CN115803060A - 包含作为活性成分的萘醌基化合物和免疫检查点抑制剂的用于预防或治疗癌症的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的萘醌基化合物，以及选自免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂中的至少一者，并且与单独施用各制剂的情况相比，该药物组合物具有显著更强的抗癌作用。因此，在单独施用现有抗癌剂时抗癌作用不显著的癌细胞中，可以预期抑制癌细胞生长和抑制癌细胞转移的抗癌协同作用。因此，包含该萘醌基化合物的该组合物可与该免疫检查点抑制剂和/或该免疫原性细胞死亡诱导剂一起有效地用作用于预防或治疗癌症的药物。

Description

包含作为活性成分的萘醌基化合物和免疫检查点抑制剂的用 于预防或治疗癌症的药物组合物
背景技术
本发明涉及一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的萘醌基化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其异构体，以及免疫检查点抑制剂和/或免疫原性细胞死亡(1CD)诱导剂。
大多数人肿瘤逃避受试者的免疫监视并因此难以治疗，其原因包括：1)癌抗原表达的丧失，2)慢性炎性环境，3)T细胞流入的抑制，4)癌症环境对树突细胞的抗原呈递能力的抑制，5)由免疫检查点、免疫抑制细胞因子和免疫抑制细胞组成的癌症免疫抑制环境等等。
同时，抗癌免疫疗法的优点在于利用患者自身的免疫系统获得长期的抗肿瘤免疫力且副作用小。免疫疗法的目的是产生能够识别肿瘤细胞或肿瘤抗原并消除肿瘤细胞的肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。也就是说，肿瘤抗原肽被载入到主要组织相容性复合体(MHC)中，并且由肿瘤细胞自身或抗原呈递细胞呈递给T淋巴细胞，以激活T淋巴细胞并诱导分化成CTL和增加CTL。
最近，作为用于增强此类抗癌免疫应答和克服一些癌症免疫抑制环境的一种方法，抑制免疫检查点的抗体诸如CTLA-4和PD-1目前在临床上用作抗癌剂。然而，使用CTLA-4、PD-1或PD-L1抑制剂的单一抗癌免疫疗法仍然具有局限性，诸如仅在特定癌症中表现出优异的效果，并且仅在一些患者中表现出治疗作用(韩国专利公开号10-2020-0055116)。
已知与现有细胞毒性抗癌剂或靶向治疗剂相比，免疫检查点抑制剂通常会引起轻度的不良反应，但很少引起致命的或永久的功能损伤，并且由于其免疫调节作用而可能引起各种自身免疫疾病。在免疫检查点抑制剂中，已知CTLA-4抑制剂会比PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂引起更多的不良反应，并且当CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂联用时，不良反应的频率和严重性增加。另一个问题是，当使用免疫检查点抑制剂时，不仅表现出良好的治疗应答，而且可能在一些患者中引起肿瘤过度进展，其中由于施用免疫检查点抑制剂后肿瘤突然生长而导致疾病病况迅速恶化。
作为克服免疫检查点抑制剂的局限性的策略，正在尝试与抗癌化疗、放疗和靶向治疗剂的组合临床试验，这些组合临床试验可促进肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡。免疫原性细胞死亡是的细胞死亡的一种形式，其中濒死细胞可在体内产生抗原以激活适应性免疫。这种免疫原性细胞死亡可由特定的外部刺激物诸如抗癌剂或放射疗法诱导。由这些刺激物释放的损伤相关分子模式(DAMP)被先天性或适应性免疫应答的病原体识别受体识别，并且将危险信号传递至活体。
迄今为止，已知有六种类型的DAMP(包括钙网蛋白、ATP、高迁移率族蛋白1(HMGB1)、1型IFN、癌细胞来源核酸和膜联蛋白A1)参与免疫诱导的细胞死亡。例如，DAMP诸如钙网蛋白、ATP和HMGB1通常位于细胞中。当施用促进肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡的刺激物时，新的癌抗原暴露出来，并且DAMP从细胞中释放。因此，树突细胞被肿瘤细胞吸引，增强了树突细胞的抗原呈递能力，促进了T细胞的活化和向肿瘤的浸润，并且因此可能增加由免疫检查点抑制剂引起的抗肿瘤作用(Guido Kroemer等人，Annu.Rev.Immunol.，第31卷：第51-72页，2013年)。
总结
因此，作为研亢可进一步有效增强抗癌免疫应答的用于治疗癌症的组合物和治疗方法的结果，本发明人已经证实萘醌基化合物在与免疫检查点抑制剂和/或免疫原性细胞死亡诱导剂一起施用时，表现出优异的抗癌作用，从而完成了本发明。
本发明的一个方面提供了一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的：萘醌基化合物；以及选自免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂中的至少一者。
当根据本发明的萘醌基化合物与免疫检查点抑制剂和/或免疫原性细胞死亡诱导剂联合施用时，与单独施用各成分的情况相比，表现出显著更强的抗癌作用。因此，即使在单独施用现有抗癌剂时抗癌作用不显著的癌细胞中，也可预期抑制癌细胞转移以及抑制癌细胞生长的作用。因此，包含该萘醌基化合物的该组合物可与该免疫检查点抑制剂和/或该免疫原性细胞死亡诱导剂一起有效地用作用于预防或治疗癌症的药物。
附图说明
从以下结合附图的描述中可以更详细地理解示例性实施方案，其中：
图1是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(MC38)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗体/5-FU：5-氟尿嘧啶/OX：奥沙利铂)；
图2是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(MC38)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗体/5-FU：5-氟尿嘧啶/OX：奥沙利铂)；
图3是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(MC38)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗体/抗CTLA4：抗CTLA4抗体/5-FU：5-氟尿嘧啶/OX：奥沙利铂)；
图4是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(MC38)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗LAG3：抗LAG3抗体/OX：奥沙利铂)；
图5是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(MC38)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗体)；
图6是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(MC38)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗体/Rego：瑞戈非尼)；
图7是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(MC38)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗体/Abe：阿贝西利)；
图8是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(CT26)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/FOLFIRI：伊立替康+亚叶酸+5-氟尿嘧啶)；
图9是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(CT26)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗体)；
图10是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的乳腺癌动物模型(4T1)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗体/MIT：米托蒽醌)；
图11是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的乳腺癌动物模型(4T1)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗体/ADR：阿霉素)；
图12是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的乳腺癌动物模型(4T1)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/ACP：阿霉素+环磷酰胺+紫杉醇)；
图13是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的乳腺癌动物模型(4T1)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/TAC：多西他赛+阿霉素+环磷酰胺)；
图14是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的乳腺癌动物模型(EMT6)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗体/LAPA：拉帕替尼)；
图15是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的肾癌动物模型(RENCA)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗体/EVE：依维莫司)；
图16是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的肾癌动物模型(RENCA)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/Sorafenib：索拉非尼)；
图17是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的肾癌动物模型(RENCA)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗体/Sorafenib：索拉非尼)；
图18是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的肾癌动物模型(RENCA)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗体/EVE：依维莫司)；
图19是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的肾癌动物模型(RENCA)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗体/Sorafenib：索拉非尼)；
图20是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的肾癌动物模型(RENCA)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗体/VIS：维妥色替)；
图21是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的皮肤癌动物模型(B16F10)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗PD-L1：抗PD-L1抗体)；
图22是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的皮肤癌动物模型(B16F10)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗PD-L1：抗PD-L1抗体/PTX：紫杉醇)；
图23是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的皮肤癌动物模型(B16F10)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗体/PTX：紫杉醇)；
图24是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的皮肤癌动物模型(B16F10)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗体/Rego：瑞戈非尼)；
图25是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的皮肤癌动物模型(B16F10)中肿瘤大小的图(Dun.董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗体/VIS：维妥色替)；
图26是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的皮肤癌动物模型(B16F10)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/EVE：依维莫司)；
图27是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的皮肤癌动物模型(B16F10)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗体/EVE：依维莫司)；
图28是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的肝癌动物模型(Hepa1-6)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗体/SORA：索拉非尼)；
图29是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的肝癌动物模型(Hepa1-6)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗体/EVE：依维莫司)；
图30是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的肺癌动物模型(KLN205)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗体/CP：卡铂+紫杉醇)；
图31是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的肺癌动物模型(LL/2)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗体/CaPe：卡铂+培美曲塞)；
图32是通过拍摄光子发射量获得的照片，作为根据各药物的单独施用或共同施用的乳腺癌转移动物模型(4T1-荧光素酶)中肿瘤转移的程度(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗体/MIT：米托蒽醌/CTRL：对照)；
图33是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(MC38)的存活率的图(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗体/抗CTLA4：抗CTLA4抗体/5-FU：5-氟尿嘧啶/OX：奥沙利铂)；
图34是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(MC38)的存活率的图(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗体/5-FU：5-氟尿嘧啶)；
图35示意性地示出了自发性非小细胞肺癌模型的构建以及单独施用或共同施用各药物的方案(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗体/Carboplatin：卡铂/Paclitaxel：紫杉醇)；
图36示意性地示出了根据各药物的单独施用或共同施用的用于分析免疫相关不良事件(irAE)的药物施用方案(Dun：董尼酮/Icilimumab：伊匹单抗/αPD-1：抗PD-1抗体/抗人IgG：抗人IgG)；
图37示出了根据各药物的单独施用或共同施用的作为不良反应的心肌肥厚的发生率(抗人IgG：抗人IgG/Ipilimumab：伊匹单抗/αPD-1：抗PD-1抗体/Dun：董尼酮)；
图38示出了根据各药物的单独施用或共同施用的作为不良反应的肝炎的发生率(抗人IgG：抗人IgG/Ipilimumab：伊匹单抗/αPD-1：抗PD-1抗体/Dun：董尼酮/ALT：丙氨酸氨基转移酶/AST：天冬氨酸氨基转移酶)；
图39示出了根据各药物的单独施用或共同施用的作为不良反应的肺炎的发生率(抗人IgG：抗人IgG/Ipilimumab：伊匹单抗/αPD-1：抗PD-1抗体/Dun：董尼酮)；
图40示出了根据各药物的单独施用或共同施用的作为不良反应的全血细胞减少症的发生率(抗人IgG：抗人IgG/Ipilimumab：伊匹单抗/αPD-1：抗PD-1抗体/Dun：董尼酮/WBC：白细胞/Monocyte：单核细胞/Lymphocyte：淋巴细胞/HCT：血细胞比容/RBC：红细胞/Hemoglobin：血红蛋白)；
图41示意性地示出了根据各药物的共同施用的用于分析免疫相关不良事件的药物施用方案。此处，环磷酰胺的施用基于节拍式抗癌疗法(Dun：董尼酮/Ipilimumab：伊匹单抗/αPD-1：抗PD-1抗体/CTX：环磷酰胺/抗人IgG：抗人IgG)；
图42示出了根据各药物的共同施用的作为不良反应的心力衰竭的发生率(抗人IgG：抗人IgG/Ip：伊匹单抗/αPD-1：抗PD-1抗体/Dun：董尼酮/CTX：环磷酰胺/LVIDd：左心室舒张末期内径/LVID：左心室收缩末期内径/Fraction Shortening：缩短分数/EjectionFraction：射血分数)；
图43示出了根据各药物的共同施用的作为不良反应的卵巢大小减小的程度(抗人IgG：抗人IgG/Ipilimumab：伊匹单抗/αPD-1：抗PD-1抗体/Dun：董尼酮)；
图44示出了根据各药物的共同施用的作为不良反应的肺炎的发生率(抗人IgG：抗人IgG/Ipilimumab：伊匹单抗/αPD-1：抗PD-1抗体/Dun：董尼酮)；
图45示出了根据各药物的共同施用的作为不良反应的肾炎的发生率(抗人IgG：抗人IgG/Ipilimumab：伊匹单抗/αPD-1：抗PD-1抗体/Dun：董尼酮)；并且
图46示出了根据各药物的共同施用的作为不良反应的全血细胞减少症的发生率(抗人IgG：抗人IgG/Ip：伊匹单抗/αPD-1：抗PD-1抗体/CTX：环磷酰胺/Dun：董尼酮/WBC：白细胞/Lymphocyte：淋巴细胞/Monocyte：单核细胞/RBC：红细胞/Hemoglobin：血红蛋白)。
具体实施方式
下面将对本发明进行详细描述。
本发明的一个方面提供了一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的：萘醌基化合物；以及选自免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡(ICD)诱导剂中的至少一者。
药物组合物的一个实施方案可包含萘醌基化合物和免疫检查点抑制剂。另外，药物组合物的一个实施方案可包含萘醌基化合物和免疫原性细胞死亡诱导剂。此外，药物组合物的一个实施方案可包含萘醌基化合物、免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂。
已知作为本发明提供的组合物的活性成分而包含的“萘醌基化合物”可用作用于治疗各种疾病的药物的成分，这些疾病包括癌症、听力损失、糖尿病等。例如，美国专利号5,969,163公开了一种包含萘醌基化合物的抗癌组合物，并且韩国专利号1739361公开了一种用于预防或改善代谢疾病且包含萘醌基化合物的组合物。然而，在将萘醌基化合物作为抗癌剂单独施用的情况下，萘醌基化合物不会作为靶向治疗剂，并且因此存在的问题是，很难避免耐药性或由细胞毒性引起的副作用以便将治疗推进至引起显著抗癌作用的剂量。
因此，本发明人致力于发现即使在低剂量下也能表现出协同抗癌作用的抗癌药物，并且因此已经证实当通过将萘醌基化合物与免疫检查点抑制剂和/或免疫原性细胞死亡诱导剂混合来共同施用两种或三种药物时，与单独施用各物质的情况相比，抑制癌细胞增殖的作用显著增加，从而完成了本发明。
组合物可以是包含萘醌基化合物和免疫检查点抑制剂的组合物。例如，组合物可包含作为活性成分的1种至5种、2种至4种或3种免疫检查点抑制剂以及萘醌基化合物。另外，组合物可以是包含萘醌基化合物和免疫原性细胞死亡诱导剂的组合物。例如，组合物可包含作为活性成分的1种至5种、2种至4种或3种免疫原性细胞死亡诱导剂以及萘醌基化合物。此外，组合物可以是包含萘醌基化合物、免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂的组合物。例如，组合物可包含作为活性成分的各1种至5种、2种至4种或3种免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂，以及萘醌基化合物。
组合物可以是其中萘醌基化合物与选自免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂中的至少一者混合的复合剂型的形式。例如，组合物可以是通过将萘醌基化合物和免疫检查点抑制剂与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合而制成的单一剂型。另外，组合物可以是通过将萘醌基化合物和免疫原性细胞死亡诱导剂与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合而制成的单一剂型。此外，组合物可以是通过将萘醌基化合物、免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合而制成的单一剂型。此处，萘醌基化合物、免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂可各自包括在相应药物范围内的各种组分。另外，单一剂型可与作为与此类剂型分开的剂型的包含另一种治疗剂的单独制剂一起施用。
另外，组合物可以是其中萘醌基化合物以及选自免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂中的至少一者分别配制并且同时或依次施用的形式。例如，萘醌基化合物和免疫检查点抑制剂作为单独的药物剂型提供，并且各制剂可同时或在不同时间施用。另外，萘醌基化合物和免疫原性细胞死亡诱导剂作为单独的药物剂型提供，并且各制剂可同时或在不同时间施用。此外，萘醌基化合物、免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂都作为单独的药物剂型提供，并且各制剂可同时或在不同时间施用。此处，在相应药物范围内的萘醌基化合物、免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂的各种组分可分别配制并且同时或依次施用，并且可施用一次或多次。
例如，萘醌基化合物可以是用于口服施用的剂型，并且可每周施用一次至每周施用7次，每周施用2次至每周施用5次，或每周施用3次。另外，免疫检查点抑制剂可以是用于腹膜内施用的剂型，并且可每天施用，以2天、3天、4天、5天或6天的间隔施用，或每周施用一次至每周施用3次。此外，免疫原性细胞死亡诱导剂可以是用于口服施用或腹膜内施用的剂型，并且可每天施用，以2天、3天、4天、5天或6天的间隔施用，或每周施用一次至每周施用3次。萘醌基化合物、免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂可根据各物质的方案独立地施用。
另外，萘醌基化合物和免疫检查点抑制剂可以1,000∶1至1∶10、500∶1至1∶1、250∶1至5∶1、200∶1至2.5∶1、或100∶1的重量比共同施用。另外，萘醌基化合物和免疫原性细胞死亡诱导剂可以5∶1至1∶5、3∶1至1∶3、2∶1至1∶2、3∶2至2∶3、或1∶0.001至0.001∶1的重量比共同施用。例如，基于组合物的单一剂量，萘醌基化合物、免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂可以1∶(0.001至500)∶(0.1至1,000)的重量比，以1∶(0.001至300)∶(0.1至500)的重量比，或以1∶(0.001至0.1)∶(0.2至5)的重量比共同施用。
萘醌基化合物
在根据本发明的组合物中用作活性成分的萘醌基化合物可以是选自由化学式1至化学式5表示的化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其异构体中的至少一者。
Figure BDA0004045679510000071
Figure BDA0004045679510000072
在化学式1和2中，R1至R6各自独立地选自由以下项组成的组：氢、羟基、卤素、氨基、取代或未取代的C1-C10烷基氨基、取代或未取代的C1-C10二烷基氨基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C10酰基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3元至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5元至10元杂芳基和取代或未取代的-(CH2)n-芳基，或者可以各自为由其中的两个取代基相互连接而形成的取代或未取代的双键或C3-C6环结构，并且该环结构可以是饱和结构，或者是部分或完全不饱和结构，其中该取代基可以是选自由以下项组成的组的一者或多者：羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基氨基、C3-C8环烷基、3元至10元杂环烷基、C6-C10芳基和5元至10元杂芳基；R7至R10各自独立地选自由以下项组成的组：氢、羟基、卤素、氨基、取代或未取代的C1-C10烷基氨基、取代或未取代的C1-C10二烷基氨基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C10酰基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3元至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5元至10元杂芳基和取代或未取代的-(CH2)n-芳基，或者可以各自为由其中的两个取代基相互连接而形成的取代或未取代的C3-C6环结构，并且该环结构可以是饱和结构，或者是部分或完全不饱和结构，其中该取代基可以是选自由以下项组成的组的一者或多者：羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基氨基、C3-C8环烷基、3元至10元杂环烷基、C6-C10芳基和5元至10元杂芳基；X为O、S或NR′，其中R′为氢或C1-C6烷基；Y为C、S、N或O，其中当Y为S或O时，R5和R6不为任何取代基，并且当Y为N时，R5为氢或C1-C6烷基并且R6不为任何取代基；m为0或1，并且当m为0时，m的相邻碳原子彼此直接键合以形成环状结构；并且n为0至10的整数。
优选地，在化学式1和2中，X可以是O或S，并且Y可以是C或O。
作为优选的示例，在化学式1和2中，R1至R6可各自独立地选自由以下项组成的组：氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C1-C10烷氧基和-(CH2)n-苯基，或者可以是双键或C4-C6环结构，该环结构由R1与R4或R2与R3相互连接而形成，其中该取代基可以是C1-C10烷基。
作为另一个优选的示例，在化学式1和2中，R7至R10可各自独立地选自由以下项组成的组：氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基和取代或未取代的C1-C10烷氧基。
在由化学式1或2表示的化合物中，优选的示例包括：由化学式1-1或2-1表示的化合物，其中X为O并且Y为C；或者由化学式1-2或2-2表示的化合物，其中X为S。
Figure BDA0004045679510000091
在这些化学式中，R1至R10、Y和m如化学式1和2中所定义。
作为再一个优选的示例，由化学式1或2表示的化合物可以是由化学式1-3或2-3表示的化合物，其中m为0，并且相邻碳原子彼此直接键合以形成环状结构(呋喃环)。在下文中，该化合物有时被称为“呋喃化合物”或“呋喃并-o-萘醌衍生物”。
Figure BDA0004045679510000092
Figure BDA0004045679510000101
在这些化学式中，R1至R4、R7至R10和X如化学式1中所定义。
另外，由化学式1或2表示的化合物可以是由化学式1-4或2-4表示的化合物，其中m为1。在下文中，该化合物有时被称为“吡喃化合物”或“吡喃并-o-萘醌衍生物”。
Figure BDA0004045679510000102
在这些化学式中，R1至R10、X和Y如化学式1中所定义。
作为又一个优选的示例，由化学式1或2表示的化合物可以是由化学式1-5或1-6表示的化合物，或者是由化学式2-5或2-6表示的化合物，其中R7和R8彼此键合以形成环结构。
Figure BDA0004045679510000103
Figure BDA0004045679510000111
这些式中的R1至R10、X、Y和m如化学式1中所定义，并且R11至R18各自为氢、羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基氨基、C3-C8环烷基、3元至10元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至10元杂芳基。
优选地，R11至R18可各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C3-C8环烷基或苯基。
在由化学式1或2表示的萘醌基化合物中，特别优选的示例包括下表1中的化合物，但不限于此。
[表1]
Figure BDA0004045679510000121
Figure BDA0004045679510000131
Figure BDA0004045679510000141
Figure BDA0004045679510000151
用于根据本发明的组合物的由化学式1或2表示的萘醌基化合物可通过在国际公开号WO 2006/088315和WO 2006/020719中公开的方法制备，并且可通过其他已知的方法和/或基于有机合成领域中的技术的各种方法制备。基于上述方法，可根据取代基的种类使用适当的合成方法合成各种衍生物。
另外，萘醌基化合物可包括作为组分的由化学式3表示的化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其异构体或其溶剂化物。
Figure BDA0004045679510000161
在化学式3中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的5元至10元杂芳基、-NO2、-NR′1R′2、-NR′1(CO(O)R′2)、-NR′1(C(O)NR′1R′2)、-C(O)NR′1R′2、-CN、-SO(O)R′1、-SO(O)NR′1R′2、-NR′1(SO(O)R′2)或-CSNR′1R′2，或者R1和R2可以彼此键合以形成取代或未取代的C6-C10芳基的环状结构，或者取代或未取代的5元至10元杂芳基的环状结构；其中R′1和R′2各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的5元至10元杂芳基、取代或未取代的-(CR″1R″2)m′-C6-C10芳基或者取代或未取代的NR″iR″2；其中R″i和R″2各自独立地为氢或C1-C3烷基，或者R″1和R″2可以彼此键合以形成取代或未取代的C6-C10芳基的环状结构；R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-C9烷基、取代或未取代的C2-C20烯烃、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3元至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的5元至10元杂芳基、取代或未取代的--(CR′5R′6)m-C6-C10芳基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-C6-C10芳氧基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-5元至10元杂芳基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-3元至10元杂环烷基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-NR′3R′4、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-OR′3、-CO(O)R′3、-CONR′3R′4、-NR′3R′4、-NR′3(C(O)R′4)、-SO(O)R′3、-SO(O)NR′3R′4、-NR′3(SO(O)R′4)或-CSNR′3R′4，或者当由化学式3表示的化合物为“A”时为-CH2A，或当由化学式3表示的化合物为“A”时为-A；其中R′3和R′4各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C6-C10芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C6-C10芳氧基或-CO(O)R″3，或者R′3和R′4可以彼此键合以形成取代或未取代的3元至10元杂环烷基的环状结构，或者取代或未取代的5元至10元杂芳基的环状结构；R′5和R′6各自独立地为氢或C1-C3烷基；并且R″3为C1-C6烷基；其中该取代基为选自由以下项组成的组的一者或多者：羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、3元至10元杂环烷基、C6-C10芳基和5元至10元杂芳基；条件是排除其中R3和R4各自独立地为C6-C10芳基的结构，排除其中R4和R6各自独立地为C6-C10芳基的结构，排除其中当R3具有上述定义的结构时R4为氢、甲基、卤素取代的甲基或哌啶基甲基的结构，并且排除其中R5为苯基的结构；m和m′各自独立地为1至4的自然数；杂原子为选自N、O和S中的一者或多者；X1、X2、X3和X4各自独立地为CH或N；并且n为0或1，并且当n为0时，n的相邻碳原子彼此直接键合以形成环状结构。
在优选的示例中，由化学式3表示的化合物可以是由化学式3-1表示的化合物。
Figure BDA0004045679510000171
在化学式3-1中，R1、R2、R4、R5、X1、X2、X3和X4如化学式3中所定义。
由化学式3-1表示的化合物的示例包括由化学式3-1-1表示的化合物，但是以下化合物不限制本发明。
Figure BDA0004045679510000172
在另一个优选的示例中，由化学式3表示的化合物可以是由化学式3-2表示的化合物或者是由化学式3-3表示的化合物。
Figure BDA0004045679510000173
在化学式3-2和3-3中，R1至R4、R6、x1、X2、X3和X4如化学式3中所定义。
具体地，在化学式3-2和3-3中，R1和R2可各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5元至10元杂芳基、-NO2、-NR′1R′2、-NR′1(C(O)R′2)、-NR′1(SO2R′2)、-NR′1(CO2R′2)、-NR′1(C(O)NR′1R′2)、-COOR′1、-C(O)NR′1R′2或-CN，或者R1和R2可以彼此键合以形成取代或未取代的C6-C10芳基的环状结构，或者取代或未取代的5元至10元杂芳基的环状结构，其中R′1和R′2各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的-(CH2)m-C6-C10芳基；其中，取代基可以是选自由以下项组成的组的一者或多者：羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、3元至10元杂环烷基、C6-C10芳基和5元至10元杂芳基。
更具体地，在化学式3-2和3-3中，R1和R2可各自独立地为H、F、Cl、-NO2、NH2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOC3H5或-NHCH2C6H5F，并且X2和X3可各自为CH。
还更具体地，在化学式3-2和3-3中，R1和R2各自独立地为H、F、Cl、-NO2、NH2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOC3H5或-NHCH2C6H5F；X2和X3各自为CH；R3至R6各自独立地为H、卤素、取代或未取代的C1-C9烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-C6-C10芳基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-C6-C10芳氧基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-5元至10元杂芳基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-3元至10元杂环烷基、取代或未取代的-(CHR′5)m-NR′3R′4、-CO(O)R′3、-CONR′3R′4、-NR′3R′4或-NR′3(C(O)R′4)，或者当由化学式3表示的化合物为“A”时为-CH2A；R4为卤素、取代或未取代的C2-C9烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3元至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的5元至10元杂芳基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-C6-C10芳基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-C6-C10芳氧基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-5元至10元杂芳基、取代或未取代的-(CHR′5)m-NR′3-C6-C10芳基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-3元至10元杂环烷基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-NR′3R′4、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-OR′3或-NR′3R′4，或当由化学式3表示的化合物为“A”时为-A；其中R′3和R′4各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-(CH2)m-C6-C10芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C6-C10芳氧基或-CO(O)R″3，或者R′3和R′4可以彼此键合以形成取代或未取代的3元至10元杂环烷基的环状结构，或者取代或未取代的5元至10元杂芳基的环状结构；R′5和R′6各自独立地为氢或C1-C3烷基；R″3为C1-C6烷基；其中取代基为选自由以下项组成的组的一者或多者：羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、3元至10元杂环烷基、C6-C10芳基和5元至10元杂芳基；m为1至4的自然数；并且杂原子可以是选自N、O和S中的一者或多者。
仍更具体地，在化学式3-2和3-3中，R1和R2各自独立地为H、F、C1、-NO2、NH2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOC3H5或-NHCH2C6H5F；X2和X3各自为CH；R3和R6各自独立地为H、卤素、取代或未取代的C1-C9烷基、取代或未取代的-(CH2)m-C6-C10芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C6-C10芳氧基、取代或未取代的-(CHR′5)m-5元至10元杂芳基、取代或未取代的-(CHR′5)m-3元至10元杂环烷基、取代或未取代的-(CHR′5)m-NR′3R′4、-CO(O)R′3、-CONR′3R′4、-NR′3R′4或-NR′3(C(O)R′4)，或当由化学式3表示的化合物为“A”时为-CH2A；R4为卤素、取代或未取代的C2-C9烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3元至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的5元至10元杂芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C6-C10芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C6-C10芳氧基、取代或未取代的-(CHR′5)m-5元至10元杂芳基、取代或未取代的-(CHR′5)m-NR′3-C6-C10芳基、取代或未取代的-(CHR′5)m-3元至10元杂环烷基、取代或未取代的-(CHR′5)m-NR′3R′4或-NR′3R′4，或当由化学式3表示的化合物为“A”时为-A；其中R′3和R′4各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-(CH2)m-C6-C10芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C6-C10芳氧基或-COOC(CH3)3，或者R′3和R′4可以彼此键合以形成取代或未取代的3元至10元杂环烷基的环状结构，或者取代或未取代的5元至10元杂芳基的环状结构；R′5为氢或C1-C3烷基；其中取代基为选自由以下项组成的组的一者或多者：羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、3元至10元杂环烷基、C6-C10芳基和5元至10元杂芳基；m为1至4的自然数；并且杂原子可以是选自N、O和S中的一者或多者。
另外，更具体地，在化学式3-2和3-3中，R3和R6各自独立地为H、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的-(CH2)m-C5-C6芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C5-C6芳氧基、取代或未取代的-(CHR′5)m-C4-C6杂芳基、取代或未取代的-(CHR′5)m-C4-C6杂环烷基、取代或未取代的-(CHR′5)m-NR′3R′4或-CO(O)R′3，或当由化学式3表示的化合物为“A”时为-CH2A；其中R′3和R′4各自独立地为氢、C1-C5烷基或C3-C5环烷基，或者R′3和R′4可以彼此键合以形成取代或未取代的3元至10元杂环烷基的环状结构；R′5为H；取代基为甲基、卤素或羟基；并且m可以是1至3。还更具体地，卤素可以是氟或氯，并且芳基可以是C6芳基。
此外，更具体地，在化学式3-2和3-3中，R4为卤素、取代或未取代的C2-C5烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C4-C6芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C5-C6芳基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的-(CH2)m-C5-C6芳氧基、取代或未取代的C5-C6杂芳基、取代或未取代的-(CHR′5)m-C5-C6杂芳基、取代或未取代的C4-C6杂环烷基、取代或未取代的-(CHR′5)m-C3-C6杂环烷基、-NR′3R′4、取代或未取代的-(CHR′5)m-NR′3-C5-C6芳基或者取代或未取代的-(CHR′5)m-NR′3R′4，或者当由化学式3表示的化合物为“A”时为-A；R′3和R′4各自独立地为氢、甲基、乙基或-COOC(CH3)3，或者R′3和R′4可以彼此键合以形成取代或未取代的C4-C6杂环烷基的环状结构；R′5为H、甲基、乙基、丙基或丁基；取代基为甲基、卤素或羟基；并且m可以是1或2。还更具体地，卤素可以是氟，芳基可以是C6芳基。
另外，在由化学式3表示的萘醌基化合物中，特别优选的示例包括以下化合物，但不限于此。
Figure BDA0004045679510000201
Figure BDA0004045679510000211
用于根据本发明的组合物的由化学式3表示的萘醌基化合物可通过韩国专利号10-1739361中公开的方法制备，并且可通过其他已知的方法和/或基于有机合成领域中的技术的各种方法制备。基于上述方法，可根据取代基的种类使用适当的合成方法合成各种衍生物。
另外，萘醌基化合物可包括作为组分的由化学式4表示的化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其异构体或其溶剂化物。
Figure BDA0004045679510000221
在化学式4中，R1和R2各自独立地为氢、卤素原子、羟基、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C2-C10杂芳基、-NO2、-NR′1R′2、-NR′1(CO(O)R′2)、-NR′1(C(O)NR′1R′2)、-CO(O)R′1、-C(O)NR′1R′2、-CN、-SO(O)R′1、-SO(O)NR′1R′2、-NR′1(SO(O)R′2)或-CSNR′1R′2，或者R1和R2可以彼此键合以形成取代或未取代的C4-C10芳基的环状结构，或者取代或未取代的C2-C10杂芳基的环状结构；其中R′1和R′2各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C8杂芳基、取代或未取代的-(CR″1R″2)m′-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR″1R″2)m′-C4-C10杂芳基或者取代或未取代的NR″iR″2；其中R″1和R″2各自独立地为氢或C1-C3烷基，或者R″1和R″2可以彼此键合以形成取代或未取代的C4-C10芳基的环状结构；R3为氢、羟基、卤素原子、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C20烯烃、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-Ca杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C10杂芳基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-C1-C10杂芳基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-NR′3R′4、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-C2-C10杂环烷基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-OR′3、取代或未取代的-(CR′5R′6)m(O)COR′3、-CO(O)R′3、-CONR′3R′4、-NR′3R′4或-NR′3(C(O)R′4)，或者当由化学式4表示的化合物是“A”时为-CH2A，或当由化学式4表示的化合物是“A”时为-A；其中R′3和R′4各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-C4-C1010芳氧基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-C1-C10杂芳基或-CO(O)R″′3，或者R′3和R′4可以彼此键合以形成取代或未取代的C4-C10杂环烷基的环状结构，或者取代或未取代的C1-C10杂芳基的环状结构；R′5和R′6各自独立地为氢或C1-C3烷基；R″′3为C1-C6烷基；其中取代基可以是选自由以下项组成的组的一者或多者：羟基、硝基基团、卤素原子、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C4-C10芳基和C5-C10杂芳基；X1、X2、X3和X4各自独立地为CH或N；m和m′各自独立地为1至4的自然数；并且杂原子为选自N、O和S中的一者或多者。
在优选的示例中，X1和X2各自独立地为CH、CO或N(R3′)；其中R3′为氢或C1-C3烷基；并且X3和X4可各自为CH。
另外，R1和R2可各自独立地为氢、卤素原子、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-CH3、-NO2、-CN、-NR′1R′2或-OH(在式中，R′1和R′2各自独立地为氢、C1-C3烷基、取代或未取代的-CH2-C4-C10芳基、取代或未取代的-C2H4-C4-C10芳基或者取代或未取代的C2-C10杂芳基，并且取代基为卤素原子)。
还更具体地，R1和R2可各自独立地为氢、C1、-NO2、-NH2或-NR′1R′2(在式中，R′1和R′2各自独立地为氢或者取代或未取代的-CH2-C4-C6芳基，并且取代基为卤素原子)。
另外，R3为氢、取代或未取代的甲基、乙基、正内基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、取代或未取代的C4-C8芳基、取代或未取代的C4-C8芳氧基、取代或未取代的C1-C8杂芳基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-C1-C10杂芳基、取代或未取代的-(CR′5R′6)m-C4-C10杂环烷基或者取代或未取代的-(CH2)m-NR′5R′6；R′5和R′6各自独立地为氢或C1-C3烷基，其中取代基可以是选自由以下项组成的组的一者或多者：卤素原子、羟基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C4-C10芳基和C5-C10杂芳基；杂原子为N、O或S；并且m可以是1至4的自然数。
还更具体地，R3为氢、取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、取代或未取代的C4-C8芳基、取代或未取代的C4-C8芳氧基、取代或未取代的-(CH2)m-C4-C10杂环烷基或者取代或未取代的-(CH2)m-NR′5R′6；并且R′5和R′6各自独立地为氢或C1-C3烷基，仍更具体地，R3可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、苯基或被卤素原子取代的苯基，并且甚至还更具体地，R3可以是甲基、异丙基、叔丁基、苯基或新戊基。
此外，在由化学式4表示的萘醌基化合物中，特别优选的示例包括以下化合物，但不限于此。
Figure BDA0004045679510000231
Figure BDA0004045679510000241
用于根据本发明的组合物的由化学式4表示的萘醌基化合物可通过韩国专利号10-1644778中公开的方法制备，并且可通过其他已知的方法和/或基于有机合成领域中的技术的各种方法制备。基于上述方法，可根据取代基的种类使用适当的合成方法合成各种衍生物。
另外，萘醌基化合物可包括作为组分的由化学式5表示的化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其异构体或其溶剂化物。
Figure BDA0004045679510000242
在化学式5中，X1、X2、X3和X4各自独立地选自由以下项组成的组：碳原子、氮原子、氧原子和硫原子，并且X1、X2、X3和X4中的至少两者为选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子，条件是当X1和X2各自为碳原子时，X3和X4可不同时为氮原子；R1为选自由以下项组成的组的一者或多者：氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基和-NR5R6；R2不存在或选自由以下项组成的组：氢、氧、烷基、烷氧基、C6-10芳基和杂环基，其中该烷基可以被C6-10芳基取代，并且该杂环基可以被-C(O)R8取代；R3不存在或选自由以下项组成的组：氢、氧、卤素、烷基、烷氧基、C6-10芳基、杂环基、-SO2NR7R12、-NR9R10和-C(O)R11，其中当该烷基被取代时，该取代基选自由以下项组成的组：卤素、烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、杂环基、-C(O)R8、R12C(O)O-和-NR13R14，并且该杂环基可以被-C(O)R8取代；R4不存在或选自由以下项组成的组：氢、氧、烷基、烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、杂环基和-C(O)R15，当该烷基被取代时，该取代基选自由以下项组成的组：卤素、C6-10芳基、杂环基和-C(O)R8，并且该杂环基可以被-C(O)R8取代；R5和R6各自独立地选自由以下项组成的组：氢、烷基和-C(O)R7；R7和R12各自为烷基；R11为杂环基或-NR13R14；R15为烷基、烷氧基、C6-10芳氧基、杂环基或-NR13R14；R9、R10、R13和R14各自独立地选自由以下项组成的组：氢、烷基、未取代或卤素取代的C6-10芳基以及-C(O)R8；R8各自为烷氧基；其中该烷基可以是具有1个至10个碳原子的直链或支链烷基或者是具有3个至7个碳原子的环状烷基，该杂环基是在环中具有一个或多个杂原子的3元至7元杂环基团，该一个或多个杂原子选自由以下项组成的组：氮原子、氧原子和硫原子，并且当该芳基被取代时，这些取代基各自为选自由以下项组成的组的一者或多者：卤素、C1-6烷基、卤素取代的烷基以及烷氧基；并且
Figure BDA0004045679510000251
为单键或双键，这取决于R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4，条件是当X1和X4各自为碳原子并且X2和X3各自为氮原子时，R2和R4中的一者不为烷基、芳基或杂环基，其中当R2为烷基、芳基或杂环基时，R4不为-C(O)R15。
在优选的示例中，由化学式5表示的化合物可以是其中X1和X4为碳原子并且X2和X3为氮原子的化合物。此处，在化学式5中，R2不存在或者为烷基、烷氧基或C6-10芳基，R3不存在或者为氢、烷基或C6-10芳基，R4不存在或者为氧、烷基或烷氧基，其中R2和R4中的一者不为烷基或芳基，并且当该烷基或芳基被取代时，取代基如上所定义。
在另一个优选的示例中，由化学式5表示的化合物可以是其中X1和X3为碳原子并且X2和X4为氮原子的化合物。此处，在化学式5中，R2可不存在或者可以是烷基，R3可选自由以下项组成的组：卤素、烷基、烷氧基、C6-10芳基和杂环基，并且R4可不存在或者可选自由以下项组成的组：氢、烷基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、杂环基和-C(O)R15。此处，当R15和该烷基、芳基或杂环基被取代时，取代基如上所定义。
在再一个优选的示例中，由化学式5表示的化合物可以是其中X1和X3为碳原子，X2为氮原子并且X4为硫原子的化合物。此处，在化学式5中，R2和R4不存在，R3为烷基或C6-10芳基，其中当该烷基或芳基被取代时，取代基如上所定义。
在又一个优选的示例中，由化学式5表示的化合物可以是其中X1和X3为碳原子，并且X2和X4中的一者为氮原子且另一者为氧原子的化合物。此处，在化学式5中，R2不存在，R3为氧、烷基或C6-10芳基，并且R4不存在或者为氢或烷基，其中当该烷基或芳基被取代时，取代基如上所定义。
在又一个优选的示例中，由化学式5表示的化合物可以是其中X2、X3和X4为氮原子的化合物。此处，在化学式5中，R2不存在或者为烷基或杂环基，R3不存在或者选自由以下项组成的组：烷基、C6-10芳基、杂环基、-SO2R7、-NR9R10和-C(O)R11，并且R4不存在或者选自由以下项组成的组：烷基、杂环基和-C(O)R15。此处，当R7、R9、R10、R11或R15和该烷基、芳基或杂环基被取代时，取代基如上所定义。
在又一个优选的示例中，由化学式5表示的化合物可以是其中X2和X3为碳原子并且X1和X4为氮原子的化合物。此处，在化学式5中，R2为C6-10芳基，并且R3和R4不存在，其中当该芳基被取代时，取代基如上所定义。
在由化学式5表示的萘醌基化合物中，特别优选的示例包括下表2中的化合物，但不限于此。
[表2]
Figure BDA0004045679510000261
Figure BDA0004045679510000271
Figure BDA0004045679510000281
Figure BDA0004045679510000291
Figure BDA0004045679510000301
Figure BDA0004045679510000311
Figure BDA0004045679510000321
Figure BDA0004045679510000331
用于根据本发明的组合物的由化学式5表示的萘醌基化合物可通过韩国专利公开号10-2247694中公开的方法制备，并且可通过其他已知的方法和/或基于有机合成领域中的技术的各种方法制备。基于上述方法，可根据取代基的种类使用适当的合成方法合成各种衍生物。
如本文所用，术语“烷基”是指不具有不饱和基团并且包含碳和氢的原子团。该烷基原子团可以是直链(线形)或支链(分支形)的。示例性烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基等，但不限于此。C1-C10烷基是在直链或支链烷基的主链中具有1个至10个碳原子的烷基基团。该烷基基团可任选地被取代。当该烷基基团被取代时，该烷基基团可在任何特定的键合点(在任何指定的碳原子处)被4个或更少的取代基取代。同时，该烷基基团被烷基基团取代，其与“支链烷基基团”同义使用。
术语“烯基”是指在长度和可取代性方面类似于烷基但包含一个或多个碳-碳双键的不饱和脂族基团。例如，“烯基”包括直链烯基基团(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基或癸烯基)、支链烯基基团和环烯基基团(例如，环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基)。另外，“烯基”还可包括包含取代烃主链的一个或多个碳原子的氧、氮、硫或磷原子的烯基基团。在具体的示例中，直链或支链烯基基团可在主链中具有6个或更少的碳原子(例如，对于直链烯基基团是C2-C6，并且对于支链烯基基团是C3-C6)。类似地，环烯基基团可在环结构中具有3个至8个碳原子，并且更优选地具有5个或6个碳原子。
术语“炔基”是指在长度和可取代性方面类似于烷基但包含一个或多个碳-碳三键的不饱和脂族基团。例如，“炔基”包括直链炔基基团(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基或癸炔基)和支链炔基基团(包括烷基或烯基取代的炔基基团)。另外，“炔基”还可包括包含取代烃主链的一个或多个碳原子的氧、氮、硫或磷原子的炔基基团。在具体的示例中，直链或支链炔基基团在主链中具有6个或更少的碳原子(例如，对于直链炔基基团是C2-C6，并且对于支链炔基基团是C3-C6)。
当该烷基、炔基和烯基各自被取代时，取代基可以是例如羟基、羧酸根、氧代基、卤素(例如，F、C1、Br或I)、C1-C6卤代烷基(例如，CCl3或CF3)、氨基甲酰基(-NHCOOR或-OCONHR)、脲基(-NHCONHR)、巯基、氰基、硝基、氨基、酰氨基、C1-C10烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C10烷基羰基氧基、C6-C10芳基羰基氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、氨基羰基、C1-C10烷基羰基、C3-C8环烷基羰基、3元至10元杂环烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳氧基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷氧基羰基、3元至10元杂环烷氧基羰基、C1-C10烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C1-C10烷基氨基、3元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基等。
优选地，取代基可以是选自羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基氨基、C3-C8环烷基、3元至10元杂环烷基、C6-C10芳基和5元至10元杂芳基中的一者或多者。
术语“环烷基”是指包含3个至15个碳原子，优选地包含3个至8个碳原子，并且在碳原子之间没有交替或共振双键的烷基类型。该环烷基可包含1个至4个环。示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基等。该环烷基的示例性取代基可以是卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、氰基、巯基、C1-C10烷硫基等。
术语“杂环烷基”是指其中环中的碳原子被杂原子诸如氮、硫或氧取代的取代产物，并且是指饱和或不饱和的7元至10元双环杂环或稳定的非芳族3元至8元单环杂环，并且可通过这些环之间的稠合、螺接或交联形成额外的环。每个杂环由一个或多个碳原子以及一个至四个杂原子组成。杂环烷基可键合到产生稳定结构的任何桥环。其优选的示例包括呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、异噻唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪和三嗪，但不限于此。
术语“芳基”是指具有至少一个带有共享π电子体系的环的芳族取代基，并且包括碳环芳基(例如，苯基)和杂环芳基(例如，吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即，共享相邻碳原子对的环)基团。该芳基基团可以是碳环，或者可任选地在芳环中包含1个至4个杂原子(例如，氮、硫或氧)，并且此类芳基基团也被称为“杂芳基”。
该芳基或杂芳基的示例包括苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、异噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹唑啉基、噻唑基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基和噻吩基，但不限于此。
该环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被取代，并且取代基的示例包括羟基、卤素、巯基、氰基、硝基、氨基、酰氨基、C1-C10烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C10烷基羰基氧基、C6-C10芳基羰基氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、羧酸根、氨基羰基、C1-C10烷基羰基、C3-C8环烷基羰基、3元至10元杂环烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳氧基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷氧基羰基、3元至10元杂环烷氧基羰基、C6-C10芳氧基羰基、C1-C10烷基磺酰基、C1-C10烷基氨基、C6-C10芳基磺酰基、3元至10元杂环烷基和5元至10元杂芳基，但不限于此。
另外，该杂环烷基和杂芳基具有选自由以下项组成的组的1个至3个杂原子：N、O和S。
根据本发明的组合物中包含的活性成分的范围包括萘醌基化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其异构体中的全部。除非在本说明书中另有说明，否则术语“萘醌基化合物”可用作包括该化合物本身、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物和其异构体中的全部的概念。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指不会对施用化合物的生物体造成严重刺激并且不会损害该化合物的生物活性和物理特性的化合物剂型。该药学上可接受的盐包括由酸形成的酸加成盐，该酸形成包含药学上可接受的阴离子的无毒酸加成盐，并且该酸的示例包括：无机酸诸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸或氢碘酸；有机羧酸诸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸或水杨酸；以及磺酸诸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。同时，碱加成盐的示例包括：与锂、钠、钾、钙、镁等形成的碱金属盐或碱土金属盐；氨基酸盐诸如赖氨酸、精氨酸或胍；以及有机盐诸如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱或三乙胺。如本文所用，萘醌基化合物可通过常规方法转化为其盐。
术语“前药”是指在体内转化为母体药物的物质。前药比母体药物更易于施用，并且因此被频繁使用。例如，前药可通过口服施用获得生理活性，但是母体药物则未必。与母体药物相比，前药在药物组合物中也可具有改善的溶解度。例如，前药是这样的一种化合物：其水溶性不利于迁移率，但是其一旦进入细胞(在细胞中水溶性是有利的)就被代谢水解成作为激活剂的羧酸，并且前药作为促进细胞膜渗透的酯施用。前药的另一个示例可以是与酸性基团键合的短肽(聚氨基酸)，该短肽通过代谢转化以暴露出该肽的活性位点。根据本发明的前药包括国际公开号WO 2006/020719中描述的化合物，但不限于这些化合物。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指根据本发明的化合物或其盐，其包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂。优选的溶剂包括挥发性的、无毒的和/或适于向人类施用的溶剂，并且当该溶剂是水时，该溶剂化物是指水合物。
术语“异构体”是指根据本发明的化合物或其盐，其具有相同的化学式或分子式，但在光学上或空间上是不同的。例如，根据本发明的化合物可具有手性碳中心，因此可以R或S异构体、外消旋化合物、单独的对映异构体或其混合物、或单独的非对映异构体或其混合物的形式存在，并且所有此类立体异构体及其混合物都可落入本发明的范围内。
免疫检查点抑制剂
如本文所用，术语“免疫检查点”是指维持自身耐受性并且保护组织免受导致损伤的过度免疫应答的细胞内信号传导系统。免疫检查点蛋白是调节免疫检查点并且可抑制免疫细胞的分化、增殖和活性的细胞膜蛋白。具体地，免疫检查点蛋白在活化的T细胞中表达，并且具有减少T细胞的增殖、细胞因子分泌和细胞毒性以及抑制T细胞的过度活性的作用。已知一些免疫检查点是肿瘤细胞诱导免疫逃避的主要机制之一。因此，“免疫检查点抑制剂”靶向免疫检查点蛋白并且抑制或阻断免疫检查点以增加T细胞活化，从而增强抗肿瘤免疫力并且表现出抗癌作用。除了与典型的细胞毒性抗癌剂相比具有更少副作用(诸如呕吐、脱发)和更大治疗作用的优点之外，已知免疫检查点抑制剂甚至在药物施用停止后仍具有持续的治疗作用，因为其使用了具有优异记忆能力的免疫应答系统。
具体地，免疫检查点抑制剂可靶向选自由以下项组成的组的任一种免疫检查点：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、程序性死亡配体1(PD-L1)、程序性死亡配体2(PD-L2)、淋巴细胞活化基因3(LAG3)、B7-H3(CD276)、B7-H4(VTCN1；包含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1)、疱疹病毒入侵介质(HVEM)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、OX40(CD134、TNFRSF4；TNF受体超家族成员4)、IgG、吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO-1)、吲哚胺-2,3-双加氧酶2(IDO-2)、癌胚抗原细胞粘附分子1(CEACAM1)、B和T淋巴细胞衰减子(BTLA)、OX40配体(OX40L)、T细胞膜蛋白3(TIM3)、半乳凝素9(GAL9)、T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)以及它们的组合。免疫检查点抑制剂可从常规制造商等购买然后使用，或者可根据已知的生产方法制备然后使用。
如本文所用，免疫检查点抑制剂可以是结合癌细胞的蛋白质的抗体，例如单克隆抗体，并且可抑制免疫检查点以诱导其中T细胞杀死癌细胞的应答。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂可以是选自以下项的任一者：抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗LAG3抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗HVEM抗体、抗KIR抗体、抗OX40抗体、抗IgG抗体、抗IDO-1抗体、抗IDO-2抗体、抗CEACAM1抗体、抗BTLA抗体、抗OX40L抗体、抗TIM3抗体、抗GAL9抗体、抗VISTA抗体、抗TIGIT抗体以及它们的组合。
具体地，免疫检查点抑制剂可以是选自由以下项组成的组的任一者：抗CTLA4抗体、其抗原结合片段或其变体；抗PD-L1抗体、其抗原结合片段或其变体；抗PD-1抗体、其抗原结合片段或其变体；抗LAG3抗体、其抗原结合片段或其变体；以及它们的组合。
如本文所用，术语“细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)”也被称为CD152，并且CTLA-4在活化的T细胞的膜表面上表达。CTLA-4结合抗原呈递细胞的CD80(B7-1)和CD86(B7-2)以抑制T细胞的活性。CTLA-4抑制剂可以是伊匹单抗
Figure BDA0004045679510000371
和曲美木单抗。
如本文所用，术语“程序性死亡配体1(PD-L1)”也被称为CD274或B7-H1，并且是指存在于癌细胞表面上或造血细胞中的蛋白质。癌细胞表面上的PD-L1可结合T细胞表面上的PD-1。PD-L1抑制剂可以是例如阿特珠单抗、阿维鲁单抗
Figure BDA0004045679510000372
德瓦鲁单抗
Figure BDA0004045679510000373
KN035、CK-301、AUNP12、CA-170和BMS-986189。
如本文所用，术语“程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)”也被称为CD279，并且是指在活化的T细胞表面上表达的蛋白质。PD-1与存在于癌细胞表面上的蛋白质PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)反应，以抑制T细胞受体(TCR)和CD28介导的T细胞活化以及生长因子和细胞因子的产生，从而诱导负信号传导。PD-1抑制剂是例如帕博利珠单抗
Figure BDA0004045679510000374
MK-3475、纳武利尤单抗
Figure BDA0004045679510000375
西米普利单抗
Figure BDA0004045679510000376
JTX-4014、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、INCMGA00012、AMP-224和AMP-514。
如本文所用，术语“淋巴细胞活化基因3(LAG3)”也被称为CD223，并且LAG3结合主要组织相容性复合体(MHC)II类以抑制T细胞的增殖和活性。LAG3抑制剂可以是IMP321、瑞拉利单抗和GSK2831781。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种包含萘醌基化合物和免疫检查点抑制剂的组合物，与单独施用各成分的情况相比，该组合具有优异的抑制癌细胞增殖的作用。例如，萘醌基化合物可以是表1的2号化合物(董尼酮；2,3,3-三甲基-2H-苯并[g][1]苯并呋喃-4,5-二酮)，并且免疫检查点抑制剂可以是选自由以下项组成的组的任一者：抗CTLA4抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗LAG3抗体以及它们的组合。
“董尼酮”是萘醌基化合物，并且分为两种结构：α-董尼酮(2,3-二氢-2,3,3-三甲基萘并[1，2-b]呋喃-4，9-二酮)和董尼酮(2，3-二氢-2,3,3-三甲基萘并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮)。另外，董尼酮是从自然生长在南美洲的邓氏旋果苣(Streptocarpus dunnii)的叶子获得的，或者是从若干种蒲包草获得的。根据迄今为止已报道的董尼酮的药理作用，据报道董尼酮可增加NQO1(NAD(P)H：醌氧化还原酶1)酶活性以诱导细胞中NAD+等的增加，并且通过脱乙酰酶(诸如使用NAD+作为辅酶的Sirtuin 1)的活化，有效预防和治疗由抗癌剂引起的小肠粘膜损伤以及由酒精、胰腺管中的胆结石等引起的急性胰腺炎等(Pandit等人，Biochem Biophys Res Commun，2015年，第467卷：第697-703页；Shen等人，Sci Rep，2017年，第7卷：第3006页)。另外，美国专利号9,066,922 B2公开了董尼酮可用于预防和治疗肥胖症、糖尿病、代谢综合征、神经退行性疾病或线粒体功能障碍相关疾病。
免疫原性细胞死亡诱导剂
如本文所用，术语“免疫原性细胞死亡”是指由细胞增殖抑制剂(诸如奥沙利铂、环磷酰胺、紫杉醇和多西他赛)或放射疗法和光动力疗法引起的一类细胞死亡。免疫原性细胞死亡不同于典型的细胞死亡，并且癌细胞的免疫原性细胞死亡可通过树突细胞的激活和特异性T细胞应答的后续激活来诱导有效的抗癌免疫应答。诱导免疫原性细胞死亡的物质被称为免疫原性细胞死亡诱导剂。Kroemer等人很好地总结了免疫原性细胞死亡和免疫原性细胞死亡诱导剂的细节(Annu.Rev.Immunol.，第31卷：第51-72页，2013年)。该文献在此以引用方式整体并入。
在根据本发明的组合物中用作活性成分的免疫原性细胞死亡诱导剂可以是通用抗癌剂和/或通过各自的癌症特异性分子靶点仅攻击癌细胞的靶向抗癌剂。具体地，免疫原性细胞死亡诱导剂可以是蒽环类抗癌剂、紫杉烷类抗癌剂、抗EGFR抗体、BK通道激动剂、硼替佐米、强心苷、环磷酰胺类抗癌剂、GADD34/PP1抑制剂、LV-tSMAC、麻疹病毒或奥沙利铂。蒽环类抗癌剂可以是柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、匹杉琼、沙柔比星或戊柔比星，紫杉烷类抗癌剂可以是紫杉醇或多西他赛，并且抗EGFR抗体可以是西妥昔单抗。
在更具体的示例中，免疫原性细胞死亡诱导剂可以是选自由以下项组成的组的任一者：卡培他滨、5-氟尿嘧啶、硫鸟嘌呤、苯丁酸氮芥、奥沙利铂、顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、多柔比星、长春瑞滨、吉西他滨、培美曲塞、阿霉素、依托泊苷、长春新碱、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、氟维司群、替莫唑胺、卡莫司汀、洛莫司汀、表柔比星、艾日布林、托瑞米芬、戈舍瑞林、甲地孕酮、长春花碱、苯达莫司汀、塞替派、博来霉素、托泊替康、亚叶酸、曲氟尿苷、替匹嘧啶、米托蒽醌、丝裂霉素C、阿地白介素、替西罗莫司、依维莫司、氮芥、甲氨蝶呤、培美曲塞、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、阿柏西普、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗、帕木单抗、纳武利尤单抗、耐昔妥珠单抗、帕博利珠单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗、厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、拉帕替尼、地那西利、帕博西尼、瑞戈非尼、伊马替尼、舒尼替尼、阿昔替尼、帕唑帕尼、阿法替尼、色瑞替尼、克唑替尼、奥希替尼、博舒替尼、达沙替尼、尼罗替尼、普纳替尼、羟基脲、甲基苄肼、阿贝西利、维妥色替以及它们的组合。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种包含萘醌基化合物和免疫原性细胞死亡诱导剂的组合物，与单独施用各成分的情况相比，该组合具有优异的抑制癌细胞增殖的作用。例如，萘醌基化合物可以是表1的2号化合物(董尼酮)，并且免疫原性细胞死亡诱导剂可以是选自由以下项组成的组的任一者：5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、紫杉醇、伊立替康、亚叶酸、阿霉素、多西他赛、环磷酰胺、米托蒽醌、依维莫司、吉非替尼、索拉非尼、地那西利、瑞戈非尼、阿法替尼、卡铂、阿贝西利、维妥色替、拉帕替尼、培美曲塞以及它们的组合。
另外，在本发明的一个实施方案中，提供了一种用于共同施用的组合物，该组合物用于治疗癌症并且包含萘醌基化合物、免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂。
例如，萘醌基化合物可以是表1的2号化合物(董尼酮)。
另外，免疫检查点抑制剂可以是选自以下项的任一者：抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗LAG3抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗HVEM抗体、抗KIR抗体、抗OX40抗体、抗IgG抗体、抗IDO-1抗体、抗IDO-2抗体、抗CEACAMl抗体、抗BTLA抗体、抗OX40L抗体、抗TIM3抗体、抗GAL9抗体、抗VISTA抗体、抗TIGIT抗体以及它们的组合。优选地，免疫检查点抑制剂可以是选自由以下项组成的组的任一者：抗CTLA4抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗LAG3抗体以及它们的组合。
另外，免疫原性细胞死亡诱导剂可以是选自由以下项组成的组的任一者：卡培他滨、5-氟尿嘧啶、硫鸟嘌呤、苯丁酸氮芥、奥沙利铂、顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、多柔比星、长春瑞滨、吉西他滨、培美曲塞、阿霉素、依托泊苷、长春新碱、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、氟维司群、替莫唑胺、卡莫司汀、洛莫司汀、表柔比星、艾日布林、托瑞米芬、戈舍瑞林、甲地孕酮、长春花碱、苯达莫司汀、塞替派、博来霉素、托泊替康、亚叶酸、曲氟尿苷、替匹嘧啶、米托蒽醌、丝裂霉素C、阿地白介素、替西罗莫司、依维莫司、氮芥、甲氨蝶呤、培美曲塞、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、阿柏西普、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗、帕木单抗、纳武利尤单抗、耐昔妥珠单抗、帕博利珠单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗、厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、拉帕替尼、地那西利、帕博西尼、瑞戈非尼、伊马替尼、舒尼替尼、阿昔替尼、帕唑帕尼、阿法替尼、色瑞替尼、克唑替尼、奥希替尼、博舒替尼、达沙替尼、尼罗替尼、普纳替尼、羟基脲、甲基苄肼、阿贝西利、维妥色替以及它们的组合。优选地，免疫原性细胞死亡诱导剂可以是选自由以下项组成的组的任一者：5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、紫杉醇、伊立替康、亚叶酸钙、阿霉素、多西他赛、环磷酰胺、米托蒽醌、依维莫司、吉非替尼、索拉非尼、地那西利、瑞戈非尼、阿法替尼、卡铂、阿贝西利、维妥色替以及它们的组合。
可用根据本发明的组合物预防或治疗的癌症可以是选自由以下项组成的组的任一者：肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结肠直肠癌、小肠癌、直肠癌、肛周癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、淋巴腺癌、膀胱癌、胆囊癌、内分泌腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤以及它们的组合，但不限于此。
本发明的另一个方面提供了一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的萘醌基化合物，其中该萘醌基化合物与选自免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂中的至少一者联合使用。换句话说，萘醌基化合物可用于与免疫检查点抑制剂和/或免疫原性细胞死亡诱导剂联合使用，以预防或治疗癌症。
此处，对于萘醌基化合物、免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂的描述，参考上述描述。
具体地，出于预防或治疗癌症的目的，萘醌基化合物可以组合药物的形式使用，其中萘醌基化合物与选自免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂中的至少一者混合，或者可以其中萘醌基化合物与选自免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂中的至少一者被配制并同时或依次施用的形式使用。
例如，萘醌基化合物可以是用于口服施用的剂型，并且可每周施用一次至每周施用7次，每周施用2次至每周施用5次，或每周施用3次。此处，萘醌基化合物可与免疫检查点抑制剂联合使用，该免疫检查点抑制剂是用于腹膜内施用的剂型，并且该免疫检查点抑制剂可每天施用，以2天、3天、4天、5天或6天的间隔施用，或者每周施用一次至每周施用3次。另外，萘醌基化合物可与免疫原性细胞死亡诱导剂联合使用，该免疫原性细胞死亡诱导剂是用于腹膜内施用或口服施用的剂型，并且该免疫原性细胞死亡诱导剂可每天施用，以2天、3天、4天、5天或6天的间隔施用，或者每周施用一次至每周施用3次。根据各物质的方案，萘醌基化合物可独立于免疫检查点抑制剂和/或免疫原性细胞死亡诱导剂进行施用。
另外，基于单一剂量，萘醌基化合物、免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂可以1∶(0.001至500)∶(0.1至1,000)的重量比，以1∶(0.001至300)∶(0.1至500)的重量比，或以1∶(0.001至0.1)∶(0.2至5)的重量比共同施用。例如，萘醌基化合物和免疫检查点抑制剂可以1,000∶1至1∶10、500∶1至1∶1、250∶1至5∶1、200∶1至2.5∶1、或100∶1的重量比共同施用。另外，萘醌基化合物和免疫原性细胞死亡诱导剂可以5∶1至1∶5、3∶1至1∶3、2∶1至1∶2、3∶2至2∶3、或1∶0.001至0.001∶1的重量比共同施用。
根据本发明的用于预防或治疗癌症的药物组合物可制备成用于口服施用的剂型，并且可口服施用。用于口服施用的剂型的示例包括片剂、丸剂、硬/软胶囊、液体药物、悬浮液、乳化剂、糖浆剂、颗粒剂和酏剂，并且此类剂型除了活性成分之外还包含稀释剂(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)和润滑剂(例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐或钙盐，和/或聚乙二醇)。片剂还可包含粘合剂诸如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且可任选地包含崩解剂或泡腾混合物诸如淀粉、琼脂和海藻酸或其钠盐，以及/或者吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
另外，根据本发明的用于预防或治疗癌症的药物组合物可肠胃外施用，并且该肠胃外施用通过用于注射皮下注射剂、静脉内注射剂、肌内注射剂或胸腔内注射剂的方法进行。此处，为了配制成用于肠胃外施用的剂型，可将包含作为活性成分的萘醌基化合物以及稳定剂或缓冲剂的药物组合物与水混合以制备溶液或悬浮液，该溶液或悬浮液可制备成安瓿或小瓶单位施用形式。组合物可以是无菌的和/或可包含佐剂诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化促进剂或者用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，以及其他在治疗上有用的物质。另外，可根据常规方法诸如混合、制粒或包衣来配制组合物。以相同的方式，萘醌基化合物与免疫检查点抑制剂和/或免疫原性细胞死亡诱导剂可一起配制或分开配制，并且可同时或依次施用。
在本发明的再一个方面，提供了一种用于预防或治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用药物组合物，该药物组合物包含萘醌基化合物，以及选自免疫检查点抑制剂(ICI)和免疫原性细胞死亡(ICD)诱导剂中的至少一者。
具体地，药物组合物可包含萘醌基化合物和免疫检查点抑制剂。另外，药物组合物可包含萘醌基化合物和免疫原性细胞死亡诱导剂。此外，药物组合物可包含萘醌基化合物、免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂。
该萘醌基化合物、免疫检查点抑制剂、免疫原性细胞死亡诱导剂和施用如上所述。
术语“预防”是指通过施用药物组合物抑制癌症发生或延迟癌症发作的任何作用。术语“治疗”是指通过施用药物组合物改善或有益地改变癌症症状的任何作用。
根据本发明的药物组合物可用于治疗选自由以下项组成的组的任一种或多种癌症：结肠直肠癌、乳腺癌、肾癌、皮肤癌(黑色素瘤)、肝癌和肺癌，但不限于此。
更具体地，当癌症是结肠直肠癌时，例如，联合使用作为萘醌基化合物的董尼酮，作为免疫检查点抑制剂的抗PD-1抗体和/或抗CTLA4抗体，以及作为免疫原性细胞死亡诱导剂的瑞戈非尼或者奥沙利铂与5-氟尿嘧啶的组合药物，可对肿瘤生长抑制率产生显著作用。
当癌症是乳腺癌时，例如，联合使用作为萘醌基化合物的董尼酮，作为免疫检查点抑制剂的抗PD-1抗体或抗CTLA4抗体，以及作为免疫原性细胞死亡诱导剂的米托蒽醌或拉帕替尼，可对肿瘤生长抑制率产生显著作用。
当癌症是肾癌时，例如，联合使用作为萘醌基化合物的董尼酮，作为免疫检查点抑制剂的抗PD-1抗体或抗CTLA4抗体，以及作为免疫原性细胞死亡诱导剂的依维莫司、索拉非尼或维妥色替，可对肿瘤生长抑制率产生显著作用。
当癌症是皮肤癌时，例如，联合使用作为萘醌基化合物的董尼酮，作为免疫检查点抑制剂的抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体或抗CTLA4抗体，以及作为免疫原性细胞死亡诱导剂的紫杉醇、瑞戈非尼、维妥色替或依维莫司，可对肿瘤生长抑制率产生显著作用。
当癌症是肝癌时，例如，联合使用作为萘醌基化合物的董尼酮，作为免疫检查点抑制剂的抗CTLA4抗体，以及作为免疫原性细胞死亡诱导剂的索拉非尼或依维莫司，可对肿瘤生长抑制率产生显著作用。
当癌症是肺癌时，例如，联合使用作为萘醌基化合物的董尼酮，作为免疫检查点抑制剂的抗PD-1抗体，以及作为免疫原性细胞死亡诱导剂的卡铂与培美曲塞的组合药物，可对肿瘤生长抑制率产生显著作用。
根据本发明的药物组合物可以治疗有效量或以药学有效量施用于患者。
此处，“治疗有效量”或“药学有效量”是有效预防或治疗目标疾病的化合物或组合物的量，并且是指足以以适用于医学治疗的合理效益/风险比治疗疾病并且不引起副作用的量。有效量的水平可根据包括患者的健康状况、疾病的种类、严重性、药物活性、对药物的敏感性、施用方法、施用时间、施用途径、排泄率、治疗持续时间、组合或同时使用的药物的因素以及医学领域中熟知的其他因素来确定。
受试者可以是哺乳动物诸如人、牛、马、猪、狗、绵羊、山羊或猫。受试者可以是患有癌症诸如肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌或肺癌的患者，或者是更有可能患上癌症的受试者。
在本发明的又一个方面，提供了一种用于制备用于预防或治疗癌症的药物组合物的组合物的用途，其中该组合物包含萘醌基化合物，以及选自免疫检查点抑制剂(ICI)和免疫原性细胞死亡(ICD)诱导剂中的至少一者。
本发明的又一个方面提供了一种用于预防或治疗癌症的组合物的用途，其中该组合物包含萘醌基化合物，以及选自免疫检查点抑制剂(ICI)和免疫原性细胞死亡(ICD)诱导剂中的至少一者。
该萘醌基化合物、免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂如上所述。
下文将参考以下实施例对本发明进行详细描述。此处，以下实施例仅用于示例性地描述本发明，并且本发明的内容不受以下实施例的限制。
实施例1.肿瘤增殖评估
实施例1.1.肿瘤植入动物模型的制备以及评估方法
实验中使用的所有小鼠均在具有恒定温度(22℃至26℃)和恒定湿度(55％至60％)的无菌动物室中饲养，在充分供应典型的固体饲料(Samtako公司，韩国)和水的情况下适应1周，然后被使用。所有实验均根据圆光大学的实验动物管理和使用委员会的实验动物管理和伦理法规，在获得实验动物护理和使用委员会的批准之后进行。
使用7周龄的BALB/c或C57BL/6小鼠，并且在将小鼠癌细胞与0.2mL的PBS混合后30分钟内使用1mL胰岛素注射器对小鼠进行皮下接种。关于各癌症类型的动物模型的信息如下表3所示。
[表3]
Figure BDA0004045679510000421
Figure BDA0004045679510000431
在皮下植入癌细胞系后，当肿瘤的大小达到50mm3至100mm3时开始药物的施用。使用卡尺以3天的间隔测量接种后产生的肿瘤的体积(mm3)，使用长度×宽度/2的公式进行计算，然后对其结果进行比较。
实施例1.2.根据各药物的单独施用和共同施用的肿瘤增殖评估
由以下结构式表示的董尼酮(2，3，3-三甲基-2H-苯并[g][1]苯并呋喃-4，5-二酮)用作萘醌基化合物(C15H14O3，242.274g/mol)：
Figure BDA0004045679510000432
另外，根据下表4至下表34中列出的施用方案进行各药物的单独施用或共同施用，然后根据实施例1.1中所述的肿瘤增殖评估方法测量肿瘤体积，基于这些肿瘤体积计算肿瘤生长抑制率(TGI(％)＝(Vc-Vt)/Vc×100(％)；Vc：对照组的肿瘤体积，Vt：实验组的肿瘤体积)，并且其结果如各表和图1至图31所示。
[表4]
Figure BDA0004045679510000433
Figure BDA0004045679510000441
[表5]
Figure BDA0004045679510000442
[表6]
Figure BDA0004045679510000443
Figure BDA0004045679510000451
[表7]
Figure BDA0004045679510000452
[表8]
Figure BDA0004045679510000453
[表9]
Figure BDA0004045679510000454
Figure BDA0004045679510000461
[表10]
Figure BDA0004045679510000462
[表11]
Figure BDA0004045679510000463
[表12]
Figure BDA0004045679510000464
Figure BDA0004045679510000471
[表13]
Figure BDA0004045679510000472
[表14]
Figure BDA0004045679510000473
Figure BDA0004045679510000481
[表15]
Figure BDA0004045679510000482
[表16]
Figure BDA0004045679510000483
[表17]
Figure BDA0004045679510000484
Figure BDA0004045679510000491
[表18]
Figure BDA0004045679510000492
[表19]
Figure BDA0004045679510000493
[表20]
Figure BDA0004045679510000494
Figure BDA0004045679510000501
[表21]
Figure BDA0004045679510000502
[表22]
Figure BDA0004045679510000503
[表23]
Figure BDA0004045679510000504
Figure BDA0004045679510000511
[表24]
Figure BDA0004045679510000512
[表25]
Figure BDA0004045679510000513
[表26]
Figure BDA0004045679510000521
[表27]
Figure BDA0004045679510000522
[表28]
Figure BDA0004045679510000523
[表29]
Figure BDA0004045679510000531
[表30]
Figure BDA0004045679510000532
[表31]
Figure BDA0004045679510000533
[表32]
Figure BDA0004045679510000541
[表33]
Figure BDA0004045679510000542
[表34]
Figure BDA0004045679510000543
Figure BDA0004045679510000551
参考表4至表34和图1至图31，证实了当萘醌基化合物与免疫检查点抑制剂和/或免疫原性细胞死亡诱导剂联合施用时，与单独施用各物质的情况相比，抑制癌细胞增殖的作用显著优于单独施用各物质。
实施例2.肿瘤转移的分析
实施例2.1.肿瘤转移动物模型的制备以及肿瘤转移分析方法
将作为过表达荧光素酶的小鼠乳腺癌细胞系4T1-Luc(2.5×106个细胞)植入BALB/c小鼠的乳腺脂肪垫中，并且当肿瘤的大小达到150mm3至200mm3时通过手术切除将肿瘤去除。从肿瘤切除手术后的第二天开始药物的施用，并且通过从肿瘤切除手术后的第3天起以1周的间隔测量光子发射量来测量癌症转移的程度。
实施例2.2.根据各药物的单独施用和共同施用的肿瘤转移评估
根据下表35中列出的施用方案进行各药物的单独施用或共同施用后，根据实施例2.1中所述的肿瘤转移评估方法在第17天测量光子发射量(倍数)，并且其结果如表35和图32所示。
[表35]
Figure BDA0004045679510000552
参考表35和图32，证实了当萘醌基化合物与免疫检查点抑制剂联合施用时，或者当萘醌基化合物和免疫原性细胞死亡诱导剂以及免疫检查点抑制剂，即这三种物质共同施用时，与单独施用各物质的情况相比，癌细胞转移显著减少。
实施例3.存活率分析
实施例3.1.存活率分析方法
在皮下植入癌细胞系后，通过记录每天每组中死亡的小鼠的数目来测量存活率。对存活率的测量进行至所有组中的所有小鼠死亡或对照组中的所有小鼠死亡。通过使用存活率获得存活曲线来计算平均存活天数。
实施例3.2.根据各药物的单独施用和共同施用的存活率分析
根据下表36和下表37中列出的施用方案进行各药物的单独施用或共同施用后，根据实施例3.1中所述的存活率分析方法计算存活率和平均存活天数，并且其结果分别如表36和表37以及图33和图34所示。
[表36]
Figure BDA0004045679510000561
[表37]
Figure BDA0004045679510000562
Figure BDA0004045679510000571
参考表36和表37以及图33和34，可以看出当单独施用萘醌基化合物时，提高小鼠存活率的作用不显著，而当萘醌基化合物与免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂联合施用时，小鼠的存活率和平均存活天数显著增加。
实施例4.使用基因工程小鼠模型(GEMM)的肿瘤增殖评估
实施例4.1.自发性非小细胞肺癌模型的构建以及药物施用
通过条件性K-Ras激活变异-基因工程小鼠与条件性p53变异-基因工程小鼠的杂交，构建具有Ras激活和p53变异的条件性突变小鼠(KrasLSL-G12D/+；Trp53flox/flox小鼠)，然后将其中引入了Cre基因的腺病毒(Ad5-CMV-Cre；2.5×107PFU/感染单位)气管滴注到肺中，从而诱导自发性非小细胞肺癌模型。在使用腺病毒载体诱导Cre蛋白表达12周后，通过微型CT成像检查小鼠的肺中癌症的产生，将试验组设置为对照组、董尼酮(40mg/kg)给药组、卡铂(25mg/kg)+紫杉醇(10mg/kg)给药组、卡铂(25mg/kg)+紫杉醇(10mg/kg)+董尼酮(40mg/kg)给药组、抗PD-1抗体(200μg/头)给药组、抗PD-1抗体(200μg/头)+董尼酮(40mg/kg)给药组、卡铂(25mg/kg)+紫杉醇(10mg/kg)+抗PD-1抗体(200μg/头)给药组和卡铂(25mg/kg)+紫杉醇(10mg/kg)+抗PD-1抗体(200μg/头)+董尼酮(40mg/kg)给药组，然后开始药物的施用(参见表38)。
实施例4.2.根据各药物的单独施用和共同施用的肿瘤增殖分析
根据下表38和图35中列出的施用方案进行各药物的单独施用或共同施用后，在第6周通过微型CT成像测量各组与药物施用前相比的肿瘤生长率，并且其结果总结在表39中。
[表38]
Figure BDA0004045679510000572
Figure BDA0004045679510000581
[表39]
Figure BDA0004045679510000582
实施例5.根据抗癌剂的施用的免疫相关不良事件(irAE)分析
实施例5.1.根据免疫检查点抑制剂的施用的不良反应分析
已知与现有细胞毒性抗癌剂相比，免疫检查点抑制剂会引起轻度的不良反应，但可能很少引起致命的或永久的功能损伤。因此，根据下表40和图36中列出的施用方案进行各药物的单独施用或共同施用，然后分析每个器官的不良反应，并且其结果分别如图37至图40所示。
[表40]
Figure BDA0004045679510000583
参考图37至图40，可以看出在与由施用免疫检查点抑制剂诱导的不良反应对应的心肌肥厚(图37)、肝炎(图38)、肺炎(图39)和全血细胞减少症(图40)的情况下，通过萘醌基化合物的单独施用或共同施用，此类不良反应的发生率显著降低。
实施例5.2.根据免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂的施用的不良反应分析
分析了施用伴随各种免疫相关不良反应的免疫检查点抑制剂和现有化学抗癌剂对每个器官的造成的不良反应。根据下表41和图41中列出的施用方案进行各药物的单独施用或共同施用后，分析了每个器官的不良反应，并且其结果分别如图42至图46所示。此处，对于现有化学抗癌剂，为了使副作用最小化，进行了定期施用低剂量抗癌剂的节拍式抗癌疗法(节拍式治疗)。
[表41]
Figure BDA0004045679510000591
参考图42图46，可以看出在与由施用免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂诱导的不良反应对应的心力衰竭(图42)、卵巢大小减小(图43)、肺炎(图44)、肾炎(图45)和全血细胞减少症(图46)的情况下，通过萘醌基化合物的共同施用，此类不良反应的发生率显著降低。
实施例6.肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡分析
实施例6.1.免疫原性细胞死亡分析方法
钙网蛋白是免疫原性细胞死亡过程中最重要的分子之一。当钙网蛋白出现在肿瘤细胞膜上时，可产生针对包括树突细胞的吞噬细胞的强信号，以引起吞噬细胞攻击濒死的肿瘤细胞。这是免疫细胞最重要的“吃我(eat me)”信号。通过用抗癌剂处理后癌细胞表面上表达的钙网蛋白的定量变化来评估用于本发明的抗癌剂是否诱导了免疫原性细胞死亡。将从肿瘤中分离的单细胞与作为一抗的抗钙网蛋白抗体(比例为1∶50)在4℃下孵育30分钟，然后用PBS洗涤2次。洗涤后，将细胞用作为二抗的AlexaFluor488抗山羊IgG抗体(比例为1∶500)染色，然后用固定液固定，并且使用流式细胞仪观察细胞表面上表达的钙网蛋白(ecto-CRT)的水平。钙网蛋白的表达与对照组相比增加了20％或更多的情况被认为是诱导了免疫原性细胞死亡。
[表42]
Figure BDA0004045679510000601
参考表42，证实了用于本发明的抗癌剂增加了钙网蛋白在各种癌的细胞表面上的表达率。因此，可以看出免疫原性细胞死亡是由用于本发明的各种抗癌剂诱导的。

Claims (17)

1.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，所述组合物包含作为活性成分的：
萘醌基化合物；以及
选自免疫检查点抑制剂(ICI)和免疫原性细胞死亡(ICD)诱导剂中的至少一者。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含作为活性成分的所述萘醌基化合物、所述免疫检查点抑制剂和所述免疫原性细胞死亡诱导剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物是其中所述萘醌基化合物与所述选自所述免疫检查点抑制剂和所述免疫原性细胞死亡诱导剂中的至少一者混合的复合剂型的形式。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物是其中所述萘醌基化合物与所述选自所述免疫检查点抑制剂和所述免疫原性细胞死亡诱导剂中的至少一者分别配制并且同时或依次施用的形式。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述萘醌基化合物经口服施用，并且所述免疫检查点抑制剂和所述免疫原性细胞死亡诱导剂经静脉内、口服或腹膜内施用。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，基于所述组合物的单一剂量，所述萘醌基化合物和所述免疫检查点抑制剂以1:0.001至1:0.1的重量比共同施用，并且所述萘醌基化合物和所述免疫原性细胞死亡诱导剂以1:0.2至1:5的重量比共同施用。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述免疫检查点抑制剂包括两种不同类型的免疫检查点抑制剂。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述免疫原性细胞死亡诱导剂包括两种不同类型的免疫原性细胞死亡诱导剂。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述萘醌基化合物是选自由化学式1至5表示的化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其异构体中的至少一者：
Figure FDA0004045679500000021
在化学式1和2中，
R1至R6各自独立地选自由以下项组成的组：氢、羟基、卤素、氨基、取代或未取代的C1-C10烷基氨基、取代或未取代的C1-C10二烷基氨基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C10酰基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3元至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5元至10元杂芳基和取代或未取代的-(CH2)n-芳基，或者可以各自为由其中的两个取代基相互连接而形成的取代或未取代的双键或C3-C6环结构，并且所述环结构可以是饱和结构，或者是部分或完全不饱和结构，其中所述取代基可以是选自由以下项组成的组的一者或多者：羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基氨基、C3-C8环烷基、3元至10元杂环烷基、C6-C10芳基和5元至10元杂芳基；
R7至R10各自独立地选自由以下项组成的组：氢、羟基、卤素、氨基、取代或未取代的C1-C10烷基氨基、取代或未取代的C1-C10二烷基氨基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C10酰基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3元至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5元至10元杂芳基和取代或未取代的-(CH2)n-芳基，或者可以各自为由其中的两个取代基相互连接而形成的取代或未取代的C3-C6环结构，并且所述环结构可以是饱和结构，或者是部分或完全不饱和结构，其中所述取代基可以是选自由以下项组成的组的一者或多者：羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基氨基、C3-C8环烷基、3元至10元杂环烷基、C6-C10芳基和5元至10元杂芳基；
X为O、S或NR'，其中R'为氢或C1-C6烷基；
Y为C、S、N或O，其中当Y为S或O时，R5和R6不为任何取代基，并且当Y为N时，R5为氢或C1-C6烷基并且R6不为任何取代基；并且
m为0或1，并且当m为0时，m的相邻碳原子彼此直接键合以形成环状结构；并且n为0至10的整数，
Figure FDA0004045679500000031
在化学式3中，
R1和R2各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的5元至10元杂芳基、-NO2、-NR'1R'2、-NR'1(CO(O)R'2)、-NR'1(C(O)NR'1R'2)、-C(O)NR'1R'2、-CN、-SO(O)R'1、-SO(O)NR'1R'2、-NR'1(SO(O)R'2)或-CSNR'1R'2，或者R1和R2可以彼此键合以形成取代或未取代的C6-C10芳基的环状结构，或者取代或未取代的5元至10元杂芳基的环状结构；
其中R'1和R'2各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的5元至10元杂芳基、取代或未取代的-(CR”1R”2)m'-C6-C10芳基或者取代或未取代的NR”1R”2；其中R”1和R”2各自独立地为氢或C1-C3烷基，或者R”1和R”2可以彼此键合以形成取代或未取代的C6-C10芳基的环状结构；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-C9烷基、取代或未取代的C2-C20烯烃、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3元至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的5元至10元杂芳基、取代或未取代的-(CR'5R'6)m-C6-C10芳基、取代或未取代的-(CR'5R'6)m-C6-C10芳氧基、取代或未取代的-(CR'5R'6)m-5元至10元杂芳基、取代或未取代的-(CR'5R'6)m-3元至10元杂环烷基、取代或未取代的-(CR'5R'6)m-NR'3R'4、取代或未取代的-(CR'5R'6)m-OR'3、-CO(O)R'3、-CONR'3R'4、-NR'3R'4、-NR'3(C(O)R'4)、-SO(O)R'3、-SO(O)NR'3R'4、-NR'3(SO(O)R'4)或-CSNR'3R'4，或者当由化学式3表示的所述化合物为“A”时为-CH2A，或当由化学式3表示的所述化合物为“A”时为-A；
其中R'3和R'4各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C6-C10芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C6-C10芳氧基或-CO(O)R”3，或者R'3和R'4可以彼此键合以形成取代或未取代的3元至10元杂环烷基的环状结构，或者取代或未取代的5元至10元杂芳基的环状结构；
R'5和R'6各自独立地为氢或C1-C3烷基；并且R”3为C1-C6烷基；
其中所述取代基为选自由以下项组成的组的一者或多者：羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、3元至10元杂环烷基、C6-C10芳基和5元至10元杂芳基；
条件是排除其中R3和R4各自独立地为C6-C10芳基的结构，排除其中R4和R6各自独立地为C6-C10芳基的结构，排除其中当R3具有上述定义的结构时R4为氢、甲基、卤素取代的甲基或哌啶基甲基的结构，并且排除其中R5为苯基的结构；
m和m'各自独立地为1至4的自然数；
所述杂原子为选自N、O和S中的一者或多者；
X1、X2、X3和X4各自独立地为CH或N；并且
n为0或1，并且当n为0时，n的相邻碳原子彼此直接键合以形成环状结构，
Figure FDA0004045679500000041
在化学式4中，
R1和R2各自独立地为氢、卤素原子、羟基、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C2-C10杂芳基、-NO2、-NR'1R'2、-NR'1(CO(O)R'2)、-NR'1(C(O)NR'1R'2)、-CO(O)R'1、-C(O)NR'1R'2、-CN、-SO(O)R'1、-SO(O)NR'1R'2、-NR'1(SO(O)R'2)或-CSNR'1R'2，或者R1和R2可以彼此键合以形成取代或未取代的C4-C10芳基的环状结构，或取代或未取代的C2-C10杂芳基的环状结构；
其中R'1和R'2各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C8杂芳基、取代或未取代的-(CR”1R”2)m'-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR”1R”2)m'-C4-C10杂芳基或者取代或未取代的NR”1R”2；其中R”1和R”2各自独立地为氢或C1-C3烷基，或者R”1和R”2可以彼此键合以形成取代或未取代的C4-C10芳基的环状结构；
R3为氢、羟基、卤素原子、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C20烯烃、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C10杂芳基、取代或未取代的-(CR'5R'6)m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR'5R'6)m-C4-C10芳氧基、取代或未取代的-(CR'5R'6)m-C1-C10杂芳基、取代或未取代的-(CR'5R'6)m-NR'3R'4、取代或未取代的-(CR'5R'6)m-C2-C10杂环烷基、取代或未取代的-(CR'5R'6)m-OR'3、取代或未取代的-(CR'5R'6)m(O)COR'3、-CO(O)R'3、-CONR'3R'4、-NR'3R'4或-NR'3(C(O)R'4)，或者当由化学式4表示的所述化合物为“A”时为-CH2A，或当由化学式4表示的所述化合物为“A”时为-A；
其中R'3和R'4各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR'5R'6)m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR'5R'6)m-C4-C10芳氧基、取代或未取代的-(CR'5R'6)m-C1-C10杂芳基或-CO(O)R”'3，或者R'3和R'4可以彼此键合以形成取代或未取代的C4-C10杂环烷基的环状结构，或取代或未取代的C1-C10杂芳基的环状结构；
R'5和R'6各自独立地为氢或C1-C3烷基；并且R”'3为C1-C6烷基；
其中所述取代基可以是选自由以下项组成的组的一者或多者：羟基、硝基基团、卤素原子、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C4-C10芳基和C5-C10杂芳基；
X1、X2、X3和X4各自独立地为CH或N；
m和m'各自独立地为1至4的自然数；并且
所述杂原子为选自N、O和S中的一者或多者，
Figure FDA0004045679500000051
在化学式5中，
X1、X2、X3和X4各自独立地选自由以下项组成的组：碳原子、氮原子、氧原子和硫原子，并且X1、X2、X3和X4中的至少两者为选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子，条件是当X1和X2各自为碳原子时，X3和X4不同时为氮原子；
R1为选自由以下项组成的组的一者或多者：氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基和-NR5R6；
R2不存在或选自由以下项组成的组：氢、氧、烷基、烷氧基、C6-10芳基和杂环基，其中所述烷基可以被C6-10芳基取代，并且所述杂环基可被-C(O)R8取代；
R3不存在或选自由以下项组成的组：氢、氧、卤素、烷基、烷氧基、C6-10芳基、杂环基、-SO2NR7R12、-NR9R10和-C(O)R11，其中当所述烷基被取代时，所述取代基选自由以下项组成的组：卤素、烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、杂环基、-C(O)R8、R12C(O)O-和-NR13R14，并且所述杂环基可被-C(O)R8取代；
R4不存在或选自由以下项组成的组：氢、氧、烷基、烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、杂环基和-C(O)R15，其中当所述烷基被取代时，所述取代基选自由以下项组成的组：卤素、C6-10芳基、杂环基和-C(O)R8，并且所述杂环基可以被-C(O)R8取代；
R5和R6各自独立地选自由以下项组成的组：氢、烷基和-C(O)R7；
R7和R12各自为烷基；
R11为杂环基或-NR13R14；
R15为烷基、烷氧基、C6-10芳氧基、杂环基或-NR13R14；
R9、R10、R13和R14各自独立地选自由以下项组成的组：氢、烷基、未取代或卤素取代的C6-10芳基以及-C(O)R8；
R8各自为烷氧基；
其中所述烷基可以是具有1个至10个碳原子的直链或支链烷基或者是具有3个至7个碳原子的环状烷基，所述杂环基是在环中具有一个或多个杂原子的3元至7元杂环基团，所述一个或多个杂原子选自由以下项组成的组：氮原子、氧原子和硫原子，并且当所述芳基被取代时，所述取代基各自为选自由以下项组成的组的一者或多者：卤素、C1-6烷基、卤素取代的烷基以及烷氧基；并且
Figure FDA0004045679500000062
为单键或双键，这取决于R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4，
条件是当X1和X4各自为碳原子并且X2和X3各自为氮原子时，R2和R4中的一者不为烷基、芳基或杂环基，其中当R2为烷基、芳基或杂环基时，R4不为-C(O)R15。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中由化学式1表示的所述化合物是由化学式1-3表示的化合物：
Figure FDA0004045679500000061
在化学式1-3中，
所述式中的X、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10如根据权利要求9所述的化学式1中所定义。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述萘醌基化合物是董尼酮(2,3,3-三甲基-2H-苯并[g][1]苯并呋喃-4,5-二酮)。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述免疫检查点抑制剂靶向选自由以下项组成的组的任一种免疫检查点：CTLA4、PD-1、PD-L1、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR、OX40、IgG、IDO-1、IDO-2、CEACAM1、BTLA、OX40L、TIM3以及它们的组合。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述免疫检查点抑制剂是选自由以下项组成的组的任一者：抗CTLA4抗体、其抗原结合片段或其变体；抗PD-L1抗体、其抗原结合片段或其变体；抗PD-1抗体、其抗原结合片段或其变体；抗LAG3抗体、其抗原结合片段或其变体；以及它们的组合。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述免疫原性细胞死亡诱导剂是选自由以下项组成的组的任一者：卡培他滨、5-氟尿嘧啶、硫鸟嘌呤、苯丁酸氮芥、奥沙利铂、顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、多柔比星、长春瑞滨、吉西他滨、培美曲塞、阿霉素、依托泊苷、长春新碱、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、氟维司群、替莫唑胺、卡莫司汀、洛莫司汀、表柔比星、艾日布林、托瑞米芬、戈舍瑞林、甲地孕酮、长春花碱、苯达莫司汀、塞替派、博来霉素、托泊替康、亚叶酸、曲氟尿苷、替匹嘧啶、米托蒽醌、丝裂霉素C、阿地白介素、替西罗莫司、依维莫司、氮芥、甲氨蝶呤、培美曲塞、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、阿柏西普、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗、帕木单抗、纳武利尤单抗、耐昔妥珠单抗、帕博利珠单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗、厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、拉帕替尼、地那西利、帕博西尼、瑞戈非尼、伊马替尼、舒尼替尼、阿昔替尼、帕唑帕尼、阿法替尼、色瑞替尼、克唑替尼、奥希替尼、博舒替尼、达沙替尼、尼罗替尼、普纳替尼、羟基脲、甲基苄肼、阿贝西利、维妥色替以及它们的组合。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
董尼酮；
选自由以下项组成的组的任一种免疫检查点抑制剂：抗CTLA4抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗LAG3抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗HVEM抗体、抗KIR抗体、抗OX40抗体、抗IgG抗体、抗IDO-1抗体、抗IDO-2抗体、抗CEACAM1抗体、抗BTLA抗体、抗OX40L抗体、抗TIM3抗体、抗GAL9抗体、抗VISTA抗体、抗TIGIT抗体以及它们的组合；以及
选自由以下项组成的组的任一种免疫原性细胞死亡诱导剂：卡培他滨、5-氟尿嘧啶、硫鸟嘌呤、苯丁酸氮芥、奥沙利铂、顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、多柔比星、长春瑞滨、吉西他滨、培美曲塞、阿霉素、依托泊苷、长春新碱、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、氟维司群、替莫唑胺、卡莫司汀、洛莫司汀、表柔比星、艾日布林、托瑞米芬、戈舍瑞林、甲地孕酮、长春花碱、苯达莫司汀、塞替派、博来霉素、托泊替康、亚叶酸、曲氟尿苷、替匹嘧啶、米托蒽醌、丝裂霉素C、阿地白介素、替西罗莫司、依维莫司、氮芥、甲氨蝶呤、培美曲塞、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、阿柏西普、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗、帕木单抗、纳武利尤单抗、耐昔妥珠单抗、帕博利珠单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗、厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、拉帕替尼、地那西利、帕博西尼、瑞戈非尼、伊马替尼、舒尼替尼、阿昔替尼、帕唑帕尼、阿法替尼、色瑞替尼、克唑替尼、奥希替尼、博舒替尼、达沙替尼、尼罗替尼、普纳替尼、羟基脲、甲基苄肼、阿贝西利、维妥色替以及它们的组合。
16.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述癌症是选自由以下项组成的组的任一者：肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结肠直肠癌、小肠癌、直肠癌、肛周癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、淋巴腺癌、膀胱癌、胆囊癌、内分泌腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤以及它们的组合。
17.一种用于预防或治疗癌症的组合物的用途，其中所述组合物包含萘醌基化合物，以及选自免疫检查点抑制剂(ICI)和免疫原性细胞死亡(ICD)诱导剂中的至少一者。
CN202180049135.5A 2020-07-10 2021-07-09 包含作为活性成分的萘醌基化合物和免疫检查点抑制剂的用于预防或治疗癌症的药物组合物 Pending CN115803060A (zh)

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