JP6518370B2 - Pd−1に対する抗体分子およびその使用 - Google Patents
Pd−1に対する抗体分子およびその使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、米国仮出願61/931,512号(2014年1月24日出願)、米国仮出願62/059,676号(2014年10月3日出願)および米国仮出願62/094,834号(2014年12月19日出願)に基づく優先権を主張し、前記出願の内容をその全体を引用により本明細書に包含させる。
本出願はASCII形式で電子的に提供している配列表を含み、ここにその全体を引用により本明細書に包含させる。該ASCIIコピーは2015年1月12日に作成し、名称C2160-7000WO_SL.txtであり、サイズ191,589バイトである。
ここに開示されるのは、高い親和性および特異性でプログラム死1(PD−1)と結合する抗体分子(例えば、ヒト化抗体分子)である。ある態様において、抗PD−1抗体分子はフレームワーク領域(例えば、FW1、FW2、FW3および/またはFW4)の新規組み合わせ、例えば、重鎖フレームワーク領域および/または軽鎖フレームワーク領域の新規組み合わせを含む。該抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞および該抗体分子の製造法も提供する。免疫複合体、多または二特異性抗体分子および該抗体分子を含む医薬組成物も提供する。ここに開示する抗PD−1抗体分子は、癌性障害(例えば、固形および軟組織腫瘍)ならびに感染症(例えば、慢性感染性障害または敗血症)のような障害の処置、予防および/または診断に(単独でまたは他の薬剤もしくは治療法と組み合わせて)使用できる。それゆえに、PD−1を検出するための組成物および方法ならびに抗PD−1抗体分子を使用する癌および/または感染症を含む多様な障害の処置法をここに開示する。
(i)高親和性で、例えば、少なくとも約107M−1、概して約108M−1、より典型的には、約109M−1〜1010M−1またはそれより強い親和性定数でPD−1、例えば、ヒトPD−1と結合する;
(ii)CD28、CTLA−4、ICOSまたはBTLAに実質的に結合しない;
(iii)PD−1のPD−1リガンド、例えば、PD−L1またはPD−L2または両者への結合を阻害するまたは減少させる;
(iv)PD−1上のエピトープ、例えば、マウスモノクローナル抗体BAP049またはキメラ抗体BAP049、例えば、BAP049−chiまたはBAP049−chi−Yにより認識されるエピトープと同じまたは類似するエピトープと特異的に結合する;
(v)BAP049−hum01、BAP049−hum02、BAP049−hum03、BAP049−hum04、BAP049−hum05、BAP049−hum06、BAP049−hum07、BAP049−hum08、BAP049−hum09、BAP049−hum10、BAP049−hum11、BAP049−hum12、BAP049−hum13、BAP049−hum14、BAP049−hum15、BAP049−hum16、BAP049−Clone−A、BAP049−Clone−B、BAP049−Clone−C、BAP049−Clone−DまたはBAP049−Clone−Eのいずれかと同じまたは類似する結合親和性または特異性または両者を示す;
(vi)表1に記載する抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同じまたは類似する結合親和性または特異性または両者を示す;
(vii)表1に示すアミノ酸配列を有する抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同じまたは類似する結合親和性または特異性または両者を示す;
(viii)表1に示すヌクレオチド配列によりコードされる抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同じまたは類似する結合親和性または特異性または両者を示す;
(ix)PD−1に対する第二の抗体分子の結合を阻害、例えば、競合的に阻害し、ここで、第二の抗体分子は、例えば、ここに記載する抗体分子、例えば、BAP049−hum01、BAP049−hum02、BAP049−hum03、BAP049−hum04、BAP049−hum05、BAP049−hum06、BAP049−hum07、BAP049−hum08、BAP049−hum09、BAP049−hum10、BAP049−hum11、BAP049−hum12、BAP049−hum13、BAP049−hum14、BAP049−hum15、BAP049−hum16、BAP049−Clone−A、BAP049−Clone−B、BAP049−Clone−C、BAP049−Clone−DまたはBAP049−Clone−Eのいずれかから選択される、抗体分子である;
(x)PD−1に対する第二の抗体分子と同じまたは重複するエピトープと結合し、ここで、第二の抗体分子は、例えば、ここに記載する抗体分子、例えば、BAP049−hum01、BAP049−hum02、BAP049−hum03、BAP049−hum04、BAP049−hum05、BAP049−hum06、BAP049−hum07、BAP049−hum08、BAP049−hum09、BAP049−hum10、BAP049−hum11、BAP049−hum12、BAP049−hum13、BAP049−hum14、BAP049−hum15、BAP049−hum16、BAP049−Clone−A、BAP049−Clone−B、BAP049−Clone−C、BAP049−Clone−DまたはBAP049−Clone−Eのいずれかから選択される、抗体分子である;
(xi)PD−1に対する第二の抗体分子の結合と競合しおよび/または同じエピトープと結合し、ここで、第二の抗体分子は、例えば、ここに記載する抗体分子、例えば、BAP049−hum01、BAP049−hum02、BAP049−hum03、BAP049−hum04、BAP049−hum05、BAP049−hum06、BAP049−hum07、BAP049−hum08、BAP049−hum09、BAP049−hum10、BAP049−hum11、BAP049−hum12、BAP049−hum13、BAP049−hum14、BAP049−hum15、BAP049−hum16、BAP049−Clone−A、BAP049−Clone−B、BAP049−Clone−C、BAP049−Clone−DまたはBAP049−Clone−Eのいずれかから選択される、抗体分子である;
(xii)ここに記載する抗体分子、例えば、BAP049−hum01、BAP049−hum02、BAP049−hum03、BAP049−hum04、BAP049−hum05、BAP049−hum06、BAP049−hum07、BAP049−hum08、BAP049−hum09、BAP049−hum10、BAP049−hum11、BAP049−hum12、BAP049−hum13、BAP049−hum14、BAP049−hum15、BAP049−hum16、BAP049−Clone−A、BAP049−Clone−B、BAP049−Clone−C、BAP049−Clone−DまたはBAP049−Clone−Eのいずれかから選択される、例えば、抗体分子の1種以上の生物学的特性を有する;
(xiii)ここに記載する抗体分子、例えば、BAP049−hum01、BAP049−hum02、BAP049−hum03、BAP049−hum04、BAP049−hum05、BAP049−hum06、BAP049−hum07、BAP049−hum08、BAP049−hum09、BAP049−hum10、BAP049−hum11、BAP049−hum12、BAP049−hum13、BAP049−hum14、BAP049−hum15、BAP049−hum16、BAP049−Clone−A、BAP049−Clone−B、BAP049−Clone−C、BAP049−Clone−DまたはBAP049−Clone−Eのいずれかから選択される、例えば、抗体分子の1種以上の薬物動態特性を有する;
(xiv)PD−1の1以上の活性を阻害する、例えば、腫瘍浸潤性リンパ球増加、T細胞受容体介在増殖増加または癌性細胞による免疫回避減少の1以上を生じる;
(xv)ヒトPD−1と結合し、カニクイザルPD−1と交差反応性である;
(xvi)PD−1のC鎖、CC’ループ、C’鎖またはFGループ内の1以上の残基またはPD−1のC鎖、CC’ループ、C’鎖またはFGループの2、3または全ての組み合わせと結合し、例えば、ここで、結合はELISAまたはBiacoreを使用してアッセイする;または
(xvii)VH領域よりもPD−1への結合に貢献するVL領域を有する。
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号1から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(d)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)配列番号1から選択されるVHCDR1アミノ酸配列、配列番号4または配列番号224;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)配列番号1から選択されるVHCDR1アミノ酸配列、配列番号4または配列番号224;配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
ある態様において、抗PD−1抗体分子はヒト化抗体分子である。
ある態様において、抗PD−1抗体分子は、700、600、500、400またはそれ未満のT細胞エピトープ分析に基づくリスクスコアを有する。
したがって、他の面において、対象における免疫応答を調節する方法が提供される。本方法は、対象における免疫応答が調節されるように、ここに開示する抗PD−1抗体分子(例えば、抗PD−1抗体分子の治療有効量)を、単独でまたは1種以上の薬剤または方法と組み合わせて投与することを含む。ある態様において、抗体分子は、対象における免疫応答を増強、刺激または増加する。対象は、哺乳動物、例えば、霊長類、好ましくは高等霊長類、例えば、ヒト(例えば、ここに記載する障害を有するまたは有するリスクのある患者)であり得る。ある態様において、対象は、免疫応答増強の必要性がある。ある態様において、対象は、ここに記載する障害、例えば、ここに記載する癌または感染性障害を有するかまたは有するリスクがある。ある態様において、対象は免疫無防備状態であるかまたはそのリスクがある。例えば、対象は化学療法剤処置および/または放射線療法を受けているかまたは受けた。これとは別にまたはこれと組み合わせて、対象は感染の結果として、免疫無防備状態であるかまたはそのリスクがある。
ある態様において、癌は肺癌、例えば、非小細胞性肺癌または小細胞肺癌である。
さらに別の態様において、癌は骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫である。
ここに記載する方法および組成物を、他の薬剤または治療法と組み合わせて使用できる。ある態様において、ここに記載する方法は、ここに記載する抗PD−1抗体分子を、障害の処置または予防に有効な量で、薬剤または治療法またはモダリティと組み合わせて投与することを含む。抗PD−1抗体分子と薬剤または治療法もしくはモダリティを、同時にまたは任意の順番で逐次的に投与できる。抗PD−1抗体分子および他の治療剤、方法またはモダリティ(例えば、ここに記載の)のあらゆる組み合わせおよび順番を使用できる。抗体分子および/または他の治療剤、方法またはモダリティを、活動性障害の期間または寛解または低活動性疾患の期間に投与できる。抗体分子を、他の処置の前に、処置と同時に、処置後にまたは障害の寛解中に投与できる。
ここに記載する方法および組成物(例えば、PD−1抗体およびその使用法)を、他の薬剤または治療法、例えば、表7に挙げる1以上の薬剤から選択される第二治療剤と組み合わせて使用できる。ある態様において、ここに記載する方法は、対象にここに記載する抗PD−1抗体分子(所望によりPD−L1、LAG−3、TIM−3、CEACAM(例えば、CEACAM−1および/またはCEACAM−5の1以上の阻害剤と組み合わせて)またはCTLA−4))を投与することを含み、さらに、障害、例えば、ここに記載する障害、例えば、癌の処置または予防に有効な量で、表7に挙げる薬剤の1以上から選択される第二治療剤を投与することを含む。組み合わせて投与するとき、抗PD−1抗体分子、さらなる薬剤(例えば、第二または第三薬剤)または全てを、個々に、例えば、単剤療法として使用する各薬剤の量または投与より高い、低いまたは同じ量または用量で投与できる。ある態様において、抗PD−1抗体、さらなる薬剤(例えば、第二または第三薬剤)または全ての投与する量または用量は、個々に、例えば、単剤療法として使用する各薬剤の量または用量より低い(例えば、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%または少なくとも50%)。他の態様において、所望の効果(例えば、癌の処置)を生じる抗PD−1抗体、さらなる薬剤(例えば、第二または第三薬剤)または全ての量または用量は低い(例えば、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%または少なくとも50%低い)。
他の面において、本発明は、PD−1のサンプル、例えば、インビトロまたはインビボ(例えば、生物学的サンプル、例えば、血清、精液または尿または、例えば、過増殖性または癌性病変からの組織生検)における存在を検出する方法に関する。対象法を評価のために使用できる(例えば、対象におけるここに記載する障害、例えば、過増殖性または癌性障害の処置または進行、診断および/または段階のモニター)。本方法は、(i)サンプル(および所望により、参照、例えば対照サンプル)とここに記載する抗体分子を、相互作用を生じさせる条件下で接触させるか、対象に投与し、(ii)抗体分子とサンプル(および所望により、基準、例えば、対照サンプル)の間の複合体の形成を検出することを含む。複合体の形成はPD−1存在の指標であり、ここに記載する処置の適性または必要性を指示し得る。方法は免疫組織化学、免疫細胞化学、FACS、抗体分子複合体化磁気ビーズ、ELISAアッセイ、PCR法(例えば、RT−PCR)を含み得る。
表1は、マウス、キメラおよびヒト化抗PD−1抗体分子のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列の要約である。抗体分子は、マウスmAb BAP049、キメラmAb BAP049−chiおよびBAP049−chi−Yおよびヒト化mAb BAP049−hum01〜BAP049−hum16およびBAP049−Clone−A〜BAP049−Clone−Eを含む。重鎖および軽鎖CDRのアミノ酸配列およびヌクレオチド配列、重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列ならびに重鎖および軽鎖のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列を本表に示す。
表4は、ヒト化mAb BAP049−Clone−A〜BAP049−Clone−Eの重鎖および軽鎖リーダー配列のアミノ酸配列を示す。
表6は、CHO細胞で発現される選択したヒト化BAP049 mAbのNovex IEF分析で検出される電荷アイソフォームを示す。
プログラム死1(PD−1)は、活性化CD4+およびCD8+ T細胞、TregおよびB細胞に発現されるCD28/CTLA−4ファミリーメンバーである。これはエフェクターT細胞シグナル伝達および機能を負に制御する。PD−1は腫瘍浸潤性T細胞で誘発され、機能的疲弊または機能不全を生じる(Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64)。
ここで使用する単数表現は、冠詞の文法的目的語が1または1を超える(例えば、少なくとも1)ことをいう
ある態様において、抗体分子は、哺乳動物、例えば、ヒト、PD−1に結合する。例えば、抗体分子は、PD−1上のエピトープ、例えば、直線状または立体エピトープ(例えば、ここに記載するエピトープ)に特異的に結合する。
ある態様において、抗PD−1抗体分子は次のものを含む:
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号1から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(d)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL。
(i)配列番号1から選択されるVHCDR1アミノ酸配列、配列番号4または配列番号224;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)。
(i)配列番号1から選択されるVHCDR1アミノ酸配列、配列番号4または配列番号224;配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)。
他の面において、本発明は、薬学的に許容される担体と製剤された、ここに記載する抗体分子を含む組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提供する。ここで使用する、“薬学的に許容される担体”は、生理学的に適合性である、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、等張化剤および吸収遅延剤などを含む。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、直腸、脊髄または上皮投与(例えば注射または点滴による)に適当であり得る。
ここに開示する抗PD−1抗体分子は、インビトロおよびインビボでの診断的ならびに治療的および予防有用性を有する。例えば、これらの分子を、インビトロまたはエクスビボで細胞培養にまたは対象、例えばヒト対象に投与して、癌および感染性障害のような多様な障害を処置、予防および/または診断できる。
癌
PD−1の遮断は、対象における癌性細胞に対する免疫応答を増強できる。PD−1に対するリガンドであるPD−L1は正常ヒト細胞では発現されないが、多様なヒト癌で豊富である(Dong et al. (2002) Nat Med 8:787-9)。PD−1とPD−L1の相互作用は、腫瘍浸潤性リンパ球の減少、癌性細胞によるT細胞受容体介在増殖および/または免疫回避の減少を生じ得る(Dong et al. (2003) J Mol Med 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100)。免疫抑制はPD−1とPD−L1の局所相互作用を阻害することにより回復でき、PD−1のPD−L2への相互作用が同様に遮断されたとき、効果は相加的である(Iwai et al. (2002) PNAS 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66)。それゆえに、PD−1の阻害は、免疫応答の増強をもたらし得る。
他の面において、対象を処置する方法、例えば、対象における過増殖性状態または障害(例えば、癌)、例えば、固形腫瘍、造血器癌、軟組織腫瘍または転移病変を減少または軽減する方法が提供される。本方法は、対象に1以上のここに記載する抗PD−1抗体分子を、単独でまたは他の治療剤または治療法と組み合わせて投与することを含む。
ある態様において、癌は肺癌、例えば、非小細胞性肺癌である。
他の態様において、癌は前立腺癌、例えば、進行型前立腺癌である。
さらに別の態様において、癌は腎臓癌、例えば、腎細胞癌(RCC)(例えば、転移RCCまたは明細胞腎細胞癌)である。
PD−1に対する抗体分子を、癌性細胞、精製腫瘍抗原(組み換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子を含む)、細胞および免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトした細胞のような免疫原性剤と組み合わせ得る(He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28)。使用できる腫瘍ワクチンの非限定的例はgp100のペプチドのような黒色腫抗原のペプチド、MAGE抗原、Trp−2、MART1および/またはチロシナーゼ、サイトカインGM−CSFを発現するようにトランスフェクトした腫瘍細胞、DNAベースワクチン、RNAベースワクチンおよびウイルス形質導入ベースワクチンを含む。癌ワクチンは予防的でも治療的でもよい。
抗PD−1抗体分子を、他の治療剤と組み合わせて使用できる。例えば、組み合わせ治療は、1以上のさらなる治療剤、例えば、1以上の抗癌剤、細胞毒性または細胞増殖抑制剤、ホルモン処置、ワクチンおよび/または他の免疫治療剤と共製剤されたおよび/または共投与される、本発明の組成物を含み得る。他の態様において、抗体分子を、手術、照射、凍結手術および/または熱療法を含む、他の治療的処置法と組み合わせて投与する。このような組み合わせ治療は、投与する治療剤の低用量を有利に利用でき、それゆえに、多様な単剤療法と関係する可能性のある毒性または合併症を避ける。
抗PD−1抗体分子(単独でまたは他の刺激剤と組み合わせて)および癌の標準治療の代表的組み合わせは、少なくとも次のものを含む。ある態様において、抗PD−1抗体分子、例えば、ここに記載する抗PD−1抗体分子を、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、ビカルタミド(Casodex(登録商標))、硫酸ブレオマイシン(Blenoxane(登録商標))、ブスルファン(Myleran(登録商標))、ブスルファン注(Busulfex(登録商標))、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、N4−ペントキシカルボニル−5−デオキシ−5−フルオロシチジン、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、カルムスチン(BiCNU(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シスプラチン(Platinol(登録商標))、クラドリビン(Leustatin(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)またはNeosar(登録商標))、シタラビン、シトシンアラビノシド(Cytosar-U(登録商標))、シタラビンリポソーム注(DepoCyt(登録商標))、ダカルバジン(DTIC-Dome(登録商標))、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD、Cosmegan)、塩酸ダウノルビシン(Cerubidine(登録商標))、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注(DaunoXome(登録商標))、デキサメサゾン、ドセタキセル(タキソテール(登録商標))、塩酸ドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標)、Rubex(登録商標))、エトポシド(Vepesid(登録商標))、リン酸フルダラビン(Fludara(登録商標))、5−フルオロウラシル(Adrucil(登録商標)、Efudex(登録商標))、フルタミド(Eulexin(登録商標))、テザシチビン、ゲムシタビン(ジフルオロデオキシシチジン)、ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標))、イダルビシン(Idamycin(登録商標))、イホスファミド(IFEX(登録商標))、イリノテカン(Camptosar(登録商標))、L−アスパラギナーゼ(ELSPAR(登録商標))、ロイコボリンカルシウム、メルファラン(Alkeran(登録商標))、6−メルカプトプリン(ピュリネソール(登録商標))、メトトレキサート(Folex(登録商標))、ミトキサントロン(Novantrone(登録商標))、マイロターグ、パクリタキセル(タキソール(登録商標))、フェニックス(イットリウム90/MX-DTPA)、ペントスタチン、ポリフェプロザン20とカルムスチンインプラント(グリアデル(登録商標))、クエン酸タモキシフェン(Nolvadex(登録商標))、テニポシド(Vumon(登録商標))、6−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン(Tirazone(登録商標))、注射用塩酸トポテカン(Hycamptin(登録商標))、ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、ビノレルビン(Navelbine(登録商標))、イブルチニブ、イデラリシブおよびブレンツキシマブベドチンを含むが、これらに限定されない標準的な癌治療用化学療法剤と組み合わせて使用する。
他の本発明の方法を、特定の毒素または病原体に曝されている患者の処置に使用する。したがって、本発明の他の面は、対象における感染性疾患を処置する方法であって、該対象に抗PD−1抗体分子を、該対象が、感染性疾患が処置されるように投与することを含む、方法を提供する。
ウイルス原因の感染に対して、抗PD−1抗体分子を、ウイルス感染の処置のための標準治療剤の適用と同時に、前にまたは後に、適用することにより組み合わせてよい。このような標準治療はウイルスのタイプにより異なるが、ほとんど全ての場合、該ウイルスに特異的な抗体(例えば、IgA、IgG)を含むヒト血清の投与が有効であり得る。
本発明の方法により処置可能な感染を起こす病原性細菌のいくつかの例は、梅毒、クラミジア、リケッチア性細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌および淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス症、炭疽、ペスト、レプトスピラ症およびライム病細菌を含む。抗PD−1抗体分子を、前記感染のための既存の処置法と組み合わせて使用できる。例えば、梅毒の処置は、ペニシリン(例えば、ペニシリンG)、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、セフトリアキソンおよびアジスロマイシンを含む。
本発明の方法により処置可能な感染の原因となる病原性真菌のいくつかの例は、カンジダ(アルビカンス、クルゼイ、グラブラタ、トロピカリスなど)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス(フミガーツス、ニガーなど)、ケカビ目(ムコール属、アブシディア属、リゾプス属)、スポロトリックス・シェンキイ、ブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチスおよびヒストプラズマ・カプスラーツムを含む。
PD−1抗体分子と1以上の第二治療的の組み合わせをここに提供する。この章に記載する組み合わせの多くが癌の処置に有用であるが、他の適応症も記載する。この章は、抗PD−1抗体分子と、所望により1以上の免疫調節剤(例えば、抗TIM−3抗体分子、抗LAG−3抗体分子または抗PD−L1抗体分子)の組み合わせの、表7に記載する薬剤の1種以上との組み合わせを記載する。下記の組み合わせにおいて、ある態様において、抗PD−1抗体分子は次のものを含む。
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号1から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(d)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL。
混合リンパ球反応(MLR)は、ある個体からのリンパ球(レスポンダー)の、他の個体からのリンパ球(刺激因子)に対する増殖性応答を測定する、機能的アッセイである。同種MLRを実施するために、3ドナーからの末梢血単核細胞(PBMC)を、未知HLAタイプのバフィーコートから単離した(Kantonspital Blutspendezentrum from Bern and Aarau, Switzerland)。細胞を、10%胎児ウシ血清(FCS)、100Uペニシリン/100μg ストレプトマイシン、50μM 2−メルカプトエタノール添加RPMI 1640 GlutaMAXTMを含む、0.2mLの培養培地で2.105で調製した。個々の2方向反応を、2の異なるドナーからのPBMCを1:1比で混合することにより設定し、共培養を、8点濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下、平底96ウェル組織培養プレートで6日、37℃、5%CO2でトリプリケートで実施した。細胞を、培養の最後の16時間3H−TdR(1μCi/0.2mL)でパルスし、取り込まれた放射活性を、細胞増殖の指標として使用した。最大huMLR応答の50%を阻害する濃度(IC50)を、各化合物について計算した。シクロスポリンを、huMLR阻害の陽性対照として使用した。
PBMCを、ヒト血液からFicoll-Paque密度勾配により新たに単離し、陰性B細胞単離に付した。B細胞を、平底96ウェル培養プレートのウェルあたり9.104の濃度で、培養培地(RPMI 1640、HEPES、10%FCS、50μg/mLゲンタマイシン、50μM 2−メルカプトエタノール、1×ITS(インスリン、トランスフェリンおよび亜セレン酸ナトリウム)、1×非必須アミノ酸)に再懸濁した。B細胞刺激を、試験化合物の7点濃度範囲の存在下または非存在下、ヒト抗IgM抗体分子(30μg/mL)とIL−4(75ng/mL)またはCD40リガンド(3μg/mL)とIL−4(75ng/mL)により実施した。37℃、10%CO2で72時間の培養後、細胞を、培養の最後の6時間、3H−TdR(1μCi/ウェル)でパルスした。B細胞を回収し、チミジン取り込みをシンチレーションカウンターを使用して測定した。各2回の処理で、平均を計算し、これらのデータを、XLfit 4にプロットして、各IC50値を決定した。
PBMCを、ヒト血液からFicoll-Paque密度勾配により新たに単離し、陰性T細胞単離に付した。T細胞を、平底96ウェル培養プレートのウェルあたり8.104の濃度で、培養培地(RPMI 1640、HEPES、10%FCS、50μg/mLゲンタマイシン、50μM 2−メルカプトエタノール、1×ITS(インスリン、トランスフェリンおよび亜セレン酸ナトリウム)、1×非必須アミノ酸)に調製した。T細胞刺激を、試験化合物の7点濃度範囲の存在下または非存在下、ヒト抗CD3抗体分子(10μg/mL)またはヒト抗CD3抗体分子(5μg/mL)と抗CD28抗体分子(1μg/mL)により実施した。37℃、10%CO2で72時間の培養後、細胞を、培養の最後の6時間、3H−TdR(1μCi/ウェル)でパルスした。細胞増殖をチミジン取り込みにより測定し、各試験化合物のIC50決定を可能とした。
他の態様において、ここに開示される抗PD−1抗体分子を、B7−H1またはPD−1の抗イディオタイプペプチドまたは抗体(Wallmann, J. et al. (2010) “Anti-Ids in Allergy: Timeliness of a Classic Concept,” World Allergy Organiz. J. 3(6):195-201; Nardi, M. et al. (2000) “Antiidiotype Antibody Against Platelet Anti-Gpiiia Contributes To The Regulation Of Thrombocytopenia In HIV-1-ITP Patients,” J. Exp. Med. 191(12):2093-2100)または模倣物(Zang, Y. C. et al. (2003) “Human Anti-Idiotypic T Cells Induced By TCR Peptides Corresponding To A Common CDR3Sequence Motif In Myelin Basic Protein-Reactive T Cells,” Int. Immunol. 15(9):1073-1080; Loiarro, M. et al. (Epub 2010 Apr. 8) “Targeting TLR/IL-1R Signalling In Human Diseases,” Mediators Inflamm. 2010:674363)の産生に使用する。このような分子は、PD−1の代理として役立ち、それゆえに、対象へのその投与はB7−H1−PD−1結合を模倣するまたは促進することにより、このような対象の免疫系を下方制御する。このような分子は、移植片対宿主病の処置に有用性がある。同様に、i)このような抗体とこのような受容体/リガンドの結合を促進するまたはii)B7−H1またはPD−1に直接結合したとき、シグナル伝達を誘発するアゴニスト抗体は、B7−H1−PD−1シグナル伝達のアゴニストとして有用性があり、それゆえに、受容体活性を直接的または間接的に刺激することにより、炎症および自己免疫性疾患の処置に有用性がある。
一つの面において、本発明は、PD−1タンパク質の存在をインビトロ(例えば、癌性組織からの、組織生検のような、例えば、生物学的サンプル中)またはインビボ(例えば、対象におけるインビボ造影)で検出するための診断法を提供する。本方法は次のものを含む。(i)サンプルとここに記載する抗体分子を接触させるかまたは対象に抗体分子を投与し;(所望により)(ii)対象サンプル、例えば、対照サンプル(例えば、血漿、組織、生検のような対照生物学的サンプル)または対照対象))を接触させ;そして(iii)抗体分子とサンプルまたは対象もしくは対照サンプルもしくは対象の間の複合体形成を検出し、ここで、対照サンプルまたは対象と比較して、サンプルまたは対象における複合体の形成の変化、例えば、統計学的に有意な変化は、サンプルにおけるPD−1の存在の指標である。抗体分子は、結合または非結合抗体の検出を容易にするために、検出可能物質で直接的または間接的に標識できる。適当な検出可能物質は、上記のようなおよび下により詳細に記載する多様な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質および放射性物質を含む。
本発明はまた、ここに記載する抗PD−1抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域およびCDRまたは高度可変ループをコードするヌクレオチド配列を含む核酸に関する。例えば、本発明は、それぞれ、ここに開示する抗体分子の1以上から選択された抗PD−1抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域をコードする第一および第二抗体に関する。核酸は、ここでの表に示すヌクレオチド配列またはそれと実質的に同一の配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一の配列またはここでの表に示す配列と、3、6、15、30または45ヌクレオチドを超えて異ならないものを含み得る。
さらにここで提供されるのは、ここに記載する抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターである。ある態様において、ベクターは、ここに記載する抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。ある態様において、ベクターは、ここに記載するヌクレオチド配列を含む。ベクターは、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージまたは酵母人工染色体(YAC)を含むが、これらに限定されない。
本発明はまたここに記載する抗体分子をコードする核酸を含む宿主細胞も提供する。
ある態様において、宿主細胞は、抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子操作される。
細胞は、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞またはヒト細胞を含むが、これらに限定されない。適当な真核細胞は、Vero細胞、HeLa細胞、COS細胞、CHO細胞、HEK293細胞、BHK細胞およびMDCKII細胞を含むが、これらに限定されない。適当な昆虫細胞は、Sf9細胞を含むが、これに限定されない。
表6. 実施例参照。
マウス抗PD−1モノクローナル抗体BAP049をヒト化した。独特な可変領域配列を有する16のヒト化BAP049クローンの配列および試験サンプルを得た。これらのクローンを、その生物学的機能(例えば、抗原結合およびリガンド遮断)、構造特性およびCHO細胞における一過性発現についてさらに分析した。
BAP049のヒト化を、ヒト生殖系列可変領域フレームワーク(FW)のコンビナトリアルライブラリーを使用して実施した。本テクノロジーは、ヒト生殖系列FW1、FW2およびFW3配列を無作為に合わせることにより構築したヒト可変領域(VR)のライブラリーにフレーム内にマウスCDRを導入することを必要とする。重鎖(HC)についてWGQGTTVTVSS(配列番号169)(KabatヒトHCサブグループI、21番)および軽鎖(LC)についてFGQGTKVEIK(配列番号208)(KabatヒトκサブグループI、5番)である、1のFW4配列のみ使用した。VR配列のライブラリーをヒト定常領域(CR)配列、HCのヒトIgG4(S228P)およびLCのヒトκ CRと融合し、IgG全体の得られたライブラリーをスクリーニングのためにCHO細胞に発現させた。スクリーニングを、全細胞ELISA形式またはFACSで抗原発現細胞に対する結合アビディティーを測定する、組織培養上清により実施した。
ヒト化工程を、ヒト化クローンのスクリーニングのためのコンパレータとして役立ち得る、適切なキメラmAb(マウスVR、IgG4(S228P)、ヒトκ)の構築および発現から開始する、段階的方法で実施した。ヒトIgG4(S228P)重鎖およびヒトカッパ軽鎖の定常領域アミノ酸配列は表3に示す。
LCおよびHCのVRのヒト化を2の独立工程で実施した。ヒト化LC(huLC)のライブラリーをキメラHC(マウスVR、IgG4(S228P))と対形成し、得られた“半ヒト化”mAbを、ELISAにより結合活性についてスクリーニングした。適当な結合活性(≧キメラmAbの結合)を有するクローンのhuLCを選択した。同様に、ヒト化HC(huHC)のライブラリーをキメラLC(マウスVR、ヒトκ)と対形成し、ELISAにより結合活性についてスクリーニングした。適切な結合活性(≧キメラmAbの結合)を有するクローンのhuHCを選択した。
選択したhuLCおよびhuHCの可変領域を、独特の配列を有するhuLCおよびhuHCを同定するために配列決定した(初期選択工程からのいくつかのクローンは同じLCまたはHCを共有し得る)。独特なhuLCおよびhuHCを無作為に合わせて、ヒト化mAb(humAb)の小ライブラリーを形成し、これをCHO細胞で発現させ、ELISAおよびFACS形式で抗原発現細胞についてスクリーニングした。キメラコンパレータmAbの結合と同等以上の結合活性を有するクローンは、ヒト化工程の最終産物である。
マウス抗PD−1 mAbのLCおよびHC可変領域配列を決定した。2の別々の分析から得た配列は同一であり、図1に示す。
生殖系列分析を実施し、その結果の一部を図2Aにアミノ酸配列アライメントとして示す。軽鎖について、V遺伝子は、mIGKV8−19*01F(293/297 nts)と98.65%同一であり、J遺伝子は、mIGKJ2*01F(36/37 nts)と97.30%同一であった。重鎖について、V遺伝子は、mIGHV1S22*01F(259/279 nts)と92.83%同一であり、J遺伝子は、mIGHJ3*01F(39/47 nts)と82.98%同一であり、D遺伝子はmIGHD2−14*01Fであった。図2Bに示すように、マウスmAbのLC配列は、102位に不対Cysを含み、これはCDRL3内であり、マウスJ2遺伝子における点変異を経て生じた(tac→tgc;Y→C)。
キメラ抗体の3変異体を製造し、これは、各々LC配列の102位にCys残基、Tyr残基またはSer残基を含んだ。3のキメラ抗体、すなわち、BAP049−chi(Cys)、BAP049−chi(Tyr)およびBAP049−chi(Ser)(それぞれ別名BAP049−chi、BAP049−chi−YおよびBAP049−chi−S)をCHO細胞で発現させ、PD−1発現Jurkat細胞への結合について標識マウス抗体と競合する能力を試験した。図3A〜3Bに示すように、3変異体は、競合実験では区別がつかなかった。結果は、3のキメラmAb(Cys、Tyr、Ser)が、標識マウスmAb BAP049の結合と等しく良好に競合することを示す。キメラmAb曲線とマウスmAb曲線のわずかな差異は、恐らく、mAb濃度の決定に使用した方法の違いによる。マウスmAbの濃度はOD280測定により決定し、上清中のキメラmAb濃度は、IgG4標準を使用するELISAで決定した。生殖系列残基Tyrを、ヒト化抗体のために選択した。
キメラmAb BAP049−chi(Cys)の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を表1に示す。キメラmAb BAP049−chi(Cys)の重鎖および軽鎖のヌクレオチド配列を表1に示す。BAP049−chi(Tyr)およびBAP049−chi(Ser)において、LCの102位の不対Cys残基をTyr残基またはSer残基と置き換えた。
図4に示すように、ヒト化の工程は、キメラ抗体と同等な結合親和性を有する16クローンを生じた。結合データに加えて、各クローンについて、VR配列を、mAbのサンプルと共に提供した。サンプルはCHO細胞の一過性トランスフェクションにより製造されており、濃縮組織培養上清であった。溶液中の抗体濃度は、IgG4特異的ELISAにより決定した。
図5に示すように、16の独特のクローンは、4の独特なHC配列と9の独特なLC配列の組み合わせである。HC FW領域について、HC配列は、2の異なるVHFW1配列の1、3の異なるVHFW2配列の1および2の異なるVHFW3配列の1の組み合わせである。LC FW領域について、LC配列は、5の異なるVLFW1配列の1、3の異なるVLFW2配列の1よび4の異なるVLFW3配列の1の組み合わせである。ヒト化BAP049クローンの重鎖および軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列およびヌクレオチド配列を表1に示す。ヒト化BAP049クローンの重鎖および軽鎖CDRのアミノ酸配列およびヌクレオチド配列も表1に示す。
図5は、サンプルが、mAbの濃度について異なり、7.9μg/mL〜61.5μg/mLの範囲であることを示した。これらの数字は、いくつかの一過性発現実験の代表であった。
実施例1.5.1:結合活性および結合特異性の分析
結合活性および特異性を、一定濃度のAlexa 488標識マウスmAb、連続希釈の試験mAbおよびPD−1発現300.19細胞を使用する競合結合アッセイにおいて測定した。試験mAb対標識mAbの濃度比が異なるmAb混合物とのインキュベーションは、4℃で30分であった。結合した標識マウスmAbを、FACS装置を使用して定量した。実験を2回実施した。結果を図6A〜6Bに示す。
実験の精度の範囲内で、全ヒト化クローンは、標識マウスmAbの結合との競合について同等の活性を示す。活性はまた親マウスmAbおよびキメラmAbの活性と同等である。MAbを、互いにランク付けした。例えば、実験において、あるクローンの曲線がキメラmAb曲線の右側にあれば弱い競合因子であり得、あるクローンの曲線がキメラmAb曲線の左側にあれば、良好な競合因子であり得る。このようなランキングシステムを図7に使用した。
構造特性に基づき、16のヒト化mAbを4群に分け、A〜Eにランク付けした。結果を図7に示す。
図7は、選りすぐりのヒト化クローンと考えられたデータを要約する。発現データ(2番目のカラム)、可変領域の組成における多様性(3番目のカラム)、結合試験における相対的ランキング(4番目および5番目のカラム)および構造分析(6番目のカラム)を考慮した。
選択したクローンを、PD−L1およびPD−L2のPD−1への結合を阻止するおよびT細胞活性を増強する能力を、ヒトPBMCを用いるインビトロアッセイでさらに試験した。
マウス抗PD−1 mAbは、天然リガンドPD−L1およびPD−L2の、低濃度で細胞に発現されるPD−1への結合を遮断する。ヒト化クローンが親マウスmAbのこの遮断能を保持するか否かを、マウスおよびキメラ抗体を用いる比較実験で試験した。
mAbの遮断能を、一定濃度のPD−L1−huIgG1 Fc融合タンパク質またはPD−L2−huIgG1 Fc融合タンパク質、試験するmAbの連続希釈およびPD−1発現300.19細胞を使用する競合結合アッセイにおいて評価した。インキュベーションは、4℃で30分であった。結合したリガンド融合タンパク質を、IgG4 mAb(Southern Biotech 2043-09)を認識しないヤギ抗ヒトIgGのPE接合F(ab’)2フラグメントおよびフローサイトメトリーで検出した。結果を図8A〜8Bに示す。
実験の精度の範囲内で、ヒト化クローン、キメラ抗体およびマウス親mAbは、PD−L1およびPD−L2リガンドの両者に対して、同等な遮断活性を示した。
ヒト化mAbを、EpibaseTMを使用してT細胞エピトープについて分析した。アルゴリズムは、HLAクラスIIへの結合に対して、各可能なペプチド(1のアミノ酸により進むタンパク質に沿った各10量体)を分析する。これは各ペプチドについて結合の自由エネルギー(ΔGbind)を概算し、推定KD(ΔGbind=RT lnKD)を計算する。次いで、ペプチドを、強、中および非結合についてS、MまたはNと標識する。この分類に使用する閾値は、アロタイプ毎に異なる。
データをリスクスコアに対して標準化した。全体的“リスクスコア”は、各ペプチドの親和性により重み付けしたが、生殖系列配列における全ての可能性のあるエピトープを除外した、全ての試験したアレルに対する、全ての可能性のあるエピトープの合計である(それゆえ、値が小さいほど“良好”である)。
下記のように、異なる組成のmAbの大きなセット由来の、mAbの大まかに3カテゴリーがある。
約500のリスクスコア:ヒト、“ヒト化”マウスおよびファージライブラリーから産生された完全ヒトmAb(“500未満の値は、完全ヒト抗体として考えても間違いなく良好である”)。スコアが低くなるように特異的に操作されたヒト化mAb(CDRでさえ)は、概して500〜700リスクカテゴリーにある。
リスクスコア約900:FW領域を変化させたまたは変化させていない完全マウスCDRを有する典型的CDR移植抗体;承認されるCDR移植mAbは、基本的に全てこのカテゴリー内である。
リスクスコア約1500:キメラmAb。
マウス抗PD−1モノクローナル抗体、BAP049をヒト化した。テクノロジーは、マウスCDRのヒト生殖系列可変領域フレームワークの秩序立ったライブラリーへのインフレームのクローニング、CHO細胞における、クローン化可変領域のライブラリーの完全IgG4(S228P)ヒト化mAbとしての発現、そして親mAbと同等以上の親和性で標的と結合するクローンの選択を必要とする。それゆえに、マウスCDRは、親マウスmAbの高次構造、それゆえに、結合親和性および特異性を保持する適切なヒト生殖系列フレームワーク配列を選択することが要求された。PD−1トランスフェクトCHO細胞での結合試験を通過した、独特な可変領域配列を有する16のヒト化mAbの配列および試験サンプルを得た。これらのクローンを、その生物学的機能(例えば、抗原結合およびリガンド遮断)、構造特性およびCHO細胞における一過性発現についてさらに分析した。
実施例1に記載した5のヒト化クローンを、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞における発現の評価のために選択した。
単一遺伝子ベクター(SGV)を、Lonza's GS Xceedベクター(重鎖についてIgG4proΔkおよび軽鎖についてカッパ)を使用して構築した。SGVを増幅し、2.8L体積で発現のためにCHOK1SV GS−KO細胞に一過性に共トランスフェクトした。
発現培養物をトランスフェクション6日後に回収し、遠心分離および無菌濾過により浄化した。浄化した細胞培養上清を、一工程プロテインAクロマトグラフィーを使用して精製した。SE−HPLC、SDS−PAGE、IEFおよびLALの形態の製品品質分析を、対照サンプルとして抗体を含む、1mg/ml濃度で精製物質を使用して行った。
軽鎖および重鎖可変ドメインコード化領域の配列を、GeneArt AGにより合成した。軽鎖可変ドメインコード化領域をpXC−カッパに、重鎖可変ドメインコード化領域を、pXC−IgG4pro ΔKベクターに、それぞれ、N末端制限部位Hind IIIおよびC末端制限部位BsiWI(軽鎖)およびApaI(重鎖)を使用してサブローン化した。陽性クローンを、PCR増幅(プライマー1053:GCTGACAGACTAACAGACTGTTCC(配列番号226)およびプライマー1072:CAAATGTGGTATGGCTGA(配列番号227))によりスクリーニングし、制限消化(EcoRI−HFおよびHindIII−HFの二重消化を使用)および目的の遺伝子のヌクレオチド配列決定により確認した。
単一細菌コロニーを、50μg/ml アンピシリン含有15ml ルリア・ベルターニ(LB)培地(LB Broth, Sigma-Aldrich, L7275)に採取して入れ、37℃で一夜、220rpmで振盪させながらインキュベートした。得られたスターター培養物を、50μg/ml アンピシリン含有1Lルリア・ベルターニ(LB)培地への接種に使用し、37℃で一夜、220rpmで振盪させながらインキュベートした。ベクターDNを、QIAGEN Plasmid Plus Gigaprep system(QIAGEN, 12991)を使用して単離した。全例において、DNA濃度をNanodrop 1000分光光度計(Thermo-Scientific)を使用して測定し、EB緩衝液(10mM Tris−Cl、pH8.5)で1mg/mlに調節した。単一遺伝子ベクターのためのDNA品質を、吸光度比A260/A280の測定により評価した。これは、1.88〜1.90であることが判明した。
CHOK1SV GS−KO細胞を、6mM グルタミン(Invitrogen, 25030-123)を添加したCD−CHO培地(Invitrogen, 10743-029)で培養した。細胞を、36.5℃、5%CO2、85%湿度、140rpmの振盪しているインキュベーターでインキュベートした。細胞を3〜4日毎に定期的に継代培養し、2×105細胞/mlを播種し、トランスフェクションに利用可能な十分な細胞を得るために増幅させた。細胞を20継代までに廃棄した。
一過性トランスフェクションを、最小で2週間培養されていたCHOK1SV GS−KO細胞を使用して実施した。細胞をトランスフェクション24時間前に継代培養し、トランスフェクション時点での細胞生存能は>99%であった。
全てのトランスフェクションを、エレクトロポレーションのためのプレートベースのシステムであるGene Pulse MXCell(Bio-Rad)を使用するエレクトロポレーションで実施した。各トランスフェクションについて、生存可能細胞を、予め温めた培地に2.86×107細胞/mlで移した。80μg DNA(1:1比の重鎖GVおよび軽鎖GV)および700μl細胞懸濁液を、各キュベット/ウェルに等分した。細胞を300V、1300μFで電気穿孔した。トランスフェクト細胞を、エレンマイヤーフラスコ中の予め温めた培地に移し、キュベット/ウェルを予め温めた培地で2回濯ぎ、これもまたフラスコに移した。トランスフェクト細胞培養を、36.5℃、5%CO2、85%湿度、140rpmの振盪しているインキュベーターで6日間インキュベートした。細胞生存能および生存可能細胞濃度を、Cedex HiRes自動化細胞カウンター(Roche)を使用して回収時に測定した。
細胞培養上清wを回収し、2000rpmで10分遠心し、0.22μm PES膜フィルターで濾過することにより浄化した。浄化した上清を、AKTAピュリファー(10ml/分)上で予充填5ml HiTrap MabSelect SuREカラム(GE Healthcare, 11-0034-94)を使用して精製した。カラムを50mM リン酸ナトリウム、125mM 塩化ナトリウム、pH7.0(平衡化緩衝液)の5カラム体積(CV)で平衡化した。サンプル充填後、カラムを2CVの平衡化緩衝液、続く3CVの50mM リン酸ナトリウム、1M 塩化ナトリウムpH7.0で洗浄し、2CVの平衡化緩衝液での洗浄を繰り返した。次いで生成物を10mM ギ酸ナトリウム、pH3.5で5CVで溶出させた。タンパク質含有溶出フラクションを直ぐにpH7.2にpH調節し、0.2μmフィルターで濾過した。
プロテインA精製抗体のサンプルを、Zorbax GF-250 4μm 9.4mm ID×250mmカラム(Agilent)を使用するAgilent 1200シリーズHPLC系のSE−HPLCによりデュプリケートで分析した。1mg/ml濃度のサンプルの一定量を、注入前に0.2μmフィルターで濾過した。80μl量をそれぞれ注入し、1ml/分で15分流した。可溶性凝集体レベルを、Chemstation(Agilent)ソフトウェアを使用して分析した。
全体的に検出されたピーク面積のパーセンテージを示す保持時間を伴うクロマトグラフィープロファイルを、試験抗体および対照IgG4抗体から得た。生成物は、単一タンパク質ピークを、ヒトIgG4抗体対照(約8.64分)と同等であり、単量体抗体に一致する約8.65〜8.72分に示す。可溶性凝集体からなる少量(最大約4〜5%)の高分子量不純物が、約7.43〜8.08分の保持時間で検出された。
還元サンプルを、NuPage 4x LDSサンプル緩衝液(Invitrogen, NP0007)およびNuPage 10xサンプル還元剤(Invitrogen, NP0009)と混合し、70℃、10分インキュベートすることにより分析用に調製した。非還元サンプルについて、還元剤および加熱インキュベーションを省いた。サンプルを、1.5mm NuPage 4〜12%Bis-Tris Novexプレキャストゲル(Invitrogen, NP0335PK2)で、NuPageMES SDSランニング緩衝液を用いて、変性条件下電気泳動した。10μl量のSeeBlue Plus 2着色済分子量標準(Invitrogen, LC5925)および1mg/mlの対照IgG4抗体をゲルに入れた。1mg/mlの各サンプルの1μlをゲルに充填した。電気泳動したら、ゲルをInstantBlue(TripleRed, ISB01L)で、30分、室温で染色した。染色ゲルの画像を、BioSpectrum Imaging System(UVP)で分析した。
本分析は抗体生成物の存在および良好な純度レベルを確認した。非還元条件下、対照IgG4抗体と同等な、98kDaに近い優勢なタンパク質バンドが観察された。対照IgG4抗体および試験クローンの1は、非還元条件下、約70kDaの重+軽鎖半抗体に対応する、さらなる微かなバンドを示す。これは、対照抗体で期待される。2のバンドが還元条件下で観察され、重鎖(49kDaマーカーの位置に近い)および軽鎖(28kDaマーカーの位置に近い)に対応し、対照IgG4抗体で見られたバンドと同等であった。
プロテインA精製抗体の非還元サンプルを下記のように電気泳動した。
5μgのプロテインA精製サンプルを、1.0mm Novex pH3〜10勾配ゲル(Invitrogen, EC66552BOX)で、製造業者が推奨するランニング条件を使用して、電気泳動した。10μl量のIEF pH3〜10マーカー(Invitrogen, 39212-01)をゲルに入れた。電気泳動したら、ゲルを10%TCA溶液で30分固定し、InstantBlue(TripleRed, ISB01L)で一夜、室温で染色した。染色ゲルの画像を、BioSpectrum Imaging System(UVP)で分析した。
表6に示すように、試験したクローンは、pH7.4マーカーと8.0マーカーの間で荷電アイソフォームを示した。検出した荷電アイソフォームは、これらの抗体について、6.99〜7.56と予測された、理論的に計算したpIよりわずかに塩基性であった。より塩基性の荷電アイソフォームへの全般的シフトは、分子上のグリコシル化のような翻訳後修飾の存在を示唆する。クローンCおよびクローンEは同等な荷電アイソフォームを示し、これはまた両者について同じである(6.99)理論的に計算したpIと同等である。対照IgG4抗体は予想通りに行動した。
精製タンパク質の内毒素レベルを、最終濃度(最大3.44mg/ml)で、LALアッセイ(Charles River)に基づくカートリッジベースの方法であるEndosafe-PTS装置で測定した。
表5に示すように、内毒素含量は、0.04〜0.63EU/mgの範囲であることが判明した。
選択したヒト化抗PD−1 mAbのためのGS単一遺伝子発現ベクターを構築し、CHOK1SV GS−KO細胞の一過性トランスフェクションに使用した。2.6〜2.8リットルの発現培養を、標準条件下6日間インキュベートし、得られた細胞培養上清を、プロテインAクロマトグラフィーを使用して精製した。精製後力価を表5に示し、32.38〜43.0mg/Lの範囲であることが判明した。回収した収は、90.7〜120.4mgの範囲であった。
SDS−PAGEおよびSE−HPLC分析は、mAbの二量体抗体と優勢に一致する、生成物に存在する少量(最大6.06%)の可溶性凝集体の存在を示した。mAbはまた、三量体抗体と一致する保持時間の高分子量不純物も示した。
等電点電気泳動は、全mAbについて多数の荷電アイソフォームを検出した。mAbは、これらの分子について理論的に計算したpIに基づいたとき、一般に塩基性のアイソフォームを示し、一定レベルの翻訳後修飾を示した。mAbは、その理論的に計算したpI値と同等であることが判明した。
全サンプルの内毒素レベルをサンプルの提供前に測定し、0.63EU/mg以下であることが判明した。
実施例3.1:マウス抗PD−1抗体の特徴付け
マウス抗PD−1抗体BAP049のPD−1への結合親和性を調査した。マウス抗PD−1抗体は、ヒトPD−1−Ig融合タンパク質に、ELISAで測定して0.04nMのKDで結合した。FACS分析により示されるように、マウス抗PD−1抗体は、ヒトPD−1トランスフェクトJurkat細胞に0.06nMのKDで、カニクイザルT細胞(例えば、CD3/CD28活性化CD4 T細胞)に0.4nMのKDでおよびカニクイザルPD−1をトランスフェクトした細胞に0.6nMのKDで結合した。
マウス抗PD−1抗体BAP049の遮断活性を、競合結合アッセイにより試験した。マウス抗PD−1抗体は、0.3nMのIC50で、ヒトPD−1発現300.19細胞へのPD−L1結合を遮断した。0.9nMのIC50で、ヒトPD−1発現300.19細胞へのPD−L2結合を遮断した。
インターフェロンガンマ(IFN−γ)発現に対するマウス抗PD−1抗体BAP049の効果を試験した。マウス抗PD−1抗体は、IFN−γ発現の、抗CD3(0.1μg/mL)で刺激した細胞における2.3±1.1倍増加、ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)(3pg/mL)で刺激した細胞における2.5±2.0倍増加およびCMVペプチドで刺激した細胞における2.8±0.8倍増加をもたらした。
マウス抗PD−1抗体BAP049はまた少なくとも一定数(n)の細胞分裂(例えば、n=2、4、6)を経たCD8+細胞のパーセンテージにより示されるように、CMVペプチドで活性化したCD8+ T細胞の増殖を増加させることも判明した。
結合親和性および特異性
ヒトPD−1タンパク質上の代表的ヒト化抗PD−1抗体の結合を、Biacore法を使用して測定した。結果は、Ka=2.78×105M−1s−1;Kd=2.13×10−4s−1;KD=0.0827±0.005505nMであった。
ヒトPD−1発現300.19細胞上の同じヒト化抗PD−1抗体の結合を、FACS分析を使用して測定した。結果は、ヒトIgG4アイソタイプ対照と比較して、抗PD−1抗体(ヒトIgG4)が高親和性でヒトPD−1に結合することを示す。
代表的ヒト化抗PD−1抗体は、カニクイザルPD−1タンパク質およびカニクイザルPD−1発現300.19細胞に高親和性を示すことが判明した。Biacore法で測定して、抗PD−1抗体は、カニクイザルPD−1に0.093±0.015nMのKDで結合する。カニクイザルPD−1への結合親和性は、そのヒトPD−1への結合親和性と同等である。
さらなる結合分析は、代表的ヒト化抗PD−1抗体がマウスPD−1と交差反応性ではないまたは親細胞株と交差反応性であることを示す。
代表的ヒト化抗PD−1抗体が、PD−1と、その既知リガンドの両者、PD−L1およびPD−L2の相互作用を遮断する能力を試験した。結果は、抗PD−1抗体が、ヒトIgG4アイソタイプ対照および無抗体対照と比較して、ヒトPD−1発現300.19細胞上のPD−L1およびPD−L2の結合を遮断することを示す。抗PD−1抗体は、300.19細胞上のPD−L1結合を0.94±0.15nMのIC50で遮断した。同抗体は、300.19細胞上のPD−L2結合を1.3±0.25nMのIC50で遮断した。
代表的ヒト化抗PD−1抗体が、IL−2のブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)刺激発現を増強する能力を、ヒト全血エクスビボアッセイで試験した。希釈ヒト全血を、抗PD−1抗体と、SEBの存在下または非存在下、37℃で48時間インキュベートし、その後IL−2測定した。結果は、抗PD−1抗体が、SEB刺激IL−2発現を、ヒトIgG4アイソタイプ対照と比較して、2.28±0.32倍増加させたことを示す(25μg/ml SEB;n=5ドナー)。
数タイプの癌の各々に関して、複数患者からのサンプルをPD−L1/CD8/IFN−γ状態について試験した。各サンプルを、PD−L1/CD8/IFN−γについて三種陰性、これらのマーカーについて1もしくは2の陽性またはこれらのマーカーの三種陽性として分類した。図11は、本実験において、患者の集団内で、肺癌(扁平上皮)、肺癌(腺癌)、頭頸部癌、子宮頸癌(扁平上皮)、胃癌、甲状腺癌、黒色腫および鼻咽頭癌のタイプはしばしばPD−L1/CD8/IFN−γについて三種陽性であることを示す。これらの癌のタイプを有する患者は、ここに記載する抗PD−1抗体および組み合わせ療法での治療の良好な候補である。処置成功の可能性は、どの患者がPD−L1/CD8/IFN−γに対して三種陽性であるかを決定し、該三種陽性患者をここに記載する抗PD−1抗体および組み合わせ療法で処置することによりさらに押し上げ得る。
PD−1/PD−L1に基づく療法の癌適応症の広い試験を可能とするために、我々は、肺および肝臓腫瘍の両者を含むヒト癌におけるPD−L1発現を、タンパク質およびmRNAの両レベルで評価した。
PD−L1タンパク質発現を、免疫組織化学(IHC)により、一連のホルマリン固定パラフィン包埋非小細胞肺(NSCLC)腺癌(ACA)、NSCLC扁平上皮細胞癌(SCC)および肝細胞癌(HCC)腫瘍において評価した。PD−L1発現を、染色強度および陽性腫瘍細胞の割合に基づく、手動組織スコア(Hスコア)方法により、半定量的に採点した。我々のIHC分析において、PD−L1陽性(PD−L1+)を、Hスコア≧20として定義した。並行して、PD−L1 mRNA発現データを、これらの同じ適応症(503 NSCLC ACA、489 NSCLC SCCおよび191 HCC)についてThe Cancer Genome Atlas(TCGA)から試験した。
本実施例は、PD−L1(CD274)調節に対する選択した治療剤(例えば、cMET阻害剤、MEK阻害剤、bRAF阻害剤およびALK阻害剤)の効果を評価する。化合物A17は、US特許番号8,420,645号に開示のように製造できる。次の化合物:化合物A18(リン酸ルキソリチニブ)、化合物A23(セリチニブ)、化合物A34(ビニメチニブ)および化合物A29(エンコラフェニブ)は、Novartis AG, Basel, Switzerlandから入手可能である。選択した治療剤を、実時間PCRおよびフローサイトメトリーでPD−L1レベルについて試験した。腫瘍細胞に対する化合物A17、化合物A18、化合物A34、化合物A29および化合物A23によるPD−L1の顕著な阻害が観察された。
PD−L1(CD274)発現を、化合物A17で処置した癌細胞株で試験した。細胞をATCCから得て、ATCCの指示に従いインビトロで培養した。使用した細胞株は、先にCancer Cell Line Encyclopedia Project(http://www.broadinstitute.org/ccle/home)により特徴付けられていた。
6ウェル培養プレートに播種した細胞を、種々の濃度(10nM、100nMおよび1000nM)の化合物A17で、24時間、48時間および72時間処理した。等量の媒体(DMSO)を対照として使用した。細胞をPBSで洗浄し、細胞スクレーパーを使用して採取した。
各反応について、0.5〜1×106細胞を、20μLの抗ヒトモノクローナルPD−L1−PE抗体、クローンM1H1(BD)で、30〜60分、4℃で染色した。細胞を2回洗浄し、データFACSDivaソフトウエアを備えたCanto II(BD Bioscience)を使用して得た。データ分析をFlowJoソフトウエア(Tree Star)を使用して実施した。平均蛍光強度(MFI)を、単一セルのゲーティングにより決定した。非染色細胞をゲーティング対照として使用した。
EBC−1細胞(cMET増幅を伴う非小細胞性肺癌(NSCLC))の化合物A17でのインビトロ処理は、フローサイトメトリーで観察して、PD−L1の表面発現の顕著な下方制御をもたらした(図15)。ここに示す結果は、化合物A17がPD−L1/PD−1阻害剤として機能することを示す。
TaqMan RT PCRアッセイを、細胞株および異種移植腫瘍におけるPD−L1(CD274)の発現レベルを検出するように開発した。mRNAを、凍結細胞ペレットまたは腫瘍フラグメントから、Qiagen RNeasy Mini kitを使用して単離した。単離RNAを−80℃で凍結した。RNA品質を確認し、RNAを、2100 Agilent Bioanalyzerを、Agilent RNA 6000 Nano Kit用プロトコールに従い使用して定量した。cDNAを、High Capacity RNA-to cDNA Kit(Applied Biosystems)を使用して調製した。
実時間PCR反応を、10μlのUniversal PCR master mix(Applied Biosystems)、1μlのヒトPD−L1(CD274)プローブ/プライマーセット(Applied Biosystems)および8μlのcDNAを含む20μl総体積で実施した。各サンプルを3回流した。逆転写反応で25〜50ngのRNAから産生されたcDNAの量を各PCR反応で使用した。PD−L1とGAPDHのmRNAレベルの差により、2の実時間PCR反応を、同量のcDNAを使用する別のチューブで実施した。実時間PCR反応を、C1000 Thermal Cycle(BioRad)で次のサイクルプログラムで流した:10分、95℃でインキュベーション、続く40サイクルの95℃で15秒および60℃で1分。反応完了後、PD−L1平均Ctを、GAPDH対照反応からの各Ct値に対して標準化した。各標準化対数値を、リニア値に変換した。
化合物A17によるPD−L1発現(mRNA)阻害が、Hs.746.T腫瘍(cMET増幅および変異を有する胃癌細胞)異種移植で観察された(図16)。化合物A23によるPD−L1 mRNAの阻害がH3122(ALK転座を有する非小細胞性肺癌(NSCLC))でインビトロで観察された(図17)。化合物A29および化合物A34によるPD−L1 mRNAの下方制御が、それぞれ、LOXIMV1(BRAF変異体黒色腫、図18)およびHEYA8(KRAF変異体卵巣癌、図19)腫瘍を担持する腫瘍異種移植モデルで観察された。化合物A18によるPD−L1 mRNAの下方制御が、UKE−1(JAK2V617F変異を有する骨髄増殖性新生物(MPN)株、図20)を担持する腫瘍異種移植モデルで観察された。
ここに記載する全ての刊行物、特許および受託番号は、個々の文献または特許が具体的にかつ個々に引用により包含すると示されているかのように、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
対象の発明の特異的態様が議論されているが、上記明細書は説明的であり、制限的ではない。本発明の多くの変更が、本明細書および添付する特許請求の範囲の通読により当業者には明らかとなる。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲とそれに付随するその均等物の全範囲および本明細書とそれに付随するこのような変異を考慮して、決定すべきである。
Claims (28)
- ヒトプログラム死1(PD−1)と結合できる単離抗体分子および薬学的に許容される担体、添加物または安定化剤を含む、医薬組成物であって、
抗体分子は、
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号1のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(d)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含み、
医薬組成物は、化学療法剤、標的抗癌治療剤、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫ベース治療、サイトカイン、外科手技、放射線治療、共刺激分子のアクティベーター、阻害分子の阻害剤、ワクチンまたは細胞性免疫療法の1以上から選択される第二の治療剤または方法と組み合わせて使用され
所望により、医薬組成物が:
(a)OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4−1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7−H3またはCD83リガンドの1以上から選択される共刺激分子のアゴニスト;または
(b)PD−L1、PD−L2、CTLA−4、TIM−3、LAG−3、CEACAM−1、CEACAM−5、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4またはTGFRの1以上から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤
と組み合わせて投与される、
医薬組成物。 - ヒトプログラム死1(PD−1)と結合できる単離抗体分子および薬学的に許容される担体、添加物または安定化剤を含む、医薬組成物であって、
抗体分子が、
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号1のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(d)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含み、
医薬組成物が、G02442104(GSK1120212)またはダブラフェニブの一方または両方と組み合わせて使用される、医薬組成物。 - ヒトプログラム死1(PD−1)と結合できる単離抗体分子および薬学的に許容される担体、添加物または安定化剤を含む、医薬組成物であって、
抗体分子が、
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号1のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(d)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含み、
医薬組成物が、
(i)1)タンパク質キナーゼC(PKC)阻害剤;2)ヒートショックタンパク質90(HSP90)阻害剤;3)ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)および/またはラパマイシンの標的(mTOR)の阻害剤;4)シトクロムP450阻害剤(例えば、CYP17阻害剤または17アルファ−ヒドロキシラーゼ/C17−20リアーゼ阻害剤);5)鉄キレート剤;6)アロマターゼ阻害剤;7)p53阻害剤、例えば、p53/Mdm2相互作用の阻害剤;8)アポトーシスインデューサー;9)血管形成阻害剤;10)アルドステロンシンターゼ阻害剤;11)スムーズンド(SMO)受容体阻害剤;12)プロラクチン受容体(PRLR)阻害剤;13)Wntシグナル伝達阻害剤;14)CDK4/6阻害剤;15)線維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)/線維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)阻害剤;16)マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)阻害剤;17)c−KIT、ヒスタミン遊離、Flt3(例えば、FLK2/STK1)またはPKCの1以上の阻害剤;18)VEGFR−2(例えば、FLK−1/KDR)、PDGFRベータ、c−KITまたはRafキナーゼCの1以上の阻害剤;19)ソマトスタチンアゴニストおよび/または成長ホルモン遊離阻害剤;20)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤;21)インシュリン様増殖因子1受容体(IGF−1R)阻害剤;22)P−糖タンパク質1阻害剤;23)血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤;24)BCR−ABLキナーゼ阻害剤;25)FGFR阻害剤;26)CYP11B2の阻害剤;27)HDM2阻害剤、例えば、HDM2−p53相互作用の阻害剤;28)チロシンキナーゼ阻害剤;29)c−MET阻害剤;30)JAK阻害剤;31)DAC阻害剤;32)11β−ヒドロキシラーゼ阻害剤;33)IAP阻害剤;34)PIMキナーゼ阻害剤;35)Porcupine阻害剤;36)BRAF、例えば、BRAF V600Eまたは野生型BRAF阻害剤;37)HER3阻害剤;38)MEK阻害剤;または39)脂質キナーゼ阻害剤の1以上
(ii)表7に記載の化合物A1〜A51の1以上
の(i)または(ii)の一方または両方と組み合わせて使用される、医薬組成物。 - 抗体分子が、ヒト化抗体分子および/または単一特異性抗体分子または二重特異性抗体分子である、請求項1−3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体分子が、配列番号147、151、153、157、160、162、166または169のいずれかのアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%同一のアミノ酸配列または配列番号147、151、153、157、160、162、166または169のいずれかのアミノ酸配列と比較して、アミノ酸置換、挿入または欠失が2を超えないアミノ酸配列を含む少なくとも1、2、3または4のフレームワーク(FW)領域を含む重鎖可変領域;および/または配列番号174、177、181、183、185、187、191、194、196、200、202、205または208のいずれかのアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%同一のアミノ酸配列または174、177、181、183、185、187、191、194、196、200、202、205または208のいずれかのアミノ酸配列と比較して、アミノ酸置換、挿入または欠失が2を超えないアミノ酸配列を含む少なくとも1、2、3または4のフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を有する、請求項1−4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体分子が、配列番号38、50、82または86のアミノ酸配列または配列番号38、50、82または86のいずれかと少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および/または配列番号42、46、54、58、62、66、70、74または78のアミノ酸配列または配列番号42、46、54、58、62、66、70、74または78のいずれかと少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1−5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体分子が、配列番号38、配列番号50、配列番号82または配列番号86から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および/または配列番号42、配列番号46、配列番号54、配列番号58、配列番号62、配列番号66、配列番号70、配列番号74または配列番号78から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1−6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体分子が、配列番号40、配列番号91、配列番号52、配列番号102、配列番号84または配列番号88から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号44、配列番号48、配列番号56、配列番号60、配列番号64、配列番号68、配列番号72、配列番号76または配列番号80から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1−6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体分子が、
(a)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(b)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(c)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号70のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(d)配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号70のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(e)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号46のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(f)配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号46のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(g)配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(h)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(i)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(j)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(k)配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(l)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号74のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(m)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号78のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(n)配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号70のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(o)配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;または
(p)配列番号86のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項1−6のいずれかに記載の医薬組成物。 - 抗体分子が、
(a)配列番号91のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(b)配列番号91のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号56のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(c)配列番号91のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(d)配列番号91のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号72のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(e)配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号72のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(f)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(g)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号48のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(h)配列番号52のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号48のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(i)配列番号52のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号56のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(j)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号56のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(k)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(l)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号64のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(m)配列番号52のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(n)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(o)配列番号52のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号72のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(p)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号72のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(q)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号76のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(r)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(s)配列番号84のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号72のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(t)配列番号84のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖;または
(u)配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、請求項1−9のいずれかに記載の医薬組成物。 - 抗体分子が、モノクローナル抗体、Fab、F(ab’)2、Fvまたは一本鎖Fvフラグメント(scFv)であるか、または、
IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4から選択された重鎖定常領域および/またはカッパまたはラムダの軽鎖定常領域から選択された軽鎖定常領域を含む、
請求項1−10のいずれかに記載の医薬組成物。 - 抗体分子が、
(a)EU番号付けによる228位または配列番号212もしくは214の108位に変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域;
(b)EU番号付けによる228位または配列番号212もしくは214の108位にセリンからプロリン変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域;
(c)EU番号付けによる297位または配列番号216の180位にアスパラギンからアラニン変異を含むヒトIgG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域;
(d)EU番号付けによる265位または配列番号217の148位にアスパラギン酸からアラニン変異およびEU番号付けによる329位または配列番号217の212位にプロリンからアラニン変異を含むヒトIgG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域;または
(e)EU番号付けによる234位または配列番号218の117位にロイシンからアラニン変異およびEU番号付けによる235位または配列番号218の118位にロイシンからアラニン変異を含むヒトIgG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域
を含む、請求項11に記載の医薬組成物。 - 抗体分子が、
(a)ヒトPD−1に0.2nM未満の解離定数(KD)で結合できる;
(b)PD−1の細胞外Ig様ドメインに結合する;
(c)PD−1のPD−L1、PD−L2または両者への結合またはPD−L1、PD−L2または両者を発現する細胞を減少できる;および/または
(d)抗原特異的T細胞応答を増強できる、
請求項1−12のいずれかに記載の医薬組成物。 - 抗体分子が、PD−1に対する第一結合特異性およびTIM−3、LAG−3、CEACAM−1、CEACAM−5、PD−L1またはPD−L2に対する第二結合特異性を有する;および/または抗体分子が、抗体の抗原結合フラグメント、半抗体または半抗体の抗原結合フラグメントを含む、請求項1−13のいずれかに記載の医薬組成物。
- 対象における免疫応答の刺激または癌または感染性疾患の処置に使用するための、請求項1−14のいずれかに記載の医薬組成物。
- 対象における黒色腫の処置に使用するための、請求項1−14のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項15に記載の使用するための医薬組成物であって、
癌は、固形腫瘍、肺癌、黒色腫、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、甲状腺癌、脳腫瘍、子宮癌、鼻咽頭癌、頭頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、内分泌癌、または造血器癌、または癌の転移病変から選択され、
所望により:
(a)肺癌は、非小細胞性肺癌(NSCLC)、肺腺癌、扁平上皮細胞肺癌、または小細胞性肺癌から選択され、所望により、NSCLCはKRAS変異を含み;
(b)黒色腫は、進行型黒色腫、切除不能黒色腫、転移黒色腫、BRAF変異を有する黒色腫、NRAS変異を有する黒色腫、皮膚黒色腫、または眼内黒色腫から選択され;
(c)腎臓癌は、腎細胞癌(RCC)、転移腎細胞癌、または明細胞腎細胞癌(CCRCC)から選択され;
(d)血液癌は、リンパ腫、骨髄腫、または白血病から選択され;
(e)脳腫瘍は、神経膠芽腫であり;
(f)乳癌は、三種陰性乳癌であり;
(g)肝臓癌は、肝細胞癌であり;または
(h)癌は、MSI高(高マイクロサテライト不安定性)癌である、
医薬組成物。 - 請求項15−17のいずれかに記載の使用するための医薬組成物であって、
医薬組成物を以下の1以上と組み合わせて使用する:
(a)LAG−3阻害剤、所望により、LAG−3阻害剤は、例えば、NSCLC、黒色腫、RCC、または血液癌を処置するための、抗LAG−3抗体分子であり;
(b)TIM−3阻害剤、所望により、TIM−3阻害剤は、例えば、黒色腫またはRCCを処置するための、抗TIM−3抗体分子であり;
(c)PD−L1阻害剤、所望により、PD−L1阻害剤は、例えば、甲状腺癌、NSCLC、三種陰性乳癌、子宮癌、またはリンパ腫を処置するための、抗PD−L1抗体分子、またはYW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI−4736、MSB−0010718C、またはMDX−1105から選択され;
(d)GITRのアゴニスト、所望により、GITRのアゴニストは、例えば、NSCLCを処置するための、抗GITR抗体分子または融合タンパク質であり;
(e)インターロイキン、所望により、インターロイキンは、例えば、固形腫瘍を処置するための、IL−15であり;
(f)MEK阻害剤、所望により、MEK阻害剤は、例えば、三種陰性乳癌、NSCLC、または結腸直腸癌を処置するための、ARRY−142886、G02442104(GSK1120212)、RDEA436、RDEA119/BAY 869766、AS703026、G00039805(AZD−6244またはセルメチニブ)、BIX 02188、BIX 02189、CI−1040(PD−184352)、PD0325901、PD98059、U0126、GDC−0973(メタノンまたは[3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル][3−ヒドロキシ−3−(25)−2−ピペリジニル−1−アゼチジニル]−)、G−38963、G02443714(AS703206)またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択され;または
(g)例えば、肝細胞癌を処置するための、FGFR阻害剤、
医薬組成物。 - 請求項15−18のいずれかに記載の使用するための医薬組成物であって、
医薬組成物を以下の1以上と組み合わせて使用する:
(a)肺癌を処置するための化学療法剤、所望により、化学療法剤はプラチナダブレット療法であり;
(b)肺癌を処置するためのインドールアミン−ピロール2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、所望により、IDO阻害剤はINCB24360であり;
(c)肺癌または黒色腫を処置するためのCTLA−4阻害剤、所望により、CTLA−4阻害剤は、抗CTLA−4抗体(例えば、イピリムマブ)またはCTLA−4の可溶性リガンドであり、所望により、医薬組成物を、さらにBRAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブと組み合わせて使用する;
(d)癌ワクチン、例えば、樹状細胞腎臓癌(DC−RCC)ワクチン;
(e)腎臓癌を処置するための、免疫ベース戦略、ターゲティング剤、VEGFチロシンキナーゼ阻害剤、RNAi阻害剤、またはVEGFシグナル伝達の下流メディエーターの阻害剤の1以上、所望により、
(i)免疫ベース戦略は、インターロイキン−2またはインターフェロン−αを含み;
(ii)ターゲティング剤は、VEGF阻害剤、例えば、抗−VEGF抗体であり;
(iii)VEGFチロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブ、ソラフェニブ、アクシチニブまたはパゾパニブから選択され;
(iv)VEGFシグナル伝達の下流メディエーターの阻害剤は、ラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)の阻害剤、例えば、テムシロリムスであり;
(f)黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、造血器癌、または腎細胞癌を処置するための、オキサリプラチン、ロイコボリンまたは5−FUの1、2または全て;または
(g)腎臓癌を処置するための、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アクシチニブ)
と組み合わせて使用する、
医薬組成物。 - 請求項15−19のいずれかに記載の使用するための医薬組成物であって、
対象は、
(a)PD−L1を発現する癌;
(b)PD−L1、CD8、IFN−γの1、2または全てについて陽性である癌;
(c)PD−L1、CD8およびIFN−γについて三種陽性である癌;または
(d)腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)陽性である癌
の1以上を有するまたは有するとして同定される、
医薬組成物。 - 請求項15−20のいずれかに記載の使用するための医薬組成物であって、
医薬組成物は、隔週、1〜30mg/kgの用量で、例えば、1〜5mg/kgの用量でまたは10〜20mg/kgの用量で投与され、所望により、医薬組成物は、週1回ないし2週毎、3週毎または4週毎に1回投与される、
医薬組成物。 - 対象における免疫応答の刺激または癌または感染性疾患の処置用医薬の製造における、請求項1−14のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- 対象における黒色腫の処置用医薬の製造における、請求項1−14のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- 請求項22に記載の使用であって、
癌は、固形腫瘍、肺癌、黒色腫、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、甲状腺癌、脳腫瘍、子宮癌、鼻咽頭癌、頭頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、内分泌癌、または造血器癌、または癌の転移病変から選択され、
所望により:
(a)肺癌は、非小細胞性肺癌(NSCLC)、肺腺癌、扁平上皮細胞肺癌、または小細胞性肺癌から選択され、所望により、NSCLCはKRAS変異を含み;
(b)黒色腫は、進行型黒色腫、切除不能黒色腫、転移黒色腫、BRAF変異を有する黒色腫、NRAS変異を有する黒色腫、皮膚黒色腫、または眼内黒色腫から選択され;
(c)腎臓癌は、腎細胞癌(RCC)、転移腎細胞癌、または明細胞腎細胞癌(CCRCC)から選択され;
(d)血液癌は、リンパ腫、骨髄腫、または白血病から選択され;
(e)脳腫瘍は、神経膠芽腫であり;
(f)乳癌は、三種陰性乳癌であり;
(g)肝臓癌は、肝細胞癌であり;または
(h)癌は、MSI高(高マイクロサテライト不安定性)癌である、
使用。 - 請求項22−24のいずれかに記載の使用であって、
医薬組成物を以下の1以上と組み合わせて使用する:
(a)LAG−3阻害剤、所望により、LAG−3阻害剤は、例えば、NSCLC、黒色腫、RCC、または血液癌を処置するための、抗LAG−3抗体分子であり;
(b)TIM−3阻害剤、所望により、TIM−3阻害剤は、例えば、黒色腫またはRCCを処置するための、抗TIM−3抗体分子であり;
(c)PD−L1阻害剤、所望により、PD−L1阻害剤は、例えば、甲状腺癌、NSCLC、三種陰性乳癌、子宮癌、またはリンパ腫を処置するための、抗PD−L1抗体分子、またはYW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI−4736、MSB−0010718C、またはMDX−1105から選択され;
(d)GITRのアゴニスト、所望により、GITRのアゴニストは、例えば、NSCLCを処置するための、抗GITR抗体分子または融合タンパク質であり;
(e)インターロイキン、所望により、インターロイキンは、例えば、固形腫瘍を処置するための、IL−15であり;
(f)MEK阻害剤、所望により、MEK阻害剤は、例えば、三種陰性乳癌、NSCLC、または結腸直腸癌を処置するための、ARRY−142886、G02442104(GSK1120212)、RDEA436、RDEA119/BAY 869766、AS703026、G00039805(AZD−6244またはセルメチニブ)、BIX 02188、BIX 02189、CI−1040(PD−184352)、PD0325901、PD98059、U0126、GDC−0973(メタノンまたは[3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル][3−ヒドロキシ−3−(25)−2−ピペリジニル−1−アゼチジニル]−)、G−38963、G02443714(AS703206)またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択され;または
(g)例えば、肝細胞癌を処置するための、FGFR阻害剤、
使用。 - 請求項22−25のいずれかに記載の使用であって、
医薬組成物を以下の1以上と組み合わせて使用する:
(a)肺癌を処置するための化学療法剤、所望により、化学療法剤はプラチナダブレット療法であり;
(b)肺癌を処置するためのインドールアミン−ピロール2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、所望により、IDO阻害剤はINCB24360であり;
(c)肺癌または黒色腫を処置するためのCTLA−4阻害剤、所望により、CTLA−4阻害剤は、抗CTLA−4抗体(例えば、イピリムマブ)またはCTLA−4の可溶性リガンドであり、所望により、医薬組成物を、さらにBRAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブと組み合わせて使用する;
(d)癌ワクチン、例えば、樹状細胞腎臓癌(DC−RCC)ワクチン;
(e)腎臓癌を処置するための、免疫ベース戦略、ターゲティング剤、VEGFチロシンキナーゼ阻害剤、RNAi阻害剤、またはVEGFシグナル伝達の下流メディエーターの阻害剤の1以上、所望により、
(i)免疫ベース戦略は、インターロイキン−2またはインターフェロン−αを含み;
(ii)ターゲティング剤は、VEGF阻害剤、例えば、抗−VEGF抗体であり;
(iii)VEGFチロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブ、ソラフェニブ、アクシチニブまたはパゾパニブから選択され;
(iv)VEGFシグナル伝達の下流メディエーターの阻害剤は、ラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)の阻害剤、例えば、テムシロリムスであり;
(f)黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、造血器癌、または腎細胞癌を処置するための、オキサリプラチン、ロイコボリンまたは5−FUの1、2または全て;または
(g)腎臓癌を処置するための、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アクシチニブ)
と組み合わせて使用する、
使用。 - 請求項22−26のいずれかに記載の使用であって、
対象は、
(a)PD−L1を発現する癌;
(b)PD−L1、CD8、IFN−γの1、2または全てについて陽性である癌;
(c)PD−L1、CD8およびIFN−γについて三種陽性である癌;または
(d)腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)陽性である癌
の1以上を有するまたは有するとして同定される、
使用。 - 請求項22−27のいずれかに記載の使用であって、
医薬組成物は、隔週、1〜30mg/kgの用量で、例えば、1〜5mg/kgの用量でまたは10〜20mg/kgの用量で投与され、所望により、医薬組成物は、週1回ないし2週毎、3週毎または4週毎に1回投与される、
使用。
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