR因子及び自由R因子は、それぞれ22.78%及び27.12%であった。電子密度マップは、各CD73単量体がアスパラギン-311でグリコシル化されることを明らかにする。しかしながら、このグリコシル化は、不均一であり、したがってグリコシル化現象の正確な化学構造を決定することができない。このため、グリコシル化は、構造モデルに含まれない。
・Fab重鎖のR54は、CD73のY110及びK136の主鎖カルボニルとの静電相互作用のために配置される。
・Fab重鎖のR31は、CD73のL132及びL157の主鎖カルボニルとの静電相互作用のために配置される。
・Fab重鎖のS99主鎖カルボニル、R31主鎖カルボニル及びE95側鎖は、CD73のK162側鎖との静電相互作用のために配置される。
・Fab重鎖のE98側鎖は、CD73におけるS155の側鎖と水素結合するために配置される。
・Fab重鎖のアミノ酸33、50、52、56、97、98、100及び100aとCD73のアミノ酸155~170との間の形状相補性並びにファンデルワールス相互作用。
・Fab重鎖のアミノ酸30~31とCD73のアミノ酸136~138との間の形状相補性並びにファンデルワールス相互作用。
・Fab軽鎖のW32側鎖は、CD73のT209側鎖と水素結合するために配置される。
・Fab軽鎖のアミノ酸30及び32とCD73のアミノ酸209~210との間の形状相補性並びにファンデルワールス相互作用。
TMT同位体コード化試薬を用いる抗体比較は、主に、全体が参照により本明細書に組み込まれるJohn D.et al.,Analytical Chemistry 2015 87(15),7540-7544に記載されるとおりに行われた。
TMT標識
DPBS中の抗体は、以下の濃度を有し、さらに処理することなく使用された:374(1.37mg/mL)、377.B(2.25mg/mL)、379.B(2.82mg/mL)、373(1mg/mL)及び350(1mg/mL)。CD73(R&D Systems、Cat#5795-EN)を100mM重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液(TEAB)、pH8に緩衝液交換し、10kDa分子量カットオフマイクロコンセントレータ(Millipore Amicon Ultra)を用いて5mg/mlに濃縮して、収容した材料及びTMT標識のための条件試料中の遊離アミンを除去した。抗原/抗体複合体(CD73/抗CD73 mAb複合体)は、100mM TEAB、pH8緩衝液中のCD73に対しておよそ2μMの濃度で10μgのCD73及び12.8μgのmAb(同じ規定量の若しくは2:1モル比のCD73:mAb又は1:1の結合部位当量)を合わせることによって調製され、室温で30分間平衡化した。標識は、5μlの35mM TMT試薬の添加によって実施された。CD73のみの対照は、同様の方法において標識のために調製された。標識時間は、それぞれ30秒及び300秒であり、その後、標識反応を50μLの5%ヒドロキシルアミン溶液の添加によってクエンチした。全ての反応を二つ組で調製した。
スピン-コンセントレータ中でのヒドロキシルアミンによるクエンチの15分後に試料を合わせ、総量を約30μLに減少させた。この後、PNGase Fにより脱グリコシル化し、標準的な方法により還元/変性SDS PAGE分離を行った。
LCMSMSは、Easy-nLC 1200クロマトグラフィーシステム(Thermo Scientific、Waltham、MA)に接続されたOrbitrap Lumos質量分析計(Thermo Scientific、Waltham、MA)を用いて実施された。分離カラムは、15cmのReproSil-Pur 120 C18 AQ 3μm(カタログ#r13.aq)により充填された引き延ばされたチップによる75μmのキャピラリーであった。タンパク質分解フラグメントは、溶出緩衝液A=0.1%ギ酸水及びB=80%MCN中の0.1%ギ酸を用いて500nL/分の流速において、120分の0~35%B、30分の35~63%B、5分の63~100%B、5分間保持される100%B、2分の100~0%B、2分間保持される0%Bの分割された勾配を使用して溶出された。
未加工データは、エステラーゼ及びペプシンの未加工ファイルを.mgfピークリストに変換及び結合するためのMASCOTデーモン(MatrixScienc、UK)及びExtractMSn(Thermo Scientific、Waltham、MA)を使用するMASCOT 2.5.1(MatrixScience、UK)を使用してCD73タンパク質配列に対して探索された。定量化のために、MASCOTに組み込まれたデフォルトのTMT10plex方法を使用した。TMTレポーターイオン強度を含む探索結果は、.csvとしてエクスポートされ、さらに精密化され/取りまとめられて、異常値を除去した後、Microsoft Excelを使用して一次配列の所与のリジン残基に関してペプチドスペクトルマッチ(PSM)全体にわたって強度重み付けレポーターイオン強度の平均を計算した。単一のリジン残基を含有するペプチドのPSMのみが、標識部位における曖昧さを避けるために分析において使用された。
一次配列の観察可能なリジン残基を網羅する強度重み付けCD73標準化レポーターイオン強度比がCD73/抗CD73 mAb複合体とCD73との比間の差としてプロットされる(1が標準化の定義)。この様式における比のプロッティングにより、複合体形成の結果として生じる標識比率における変化の直接の評価が可能になる。負の差は、抗体/抗原複合体における標識の減少を示し、HDXデータと同様に保護として解釈される。最も強力な保護作用は、抗体による試薬からの抗原のタンパク質表面の遮蔽を反映することが予想される。タンパク質-タンパク質界面での直接的な遮蔽に加えて、全体としてのタンパク質のフォールド及び全体の立体構造アンサンブルが複合体形成によって妨害され得るため、他での変化は、予想されない。この複雑性にもかかわらず、これは、絶対スケールでの分子現象の解釈を容易にする。複合体形成時に同様の全体的な作用(標識プロファイル)を示す抗体は、同様のエピトープを有し、且つ同様の分子機構によってそれらのエフェクター機能を発揮する可能性がある。本実施例において示される全ての残基は、配列番号105に従って番号付けされる。
本明細で言及される全ての刊行物、特許及び受入番号は、個々の刊行物又は特許の各々が具体的に且つ個々に参照により組み込まれていると示されているかのように、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の特定の実施形態を論じたが、上記の本明細書は、説明的なものであり、限定的なものではない。本明細書及び下記の請求項の確認により、本発明の多くの変形形態が当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、請求項をそれらの全範囲の均等物及び本明細書をそのような変形形態ともに参照することにより決定されるべきである。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
[発明1]
ヒトCD73に結合する抗体分子であって、
(i)配列番号88の重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列、配列番号89のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);並びに
(ii)配列番号48の軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む抗体分子。
[発明2]
(i)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号36のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(ii)配列番号72のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(iii)配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(iv)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号136のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(v)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号146のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(vi)配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号154のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む、発明1に記載の抗体分子。
[発明3]
配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号36のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLを含む、発明1に記載の抗体分子。
[発明4]
配列番号44、77、84、142、151若しくは159のアミノ酸配列又は配列番号44、77、84、142、151若しくは159と少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、発明1~3のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明5]
配列番号55のアミノ酸配列又は配列番号55と少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、発明1~4のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明6]
配列番号46、79、86、114、116若しくは117のアミノ酸配列又は配列番号46、79、86、114、116若しくは117と少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む、発明1~5のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明7]
配列番号57のアミノ酸配列又は配列番号57と少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、発明1~6のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明8]
(i)配列番号44のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号55のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域;
(ii)配列番号77のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号55のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域;
(iii)配列番号84のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号55のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域;
(iv)配列番号142のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号55のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域;
(v)配列番号151のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号55のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域;又は
(vi)配列番号159のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号55のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域
を含む、発明1~7のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明9]
配列番号44のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号55のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、発明1~8のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明10]
(i)配列番号46のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号57のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;
(ii)配列番号114のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号57のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;
(iii)配列番号79のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号57のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;
(iv)配列番号116のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号57のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;
(v)配列番号86のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号57のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;又は
(vi)配列番号117のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号57のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖
を含む、発明1~9のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明11]
配列番号46のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号57のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、発明1~10のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明12]
ヒトCD73に結合する抗体分子であって、
(i)配列番号90のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号91のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに
(ii)配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む抗体分子。
[発明13]
(i)配列番号61のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号60のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(ii)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号26のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(iii)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(iv)配列番号163のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号162のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む、発明12に記載の抗体分子。
[発明14]
配列番号66、31、10若しくは168のアミノ酸配列又は配列番号66、31、10若しくは168と少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、発明12又は13に記載の抗体分子。
[発明15]
配列番号21のアミノ酸配列又は配列番号21と少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、発明12~14のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明16]
配列番号68、33、12、115、113若しくは112のアミノ酸配列又は配列番号68、33、12、115、113若しくは112と少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む、発明12~15のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明17]
配列番号23のアミノ酸配列又は配列番号23と少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、発明12~16のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明18]
(i)配列番号66のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号21のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域;
(ii)配列番号31のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号21のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域;
(iii)配列番号10のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号21のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域;又は
(iv)配列番号168のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖可変領域及び配列番号21のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖可変領域
を含む、発明12~17のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明19]
(i)配列番号68のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号23のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;
(ii)配列番号115のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号23のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;
(iii)配列番号33のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号23のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;
(iv)配列番号113のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号23のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;
(v)配列番号12のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号23のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖;又は
(vi)配列番号112のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む重鎖及び配列番号23のアミノ酸配列(又はそれに対して少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列)を含む軽鎖
を含む、発明12~18のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明20]
ヒトCD73に結合する抗体分子であって、
(i)配列番号189のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号89のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号43のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに
(ii)配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む抗体分子。
[発明21]
(i)配列番号190のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号36のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号43のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(ii)配列番号191のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号43のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(iii)配列番号192のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号43のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(iv)配列番号193のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号136のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号43のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(v)配列番号194のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号146のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号43のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(vi)配列番号195のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号154のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号43のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む、発明20に記載の抗体分子。
[発明22]
ヒトCD73に結合する抗体分子であって、
(i)配列番号196のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号91のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号9のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに
(ii)配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む抗体分子。
[発明23]
(i)配列番号197のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号60のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号9のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(ii)配列番号198のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号26のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号9のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(iii)配列番号199のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号9のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(iv)配列番号200のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号162のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号9のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号15のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号16のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む、発明22に記載の抗体分子。
[発明24]
ヒト抗体、完全長抗体、二重特異性抗体、Fab、F(ab’)2、Fv又は単鎖Fvフラグメント(scFv)である、発明1~23のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明25]
IgG1、IgG2、IgG3及びIgG4から選択される重鎖定常領域並びにカッパ又はラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を含む、発明1~24のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明26]
配列番号92~103、119及び120からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域並びに/又は配列番号104のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、発明1~25のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明27]
以下の特性:
(i)例えば、前記抗体分子がOctetを使用して二価の抗体分子として試験されるとき、約1×10 -8 M未満の解離定数(K D )を有してヒトCD73に結合すること;
(ii)可溶性ヒトCD73及び/又は膜結合型ヒトCD73に結合すること;
(iii)例えば、Octetを使用して決定されるとおり、マウスCD73に結合しないこと;
(iv)例えば、マラカイトグリーン(MG)リン酸アッセイ又は改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイによって測定されるとおり、CD73(例えば、可溶性ヒトCD73又は膜結合型ヒトCD73)の酵素活性、例えばヒトCD73媒介性のアデノシン一リン酸(AMP)のアデノシンへの変換を阻害又は低減すること;
(v)例えば、前記抗体分子が、改変された細胞力価Glo(CTG)アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトCD73の酵素活性の少なくとも約60%、70%、80%又は90%を阻害すること;
(vi)例えば、CellTrace Violet(CTV)細胞増殖アッセイによって測定されるとおり、アデノシン一リン酸(AMP)の存在下で抗CD3/抗CD28刺激性T細胞、例えばCD4+ T細胞の増殖を増大させること;
(vii)ヒトCD73のN末端ドメインに結合すること;
(viii)配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)の1つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば前記抗体分子が水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させることであって、前記1つ以上の領域は、配列番号105の残基158~172、残基206~215、残基368~387及び残基87~104からなる群から選択される、減少させること;
(ix)配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質(例えば、配列番号171のアミノ酸配列からなるタンパク質)に結合される場合、配列番号105の残基368~387における立体構造変化を誘導すること;
(x)配列番号105の残基158~172内の少なくとも1つ、2つ、3つ又は4つの残基に例えば直接的又は間接的に接触すること;
(xi)配列番号105の残基206~215内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの残基に例えば直接的又は間接的に接触すること;
(xii)配列番号105又は106の残基368~387内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの残基に例えば直接的又は間接的に接触すること;
(xiii)配列番号105の残基87~104内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの残基に例えば直接的又は間接的に接触すること;
(xiv)例えば、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体からなるヒトCD73二量体に結合することであって、前記抗体分子が第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインを含む場合、前記第1の抗原結合ドメインは、前記第1のCD73単量体に結合し、且つ前記第2の抗原結合ドメインは、前記第2のCD73単量体に結合する、結合すること;
(xv)前記抗体分子がヒトCD73の触媒的に不活性な開構造に結合するときより低い親和性、例えば50%、60%、70%、80%、90%、95%又は99%低い親和性を有してヒトCD73の触媒的に活性な閉構造に結合すること;
(xvi)触媒的に不活性な開構造においてヒトCD73を固定すること;又は
(xvii)触媒的に不活性な開構造から触媒的に活性な閉構造へのヒトCD73の変換を妨げるか又は減少させること、例えば前記抗体分子の非存在下での前記変換と比較して前記変換を少なくとも1.5倍、2倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍又は100倍だけ減少させること
の1つ以上(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、11、12、13、14、15、16又はそれを超えるもの、例えば全て)を有する、発明1~26のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明28]
ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体からなるヒトCD73二量体に結合し、前記抗体分子が第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインを含む場合、前記第1の抗原結合ドメインは、前記第1のCD73単量体に結合し、且つ前記第2の抗原結合ドメインは、前記第2のCD73単量体に結合する、発明1~27のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明29]
発明1~27のいずれか一つに記載の複数の抗体分子を含む組成物であって、前記抗体分子は、ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体からなり、各単量体は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含む、ヒトCD73二量体に結合し、前記複数における前記抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、前記組成物中の前記抗体分子の少なくとも30%、35%又は40%は、前記CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、1つの抗体分子及び1つのCD73二量体からなる、組成物。
[発明30]
前記組成物中の前記抗体分子の少なくとも70%、75%又は80%は、前記CD73二量体に結合して前記複合体を形成する、発明29に記載の組成物。
[発明31]
発明1~27のいずれか一つに記載の複数の抗体分子を含む組成物であって、前記抗体分子は、ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体からなり、各単量体は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含む、ヒトCD73二量体に結合し、前記複数における前記抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、前記組成物中の前記抗体分子の最大で60%、65%又は70%は、前記CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、2つ以上の抗体分子及び2つ以上のCD73二量体を含む、組成物。
[発明32]
前記組成物中の前記抗体分子の最大で20%、25%又は30%は、前記CD73二量体に結合して前記複合体を形成する、発明31に記載の組成物。
[発明33]
各CD73単量体は、配列番号171のアミノ酸配列からなる、発明29~32のいずれか一つに記載の組成物。
[発明34]
前記抗体分子がヒトCD73の触媒的に不活性な開構造に結合するときより低い親和性、例えば50%、60%、70%、80%、90%、95%又は99%低い親和性を有してヒトCD73の触媒的に活性な閉構造に結合する、発明1~28のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明35]
触媒的に不活性な開構造から触媒的に活性な閉構造へのヒトCD73の変換を妨げるか又は減少させ、例えば前記抗体分子の非存在下での前記変換と比較して前記変換を少なくとも1.5倍、2倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍又は100倍だけ減少させる、発明1~28又は34のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明36]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質の1つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば前記抗体分子が水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、前記1つ以上の領域は、配列番号105の残基158~172、残基206~215、残基368~387及び残基87~104からなる群から選択される、発明1~28、34又は35のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明37]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域C(配列番号105の残基368~387)から選択されるX C 残基において、コア領域A(配列番号105の残基158~172)から選択されるX A 残基、コア領域B(配列番号105の残基206~215)から選択されるX B 残基又はコア領域D(配列番号105の残基297~309)から選択されるX D 残基より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ、ここで、
X C は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15又は20に等しく、
X A は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14に等しく、
X B は、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10に等しく、及び
X D は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13に等しい、発明1~28又は34~36のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明38]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Cから選択される20残基において、
(i)コア領域Aから選択される14残基、
(ii)コア領域Bから選択される10残基、又は
(iii)コア領域Dから選択される13残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明37に記載の抗体分子。
[発明39]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Cから選択される15残基において、
(i)コア領域Aから選択される10残基、
(ii)コア領域Bから選択される8残基、又は
(iii)コア領域Dから選択される10残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明37に記載の抗体分子。
[発明40]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Cから選択される10残基において、
(i)コア領域Aから選択される7残基、
(ii)コア領域Bから選択される5残基、又は
(iii)コア領域Dから選択される7残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明37に記載の抗体分子。
[発明41]
抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域Aより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明37~40のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明42]
抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域Bより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明37~40のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明43]
抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明37~40のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明44]
抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域A及びコア領域Bより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明37~40のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明45]
抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域A及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明37~40のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明46]
抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域B及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明37~40のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明47]
抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域A、コア領域B及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明37~40のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明48]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域A(配列番号105の残基158~172)から選択されるX A 残基において、コア領域B(配列番号105の残基206~215)から選択されるX B 残基、コア領域C(配列番号105の残基368~387)から選択されるX C 残基又はコア領域D(配列番号105の残基297~309)から選択されるX D 残基より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ、ここで、
X A は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14に等しく、
X B は、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10に等しく、
X C は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15又は20に等しく、及び
X D は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13に等しい、発明1~28又は34~36のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明49]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Aから選択される14残基において、
(i)コア領域Bから選択される10残基、
(ii)コア領域Cから選択される20残基、又は
(iii)コア領域Dから選択される13残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明48に記載の抗体分子。
[発明50]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Aから選択される10残基において、
(i)コア領域Bから選択される8残基、
(ii)コア領域Cから選択される15残基、又は
(iii)コア領域Dから選択される10残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明48に記載の抗体分子。
[発明51]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Aから選択される7残基において、
(i)コア領域Bから選択される5残基、
(ii)コア領域Cから選択される10残基、又は
(iii)コア領域Dから選択される7残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明48に記載の抗体分子。
[発明52]
抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域Bより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明48~51のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明53]
抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域Cより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明48~51のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明54]
抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明48~51のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明55]
抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域B及びコア領域Cより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明48~51のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明56]
抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域B及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明48~51のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明57]
抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域C及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明48~51のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明58]
抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域B、コア領域C及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明48~51のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明59]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質の1つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、前記1つ以上の領域は、配列番号105の残基158~172、残基206~215、残基368~387及び残基87~104からなる群から選択され、前記1つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号105の残基206~215ではない、発明1~28又は34~58のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明60]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、
(i)例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387で1残基当たり例えば0.02、0.03、0.04、0.05又は0.06Daを超える平均の水素重水素交換の減少;又は
(ii)例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基206~215で1残基当たり例えば0.05、0.04、0.03又は0.02Da未満の平均の水素重水素交換の減少
をもたらす、発明1~28又は34~59のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明61]
前記タンパク質は、配列番号171のアミノ酸配列からなる、発明36~60のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明62]
配列番号105の残基158~172内の少なくとも1つ、2つ、3つ又は4つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する、発明1~28又は34~61のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明63]
配列番号105の残基206~215内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する、発明1~28又は34~62のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明64]
配列番号105又は106の残基368~387内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する、発明1~28又は34~63のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明65]
配列番号105の残基87~104内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する、発明1~28又は34~64のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明66]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質の残基K136(配列番号105に従って番号付けされる)において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、例えば実施例9において記載される方法を用いて、TMT同位体標識を用いて、例えば30秒間の標識時間にわたって行われるTMT同位体標識を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、タンデム質量タグ(TMT)標識を減少させ、任意選択的に前記タンパク質の残基K133、K162、K179、K206、K214、K285、K291及びK341(配列番号105に従って番号付けされる)の1つ以上、例えば前記タンパク質の残基K162、K206、K214、K285、K291及びK341(配列番号105に従って番号付けされる)の1つ以上でTMT標識をさらに減少させる、発明1~28又は34~65のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明67]
前記タンパク質の残基K262及びK274(配列番号105に従って番号付けされる)の1つ又は両方において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、例えば実施例9において記載される方法を用いて、TMT同位体標識を用いて、例えば30秒間の標識時間にわたって行われるTMT同位体標識を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、TMT標識を増加させる、発明1~28又は34~66のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明68]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質の残基K206及びK214(配列番号105に従って番号付けされる)において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、例えば実施例9において記載される方法を用いて、TMT同位体標識を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、タンデム質量タグ(TMT)標識を減少させ、残基K214での前記減少は、残基K206での前記減少の90、80、70、60又は50%以上であり、例えば、残基K214での前記減少は、30秒間の標識時間にわたって行われるTMT同位体標識を用いる残基K206での前記減少の90、80、70、60又は50%以上であり、例えば、残基K214での前記減少は、300秒間の標識時間にわたって行われるTMT同位体標識を用いる残基K206での前記減少の90、80、70、60、50、40又は30%以上である、発明1~28又は34~67のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明69]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質の残基K162(配列番号105に従って番号付けされる)において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、例えば実施例9において記載される方法を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、前記抗体分子が、30秒間の標識時間にわたって行われるTMT同位体標識を用いて試験されるとき、タンデム質量タグ(TMT)標識を減少させ、
(i)300秒間の標識時間にわたって行われるTMT同位体標識を用いて試験されるときに残基K162でTMT標識を減少させないか、又は
(ii)300秒間の標識時間にわたって行われるTMT同位体標識を用いて試験されるときに残基K162でTMT標識を減少させ、300秒の標識時間下における残基K162での前記減少は、30秒の標識時間下における残基K162での前記減少の20、30、40又は50%以下である、発明1~28又は34~68のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明70]
例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用及び/又は水素結合を介してCD73の1つ以上の残基に結合し、前記1つ以上の残基は、配列番号105に従って番号付けされる残基Y110、K136、L132、L157、K162、S155及びT209からなる群から選択される、発明1~28又は34~69のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明71]
重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、以下の特性:
(i)前記抗体分子(例えば、前記重鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域のR54)は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用を介して、CD73(配列番号105に従って番号付けされる)のY110(例えば、Y110の主鎖カルボニル)又はK136(例えば、K136の主鎖カルボニル)に結合すること、
(ii)前記抗体分子(例えば、前記重鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域のR31)は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用を介して、CD73(配列番号105に従って番号付けされる)のL132(例えば、L132の主鎖カルボニル)又はL157(例えば、L157の主鎖カルボニル)に結合すること、
(iii)前記抗体分子(例えば、前記重鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域のS99(例えば、S99の主鎖カルボニル)、R31(例えば、R31の主鎖カルボニル)又はE95(例えば、E95の側鎖))は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用を介して、CD73(配列番号105に従って番号付けされる)のK162(例えば、K162の側鎖)に結合すること、
(iv)前記抗体分子(例えば、前記重鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域のE98)は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば水素結合を介して、CD73(配列番号105に従って番号付けされる)のS155(例えば、S155の側鎖)に結合すること、及び
(v)前記抗体分子(例えば、前記軽鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる前記軽鎖可変領域のW32(例えば、W32の側鎖))は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば水素結合を介して、CD73(配列番号105に従って番号付けされる)のT209(例えば、T209の側鎖)に結合すること
の1つ以上(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ又は全て)を有する、発明1~28又は34~70のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明72]
例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば形状相補性及び/又はファンデルワールス相互作用を介して、CD73の1つ以上の領域に結合し、前記1つ以上の領域は、配列番号105に従って番号付けされる残基155~170、136~138及び209~210からなる群から選択される、発明1~28又は34~71のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明73]
重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、以下の特性:
(i)前記抗体分子(例えば、前記重鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域の残基33、50、52、56、97、98、100又は100a)は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば形状相補性及び/又はファンデルワールス相互作用を介して、CD73の残基155~170(配列番号105に従って番号付けされる)に結合すること、
(ii)前記抗体分子(例えば、前記重鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域の残基30又は31)は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば形状相補性及び/又はファンデルワールス相互作用を介して、CD73の残基136~138(配列番号105に従って番号付けされる)に結合すること、及び
(iii)前記抗体分子(例えば、前記軽鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる前記軽鎖可変領域の残基30又は32)は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、CD73の残基209~210(配列番号105に従って番号付けされる)に結合すること
の1つ以上(例えば、1つ、2つ又は全て)を有する、発明1~28又は34~72のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明74]
ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体からなるヒトCD73二量体に結合する抗体分子であって、前記抗体分子が第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインを含む場合、前記第1の抗原結合ドメインは、前記第1のCD73単量体に結合し、且つ前記第2の抗原結合ドメインは、前記第2のCD73単量体に結合する、抗体分子。
[発明75]
複数のヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体からなり、各単量体は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含む、ヒトCD73二量体に結合する複数の抗体を含む組成物であって、前記複数における前記抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、前記組成物中の前記抗体分子の少なくとも30%、35%又は40%は、前記CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、1つの抗体分子及び1つのCD73二量体からなる、組成物。
[発明76]
前記組成物中の前記抗体分子の少なくとも70%、75%又は80%は、前記CD73二量体に結合して前記複合体を形成する、発明75に記載の組成物。
[発明77]
ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体からなり、各単量体は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含む、ヒトCD73二量体に結合する複数の抗体を含む組成物であって、前記複数における前記抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、前記組成物中の前記抗体分子の最大で60%、65%又は70%は、前記CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、2つ以上の抗体分子及び2つ以上のCD73二量体を含む、組成物。
[発明78]
前記組成物中の前記抗体分子の最大で20%、25%又は30%は、前記CD73二量体に結合して前記複合体を形成する、発明77に記載の組成物。
[発明79]
各CD73単量体は、配列番号171のアミノ酸配列からなる、発明75~78のいずれか一つに記載の組成物。
[発明80]
ヒトCD73に結合する抗体分子であって、前記抗体分子がヒトCD73の触媒的に不活性な開構造に結合するときより低い親和性、例えば50%、60%、70%、80%、90%、95%又は99%低い親和性を有してヒトCD73の触媒的に活性な閉構造に結合する、抗体分子。
[発明81]
ヒトCD73に結合する抗体分子であって、触媒的に不活性な開構造から触媒的に活性な閉構造へのヒトCD73の変換を妨げるか又は減少させ、例えば前記抗体分子の非存在下での前記変換と比較して前記変換を少なくとも1.5倍、2倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍又は100倍だけ減少させる、抗体分子。
[発明82]
ヒトCD73に結合する抗体分子であって、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質の1つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、前記1つ以上の領域は、配列番号105の残基158~172、残基206~215、残基368~387及び残基87~104からなる群から選択される、抗体分子。
[発明83]
ヒトCD73に結合する抗体分子であって、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域C(配列番号105の残基368~387)から選択されるX C 残基において、コア領域A(配列番号105の残基158~172)から選択されるX A 残基、コア領域B(配列番号105の残基206~215)から選択されるX B 残基又はコア領域D(配列番号105の残基297~309)から選択されるX D 残基より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ、ここで、
X C は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15又は20に等しく、
X A は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14に等しく、
X B は、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10に等しく、及び
X D は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13に等しい、抗体分子。
[発明84]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Cから選択される20残基において、
(i)コア領域Aから選択される14残基、
(ii)コア領域Bから選択される10残基、又は
(iii)コア領域Dから選択される13残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明83に記載の抗体分子。
[発明85]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Cから選択される15残基において、
(i)コア領域Aから選択される10残基、
(ii)コア領域Bから選択される8残基、又は
(iii)コア領域Dから選択される10残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明83に記載の抗体分子。
[発明86]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Cから選択される10残基において、
(i)コア領域Aから選択される7残基、
(ii)コア領域Bから選択される5残基、又は
(iii)コア領域Dから選択される7残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明83に記載の抗体分子。
[発明87]
抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域Aより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明83~86のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明88]
抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域Bより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明83~86のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明89]
抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明83~86のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明90]
抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域A及びコア領域Bより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明83~86のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明91]
抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域A及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明83~86のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明92]
抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域B及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明83~86のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明93]
抗体結合は、コア領域Cにおいてコア領域A、コア領域B及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明83~86のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明94]
ヒトCD73に結合する抗体分子であって、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域A(配列番号105の残基158~172)から選択されるX A 残基において、コア領域B(配列番号105の残基206~215)から選択されるX B 残基、コア領域C(配列番号105の残基368~387)から選択されるX C 残基又はコア領域D(配列番号105の残基297~309)から選択されるX D 残基より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ、ここで、
X A は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14に等しく、
X B は、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10に等しく、
X C は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15又は20に等しく、及び
X D は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13に等しい、抗体分子。
[発明95]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Aから選択される14残基において、
(i)コア領域Bから選択される10残基、
(ii)コア領域Cから選択される20残基、又は
(iii)コア領域Dから選択される13残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明94に記載の抗体分子。
[発明96]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Aから選択される10残基において、
(i)コア領域Bから選択される8残基、
(ii)コア領域Cから選択される15残基、又は
(iii)コア領域Dから選択される10残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明94に記載の抗体分子。
[発明97]
配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Aから選択される7残基において、
(i)コア領域Bから選択される5残基、
(ii)コア領域Cから選択される10残基、又は
(iii)コア領域Dから選択される7残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明94に記載の抗体分子。
[発明98]
抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域Bより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明94~97のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明99]
抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域Cより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明94~97のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明100]
抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明94~97のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明101]
抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域B及びコア領域Cより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明94~97のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明102]
抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域B及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明94~97のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明103]
抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域C及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明94~97のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明104]
抗体結合は、コア領域Aにおいてコア領域B、コア領域C及びコア領域Dより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、発明94~97のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明105]
ヒトCD73に結合する抗体分子であって、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質の1つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、前記1つ以上の領域は、配列番号105の残基158~172、残基206~215、残基368~387及び残基87~104からなる群から選択され、前記1つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号105の残基206~215ではない、抗体分子。
[発明106]
ヒトCD73に結合する抗体分子であって、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、
(i)例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基368~387で1残基当たり例えば0.02、0.03、0.04、0.05又は0.06Daを超える平均の水素重水素交換の減少;又は
(ii)例えば、前記抗体分子が、pH7~8(例えば、pH7.5)及び室温で1分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号105の残基206~215で1残基当たり例えば0.05、0.04、0.03又は0.02Da未満の平均の水素重水素交換の減少
をもたらす、抗体分子。
[発明107]
前記タンパク質は、配列番号171のアミノ酸配列からなる、発明82~106のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明108]
ヒトCD73に結合する抗体分子であって、配列番号105の残基158~172内の少なくとも1つ、2つ、3つ又は4つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する、抗体分子。
[発明109]
ヒトCD73に結合する抗体分子であって、配列番号105の残基206~215内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する、抗体分子。
[発明110]
ヒトCD73に結合する抗体分子であって、配列番号105又は106の残基368~387内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する、抗体分子。
[発明111]
ヒトCD73に結合する抗体分子であって、配列番号105の残基87~104内の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する、抗体分子。
[発明112]
ヒトCD73に結合する抗体分子であって、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質の残基K136(配列番号105に従って番号付けされる)において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、例えば実施例9において記載される方法を用いて、TMT同位体標識を用いて、例えば30秒間の標識時間にわたって行われるTMT同位体標識を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、タンデム質量タグ(TMT)標識を減少させ、任意選択的に前記タンパク質の残基K133、K162、K179、K206、K214、K285、K291及びK341(配列番号105に従って番号付けされる)の1つ以上、例えば前記タンパク質の残基K162、K206、K214、K285、K291及びK341(配列番号105に従って番号付けされる)の1つ以上でTMT標識をさらに減少させる、抗体分子。
[発明113]
前記タンパク質の残基K262及びK274(配列番号105に従って番号付けされる)の1つ又は両方において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、例えば実施例9において記載される方法を用いて、TMT同位体標識を用いて、例えば30秒間の標識時間にわたって行われるTMT同位体標識を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、TMT標識を増加させる、発明112に記載の抗体分子。
[発明114]
ヒトCD73に結合する抗体分子であって、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質の残基K206及びK214(配列番号105に従って番号付けされる)において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、例えば実施例9において記載される方法を用いて、TMT同位体標識を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、タンデム質量タグ(TMT)標識を減少させ、残基K214での前記減少は、残基K206での前記減少の90、80、70、60又は50%以上であり、例えば、残基K214での前記減少は、30秒間の標識時間にわたって行われるTMT同位体標識を用いる残基K206での前記減少の90、80、70、60又は50%以上であり、例えば、残基K214での前記減少は、300秒間の標識時間にわたって行われるTMT同位体標識を用いる残基K206での前記減少の90、80、70、60、50、40又は30%以上である、抗体分子。
[発明115]
ヒトCD73に結合する抗体分子であって、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含むタンパク質の残基K162(配列番号105に従って番号付けされる)において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、例えば実施例9において記載される方法を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、前記抗体分子が、30秒間の標識時間にわたって行われるTMT同位体標識を用いて試験されるとき、タンデム質量タグ(TMT)標識を減少させ、
(i)300秒間の標識時間にわたって行われるTMT同位体標識を用いて試験されるときに残基K162でTMT標識を減少させないか、又は
(ii)300秒間の標識時間にわたって行われるTMT同位体標識を用いて試験されるときに残基K162でTMT標識を減少させ、300秒の標識時間下における残基K162での前記減少は、30秒の標識時間下における残基K162での前記減少の20、30、40又は50%以下である、抗体分子。
[発明116]
ヒトCD73に結合する抗体分子であって、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用及び/又は水素結合を介してCD73の1つ以上の残基に結合し、前記1つ以上の残基は、配列番号105に従って番号付けされる残基Y110、K136、L132、L157、K162、S155及びT209からなる群から選択される、抗体分子。
[発明117]
重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、以下の特性:
(i)前記抗体分子(例えば、前記重鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域のR54)は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用を介して、CD73(配列番号105に従って番号付けされる)のY110(例えば、Y110の主鎖カルボニル)又はK136(例えば、K136の主鎖カルボニル)に結合すること、
(ii)前記抗体分子(例えば、前記重鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域のR31)は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用を介して、CD73(配列番号105に従って番号付けされる)のL132(例えば、L132の主鎖カルボニル)又はL157(例えば、L157の主鎖カルボニル)に結合すること、
(iii)前記抗体分子(例えば、前記重鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域のS99(例えば、S99の主鎖カルボニル)、R31(例えば、R31の主鎖カルボニル)又はE95(例えば、E95の側鎖))は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用を介して、CD73(配列番号105に従って番号付けされる)のK162(例えば、K162の側鎖)に結合すること、
(iv)前記抗体分子(例えば、前記重鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域のE98)は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば水素結合を介して、CD73(配列番号105に従って番号付けされる)のS155(例えば、S155の側鎖)に結合すること、及び
(v)前記抗体分子(例えば、前記軽鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる前記軽鎖可変領域のW32(例えば、W32の側鎖))は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば水素結合を介して、CD73(配列番号105に従って番号付けされる)のT209(例えば、T209の側鎖)に結合すること
の1つ以上(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ又は全て)を有する、発明116に記載の抗体分子。
[発明118]
例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば形状相補性及び/又はファンデルワールス相互作用を介して、CD73の1つ以上の領域に結合し、前記1つ以上の領域は、配列番号105に従って番号付けされる残基155~170、136~138及び209~210からなる群から選択される、発明116又は117に記載の抗体分子。
[発明119]
重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、以下の特性:
(i)前記抗体分子(例えば、前記重鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域の残基33、50、52、56、97、98、100又は100a)は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば形状相補性及び/又はファンデルワールス相互作用を介して、CD73の残基155~170(配列番号105に従って番号付けされる)に結合すること、
(ii)前記抗体分子(例えば、前記重鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域の残基30又は31)は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば形状相補性及び/又はファンデルワールス相互作用を介して、CD73の残基136~138(配列番号105に従って番号付けされる)に結合すること、及び
(iii)前記抗体分子(例えば、前記軽鎖可変領域、例えばKabatナンバリングに従って番号付けされる前記軽鎖可変領域の残基30又は32)は、例えば、実施例8において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、CD73の残基209~210(配列番号105に従って番号付けされる)に結合すること
の1つ以上(例えば、1つ、2つ又は全て)を有する、発明116~118のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明120]
ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体からなるヒトCD73二量体に結合し、前記抗体分子が第1の抗原結合ドメイン及び第2の抗原結合ドメインを含む場合、前記第1の抗原結合ドメインは、前記第1のCD73単量体に結合し、且つ前記第2の抗原結合ドメインは、前記第2のCD73単量体に結合する、発明82~119のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明121]
発明82~119のいずれか一つに記載の複数の抗体分子を含む組成物であって、前記抗体分子は、ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体からなり、各単量体は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含む、ヒトCD73二量体に結合し、前記複数における前記抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、前記組成物中の前記抗体分子の少なくとも30%、35%又は40%は、前記CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、1つの抗体分子及び1つのCD73二量体からなる、組成物。
[発明122]
前記組成物中の前記抗体分子の少なくとも70%、75%又は80%は、前記CD73二量体に結合して前記複合体を形成する、発明121に記載の組成物。
[発明123]
発明82~119のいずれか一つに記載の複数の抗体分子を含む組成物であって、前記抗体分子は、ヒトCD73二量体であって、第1のCD73単量体及び第2のCD73単量体からなり、各単量体は、配列番号105の残基27~547のアミノ酸配列を含む、ヒトCD73二量体に結合し、前記複数における前記抗体分子がそれぞれ同じ第1の抗原結合ドメイン及び同じ第2の抗原結合ドメインを含む場合、前記組成物中の前記抗体分子の最大で60%、65%又は70%は、前記CD73二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、2つ以上の抗体分子及び2つ以上のCD73二量体を含む、組成物。
[発明124]
前記組成物中の前記抗体分子の最大で20%、25%又は30%は、前記CD73二量体に結合して前記複合体を形成する、発明123に記載の組成物。
[発明125]
各CD73単量体は、配列番号171のアミノ酸配列からなる、発明121~124のいずれか一つに記載の組成物。
[発明126]
前記抗体分子がヒトCD73の触媒的に不活性な開構造に結合するときより低い親和性、例えば50%、60%、70%、80%、90%、95%又は99%低い親和性を有してヒトCD73の触媒的に活性な閉構造に結合する、発明82~119のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明127]
触媒的に不活性な開構造から触媒的に活性な閉構造へのヒトCD73の変換を妨げるか又は減少させ、例えば前記抗体分子の非存在下での前記変換と比較して前記変換を少なくとも1.5倍、2倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍又は100倍だけ減少させる、発明82~119のいずれか一つに記載の抗体分子。
[発明128]
発明1~127のいずれか一つに記載の抗体分子又は組成物とヒトCD73に対する結合に関して競合する抗体分子。
[発明129]
発明1~128のいずれか一つに記載の抗体分子又は組成物と同じエピトープ、実質的に同じエピトープ、重複するエピトープ又は実質的に重複するエピトープに結合する抗体分子。
[発明130]
発明1~129のいずれか一つに記載の抗体分子又は組成物及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤を含む医薬組成物。
[発明131]
発明1~28、34~74、80~120又は126~129のいずれか一つに記載の抗体分子の前記抗体重鎖又は軽鎖可変領域をコードする核酸。
[発明132]
重鎖可変領域をコードする核酸であって、配列番号45、78、85、143、152、160、67、32、11若しくは169のヌクレオチド配列又は配列番号45、78、85、143、152、160、67、32、11若しくは169と少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸。
[発明133]
重鎖をコードし、配列番号47、80、87、69、34若しくは13のヌクレオチド配列又は配列番号47、80、87、69、34若しくは13と少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、発明132に記載の核酸分子。
[発明134]
軽鎖可変領域をコードする核酸であって、配列番号56、144、22若しくは170のヌクレオチド配列又は配列番号56、144、22若しくは170と少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸。
[発明135]
軽鎖をコードし、配列番号58若しくは24のヌクレオチド配列、又は配列番号58若しくは24と少なくとも約85%、90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、発明134に記載の核酸。
[発明136]
発明131~135のいずれか一つに記載の核酸を含む発現ベクター。
[発明137]
発明131~135のいずれか一つに記載の核酸又は発明136に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
[発明138]
抗体分子を作製する方法であって、遺伝子発現に好適な条件下で発明137に記載の宿主細胞を培養することを含む方法。
[発明139]
対象において免疫応答を刺激する方法であって、前記免疫応答を刺激するのに有効な量において、発明1~130のいずれか一つに記載の抗体分子、組成物又は医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
[発明140]
対象において癌を治療する方法であって、前記癌を治療するのに有効な量において、発明1~130のいずれか一つに記載の抗体分子、組成物又は医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
[発明141]
前記癌は、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、膵臓癌(例えば、膵管腺癌)、乳癌(例えば、三種陰性乳癌)、黒色腫、頭頸部癌(例えば、扁平上皮頭頸部癌)、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性(MSS)結腸直腸癌)、卵巣癌又は腎臓癌(例えば、腎細胞癌)から選択される、発明140に記載の方法。
[発明142]
前記抗体分子は、約100mg~1600mg、約100mg~1400mg、約100mg~1200mg、約100mg~1000mg、約100mg~800mg、約100mg~600mg、約100mg~400mg、約100mg~200mg又は約100mg、約180mg若しくは約200mgの用量において2週間毎に1回(Q2W)投与され、任意選択的に、前記抗体分子は、少なくとも約180mgの用量においてQ2Wで投与される、発明139~141のいずれか一つに記載の方法。
[発明143]
前記抗体分子は、約5mg~100mg、約100mg~500mg、約500mg~1000mg、約1000mg~1500mg、約1500mg~2000mg、約2000mg~2500mg、約2500mg~3000mg、約3000mg~3500mg又は約3500mg~4000mgの用量、例えば約6mg、約20mg、約60mg、約200mg、約600mg、約1200mg、約2400mg、約3000mg又は約3600mgの用量において、例えば1週間毎に1回(QW)、2週間毎に1回(Q2W)又は4週間毎に1回(Q4W)、例えばQ2Wで例えば静脈内に投与される、発明139~141のいずれか一つに記載の方法。
[発明144]
前記抗体分子は、静脈内に投与される、発明139~143のいずれか一つに記載の方法。
[発明145]
前記抗体分子は、第2の治療剤又は処置と組み合わせて投与される、発明139~144のいずれか一つに記載の方法。
[発明146]
前記第2の治療剤又は処置は、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞傷害性薬剤、免疫に基づく療法、サイトカイン、外科的処置、放射線処置、共刺激分子の活性化剤、阻害性分子の阻害剤、ワクチン又は細胞療法の1つ以上から選択される、発明145に記載の方法。
[発明147]
前記第2の治療剤は、1)タンパク質キナーゼC(PKC)阻害剤;2)熱ショックタンパク質90(HSP90)阻害剤;3)ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)及び/若しくはラパマイシンの標的(mTOR)の阻害剤;4)チトクロムP450の阻害剤(例えば、CYP17阻害剤若しくは17アルファ-ヒドロキシラーゼ/C17-20リアーゼ阻害剤);5)鉄キレート剤;6)アロマターゼ阻害剤;7)p53の阻害剤、例えばp53/Mdm2相互作用の阻害剤;8)アポトーシス誘発剤;9)血管新生阻害剤;10)アルドステロンシンターゼ阻害剤;11)スムーズンド(SMO)受容体阻害剤;12)プロラクチン受容体(PRLR)阻害剤;13)Wntシグナル伝達阻害剤;14)CDK4/6阻害剤;15)線維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)/線維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)阻害剤;16)マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)の阻害剤;17)c-KIT、ヒスタミン遊離、Flt3(例えば、FLK2/STK1)若しくはPKCの1つ以上の阻害剤;18)VEGFR-2(例えば、FLK-1/KDR)、PDGFRベータ、c-KIT若しくはRafキナーゼCの1つ以上の阻害剤;19)ソマトスタチンアゴニスト及び/若しくは成長ホルモン放出阻害剤;20)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤;21)インスリン様増殖因子1受容体(IGF-1R)阻害剤;22)P-糖タンパク質1阻害剤;23)血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤;24)BCR-ABLキナーゼ阻害剤;25)FGFR阻害剤;26)CYP11B2の阻害剤;27)HDM2阻害剤、例えばHDM2-p53相互作用の阻害剤;28)チロシンキナーゼの阻害剤;29)c-METの阻害剤;30)JAKの阻害剤;31)DACの阻害剤;32)11β-ヒドロキシラーゼの阻害剤;33)IAPの阻害剤;34)PIMキナーゼの阻害剤;35)ポーキュパインの阻害剤;36)BRAF、例えばBRAF V600E若しくは野生型BRAFの阻害剤;37)HER3の阻害剤;38)MEKの阻害剤;又は39)脂質キナーゼの阻害剤の1つ以上から選択される、発明145に記載の方法。
[発明148]
前記抗体分子は、PD-1阻害剤と組み合わせて投与され、任意選択的に、前記PD-1阻害剤は、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591及びAMP-224からなる群から選択され、任意選択的に、
前記抗PD-1阻害剤は、抗PD-1抗体分子であり、前記抗PD-1抗体分子は、約250mg~350mg、約350mg~450mg又は約450mg~550mgの用量、例えば約300mg又は約400mgの用量において、例えば3週間毎に1回(Q3W)又は4週間毎に1回(Q4W)、例えば約300mgの用量においてQ3W又は約400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、任意選択的に、
前記抗CD73抗体分子は、約5mg~100mg、例えば20mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約5mg~100mg、例えば60mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約100mg~500mg、例えば200mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約500mg~1000mg、例えば600mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約1000mg~1500mg、例えば1200mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約2000mg~2500mg、例えば2400mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約3000mg~3500mg、例えば3000mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与されるか、又は
前記抗CD73抗体分子は、約3500mg~4000mg、例えば3600mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与される、発明145に記載の方法。
[発明149]
前記抗体分子は、アデノシンA2ARアンタゴニストと組み合わせて投与され、任意選択的に、
(i)前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、PBF509、CPI444、AZD4635、ビパデナント、GBV-2034及びAB928からなる群から選択されるか;又は
(ii)前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、5-ブロモ-2,6-ジ-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミン;(S)-7-(5-メチルフラン-2-イル)-3-((6-(((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メチル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-アミン;(R)-7-(5-メチルフラン-2-イル)-3-((6-(((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メチル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-アミン又はそのラセミ体;7-(5-メチルフラン-2-イル)-3-((6-(((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メチル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-アミン;及び6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミンからなる群から選択され、任意選択的に、
前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約20mg~60mg、約60mg~100mg、約100mg~140mg、約140mg~180mg、約180mg~220mg、約220mg~260mg、約260mg~300mg、約300mg~340mg、約340mg~380mg、約380mg~480mg、約480mg~580mg又は約580mg~680mgの用量、例えば約40mg、約80mg、約160mg、約320mg、約480mg又は約620mgの用量において、例えば1日1回(QD)、1日2回(BID)又は1日3回(TID)、例えばBIDで例えば経口投与され、任意選択的に、
前記抗CD73抗体分子は、約5mg~100mg、例えば20mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約20mg~60mg、例えば40mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約5mg~100mg、例えば60mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約20mg~60mg、例えば40mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約100mg~500mg、例えば200mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約60mg~100mg、例えば80mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約100mg~500mg、例えば200mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約140mg~180mg、例えば160mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約500mg~1000mg、例えば600mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約140mg~180mg、例えば160mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約1000mg~1500mg、例えば1200mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約140mg~180mg、例えば160mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約2000mg~2500mg、例えば2400mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約140mg~180mg、例えば160mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約2000mg~2500mg、例えば2400mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約300mg~340mg、例えば320mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約2000mg~2500mg、例えば2400mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約480mg~580mg、例えば480mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約2000mg~2500mg、例えば2400mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約580mg~680mg、例えば620mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約3000mg~3500mg、例えば3000mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約300mg~340mg、例えば320mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約3000mg~3500mg、例えば3000mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約480mg~580mg、例えば480mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約3000mg~3500mg、例えば3000mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約580mg~680mg、例えば620mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約3500mg~4000mg、例えば3600mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約300mg~340mg、例えば320mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約3500mg~4000mg、例えば3600mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約480mg~580mg、例えば480mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、又は
前記抗CD73抗体分子は、約3500mg~4000mg、例えば3600mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約580mg~680mg、例えば620mgの用量においてBIDで例えば経口投与される、発明145に記載の方法。
[発明150]
前記抗体分子は、PD-1阻害剤及びアデノシンA2ARアンタゴニストと組み合わせて投与され、任意選択的に、
前記抗PD-1阻害剤は、抗PD-1抗体分子であり、前記抗PD-1抗体分子は、約250mg~350mg、約350mg~450mg又は約450mg~550mgの用量、例えば約300mg又は約400mgの用量において、例えば3週間毎に1回(Q3W)又は4週間毎に1回(Q4W)、例えば約300mgの用量においてQ3W又は約400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、任意選択的に、
前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約20mg~60mg、約60mg~100mg、約100mg~140mg、約140mg~180mg、約180mg~220mg、約220mg~260mg、約260mg~300mg、約300mg~340mg又は約340mg~380mgの用量、例えば約40mg、約80mg、約160mg又は約320mgの用量において、例えば1日1回(QD)、1日2回(BID)又は1日3回(TID)、例えばBIDで例えば経口投与され、任意選択的に、
前記抗CD73抗体分子は、約5mg~100mg、例えば20mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約20mg~60mg、例えば40mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約5mg~100mg、例えば60mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約20mg~60mg、例えば40mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約100mg~500mg、例えば200mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約60mg~100mg、例えば80mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約100mg~500mg、例えば200mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約140mg~180mg、例えば160mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約500mg~1000mg、例えば600mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約140mg~180mg、例えば160mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約1000mg~1500mg、例えば1200mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約140mg~180mg、例えば160mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約2000mg~2500mg、例えば2400mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約140mg~180mg、例えば160mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約2000mg~2500mg、例えば2400mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約300mg~340mg、例えば320mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約2000mg~2500mg、例えば2400mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約480mg~580mg、例えば480mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約2000mg~2500mg、例えば2400mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約580mg~680mg、例えば620mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約3000mg~3500mg、例えば3000mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約300mg~340mg、例えば320mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約3000mg~3500mg、例えば3000mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約480mg~580mg、例えば480mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約3000mg~3500mg、例えば3000mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約580mg~680mg、例えば620mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約3500mg~4000mg、例えば3600mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約300mg~340mg、例えば320mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、
前記抗CD73抗体分子は、約3500mg~4000mg、例えば3600mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約480mg~580mg、例えば480mgの用量においてBIDで例えば経口投与されるか、又は
前記抗CD73抗体分子は、約3500mg~4000mg、例えば3600mgの用量においてQ2Wで例えば静脈内に投与され、前記抗PD-1抗体分子は、約350mg~450mg、例えば400mgの用量においてQ4Wで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンA2ARアンタゴニストは、約580mg~680mg、例えば620mgの用量においてBIDで例えば経口投与される、発明145に記載の方法。
[発明151]
前記抗体分子は、PD-L1阻害剤と組み合わせて投与され、任意選択的に、前記PD-L1阻害剤は、FAZ053、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ及びBMS-936559からなる群から選択される、発明145に記載の方法。
[発明152]
前記抗体分子は、PD-L1阻害剤及びアデノシンA2ARアンタゴニストと組み合わせて投与される、発明145に記載の方法。
[発明153]
前記抗体分子は、
(i)CTLA-4阻害剤であって、任意選択的にイピリムマブ又はトレメリムマブである、CTLA-4阻害剤;
(ii)TIM-3阻害剤であって、任意選択的に、MGB453、TSR-022及びLY3321367からなる群から選択される、TIM-3阻害剤;
(iii)LAG-3阻害剤であって、任意選択的に、LAG525、BMS-986016、TSR-033、MK-4280及びREGN3767からなる群から選択される、LAG-3阻害剤;
(iv)GITRアゴニストであって、任意選択的に、GWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG 228及びINBRX-110からなる群から選択される、GITRアゴニスト;
(v)抗CD3多重特異性抗体分子であって、任意選択的に、抗CD3×抗CD123二重特異性抗体分子(例えば、XENP14045)又は抗CD3×抗CD20二重特異性抗体分子(例えば、XENP13676)である、抗CD3多重特異性抗体分子;
(vi)サイトカイン分子であって、任意選択的に、IL-15受容体アルファ(IL-15Ra)の可溶性形態と複合体を形成したIL-15である、サイトカイン分子;
(vii)STINGアゴニスト;
(viii)マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)阻害剤であって、任意選択的に、MCS110である、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)阻害剤;
(ix)CSF-1R阻害剤であって、任意選択的に、BLZ945である、CSF-1R阻害剤;
(x)インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)及び/又はトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)の阻害剤;
(xi)TGF-β阻害剤;
(xii)腫瘍溶解性ワクチン;
(xiii)キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法であって、任意選択的に、CTL019である、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法;又は
(xiv)表18に開示される化合物
と組み合わせて投与される、発明145に記載の方法。
[発明154]
生体試料又は対象においてCD73を検出する方法であって、(i)前記試料又は前記対象(及び任意選択的に参照試料又は対象)を、発明1~94のいずれか一つに記載の抗体分子又は組成物と、前記抗体分子又は組成物とCD73との相互作用が発生することを可能にする条件下で接触させること、及び(ii)前記抗体分子又は組成物と前記試料又は前記対象(及び任意選択的に前記参照試料又は対象)との間の複合体の形成を検出することを含む方法。
Claims (33)
- ヒトCD73に結合する抗体分子であって、
(i)Kabat定義に従う配列番号38の重鎖相補性決定領域(VHCDR)1アミノ酸配列、配列番号36のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);並びにKabat定義に従う配列番号48の軽鎖相補性決定領域(VLCDR)1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(ii)Kabat定義に従う配列番号72のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びにKabat定義に従う配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(iii)Kabat定義に従う配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びにKabat定義に従う配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(iv)Kabat定義に従う配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号136のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びにKabat定義に従う配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(v)Kabat定義に従う配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号146のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びにKabat定義に従う配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(vi)Kabat定義に従う配列番号137のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号154のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びにKabat定義に従う配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む、前記抗体分子。 - (i)Kabat定義に従う配列番号38のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号36のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びにKabat定義に従う配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(ii)Kabat定義及びChothia定義が組み合わされた定義に従う配列番号35のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号36のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びにKabat定義及びChothia定義が組み合わされた定義に従う配列番号48のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号49のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(iii)Chothia定義に従う配列番号39のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号40のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号37のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びにChothia定義に従う配列番号51のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号52のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号53のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;又は
(iv)IMGT定義に従う配列番号41のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号42のVHCDR2アミノ酸配列及び配列番号43のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;並びにIMGT定義に従う配列番号54のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号52のVLCDR2アミノ酸配列及び配列番号50のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む、請求項1に記載の抗体分子。 - 前記VHが、配列番号44、77、84、142、151若しくは159のアミノ酸配列又は配列番号44、77、84、142、151若しくは159のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載の抗体分子。
- 前記VLが、配列番号55のアミノ酸配列又は配列番号55のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の抗体分子。
- (i)前記VHが、配列番号44のアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、前記VLが、配列番号55のアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む;
(ii)前記VHが、配列番号77のアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、前記VLが、配列番号55のアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む;
(iii)前記VHが、配列番号84のアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、前記VLが、配列番号55のアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む;
(iv)前記VHが、配列番号142のアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、前記VLが、配列番号55のアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む;
(v)前記VHが、配列番号151のアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、前記VLが、配列番号55のアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む;又は
(vi)前記VHが、配列番号159のアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、前記VLが、配列番号55のアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む、
請求項1~4のいずれか1項に記載の抗体分子。 - 前記VHが、配列番号44のアミノ酸配列を含み、かつ、前記VLが、配列番号55のアミノ酸配列を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の抗体分子。
- ヒトCD73に結合する抗体分子であって、配列番号44のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)及び配列番号55のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、前記抗体分子。
- 配列番号46、79、86、114、116若しくは117のアミノ酸配列(ここで、配列番号46の残基451がKであり、配列番号79の残基451がKであり、配列番号86の残基451がKであり、配列番号114の残基451がKであり、配列番号116の残基451がKであり、配列番号117の残基451がKである)、又は配列番号46、79、86、114、116若しくは117のアミノ酸配列(ここで、配列番号46の残基451がKであり、配列番号79の残基451がKであり、配列番号86の残基451がKであり、配列番号114の残基451がKであり、配列番号116の残基451がKであり、配列番号117の残基451がKである)と少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の抗体分子。
- 配列番号57のアミノ酸配列又は配列番号57のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体分子。
- (i)配列番号46のアミノ酸配列(ここで配列番号46の残基451がKである)又は配列番号46のアミノ酸配列(ここで配列番号46の残基451がKである)と少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む重鎖及び配列番号57のアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む軽鎖;
(ii)配列番号114のアミノ酸配列(ここで配列番号114の残基451がKである)又は配列番号114のアミノ酸配列(ここで配列番号114の残基451がKである)と少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む重鎖及び配列番号57のアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む軽鎖;
(iii)配列番号79のアミノ酸配列(ここで配列番号79の残基451がKである)又は配列番号79のアミノ酸配列(ここで配列番号79の残基451がKである)と少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む重鎖及び配列番号57のアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む軽鎖;
(iv)配列番号116のアミノ酸配列(ここで配列番号116の残基451がKである)又は配列番号116のアミノ酸配列(ここで配列番号116の残基451がKである)と少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む重鎖及び配列番号57のアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む軽鎖;
(v)配列番号86のアミノ酸配列(ここで配列番号86の残基451がKである)又は配列番号86のアミノ酸配列(ここで配列番号86の残基451がKである)と少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む重鎖及び配列番号57のアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む軽鎖;又は
(vi)配列番号117のアミノ酸配列(ここで配列番号117の残基451がKである)又は配列番号117のアミノ酸配列(ここで配列番号117の残基451がKである)と少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む重鎖及び配列番号57のアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有する配列を含む軽鎖
を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体分子。 - 配列番号46のアミノ酸配列を含む重鎖(ここで配列番号46の残基451がKである)及び配列番号57のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 配列番号114のアミノ酸配列を含む重鎖(ここで配列番号114の残基451がKである)及び配列番号57のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の抗体分子。
- ヒトCD73に結合する抗体分子であって、配列番号46のアミノ酸配列を含む重鎖(ここで配列番号46の残基451がKである)及び配列番号57のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体分子。
- ヒトCD73に結合する抗体分子であって、配列番号114のアミノ酸配列を含む重鎖(ここで配列番号114の残基451がKである)及び配列番号57のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体分子。
- (i)前記抗体分子が、ヒト抗体、完全長抗体、二重特異性抗体、Fab、F(ab’)2、Fv又は単鎖Fvフラグメント(scFv)である;
(ii)前記抗体分子が、IgG1、IgG2、IgG3及びIgG4から選択される重鎖定常領域並びにカッパ又はラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を含む;又は、
(iii)前記抗体分子が、配列番号92~103、119及び120からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域並びに/又は配列番号104のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、
請求項1~14のいずれか一項に記載の抗体分子。 - 前記抗体分子が、IgG4の重鎖定常領域及びカッパの軽鎖定常領域を含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の抗体分子。
- Euナンバリングによる228位で置換変異を有するヒトIgG4の重鎖定常領域;
Euナンバリングによる228位でセリンからプロリンへの置換変異を有するヒトIgG4の重鎖定常領域;又は
配列番号92又は93アミノ酸配列を含む重鎖定常領域
を含む、請求項1~16のいずれか一項に記載の抗体分子。 - 請求項1~17のいずれか一項に記載の抗体分子、及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤を含む医薬組成物。
- 請求項1~17のいずれか一項に記載の抗体分子の前記VH又はVLをコードする核酸。
- (i)前記VHをコードする核酸であって、配列番号45、78、85、143、152若しくは160のヌクレオチド配列又は配列番号45、78、85、143、152若しくは160と少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸;
(ii)重鎖をコードし、配列番号47、80、87、69、34若しくは13のヌクレオチド配列又は配列番号47、80、87、69、34若しくは13と少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸;
(iii)前記VLをコードする核酸であって、配列番号56、144、22若しくは170のヌクレオチド配列又は配列番号56、144、22若しくは170と少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸;又は
(iv)軽鎖をコードし、配列番号58若しくは24のヌクレオチド配列、又は配列番号58若しくは24と少なくとも90%、95%若しくは99%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸
である、請求項19に記載の核酸。 - 請求項19又は20に記載の核酸を含む発現ベクター。
- 請求項19又は20に記載の核酸又は請求項21に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- 抗体分子を作製する方法であって、遺伝子発現に好適な条件下で請求項22に記載の宿主細胞を培養することを含む方法。
- 対象において癌を治療するために用いられる、請求項1~17のいずれか一項に記載の抗体分子、又は請求項18に記載の医薬組成物を含む、組成物。
- 前記癌は、肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、膵管腺癌、乳癌、三種陰性乳癌、黒色腫、頭頸部癌、扁平上皮頭頸部癌、結腸直腸癌、マイクロサテライト安定性(MSS)結腸直腸癌、卵巣癌、腎臓癌、及び腎細胞癌から選択される、請求項24に記載の組成物。
- 前記抗体分子が、PD-1阻害剤、アデノシンA2ARアンタゴニスト、又は、PD-1阻害剤及びアデノシンA2ARアンタゴニストと組み合わせて投与されるものである、請求項24又は25に記載の組成物。
- 前記PD-1阻害剤が、抗PD-1抗体分子である、請求項26に記載の組成物。
- (i)前記抗体分子及び前記抗PD-1抗体分子が静脈内に投与される;並びに
(ii)前記アデノシンA2ARアンタゴニストが経口投与される、
請求項27に記載の組成物。 - 前記PD-1阻害剤が、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591及びAMP-224からなる群から選択される、請求項26~28のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アデノシンA2ARアンタゴニストが、PBF509、CPI444、AZD4635、ビパデナント、GBV-2034、AB928、5-ブロモ-2,6-ジ-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミン;(S)-7-(5-メチルフラン-2-イル)-3-((6-(((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メチル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-アミン;(R)-7-(5-メチルフラン-2-イル)-3-((6-(((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メチル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-アミン又はそのラセミ体;7-(5-メチルフラン-2-イル)-3-((6-(((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メチル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-アミン;及び6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミンからなる群から選択される、請求項26~29のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体分子は、第2の治療剤又は処置と組み合わせて投与されるものであり、
前記第2の治療剤又は処置は、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞傷害性薬剤、免疫に基づく療法、サイトカイン、外科的処置、放射線処置、共刺激分子の活性化剤、阻害性分子の阻害剤、ワクチン又は細胞療法の1つ以上から選択される、
請求項24~30のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記第2の治療剤は、
(i)PD-1阻害剤、
(ii)アデノシンA2ARアンタゴニスト、
(iii)PD-1阻害剤とアデノシンA2ARアンタゴニスト、
(iv)CTLA-4阻害剤、
(v)TIM-3阻害剤、
(vi)LAG-3阻害剤、
(vii)GITRアゴニスト、
(viii)抗CD3多重特異性抗体分子、
(ix)IL-15受容体アルファ(IL-15Ra)の可溶性形態と複合体を形成したIL-15、
(x)STINGアゴニスト、
(xi)マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)の阻害剤、
(xii)CSF-1R阻害剤、
(xiii)インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)及び/又はトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)の阻害剤、
(xiv)TGF-β阻害剤、
(xv)腫瘍溶解性ワクチン、
(xvi)キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法、又は
(xvii)表18に開示される化合物
である、
請求項31に記載の組成物。 - 生体試料又は対象においてCD73を検出する方法であって、(i)前記試料又は前記対象を、請求項1~17のいずれか一項に記載の抗体分子と、前記抗体分子とCD73との相互作用が発生することを可能にする条件下で接触させること、及び(ii)前記抗体分子と前記試料又は前記対象との間の複合体の形成を検出することを含む方法。
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