KR20200010500A

KR20200010500A - 항-lag-3 항체, pd-1 경로 억제제, 및 면역요법제의 조합을 포함하는 조성물

Info

Publication number: KR20200010500A
Application number: KR1020197038188A
Authority: KR
Inventors: 앨런 제이. 코먼; 닐스 론버그; 마크 제이. 셀비; 제프리 잭슨
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2017-05-30
Filing date: 2018-05-30
Publication date: 2020-01-30
Also published as: WO2018222711A2; JP2020522495A; US20230111786A1; BR112019018759A2; EP4245375A2; MX2019012038A; CN110691795A; IL269090A; JP2023126946A; US20210340250A1; EP4245375A3; CA3060989A1; EP3630842A2; AU2018277559A1

Abstract

항-LAG-3 항체, 항-PD-1 항체, 및 면역요법제의 조합을 사용하는 악성 종양 (예를 들어, 진행성 고형 종양)의 임상 치료를 위한 방법이 제공된다.

Description

항-LAG-3 항체, PD-1 경로 억제제, 및 면역요법제의 조합을 포함하는 조성물

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2017년 5월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/512,618 및 2017년 6월 1일에 출원된 62/513,812를 우선권 주장하며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 개시내용은 항-LAG-3 항체, PD-1 경로 억제제, 및 면역요법제의 조합을 포함하는 제약 조성물로 악성 종양 (예를 들어, 진행성 고형 종양)을 치료하는 방법을 제공한다.

인간 암은 수많은 유전적 및 후성적 변경을 보유하여, 면역계에 의해 잠재적으로 인식가능한 신생항원을 생성시킨다 (Sjoblom et al., Science 314(5797):268-274 (2006)). T 및 B 림프구로 구성된 적응 면역계는 다양한 종양 항원에 반응하는 광범위한 능력 및 정교한 특이성과 함께, 강력한 항암 잠재력을 갖는다. 추가로, 면역계는 상당한 가소성 및 기억 성분을 나타낸다. 모든 이들 적응 면역계 속성의 성공적인 활용은 면역요법을 모든 암 치료 양식 중에서 특별한 것으로 만들 것이다.

최근까지, 암 면역요법은 활성화된 이펙터 세포의 입양-전달, 관련 항원에 대한 면역화, 또는 비-특이적 면역-자극제, 예컨대 시토카인의 제공에 의해 항종양 면역 반응을 증진시키는 접근법에 상당한 노력을 집중하였다. 그러나, 지난 십년간, 특이적 면역 체크포인트 경로 억제제를 개발하기 위한 집중적 노력은, 진행성 흑색종을 갖는 환자의 치료를 위해 CTLA-4에 결합하고 이를 억제하는 항체 (항체)인 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®)의 개발 (Hodi et al., N Engl J Med 363:711-723 (2010)) 및 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하고 억제 PD-1/PD-1 리간드 경로를 차단하는 항체, 예컨대 니볼루맙 및 펨브롤리주맙 (이전에 람브롤리주맙; USAN Council Statement, (2013))의 개발 (Topalian et al., N Engl J Med 366:2443-54 (2012a); Topalian et al., Curr Opin Immunol 24:207-12 (2012b); Topalian et al., J Clin Oncol 32(10):1020-30 (2014); Hamid et al., N Engl J Med 369:134-144 (2013); Hamid and Carvajal, Expert Opin Biol Ther 13(6):847-61 (2013); 및 McDermott and Atkins, Cancer Med 2(5):662-73 (2013))을 포함한, 암을 치료하기 위한 새로운 면역요법 접근법을 제공하기 시작하였다.

그러나, 종양 발생 및 종양 재발 환경에서 관찰된 면역 관용은 오로지 LAG-3으로부터가 아니라 다양한 T 세포 음성 조절 수용체의 공동-발현에 의해 매개되는 것으로 보인다. 만성 바이러스 감염 모델 (Blackburn et al., Nat. Immunol 10:29-37 (2009), Grosso et al., J. Clin. Invest. 117:3383-3392 (2007), 및 Lyford-Pike et al., Cancer Res. 73(6):1733-41 (2013)), 녹-아웃 마우스 (Woo et al., Cancer Res. 72:917-927 (2012); Okazaki et al., J. Exp Med. 208:395-407 (2011), 및 Bettini et al., J. Immunol. 187:3493-3498 (2011)), 종양 재발 모델 (Goding et al., J. Immunol. 190(9):4899-4909 (2013)) 및, 보다 제한된 정도로, 인간 암 환자 (Matsuzaki et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 107:7875-7880 (2010), 및 Gandhi M K, et al., Blood. 108:2280-2289 (2006))로부터의 데이터는 항원에 연속적으로 노출된 T 세포가 "소진"으로 지칭되는 과정을 통해 점진적으로 불활성화되는 모델을 지지한다. 소진된 T 세포는, 세포의 증식, 시토카인 생산, 및 표적 세포 사멸 능력을 제한하고/거나 Treg 활성을 증가시키는 작용을 하는 T 세포 음성 조절 수용체, 우세하게는 CTLA-4, PD-1 및 LAG-3의 발현을 특징으로 한다. 따라서, 항-PD-1 항체 및 항-LAG-3 항체를 포함하는 조합 요법은 특정 유형의 암에서 유망한 결과를 가졌다 (미국 공개 번호 2016/0222116 A1).

림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3; CD223)은 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포 및 하위세트의 NK 및 수지상 세포의 세포 표면 상에서 발현되는 제I형 막횡단 단백질이다 (Triebel et al., J. Exp. Med. 171:1393-1405 (1990); Workman et al., J. Immunol. 182(4):1885-91 (2009)). LAG-3은 T 헬퍼 세포 활성화를 위한 보조-수용체인 CD4와 밀접하게 관련된다. 두 분자는 4개의 세포외 Ig-유사 도메인을 갖고, 그의 기능적 활성을 위해 그의 리간드인 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II에 대한 결합을 필요로 한다. CD4와 대조적으로, LAG-3은 단지 활성화된 T 세포의 세포 표면 상에서만 발현되고, 세포 표면으로부터의 그의 절단은 LAG-3 신호전달을 종결시킨다. LAG-3은 또한 가용성 단백질로서 발견될 수 있지만 그것은 MHC 부류 II에 결합하지 않으며 그의 기능은 알려져 있지 않다.

LAG-3은 조절 T 세포 (Treg) 활성을 촉진시키고 T 세포 활성화 및 증식을 음성 조절하는 데 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다 (Workman et al., J. Immunol. 174:688-695 (2005)). 천연 및 유도 Treg 둘 다는 그의 최대 억제 기능을 위해 요구되는 증가된 LAG-3을 발현한다 (Camisaschi et al., J. Immunol. 184:6545-6551 (2010) 및 Huang et al., Immunity. 21:503-513 (2004)). 게다가, CD4+ 이펙터 T 세포 상에서의 LAG-3의 이소성 발현은 그의 증식 능력을 감소시키고, 그에게 제3자 T 세포에 대한 조절 잠재력을 부여하였다 (Huang et al., Immunity. 21:503-513 (2004)). 최근 연구는 또한 소진된 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV)-특이적 CD8+ T 세포 상에서의 높은 LAG-3 발현이 그의 미반응성 상태의 원인이 되고, CD8+ T 세포 항종양 반응을 제한한다는 것을 밝혀냈다 (Blackburn et al., Nat. Immunol. 10:29-37 (2009) 및 Grosso et al., J. Clin. Invest. 117:3383-3392 (2007)). 실제로, LAG-3은 2개의 뮤린 모델에서 CD8+ T 세포에 대한 직접적인 효과를 통해 자기 및 종양 항원에 대한 관용을 유지하였다 (Grosso et al., J. Clin. Invest. 117:3383-3392 (2007)).

프로그램화된 세포 사멸 1 (PD-1)은 T 세포 활성화 및 관용의 조절에 있어서 결정적인 역할을 하는 세포 표면 신호전달 수용체이다 (Keir et al., Annu Rev Immunol 26:677-704 (2008)). 이는 제I형 막횡단 단백질이고, BTLA, CTLA-4, ICOS 및 CD28과 함께 T 세포 공동-자극 수용체의 CD28 패밀리를 구성한다. PD-1은 활성화된 T 세포, B 세포 및 골수 세포에서 주로 발현된다 (Dong et al., Nat Med. 5:1365-1369 (1999)). 이는 자연 킬러 (NK) 세포 상에서도 또한 발현된다 (Terme et al., Cancer Res 71:5393-5399 (2011)). PD-1이 그의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2에 결합하여 근위 세포내 면역 수용체 티로신 억제 도메인 내의 티로신 잔기의 인산화를 발생시키고, 이어서 포스파타제 SHP-2가 동원되어, 결국 T 세포 활성화의 하향-조절을 발생시킨다. PD-1의 하나의 중요한 역할은 감염에 대한 염증 반응시에 말초 조직 내의 T 세포의 활성을 제한하고, 따라서 자가면역의 발생을 제한하는 것이다 (Pardoll Nat Rev Cancer 12:252-264 (2012)). 이 음성 조절 역할의 증거는 PD-1-결핍 마우스에서 심근병증과 함께 관절염 및 신염을 포함한 루푸스-유사 자가면역 질환이 발생한다는 발견으로부터 나온다 (Nishimura H, et al., Immunity, 1999; 11:141-151; 및 Nishimura H, et al., Science, 2001; 291:319-322). 종양 환경에서, 그 결과는 종양 미세환경 내에서의 면역 내성의 발생이다. PD-1은 종양-침윤 림프구 상에서 고도로 발현되고, 그의 리간드는 많은 상이한 종양의 세포 표면 상에서 상향-조절된다 (Dong H, et al., Nat Med 2002; 8:793-800). 다중 뮤린 암 모델은 PD-1에 대한 리간드의 결합이 면역 회피를 발생시킨다는 것을 입증하였다. 또한, 이러한 상호작용의 차단은 항종양 활성을 발생시킨다 (Topalian S L, et al. NEJM 2012; 366(26):2443-2454; Hamid O, et al., NEJM 2013; 369:134-144). 더욱이, PD-1/PD-L1 상호작용의 억제는 전임상 모델에서 강력한 항종양 활성을 매개하는 것으로 밝혀졌다 (미국 특허 번호 8,008,449 및 7,943,743).

특정 악성 종양 (예를 들어, 전이성 또는 불응성 고형 종양)을 갖는 환자는 매우 불량한 예후를 갖는다 (Rosenberg S A, et al., Cancer immunotherapy in Cancer: Principles & Practice of Oncology (Eds DeVita V T, Lawrence T S and Rosenberg S A) 2011; 332-344 (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia Pa.)). 다중모드 요법에서의 진전에도 불구하고, 이 환자 집단에서의 전체 생존의 증가가 제한되었다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 종양 (예를 들어, 진행성 불응성 고형 종양)을 갖는 대상체를 치료하는 개선된 방법 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 항-LAG-3 항체, 및 면역요법제의 조합을 포함하는 조성물)을 제공하는 것이다.

본 개시내용은 악성 종양을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 (a) LAG-3 억제제, (b) PD-1 경로 억제제; 및 (c) 면역요법제를 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 악성 종양을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 이중특이적 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 여기서 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 (a) 서열식별번호(SEQ ID NO): 7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 11에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 12에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 3 및 5에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS 986016, MK-4280 (28G-10), REGN3767, GSK2831781, IMP731 (H5L7BW), BAP050, IMP-701 (LAG-5250), IMP321, TSR-033, LAG525, BI 754111 또는 FS-118이다.

특정 실시양태에서, LAG-3 억제제는 가용성 LAG-3 폴리펩티드이다. 한 실시양태에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 융합 폴리펩티드이다. 또 다른 실시양태에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 LAG-3 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 세포외 도메인의 리간드 결합 단편은 서열식별번호: 44에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 Fc 도메인을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 (키트루다(KEYTRUDA); MK-3475), 피딜리주맙 (CT-011), 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO); BMS-936558), PDR001, MEDI0680 (AMP-514), TSR-042, REGN2810, JS001, AMP-224 (GSK-2661380), PF-06801591, BGB-A317, BI 754091 또는 SHR-1210이다.

한 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (테센트릭(TECENTRIQ); RG7446; MPDL3280A; RO5541267), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559, 아벨루맙 (바벤시오(bavencio), LY3300054, CX-072 (프로클레임(Proclaim)-CX-072), FAZ053, KN035 또는 MDX-1105이다.

한 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 소분자 약물이다. 특정 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 CA-170이다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 세포 기반 요법이다. 한 실시양태에서, 세포 기반 요법은 MiHA-부하된 PD-L1/L2-침묵화된 수지상 세포 백신이다. 다른 실시양태에서, 세포 기반 요법은 항-프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 항체 발현 만능 킬러 T 림프구, 자가 PD-1-표적화된 키메라 스위치 수용체-변형된 T 림프구, 또는 PD-1 녹아웃 자가 T 림프구이다.

한 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 항-PD-L2 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-L2 항체는 rHIgM12B7이다.

한 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 가용성 PD-1 폴리펩티드이다. 특정 실시양태에서, 가용성 PD-1 폴리펩티드는 융합 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 가용성 PD-1 폴리펩티드는 PD-1 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함한다. 다른 실시양태에서, 가용성 PD-1 폴리펩티드는 PD-1 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, PD-1 세포외 도메인의 리간드 결합 단편은 서열식별번호: 29에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 가용성 PD-1 폴리펩티드는 Fc 도메인을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 면역요법제는 CTLA-4 활성의 조정제, CD28 활성의 조정제, CD80 활성의 조정제, CD86 활성의 조정제, 4-1BB 활성의 조정제, OX40 활성의 조정제, KIR 활성의 조정제, Tim-3 활성의 조정제, CD27 활성의 조정제, CD40 활성의 조정제, GITR 활성의 조정제, TIGIT 활성의 조정제, CD20 활성의 조정제, CD96 활성의 조정제, IDO1 활성의 조정제, STING 활성의 조정제, GARP 활성의 조정제, A2aR 활성의 조정제, CEACAM1 활성의 조정제, CEA 활성의 조정제, CD47 활성의 조정제, PVRIG 활성의 조정제, TDO 활성의 조정제, VISTA 활성의 조정제, 시토카인, 케모카인, 인터페론, 인터류킨, 림포카인, 종양 괴사 인자 (TNF) 패밀리의 구성원, 또는 면역자극 올리고뉴클레오티드이다.

한 실시양태에서, 면역요법제는 면역 체크포인트 억제제이다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 길항제, CD80 길항제, CD86 길항제, Tim-3 길항제, TIGIT 길항제, CD20 길항제, CD96 길항제, IDO1 길항제, STING 길항제, GARP 길항제, CD40 길항제, A2aR 길항제, CEACAM1 (CD66a) 길항제, CEA 길항제, CD47 길항제, PVRIG 길항제, TDO 길항제, VISTA 길항제 또는 KIR 길항제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 길항제이다. 특정 실시양태에서, CTLA-4 길항제는 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 (예르보이), 트레멜리무맙 (티실리무맙; CP-675,206), AGEN-1884 또는 ATOR-1015이다.

한 실시양태에서, CTLA-4 길항제는 가용성 CTLA-4 폴리펩티드이다. 한 실시양태에서, 가용성 CTLA-4 폴리펩티드는 아바타셉트 (오렌시아(Orencia)), 벨라타셉트 (뉴로직스(Nulojix)), RG2077 또는 RG-1046이다. 또 다른 실시양태에서, CTLA-4 길항제는 세포 기반 요법이다. 일부 실시양태에서, CTLA-4 길항제는 항-CTLA4 mAb RNA/GITRL RNA-형질감염된 자가 수지상 세포 백신 또는 항-CTLA-4 mAb RNA-형질감염된 자가 수지상 세포 백신이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 KIR 길항제이다. 특정 실시양태에서, KIR 길항제는 항-KIR 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-KIR 항체는 리릴루맙 (1-7F9, BMS-986015, IPH 2101) 또는 IPH4102이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 TIGIT 길항제이다. 한 실시양태에서, TIGIT 길항제는 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 BMS-986207, AB 154, COM902 (CGEN-15137) 또는 OMP-313M32이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 Tim-3 길항제이다. 특정 실시양태에서, Tim-3 길항제는 항-Tim-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-Tim-3 항체는 TSR-022 또는 LY3321367이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 IDO1 길항제이다. 또 다른 실시양태에서, IDO1 길항제는 인독시모드 (NLG8189; 1-메틸-_D-TRP), 에파카도스타트 (INCB-024360, INCB-24360), KHK2455, PF-06840003, 나복시모드 (RG6078, GDC-0919, NLG919), BMS-986205 (F001287) 또는 피롤리딘-2,5-디온 유도체이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 STING 길항제이다. 특정 실시양태에서, STING 길항제는 2' 또는 3'-모노-플루오로 치환된 시클릭-디-뉴클레오티드; 2'3'-디-플루오로 치환된 혼합된 연결 2',5' - 3',5' 시클릭-디-뉴클레오티드; 2'-플루오로 치환된, 비스-3',5' 시클릭-디-뉴클레오티드; 2',2"-디F-Rp,Rp,비스-3',5' 시클릭-디-뉴클레오티드; 또는 플루오린화된 시클릭-디-뉴클레오티드이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CD20 길항제이다. 일부 실시양태에서, CD20 길항제는 항-CD20 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 한 실시양태에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙 (리툭산(RITUXAN); IDEC-102; IDEC-C2B8), ABP 798, 오파투무맙 또는 오비누투주맙이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CD80 길항제이다. 특정 실시양태에서, CD80 길항제는 항-CD80 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 한 실시양태에서, 항-CD80 항체는 갈릭시맙 또는 AV 1142742이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 GARP 길항제이다. 일부 실시양태에서, GARP 길항제는 항-GARP 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 항-GARP 항체는 ARGX-115이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CD40 길항제이다. 특정 실시양태에서, CD40 길항제는 항-CD40 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 BMS3h-56, 루카투무맙 (HCD122 및 CHIR-12.12), CHIR-5.9 또는 다세투주맙 (huS2C6, PRO 64553, RG 3636, SGN 14, SGN-40)이다. 또 다른 실시양태에서, CD40 길항제는 가용성 CD40 리간드 (CD40-L)이다. 한 실시양태에서, 가용성 CD40 리간드는 융합 폴리펩티드이다. 한 실시양태에서, 가용성 CD40 리간드는 CD40-L/FC2 또는 단량체 CD40-L이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 A2aR 길항제이다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 소분자이다. 특정 실시양태에서, A2aR 길항제는 CPI-444, PBF-509, 이스트라데필린 (KW-6002), 프렐라데난트 (SCH420814), 토자데난트 (SYN115), 비파데난트 (BIIB014), HTL-1071, ST1535, SCH412348, SCH442416, SCH58261, ZM241385 또는 AZD4635이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CEACAM1 길항제이다. 일부 실시양태에서, CEACAM1 길항제는 항-CEACAM1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 한 실시양태에서, 항-CEACAM1 항체는 CM-24 (MK-6018)이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CEA 길항제이다. 한 실시양태에서, CEA 길항제는 항-CEA 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 항-CEA 항체는 세르구투주맙 아무날류킨 (RG7813, RO-6895882) 또는 RG7802 (RO6958688)이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CD47 길항제이다. 일부 실시양태에서, CD47 길항제는 항-CD47 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 항-CD47 항체는 HuF9-G4, CC-90002, TTI-621, ALX148, NI-1701, NI-1801, SRF231 또는 Effi-DEM이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PVRIG 길항제이다. 특정 실시양태에서, PVRIG 길항제는 항-PVRIG 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 한 실시양태에서, 항-PVRIG 항체는 COM701 (CGEN-15029)이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 TDO 길항제이다. 한 실시양태에서, TDO 길항제는 4-(인돌-3-일)-피라졸 유도체, 3-인돌 치환된 유도체 또는 3-(인돌-3-일)-피리딘 유도체이다. 또 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이중 IDO 및 TDO 길항제이다. 한 실시양태에서, 이중 IDO 및 TDO 길항제는 소분자이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 VISTA 길항제이다. 일부 실시양태에서, VISTA 길항제는 CA-170 또는 JNJ-61610588이다.

한 실시양태에서, 면역요법제는 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제는 CD28 효능제, 4-1BB 효능제, OX40 효능제, CD27 효능제, CD80 효능제, CD86 효능제, CD40 효능제, ICOS 효능제, CD70 효능제 또는 GITR 효능제이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제는 OX40 효능제이다. 특정 실시양태에서, OX40 효능제는 항-OX40 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-OX40 항체는 타볼릭시주맙 (MEDI-0562), 포갈리주맙 (MOXR0916, RG7888), GSK3174998, ATOR-1015, MEDI-6383, MEDI-6469, BMS 986178, PF-04518600 또는 RG7888 (MOXR0916)이다. 또 다른 실시양태에서, OX40 효능제는 세포 기반 요법이다. 특정 실시양태에서, OX40 효능제는 GINAKIT 세포 (iC9-GD2-CD28-OX40-발현 T 림프구)이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제는 CD40 효능제이다. 일부 실시양태에서, CD40 효능제는 항-CD40 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 한 실시양태에서, 항-CD40 항체는 ADC-1013 (JNJ-64457107), RG7876 (RO-7009789), HuCD40-M2, APX005M (EPI-0050) 또는 Chi Lob 7/4이다. 또 다른 실시양태에서, CD40 효능제는 가용성 CD40 리간드 (CD40-L)이다. 한 실시양태에서, 가용성 CD40 리간드는 융합 폴리펩티드이다. 특정 실시양태에서, 가용성 CD40 리간드는 삼량체 CD40-L (아브렌드(AVREND)®)이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제는 GITR 효능제이다. 특정 실시양태에서, GITR 효능제는 항-GITR 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 한 실시양태에서, 항-GITR 항체는 BMS-986156, TRX518, GWN323, INCAGN01876 또는 MEDI1873이다. 한 실시양태에서, GITR 효능제는 가용성 GITR 리간드 (GITRL)이다. 일부 실시양태에서, 가용성 GITR 리간드는 융합 폴리펩티드이다. 또 다른 실시양태에서, GITR 효능제는 세포 기반 요법이다. 한 실시양태에서, 세포 기반 요법은 항-CTLA4 mAb RNA/GITRL RNA-형질감염된 자가 수지상 세포 백신 또는 GITRL RNA-형질감염된 자가 수지상 세포 백신이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제는 4-1BB 효능제이다. 일부 실시양태에서, 4-1BB 효능제는 항-4-1BB 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 한 실시양태에서, 항-4-1BB 항체는 우렐루맙 또는 PF-05082566이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제는 CD80 효능제 또는 CD86 효능제이다. 일부 실시양태에서, CD80 효능제 또는 CD86 효능제는 가용성 CD80 또는 CD86 리간드 (CTLA-4)이다. 특정 실시양태에서, 가용성 CD80 또는 CD86 리간드는 융합 폴리펩티드이다. 한 실시양태에서, CD80 또는 CD86 리간드는 CTLA4-Ig (CTLA4-IgG4m, RG2077 또는 RG1046) 또는 아바타셉트 (오렌시아, BMS-188667)이다. 다른 실시양태에서, CD80 효능제 또는 CD86 효능제는 세포 기반 요법이다. 한 실시양태에서, 세포 기반 요법은 MGN1601 (동종 신세포 암종 백신)이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제는 CD28 효능제이다. 일부 실시양태에서, CD28 효능제는 항-CD28 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 항-CD28 항체는 TGN1412이다.

한 실시양태에서, CD28 효능제는 세포 기반 요법이다. 특정 실시양태에서, 세포 기반 요법은 JCAR015 (항-CD19-CD28-제타 변형된 CAR CD3+ T 림프구); CD28CAR/CD137CAR-발현 T 림프구; 동종 CD4+ 기억 Th1-유사 T 세포/마이크로입자-결합된 항-CD3/항-CD28; 항-CD19/CD28/CD3제타 CAR 감마레트로바이러스 벡터-형질도입된 자가 T 림프구 KTE-C19; 항-CEA IgCD28TCR-형질도입된 자가 T 림프구; 항-EGFRvIII CAR-형질도입된 동종 T 림프구; 자가 CD123CAR-CD28-CD3제타-EGFRt-발현 T 림프구; 자가 CD171-특이적 CAR-CD28 제타-4-1-BB-EGFRt-발현 T 림프구; 자가 CD19CAR-CD28-CD3제타-EGFRt-발현 Tcm-풍부화된 T 세포; 자가 PD-1-표적화된 키메라 스위치 수용체-변형된 T 림프구 (CD28과의 키메라); CD19CAR-CD28-CD3제타-EGFRt-발현 Tcm-풍부화된 T 림프구; CD19CAR-CD28-CD3제타-EGFRt-발현 Tn/mem-풍부화된 T 림프구; CD19CAR-CD28제타-4-1BB-발현 동종 T 림프구; CD19CAR-CD3제타-4-1BB-CD28-발현 자가 T 림프구; CD28CAR/CD137CAR-발현 T 림프구; CD3/CD28 공동자극된 백신-프라이밍된 자가 T 림프구; 또는 iC9-GD2-CD28-OX40-발현 T 림프구이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제는 CD27 효능제이다. 특정 실시양태에서, CD27 효능제는 항-CD27 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 한 실시양태에서, 항-CD27 항체는 바를리루맙 (CDX-1127)이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제는 CD70 효능제이다. 일부 실시양태에서, CD70 효능제는 항-CD70 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 한 실시양태에서, 항-CD70 항체는 ARGX-110이다.

한 실시양태에서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제는 ICOS 효능제이다. 특정 실시양태에서, ICOS 효능제는 항-ICOS 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-ICOS 항체는 BMS986226, MEDI-570, GSK3359609 또는 JTX-2011이다. 다른 실시양태에서, ICOS 효능제는 가용성 ICOS 리간드이다. 일부 실시양태에서, 가용성 ICOS 리간드는 융합 폴리펩티드이다. 한 실시양태에서, 가용성 ICOS 리간드는 AMG 750이다.

한 실시양태에서, 면역요법제는 항-CD73 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 MEDI9447이다.

한 실시양태에서, 면역요법제는 TLR9 효능제이다. 한 실시양태에서, TLR9 효능제는 아가톨리모드 소듐이다.

한 실시양태에서, 면역요법제는 시토카인이다. 특정 실시양태에서, 시토카인은 케모카인, 인터페론, 인터류킨, 림포카인, 또는 종양 괴사 인자 패밀리의 구성원이다. 일부 실시양태에서, 시토카인은 IL-2, IL-15 또는 인터페론-감마이다.

한 실시양태에서, 면역요법제는 TGF-β 길항제이다. 일부 실시양태에서, TGF-β 길항제는 프레솔리무맙 (GC-1008); NIS793; IMC-TR1 (LY3022859); ISTH0036; 트라베데르센 (AP 12009); 재조합 형질전환 성장 인자-베타-2; 자가 HPV-16/18 E6/E7-특이적 TGF-베타-저항성 T 림프구; 또는 TGF-베타-저항성 LMP-특이적 세포독성 T-림프구이다.

한 실시양태에서, 면역요법제는 iNOS 길항제이다. 일부 실시양태에서, iNOS 길항제는 N-아세틸-시스테인 (NAC), 아미노구아니딘, L-니트로아르기닌 메틸 에스테르, 또는 S,S-1,4-페닐렌-비스(1,2-에탄디일)비스-이소티오우레아)이다.

한 실시양태에서, 면역요법제는 SHP-1 길항제이다.

한 실시양태에서, 면역요법제는 CSF1R (콜로니 자극 인자 1 수용체) 길항제이다. 특정 실시양태에서, CSF1R 길항제는 항-CSF1R 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 에막투주맙이다.

한 실시양태에서, 면역요법제는 TNF 패밀리 구성원의 효능제이다. 일부 실시양태에서, TNF 패밀리 구성원의 효능제는 ATOR 1016, ABBV-621 또는 아달리무맙이다.

한 실시양태에서, 면역요법제는 알데스류킨, 토실리주맙 또는 MEDI5083이다.

한 실시양태에서, 면역요법제는 CD160 (NK1) 효능제이다. 특정 실시양태에서, CD160 (NK1) 효능제는 항-CD160 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 한 실시양태에서, 항-CD160 항체는 BY55이다.

한 실시양태에서, LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 면역요법제는 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 면역요법제는 함께 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 면역요법제는 개별적으로 제제화된다.

한 실시양태에서, 악성 종양은 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 구강암, 두경부암, 유방암, 폐암 - 소세포 및 비소세포 폐암 포함, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 신암, 자궁암, 난소암, 결장직장암, 결장암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 암, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 혈액 악성종양, 예컨대 예를 들어 다발성 골수종, B-세포 림프종, 호지킨 림프종/원발성 종격 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 급성 골수성 림프종, 만성 골수 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 여포성 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 균상 식육종, 역형성 대세포 림프종, T-세포 림프종 및 전구체 T-림프모구성 림프종, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 악성 종양은 비소세포 폐암 (NSCLC), 바이러스-관련 암 관련 종양, 또는 위 선암종이다. 일부 실시양태에서, 악성 종양은 흑색종, 위암, 위식도 접합부 암, 비소세포 폐암, 방광암, 두경부 편평 세포 암종 또는 신세포암이다. 한 실시양태에서, 여기서 종양은 폐암, 흑색종, 두경부 편평 세포 암종, 신암, 위암 또는 간세포성 암종이다.

한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 면역요법제는 1차 치료로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 면역요법제는 2차 치료로서 투여된다. 특정 실시양태에서, 악성 종양은 1차 치료에 불응성이다.

한 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 악성 종양을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법은 적어도 1종의 추가의 치료제의 투여를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 치료제는 화학요법제이다.

본 개시내용의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 실시예로부터 명백할 것이며, 이는 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

I. 용어

본원에 사용된 "환자"는 암 (예를 들어, 흑색종)을 앓고 있는 임의의 환자를 포함한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.

본원에 사용된 용어 "투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 대상체에게 치료제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 항-LAG-3 항체, 및 추가의 면역요법제의 조합)를 포함하는 조성물을 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 다른 비-비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로를 포함한다. 또한, 투여는 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.

본원에 사용된 "유효 치료"는 유익한 효과, 예를 들어 질환 또는 장애의 적어도 1종의 증상의 호전을 일으키는 치료를 지칭한다. 유익한 효과는 기준선을 넘어서는 개선, 즉 방법에 따른 요법의 개시 전에 이루어진 측정 또는 관찰을 넘어서는 개선의 형태를 취할 수 있다. 유익한 효과는 또한 고형 종양의 마커의 유해한 진행을 정지시키거나, 늦추거나, 지연시키거나 또는 안정화시키는 것의 형태를 취할 수 있다. 유효 치료는 고형 종양의 적어도 1종의 증상의 완화를 지칭할 수 있다. 이러한 유효 치료는, 예를 들어 환자 통증을 감소시킬 수 있고/거나, 병변의 크기 및/또는 수를 감소시킬 수 있고/거나, 종양 전이를 감소시키거나 방지할 수 있고/거나, 종양 성장을 늦출 수 있다.

용어 "유효량"은 목적하는 생물학적, 치료적 및/또는 예방적 결과를 제공하는 작용제의 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인 중 하나 이상의 감소, 호전, 경감, 약화, 지연 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 목적하는 변경일 수 있다. 고형 종양과 관련하여, 유효량은 종양 축소를 유발하고/거나 종양의 성장 속도를 감소시키거나 (예컨대 종양 성장을 억제하거나) 또는 다른 원치 않는 세포 증식을 방지 또는 지연시키는 데 충분한 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 종양 발달을 지연시키는 데 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 종양 재발을 방지 또는 지연시키는 데 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) 암 세포의 수를 감소시키고/거나; (ii) 종양 크기를 감소시키고/거나; (iii) 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 어느 정도 억제, 지연, 감속, 및 아마 정지시키고/거나; (iv) 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도 늦춤), 및 아마 정지시키고/거나; (v) 종양 성장을 억제하고/거나; (vi) 종양 발생 및/또는 재발을 방지 또는 지연시키고/거나; (vii) 암과 연관된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬 수 있다. 한 예에서, "유효량"은 암의 유의한 감소 또는 암, 예컨대 진행성 고형 종양의 진행의 감속을 발생시키는 것으로 임상적으로 증명된, 조합된 항-LAG-3 항체의 양 및 항-PD-1 항체의 양이다. 본원에 사용된 용어 "고정 용량", "균일 용량" 및 "균일-고정 용량"은 상호교환가능하게 사용되고, 환자의 체중 또는 체표면적 (BSA)에 관계없이 환자에게 투여되는 용량을 지칭한다. 따라서 고정 또는 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되지 않고, 오히려 작용제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체)의 절대량으로서 제공된다.

본원에 사용된 용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나, 억제하거나 또는 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의해, 질환을 앓거나, 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환의 재발을 앓고 있는 대상체를 치료하는 것을 지칭한다. 대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증 또는 상태, 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 늦추거나 또는 방지하는 것을 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 그에 대한 활성제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 항-LAG-3 항체, 및 추가의 면역요법제의 조합을 포함하는 조성물)의 투여를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "세포 기반 요법", "세포 요법", "세포 요법" 또는 "세포요법"은 질환 또는 장애 (예를 들어, 악성 종양)를 치료할 목적으로 환자 내로의 세포 물질의 전달의 이식을 지칭한다. 세포 물질은 세포 단편 또는 무손상, 살아있는 세포 (예를 들어, T 림프구, 수지상 세포, 또는 줄기 세포)일 수 있다.

본 발명의 조성물과 관련하여 용어 "고정 용량"의 사용은 단일 조성물 중에 2종 이상의 상이한 항체가 서로 특정한 (고정된) 비로 조성물 중에 존재한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 중량 (예를 들어, mg)을 기준으로 한다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 농도 (예를 들어, mg/ml)를 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 제1 항체 (mg) 대 제2 항체 (mg)의 비는 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1이다. 예를 들어, 제1 항체 및 제2 항체의 3:1 비는 바이알이 약 240 mg의 제1 항체 및 80 mg의 제2 항체 또는 약 3 mg/ml의 제1 항체 및 1 mg/ml의 제2 항체를 함유할 수 있다는 것을 의미할 수 있다.

본 발명의 조성물과 관련하여 용어 "균일 용량"의 사용은 환자의 체중 또는 체표면적 (BSA)에 관계없이 환자에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되지 않고, 오히려 작용제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체)의 절대량으로서 제공된다. 예를 들어, 60 kg 사람 및 100 kg 사람은 동일한 용량의 조성물을 받을 것이다 (예를 들어, 240 mg의 항-PD-1 항체 및 80 mg의 항-LAG-3 항체 둘 다를 함유하는 단일 고정 투여 제제 바이알 (또는 120 mg의 항-PD-1 항체 및 40 mg의 항-LAG-3 항체를 함유하는 2개의 고정 투여 제제 바이알 등)에 들은 240 mg의 항-PD-1 항체 및 80 mg의 항-LAG-3 항체).

본원에 지칭된 용어 "체중 기준 용량"은 환자에게 투여되는 용량이 환자의 체중을 기준으로 하여 계산된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 60 kg 체중인 환자가 3 mg/kg의 항-PD-1 항체와 조합된 3 mg/kg의 항-LAG-3 항체를 필요로 하는 경우에, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체의 1:1 비의 고정 투여 제제로부터 한 번에 항-LAG-3 항체 (즉, 180 mg) 및 항-PD-1 항체 (즉, 180 mg)의 적절한 양을 도출할 수 있다.

"항체" (Ab)는 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하고 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질 이뮤노글로불린, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함할 것이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 V_H로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역 (본원에서 CH로 약칭됨)으로 구성된다. 특정 항체, 예를 들어, 자연 발생 IgG 항체에서, 중쇄 불변 영역은 힌지 및 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 특정 항체, 예를 들어, 자연 발생 IgG 항체에서, 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 V_L로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인 (본원에서 CL로 약칭됨)으로 구성된다. V_H 및 V_L 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역 사이에 배치된 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 V_H 및 V_L은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 중쇄는 C-말단 리신을 가질 수 있거나 또는 없다. 본원에 달리 명시되지 않는 한, 가변 영역 내의 아미노산은 카바트 넘버링 시스템을 사용하여 넘버링되고, 불변 영역 내의 것은 EU 시스템을 사용하여 넘버링된다.

이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM을 포함한 공지된 이소형 중 임의의 것으로부터 것일 수 있다. IgG 이소형은 특정 종에서 하위부류로 분류된다: 인간에서 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4, 및 마우스에서 IgG1, IgG2a, IgG2b 및 IgG3. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩된 항체 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"는 예로서, 모노클로날 및 폴리클로날 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 또는 비인간 항체; 완전 합성 항체; 및 단일 쇄 항체를 포함한다. 비인간 항체는 인간에서 그의 면역원성을 감소시키는 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명백하게 언급되지 않은 경우, 및 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 단일특이적, 이중특이적 또는 다중특이적 항체, 뿐만 아니라 단일 쇄 항체를 포함한다. 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다. 다른 실시양태에서, 항체는 단일특이적 항체이다.

본원에 사용된 "IgG 항체"는 자연 발생 IgG 항체의 구조를 가지며, 즉, 그것은 동일한 하위부류의 자연 발생 IgG 항체와 동일한 수의 중쇄 및 경쇄 및 디술피드 결합을 갖는다. 예를 들어, 항-ICOS IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체는 2개의 중쇄 (HC) 및 2개의 경쇄 (LC)로 이루어지며, 여기서 2개의 중쇄 및 경쇄는 각각 자연 발생 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 항체에서 발생하는 디술피드 가교의 동일한 수 및 위치에 의해 연결된다 (항체가 돌연변이되어 디술피드 가교가 변형되지 않는 한).

"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 PD-1 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 PD-1 분자와 교차-반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.

항체는 (예를 들어, 돌연변이, 결실, 치환, 비-항체 모이어티에 대한 접합에 의해) 변경된 항체일 수 있다. 예를 들어, 항체는 (자연 발생 항체와 비교하여) 항체의 성질 (예를 들어, 기능적 성질)을 변화시키는 1개 이상의 변이체 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 수많은 이러한 변경, 예를 들어 반감기, 이펙터 기능 및/또는 환자에서의 항체에 대한 면역 반응에 영향을 미치는 변경이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 용어 항체는 또한 적어도 1개의 항체-유래 항원 결합 부위를 포함하는 인공 폴리펩티드 구축물을 포함한다.

용어 "모노클로날 항체" ("mAb")는 단일 분자 조성의 항체 분자, 즉, 1차 서열이 본질적으로 동일하고 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타내는 항체 분자의 비-자연 발생 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체는 단리된 항체의 예이다. mAb는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 기술에 의해 생산될 수 있다.

"인간" 항체 (HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 게다가, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역은 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 항체를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 용어 "인간" 항체 및 "완전 인간" 항체는 동의어로 사용된다.

"인간화 항체"는 비-인간 항체의 CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 지칭한다. 인간화 형태의 항체의 한 실시양태에서, CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체된 반면에, 1개 이상의 CDR 영역 내의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산은 변화되지 않는다. 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은, 이들이 특정한 항원에 결합하는 항체의 능력을 제거하지 않는 한, 허용가능하다. "인간화" 항체는 원래 항체의 것과 유사한 항원 특이성을 보유한다.

"키메라 항체"는, 가변 영역은 한 종으로부터 유래되고, 불변 영역은 또 다른 종으로부터 유래된 항체, 예컨대 가변 영역은 마우스 항체로부터 유래되고, 불변 영역은 인간 항체로부터 유래된 항체를 지칭한다.

"항-항원" 항체는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-PD-1 항체는 PD-1에 특이적으로 결합하고 항-CTLA-4 항체는 CTLA-4에 특이적으로 결합한다.

항체의 "항원 결합 부분" ("항원 결합 단편"으로도 불림)은 전체 항체에 의해 결합되는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 단편 또는 부분에 의해 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본원에 기재된 용어 항체, 예를 들어, 항-ICOS 항체의 "항원 결합 부분" 또는 "항원 결합 단편" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 하기를 포함한다:

(1) VL, VH, LC 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fab 단편 (파파인 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 1가 단편;

(2) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 F(ab')2 단편 (펩신 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 2가 단편;

(3) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편;

(4) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편,

(5) VH 도메인으로 이루어진 단일 도메인 항체 (dAb) 단편 (Ward et al., (1989) Nature 341:544-46);

(6) 힌지에 의해 연결된 2개의 VH 도메인으로 이루어진 이중-단일 도메인 항체 (이중-친화도 재-표적화 항체 (DART));

(7) 이중 가변 도메인 이뮤노글로불린;

(8) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR); 및

(9) 합성 링커에 의해 임의로 연결될 수 있는 2개 이상의 단리된 CDR의 조합. 게다가, Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH는 개별 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한 단일 단백질 쇄 (단일 쇄 Fv (scFv)로 공지됨; 예를 들어, 문헌 [Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조)로서 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있다. 이러한 단일 쇄 항체는 또한 용어 항체의 "항원 결합 부분" 또는 "항원 결합 단편" 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다. 항원 결합 부분은 재조합 DNA 기술에 의해, 또는 무손상 이뮤노글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다.

용어 "LAG-3", "LAG3" 또는 "림프구 활성화 유전자-3"은 림프구 활성화 유전자-3을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 LAG-3은 인간 LAG-3 (hLAG-3), hLAG-3의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hLAG-3과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 LAG-3은 변이체, 이소형, 상동체, 오르토로그 및 파라로그를 포함한다. 예를 들어, 인간 LAG-3 단백질에 특이적인 항체는, 특정 경우에 인간 이외의 종으로부터의 LAG-3 단백질과 교차-반응할 수 있다. 다른 실시양태에서, 인간 LAG-3 단백질에 특이적인 항체는 인간 LAG-3 단백질에 완전히 특이적일 수 있고, 종 또는 다른 유형의 교차-반응성을 나타내지 않을 수 있거나, 또는 모든 다른 종이 아닌 특정의 다른 종으로부터의 LAG-3과 교차-반응할 수 있다 (예를 들어, 원숭이 LAG-3과는 교차-반응하지만 마우스 LAG-3과는 교차-반응하지 않음). 용어 "인간 LAG-3"은 인간 서열 LAG-3, 예컨대 진뱅크 수탁 번호 NP_002277을 갖는 인간 LAG-3의 완전 아미노산 서열을 지칭한다 (서열식별번호: 13). 용어 "마우스 LAG-3"은 마우스 서열 LAG-3, 예컨대 진뱅크 수탁 번호 NP_032505를 갖는 마우스 LAG-3의 완전 아미노산 서열을 지칭한다. LAG-3은 또한, 예를 들어 CD223으로서 관련 기술분야에 공지되어 있다. 인간 LAG-3 서열은, 예를 들어 보존된 돌연변이 또는 비-보존 영역 내의 돌연변이를 가짐으로써 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 상이할 수 있고, LAG-3은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 실질적으로 동일한 생물학적 기능을 갖는다 (서열식별번호: 44). 예를 들어, 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 LAG-3의 세포외 도메인 내에 본 개시내용의 항체에 의해 특이적으로 결합되는 에피토프를 갖는 것이거나 또는 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 MHC 부류 II 분자에 결합하는 것이다.

특정한 인간 LAG-3 서열은 일반적으로 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 아미노산 서열이 적어도 90% 동일할 것이고, 다른 종 (예를 들어, 뮤린)의 LAG-3 아미노산 서열과 비교하였을 때 아미노산 서열을 인간의 것으로서 확인시켜 주는 아미노산 잔기를 함유한다. 특정 경우에, 인간 LAG-3은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 LAG-3과 아미노산 서열이 적어도 95%, 또는 심지어 적어도 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있다. 특정 실시양태에서, 인간 LAG-3 서열은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 LAG-3 서열과 10개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 것이다. 특정 실시양태에서, 인간 LAG-3은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 LAG-3 서열과 5개 이하, 또는 심지어 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 수 있다. 퍼센트 동일성은 본원에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "프로그램화된 사멸 1", "프로그램화된 세포 사멸 1", "단백질 PD-1", "PD-1", "PD1", "PDCD1", "hPD-1" 및 "hPD-I"는 상호교환가능하게 사용되고, 인간 PD-1의 변이체, 이소형, 종 상동체, 및 PD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전 PD-1 서열은 진뱅크 수탁 번호 U64863 (서열식별번호: 29) 및 AAC51773.1 (서열식별번호: 45) 하에 찾아볼 수 있다.

단백질 프로그램화된 사멸 1 (PD-1)은 CD28, CTLA-4, ICOS 및 BTLA를 또한 포함하는 수용체의 CD28 패밀리의 억제 구성원이다. PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포, 및 골수 세포 상에서 발현된다 (Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8). 패밀리의 초기 구성원인 CD28 및 ICOS는 모노클로날 항체의 첨가 후에 T 세포 증식을 증진시키는 것에 대한 기능적 효과에 의해 발견되었다 (Hutloff et al. Nature (1999); 397:263-266; Hansen et al. Immunogenics (1980); 10:247-260). PD-1은 아폽토시스 세포에서의 차등 발현에 대한 스크리닝을 통해 발견되었다 (Ishida et al. EMBO J (1992); 11:3887-95). 패밀리의 다른 구성원인 CTLA-4 및 BTLA는 각각 세포독성 T 림프구 및 TH1 세포에서의 차등 발현에 대한 스크리닝을 통해 발견되었다. CD28, ICOS 및 CTLA-4는 모두 동종이량체화를 허용하는 쌍형성되지 않은 시스테인 잔기를 갖는다. 대조적으로, PD-1은 다른 CD28 패밀리 구성원에서 특징적인 쌍형성되지 않은 시스테인 잔기가 결여되어, 단량체로서 존재하는 것으로 시사된다.

PD-1 유전자는 Ig 유전자 슈퍼패밀리의 일부인 55 kDa의 제I형 막횡단 단백질이다 (Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72). PD-1은 막 근위 면역수용체 티로신 억제 모티프 (ITIM) 및 막 원위 티로신-기반 스위치 모티프 (ITSM)를 함유한다 (Thomas, M. L. (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E and Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91). CTLA-4와 구조적으로 유사하지만, PD-1은 B7-1 및 B7-2 결합에 결정적인 MYPPPY 모티프가 결여되어 있다. PD-1에 대한 2종의 리간드, PD-L1 및 PD-L2가 확인되었으며, 이들은 PD-1에 결합시 T 세포 활성화를 하향조절하는 것으로 밝혀졌다 (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43). PD-L1 및 PD-L2 둘 다는 PD-1에 결합하지만 다른 CD28 패밀리 구성원에는 결합하지 않는 B7 상동체이다. PD-L1은 다양한 인간 암에서 풍부하다 (Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9). PD-1과 PD-L1 사이에서의 상호작용은 종양 침윤 림프구를 감소시키고, T-세포 수용체 매개 증식을 감소시키고, 암성 세포에 의한 면역 회피를 발생시킨다 (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). 면역 억제는 PD-1과 PD-L1의 국부 상호작용을 억제함으로써 역전될 수 있고, 그 효과는 PD-1과 PD-L2의 상호작용이 또한 차단되는 경우에 상가적이다 (Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66).

PD-1이 CD28 패밀리의 억제 구성원인 것과 일치하게, PD-1 결핍 동물은 자가면역 심근병증, 및 관절염 및 신염을 동반한 루푸스-유사 증후군을 포함하여 다양한 자가면역 표현형을 발생시킨다 (Nishimura et al. (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura et al. (2001) Science 291:319-22). 추가적으로, PD-1은 자가면역 뇌척수염, 전신 홍반성 루프스, 이식편-대-숙주 질환 (GVHD), 제I형 당뇨병 및 류마티스 관절염에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다 (Salama et al. (2003) J Exp Med 198:71-78; Prokunina and Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13:510). 뮤린 B 세포 종양 세포주에서, PD-1의 ITSM은 BCR-매개 Ca²⁺-유동 및 하류 이펙터 분자의 티로신 인산화를 차단하는 데 필수적인 것으로 밝혀졌다 (Okazaki et al. (2001) PNAS 98:13866-71).

"프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1)"은 PD-1에 결합시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2임). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전 hPD-L1 서열은 진뱅크 수탁 번호 Q9NZQ7 하에 찾아볼 수 있다.

본원에 사용된 용어 "프로그램화된 사멸 리간드-2" 및 "PD-L2"는 인간 PD-L2 (hPD-L2), hPD-L2의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-L2와 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전 hPD-L2 서열은 진뱅크 수탁 번호 Q9BQ51 하에 찾아볼 수 있다.

"암"은 신체 내 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 분열 및 성장으로 인해 이웃 조직을 침습하는 악성 종양의 형성을 발생시키고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이될 수 있다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "종양"은 과도한 세포 성장 또는 증식으로부터 발생하는, 전암성 병변을 포함한 양성 (비-암성) 또는 악성 (암성)의 조직의 임의의 덩어리를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "및/또는"은 2개의 명시된 특색 또는 성분 각각을 함께 또는 따로따로 구체적으로 개시하는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, 본원에서 어구 예컨대 "A 및/또는 B"에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A" (단독), 및 "B" (단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 어구 예컨대 "A, B, 및/또는 C"에 사용된 용어 "및/또는"은 각각의 하기 측면: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독)를 포괄하는 것으로 의도된다.

측면이 언어 "포함하는"을 사용하여 본원에 기재된 경우에, 달리 "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"과 관련하여 기재된 유사한 측면이 또한 제공되는 것으로 이해된다.

용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내의 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 제한에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야에서의 실시에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 내에 있음을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 최대 10% 또는 20%의 범위 (즉, ±10% 또는 ±20%)를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3mg은 2.7 mg 내지 3.3 mg (10% 경우) 또는 2.4 mg 내지 3.6 mg (20% 경우)의 임의의 수를 포함할 수 있다. 게다가, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 용어는 값의 최대 10배 또는 최대 5배를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 본 출원 및 청구범위에서 제공되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 그러한 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.

본원에 기재된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우에, 그의 분율 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5th ed., 2013, Academic Press; 및 the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 2006, Oxford University Press]은 통상의 기술자에게 본 개시내용에 사용된 많은 용어에 대한 일반 사전을 제공한다.

단위, 접두어, 및 기호는 시스템 인터내셔날 드 유니테스 (SI) 허용 형태로 표시된다. 수치 범위는 범위를 규정하는 수를 포함한다. 본원에 제공된 표제는 본 개시내용의 다양한 측면을 제한하는 것이 아니며, 이는 본 명세서를 전체로서 참조할 수 있다. 따라서, 바로 하기에 정의되는 용어는 본 명세서를 그 전문을 참조하여 보다 충분히 정의된다.

본 발명의 다양한 측면이 하기 서브섹션에 추가로 상세하게 기재되어 있다.

IIa. 항-LAG-3 항체

본 발명에서 사용하기에 적합한 항-인간-LAG-3 항체 (또는 그로부터 유래된 VH/VL 도메인)는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야에서 인식되는 항-LAG-3 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, US2011/0150892 A1 (그의 교시는 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있으며 모노클로날 항체 25F7 (또한 "25F7" 및 "LAG3.1"로도 공지됨)로 지칭되는 항-인간 LAG-3 항체가 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 관련 기술분야에서 인식되는 항-LAG-3 항체는 US 2011/007023에 기재된 IMP731 (H5L7BW), WO2016028672에 기재된 MK-4280 (28G-10), 문헌 [Journal for ImmunoTherapy of Cancer, (2016) Vol. 4, Supp. Supplement 1 Abstract Number: P195]에 기재된 REGN3767, WO2017/019894에 기재된 BAP050, IMP-701 (LAG-525), IMP321 (에프틸라기모드 알파), Sym022, TSR-033, MGD013, BI754111, FS118, AVA-017 및 GSK2831781을 포함한다. 청구된 발명에 유용한 이들 및 다른 항-LAG-3 항체는 예를 들어 WO2016/028672, WO2017/106129, WO2017/062888, WO2009/044273, WO2018/069500, WO2016/126858, WO2014/179664, WO2016/200782, WO2015/200119, WO2017/019846, WO2017/198741, WO2017/220555, WO2017/220569, WO2018/071500, WO2017/015560, WO2017/025498, WO2017/087589, WO2017/087901, WO2018/083087, WO2017/149143, WO2017/219995, US2017/0260271, WO2017/086367, WO/2017/086419, WO2018/034227, 및 WO2014/140180에서 찾아볼 수 있다. 각각의 이들 참고문헌의 내용은 본원에 참조로 포함된다.

LAG-3에의 결합에 대해 상기 참조된 관련 기술분야에서 인식되는 항체 중 임의의 것과 경쟁하는 항체가 또한 사용될 수 있다.

예시적인 항-LAG-3 항체는 미국 특허 번호 9,505,839 (이는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은, 각각 서열식별번호: 1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 BMS-986016, 또는 그의 항원 결합 단편 및 변이체이다.

다른 실시양태에서, 항체는 BMS-986016의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 갖는다. 따라서, 한 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 BMS-986016의 VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 5에 제시된 서열을 갖는 BMS-986016의 VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호: 7, 8 및 9에 제시된 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 서열식별번호: 10, 11 및 12에 제시된 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호: 3 및/또는 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 VL 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호: 4 및/또는 서열식별번호: 6에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 (VH) 및/또는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체와 결합에 대해 경쟁하고/거나 LAG-3 상에서 그와 동일한 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 아미노산 서열 PGHPLAPG (서열식별번호: 14)를 포함하는 인간 LAG-3의 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 아미노산 서열 HPAAPSSW (서열식별번호: 15) 또는 PAAPSSWG (서열식별번호: 16)를 포함하는 인간 LAG-3의 에피토프에 결합한다.

또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체와 적어도 약 90% 가변 영역 아미노산 서열 동일성 (예를 들어, 서열식별번호: 3 또는 서열식별번호: 5와 적어도 약 90%, 95% 또는 99% 가변 영역 동일성)을 갖는다.

실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 이중특이적 항체이다. 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 PD-1 및 LAG-3 둘 다에 결합하는 이중특이적 항체이다.

Ib. 항-PD-1 항체

고친화도로 PD-1에 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체 (HuMAb)는 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105에 개시되어 있다. 다른 항-PD-1 mAb는 예를 들어, 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493에 기재되어 있다. 미국 특허 번호 8,008,449에 개시된 각각의 항-PD-1 HuMAb는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어(Biacore) 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정시, 1 x 10^-7 M 이하의 K_D로 인간 PD-1에 결합함; (b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (e) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합함; (g) PD-1에 대한 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 억제함; (h) 항원-특이적 기억 반응을 자극함; (i) Ab 반응을 자극함; 및 (j) 생체내 종양 세포 성장을 억제함. 본 발명에 유용한 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 상기 특징들 중 적어도 1개, 바람직하게는 적어도 5개를 나타내는 mAb를 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙 ("옵디보®"로도 공지됨; BMS-936558; 이전에 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 또는 ONO-4538로 지정됨)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 막음으로써 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56). 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙과 동일한 CDR을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙은 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1)에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 (S228P) 항체이다. 펨브롤리주맙은 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되어 있다.

본 발명에서 사용하기에 적합한 항-인간-PD-1 항체 (또는 그로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야에서 인식되는 항-PD-1 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, WO 2006/121168 (그의 교시는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 모노클로날 항체 5C4 (본원에서 니볼루맙 또는 BMS-936558로 지칭됨), 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 및 5F4가 사용될 수 있다. 다른 공지된 PD-1 항체는 WO 2008/156712에 기재된 람브롤리주맙 (MK-3475), 및 WO 2012/145493 (그의 교시는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 AMP-514를 포함한다. 추가의 공지된 항-PD-1 항체 및 다른 PD-1 억제제는 WO 2009/014708, WO 03/099196, WO 2009/114335 및 WO 2011/161699 (그의 교시는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 REGN2810이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 PDR001이다. 또 다른 공지된 항-PD-1 항체는 피딜리주맙 (CT-011)이다. PD-1에의 결합에 대해 이들 항체 또는 억제제 중 임의의 것과 경쟁하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 또한 사용될 수 있다.

다른 항-PD-1 모노클로날 항체는 예를 들어 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 미국 공개 번호 2016/0272708, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493, WO 2008/156712, WO 2015/112900, WO 2012/145493, WO 2015/112800, WO 2014/206107, WO 2015/35606, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2017/020291, WO 2017/020858, WO 2016/197367, WO 2017/024515, WO 2017/025051, WO 2017/123557, WO 2016/106159, WO 2014/194302, WO 2017/040790, WO 2017/133540, WO 2017/132827, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/106061, WO 2017/19846, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (또한 옵디보®, 5C4, BMS-936558, MDX-1106 및 ONO-4538로 공지됨), 펨브롤리주맙 (머크(Merck); 또한 키트루다®, 람브롤리주맙, 및 MK-3475로 공지됨; WO2008/156712 참조), PDR001 (노파르티스(Novartis); WO 2015/112900 참조), MEDI-0680 (아스트라제네카(AstraZeneca); 또한 AMP-514로 공지됨; WO 2012/145493 참조), 세미플리맙 (레게네론(Regeneron); 또한 REGN-2810으로 공지됨; WO 2015/112800 참조), JS001 (타이저우 준시 파마(TAIZHOU JUNSHI PHARMA); 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), BGB-A317 (베이진(Beigene); WO 2015/35606 및 US 2015/0079109 참조), INCSHR1210 (지앙수 헨루리 메디신(Jiangsu Hengrui Medicine); 또한 SHR-1210으로 공지됨; WO 2015/085847; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), TSR-042 (테사로 바이오파마슈티칼(Tesaro Biopharmaceutical); 또한 ANB011로 공지됨; WO2014/179664 참조), GLS-010 (욱시/하얼빈 글로리아 파마슈티칼스(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals); 또한 WBP3055로 공지됨; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), AM-0001 (아르모(Armo)), STI-1110 (소렌토 테라퓨틱스(Sorrento Therapeutics); WO 2014/194302 참조), AGEN2034 (아제누스(Agenus); WO 2017/040790 참조), MGA012 (마크로제닉스(Macrogenics), WO 2017/19846 참조), 및 IBI308 (이노벤트(Innovent); WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540 참조)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 참고문헌은 본원에 참조로 포함된다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 펨브롤리주맙과 교차-경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 펨브롤리주맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 펨브롤리주맙과 동일한 CDR을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙 ("키트루다®", 람브롤리주맙, 및 MK-3475로도 공지됨)은 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1)에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 항체이다. 펨브롤리주맙은 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되어 있고; 또한 http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (최종 액세스: 2017년 5월 25일)를 참조한다. 펨브롤리주맙은 재발성 또는 불응성 흑색종의 치료를 위해 FDA에 의해 승인받았다.

다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 MEDI0608과 교차-경쟁한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 MEDI0608과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0608과 동일한 CDR을 갖는다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 모노클로날 항체인 MEDI0608 (이전에 AMP-514)이다. MEDI0608은 예를 들어 미국 특허 번호 8,609,089 또는 http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047 (최종 액세스 2017년 5월 25일)에 기재되어 있다.

다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 BGB-A317과 교차-경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 BGB-A317과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 BGB-A317과 동일한 CDR을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 인간화 모노클로날 항체인 BGB-A317이다. BGB-A317은 미국 공개 번호 2015/0079109에 기재되어 있다.

개시된 조성물에 유용한 항-PD-1 항체는 또한, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105; 국제 공개 번호 WO 2013/173223 참조). 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 그것이 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 결합하는 데 있어서 니볼루맙의 경우와 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 니볼루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, 국제 공개 번호 WO 2013/173223 참조).

개시된 방법에서 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함하며 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105; WO 2013/173223 참조), 이는 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 중 임의의 것, 예를 들어 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 모노클로날 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 있어서 참조 항체, 예를 들어 니볼루맙의 경우와 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 니볼루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).

특정 실시양태에서, 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 인간 PD-1의 에피토프 영역에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 mAb이다. 인간 대상체에 대한 투여를 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 mAb는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.

개시된 발명의 조성물에 유용한 항-PD-1 항체는 또한 상기 항체의 항원 결합 부분을 포함한다. 항체의 항원 결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다. 용어 항체의 "항원 결합 부분" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')₂ 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 및 (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편을 포함한다.

개시된 조성물에서 사용하기에 적합한 항-PD-1 항체는, PD-1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분이다. 특정 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 다른 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다. IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소형의 항체가 사용될 수 있다.

특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 IgG4 중쇄 불변 영역의 서열은 힌지 영역에서 세린 잔기를, IgG1 이소형 항체 내의 상응하는 위치에서 통상적으로 발견되는 프롤린 잔기로 대체한 S228P 돌연변이를 함유한다. 니볼루맙에 존재하는 이 돌연변이는 내인성 IgG4 항체와의 Fab 아암 교환을 막는 반면, 야생형 IgG4 항체와 연관된 Fc 수용체를 활성화시키는 데 있어서 낮은 친화도를 유지한다 (Wang et al., 2014). 또 다른 실시양태에서, 항체는 인간 카파 또는 람다 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 mAb 또는 그의 항원 결합 부분이다. 항-PD-1 항체의 투여를 포함하는 본원에 기재된 치료 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 미국 특허 번호 8,008,449에 기재된 인간 항체 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 및 5F4로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0608 (이전에 AMP-514), AMP-224 또는 피딜리주맙 (CT-011)이다.

실시양태에서, 항-PD-1 항체는 이중특이적 항체이다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 PD-1 및 LAG-3 둘 다에 결합하는 이중특이적 항체이다.

IIc. 항-PD-L1 항체

본 발명에서 사용하기에 적합한 항-인간-PD-L1 항체 (또는 그로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 본 개시내용의 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 예는 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항체를 포함한다. 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항-PD-L1 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정시, 인간 PD-L1에 1 x 10^-7 M 이하의 KD로 결합함; (b) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (c) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (e) 항체 반응을 자극함; 및 (f) T 세포 이펙터 세포 및/또는 수지상 세포에 대한 T 조절 세포의 효과를 역전시킴. 본 발명에서 사용가능한 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 실시양태에서, 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.

인식되는 항-PD-L1 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743 (그의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 인간 항-PD-L1 항체가 사용될 수 있다. 이러한 항-PD-L1 항체는 3G10, 12A4 (또한 BMS-936559로도 지칭됨), 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 및 13G4를 포함한다. 사용될 수 있는 다른 관련 기술분야에서 인식되는 항-PD-L1 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 7,635,757 및 8,217,149, 미국 공개 번호 2009/0317368, 및 PCT 공개 번호 WO 2011/066389 및 WO 2012/145493 (그의 교시는 또한 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함한다. 항-PD-L1 항체의 다른 예는 아테졸리주맙 (테센트릭; RG7446) 또는 두르발루맙 (임핀지(IMFINZI); MEDI4736) 또는 아벨루맙 (바벤시오)을 포함한다. PD-L1에의 결합에 대해 이들 관련 기술분야에서 인식되는 항체 또는 억제제 중 임의의 것과 경쟁하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 또한 사용될 수 있다.

특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (이전에 12A4 또는 MDX-1105)이다 (예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743; WO 2013/173223 참조). 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A (또한 RG7446 및 아테졸리주맙으로 공지됨) (예를 들어, 문헌 [Herbst et al. 2013 J Clin Oncol 31(suppl):3000]; 미국 특허 번호 8,217,149 참조), MEDI4736 (Khleif, 2013, In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802), 또는 MSB0010718C (또한 아벨루맙으로 불림; US 2014/0341917 참조)이다. 특정 실시양태에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 상기 언급된 PD-L1 항체와 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 인간 PD-L1의 에피토프 영역에 결합하는 항체는 mAb이다. 인간 대상체에 대한 투여를 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체일 수 있거나, 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 mAb는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (또한 12A4, MDX-1105로 공지됨; 예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743 및 WO 2013/173223 참조), 아테졸리주맙 (로슈; 또한 테센트릭®; MPDL3280A, RG7446으로 공지됨; US 8,217,149 참조; 또한, 문헌 [Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000] 참조), 두르발루맙 (아스트라제네카; 또한 임핀지™, MEDI-4736으로 공지됨; WO 2011/066389 참조), 아벨루맙 (화이자; 또한 바벤시오®, MSB-0010718C로 공지됨; WO 2013/079174 참조), STI-1014 (소렌토; WO2013/181634 참조), CX-072 (시톰엑스(Cytomx); WO2016/149201 참조), KN035 (3D 메드/알파맙(3D Med/Alphamab); 문헌 [Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)] 참조), LY3300054 (일라이 릴리 캄파니(Eli Lilly Co.); 예를 들어, WO 2017/034916 참조), 및 CK-301 (체크포인트 테라퓨틱스(Checkpoint Therapeutics); 문헌 [Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)] 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (테센트릭®)이다. 아테졸리주맙은 완전 인간화 IgG1 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.

특정 실시양태에서, PD-L1 항체는 두르발루맙 (임핀지™)이다. 두르발루맙은 인간 IgG1 카파 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.

특정 실시양태에서, PD-L1 항체는 아벨루맙 (바벤시오®)이다. 아벨루맙은 인간 IgG1 람다 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.

다른 실시양태에서, 항-PD-L1 모노클로날 항체는 28-8, 28-1, 28-12, 29-8, 5H1, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또한 개시된 방법에서 사용가능한 항-PD-L1 항체는, 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 항-PD-L1 항체 중 임의의 것, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 PD-L1의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 있어서 참조 항체, 예를 들어 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙의 경우와 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-L1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).

특정 실시양태에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 인간 PD-L1 항체의 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여를 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.

개시된 발명의 방법에서 사용가능한 항-PD-L1 항체는 또한 상기 항체의 항원 결합 부분을 포함한다. 항체의 항원 결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.

개시된 방법 또는 조성물에서 사용하기에 적합한 항-PD-L1 항체는, PD-L1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-1의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서, 항-PD-L1 "항체"는, PD-L1에 결합하며 수용체 결합을 억제하고 면역계를 상향-조절하는 데 있어서 전체 항체의 경우와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원 결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 인간 PD-L1에의 결합에 대해 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁한다.

IId. 면역요법제

본 개시내용에 사용된 "면역요법제" 및 "면역-항암제"는 숙주의 면역계를 조정할 수 있는 임의의 작용제, 화합물, 또는 생물제제를 포함한다. 면역요법제는 면역 체크포인트 억제제, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제일 수 있다. 본원에 기재된 면역요법제는 1종 이상의 추가의 면역요법제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 항-LAG-3 항체)와 조합하여 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 면역요법제는 면역 체크포인트 억제제이다. 이러한 면역요법제의 비제한적 예는 하기를 포함한다:

(i) CTLA-4 (CD152) 길항제 (예를 들어, 예르보이® (이필리무맙) (미국 특허 번호 6,984,720); 트레멜리무맙 (이전에 티실리무맙 및 CP-675,206); AGEN-1884; 및 ATOR-1015 (항-OX40 및 항-CTLA-4 이중특이적 항체). 고친화도로 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체는 미국 특허 번호 6,984,720에 개시되어 있다. 다른 항-CTLA-4 모노클로날 항체는 예를 들어 미국 특허 번호 5,977,318, 6,051,227, 6,682,736 및 7,034,121 및 국제 공개 번호 WO 2012/122444, WO 2007/113648, WO 2016/196237, 및 WO 2000/037504에 기재되어 있다.

(ii) TIM-3 (HAVCR2) 길항제 (예를 들어, TSR-022 및 LY3321367);

(iii) TIGIT (Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체) 길항제 (예를 들어, BMS-986207, OMP-313M32, COM902 (CGEN-15137), 및 AB154);

(iv) IDO1 (인돌아민-2,3-디옥시게나제 1) 길항제 (예를 들어, 인독시모드 (NLG8189, 1-메틸-D-TRP), 에파카도스타트 (INCB-024360), KHK2455, PF-06840003 (PCT 공개 번호 WO 2016/181348 A1), 피롤리디딘-2,5-디온 유도체 (PCT 공개 번호 WO 2015/173764 A1), 나복시모드 (RG6078, GDC-0919, NLG919), 및 BMS-986205 (F001287));

(v) KIR (킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체) 길항제 (예를 들어, 리릴루맙 (I-7F9, BMS-980615 또는 IPH2101) 및 IPH4102 (항-KIR3DL2 모노클로날 항체);

(vi) TDO (트립토판 2,3-디옥시게나제) 길항제 (예를 들어, 4-(인돌-3-일)-피라졸 유도체 (미국 특허 번호 9,126,984 B2 및 미국 공개 번호 2016/0263087 A1); 3-인돌 치환된 유도체 (PCT 공개 번호 WO 2015140717 A1, WO 2017025868 A1, WO 2016147144 A1), 3-(인돌-3-일)-피리딘 유도체 (미국 공개 번호 20150225367 A1 및 PCT 공개 번호 WO 2015121812 A1);

(vii) 이중 IDO/TDO 길항제 (예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2015150097 A1, WO 2015082499 A2, WO 2016026772 A1, WO 2016071283 A1, WO 2016071293 A2, 및 WO 2017007700 A1에 개시된 바와 같은 소분자 이중 IDO/TDO 억제제);

(viii) CD40 길항제 (예를 들어, 계열 BMS3h-56 (미국 특허 번호 9,475,879), 루카투무맙 (HCD122 및 CHIR-12.12), CHIR-5.9, 및 다세투주맙 (huS2C6, PRO 64553, RG 3636, SGN 14, SGN-40));

(ix) 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 길항제 (예를 들어, CPI-444, PBF-509, 이스트라데필린 (KW-6002), 프렐라데난트 (SCH420814), 토자데난트 (SYN115), 비파데난트 (BIIB014), HTL-1071, ST1535, SCH412348, SCH442416, SCH58261, ZM241385, 및 AZD4635 (소분자 A2aR 억제제));

(x) VISTA (T-세포 활성화의 V-도메인 이뮤노글로불린 (Ig)-함유 억제제) 길항제 (예를 들어, CA-170 (항-PD-L1/L2 및 항-VISTA 소분자) 및 JNJ-61610588);

(xi) CEACAM1 (CD66a) 길항제 (예를 들어, CM-24 (MK-6018));

(xii) CEA (암배아성 항원) 길항제 (예를 들어, 세르구투주맙 아무날류킨 (RG7813, RO-6895882), RG7802 (RO6958688));

(xiii) CD47 길항제 (예를 들어, HuF9-G4, CC-90002, TTI-621, ALX148, NI-1701, NI-1801, SRF231 및 Effi-DEM);

(xiv) PVRIG (폴리오바이러스 수용체 관련 이뮤노글로불린 도메인 함유, CD122R) 길항제 (예를 들어, COM701);

(xv) GARP (당단백질 A 반복 우세형) 길항제 (예를 들어, ARGX-115);

(xvi) STING (IFN 유전자의 자극제) 효능제 (예를 들어, 2' 또는 3'-모노-플루오로 치환된, 또는 2'3'-디-플루오로 치환된 혼합된 연결 2',5' - 3',5' 시클릭-디-뉴클레오티드 (PCT 공개 번호 WO 2017/075477 A1); 2'-플루오로 치환된, 비스-3',5' 시클릭-디-뉴클레오티드 및 2',2"-디F-Rp,Rp,비스-3',5' 시클릭-디-뉴클레오티드 (PCT 공개 번호 WO 2016/145102 A1); 및 플루오린화된 시클릭-디-뉴클레오티드 (PCT 공개 번호 WO 2016/096174 A1);

(xvii) CD20 효능제 (예를 들어, 리툭산® 및 ABP 798);

(xviii) CD80 길항제 (예를 들어, 갈릭시맙 (IDEC-114) 및 AV 1142742 (루덱스(RhuDex));

(xix) CD86 길항제; 및

(xx) CD96 길항제.

또 다른 실시양태에서, 면역요법제는 면역 체크포인트 자극제 또는 증진제이다. 이러한 면역요법제의 비제한적 예는 하기를 포함한다:

(i) CD28 효능제 (예를 들어, TGN1412 (항-CD28 항체) 및 JCAR015 (항-CD19-CD28-제타 변형된 키메라 항원 수용체));

(ii) CD80 또는 CD86 효능제 (예를 들어, CTLA4-Ig 융합 구축물 (CTLA-4-IgG4m, RG2077 또는 RG1046); 오렌시아® (아바타셉트 또는 BMS-188667); 및 MGN1601;

(iii) ICOS 또는 ICOS-리간드 효능제 (예를 들어, BMS986226, MEDI-570, GSK3359609, JTX-2011 및 AMG 570);

(iv) 4-1BB (CD137) 효능제 (예를 들어, 우렐루맙 및 PF-05082566);

(v) OX40 (CD134 또는 TNFRS4) 효능제 (예를 들어, 타볼릭시주맙 (MEDI-0562); 포갈리주맙 (MOXR0916, RG7888); GSK3174998; ATOR-1015 (항-OX40 및 항-CTLA-4 이중특이적 항체); MEDI-6383; MEDI-6469; BMS 986178; PF-04518600; 및 GINAKIT 세포 (iC9-GD2-CD28-OX40-발현 T 림프구));

(vi) CD27 효능제 (예를 들어, 바릴루맙 (CDX-1127));

(vii) CD40 효능제 (예를 들어, ADC-1013 (JNJ-64457107), RG7876 (RO-7009789), HuCD40-M2; APX005M (EPI-0050) (미국 특허 번호 9,556,278); Chi Lob 7/4 (IgG1 키메라 효능제 CD40 모노클로날 항체));

(viii) CD70 효능제 (예를 들어, ARGX-110); 및

(ix) GITR 효능제 (예를 들어, BMS-986156, TRX518, GWN323, INCAGN01876 및 MEDI1873).

한 실시양태에서, 면역요법제는 시토카인, 예컨대 케모카인, 인터페론 (예를 들어, 인터페론-감마), 인터류킨 (예를 들어, 알데스류킨 (면역조절 및 항신생물성 활성을 갖는 IL-2의 재조합 유사체), 토실리주맙 (항-IL-6 수용체 항체)); 림포카인, 또는 종양 괴사 인자 (TNF) 패밀리의 구성원 (예를 들어, ATOR-1016, ABBV-621, 및 아달리무맙)이다. 다른 면역요법제의 예는 하기를 포함한다: CSF1R (콜로니 자극 인자 1 수용체, CD115) 길항제 (예를 들어, 에막투주맙); 톨-유사 수용체 9 (TLR9) 효능제 (예를 들어, 아가톨리모드 소듐); CD160 (NK1) 효능제 (예를 들어, BY55); CD73 길항제 (5'-뉴클레오티다제 또는 엑토-5'-뉴클레오티다제) (예를 들어, MEDI9447); iNOS (유도성 NO 신타제, NOS2) 길항제 (예를 들어, N-아세틸-시스테인 (NAC), 아미노구아니딘, L-니트로아르기닌 메틸 에스테르, S,S-1,4-페닐렌-비스(1,2-에탄디일)비스-이소티오우레아); 및 SHP-1 (Src 상동성 2 도메인-함유 단백질 티로신 포스파타제 1) 길항제 (문헌 [Watson et al., Biochem Soc Trans 44(2): 356-362 (2016)] 참조).

III. 제약 조성물

인간 환자에게 투여하기에 적합한 제약 조성물은 전형적으로 비경구 투여를 위해, 예를 들어 액체 담체 중에 제제화되거나, 또는 정맥내 투여를 위한 액체 용액 또는 현탁액으로의 재구성에 적합하다.

일반적으로, 이러한 조성물은 전형적으로 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 동물, 특히 인간에서의 사용에 대해 정부 감독 기관에 의해 승인되었거나 또는 미국 약전 또는 또 다른 일반적으로 인식된 약전에 열거되어 있다는 것을 의미한다. 용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 아주반트, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물, 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것들을 포함한 오일, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일, 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 리시놀레에이트 등일 수 있다. 물 또는 수성 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 담체로서, 특히 주사액 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 항-LAG-3 항체, 및/또는 또 다른 면역요법제를 포함함)을 위해 사용될 수 있다. 비경구 투여를 위한 액체 조성물은 주사 또는 연속 주입에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사 또는 주입에 의한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내, 척수강내 및 피하를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 항-LAG-3 항체, 및 면역요법제를 포함하는 조성물은 정맥내로 (예를 들어, 개별 제제로 또는 함께 (동일한 제제로 또는 개별 제제로)) 투여된다.

IV. 환자 집단

항-LAG-3 항체, PD-1 경로 억제제, 및 추가의 면역요법제의 조합을 사용하여 인간 환자에서 고형 종양 암 (예를 들어, 진행성 불응성 고형 종양)을 치료하는 임상 방법이 본원에 제공된다.

본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 암의 예는 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 구강암, 유방암, 폐암 - 소세포 및 비소세포 폐암 포함, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 신암, 자궁암, 난소암, 결장직장암, 결장암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 혈액 악성종양, 예컨대 예를 들어 다발성 골수종, B-세포 림프종, 호지킨 림프종/원발성 종격 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 급성 골수성 림프종, 만성 골수 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 여포성 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 균상 식육종, 역형성 대세포 림프종, T-세포 림프종 및 전구체 T-림프모구성 림프종, 및 상기 암의 임의의 조합을 포함한다. 본 발명은 또한 전이성 암의 치료에 적용가능하다.

한 실시양태에서, 인간 환자는 비소세포 폐암 (NSCLC) 또는 바이러스-관련 암 (예를 들어, 인간 유두종 바이러스 (HPV)-관련 종양) 또는 위 선암종을 앓고 있다. 특정한 실시양태에서, HPV-관련 종양은 HPV+ 두경부암 (HNC)이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 위 선암종은 엡스타인-바르 바이러스 (EBV) 감염과 연관된다.

치료 전, 그 동안 또는 그 후에 상기 기재된 임상 속성들 중 1가지 이상에 대해 환자를 시험하거나 선택할 수 있다.

V. 조합 요법

본원에 제공된 조합 요법은 악성 종양 (예를 들어, 진행성 불응성 고형 종양)을 갖는 대상체를 치료하기 위한 항-LAG-3 항체, PD-1 경로 억제제, 및 억제 면역 수용체 (예를 들어, 그의 천연 리간드에 결합시 활성, 예컨대 세포독성 활성을 억제/중화하는 수용체)를 차단하는 또 다른 면역요법제의 투여를 수반한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 악성 종양 (예를 들어, 진행성 불응성 고형 종양)을 갖는 대상체를 치료하기 위한, 규정된 임상 투여 요법에 따라 조합된 항-LAG-3 항체, 항-PD-1 항체, 및 또 다른 면역요법제를 제공한다. 특정한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 BMS-936558이다. 또 다른 실시양태에서, 투여 요법은 최적의 목적하는 반응 (예를 들어, 유효 반응)을 제공하도록 조정된다.

본원에 사용된, 보조 또는 조합 투여 (공투여)는 동일한 또는 상이한 투여 형태의 화합물의 동시 투여, 또는 화합물의 개별 투여 (예를 들어, 순차적 투여)를 포함한다. 따라서, 항-LAG-3 항체, PD-1 경로 억제제, 및 면역요법제는 단일 제제로 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 항-LAG-3 항체, PD-1 경로 억제제, 및 면역요법제는 개별 투여를 위해 제제화될 수 있고, 공동으로 또는 순차적으로 (예를 들어, 하나의 항체는 제2 항체의 투여 전 약 30분 내에 투여됨), 및 임의의 순서로 투여된다.

예를 들어, 항-PD-1 항체가 먼저 투여되고, 이어서 (예를 들어, 즉시 이어서) 항-LAG-3 항체 및/또는 면역요법제가 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 항-LAG-3 항체 및/또는 면역요법제의 투여 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 항-LAG-3 항체 및/또는 면역요법제의 투여 후에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체, PD-1 경로 억제제, 및 면역요법제는 동시에 투여된다. 이러한 동시 또는 순차적 투여는 바람직하게는 모든 3종의 성분이 치료되는 환자에 동시에 존재하도록 한다.

VI. 치료 프로토콜

인간 환자에서 악성 종양을 치료하기에 적합한 치료 프로토콜은 예를 들어 환자에게 유효량의 각각의

(a) 항-LAG-3 항체, 예컨대 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인 및 서열식별번호: 5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 것,

(b) 항-PD-1 항체, 예컨대 서열식별번호: 19에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인 및 서열식별번호: 21에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 것,

(c) 면역요법제

를 투여하는 것을 포함하며,

여기서 방법은 적어도 하나의 투여 주기를 포함하며, 여기서 주기는 8주 기간이며, 여기서 적어도 하나의 주기 각각에 대해, 적어도 4회 용량의 항-LAG-3 항체는 약 1, 3, 10, 20, 50, 80, 100, 130, 150, 180, 200, 240 또는 280 mg의 균일 용량으로 투여되고, 적어도 4회 용량의 항-PD-1 항체는 약 50, 80, 100, 130, 150, 180, 200, 240 또는 280 mg의 균일 용량으로 투여되고, 적어도 4회 용량의 면역요법제는 약의 균일 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 4회 용량의 항-LAG-3 항체는 0.01, 0.03, 0.25, 0.1, 0.3, 1 또는 3, 5, 8 또는 10 mg/kg 체중의 용량으로 투여되고, 4회 용량의 항-PD-1 항체는 0.1, 0.3, 1, 3, 5, 8 또는 10 mg/kg 체중의 용량으로 투여되고, 4회 용량의 면역요법제는 약의 균일 용량으로 투여된다.

한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체, PD-1 경로 억제제 및/또는 면역요법제의 용량은 체중당, 예를 들어, mg/kg 체중으로 계산된다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체, PD-1 경로 억제제 및/또는 면역요법제의 용량은 균일-고정 용량이다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체, PD-1 경로 억제제 및/또는 면역요법제의 용량은 시간 경과에 따라 달라진다. 예를 들어, 항-LAG-3 항체, PD-1 항체 및/또는 면역요법제는 처음에 고용량으로 투여될 수 있고, 시간 경과에 따라 저하될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체, PD-1 경로 억제제 및/또는 면역요법제는 처음에 저용량으로 투여되고, 시간 경과에 따라 증가한다.

또 다른 실시양태에서, 투여되는 항-LAG-3 항체, PD-1 경로 억제제 및/또는 면역요법제의 양은 각각의 용량에 대해 일정하다. 또 다른 실시양태에서, 투여되는 항체 및/또는 면역요법제의 양은 각각의 용량에서 달라진다. 예를 들어, 항체 및/또는 면역요법제의 유지 (또는 후속) 용량은 먼저 투여되는 부하 용량보다 더 높거나 또는 그와 동일할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항체 및/또는 면역요법제의 유지 용량은 부하 용량보다 더 낮거나 또는 그와 동일할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체, PD-1 경로 억제제 및/또는 면역요법제는 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 각 주기의 제1일, 제15일, 제29일 및 제43일에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 각 주기의 제1일, 제15일, 제29일 및 제43일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료제는 각 주기의 제1일, 제15일, 제29일 및 제43일에 투여된다.

다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체, PD-1 경로 억제제 및/또는 면역요법제는 1주에 1회, 2주 또는 3주마다 1회, 1개월에 1회, 또는 임상 이익이 관찰되는 한, 또는 완전 반응, 확인된 진행성 질환 또는 관리불가능한 독성이 있을 때까지 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 투여 주기는 8주이고, 이는 필요에 따라 반복될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 최대 12회의 주기로 이루어진다.

또 다른 실시양태에서, 4회 용량의 PD-1 경로 억제제가 8주 주기마다 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 4회 용량의 PD-1 경로 억제제가 8주 주기마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 4회 용량의 치료제가 8주 주기마다 투여된다.

또 다른 실시양태에서, PD-1 경로 억제제, 항-LAG-3 항체 및/또는 면역요법제는 1차 치료 (예를 들어, 처음 또는 제1 치료)로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 경로 억제제, 항-LAG-3 항체 및/또는 면역요법제는 2차 치료 (예를 들어, 처음 또는 제1 치료 후, 예컨대 재발 후 및/또는 제1 치료가 실패한 후의 것)로서 투여된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것을 특색으로 하며, 여기서 항-PD-1 항체는 항-PD-L1 또는 항-PD-L2 항체에 의해 대체되거나 또는 그와 조합된다.

VII. 결과

본원에 개시된 방법에 따라 치료된 환자는 바람직하게는 암의 적어도 1종의 징후에서의 개선을 경험한다. 한 실시양태에서, 개선은 측정가능한 종양 병변의 양 및/또는 크기의 감소에 의해 측정된다. 또 다른 실시양태에서, 병변은 흉부 X선 또는 CT 또는 MRI 필름 상에서 측정될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 세포학 또는 조직학을 사용하여 요법에 대한 반응성을 평가할 수 있다.

한 실시양태에서, 치료된 환자는 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR), 안정한 질환 (SD), 면역-관련 완전 반응 (irCR), 면역-관련 부분 반응 (irPR) 또는 면역-관련 안정한 질환 (irSD)을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 치료된 환자는 종양 수축 및/또는 성장 속도의 감소, 즉 종양 성장의 억제를 경험한다. 또 다른 실시양태에서, 원치 않는 세포 증식이 감소되거나 또는 억제된다. 또 다른 실시양태에서, 하기 중 1개 이상이 발생할 수 있다: 암 세포의 수가 감소될 수 있음; 종양 크기가 감소될 수 있음; 말초 기관 내로의 암 세포 침윤이 억제되거나, 지연되거나, 늦춰지거나, 또는 정지될 수 있음; 종양 전이가 늦춰지거나 억제될 수 있음; 종양 성장이 억제될 수 있음; 종양 재발이 방지되거나 지연될 수 있음; 암과 연관된 증상 중 1종 이상이 어느 정도 경감될 수 있음.

다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 중 임의의 것에 따른 유효량의 항-LAG-3 항체, PD-1 경로 억제제, 및 면역요법제의 투여는 종양 크기의 감소, 시간 경과에 따라 출현하는 전이 병변 수의 감소, 완전 완화, 부분 완화 또는 안정한 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료 효과를 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 치료 방법은 항-LAG-3 항체, PD-1 경로 억제제 또는 면역요법제 단독으로 달성되는 것보다 더 우수한 대등한 임상 이익률 (CBR=CR+PR+SD≥6개월)을 생성한다. 다른 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 항-LAG-3 항체, PD-1 경로 억제제 또는 면역요법제 단독과 비교하여 약 20% 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 그 초과이다.

VIII. 키트 및 단위 투여 형태

상기 방법에서 사용하기 위해 적합화된 치료 유효량의 항-LAG-3 항체 (예를 들어, BMS-986016), PD-1 경로 억제제 (예를 들어, BMS-936558), 면역요법제, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 키트는 임의로, 암 (예를 들어, 고형 종양)을 갖는 환자에게 조성물을 투여하기 위해 진료의 (예를 들어, 의사, 간호사, 또는 환자)가 내부에 함유된 조성물을 투여하도록 하는, 예를 들어 투여 스케줄을 포함하는 지침서를 또한 포함할 수 있다. 키트는 또한 시린지를 포함할 수 있다.

임의로, 키트는 상기 제공된 방법에 따른 단일 투여를 위한 유효량의 항-LAG-3 항체, PD-1 경로 억제제 및/또는 면역요법제를 각각 함유하는 단일-용량 제약 조성물의 다중 패키지를 포함한다. 제약 조성물(들)을 투여하는 데 필요한 기기 또는 장치가 또한 키트에 포함될 수 있다. 예를 들어, 키트는 유효량의 항-LAG-3 항체, 항-PD-1 항체 및/또는 면역요법제를 함유하는 1개 이상의 사전-충전된 시린지를 제공할 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 악성 종양을 치료하기 위한 키트를 제공하며, 키트는 예를 들어 하기를 포함한다:

(a) 소정 용량의 항-LAG-3 항체, 예컨대 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 것;

(b) 소정 용량의 PD-1 경로 억제제, 예컨대 서열식별번호: 19에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 21에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항체 항체;

(c) 소정 용량의 면역요법제; 및

(d) 본원에 기재된 방법에서 항-LAG-3 항체, 항-PD-1 경로 억제제, 및 면역요법제를 사용하는 것에 대한 지침서.

하기 실시예는 단지 예시적이고, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 개시내용을 읽었을 때 많은 변형 및 등가물이 그에게 명백할 것이기 때문에 어떠한 방식으로도 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

실시예

실시예 1

니볼루맙 단독요법 v. 니볼루맙 + BMS 986016 (항-LAG-3 항체) + 면역요법제를 사용한 악성 종양의 치료

니볼루맙 단독요법과 비교하여 전체 생존 (OS)의 개선이 존재하는지 결정하기 위해, 니볼루맙, BMS 986016 및 면역요법제의 조합을 포함하는 제약 조성물을 재발성 전이성 종양을 갖는 환자에서 시험한다. 실험 부문 중에서 OS의 형식적 쌍별 비교 (즉, 니볼루맙 단독요법 v. 니볼루맙 + BMS 986016 + 면역요법제 조합 요법)를 수행한다.

연구는 또한 맹검 독립적 중앙기관 검토 (BICR) 평가에 기초하여, 재발성 전이성 종양을 갖는 대상체에서 니볼루맙, BMS 986016 및 면역요법제의 조합 ("조합 요법")과 니볼루맙 단독요법의 무진행 생존 (PFS) 및 객관적 반응률 (ORR)을 비교한다. 상이한 부문 사이에서 PFS 및 ORR의 차이를 평가한다.

연구의 다른 목적은 하기를 포함한다: 1) 니볼루맙 단독요법과 비교하여 조합 요법의 전반적 안전성 및 내약성을 평가하는 것; 2) 조합 요법의 약동학을 특징화하고 노출-안전성 및 노출-효능 관계를 조사하는 것; 3) 조합 요법의 면역원성을 특징화하는 것; 4) 조합 요법의 면역 상관관계를 특징화하는 것; 5) 조합 요법에 대한 임상 반응의 예측 종양 및 말초 바이오마커를 평가하는 것; 및 6) 조합 요법으로 치료되는 대상체에서 EQ-5D 인덱스 및 시각 상사 척도를 사용하여 전반적 건강 상태를 평가하는 것.

방법

연구 설계

연구는 진행성 질환에 대해 이전에 치료되지 않은, PD-L1 양성 또는 음성인, IV기 또는 재발성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 성인 (18세 이상) 남성 및 여성 대상체에서의 개방 표지 2-부문 무작위화 연구이다.

주요 포함 기준은 하기를 포함한다: 1) ECOG 수행 상태 1 이상; 2) 진행성 또는 전이성 질환에 대한 1차 요법으로서 주어지는 어떠한 선행 전신 항암 요법 (EGFR 및 ALK 억제제 포함)도 받지 않은, 조직학적으로 확인된 IV기 또는 재발성 NSCLC를 갖는 환자 (제7 국제 폐암 연구 협회 분류 편평 또는 비-편평 조직학에 따름); 및 3) RECIST 1.1 기준에 따른 CT 또는 MRI에 의한 측정가능한 질환.

주요 배제 기준은 하기를 포함한다: 1) 이용가능한 표적화된 억제제 요법에 감수성인 공지된 EGFR 돌연변이를 갖는 대상체; 2) 이용가능한 표적화된 억제제 요법에 감수성인 공지된 ALK 전위를 갖는 대상체; 3) 비치료 CNS 전이를 갖는 대상체; 4) 활성, 공지된 또는 의심되는 자가면역 질환을 갖는 대상체 (제I형 당뇨병, 단지 호르몬 대체만이 요구되는 갑상선기능저하증, 전신 치료가 요구되지 않는 피부 장애 (예컨대 백반증, 건선, 또는 탈모증), 또는 외부 자극의 부재 하에서는 재발이 예상되지 않는 상태를 갖는 대상체는 등록이 허용됨); 및 5) 무작위화로부터 14일 내에 코르티코스테로이드 (>10 mg 1일 프레드니손 등가물) 또는 다른 면역억제 의약을 사용한 전신 치료가 요구되는 상태를 갖는 대상체 (흡입용 또는 국소 스테로이드, 및 부신 대체 스테로이드 > 10 mg 1일 프레드니손 등가물은 활성 자가면역 질환의 부재 하에서 허용됨).

대상체는 1:1:1:1로 무작위화되고, 조직학 (편평 대 비-편평) 및 PD-L1 상태에 의해 계층화된다. PD-L1 상태는 무작위화 전에 제출된 종양 샘플에서 PD-L1 단백질의 면역조직화학적 (IHC) 염색에 의해 결정된다. 대상체는 최소 100개의 평가가능한 종양 세포에서 5% 이상의 종양 세포 막 염색이 관찰되는 경우에 PD-L1 양성으로 확인되거나, 또는 최소 100개의 평가가능한 종양 세포에서 5% 미만의 종양 세포 막 염색이 관찰되는 경우에 PD-L1 음성으로 확인된다.

대상체는 2개의 연구 부문 중 하나로부터 개방-표지 치료를 받는다. 투여 스케줄은 표 1에 제시된다.

연구중 종양 평가는 무작위화 후 제6주 (± 7일)에 시작하고, 제48주까지 6주마다 (± 7일) 수행된다. 제48주 후에, 종양 평가는 진행 또는 치료 중단 중 더 늦게 일어나는 때까지 12주마다 (± 7일) 수행된다. 조사자-평가된 RECIST 1.1-정의된 진행 이후에 니볼루맙 또는 조합 요법을 받은 대상체는 또한 이러한 치료가 중단될 때까지 종양 평가를 계속하여야 한다. 등록은 대략 1200명의 대상체가 무작위화된 후에 종료될 것이다. 연구의 1차 종점은 전체 생존 (OS)이다. 등록의 시작에서 1차 OS 종점의 분석까지의 연구 지속기간은 대략 48개월일 것으로 예상된다.

연구 부문

니볼루맙 단독요법 (부문 A)

니볼루맙 240 mg은 질환 진행, 허용되지 않는 독성으로 인한 중단, 동의 철회 또는 연구 종료까지 2주마다 각각의 주기의 제1일에 30분에 걸쳐 정맥내로 (IV) 투여된다. 처음 조사자-평가된 RECIST 1.1-정의된 진행 이후의 치료는 대상체가 조사자-평가된 임상 이익을 갖고 치료를 견디는 경우에 허용된다. 투여의 완료시, 대상체는 추적기에 들어간다.

니볼루맙 + BMS 986016 + 면역요법제 조합 요법 (부문 B)

니볼루맙 1 mg/kg은, 질환 진행, 허용되지 않는 독성, 동의 철회, 또는 연구 종결시까지 4 주기 동안 3주마다 30분에 걸쳐 IV 투여되는 BMS 986016 1 mg/kg 및 면역요법제와 조합하여 30분에 걸쳐 IV 투여된다. 처음 조사자-평가된 RECIST 1.1-정의된 진행 이후의 치료는 대상체가 조사자-평가된 임상 이익을 갖고 치료를 견디는 경우에 허용된다. 투여의 완료시, 대상체는 추적기에 들어간다.

치료후 추적

치료후 추적은 모든 치료로부터 대상체를 중단한다는 결정이 이루어지는 때에 시작하며; 이는 임의적인 연속 유지 요법을 포함한다. 질환 진행 이외의 이유로 치료를 중단하는 대상체는 진행 또는 임의의 후속 요법의 시작 중 먼저 일어나는 때까지 종양 평가를 계속할 것이다 (임상적으로 실현가능한 경우). 대상체는 이들 독성이 해소되거나, 기준선으로 복귀하거나 또는 비가역적인 것으로 간주될 때까지 약물-관련 독성에 대해 추적된다. 모든 유해 사건은 연구 의약의 마지막 투여 후 최소 100일 동안 기록된다. 최초 2회 추적 방문의 완료 후, 대상체는 생존에 대해 3개월마다 추적된다.

샘플 크기

대략 1200명의 대상체가 1:1:1:1 비로 4개의 치료군에 무작위화된다. 최종 분석은 257개의 사건이 대조군에서 일어난 후에 수행되고, 이들 사건은 DMC를 지지하는 비-맹검 독립적 통계학자에 의해 모니터링될 것이다. 20% 스크리닝 실패율을 가정할 때, 1200명의 대상체가 무작위화되기 위해서는 대략 1500명의 대상체가 등록될 것으로 추정되며, 구간별 일정한 증가율 (제1개월 내지 제2개월 동안 8명의 대상체/개월, 제3개월 내지 제4개월 동안 40명의 대상체/개월, 제5개월 내지 제6개월 동안 85명의 대상체/개월, 제7개월 내지 제8개월 동안 138명의 대상체/개월, 제8개월 후 170명의 대상체/개월)을 가정할 때, 최종 OS 분석을 위해 요구되는 사망 수를 얻기 위해 대략 48개월이 소요될 것이다 (증가를 위한 14개월 및 생존 추적을 위한 34개월).

종점

OS는 이 연구에 대한 1차 종점이다. OS 우위가 적어도 하나의 비교에 대해 입증되는 경우에, 주요 2차 종점에 대한 게이트 키핑 시험 접근법은 통계적 분석 계획에 기재된 바와 같이 추가의 실험 vs. 대조군 비교에 적용될 것이다. 주요 2차 종점은 BICR 평가에 기초한 PFS 및 ORR을 포함한다.

각각의 3종의 1차 OS 분석은 다중도를 다루기 위해 호크베르크 절차를 사용하여 모든 무작위화 대상체에서 조직학 및 PD-L1 상태에 의해 계층화된 양측 로그-순위 검정을 사용하여 수행될 것이다. 위험 비 (HR) 및 상응하는 양측 (1-조정된 α) % 신뢰 구간 (CI)은, 치료군을 단일 공변량으로서 상기 인자에 의해 계층화하면서 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 추정될 것이다. OS 곡선, 95% CI 하의 OS 중앙값, 및 95% CI 하의 12 및 24개월에서의 OS 비율은 카플란-마이어 방법론을 사용하여 추정될 것이다. OS 우위가 적어도 하나의 비교에 대해 입증되는 경우에, 주요 2차 종점에 대한 게이트키핑 시험 접근법은 통계적 분석 계획에 기재된 바와 같이 추가의 실험 vs. 대조군 비교에 적용될 것이다. 주요 2차 종점은 하기 계층적 순서로 시험될 것이다:

1) PFS (BICR 평가에 기초함) 분석은 각각의 3개의 실험 치료를 대조군과 비교하기 위해 모든 무작위화 대상체에서 조직학 및 PD-L1 상태에 의해 계층화된 양측 로그-순위 검정을 사용하여 수행될 것이다. HR 및 상응하는 양측 (1-조정된 α) % CI는, 치료군을 단일 공변량으로서 상기 인자에 의해 계층화하면서 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 추정될 것이다. PFS 곡선, 95% CI 하의 PFS 중앙값, 및 95% CI 하의 6 및 12개월에서의 PFS 비율은 카플란-마이어 방법론을 사용하여 추정될 것이다.

2) ORR (BICR 평가에 기초함) 분석은 각각의 3개의 실험 치료를 대조군과 비교하기 위해 PD-L1 상태 및 조직학에 의해 계층화된 양측 코크란-맨텔-핸젤 (CMH) 검정을 사용하여 수행될 것이다. 연관된 오즈비 및 (1-조정된 α) % CI가 또한 계산될 것이다. 추가적으로, ORR 및 그의 상응하는 95% 정확 CI는 각각의 4개의 치료군에 대해 클로퍼-피어슨 방법을 사용하여 계산될 것이다.

3) 실험 부문 중에서의 OS의 쌍별 비교는 조직학 및 PD-L1 상태에 의해 계층화된 양측 로그-순위 검정을 사용하여 수행될 것이다. HR 및 상응하는 양측 (1-조정된 α) % CI는, 치료군을 단일 공변량으로서 상기 인자에 의해 계층화하면서 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 추정될 것이다.

분석

PD-L1 발현의 분석은 기술적일 것이다. PD-L1 발현의 분포는 전체 집단에 기초하여 검사될 것이다. PD-L1 발현과 효능 측정 (ORR, OS 및 PFS) 사이의 잠재적 연관성이 평가될 것이다. 의미있는 연관성의 지표가 존재하는 경우에, 추가의 평가는 PD-L1 발현과 치료 사이의 상호작용 효과를 추정함으로써 예측 바이오마커로서의 PD-L1 발현을 조사하기 위해 수행될 것이다.

결과는 조합 요법 (니볼루맙 + BMS 986016 + 면역요법제)이 니볼루맙 단독요법과 비교하여 전체 생존 (OS)을 개선시킬 것인지 보여준다.

SEQUENCE LISTING <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY KORMAN, ALAN J. LONGBERG, NILS SELBY, MARK J. JACKSON, JEFFREY <120> COMPOSITIONS COMPRISING A COMBINATION OF AN ANTI-LAG-3 ANTIBODY, A PD-1 PATHWAY INHIBITOR, AND AN IMMUNOTHERAPEUTIC AGENT <130> 3338.069PC02/ELE/PAC/E-H <150> 62/513,812 <151> 2017-06-01 <150> 62/512,618 <151> 2017-05-30 <160> 45 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain Amino Acid Sequence; 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Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 23 Asn Ser Gly Met His 1 5 <210> 24 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 24 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 25 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 25 Asn Asp Asp Tyr 1 <210> 26 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 26 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 27 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 27 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 28 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 28 Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr 1 5 <210> 29 <211> 2106 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Complete Homo sapiens PD-1 sequence <400> 29 agtttccctt ccgctcacct ccgcctgagc agtggagaag gcggcactct ggtggggctg 60 ctccaggcat gcagatccca caggcgccct ggccagtcgt ctgggcggtg ctacaactgg 120 gctggcggcc aggatggttc ttagactccc cagacaggcc ctggaacccc cccaccttct 180 tcccagccct gctcgtggtg accgaagggg acaacgccac cttcacctgc agcttctcca 240 acacatcgga gagcttcgtg ctaaactggt accgcatgag ccccagcaac cagacggaca 300 agctggccgc cttccccgag gaccgcagcc agcccggcca ggactgccgc ttccgtgtca 360 cacaactgcc caacgggcgt gacttccaca tgagcgtggt cagggcccgg cgcaatgaca 420 gcggcaccta cctctgtggg gccatctccc tggcccccaa ggcgcagatc aaagagagcc 480 tgcgggcaga gctcagggtg acagagagaa gggcagaagt gcccacagcc caccccagcc 540 cctcacccag gccagccggc cagttccaaa ccctggtggt tggtgtcgtg ggcggcctgc 600 tgggcagcct ggtgctgcta gtctgggtcc tggccgtcat ctgctcccgg gccgcacgag 660 ggacaatagg agccaggcgc accggccagc ccctgaagga ggacccctca gccgtgcctg 720 tgttctctgt ggactatggg gagctggatt tccagtggcg agagaagacc ccggagcccc 780 ccgtgccctg tgtccctgag cagacggagt atgccaccat tgtctttcct agcggaatgg 840 gcacctcatc ccccgcccgc aggggctcag ccgacggccc tcggagtgcc cagccactga 900 ggcctgagga tggacactgc tcttggcccc tctgaccggc ttccttggcc accagtgttc 960 tgcagaccct ccaccatgag cccgggtcag cgcatttcct caggagaagc aggcagggtg 1020 caggccattg caggccgtcc aggggctgag ctgcctgggg gcgaccgggg ctccagcctg 1080 cacctgcacc aggcacagcc ccaccacagg actcatgtct caatgcccac agtgagccca 1140 ggcagcaggt gtcaccgtcc cctacaggga gggccagatg cagtcactgc ttcaggtcct 1200 gccagcacag agctgcctgc gtccagctcc ctgaatctct gctgctgctg ctgctgctgc 1260 tgctgctgcc tgcggcccgg ggctgaaggc gccgtggccc tgcctgacgc cccggagcct 1320 cctgcctgaa cttgggggct ggttggagat ggccttggag cagccaaggt gcccctggca 1380 gtggcatccc gaaacgccct ggacgcaggg cccaagactg ggcacaggag tgggaggtac 1440 atggggctgg ggactcccca ggagttatct gctccctgca ggcctagaga agtttcaggg 1500 aaggtcagaa gagctcctgg ctgtggtggg cagggcagga aacccctccc acctttacac 1560 atgcccaggc agcacctcag gccctttgtg gggcagggaa gctgaggcag taagcgggca 1620 ggcagagctg gaggcctttc aggccagcca gcactctggc ctcctgccgc cgcattccac 1680 cccagcccct cacaccactc gggagaggga catcctacgg tcccaaggtc aggagggcag 1740 ggctggggtt gactcaggcc cctcccagct gtggccacct gggtgttggg agggcagaag 1800 tgcaggcacc tagggccccc catgtgccca ccctgggagc tctccttgga acccattcct 1860 gaaattattt aaaggggttg gccgggctcc caccagggcc tgggtgggaa ggtacaggcg 1920 ttcccccggg gcctagtacc cccgcgtggc ctatccactc ctcacatcca cacactgcac 1980 ccccactcct ggggcagggc caccagcatc caggcggcca gcaggcacct gagtggctgg 2040 gacaagggat cccccttccc tgtggttcta ttatattata attataatta aatatgagag 2100 catgct 2106 <210> 30 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain Nucleotide Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 30 caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt gattactact ggaactggat ccgccagccc 120 ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atcaatcatc gtggaagcac caactccaac 180 ccgtccctca agagtcgagt caccctatca ctagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgaggt ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgtgcgtt tggatatagt 300 gactacgagt acaactggtt cgacccctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gctagcacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420 agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600 tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660 aaatatggtc ccccatgccc accatgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 720 ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 1260 aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagagc 1320 ctctccctgt ctctgggtaa atga 1344 <210> 31 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain Nucleotide Sequence; 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Anti-ICOS mAb (BMS986226) <400> 34 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Asn Leu Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Tyr Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 35 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain Variable Region (VH) Amino Acid Sequence; Anti-ICOS mAb <400> 35 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Phe Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Val Ile Asp Thr Lys Ser Phe Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ser Asp 50 55 60 Leu Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Ala Thr Ile Ala Val Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 36 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain Variable Region (VL) Amino Acid Sequence; Anti-ICOS mAb <400> 36 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Asn Leu Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Tyr Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 37 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain CDR1 Amino Acid Sequence; 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Anti-ICOS mAb (BMS986226) <400> 43 Gln Gln Tyr Tyr Asn Tyr Arg Thr 1 5 <210> 44 <211> 525 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Lymphocyte Activation Gene 3 Protein Amino Acid Sequence (Homo Sapiens, NP_002277) <400> 44 Met Trp Glu Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Phe Leu Gln Pro Leu Trp 1 5 10 15 Val Ala Pro Val Lys Pro Leu Gln Pro Gly Ala Glu Val Pro Val Val 20 25 30 Trp Ala Gln Glu Gly Ala Pro Ala Gln Leu Pro Cys Ser Pro Thr Ile 35 40 45 Pro Leu Gln Asp Leu Ser Leu Leu Arg Arg Ala Gly Val Thr Trp Gln 50 55 60 His Gln Pro Asp Ser Gly Pro Pro Ala Ala Ala Pro Gly His Pro Leu 65 70 75 80 Ala Pro Gly Pro His Pro Ala Ala Pro Ser Ser Trp Gly Pro Arg Pro 85 90 95 Arg Arg Tyr Thr Val Leu Ser Val Gly Pro Gly Gly Leu Arg Ser Gly 100 105 110 Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg Gly Arg Gln 115 120 125 Arg Gly Asp Phe Ser Leu Trp Leu Arg Pro Ala Arg Arg Ala Asp Ala 130 135 140 Gly Glu Tyr Arg Ala Ala Val His Leu Arg Asp Arg Ala Leu Ser Cys 145 150 155 160 Arg Leu Arg Leu Arg Leu Gly Gln Ala Ser Met Thr Ala Ser Pro Pro 165 170 175 Gly Ser Leu Arg Ala Ser Asp Trp Val Ile Leu Asn Cys Ser Phe Ser 180 185 190 Arg Pro Asp Arg Pro Ala Ser Val His Trp Phe Arg Asn Arg Gly Gln 195 200 205 Gly Arg Val Pro Val Arg Glu Ser Pro His His His Leu Ala Glu Ser 210 215 220 Phe Leu Phe Leu Pro Gln Val Ser Pro Met Asp Ser Gly Pro Trp Gly 225 230 235 240 Cys Ile Leu Thr Tyr Arg Asp Gly Phe Asn Val Ser Ile Met Tyr Asn 245 250 255 Leu Thr Val Leu Gly Leu Glu Pro Pro Thr Pro Leu Thr Val Tyr Ala 260 265 270 Gly Ala Gly Ser Arg Val Gly Leu Pro Cys Arg Leu Pro Ala Gly Val 275 280 285 Gly Thr Arg Ser Phe Leu Thr Ala Lys Trp Thr Pro Pro Gly Gly Gly 290 295 300 Pro Asp Leu Leu Val Thr Gly Asp Asn Gly Asp Phe Thr Leu Arg Leu 305 310 315 320 Glu Asp Val Ser Gln Ala Gln Ala Gly Thr Tyr Thr Cys His Ile His 325 330 335 Leu Gln Glu Gln Gln Leu Asn Ala Thr Val Thr Leu Ala Ile Ile Thr 340 345 350 Val Thr Pro Lys Ser Phe Gly Ser Pro Gly Ser Leu Gly Lys Leu Leu 355 360 365 Cys Glu Val Thr Pro Val Ser Gly Gln Glu Arg Phe Val Trp Ser Ser 370 375 380 Leu Asp Thr Pro Ser Gln Arg Ser Phe Ser Gly Pro Trp Leu Glu Ala 385 390 395 400 Gln Glu Ala Gln Leu Leu Ser Gln Pro Trp Gln Cys Gln Leu Tyr Gln 405 410 415 Gly Glu Arg Leu Leu Gly Ala Ala Val Tyr Phe Thr Glu Leu Ser Ser 420 425 430 Pro Gly Ala Gln Arg Ser Gly Arg Ala Pro Gly Ala Leu Pro Ala Gly 435 440 445 His Leu Leu Leu Phe Leu Ile Leu Gly Val Leu Ser Leu Leu Leu Leu 450 455 460 Val Thr Gly Ala Phe Gly Phe His Leu Trp Arg Arg Gln Trp Arg Pro 465 470 475 480 Arg Arg Phe Ser Ala Leu Glu Gln Gly Ile His Pro Pro Gln Ala Gln 485 490 495 Ser Lys Ile Glu Glu Leu Glu Gln Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro 500 505 510 Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Gln Leu 515 520 525 <210> 45 <211> 288 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PD-1 Amino Acid Sequence (Homo Sapiens, AAC51773.1) <400> 45 Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln 1 5 10 15 Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp 20 25 30 Asn Pro Pro Thr Phe Phe Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp 35 40 45 Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val 50 55 60 Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala 65 70 75 80 Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg 85 90 95 Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg 100 105 110 Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu 115 120 125 Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val 130 135 140 Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro 145 150 155 160 Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly 165 170 175 Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys 180 185 190 Ser Arg Ala Ala Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro 195 200 205 Leu Lys Glu Asp Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly 210 215 220 Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro 225 230 235 240 Cys Val Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly 245 250 255 Met Gly Thr Ser Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg 260 265 270 Ser Ala Gln Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu 275 280 285

Claims

치료 유효량의
LAG-3 억제제;
PD-1 경로 억제제; 및
면역요법제
를 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 악성 종양을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, LAG-3 억제제가 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 이중특이적 항체인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 (a) 서열식별번호: 7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 11에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 12에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 각각 서열식별번호: 3 및 5에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 BMS 986016, MK-4280 (28G-10), REGN3767, GSK2831781, IMP731 (H5L7BW), BAP050, IMP-701 (LAG-5250), IMP321, TSR-033, LAG525, BI 754111 또는 FS-118인 방법.
제1항에 있어서, LAG-3 억제제가 가용성 LAG-3 폴리펩티드인 방법.
제7항에 있어서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드가 융합 폴리펩티드인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드가 LAG-3 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함하는 것인 방법.
제9항에 있어서, LAG-3 세포외 도메인의 리간드 결합 단편이 서열식별번호: 44에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드가 Fc 도메인을 추가로 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 경로 억제제가 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제12항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙 (키트루다; MK-3475), 피딜리주맙 (CT-011), 니볼루맙 (옵디보; BMS-936558), PDR001, MEDI0680 (AMP-514), TSR-042, REGN2810, JS001, AMP-224 (GSK-2661380), PF-06801591, BGB-A317, BI 754091 또는 SHR-1210인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 경로 억제제가 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제14항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아테졸리주맙 (테센트릭; RG7446; MPDL3280A; RO5541267), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559, 아벨루맙 (바벤시오), LY3300054, CX-072 (프로클레임-CX-072), FAZ053, KN035 또는 MDX-1105인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 경로 억제제가 소분자 약물인 방법.
제16항에 있어서, PD-1 경로 억제제가 CA-170인 방법.
제16항에 있어서, PD-1 경로 억제제가 세포 기반 요법인 방법.
제18항에 있어서, 세포 기반 요법이 MiHA-부하된 PD-L1/L2-침묵화된 수지상 세포 백신인 방법.
제19항에 있어서, 세포 기반 요법이 항-프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 항체 발현 만능 킬러 T 림프구, 자가 PD-1-표적화된 키메라 스위치 수용체-변형된 T 림프구, 또는 PD-1 녹아웃 자가 T 림프구인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 경로 억제제가 항-PD-L2 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제21항에 있어서, 항-PD-L2 항체가 rHIgM12B7인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 경로 억제제가 가용성 PD-1 폴리펩티드인 방법.
제23항에 있어서, 가용성 PD-1 폴리펩티드가 융합 폴리펩티드인 방법.
제23항 또는 제24항에 있어서, 가용성 PD-1 폴리펩티드가 PD-1 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함하는 것인 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 PD-1 폴리펩티드가 PD-1 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함하는 것인 방법.
제26항에 있어서, PD-1 세포외 도메인의 리간드 결합 단편이 서열식별번호: 45에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 PD-1 폴리펩티드가 Fc 도메인을 추가로 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 면역요법제가 CTLA-4 활성의 조정제, CD28 활성의 조정제, CD80 활성의 조정제, CD86 활성의 조정제, 4-1BB 활성의 조정제, OX40 활성의 조정제, KIR 활성의 조정제, Tim-3 활성의 조정제, CD27 활성의 조정제, CD40 활성의 조정제, GITR 활성의 조정제, TIGIT 활성의 조정제, CD20 활성의 조정제, CD96 활성의 조정제, IDO1 활성의 조정제, STING 활성의 조정제, GARP 활성의 조정제, A2aR 활성의 조정제, CEACAM1 활성의 조정제, CEA 활성의 조정제, CD47 활성의 조정제, PVRIG 활성의 조정제, TDO 활성의 조정제, VISTA 활성의 조정제, 시토카인, 케모카인, 인터페론, 인터류킨, 림포카인, 종양 괴사 인자 (TNF) 패밀리의 구성원, 또는 면역자극 올리고뉴클레오티드인 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 면역요법제가 면역 체크포인트 억제제인 방법.
제30항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 CTLA-4 길항제, CD80 길항제, CD86 길항제, Tim-3 길항제, TIGIT 길항제, CD20 길항제, CD96 길항제, IDO1 길항제, STING 길항제, GARP 길항제, CD40 길항제, A2aR 길항제, CEACAM1 (CD66a) 길항제, CEA 길항제, CD47 길항제, PVRIG 길항제, TDO 길항제, VISTA 길항제 또는 KIR 길항제인 방법.
제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 CTLA-4 길항제인 방법.
제32항에 있어서, CTLA-4 길항제가 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제33항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 이필리무맙 (예르보이), 트레멜리무맙 (티실리무맙; CP-675,206), AGEN-1884 또는 ATOR-1015인 방법.
제32항에 있어서, CTLA-4 길항제가 가용성 CTLA-4 폴리펩티드인 방법.
제35항에 있어서, 가용성 CTLA-4 폴리펩티드가 아바타셉트 (오렌시아), 벨라타셉트 (뉴로직스), RG2077 또는 RG-1046인 방법.
제32항에 있어서, CTLA-4 길항제가 세포 기반 요법인 방법.
제37항에 있어서, CTLA-4 길항제가 항-CTLA4 mAb RNA/GITRL RNA-형질감염된 자가 수지상 세포 백신 또는 항-CTLA-4 mAb RNA-형질감염된 자가 수지상 세포 백신인 방법.
제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 KIR 길항제인 방법
제39항에 있어서, KIR 길항제가 항-KIR 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제40항에 있어서, 항-KIR 항체가 리릴루맙 (1-7F9, BMS-986015, IPH 2101) 또는 IPH4102인 방법.
제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 TIGIT 길항제인 방법.
제42항에 있어서, TIGIT 길항제가 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제43항에 있어서, 항-TIGIT 항체가 BMS-986207, AB 154, COM902 (CGEN-15137) 또는 OMP-313M32인 방법.
제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 Tim-3 길항제인 방법.
제45항에 있어서, Tim-3 길항제가 항-Tim-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제46항에 있어서, 항-Tim-3 항체가 TSR-022 또는 LY3321367인 방법.
제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 IDO1 길항제인 방법.
제48항에 있어서, IDO1 길항제가 인독시모드 (NLG8189; 1-메틸-_D-TRP), 에파카도스타트 (INCB-024360, INCB-24360), KHK2455, PF-06840003, 나복시모드 (RG6078, GDC-0919, NLG919), BMS-986205 (F001287) 또는 피롤리딘-2,5-디온 유도체인 방법.
제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 STING 길항제인 방법.
제50항에 있어서, STING 길항제가 2' 또는 3'-모노-플루오로 치환된 시클릭-디-뉴클레오티드; 2'3'-디-플루오로 치환된 혼합된 연결 2',5' - 3',5' 시클릭-디-뉴클레오티드; 2'-플루오로 치환된, 비스-3',5' 시클릭-디-뉴클레오티드; 2',2"-디F-Rp,Rp,비스-3',5' 시클릭-디-뉴클레오티드; 또는 플루오린화된 시클릭-디-뉴클레오티드인 방법.
제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 CD20 길항제인 방법.
제52항에 있어서, CD20 길항제가 항-CD20 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제53항에 있어서, 항-CD20 항체가 리툭시맙 (리툭산; IDEC-102; IDEC-C2B8), ABP 798, 오파투무맙 또는 오비누투주맙인 방법.
제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 CD80 길항제인 방법.
제55항에 있어서, CD80 길항제가 항-CD80 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제56항에 있어서, 항-CD80 항체가 갈릭시맙 또는 AV 1142742인 방법.
제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 GARP 길항제인 방법.
제58항에 있어서, GARP 길항제가 항-GARP 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제59항에 있어서, 항-GARP 항체가 ARGX-115인 방법.
제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 CD40 길항제인 방법.
제61항에 있어서, CD40 길항제가 항-CD40 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제62항에 있어서, 항-CD40 항체가 BMS3h-56, 루카투무맙 (HCD122 및 CHIR-12.12), CHIR-5.9 또는 다세투주맙 (huS2C6, PRO 64553, RG 3636, SGN 14, SGN-40)인 방법.
제61항에 있어서, CD40 길항제가 가용성 CD40 리간드 (CD40-L)인 방법.
제64항에 있어서, 가용성 CD40 리간드가 융합 폴리펩티드인 방법.
제64항 또는 제65항에 있어서, 가용성 CD40 리간드가 CD40-L/FC2 또는 단량체 CD40-L인 방법.
제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 A2aR 길항제인 방법.
제67항에 있어서, A2aR 길항제가 소분자인 방법.
제67항 또는 제68항에 있어서, A2aR 길항제가 CPI-444, PBF-509, 이스트라데필린 (KW-6002), 프렐라데난트 (SCH420814), 토자데난트 (SYN115), 비파데난트 (BIIB014), HTL-1071, ST1535, SCH412348, SCH442416, SCH58261, ZM241385 또는 AZD4635인 방법.
제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 CEACAM1 길항제인 방법.
제70항에 있어서, CEACAM1 길항제가 항-CEACAM1 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제71항에 있어서, 항-CEACAM1 항체가 CM-24 (MK-6018)인 방법.
제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 CEA 길항제인 방법.
제73항에 있어서, CEA 길항제가 항-CEA 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제74항에 있어서, 항-CEA 항체가 세르구투주맙 아무날류킨 (RG7813, RO-6895882) 또는 RG7802 (RO6958688)인 방법.
제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 CD47 길항제인 방법.
제76항에 있어서, CD47 길항제가 항-CD47 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제77항에 있어서, 항-CD47 항체가 HuF9-G4, CC-90002, TTI-621, ALX148, NI-1701, NI-1801, SRF231 또는 Effi-DEM인 방법.
제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PVRIG 길항제인 방법.
제79항에 있어서, PVRIG 길항제가 항-PVRIG 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제80항에 있어서, 항-PVRIG 항체가 COM701 (CGEN-15029)인 방법.
제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 TDO 길항제인 방법.
제82항에 있어서, TDO 길항제가 4-(인돌-3-일)-피라졸 유도체, 3-인돌 치환된 유도체, 또는 3-(인돌-3-일)-피리딘 유도체인 방법.
제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 이중 IDO 및 TDO 길항제인 방법.
제84항에 있어서, 이중 IDO 및 TDO 길항제가 소분자인 방법.
제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 VISTA 길항제인 방법.
제86항에 있어서, VISTA 길항제가 CA-170 또는 JNJ-61610588인 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 면역요법제가 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제인 방법.
제88항에 있어서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제가 CD28 효능제, 4-1BB 효능제, OX40 효능제, CD27 효능제, CD80 효능제, CD86 효능제, CD40 효능제, ICOS 효능제, CD70 효능제 또는 GITR 효능제인 방법.
제89항에 있어서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제가 OX40 효능제인 방법.
제90항에 있어서, OX40 효능제가 항-OX40 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제91항에 있어서, 항-OX40 항체가 타볼릭시주맙 (MEDI-0562), 포갈리주맙 (MOXR0916, RG7888), GSK3174998, ATOR-1015, MEDI-6383, MEDI-6469, BMS 986178, PF-04518600 또는 RG7888 (MOXR0916)인 방법.
제90항에 있어서, OX40 효능제가 세포 기반 요법인 방법.
제93항에 있어서, OX40 효능제가 GINAKIT 세포인 방법.
제89항에 있어서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제가 CD40 효능제인 방법.
제95항에 있어서, CD40 효능제가 항-CD40 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제96항에 있어서, 항-CD40 항체가 ADC-1013 (JNJ-64457107), RG7876 (RO-7009789), HuCD40-M2, APX005M (EPI-0050) 또는 Chi Lob 7/4인 방법.
제95항에 있어서, CD40 효능제가 가용성 CD40 리간드 (CD40-L)인 방법.
제98항에 있어서, 가용성 CD40 리간드가 융합 폴리펩티드인 방법.
제98항 또는 제99항에 있어서, 가용성 CD40 리간드가 삼량체 CD40-L (아브렌드)인 방법.
제89항에 있어서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제가 GITR 효능제인 방법.
제101항에 있어서, GITR 효능제가 항-GITR 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제102항에 있어서, 항-GITR 항체가 BMS-986156, TRX518, GWN323, INCAGN01876 또는 MEDI1873인 방법.
제101항에 있어서, GITR 효능제가 가용성 GITR 리간드 (GITRL)인 방법.
제104항에 있어서, 가용성 GITR 리간드가 융합 폴리펩티드인 방법.
제101항에 있어서, GITR 효능제가 세포 기반 요법인 방법.
제106항에 있어서, 세포 기반 요법이 항-CTLA4 mAb RNA/GITRL RNA-형질감염된 자가 수지상 세포 백신 또는 GITRL RNA-형질감염된 자가 수지상 세포 백신인 방법.
제89항에 있어서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제가 4-1BB 효능제인 방법.
제108항에 있어서, 4-1BB 효능제가 항-4-1BB 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제109항에 있어서, 항-4-1BB 항체가 우렐루맙 또는 PF-05082566인 방법.
제89항에 있어서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제가 CD80 효능제 또는 CD86 효능제인 방법.
제111항에 있어서, CD80 효능제 또는 CD86 효능제가 가용성 CD80 또는 CD86 리간드 (CTLA-4)인 방법.
제112항에 있어서, 가용성 CD80 또는 CD86 리간드가 융합 폴리펩티드인 방법.
제112항 또는 제113항에 있어서, CD80 또는 CD86 리간드가 CTLA4-Ig (CTLA4-IgG4m, RG2077 또는 RG1046) 또는 아바타셉트 (오렌시아, BMS-188667)인 방법.
제111항에 있어서, CD80 효능제 또는 CD86 효능제가 세포 기반 요법인 방법.
제115항에 있어서, 세포 기반 요법이 MGN1601인 방법.
제89항에 있어서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제가 CD28 효능제인 방법.
제117항에 있어서, CD28 효능제가 항-CD28 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제118항에 있어서, 항-CD28 항체가 TGN1412인 방법.
제117항에 있어서, CD28 효능제가 세포 기반 요법인 방법.
제120항에 있어서, 세포 기반 요법이 JCAR015 (항-CD19-CD28-제타 변형된 CAR CD3+ T 림프구); CD28CAR/CD137CAR-발현 T 림프구; 동종 CD4+ 기억 Th1-유사 T 세포/마이크로입자-결합된 항-CD3/항-CD28; 항-CD19/CD28/CD3제타 CAR 감마레트로바이러스 벡터-형질도입된 자가 T 림프구 KTE-C19; 항-CEA IgCD28TCR-형질도입된 자가 T 림프구; 항-EGFRvIII CAR-형질도입된 동종 T 림프구; 자가 CD123CAR-CD28-CD3제타-EGFRt-발현 T 림프구; 자가 CD171-특이적 CAR-CD28 제타-4-1-BB-EGFRt-발현 T 림프구; 자가 CD19CAR-CD28-CD3제타-EGFRt-발현 Tcm-풍부화된 T 세포; 자가 PD-1-표적화된 키메라 스위치 수용체-변형된 T 림프구 (CD28과의 키메라); CD19CAR-CD28-CD3제타-EGFRt-발현 Tcm-풍부화된 T 림프구; CD19CAR-CD28-CD3제타-EGFRt-발현 Tn/mem-풍부화된 T 림프구; CD19CAR-CD28제타-4-1BB-발현 동종 T 림프구; CD19CAR-CD3제타-4-1BB-CD28-발현 자가 T 림프구; CD28CAR/CD137CAR-발현 T 림프구; CD3/CD28 공동자극된 백신-프라이밍된 자가 T 림프구; 또는 iC9-GD2-CD28-OX40-발현 T 림프구인 방법.
제89항에 있어서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제가 CD27 효능제인 방법.
제122항에 있어서, CD27 효능제가 항-CD27 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제123항에 있어서, 항-CD27 항체가 바를리루맙 (CDX-1127)인 방법.
제89항에 있어서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제가 CD70 효능제인 방법.
제125항에 있어서, CD70 효능제가 항-CD70 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제126항에 있어서, 항-CD70 항체가 ARGX-110인 방법.
제89항에 있어서, 면역 체크포인트 증진제 또는 자극제가 ICOS 효능제인 방법.
제128항에 있어서, ICOS 효능제가 항-ICOS 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제129항에 있어서, 항-ICOS 항체가 BMS986226, MEDI-570, GSK3359609 또는 JTX-2011인 방법.
제128항에 있어서, ICOS 효능제가 가용성 ICOS 리간드인 방법.
제131항에 있어서, 가용성 ICOS 리간드가 융합 폴리펩티드인 방법.
제131항 또는 제132항에 있어서, 가용성 ICOS 리간드가 AMG 750인 방법.
제89항에 있어서, 면역요법제가 항-CD73 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제134항에 있어서, 항-CD73 항체가 MEDI9447인 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 면역요법제가 TLR9 효능제인 방법.
제136항에 있어서, TLR9 효능제가 아가톨리모드 소듐인 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 면역요법제가 시토카인인 방법.
제138항에 있어서, 시토카인이 케모카인, 인터페론, 인터류킨, 림포카인, 또는 종양 괴사 인자 패밀리의 구성원인 방법.
제138항 또는 제139항에 있어서, 시토카인이 IL-2, IL-15 또는 인터페론-감마인 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 면역요법제가 TGF-β 길항제인 방법.
제141항에 있어서, TGF-β 길항제가 프레솔리무맙 (GC-1008), NIS793, IMC-TR1 (LY3022859), ISTH0036, 트라베데르센 (AP 12009), 재조합 형질전환 성장 인자-베타-2, 자가 HPV-16/18 E6/E7-특이적 TGF-베타-저항성 T 림프구 또는 TGF-베타-저항성 LMP-특이적 세포독성 T-림프구인 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 면역요법제가 iNOS 길항제인 방법.
제143항에 있어서, iNOS 길항제가 N-아세틸-시스테인 (NAC), 아미노구아니딘, L-니트로아르기닌 메틸 에스테르, 또는 S,S-1,4-페닐렌-비스(1,2-에탄디일)비스-이소티오우레아)인 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 면역요법제가 SHP-1 길항제인 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 면역요법제가 CSF1R (콜로니 자극 인자 1 수용체) 길항제인 방법.
제146항에 있어서, CSF1R 길항제가 항-CSF1R 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제147항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 에막투주맙인 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 면역요법제가 TNF 패밀리 구성원의 효능제인 방법.
제149항에 있어서, TNF 패밀리 구성원의 효능제가 ATOR 1016, ABBV-621 또는 아달리무맙인 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 면역요법제가 알데스류킨, 토실리주맙 또는 MEDI5083인 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 면역요법제가 CD160 (NK1) 효능제인 방법.
제152항에 있어서, CD160 (NK1) 효능제가 항-CD160 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제152항 또는 제153항에 있어서, 항-CD160 항체가 BY55인 방법.
제1항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 면역요법제가 정맥내 투여를 위해 제제화된 것인 방법.
제1항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 면역요법제가 함께 제제화된 것인 방법.
제1항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 면역요법제가 개별적으로 제제화된 것인 방법.
제1항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 악성 종양이 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 유방암, 폐암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 신암, 자궁암, 난소암, 결장직장암, 결장암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 암, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 혈액 악성종양, 예컨대 예를 들어 다발성 골수종, B-세포 림프종, 호지킨 림프종/원발성 종격 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 급성 골수성 림프종, 만성 골수 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 여포성 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 균상 식육종, 역형성 대세포 림프종, T-세포 림프종 및 전구체 T-림프모구성 림프종, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제158항에 있어서, 악성 종양이 비소세포 폐암 (NSCLC), 바이러스-관련 암 관련 종양, 또는 위 선암종인 방법.
제1항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 악성 종양이 흑색종, 위암, 위식도 접합부 암, 비소세포 폐암, 방광암, 두경부 편평 세포 암종 또는 신세포암인 방법.
제1항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 폐암, 흑색종, 두경부 편평 세포 암종, 신암, 위암 또는 간세포성 암종인 방법.
제1항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 면역요법제가 1차 치료로서 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 면역요법제가 2차 치료로서 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 악성 종양이 1차 치료에 불응성인 방법.
제1항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 치료제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
제165항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 치료제가 화학요법제인 방법.