JP7250808B2 - 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド - Google Patents
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Description
本出願は、2018年3月8日に出願された米国仮特許出願第62/640325号に対する優先権を主張し、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
本発明は、新規化合物、新規化合物を含んだ医薬組成物、およびそれらを使用する方法、例えば特定のがんの治療または予防、および治療における使用を提供する。
Xは、独立して、OまたはSであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第1態様において、本発明は、式(I)
Xは、独立して、OまたはSであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Xは、Sであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Xは、Oであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Xは、独立して、OまたはSであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Xは、Sであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Xは、Oであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
[式中、
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Xは、独立して、OまたはSであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Xは、Sであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Xは、Oであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Xは、Sであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Xは、Oであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Xは、独立して、OまたはSであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3は、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aは、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aは、一体になって、3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aは、一体になって、C=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Xは、独立して、OまたはSであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4は、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R4aは、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R4およびR4aは、一体になって、3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R4およびR4aは、一体になって、C=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Xは、独立して、OまたはSであり;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
4-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、または
4-[(1R,6R,8R,9R,10R,15S,17S)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-メチリデン-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[(1S,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9,18-ジフルオロ-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-8-{3H-イミダゾ[2,1-f]プリン-3-イル}-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
である化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
その他の実施態様において、本発明は医薬的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物のうち少なくとも1つの治療上有効な量を含む医薬組成物を提供する。
本発明の環状ジヌクレオチドは、ヒト細胞、動物細胞およびヒト血液において、インビトロでI型インターフェロンおよび/または炎症性サイトカインを誘発する。これらのCDNのサイトカイン誘導活性には、ヒト細胞または動物細胞におけるインビトロ実験で確認されているように、STINGの存在が必要である。
(i)T細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト(例えば免疫チェックポイント阻害剤):例えばCTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、Galectin-9、CEACAM-1、BTLA、CD69、Galectin-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1、およびTIM-4
(ii)T細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト:例えばB7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3およびCD28H
との組み合わせにより刺激され得る。
本発明は、治療上有効な量の1つ以上の式Iの化合物を含み、1つ以上の医薬的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤、および所望により上記の1つ以上の別の治療薬と共に製剤される医薬的に許容される組成物も提供する。以下の詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物は特に次に示す投与に適応したもの:
(1)経口投与、例えば、ドレンチ薬(水溶液、非水溶液、または懸濁液)、錠剤(例えば口腔投与、舌下投与および体内吸収をターゲットとした錠剤)、ボーラス、粉末剤、顆粒剤、舌に投与するペースト
(2)非経口投与、例えば、無菌溶液または懸濁液、または徐放性製剤として、例えば、皮下注射、筋肉内注射、腫瘍内注射、静脈注射または硬膜外注射
(3)局所投与、例えば、肌または腫瘍に投与するクリーム、軟膏、または徐放性パッチまたはスプレー
を含む、固体状または液体状の形態の投与用に製剤化されてもよい。
本明細書において特に断りが無い限り、単数形で表される参照は複数も含む。例えば、「a」および「an」は「1」、または「1以上」のどちらを参照してもよい。
(1)アシル型として、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびp-トルエンスルホニル
(2)芳香族カルバミン酸塩型として、例えばベンジルオキシカルボニル(Cbz)および置換ベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニル)-1-メチルエトキシカルボニル、および9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)
(3)脂肪族カルバミン酸塩型として、例えばtert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル
(4)環状アルキルカルバミン酸塩型として、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル
(5)アルキル型として、例えばトリフェニルメチルおよびベンジル
(6)トリアルキルシランとして、例えばトリメチルシラン
(7)チオール含有型として、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル
(8)アルキル型として、例えばトリフェニルメチル、メチル、およびベンジル;および置換アルキル型として、例えば2,2,2-トリクロロエチル、2-フェニルエチル、およびt-ブチル;およびトリアルキルシラン型として、例えばトリメチルシラン。
a) Bundgaard,H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K.et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)
b) Bundgaard,H. Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)
c) Bundgaard,H. Adv.Drug Deliv.Rev., 8:1-38 (1992)
d) Bundgaard,H.et al., J.Pharm.Sci., 77:285 (1988)
e) Kakeya, N.et al., Chem.Pharm.Bull., 32:692 (1984)および
f) Rautio, J (Editor).Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011.
King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edition, reproduced, 2006)
Testa, B.et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, SwitzerlanD(2003)
Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition, Academic Press, San Diego, CA(2008)
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の、多くの方法によって製造することができる。本発明の化合物は下記に記載の方法を、有機合成化学の技術において公知の合成方法を共に用いて、または該当業者に評価されているそれらの類似合成方法を用いて合成出来る。好ましい方法としてはこれらに限定されないが、下記に記載の方法が挙げられる。ここで引用する全ての参照はその参照内容により援用される。
本開示の実施例の製造方法の1つはスキーム1に記載される。製造は、リボ-ヌクレオシド(i)から始まり、そこで核酸塩基(R1またはR2)は、例えばベンゾイル基で適当に保護され(PG2またはPG3)、および5'-ヒドロキシ基は、例えばDMTrまたはMMTrエーテルで適当に保護され(PG1)、および3'位は、ホスホロアミダイト基である。ステップ1において、適当な試薬(例えばピリジントリフルオロ酢酸、続いてブチルアミン)で処理して、H-ホスホン酸(ii)を得る。ステップ2において、酸性条件下で5'-OH保護基(PG1=DMTrまたはMMTr)の脱保護の後、式iiiの化合物を得る。ステップ3において、得られた式iiiの化合物は、完全に保護された2'-ホスホロアミダイト(iv)と反応し、次いで例えばDDTTを用いて即座にチオール化し、式vの化合物(X=S)を得てもよい。別法として、酸化剤(例えばt-ブチルヒドロペルオキシド)で処理して式vの化合物(X=O)を得る。ステップ4において、酸性条件下で第2リボ-ヌクレオシドから5'位保護基(PG1=DMTrまたはMMTr)を脱保護し、式viの化合物を得る。ステップ5において、化合物viを適当な環化試薬(例えばDMOCP)で処理し、式viiの化合物を得る。ステップ6において、この化合物を次いで適当な試薬(例えば3H-1,2-ベンゾジチオール-3-オン)で即座にチオール化し、式viiiの化合物を得てもよい。式viiiの化合物を適当な試薬(例えばNH4OH/MeOH)で処理し、核酸塩基の保護基(PG2およびPG3=ベンゾイル)を脱保護し、式ixの化合物を得てもよい。ステップ8において、式(I)の化合物は、化合物ixの3'-OHから残存の保護基(PG4=シリル保護基)を、例えばフッ化物アニオンを用いて除去することによって調製されてもよい。
別法(スキーム2)は、適当に置換された天然または修飾ヌクレオシド(x)から始まり、ここで核酸塩基(R2)は、例えばベンゾイル基で適当に保護されている(PG=保護基)。ステップ1において、xを適当な有機リン酸(V)試薬(例えば表1に挙げられるものの1つ)で、適当な溶媒中(例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド)、適当な塩基(例えばDBU)と共に処理し、式xiiの化合物を得る。ステップ2において、適当に保護された置換天然または修飾ヌクレオシド(例えばxi)を適当な溶媒中(例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド)、塩基(例えばDBU)の存在下で処理し、式xiiの化合物を得る。ステップ3において、両保護基(PG1およびPG2)を、当業者に公知の条件下で除去し、ジオール(xiv)を得てもよい。ステップ4において、式xivの化合物を、適当な環化試薬(例えば亜リン酸ジフェニル)で処理し、続いて例えばt-ブチルヒドロペルオキシドで酸化(X=O)するか、または例えばDDTTで硫化し(X=S)、式xvの化合物を得てもよい。残存の全ての保護基を脱保護し、一般式(I)の化合物を得る。
4-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
1Eの化合物: 1H NMR (499MHz、メタノール-d4) δ 8.67 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.75 (dd, J=1.05, 5.02 Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 4H), 7.22-7.40 (m, 8H), 6.86-6.93 (m, 2H), 4.90-4.92 (m, 1H), 4.25 (dd, J=5.02, 8.05 Hz, 1H), 4.19 (br d, J=2.19 Hz, 1H), 4.05-4.14 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.80-3.81 (m, 3H), 3.74-3.75 (m, 3H), 3.58 (dd, J=2.72, 10.56 Hz, 1H), 3.14-3.32 (m, 2H), 0.83-0.93 (m, 9H), -0.05--0.02 (m, 3H), -0.12--0.10 (m, 3H)
1Fの化合物: 1H NMR (499MHz、メタノール-d4) δ 8.66 (dd, J=0.63, 5.02 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.78 (d, J=5.19 Hz, 1H), 7.43-7.54 (m, 4H), 7.22-7.39 (m, 8H), 6.89 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.89-4.92 (m, 1H), 4.07-4.21 (m, 3H), 3.90-4.05 (m, 1H), 3.79-3.81 (m, 3H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.58 (dd, J=2.87, 10.61 Hz, 1H), 3.13-3.32 (m, 1H), 0.88-0.88 (m, 1H), 0.86-0.88 (m, 8H), 0.17 (br d, J=11.50 Hz, 1H), 0.06-0.08 (m, 3H), -0.02-0.00 (m, 3H)
実施例1-1の化合物: 1H NMR (500MHz、DMSO-d6) δ 8.51 (d, J=4.88 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (br d, J=4.58 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 6.19 (dd, J=2.59, 15.11 Hz, 1H), 5.66 ( m, 1H), 4.87-5.04 (m, 1H), 4.75 (br d, J=9.16 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.41-4.51 (m, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.05-4.19 (m, 2H), 4.01 (br dd, J=6.26, 11.44 Hz, 1H), 3.55 (br s, 1H), 3.17 (s, 1H) 保持時間: 2.21分(Agilent Bonus RP、2.1 mm x 50mm、粒子径: 1.8μm; 移動相A: 水(20mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: アセトニトリル 温度: 50℃; グラジエント: 0%Bで1分溶出後、次いで0%Bから100%Bに4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm) m/z: 680.12
4-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例2-1の化合物 : HPLC 保持時間: 10.87分(Luna Phenyl-Hex 3μm 3 x 150; 移動相A: 水(20mM NH4Ac含有); 移動相B: MeOH(20mM NH4Ac含有); グラジエント: 0%-15%Bで20分かけて溶出後、15%-95%Bで1分かけて溶出; 流速: 0.5mL/分); 1H NMR (500MHz、メタノール-d4) δ 8.49 (d, J=4.92 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.81 (d, J=4.49 Hz, 1H), 6.31 (dd, J=2.24, 14.64 Hz, 1H), 5.66-5.84 (m, 1H), 5.17 (ddd, J=3.47, 6.63, 9.88 Hz, 1H), 4.92-4.99 (m, 1H), 4.67-4.83 (m, 1H), 4.55 (d, J=3.95 Hz, 1H), 4.41-4.52 (m, 2H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.04-4.16 (m, 2H), 3.17-3.78 (m, 1H), 2.92 (s, 3H) m/z: 694.1 (M+H)
実施例2-2の化合物および2-3の化合物: HPLC 保持時間: 12.07分および12.45分(Luna Phenyl-Hex 3μm 3 x 150; 移動相A: 水(20mM NH4Ac含有); 移動相B: MeOH(20mM NH4Ac含有); グラジエント: 0%-15%Bで20分かけて溶出後、15%-95%Bで1分かけて溶出、流速: 0.5mL/分) m/z: 694.1 (M+H)
実施例2-4の化合物 : HPLC 保持時間: 13.62分(Luna Phenyl-Hex 3μm 3 x 150; 移動相A: 水(20mM NH4Ac含有); 移動相B: MeOH(20mM NH4Ac含有); グラジエント: 0%-15%Bで20分かけて溶出後、15%-95%Bで1分かけて溶出; 流速: 0.5mL/分); 1H NMR (500MHz、メタノール-d4) δ 8.21-8.24 (m, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 7.96-8.02 (m, 2H), 6.22-6.29 (m, 1H), 5.84-6.02 (m, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 4.65-4.71 (m, 1H), 4.43-4.48 (m, 1H), 4.33-4.43 (m, 2H), 4.29-4.33 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 1H), 2.91-2.93 (m, 3H) m/z: 694.1 (M+H)
4-[(1R,6R,8R,9R,10R,15S,17S)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-メチリデン-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例3-1の化合物 : HPLC 保持時間: 7.56分(Xselect CSH C18 Column、3.5μm、3 x 150mm; 移動相A: 水(20mM TEAA含有); 移動相B: アセトニトリル/水(8:2)(20mM TEAA含有); グラジエント: 5%-21%Bで14分かけて溶出後、21%-95%Bで2分かけて溶出し、次いで95%-5%で1分かけて溶出; 流速: 0.5mL/分); 1H NMR (500MHz、メタノール-d4) δ 8.53-8.59 (m, 1H), 8.41-8.48 (m, 2H), 8.20-8.24 (m, 2H), 6.27-6.40 (m, 1H), 5.66-5.72 (m, 2H), 5.54-5.62 (m, 1H), 5.24-5.30 (m, 1H), 4.77-4.79 (m, 1H), 4.56-4.63 (m, 2H), 4.31-4.46 (m, 3H), 4.08-4.19 (m, 2H); m/z: 675.9 (M+H)
実施例3-2の化合物 : HPLC 保持時間: 9.20分(Xselect CSH C18 Column、3.5μm、3 x 150mm; 移動相A: 水(20mM TEAA含有); 移動相B: アセトニトリル/水(8:2)(20mM TEAA含有); グラジエント: 5%-21%Bで14分かけて溶出後、21%-95%Bで2分かけて溶出し、次いで95%-5%で1分かけて溶出; 流速: 0.5mL/分; 1H NMR (500MHz、メタノール-d4) δ 8.49-8.63 (m, 1H), 8.38-8.46 (m, 1H), 8.13-8.27 (m, 1H), 7.80-8.02 (m, 1H), 7.30-7.61 (m, 1H), 6.23-6.43 (m, 1H), 5.76-5.88 (m, 1H), 5.52-5.74 (m, 2H), 5.19-5.45 (m, 1H), 4.72-4.83 (m, 1H), 4.49-4.64 (m, 1H), 4.22-4.47 (m, 1H), 4.06-4.20 (m, 3H), 3.84-4.02 (m, 2H); m/z: 675.9 (M+H)
実施例3-3の化合物 : HPLC 保持時間: 9.65分(Xselect CSH C18 Column、3.5μm、3 x 150mm; 移動相A: 水(20mM TEAA含有); 移動相B: アセトニトリル/水(8:2)(20mM TEAA含有); グラジエント: 5%-21%Bで14分かけて溶出後、21%-95%Bで2分かけて溶出し、次いで95%-5%で1分かけて溶出; 流速: 0.5mL/分); 1H NMR (500MHz、メタノール-d4) δ 8.52-8.61 (m, 1H), 8.41-8.47 (m, 1H), 8.16-8.31 (m, 2H), 7.90-8.00 (m, 1H), 6.27-6.40 (m, 1H), 5.52-5.82 (m, 2H), 5.17-5.39 (m, 2H), 4.71-4.81 (m, 1H), 4.52-4.63 (m, 2H), 4.27-4.45 (m, 2H), 4.09-4.24 (m, 2H), 3.86-4.05 (m, 1H); m/z: 675.9 (M+H)
実施例3-4の化合物 : HPLC 保持時間: 12.06分(Xselect CSH C18 Column、3.5μm、3 x 150mm; 移動相A: 水(20mM TEAA含有); 移動相B: アセトニトリル/水(8:2)(20mM TEAA含有); グラジエント: 5%-21%Bで14分かけて溶出後、21%-95%Bで2分かけて溶出し、次いで95%-5%で1分かけて溶出; 流速: 0.5mL/分); 1H NMR (400MHz、メタノール-d4) δ 8.52-8.58 (m, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 6.33 (d, J=15.90 Hz, 1H), 5.65-5.69 (m, 1H), 5.49-5.65 (m, 1H), 5.32-5.43 (m, 1H), 5.25-5.32 (m, 1H), 4.95-5.07 (m, 1H), 4.73-4.80 (m, 1H), 4.61 (d, J=8.98 Hz, 1H), 4.26-4.49 (m, 3H), 4.04-4.21 (m, 2H); m/z: 675.9 (M+H)
4-[(1S,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9,18-ジフルオロ-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
(4,4'-ジ-t-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III)ヘキサフルオロホスフェート(0.17g、0.16mmol)、ニッケル(II)クロライドエチレングリコールジメチルエーテル錯体(0.18g、0.81mmol)、および4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(0.22g、0.81mmol)を、撹拌子を入れた150mLバイアルに加えた。次いで(2R,3S,4R,5R)-3-(ベンジルオキシ)-5-((ベンジルオキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-カルボン酸(2.9g、8.05mmol)、続いてメチル4-ブロモピコリネート(2.09g、9.7mmol)、およびCs2CO3(4.2g、12.9mmol)を加えた。このバイアルを次いで窒素雰囲気下に静置し、乾燥DMA(80mL)を加えた。溶液を次いで15分間窒素で脱気した。このバイアルを次いで密封し、キャップをパラフィルムで巻いた。このバイアルを34WのBlue LEDから8cm離れた場所に置き、バイアルの側面を直接LEDで照射した。この反応液を次いで22時間撹拌した。得られた粗製反応混合物を次いで水(100mL)および酢酸エチル(100mL)の混合溶媒に注いだ。水層を3回酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物を次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(80gカラム、0-80% EtOAc/Hexで40分溶出)で精製し、4Aの化合物(1.09g、2.41mmol、30% 収率)を得た。m/z: 452.4 (M+H)
実施例4-1の化合物 (10.8mg、12% 収率); 保持時間: 6.53分、分析HPLCクロマトグラフ条件1; 観測質量: m/z 682.5; 1H NMR (499MHz、メタノール-d4) δ 8.24 (s, 1H), 8.08-8.18 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 6.24 (d, J=15.62 Hz, 1H), 5.90-5.98 (m, 1H), 5.80-5.88 (m, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 4.77-4.84 (m, 1H), 4.37-4.56 (m, 2H), 4.27-4.36 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.24-3.32 (m, 1H); 31P NMR (202 MHz, メタノール-d4) δ 57.15 (s, 1P), 54.05 (s, 1P)
実施例4-2の化合物 (28.7mg、32% 収率)); 保持時間: 7.50分、分析HPLCクロマトグラフ条件1; 観測質量: m/z 682.5; 1H NMR (499MHz、メタノール-d4) δ 8.42 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J=4.2 Hz, 1H), 6.32 - 6.24 (m, 1H), 5.78 - 5.59 (m, 2H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.91 - 4.89 (m, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 1H); 31P NMR (202 MHz, メタノール-d4) δ 56.1 (s, 1P), 54.4 (s, 1P), 54.3 (s, 1P)
分析HPLCクロマトグラフ条件1:
機器: Agilent 1290; カラム: Xselect CSH C18 Column、3.5μm、2.1 X 150mm; 流速: 0.35mL/分; 移動相: A: 20mM NH4OAc(pH 6.5); B: 20mM NH4OAc/ACN; グラジエント: 0-35%Bで15分かけて溶出後、35-100%Bで1分かけて溶出。
4-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-8-{3H-イミダゾ[2,1-f]プリン-3-イル}-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例5-1の化合物 : HPLC 保持時間: 2.26分(カラム: Agilent Bonus RP、2.1mm X 50mm、1.8μm; 移動相A: 水(20mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: アセトニトリル、温度: 50℃; グラジエント: 0%Bで1分溶出後、次いで0%Bから100%Bに4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)); 観測質量: m/z 704.1; 1H NMR (500MHz、DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.51 (br d, J=4.63 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (m, 2H),7.71 (br d, J=3.62 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 6.35 (br d, J=14.39 Hz, 1H), 4.91-5.04 (m, 1H), 4.78 (br d, J=8.41 Hz, 1H), 4.36-4.58 (m, 2H), 4.19-4.36 (m, 2H), 4.13 (br s, 1H), 3.87-4.08 (m, 2H), 3.74 (br d, J=9.68 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H)
実施例5-2の化合物 : HPLC 保持時間: 2.09分(カラム: Agilent Bonus RP、2.1mm X 50mm、1.8μm; 移動相A: 水(20mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: アセトニトリル、温度: 50℃; グラジエント: 0%Bで1分溶出後、次いで0%Bから100%Bに4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)); 観測質量: m/z 703.85; 1H NMR (500MHz、DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J=4.88 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.10 s, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 6.36 (br d, J=14.65 Hz, 1H), 4.86-5.06 (m, 1H), 4.73 (br d, J=9.16 Hz, 1H), 4.42-4.58 (m, 2H), 4.21-4.37 (m, 2H), 4.11 (br s, 1H), 3.98 (br d, J=6.10 Hz, 2H), 3.69-3.90 (m, 1H), 3.38 (m, 1H)
STING THP1レポーターアッセイプロトコル
THP1-DualTM細胞は、2つの誘導性レポーターコンストラクトを安定的に組み込んで、ヒトTHP-1単球細胞株から得た。このため、THP1-DualTM細胞では、NF-κB経路はSEAP活性をモニターすることで、IRF経路は分泌ルシフェラーゼ(Lucia)の活性を評価することで同時に調査可能である。両レポータータンパク質はQUANTI-BlueTM(SEAP検出薬)、およびQUANTI-LucTM(レシフェラーゼ検出薬)を用いて、細胞培養液上清中で容易に検出出来る。
時間分解FRETベース競合バインディングアッセイをSTING WTおよびSTING AQへの結合被験物質の評価をするために用いた。Hisタグ付きSTING細胞質ドメイン(WTまたはAQ)(20nM)を、Tb標識抗His抗体(2.5nM)、被験物質、およびフルオレセイン標識cGAMPアナログプローブ(BioLog cat. no. C195)と共に、PBS(0.005%Tween-20および0.1%BSA含有)溶液(STING WTのとき200nM、STING AQのとき40nM)中、1時間インキュベートした。495nmおよび520nmの蛍光をマイクロプレートリーダー(EnVision)で測定し、Tb標識抗His抗体およびフルオレセイン標識プローブ間のFRETを定量した。STINGタンパク質の非存在化で得られたシグナルをバックグラウンドとして定義し、バックグラウンドを差し引いたFRET率を被験物質の非存在下で得られた最大シグナルに正規化した。これらの値を阻害確率に変換した。11の異なる被験物質濃度に対する阻害確率を決定した。プローブの特定の結合を50%減少するために必要な競合被験物質の濃度として定義されるIC50を、データがフィットする4変数ロジスティック方程式で計算した。
MGSSHHHHHHSSGETVRFQGHMSVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGDRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCRTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEV (配列番号1)
MGSSHHHHHHSSGETVRFQGHMSVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTADRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCQTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEV (配列番号2)
Claims (20)
- 4-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-[(1R,6R,8R,9R,10R,15S,17S)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-メチリデン-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[(1S,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9,18-ジフルオロ-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、または
4-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-8-{3H-イミダゾ[2,1-f]プリン-3-イル}-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
である化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 請求項1~6いずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体、および1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
- 1つ以上のその他の治療活性剤と共に用いる、請求項1~6いずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を含む、医薬組成物。
- 請求項1~6いずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を含む、医薬組成物。
- 免疫不全、細菌感染症、ウイルス感染症またはがんの治療剤の製造における、請求項1~6いずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体の使用。
- 免疫不全、細菌感染症、ウイルス感染症またはがんを治療するための、請求項1~6いずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を含む、医薬組成物。
- がんを治療するための、請求項1~6いずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体の1つ以上を含む、医薬組成物。
- 前記がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸癌、黒色腫、腎細胞がん、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、食道癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、泌尿器癌、脳腫瘍(例えば、グリア芽)、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肝細胞がん、多発性骨髄腫、消化管間質腫瘍、中皮腫、およびその他固形腫瘍またはその他血液がんである、請求項12の医薬組成物。
- 前記がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸癌、黒色腫、腎細胞がん、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫または膀胱癌である、請求項13の医薬組成物。
- 1つ以上の免疫腫瘍薬剤と組み合わせて投与される、がんを治療するための、請求項1~6いずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を含む、医薬組成物。
- 前記免疫腫瘍薬剤がイピリムマブである、請求項15の医薬組成物。
- 前記免疫腫瘍薬剤がPD-L1アンタゴニストである、請求項15の医薬組成物。
- がんを治療するための請求項1~6いずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を含む医薬組成物であって、
a)該医薬組成物、および
b)Programmed Death-1(PD-1)受容体に特異的に結合し、PD-1活性を阻害する抗PD-1抗体またはその抗原結合部位を、投与することを特徴とする、医薬組成物。 - 抗PD-1抗体がニボルマブまたはペムブロリズマブである、請求項18の医薬組成物。
- 抗PD-1抗体がニボルマブである、請求項19の医薬組成物。
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