KR20210040080A - 암의 치료를 위한 lag-3 조합 요법 - Google Patents

암의 치료를 위한 lag-3 조합 요법 Download PDF

Info

Publication number
KR20210040080A
KR20210040080A KR1020217005325A KR20217005325A KR20210040080A KR 20210040080 A KR20210040080 A KR 20210040080A KR 1020217005325 A KR1020217005325 A KR 1020217005325A KR 20217005325 A KR20217005325 A KR 20217005325A KR 20210040080 A KR20210040080 A KR 20210040080A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lag
antibody
cancer
seq
tumor
Prior art date
Application number
KR1020217005325A
Other languages
English (en)
Inventor
시바니 스리바스타바
Original Assignee
브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 filed Critical 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Publication of KR20210040080A publication Critical patent/KR20210040080A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1774—Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Abstract

본 발명은 인간 위암 또는 위-식도 접합부 암 환자에서 종양을 치료하는 데 사용하기 위한 의약을 제공하며, 여기서 의약은 단독으로의 또는 PD-1 경로 억제제, 특히 항-PD-1 항체, 및 임의로 1종 이상의 화학요법제와의 조합으로의 LAG-3 길항제, 특히 항-LAG-3 항체 또는 가용성 LAG-3이다.

Description

암의 치료를 위한 LAG-3 조합 요법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 7월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 62/703,690 및 2018년 8월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 62/725,336에 대한 우선권을 주장하며, 그의 전문이 참조로 본원에 포함된다.
발명의 분야
본원에 개시된 발명은 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 화학요법제의 조합으로 인간 환자에서 악성 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3; CD223)은 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포 및 하위세트의 NK 및 수지상 세포의 세포 표면 상에서 발현되는 제I형 막횡단 단백질이다 (Triebel F, et al., J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405; Workman C J, et al., J. Immunol. 2009; 182(4):1885-91). LAG-3은 T 헬퍼 세포 활성화를 위한 보조-수용체인 CD4와 밀접하게 관련된다. 두 분자는 4개의 세포외 Ig-유사 도메인을 갖고, 그의 기능적 활성을 위해 그의 리간드인 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II에 대한 결합을 필요로 한다. CD4와 대조적으로, LAG-3은 단지 활성화된 T 세포의 세포 표면 상에서만 발현되고, 세포 표면으로부터의 그의 절단은 LAG-3 신호전달을 종결시킨다. LAG-3은 또한 가용성 단백질로서 발견될 수 있지만, 그것은 MHC 부류 II에 결합하지 않으며 가용성 LAG-3의 기능은 알려져 있지 않다.
PD-1은 T 세포 활성화 및 관용의 조절에 결정적인 역할을 하는 세포 표면 신호전달 수용체이다 (Keir M E, et al., Annu Rev Immunol 2008; 26:677-704). 이는 제I형 막횡단 단백질이고, BTLA, CTLA-4, ICOS 및 CD28과 함께 T 세포 공동-자극 수용체의 CD28 패밀리를 구성한다. PD-1은 활성화된 T 세포, B 세포, 및 골수 세포에서 주로 발현된다 (Dong H, et al., Nat Med. 1999; 5:1365-1369). 그것은 또한 자연 킬러 (NK) 세포 상에서도 발현된다 (Terme M, et al., Cancer Res 2011; 71:5393-5399). PD-1이 그의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2에 결합하여 근위 세포내 면역 수용체 티로신 억제 도메인 내의 티로신 잔기의 인산화를 야기하고, 이어서 포스파타제 SHP-2가 동원되어, 결국 T 세포 활성화의 하향-조절을 야기한다. PD-1의 한 중요한 역할은 감염에 대한 염증 반응 시에 말초 조직 내의 T 세포의 활성을 제한하고, 따라서 자가면역의 발생을 제한하는 것이다 (Pardoll D M., Nat Rev Cancer 2012; 12:252-264). 이 음성 조절 역할의 증거는 PD-1-결핍 마우스에서 심근병증과 함께 관절염 및 신염을 포함하는 루푸스-유사 자가면역 질환이 발생한다는 발견으로부터 나온다 (Nishimura H, et al., Immunity, 1999; 11:141-151; 및 Nishimura H, et al., Science, 2001; 291:319-322). 종양 환경에서, 그 결과는 종양 미세환경 내에서의 면역 내성의 발생이다. PD-1은 종양-침윤 림프구 상에서 고도로 발현되고, 그의 리간드는 많은 상이한 종양의 세포 표면 상에서 상향-조절된다 (Dong H, et al., Nat Med 2002; 8:793-800). 다중 뮤린 암 모델은 PD-1에 대한 리간드의 결합이 면역 회피를 야기한다는 것을 입증하였다. 또한, 이러한 상호작용의 차단은 항-종양 활성을 야기한다 (Topalian S L, et al. NEJM 2012; 366(26):2443-2454; Hamid O, et al., NEJM 2013; 369:134-144). 더욱이, PD-1/PD-L1 상호작용의 억제는 전임상 모델에서 강력한 항종양 활성을 매개하는 것으로 밝혀졌다 (미국 특허 번호 8,008,449 및 7,943,743).
본 발명의 목적은 LAG-3 양성 종양을 치료하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본원에 개시된 발명의 한 측면은 인간 환자에서 악성 종양의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이고, 방법은 각각의 유효량의 하기를 환자에게 투여하는 것을 포함하고: (a) LAG-3 길항제; (b) PD-1 경로 억제제; 및 (c) 1종 이상의 화학요법제; 여기서 환자의 종양 연관 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 본 발명의 또 다른 측면은 인간 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 각각의 유효량의 하기를 환자에게 투여하는 것을 포함하고: (a) LAG-3 길항제; (b) PD-1 경로 억제제; 및 (c) 1종 이상의 화학요법제; 여기서 환자의 종양 연관 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 본 발명의 한 측면은 인간 환자에서 악성 종양의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이고, 방법은 각각의 유효량의 하기를 환자에게 투여하는 것을 포함한다: (a) LAG-3 길항제; (b) PD-1 경로 억제제; 및 (c) 1종 이상의 화학요법제. 본 발명의 또 다른 측면은 인간 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 각각의 유효량의 하기를 환자에게 투여하는 것을 포함한다: (a) LAG-3 길항제; (b) PD-1 경로 억제제; 및 (c) 1종 이상의 화학요법제.
한 실시양태에서, 악성 종양은 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 구강암, 두경부암, 유방암, 소세포 및 비소세포 폐암을 포함하는 폐암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 신암, 자궁암, 난소암, 결장직장암, 결장암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 암, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, 석면에 의해 유발된 것을 포함하는 환경적으로 유발된 암, 예를 들어, 다발성 골수종, B-세포 림프종, 호지킨 림프종/원발성 종격 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 급성 골수성 림프종, 만성 골수 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 여포성 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 균상 식육종, 역형성 대세포 림프종, T-세포 림프종, 및 전구체 T-림프모구성 림프종을 포함하는 혈액 악성종양, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 악성 종양은 위암 또는 위식도 접합부 암이다. 또 다른 실시양태에서, 위암은 선암종, 림프종, 위장 기질 종양, 또는 카르시노이드 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 악성 종양은 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 인간 유두종 바이러스 (HPV)-관련 종양, 방광암, 두경부 편평 세포 암종, 신세포암, 및 위 선암종으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, LAG-3 길항제는 항-LAG-3 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 전장 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 다중특이적 항체는 이중-친화성 재-표적화 항체 (DART), DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드이다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016, IMP731 (H5L7BW), MK-4280 (28G-10), REGN3767, GSK2831781, 인간화 BAP050, IMP-701 (LAG-525), aLAG3(0414), aLAG3(0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb22841, BI 754111, MGD013, AVA-017, P 13B02-30, 또는 FS-118이다. 또 다른 실시양태에서, LAG-3 길항제는 IMP321이다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 (a) 서열식별번호:7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호:8에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호:9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호:10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호:11에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열확인확인번호:12에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열식별번호:3 및 5에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열식별번호:1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, PDR001, MEDI0680, TSR-042, REGN2810, JS001, PF-06801591, BGB-A317, BI 754091, 및 SHR-1210. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 (a) 서열확인확인번호:19에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호:20에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호:21에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호:22에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호:23에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호:24에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열식별번호:15 및 17에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열식별번호:13 및 14에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 백금 화합물 또는 플루오로피리미딘이다. 또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 옥살리플라틴, 시스플라틴, 플루오로우라실, 카페시타빈, 테가푸르, 기메라실, 또는 오테라실이다. 또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 옥살리플라틴 및 카페시타빈 (젤록스 (XELOX))이다. 또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 옥살리플라틴 및 플루오로우라실이다. 또 다른 실시양태에서, 화학요법제는 추가로 화학보호제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 화학보호제는 류코보린이다. 또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 옥살리플라틴, 류코보린, 및 플루오로우라실 (폴폭스 (FOLFOX))을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 옥살리플라틴 및 테가푸르/기메라실/오테라실 포타슘 (SOX)이다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 고정 용량 조합물이 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 고정 용량은 대상체에 투여된 화학요법제에 기초하여 결정된다.
한 실시양태에서, 방법은 적어도 하나의 투여 주기를 포함하며, 여기서 주기는 6주 기간이고, 여기서 적어도 하나의 주기 각각에 대해, 2회 용량의 항-LAG-3 항체가 120 또는 160 mg의 용량으로 투여되고, 2회 용량의 항-PD-1 항체가 360 또는 480 mg의 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 120 mg의 항-LAG-3 항체, 360 mg의 항-PD-1 항체, 및 젤록스가 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 160 mg의 항-LAG-3 항체, 480 mg의 항-PD-1 항체, 및 폴폭스가 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 120 mg의 항-LAG-3 항체, 360 mg의 항-PD-1 항체, 및 SOX가 투여된다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체는 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체는 함께 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체는 개별적으로 제제화된다.
본 발명은 또한 인간 환자에서 위 선암종 또는 위식도 접합부 선암종의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이고, 방법은 각각의 유효량의 하기를 환자에게 투여하는 것을 포함하고: (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체; (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체; 및 (c) 옥살리플라틴/카페시타빈 (젤록스), 옥살리플라틴/류코보린/플루오로우라실 (폴폭스), 및 옥살리플라틴/테가푸르/기메라실/오테라실 (SOX)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화학요법제, 여기서 환자의 종양-연관 면역 세포는 LAG-3을 발현한다.
본 발명은 또한 인간 환자에서 위암 또는 위식도 접합부 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 유효량의 하기를 환자에게 투여하는 것을 포함하고: (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체, 및 (c) 젤록스, 폴폭스, 및 SOX로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화학요법제, 여기서 환자의 종양-연관 면역 세포는 LAG-3을 발현한다.
한 실시양태에서, LAG-3의 발현은 RT-PCR, 계내 혼성화, RNase 보호, RT-PCR-기반 검정, 면역조직화학, 효소 연결 면역흡착 검정, 생체내 영상화, 또는 유동 세포측정법에 의해 검정된다. 또 다른 실시양태에서, LAG-3 발현은 면역조직화학에 의해 검정된다.
본 발명은 또한 인간 환자에서 위암 또는 위식도 접합부 선암종을 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 유효량의 하기를 환자에게 투여하는 것을 포함한다: (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체, 및 (c) 1종 이상의 화학요법제. 한 실시양태에서, 방법은 선행 요법을 (예를 들어, 1차 요법으로서) 받지 않았던 환자에게 투여된다.
본 발명은 또한 인간 환자에서 재발성, 국부 진행성 또는 전이성 위암 또는 위식도 접합부 선암종을 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 유효량의 하기를 환자에게 투여하는 것을 포함하고: (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 1가지 이상의 표준 관리 치료 요법, 여기서 환자의 종양-연관 면역 세포는 LAG-3을 발현한다.
본 발명은 또한 인간 환자에서 재발성, 국부 진행성 또는 전이성 위암 또는 위식도 접합부 선암종을 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 유효량의 하기를 환자에게 투여하는 것을 포함하고: (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체, 및 (c) 1가지 이상의 표준 관리 치료 요법, 여기서 환자의 종양-연관 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 본 발명의 한 측면은 인간 환자에서 재발성, 국부 진행성 또는 전이성 위암 또는 위식도 접합부 선암종을 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 유효량의 하기를 환자에게 투여하는 것을 포함한다: (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체, 및 (c) 1가지 이상의 표준 관리 치료 요법. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체는 고정 용량 조합물로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 1가지 이상의 표준 관리 치료 요법은 도세탁셀, 독소루비신 히드로클로라이드, 5-플루오로우라실, 미토마이신 C, 플루오로우라실/류코보린 칼슘 (FU-LV), 도세탁셀/시스플라틴/플루오로우라실 (TPF), 또는 카페시타빈/이리노테칸 히드로클로라이드 (젤리리 (XELIRI))의 투여를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 선행 요법을 (예를 들어, 2차 요법으로서) 받았던 환자에게 투여된다. 한 실시양태에서, 1가지 이상의 표준 관리 치료 요법은 도세탁셀, 독소루비신 히드로클로라이드, 5-플루오로우라실, 미토마이신 C, 플루오로우라실/류코보린 칼슘 (FU-LV), 도세탁셀/시스플라틴/플루오로우라실 (TPF), 또는 카페시타빈/이리노테칸 히드로클로라이드 (젤리리)의 투여를 포함한다.
본 발명은 또한 인간 환자에서 위암 또는 위식도 접합부 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 유효량의 하기를 환자에게 투여하는 것을 포함한다: (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체, 및 (c) 젤록스, 폴폭스, 및 SOX로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화학요법제. 한 실시양태에서, 방법은 선행 요법 (예를 들어, 1차 요법)을 받지 않았던 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자는 HER2 억제제 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 방법은 HER2 음성인 환자에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 환자는 어떠한 선행 전신 치료도 받지 않았다. 특정 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 고정 용량 조합물로서 투여된다. 실시양태에서, 위암 또는 위식도 접합부 암은 재발성, 국부 진행성 또는 전이성 위암 또는 위식도 선암종이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 렐라틀리맙이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 아미노산 잔기 228에 세린에서 프롤린으로의 돌연변이를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 인간 환자에서 악성 종양을 치료하는 개선된 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항-PD-1 항체, 및 1종 이상의 화학요법제와 조합한 항-LAG-3 항체의 투여가 LAG-3 양성 및 LAG-3 음성 종양 둘 다를 갖는 환자를 포함하는 집단에서보다 LAG-3 양성 악성 종양을 갖는 환자 집단에서 놀랍게도 개선된 치료 결과를 달성한다는 것을 보여준다. 따라서, 한 측면에서, 본원에 기재된 발명은 LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체) 및 PD-1 경로 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체), 및 1종 이상의 화학요법제의 조합을 투여함으로써 LAG-3 양성 악성 종양 (예를 들어, 위 선암종, 또는 위식도 접합부 선암종)을 치료하는 방법에 관한 것이다
1. 정의
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 본원에 달리 명백하게 제공된 경우를 제외하고는, 각각의 하기 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의가 본 출원 전반에 걸쳐 제시된다.
"항체" (Ab)는 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하고 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질 이뮤노글로불린을 포함할 것이다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인, CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역 사이에 배치된, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함하는 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 중쇄는 C-말단 리신을 가질 수 있거나 또는 없다. 본원에 달리 명시되지 않는 한, 가변 영역 내의 아미노산은 카바트 넘버링 시스템을 사용하여 넘버링되고, 불변 영역 내의 것은 EU 시스템을 사용하여 넘버링된다. 한 실시양태에서, 항체는 무손상 항체이다.
이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 통상적으로 공지된 이소형 중 임의의 것으로부터 유래될 수 있다. IgG 하위부류는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩된 항체 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"는 예로서, 모노클로날 및 폴리클로날 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 또는 비인간 항체; 완전 합성 항체; 및 단일 쇄 항체를 포함한다. 비인간 항체는 인간에서 그의 면역원성을 감소시키는 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명백하게 언급되지 않은 경우, 및 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 단일특이적, 이중특이적 또는, 다중특이적 항체, 뿐만 아니라 단일 쇄 항체를 포함한다. 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다. 다른 실시양태에서, 항체는 단일특이적 항체이다. 한 측면에서, 불변 영역 이소형은 아미노산 잔기 228에서의 돌연변이, 예를 들어, S228P를 갖는 IgG4이다.
본원에 사용된 "IgG 항체"는 자연 발생 IgG 항체의 구조를 가지며, 즉, 그것은 동일한 하위부류의 자연 발생 IgG 항체와 동일한 수의 중쇄 및 경쇄 및 디술피드 결합을 갖는다. 예를 들어, 항-LAG-3 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체는 2개의 중쇄 (HC) 및 2개의 경쇄 (LC)로 이루어지며, 여기서 2개의 중쇄 및 경쇄는 각각 (항체가 돌연변이되어 디술피드 가교가 변형되지 않는 한) 자연 발생 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 항체에서 발생하는 디술피드 가교의 동일한 수 및 위치에 의해 연결된다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, LAG-3에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 LAG-3 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, LAG-3에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 LAG-3 분자와 교차-반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
항체는 (예를 들어, 돌연변이, 결실, 치환, 비-항체 모이어티에 대한 접합에 의해) 변경된 항체일 수 있다. 예를 들어, 항체는 (자연 발생 항체와 비교하여) 항체의 성질 (예를 들어, 기능적 성질)을 변화시키는 1개 이상의 변이체 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 수많은 이러한 변경, 예를 들어 반감기, 이펙터 기능 및/또는 환자에서의 항체에 대한 면역 반응에 영향을 미치는 변경이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 용어 항체는 또한 적어도 1개의 항체-유래 항원 결합 부위를 포함하는 인공 폴리펩티드 구축물을 포함한다.
용어 "모노클로날 항체" ("mAb")는 단일 분자 조성의 항체 분자, 즉, 1차 서열이 본질적으로 동일하고 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타내는 항체 분자의 비-자연 발생 제제를 지칭한다. mAb는 단리된 항체의 예이다. mAb는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 기술에 의해 생산될 수 있다.
"인간" 항체 (HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 게다가, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역은 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 항체를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 용어 "인간" 항체 및 "완전 인간" 항체는 동의어로 사용된다.
"인간화 항체"는 비-인간 항체의 CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 지칭한다. 인간화 형태의 항체의 한 실시양태에서, CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체된 반면에, 1개 이상의 CDR 영역 내의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산은 변화되지 않는다. 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은, 이들이 특정한 항원에 결합하는 항체의 능력을 제거하지 않는 한, 허용가능하다. "인간화" 항체는 원래 항체의 것과 유사한 항원 특이성을 보유한다.
"키메라 항체"는, 가변 영역은 한 종으로부터 유래되고, 불변 영역은 또 다른 종으로부터 유래된 항체, 예컨대 가변 영역은 마우스 항체로부터 유래되고, 불변 영역은 인간 항체로부터 유래된 항체를 지칭한다.
"항-항원" 항체는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-LAG-3 항체는 LAG-3에 특이적으로 결합한다.
항체의 "항원-결합 부분" ("항원-결합 단편"으로도 불림)은 전체 항체에 의해 결합되는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편 또는 부분에 의해 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본원에 기재된 용어 항체, 예를 들어, 항-LAG-3 항체의 "항원-결합 부분" 또는 "항원-결합 단편" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 하기를 포함한다:
(1) VL, VH, LC 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fab 단편 (파파인 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 1가 단편;
(2) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 F(ab')2 단편 (펩신 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 2가 단편;
(3) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편;
(4) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편,
(5) VH 도메인으로 이루어진 단일 도메인 항체 (dAb) 단편 (Ward et al., (1989) Nature 341:544-46);
(6) 힌지에 의해 연결된 2개의 VH 도메인으로 이루어진 이중-단일 도메인 항체 (이중-친화성 재-표적화 항체 (DART));
(7) 이중 가변 도메인 이뮤노글로불린;
(8) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR); 및
(9) 합성 링커에 의해 임의로 연결될 수 있는 2개 이상의 단리된 CDR의 조합. 게다가, Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH는 개별 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한 단일 단백질 쇄 (단일 쇄 Fv (scFv)로 공지됨; 예를 들어, 문헌 [Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조)로서 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해, 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있다. 이러한 단일 쇄 항체는 또한 용어 항체의 "항원-결합 부분" 또는 "항원-결합 단편" 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다. 항원-결합 부분은 재조합 DNA 기술에 의해, 또는 무손상 이뮤노글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 항원-결합 단편이다.
용어 "LAG-3"은 림프구 활성화 유전자-3을 지칭한다. 용어 "LAG-3"은 변이체, 이소형, 상동체, 오르토로그 및 파라로그를 포함한다. 예를 들어, 인간 LAG-3 단백질에 특이적인 항체는, 특정 경우에 인간 이외의 종으로부터의 LAG-3 단백질과 교차-반응할 수 있다. 다른 실시양태에서, 인간 LAG-3 단백질에 특이적인 항체는 인간 LAG-3 단백질에 완전히 특이적일 수 있고, 종 또는 다른 유형의 교차-반응성을 나타내지 않을 수 있거나, 또는 모든 다른 종이 아닌 특정의 다른 종으로부터의 LAG-3과 교차-반응할 수 있다 (예를 들어, 원숭이 LAG-3과는 교차-반응하지만 마우스 LAG-3과는 교차-반응하지 않음). 용어 "인간 LAG-3"은 인간 서열 LAG-3, 예컨대 진뱅크 수탁 번호 NP_002277을 갖는 인간 LAG-3의 완전 아미노산 서열을 지칭한다. 용어 "마우스 LAG-3"은 마우스 서열 LAG-3, 예컨대 진뱅크 수탁 번호 NP_032505를 갖는 마우스 LAG-3의 완전 아미노산 서열을 지칭한다. LAG-3은 또한, 예를 들어 CD223으로서 관련 기술분야에 공지되어 있다. 인간 LAG-3 서열은, 예를 들어 보존된 돌연변이 또는 비-보존 영역 내의 돌연변이를 가짐으로써 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 상이할 수 있고, LAG-3은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 실질적으로 동일한 생물학적 기능을 갖는다. 예를 들어, 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 LAG-3의 세포외 도메인 내에 본 개시내용의 항체에 의해 특이적으로 결합되는 에피토프를 갖는 것이거나 또는 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 MHC 부류 II 분자에 결합하는 것이다.
특정한 인간 LAG-3 서열은 일반적으로 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 아미노산 서열이 적어도 90% 동일할 것이고, 다른 종 (예를 들어, 뮤린)의 LAG-3 아미노산 서열과 비교하였을 때 아미노산 서열을 인간의 것으로서 확인시켜 주는 아미노산 잔기를 함유한다. 특정 경우에, 인간 LAG-3은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 LAG-3과 아미노산 서열이 적어도 95%, 또는 심지어 적어도 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있다. 특정 실시양태에서, 인간 LAG-3 서열은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 LAG-3 서열과 10개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 것이다. 특정 실시양태에서, 인간 LAG-3은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 LAG-3 서열과 5개 이하, 또는 심지어 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 수 있다. 퍼센트 동일성은 본원에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "프로그램화된 사멸 1", "프로그램화된 세포 사멸 1", "단백질 PD-1", "PD-1", "PD1", "PDCD1", "hPD-1" 및 "hPD-I"는 상호교환가능하게 사용되고, 인간 PD-1의 변이체, 이소형, 종 상동체, 및 PD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전 PD-1 서열은 진뱅크 수탁 번호 U64863 하에 찾아볼 수 있다.
단백질 프로그램화된 사멸 1 (PD-1)은 CD28, CTLA-4, ICOS 및 BTLA를 또한 포함하는 CD28 패밀리의 수용체의 억제 구성원이다. PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포, 및 골수 세포 상에서 발현된다 (Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8). 패밀리의 초기 구성원인 CD28 및 ICOS는 모노클로날 항체의 첨가 후에 T 세포 증식을 증진시키는 것에 대한 기능적 효과에 의해 발견되었다 (Hutloff et al. Nature (1999); 397:263-266; Hansen et al. Immunogenics (1980); 10:247-260). PD-1은 아폽토시스 세포에서의 차등 발현에 대한 스크리닝을 통해 발견되었다 (Ishida et al. EMBO J (1992); 11:3887-95). 패밀리의 다른 구성원인 CTLA-4 및 BTLA는 각각 세포독성 T 림프구 및 TH1 세포에서의 차등 발현에 대한 스크리닝을 통해 발견되었다. CD28, ICOS 및 CTLA-4는 모두 동종이량체화를 허용하는 쌍형성되지 않은 시스테인 잔기를 갖는다. 대조적으로, PD-1은 다른 CD28 패밀리 구성원에서 특징적인 쌍형성되지 않은 시스테인 잔기가 결여되어, 단량체로서 존재하는 것으로 시사된다.
PD-1 유전자는 Ig 유전자 슈퍼패밀리의 일부인 55 kDa의 제I형 막횡단 단백질이다 (Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72). PD-1은 막 근위 면역수용체 티로신 억제 모티프 (ITIM) 및 막 원위 티로신-기반 스위치 모티프 (ITSM)를 함유한다 (Thomas, M. L. (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E and Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91). CTLA-4와 구조적으로 유사하지만, PD-1은 B7-1 및 B7-2 결합에 결정적인 MYPPPY 모티프가 결여되어 있다 (서열식별번호:32). PD-1에 대한 2종의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2가 확인되었으며, 이들은 PD-1에 결합시 T 세포 활성화를 하향조절하는 것으로 밝혀졌다 (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43). PD-L1 및 PD-L2 둘 다는 PD-1에 결합하지만 다른 CD28 패밀리 구성원에는 결합하지 않는 B7 상동체이다. PD-L1은 다양한 인간 암에서 풍부하다 (Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9). PD-1과 PD-L1 사이에서의 상호작용은 종양 침윤 림프구를 감소시키고, T-세포 수용체 매개 증식을 감소시키고, 암성 세포에 의한 면역 회피를 발생시킨다 (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). 면역 억제는 PD-1과 PD-L1의 국부 상호작용을 억제함으로써 역전될 수 있고, 그 효과는 PD-1과 PD-L2의 상호작용이 또한 차단되는 경우에 상가적이다 (Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66).
PD-1이 CD28 패밀리의 억제 구성원인 것과 일치하게, PD-1 결핍 동물은 자가면역 심근병증, 및 관절염 및 신염을 동반한 루푸스-유사 증후군을 포함하여 다양한 자가면역 표현형을 발생시킨다 (Nishimura et al. (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura et al. (2001) Science 291:319-22). 추가적으로, PD-1은 자가면역 뇌척수염, 전신 홍반성 루프스, 이식편-대-숙주 질환 (GVHD), 제I형 당뇨병, 및 류마티스 관절염에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다 (Salama et al. (2003) J Exp Med 198:71-78; Prokunina and Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13:510). 뮤린 B 세포 종양 세포주에서, PD-1의 ITSM은 BCR-매개 Ca2+-유동 및 하류 이펙터 분자의 티로신 인산화를 차단하는 데 필수적인 것으로 밝혀졌다 (Okazaki et al. (2001) PNAS 98:13866-71).
"프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1)"은 PD-1에 결합시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2임). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 5개의 유사체를 포함한다. 완전 hPD-L1 서열은 진뱅크 수탁 번호 Q9NZQ7 하에 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "프로그램화된 사멸 리간드-2" 및 "PD-L2"는 인간 PD-L2 (hPD-L2), hPD-L2의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-L2와 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전 hPD-L2 서열은 진뱅크 수탁 번호 Q9BQ51 하에 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 "환자"는 암 (예를 들어, 위 또는 위식도 암)을 앓고 있는 임의의 환자를 포함한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
"투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 대상체에게 치료제를 포함하는 조성물을 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본원에 개시된 제제에 대한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 비-비경구 경로를 통해, 일부 실시양태에서는 경구로 투여된다. 다른 비-비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로를 포함한다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증 또는 상태, 또는 생화학적 징후의 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 늦추는 것을 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 그에 대한 활성제의 투여를 지칭한다. 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST)은 치료 효능을 위한 척도이고, 종양이 치료 동안 반응하거나, 안정화되거나, 또는 진행되는 경우를 규정하는 확립된 규칙이다. RECIST 1.1은 성인 및 소아 암 임상 시험에서 사용하기 위한 종양 크기에서의 변화의 객관적 평가를 위한 고형 종양 측정 및 정의에 대한 현재의 가이드라인이다.
본원에 사용된 "유효 치료"는 유익한 효과, 예를 들어 질환 또는 장애의 적어도 1종의 증상의 호전을 일으키는 치료를 지칭한다. 유익한 효과는 기준선을 넘어서는 개선, 즉 방법에 따른 요법의 개시 전에 이루어진 측정 또는 관찰을 넘어서는 개선의 형태를 취할 수 있다. 유익한 효과는 또한 고형 종양의 마커의 유해한 진행을 정지시키거나, 늦추거나, 지연시키거나, 또는 안정화시키는 것의 형태를 취할 수 있다. 유효 치료는 고형 종양의 적어도 1종의 증상의 완화를 지칭할 수 있다. 이러한 유효 치료는, 예를 들어 환자 통증을 감소시킬 수 있고/거나, 병변의 크기 및/또는 수를 감소시킬 수 있고/거나, 종양 전이를 감소시키거나 방지할 수 있고/거나, 종양 성장을 늦출 수 있다.
용어 "유효량"은 목적하는 생물학적, 치료적 및/또는 예방적 결과를 제공하는 작용제의 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인 중 1가지 이상의 감소, 호전, 경감, 약화, 지연 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 목적하는 변경일 수 있다. 고형 종양과 관련하여, 유효량은 종양 축소를 야기하고/거나 종양의 성장 속도를 감소시키거나 (예컨대 종양 성장을 억제하거나) 또는 다른 원치 않는 세포 증식을 지연시키는 데 충분한 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 종양 재발을 방지 또는 지연시키는 데 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 유효량의 약물 또는 조성물은 (i) 암 세포의 수를 감소시키고/거나; (ii) 종양 크기를 감소시키고/거나; (iii) 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 어느 정도 억제, 지연, 감속시키고 정지시킬 수 있고/거나; (iv) 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도 감속시키고 정지시킬 수 있음)시키고/거나; (v) 종양 성장을 억제하고/거나; (vi) 종양 발생 및/또는 재발을 방지 또는 지연시키고/거나; (vii) 암과 연관된 증상 중 1가지 이상을 어느 정도 경감시킬 수 있다. 한 예에서, "유효량"은 암의 유의한 감소 또는 암, 예컨대 진행성 고형 종양의 진행의 감속을 발생시키는 것으로 임상적으로 증명된, 조합된 항-LAG-3 항체의 양, 항-PD-1 항체의 양, 및 화학요법제의 양이다. 본원에 사용된 용어 "고정 용량", "균일 용량" 및 "균일-고정 용량"은 상호교환가능하게 사용되고, 환자의 체중 또는 체표면적 (BSA)에 관계없이 환자에게 투여되는 용량을 지칭한다. 따라서, 고정 또는 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되지 않고, 오히려 작용제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체)의 절대량으로서 제공된다. 예를 들어, 60 kg 사람 및 100 kg 사람은 동일한 용량의 조성물 (예를 들어, 360 mg의 항-PD-1 항체 및 120 mg의 항-LAG-3 항체 둘 다를 함유하는 단일 고정 투여 제제 바이알 (또는 180 mg의 항-PD-1 항체 및 60 mg의 항-LAG-3 항체를 함유하는 2개의 고정 투여 제제 바이알 등)에 들은 360 mg의 항-PD-1 항체 및 120 mg의 항-LAG-3 항체)을 받을 것이다.
본 발명의 조성물과 관련하여 용어 "고정 용량 조합물"의 사용은 단일 조성물 중에 2종 이상의 상이한 항체가 서로 특정한 (고정된) 비로 조성물 중에 존재한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 중량 (예를 들어, mg)에 기초한다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 농도 (예를 들어, mg/ml)에 기초한다. 일부 실시양태에서, 제1 항체 (mg) 대 제2 항체 (mg)의 비는 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1이다. 예를 들어, 제1 항체 및 제2 항체의 3:1 비는 바이알이 약 240 mg의 제1 항체 및 80 mg의 제2 항체 또는 약 3 mg/ml의 제1 항체 및 1 mg/ml의 제2 항체를 함유할 수 있다는 것을 의미할 수 있다.
본원에 지칭된 용어 "체중 기반 용량"은 환자에게 투여되는 용량이 환자의 체중에 기초하여 계산된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 60 kg 체중인 환자가 3 mg/kg의 항-PD-1 항체와 조합된 3 mg/kg의 항-LAG-3 항체를 필요로 하는 경우에, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체의 1:1 비 고정 용량 조합물로부터 한 번에 항-LAG-3 항체 (즉, 180 mg) 및 항-PD-1 항체 (즉, 180 mg)의 적절한 양을 도출할 수 있다.
본원에 사용된, PFS로서 약칭될 수 있는 용어 "무진행 생존"은, 환자가 질환을 갖지만 이것이 악화되지 않는 상태로 살아가는, 고형 종양 (즉, 흑색종)의 치료 동안 및 그 후의 시간 길이를 지칭한다.
본원에 사용된 "투여 간격"은 대상체에게 투여되는 본원의 개시된 제제의 다중 용량 사이에서 경과하는 시간의 양을 의미한다. 투여 간격은 따라서 범위로 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "투여 빈도"는 주어진 시간 내에 본원에 개시된 제제의 용량을 투여하는 빈도를 지칭한다. 투여 빈도는 주어진 시간당 용량의 횟수, 예를 들어, 1주 1회 또는 2주 1회로서 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약 1주 1회 ", "약 매주 1회", "약 2주마다 1회", 또는 임의의 다른 유사한 투여 간격 용어는 근사치를 의미하고, "약 1주 1회" 또는 "약 매주 1회"는 7일 ± 2일마다, 즉, 5일마다 내지 9일마다를 포함할 수 있다. "1주 1회"의 투여 빈도는 따라서 5일마다, 6일마다, 7일마다, 8일마다, 또는 9일마다일 수 있다. "약 2주마다 1회"는 14일 ± 3일마다, 즉, 11일마다 내지 17일마다를 포함할 수 있다. 유사한 근사법이, 예를 들어 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회 및 약 12주마다 1회에 대해 적용된다. 일부 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은, 제1 용량이 제1주 중 임의의 날에 투여될 수 있고, 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주 중 임의의 날에 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은, 제1 용량이 제1주의 특정한 날 (예를 들어, 월요일)에 투여되고, 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주의 동일한 날 (즉, 월요일)에 투여된다는 것을 의미한다.
"암"은 신체 내 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 분열 및 성장으로 인해 이웃 조직을 침습하는 악성 종양의 형성을 발생시키고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이될 수 있다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다. "위암 (gastric cancer)"과 "위암 (stomach cancer)"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 본원에 사용된 "위암"은 위의 임의의 부분에서 발생할 수 있고, 위 전체 및 다른 기관으로 확산될 수 있다. 그것은 위 벽을 따라 식도 또는 소장 내로 성장할 수 있다. 암은 또한 위 벽을 통해 확장되어 가까운 림프절 및 기관, 예컨대 간, 췌장 및 결장으로 확산될 수 있다. 그것은 원위 기관, 예컨대 폐, 쇄골 상의 림프절 및 여성의 난소로 확산될 수 있다. 위암의 상이한 유형은 선암종, 림프종, 위장 기질 종양 (GIST) 및 카르시노이드 종양을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "종양"은 과도한 세포 성장 또는 증식으로부터 발생하는, 전암성 병변을 포함하는 양성 (비-암성) 또는 악성 (암성)의 조직의 임의의 덩어리를 지칭한다.
LAG-3 발현과 관련하여, 용어 "LAG-3 양성" 또는 "LAG-3 발현 양성"은 해당 비율을 초과하여 조직 샘플이 LAG-3을 발현하는 것으로 점수화되는, 종양 세포 및 종양-침윤 염증 세포를 포함하는 시험 조직 샘플에서의 세포의 비율을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 (IHC)에 의해 검정된 LAG-3 발현에 대해, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 0.01%, 적어도 약 0.5%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%가 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, 면역조직화학 (IHC) 또는 유동 세포측정법에 의해 검정된 LAG-3 발현에 대해, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 종양-연관 염증 세포 (예를 들어, T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, FOXP3+ 세포)의 총수의 적어도 약 0.01%, 적어도 약 0.5%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%가 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 또한 본원에서 LAG-3을 발현하는 종양으로 표현될 수 있다. 일부 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 0.1% 내지 적어도 약 20%가 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 종양-연관 염증 세포 (예를 들어, T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, FOXP3+ 세포)의 총수의 적어도 약 0.1% 내지 적어도 약 20%가 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 0.1% 내지 적어도 약 10%가 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 종양-침윤 염증 세포 (예를 들어, T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, FOXP3+ 세포)의 총수의 적어도 약 0.1% 내지 적어도 약 10%가 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 1%가 세포 표면 상에 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 종양-침윤 염증 세포 (예를 들어, T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, FOXP3+ 세포)의 총수의 적어도 약 1%가 세포 표면 상에 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 5%가 세포 표면 상에 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 종양-침윤 염증 세포 (예를 들어, T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, FOXP3+ 세포)의 총수의 적어도 약 5%가 세포 표면 상에 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 하나의 특정한 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 1%, 또는 1- 5% 범위가 세포 표면 상에 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 하나의 특정한 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 종양-침윤 염증 세포 (예를 들어, T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, FOXP3+ 세포)의 총수의 적어도 약 1%, 또는 1- 5% 범위가 세포 표면 상에 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다.
"LAG-3 음성" 또는 "LAG-3 발현 음성"은 LAG-3 양성 또는 LAG-3 발현 양성이 아닌 종양 세포 및 종양-침윤 염증 세포를 포함하는 시험 조직 샘플에서의 세포의 비율을 지칭한다.
세포 표면 PD-L1 발현과 관련하여, 용어 "PD-L1 양성" 또는 "PD-L1 발현 양성"은 해당 비율을 초과하여 샘플이 세포 표면 PD-L1을 발현하는 것으로 점수화되는, 종양 세포 및 종양-침윤 염증 세포를 포함하는 시험 조직 샘플에서의 세포의 비율을 지칭한다. 면역조직화학 (IHC)에 의해, 예를 들어 mAb 28- 8을 사용하여 검정된 세포 표면 발현에 대해, PD-L1 양성 종양 또는 PD-L1 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 0.01%, 적어도 약 0.5%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%가 PD-L1을 발현한다는 것을 의미한다. PD-L1 양성 종양 또는 PD-L1 발현 양성 종양은 또한 본원에서 PD-L1을 발현하는 종양으로 표현될 수 있다. 다른 실시양태에서, PD-L1 양성 종양 또는 PD-L1 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 0.1% 내지 적어도 약 20%가 PD-L1을 발현한다는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, PD-L1 양성 종양 또는 PD-L1 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 0.1% 내지 적어도 약 10%가 PD-L1을 발현한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, PD-L1 양성 종양 또는 PD-L1 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 1%가 세포 표면 상에 PD-L1을 발현한다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, PD-L1 양성 종양 또는 PD-L1 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 5%가 세포 표면 상에 PD-L1을 발현한다는 것을 의미한다. 하나의 특정 실시양태에서, PD-L1 양성 종양 또는 PD-L1 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 1%, 또는 1- 5% 범위가 세포 표면 상에 PD-L1을 발현한다는 것을 의미한다.
세포 표면 PD-L1 발현과 관련하여, 용어 "PD-L1 음성" 또는 "PD-L1 발현 음성"은 PD-L1 양성 또는 PD-L1 발현 양성이 아닌 종양 세포 및 종양-침윤 염증 세포를 포함하는 시험 조직 샘플에서의 세포의 비율을 지칭한다.
용어 "평가가능한 PD-L1 발현 상태"는 일반적으로 ≥ 5% 또는 < 5%인 PD-L1의 측정가능한 발현 수준에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "종양 돌연변이 부담" (TMB)은 종양의 게놈 내의 체세포 돌연변이의 수 및/또는 종양의 게놈 영역당 체세포 돌연변이의 수를 지칭한다. 배선 (유전성) 변이체는 TMB를 결정할 때 제외되며, 이는 면역계가 이들을 자기로 인식할 가능성이 더 높기 때문이다. 종양 돌연변이 부담 (TMB)은 또한 "종양 돌연변이 부하", "종양 돌연변이의 부담" 또는 "종양 돌연변이의 부하"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
TMB는 종양의 게놈의 유전자 분석이고, 따라서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 서열분석 방법을 적용함으로써 측정될 수 있다. 종양 DNA를 환자-매칭된 정상 조직으로부터의 DNA와 비교하여 배선 돌연변이 또는 다형성을 제거할 수 있다.
일부 실시양태에서, TMB는 고-처리량 서열 기술, 예를 들어 차세대 서열분석 (NGS) 또는 NGS-기반 방법을 사용하여 종양 DNA를 서열분석함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, NGS-기반 방법은 전체 게놈 서열분석 (WGS), 전체 엑솜 서열분석 (WES), 또는 암 유전자 패널의 포괄적 게놈 프로파일링 (CGP), 예컨대 파운데이션원 (FOUNDATIONONE)® CDX™ 및 MSK-IMPACT 임상 시험으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 TMB는 서열분석된 DNA의 메가염기 (Mb)당 체세포 돌연변이의 수를 지칭한다. 한 실시양태에서, TMB는 매칭된 종양을 배선 샘플로 정규화하여 임의의 유전된 배선 유전자 변경을 제외함으로써 확인되는 비동의 돌연변이, 예를 들어 미스센스 돌연변이 (즉, 단백질 내의 특정한 아미노산을 변화시킴) 및/또는 넌센스 (조기 종결 및 이에 따른 단백질 서열의 절단을 야기함)의 총수를 사용하여 측정된다. 또 다른 실시양태에서, TMB는 종양에서 미스센스 돌연변이의 총수를 사용하여 측정된다. TMB를 측정하기 위해, 충분한 양의 샘플이 요구된다. 한 실시양태에서, 조직 샘플 (예를 들어, 최소 10개의 슬라이드)이 평가를 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, TMB는 메가염기 당 NsM (NsM/Mb)로 표현된다. 1 메가염기는 1 백만개의 염기를 나타낸다.
TMB 상태는 수치값 또는 상대값, 예를 들어 높음, 중간 또는 낮음일 수 있고; 참조 세트의 가장 높은 분위수 내, 또는 상위 삼분위수 내일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "높은 TMB"는 정상 또는 평균인 체세포 돌연변이의 수 초과인 종양의 게놈에서의 체세포 돌연변이의 수를 지칭한다. 일부 실시양태에서, TMB는 적어도 210, 적어도 215, 적어도 220, 적어도 225, 적어도 230, 적어도 235, 적어도 240, 적어도 245, 적어도 250, 적어도 255, 적어도 260, 적어도 265, 적어도 270, 적어도 275, 적어도 280, 적어도 285, 적어도 290, 적어도 295, 적어도 300, 적어도 305, 적어도 310, 적어도 315, 적어도 320, 적어도 325, 적어도 330, 적어도 335, 적어도 340, 적어도 345, 적어도 350, 적어도 355, 적어도 360, 적어도 365, 적어도 370, 적어도 375, 적어도 380, 적어도 385, 적어도 390, 적어도 395, 적어도 400, 적어도 405, 적어도 410, 적어도 415, 적어도 420, 적어도 425, 적어도 430, 적어도 435, 적어도 440, 적어도 445, 적어도 450, 적어도 455, 적어도 460, 적어도 465, 적어도 470, 적어도 475, 적어도 480, 적어도 485, 적어도 490, 적어도 495, 또는 적어도 500의 점수를 갖고; 다른 실시양태에서 높은 TMB는 적어도 221, 적어도 222, 적어도 223, 적어도 224, 적어도 225, 적어도 226, 적어도 227, 적어도 228, 적어도 229, 적어도 230, 적어도 231, 적어도 232, 적어도 233, 적어도 234, 적어도 235, 적어도 236, 적어도 237, 적어도 238, 적어도 239, 적어도 240, 적어도 241, 적어도 242, 적어도 243, 적어도 244, 적어도 245, 적어도 246, 적어도 247, 적어도 248, 적어도 249, 또는 적어도 250의 점수를 갖고; 특정한 실시양태에서, 높은 TMB는 적어도 243의 점수를 갖는다. 다른 실시양태에서, "높은 TMB"는 참조 TMB 값의 가장 높은 분위수 내의 TMB를 지칭한다. 예를 들어, 평가가능한 TMB 데이터를 갖는 모든 대상체는 TMB의 분위수 분포에 따라 그룹화되고, 즉 대상체는 유전자 변경의 최고에서 최저 수로 순위 매겨지고 정의된 그룹의 수로 나누어진다. 한 실시양태에서, 평가가능한 TMB 데이터를 갖는 모든 대상체는 순위 매겨지고 삼등분되고, "높은 TMB"는 참조 TMB 값의 상위 삼분위수 내에 있다. 특정 실시양태에서, 삼분위수 경계는 0 < 100 유전자 변경; 100 내지 243 유전자 변경; 및 > 243 유전자 변경이다. 순위가 매겨지면, 평가가능한 TMB 데이터를 갖는 대상체는 임의의 그룹의 수, 예를 들어, 사분위수, 오분위수, 등으로 나누어질 수 있음이 이해되어야 한다. 일부 실시양태에서, "높은 TMB"는 적어도 약 20 돌연변이/종양, 적어도 약 25 돌연변이/종양, 적어도 약 30 돌연변이/종양, 적어도 약 35 돌연변이/종양, 적어도 약 40 돌연변이/종양, 적어도 약 45 돌연변이/종양, 적어도 약 50 돌연변이/종양, 적어도 약 55 돌연변이/종양, 적어도 약 60 돌연변이/종양, 적어도 약 65 돌연변이/종양, 적어도 약 70 돌연변이/종양, 적어도 약 75 돌연변이/종양, 적어도 약 80 돌연변이/종양, 적어도 약 85 돌연변이/종양, 적어도 약 90 돌연변이/종양, 적어도 약 95 돌연변이/종양, 또는 적어도 약 100 돌연변이/종양의 TMB를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "높은 TMB"는 적어도 약 105 돌연변이/종양, 적어도 약 110 돌연변이/종양, 적어도 약 115 돌연변이/종양, 적어도 약 120 돌연변이/종양, 적어도 약 125 돌연변이/종양, 적어도 약 130 돌연변이/종양, 적어도 약 135 돌연변이/종양, 적어도 약 140 돌연변이/종양, 적어도 약 145 돌연변이/종양, 적어도 약 150 돌연변이/종양, 적어도 약 175 돌연변이/종양, 또는 적어도 약 200 돌연변이/종양의 TMB를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 높은 TMB를 갖는 종양은 적어도 약 100 돌연변이/종양을 갖는다.
"높은 TMB"는 또한, 예를 들어 돌연변이 검정, 예를 들어 파운데이션원® CDX™ 검정에 의해 측정된 바와 같이 서열분석된 게놈의 메가염기당 돌연변이의 수로 지칭될 수 있다. 한 실시양태에서, 높은 TMB는 파운데이션원® CDX™ 검정에 의해 측정된 바와 같이 게놈의 메가염기당 적어도 약 9개, 적어도 약 10개, 적어도 약 11개, 적어도 12개, 적어도 약 13개, 적어도 약 14개, 적어도 약 15개, 적어도 약 16개, 적어도 약 17개, 적어도 약 18개, 적어도 약 19개, 또는 적어도 약 20개 돌연변이를 지칭한다. 특정 실시양태에서, "높은 TMB"는 파운데이션원® CDX™ 검정에 의해 서열분석된 게놈의 메가염기당 적어도 10개 돌연변이를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "중간 TMB"는 정상 또는 평균인 체세포 돌연변이의 수이거나 대략 이러한 수인 종양의 게놈 내의 체세포 돌연변이의 수를 지칭하고, 용어 "낮은 TMB"는 정상 또는 평균인 체세포 돌연변이의 수 미만인 종양의 게놈 내의 체세포 돌연변이의 수를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, "높은 TMB"는 적어도 243의 점수를 갖고, "중간 TMB"는 100 내지 242의 점수를 갖고, "낮은 TMB"는 100 미만 (또는 0과 100 사이)의 점수를 갖는다. "중간 또는 낮은 TMB"는, 예를 들어 파운데이션원® CDX™ 검정에 의해 측정된 바와 같이 서열분석된 게놈의 메가염기당 9개 미만의 돌연변이를 지칭한다.
미소위성체 불안정성은 손상된 DNA 미스매치 복구 (MMR)로부터 야기되는 유전자 과다돌연변이성의 상태이다. MSI의 존재는 MMR이 정상적으로 기능하지 않는 표현형 증거를 나타낸다. 대부분의 경우, MSI 종양에서의 불안정성에 대한 유전적 기초는 5개 인간 MMR 유전자: MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, 및 PMS1 중 어느 하나에서의 유전된 배선 변경이다. 특정 실시양태에서, 종양 치료를 받는 대상체는 고도의 미소위성체 불안정성 (MSI-H)을 갖고, 유전자 MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, 또는 PMS1에서 적어도 하나의 돌연변이를 갖는다. 다른 실시양태에서, 대조군 내 종양 치료를 받는 대상체는 미소위성체 불안정성을 갖지 않고 (MSS 또는 MSI 안정), 유전자 MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, 및 PMS1에서 돌연변이를 갖지 않는다.
"면역 반응"은 침입 병원체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 또는 다른 비정상 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우에 정상 인간 세포 또는 조직을 선택적으로 표적화하고/거나, 이에 결합하고/거나, 이에 대해 손상을 입히고/거나, 이를 파괴시키고/거나, 이를 척추동물의 신체로부터 제거시키는, 면역계 세포 (예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연 킬러 (NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 및 호중구), 및 이들 세포 중 임의의 것 또는 간에 의해 생산된 가용성 거대분자 (항체, 시토카인, 및 보체 포함)의 작용을 지칭한다.
"종양-침윤 염증 세포" 또는 "종양-연관 염증 세포"는 전형적으로 대상체에서 염증 반응에 참여하고, 종양 조직을 침윤시키는 모든 유형의 세포이다. 이러한 세포는 종양-침윤 림프구 (TIL), 대식세포, 단핵구, 호산구, 조직구 및 수지상 세포를 포함한다.
대안적 사용 (예를 들어, "또는")은 대안 중 하나, 둘 다, 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 단수형 "하나"는 "하나 이상"의 임의의 언급되거나 열거된 성분을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "및/또는"은 2개의 명시된 특색 또는 성분 각각을 함께 또는 따로따로 구체적으로 개시하는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, 본원에서 어구, 예컨대 "A 및/또는 B"에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A" (단독), 및 "B" (단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 어구 예컨대 "A, B, 및/또는 C"에 사용된 용어 "및/또는"은 각각의 하기 측면: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독)를 포괄하는 것으로 의도된다.
측면이 언어 "포함하는"을 사용하여 본원에 기재된 경우에, "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"과 관련하여 기재된 다른 유사한 측면이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내의 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 제한에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야에서의 실시에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 내에 있음을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 최대 10% 또는 20%의 범위 (즉, ±10% 또는 ±20%)를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3mg은 2.7 mg 내지 3.3 mg (10% 경우) 또는 2.4 mg 내지 3.6 mg (20% 경우)의 임의의 수를 포함할 수 있다. 게다가, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 용어는 값의 최대 10배 또는 최대 5배를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 본 출원 및 청구범위에서 제공되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 그러한 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에 기재된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우에, 그의 분율 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5th ed., 2013, Academic Press; 및 the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 2006, Oxford University Press]은 통상의 기술자에게 본 개시내용에 사용된 많은 용어에 대한 일반 사전을 제공한다.
단위, 접두어, 및 기호는 시스템 인터내셔날 드 유니테스 (SI) 허용 형태로 표시된다. 수치 범위는 범위를 규정하는 수를 포함한다. 본원에 제공된 표제는 본 개시내용의 다양한 측면을 제한하는 것이 아니며, 이는 본 명세서를 전체로서 참조할 수 있다. 따라서, 바로 하기에 정의되는 용어는 본 명세서를 그 전문으로 참조하여 보다 충분히 정의된다.
본 발명의 다양한 측면이 하기 서브섹션에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
2. 본 발명의 방법
한 측면에서, 본 발명은 LAG-3 양성 악성 종양 (예를 들어, 위암 또는 위식도 접합부 암)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 LAG-3 양성 악성 종양 (예를 들어, 위암 또는 위식도 접합부 암)을 치료하는 방법에 관한 것이다. LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체) 및 PD-1 경로 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체), 및 1종 이상의 화학요법제의 조합 요법은 LAG-3-음성 악성 종양 및 LAG-3-양성 악성 종양을 혼합하여 갖는 일반적 환자 집단에서보다 LAG-3 양성 악성 종양 (예를 들어, 위 종양 또는 위식도 접합부 종양)을 갖는 환자 집단에서 더 우수한 치료 결과 (예를 들어, 객관적 반응률 및 질환 제어율)를 야기한다. 한 측면에서, 악성 종양의 치료를 개선시키기 위해 본 발명은 LAG-3-양성 종양을 갖는 환자를 확인하는 것 및 LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체) , PD-1 경로 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체), 및 1종 이상의 화학요법제의 면역요법을 제공하는 것을 제공한다.
본 발명의 한 측면은 인간 환자에서 악성 종양의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이고, 방법은 각각의 유효량의 하기를 환자에게 투여하는 것을 포함한다: (a) LAG-3 길항제; (b) PD-1 경로 억제제; 및 (c) 1종 이상의 화학요법제. 본 발명의 또 다른 측면은 인간 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 각각의 유효량의 하기를 환자에게 투여하는 것을 포함한다: (a) LAG-3 길항제; (b) PD-1 경로 억제제; 및 (c) 1종 이상의 화학요법제. 본 발명의 한 측면은 인간 환자에서 재발성, 국부 진행성 또는 전이성 위암 또는 위식도 접합부 선암종을 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 유효량의 하기를 환자에게 투여하는 것을 포함한다: (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체 (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체, 및 (c) 1가지 이상의 표준 관리 치료 요법. 한 실시양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 위암 또는 위식도 접합부 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 유효량의 하기를 환자에게 투여하는 것을 포함한다: (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체, 및 (c) 젤록스, 폴폭스, 및 SOX로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화학요법제. 한 실시양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 면역요법을 위한 악성 종양을 선택하는 방법을 포함하며, 방법은 하기를 포함한다: (a) 종양 샘플에서 LAG-3 발현의 수준을 결정하는 것; 및 (b) 종양이 LAG-3 양성 종양인 경우 면역요법을 위한 종양을 선택하는 것. 한 실시양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 면역요법에 적격인 악성 종양을 확인하는 방법을 포함하며, 방법은 하기를 포함한다: (a) 종양 샘플에서 LAG-3 발현의 수준을 결정하는 것; 및 (b) 종양이 LAG-3 양성 종양인 경우 면역요법에 적격인 종양을 확인하는 것. 한 실시양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 면역요법에 반응성일 가능성이 있는 악성 종양을 확인하는 방법을 포함하며, 방법은 하기를 포함한다: (a) 종양 샘플에서 LAG-3 발현의 수준을 결정하는 것; 및 (b) 종양이 LAG-3 양성 종양인 경우 치료에 반응성일 가능성이 있는 종양을 확인하는 것. 한 실시양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 면역요법에 반응성일 가능성이 있는 악성 종양을 확인하는 방법을 포함하며, 방법은 하기를 포함한다: (a) 종양 샘플에서 LAG-3 발현의 수준을 결정하는 것; 및 (b) 종양이 LAG-3 양성 종양인 경우 치료에 반응성일 가능성이 있는 종양을 확인하는 것. 한 실시양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 면역요법에 반응성일 가능성이 있는 악성 종양을 분류하는 방법을 포함하며, 방법은 하기를 포함한다: (a) 종양 샘플에서 LAG-3 발현의 수준을 결정하는 것; 및 (b) 종양이 LAG-3 양성 종양인 경우 면역요법에 반응성일 가능성이 있는 종양을 분류하는 것. 일부 실시양태에서, 면역요법은 종양을 치료 유효량의 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 1종 이상의 화학요법제와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체이고 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이다. 특정 실시양태에서, 본 방법 중 임의의 것은 종양 샘플에서 PD-L1 발현을 결정하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 면역요법에 반응할 가능성이 있는 악성 종양을 갖는 환자를 확인하는 방법을 포함하며, 방법은 하기를 포함한다: (a) 종양 샘플에서 LAG-3 발현의 수준을 결정하는 것; 및 (b) 종양이 LAG-3 양성 종양인 경우 치료에 반응할 가능성이 있는 환자를 확인하는 것. 한 실시양태에서, 본 발명은 면역요법을 위한 악성 종양을 갖는 환자를 선택하는 방법을 포함하며, 방법은 하기를 포함한다: (a) 종양 샘플에서 LAG-3 발현의 수준을 결정하는 것; 및 (b) 종양이 LAG-3 양성 종양인 경우 면역요법을 위한 환자를 선택하는 것. 일부 실시양태에서, 면역요법은 종양을 치료 유효량의 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 1종 이상의 화학요법제와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체이고 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이다. 특정 실시양태에서, 본 방법 중 임의의 것은 종양 샘플에서 PD-L1 발현을 결정하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 악성 종양을 치료하는 방법을 포함하며, 방법은 하기를 포함하고: 환자에게 본원에 개시된 면역요법을 투여하는 것; 여기서 환자는 환자의 종양의 샘플에서의 LAG-3 발현에 기초하여 또는 LAG-3 및 PD-L1 발현에 기초하여, LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 화학요법제로의 치료에 반응할 것으로 예측된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체이고 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 종양을 치료하는 방법을 포함하며, 방법은 하기를 포함하고: 본원에 개시된 면역요법을 환자에게 투여하는 것; 여기서 환자는 높은 종양 돌연변이 부담 (TMB) 상태를 갖는 것에 기초하여 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 화학요법제로의 치료에 반응할 것으로 예측된다. 한 실시양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 암을 치료하는 방법을 포함하며, 방법은 하기를 포함하고: 본원에 개시된 면역요법을 환자에게 투여하는 것; 여기서 환자는 높은 종양 돌연변이 부담 (TMB) 상태를 갖는 것에 기초하여 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 화학요법제로의 치료에 반응할 것으로 예측된다. 실시양태에서 암은 위암 또는 위식도 접합부 암이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 종양을 치료하는 방법을 포함하며, 방법은 하기를 포함하고: 본원에 개시된 면역요법을 환자에게 투여하는 것; 여기서 환자는 고도의 미소위성체 불안정성 (MSI-H)을 갖는 것에 기초하여 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 화학요법제로의 치료에 반응할 것으로 예측된다. 한 실시양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 암을 치료하는 방법을 포함하며, 방법은 하기를 포함하고: 본원에 개시된 면역요법을 환자에게 투여하는 것; 여기서 환자는 고도의 미소위성체 불안정성 (MSI-H)를 갖는 것에 기초하여 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 화학요법제로의 치료에 반응할 것으로 예측된다. 실시양태에서 암은 위암 또는 위식도 접합부 암이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 악성 종양의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 악성 종양을 치료하는 방법을 포함하며, 방법은 하기를 포함한다: (a) 종양 샘플에서 LAG-3 발현의 수준 및 LAG-3 및 PD-L1 발현의 수준을 결정하는 것; 및 (b) 종양이 LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 종양인 경우 환자에게 치료 유효량의 LAG-3 억제제를 투여하는 것. 한 실시양태에서, 본 발명은 악성 종양의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 악성 종양을 치료하는 방법을 포함하며, 방법은 하기를 포함한다: (a) LAG-3 양성 악성 종양 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 환자를 확인하는 것; 및 (b) 환자에게 치료 유효량의 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 1종 이상의 화학요법제를 투여하는 것. 한 실시양태에서, 본 발명은 악성 종양의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 악성 종양을 치료하는 방법을 포함하며, 환자에게 치료 유효량의 LAG-3 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 전에 LAG-3 양성 악성 종양 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체이고 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 악성 종양의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 악성 종양을 치료하는 방법을 포함하며, 방법은 하기를 포함한다: (a) 종양 샘플에서 LAG-3 발현의 수준 및 LAG-3 및 PD-L1 발현의 수준을 결정하는 것; 및 (b) 종양이 LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 종양인 경우 환자에게 치료 유효량의 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 1종 이상의 화학요법제를 투여하는 것. 한 실시양태에서, 본 발명은 악성 종양의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 악성 종양을 치료하는 방법을 포함하며, 방법은 하기를 포함한다: (a) LAG-3 양성 악성 종양 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 환자를 확인하는 것; 및 (b) 환자에게 치료 유효량의 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 1종 이상의 화학요법제를 투여하는 것. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체이고, PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 악성 종양의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 악성 종양을 치료하는 방법을 포함하며, 방법은 하기를 포함한다: (a) 종양 샘플에서 LAG-3 발현의 수준 및 LAG-3 및 PD-L1 발현의 수준을 결정하는 것; 및 (b) 종양이 LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 종양인 경우 환자에게 치료 유효량의 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 1종 이상의 화학요법제를 투여하는 것. 한 실시양태에서, 본 발명은 악성 종양의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 악성 종양을 치료하는 방법을 포함하며, 방법은 하기를 포함한다: (a) LAG-3 양성 악성 종양 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 환자를 확인하는 것; 및 (b) 환자에게 치료 유효량의 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 1종 이상의 화학요법제를 투여하는 것. 한 실시양태에서, 본 발명은 악성 종양의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 악성 종양을 치료하는 방법을 포함하며, 환자에게 치료 유효량의 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 1종 이상의 화학요법제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 전에 LAG-3 양성 악성 종양 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체이고 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 악성 종양의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 악성 종양을 치료하는 방법을 포함하며, 방법은 환자에게 본원에 개시된 면역요법을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 전에 LAG-3 양성 악성 종양 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 치료 유효량의 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 1종 이상의 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체이고 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 악성 종양을 앓고 있는 인간 환자에서 무진행 생존 기간을 12개월 초과로 연장시키는 방법을 포함하며, 환자에게 본원에 개시된 면역요법을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 전에 LAG-3 양성 악성 종양 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 것으로 확인되고 여기서 환자는 12개월 초과의 무진행 생존을 입증한다. 일부 실시양태에서, 환자의 무진행 생존은 투여 후에 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년, 약 6년, 약 7년, 약 8년, 약 9년, 또는 약 10년 초과로 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 치료 유효량의 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 1종 이상의 화학요법제 를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체이고 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 악성 종양을 앓고 있는 인간 환자에서 종양 크기를 적어도 10%만큼 감소시키는 방법을 포함하며, 환자에게 본원에 개시된 면역요법을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 전에 LAG-3 양성 악성 종양 (예를 들어, 위암 또는 위식도 접합부 암) 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 것으로 확인되고 여기서 투여는 종양 크기를 투여 전의 종양 크기와 비교하여 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 100% 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 투여 전에 LAG-3 양성 악성 종양 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 환자를 확인하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체이고 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이다.
본 발명은 또한 환자에서 재발을 예방하고/거나 완화를 유도하는 방법을 포함할 수 있으며, 환자에게 본원에 개시된 면역요법을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 전에 LAG-3-양성 악성 종양 (예를 들어, 위암 또는 위식도 접합부 암) 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 (i) LAG-3-양성 악성 종양 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 환자를 확인하는 것; 및 (ii) 환자에게 본원에 개시된 면역요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 치료 유효량의 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 1종 이상의 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체이고 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 환자 집단의 각각의 환자가 악성 종양을 앓고 있는 환자 집단에서 암 치료에서의 객관적 반응률을 55% 초과로 증가시키는 방법을 포함하며, 환자에게 본원에 개시된 면역요법을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 환자는 투여 전에 LAG-3 양성 악성 종양 (예를 들어, 위암 또는 위식도 접합부 암) 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 것으로 확인되고 여기서 객관적 반응률은 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 또는 약 75% 초과이다. 일부 실시양태에서, 방법은 투여 전에 LAG-3 양성 악성 종양 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 환자를 확인하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 치료 유효량의 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 1종 이상의 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체이고 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 환자 집단의 각각의 환자가 악성 종양을 앓고 있는 환자 집단에서 암 치료에서의 질환 제어율을 55% 초과로 증가시키는 방법을 포함하며, 환자에게 본원에 개시된 면역요법을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 환자는 투여 전에 LAG-3 양성 악성 종양 (예를 들어, 위암 또는 위식도 접합부 암) 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 것으로 확인되고 여기서 질환 제어율은 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 또는 약 75% 초과이다. 일부 실시양태에서, 방법은 투여 전에 LAG-3 양성 악성 종양 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 환자를 확인하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 치료 유효량의 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 1종 이상의 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체이고 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이다.
다른 실시양태에서, 방법에서의 각각의 환자는 (i) 12개월 초과로 연장된 무진행 생존, (ii) 투여 전의 종양 크기와 비교하여 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 또는 약 50%의 종양 크기 감소, 또는 (iii) 둘 다를 경험한다. 일부 실시양태에서, 환자 집단은 LAG-3 양성 악성 종양 (예를 들어, 위암 또는 위식도 접합부 암) 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 적어도 100명의 환자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자 집단은 LAG-3 양성 악성 종양 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 적어도 약 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000명의 환자일 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 조합 요법에 적합한 인간 환자를 선택하는 방법을 제공하며, 방법은 하기를 포함한다: (a) LAG-3 양성 악성 종양 또는 LAG-3 양성 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 환자를 확인하는 것; 및 (b) 건강관리 제공자가 환자에게 본원에 개시된 면역요법을 투여하도록 지시하는 것. 방법은 본원에 개시된 면역요법을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 치료 유효량의 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 1종 이상의 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체이고 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이다. 일부 실시양태에서, 투여는 악성 종양을 치료한다.
본 발명의 방법은 본원에 개시된 면역요법의 투여의 결과로서 악성 종양을 치료하거나, 종양 크기를 감소시키거나, 종양의 성장을 억제하거나, 환자로부터 종양을 제거하거나, 종양의 재발을 방지하거나, 환자에서 완화를 유도하거나, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 면역요법의 투여는 완전 반응을 유도한다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 면역요법의 투여는 부분 반응을 유도한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 치료 유효량의 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 1종 이상의 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체이고 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이다.
일부 실시양태에서, LAG-3 양성 종양은 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 7%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 LAG-3 발현 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 발현 세포는 종양 침윤 림프구를 포함한다.
일부 실시양태에서, 확인하는 것은 악성 종양에서 LAG-3 발현을 결정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, LAG-3 발현은 LAG-3 발현을 결정할 수 있는 검정의 결과를 받는 것에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본 방법 중 임의의 것은 종양 샘플에서 PD-L1 발현을 결정하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 방법 중 임의의 것은 투여 전에 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 환자를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 방법 중 임의의 것은 악성 종양에서의 PD-L1 발현을 결정하는 것을 추가로 포함한다.
본 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, 환자는 투여 전에 PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 것으로 확인된다. 본 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, 환자는 투여 전에 PD-L1 음성 악성 종양을 갖는 것으로 확인된다.
종양 샘플에서 PD-L1 발현을 결정하는 방법, PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 환자를 확인하는 방법, 및 악성 종양에서 PD-L1 발현을 결정하는 방법은 PCT/US2016/029878에 개시되어 있으며, 이의 교시가 본원에 참조로 포함된다.
LAG-3 발현의 측정
특정 실시양태에서, 본 방법에 대한 LAG-3 억제제/ PD-1 경로 억제제/ 화학요법 조합 요법에 적합한 환자를 확인하는 것은 종양 세포 및 종양 침윤 염증 세포를 포함하는 악성 종양 시험 조직 샘플에서 LAG-3 발현을 측정 또는 평가하는 것을 포함한다. 어구 "LAG-3을 발현하는 종양", "LAG-3 발현 종양", "LAG-3 양성 종양", 및 "LAG-3 발현 양성 종양"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, LAG-3 발현 종양-침윤 림프구를 포함하는 종양을 포괄한다. LAG-3 발현을 측정 또는 평가하는 방법은 적용 가능한 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다.
한 실시양태에서, LAG-3 발현을 평가하기 위해, 시험 조직 샘플은 요법을 필요로 하는 환자로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 임의의 임상적으로 관련된 조직 샘플, 예컨대 종양 생검, 핵 생검 조직 샘플, 미세 바늘 흡인물, 또는 체액, 예컨대 혈액, 혈장, 혈청, 림프, 복수액, 낭액, 또는 소변의 샘플을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 원발성 종양으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 전이로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 다중 시점에, 예를 들어, 치료 전, 치료 동안, 및/또는 치료 후에 대상체로부터 채취한다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 대상체에서 상이한 위치로부터 채취하며, 예를 들어 원발성 종양으로부터의 샘플 및 원격 위치에서의 전이로부터의 샘플이 있다.
일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 파라핀-포매 고정 조직 샘플이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 포르말린-고정 파라핀 포매 (FFPE) 조직 샘플이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 신선 조직 (예를 들어, 종양) 샘플이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 동결 조직 샘플이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 신선 동결 (FF) 조직 (예를 들어, 종양) 샘플이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 유체로부터 단리된 세포이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 순환 종양 세포 (CTC)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 종양-침윤 림프구 (TIL)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 종양 세포 및 종양-침윤 림프구 (TIL)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 순환 림프구를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 보관 조직 샘플이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 공지된 진단, 치료 및/또는 결과 병력을 갖는 보관 조직 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직의 블록이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 분산된 세포이다. 일부 실시양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 1 x 106개 세포 또는 그 초과이다. 일부 실시양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 1 x 105개 세포이다. 일부 실시양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 10,000개 세포이다. 일부 실시양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 1,000개 세포이다. 일부 실시양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 100개 세포이다. 일부 실시양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 10 세포이다. 일부 실시양태에서, 샘플 크기는 단세포이다.
또 다른 실시양태에서, LAG-3 발현의 평가는 시험 조직 샘플을 수득하지 않고 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 환자를 선택하는 것은 (i) 임의로 시험 조직의 암을 갖는 환자로부터 수득된 시험 조직 샘플 (시험 조직 샘플은 종양 세포 및/또는 종양-침윤 염증 세포를 포함함)을 제공하는 것; 및 (ii) 시험 조직 샘플에서 세포 표면 상에 LAG-3을 발현하는 세포의 비율이 미리 결정된 역치 수준보다 더 높다는 평가에 기초하여 시험 조직 샘플에서 세포의 표면 상에 LAG-3을 발현하는 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다.
그러나, 시험 조직 샘플에서 LAG-3 발현을 측정하는 것을 포함하는 방법 중 임의의 것에서, 환자로부터 수득된 시험 조직 샘플을 제공하는 것을 포함하는 단계는 임의적인 단계인 것으로 이해되어야 한다. 즉, 특정 실시양태에서, 방법은 이러한 단계를 포함하고, 다른 실시양태에서는, 이러한 단계가 방법에 포함되지 않는다. 또한, 특정 실시양태에서 시험 조직 샘플에서 LAG-3을 발현하는 세포를 확인확인하거나, 그의 수 또는 비율을 결정하기 위한 "측정" 또는 "평가" 단계는 LAG-3 발현에 대한 변형적 검정 방법에 의해, 예를 들어 리버스 트랜스크립타제-폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR) 검정 또는 IHC 검정을 수행함으로써 수행되는 것으로 이해되어야 한다. 특정의 다른 실시양태에서, 어떠한 변형적 단계도 수반되지 않고, LAG-3 발현은, 예를 들어 실험실로부터의 시험 결과 보고를 검토함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 발현은 실험실로부터의 면역조직화학 검정의 결과를 검토함으로써 평가된다. 특정 실시양태에서, LAG-3 발현의 평가까지의, 및 이를 포함하는 방법의 단계는 중간 결과를 제공하며, 이는 LAG-3 억제제, PD-1 경로 억제제, 및 1종 이상의 화학요법제의 조합 요법을 위한 적합한 후보를 선택하는 데 사용하기 위해 의사 또는 다른 건강관리 제공자에게 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 중간 결과를 제공하는 단계는 의료 진료의 또는 의료 진료의의 지시 하에 활동하는 사람에 의해 수행된다. 다른 실시양태에서, 이들 단계는 독립적인 실험실에 의해 수행되거나 또는 독립적인 사람, 예컨대 실험실 기술자에 의해 수행된다.
본 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, LAG-3을 발현하는 세포의 비율은 LAG-3 RNA의 존재를 검출하기 위한 검정을 수행함으로써 평가된다. 추가 실시양태에서, LAG-3 RNA의 존재는 RT-PCR, 계내 혼성화 또는 RNase 보호에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 RNA의 존재는 RT-PCR 기반 검정에 의해 검출된다. 일부 실시양태에서, RT-PCR 기반 검정을 점수화하는 것은 미리 결정된 수준에 비해 시험 조직 샘플에서 LAG-3 RNA 발현의 수준을 평가하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, LAG-3을 발현하는 세포의 비율은 LAG-3 폴리펩티드의 존재를 검출하는 검정을 수행함으로써 평가된다. 추가 실시양태에서, LAG-3 폴리펩티드의 존재는 IHC, 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA), 생체내 영상화, 또는 유동 세포측정법에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 발현은 IHC에 의해 검정된다. 모든 이들 방법의 다른 실시양태에서, LAG-3의 세포 표면 발현은, 예를 들어 IHC 또는 생체내 영상화를 사용하여 검정된다.
다른 실시양태에서, 시험 조직 샘플에서 LAG-3을 발현하는 세포의 비율은 유동 세포측정법에 의해 평가된다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법에 의해 검정된 시험 조직 샘플은 종양 침윤 면역 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 악성 종양은 혈액 악성종양이고 유동 세포측정법에 의해 검정된 조직 샘플은 말초 혈액 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법은 멀티플렉스 검정이다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법을 점수화하는 것은 LAG-3, CD4, CD8, FOXP3, 및 그의 임의의 조합을 포함하는 마커의 발현을 검출하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3을 발현하는 T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3을 발현하는 CD8+ T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3을 발현하는 CD4+ T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3을 발현하는 FOXP3+ T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다.
본 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, 시험 조직 샘플에서 LAG-3을 발현하는 세포의 비율은 LAG-3 폴리펩티드의 존재를 검출하는 검정을 수행함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 폴리펩티드의 존재는 면역조직화학 검정에 의해 검출된다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 종양 생검이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 포르말린-고정 파라핀 포매 (FFPE) 샘플이다.
일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 모노플렉스 검정이다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 멀티플렉스 검정이다. 일부 실시양태에서, 멀티플렉스 면역조직화학 검정은 CD4, CD8, FOXP3, 또는 그의 임의의 조합의 존재를 검출할 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 종양 샘플을 17B4 마우스 항-인간 LAG-3 IgG1 모노클로날 항체와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 종양 샘플을 각각 서열식별번호:3 및 5에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 종양 샘플을 SP346 토끼 항-인간 LAG-3 IgG 모노클로날 항체와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 종양 샘플을 11E3 (노부스바이오(Novusbio)), 874501 (노부스바이오) 또는 EPR4392(2) (압캠(Abcam)) 항-인간 LAG-3 모노클로날 항체와 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 낮은 배율로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 낮은 배율은 약 20X이다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 높은 배율로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 높은 배율은 약 40X이다.
일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 영상 분석 소프트웨어에 의해 점수화된다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 병리학자 시각적 면역 점수에 의해 점수화된다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 수동으로 점수화된다.
일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3을 발현하는 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3을 발현하는 면역 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3을 발현하는 T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3을 발현하는 CD8+ T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3을 발현하는 CD4+ T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3을 발현하는 FOXP3+ T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다.
LAG-3 폴리펩티드 국재화는 부분 막/세포질 국재화, 도트 유사 국재화, 및 완전 막/세포질 국재화를 포함한다. 일부 실시양태에서, 부분 막/세포질 LAG-3 국재화를 갖는 세포가 점수화된다. 일부 실시양태에서, 도트-유사 LAG-3 국재화를 갖는 세포가 점수화된다. 일부 실시양태에서, 완전 막/세포질 LAG-3 국재화를 갖는 세포가 점수화된다. 일부 실시양태에서, 임의의 LAG-3 국재화 패턴을 갖는 세포가 점수화된다.
일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 종양 세포에 의한 MHC 부류 II의 발현을 검출하는 것을 추가로 포함하는 멀티플렉스 검정이다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 MHC 부류 II를 발현하는 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 MHC 부류 II를 발현하는 비-면역 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다.
영상화 기술은 암 연구 및 치료에 있어서 중요한 도구를 제공하였다. 양전자 방출 단층촬영 (PET), 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 형광 반사 영상화 (FRI), 형광-매개 단층촬영 (FMT), 생물발광 영상화 (BLI), 레이저-스캐닝 공초점 현미경검사 (LSCM) 및 다광자 현미경검사 (MPM)를 포함하는, 분자 영상화 시스템에 있어서의 최근의 발전은, 이들 기술이 암 연구에 훨씬 더 많이 사용될 가능성이 있다는 것을 예고할 것이다. 이들 분자 영상화 시스템 중 일부는, 임상의가 종양이 신체 내의 어느 부위에 위치하는지를 볼 수 있을 뿐만 아니라, 종양 거동 및/또는 치료 약물에 대한 반응성에 영향을 미치는 생물학적 과정, 및 구체적 분자 및 세포의 발현 및 활성을 가시화할 수 있도록 한다 (Condeelis and Weissleder, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010)). PET의 감도 및 해상도와 연계된 항체 특이성은 이뮤노PET 영상화를 조직 샘플 중 항원의 발현을 모니터링하고 검정하는 데 특히 매력적으로 만든다 (McCabe and Wu, Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010)). 본 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, LAG-3 발현은 이뮤노PET 영상화에 의해 검정된다. 본 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, 시험 조직 샘플에서 LAG-3을 발현하는 세포의 비율은 시험 조직 샘플에서 세포 표면 상의 LAG-3 폴리펩티드의 존재를 검출하는 검정을 수행함으로써 평가된다. 특정 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 FFPE 조직 샘플이다. 다른 실시양태에서, LAG-3 폴리펩티드의 존재는 IHC 검정에 의해 결정된다. 추가 실시양태에서, IHC 검정은 자동화 과정을 사용하여 수행된다. 일부 실시양태에서, IHC 검정은 LAG-3 폴리펩티드에 결합하는 항-LAG-3 mAb를 사용하여 수행된다.
자동화 IHC에 의한 LAG-3 발현의 검정
본 방법의 한 실시양태에서, 자동화 IHC 방법은 FFPE 조직 시편에서 LAG-3의 발현을 검정하는 데 사용된다. 본 개시내용은 시험 조직 샘플에서 인간 LAG-3 항원의 존재를 검출하거나, 또는 인간 LAG-3 항원의 수준을 정량화하거나 샘플에서 항원을 발현하는 세포의 비율을 정량화하는 방법을 제공하며, 방법은 시험 샘플 및 음성 대조군 샘플을 인간 LAG-3에 특이적으로 결합하는 mAb와, 항체 또는 그의 부분과 인간 LAG-3 사이에 복합체의 형성을 허용하는 조건 하에, 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 시험 및 대조군 조직 샘플은 FFPE 샘플이다. 이어서 복합체의 형성이 검출되며, 여기서 시험 샘플과 음성 대조군 샘플 사이의 복합체 형성의 차이는 샘플에서의 인간 LAG-3 항원의 존재를 나타낸다. LAG-3 발현을 정량화하기 위해 다양한 방법이 사용된다.
특정한 실시양태에서, 자동화 IHC 방법은 (a) 자동염색기에 올려진 조직 절편을 탈파라핀화 및 재수화시키는 것; (b) 자동염색기에서 항원을 회복시키는 것; (c) 시약을 자동염색기 상에 설정하는 것; 및 (d) 조직 시편에서 내인성 퍼옥시다제를 중화시키는 단계; 슬라이드 상의 비-특이적 단백질-결합 부위를 차단시키는 단계; 슬라이드를 1차 Ab와 함께 인큐베이션하는 단계; 1차 후 차단제와 인큐베이션하는 단계; 1차 후 항체 검출제, 예컨대 검출 효소에 접합될 수 있거나 접합되지 않을 수 있는 또 다른 항체와 인큐베이션하는 단계; 중합체-효소 검출 시약과 인큐베이션하는 단계; 발색원 기질을 부가하고 발색하는 단계; 및 헤마톡실린으로 대조염색하는 단계를 포함하도록 자동염색기를 구동시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원을 회복시키는 것은 임의의 열 기반 항원 회복 장치를 사용하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 종양 조직 샘플에서 LAG-3 발현을 평가하기 위해, 병리학자는 현미경 하에 각각의 필드 내 LAG-3+ 종양 세포의 수를 검사하고, 양성인 세포의 백분율을 속으로 추정한 다음, 이를 평균내어 최종 백분율에 이르게 한다. 상이한 염색 강도는 0/음성, 1+/약함, 2+/중간, 및 3+/강함으로 규정된다. 전형적으로, 백분율 값은 먼저, 0 및 3+ 버킷에 할당된 다음, 중간 1+ 및 2+ 강도가 고려된다. 고도로 불균질한 조직에 대해서는, 시편이 여러 구역으로 분할되고, 각각의 구역이 개별적으로 점수화된 다음, 백분율 값의 단일 세트로 합해진다. 상이한 염색 강도에 대한 음성 및 양성 세포의 백분율이 각각의 영역으로부터 결정되고, 각각의 구역에 대한 중앙 값이 제공된다. 최종 백분율 값이 하기 각각의 염색 강도 카테고리에 대해 조직에 제공된다: 음성, 1+, 2+ 및 3+. 모든 염색 강도의 합은 100%이어야 한다.
일부 실시양태에서, 염색은 또한 종양-침윤 염증 세포 예컨대 대식세포 및 림프구에서 평가된다. 대식세포 및 림프구는 LAG-3 염색에 대해 평가되고, 모든 샘플에서 각각의 세포 카테고리에 대해 양성 또는 음성인 것으로만 기록된다. 염색은 또한, 외부/내부 종양 면역 세포 지정에 따라 특징화된다. "내부"는 면역 세포가 종양 세포들 중에 물리적으로 삽입되어 있지 않으면서, 종양 조직 내에 및/또는 종양 영역의 경계 상에 있는 것을 의미한다. "외부"는 면역 세포가 결합 조직과 회합된 주변부 또는 임의의 회합된 인접 조직에서 발견되면서, 종양과 어떠한 물리적 회합도 없는 것을 의미한다.
이들 점수화 방법의 특정 실시양태에서, 샘플은 독립적으로 작업하는 2명 이상의 병리학자에 의해 점수화되고, 점수는 후속적으로 통합된다. 특정의 다른 실시양태에서, 양성 및 음성 세포의 확인은 적절한 소프트웨어를 사용하여 점수화된다.
히스토점수 (H-점수)는 IHC 데이터의 보다 정량적인 척도로서 사용된다. 히스토점수는 하기와 같이 계산된다:
히스토점수 = [(% 종양 x 1 (낮은 강도)) + (% 종양 x 2 (중간 강도))
+ (% 종양 x 3 (높은 강도)]
히스토점수를 결정하기 위해, 병리학자는 시편 내에서 각각의 강도 카테고리에 있는 염색된 세포의 백분율을 추정한다. 대부분의 바이오마커의 발현이 불균질하기 때문에, 히스토점수는 전체 발현의 보다 참된 표현이다. 최종 히스토점수 범위는 0 (최소 점수, 발현 없음) 내지 300 (최대 점수, 강하고 포괄적인 발현)이다.
3. LAG-3 억제제
한 측면에서, 본 발명은 악성 종양의 치료에서 LAG-3 억제제를 사용하는 방법을 특색으로 한다. 본원에 사용된 LAG-3 억제제는 LAG-3 결합제 및 가용성 LAG-3 폴리펩티드를 포함한다. LAG-3 결합제는 LAG-3에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 LAG-3-결합제, 예를 들어 항-LAG-3 항체이다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 가용성 LAG-3 폴리펩티드, 예를 들어, MHC 부류 II에 결합할 수 있는 LAG-3-Fc 융합 폴리펩티드이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 항-인간-LAG-3 항체 (또는 그로부터 유래된 VH/VL 도메인)는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야에서 인식되는 항-LAG-3 항체가 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는, PCT/US13/48999에 기재된 바와 같은, 각각 서열식별번호:1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 BMS-986016, 또는 그의 항원 결합 단편 및 변이체이고, 이의 교시가 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, BMS-986016 항체는 서열식별번호:1의 중쇄 말단 리신 아미노산을 포함하지 않다.
다른 실시양태에서, 항체는 BMS-986016의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 갖는다. 따라서, 한 실시양태에서, 항체는 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 BMS-986016의 VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 BMS-986016의 VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호:7, 8 및 9에 제시된 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 서열식별번호:10, 11 및 12에 제시된 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호:3 및/또는 서열식별번호:5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 VL 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열확인확인번호:4 및/또는 서열식별번호:6에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 (VH) 및/또는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체와 결합에 대해 경쟁하고/거나 LAG-3 상에서 그와 동일한 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 아미노산 서열 PGHPLAPG (서열식별번호:14)를 포함하는 인간 LAG-3의 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 아미노산 서열 HPAAPSSW (서열식별번호:15) 또는 PAAPSSWG (서열식별번호:16)를 포함하는 인간 LAG-3의 에피토프에 결합한다.
또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체와 적어도 약 90% 가변 영역 아미노산 서열 동일성 (예를 들어, 서열식별번호:3 또는 서열식별번호:5와 적어도 약 90%, 95% 또는 99% 가변 영역 동일성)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 LAG-3에의 결합에 대해 BMS-986016 (렐라틀리맙)과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 BMS-986016 (렐라틀리맙)과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 LAG-3에의 결합에 대해 TSR-033과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 TSR-033과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 LAG-3에의 결합에 대해 TSR-075와 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 TSR-075와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 모노클로날 항체, 또는 그의 항원-결합 부분이다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 IgG1 이소형 또는 인간 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 BMS-986016 (렐라틀리맙)이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 BMS-986016 (렐라틀리맙)의 바이오시밀러이다. 특정한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 TSR-033이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 TSR-033의 바이오시밀러이다. 특정한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 TSR-075이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 TSR-075의 바이오시밀러이다.
일부 실시양태에서, 관련 기술분야에서 인식되는 항-LAG-3 항체가 본 발명의 치료 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 US2011/0150892 A1에 기재되어 있고 모노클로날 항체 25F7 (또한 "25F7" 및 "LAG-3.1"로 공지됨)로 지칭되는, 항-인간 LAG-3 항체가 사용될 수 있다. 관련 기술분야에서 인식되는 사용될 수 있는 다른 항-LAG-3 항체는 US 2011/007023에 기재된 IMP731 (H5L7BW), WO2016028672에 기재된 MK-4280 (28G-10), 문헌 [Journal for ImmunoTherapy of Cancer, (2016) Vol. 4, Supp. Supplement 1 Abstract Number: P195]에 기재된 REGN3767, WO2017/019894에 기재된 BAP050, IMP-701 (LAG-525), aLAG3(0414), aLAG3(0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb22841, MGD013, BI754111, FS118, P 13B02-30, AVA-017 및 GSK2831781을 포함한다. 청구된 발명에 유용한 이들 및 다른 항-LAG-3 항체는, 예를 들어 하기에서 찾아볼 수 있다: US 10,188,730, WO2016/028672, WO2017/106129, WO2017/062888, WO2009/044273, WO2018/069500, WO2016/126858, WO2014/179664, WO2016/200782, WO2015/200119, WO2017/019846, WO2017/198741, WO2017/220555, WO2017/220569, WO2018/071500, WO2017/015560, WO2017/025498, WO2017/087589, WO2017/087901, WO2018/083087, WO2017/149143, WO2017/219995, US2017/0260271, WO2017/086367, WO2017/086419, WO2018/034227, WO18/185046, WO18/185043, WO2018/217940, WO19/011306, WO2018/208868, 및 WO2014/140180. 한 실시양태에서, LAG-3 억제제는 IMP321 (에프틸라기모드 알파)이다. 각각의 이들 참고문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
LAG-3에의 결합에 대해 상기 참조된 관련 기술분야에서 인식되는 항체 중 임의의 것과 경쟁하는 항체가 또한 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 LAG-3 발현을 결정하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 조직 시편에서 LAG-3에 결합하는 그의 능력에 대해 선택된다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 동결된 조직에서 LAG-3에 결합할 수 있다. 추가 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 막 결합된, 세포질, 및/또는 가용성 형태의 LAG-3을 구별할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 LAG-3 발현을 검정, 검출, 및/또는 정량화하기에 유용한 항-LAG-3 항체는 17B4 마우스 IgG1 항-인간 LAG-3 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 예를 들어, 문헌 [J. Matsuzaki, et al.; PNAS 107, 7875 (2010)]을 참조한다.
4. PD-1 경로 억제제
한 측면에서, 본 발명은 악성 종양의 치료에서 PD-1 억제제를 사용하는 방법을 특색으로 한다. 본원에 사용된 "PD-1 경로 억제제"는 PD-1 결합제, PD-L1 결합제 및 PD-L2 결합제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. PD-1 결합제는 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. PD-L1 및 PD-L2 결합제는 PD-L1 및/또는 PD-L2에 특이적으로 결합하는 항체, 뿐만 아니라 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하는 가용성 PD-1 폴리펩티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 PD-1-결합제, 예를 들어 항-PD-1 항체이다. 일부 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 PD-L1-결합제, 예를 들어, 항-PD-L1 항체이다. 일부 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 PD-L2-결합제, 예를 들어 항-PD-L2 항체이다. 추가 실시양태에서, PD-L1-결합제는 가용성 PD-1 폴리펩티드, 예를 들어, PD-L1에 결합할 수 있는 PD-1-Fc 융합 폴리펩티드이다. 추가 실시양태에서, PD-L2-결합제는 가용성 PD-1 폴리펩티드, 예를 들어, PD-L2에 결합할 수 있는 PD-1-Fc 융합 폴리펩티드이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 항-인간-PD-1 항체 (또는 그로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야에서 인식되는 항-PD-1 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, WO 2006/121168에 기재된, 모노클로날 항체 5C4 (본원에서 니볼루맙 또는 BMS-936558로 지칭됨), 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 및 5F4가 사용될 수 있고, 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 다른 공지된 PD-1 항체는 WO 2008/156712에 기재된 람브롤리주맙 (MK-3475), 및 WO 2012/145493에 기재된 AMP-514를 포함하며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 추가의 공지된 항-PD-1 항체 및 다른 PD-1 억제제는, 예를 들어, WO 2009/014708, WO 03/099196, WO 2009/114335 및 WO 2011/161699에 기재된 것들을 포함하고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 REGN2810이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 PDR001이다. 또 다른 공지된 항-PD-1 항체는 피딜리주맙 (CT-011)이다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙 ("옵디보®"로도 공지됨; 이전에 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 또는 ONO-4538로 지정됨)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 막음으로써 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; Wang et al., Cancer Immunol Res. 2(9):846-56 (2014)). 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙과 동일한 CDR을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 모노클로날 항체, 또는 그의 항원-결합 부분이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 IgG1 이소형 또는 인간 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 니볼루맙의 바이오시밀러이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 펨브롤리주맙의 바이오시밀러이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열식별번호:17 및 18에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄, 또는 그의 항원 결합 단편 및 변이체를 포함한다.
다른 실시양태에서, 항체는 니볼루맙의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 갖는다. 따라서, 한 실시양태에서, 항체는 서열식별번호:19에 제시된 서열을 갖는 니볼루맙의 VH의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인 및 서열식별번호:21에 제시된 서열을 갖는 니볼루맙의 VL의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호:23, 24, 및 25에 제시된 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인 및 각각 서열식별번호:26, 27, 및 28에 제시된 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호:19 및/또는 서열식별번호:21에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 VL 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호:20 및/또는 서열식별번호:22에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 (VH) 및/또는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 언급된 항체와 결합에 대해 경쟁하고/거나 PD-1 상에서 그와 동일한 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체와 적어도 약 90% 가변 영역 아미노산 서열 동일성을 갖는다 (예를 들어, 서열식별번호:19 또는 서열식별번호:21과 적어도 약 90%, 95% 또는 99% 가변 영역 동일성을 가짐).
고친화도로 PD-1에 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체 (HuMAb)는 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105에 개시되어 있고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 다른 항-PD-1 mAb는 예를 들어, 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어(Biacore) 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정시, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합함; (b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (e) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합함; (g) PD-1에 대한 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 억제함; (h) 항원-특이적 기억 반응을 자극함; (i) 항체 반응을 자극함; 및 (j) 생체내 종양 세포 성장을 억제함. 본 발명에 유용한 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 상기 특징들 중 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 또는 적어도 5개를 나타내는 mAb를 포함한다. 이들 특징 중 1개 이상을 나타내는 항-PD-1 항체는 미국 특허 번호 8,008,449, 8,779,105, 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493에 개시되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙은 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1)에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 (S228P) 항체이다. 펨브롤리주맙은 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 펨브롤리주맙과 교차-경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 펨브롤리주맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙과 동일한 CDR을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙 ("키트루다®", 람브롤리주맙, 및 MK-3475로도 공지됨)은 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1)에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 항체이다. 펨브롤리주맙은, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되며, 이는 본원에 참조로 포함된다; 또한 http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (마지막 접근: 2014년 12월 14일)를 참조한다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 MEDI0608과 교차-경쟁한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 MEDI0608과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0608과 동일한 CDR을 갖는다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 모노클로날 항체인 MEDI0608 (이전에 AMP-514)이다. MEDI0608은, 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 8,609,089B2, 또는 http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047 (마지막 접근 2014년 12월 14일)에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 제1 항체는 항-PD-1 길항제이다. 항-PD-1 길항제의 한 예는 B7-DC Fc 융합 단백질인 AMP-224이다. AMP-224는 본원에 참조로 포함된 미국 공개 번호 2013/0017199, 또는 http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595 (마지막 접근 2015년 7월 8일)에 논의되어 있다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 BGB-A317과 교차-경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 BGB-A317과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 BGB-A317과 동일한 CDR을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간화 모노클로날 항체인 BGB-A317이다. BGB-A317은 미국 공개 번호 2015/0079109에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 항체는 이전에 PD-1에 결합하는 것으로 보고된 항체이나 상이한 표적에 결합하는 것으로 여겨지는 피딜리주맙 (CT-011)이다. 피딜리주맙은 미국 특허 번호 8,686,119 B2 또는 WO 2013/014668 A1에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 인간 PD-1의 에피토프 영역에 결합하는 항체는 mAb이다. 인간 대상체에 대한 투여를 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 mAb는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
다른 항-PD-1 모노클로날 항체는 예를 들어 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 미국 공개 번호 2016/0272708, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493, WO 2008/156712, WO 2015/112900, WO 2012/145493, WO 2015/112800, WO 2014/206107, WO 2015/35606, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2017/020291, WO 2017/020858, WO 2016/197367, WO 2017/024515, WO 2017/025051, WO 2017/123557, WO 2016/106159, WO 2014/194302, WO 2017/040790, WO 2017/133540, WO 2017/132827, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/106061, WO 2017/19846, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (또한 옵디보®, 5C4, BMS-936558, MDX-1106 및 ONO-4538로 공지됨), 펨브롤리주맙 (머크(Merck); 또한 키트루다®, 람브롤리주맙, 및 MK-3475로 공지됨; WO2008/156712 참조), PDR001 (노파르티스(Novartis); WO 2015/112900 참조), MEDI-0680 (아스트라제네카(AstraZeneca); 또한 AMP-514로 공지됨; WO 2012/145493 참조), 세미플리맙 (레게네론(Regeneron); 또한 REGN-2810으로 공지됨; WO 2015/112800 참조), JS001 (타이저우 준시 파마(TAIZHOU JUNSHI PHARMA); 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), BGB-A317 (베이진(Beigene); WO 2015/35606 및 US 2015/0079109 참조), INCSHR1210 (지앙수 헨루리 메디신(Jiangsu Hengrui Medicine); 또한 SHR-1210으로 공지됨; WO 2015/085847; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), TSR-042 (테사로 바이오파마슈티칼(Tesaro Biopharmaceutical); 또한 ANB011로 공지됨; WO2014/179664 참조), GLS-010 (욱시/하얼빈 글로리아 파마슈티칼스(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals); 또한 WBP3055로 공지됨; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), AM-0001 (아르모(Armo)), STI-1110 (소렌토 테라퓨틱스(Sorrento Therapeutics); WO 2014/194302 참조), AGEN2034 (아제누스(Agenus); WO 2017/040790 참조), MGA012 (마크로제닉스(Macrogenics), WO 2017/19846 참조), 및 IBI308 (이노벤트(Innovent); WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 참고문헌의 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다
개시된 본 발명의 조성물에 유용한 항-PD-1 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다. 용어 항체의 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 및 (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편을 포함한다.
개시된 방법에서 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다 (예를 들어, 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105; WO 2013/173223 참조). 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 중 임의의 것, 예를 들어 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 모노클로날 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 있어서 참조 항체, 예를 들어 니볼루맙의 경우와 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 니볼루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, 본원에 참조로 포함된 WO 2013/173223 참조).
개시된 방법에서 사용하기에 적합한 항-PD-1 항체는, PD-1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서, 항-PD-1 "항체"는 PD-1 수용체에 결합하며, 리간드 결합을 억제하고 면역계를 상향조절하는 데 있어서 전체 항체의 경우와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분이다. 특정 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 다른 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다. IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소형의 항체가 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분의 IgG4 중쇄 불변 영역의 서열은 힌지 영역에서 세린 잔기를, IgG1 이소형 항체 내의 상응하는 위치에서 통상적으로 발견되는 프롤린 잔기로 대체한 S228P 돌연변이를 함유한다. 니볼루맙에 존재하는 이 돌연변이는 내인성 IgG4 항체와의 Fab 아암 교환을 막는 반면, 야생형 IgG4 항체와 연관된 Fc 수용체를 활성화시키는 데 있어서 낮은 친화도를 유지한다 (Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56). 또 다른 실시양태에서, 항체는 인간 카파 또는 람다 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 mAb 또는 그의 항원-결합 부분이다. 항-PD-1 항체의 투여를 포함하는 본원에 기재된 치료 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 미국 특허 번호 8,008,449에 기재된 인간 항체 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 및 5F4로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0608 (이전에 AMP-514), AMP-224 또는 BGB-A317이다.
실시양태에서, 항-PD-1 항체는 이중특이적 항체이다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 PD-1 및 LAG-3 둘 다에 결합하는 이중특이적 항체이다.
5. 항-PD-L1 항체
특정 실시양태에서, 본 출원은 항-PD-L1 항체를 PD-1 경로 억제제로서 사용하는 것을 포괄한다. 한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 PD-L1 수용체, 즉, PD-1의 그의 리간드 PD-L1에 대한 결합을 억제한다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 항-인간-PD-L1 항체 (또는 그로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야에서 인식되는 항-PD-L1 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743에 개시된 인간 항-PD-L1 항체가 사용될 수 있다. 이러한 항-PD-L1 항체는 3G10, 12A4 (또한 BMS-936559로도 지칭됨), 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 및 13G4를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (테센트릭 또는 RG7446) (예를 들어, 문헌 [Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract; U.S. Patent No. 8,217,149] 참조), 두르발루맙 (임핀지 또는 MEDI4736) (Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802), 아벨루맙 (바벤시오)이다. 사용될 수 있는 다른 관련 기술분야에서 인식되는 항-PD-L1 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 7,635,757 및 8,217,149, 미국 공개 번호 2009/0317368, 및 PCT 공개 번호 WO 2011/066389 및 WO 2012/145493에 기재된 것을 포함하며, 이는 본원에 참조로 포함된다. PD-L1에의 결합에 대해 이들 관련 분야에서 인식되는 항체 또는 억제제와 경쟁한 항체가 또한 사용될 수 있다. 본 개시내용의 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 예는 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항체를 포함한다. 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항-PD-L1 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정시, 인간 PD-L1에 1 x 10-7 M 이하의 KD로 결합함; (b) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (c) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (e) 항체 반응을 자극함; 및 (f) T 세포 이펙터 세포 및/또는 수지상 세포에 대한 T 조절 세포의 효과를 역전시킴. 본 발명에서 사용가능한 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 실시양태에서, 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (이전에 12A4 또는 MDX-1105)이며 (예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743; WO 2013/173223 참조), 이는 본원에 참조로 포함된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A (또한 RG7446 및 아테졸리주맙으로 공지됨) (예를 들어, 문헌 [Herbst et al. 2013 J Clin Oncol 31(suppl):3000]; 미국 특허 번호 8,217,149 참조), MEDI4736 (Khleif, 2013, In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802), 또는 MSB0010718C (또한 아벨루맙으로 불림; US 2014/0341917 참조)이며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 특정 실시양태에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 상기 언급된 PD-L1 항체와 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 인간 PD-L1의 에피토프 영역에 결합하는 항체는 mAb이다. 인간 대상체에 대한 투여를 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체일 수 있거나, 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 mAb는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (또한 12A4, MDX-1105로 공지됨; 예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743 및 WO 2013/173223 참조), 아테졸리주맙 (로슈; 또한 테센트릭®; MPDL3280A, RG7446으로 공지됨; US 8,217,149 참조; 또한, 문헌 [Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000] 참조), 두르발루맙 (아스트라제네카; 또한 임핀지™, MEDI-4736으로 공지됨; WO 2011/066389 참조), 아벨루맙 (화이자; 또한 바벤시오®, MSB-0010718C로 공지됨; WO 2013/079174 참조), STI-1014 (소렌토; WO2013/181634 참조), CX-072 (시톰엑스(Cytomx); WO2016/149201 참조), KN035 (3D 메드/알파맙(3D Med/Alphamab); 문헌 [Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)] 참조), LY3300054 (일라이 릴리 캄파니(Eli Lilly Co.); 예를 들어, WO 2017/034916 참조), 및 CK-301 (체크포인트 테라퓨틱스(Checkpoint Therapeutics); 문헌 [Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)] 참조)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (테센트릭)®이다. 아테졸리주맙은 완전 인간화 IgG1 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
특정 실시양태에서, PD-L1 항체는 두르발루맙 (임핀지)™이다. 두르발루맙은 인간 IgG1 카파 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
특정 실시양태에서, PD-L1 항체는 아벨루맙 (바벤시오)®이다. 아벨루맙은 인간 IgG1 람다 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
다른 실시양태에서, 항-PD-L1 모노클로날 항체는 28-8, 28-1, 28-12, 29-8, 5H1, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한 개시된 방법에서 사용가능한 항-PD-L1 항체는, 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 항-PD-L1 항체 중 임의의 것, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 PD-L1의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 있어서 참조 항체, 예를 들어 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙의 경우와 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-L1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, 본원에 참조로 포함된 WO 2013/173223 참조).
특정 실시양태에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 인간 PD-L1 항체의 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여를 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
개시된 본 발명의 방법에서 사용가능한 항-PD-L1 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
개시된 방법 또는 조성물에서 사용하기에 적합한 항-PD-L1 항체는, PD-L1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-1의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서, 항-PD-L1 "항체"는, PD-L1에 결합하며 수용체 결합을 억제하고 면역계를 상향-조절하는 데 있어서 전체 항체의 경우와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-L1에의 결합에 대해 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁한다.
본 발명에 유용한 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 VH 및/또는 VL 서열 중 1가지 이상을 갖는 항체로부터 출발하여 조작된 항체를 포함하며, 이러한 조작된 항체는 출발 항체로부터 변경된 특성을 가질 수 있다. 항-PD-L1 항체는 본 발명의 변형된 항-PD-1 항체의 조작을 위해 상기 기재된 바와 같은 다양한 변형에 의해 조작될 수 있다.
6. 화학요법제
본 발명의 방법은 악성 종양을 치료하기 위해 LAG-3 억제제 및 PD-1 경로 억제제와 조합하여 1종 이상의 화학요법제를 사용하는 것을 특색으로 한다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 악성 종양의 치료에 대한 표준 관리로 간주된다. "화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산 (CYTOXAN)®); 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라히드로칸나비놀 (드로나비놀, 마리놀 (MARINOL)®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜키신; 베툴린산; 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 (하이캄틴 (HYCAMTIN)®), CPT-11 (이리노테칸, 캄프토사르 (CAMPTOSAR)®), 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄프토테신 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (예를 들어, 문헌 [Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)] 참조); CDP323, 경구 알파-4 인테그린 억제제; 디네미신 A를 포함하는 디네미신; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (아드리아마이신 (ADRIAMYCIN)®, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 독소루비신 HCl 리포솜 주사 (독실 (DOXIL)®), 리포솜 독소루비신 TLC D-99 (미오세트 (MYOCET)®), PEG화 리포솜 독소루비신 (케릭스 (CAELYX)®), 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물, 예컨대 메토트렉세이트, 겜시타빈 (겜자르(GEMZAR)®), 테가푸르 (유프토랄(UFTORAL)®), 카페시타빈 (젤로다(XELODA)®), 에포틸론, 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 ((JHS 내츄럴 프로덕츠 (Natural Products)), 오레건주 유진); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2'-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신 (엘디신(ELDISINE)®, 필데신(FILDESIN)®); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 (("Ara-C")); 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)®), 파클리탁셀의 알부민-조작 나노입자 제제 (아브락산(ABRAXANE)™), 및 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)®); 클로란부실; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 작용제, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 (예를 들어, 엘록사틴(ELOXATIN)®), 및 카르보플라틴; 빈블라스틴 (벨반(VELBAN)®), 빈크리스틴 (온코빈(ONCOVIN)®), 빈데신 (엘디신(ELDISINE)®, 필데신(FILDESIN)®), 및 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®)을 포함하는, 튜불린 중합이 미세관을 형성하는 것을 방지하는 빈카; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 류코보린; 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 벡사로텐 (탈그레틴(TARGRETIN)®)을 포함하는, 레티노이드, 예컨대 레티노산; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트 (예를 들어, 보네포스(BONEFOS)® 또는 오스탁(OSTAC)®), 에티드로네이트 (디드로칼(DIDROCAL)®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트 (조메타(ZOMETA)®), 알렌드로네이트 (포사맥스(FOSAMAX)®), 파미드로네이트 (아레디아(AREDIA)®), 틸루드로네이트 (스켈리드(SKELID)®), 또는 리세드로네이트 (악토넬(ACTONEL)®); 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식에 관련된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예컨대, 예를 들어 PKC-알파, Raf, H-Ras, 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신, 예컨대 테라토프(THERATOPE)® 백신 및 유전자 요법 백신, 예를 들어 알로벡틴(ALLOVECTIN)® 백신, 류벡틴(LEUVECTIN)® 백신, 및 박시드(VAXID)® 백신; 토포이소머라제 1 억제제 (예를 들어, 루르토테칸(LURTOTECAN)®); rmRH (예를 들어, 아바렐릭스(ABARELIX)®); BAY439006 (소라페닙; 바이엘(Bayer)); SU-11248 (수니티닙, 수텐트(SUTENT)®, 화이자(Pfizer)); 페리포신, COX-2 억제제 (예를 들어 셀레콕시브 또는 에토리콕시브), 프로테오솜 억제제 (예를 들어 PS341); 보르테조밉 (벨케이드(VELCADE)®); CCI-779; 티피파르닙 (R11577); 오라페닙, ABT510; Bcl-2 억제제, 예컨대 오블리메르센 나트륨 (게나센스(GENASENSE)®); 픽산트론; EGFR 억제제 (하기 정의 참조); 티로신 키나제 억제제 (하기 정의 참조); 세린-트레오닌 키나제 억제제, 예컨대 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE)®); 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 로나파르닙 (SCH 6636, 사라사르(SARASAR)™); 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 2종 이상의 조합, 예컨대 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론의 조합 요법에 대한 약어인 CHOP; 5-플루오로우라실, 및 류코보린과 조합된 이리노테칸을 사용한 치료 요법에 대한 약어인 IFL; 카페시타빈과 조합된 옥살리플라틴 (엘록사틴(ELOXATIN)™)을 사용한 치료 요법에 대한 약어인 젤록스, 테가푸르/기메라실/오테라실 포타슘과 조합된 옥살리플라틴 (엘록사틴)™을 사용한 치료 요법에 대한 약어인 SOX, 및 5-FU 및 류코보린과 조합된 옥살리플라틴 (엘록사틴)™을 사용한 치료 요법에 대한 약어인 폴폭스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법의 1종 이상의 화학요법제는 젤록스, 폴폭스, 또는 SOX이다.
본원에 정의된 바와 같은 화학요법제는 암의 성장을 촉진할 수 있는 호르몬의 효과를 조절, 감소, 차단, 또는 억제하는 작용을 하는 "항호르몬제" 또는 "내분비 치료제"를 포함한다. 이는 호르몬 그 자체일 수 있으며, 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않다: 혼합된 효능제/길항제 프로파일을 갖는 항에스트로겐, 예를 들어 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX)®), 4-히드록시타목시펜, 토레미펜 (파레스톤(FARESTON)®), 이독시펜, 드롤록시펜, 랄록시펜 (에비스타(EVISTA)®), 트리옥시펜, 케옥시펜, 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예컨대 SERM3; 효능제 특성을 갖지 않는 순수한 항에스트로겐, 예컨대 풀베스트란트 (파슬로덱스(FASLODEX)®), 및 EM800 (이러한 작용제는 에스트로겐 수용체 (ER) 이량체화를 차단하고/거나, DNA 결합을 억제하고/거나, ER 턴오버를 증가시키고/거나, ER 수준을 억제할 수 있음); 스테로이드성 아로마타제 억제제, 예컨대 포르메스탄 및 엑세메스탄 (아로마신(AROMASIN)®), 및 비스테로이드성 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트라졸 (아리미덱스(ARIMIDEX)®), 레트로졸 (페마라(FEMARA)®) 및 아미노글루테티미드, 및 보로졸 (리비소르(RIVISOR)®), 메게스트롤 아세테이트 (메가세(MEGASE)®), 파드로졸 및 4(5)-이미다졸을 포함하는 다른 아로마타제 억제제를 포함하는, 아로마타제 억제제; 류프롤리드 (루프론(LUPRON)® 및 엘리가드(ELIGARD)®), 고세렐린, 부세렐린, 및 트립테렐린을 포함하는 황체화 호르몬-방출 호르몬 효능제; 프로게스틴, 예컨대 메게스트롤 아세테이트 및 메드록시프로게스테론 아세테이트, 에스트로겐, 예컨대 디에틸스틸베스트롤 및 프레마린, 및 안드로겐/레티노이드, 예컨대 플루옥시메스테론, 모든 트랜스레티온산 및 펜레티니드를 포함하는 성 스테로이드; 오나프리스톤; 항프로게스테론; 에스트로겐 수용체 하향-조절제 (ERD); 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드 및 비칼루타미드; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 2종 이상의 조합.
7. 제약 조성물
인간 환자에게 투여하기에 적합한 제약 조성물은 전형적으로 비경구 투여를 위해, 예를 들어 액체 담체 중에 제제화되거나, 또는 정맥내 투여를 위한 액체 용액 또는 현탁액으로의 재구성에 적합하다.
일반적으로, 이러한 조성물은 전형적으로 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 동물, 특히 인간에서의 사용에 대해 정부 감독 기관에 의해 승인되었거나 또는 미국 약전 또는 또 다른 일반적으로 인식된 약전에 열거되어 있다는 것을 의미한다. 용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 아주반트, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물, 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것들을 포함하는 오일, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일, 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 리시놀레에이트 등일 수 있다. 물 또는 수성 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 담체로서, 특히 주사액 (예를 들어, 항-LAG-3 및/또는 항-PD-1 항체를 포함)을 위해 사용될 수 있다. 비경구 투여를 위한 액체 조성물은 주사 또는 연속 주입에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사 또는 주입에 의한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내, 척수강내 및 피하를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체는 정맥내로 (예를 들어, 개별 제제로 또는 함께 (동일한 제제로 또는 개별 제제로)) 투여된다.
8. 환자 집단
본원에 개시된 면역요법, 예를 들어, LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체), PD-1 경로 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체), 및 1종 이상의 화학요법제의 조합을 사용하여 인간 환자에서 악성 종양 (예를 들어, 진행성 불응성 고형 종양 및 혈액 악성종양)을 치료하는 임상 방법이 본원에 제공된다.
본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 악성 종양의 예는 간암, 간세포성 암종 (HCC), 골암, 췌장암, 피부암, 구강암, 두경부암, 유방암, 폐암, 소세포 폐암, NSCLC, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 신암, 자궁암, 난소암, 결장직장암, 결장암, 직장암, 항문부암, 위암, 위식도 접합부 암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 두경부 편평 세포 암종 (SCCHN), 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, 석면에 의해 유발된 것을 포함하는 환경적으로 유발된 암, 혈액 악성종양, 예컨대 예를 들어 다발성 골수종, B-세포 림프종, 호지킨 림프종/원발성 종격 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 급성 골수성 림프종, 만성 골수 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 여포성 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 균상 식육종, 역형성 대세포 림프종, T-세포 림프종 및 전구체 T-림프모구성 림프종, 및 상기 암의 임의의 조합을 포함한다. 본 발명은 또한 전이성 암의 치료에 적용가능하다.
한 실시양태에서, 인간 환자는 면역 체크포인트 억제제를 사용한 치료에 불응성인 악성 종양을 앓고 있다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 PD-1 억제제를 사용한 치료에 불응성인 악성 종양을 앓고 있다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 항-PD-1 항체를 사용한 치료에 불응성인 악성 종양을 앓고 있다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 항-PD-L1 항체를 사용한 치료에 불응성인 악성 종양을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 악성 종양은 위암 또는 위식도 접합부 암이다.
한 한 실시양태에서, 인간 환자는 위암 또는 위식도 접합부 암을 앓고 있다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 암 요법을 사용한 치료에 불응성인 위암 또는 위식도 접합부 암을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 암 요법은 방사선 요법, 수술, 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 골수 이식, 나노요법, 모노클로날 항체 요법, 또는 상기의 조합일 수 있다. 요법은 보조 또는 신보조 요법 형태일 수 있다. 본원에 사용된 "보조 요법"은 암이 돌아올 위험을 낮추기 위해 1차 치료 후에 제공되는 암 치료를 지칭한다. 보조 요법은 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 표적화 요법, 또는 생물학적 요법을 포함할 수 있다. 보조 요법은 종종 1차 치료, 예컨대 수술 또는 방사선 후에 사용한다. 주요 치료 전에 제공되는 보조 요법은 신보조 요법으로 불린다. 이 유형의 보조 요법은 또한 암이 돌아올 가능성을 감소시킬 수 있고, 이는 종종 1차 치료, 예를 들어 수술 또는 방사선 치료가 종양 부담을 감소시키는데 더 효과적이게 만들기 위해 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 화학요법을 사용한 치료에 불응성인 위암 또는 위식도 접합부 암을 앓고 있다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 면역 체크포인트 억제제를 사용한 치료에 불응성인 위암 또는 위식도 접합부 암을 앓고 있다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 PD-1 억제제를 사용한 치료에 불응성인 위암 또는 위식도 접합부 암을 앓고 있다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 항-PD-1 항체를 사용한 치료에 불응성인 위암 또는 위식도 접합부 암을 앓고 있다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 항-PD-L1 항체를 사용한 치료에 불응성인 위암 또는 위식도 접합부 암을 앓고 있다.
치료 전, 그 동안 또는 그 후에 상기 기재된 임상 속성들 중 1가지 이상에 대해 환자를 시험하거나 선택할 수 있다.
본원에 기재된 방법에 따라, 악성 종양을 시험하여 LAG-3 발현을 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료된 악성 종양은 LAG-3 양성 종양이다. 일부 실시양태에서, 악성 종양은 LAG-3-양성 위 선암종 또는 위식도 접합부 선암종이다.
일부 실시양태에서, 악성 종양의 세포의 총수의 적어도 약 0.5%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%가 LAG-3을 발현한다. 일부 실시양태에서, LAG-3을 발현하는 세포의 백분율은 LAG-3 RNA의 존재를 검출하기 위한 검정을 수행함으로써 평가된다. 추가 실시양태에서, LAG-3 RNA의 존재는 RT-PCR, 계내 혼성화 또는 RNase 보호에 의해 검출된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 RNA의 존재는 RT-PCR 기반 검정에 의해 검출된다. 다른 실시양태에서, LAG-3을 발현하는 세포의 백분율은 LAG-3 폴리펩티드의 존재를 검출하기 위한 검정을 수행함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 폴리펩티드의 존재는 IHC, ELISA, 생체내 영상화, 또는 유동 세포측정법에 의해 검출된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 발현은 IHC에 의해 검정된다.
본원에 기재된 방법에 따라, 악성 종양을 시험하여 LAG-3 및 PD-L1 발현을 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료된 악성 종양은 LAG-3 양성, PD-L1 양성 종양이다. 일부 실시양태에서, 악성 종양은 LAG-3 양성, PD-L1 양성 위 선암종 또는 위식도 접합부 선암종이다.
실시양태에서, 환자는 HER2 음성이다. 일부 실시양태에서, 환자는 절제불가능, 국부 진행성, 또는 전이성 위암 또는 위식도 접합부 선암종의 조직학적으로- 또는 세포학적으로- 확인된 진단을 받는다. 특정 실시양태에서, 환자는 선행 전신 치료를 받지 않았다. 실시양태에서, 환자는 HER2 억제제를 받지 않았다. 특정한 실시양태에서, 환자는 비치료된 공지된 중추 신경계 전이를 갖지 않는다. 실시양태에서, 환자는 비제어된 또는 유의한 심혈관 질환을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 0 또는 1의 ECOG 수행 상태 점수를 갖는다.
9. 면역요법
한 측면에서, 본원에 제공된 면역요법은 악성 종양 (예를 들어, 진행성 불응성 고형 종양 또는 혈액 악성종양)을 갖는 대상체를 치료하기 위한, LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체), PD-1 경로 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체), 및 1종 이상의 화학요법제의 투여를 수반한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 악성 종양 (예를 들어, 진행성 불응성 고형 종양)을 갖는 대상체를 치료하기 위한, 규정된 임상 투여 요법에 따라 화학요법제와 조합된 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체를 제공한다. 특정한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 BMS-936558이다. 또 다른 실시양태에서, 투여 요법은 고정된다. 또 다른 실시양태에서, 투여 요법은 최적의 목적하는 반응 (예를 들어, 유효 반응)을 제공하도록 조정된다.
본원에 사용된, 보조 또는 조합 투여 (공투여)는 동일한 또는 상이한 투여 형태의 화합물의 동시 투여, 또는 화합물의 개별 투여 (예를 들어, 순차적 투여)를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체는 단일 제제로 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체는 개별 투여를 위해 제제화될 수 있고, 공동으로 또는 순차적으로 (예를 들어, 하나의 항체는 제2 항체의 투여 전 약 30분 내에 투여됨)로 투여된다.
예를 들어, 항-PD-1 항체가 먼저 투여되고, 이어서 (예를 들어, 즉시 이어서) 항-LAG-3 항체가 투여될 수 있거나, 또는 그 반대일 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 항-LAG-3 항체의 투여 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 항-LAG-3 항체의 투여 후에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 공동시에 투여된다. 이러한 동시 또는 순차적 투여는 바람직하게는 둘 다의 항체가 치료되는 환자에 동시에 존재하도록 한다.
10. 치료 프로토콜
한 측면에서, 인간 환자에서 악성 종양을 치료하기에 적합한 치료 프로토콜은 환자에게 유효량의 LAG3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체), PD-1 경로 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체), 및 1종 이상의 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 환자에서 악성 종양을 치료하기에 적합한 치료 프로토콜은 예를 들어, 환자에게 각각의 유효량의 하기를 투여하는 것을 포함하고:
(a) 항-LAG-3 항체, 예컨대 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 것,
(b) 항-PD-1 항체, 예컨대 서열식별번호:19에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인 및 서열식별번호:21에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 것을 투여하는 것, 및
(c) 1종 이상의 화학요법제,
여기서 방법은 적어도 하나의 투여 주기를 포함하며, 여기서 주기는 6주 기간이며, 여기서 적어도 하나의 주기 각각에 대해, 적어도 2회 용량의 항-LAG-3 항체가 약 1, 3, 10, 20, 50, 80, 100, 120, 130, 150, 160, 180, 200, 240 또는 280 mg의 용량으로 투여되고, 적어도 2회 용량의 항-PD-1 항체가 약 50, 80, 100, 130, 150, 180, 200, 240, 280, 320, 360, 400, 440, 또는 480 mg의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서 항-LAG-3 항체가 약 320, 360, 400, 440, 480, 520, 560, 600, 640, 680, 720, 760, 800, 840, 880, 920, 960, 또는 1000 mg의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서 항-LAG-3 항체가 약 1040, 1080, 1120, 1160, 1200, 1240, 1280, 1320, 1360, 1400, 1440, 1480, 1520, 1560, 1600, 1640, 1680, 1720, 1760, 1800, 1840, 1880, 1920, 1960, 또는 2000 mg의 용량으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체가 약 480 mg의 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 4회 용량의 항-LAG-3 항체가 0.01, 0.03, 0.25, 0.1, 0.3, 1 또는 3, 5, 8 또는 10 mg/kg 체중의 용량으로 투여되고, 4회 용량의 항-PD-1 항체가 0.1, 0.3, 1, 3, 5, 8 또는 10 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 약 300 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 약 400 mg 의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 약 700 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
추가 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제가 투여된다. 한 실시양태에서, 적어도 1종의 화학요법제가 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 적어도 1종의 화학요법제가 경구로 투여된다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 체표면적-기반 투약을 사용하여 투여된다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 하기 용량으로 투여된다:
(a) 120 mg의 항-LAG-3 항체 및 360 mg의 항-PD-1 항체; 또는
(b) 160 mg의 항-LAG-3 항체 및 480 mg의 항-PD-1 항체.
한 실시양태에서, 종양은 위 또는 위식도 접합부 암이다.
또 다른 실시양태에서, 투여되는 항-LAG-3 및/또는 항-PD-1 항체의 양은 각각의 용량에 대해 일정하다. 또 다른 실시양태에서, 투여되는 항체의 양은 각각의 용량에서 달라진다. 예를 들어, 항체의 유지 (또는 후속) 용량은 먼저 투여되는 부하 용량보다 더 높거나 또는 그와 동일할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항체의 유지 용량은 부하 용량보다 더 낮거나 또는 그와 동일할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체는 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 각각의 주기의 제1일 및 제22일에 투여된다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 각각의 주기의 제1일 및 제22일에 투여된다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 적어도 1일 1회 투여된다
또 다른 실시양태에서, 투여 주기는 6주이고, 이는 필요에 따라 반복될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 최대 12회의 주기로 이루어진다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 하기 용량으로 투여되고: (a) 6주마다 각각의 치료 주기의 제1일 및 제22일에 120 mg의 항-PD-1 항체 및 360 mg의 항-LAG-3 항체; 옥살리플라틴 및 카페시타빈 (젤록스)이 투여된다. 추가 실시양태에서, 6주마다 각각의 치료 주기의 제1일 및 제22일에 옥살리플라틴 130 mg/m2이 투여되고, 6주마다 각각의 치료 주기의 제1일 내지 제14일 및 제22일 내지 제35일에 1일 2회 카페시타빈 1000 mg/m2이 투여된다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 하기 용량으로 투여되고: (a) 모든 홀수 주기 (주기 1, 3, 5, 등)의 제1일 및 제29일 및 모든 짝수 주기 (주기 2, 4, 6, 등)의 제15일에 160 mg의 항-PD-1 항체 및 480 mg의 항-LAG-3 항체, 옥살리플라틴, 류코보린, 플루오로우라실 (폴폭스)이 투여된다. 추가 실시양태에서, 6주마다 각각의 치료 주기의 제1일, 제15일, 및 제29일에 옥살리플라틴 85 mg/m2, 류코보린 400 mg/m2, 및 플루오로우라실 400 mg/m2이 투여되고, 6주마다 각각의 치료 주기의 제1일 및 제2일, 제15일 및 제16일, 제29일 및 제30일에 플루오로우라실 1200 mg/m2이 투여된다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 하기 용량으로 투여되고: (a) 6주마다 각각의 치료 주기의 제1일 및 제22일에 120 mg의 항-PD-1 항체 및 360 mg의 항-LAG-3 항체; 옥살리플라틴 및 테가푸르/기메라실/오테라실 (경구 S-1) (SOX)이 투여된다. 추가 실시양태에서, 6주마다 각각의 치료 주기의 제1일 및 제22일에 옥살리플라틴 130 mg/m2이 투여되고, 6주마다 각각의 치료 주기의 제1일 내지 제14일 및 제22일 내지 제35일에 1일 2회 경구 S-1이 투여된다. 추가 실시양태에서, S-1 용량은 체표면적에 따라 계산된다 (BSA, mg/m2/투여): BSA < 1.25 m2, 40 mg/투여; ≥ 1.25 및 < 1.5 m2, 50 mg/투여; ≥ 1.5 m2, 60 mg/투여.
또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체, 항-PD-1 항체, 및 화학요법제는 1차 치료 (예를 들어, 초기 또는 제1 치료)로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체, 항-PD-1 항체, 및 화학요법제는 2차 치료 (예를 들어, 초기 또는 제1 치료 후, 재발 후 및/또는 제1 치료가 실패한 경우 포함)로서 투여된다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016이고 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 MK-4280이고 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 REGN3767이고 항-PD-1 항체는 REGN2810이다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 LAG525이고 항-PD-1 항체는 PDR001이다.
한 실시양태에서, 환자에게 유효량의 하기가 투여된다: (a) 서열확인확인번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체, 및 (c) 젤록스, 폴폭스, 및 SOX로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화학요법제. 실시양태에서, 방법은 선행 요법 (예를 들어, 1차 요법)을 받지 않았던 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 선행 요법은 HER2 억제제이다. 특정한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 고정 용량 조합물로서 투여된다. 실시양태에서, 환자는 재발성, 국부 진행성 또는 전이성 위암 또는 위식도 선암종을 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것을 특색으로 하며, 여기서 항-PD-1 항체는 항-PD-L1 또는 항-PD-L2 항체에 의해 대체되거나, 또는 그와 조합된다.
11. 결과
본원에 개시된 방법에 따라 치료된 환자는 바람직하게는 암의 적어도 1종의 징후에서의 개선을 경험한다. 한 실시양태에서, 개선은 측정가능한 종양 병변의 양 및/또는 크기의 감소에 의해 측정된다. 또 다른 실시양태에서, 병변은 흉부 X선 또는 CT 또는 MRI 필름 상에서 측정될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 세포학 또는 조직학을 사용하여 요법에 대한 반응성을 평가할 수 있다.
한 실시양태에서, 치료된 환자는 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR), 안정한 질환 (SD), 면역-관련 완전 반응 (irCR), 면역-관련 부분 반응 (irPR) 또는 면역-관련 안정한 질환 (irSD)을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 치료된 환자는 종양 수축 및/또는 성장 속도의 감소, 즉 종양 성장의 억제를 경험한다. 또 다른 실시양태에서, 원치 않는 세포 증식이 감소되거나 또는 억제된다. 또 다른 실시양태에서, 하기 중 1개 이상이 발생할 수 있다: 암 세포의 수가 감소될 수 있음; 종양 크기가 감소될 수 있음; 말초 기관 내로의 암 세포 침윤이 억제되거나, 지연되거나, 늦춰지거나, 또는 정지될 수 있음; 종양 전이가 늦춰지거나 억제될 수 있음; 종양 성장이 억제될 수 있음; 종양 재발이 방지되거나 지연될 수 있음; 암과 연관된 증상 중 1종 이상이 어느 정도 경감될 수 있음.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 중 임의의 것에 따른 유효량의 항-LAG-3 항체, 항-PD-1 항체, 및 1종 이상의 화학요법제의 투여는 종양 크기의 감소, 시간 경과에 따라 출현하는 전이 병변 수의 감소, 완전 완화, 부분 완화 또는 안정한 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료 효과를 생성한다.
또 다른 실시양태에서, 치료 방법은 (i) 치료 전에 종양 샘플에서 LAG-3 발현의 수준을 결정하는 단계, (ii) 치료를 위한 LAG-3 양성 종양을 선택하는 단계, (iii) 치료 전에 LAG-3 양성으로 확인된 종양을 치료하는 단계, 또는 (iv) 그의 임의의 조합을 포함하지 않는 치료 방법에 의해 달성되는 것보다 더 우수한 임상 이익률 (CBR=CR+PR+SD≥6개월)을 생성한다. 다른 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 (i) 치료 전에 종양 샘플에서 LAG-3 발현의 수준을 결정하는 단계, (ii) 치료를 위한 LAG-3 양성 종양을 선택하는 단계, (iii) 치료 전에 LAG-3 양성으로 확인된 종양을 치료하는 단계, 또는 (iv) 그의 임의의 조합을 포함하지 않는 치료 방법과 비교하여 약 20% 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 그 초과이다.
또 다른 실시양태에서, 치료 방법은 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 객관적 반응률 (ORR=CR+PR)을 생성한다. 한 실시양태에서, 치료 방법은 적어도 약 15%의 객관적 반응률을 생성하며, 여기서 악성 종양은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 치료에 저항성인 LAG-3 양성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 중앙 반응 지속기간은 ≥ 3개월, ≥ 6개월, ≥ 12개월 또는 ≥ 18개월이다. 한 실시양태에서, 중앙 반응 지속기간은 ≥ 6개월이다. 일부 실시양태에서, ≥ 6개월의 반응 지속기간을 갖는 환자의 빈도는 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99% 또는 100%이다.
또 다른 실시양태에서, 치료 방법은 (i) 치료 전에 종양 샘플에서 LAG-3 발현의 수준을 결정하는 단계, (ii) 치료를 위한 LAG-3 양성 종양을 선택하는 단계, (iii) 치료 전에 LAG-3 양성으로 확인된 종양을 치료하는 단계, 또는 (iv) 그의 임의의 조합을 포함하지 않는 치료 방법에 의해 달성되는 것보다 더 우수한 객관적 반응률 (ORR=CR+PR)을 생성한다. 다른 실시양태에서, 객관적 반응률의 개선은 (i) 치료 전에 종양 샘플에서 LAG-3 발현의 수준을 결정하는 단계, (ii) 치료를 위한 LAG-3 양성 종양을 선택하는 단계, (iii) 치료 전에 LAG-3 양성으로 확인된 종양을 치료하는 단계, 또는 (iv) 그의 임의의 조합을 포함하지 않는 치료 방법과 비교하여 약 20% 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 그 초과이다. 일부 실시양태에서, 중앙 반응 지속기간은 ≥ 3개월, ≥ 6개월, ≥ 12개월 또는 ≥ 18개월이다. 한 실시양태에서, 중앙 반응 지속기간은 ≥ 6개월이다.
또 다른 실시양태에서, 치료 방법은 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99% 또는 약 100%의 질환 제어율 (DRR=CR+PR+SD)을 생성한다. 한 실시양태에서, 치료 방법은 적어도 약 70%의 질환 제어율을 생성하며, 여기서 악성 종양은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 치료에 저항성인 LAG-3 양성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 중앙 반응 지속기간은 ≥ 3개월, ≥ 6개월, ≥ 12개월 또는 ≥ 18개월이다. 한 실시양태에서, 중앙 반응 지속기간은 ≥ 6개월이다. 일부 실시양태에서, ≥ 6개월의 반응 지속기간을 갖는 환자의 빈도는 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99% 또는 100%이다.
또 다른 실시양태에서, 치료 방법은 (i) 치료 전에 종양 샘플에서 LAG-3 발현의 수준을 결정하는 단계, (ii) 치료를 위한 LAG-3 양성 종양을 선택하는 단계, (iii) 치료 전에 LAG-3 양성으로 확인된 종양을 치료하는 단계, 또는 (iv) 그의 임의의 조합을 포함하지 않는 치료 방법에 의해 달성되는 것보다 더 우수한 질환 제어율 (DRR=CR+PR+SD)을 생성한다. 다른 실시양태에서, 질환 제어율의 개선은 (i) 치료 전에 종양 샘플에서 LAG-3 발현의 수준을 결정하는 단계, (ii) 치료를 위한 LAG-3 양성 종양을 선택하는 단계, (iii) 치료 전에 LAG-3 양성으로 확인된 종양을 치료하는 단계, 또는 (iv) 그의 임의의 조합을 포함하지 않는 치료 방법과 비교하여 약 20% 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 그 초과이다. 일부 실시양태에서, 중앙 반응 지속기간은 ≥ 3개월, ≥ 6개월, ≥ 12개월 또는 ≥ 18개월이다. 한 실시양태에서, 중앙 반응 지속기간은 ≥ 6개월이다.
12. 키트 및 단위 투여 형태
면역요법에 대해 환자를 스크리닝하거나 또는 면역요법의 효능을 예측하기 위한 바이오마커로서의 LAG-3 발현을 검정하기 위한 항-LAG-3 항체를 포함하는 진단 키트가 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 키트는 전형적으로, 키트의 내용물의 의도된 사용을 나타내는 라벨 및 사용에 대한 지침서를 포함한다. 용어 "라벨"은 키트 상에 또는 그와 함께 공급되거나, 또는 달리 키트에 동반되는 임의의 문서 또는 기록물을 포함한다. 진단 키트의 특정 실시양태에서, LAG-3 발현을 검정, 검출, 및/또는 정량화하기 위한 제1 항-LAG-3 항체는 LAG-3 양성 종양의 치료를 위한 적어도 1종의 치료 항체 (예를 들어, 제2 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체)와 공동-포장된다. 일부 실시양태에서, 키트는 면역요법의 효능을 예측하기 위한 바이오마커로서의 PD-L1 발현을 검정, 검출, 및/또는 정량화하기 위한 항-PD-L1 항체를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 면역요법은 환자에게 치료 유효량의 LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체), PD-1 경로 억제제 (예를 들어, 항-PD1 항체), 및 1종 이상의 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 진단 키트는 LAG-3 발현을 검정, 검출, 및/또는 정량화하기 위한 항-인간 LAG-3 모노클로날 항체를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [J. Matsuzaki, et al.; PNAS 107, 7875 (2010)]을 참조한다.
상기 방법에서 사용하기 위해 적합화된 치료 유효량의 항-LAG-3 항체, 예컨대 BMS-986016, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙, 및 1종 이상의 화학요법제를 함유하는 제약 조성물을 포함하는 치료 키트가 또한 본원에 제공된다. 치료 키트의 특정 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 항-PD-1 항체와 함께 단위 투여 형태로 공동-포장된다. 키트는 임의로, 암 (예를 들어, 고형 종양)을 갖는 환자에게 조성물을 투여하기 위해 진료의 (예를 들어, 의사, 간호사, 또는 환자)가 내부에 함유된 조성물을 투여하도록 하는, 예를 들어 투여 스케줄을 포함하는 지침서를 또한 포함할 수 있다. 키트는 또한 시린지를 포함할 수 있다.
임의로, 진단 및/또는 치료 키트는 상기 제공된 방법에 따른 단일 투여를 위한 유효량의 항-LAG-3 또는 항-PD-1 항체를 각각 함유하는 단일-용량 제약 조성물의 다중 패키지를 포함한다. 제약 조성물(들)을 투여하는 데 필요한 기기 또는 장치가 또한 키트에 포함될 수 있다. 예를 들어, 키트는 소정량의 항-LAG-3 또는 항-PD-1 항체를 함유하는 1개 이상의 사전-충전된 시린지를 제공할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 악성 종양을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 키트를 제공하며, 키트는 예를 들어 하기를 포함한다:
(a) 소정 용량의 항-LAG-3 항체, 예컨대 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 것;
(b) 소정 용량의 항-PD-1 항체, 예컨대 서열식별번호:19에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:21에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 것;
(c) 1종 이상의 화학요법제; 및
(d) 본원에 기재된 방법에서 항-LAG-3 항체, 항-PD-1 항체, 및 1종 이상의 화학요법제를 사용하는 것에 대한 지침서.
일부 실시양태에서, 악성 종양은 위암 또는 위식도 접합부 암이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 추가로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 출원 전반에 인용된 모든 참고문헌의 내용은 본원에 참조로 명확하게 포함된다.
실시예
실시예 1
진행성 또는 전이성 위암 또는 위식도 접합부 암을 갖는 환자에서 니볼루맙 및 화학요법과 조합한 항-림프구 활성화 유전자-3 항체 (항-LAG-3; BMS-986016)의 효능
본 연구의 목적은 위 또는 위식도 접합부 암의 치료에서 BMS-986016 (렐라틀리맙), 니볼루맙, 및 화학요법의 조합을 평가하는 것이다.
환자는 하기 적격성 기준에 기초하여 선택된다: (1) 진행성 또는 전이성 위 또는 위식도 접합부 암을 가짐; (2) 선행 전신 치료 없음; (3) 동부 종양학 협력 그룹 PS 0-1; (4) HER2 음성 상태; 및 (5) IHC에 의해 결정된 바와 같은 LAG-3 양성 종양. 치료기 동안, 환자는 화학요법 (젤록스, 폴폭스 또는 SOX)의 선택과 조합하여, BMS-986016 및 니볼루맙을 받을 것이다.
젤록스에 할당된 환자는 하기를 받을 것이다:
- 6주마다 각각의 치료 주기의 제1일 및 제22일에 60분에 걸쳐서 IV로 투여하는 렐라틀리맙 120 mg/니볼루맙 360 mg,
- 6주마다 각각의 치료 주기의 제1일 및 제22일에 IV로 투여하는 옥살리플라틴 130 mg/m2, 및
- 6주마다 각각의 치료 주기의 제1일 내지 제14일 및 제22일 내지 제35일에 1일 2회 경구로 투여하는 카페시타빈 1000 mg/m2.
폴폭스에 할당된 환자는 하기를 받을 것이다:
- 모든 홀수 주기 (사이클 1, 3, 5, 등)의 제1일 및 제29일 및 모든 짝수 주기 (사이클 2, 4, 6, 등)의 제15일에 60분에 걸쳐서 IV로 투여하는 렐라틀리맙 160 mg/니볼루맙 480 mg,
- 6주마다 각각의 치료 주기의 제1일, 제15일, 및 제29일에 IV로 투여하는 옥살리플라틴 85 mg/m2, 류코보린 400 mg/m2, 및 플루오로우라실 400 mg/m2, 및 6주마다 각각의 치료 주기의 제1일 및 제2일, 제15일 및 16일, 및 제29일 및 제30일에 매일 24시간에 걸쳐서 (또는 지역 표준에 따라) IV로 연속 주입하는 플루오로우라실 1200 mg/m2.
SOX에 할당된 환자는 하기를 받을 것이다:
- 6주마다 각각의 치료 주기의 제1일 및 제22일에 60분에 걸쳐서 IV로 투여하는 렐라틀리맙 120 mg/니볼루맙 360 mg,
- 6주마다 각각의 치료 주기의 제1일 및 제22일에 IV로 투여하는 옥살리플라틴 130 mg/m2, 및
- 6주마다 각각의 치료 주기의 제1일 내지 제14일 및 제22일 내지 제35일에 1일 2회 투여하는 경구 S-1 (테가푸르/기메라실/오테라실). 체표면적 (BSA, 밀리그램/m2/투여)에 따라 계산되는 S-1 용량: BSA < 1.25 m2, 40 mg/투여; ≥ 1.25 및 < 1.5 m2, 50 mg/투여; ≥1.5m2, 60 mg/투여.
서열
서열식별번호:1 중쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00001
서열식별번호:2 경쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00002
서열식별번호:3 중쇄 가변 영역 (VH) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00003
서열식별번호:4 중쇄 가변 영역 (VH) 뉴클레오티드 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00004
서열식별번호:5 경쇄 가변 영역 (VL) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00005
서열식별번호:6 경쇄 가변 영역 (VL) 뉴클레오티드 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00006
서열식별번호:7 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00007
서열식별번호:8 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00008
서열식별번호:9 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00009
서열식별번호:10 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00010
서열식별번호:11 경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00011
서열식별번호:12 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00012
서열식별번호:13 중쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00013
서열식별번호:14 경쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00014
서열식별번호:15 중쇄 가변 영역 (VH) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00015
서열식별번호:16 중쇄 가변 영역 (VH) 뉴클레오티드 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00016
서열식별번호:17 경쇄 가변 영역 (VL) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00017
서열식별번호:18 경쇄 가변 영역 (VL) 뉴클레오티드 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00018
서열식별번호:19 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00019
서열식별번호:20 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00020
서열식별번호:21 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00021
서열식별번호:22 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00022
서열식별번호:23 경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00023
서열식별번호:24 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00024
서열식별번호:25 중쇄 뉴클레오티드 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00025
서열식별번호:26 경쇄 뉴클레오티드 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00026
SEQUENCE LISTING <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY <120> LAG-3 COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER <130> 3338.128PC02 <150> US 62/703,690 <151> 2018-07-26 <150> US 62/725,336 <151> 2018-08-31 <160> 26 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 2 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 3 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain Variable Region (VH) Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 3 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 4 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain Variable Region (VH) Nucleotide Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 4 caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt gattactact ggaactggat ccgccagccc 120 ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atcaatcatc gtggaagcac caactccaac 180 ccgtccctca agagtcgagt caccctatca ctagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgaggt ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgtgcgtt tggatatagt 300 gactacgagt acaactggtt cgacccctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 5 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain Variable Region (VL) Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 5 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 6 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain Variable Region (VL) Nucleotide Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 6 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctctcac ttttggccag 300 gggaccaacc tggagatcaa a 321 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 7 Asp Tyr Tyr Trp Asn 1 5 <210> 8 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 8 Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 9 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 9 Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 10 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 10 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 11 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 12 Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr 1 5 <210> 13 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 13 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser 115 120 125 Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 130 135 140 Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 145 150 155 160 Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 165 170 175 Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys 180 185 190 Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 195 200 205 Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala 210 215 220 Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 225 230 235 240 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 245 250 255 Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 260 265 270 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 275 280 285 Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 290 295 300 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 305 310 315 320 Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 325 330 335 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr 340 345 350 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 355 360 365 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 370 375 380 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 385 390 395 400 Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe 405 410 415 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 420 425 430 Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 14 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 14 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 15 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain Variable Region (VH) Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 15 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 16 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain Variable Region (VH) Nucleotide Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 16 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 gactgtaaag cgtctggaat caccttcagt aactctggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atttggtatg atggaagtaa aagatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gacaaacgac 300 gactactggg gccagggaac cctggtcacc gtctcctca 339 <210> 17 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain Variable Region (VL) Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 17 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 18 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain Variable Region (VL) Nucleotide Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 18 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt agttacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agtagcaact ggcctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 19 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 19 Asn Ser Gly Met His 1 5 <210> 20 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 20 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 21 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 21 Asn Asp Asp Tyr 1 <210> 22 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 22 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 23 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 23 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 24 Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr 1 5 <210> 25 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain Nucleotide Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 25 caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt gattactact ggaactggat ccgccagccc 120 ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atcaatcatc gtggaagcac caactccaac 180 ccgtccctca agagtcgagt caccctatca ctagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgaggt ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgtgcgtt tggatatagt 300 gactacgagt acaactggtt cgacccctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gctagcacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420 agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600 tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660 aaatatggtc ccccatgccc accatgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 720 ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 1260 aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagagc 1320 ctctccctgt ctctgggtaa atga 1344 <210> 26 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain Nucleotide Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 26 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctctcac ttttggccag 300 gggaccaacc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645

Claims (63)

  1. (a) LAG-3 길항제;
    (b) PD-1 경로 억제제; 및
    (c) 1종 이상의 화학요법제
    의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자의 종양 연관 면역 세포는 LAG-3을 발현하는 것인, 인간 환자에서 악성 종양의 성장을 억제하는 방법.
  2. (a) LAG-3 길항제;
    (b) PD-1 경로 억제제; 및
    (c) 1종 이상의 화학요법제
    의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자의 종양 연관 면역 세포는 LAG-3을 발현하는 것인, 인간 환자에서 암을 치료하는 방법.
  3. (a) LAG-3 길항제;
    (b) PD-1 경로 억제제; 및
    (c) 1종 이상의 화학요법제
    의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 악성 종양의 성장을 억제하는 방법.
  4. (a) LAG-3 길항제;
    (b) PD-1 경로 억제제; 및
    (c) 1종 이상의 화학요법제
    의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 암을 치료하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 악성 종양이 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 구강암, 두경부암, 유방암, 소세포 및 비소세포 폐암을 포함하는 폐암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 신암, 자궁암, 난소암, 결장직장암, 결장암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 암, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척추 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, 석면에 의해 유발된 것을 포함하는 환경적으로 유발된 암, 예를 들어 다발성 골수종, B-세포 림프종, 호지킨 림프종/원발성 종격 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 급성 골수성 림프종, 만성 골수 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 여포성 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 균상 식육종, 역형성 대세포 림프종, T-세포 림프종, 및 전구체 T-림프모구성 림프종을 포함하는 혈액 악성종양, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 악성 종양이 위암 또는 위식도 접합부 암인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 위암이 선암종, 림프종, 위장 기질 종양, 또는 카르시노이드 종양인 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 악성 종양이 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 인간 유두종 바이러스 (HPV)-관련 종양, 방광암, 두경부 편평 세포 암종, 신세포암, 및 위 선암종으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제가 항-LAG-3 항체인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 전장 항체인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 항체가 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 다중특이적 항체가 이중-친화성 재표적화 항체 (DART), DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체인 방법.
  13. 제9항에 있어서, 항체가 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드인 방법.
  14. 제9항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 BMS-986016, IMP731 (H5L7BW), MK-4280 (28G-10), REGN3767, GSK2831781, 인간화 BAP050, IMP-701 (LAG-5250), aLAG3(0414), aLAG3(0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb22841, BI 754111, MGD013, AVA-017, P 13B02-30, 또는 FS-118인 방법.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제가 IMP321인 방법.
  16. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가
    (a) 서열식별번호:7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
    (b) 서열식별번호:8에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
    (c) 서열식별번호:9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (d) 서열식별번호:10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
    (e) 서열식별번호:11에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
    (f) 서열식별번호:12에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 각각 서열확인확인번호:3 및 5에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 각각 서열확인확인번호:1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 경로 억제제가 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, PDR001, MEDI0680, TSR-042, REGN2810, JS001, PF-06801591, BGB-A317, BI 754091, 및 SHR-1210으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가
    (a) 서열식별번호:19에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
    (b) 서열식별번호:20에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
    (c) 서열식별번호:21에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (d) 서열식별번호:22에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
    (e) 서열식별번호:23에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
    (f) 서열식별번호:24에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 각각 서열확인확인번호:15 및 17에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 각각 서열확인확인번호:13 및 14에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 화학요법제가 백금 화합물 또는 플루오로피리미딘인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 화학요법제가 옥살리플라틴, 시스플라틴, 플루오로우라실, 카페시타빈, 테가푸르, 기메라실, 또는 오테라실인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 1종 이상의 화학요법제가 옥살리플라틴 및 카페시타빈 (젤록스)인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 1종 이상의 화학요법제가 옥살리플라틴 및 플루오로우라실인 방법.
  30. 제27항에 있어서, 화학요법제가 화학보호제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 화학보호제가 류코보린인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 1종 이상의 화학요법제가 옥살리플라틴, 류코보린, 및 플루오로우라실 (폴폭스)을 포함하는 것인 방법.
  33. 제27항에 있어서, 1종 이상의 화학요법제가 옥살리플라틴 및 테가푸르/기메라실/오테라실 포타슘 (SOX)인 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 고정 용량 조합물이 투여되는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 고정 용량이 대상체에 투여된 화학요법제에 기초하여 결정되는 것인 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 투여 주기를 포함하며, 여기서 주기는 6주 기간이고, 여기서 적어도 하나의 주기 각각에 대해, 2회 용량의 항-LAG-3 항체가 120 또는 160 mg의 용량으로 투여되고, 2회 용량의 항-PD-1 항체가 360 또는 480 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 120 mg의 항-LAG-3 항체, 360 mg의 항-PD-1 항체, 및 젤록스가 투여되는 것인 방법.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 160 mg의 항-LAG-3 항체, 480 mg의 항-PD-1 항체, 및 폴폭스가 투여되는 것인 방법.
  39. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 120 mg의 항-LAG-3 항체, 360 mg의 항-PD-1 항체, 및 SOX가 투여되는 것인 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체가 정맥내 투여를 위해 제제화되는 것인 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체가 함께 제제화되는 것인 방법.
  42. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체가 개별적으로 제제화되는 것인 방법.
  43. (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체,
    (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체, 및
    (c) 옥살리플라틴/카페시타빈 (젤록스), 옥살리플라틴/류코보린/플루오로우라실 (폴폭스), 및 옥살리플라틴/테가푸르/기메라실/오테라실 (SOX)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화학요법제
    의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자의 종양-연관 면역 세포는 LAG-3을 발현하는 것인, 인간 환자에서 위 선암종 또는 위식도 접합부 선암종의 성장을 억제하는 방법.
  44. (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체,
    (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체, 및
    (c) 젤록스, 폴폭스 및 SOX로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화학요법제
    의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 위암 또는 위식도 접합부 암을 치료하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 환자의 종양-연관 면역 세포가 LAG-3을 발현하는 것인 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 선행 요법 (예를 들어, 1차 요법)을 받지 않았던 환자에게 투여되는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 선행 요법이 HER2 억제제의 투여인 방법.
  48. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, HER2 음성인 환자에게 투여되는 방법.
  49. 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 어떠한 선행 전신 치료도 받지 않았던 것인 방법.
  50. 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체가 고정 용량 조합물로서 투여되는 것인 방법.
  51. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 위암 또는 위식도 접합부 암이 재발성, 국부 진행성 또는 전이성 위암 또는 위식도 선암종인 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3의 발현이 RT-PCR, 계내 혼성화, RNase 보호, RT-PCR-기반 검정, 면역조직화학, 효소 연결 면역흡착 검정, 생체내 영상화 또는 유동 세포측정법에 의해 검정되는 것인 방법.
  53. 제52항에 있어서, LAG-3 발현이 면역조직화학에 의해 검정되는 것인 방법.
  54. (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체,
    (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체, 및
    (c) 1종 이상의 화학요법제
    의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 위암 또는 위식도 접합부 선암종을 치료하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 선행 요법 (예를 들어, 1차 요법)을 받지 않았던 환자에게 투여되는 방법.
  56. (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (b) 1가지 이상의 표준 관리 치료 요법
    의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자의 종양-연관 면역 세포는 LAG-3을 발현하는 것인, 인간 환자에서 재발성, 국부 진행성 또는 전이성 위암 또는 위식도 접합부 선암종을 치료하는 방법.
  57. (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체,
    (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체, 및
    (c) 1가지 이상의 표준 관리 치료 요법
    의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자의 종양-연관 면역 세포는 LAG-3을 발현하는 것인, 인간 환자에서 재발성, 국부 진행성 또는 전이성 위암 또는 위식도 접합부 선암종을 치료하는 방법.
  58. (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체,
    (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체, 및
    (c) 1가지 이상의 표준 관리 치료 요법
    의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 재발성, 국부 진행성 또는 전이성 위암 또는 위식도 접합부 선암종을 치료하는 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체가 고정 용량 조합물로서 투여되는 것인 방법.
  60. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 1가지 이상의 표준 관리 치료 요법이 도세탁셀, 독소루비신 히드로클로라이드, 5-플루오로우라실, 미토마이신 C, 플루오로우라실/류코보린 칼슘 (FU-LV), 도세탁셀/시스플라틴/플루오로우라실 (TPF), 또는 카페시타빈/이리노테칸 히드로클로라이드 (젤리리)의 투여를 포함하는 것인 방법.
  61. 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 선행 요법을 (예를 들어, 2차 요법으로서) 받았던 환자에게 투여되는 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 렐라틀리맙인 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 아미노산 잔기 228에 세린에서 프롤린으로의 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
KR1020217005325A 2018-07-26 2019-07-25 암의 치료를 위한 lag-3 조합 요법 KR20210040080A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862703690P 2018-07-26 2018-07-26
US62/703,690 2018-07-26
US201862725336P 2018-08-31 2018-08-31
US62/725,336 2018-08-31
PCT/US2019/043370 WO2020023707A1 (en) 2018-07-26 2019-07-25 Lag-3 combination therapy for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210040080A true KR20210040080A (ko) 2021-04-12

Family

ID=67551708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217005325A KR20210040080A (ko) 2018-07-26 2019-07-25 암의 치료를 위한 lag-3 조합 요법

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20210238287A1 (ko)
EP (1) EP3826660A1 (ko)
JP (1) JP2021532143A (ko)
KR (1) KR20210040080A (ko)
CN (1) CN112739371A (ko)
AU (1) AU2019309849A1 (ko)
BR (1) BR112021000511A2 (ko)
CA (1) CA3107660A1 (ko)
IL (1) IL280337A (ko)
MX (1) MX2021000726A (ko)
SG (1) SG11202100693UA (ko)
WO (1) WO2020023707A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS64268B1 (sr) 2013-09-20 2023-07-31 Bristol Myers Squibb Co Kombinacija anti-lag-3 antitela i anti-pd-1 antitela za lečenje tumora
CA3065304A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising an anti-lag-3 antibody or an anti-lag-3 antibody and an anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody
WO2018222718A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lag-3 positive tumors
AU2020350795A1 (en) * 2019-09-22 2022-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Quantitative spatial profiling for LAG-3 antagonist therapy
AU2021305584A1 (en) * 2020-07-10 2023-02-23 Nadianbio Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising naphthoquinone-based compound and immune checkpoint inhibitor as active ingredients
CA3196496A1 (en) * 2020-10-23 2022-04-28 Laurence David TOMS Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
CN115845052B (zh) * 2022-12-28 2023-12-29 广州誉衡生物科技有限公司 一种药物组合物和药物制剂及其在治疗结肠癌中的应用

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2539411T3 (es) 1999-08-23 2015-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. PD-1, receptor para la B7-4 y su utilización
BR0013542A (pt) 1999-08-23 2002-05-14 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas b7-4 e usos para as mesmas
ES2629683T3 (es) 1999-11-30 2017-08-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1, una nueva molécula inmunorreguladora
IL149820A0 (en) 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
CN101899114A (zh) 2002-12-23 2010-12-01 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
PL2439273T3 (pl) 2005-05-09 2019-08-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko białku programowanej śmierci komórki 1(pd-1) oraz metody leczenia nowotworów z wykorzystaniem przeciwciał anty-pd-1 samodzielnie lub w połączeniu z innymi immunoterapeutykami
RS54271B1 (en) 2005-07-01 2016-02-29 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. HUMAN MONOCLONIC ANTIBODIES FOR LIGAND PROGRAMMED DEATH 1 (PD-L1)
EP2170959B1 (en) 2007-06-18 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
US20090028857A1 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
MX2011002252A (es) 2008-08-25 2011-06-24 Amplimmune Inc Composiciones de antagonistas del pd-1 y metodos de uso.
CN114835812A (zh) 2008-12-09 2022-08-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
US20110007023A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Sony Ericsson Mobile Communications Ab Display device, touch screen device comprising the display device, mobile device and method for sensing a force on a display device
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
LT3279215T (lt) 2009-11-24 2020-04-10 Medimmune Limited Tiksliniai surišantys agentai prieš b7-h1
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
DK2699264T3 (en) 2011-04-20 2018-06-25 Medimmune Llc ANTIBODIES AND OTHER MOLECULES BINDING B7-H1 AND PD-1
RU2604814C2 (ru) 2011-07-24 2016-12-10 Кьюртек Лтд. Варианты гуманизированных иммуномодулирующих моноклональных антител
CN103987405B (zh) 2011-11-28 2017-03-29 默克专利股份公司 抗pd‑l1抗体及其用途
SG11201407190TA (en) 2012-05-15 2014-12-30 Bristol Myers Squibb Co Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
EP3553086A1 (en) 2012-05-31 2019-10-16 Sorrento Therapeutics Inc. Antigen binding proteins that bind pd-l1
AR091649A1 (es) * 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
PE20151530A1 (es) 2013-03-15 2015-11-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Proteinas de union a antigeno
LT2992017T (lt) 2013-05-02 2021-02-25 Anaptysbio, Inc. Antikūnai nukreipti prieš programuotos žūties baltymą-1 (pd-1)
WO2014194302A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind pd-1
CN104250302B (zh) 2013-06-26 2017-11-14 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd‑1抗体及其应用
CN112552401B (zh) 2013-09-13 2023-08-25 广州百济神州生物制药有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
RS64268B1 (sr) * 2013-09-20 2023-07-31 Bristol Myers Squibb Co Kombinacija anti-lag-3 antitela i anti-pd-1 antitela za lečenje tumora
ME03527B (me) 2013-12-12 2020-04-20 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Pd-1 antitijelo, njegov fragment koji se vezuje na antigen, i njegova medicinska primjena
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
MX2016014434A (es) 2014-05-13 2017-02-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula de union a antigeno redirigida a celulas t para celulas que tienen funcion de inmunosupresion.
TWI693232B (zh) * 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
US10239942B2 (en) 2014-12-22 2019-03-26 Pd-1 Acquisition Group, Llc Anti-PD-1 antibodies
GB201500374D0 (en) * 2015-01-09 2015-02-25 Immutep S A Combined preparations for the treatment of cancer
MA41463A (fr) 2015-02-03 2017-12-12 Anaptysbio Inc Anticorps dirigés contre le gène d'activation 3 des lymphocytes (lag-3)
EP3268392A2 (en) 2015-03-13 2018-01-17 CytomX Therapeutics, Inc. Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof
TWI773646B (zh) 2015-06-08 2022-08-11 美商宏觀基因股份有限公司 結合lag-3的分子和其使用方法
WO2016197367A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Novel anti-pd-l1 antibodies
TWI733687B (zh) 2015-07-22 2021-07-21 美商索倫多醫療公司 結合ｌａｇ３之抗體治療劑
DK3317301T3 (da) 2015-07-29 2021-06-28 Immutep Sas Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3
HRP20211645T1 (hr) 2015-07-30 2022-02-04 Macrogenics, Inc. Molekule za vezanje pd-1 i postupci za njihovu uporabu
WO2017020291A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Novel anti-pd-l1 antibodies
US20190010231A1 (en) 2015-08-07 2019-01-10 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel fusion polypeptide specific for lag-3 and pd-1
WO2017024465A1 (en) 2015-08-10 2017-02-16 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
BR112018002824A2 (pt) 2015-08-11 2018-11-06 Open Monoclonal Tech Inc anticorpo, polinucleotídeo, vetor, célula, métodos para expressar o anticorpo, para tratar uma condição associada com pd-1 e para tratar uma condição em um sujeito, kit, composição farmacêutica e uso do anticorpo
WO2017024515A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Wuxi Biologics (Cayman) Inc. Novel anti-pd-1 antibodies
AR105654A1 (es) 2015-08-24 2017-10-25 Lilly Co Eli Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada)
PE20181322A1 (es) 2015-09-01 2018-08-14 Agenus Inc Anticuerpo anti-pd1 y sus metodos de uso
TWI756187B (zh) 2015-10-09 2022-03-01 美商再生元醫藥公司 抗ｌａｇ３抗體及其用途
EP3378487B1 (en) 2015-11-18 2022-03-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Combination therapy using t cell redirection antigen binding molecule against cell having immunosuppressing function
CA3132021C (en) 2015-11-18 2024-03-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Pd1 and/or lag3 binders
US11649293B2 (en) 2015-11-18 2023-05-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for enhancing humoral immune response
WO2017087901A2 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Sutro Biopharma, Inc. Anti-lag3 antibodies, compositions comprising anti-lag3 antibodies and methods of making and using anti-lag3 antibodies
BR112018011781A2 (pt) 2015-12-14 2018-12-04 Macrogenics Inc molécula biespecífica possuindo um ou mais sítios de ligação a epítopo capazes de ligação imunoespecífica a (um) epítopo(s) de pd-1 e um ou mais sítios de ligação a epítopo capazes de ligação imunoespecífica a (um) epítopo(s) de ctla-4, e composição farmacêutica
BR112018012352A2 (pt) 2015-12-16 2018-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. anticorpos anti-lag3 e fragmentos de ligação ao antígeno
AU2017207282A1 (en) 2016-01-11 2018-07-05 Armo Biosciences, Inc. Interleukin-10 in production of antigen-specific CD8+ T cells and methods of use of same
WO2017132827A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
WO2017132825A1 (zh) 2016-02-02 2017-08-10 华为技术有限公司 确定发射功率的方法、用户设备和基站
SG10201601719RA (en) 2016-03-04 2017-10-30 Agency Science Tech & Res Anti-LAG-3 Antibodies
KR20220103806A (ko) 2016-05-18 2022-07-22 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 암 치료용 항-pd1 및 항-lag3 항체
EP3858858A1 (en) 2016-06-20 2021-08-04 F-Star Delta Limited Binding molecules binding pd-l1 and lag-3
SG11201811184UA (en) 2016-06-20 2019-01-30 F Star Beta Ltd Lag -3 binding members
MX2018015393A (es) 2016-06-23 2019-04-29 Jiangsu Hengrui Medicine Co Anticuerpo lag-3, fragmento de union al antigeno del mismo y aplicacion farmaceutica del mismo.
KR102340687B1 (ko) 2016-08-15 2021-12-16 국립대학법인 홋가이도 다이가쿠 항 lag-3 항체
SI3523287T1 (sl) * 2016-10-04 2021-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzo(b)tiofenske spojine kot agonisti STING
CA3037380A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Agenus Inc. Anti-lag-3 antibodies and methods of use thereof
TN2019000099A1 (en) 2016-10-13 2020-07-15 Symphogen As ANTI-LAG-3 ANTIBODIES AND COMPOSITIONS
TW201829462A (zh) 2016-11-02 2018-08-16 英商葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 結合蛋白
HRP20221141T1 (hr) 2017-04-05 2022-11-25 F. Hoffmann - La Roche Ag Anti-lag3 protutijela
TWI690538B (zh) 2017-04-05 2020-04-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 特異性結合至pd1至lag3的雙特異性抗體
EP3621642A4 (en) 2017-05-10 2021-01-06 Centrymed Pharmaceutical Inc HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST LAG3 AND THEIR USES
WO2018217940A2 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Sutro Biopharma, Inc. Pd-1/lag3 bi-specific antibodies, compositions thereof, and methods of making and using the same
CA3060989A1 (en) * 2017-05-30 2018-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent
WO2018222718A1 (en) * 2017-05-30 2018-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lag-3 positive tumors
US10844121B2 (en) 2017-07-13 2020-11-24 Nanjing Leads Biolabs Co., Ltd Antibodies binding LAG-3 and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20210238287A1 (en) 2021-08-05
CA3107660A1 (en) 2020-01-30
EP3826660A1 (en) 2021-06-02
CN112739371A (zh) 2021-04-30
MX2021000726A (es) 2021-03-25
BR112021000511A2 (pt) 2021-04-06
IL280337A (en) 2021-03-01
SG11202100693UA (en) 2021-02-25
JP2021532143A (ja) 2021-11-25
WO2020023707A1 (en) 2020-01-30
AU2019309849A1 (en) 2021-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102114562B1 (ko) 암의 치료에 사용하기 위한 5-브로모-2,6-디-(1h-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
KR20200010500A (ko) 항-lag-3 항체, pd-1 경로 억제제, 및 면역요법제의 조합을 포함하는 조성물
KR20200010501A (ko) Lag-3 양성 종양의 치료
KR20210040080A (ko) 암의 치료를 위한 lag-3 조합 요법
KR20210141789A (ko) 종양을 치료하기 위한 항-lag-3 항체 및 항-pd-1 항체의 조합물
KR20220147714A (ko) 혈액 악성종양을 치료하기 위한 항-lag-3 항체
KR102130865B1 (ko) 암을 치료하기 위한 항-kir 항체와 항-pd-1 항체의 조합물
KR20200011447A (ko) 항-lag-3 항체 또는 항-lag-3 항체 및 항-pd-1 또는 항-pd-l1 항체를 포함하는 조성물
KR20200119844A (ko) 항-pd-1 항체를 사용한 암의 치료 방법
KR20210080437A (ko) 흑색종을 위한 조합 요법
KR20200119845A (ko) 항 pd-1 항체 및 항 ctla4 항체를 사용한 암의 치료 방법
KR20200044899A (ko) 암의 치료 및 진단을 위한 tim-3 길항제
KR20200109339A (ko) Tim3에 대한 항체를 사용하여 암을 치료하는 방법
KR102634093B1 (ko) 항-pd-1 항체를 사용하여 요로상피 암종을 치료하는 방법
KR20200134253A (ko) 약제학적 병용물
KR20220093349A (ko) 흑색종에 대한 lag-3 길항제 요법
KR102226100B1 (ko) 암의 치료에 사용하기 위한 5-브로모-2,6-디-(1h-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
RU2816531C2 (ru) Комбинации антител для лечения рака у конкретных пациентов
KR20240017054A (ko) 항-icos 항체를 사용한 pd-l1 음성 또는 저발현 암의 치료
KR20240007760A (ko) 항-icos 항체의 용도