CN112739371A - 用于治疗癌症的lag-3组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于治疗在人类胃癌或胃食管连接部癌患者中肿瘤的药物，其中所述药物是单独的LAG‑3拮抗剂或LAG‑3拮抗剂与PD‑1途径抑制剂以及任选的一种或多种化学治疗剂的组合，所述LAG‑3拮抗剂特别是抗LAG‑3抗体或可溶性LAG‑3，所述PD‑1途径抑制剂特别是抗PD‑1抗体。

Description

用于治疗癌症的LAG-3组合疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年7月26日提交的美国临时申请号62/703,690和2018年8月31日提交的62/725,336的优先权，其通过提述以其整体并入本文。
发明领域
本文中公开的发明涉及用LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和化学治疗剂的组合来治疗人类患者中恶性肿瘤的方法。
发明背景
淋巴细胞活化基因-3(LAG-3；CD223)是一种在活化CD4+和CD8+T细胞以及NK和树突细胞亚群的细胞表面上表达的I型跨膜蛋白(Triebel F等人，J.Exp.Med.1990；171:1393-1405；Workman CJ等人，J.Immunol.2009；182(4):1885-91)。LAG-3与CD4密切相关，CD4是用于辅助性T细胞活化的辅助受体。这两种分子都具有4个细胞外Ig样结构域，并且它们发挥功能活性都需要与它们的配体II类主要组织相容性复合体(MHC)结合。与CD4相反，LAG-3仅表达于活化T细胞的细胞表面上，它从细胞表面切离可使LAG-3信号传导终止。LAG-3还能以可溶性蛋白的形式出现，但其不结合II类MHC，且可溶性LAG-3的功能未知。
PD1是一种在T细胞活化与耐受的调节中起关键作用的细胞表面信号传导受体(Keir ME等人，Annu Rev Immunol 2008；26:677-704)。其为I型跨膜蛋白，且其连同BTLA、CTLA-4、ICOS和CD28一起构成了T细胞共刺激受体的CD28家族。PD-1主要表达在活化的T细胞、B细胞、和髓样细胞上(Dong H等人，Nat Med.1999；5:1365-1369)。它还在自然杀伤(NK)细胞上表达(Terme M等人,Cancer Res 2011；71:5393-5399)。PD-1被它的配体PD-L1和PD-L2结合导致邻近的胞内免疫受体酪氨酸抑制结构域中的酪氨酸残基磷酸化，随后募集磷酸酶SHP-2，最终导致T细胞活化的下调。PD-1的一个重要作用是在针对感染的炎症应答时限制在外周组织中的T细胞的活性，由此限制自身免疫的发展(Pardoll DM.,Nat Rev Cancer2012；12:252-264)。这种负调节作用的证据来自以下发现：PD-1缺陷的小鼠发生狼疮样自身免疫病，包括关节炎和肾炎，以及心肌病(Nishimura H等人，Immunity,1999；11:141-151；和Nishimura H等人，Science,2001；291:319-322)。在肿瘤情境下，其结果是肿瘤微环境内免疫抗性的产生。PD-1在肿瘤浸润性淋巴细胞上高表达，它的配体在许多不同肿瘤的细胞表面上被上调(Dong H等人，Nat Med 2002；8:793-800)。多种小鼠癌症模型已经证实PD-1与配体的结合导致免疫逃避。另外，这种相互作用的阻断导致抗肿瘤活性(TopalianSL等人，NEJM 2012；366(26):2443-2454；Hamid O等人，NEJM 2013；369:134-144)。而且，还已在临床前模型中显示，抑制PD-1/PD-L1相互作用可介导强有力的抗肿瘤活性(美国专利号8,008,449和7,943,743)。
本发明的目标是提供用于治疗LAG-3阳性肿瘤的改良方法。
发明内容
在本文中公开的本发明的一方面涉及一种抑制人类患者中恶性肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的下列中的每一种：(a)LAG-3拮抗剂；(b)PD-1途径抑制剂；和(c)一种或多种化学治疗剂；其中所述患者的肿瘤相关免疫细胞表达LAG-3。本发明的另一方面涉及一种治疗人类患者中癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的下列中的每一种：(a)LAG-3拮抗剂；(b)PD-1途径抑制剂；和(c)一种或多种化学治疗剂；其中所述患者的肿瘤相关免疫细胞表达LAG-3。本发明的一方面涉及一种抑制人类患者中恶性肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的下列中的每一种：(a)LAG-3拮抗剂；(b)PD-1途径抑制剂；和(c)一种或多种化学治疗剂。本发明的另一方面涉及一种治疗人类患者中癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的下列中的每一种：(a)LAG-3拮抗剂；(b)PD-1途径抑制剂；和(c)一种或多种化学治疗剂。
在一个实施方案中，所述恶性肿瘤选自由以下组成的组：肝癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、口腔癌、头或颈部的癌症、乳腺癌、肺癌，包括小细胞和非小细胞肺癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、肾癌、子宫癌、卵巢癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门区的癌症、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌瘤、子宫内膜癌瘤、宫颈癌瘤、阴道癌瘤、外阴癌瘤、非霍奇金淋巴瘤、食道的癌症、小肠的癌症、内分泌系统的癌症、甲状腺的癌症、甲状旁腺的癌症、肾上腺的癌症、软组织肉瘤、尿道的癌症、阴茎的癌症、儿童癌症、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱的癌症、肾或输尿管的癌症、肾盂癌瘤、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管形成、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、环境诱导的癌症(包括由石棉诱导的那些)、血液恶性肿瘤，包括例如，多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓样淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴样白血病、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、成免疫细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、蕈样肉芽肿、间变性大细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和前体T成淋巴细胞性淋巴瘤，及其任意组合。在另一实施方案中，所述恶性肿瘤是胃癌或胃食管连接部癌。在另一实施方案中，所述胃癌是腺癌、淋巴瘤、胃肠道间质瘤或类癌瘤。在另一实施方案中，所述恶性肿瘤选自黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、人类乳头状瘤病毒(HPV)相关肿瘤、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌和胃腺癌。
在本发明的一个实施方案中，所述LAG-3拮抗剂是抗LAG-3抗体。在另一实施方案中，所述抗LAG-3抗体是全长抗体。在另一实施方案中，所述抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体。在另一实施方案中，所述多特异性抗体是双亲和力重靶向抗体(DART)、DVD-Ig或双特异性抗体。在另一实施方案中，所述抗体是F(ab')2片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段或单链结合多肽。在另一实施方案中，所述抗LAG-3抗体是BMS-986016、IMP731(H5L7BW)、MK-4280(28G-10)、REGN3767、GSK2831781、人源化BAP050、IMP-701(LAG-525)、aLAG3(0414)、aLAG3(0416)、Sym022、TSR-033、TSR-075、XmAb22841、BI 754111、MGD013、AVA-017、P 13B02-30或FS-118。在另一实施方案中，所述LAG-3拮抗剂是IMP321。在另一实施方案中，所述抗LAG-3抗体包含具有SEQ IDNO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域。在另一实施方案中，所述抗LAG-3抗体包含(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:7中所示的序列；(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:8中所示的序列；(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:9中所示的序列；(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:10中所示的序列；(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:11中所示的序列；和(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:12中所示的序列。在另一实施方案中，所述抗LAG-3抗体包含重链可变区和轻链可变区，其分别包含SEQ ID NO:3和5中所示的序列。在另一实施方案中，所述抗LAG-3抗体包含重链和轻链，其分别包含SEQ ID NO:1和2中所示的序列。
在一个实施方案中，所述PD-1途径抑制剂是抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。在另一实施方案中，所述抗PD-1抗体选自由以下组成的组：纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、PDR001、MEDI0680、TSR-042、REGN2810、JS001、PF-06801591、BGB-A317、BI 754091和SHR-1210。在另一实施方案中，所述抗PD-1抗体包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和具有SEQID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域。在另一实施方案中，所述抗PD-1抗体包含(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:19中所示的序列；(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:20中所示的序列；(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:21中所示的序列；(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:22中所示的序列；(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:23中所示的序列；和(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:24中所示的序列。在另一实施方案中，所述抗PD-1抗体包含重链可变区和轻链可变区，其分别包含SEQID NO:15和17中所示的序列。在另一实施方案中，所述抗PD-1抗体包含重链和轻链，其分别包含如SEQ ID NO:13和14中所示的序列。
在一个实施方案中，所述一种或多种化学治疗剂是铂化合物或氟嘧啶。在另一实施方案中，所述一种或多种化学治疗剂是奥沙利铂(oxaliplatin)、顺铂、氟尿嘧啶(fluorouracil)、卡培他滨(capecitabine)、喃氟啶(tegafur)、吉美拉西(gimeracil)或奥特拉西(oteracil)。在另一实施方案中，所述一种或多种化学治疗剂是奥沙利铂和卡培他滨(XELOX)。在另一实施方案中，所述一种或多种化学治疗剂是奥沙利铂和氟尿嘧啶。在另一实施方案中，所述化学治疗剂还包含化学保护剂。在另一实施方案中，所述化学保护剂是亚叶酸。在另一实施方案中，所述一种或多种化学治疗剂包含奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶(FOLFOX)。在另一实施方案中，所述一种或多种化学治疗剂是奥沙利铂和喃氟啶/吉美拉西/奥特拉西钾(SOX)。
在一个实施方案中，施用固定剂量组合的所述抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体。在另一实施方案中，所述固定剂量是基于施用至所述受试者的化学治疗剂确定的。
在一个实施方案中，所述方法包含至少一个施用周期，其中所述周期为六周时间，且其中对于所述至少一个周期中的每个周期，以120或160mg的剂量施用两个剂量的所述抗LAG-3抗体，以360或480mg的剂量施用两个剂量的所述抗PD-1抗体。在另一实施方案中，施用120mg的所述抗LAG-3抗体、360mg的所述抗PD-1抗体和XELOX。在另一实施方案中，施用160mg的所述抗LAG-3抗体、480mg的所述抗PD-1抗体和FOLFOX。在另一实施方案中，施用120mg的所述抗LAG-3抗体、360mg的所述抗PD-1抗体和SOX。
在一个实施方案中，所述抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体配制成静脉内施用。在另一实施方案中，所述抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体一起配制。在另一实施方案中，所述抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体分开配制。
本发明还涉及一种抑制人类患者中胃腺癌或胃食管连接部腺癌的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的下列中的每一种：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和(c)一种或多种化学治疗剂，其选自由以下组成的组：奥沙利铂/卡培他滨(XELOX)、奥沙利铂/亚叶酸/氟尿嘧啶(FOLFOX)、和奥沙利铂/喃氟啶/吉美拉西/奥替拉西(SOX)，其中所述患者的肿瘤相关免疫细胞表达LAG-3。
本发明还涉及一种治疗人类患者中胃癌或胃食管连接部癌的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和(c)一种或多种化学治疗剂，其选自由XELOX、FOLFOX和SOX组成的组，其中所述患者的肿瘤相关免疫细胞表达LAG-3。
在一个实施方案中，所述LAG-3的表达是通过RT-PCR、原位杂交、RNA酶保护、基于RT-PCR的测定法、免疫组织化学、酶联免疫吸附测定法、体内成像或流式细胞术测定的。在另一实施方案中，LAG-3表达是通过免疫组织化学测定的。
本发明还涉及一种治疗人类患者中胃癌或胃食管连接部腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和(c)一种或多种化学治疗剂。在一个实施方案中，所述方法是向尚未接受在先疗法(例如，一线疗法)的患者施用。
本发明还涉及一种治疗人类患者中复发性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管连接部腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和(b)一种或多种标准治疗方案，其中所述患者的肿瘤相关免疫细胞表达LAG-3。
本发明还涉及一种治疗人类患者中复发性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管连接部腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和(c)一种或多种标准治疗方案，其中所述患者的肿瘤相关免疫细胞表达LAG-3。本发明的一个方面涉及一种治疗人类患者中复发性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管连接部腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和(b)抗PD-1抗体，其包含SEQID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和(c)一种或多种标准治疗方案。在一个实施方案中，所述抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体以固定剂量组合施用。在另一实施方案中，所述一种或多种标准治疗方案包括施用多西他赛、盐酸多柔比星、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、氟尿嘧啶/亚叶酸钙(FU-LV)、多西他赛/顺铂/氟尿嘧啶(TPF)、或卡培他滨/盐酸伊立替康(XELIRI)。在另一实施方案中，所述方法是向已经接受在先疗法(例如，如二线疗法)的患者施用。在一个实施方案中，所述一种或多种标准治疗方案包括施用多西他赛、盐酸多柔比星、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、氟尿嘧啶/亚叶酸钙(FU-LV)、多西他赛/顺铂/氟尿嘧啶(TPF)、或卡培他滨/盐酸伊立替康(XELIRI)。
本发明还涉及一种治疗人类患者中胃癌或胃食管连接部腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和(b)抗PD-1抗体，其包含SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和(c)一种或多种选自由XELOX、FOLFOX和SOX组成的组的化学治疗剂。在实施方案中，向尚未接受在先疗法(例如,一线疗法)的患者施用所述方法。在一些实施方案中，所述患者尚未接受HER2抑制剂疗法。在一些实施方案中，向HER2阴性的患者施用所述方法。在某些实施方案中，所述患者尚未接受任何在先系统性治疗。在特定的实施方案中，所述抗LAG-3抗体和所述抗PD-1抗体以固定剂量组合施用。在实施方案中，所述胃癌或胃食管连接部癌是复发性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管腺癌。
在本发明的一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体是瑞拉利单抗(Relatlimab)。在发明的一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体包含氨基酸残基228处的丝氨酸至脯氨酸的突变。
发明详述
在一方面，本发明涉及一种治疗人类患者中恶性肿瘤的改良方法。特别地，本发明表明了抗LAG-3抗体结合抗PD-1抗体以及一种或多种化学治疗剂的施用，相比于在包含患有LAG-3阳性和LAG-3阴性肿瘤二者的患者的群体中，在患有LAG-3阳性恶性肿瘤的患者群体中取得了令人惊讶的改善的治疗结果。因此，在一些方面，本文中描述的发明涉及一种通过施用LAG-3抑制剂(例如，抗LAG-3抗体)和PD-1途径抑制剂(例如，抗PD-1抗体)以及一种或多种化学治疗剂的组合来治疗LAG-3阳性恶性肿瘤(例如，胃腺癌或胃食管连接部腺癌)的方法。
1.定义
为了可以更容易地理解本公开，首先定义某些术语。如本申请中所使用的，除非本文另有明确规定，否则以下每个术语应具有如下所示的含义。在整个申请中阐述了附加的定义。
“抗体”(Ab)应包括但不限于糖蛋白免疫球蛋白，所述免疫球蛋白特异性结合抗原且包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链。每条H链包含一个重链可变区(在本文中缩写为VH)和一个重链恒定区。重链恒定区包含三个恒定域，CH1、CH2和CH3。每条轻链包含一个轻链可变区(在本文中缩写为VL)和一个轻链恒定区。轻链恒定区包括一个恒定域，CL。VH和VL区可以进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，其间散布着更为保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL包含三个CDR和四个FR，它们从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，所述宿主组织或因子包括免疫系统的多种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q)。重链可以具有或不具有C末端赖氨酸。除非本文另有说明，否则可变区中的氨基酸使用Kabat编号系统编号，而恒定区中的氨基酸使用EU系统编号。在一个实施方案中，抗体是完整抗体。
免疫球蛋白可源自任何通常已知的同种型，包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员众所周知的，且包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别或亚类(例如，IgM或IgG1)。术语“抗体”包括，例如，单克隆和多克隆抗体；嵌合和人源化抗体；人或非人抗体；全合成抗体；和单链抗体。可以通过重组方法将非人抗体人源化以降低其在人体中的免疫原性。在没有明确说明的情况下，除非上下文另有指示，否则术语“抗体”包括单特异性抗体、双特异性抗体或多特异性抗体，以及单链抗体。在实施方案中，抗体是双特异性抗体。在其他实施方案中，抗体是单特异性抗体。在一方面，恒定区同种型是在氨基酸残基228处具有突变(例如S228P)的IgG4。
如本文所用，“IgG抗体”具有天然存在的IgG抗体的结构，即，它具有与相同亚类的天然存在的IgG抗体相同数目的重链和轻链和二硫键。例如，抗LAG-3IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体由两条重链(HC)和两条轻链(LC)组成，其中两条重链和轻链分别通过相同的数目和位置的二硫键进行连接，所述二硫键是存在于天然存在的IgG1、IgG2、IgG3和IgG4抗体中的(除非该抗体已经突变以修饰二硫键)。
“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，结合LAG-3的分离的特异性抗体，其基本上不含与LAG-3以外的抗原特异性结合的抗体)。然而，特异性结合LAG-3的分离的抗体可与其他抗原(诸如来自不同物种的LAG-3分子)具有交叉反应性。此外，分离的抗体可基本上不含其他细胞材料和/或化学物质。
抗体可以是已被改变(例如，通过突变、缺失、取代、与非抗体部分缀合)的抗体。例如，抗体可包括改变该抗体的性质(例如功能性性质)的一个或多个变体氨基酸(与天然存在的抗体相比)。例如，在本领域中已知许多此类改变，其影响例如患者中的半衰期、效应子功能和/或对抗体的免疫应答。术语抗体还包括人工多肽构建体，其包含至少一个抗体衍生的抗原结合位点。
术语“单克隆抗体”(“mAb”)是指具有单一分子组成的抗体分子的非天然存在的制剂，即，其一级序列基本相同并且对特定表位表现出单一结合特异性和亲和力的抗体分子。mAb是分离的抗体的实例。MAb可通过杂交瘤、重组、转基因或本领域技术人员已知的其他技术产生。
“人”抗体(HuMAb)是指具有可变区的抗体，在可变区中框架区和CDR区均衍生自人种系免疫球蛋白序列。此外，如果抗体含有恒定区，则恒定区也衍生自人种系免疫球蛋白序列。本发明的人抗体可包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，由体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文所用的术语“人抗体”不旨在包括其中衍生自另一哺乳动物物种(诸如小鼠)的种系的CDR序列已移接到人框架序列上的抗体。术语“人”抗体和“全人”抗体同义使用。
“人源化抗体”是指这样的抗体，其中非人抗体的CDR域之外的一些、大部分或全部氨基酸被衍生自人免疫球蛋白的相应氨基酸替代。在人源化形式的抗体的一个实施方案中，CDR域外的一些、大多数或全部氨基酸已被来自人免疫球蛋白的氨基酸替代，而一个或多个CDR区内的一些、大多数或全部氨基酸未改变。氨基酸的少量添加、删除、插入、取代或修饰是允许的，只要它们不消除抗体结合特定抗原的能力即可。“人源化”抗体保留与原始抗体相似的抗原特异性。
“嵌合抗体”是指其中可变区衍生自一个物种而恒定区衍生自另一物种的抗体，例如其中可变区衍生自小鼠抗体并且恒定区衍生自人抗体的抗体。
“抗-抗原”抗体是指特异性结合该抗原的抗体。例如，抗LAG-3抗体特异性结合LAG-3。
抗体的“抗原结合部分”(也称为“抗原结合片段”)是指抗体的一个或多个保留特异性结合由完整抗体结合的抗原的能力的片段。已表明，可通过全长抗体的片段或一部分来实施抗体的抗原结合功能。术语抗体(例如本文所述的抗LAG-3抗体)的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”中所涵盖的结合片段的实例包括：
(1)Fab片段(来自木瓜蛋白酶切割的片段)或由VL、VH、LC和CH1域组成的类似的单价片段；
(2)F(ab’)2片段(来自胃蛋白酶切割的片段)或包含在铰链区通过二硫桥连接的两个Fab片段的类似的二价片段；
(3)由VH和CH1域组成的Fd片段；
(4)由抗体的单臂的VL和VH域组成的Fv片段，
(5)单域抗体(dAb)片段(Ward等人，(1989)Nature 341:544-46)，其由VH域组成；
(6)双-单域抗体，其由通过铰链连接的两个VH域组成(双亲和力重靶向抗体(DARTs))；
(7)双可变域免疫球蛋白；
(8)分离的互补决定区(CDR)；和
(9)两个或更多个分离的CDR的组合，其任选地通过合成的接头连接。此外，尽管Fv片段的两个域VL和VH由不同的基因编码，但是它们可以使用重组方法通过合成的接头连接起来，从而使它们成为一条蛋白链，其中VL和VH区配对形成单价分子(称为单链Fv(scFv)；参见，例如，Bird等人(1988)Science 242:423-426；和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883)。此类单链抗体也旨在涵盖在术语抗体的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”之内。使用本领域技术人员已知的常规技术获得这些抗体片段，并以与完整抗体相同的方式筛选片段的效用。抗原结合部分可通过重组DNA技术或完整的免疫球蛋白的酶促或化学切割来产生。在一些实施方案中，抗体是抗原结合片段。
术语“LAG-3”是指淋巴细胞活化基因3。术语“LAG-3”包括变体、同种型、同源物、直系同源物和旁系同源物。例如，对人LAG-3蛋白特异的抗体可以在某些情况下与来自除了人之外的物种的LAG-3蛋白交叉反应。在其他实施方案中，对人LAG-3蛋白特异的抗体可对人LAG-3蛋白是完全特异的，并且不表现物种交叉反应或其他类型的交叉反应性，或者可与来自某些其他物种而不是所有其他物种的LAG-3蛋白交叉反应(例如，与猴LAG-3而不与小鼠LAG-3交叉反应)。术语“人LAG-3”是指人序列LAG-3，如Genbank登录号为NP_002277的人LAG-3的完整氨基酸序列。术语“小鼠LAG-3”是指小鼠序列LAG-3，如Genbank登录号为NP_032505的小鼠LAG-3的完整氨基酸序列。LAG-3在现有技术中也称为，例如，CD223。人LAG-3序列可以通过以下而区别于Genbank登录号NP_002277的人LAG-3：具有例如保守突变或在非保守区中的突变，并且LAG-3与Genbank登录号NP_002277的人LAG-3具有基本上相同的生物学功能。例如，人LAG-3的生物学功能为具有在LAG-3的胞外域中的被本公开的抗体特异性结合的表位，或者人LAG-3的生物学功能为与MHC II类分子结合。
特定的人LAG-3序列通常与Genbank登录号NP_002277的人LAG-3的氨基酸序列具有至少90％同一性，并含有当与其他物种(例如，鼠)的LAG-3氨基酸序列相比时将该氨基酸序列鉴定为人类的氨基酸残基。在某些情况下，人LAG-3与Genbank登录号NP_002277的LAG-3的氨基酸序列可具有至少95％、或甚至至少96％、97％、98％或99％的同一性。在某些实施方案中，人LAG-3序列将展示出与Genbank登录号NP_002277的LAG-3序列不超过10个氨基酸的差异。在某些实施方案中，人LAG-3可展示出与Genbank登录号NP_002277的LAG-3序列不超过5个或甚至不超过4、3、2、或1个氨基酸的差异。可以如本文描述来确定同一性百分比。
如本文所用的术语“程序性死亡1”、“程序性细胞死亡1”、“蛋白PD-1”、“PD-1”、“PD1”、“PDCD1”、“hPD-1”和“hPD-I”可互换使用，且包括人PD1的变体、同种型、物种同源物、以及与PD1具有至少一个共同表位的类似物。完整的PD-1序列可以GenBank登录号U64863找到。
蛋白质程序性死亡1(PD-1)是CD28家族受体的抑制性成员，该家族还包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。PD-1表达于活化的B细胞、T细胞、和髓样细胞上(Agata等人，上文；Okazaki等人(2002)Curr.Opin.Immunol.14:391779-82；Bennett等人(2003)J Immunol170:711-8)。该家族最早的成员CD28和ICOS是通过添加单克隆抗体后对增强T细胞增殖的功能影响而被发现的(Hutloff等人，Nature(1999)；397:263-266；Hansen等人，Immunogenics(1980)；10:247-260)。PD-1是通过筛选凋亡细胞中的差异表达而被发现的(Ishida等人，EMBO J(1992)；11:3887-95)。该家族的其他成员CTLA-4和BTLA是分别通过筛选细胞毒性T淋巴细胞和TH1细胞中的差异表达而被发现的。CD28、ICOS和CTLA-4均具有允许同二聚化的未成对的半胱氨酸残基。相反地，有人提出PD-1是以单体存在，缺乏在其他CD28家族成员具有特征性的未成对半胱氨酸残基。
PD-1基因是一种55kDa I型跨膜蛋白，其属于Ig基因超家族的部分(Agata等人，(1996)Int Immunol 8:765-72)。PD-1包含膜近侧的免疫受体酪氨酸抑制性基序(ITIM)和膜远侧的基于酪氨酸的转换基序(ITSM)(Thomas,M.L.(1995)J Exp Med 181:1953-6；Vivier,E和Daeron,M(1997)Immunol Today 18:286-91)。PD-1尽管结构上与CTLA-4相似，但缺乏对于B7-1和B7-2结合关键的MYPPPY基序。已经鉴定了PD-1的两种配体PD-L1和PD-L2，它们已经显示出在与PD-1结合时下调T细胞活化(Freeman等人，(2000)J Exp Med 192:1027-34；Latchman等人，(2001)Nat Immunol 2:261-8；Carter等人，(2002)Eur J Immunol32:634-43)。PD-L1和PD-L2两者都是与PD-1结合、但不与其他CD28家族成员结合的B7同源物。PD-L1在多种人类癌症中是丰富的(Dong等人，(2002)Nat.Med.8:787-9)。PD-1和PD-L1之间的相互作用导致肿瘤浸润性淋巴细胞减少、T细胞受体介导的增殖降低、以及癌性细胞的免疫逃避(Dong等人，(2003)J.Mol.Med.81:281-7；Blank等人，(2005)CancerImmunol.Immunother.54:307-314；Konishi等人，(2004)Clin.Cancer Res.10:5094-100)。免疫抑制可以通过抑制PD-1与PD-L1的局部相互作用而得到逆转，而且当PD-1与PD-L1的相互作用也被阻断时，该作用是叠加性的(Iwai等人，(2002)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 99:12293-7；Brown等人，(2003)J.Immunol.170:1257-66)。
与PD-1属于CD28家族的抑制性成员这一点一致的是，PD-1缺陷型动物发生多种自身免疫表型，包括自身免疫性心肌病和伴随有关节炎和肾炎的狼疮样综合征(Nishimura等人，(1999)Immunity 11:141-51；Nishimura等人(2001)Science 291:319-22)。另外，已经发现PD-1在自身免疫性脑脊髓炎、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主病(GVHD)、I型糖尿病、以及类风湿性关节炎中起作用(Salama等人，(2003)J Exp Med 198:71-78；Prokunina和Alarcon-Riquelme(2004)Hum Mol Genet 13:R143；Nielsen等人(2004)Lupus13:510)。在一种鼠B细胞肿瘤系中，显示PD-1的ITSM对于阻断BCR介导的Ca2+内流和下游效应分子的酪氨酸磷酸化是必要的(Okazaki等人，(2001)PNAS 98:13866-71)。
“程序性死亡配体-1(PD-L1)”是PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体之一(另一种为PD-L2)，它在与PD-1结合时下调T细胞活化和细胞因子分泌。如本文中所用的术语“PD-L1”包括人PD-L1(hPD-L1)、hPD-L1的变体、同种型和种间同源物，以及5种与hPD-L1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-L1序列可以用GenBank登录号Q9NZQ7查到。
如本文中所用的术语“程序性死亡配体-2”和“PD-L2”包括人PD-L2(hPD-L2)、hPD-L2的变体、同种型和种间同源物，以及与hPD-L2具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-L2序列可以用GenBank登录号Q9BQ51查到。
如本文中所用的术语“患者”包括患有癌症(例如，胃癌或胃食管癌)的任何患者。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换地使用。
“施用”是指使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一个将包含治疗剂的组合物物理引入受试者。本文公开的制剂的施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊髓或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。本文所用的短语“肠胃外施用”意指除肠内和局部施用以外的施用方式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。在一些实施方案中，通过非肠胃外途径施用制剂，在一些实施方案中，通过口服施用制剂。其他非肠胃外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、阴道、直肠、舌下或局部。也可以例如一次、多次和/或在一个或多个延长的时期内进行施用。
受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或过程，或向受试者施用活性剂，目的是逆转、缓解、改善、抑制、减缓症状、并发症或病况或与疾病相关的生化指标的进展、发展、严重性或复发。实体瘤反应评估标准(RECIST)是一种针对治疗功效的度量，并且是确定肿瘤在治疗期间何时反应、稳定或进展的既定规则。RECIST 1.1是目前用于实体瘤测量的指南，以及用于成人和儿童癌症临床试验中客观评估肿瘤大小变化的定义。
如本文中所用的，“有效治疗”是指产生有益效果(例如疾病或病症的至少一种症状的缓解)的治疗。有益效果的形式可以是相对基线上的改善，即，相对于根据本发明方法的治疗开始之前进行的测量或观察所见的改善。有益效果的形式还可以是抑制、减慢、延缓、或稳定实体瘤标志物的有害进展。有效治疗可指实体瘤的至少一种症状的减轻。此类有效治疗可以，例如，减轻患者疼痛，减小病灶的大小和/或数目，可减少或防止肿瘤的转移，和/或可减慢肿瘤生长。
术语“有效量”是指提供期望的生物、治疗和/或预防效果的药剂量。所述效果可以是疾病的一种或多种征候、症状、或原因的减少、缓解、缓和、变少、减缓和/或减轻，或生物体系的任何其他期望的改变。关于实体瘤，有效量包括足以引起肿瘤缩小和/或降低肿瘤的生长速率(如，阻遏肿瘤生长)或防止或延缓其他不需要的细胞增殖的量。在一些实施方案中，有效量是足以延缓肿瘤发展的量。在一些实施方案中，有效量是足以防止或延缓肿瘤复发的量。有效量可分一次或多次施用来给予。有效量的药物或组合物可以：(i)减少癌细胞的数目；(ii)减小肿瘤大小；(iii)在一定程度上抑制、延缓、减慢并可阻止癌细胞浸润到周边器官中；(iv)抑制(即，在一定程度上减慢并可阻止肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)防止或延缓肿瘤的出现和/或复发；和/或(vii)在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。在一个实例中，“有效量”是一定量的抗LAG-3抗体、一定量的抗PD-1抗体和一定量的化学治疗剂的组合，已在临床上证明可导致癌症的显著减少或癌症(诸如，晚期实体瘤)的进展减慢。如本文中所用的术语“固定剂量”、“不变剂量”和“固定不变的剂量”可互换使用，且是指不考虑患者的重量和体表面积(BSA)而向患者施用的剂量。因此，固定剂量或不变剂量并非mg/kg形式的剂量，而是药剂(例如，抗LAG-3抗体和/或抗PD-1抗体)的绝对量。例如，60kg的人和100kg的人将接受相同剂量的组合物(例如，单个固定剂量的同时包含360mg的抗PD-1抗体和120mg的抗LAG-3抗体的制剂瓶中的360mg抗PD-1抗体和120mg抗LAG-3抗体，(或两个固定剂量的包含180mg的抗PD-1抗体和60mg的抗LAG-3抗体的制剂瓶等))。
关于本发明的组合物，术语“固定剂量组合”的使用意指单一组合物中的两种或更多种不同抗体以特定的(固定的)比例彼此存在于组合物中。在一些实施方案中，固定剂量基于抗体的重量(例如，mg)。在某些实施方案中，固定剂量基于抗体的浓度(例如，mg/ml)。在一些实施方案中，所述比例为至少约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1或约2:1的mg第一抗体与mg第二抗体。例如，3:1比例的第一抗体和第二抗体可意指小瓶含有约240mg的第一抗体和80mg的第二抗体，或约3mg/ml的第一抗体和1mg/ml的第二抗体。
如本文中所引用的术语“基于体重的剂量”意指基于患者的体重计算施用至患者的剂量。例如，当体重为60kg的患者需要3mg/kg的抗LAG-3抗体以及3mg/kg的抗PD-1抗体时，其可以按1:1比例固定剂量组合的抗LAG3抗体和抗PD-1抗体一次性服用适量的抗LAG-3抗体(即180mg)和抗PD-1抗体(即180mg)。
如本文所用的术语“无进展生存期”，可以缩写为PFS，是指在实体瘤(即，黑素瘤)治疗期间和之后的时间长度，所述实体瘤为患者患有的但尚未恶化的疾病。
如本文所用，“给药间隔”意指在向受试者施用多个剂量的本文公开的制剂之间经过的时间量。因此，给药间隔可以表示为范围。
如本文所用，术语“给药频率”是指在给定时间内施用本文公开的制剂的剂量的频率。给药频率可以表示为根据给定时间的剂量数，例如每周一次或每两周一次。
术语“每周约一次”、“约每周一次”、“约每两周一次”或本文中使用的任何其他类似的给药间隔术语意指大约数目，并且是“每周约一次”或“约每周一次”可包括每7天±两天，即每五天到每九天。因此，“每周一次”的给药频率可以是每五天、每六天、每七天、每八天或每九天。“约每两周一次”可包括每十四天±三天，即每11天至每7天。例如，类似的近似表述适用于约每三周一次、约每四周一次、约每五周一次、约每六周一次和约每十二周一次。在一些实施方案中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔意指可在第一周的任一天施用第一剂量，然后可以在第六周或第十二周的任一天施用下一剂量。在其他实施方案中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔意指分别在第一周的特定日期(即，星期一)施用第一剂量，然后在第六周或第十二周的特定日期(即，星期一)施用第二剂量。
“癌症”是指特征在于体内异常细胞的不受控制的生长的多种疾病。不受调控的细胞分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，所述恶性肿瘤侵入周围组织，并且还可通过淋巴系统或血液转移到身体的远端。“癌症”或“癌组织”可包括肿瘤。“胃癌(Gastric cancer)”和“胃癌(stomach cancer)”在本文可互换地使用。如本文所用，“胃癌”可以在胃的任何部分中产生，并且可以扩散到整个胃和其他器官。它可沿着胃壁生长进入食道或小肠。该癌症还可能延伸到胃壁，并扩散到附近的淋巴结和器官，诸如肝脏、胰腺和结肠。它可扩散到远端器官，诸如肺、锁骨上方的淋巴结和女性的卵巢。不同类型的胃癌包括腺癌、淋巴瘤、胃肠道间质瘤(GIST)和类癌瘤。
如本文所用，术语“肿瘤”是指由过度的细胞生长或增殖导致的任何组织块，即良性(非癌性)或恶性(癌性)，包括癌前病变。
与LAG-3表达相关的术语“LAG-3阳性”或“LAG-3表达阳性”是指包含上述肿瘤细胞和肿瘤浸润性炎症细胞的测试组织样品中的细胞比例，其中所述组织样品被评定为表达LAG-3。在一些实施方案中，对于通过免疫组织化学(IHC)测定的LAG-3表达，LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤意指至少约0.01％、至少约0.5％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或100％的总数目细胞表达LAG-3。在其他实施方案中，对于通过免疫组织化学(IHC)或流式细胞术测定的LAG-3表达，LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤意指至少约0.01％、至少约0.5％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或100％的总数目肿瘤相关炎性细胞(例如，T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、FOXP3+细胞)表达LAG-3。LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤在本文中也可表示为表达LAG-3的肿瘤。在一些实施方案中，LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤意指至少约0.1％至至少约20％的总数目细胞表达LAG-3。在一些实施方案中，LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤意指至少约0.1％至至少约20％的总数目肿瘤相关炎性细胞(例如，T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、FOXP3+细胞)表达LAG-3。在某些实施方案中，LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤意指至少约0.1％至至少约10％的总数目细胞表达LAG-3。在某些实施方案中，LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤意指至少约0.1％至至少约10％的总数目肿瘤浸润性炎症细胞(例如，T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、FOXP3+细胞)表达LAG-3。在一些实施方案中，LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤意指至少约1％的总数目的细胞在细胞表面上表达LAG-3。在一些实施方案中，LAG-3阳性或LAG-3表达阳性肿瘤意指至少约1％的总数目的肿瘤浸润性炎症细胞(例如，T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、FOXP3+细胞)在细胞表面上表达LAG-3。在其他实施方案中，LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤意指至少约5％的总数目的细胞在细胞表面上表达LAG-3。在其他实施方案中，LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤意指至少约5％的总数目的肿瘤浸润性炎症细胞(例如，T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、FOXP3+细胞)在细胞表面上表达LAG-3。在一个特定的实施方案中，LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤意指至少约1％或范围为1-5％的总数目的细胞在细胞表面上表达LAG-3。在一个特定的实施方案中，LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤意指至少约1％或范围为1-5％的总数目的肿瘤浸润性炎症细胞(例如，T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、FOXP3+细胞)在细胞表面上表达LAG-3。
“LAG-3阴性”或“LAG-3表达阴性”是指测试组织样品中的细胞比例，所述测试组织样品包含不是LAG-3阳性或LAG-3表达阳性的肿瘤细胞和肿瘤浸润性炎性细胞。
与PD-L1表达相关的术语“PD-L1阳性”或“PD-L1表达阳性”是指包含上述肿瘤细胞和肿瘤浸润性炎症细胞的测试组织样品中的细胞比例，其中所述组织样品被评定为表达PD-L1。对于通过免疫组织化学(IHC)测定的PD-L1表达，例如，利用mAb 28-3测定的，PD-L1阳性肿瘤或PD-L1表达阳性肿瘤意指至少约0.01％、至少约0.5％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％或至少约30％的总数目的细胞表达PD-L1。PD-L1阳性肿瘤或PD-L1表达阳性肿瘤在本文中也可表示为表达PD-L1的肿瘤。在其他实施方案中，PD-L1阳性肿瘤或PD-L1表达阳性肿瘤意指至少约0.1％至至少约20％的总数目的细胞表达PD-L1。在某些实施方案中，PD-L1阳性肿瘤或PD-L1表达阳性肿瘤意指至少约0.1％至至少约10％的总数目的细胞表达PD-L1。在一些实施方案中，PD-L1阳性肿瘤或PD-L1表达阳性肿瘤意指至少约1％的总数目的细胞在细胞表面上表达PD-L1。在其他实施方案中，PD-L1阳性肿瘤或PD-L1表达阳性肿瘤意指至少约5％的总数目的细胞在细胞表面上表达PD-L1。在一个特定的实施方案中，PD-L1阳性肿瘤或PD-L1表达阳性肿瘤意指至少约1％或范围为1-5％的总数目的细胞在细胞表面上表达PD-L1。
与细胞表面PD-L1表达相关的术语“PD-L1阴性”或“PD-L1表达阴性”是指测试组织样品中的细胞比例，所述测试组织样品包含不是PD-L1阳性或PD-L1表达阳性的肿瘤细胞和肿瘤浸润性炎性细胞。
术语“可评估的PD-L1表达状态”涉及PD-L1的可测量的表达水平，通常为≥5％或<5％。
如本文所用，术语“肿瘤突变负荷”(TMB)是指肿瘤基因组中的体细胞突变的数目和/或肿瘤基因组的每个区域中的体细胞突变的数目。确定TMB时，不包括种系(遗传的)变体，因为免疫系统更有可能将其识别为自身。肿瘤突变负荷(TMB)也可与“肿瘤突变负载”、“肿瘤突变负荷”或“肿瘤突变负载”互换使用。
TMB是肿瘤基因组的遗传分析，因此，可通过应用本领域技术人员众所周知的测序方法进行测量。可将肿瘤DNA与患者匹配的正常组织的DNA进行比较，以排除种系突变或多态性。
在一些实施方案中，通过使用高通量测序技术，例如下一代测序(NGS)或基于NGS的方法对肿瘤DNA进行测序来确定TMB。在一些实施方案中，基于NGS的方法选自全基因组测序(WGS)、全外显子组测序(WES)或癌症基因组的综合基因组谱分析(CGP)，诸如
Figure BDA0002983068580000191
CDxTM和MSK-IMPACT临床测试。在一些实施方案中，本文所用的TMB是指每兆碱基(Mb)的测序的DNA的体细胞突变数目。在一个实施方案中，TMB是使用非同义突变(例如，错义突变(即，改变蛋白质中的特定氨基酸)和/或无义(导致蛋白质序列的过早终止并因此被截短))的总数目来测量的，通过用种系样品对匹配的肿瘤进行标准化，以排除任何遗传的种系遗传改变来确定的。在另一个实施方案中，使用肿瘤中错义突变的总数目来测量TMB。为了测量TMB，需要足够数量的样品。在一个实施方案中，组织样品(例如，至少10张载玻片)用于评估。在一些实施方案中，TMB表示为每兆碱基NsMs(NsM/Mb)。1兆碱基表示1百万个碱基。
TMB状态可以是数值或相对值，例如高、中或低；在参考集的最高分数或最高三分位数之内。
如本文所用，术语“高TMB”是指肿瘤基因组中的高于正常或平均值的体细胞突变数目的体细胞突变数目。在一些实施方案中，TMB的分数为至少210、至少215、至少220、至少225、至少230、至少235、至少240、至少245、至少250、至少255、至少260、至少265、至少270、至少275、至少280、至少285、至少290、至少295、至少300、至少305、至少310、至少315、至少320、至少325、至少330、至少335、至少340、至少345、至少350、至少355、至少360、至少365、至少370、至少375、至少380、至少385、至少390、至少395、至少400、至少405、至少410、至少415、至少420、至少425、至少430、至少435、至少440、至少445、至少450、至少455、至少460、至少465、至少470、至少475、至少480、至少485、至少490、至少495或至少500；在其他实施方案中，高TMB的分数为至少221、至少222、至少223、至少224、至少225、至少226、至少227、至少228、至少229、至少230、至少231、至少232、至少233、至少234、至少235、至少236、至少237、至少238、至少239、至少240、至少241、至少242、至少243、至少244、至少245、至少246、至少247、至少248、至少249或至少250；并且，在特定的实施方案中，高TMB的分数为至少243。在其他实施方案中，“高TMB”是指在参考TMB值的最高分数内的TMB。例如，所有具有可评估TMB数据的受试者均按照TMB的分数分布进行分组，即，按照从最高到最低的遗传改变数目对受试者进行等级排序，然后将其划分为定义的组数。在一个实施方案中，具有可评估的TMB数据的所有受试者被等级排序并且被分为三等分，并且“高TMB”在参考TMB值的最高三分位数之内。在特定的实施方案中，三分位数界线是0<100个遗传改变；100至243个遗传改变和>243个遗传改变。应理解的是，一旦按等级排序，具有可评估TMB数据的受试者可被分为任意数目的组，例如四分位数、五分位数等。在一些实施方案中，“高TMB”是指至少约20个突变/肿瘤、至少约25个突变/肿瘤、至少约30个突变/肿瘤、至少约35个突变/肿瘤、至少约40个突变/肿瘤、至少约45个突变/肿瘤、至少约50个突变/肿瘤、至少约55个突变/肿瘤、至少约60个突变/肿瘤、至少约65个突变/肿瘤、至少约70个突变/肿瘤、至少约75个突变/肿瘤、至少约80个突变/肿瘤、至少约85个突变/肿瘤、至少约90个突变/肿瘤、至少约95个突变/肿瘤或至少约100个突变/肿瘤的TMB，在一些实施方案中，“高TMB”是指至少约105个突变/肿瘤、至少约110个突变/肿瘤、至少约115个突变/肿瘤、至少约120个突变/肿瘤、至少约125个突变/肿瘤、至少约130个突变/肿瘤、至少约135个突变/肿瘤、至少约140个突变/肿瘤、至少约145个突变/肿瘤、至少约150个突变/肿瘤、至少约175个突变/肿瘤或至少约200个突变/肿瘤的TMB。在一些实施方案中，具有高TMB的肿瘤具有至少约100个突变/肿瘤。
“高TMB”也可指例如例如通过突变测定法(例如
Figure BDA0002983068580000201
测定法)测量的每兆碱基的测序的基因组的突变数目。在一些实施方案中，高TMB是指如通过
Figure BDA0002983068580000202
CDXTM测定法测量的每兆基基因组至少9、至少约10、至少约11、至少12、至少约13、至少约14、至少约15、至少约16、至少约17、至少约18、至少约19或至少约20个突变。在特定的实施方案中，“高TMB”是指通过
Figure BDA0002983068580000203
CDXTM测定法测量的每兆碱基的测序的基因组至少10个突变。
如本文所用，术语“中等TMB”是指在肿瘤基因组中处于正常或平均体细胞突变数目或在其左右的体细胞突变数目，并且术语“低TMB”是指肿瘤基因组中低于正常或平均体细胞突变数目的体细胞突变数目。在特定的实施方案中，“高TMB”的分数为至少243，“中等TMB”的分数在100和242之间，“低TMB”的分数小于100(或在0和100之间)。“中等或低TMB”是指例如如通过
Figure BDA0002983068580000211
CDXTM测定法测量的每兆碱基的测序的基因组少于9个突变。
微卫星不稳定性是由受损的DNA错配修复(MMR)导致的遗传性超突变性的条件。MSI的存在代表MMR不能正常发挥作用的表型证据。在大多数情况下，MSI肿瘤不稳定性的遗传基础是五种人类MMR基因之一中的遗传种系改变：MSH2、MLH1、MSH6、PMS2和PMS1。在某些实施方案中，接受肿瘤治疗的受试者具有高度的微卫星不稳定性(MSI-H)，并且在基因MSH2、MLH1、MSH6、PMS2或PMS1中具有至少一个突变。在其他实施方案中，在对照组中接受肿瘤治疗的受试者不具有微卫星不稳定性(MSS或MSI稳定)，并且在基因MSH2、MLH1、MSH6、PMS2和PMS1中没有突变。
“免疫应答”是指免疫细胞(例如，T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞和中性粒细胞)和由这些细胞或肝脏产生的可溶性大分子的作用，其导致选择性靶向，结合，破坏，破坏和/或消除脊椎动物体内的侵入性病原体、病原体感染的细胞或组织、癌或其他异常细胞，或者在自身免疫或病理性炎症的情况下，选择性靶向，结合，破坏，破坏和/或消除正常人类细胞或组织。
“肿瘤浸润性炎症细胞”或“肿瘤相关炎性细胞”是通常参与受试者中炎症反应并浸润肿瘤组织的任何类型的细胞。此类细胞包括肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞和树突细胞。
替代方案(例如“或”)的使用应理解为是指替代方案之一、两者或其任何组合。如本文所用，不定冠词“一(a)”或“一(an)”应被理解为是指任何所述或列举的组成中的“一个或多个”。
本文中使用的术语“和/或”应被视为两个特定的特征或组成中的每个具有或不具有另一个的具体公开。因此，在本文中以诸如“A和/或B”等短语使用的术语“和/或”旨在涵盖下列每个方面：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独的)；B(单独的)；和C(单独的)。
应该理解的是，在本文中无论何处用语言“包含”来描述各方面时，还提供了根据“由...组成”和/或“基本上由...组成”描述的其他类似方面。
术语“约”或“基本上由...组成”是指在如本领域普通技术人员所确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，这将部分取决于该值或组成如何测量或确定，即测量系统的局限性。例如，根据本领域的实践，“约”或“基本上由...组成”可表示在1个或大于1个标准偏差之内。可替换地，“约”或“基本上由...组成”可表示高达10％或20％(即，±10％或±20％)的范围。例如，约3mg可包括2.7mg至3.3mg(对于10％)或2.4mg至3.6mg(对于20％)之间的任何数目。此外，特别是关于生物系统或过程，该术语可表示高达一个数量级或高达一个值的5倍。当在本申请和权利要求书中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则应假定“约”或“基本上包含”的含义在该特定值或组成的可接受误差范围内。
如本文所述，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括在所述范围内的任何整数的值，并且除非另有说明，否则在适当时包括其分数(诸如整数的十分之一和十分之一)。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开相关的本领域普通技术人员通常理解的相同含义。例如，生物医学与分子生物学简明词典(TheConcise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology),Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRC出版社；细胞与分子生物学词典(The Dictionary of Cell and MolecularBiology),第5版,2013,Academic出版社；和生物化学和分子生物学牛津词典(the OxfordDictionary Of Biochemistry And Molecular Biology),2006,牛津大学出版社，向技术人员提供本公开中使用的许多术语的通用词典。
单位、前缀和符号以其SystèmeInternational de Unites(SI)接受的形式表示。数值范围包括定义范围的数字。本文提供的标题不是对本公开的各个方面的限制，可以通过整体参考说明书来获得本公开的各个方面。相应地，通过参考整个说明书更完整地定义了下面直接定义的术语。
在以下小节中将更详细地描述本发明的各个方面。
2.本发明的方法
在一个方面，本发明涉及一种用于治疗有此需要的受试者中LAG-3阳性恶性肿瘤(例如，胃癌或胃食管连接部癌)的方法。相较于在具有混合的LAG-3阴性恶性肿瘤和LAG-3阳性恶性肿瘤的一般患者群体中，LAG-3抑制剂(例如，抗LAG-3抗体)、PD-1途径抑制剂(例如，抗PD-1抗体)以及一种或多种化学治疗剂的组合疗法在具有LAG-3阳性恶性肿瘤(例如，胃肿瘤或胃食管连接部肿瘤)的患者群体中产生更佳的治疗结果(例如，客观应答率和疾病控制率)。改了改善对恶性肿瘤的治疗，在一个方面，本发明公开了将患者鉴定为患有LAG-3阳性肿瘤，并提供LAG-3抑制剂(例如，抗LAG-3抗体)、PD-1途径抑制剂(例如,抗PD-1抗体)和一种或多种化学治疗剂的免疫疗法。
本申请的一方面涉及抑制人类患者中恶性肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的下列中的每一种：(a)LAG-3拮抗剂；(b)PD-1途径抑制剂；和(c)一种或多种化学治疗剂。本申请的另一方面涉及一种治疗人类患者中癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的下列中的每一种：(a)LAG-3拮抗剂；(b)PD-1途径抑制剂；和(c)一种或多种化学治疗剂。本申请的一方面涉及一种治疗人类患者中复发性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管连接部腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和(c)一种或多种标准治疗方案。在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗人类患者中胃癌或胃食管连接部癌的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和(c)一种或多种化学治疗剂，其选自由XELOX、FOLFOX和SOX组成的组。在一个实施方案中，本发明包括一种为人类患者中恶性肿瘤选择免疫疗法的方法，所述方法包括：(a)测定肿瘤样品中LAG-3表达的水平；和(b)如果所述肿瘤是LAG-3阳性肿瘤，则为该肿瘤选择免疫疗法。在一个实施方案中，本发明包括一种鉴定人类患者中符合免疫疗法条件的恶性肿瘤的方法，所述方法包括：(a)测定肿瘤样品中LAG-3表达的水平；和(b)如果所述肿瘤是LAG-3阳性肿瘤，则将所述肿瘤鉴定为符合免疫疗法条件。在一个实施方案中，本发明包括一种鉴定人类患者中可能对免疫疗法有应答的恶性肿瘤的方法，所述方法包括：(a)测定肿瘤样品中LAG-3表达的水平；和(b)如果所述肿瘤是LAG-3阳性肿瘤，则将所述肿瘤鉴定为有可能对治疗有应答。在一个实施方案中，本发明包括一种鉴定人类患者中可能对免疫疗法有应答的恶性肿瘤的方法，所述方法包括：(a)测定肿瘤样品中LAG-3表达的水平；和(b)如果所述肿瘤是LAG-3阳性肿瘤，则将所述肿瘤鉴定为有可能对治疗有应答。在一个实施方案中，本发明包括一种鉴定人类患者中可能对免疫疗法有应答的恶性肿瘤的方法，所述方法包括：(a)测定肿瘤样品中LAG-3表达的水平；和(b)如果所述肿瘤是LAG-3阳性肿瘤，则将所述肿瘤分类为有可能对免疫疗法有应答。在一些实施方案中，所述免疫疗法包括使所述肿瘤与治疗有效量的LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和一种或多种化学治疗剂接触。在一些实施方案中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体且所述PD-1途径抑制剂是抗PD-1抗体。在某些实施方案中，任一本发明的方法还包括测定所述肿瘤样品中PD-L1表达。
在一个实施方案中，本发明包括一种鉴定患有恶性肿瘤并且有可能对免疫疗法有应答的患者的方法，所述方法包括：(a)测定肿瘤样品中LAG-3的水平；和(b)如果肿瘤是LAG-3阳性肿瘤，则将所述患者鉴定为有可能对治疗有应答。在一个实施方案中，本发明包括一种为患有恶性肿瘤的患者选择免疫疗法的方法，所述方法包括：(a)测定肿瘤样品中LAG-3的水平；和(b)如果肿瘤是LAG-3阳性肿瘤，则选择所述患者进行免疫疗法。在一些实施方案中，所述免疫疗法包括使所述肿瘤与治疗有效量的LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂以及一种或多种化学治疗剂。在一些实施方案中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体，且所述PD-1途径抑制剂是抗PD-1抗体。在某些实施方案中，本发明的任何方法包括还包含测定所述肿瘤样品中PD-L1的表达。
在一个实施方案中，本发明包括一种治疗人类患者中恶性肿瘤的方法，其包括：向所述患者施用本文公开的免疫疗法；其中基于患者的肿瘤样品中LAG-3表达或基于LAG-3和PD-L1表达，预测所述患者对使用LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和化学治疗剂的治疗有应答。在一些实施方案中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体，且所述PD-1途径抑制剂是抗PD-1抗体。
在一个实施方案中，本发明包括一种治疗人类患者中肿瘤的方法，其包括：向所述患者施用本文公开的免疫疗法；其中基于所述患者具有高肿瘤突变负荷(TMB)状态，预测所述患者对使用LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和化学治疗剂的治疗有应答。在一个实施方案中，本发明包括一种治疗人类患者中癌症的方法，其包括：向所述患者施用本文公开的免疫疗法；其中基于所述患者具有高肿瘤突变负荷(TMB)状态，预测所述患者对使用LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和化学治疗剂的治疗有应答。在实施方案中，所述癌症是胃癌或胃食管连接部癌。
在一个实施方案中，本发明包括一种治疗人类患者中肿瘤的方法，其包括：向所述患者施用本文公开的免疫疗法；其中基于所述患者具有高度微卫星不稳定性(MSI-H)，预测所述患者对使用LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和化学治疗剂的治疗有应答。在一个实施方案中，本发明包括一种治疗人类患者中癌症的方法，其包括：向所述患者施用本文公开的免疫疗法；其中基于所述患者具有高度微卫星不稳定性(MSI-H)，预测所述患者对使用LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和化学治疗剂的治疗有应答。在实施方案中，所述癌症是胃癌或胃食管连接部癌。
在一个实施方案中，本发明包括一种治疗有此需要的人类患者中恶性肿瘤的方法，其包括：(a)测定肿瘤样品中LAG-3表达水平或LAG-3和PD-L1表达水平；和(b)如果肿瘤是LAG-3阳性肿瘤或LAG-3阳性PD-L1阳性肿瘤，则向所述患者施用治疗有效量的LAG-3抑制剂。在一个实施方案中，本发明包括一种治疗有此需要的人类患者中恶性肿瘤的方法，其包括：(a)将所述患者鉴定为患有LAG-3阳性恶性肿瘤或LAG-3阳性PD-L1阳性恶性肿瘤；和(b)向所述患者施用治疗有效量的LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和一种或多种化学治疗剂。在一个实施方案中，本发明包括一种用于治疗有此需要的人类患者中恶性肿瘤的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的LAG-3抑制剂，其中在施用之前，将所述患者鉴定为患有LAG-3阳性恶性肿瘤或LAG-3阳性PD-L1阳性恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体，且所述PD-1途径抑制剂是抗PD-1抗体。
在一个实施方案中，本发明包括一种治疗有此需要的人类患者中恶性肿瘤的方法，其包括：(a)测定肿瘤样品中LAG-3表达水平或LAG-3和PD-L1表达水平；和(b)如果肿瘤是LAG-3阳性肿瘤或LAG-3阳性/PD-L1阳性肿瘤，则向所述患者施用治疗有效量的LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和一种或多种化学治疗剂。在一个实施方案中，本发明包括一种用于治疗有此需要的人类患者中恶性肿瘤的方法，其包括：(a)将所述患者鉴定为患有LAG-3阳性恶性肿瘤或LAG-3阳性/PD-L1阳性恶性肿瘤；和(b)向所述患者施用治疗有效量的LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和一种或多种化学治疗剂。在一些实施方案中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体，且所述PD-1途径抑制剂是抗PD-1抗体。
在一个实施方案中，本发明包括一种治疗有此需要的人类患者中恶性肿瘤的方法，其包括：(a)测定肿瘤样品中LAG-3表达水平或LAG-3和PD-L1表达水平；和(b)如果肿瘤是LAG-3阳性肿瘤或LAG-3阳性PD-L1阳性肿瘤，则向所述患者施用治疗有效量的LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和一种或多种化学治疗剂。在一个实施方案中，本发明包括一种用于治疗有此需要的人类患者中恶性肿瘤的方法，其包括：(a)将所述患者鉴定为患有LAG-3阳性恶性肿瘤或LAG-3阳性PD-L1阳性恶性肿瘤；和(b)向所述患者施用治疗有效量的LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和一种或多种化学治疗剂。在一个实施方案中，本发明包括一种用于治疗有此需要的人类患者中恶性肿瘤的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和一种或多种化学治疗剂，其中在施用之前，将所述患者鉴定为患有LAG-3阳性恶性肿瘤或LAG-3阳性PD-L1阳性恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体，且所述PD-1途径抑制剂是抗PD-1抗体。
在另一实施方案中，本发明包括一种用于治疗有此需要的人类患者中恶性肿瘤的方法，其包括向所述患者施用本文公开的免疫疗法，其中在施用之前，将所述患者鉴定为患有LAG-3阳性恶性肿瘤或LAG-3阳性PD-L1阳性恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述免疫疗法包括施用治疗有效量的LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和一种或多种化学治疗剂。在一些实施方案中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体，且所述PD-1途径抑制剂是抗PD-1抗体。
在某些实施方案中，本发明包括一种用于延长罹患恶性肿瘤的人类患者的无进展生存期超过12个月的方法，其包括向所述患者施用本文公开的免疫疗法，其中在施用之前，将所述患者鉴定为患有LAG-3阳性恶性肿瘤或LAG-3阳性PD-L1阳性恶性肿瘤，并且其中所述患者表现出无进展生存期超过12个月。在一些实施方案中，患者的无进展生存期在施用之后可延长，延长超过约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、或约10年。在一些实施方案中，所述免疫疗法包括施用治疗有效量的LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和一种或多种化学治疗剂。在一些实施方案中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体，且所述PD-1途径抑制剂是抗PD-1抗体。
在又一实施方案中，本发明包括一种用于将罹患恶性肿瘤的人类患者中的肿瘤大小减少至少10％的方法，其包括向所述患者施用本文公开的免疫疗法，其中在施用之前，将所述患者鉴定为患有LAG-3阳性恶性肿瘤(例如，胃癌或胃食管连接部癌)或LAG-3阳性PD-L1阳性恶性肿瘤，并且其中与施用之前的肿瘤大小比较，所述施用将肿瘤大小减少至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或100％。在一些实施方案中，所述方法包括在施用之前将所述患者鉴定为患有LAG-3阳性恶性肿瘤或LAG-3阳性PD-L1阳性恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体且所述PD-1途径抑制剂是抗PD-1抗体。
本发明还可包括一种在患者中预防复发和/或诱导缓解的方法，其包括向所述患者施用本文公开的免疫疗法，其中在施用之前，将所述患者鉴定为患有LAG-3-阳性恶性肿瘤(例如，胃癌或胃食管连接部癌)或LAG-3阳性PD-L1阳性恶性肿瘤。在一些实施方案中，本发明的方法包括(i)将患者鉴定为患有LAG-3-阳性恶性肿瘤或LAG-3阳性PD-L1阳性恶性肿瘤；(ii)向所述患者施用本文公开的免疫疗法。在一些实施方案中，所述免疫疗法包括施用治疗有效量的LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和一种或多种化学治疗剂。在一些实施方案中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体且所述PD-1途径抑制剂是抗PD-1抗体。
在某些实施方案中，本发明包括一种用于在患者群体中将客观应答率增加至大于55％，其中患者群体中的每位患者罹患恶性肿瘤，在癌症治疗中其包括向所述患者施用本文公开的免疫疗法，其中在施用之前，将每位患者鉴定为患有LAG-3阳性恶性肿瘤(例如，胃癌或胃食管连接部癌)或LAG-3阳性PD-L1阳性恶性肿瘤，且其中所述客观应答率高于约55％、约60％、约65％、约70％或约75％。在一些实施方案中，所述方法包含在施用之前，将所述患者鉴定为患有LAG-3阳性恶性肿瘤或LAG-3阳性PD-L1阳性恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述免疫疗法包含施用治疗有效量的LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和一种或多种化学治疗剂。在一些实施方案中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体且所述PD-1途径抑制剂是抗PD-1抗体。
在某些实施方案中，本发明包括一种用于在患者群体中将疾病控制率增加至高于55％的方法，其中患者群体中的每位患者罹患恶性肿瘤，在癌症治疗中其包括向所述患者施用本文公开的免疫疗法，其中在施用之前，将每位患者鉴定为患有LAG-3阳性恶性肿瘤(例如，胃癌或胃食管连接部癌)或LAG-3阳性PD-L1阳性恶性肿瘤，且其中所述疾病控制率高于约55％、约60％、约65％、约70％或约75％。在一些实施方案中，所述方法包括在施用之前将所述患者鉴定为患有LAG-3阳性恶性肿瘤或LAG-3阳性PD-L1阳性恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述免疫疗法包含施用治疗有效量的LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和一种或多种化学治疗剂。在一些实施方案中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体且所述PD-1途径抑制剂是抗PD-1抗体。
在其它实施方案中，所述方法中的每位患者经历(i)无进展生存期延长超过12个月(ii)相较于施用之前的肿瘤大小，其肿瘤大小减少至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％，或(iii)二者。在一些实施方案中，所述患者群体可以是至少100位患有LAG-3阳性恶性肿瘤(例如，胃癌或胃食管连接部癌)或LAG-3阳性PD-L1阳性恶性肿瘤的患者。在一些实施方案中，所述患者群体可以是至少约200、300、400、500、600、700、800、900或1000位患有LAG-3阳性恶性肿瘤或LAG-3阳性PD-L1阳性恶性肿瘤的患者。
在另一实施方案中，本发明提供一种选择适用于组合疗法的人类患者的方法，其包括(a)将患者鉴定为患有LAG-3阳性恶性肿瘤或LAG-3阳性PD-L1阳性恶性肿瘤；和(b)指示医疗保健提供者向患者施用本文公开的免疫疗法。所述方法还可包括施用本文公开的免疫疗法。在一些实施方案中，所述免疫疗法包括施用治疗有效量的LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和一种或多种化学治疗剂。在一些实施方案中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体且所述PD-1途径抑制剂是抗PD-1抗体。在一些实施方案中，所述施用治疗所述恶性肿瘤。
本发明的方法，由于施用本文公开的免疫疗法，可治疗恶性肿瘤、减少肿瘤大小、抑制肿瘤生长、消除患者中的肿瘤、在患者中预防肿瘤复发、诱导缓解，或其任何组合。在某些实施方案中，本文公开的免疫疗法的施用诱导完全应答。在其它实施方案中，本文公开的免疫疗法的施用诱导部分应答。在一些实施方案中，所述免疫疗法包含施用治疗有效量的LAG-3抑制剂、PD-1途径抑制剂和一种或多种化学治疗剂。在一些实施方案中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体且所述PD-1途径抑制剂是抗PD-1抗体。
在一些实施方案中，所述LAG-3阳性肿瘤包含至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约7％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或100％表达LAG-3的细胞。在一些实施方案中，表达LAG-3的细胞包含肿瘤浸润淋巴细胞。
在一些实施方案中，所述鉴定包括测定恶性肿瘤中的LAG-3表达。
在一些实施方案中，LAG-3表达是通过接收能够测定LAG-3表达的测定法的结果测定的。
在某些实施方案中，本发明的任何方法还包括测定肿瘤样品中的PD-L1表达。
在某些实施方案中，本发明的任何方法还包括在施用之前，将所述患者鉴定为患有PD-L1阳性恶性肿瘤。在某些实施方案中，本发明的任何方法还包括测定恶性肿瘤中的PD-L1表达。
在本发明的任何方法的某些实施方案中，在施用之前，将所述患者鉴定为患有PD-L1阳性恶性肿瘤。在本发明的任何方法的某些实施方案中，在施用之前，将所述患者鉴定为患有PD-L1阴性恶性肿瘤。
用于测定肿瘤样品中的PD-L1表达的方法、用于将所述患者鉴定为患有PD-L1阳性恶性肿瘤的方法，以及用于测定恶性肿瘤中PD-L1表达的方法已经在PCT/US2016/029878中公开，其教导通过提述并入本文。
LAG-3表达的测量
在某些实施方案中，对于本发明的方法，鉴定适合于LAG-3抑制剂/PD-1途径抑制剂/化学疗法联合疗法的患者的方法包括测量或评估包含肿瘤细胞和肿瘤浸润性炎症细胞的恶性肿瘤测试组织样品中的LAG-3表达。短语“表达LAG-3的肿瘤”、“LAG-3表达性肿瘤”、“LAG-3阳性肿瘤”和“LAG-3表达阳性肿瘤”在本文中可互换使用，并且涵盖包含表达LAG-3的肿瘤浸润性淋巴细胞。可通过任何适用的方法来实现测量或评估LAG-3表达的方法。
为了评估LAG-3表达，在一个实施方案中，测试组织样品是从需要所述疗法的患者获得的。在一些实施方案中，测试组织样品包括但不限于任何与临床相关的组织样本，诸如肿瘤活检、核心活检组织样品、细针抽吸物或体液样本，如血液、血浆、血清、淋巴液、腹水、囊性液或尿液。在一些实施方案中，测试组织样品来自原发性肿瘤。在一些实施方案中，测试组织样品来自转移物。在一些实施方案中，例如在治疗之前、在治疗期间和/或在治疗之后的多个时间点从受试者获取测试组织样品。在一些实施方案中，测试组织样品是从受试者的不同部位获取的，例如，来自原发性肿瘤的样品和来自远端部位的转移物的样品。
在一些实施方案中，测试组织样品是石蜡包埋的固定组织样品。在一些实施方案中，测试组织样品是福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)组织样品。在一些实施方案中，测试组织样品是新鲜组织(例如肿瘤)样品。在一些实施方案中，测试组织样品是冷冻的组织样品。在一些实施方案中，测试组织样品是新鲜的冷冻(FF)组织(例如肿瘤)样品。在一些实施方案中，测试组织样品是从流体分离的细胞。在一些实施方案中，测试组织样品包含循环肿瘤细胞(CTC)。在一些实施方案中，测试组织样品包含肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)。在一些实施方案中，测试组织样品包含肿瘤细胞和肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)。在一些实施方案中，测试组织样品包含循环淋巴细胞。在一些实施方案中，测试组织样品是档案组织样品。在一些实施方案中，测试组织样品是具有已知诊断、治疗和/或结果历史的档案组织样品。在一些实施方案中，样品是组织块。在一些实施方案中，测试组织样品是分散的细胞。在一些实施方案中，样品大小为约1个细胞至约1x106个细胞或更多。在一些实施方案中，样品大小为约1个细胞至约1x105个细胞。在一些实施方案中，样品大小为约1个细胞至约10,000个细胞。在一些实施方案中，样品大小为约1个细胞至约1,000个细胞。在一些实施方案中，样品大小为约1个细胞至约100个细胞。在一些实施方案中，样品大小为约1个细胞至约10个细胞。在一些实施方案中，样品大小是单个细胞。
在另一实施方案中，可以在不获得测试组织样品的情况下实现对LAG-3表达的评估。在一些实施方案中，选择合适的患者包括(i)任选地提供从患有该组织的癌症的患者获得的测试组织样品，该测试组织样品包含肿瘤细胞和/或肿瘤浸润性炎症细胞；和(ii)基于评估测试组织样品中在细胞表面上表达LAG-3的细胞比例高于预定的阈值水平，来评估测试组织样品中在细胞表面上表达LAG-3的细胞的比例。
然而，在包括测量测试组织样品中的LAG-3表达的任何方法中，应理解的是，包括提供从患者获得的测试组织样品的步骤是可选步骤。即，在某些实施方案中，该方法包括此步骤，而在其他实施方案中，此步骤不包括在该方法中。还应理解，在某些实施方案中，鉴定或测定测试组织样品中表达LAG-3的细胞的数量或比例的“测量”或“评估”步骤通过测定LAG-3表达的转化方法进行，例如通过进行逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)测定法或IHC测定法。在某些其他实施方案中，不涉及转化步骤，并且例如通过回顾来自实验室的测试结果的报告来评估LAG-3表达。在一些实施方案中，通过回顾来自实验室的免疫组织化学测定的结果来评估LAG-3表达。在某些实施方案中，进行评估LAG-3表达且包括评估LAG-3表达的方法步骤提供了中间结果，该中间结果可以提供给医师或其他医疗保健提供者，以用于选择合适的候选者进行LAG-3、PD-1途径抑制剂和一种或多种化学治疗剂的联合疗法。在某些实施例中，提供中间结果的步骤由执业医生或在执业医生的指导下行动的人执行。在其他实施方案中，这些步骤由独立实验室或由独立人员(诸如实验室技术员)执行。
在任何本方法的某些实施方案中，通过进行检测LAG-3RNA的存在的测定法来评估表达LAG-3的细胞的比例。在其他实施方案中，通过RT-PCR、原位杂交或RNA酶保护来检测LAG-3RNA的存在。在一些实施方案中，通过基于RT-PCR的测定法检测LAG-3RNA的存在。在一些实施方案中，对基于RT-PCR的测定法评分包括相对于预定水平来评估测试组织样品中LAG-3RNA表达的水平。
在其他实施方案中，通过进行检测LAG-3多肽的存在的测定法来评估表达LAG-3的细胞的比例。在其他实施方案中，通过IHC、酶联免疫吸附测定(ELISA)、体内成像或流式细胞术来检测LAG-3多肽的存在。在一些实施方案中，通过IHC测定LAG-3表达。在所有这些方法的其他实施方案中，使用例如IHC或体内成像来测定LAG-3的细胞表面表达。
在其他实施方案中，通过流式细胞术评估在测试组织样品中表达LAG-3的细胞的比例。在一些实施方案中，通过流式细胞术测定的测试组织样品包含肿瘤浸润性免疫细胞。在一些实施方案中，恶性肿瘤是血液系统恶性肿瘤，并且通过流式细胞术测定的组织样品包括外周血细胞。在一些实施方案中，流式细胞术是多重测定法。在一些实施方案中，对流式细胞仪评分包括检测标志物的表达，所述标志物包含LAG-3、CD4、CD8、FOXP3及其任何组合。在一些实施方案中，对流式细胞术评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3的T细胞的比例。在一些实施方案中，对流式细胞仪评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3的CD8+T细胞的比例。在一些实施方案中，对流式细胞仪评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3的CD4+T细胞的比例。在一些实施方案中，对流式细胞仪评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3的FOXP3+T细胞的比例。
在任何本发明方法的某些实施方案中，通过进行测定以检测LAG-3多肽的存在来评估测试组织样品中表达LAG-3的细胞的比例。在一些实施方案中，通过免疫组织化学测定法检测LAG-3多肽的存在。在一些实施方案中，测试组织样品是肿瘤活检。在一些实施方案中，测试组织样品是福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)样品。
在一些实施方案中，免疫组织化学测定法是单重测定法。在一些实施方案中，免疫组织化学测定是多重测定法。在一些实施方案中，多重免疫组织化学测定法能够检测CD4、CD8、FOXP3或其任何组合的存在。
在一些实施方案中，免疫组织化学测定包括使肿瘤样品与17B4小鼠抗人LAG-3IgG1单克隆抗体接触。在一些实施方案中，免疫组织化学测定包括使肿瘤样品与抗LAG-3抗体接触，所述抗LAG-3抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区分别包含SEQ ID NO：3和5所示的序列。在一些实施方案中，免疫组织化学测定包括使肿瘤样品与SP346兔抗人LAG-3IgG单克隆抗体接触。在一些实施方案中，免疫组织化学测定包括使肿瘤样品与11E3(Novusbio)、874501(Novusbio)或EPR4392(2)(Abcam)抗人LAG-3单克隆抗体接触。
在一些实施方案中，以低放大率对免疫组织化学测定法评分。在一些实施例中，低放大率是约20X。在一些实施方案中，免疫组织化学测定法以高放大率评分。在一些实施方案中，高放大倍率是约40X。
在一些实施方案中，通过图像分析软件对免疫组织化学测定法评分。在一些实施方案中，通过病理学家视觉免疫评分对免疫组织化学测定法评分。在一些实施方案中，对免疫组化测定法手动评分。
在一些实施方案中，对免疫组织化学测定法评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3的细胞的比例。在一些实施方案中，对免疫组织化学测定法评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3的免疫细胞的比例。在一些实施方案中，对免疫组织化学测定法评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3的T细胞的比例。在一些实施方案中，对免疫组织化学测定法评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3的CD8+T细胞的比例。在一些实施方案中，对免疫组织化学测定法评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3的CD4+T细胞的比例。在一些实施方案中，对免疫组织化学测定法评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3的FOXP3+T细胞的比例。
LAG-3多肽的定位包括部分膜/细胞质定位、点状定位和完整的膜/细胞质定位。在一些实施方案中，对具有部分膜/细胞质LAG-3定位的细胞进行评分。在一些实施方案中，对具有点状LAG-3定位的细胞进行评分。在一些实施方案中，对具有完整的膜/细胞质LAG-3定位的细胞进行评分。在一些实施方案中，对具有任何LAG-3定位模式的细胞进行评分。
在一些实施方案中，免疫组织化学测定法是多重测定法，其进一步包括检测肿瘤细胞对II类MHC的表达。在一些实施方案中，对免疫组织化学测定法评分包括评估测试组织样品中表达II类MHC的细胞的比例。在一些实施方案中，对免疫组织化学测定法评分包括评估测试组织样品中表达II类MHC的非免疫细胞的比例。
成像技术已经在癌症研究和治疗中提供了重要的工具。分子成像系统的最新发展，包括正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、荧光反射成像(FRI)、荧光介导的断层扫描(FMT)、生物发光成像(BLI)、激光扫描共聚焦显微检查(LSCM)和多光子显微检查(MPM)，可能预示着将这些技术更多地用于癌症研究。这些分子成像系统中的一些可以使临床医生不仅可以看到肿瘤在体内的位置，还可以观察到影响肿瘤行为和/或对治疗药物有反应性的特定分子、细胞和生物学过程的表达和活性(Condeelis和Weissleder,Cold Spring Harb.Perspect.Biol.2(12):a003848(2010))。抗体的特异性加上PET的灵敏度和分辨率，使得免疫PET成像特别适合监测和分析组织样品中抗原的表达(McCabe和Wu,Cancer Biother.Radiopharm.25(3):253-61(2010)；Olafsen等人,ProteinEng.Des.Sel.23(4):243-9(2010))。在任何本发明方法的某些实施方案中，通过免疫PET成像测定LAG-3表达。在任何本发明方法的某些实施方案中，通过进行测定测试组织样品中细胞表面上LAG-3多肽的存在的测定法来评估测试组织样品中表达LAG-3的细胞的比例。在某些实施方案中，测试组织样品是FFPE组织样品。在其他实施方案中，通过IHC测定法确定LAG-3多肽的存在。在其他实施方案中，使用自动化过程进行IHC测定。在一些实施方案中，利用抗LAG-3 mAb结合至LAG-3多肽进行IHC测定。
通过自动化IHC测定LAG-3表达
在本发明方法的一个实施方案中，自动化IHC方法用于测定FFPE组织样本中LAG-3的表达。本公开提供了用于检测测试组织样品中人LAG-3抗原的存在或定量样品中人LAG-3抗原的水平或表达抗原的细胞的比例的方法，该方法包括在允许抗体或其部分与人LAG-3之间形成复合物的条件下，使测试样品和阴性对照样品与特异性结合人LAG-3的mAb接触。在某些实施方案中，测试和对照组织样品是FFPE样品。然后，检测复合物的形成，其中测试样品和阴性对照样品之间复合物形成的差异指示样品中人LAG-3抗原的存在。多种方法用于定量LAG-3表达。
在特定的实施方案中，自动化IHC方法包括：(a)在自动染色机中对安装好的组织切片进行脱蜡和补水；(b)在自动染色机中取回抗原；(c)在自动染色机上放置试剂；和(d)运行自动染色器以包括中和组织样本中的内源性过氧化物酶的步骤；封闭载玻片上的非特异性蛋白质结合位点；用初级Ab孵育载玻片；与次级封闭剂一起孵育；与次级抗体检测剂一起孵育，诸如可以与或不与检测酶偶联的另一抗体；与聚合酶检测试剂一起孵育；添加色原底物并显影；并用苏木精复染。在一些实施方案中，回收抗原包括使用任何基于热的抗原回收装置。
在一些实施方案中，为了评估肿瘤组织样品中的LAG-3表达，病理学家在显微镜下检查每个视野中LAG-3+肿瘤细胞的数目，并主观上估计阳性细胞的百分比，然后将它们取平均值以得出最终百分比。不同的染色强度定义为0/阴性、l+/弱、2+/中等、和3+/强。通常，首先将百分比值分配给0和3+组，然后考虑中间值1+和2+强度。对于高度异质的组织，将样本分为多个区域，分别对每个区域评分，然后合并为一组百分比值。从每个区域确定不同染色强度的阴性和阳性细胞的百分比，并为每个区域指定中值。对于每个染色强度类别，为每个组织制定最终百分比值：阴性、1+、2+和3+。所有染色强度的总和需要为100％。
在一些实施方案中，还在肿瘤浸润性炎症细胞(诸如巨噬细胞和淋巴细胞)中评估染色。评估巨噬细胞和淋巴细胞的LAG-3染色，并且仅记录所有样品中每种细胞类别的阳性或阴性。还根据外部/内部肿瘤免疫细胞名称来表征染色。“内部”是指免疫细胞在肿瘤组织内和/或肿瘤区域的边界上，而没有物理地插入肿瘤细胞之间。“外部”是指与肿瘤没有物理联系，免疫细胞在与结缔组织或任何相关的相邻组织有关的外周被发现。
在这些评分方法的某些实施方案中，由两名或两名以上独立操作的病理学家对样品进行评分，并且随后将分数合并。在某些其他实施方案中，使用适当的软件对阳性和阴性细胞的鉴定进行评分。
组织评分(H评分)被用作IHC数据的更定量的度量。
如下计算组织评分：
组织评分＝[(％肿瘤x1(低强度))+(％肿瘤x2(中等强度))+(％肿瘤x3(高强度)]
为了测定组织评分，病理学家估计样本中每个强度类别中染色细胞的百分比。因为大多数生物标志物的表达是异质的，所以组织评分是整体表达的更真实表示。最终的组织评分范围是0(最低得分，无表达)至300(最高得分，强且全部表达)。
3.LAG-3抑制剂
在一方面，本发明的特征在于在治疗恶性肿瘤中使用LAG-3抑制剂的方法。如本文所用，LAG-3抑制剂包括但不限于LAG-3结合剂和可溶性LAG-3多肽。LAG-3结合剂包括与LAG-3特异性结合的抗体。
在一些实施方案中，LAG-3抑制剂是LAG-3结合剂，例如抗LAG-3抗体。在一些实施方案中，LAG-3抑制剂是可溶性LAG-3多肽，例如能够结合II类MHC的LAG-3-Fc融合多肽。
可以使用本领域众所周知的方法产生适用于本发明的抗人LAG-3抗体(或由其衍生的VH/VL域)。或者，可以使用本领域公认的抗LAG-3抗体。
在一些实施方案中，抗LAG-3抗体是包含重链和轻链的BMS-986016或其抗原结合片段和变体，所述重链和轻链分别包含SEQ ID NO:1和2中所示的序列，如PCT/US13/48999中所述，其教导通过提述并入本文。在一些实施方案中，BMS-986016抗体不包含SEQ ID NO:1的重链末端赖氨酸氨基酸。
在其他实施方案中，抗体具有BMS-986016的重链和轻链CDR或可变区。因此，在一个实施方案中，抗体包含具有SEQ ID NO:3所示的序列的BMS-986016的VH区的CDR1、CDR2和CDR3域，以及具有SEQ ID NO:5所示的序列的BMS-986016的VL区的CDR1、CDR2和CDR3域。在另一实施方案中，抗体包含分别包含SEQ ID NO:7、8和9所示序列的CDR1、CDR2和CDR3域，以及分别包含SEQ ID NO:10、11和12所示序列的CDR1、CDR2和CDR3域。在另一实施方案中，抗体包含VH和/或VL区，该VH和/或VL区分别包含SEQ ID NO:3和/或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列。在另一实施方案中，抗体包含重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)，该重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)分别由SEQ ID NO:4和/或SEQ ID NO:6所示的核酸序列编码。在另一实施方案中，抗体与上文提及的抗体竞争结合LAG-3上相同的表位和/或结合至结合LAG-3上相同的表位。在另一实施方案中，抗体结合包含人LAG-3的表位，该表位包含氨基酸序列PGHPLAPG(SEQ ID NO:14)。在另一实施方案中，抗体结合人LAG-3的表位，该表位包含氨基酸序列HPAAPSSW(SEQ ID NO:15)或PAAPSSWG(SEQ ID NO:16)。
在另一实施方案中，该抗体与上文提及的抗体具有至少约90％可变区氨基酸序列同一性(例如，与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:5具有至少约90％、95％或99％的可变区同一性)。
在一些实施方案中，抗LAG-3抗体或其抗原结合部分与BMS-986016(relatlimab)交叉竞争与人LAG-3的结合。在其他实施方案中，抗LAG-3抗体或其抗原结合部分与BMS-986016(relatlimab)结合相同的表位。在一些实施方案中，抗LAG-3抗体或其抗原结合部分与TSR-033交叉竞争与人LAG-3的结合。在其他实施方案中，抗LAG-3抗体或其抗原结合部分与TSR-033结合相同的表位。在一些实施方案中，抗LAG-3抗体或其抗原结合部分与TSR-075交叉竞争与人LAG-3的结合。在其他实施方案中，抗LAG-3抗体或其抗原结合部分与TSR-075结合相同的表位。在一些实施方案中，抗LAG-3抗体是嵌合抗体、人源化抗体、人单克隆抗体或其抗原结合部分。在其他实施方案中，抗LAG-3抗体或其抗原结合部分包含人IgG1同种型或人IgG4同种型的重链恒定区。在特定的实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分是BMS-986016(relatlimab)。在一些实施方案中，抗LAG-3抗体或其抗原结合部分是BMS-986016(relatlimab)的生物类似物。在特定的实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分是TSR-033。在一些实施方案中，抗LAG-3抗体或其抗原结合部分是TSR-033的生物类似物。在特定的实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分是TSR-075。在一些实施方案中，抗LAG-3抗体或其抗原结合部分是TSR-075的生物类似物。
在一些实施方案中，本领域公认的抗LAG-3抗体可用于本发明的治疗方法中。例如，可以使用US2011/0150892A1(其通过提述并入本文)中描述的且被称为单克隆抗体25F7(也称作“25F7”和“LAG-3.1”)的抗人LAG-3抗体。可使用的本领域公认的抗LAG-3抗体包括IMP731(H5L7BW)(描述于US2011/007023)、MK-4280(28G-10)(描述于WO2016028672)、REGN3767(描述于期刊：ImmunoTherapy of Cancer,(2016)第4卷,增刊补充1摘要编号：P195)、BAP050(描述于WO2017/019894)、IMP-701(LAG-525)、aLAG3(0414)、aLAG3(0416)、Sym022、TSR-033、TSR-075、XmAb22841、MGD013、BI754111、FS118、P 13B02-30、AVA-017和GSK2831781。可用于要求保护的发明中的这些和其他抗LAG-3抗体可见于例如下列文献：US10,188,730、WO2016/028672、WO2017/106129、WO2017/062888、WO2009/044273、WO2018/069500、WO2016/126858、WO2014/179664、WO2016/200782、WO2015/200119、WO2017/019846、WO2017/198741、WO2017/220555、WO2017/220569、WO2018/071500、WO2017/015560、WO2017/025498、WO2017/087589、WO2017/087901、WO2018/083087、WO2017/149143、WO2017/219995、US2017/0260271、WO2017/086367、WO2017/086419、WO2018/034227、WO18/185046、WO18/185043、WO2018/217940、WO19/011306、WO2018/208868和WO2014/140180。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂是IMP321(eftilagimodα)。这些参考文献中每一个的内容均通过提述以其整体并入本文。
也可使用与任何以上参考的本领域公认的抗体竞争结合LAG-3的抗体。
在某些实施方案中，抗LAG-3抗体用于测定LAG-3表达。在一些实施方案中，选择抗LAG-3抗体以使其能够结合在福尔马林固定的、石蜡包埋的(FFPE)组织样本中的LAG-3。在其他实施方案中，抗LAG-3抗体能够结合冷冻组织中的LAG-3。在另外的实施方案中，抗LAG-3抗体能够区分膜结合、细胞质和/或可溶形式的LAG-3。
在一些实施方案中，根据本文所述方法可用于测定、检测和/或定量LAG-3表达的抗LAG-3抗体是17B4小鼠IgG1抗人LAG-3单克隆抗体，或其抗原结合片段。参见，例如，J.Matsuzaki,等人；PNAS 107,7875(2010)。
4.PD-1途径抑制剂
在一方面，本发明的特征在于使用PD-1抑制剂治疗恶性肿瘤的方法。如本文所用，“PD-1途径抑制剂”包括但不限于PD-1结合剂、PD-L1结合剂和PD-L2结合剂。PD-1结合剂包括特异性结合PD-1的抗体。PD-L1和PD-L2结合剂包括与PD-L1和/或PD-L2特异性结合的抗体，以及与PD-L1和/或PD-L2结合的可溶性PD-1多肽。
在一些实施方案中，PD-1途径抑制剂是PD-1结合剂，例如抗PD-1抗体。在一些实施方案中，PD-1途径抑制剂是PD-L1结合剂，例如抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，PD-1途径抑制剂是PD-L2结合剂，例如抗PD-L2抗体。在其他实施方案中，PD-L1结合剂是可溶性PD-1多肽，例如能够结合PD-L1的PD-1-Fc融合多肽。在其他实施方案中，PD-L2-结合剂是可溶性PD-1多肽，例如能够结合PD-L2的PD-1-Fc融合多肽。
可使用本领域众所周知的方法来产生适用于本发明的抗人PD-1抗体(或由其衍生的VH和/或VL域)。或者，可使用本领域公认的抗PD-1抗体。例如，可使用WO 2006/121168(其通过提述整体并入本文中)描述的单克隆抗体5C4(在本文中称为纳武单抗(Nivolumab)或BMS-936558)、17D8、2D3、4H1、4A11、7D3和5F4。其他已知的PD-1抗体包括WO 2008/156712中描述的lambrolizumab(MK-3475)和WO 2012/145493中描述的AMP-514，上述专利文献通过提述并入本文。其他已知的PD-1抗体和其他PD-1抑制剂包括例如在WO 2009/014708、WO03/099196、WO 2009/114335和WO 2011/161699中描述的那些，专利文献通过提述并入本文。在一个实施方案中，抗PD-1抗体是REGN2810。在一个实施方案中，抗PD-1抗体是PDR001。另一已知的抗PD-1抗体是匹地利珠单抗(pidilizumab，CT-011)。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗。纳武单抗(也称作
Figure BDA0002983068580000381
先前称作5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)是全IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性地阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)相互作用，从而阻断抗肿瘤T细胞功能的下调(美国专利号8,008,449；Wang等人,Cancer Immunol Res.2(9):846-56(2014))。在另一个实施方案中，抗PD-1抗体或其片段与纳武单抗交叉竞争。在其他实施方案中，抗PD-1抗体或其片段与纳武单抗结合相同的表位。在某些实施方案中，抗PD-1抗体与纳武单抗具有相同的CDR。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1。在其他实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分与纳武单抗结合相同的表位。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是嵌合抗体、人源化抗体、人单克隆抗体或其抗原结合部分。在其他实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分包含人IgG1同种型或人IgG4同种型的重链恒定区。在特定的实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分是纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分是纳武单抗的生物类似物。在一些实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分是派姆单抗的生物类似物。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体包含重链和轻链或其抗原结合片段和变体，所述重链和轻链分别包含SEQ ID NO:17和18所示的序列。在其他实施方案中，抗体具有纳武单抗的重链和轻链CDR或可变区。因此，在一个实施方案中，抗体包含具有SEQ ID NO:19所示序列的纳武单抗的VH的CDR1、CDR2和CDR3域，以及具有SEQ ID NO:21所示序列的纳武单抗的VL的CDR1、CDR2和CDR3域。在另一实施方案中，抗体包含分别包含SEQ ID NO:23、24和25所示序列的CDR1、CDR2和CDR3域，以及分别包含SEQ ID NO:26、27和28所示序列的CDR1，CDR2和CDR3域。在另一实施方案中，抗体包含VH和/或VL区，所述VH和/或VL区分别包含SEQID NO:19和/或SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列。在另一实施方案中，抗体包含分别由SEQID NO:20和/或SEQ ID NO:22所示的核酸序列编码的重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)。
在另一实施方案中，抗体与上文提及的抗体竞争与PD-1上的相同表位的结合和/或结合至PD-1上的相同表位。在另一实施方案中，抗体与上文提及的抗体具有至少约90％可变区氨基酸序列同一性(例如，与SEQ ID NO:19或SEQ ID NO:21至少约90％、95％或99％可变区同一性)。
已在美国专利号8,008,449和8,779,105中公开了以高亲和力特异性结合PD-1的人单克隆抗体(HuMAb)，所述美国专利通过提述并入本文。其他抗PD-1 mAb已在例如美国专利号6,808,710、7,488,802、8,168,757和8,354,509以及PCT公开号WO 2012/145493中描述，所述美国专利通过提述并入本文。在一些实施方案中，已证明抗PD-1抗体表现出一种或多种下列特征：(a)以1x10-7M或更小的KD结合人PD-1，如使用Biacore生物传感器系统通过表面等离振子共振测定的；(b)基本上不结合人CD28、CTLA-4或ICOS；(c)在混合淋巴细胞反应(MLR)测定中增加T细胞增殖；(d)在MLR测定中增加γ-干扰素的产生；(e)在MLR测定中增加IL-2的分泌；(f)结合人PD-1和食蟹猴PD-1；(g)抑制PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合；(h)刺激抗原特异性记忆应答；(i)刺激抗体应答；(j)抑制体内肿瘤细胞的生长。可用于本发明的抗PD-1抗体包括与人PD-1特异性结合并表现出至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种前述特征的mAb。已在美国专利号8,008,449、8,779,105、6,808,710、7,488,802、8,168,757和8,354,509以及PCT公开号WO 2012/145493中公开了表现出这些特征中的一种或多种的抗PD-1抗体，所述专利通过提述并入本文。在另一实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗是一种针对人细胞表面受体PD-1(程序性死亡1或程序性细胞死亡1)的人源化单克隆IgG4(S228P)抗体。派姆单抗在例如美国专利号8,354,509和8,900,587中描述，其通过提述并入本文。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体或其片段与派姆单抗交叉竞争。在一些实施方案中，抗PD-1抗体或其片段结合与派姆单抗相同的表位。在某些实施方案中，抗PD-1抗体与派姆单抗具有相同的CDR。在另一实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗(也称作
Figure BDA0002983068580000401
lambrolizumab和MK-3475)是针对人细胞表面受体PD-1(程序性死亡1或程序性细胞死亡1)的人源化单克隆IgG4抗体。派姆单抗在例如美国专利号8,354,509和8,900,587中描述，其通过提述并入本文；还参见http://www.cancer.gov/drugdictionary？cdrid＝695789(上次登录时间：2014年12月14日)。
在其他实施方案中，抗PD-1抗体或其片段与MEDI0608交叉竞争。在又一实施方案中，抗PD-1抗体或其片段结合与MEDI0608相同的表位。在某些实施方案中，抗PD-1抗体与MEDI0608具有相同的CDR。在其他实施方案中，抗PD-1抗体是MEDI0608(先前为AMP-514)，其是单克隆抗体。MEDI0608描述于例如美国专利号8,609,089B2(其通过提述并入本文)或http://www.cancer.gov/drugdictionary？cdrid＝756047(上次登录时间：2014年12月14日)中。
在某些实施方案中，第一抗体是抗PD-1拮抗剂。抗PD-1拮抗剂的一个实例是AMP-224，其是B7-DC Fc融合蛋白。AMP-224描述于例如美国专利号2013/0017199(其通过提述并入本文)或http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug？cdrid＝700595(上次登录时间：2015年7月8日)中。
在其他实施方案中，抗PD-1抗体或其片段与BGB-A317交叉竞争。在一些实施方案中，抗PD-1抗体或其片段与BGB-A317结合相同的表位。在某些实施方案中，抗PD-1抗体与BGB-A317具有相同的CDR。在某些实施方案中，抗PD-1抗体是BGB-A317，其是人源化单克隆抗体。BGB-A317描述于例如美国专利号2015/0079109中，其通过提述并入本文。
在一些实施方案中，抗体是匹地利珠单抗(CT-011)，其是先前报道与PD-1结合但认为与不同靶标结合的抗体。匹地利珠单抗描述于美国专利号8,686,119B2或WO 2013/014668A1，其通过提述并入本文。
在某些实施方案中，与纳武单抗竞争结合人PD-1或与纳武单抗结合相同的PD-1表位区的抗体是mAb。为了施用至人类受试者，这些交叉竞争性抗体可以是嵌合抗体或人源化或人抗体。此类嵌合的、人源化的或人mAb可通过本领域众所周知的方法来制备和分离。
已在下列中描述了其他抗PD-1单克隆抗体，例如美国专利号6,808,710、7,488,802、8,168,757和8,354,509、美国公开号2016/0272708和PCT公开号WO 2012/145493、WO2008/156712、WO 2015/112900、WO 2012/145493、WO 2015/112800、WO 2014/206107、WO2015/35606、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2017/020291、WO 2017/020858、WO2016/197367、WO 2017/024515、WO 2017/025051、WO 2017/123557、WO 2016/106159、WO2014/194302、WO 2017/040790、WO 2017/133540、WO 2017/132827、WO 2017/024465、WO2017/025016、WO 2017/106061、WO 2017/19846、WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO2017/132825和WO 2017/133540，其通过提述以其整体并入本文。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体选自由以下组成的组：纳武单抗(也称作
Figure BDA0002983068580000411
5C4、BMS-936558、MDX-1106和ONO-4538)、派姆单抗(Merck；也称作
Figure BDA0002983068580000412
lambrolizumab和MK-3475；参见WO2008/156712)、PDR001(Novartis；参见WO 2015/112900)、MEDI-0680(AstraZeneca；也称作AMP-514；参见WO 2012/145493)、cemiplimab(Regeneron；也称作REGN-2810；参见WO 2015/112800)、JS001(TAIZHOU JUNSHIPHARMA；参见Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、BGB-A317(Beigene；参见WO 2015/35606和US 2015/0079109)、INCSHR1210(Jiangsu Hengrui Medicine；也称作SHR-1210；参见WO 2015/085847；Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、TSR-042(Tesaro Biopharmaceutical；也称作ANB011；参见WO2014/179664)、GLS-010(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；也称作WBP3055；参见Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、AM-0001(Armo)、STI-1110(Sorrento Therapeutics；参见WO 2014/194302)、AGEN2034(Agenus；参见WO 2017/040790)、MGA012(Macrogenics，参见WO 2017/19846)和IBI308(Innovent；参见WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/132825和WO 2017/133540)。这些参考文献中每一个的内容均通过引用提述以其整体并入本文。
可用于所公开的发明的组合物的抗PD-1抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已经充分证明，抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。抗体的术语“抗原结合部分”所涵盖的结合片段的实例包括：(i)Fab片段，一种由VL、VH、CL和CH1域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，一种包含两个在铰链区通过二硫键连接的Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH域组成的Fv片段。
可用于公开的方法中的抗PD-1抗体还包括特异性结合人PD-1并与本文公开的任何抗PD-1抗体(例如纳武单抗)交叉竞争结合人PD-1的分离的抗体(参见，例如，美国专利号8,008,449和8,779,105；WO 2013/173223，其通过提述并入本文)。在一些实施方案中，抗PD-1抗体与本文所述的任何抗PD-1抗体(例如，纳武单抗)结合相同的表位。抗体交叉竞争结合抗原的能力表明这些单克隆抗体与抗原的相同表位区结合，并且在空间上阻碍其他交叉竞争性抗体与该特定表位区的结合。这些交叉竞争性抗体由于其与PD-1的相同表位区的结合而具有与参考抗体(例如，纳武单抗)非常相似的功能特性。在标准PD-1结合测定(如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术)中，可基于与纳武单抗交叉竞争的能力而容易地鉴定交叉竞争性抗体(参见，例如，WO2013/173223，其通过提述而并入本文)。
适用于公开方法的抗PD-1抗体是以高特异性和亲和力结合PD-1，阻断PD-L1和/或PD-L2的结合并抑制PD-1信号传导途径的免疫抑制作用的抗体。在本文公开的任何组合物或方法中，抗PD-1“抗体”包括与PD-1受体结合并在抑制配体结合和上调免疫系统方面表现出与全抗体相似的功能特性的抗原结合部分或片段。在某些实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1。在其他实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其一部分。在某些实施方案中，抗体是人源化抗体。在其他实施方案中，抗体是人抗体。可使用IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型抗体。
在某些实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分包含重链恒定区，其是人IgG1或IgG4同种型的。在某些其他实施方案中，抗PD-1抗体的IgG4重链恒定区或其抗原结合部分的序列含有S228P突变，其用通常在IgG1同种型抗体的相应位置上发现的脯氨酸残基代替铰链区的丝氨酸残基。此突变存在于纳武单抗中，可阻止Fab臂与内源性IgG4抗体交换，同时保留了与野生型IgG4抗体相关的激活Fc受体的低亲和力(Wang等人,2014CancerImmunol Res.2(9):846-56)。在其他实施方案中，抗体包含轻链恒定区，其是人κ或λ恒定区。在其他实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分是mAb或其抗原结合部分。在本文所述的包括施用抗PD-1抗体的任何治疗方法的某些实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗。在其他实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗。在其他实施方案中，抗PD-1抗体选自美国专利号8,008,449中所述的人抗体17D8、2D3、4H1、4A11、7D3和5F4。在又一其他实施方案中，抗PD-1抗体是MEDI0608(先前为AMP-514)、AMP-224或BGB-A317。
在实施方案中，抗PD-1抗体是双特异性抗体。在实施方案中，抗PD-1抗体是结合PD-1和LAG-3二者的双特异性抗体。
5.抗PD-L1抗体
在某些实施方案中，本申请涵盖抗PD-L1抗体作为PD-1途径抑制剂的用途。在一个实施方案中，抗PD-L1抗体抑制PD-L1受体(即PD-1)与其配体PD-L1的结合。
适用于本发明的抗人PD-L1抗体(或由其衍生的VH和/或VL域)可使用本领域众所周知的方法产生。或者，可以使用本领域公认的抗PD-L1抗体。例如，可使用美国专利号7,943,743中公开的人抗PD-L1抗体。此类抗PD-L1抗体包括3G10、12A4(也称作BMS-936559)、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7和13G4。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是阿特珠单抗(Tecentriq或RG7446)(参见，例如，Herbst等人(2013)J Clin Oncol 31(suppl):3000.摘要；美国专利号8,217,149)、度伐单抗(Imfinzi或MEDI4736)(Khleif(2013)In:Proceedings from the European Cancer Congress 2013；9月27日-2013年10月1日；Amsterdam,The Netherlands.Abstract 802)、阿维单抗(avelumab,Bavencio)。可以使用的其他本领域公认的抗PD-L1抗体包括例如美国专利号7,635,757和8,217,149、美国公开号2009/0317368和PCT公开号WO 2011/066389和WO 2012/145493中描述的抗PD-L1抗体，其通过提述并入本文。也可以使用与这些本领域公认的抗体或抑制剂竞争结合PD-L1的抗体。可用于本公开内容的方法的抗PD-L1抗体的实例包括美国专利号9,580,507中公开的抗体，其通过提述并入本文。已证明美国专利号9,580,507中公开的抗PD-L1人单克隆抗体具有以下一种或多种特征：(a)以1x 10-7M或更小的KD结合人PD-L1，如使用Biacore生物传感器系统通过表面等离振子共振测定的；(b)在混合淋巴细胞反应(MLR)测定中增加T细胞增殖；(c)在MLR测定中增加干扰素γ的产生；(d)在MLR测定中增加IL-2的分泌；(e)刺激抗体应答；和(f)逆转T调节细胞对T细胞效应细胞和/或树突细胞的作用。可用于本发明的抗PD-L1抗体包括特异性结合人PD-L1并显示至少一种，在一些实施方案中，至少五种前述特征的单克隆抗体。
在某些实施方案中，抗PD-L1抗体是BMS-936559(先前为12A4或MDX-1105)(参见美国专利号7,943,743；WO 2013/173223)，其通过提述并入本文。在其他实施方案中，抗PD-L1抗体是MPDL3280A(也称为RG7446和阿特珠单抗)(参见，例如，Herbst等人2013J ClinOncol 31(suppl):3000；美国专利号8,217,149)、MEDI4736(Khleif,2013,In:Proceedingsfrom the European Cancer Congress 2013；September 27-October 1,2013；Amsterdam,The Netherlands.Abstract 802)或MSB0010718C(也称作阿维单抗；参见美国专利号2014/0341917)，其通过提述并入本文。在某些实施方案中，与上述参考PD-L1抗体竞争结合人PD-L1或与上述参考PD-L1抗体结合人PD-L1的相同抗原区的抗体是mAb。为了施用于人类受试者，这些交叉竞争性抗体可以是嵌合抗体，或者可以是人源化或人抗体。此类嵌合、人源化或人mAb可通过本领域众所周知的方法来制备和分离。在某些实施方案中，抗PD-L1抗体选自BMS-936559(也称作12A4、MDX-1105；参见，例如，美国专利号7,943,743和WO 2013/173223)、阿特珠单抗(Roche；也称作
Figure BDA0002983068580000441
MPDL3280A、RG7446；参见美国专利8,217,149；还参见Herbst等人(2013)J Clin Oncol 31(suppl):3000)、度伐单抗(AstraZeneca；也称作IMFINZITM、MEDI-4736；参见WO 2011/066389)、阿维单抗(Pfizer；也称作
Figure BDA0002983068580000451
MSB-0010718C；参见WO 2013/079174)、STI-1014(Sorrento；参见WO2013/181634)、CX-072(Cytomx；参见WO2016/149201)、KN035(3D Med/Alphamab；参见Zhang等人,Cell Discov.7:3(March 2017)、LY3300054(Eli Lilly Co.；参见，例如WO2017/034916)和CK-301(Checkpoint Therapeutics；参见Gorelik等人,AACR:Abstract4606(Apr 2016))，其通过提述并入本文。
在某些实施方案中，PD-L1抗体是阿特珠单抗
Figure BDA0002983068580000452
阿特珠单抗是一种全人源化IgG1单克隆抗PD-L1抗体。
在某些实施方案中，PD-L1抗体是度伐单抗(IMFINZITM)。度伐单抗是人IgG1κ单克隆抗PD-L1抗体。
在某些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体选自28-8、28-1、28-12、29-8、5H1及其任何组合。
可用于本文公开的方法中的抗PD-L1抗体还包括特异性结合人PD-L1并与本文公开的任何抗PD-L1抗体(例如，阿特珠单抗、度伐单抗和/或阿维单抗)交叉竞争结合人PD-L1的分离抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体与本文所述的任何抗PD-L1抗体(例如，阿特珠单抗、度伐单抗和/或阿维单抗)结合相同的表位。抗体交叉竞争结合抗原的能力表明这些抗体结合抗原的相同表位区，并且在空间上阻碍其他交叉竞争性抗体与该特定表位区的结合。预期这些交叉竞争性抗体由于其结合PD-L1的相同表位区而具有与参考抗体(例如阿特珠单抗和/或阿伐单抗)非常相似的功能特性。在标准PD-L1结合测定(如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术)中，可以基于与阿特珠单抗和/或阿维单抗交叉竞争的能力而容易地鉴定交叉竞争性抗体(参见，例如，WO2013/173223，其通过提述并入本文)。
在某些实施方案中，与阿特珠单抗、度伐单抗和/或阿维单抗交叉竞争结合人PD-L1抗体或与阿特珠单抗、度伐单抗和/或阿维单抗结合人PD-L1抗体的相同表位区的抗体是单克隆抗体。为了施用于人类受试者，这些交叉竞争性抗体可以是嵌合抗体、工程化抗体或人源化或人抗体。此类嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体可通过本领域众所周知的方法来制备和分离。
可用于本公开的发明的方法中的抗PD-L1抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已经充分证明，抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。
适用于所公开的方法或组合物中的抗PD-L1抗体是以高特异性和亲和力结合PD-L1、阻断PD-1的结合并抑制PD-1信号传导通路的免疫抑制作用。在本文公开的任何组合物或方法中，抗PD-L1“抗体”包括与PD-L1结合并在抑制受体结合和上调免疫系统方面表现出与全抗体相似的功能特性的抗原结合部分或片段。在某些实施方案中，抗PD-L1抗体或其抗原结合部分与阿特珠单抗、度伐单抗和/或阿维单抗交叉竞争结合人PD-L1。
可用于本发明的抗PD-L1抗体包括从具有本文公开的VH和/或VL序列中的一个或多个的抗体开始工程改造的抗体，该工程改造的抗体可具有与起始抗体不同的特性。可通过如上所述的多种修饰来工程化抗PD-L1抗体，以用于工程化本发明的修饰的抗PD-1抗体。
6.化学治疗剂
本发明的方法的特征在于使用一种或多种化学治疗剂与LAG-3抑制剂和PD-1途径抑制剂组合来治疗恶性肿瘤。在一个实施方案中，化学治疗剂被认为是治疗恶性肿瘤的标准治疗。“化学治疗剂”是可用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的实例包括烷基化剂诸如噻替派(thiotepa)和环磷酰胺
Figure BDA0002983068580000461
烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮杂环丙烷诸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙烯亚胺类和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺、三亚乙基三聚氰胺、三乙烯基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基胺；多聚乙酰类(acetogenins)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；ζ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚(dronabinol，
Figure BDA0002983068580000462
)；β-拉帕醌、拉帕醇、秋水仙碱；桦木酸、喜树碱(包括合成的类似物拓扑替康
Figure BDA0002983068580000463
CPT-11(伊立替康(irinotecan，
Figure BDA0002983068580000464
)、乙酰喜树碱(acetylcamptothecin)、莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；苔藓虫素(bryostatin)；卡利斯他汀(callystatin)；CC_1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)及比折来新合成类似物)；足叶草毒素(podophyllotoxin)；足叶草酸(podophyllinic acid)；替尼泊甙(teniposide)；念珠藻环肽(cryptophycin)(尤其念珠藻环肽1及念珠藻环肽8)；海兔毒素(dolastatin)；多卡米辛(duocarmycin)(包括合成类似物，KW-2189及CB1-TM1)；艾榴素(eleutherobin)；盘克斯塔叮(pancratistatin)；沙考的汀(sarcodictyin)；海绵素(spongistatin)；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlornaphazine)、环磷酰胺、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺、二氯甲二乙胺、盐酸二氯甲二乙胺氧化物(mechlorethamineoxidehydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、胆固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、松龙苯芥(prednimustine)、氯乙环磷酰胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲，诸如亚硝脲氮芥(carmustine)、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、环己亚硝脲(lomustine)、嘧啶亚硝脲(nimustine)及拉宁司汀(ranimnustine)；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，尤其刺孢霉素γ1及刺孢霉素ω1(参见，例如Nicolaou等人,Angew.Chem Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994))；CDP323，口服α-4整合素抑制剂；达米辛(dynemicin)，包括达米辛A；艾斯帕米辛(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)发色团及相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)、克拉斯米辛(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、奥斯拉米辛(authramycin)、重氮丝胺酸(azaserine)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡拉比辛(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、克罗米辛(chromomycinis)、放线菌素(dactinomycin)、道诺霉素、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-侧氧-L-正白胺酸、阿霉素(包括
Figure BDA0002983068580000471
吗啉并-阿霉素(morpholino-doxorubicin)、氰基吗啉并-阿霉素(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯并-阿霉素及脱氧阿霉素、阿霉素HCl脂质体注射
Figure BDA0002983068580000472
脂质体阿霉素TLC D-99
Figure BDA0002983068580000473
聚乙二醇化脂质体阿霉素
Figure BDA0002983068580000474
和脱氧阿霉素)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycins)(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolicacid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泼非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、奎那霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，诸如甲胺蝶呤、吉西他滨
Figure BDA0002983068580000475
喃氟啶(tegafur，
Figure BDA0002983068580000476
)、卡培他滨(capecitabine，
Figure BDA0002983068580000477
)、埃博霉素(epothilone)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如傣诺特呤(denopterin)、甲胺蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、噻咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如环胞苷(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿核苷(floxuridine)；雄性激素，诸如二甲睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺剂，诸如氨基苯乙哌啶酮(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如夫罗林酸(frolinic acid)；醋葡内酯(aceglatone)；醛磷酰胺葡糖甙(aldophosphamide glycoside)；氨基果糖酸(aminolevulinic acid)；伊利卢拉(eniluracil)；胺苯吖啶(amsacrine)；倍思塔布(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；埃达曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗利散(elfornithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；乙环氧啶(etoglucid)；硝酸镓(galliumnitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇糖(lentinan)；罗尼达宁(lonidainine)；美登素类(maytansinoids)，诸如美登素(maytansine)及胺沙托辛(ansamitocins)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫比达摩(mopidanmol)；硝拉维林(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；凡那明(phenamet)；比柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼(2-ethylhydrazide)；普鲁苄肼(procarbazine)；
Figure BDA0002983068580000481
多醣复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；丙亚胺(razoxane)；根霉菌素(rhizoxin)；西佐糖(sizofiran)；螺锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2'-三氯三乙基胺；单端孢霉烯族毒素(trichothecenes)(尤其T-2毒素、弗纳库林A(verracurin A)、杆孢菌素A(roridin A)及胺癸叮(anguidine))；乌拉坦(urethan)；去乙酰长春酰胺(vindesine)
Figure BDA0002983068580000482
氮烯唑胺(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；双溴丙基哌嗪(pipobroman)；甲托辛(gacytosine)；阿糖胞苷(arabinoside)("Ara-C")；硫替派(thiotepa)；紫杉醇(taxoids)，例如紫杉醇
Figure BDA0002983068580000483
紫杉醇的白蛋白设计纳米微粒调配物(ABRAXANETM)和多西他赛
Figure BDA0002983068580000484
克罗南布(chloranbucil)；6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯基嘌呤(mercaptopurine)；甲胺蝶呤；铂剂，诸如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(例如
Figure BDA0002983068580000485
)及卡铂(carboplatin)；长春花，其阻止微管蛋白聚合形成微管，包括长春花碱
Figure BDA0002983068580000491
长春新碱
Figure BDA0002983068580000492
长春地辛
Figure BDA0002983068580000493
Figure BDA0002983068580000494
和长春瑞滨
Figure BDA0002983068580000495
依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；亚叶酸；诺凡特龙(novantrone)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素；氨基蝶呤；伊班膦酸盐(ibandronate)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟胺酸(difluorometlhylornithine)(DMFO)；类视色素类，诸如视黄酸(retinoic acid)，包括蓓萨罗丁
Figure BDA0002983068580000496
双膦酸盐，诸如氯膦酸盐(例如，
Figure BDA0002983068580000497
或
Figure BDA0002983068580000498
)、依替膦酸钠
Figure BDA0002983068580000499
NE-58095、唑来膦酸(zoledronic acid/zoledronate)
Figure BDA00029830685800004910
阿仑膦酸钠
Figure BDA00029830685800004911
帕米膦酸钠
Figure BDA00029830685800004912
替鲁磷酸盐(tiludronate)
Figure BDA00029830685800004913
或利塞膦酸盐(risedronate)
Figure BDA00029830685800004914
曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特别是那些能抑制与异常细胞增殖有关的信号传导途径中基因表达的寡核苷酸，诸如，例如，PKCα、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如
Figure BDA00029830685800004915
疫苗和基因疗法疫苗，例如，
Figure BDA00029830685800004916
疫苗、
Figure BDA00029830685800004917
疫苗和
Figure BDA00029830685800004918
疫苗；拓扑异构酶1抑制剂(例如，
Figure BDA00029830685800004919
)；rmRH(例如，
Figure BDA00029830685800004920
)；BAY439006(索拉非尼；拜耳)；SU-11248(舒尼替尼，
Figure BDA00029830685800004921
辉瑞)；哌立福辛、COX-2抑制剂(例如塞来昔布或依托考昔)、蛋白酶体抑制剂(例如PS341)；硼替佐米
Figure BDA00029830685800004922
CCI-779；替吡法尼(tipifarnib)(R11577)；orafenib、ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如oblimersen sodium
Figure BDA00029830685800004923
匹杉琼(pixantrone)；EGFR抑制剂(参见以下定义)；酪氨酸激酶抑制剂(参见以下定义)；丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，诸如雷帕霉素(西罗莫司，
Figure BDA00029830685800004924
)；法尼基转移酶抑制剂，诸如洛那法尼(lonafarnib)(SCH 6636，SARASARTM)；和任何上述的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述两种或多种的组合，诸如CHOP，其是环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙的组合疗法的缩写；IFL，伊立替康联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸的治疗方案的缩写；XELOX，其是奥沙利铂(ELOXATINTM)联合卡培他滨的治疗方案的缩写，SOX，其是奥沙利铂(ELOXATINTM)联合喃氟啶/吉美拉西(gimeracit)/奥替拉西钾的治疗方案的缩写，以及FOLFOX，其是奥沙利铂(ELOXATINTM)联合5-FU和亚叶酸的治疗方案的缩写。在一些实施方案中，本发明的方法中的一种或多种化学疗法治疗剂是XELOX、FOLFOX或SOX。
本文定义的化学治疗剂包括“抗激素剂”或“内分泌治疗剂”，其作用在于调节、减少、阻断或抑制可促进癌症生长的激素的作用。它们本身可能是激素，包括但不限于：具有混合的激动剂/拮抗剂特性的抗雌激素药，包括它莫西芬
Figure BDA0002983068580000501
4-羟基它莫西芬、托瑞米芬
Figure BDA0002983068580000502
艾多昔芬(idoxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、雷洛昔芬(raloxifene)
Figure BDA0002983068580000503
曲沃昔芬(trioxifene)、keoxifene和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，诸如SERM3；无激动剂特性的纯抗雌激素，例如氟维司群
Figure BDA0002983068580000504
和EM800(此类药物可阻断雌激素受体(ER)的二聚作用，抑制DNA结合，增加ER转换和/或抑制ER水平)；芳香化酶抑制剂，包括甾体芳香化酶抑制剂，诸如福尔司坦和依西美坦
Figure BDA0002983068580000505
和非甾体芳香化酶抑制剂，诸如阿那曲唑(anastrazole)
Figure BDA0002983068580000506
来曲唑
Figure BDA0002983068580000507
和氨鲁米特，和其它芳香化酶抑制剂包括伏氯唑(vorozole)
Figure BDA0002983068580000508
醋酸甲地孕酮
Figure BDA0002983068580000509
法倔唑(fadrozole)和4(5)-咪唑类；黄体生成激素释放激素激动剂，包括亮丙瑞林(
Figure BDA00029830685800005010
和
Figure BDA00029830685800005011
)、戈舍瑞林、布舍瑞林和tripterelin；性类固醇，包括孕激素，诸如醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮，雌激素，诸如己烯雌酚和普雷马林(premarin)；以及雄激素/类维生素A，诸如氟甲睾酮，所有的视黄酸和芬维A胺(fenretinide)；奥那司酮(onapristone)；抗黄体酮；雌激素受体下调剂(ERD)；抗雄激素，诸如氟他米特、尼鲁米特和比卡鲁胺；以及以上任何一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及以上两种或更多种的组合。
7.药物组合物
通常将适合于施用至人类患者的药物组合物配制成用于肠胃外施用，例如以液体载体形式，或以适于重构为液体溶液或悬浮液以用于静脉内施用的形式。
通常，此类组合物通常包含药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的”意指由政府监管机构批准或在美国药典或另一公认的药典中列出的用于动物，特别是人的药物。术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯等。水或盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液可以用作载体，特别是用于可注射溶液(例如，包含抗LAG-3和/或抗PD-1抗体)。肠胃外施用的液体组合物可配制成通过注射或连续输注施用。通过注射或输注的施用途径包括静脉内、腹膜内、肌内、鞘内和皮下。在一个实施方案中，抗LAG-3和/或抗PD-1抗体是静脉内施用的(例如，以分开的配制剂或一起(以相同的配制剂或分开的配制剂))。
8.患者群体
本文提供了使用本文公开的免疫疗法在人类患者中治疗恶性肿瘤(例如，晚期难治性实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤)的方法，所述免疫疗法例如LAG-3抑制剂(例如，抗LAG-3抗体)、PD-1途径抑制剂(例如抗PD-1抗体)和一种或多种化学治疗剂的组合。
可使用本发明的方法治疗的恶性肿瘤的实例包括肝癌、肝细胞癌(HCC)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、口腔癌、头或颈部的癌症、乳腺癌、肺癌、小细胞肺癌、NSCLC、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、肾癌、子宫癌、卵巢癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门区的癌症、胃癌、胃食管连接部癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌瘤、子宫内膜癌瘤、宫颈癌瘤、阴道癌瘤、外阴癌瘤、头或颈部的鳞状细胞癌(SCCHN)、非霍奇金淋巴瘤、食道的癌症、小肠的癌症、内分泌系统的癌症、甲状腺的癌症、甲状旁腺的癌症、肾上腺的癌症、软组织肉瘤、尿道的癌症、阴茎的癌症、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱的癌症、肾或输尿管的癌症、肾盂癌瘤、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管形成、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、环境诱导的癌症，包括由石棉诱导的那些、血液恶性肿瘤，包括例如，多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓样淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴样白血病、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、成免疫细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、蕈样肉芽肿、间变性大细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和前体T成淋巴细胞性淋巴瘤，及其任意组合。本发明也可适用于治疗转移性癌症。
在一个实施方案中，人类患者罹患对免疫检查点抑制剂治疗难治的恶性肿瘤。在另一实施方案中，患者罹患对PD-1抑制剂治疗难治的恶性肿瘤。在另一实施方案中，患者罹患对抗-PD-1抗体治疗难治的恶性肿瘤。在另一实施方案中，患者罹患对抗PD-L1抗体治疗难治的恶性肿瘤。在一些实施方案中，恶性肿瘤是胃癌或胃食管连接部癌。
在一个实施方案中，人类患者罹患胃癌或胃食管连接部癌。在另一实施方案中，患者罹患对癌症疗法难治的胃癌或胃食管连接部癌。在一些实施方案中，癌症疗法可以是放射疗法、手术、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、RNA疗法、免疫疗法、骨髓移植、纳米疗法、单克隆抗体疗法或前述的组合。所述治疗可以采取辅助或新辅助疗法的形式。如本文所用，“辅助疗法”是指在初级治疗后给予的癌症治疗，以降低癌症复发的风险。辅助疗法可包括化学疗法、放射疗法、激素疗法、靶向疗法或生物疗法。辅助疗法通常在诸如外科手术或放射等主要治疗之后使用。在主要治疗之前给予的辅助疗法称为新辅助疗法。这种类型的辅助疗法还可以减少癌症复发的机会，并且其通常用于使主要治疗(诸如手术或放射治疗)更有效地减轻肿瘤负担。在另一实施方案中，患者罹患对化学疗法难治的胃癌或胃食管连接部癌。在另一实施方案中，患者罹患对免疫检查点抑制剂治疗难治的胃癌或胃食管连接部癌。在另一实施方案中，患者罹患对PD-1抑制剂治疗难治的胃癌或胃食管连接部癌。在另一实施方案中，患者罹患对抗PD-1抗体治疗难治的胃癌或胃食管连接部癌。在另一实施方案中，患者罹患对抗PD-L1抗体治疗难治的胃癌或胃食管连接部癌。
在治疗之前、期间或之后，可以针对一种或多种上述临床特征对患者进行测试或选择。
根据本文所述的方法，可测试恶性肿瘤以确定LAG-3表达。在一些实施方案中，根据本文公开的方法治疗的恶性肿瘤是LAG-3阳性肿瘤。在一些实施方案中，恶性肿瘤是LAG-3阳性胃腺癌或胃食管连接部腺癌。
在一些实施方案中，至少约0.5％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％或至少约30％的总细胞数量的恶性肿瘤细胞表达LAG-3。在一些实施方案中，通过进行检测LAG-3RNA的存在的测定来评估表达LAG-3的细胞的百分比。在其他实施方案中，通过RT-PCR、原位杂交或RNA酶保护来检测LAG-3RNA的存在。在一些实施方案中，通过基于RT-PCR的测定法检测LAG-3RNA的存在。在其他实施方案中，通过进行检测LAG-3多肽的存在的测定来评估表达LAG-3的细胞的百分比。在一些实施方案中，通过IHC、ELISA、体内成像或流式细胞术检测LAG-3多肽的存在。在一些实施方案中，通过IHC测定LAG-3表达。
根据本文所述的方法，可测试恶性肿瘤以确定LAG-3和PD-L1表达。在一些实施方案中，根据本文公开的方法治疗的恶性肿瘤是LAG-3阳性的。PD-1阳性肿瘤。在一些实施方案中，恶性肿瘤是LAG-3阳性、PD-L1阳性胃腺癌或胃食管连接部腺癌。
在实施方案中，患者是HER2阴性的。在一些实施方案中，患者具有组织学或细胞学上确诊的不可切除、局部晚期或转移性胃癌或胃食管连接部腺癌。在某些实施方案中，患者尚未接受在先系统性治疗。在实施方案中，患者未接受HER2抑制剂。在特定的实施方案中，患者未患有已知的未经治疗的中枢神经系统转移。在实施方案中，患者未患有不受控制或严重的心血管疾病。在一些实施方案中，患者的ECOG表现状态评分为0或1。
9.免疫疗法
在一方面，本文提供的免疫疗法涉及施用LAG-3抑制剂(例如抗LAG-3抗体)、PD-1途径抑制剂(例如抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)和一种或多种化学治疗剂，以治疗患有恶性肿瘤(例如，晚期难治性实体瘤或血液系统恶性肿瘤)的受试者。
在一个实施方案中，本发明提供根据确定的临床剂量方案的抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体与化学治疗剂的组合，以治疗患有恶性肿瘤(例如晚期难治性实体瘤)的受试者。在特定的实施方案中，抗LAG-3抗体是BMS-986016。在另一实施方案中，抗PD-1抗体是BMS-936558。在另一实施方案中，剂量方案是固定的。在另一实施方案中，调整剂量方案以提供最佳的期望应答(例如，有效应答)。
如本文所用，辅助或组合施用(共同施用)包括以相同或不同剂型同时施用化合物，或分开施用化合物(例如顺序施用)。因此，例如，抗LAG-3和抗PD-1抗体可以在单一配制剂中同时施用。或者，可以将抗LAG-3和抗PD-1抗体配制成分开施用，并同时或顺序施用(例如，在施用第二抗体之前约30分钟内施用一种抗体)。
例如，可首先施用抗-PD-1抗体，然后(例如，紧随其后)施用抗LAG-3抗体，反之亦然。在一个实施方案中，在施用抗LAG-3抗体之前施用抗PD-1抗体。在另一实施方案中，在施用抗LAG-3抗体之后施用抗PD-1抗体。在另一实施方案中，抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体同时施用。这种同时或顺序施用优选导致两种抗体同时存在于治疗的患者中。
10.治疗方案
在一方面，用于治疗人类患者的恶性肿瘤的合适的治疗方案包括向患者施用有效量的LAG3抑制剂(例如，抗LAG-3抗体)、PD-1途径抑制剂(例如抗PD-1抗体)和一种或多种化学治疗剂。
在一些实施方案中，用于治疗人类患者中的恶性肿瘤的合适的治疗方案包括，例如，向患者施用有效量的下列中的每一种：
(a)抗LAG-3抗体，诸如包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域的抗LAG-3抗体，
(b)抗PD-1抗体，诸如包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域的抗PD-1抗体，和
(c)一种或多种化学治疗剂，
其中该方法包括至少一个施用周期，其中该周期为六周的时间，其中对于至少一个周期中的每个周期，至少两次剂量的抗LAG-3抗体以下列剂量施用：约1、3、10、20、50、80、100、120、130、150、160、180、200、240或280mg，并且至少两个剂量的抗PD-1抗体以以下列剂量施用：约50、80、100、130、150、180、200、240、280、320、360、400、440或480mg。在某些实施方案中，抗LAG-3抗体以约320、360、400、440、480、520、560、600、640、680、720、760、800、840、880、920、960或1000mg的剂量施用。在某些实施方案中，抗LAG-3抗体以约1040、1080、1120、1160、1200、1240、1280、1320、1360、1400、1440、1480、1520、1560、1600、1640，1680、1720、1760、1800、1840、1880、1920、1960或2000mg的剂量施用。在特定的实施方案中，抗LAG-3抗体以约480mg的剂量施用。在另一实施方案中，四个剂量的抗LAG-3抗体以0.01、0.03、0.25、0.1、0.3、1或3、5、8或10mg/kg体重的剂量施用，且四个剂量的抗PD-1抗体以0.1、0.3、1、3、5、8或10mg/kg的剂量施用。
在某些实施方案中，抗LAG-3抗体每三周一次以约300mg至约500mg的剂量施用。在一些实施方案中，抗LAG-3抗体每三周一次以约400mg的剂量施用。在一些实施方案中，抗LAG-3抗体每四周一次以约700mg至约900mg的剂量施用。
在又一实施方案中，施用一种或多种化学治疗剂。在一个实施方案中，至少一种化学治疗剂是静脉内施用的。在一个实施方案中，至少一种化学治疗剂是口服施用的。
在一个实施方案中，一种或多种化学治疗剂是使用基于体表面积的剂量施用的。
在一个实施方案中，抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体以下列剂量施用：
(a)120mg抗LAG-3抗体和360mg的抗PD-1抗体；或
(b)160mg抗LAG-3抗体和480mg的抗PD-1抗体。
在一个实施方案中，所述肿瘤是胃癌或胃食管连接部癌。
在另一实施方案中，施用的抗LAG-3和/或抗PD-1抗体的量对于每个剂量是恒定的。在另一实施方案中，施用的抗体的量随每个剂量而变化。例如，抗体的维持(或后续)剂量可以高于首次施用的负荷剂量或与首次施用的负荷剂量相同。在另一实施方案中，抗体的维持剂量可低于或等于负荷剂量。
在另一实施方案中，将抗LAG-3和抗PD-1抗体配制成静脉内施用。在一个实施方案中，在每个周期的第1天和第22天施用抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体。在一个实施方案中，在每个周期的第1天和第22天施用一种或多种化学治疗剂。在一个实施方案中，每天至少一次施用一种或多种化学治疗剂。
在另一实施方案中，施用周期是六周，可以根据需要重复。在另一实施方案中，治疗包括多达12个周期。
在一个实施方案中，抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体以下列剂量施用：(a)120mg抗LAG-3抗体和360mg抗PD-1抗体，在每6周的每个治疗周期的第1天和第22天；和施用奥沙利铂和卡培他滨(XELOX)。在又一实施方案中，在每6周的每个治疗周期的第1天和第22天施用奥沙利铂130mg/m2，在每6周的每个治疗周期的第1至14天和第22至35天，每天两次施用卡培他滨1000mg/m2。
在一个实施方案中，抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体以下列剂量施用：(a)160mg抗LAG-3抗体和480mg抗PD-1抗体，在每个奇数编号的周期(第1、3、5周期等)的第1和29天以及每个偶数编号的周期(第2、4、6周期等)的第15天，且施用奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶(FOLFOX)。在又一实施方案中，在每6周的每个治疗周期的第1、15和29天施用奥沙利铂85mg/m2、亚叶酸400mg/m2和氟尿嘧啶400mg/m2，在每6周的每个治疗周期的第1和2天、第15和16天、第29和30天施用氟尿嘧啶1200mg/m2。
在一个实施方案中，抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体以下列剂量施用：(a)160mg抗LAG-3抗体和480mg抗PD-1抗体，在每6周的每个治疗周期的第1和22天；且施用奥沙利铂、和喃氟啶/吉美拉西/奥替拉西(Oral S-1)(SOX)。在又一实施方案中，在每6周的每个治疗周期的第1和22天施用奥沙利铂130mg/m2，并且在每6周的每个治疗周期的第1至14天和第22至35天，每天两次口服施用S-1。在又一实施方案中，根据以下体表面积(BSA，mg/m2/剂量)计算S-1剂量：BSA<1.25m2，40mg/剂量；≥1.25和<1.5m2，50mg/剂量；≥1.5m2，60mg/剂量。
在另一实施方案中，施用抗LAG-3抗体、抗PD-1抗体和化学治疗剂作为一线治疗(例如，初始或第一治疗)。在另一实施方案中，施用抗LAG-3抗体、抗PD-1抗体和化学治疗剂作为二线治疗(例如，在初始或第一治疗之后，包括在复发之后和/或在第一治疗已失败的情况下)。
在一个实施方案中，抗LAG-3抗体是BMS-986016，且抗PD-1抗体是纳武单抗。在一个实施方案中，抗LAG-3抗体是MK-4280，且抗PD-1抗体是派姆单抗。在一个实施方案中，抗LAG-3抗体是REGN3767，且抗PD-1抗体是REGN2810。在一个实施方案中，抗LAG-3抗体是LAG525，且抗PD-1抗体是PDR001。
在一个实施方案中，对患者施用有效量的下列：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，(b)抗PD-1抗体，其包含SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和(c)一种或多种化学治疗剂，其选自XELOX、FOLFOX和SOX。在实施方案中，将该方法施用于尚未接受在先疗法(例如，一线治疗)的患者。在一些实施方案中，在先疗法是HER2抑制剂。在特定的实施方案中，抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体以固定剂量组合施用。在实施方案中，患者患有复发性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管腺癌。
在另一方面，本发明特征在于任何前述实施方案，其中抗PD-1抗体被抗PD-L1抗体或抗PD-L2抗体替代或与抗PD-L1或抗PD-L2抗体组合。
11.结果
根据本文公开的方法治疗的患者优选经历至少一种癌症体征的改善。在一个实施方案中，通过可测量的肿瘤病变的数量和/或大小的减少来测量改善。在另一实施方案中，可在胸部X射线或CT或MRI胶片上测量损伤。在另一实施方案中，细胞学或组织学可用于评估对疗法的响应性。
在一个实施方案中，所治疗的患者表现出完全应答(CR)、部分应答(PR)、稳定疾病(SD)、免疫相关的完全应答(irCR)、免疫相关的局部应答(irPR)或免疫相关的稳定疾病(irSD)。在另一实施方案中，所治疗的患者经历肿瘤缩小和/或生长速率降低，即抑制肿瘤生长。在另一实施方案中，减少或抑制有害的细胞增殖。在又一实施方案中，可发生以下一种或多种情况：可减少癌细胞的数量；可减少肿瘤大小；可抑制、减缓、减慢或终止癌细胞向周围器官的浸润；可减慢或抑制肿瘤转移；可抑制肿瘤生长；可预防或延迟肿瘤的复发；可在某种程度上缓解与癌症有关的一种或多种症状。
在其他实施方案中，根据本文提供的任何方法施用有效量的抗LAG-3抗体、抗PD-1抗体和一种或多种化学治疗剂产生至少一种选自以下的治疗效果：随着时间的流逝，肿瘤的大小减小、转移性病变的数量减少、完全缓解、部分缓解或疾病稳定。
在又一其他实施方式中，治疗方法产生的临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)比不包括以下步骤的治疗方法产生的临床受益率更好：(i)在治疗前确定肿瘤样品中LAG-3表达的水平，(ii)选择LAG-3阳性肿瘤进行治疗，(iii)治疗在治疗前已鉴定为LAG-3阳性的肿瘤，或(iv)其任何组合。在其他实施方案中，与不包括以下步骤的治疗方法相比，临床受益率的改善为约20％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更多：(i)在治疗前确定肿瘤样品中LAG-3表达的水平，(ii)选择LAG-3阳性肿瘤进行治疗，(iii)治疗在治疗前已鉴定为LAG-3阳性的肿瘤，或(iv)其任何组合。
在其他实施方案中，治疗方法产生的客观应答率(ORR＝CR+PR)为至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或约100％。在一个实施方案中，治疗方法产生的客观应答率为至少约15％，其中恶性肿瘤是对抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体治疗有抗性的LAG-3阳性黑素瘤。在一些实施方案中，中值应答持续时间为≥3个月、≥6个月、≥12个月或≥18个月。在一个实施方案中，中值应答持续时间为≥6个月。在一些实施方案中，应答持续时间≥6个月的患者的频数为至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约99％或100％。
在又一其他实施方式中，治疗方法产生的客观应答率(ORR＝CR+PR)比不包括以下步骤的治疗方法产生的客观应答率更好：(i)在治疗前确定肿瘤样品中LAG-3表达的水平，(ii)选择LAG-3阳性肿瘤进行治疗，(iii)治疗在治疗前已鉴定为LAG-3阳性的肿瘤，或(iv)其任何组合。在其他实施方案中，与不包括以下步骤的治疗方法相比，客观应答率的改善为约20％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更多：(i)在治疗前确定肿瘤样品中LAG-3表达的水平，(ii)选择LAG-3阳性肿瘤进行治疗，(iii)治疗在治疗前已鉴定为LAG-3阳性的肿瘤，或(iv)其任何组合。在一些实施方案中，中值应答持续时间为≥3个月、≥6个月、≥12个月或≥18个月。在一个实施方案中，中值应答持续时间为≥6个月。
在又一其他实施方案中，治疗方法产生的疾病控制率(DRR＝CR+PR+SD)为至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约99％或约100％。在一个实施方案中，治疗方法产生的疾病控制率为至少约70％，其中恶性肿瘤是对抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体治疗有抗性的LAG-3阳性黑素瘤。在一些实施方案中，中值应答持续时间为≥3个月、≥6个月、≥12个月或≥18个月。在一个实施方案中，中值应答持续时间为≥6个月。在一些实施方案中，应答持续时间≥6个月的患者的频数为至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约99％或100％。
在又一其他实施方式中，治疗方法产生的疾病控制率(DRR＝CR+PR+SD)比不包括以下步骤的治疗方法产生的疾病控制率更好：(i)在治疗前确定肿瘤样品中LAG-3表达的水平，(ii)选择LAG-3阳性肿瘤进行治疗，(iii)治疗在治疗前已鉴定为LAG-3阳性的肿瘤，或(iv)其任何组合。在其他实施方案中，与不包括以下步骤的治疗方法相比，疾病控制率的改善为约20％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更多：(i)在治疗前确定肿瘤样品中LAG-3表达的水平，(ii)选择LAG-3阳性肿瘤进行治疗，(iii)治疗在治疗前已鉴定为LAG-3阳性的肿瘤，或(iv)其任何组合。在一些实施方案中，中值应答持续时间为≥3个月、≥6个月、≥12个月或≥18个月。在一个实施方案中，中值应答持续时间为≥6个月。
12.试剂盒和单位剂型
同样在本发明范围内的是诊断试剂盒，其包含用于测定LAG-3表达的抗LAG-3抗体，所述LAG-3表达作为筛选患者进行免疫疗法或预测免疫疗法功效的生物标志物。试剂盒通常包括标签，其指示试剂盒内容物的预期用途和使用说明书。术语“标签”包括随试剂盒提供或随试剂盒附带的任何文字或记录材料。在诊断试剂盒的某些实施方案中，用于测定、检测和/或定量LAG-3表达的第一抗LAG-3抗体与至少一种治疗性抗体(例如第二抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体)共同包装来治疗LAG-3阳性肿瘤。在一些实施方案中，试剂盒进一步包含抗PD-L1抗体，用于测定、检测和/或定量PD-L1表达，作为预测免疫疗法功效的生物标记。在一个实施方案中，免疫疗法包括向患者施用治疗有效量的LAG-3抑制剂(例如抗LAG-3抗体)、PD-1途径抑制剂(例如抗PD1抗体)和一种或多种化学治疗剂。
在某些实施方案中，诊断试剂盒包含用于测定、检测和/或定量LAG-3表达的抗人LAG-3单克隆抗体。参见，例如，J.Matsuzaki,等人；PNAS 107,7875(2010)。
本文还提供了治疗性试剂盒，其包含药物组合物，该药物组合物含有适于在前述方法中使用的治疗有效量的抗LAG-3抗体(诸如BMS-986016)、抗PD-1抗体(例如纳武单抗)和一种或多种化学治疗剂。在治疗性试剂盒的某些实施方案中，抗LAG-3抗体与抗PD-1抗体以单位剂型共包装。试剂盒任选地还可包括说明书，例如包括施用方案，以允许执业医生(例如医师、护士或患者)施用其中所含的组合物，以将组合物施用至患有癌症(例如实体瘤)的患者。试剂盒还可包括注射器。
任选地，诊断和/或治疗性试剂盒包括单剂量药物组合物的多个包装，每个包装均含有有效量的抗-LAG-3或抗PD-1抗体，用于根据上述提供的方法进行单次施用。试剂盒中还可包括施用一种或多种药物组合物所必需的仪器或装置。例如，试剂盒可提供一个或多个预先填充的注射器，其中含有一定量的抗LAG-3或抗PD-1抗体。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗患有恶性肿瘤的患者的试剂盒，该试剂盒例如包括：
(a)一定剂量的抗LAG-3抗体，诸如包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域的抗LAG-3抗体；
(b)一定剂量的抗PD-1抗体，诸如包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域的抗PD-1抗体；
(c)一种或多种化学治疗剂；和
(d)供在本文所述方法中使用的抗LAG-3抗体、抗PD-1抗体和一种或多种化学治疗剂的说明书。
在一些实施方案中，恶性肿瘤是胃癌或胃食管连接部癌。
通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例不应解释为进一步的限制。本申请全文中引用的所有参考文献的内容通过提述明确地并入本文。
实施例
实施例1
抗淋巴细胞活化基因3抗体(抗LAG-3；BMS-986016)联合纳武单抗和化学疗法在晚 期或转移性胃癌或胃食管连接部癌患者中的疗效
这项研究的目的是评估BMS-986016(瑞拉利单抗)、纳武单抗和化学疗法在胃癌或胃食管连接部癌治疗中的组合。
基于以下资格标准选择患者：(1)患有晚期或转移性胃癌或胃食管连接部癌；(2)先前未进行系统治疗；(3)东部合作肿瘤小组(Eastern Cooperative Oncology Group)PS0-1；(4)HER2阴性状态；(5)由IHC确定的LAG-3阳性肿瘤。在治疗阶段，患者将接受BMS-986016和纳武单抗联合一种选择的化学疗法(XELOX、FOLFOX或SOX)。
分配至XELOX的患者将接受：
-在每6周的每个治疗周期的第1天和第22天，在60分钟内IV施用瑞拉利单抗120mg/纳武单抗360mg，以及
-在每6周的每个治疗周期的第1天和第22天，IV施用奥沙利铂130mg/m2，以及
-在每6周的每个治疗周期的第1至14天和第22至35天，每日两次口服施用卡培他滨1000mg/m2。
分配至FOLFOX的患者将接受：
-在每个奇数周期(第1、3、5周期等)的第1天和第29天以及每个偶数周期(第2、4、6周期等)的第15天，在60分钟内IV施用瑞拉利单抗160mg/纳武单抗480mg，以及
-在每6周的每个治疗周期的第1、15和29天IV施用奥沙利铂85mg/m2、亚叶酸400mg/m2和氟尿嘧啶400mg/m2，以及在每6周的每个治疗周期的第1和2天、第15和16天、和第29和30天，每日在24个小时内(或根据当地标准)IV连续输注氟尿嘧啶1200mg/m2。
分配至SOX的患者将接受：
-在每6周的每个治疗周期的第1天和第22天，在60分钟内IV施用瑞拉利单抗120mg/纳武单抗360mg，以及
-在每6周的每个治疗周期的第1天和第22天，IV施用奥沙利铂130mg/m2，以及
-在每6周的每个治疗周期的第1至14天和第22至35天，每日两次口服S-1(喃氟啶/吉美拉西/奥替拉西)。根据体表面积(BSA)计算的S-1剂量(mg/m2/剂量)：BSA<1.25m2，40mg/剂量；≥1.25且<1.5m2，50mg/剂量；≥1.5m2，60mg/剂量。
序列
SEQ ID NO:1重链氨基酸序列；抗LAG-3 mAb(BMS-986016)
Figure BDA0002983068580000621
SEQ ID NO:2轻链氨基酸序列；抗LAG-3 mAb(BMS-986016)
Figure BDA0002983068580000622
SEQ ID NO:3重链可变区(VH)氨基酸序列；抗LAG-3 mAb(BMS-986016)
Figure BDA0002983068580000623
SEQ ID NO:4重链可变区(VH)核苷酸序列；抗LAG-3 mAb(BMS-986016)
Figure BDA0002983068580000624
SEQ ID NO:5轻链可变变区(VL)氨基酸序列；抗LAG-3 mAb(BMS-986016)
Figure BDA0002983068580000625
SEQ ID NO:6轻链可变变区(VL)核苷酸序列；抗LAG-3 mAb(BMS-986016)
Figure BDA0002983068580000626
SEQ ID NO:7重链CDR1氨基酸序列；抗LAG-3 mAb(BMS-986016)
DYYWN
SEQ ID NO:8重链CDR2氨基酸序列；抗LAG-3 mAb(BMS-986016)
EINHRGSTNSNPSLKS
SEQ ID NO:9重链CDR3氨基酸序列；抗LAG-3 mAb(BMS-986016)
GYSDYEYNWFDP
SEQ ID NO:10轻链CDR1氨基酸序列；抗LAG-3 mAb(BMS-986016)
RASQSISSYLA
SEQ ID NO:11轻链CDR2氨基酸序列；抗LAG-3 mAb(BMS-986016)
DASNRAT
SEQ ID NO:12轻链CDR3氨基酸序列；抗LAG-3 mAb(BMS-986016)
QQRSNWPLT
SEQ ID NO:13重链氨基酸序列；抗PD-1 mAb(BMS936558)
Figure BDA0002983068580000631
SEQ ID NO:14轻链氨基酸序列；抗PD-1 mAb(BMS936558)
Figure BDA0002983068580000632
SEQ ID NO:15重链可变区(VH)氨基酸序列；抗PD-1 mAb(BMS936558)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:16重链可变区(VH)核苷酸序列；抗PD-1 mAb(BMS936558)
Figure BDA0002983068580000641
SEQ ID NO:17轻链可变变区(VL)氨基酸序列；抗PD-1 mAb(BMS936558)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO:18轻链可变变区(VL)核苷酸序列；抗PD-1 mAb(BMS936558)
Figure BDA0002983068580000642
SEQ ID NO:19重链CDR1氨基酸序列；抗PD-1 mAb(BMS936558)
NSGMH
SEQ ID NO:20重链CDR2氨基酸序列；抗PD-1 mAb(BMS936558)
VIWYDGSKRYYADSVKG
SEQ ID NO:21重链CDR3氨基酸序列；抗PD-1 mAb(BMS936558)
NDDY
SEQ ID NO:22轻链CDR1氨基酸序列；抗PD-1 mAb(BMS936558)
RASQSVSSYLA
SEQ ID NO:23轻链CDR2氨基酸序列；抗PD-1 mAb(BMS936558)
DASNRAT
SEQ ID NO:24轻链CDR3氨基酸序列；抗PD-1 mAb(BMS936558)
QQSSNWPRT
SEQ ID NO:25重链核苷酸序列；抗LAG-3 mAb(BMS-986016)
Figure BDA0002983068580000651
SEQ ID NO:26轻链核苷酸序列；抗LAG-3 mAb(BMS-986016)
Figure BDA0002983068580000652
序列表
<110> 百时美施贵宝公司
<120> 用于治疗癌症的LAG-3组合疗法
<130> 3338.128PC02
<150> US 62/703,690
<151> 2018-07-26
<150> US 62/725,336
<151> 2018-08-31
<160> 26
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链氨基酸序列；抗LAG-3 mAb (BMS-986016)
<400> 1
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 2
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链氨基酸序列；抗LAG-3 mAb (BMS-986016)
<400> 2
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 3
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链可变区(VH)氨基酸序列；抗LAG-3
mAb (BMS-986016)
<400> 3
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 4
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链可变区(VH)核苷酸序列；抗LAG-3
mAb (BMS-986016)
<400> 4
caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt gattactact ggaactggat ccgccagccc 120
ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atcaatcatc gtggaagcac caactccaac 180
ccgtccctca agagtcgagt caccctatca ctagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgaggt ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgtgcgtt tggatatagt 300
gactacgagt acaactggtt cgacccctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 5
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链可变区(VL)氨基酸序列；抗LAG-3
mAb (BMS-986016)
<400> 5
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 6
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链可变区(VL)核苷酸序列；抗LAG-3
mAb (BMS-986016)
<400> 6
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctctcac ttttggccag 300
gggaccaacc tggagatcaa a 321
<210> 7
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链CDR1氨基酸序列；抗LAG-3 mAb (BMS-986016)
<400> 7
Asp Tyr Tyr Trp Asn
1 5
<210> 8
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链CDR2氨基酸序列；抗LAG-3 mAb (BMS-986016)
<400> 8
Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 9
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链CDR3氨基酸序列；抗LAG-3 mAb (BMS-986016)
<400> 9
Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 10
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链CDR1氨基酸序列；抗LAG-3 mAb (BMS-986016)
<400> 10
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 11
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链CDR2氨基酸序列；抗LAG-3 mAb (BMS-986016)
<400> 11
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链CDR3氨基酸序列；抗LAG-3 mAb (BMS-986016)
<400> 12
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 13
<211> 440
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链氨基酸序列；抗PD-1 mAb (BMS936558)
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 14
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链氨基酸序列；抗PD-1 mAb (BMS936558)
<400> 14
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
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130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 15
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链可变区(VH)氨基酸序列；抗PD-1
mAb (BMS936558)
<400> 15
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 16
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链可变区(VH)核苷酸序列；抗PD-1
mAb (BMS936558)
<400> 16
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
gactgtaaag cgtctggaat caccttcagt aactctggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atttggtatg atggaagtaa aagatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gacaaacgac 300
gactactggg gccagggaac cctggtcacc gtctcctca 339
<210> 17
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链可变区(VL)氨基酸序列；抗PD-1
mAb (BMS936558)
<400> 17
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 18
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链可变区(VL)核苷酸序列；抗PD-1
mAb (BMS936558)
<400> 18
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt agttacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agtagcaact ggcctcggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
<210> 19
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链CDR1氨基酸序列；抗PD-1 mAb (BMS936558)
<400> 19
Asn Ser Gly Met His
1 5
<210> 20
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链CDR2氨基酸序列；抗PD-1 mAb (BMS936558)
<400> 20
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 21
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链CDR3氨基酸序列；抗PD-1 mAb (BMS936558)
<400> 21
Asn Asp Asp Tyr
1
<210> 22
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链CDR1 氨基酸序列；抗PD-1 mAb (BMS936558)
<400> 22
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 23
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链CDR2 氨基酸序列；抗PD-1 mAb (BMS936558)
<400> 23
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链CDR3氨基酸序列；抗PD-1 mAb (BMS936558)
<400> 24
Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr
1 5
<210> 25
<211> 1344
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链核苷酸序列；抗LAG-3 mAb (BMS-986016)
<400> 25
caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt gattactact ggaactggat ccgccagccc 120
ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atcaatcatc gtggaagcac caactccaac 180
ccgtccctca agagtcgagt caccctatca ctagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgaggt ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgtgcgtt tggatatagt 300
gactacgagt acaactggtt cgacccctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
gctagcacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420
agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600
tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660
aaatatggtc ccccatgccc accatgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 720
ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 780
tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 840
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 900
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960
tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020
gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 1080
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200
gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 1260
aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagagc 1320
ctctccctgt ctctgggtaa atga 1344
<210> 26
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链核苷酸序列；抗LAG-3 mAb (BMS-986016)
<400> 26
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctctcac ttttggccag 300
gggaccaacc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645

Claims (63)

1.一种抑制人类患者中恶性肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的下列中的每一种：
(a)LAG-3拮抗剂；
(b)PD-1途径抑制剂；和
(c)一种或多种化学治疗剂；
其中所述患者的肿瘤相关免疫细胞表达LAG-3。
2.一种治疗人类患者中癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的下列中的每一种：
(a)LAG-3拮抗剂；
(b)PD-1途径抑制剂；和
(c)一种或多种化学治疗剂；
其中所述患者的肿瘤相关免疫细胞表达LAG-3。
3.一种抑制人类患者中恶性肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的下列中的每一种：
(a)LAG-3拮抗剂；
(b)PD-1途径抑制剂；和
(c)一种或多种化学治疗剂。
4.一种治疗人类患者中癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的下列中的每一种：
(a)LAG-3拮抗剂；
(b)PD-1途径抑制剂；和
(c)一种或多种化学治疗剂。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述恶性肿瘤选自由以下组成的组：肝癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、口腔癌、头或颈部的癌症、乳腺癌、肺癌，包括小细胞和非小细胞肺癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、肾癌、子宫癌、卵巢癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门区的癌症、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌瘤、子宫内膜癌瘤、宫颈癌瘤、阴道癌瘤、外阴癌瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、儿童癌症、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌瘤、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管形成、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、环境诱导的癌症，包括由石棉诱导的那些、血液恶性肿瘤，包括例如，多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓样淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴样白血病、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、成免疫细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、蕈样肉芽肿、间变性大细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和前体T成淋巴细胞性淋巴瘤，及其任意组合。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述恶性肿瘤是胃癌或胃食管连接部癌。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述胃癌是腺癌、淋巴瘤、胃肠道间质瘤或类癌瘤。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述恶性肿瘤选自黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、人类乳头状瘤病毒(HPV)相关肿瘤、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌和胃腺癌。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述LAG-3拮抗剂是抗LAG-3抗体。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体是全长抗体。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述多特异性抗体是双亲和力重靶向抗体(DART)、DVD-Ig或双特异性抗体。
13.根据权利要求9所述的方法，其中所述抗体是F(ab')2片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段或单链结合多肽。
14.根据权利要求9所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体是BMS-986016、IMP731(H5L7BW)、MK-4280(28G-10)、REGN3767、GSK2831781、人源化BAP050、IMP-701(LAG-5250)、aLAG3(0414)、aLAG3(0416)、Sym022、TSR-033、TSR-075、XmAb22841、BI 754111、MGD013、AVA-017、P 13B02-30或FS-118。
15.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述LAG-3拮抗剂是IMP321。
16.根据权利要求9-13中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体包含具有SEQ IDNO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体包含
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:7中所示的序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:8中所示的序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:9中所示的序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:10中所示的序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:11中所示的序列；和
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:12中所示的序列。
18.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区分别包含SEQ ID NO:3和5中所示的序列。
19.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体包含重链和轻链，所述重链和轻链分别包含SEQ ID NO:1和2中所示的序列。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述PD-1途径抑制剂是抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述抗PD-1抗体选自由以下组成的组：纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、PDR001、MEDI0680、TSR-042、REGN2810、JS001、PF-06801591、BGB-A317、BI 754091和SHR-1210。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含具有SEQ IDNO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:19中所示的序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:20中所示的序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:21中所示的序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:22中所示的序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:23中所示的序列；和
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:24中所示的序列。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区分别包含SEQ ID NO:15和17中所示的序列。
25.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含重链和轻链，所述重链和轻链分别包含如SEQ ID NO:13和14中所示的序列。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂是铂化合物或氟嘧啶。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂是奥沙利铂(oxaliplatin)、顺铂、氟尿嘧啶(fluorouracil)、卡培他滨(capecitabine)、喃氟啶(tegafur)、吉美拉西(gimeracil)或奥特拉西(oteracil)。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂是奥沙利铂和卡培他滨(XELOX)。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂是奥沙利铂和氟尿嘧啶。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述化学治疗剂进一步包含化学保护剂。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述化学保护剂是亚叶酸。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂包含奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶(FOLFOX)。
33.根据权利要求27所述的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂是奥沙利铂和喃氟啶/吉美拉西/奥特拉西钾(SOX)。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中施用固定剂量组合的所述抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述固定剂量是基于施用至所述受试者的化学治疗剂确定的。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述方法包含至少一个施用周期，其中所述周期为六周时间，且其中对于所述至少一个周期中的每个周期，以120或160mg的剂量施用两个剂量的所述抗LAG-3抗体并且以360或480mg的剂量施用两个剂量的所述抗PD-1抗体。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中施用120mg的所述抗LAG-3抗体、360mg的所述抗PD-1抗体和XELOX。
38.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中施用160mg的所述抗LAG-3抗体、480mg的所述抗PD-1抗体和FOLFOX。
39.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中施用120mg的所述抗LAG-3抗体、360mg的所述抗PD-1抗体和SOX。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体配制成静脉内施用。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体被配制在一起。
42.根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体分开配制。
43.一种抑制人类患者中胃腺癌或胃食管连接部腺癌的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的下列中的每一种：
(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，
(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和
(c)一种或多种化学治疗剂，其选自由以下组成的组：奥沙利铂/卡培他滨(XELOX)、奥沙利铂/亚叶酸/氟尿嘧啶(FOLFOX)、和奥沙利铂/喃氟啶/吉美拉西/奥替拉西(SOX)，
其中所述患者的肿瘤相关免疫细胞表达LAG-3。
44.一种治疗人类患者中胃癌或胃食管连接部癌的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：
(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，
(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和
(c)一种或多种化学治疗剂，其选自由XELOX、FOLFOX和SOX组成的组。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述患者的肿瘤相关免疫细胞表达LAG-3。
46.根据权利要求44或权利要求45所述的方法，其中向尚未接受在先疗法(例如，一线疗法)的患者施用所述方法。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述在先疗法是施用HER2抑制剂。
48.根据权利要求44-47中任一项所述的方法，其中所述方法是向HER2阴性的患者施用。
49.根据权利要求44-48中任一项所述的方法，其中所述患者尚未接受任何在先系统性治疗。
50.根据权利要求44-49中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体和所述抗PD-1抗体以固定剂量组合施用。
51.根据权利要求44-50中任一项所述的方法，其中所述胃癌或胃食管连接部癌是复发性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管腺癌。
52.根据权利要求1-51中任一项所述的方法，其中LAG-3的表达是通过RT-PCR、原位杂交、RNA酶保护、基于RT-PCR的测定法、免疫组织化学、酶联免疫吸附测定法、体内成像或流式细胞术测定的。
53.根据权利要求52所述的方法，其中LAG-3表达是通过免疫组织化学测定的。
54.一种治疗人类患者中胃癌或胃食管连接部腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：
(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，
(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和
(c)一种或多种化学治疗剂。
55.根据权利要求54所述的方法，其中向尚未接受在先疗法(例如，一线疗法)的患者施用所述方法。
56.一种治疗人类患者中复发性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管连接部腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：
(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和
(b)一种或多种标准治疗方案，
其中所述患者的肿瘤相关免疫细胞表达LAG-3。
57.一种治疗人类患者中复发性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管连接部腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：
(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和
(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和
(c)一种或多种标准治疗方案，
其中所述患者的肿瘤相关免疫细胞表达LAG-3。
58.一种治疗人类患者中复发性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管连接部腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：
(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和
(b)抗PD-1抗体，其包含SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3域，和
(c)一种或多种标准治疗方案。
59.根据权利要求57或权利要求58所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体以固定剂量组合施用。
60.根据权利要求57-59中任一项所述的方法，其中所述一种或多种标准治疗方案包括施用多西他赛、盐酸多柔比星、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、氟尿嘧啶/亚叶酸钙(FU-LV)、多西他赛/顺铂/氟尿嘧啶(TPF)、或卡培他滨/盐酸伊立替康(XELIRI)。
61.根据权利要求57-60中任一项所述的方法，其中向已经接受在先疗法(例如，如二线疗法)的患者施用所述方法。
62.根据权利要求1-61中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体是瑞拉利单抗(Relatlimab)。
63.根据权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体包含氨基酸残基228处的丝氨酸至脯氨酸的突变。
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