BR112023000351B1

BR112023000351B1 - Uso de uma combinação compreendendo a combinação de dunniona como composto á base de naftoquinona com inibidores de checkpoint imunológico e indutores de morte celular imunogênica para o tratamento de câncer

Info

Publication number: BR112023000351B1
Application number: BR112023000351-2A
Authority: BR
Inventors: Hong Seob So; Tae Hwan Kwak
Original assignee: Nadianbio Ltd
Priority date: 2020-07-10
Filing date: 2021-07-09
Publication date: 2024-03-26

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA PREVENIR OU TRATAR CÂNCER QUE COMPREENDE COMPOSTO À BASE DE NAFTOQUINONA E INIBIDOR DE CHECKPOINT IMUNOLÓGICO COMO INGREDIENTES ATIVOS. A presente invenção é uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar câncer, contendo, como ingredientes ativos, um composto com base em naftoquinona e pelo menos um selecionado dentre um inibidor de checkpoint imunológico e um indutor de morte celular imunogênica, e a composição farmacêutica tem um efeito anticancerígeno significativamente maior em comparação ao caso em que cada formulação é administrada isoladamente. Consequentemente, pode ser esperado um efeito sinérgico anticâncer de inibição do crescimento em células cancerígenas e inibição da metástase das células cancerígenas, em que um efeito anticâncer é insignificante quando o agente anticâncer existente for administrado sozinho, pode ser esperado. Portanto, a composição contendo o composto com base em naftoquinona pode ser usada de forma útil como um fármaco para prevenir ou tratar o câncer, juntamente com o inibidor de checkpoint imunológico e/ou o indutor de morte celular imunogênica.

Description

ANTECEDENTES

[0001] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar o câncer, a composição farmacêutica contendo, como ingredientes ativos: um composto com base em naftoquinona, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, um solvato do mesmo ou um isômero do mesmo; e um inibidor de checkpoint imunológico e/ou um indutor de morte celular imunogênica (ICD).

[0002] A maioria dos tumores humanos evita a vigilância imunológica de um indivíduo e, portanto, é difícil de tratar, e as causas incluem 1) perda da expressão do antígeno do câncer, 2) um ambiente inflamatório crônico, 3) inibição do influxo de células T, 4) inibição do capacidade de apresentação de antígeno de células dendríticas por um ambiente de câncer, 5) um ambiente imunossupressor de câncer composto de pontos de controle imunológicos, citocinas imunossupressoras e células imunossupressoras e semelhantes.

[0003] Enquanto isso, a imunoterapia anticancerígena tem a vantagem de usar o próprio sistema imunológico do paciente para obter imunidade antitumoral de longo prazo com poucos efeitos colaterais. O objetivo da imunoterapia é gerar linfócitos T citotóxicos específicos do tumor (CTLs) capazes de reconhecer células tumorais ou antígenos tumorais e eliminar células tumorais. Isto é, um peptídeo antigênico tumoral é carregado em um complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e apresentado aos linfócitos T pelas próprias células tumorais ou células apresentadoras de antígenos, para ativar os linfócitos T e induzir a diferenciação em CTLs e aumento de CTLs.

[0004] Recentemente, como um método para aumentar essa resposta imune anticancerígena e superar alguns ambientes imunossupressores de câncer, os anticorpos que inibem pontos de controle imunológicos, como CTLA-4 e PD-1, estão sendo aplicados clinicamente como agentes anticancerígenos. No entanto, a imunoterapia anticancerígena única usando um inibidor de CTLA-4, PD-1 ou PD-L1 ainda tem limitações, como mostrar efeitos excelentes apenas em câncer específico e mostrar efeitos terapêuticos apenas em alguns pacientes (Publicação de Patente Coreana sob no 10-2020 -0055116).

[0005] Os inibidores do checkpoint imunológico são normalmente conhecidos por causar reações adversas leves em comparação com agentes anticancerígenos citotóxicos existentes ou agentes terapêuticos direcionados, mas raramente causam comprometimento funcional fatal ou permanente e podem causar várias doenças autoimunes devido à ação imunomoduladora dos mesmos. Entre os inibidores do checkpoint imunológico, um inibidor de CTLA-4 é conhecido por causar mais reações adversas do que um inibidor de PD-1 ou um inibidor de PD-L1, e quando um inibidor de CTLA-4 e um inibidor de PD-1 são combinados, a frequência e a gravidade das reações adversas aumenta. Outro problema é que, quando um inibidor de checkpoint imunológico é usado, não apenas boas respostas terapêuticas são mostradas, mas também a hiper progressão do tumor, na qual a condição da doença piora rapidamente devido ao crescimento súbito do tumor após a administração do inibidor de checkpoint imunológico. em alguns pacientes.

[0006] Como uma estratégia para superar as limitações dos inibidores do checkpoint imunológico, estão sendo tentados ensaios clínicos combinados com quimioterapia anticancerígena, radioterapia e agentes terapêuticos direcionados, que podem promover a morte celular imunogênica de células tumorais. A morte celular imunogênica é uma forma de morte celular na qual células moribundas podem produzir antígenos in vivo para ativar a imunidade adaptativa. Essa morte celular imunogênica pode ser induzida por estímulos externos específicos, como agentes anticancerígenos ou terapia de radiação. Padrões moleculares associados a danos (DAMPs) liberados por esses estímulos são reconhecidos por receptores de reconhecimento de patógenos da resposta imune inata ou adaptativa e transmitem um sinal de perigo ao corpo vivo.

[0007] Até agora, sabe-se que seis tipos de DAMPs, incluindo calreticulina, ATP, caixa 1 do grupo de alta mobilidade (HMGB1), IFN tipo 1, ácido nucleico derivado de células cancerígenas e anexina A1, estão envolvidos na morte celular induzida pelo sistema imunológico. Por exemplo, DAMPs como calreticulina, ATP e HMGB1 normalmente estão localizados nas células. Quando um estímulo que promove a morte celular imunogênica de células tumorais é aplicado, novos antígenos de câncer são expostos e DAMPs são liberados para fora das células. Consequentemente, as células dendríticas são atraídas para as células tumorais, a capacidade de apresentação de antígenos das células dendríticas é aumentada e a ativação de células T e a infiltração no tumor são promovidas e, portanto, o efeito antitumoral causado pelo inibidor de checkpoint imunológico pode ser aumentado (Guido Kroemer et al. , Annu. Rev. Immunol., 31:51-72, 2013).

SUMÁRIO

[0008] Consequentemente, como resultado do estudo de uma composição para tratamento de câncer e um método de tratamento, que pode aumentar ainda mais efetivamente uma resposta imune anticancerígena, os presentes inventores confirmaram que um composto com base em naftoquinona exibe um excelente efeito anticancerígeno quando administrado em conjunto com um checkpoint imunológico inibidor e/ou um indutor de morte celular imunogênica, completando assim a presente invenção.

[0009] Um aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar o câncer, a composição farmacêutica contendo, como ingredientes ativos: um composto com base em naftoquinona; e pelo menos um selecionado dentre um inibidor de checkpoint imunológico e um indutor de morte celular imunogênica.

[0010] Quando o composto com base em naftoquinona de acordo com a presente invenção foi administrado em combinação com o inibidor de checkpoint imunológico e/ou o indutor de morte celular imunogênica, um efeito anticancerígeno significativamente maior foi exibido em comparação com o caso em que cada ingrediente foi administrado sozinho. Consequentemente, mesmo em células cancerígenas nas quais um efeito anticancerígeno é insignificante quando o agente anticancerígeno existente é administrado sozinho, pode ser esperado o efeito de inibição da metástase das células cancerígenas, bem como a inibição do crescimento das células cancerígenas. Portanto, a composição contendo o composto com base em naftoquinona pode ser utilizada de forma útil como uma droga para prevenir ou tratar o câncer, juntamente com o inibidor de checkpoint imunológico e/ou o indutor de morte celular imunogênica.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0011] Modalidades exemplificativas podem ser compreendidas com mais detalhes a partir da seguinte descrição tomada em conjunto com os desenhos anexos, nos quais:

[0012] A Figura 1 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores em modelos animais (MC38) para câncer colorretal de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Anti-PD-1: anticorpo anti-PD-1 / 5-FU : 5-fluorouracil/OX: oxaliplatina);

[0013] A Figura 2 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (MC38) para câncer colorretal de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Anti-CTLA4: anticorpo anti-CTLA4 / 5-FU: 5-fluorouracil/OX: oxaliplatina);

[0014] A Figura 3 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (MC38) para câncer colorretal de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Anti-PD-1: anticorpo anti-PD-1 / Anti- CTLA4: anticorpo anti-CTLA4 / 5-FU: 5-fluorouracil/OX: oxaliplatina);

[0015] A Figura 4 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (MC38) para câncer colorretal de acordo com a administração única ou coadministração das respectivas drogas (Dun: dunniona/Anti-LAG3: anticorpo anti- LAG3/OX: oxaliplatina);

[0016] A Figura 5 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (MC38) para câncer colorretal de acordo com a administração única ou coadministração das respectivas drogas (Dun: dunniona/Anti-PD-1: anticorpo anti- PD-1);

[0017] A Figura 6 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (MC38) para câncer colorretal de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Anti-PD-1: anticorpo anti-PD-1 / Rego: regorafenibe);

[0018] A Figura 7 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (MC38) para câncer colorretal de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Anti-PD-1: anticorpo anti-PD-1 / Abe: abemaciclibe);

[0019] A Figura 8 é um gráfico que mostra os tamanhos de tumores em modelos animais (CT26) para câncer colorretal de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona/FOLFIRI: irinotecano + leucovorina + 5-fluorouracil);

[0020] A Figura 9 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (CT26) para câncer colorretal de acordo com a administração única ou coadministração das respectivas drogas (Dun: dunniona/Anti-PD-1: anticorpo anti-PD-1);

[0021] A Figura 10 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores em modelos animais (4T1) para câncer de mama de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona/Anti-CTLA4: anticorpo anti-CTLA4/MIT: mitoxantrone);

[0022] A Figura 11 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (4T1) para câncer de mama de acordo com a administração única ou coadministração das respectivas drogas (Dun: dunniona / Anti-PD-1: anticorpo anti- PD-1 / ADR: adriamicina);

[0023] A Figura 12 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (4T1) para câncer de mama de acordo com a administração única ou coadministração das respectivas drogas (Dun: dunniona/ACP: adriamicina + ciclofosfamida + paclitaxel);

[0024] A Figura 13 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (4T1) para câncer de mama de acordo com a administração única ou coadministração das respectivas drogas (Dun: dunniona/TAC: docetaxel + adriamicina + ciclofosfamida);

[0025] A Figura 14 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores em modelos animais (EMT6) para câncer de mama de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona/Anti-CTLA4: anticorpo anti-CTLA4/LAPA: lapatinib);

[0026] A Figura 15 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores em modelos animais (RENCA) para câncer renal de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona/Anti-CTLA4: anticorpo anti-CTLA4/EVE: everolimus);

[0027] A Figura 16 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (RENCA) para câncer renal de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Sorafenibe: sorafenibe);

[0028] A Figura 17 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (RENCA) para câncer renal de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Anti-CTLA4: anticorpo anti-CTLA4 / Sorafenibe: sorafenibe);

[0029] A Figura 18 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (RENCA) para câncer renal de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Anti-PD-1: anticorpo anti-PD-1 / EVE: everolimo);

[0030] A Figura 19 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (RENCA) para câncer renal de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Anti-CTLA4: anticorpo anti-CTLA4 / Sorafenibe: sorafenibe);

[0031] A Figura 20 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (RENCA) para câncer renal de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona/Anti-CTLA4: anticorpo anti-CTLA4/VIS: vistusertibe);

[0032] A Figura 21 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores em modelos animais (B16F10) para câncer de pele de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona/Anti-PD-L1: anticorpo anti-PD-L1);

[0033] A Figura 22 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (B16F10) para câncer de pele de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Anti-PD-L1: anticorpo anti-PD-L1 / PTX: paclitaxel);

[0034] A Figura 23 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (B16F10) para câncer de pele de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona/Anti-CTLA4: anticorpo anti-CTLA4/PTX: paclitaxel);

[0035] A Figura 24 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (B16F10) para câncer de pele de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Anti-CTLA4: anticorpo anti-CTLA4 / Rego: regorafenibe);

[0036] A Figura 25 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (B16F10) para câncer de pele de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Anti-PD-1: anticorpo anti-PD-1 / VIS: vistusertibe);

[0037] A Figura 26 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (B16F10) para câncer de pele de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / EVE: everolimus);

[0038] A Figura 27 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (B16F10) para câncer de pele de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Anti-PD-1: anticorpo anti-PD-1 / EVE: everolimus);

[0039] A Figura 28 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores em modelos animais (Hepa1-6) para câncer de fígado de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Anti-CTLA4: anticorpo anti-CTLA4 / SORA: sorafenibe);

[0040] A Figura 29 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores nos modelos animais (Hepa1-6) para câncer de fígado de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Anti-CTLA4: anticorpo anti-CTLA4 / EVE: everolimus) ;

[0041] A Figura 30 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores em modelos animais (KLN205) para câncer de pulmão de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Anti-PD-1: anticorpo anti-PD-1 / CP: carboplatina + paclitaxel);

[0042] A Figura 31 é um gráfico que mostra os tamanhos dos tumores em modelos animais (LL/2) para câncer de pulmão de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona/Anti-PD-1: anticorpo anti-PD-1/CaPe : carboplatina + pemetrexede);

[0043] A Figura 32 é uma fotografia obtida fotografando a quantidade de emissão de fótons, como o grau de metástase tumoral em modelos animais (4T1- luciferase) para metástase de câncer de mama de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Anti-CTLA4: anti - anticorpo CTLA4 / MIT: mitoxantrona / CTRL: controle);

[0044] A Figura 33 é um gráfico que mostra as taxas de sobrevivência dos modelos animais (MC38) para câncer colorretal de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Anti-PD-1: anticorpo anti-PD-1 / Anti-CTLA4 : anticorpo anti-CTLA4 / 5-FU: 5-fluorouracil/OX: oxaliplatina);

[0045] A Figura 34 é um gráfico que mostra as taxas de sobrevivência dos modelos animais (MC38) para câncer colorretal de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona/Anti-PD-1: anticorpo anti-PD-1/5-FU : 5-fluorouracil);

[0046] A Figura 35 ilustra esquematicamente a construção de modelos para câncer de pulmão de células não pequenas espontâneo e o cronograma de administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Anti-PD-1: anticorpo anti-PD-1 / Carboplatina: carboplatina / Paclitaxel: paclitaxel);

[0047] A Figura 36 ilustra esquematicamente um cronograma de administração de fármacos para a análise de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs) de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (Dun: dunniona / Ipilimumabe: ipilimumabe / αPD-1: anticorpo anti-PD-1 / IgG anti-humano: IgG anti-humano);

[0048] A Figura 37 mostra a incidência de hipertrofia cardíaca como uma reação adversa de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (IgG anti-humano: IgG anti-humano / Ipilimumab: ipilimumabe / αPD-1: anticorpo anti-PD-1 / Dun: dunniona);

[0049] A Figura 38 mostra a incidência de hepatite como reação adversa de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (IgG anti-humana: IgG anti-humana / Ipilimumab: ipilimumabe / αPD-1: anticorpo anti-PD- 1 / Dun: dunniona / ALT: alanina aminotransferase / AST: aspartato aminotransferase);

[0050] A Figura 39 mostra a incidência de pneumonia como reação adversa de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (IgG anti-humana: IgG anti-humana / Ipilimumab: ipilimumabe / αPD-1: anticorpo anti- PD-1 / Dun: dunniona);

[0051] A Figura 40 mostra a incidência de pancitopenia como uma reação adversa de acordo com a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos (IgG anti-humana: IgG anti-humana / Ipilimumab: ipilimumabe / αPD-1: anticorpo anti-PD-1 / Dun: dunniona / WBC: glóbulo branco / Monócito: monócito / Linfócito: linfócito / HCT: hematócrito / RBC: glóbulo vermelho / Hemoglobina: hemoglobina);

[0052] A Figura 41 ilustra esquematicamente um cronograma de administração de fármacos para a análise de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de acordo com a coadministração dos respectivos fármacos. Aqui, a administração de ciclofosfamida é baseada na terapia anticancerígena metronômica (Dun: dunniona / Ipilimumabe: ipilimumabe / αPD-1: anticorpo anti-PD-1 / CTX: ciclofosfamida / IgG anti-humano: IgG anti-humano);

[0053] A Figura 42 mostra a incidência de insuficiência cardíaca como uma reação adversa de acordo com a coadministração dos respectivos fármacos (IgG anti-humana: IgG anti-humana / Ip: ipilimumabe / αPD-1: anticorpo anti-PD-1 / Dun: dunniona / CTX : ciclofosfamida / LVIDd: diâmetro interno diastólico do ventrículo esquerdo / LVIDs: diâmetro interno sistólico do ventrículo esquerdo / Encurtamento da Fração: encurtamento fracional / Fração de Ejeção: fração de ejeção);

[0054] A Figura 43 mostra o grau de diminuição no tamanho do ovário como uma reação adversa de acordo com a coadministração dos respectivos fármacos (IgG anti-humano: IgG anti-humano / Ipilimumab: ipilimumabe / αPD-1: anticorpo anti-PD- 1 / Dun: dunniona);

[0055] A Figura 44 mostra a incidência de pneumonia como reação adversa de acordo com a coadministração dos respectivos fármacos (IgG anti-humano: IgG anti-humano / Ipilimumab: ipilimumabe / αPD-1: anticorpo anti-PD-1 / Dun: dunniona);

[0056] A Figura 45 mostra a incidência de nefrite como uma reação adversa de acordo com a coadministração dos respectivos fármacos (IgG anti-humano: IgG anti-humano / Ipilimumab: ipilimumabe / αPD-1: anticorpo anti-PD-1 / Dun: dunniona); e

[0057] A Figura 46 mostra a incidência de pancitopenia como uma reação adversa de acordo com a coadministração dos respectivos fármacos (IgG anti- humano: IgG anti-humano / Ip: ipilimumabe / αPD-1: anticorpo anti-PD-1 / CTX: ciclofosfamida / Dun: dunniona / WBC: glóbulo branco / Linfócito: linfócito / Monócito: monócito / RBC: glóbulo vermelho / Hemoglobina: hemoglobina).

[0058] DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES

[0059] Doravante, a presente invenção será descrita em detalhes.

[0060] Um aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar o câncer, a composição farmacêutica contendo, como ingredientes ativos: um composto com base em naftoquinona; e pelo menos um selecionado dentre um inibidor de checkpoint imunológico e um indutor de morte celular imunogênica (ICD).

[0061] Uma modalidade da composição farmacêutica pode conter um composto com base em naftoquinona e um inibidor de checkpoint imunológico. Além disso, uma modalidade da composição farmacêutica pode conter um composto com base em naftoquinona e um indutor de morte celular imunogênico. Além disso, uma modalidade da composição farmacêutica pode conter um composto com base em naftoquinona, um inibidor de checkpoint imunológico e um indutor de morte celular imunogênico.

[0062] O "composto com base em naftoquinona" contido como ingrediente ativo da composição fornecida na presente invenção é conhecido como ingrediente de um medicamento para o tratamento de várias doenças, incluindo câncer, perda auditiva, diabetes e semelhantes. Por exemplo, a Patente sob no U.S. 5.969.163 revela uma composição anticancerígena contendo um composto com base em naftoquinona, e a Patente Coreana sob no 1739361 revela uma composição que é para prevenir ou melhorar doenças metabólicas e contém um composto com base em naftoquinona. No entanto, em um caso em que o composto com base em naftoquinona é administrado sozinho como um agente anticancerígeno, o composto com base em naftoquinona não serve como um agente terapêutico direcionado e, portanto, tem um problema de que a resistência ao fármaco ou os efeitos colaterais causados pela citotoxicidade são difíceis de evitar a fim de avançar o tratamento até uma dosagem que cause um efeito anticancerígeno significativo.

[0063] Consequentemente, os presentes inventores fizeram esforços para descobrir medicamentos anticancerígenos que podem mostrar efeitos anticancerígenos sinérgicos mesmo com dosagens baixas e, como resultado, confirmaram que quando dois ou três fármacos são coadministrados misturando o composto com base em naftoquinona com o sistema imunológico inibidor de via de sinalização e/ou um indutor de morte celular imunogênica, o efeito inibindo a proliferação das células cancerígenas aumentou significativamente em comparação com o caso em que cada substância é administrada isoladamente, completando assim a presente invenção.

[0064] A composição pode ser uma composição contendo um composto com base em naftoquinona e um inibidor do checkpoint imunológico. Por exemplo, a composição pode conter, como ingredientes ativos, 1 a 5, 2 a 4 ou 3 tipos de inibidores de checkpoint imunológico e um composto com base em naftoquinona. Além disso, a composição pode ser uma composição contendo um composto com base em naftoquinona e um indutor de morte celular imunogênica. Por exemplo, a composição pode conter, como ingredientes ativos, 1 a 5, 2 a 4 ou 3 tipos de indutores imunogênicos de morte celular e um composto com base em naftoquinona. Além disso, a composição pode ser uma composição contendo um composto com base em naftoquinona, um inibidor do checkpoint imunológico e um indutor de morte celular imunogênica. Por exemplo, a composição pode conter, como ingredientes ativos, 1 a 5, 2 a 4 ou 3 tipos de cada um dos inibidores do checkpoint imunológico e os indutores imunogênicos de morte celular juntamente com o composto com base em naftoquinona.

[0065] A composição pode estar na forma de uma forma de dosagem complexa na qual o composto com base em naftoquinona é misturado com pelo menos um selecionado dentre o inibidor de checkpoint imunológico e o indutor de morte celular imunogênica. Por exemplo, a composição pode estar em uma forma de dosagem única preparada misturando o composto com base em naftoquinona e o inibidor de checkpoint imunológico com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Além disso, a composição pode estar em uma forma de dosagem única preparada misturando o composto com base em naftoquinona e o indutor de morte celular imunogênico com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Além disso, a composição pode estar em uma forma de dosagem única preparada misturando o composto com base em naftoquinona, o inibidor de checkpoint imunológico e o indutor de morte celular imunogênica com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Aqui, o composto com base em naftoquinona, o inibidor de checkpoint imunológico e o indutor de morte celular imunogênica podem cada um incluir vários componentes dentro do escopo do medicamento correspondente. Além disso, a forma de dosagem única pode ser administrada juntamente com uma formulação separada, contendo outro agente terapêutico, como uma forma de dosagem separada de tal forma de dosagem.

[0066] Além disso, a composição pode estar na forma em que o composto com base em naftoquinona e pelo menos um selecionado dentre o inibidor de checkpoint imunológico e o indutor de morte celular imunogênica são formulados e administrados simultânea ou sequencialmente. Por exemplo, o composto com base em naftoquinona e o inibidor de checkpoint imunológico são fornecidos como formas de dosagem farmacêutica separadas e as respectivas formulações podem ser administradas ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. Além disso, o composto com base em naftoquinona e o indutor de morte celular imunogênica são fornecidos como formas de dosagem farmacêutica separadas, e as respectivas formulações podem ser administradas ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. Além disso, o composto com base em naftoquinona, o inibidor de checkpoint imunológico e o indutor de morte celular imunogênica são todos fornecidos como formas de dosagem farmacêutica separadas e as respectivas formulações podem ser administradas ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. Aqui, os vários componentes do composto com base em naftoquinona, o inibidor de checkpoint imunológico e o indutor de morte celular imunogênica dentro do escopo do medicamento correspondente podem ser formulados respectivamente e administrados simultânea ou sequencialmente, e podem ser administrados uma ou várias vezes.

[0067] Por exemplo, o composto com base em naftoquinona pode estar em uma forma de dosagem para administração oral e pode ser administrado uma vez por semana a 7 vezes por semana, 2 vezes por semana a 5 vezes por semana ou 3 vezes por semana. Além disso, o inibidor de checkpoint imunológico pode estar em uma forma de dosagem para administração intraperitoneal e pode ser administrado diariamente, em intervalos de 2, 3, 4, 5 ou 6 dias, ou uma vez por semana a 3 vezes por semana. Além disso, o indutor de morte celular imunogênica pode estar em uma forma de dosagem para administração oral ou administração intraperitoneal e pode ser administrado diariamente, em intervalos de 2, 3, 4, 5 ou 6 dias, ou uma vez por semana a 3 vezes por semana . O composto com base em naftoquinona, o inibidor de checkpoint imunológico e o indutor de morte celular imunogênica podem ser administrados independentemente de acordo com os esquemas para as respectivas substâncias.

[0068] Além disso, o composto com base em naftoquinona e o inibidor de checkpoint imunológico podem ser coadministrados em uma razão em peso de 1.000:1 a 1:10, 500:1 a 1:1, 250:1 a 5:1, 200:1 para 2,5:1 ou 100:1. Além disso, o composto com base em naftoquinona e o indutor de morte celular imunogênica podem ser coadministrados em uma razão em peso de 5:1 a 1:5, 3:1 a 1:3, 2:1 a 1:2, 3: 2 a 2:3 ou 1:0,001 a 0,001:1. Por exemplo, com base em uma dosagem única da composição, o composto com base em naftoquinona, o inibidor de checkpoint imunológico e o indutor de morte celular imunogênica podem ser coadministrados em uma razão de peso de 1: 0,001 a 500: 0,1 a 1.000, em uma razão em peso de 1: 0,001 a 300: 0,1 a 500, ou em uma razão em peso de 1: 0,001 a 0,1: 0,2 a 5.

[0069] COMPOSTO À BASE DE NAFTOQUINONA

[0070] O composto com base em naftoquinona usado como ingrediente ativo na composição de acordo com a presente invenção pode ser pelo menos um selecionado dentre os compostos representados pelas Fórmulas Químicas 1 a 5, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, pró-fármacos dos mesmos, solvatos dos mesmos ou isômeros dos mesmos.

[0071] Nas fórmulas químicas 1 e 2,independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi, halogênio, amino, C1-C10 alquilamino substituído ou não substituído, C1-C10 dialquilamino substituído ou não substituído, C1-C10 alquila substituída ou não substituída, C2-C10 alquenila substituída ou não substituída, C2-C10 alquinila substituída ou não substituída, C1-C10 alcoxi substituído ou não substituído, C1-C10 alcoxicarbonila substituída ou não substituída, C1-C10 acila substituída ou não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída, C6-C10 arila substituída ou não substituída, heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída e -(CH2)n- arila substituída ou não substituída, ou podem ser, cada um, estrutura de anel C3-C6 ou ligação dupla substituída ou não substituída, que é formada ao ligar mutuamente dois substituintes dentre os mesmos, e a estrutura de anel pode ser uma estrutura saturada ou uma estrutura parcial ou completamente insaturada, em que o substituinte pode ser um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C1-C10 alcoxi, C1-C10 alcoxicarbonila, C1-C10 alquilamino, C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, C6-C10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; R7 a R10 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi, halogênio, amino, C1-C10 alquilamino substituído ou não substituído, C1-C10 dialquilamino substituído ou não substituído, C1-C10 alquila substituída ou não substituída, C2-C10 alquenila substituída ou não substituída, C2-C10 alquinila substituída ou não substituída, C1-C10 alcoxi substituído ou não substituído, C1-C10 alcoxicarbonila substituída ou não substituída, C1-C10 acila substituída ou não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída, C6-C10 arila substituída ou não substituída, heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída e -(CH2)n- arila substituída ou não substituída, ou podem ser, cada um, estrutura de anel C3-C6 substituída ou não substituída formada ao ligar mutuamente dois substituintes dentre os mesmos, e a estrutura de anel pode ser uma estrutura saturada ou uma estrutura parcial ou completamente insaturada, em que o substituinte pode ser um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, C1-C10 alquila, C2C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C1-C10 alcoxi, C1-C10 alcoxicarbonila, C1-C10 alquilamino, C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, C6-C10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros; X é O, S ou NR’, em que R’ é hidrogênio ou C1-C6 alquila; Y é C, S, N ou O, em que quando Y for S ou O, R5 e R6 não são quaisquer substituintes, e quando Y for N, R5 é hidrogênio ou C1-C6 alquila e R6 não é qualquer substituinte; m é 0 ou 1, e quando m for 0, os átomos de carbono adjacentes de m são ligados diretamente entre si para formar uma estrutura cíclica; e n é um número inteiro de 0 a 10.

[0072] De preferência, nas Fórmulas Químicas 1 e 2, X pode ser O ou S e Y pode ser Cou O.

[0073] Como um exemplo preferencial, nas Fórmulas Químicas 1 e 2, R1 a R6 podem ser, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi, halogênio, C1-C10 alquila substituída ou não substituída, C2- C10 alquenila substituída ou não substituída, C1-C10 alcoxi substituído ou não substituído e -(CH2)n-fenila, ou pode ser uma ligação dupla ou uma estrutura de anel C4-C6, que é formada ao ligar mutuamente R1 e R4 ou R2 e R3, em que o substituinte pode ser C1-C10 alquila.

[0074] Como outro exemplo preferencial, nas Fórmulas Químicas 1 e 2, R7 a R10 podem ser, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi, halogênio, C1-C10 alquila substituída ou não substituída e C1-C10 alcoxi substituído ou não substituído.

[0075] Os exemplos preferenciais entre os compostos representados pela Fórmula Química 1 ou 2 incluem um composto representado pela Fórmula Química 11 ou 2-1 em que X é O e Y é C, ou um composto representado pela Fórmula Química 1-2 ou 2-2 em que X é S.

[0076] Nas Fórmulas Químicas, R1 a R10, Y e m são conforme definido nas Fórmulas Químicas 1 e 2.

[0077] Ainda como outro exemplo preferencial, o composto representado pela Fórmula Química 1 ou 2 pode ser um composto representado pela Fórmula Química 1-3 ou 2-3 em que m é 0 e os átomos de carbono adjacentes estão diretamente ligados entre si para formar uma estrutura cíclica (anel de furano). Doravante, o composto é algumas vezes referido como um “composto de furano” ou um “derivado de furano-onaftoquinona”.

[0078] Nas Fórmulas Químicas, R1 a R4, R7 a R10, e X são conforme definido na Fórmula Química 1.

[0079] Além disso, o composto representado pela Fórmula Química 1 ou 2 pode ser um composto representado pela Fórmula Química 1-4 ou 2-4 em que m é 1. Doravante, o composto é algumas vezes referido como um “composto de pirano” ou um “derivado de pirano-o-naftoquinona”.

[0080] Nas Fórmulas Químicas, R1 a R10, X e Y são conforme definido na Fórmulas Química 1.

[0081] Ainda como outro exemplo preferencial, o composto representado pela Fórmula Química 1 ou 2 pode ser um composto representado pela Fórmula Química 1-5 ou 1-6 ou um composto representado pela Fórmula Química 2-5 ou 2-6, em que R7 e R8 estão ligados entre si para formar uma estrutura de anel.

[0082] R1 a R10, X, Y e m nas fórmulas são conforme definido na Fórmula Química 1, e R11 a R18 são, cada um, hidrogênio, hidroxi, halogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C1-C10 alcoxi, C1-C10 alcoxicarbonila, C1-C10 alquilamino, C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, C6-C10 arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros.

[0083] De preferência, R11 a R18 podem ser, cada um, independentemente hidrogênio, hidroxi, halogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C1-C10 alcoxi, C3-C8 cicloalquila ou fenila.

[0084] Os exemplos particularmente preferenciais entre os compostos à base de naftoquinona representados pela Fórmula Química 1 ou 2 incluem os compostos na Tabela 1 abaixo, mas não estão limitados aos mesmos.

[0085] TABELA 1

[0086] O composto à base de naftoquinona representado pela Fórmula Química 1 ou 2 usado na composição de acordo com a presente invenção pode ser preparado pelos métodos revelados nas Publicações Internacionais sob nos WO 2006/088315 e WO 2006/020719, e pode ser preparado por outros métodos conhecidos e/ou vários métodos com base em técnicas no campo da síntese orgânica. Vários derivados podem ser sintetizados usando um método de síntese apropriado de acordo com o tipo de um substituinte com base nos métodos supracitados.

[0087] Além disso, o composto à base de naftoquinona pode incluir, como um componente, um composto representado pela Fórmula Química 3, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, um isômero do mesmo ou um solvato do mesmo.

[0088] Na Fórmula Química 3, R1 e R2 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C20 alcoxi substituído ou não substituído, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C6-C10 arila substituída ou não substituída, C6-C10 ariloxi substituído ou não substituído, heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída, -NO2, -NR’1R’2, -NR’1(CO(O)R’2), -NR’1(C(O)NR’1R’2), -C(O)NR’1R’2, -CN, -SO(O)R’1, -SO(O)NR’1R’2, -NR’1(SO(O)R’2), ou -CSNR’1R’2, ou R1 e R2 podem ser ligados entre si para formar uma estrutura cíclica de C6-C10 arila substituída ou não substituída ou uma estrutura cíclica de heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída; em que R’1 e R’2 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, C6-C10 arila substituída ou não substituída, C6-C10 ariloxi substituído ou não substituído, heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída, - (CR’’1R’’2)m’-C6-C10 arila substituída ou não substituída, ou NR’’1R’’2 substituído ou não substituído; em que R’’1 e R’’2 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquila, ou R’’1 e R’’2 podem ser ligados entre si para formar uma estrutura cíclica de C6-C10 arila substituída ou não substituída; R3, R4, R5, e R6 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C9 alquila substituída ou não substituída, C2-C20 alqueno substituído ou não substituído, C1-C20 alcoxi substituído ou não substituído, C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída, C6-C10 arila substituída ou não substituída, C6-C10 ariloxi substituído ou não substituído, heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m-C6-C10 arila substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m-C6-C10 ariloxi substituído ou não substituído, -(CR’5R’6)m- heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m- heterocicloalquila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m- NR’3R’4 substituído ou não substituído, -(CR’5R’6)m-OR’3, -CO(O)R’3, -CONR’3R’4, - NR’3R’4, -NR’3(C(O)R’4), -SO(O)R’3, -SO(O)NR’3R’4, -NR’3(SO(O)R’4), -CSNR’3R’4, - CH2A substituído ou não substituído quando o composto representado pela Fórmula Química 3 for “A”, ou -A quando o composto representado pela Fórmula Química 3 for “A”; em que R’3 e R’4 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, C6C10 arila substituída ou não substituída, -(CH2)m-C6-C10 arila substituída ou não substituída, -(CH2)m-C6-C10 ariloxi ou -CO(O)R’’3 substituído ou não substituído, ou R’3 e R’4 podem ser ligados entre si para formar uma estrutura cíclica de heterocicloalquila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída, ou uma estrutura cíclica de heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída; R’5 e R’6 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquila; e R’’3 é C1-C6 alquila; em que o substituinte é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C1-C10 alcoxi, C1-C10 alcoxicarbonila, C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, C6-C10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros; desde que estruturas em que R3 e R4 são, cada um, independentemente C6-C10 arila sejam excluídas, estruturas em que R4 e R6 são, cada um, independentemente C6-C10 arila sejam excluídas, estruturas em que R4 é hidrogênio, metila, metila substituída por halogênio, ou piperidinilmetila quando R3 tem a estrutura definida acima sejam excluídas e estruturas em que R5 é fenila sejam excluídas; m e m’ são, cada um, independentemente um número natural de 1 a 4; o heteroátomo é um ou mais selecionados dentre N, O, e S; X1, X2, X3, e X4 são, cada um, independentemente CH ou N; e n é 0 ou 1, e quando n for 0, átomos de carbono adjacentes de n são diretamente ligados entre si para formar uma estrutura cíclica.

[0089] Em um exemplo preferencial, o composto representado pela Fórmula Química 3 pode ser um composto representado pela Fórmula Química 3-1.

[0090] Na Fórmula Química 3-1, R1, R2, R4, R5, X1, X2, X3, e X4 são conforme definido na Fórmula Química 3.

[0091] Os exemplos do composto representado pela Fórmula Química 3-1 incluem um composto representado pela Fórmula Química 3-1-1, mas o seguinte composto não limita a presente invenção.

[0092] Em outro exemplo preferencial, o composto representado pela Fórmula Química 3 pode ser um composto representado pela Fórmula Química 3-2 ou um composto representado pela Fórmula Química 3-3.

[0093] Nas Fórmulas Químicas 3-2 e 3-3, R1 a R4, R6, X1, X2, X3, e X4 são conforme definido na Fórmula Química 3.

[0094] Especificamente, nas Fórmulas Químicas 3-2 e 3-3, R1 e R2 podem ser, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C20 alcoxi substituído ou não substituído, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C6-C10 arila substituída ou não substituída, heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída, -NO2, -NR’1R’2, -NR’1(C(O)R’2), -NR’1(SO2R’2), -NR’1(CO2R’2), -NR’1(C(O)NR’1R’2), -COOR’1, -C(O)NR’1R’2, ou -CN, ou R1 e R2 podem ser ligados entre si para formar uma estrutura cíclica de C6-C10 arila substituída ou não substituída ou uma estrutura cíclica de heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída, em que R’1 e R’2 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, C6-C10 arila substituída ou não substituída, ou -(CH2)m-C6-C10 arila substituída ou não substituída; em que, o substituinte pode ser um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C1-C10 alcoxi, C1C10 alcoxicarbonila, C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, C6-C10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros.

[0095] Mais especificamente, nas Fórmulas Químicas 3-2 e 3-3, R1 e R2 podem ser, cada um, independentemente H, F, Cl, -NO2, NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5 ou -NHCH2C6H5F, e X2 e X3 podem ser, cada um, CH.

[0096] Ainda mais especificamente, nas Fórmulas Químicas 3-2 e 3-3, R1 e R2 são, cada um, independentemente H, F, Cl, -NO2, NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, - NHCOC3H5, ou -NHCH2C6H5F; X2 e X3 são, cada um, CH; R3 a R6 são, cada um, independentemente H, halogênio, C1-C9 alquila substituída ou não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m-C6-C10 arila substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m-C6-C10 ariloxi substituído ou não substituído, -(CR’5R’6)m- heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m- heterocicloalquila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída, -(CHR’5)m- NR’3R’4 substituído ou não substituído, -CO(O)R’3, -CONR’3R’4, -NR’3R’4, - NR’3(C(O)R’4), ou -CH2A quando o composto representado pela Fórmula Química 3 for “A”;R4 é halogênio, C2-C9 alquila substituída ou não substituída, C1-C10 alcoxi substituído ou não substituído, C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída, C6-C10 arila substituída ou não substituída, C6-C10 ariloxi substituído ou não substituído, heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m-C6-C10 arila substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m-C6-C10 ariloxi substituído ou não substituído, - (CR’5R’6)m-heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída, -(CHR’5)m- NR’3-C6-C10 arila substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m-heterocicloalquila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m-NR’3R’4 substituído ou não substituído, -(CR’5R’6)m-OR’3, -NR’3R’4, ou -A substituído ou não substituído quando o composto representado pela Fórmula Química 3 for “A”; em que R’3 e R’4 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C3C8 cicloalquila substituída ou não substituída, -(CH2)m-C6-C10 arila substituída ou não substituída, -(CH2)m-C6-C10 ariloxi ou -CO(O)R’’3 substituído ou não substituído, ou R’3 e R’4 podem ser ligados entre si para formar uma estrutura cíclica de heterocicloalquila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída ou uma estrutura cíclica de heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída; R’5 e R’6 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquila; R’’3 é C1-C6 alquila; em que o substituinte é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C1-C10 alcoxi, C1-C10 alcoxicarbonila, C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, C6-C10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; m é um número natural de 1 a 4; e o heteroátomo pode ser um ou mais selecionados a partir dentre N, O, e S.

[0097] Ainda mais especificamente, nas Fórmulas Químicas 3-2 e 3-3, R1 e R2 são, cada um, independentemente H, F, Cl, -NO2, NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, - NHCOC3H5, ou -NHCH2C6H5F; X2 e X3 são, cada um, CH; R3 e R6 são, cada um, independentemente H, halogênio, C1-C9 alquila substituída ou não substituída, - (CH2)m-C6-C10 arila substituída ou não substituída, -(CH2)m-C6-C10 ariloxi substituído ou não substituído, -(CHR’5)m-heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída, -(CHR’5)m-heterocicloalquila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída, -(CHR’5)m-NR’3R’4 substituído ou não substituído, -CO(O)R’3, -CONR’3R’4, -NR’3R’4, -NR’3(C(O)R’4), ou -CH2A quando o composto representado pela Fórmula Química 3 for “A”; R4 é halogênio, C2-C9 alquila substituída ou não substituída, C1-C10 alcoxi substituído ou não substituído, C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída, C6-C10 arila substituída ou não substituída, C6-C10 ariloxi substituído ou não substituído, heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída, -(CH2)m-C6-C10 arila substituída ou não substituída, -(CH2)m-C6-C10 ariloxi substituído ou não substituído, -(CHR’5)m- heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída, -(CHR’5)m-NR’3-C6-C10 arila substituída ou não substituída, -(CHR’5)m-heterocicloalquila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída, -(CHR’5)m-NR’3R’4, -NR’3R’4 ou -A substituído ou não substituído quando o composto representado pela Fórmula Química 3 for “A”; em que R’3 e R’4 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, -(CH2)m-C6-C10 arila substituída ou não substituída, -(CH2)m-C6-C10 ariloxi substituído ou não substituído,ou -COOC(CH3)3, ou R’3 e R’4 podem ser ligados entre si para formar uma estrutura cíclica de heterocicloalquila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída ou uma estrutura cíclica de heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída; R’5 é hidrogênio ou C1-C3 alquila; em que o substituinte é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C1-C10 alcoxi, C1-C10 alcoxicarbonila, C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, C6-C10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; m é um número natural de 1 a 4; e o heteroátomo pode ser um ou mais selecionados a partir dentre N, O, e S.

[0098] Além disso, mais especificamente, nas Fórmulas Químicas 3-2 e 3-3, R3 e R6 são, cada um, independentemente H, C1-C3 alquila substituída ou não substituída, -(CH2)m-C5-C6 arila substituída ou não substituída, -(CH2)m-C5-C6 ariloxi substituído ou não substituído, -(CHR’5)m-C4-C6 heteroarila substituída ou não substituída, -(CHR’5)m-C4-C6 heterocicloalquila substituída ou não substituída, - (CHR’5)m-NR’3R’4 substituído ou não substituído, -CO(O)R’3 ou -CH2A quando o composto representado pela Fórmula Química 3 for “A”; em que R’3 e R’4 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C5 alquila, ou C3-C5 cicloalquila, ou R’3 e R’4 podem ser ligados entre si para formar uma estrutura cíclica de heterocicloalquila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída; R’5 é H; o substituinte é metila, halogênio, ou hidroxi; e m pode ser 1 a 3. Ainda mais especificamente, o halogênio pode ser flúor ou cloro e o arila pode ser C6 arila.

[0099] Ademais, mais especificamente, nas Fórmulas Químicas 3-2 e 3-3, R4 é halogênio, C2-C5 alquila substituída ou não substituída, C1-C3 alcoxi substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituída ou não substituída, C4-C6 arila substituída ou não substituída, -(CH2)m-C5-C6 arila substituída ou não substituída, C6C10 ariloxi substituído ou não substituído, -(CH2)m-C5-C6 ariloxi substituído ou não substituído, C5-C6 heteroarila substituída ou não substituída, -(CHR’5)m-C5-C6 heteroarila substituída ou não substituída, C4-C6 heterocicloalquila substituída ou não substituída, -(CHR’5)m-C3-C6 heterocicloalquila substituída ou não substituída, - NR’3R’4, -(CHR’5)m-NR’3-C5-C6 arila substituída ou não substituída, -(CHR’5)m-NR’3R’4 substituído ou não substituído, ou -A quando o composto representado pela Fórmula Química 3 for “A”; R’3 e R’4 são, cada um, independentemente hidrogênio, metila, etila ou -COOC(CH3)3, ou R’3 e R’4 podem ser ligados entre si para formar uma estrutura cíclica de C4-C6 heterocicloalquila substituída ou não substituída; R’5 é H, metila, etila, propila, ou butila; o substituinte é metila, halogênio, ou hidroxi; e m pode ser 1 ou 2. Ainda mais especificamente, o halogênio pode ser flúor e a arila pode ser C6 arila.

[0100] Além disso, os exemplos particularmente preferenciais dentre os compostos à base de naftoquinona representados pela Fórmula Química 3 incluem os seguintes compostos, mas não estão limitados aos mesmos.

[0101] O composto à base de naftoquinona representado pela Fórmula Química 3 usado na composição de acordo com a presente invenção pode ser preparado pelo método revelado na Patente Coreana sob no 10-1739361, e pode ser preparado por outros métodos conhecidos e/ou vários métodos com base em técnicas no campo da síntese orgânica. Vários derivados podem ser sintetizados usando um método de síntese apropriado de acordo com o tipo de um substituinte com base nos métodos supracitados.

[0102] Além disso, o composto à base de naftoquinona pode incluir, como um componente, um composto representado pela Fórmula Química 4, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, um isômero do mesmo ou um solvato do mesmo.

[0103] Na Fórmula Química 4, R1 e R2 são, cada um, independentemente hidrogênio, um átomo de halogênio, hidroxi, C1-C20 alcoxi substituído ou não substituído, C1-C10 alquila substituída ou não substituída, C4-C10 arila substituída ou não substituída, C4-C10 ariloxi substituído ou não substituído, C2-C10 heteroarila substituída ou não substituída, -NO2, -NR’1R’2, -NR’1(CO(O)R’2), -NR’1(C(O)NR’1R’2), -CO(O)R’1, -C(O)NR’1R’2, -CN, -SO(O)R’1, -SO(O)NR’1R’2, -NR’1(SO(O)R’2), ou - CSNR’1R’2, ou R1 e R2 podem ser ligados entre si para formar uma estrutura cíclica de C4-C10 arila substituída ou não substituída ou uma estrutura cíclica de C2-C10 heteroarila substituída ou não substituída; em que R’1 e R’2 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, C4-C10 arila substituída ou não substituída, C4-C10 ariloxi substituída ou não substituída, C1-C8 heteroarila substituída ou não substituída, -(CR’’1R’’2)m’-C4-C10 arila substituída ou não substituída, -(CR’’1R’’2)m’-C4- C10 heteroarila substituída ou não substituída, ou NR’’1R’’2 substituído ou não substituído; em que R’’1 e R’’2 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquila, ou R’’1 e R’’2 podem ser ligados entre si para formar uma estrutura cíclica de C4-C10 arila substituída ou não substituída; R3 é hidrogênio, hidroxi, um átomo de halogênio, C1-C10 alquila substituída ou não substituída, C2-C20 alqueno substituído ou não substituído, C1-C20 alcoxi substituído ou não substituído, C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C8 heterocicloalquila substituída ou não substituída, C4-C10 arila substituída ou não substituída, C4-C10 ariloxi substituído ou não substituído, C1-C10 heteroarila substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m-C4-C10 arila substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m-C4-C10 ariloxi substituído ou não substituído, -(CR’5R’6)m-C1-C10 heteroarila substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m- NR’3R’4 substituído ou não substituído, -(CR’5R’6)m-C2-C10 heterocicloalquila substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m-OR’3 substituído ou não substituído, - (CR’5R’6)m(O)COR’3, -CO(O)R’3, -CONR’3R’4, -NR’3R’4, -NR’3(C(O)R’4), -CH2A substituído ou não substituído quando o composto representado pela Fórmula Química 4 for “A”, ou -A quando o composto representado pela Fórmula Química 4 é “A”; em que R’3 e R’4 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, C4- C10 arila substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m-C4-C10 arila substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m-C4-C10 ariloxi substituído ou não substituído, -(CR’5R’6)m-C1- C10 heteroarila substituída ou não substituída, ou -CO(O)R’’’3, ou R’3 e R’4 podem ser ligados entre si para formar uma estrutura cíclica de C4-C10 heterocicloalquila substituída ou não substituída ou uma estrutura cíclica de C1-C10 heteroarila substituída ou não substituída; R’5 e R’6 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquila; R’’’3 é C1-C6 alquila; em que o substituinte pode ser um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxi, um grupo nitro, um átomo de halogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C1-C10 alcoxi, C1-C10 alcoxicarbonila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 heterocicloalquila, C4-C10 arila, e C5-C10 heteroarila; X1, X2, X3, e X4 são, cada um, independentemente CH ou N; m e m’ são, cada um, independentemente um número natural de 1 a 4; e o heteroátomo é um ou mais selecionados dentre N, O, e S.

[0104] Em um exemplo preferencial, X1 e X2 são, cada um, independentemente CH, CO, ou N(R3’); em que R3’ é hidrogênio ou C1-C3 alquila; e X3 e X4 podem ser, cada um, CH.

[0105] Além disso, R1 e R2 podem ser, cada um, independentemente hidrogênio, um átomo de halogênio, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -CH3, -NO2, - CN, -NR’1R’2, ou -OH (na fórmula, R’1 e R’2 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, -CH2-C4-C10 arila substituída ou não substituída, -C2H4-C4- C10 arila substituída ou não substituída ou C2-C10 heteroarila substituída ou não substituída, e o substituinte é um átomo de halogênio).

[0106] Ainda mais especificamente, R1 e R2 podem ser, cada um, independentemente hidrogênio, Cl, -NO2, -NH2, ou -NR’1R’2 (na fórmula, R’1 e R’2 são, cada um, independentemente hidrogênio ou -CH2-C4-C6 arila substituída ou não substituída, e o substituinte é um átomo de halogênio).

[0107] Além disso, R3 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila, neopentila substituída ou não substituída, C4-C8 arila substituída ou não substituída, C4-C8 ariloxi substituído ou não substituído, C1-C8 heteroarila substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m-C4-C10 arila substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m-C4-C10 ariloxi substituído ou não substituído, -(CR’5R’6)m-C1- C10 heteroarila substituída ou não substituída, -(CR’5R’6)m-C4-C10 heterocicloalquila substituída ou não substituída ou -(CH2)m-NR’5R’6 substituído ou não substituído; R’5 e R’6 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquila, em que o substituinte pode ser um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de halogênio, hidroxi, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C1-C10 alcoxi, C1-C10 alcoxicarbonila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 heterocicloalquila, C4-C10 arila, e C5-C10 heteroarila; o heteroátomo é N, O, ou S; e m pode ser um número natural de 1 a 4.

[0108] Ainda mais especificamente, R3 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila, neopentila substituída ou não substituída, C4-C8 arila substituída ou não substituída, C4-C8 ariloxi substituído ou não substituído, -(CH2)m-C4-C10 heterocicloalquila substituída ou não substituída ou -(CH2)m-NR’5R’6 substituído ou não substituído; e R’5 e R’6 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquila, ainda mais especificamente, R3 pode ser metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, pentila, neopentila, fenila, ou fenila substituída por um átomo de halogênio, e ainda mais especificamente, R3 pode ser metila, isopropila, t-butila, fenila ou neopentila.

[0109] Ademais, os exemplos particularmente preferenciais dentre os compostos à base de naftoquinona representados pela Fórmula Química 4 incluem os seguintes compostos, mas não estão limitados aos mesmos.

[0110] O composto à base de naftoquinona representado pela Fórmula Química 4 usado na composição de acordo com a presente invenção pode ser preparado pelo método revelado na Patente Coreana sob no 10-1644778, e pode ser preparado por outros métodos conhecidos e/ou vários métodos com base em técnicas no campo da síntese orgânica. Vários derivados podem ser sintetizados usando um método de síntese apropriado de acordo com o tipo de um substituinte com base nos métodos supracitados.

[0111] Além disso, o composto à base de naftoquinona pode incluir, como um componente, um composto representado pela Fórmula Química 5, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, um isômero do mesmo ou um solvato do mesmo.

[0112] Na Fórmula Química 5, X1, X2, X3, e X4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em átomos de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre, e pelo menos dois dentre X1, X2, X3, e X4 são heteroátomos selecionados dentre átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, desde que quando X1 e X2 forem, cada um, átomo de carbono, X3 e X4 podem não ser átomos de nitrogênio ao mesmo tempo; R1 é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquiloxi, halo, nitro, hidroxi, ciano e -NR5R6; R2 está ausente ou é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, oxigênio, alquila, alquiloxi, C6-10 arila e heterociclila, em que a alquila pode ser substituída por C6-10 arila, e a heterociclila pode ser substituída por -C(O)R8; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, oxigênio, halo, alquila, alquiloxi, C6-10 arila, heterociclila, -SO2NR7R12, -NR9R10, e -C(O)R11, em que quando a alquila for substituída, o substituinte é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquiloxi, C6-10 arila, C6-10 ariloxi, heterociclila, -C(O)R8, R12C(O)O-, e -NR13R14, e a heterociclila pode ser substituída por -C(O)R8; R4 está ausente ou é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, oxigênio, alquila, alquiloxi, C6-10 arila, C6-10 ariloxi, heterociclila, e -C(O)R15, quando a alquila for substituída, o substituinte é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C6-10 arila, heterociclila, e -C(O)R8, e a heterociclila pode ser substituída por -C(O)R8; R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, e -C(O)R7; R7 e R12 são, cada um, alquila; R11 é heterociclila ou -NR13R14; R15 é alquila, alquiloxi, C6-10 ariloxi, heterociclila, ou -NR13R14; R9, R10, R13, e R14 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, C6-10 arila não substituída e substituída por halo, e -C(O)R8; R8’s são, cada um, alquiloxi; em que a alquila pode ser alquila linear ou ramificada que tem 1 a 10 átomos de carbono ou alquila cíclica que tem 3 a 7 átomos de carbono, a heterociclila é um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros que tem, no anel, um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, e quando a arila for substituída, os substituintes são, cada um, um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquila, alquila substituída por halo e alquiloxi; e é uma ligação única ou uma ligação dupla dependente de R2, R3, R4, X1, X2, X3, e X4, desde que quando X1 e X4 forem, cada um, átomo de carbono e X2 e X3 forem, cada um, átomo de nitrogênio, um dentre R2 e R4 não for alquila, arila, ou heterociclila, em que quando R2 for alquila, arila, ou heterociclila, R4 não é -C(O)R15.

[0113] Em um exemplo preferencial, o composto representado pela Fórmula Química 5 pode ser um composto em que X1 e X4 são átomos de carbono e X2 e X3 são átomo de nitrogênios. Aqui, na Fórmula Química 5, R2 está ausente ou é alquila, alquiloxi ou C6-10 arila, R3 está ausente ou é hidrogênio, alquila ou C6-10 arila e R4 está ausente ou é oxigênio, alquila, ou alquiloxi, em que um dentre R2 e R4 não é alquila ou arila, e quando a alquila ou arila for substituída, o substituinte é conforme definido acima.

[0114] Em outro exemplo preferencial, o composto representado pela Fórmula Química 5 pode ser um composto em que X1 e X3 são átomos de carbono e X2 e X4 são átomo de nitrogênios. Aqui, na Fórmula Química 5, R2 pode estar ausente ou pode ser alquila, R3 pode ser selecionado do grupo que consiste em halo, alquila, alquiloxi, C6-10 arila e heterociclila, e R4 pode estar ausente ou pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, C6-10 arila, C6-10 ariloxi, heterociclila e - C(O)R15. Aqui, quando R15 e a alquila, arila ou heterociclila forem substituídos, os substituintes são conforme definido acima.

[0115] Em ainda outro exemplo preferencial, o composto representado pela Fórmula Química 5 pode ser um composto em que X1 e X3 são átomos de carbono, X2 é um átomo de nitrogênio e X4 é um átomo de enxofre. Aqui, na Fórmula Química 5, R2 e R4 estão ausentes e R3 é alquila ou C6-10 arila, em que quando a alquila ou arila for substituída, o substituinte é conforme definido acima.

[0116] Em ainda outro exemplo preferencial, o composto representado pela Fórmula Química 5 pode ser um composto em que X1 e X3 são átomos de carbono, e um entre X2 e X4 é um átomo de nitrogênio e o outro é um átomo de oxigênio. Aqui, na Fórmula Química 5, R2 está ausente, R3 é oxigênio, alquila ou C6-10 arila e R4 está ausente ou é hidrogênio ou alquila, em que quando a alquila ou arila é substituída, o substituinte é conforme definido acima.

[0117] Em ainda outro exemplo preferencial, o composto representado pela Fórmula Química 5 pode ser um composto em que X2, X3 e X4 são átomos de nitrogênio. Aqui, na Fórmula Química 5, R2 está ausente ou é alquila ou heterociclila, R3 está ausente ou selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, C6-10 arila, heterociclila, -SO2R7, -NR9R10 e -C(O)R11, e R4 está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em alquila, heterociclila e -C(O)R15. Aqui, quando R7, R9, R10, R11 ou R15 e a alquila, arila ou heterociclila forem substituídos, os substituintes são conforme definido acima.

[0118] Em ainda outro exemplo preferencial, o composto representado pela Fórmula Química 5 pode ser um composto em que X2 e X3 são átomos de carbono e X1 e X4 são átomos de nitrogênio. Aqui, na Fórmula Química 5, R2 é C6-10 arila e R3 e R4 estão ausentes, em que quando a arila for substituída, o substituinte é conforme definido acima.

[0119] Os exemplos particularmente preferenciais entre os compostos à base de naftoquinona representados pela Fórmula Química 5 incluem os compostos na Tabela 2 abaixo, mas não estão limitados aos mesmos.

[0120] TABELA 2

[0121] O composto à base de naftoquinona representado pela Fórmula Química 5 usado na composição de acordo com a presente invenção pode ser preparado pelo método revelado na Publicação de Patente Coreana sob no 102247694, e pode ser preparado por outros métodos conhecidos e/ou vários métodos com base em técnicas no campo da síntese orgânica. Vários derivados podem ser sintetizados usando um método de síntese apropriado de acordo com o tipo de um substituinte com base nos métodos supracitados.

[0122] Conforme usado no presente documento, o termo “alquila” se refere a um radical que não possui um grupo insaturado e contém carbono e hidrogênio. O radical alquila pode ser linear (formato de linha) ou ramificado (formato de ramificação). Alquila exemplificativa inclui metila, etila, propila, isopropila, butila, t- butila, sec-butila e semelhantes, mas não está limitado a eles. C1-C10 alquila é um grupo alquila com 1 a 10 átomos de carbono na cadeia principal de alquila linear ou ramificada. O grupo alquila pode ser opcionalmente substituído. Quando o grupo alquila for substituído, o grupo alquila pode ser substituído por 4 ou menos substituintes em qualquer ponto de ligação específico (em qualquer átomo de carbono prescrito). Enquanto isso, o grupo alquila é substituído por um grupo alquila, é usado como sinônimo de um “grupo alquila ramificado”.

[0123] O termo "alquenila” se refere a um grupo alifático insaturado que é semelhante à alquila em termos de comprimento e substitutibilidade, mas contém uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. Por exemplo, a "alquenila" inclui um grupo alquenila linear (por exemplo, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila ou decenila), um grupo alquenila ramificado e um grupo cicloalquenila (por exemplo, ciclopropenila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila ou ciclooctenila). Além disso, a "alquenila” pode incluir adicionalmente um grupo alquenila contendo átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou mais átomos de carbono da cadeia principal de hidrocarboneto. Em um exemplo específico, um grupo alquenila linear ou ramificado pode ter 6 ou menos átomos de carbono na cadeia principal (por exemplo, C2-C6 para um grupo alquenila linear e C3-C6 para um grupo alquenila ramificado). Da mesma forma, o grupo cicloalquenila pode ter 3 a 8 átomos de carbono e mais preferencialmente 5 ou 6 átomos de carbono em uma estrutura de anel.

[0124] O termo "alquinila" se refere a um grupo alifático insaturado que é semelhante à alquila em termos de comprimento e substitutibilidade, mas contém uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Por exemplo, a "alquinila" inclui um grupo alquinila linear (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila ou decinila) e um grupo alquinila ramificado (incluindo um grupo alquinila substituído por alquila ou alquenila). Além disso, a "alquinila” pode incluir adicionalmente um grupo alquinila contendo átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou mais átomos de carbono da cadeia principal de hidrocarboneto. Em um exemplo específico, um grupo alquinila linear ou ramificado tem 6 ou menos átomos de carbono na cadeia principal (por exemplo, C2-C6 para um grupo alquinila linear e C3-C6 para um grupo alquinila ramificado).

[0125] Quando a alquila, alquinila e alquenila forem substituídas, o substituinte pode ser, por exemplo, hidroxi, carboxilato, oxo, halogênio (por exemplo, F, Cl, Br ou I), C1-C6 haloalquila (por exemplo, CCl3 ou CF3), carbamoila (-NHCOOR ou - OCONHR), ureia (-NHCONHR), tiol, ciano, nitro, amino, acilamino, C1-C10 alquiltio, C6C10 ariltio, C1-C10 alquila, C1-C10 alcoxi, C6-C10 ariloxi, C1-C10 alquilcarboniloxi, C6-C10 arilcarboniloxi, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquiloxi, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C6-C10 arila, aminocarbonila, C1-C10 alquilcarbonila, C3-C8 cicloalquilcarbonila, heterocicloalquilcarbonila de 3 a 10 membros, C6-C10 arilcarbonila, C6-C10 ariloxicarbonila, C1-C10 alcoxicarbonila, C3-C8cicloalquiloxicarbonila, heterocicloalquiloxicarbonila de 3 a 10 membros, C1-C10 alquilsulfonila, C6-C10 arilsulfonila, C1-C10 alquilamino, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros ou semelhantes.

[0126] De preferência, o substituinte pode ser um ou mais selecionados dentre hidroxi, halogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C1-C10 alcoxi, C1C10 alcoxicarbonila, C1-C10 alquilamino, C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, C6-C10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros.

[0127] O termo "cicloalquila” se refere a uma espécie de alquila contendo 3 a 15 átomos de carbono e, de preferência, 3 a 8 átomos de carbono, sem ligações duplas alternadas ou ressonantes entre os átomos de carbono. A cicloalquila pode conter de 1 a 4 anéis. Os exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, adamantila e semelhantes. Um substituinte exemplificativo da cicloalquila pode ser halogênio, C1-C10 alquila, C1-C10 alcoxi, amino, nitro, ciano, tiol, C1-C10 alquiltio e semelhantes.

[0128] O termo "heterocicloalquila” se refere a um produto de substituição no qual um átomo de carbono em um anel é substituído por um heteroátomo, como nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e se refere a um anel heterocíclico bicíclico saturado ou insaturado de 7 a 10 membros ou um anel heterocíclico monocíclico não aromático estável de 3 a 8 membros, e um anel adicional pode ser formado através da fusão, espiro ou reticulação entre os anéis. Cada anel heterocíclico consiste em um ou mais átomos de carbono e um a quatro heteroátomos. A heterocicloalquila pode estar ligado a qualquer anel endocíclico que cria uma estrutura estável. Os exemplos preferenciais dos mesmos incluem furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isotiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina e triazina, mas não estão limitados aos mesmos.

[0129] O termo "arila” se refere a um substituinte aromático que possui pelo menos um anel com um sistema de elétrons pi compartilhado e inclui arila carbocíclica (por exemplo, fenila) e arila heterocíclica (por exemplo, piridina). O termo inclui grupos policíclicos monocíclicos ou de anel fundido (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos de carbono). O grupo arila pode ser carbocíclico ou pode conter opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos (por exemplo, nitrogênio, enxofre ou oxigênio) no anel aromático, e tal grupo arila também é referido como "heteroarila".

[0130] Os exemplos de arila ou heteroarila incluem fenila, naftila, piridila, pirimidila, pirrolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazinila, piridazinila, triazinila, quinazolinila, tiazolila, benzotiofenila, furanila, imidazolila e tiofenila, mas são não se limitando a isso.

[0131] A cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila podem ser opcionalmente substituídas, e exemplos do substituinte incluem hidroxi, halogênio, tiol, ciano, nitro, amino, acilamino, C1-C10 alquiltio, C6-C10 ariltio, C1-C10 alquila, C1-C10 alcoxi, C6-C10 ariloxi, C1-C10 alquilcarboniloxi, C6-C10 arilcarboniloxi, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquiloxi, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C6-C10 arila, carboxilato, aminocarbonila, C1-C10 alquilcarbonila, C3-C8 cicloalquilcarbonila,heterocicloalquilcarbonila de 3 a 10 membros, C6-C10 arilcarbonila, C6-C10 ariloxicarbonila, C1-C10 alcoxicarbonila, C3-C8 cicloalquiloxicarbonila,heterocicloalquiloxicarbonila de 3 a 10 membros, C6-C10 ariloxicarbonila, C1-C10 alquilsulfonila, C1-C10 alquilamino , C6-C10 arilsulfonila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros, mas não estão limitados a isso.

[0132] Além disso, a heterocicloalquila e a heteroarila possuem 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S.

[0133] A gama de ingredientes ativos contidos na composição de acordo com a presente invenção inclui todos os compostos com base em naftoquinona, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus pró-fármacos, seus solvatos ou seus isômeros. A menos que especificado de outra forma no presente relatório descritivo, o termo "composto com base em naftoquinona" pode ser usado como um conceito incluindo todo o próprio composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma pró- fármaco do mesmo, um solvato do mesmo e um isômero do mesmo.

[0134] Conforme usado no presente documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a uma forma de dosagem de composto que não causa irritação grave ao organismo ao qual um composto é administrado e não prejudica a atividade biológica e as propriedades físicas do composto. O sal farmaceuticamente aceitável inclui um sal de adição de ácido formado por um ácido que forma um sal de adição de ácido não tóxico contendo um ânion farmaceuticamente aceitável, e exemplos do ácido incluem um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico , ácido bromídrico ou ácido iodídrico, um ácido carboxílico orgânico, como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucônico, ácido benzóico, ácido lático, ácido fumárico, ácido maleico ou ácido salicílico , e um ácido sulfônico tal como ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico. Enquanto isso, exemplos de um sal de adição de base incluem um sal de metal alcalino ou sal de metal alcalino-terroso formado com lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio ou semelhantes, um sal de aminoácido como lisina, arginina ou guanidina e um composto orgânico sal tal como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, dietanolamina, colina ou trietilamina. Conforme usado no presente documento, o composto com base em naftoquinona pode ser convertido num seu sal por um método convencional.

[0135] O termo "pró-fármaco" se refere a uma substância que é transformada em um fármaco original in vivo . O pró-fármaco é mais fácil de administrar do que o fármaco original e, portanto, é frequentemente usado. Por exemplo, o pró-fármaco pode obter atividade fisiológica por meio de administração oral, mas o fármaco original não. A pró-fármaco também pode ter solubilidade melhorada na composição do fármaco em comparação com a droga original. Por exemplo, o pró-fármaco seria um composto cuja solubilidade em água é prejudicial à mobilidade, mas que uma vez hidrolisado em ácido carboxílico, que é um ativador, através do metabolismo em células com solubilidade em água favorável, e é administrado como um éster que facilita permeação das membranas celulares. Outro exemplo de pró-fármaco pode ser um peptídeo curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido que é convertido pelo metabolismo de modo a expor o sítio ativo do peptídeo. O pró-fármaco de acordo com a presente invenção inclui os compostos descritos na Publicação Internacional No. WO 2006/020719, mas não está limitado aos compostos.

[0136] Conforme usado no presente documento, o termo "solvato" se refere a um composto de acordo com a presente invenção ou um sal do mesmo, que contém uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um solvente ligado por uma força intermolecular não covalente. Os solventes preferenciais incluem solventes que são voláteis, não tóxicos e/ou adequados para administração a humanos, e quando o solvente é água, significa um hidrato.

[0137] O termo "isômero" se refere a compostos de acordo com a presente invenção ou seus sais, que possuem a mesma fórmula química ou fórmula molecular, mas são opticamente ou estericamente diferentes. Por exemplo, os compostos de acordo com a presente invenção podem ter um centro de carbono quiral e, portanto, podem estar presentes na forma de um isômero Rou S, um composto racêmico, enantiômeros individuais ou uma mistura dos mesmos, ou diastereômeros individuais ou uma mistura dos mesmos , e todos esses estereoisômeros e suas misturas podem cair no escopo da presente invenção.

[0138] INIBIDOR DE CHECKPOINT IMUNOLÓGICO

[0139] Conforme usado no presente documento, o termo " checkpoint imunológico " se refere a um sistema de sinalização intracelular que mantém a autotolerância e protege os tecidos de respostas imunes excessivas que causam danos. A proteína do checkpoint imunológico é uma proteína da membrana celular que regula os pontos de controle imunológicos e pode inibir a diferenciação, proliferação e atividade das células imunes. Especificamente, a proteína do checkpoint imunológico é expressa em células T ativadas e tem a função de reduzir a proliferação, a secreção de citocinas e a citotoxicidade das células T e inibir a atividade excessiva das células T. Algumas vias de sinalização imunológicas são conhecidas como um dos principais mecanismos pelos quais as células tumorais induzem a evasão imune. Portanto, o “inibidor do checkpoint imunológico” tem como alvo a proteína do checkpoint imunológico e inibe ou bloqueia os pontos de verificação imunológicos para aumentar a ativação das células T, aumentando assim a imunidade antitumoral e exibindo efeitos anticancerígenos. Além das vantagens de ter menos efeitos colaterais, como vômitos e queda de cabelo, e maior efeito terapêutico em comparação com agentes anticancerígenos citotóxicos típicos, o inibidor de checkpoint imunológico utiliza um sistema de resposta imune com excelente capacidade de memória e, portanto, é conhecido por ter uma longa duração. efeito terapêutico duradouro, mesmo após a interrupção da administração do fármaco.

[0140] Especificamente, o inibidor de checkpoint imunológico pode ter como alvo qualquer checkpoint imunológico selecionado do grupo que consiste em antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA4), proteína de morte celular programada 1 (PD-1), ligante de morte programada 1 (PD-L1), ligante de morte programada 2 (PD- L2), gene de ativação de linfócitos 3 (LAG3), B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1; domínio V-set contendo inibidor de ativação de células T 1), mediador de entrada de herpesvírus ( HVEM), receptor semelhante à imunoglobulina de células assassinas (KIR), OX40 (CD134, TNFRSF4; membro da superfamília do receptor TNF 4), IgG, indoleamina-2,3-dioxigenase 1 (IDO-1), indoleamina-2,3-dioxigenase 2 (IDO-2), molécula de adesão celular de antígeno carcinoembrionário 1 (CEACAM1), atenuador de linfócitos B e T (BTLA), ligante OX40 (OX40L), proteína de membrana de células T 3 (TIM3), galectina 9 (GAL9), V- domínio Ig supressor de ativação de células T (VISTA), imunoglobulina de células T e domínio ITIM (TIGIT) e suas combinações. O inibidor do checkpoint imunológico pode ser adquirido de um fabricante convencional ou similar e depois usado, ou pode ser preparado de acordo com um método de produção conhecido e depois usado.

[0141] Conforme usado no presente documento, o inibidor de checkpoint imunológico pode ser um anticorpo que se liga às proteínas das células cancerígenas, por exemplo, um anticorpo monoclonal e pode inibir os pontos de verificação imunológicos para induzir uma resposta na qual as células T matam as células cancerígenas.

[0142] É uma modalidade, o inibidor de checkpoint imunológico pode ser qualquer um selecionado dentre um anticorpo anti-CTLA4, um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1, um anticorpo anti-PD-L2, um anticorpo anti-LAG3 , um anticorpo anti-B7-H3, um anticorpo anti-B7-H4, um anticorpo anti-HVEM, um anticorpo anti-KIR, um anticorpo anti-OX40, um anticorpo anti-IgG, um anticorpo anti-IDO-1, um anticorpo anti-IDO-2, um anticorpo anti-CEACAM1, um anticorpo anti-BTLA, um anticorpo anti-OX40L, um anticorpo anti-TIM3, um anticorpo anti-GAL9, um anticorpo anti-VISTA, um anticorpo anti-TIGIT e suas combinações.

[0143] Especificamente, o inibidor de checkpoint imunológico pode ser qualquer um selecionado do grupo que consiste em: um anticorpo anti-CTLA4, um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ou uma variante do mesmo; um anticorpo anti-PD-L1, um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ou uma variante do mesmo; um anticorpo anti-PD-1, um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ou uma variante do mesmo; um anticorpo anti-LAG3, um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ou uma variante do mesmo; e suas combinações.

[0144] Conforme usado no presente documento, o termo "antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4)" também é referido como CD152, e CTLA-4 é expresso na superfície da membrana de células T ativadas. CTLA-4 se liga a CD80 (B7-1) e CD86 (B7-2) de células apresentadoras de antígeno para inibir a atividade de células T. Os inibidores de CTLA-4 podem ser ipilimumabe (YERVOY ®) e tremelimumabe.

[0145] Conforme usado no presente documento, o termo "ligante de morte programada 1 (PD-L1)" também é referido como CD274 ou B7-H1 e se refere a uma proteína presente na superfície de células cancerígenas ou em células hematopoiéticas. O PD-L1 na superfície das células cancerígenas pode se ligar ao PD-1 na superfície das células T. Os inibidores de PD-L1 podem ser, por exemplo, atezolizumabe, avelumabe (BABENCIO ®), durvalumabe (IMFINZI ®), KN035, CK-301, AUNP12, CA-170 e BMS-986189.

[0146] Conforme usado no presente documento, o termo "proteína de morte celular programada 1 (PD-1)" também é referido como CD279 e se refere a uma proteína expressa na superfície de células T ativadas. PD-1 reage com PD-L1 (B7- H1) e PD-L2 (B7-DC), que são proteínas presentes na superfície das células cancerígenas, para inibir o receptor de células T (TCR) e células T mediadas por CD28 ativação e a produção de fatores de crescimento e citocinas, induzindo assim a sinalização negativa. Os inibidores de PD-1 são, por exemplo, pembrolizumabe (KEYTRUDA ®), MK-3475, nivolumabe (OPDIVO ®), cemiplimabe (LIBTAYO ®), JTX- 4014, espartalizumabe, camrelizumabe, sintilimabe, tislelizumabe, toripalimabe, dostarlimab, INCMGA00012, AMP-224 e AMP-514.

[0147] Conforme usado no presente documento, o termo "gene de ativação de linfócitos 3 (LAG3)" também é referido como CD223, e LAG3 se liga ao complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe II para inibir a proliferação e atividade de células T. Os inibidores de LAG3 podem ser IMP321, relatlimabe e GSK2831781.

[0148] Em uma modalidade da presente invenção, é fornecida a composição contendo o composto com base em naftoquinona e o inibidor de checkpoint imunológico, uma combinação com um excelente efeito de inibição da proliferação de células cancerígenas em comparação com o caso em que cada ingrediente é administrado isoladamente. Por exemplo, o composto com base em naftoquinona pode ser o composto n° 2 (dunniona; 2,3,3-trimetil-2H-benzo[g][1]benzofuran-4,5- diona) da Tabela 1 e o checkpoint imunológico inibidor pode ser qualquer um selecionado do grupo que consiste em um anticorpo anti-CTLA4, um anticorpo anti- PD-L1, um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-LAG3 e suas combinações.

[0149] O “dunniona” é um composto com base em naftoquinona, e é dividido em duas estruturas: alfa-dunniona (2,3-dihidro-2,3,3-trimetil nafto[1,2-b]furan-4,9- diona); e dunniona (2,3-di-hidro-2,3,3-trimetil nafto[1,2-b]furan-4,5-diona). Além disso, o dunniona é obtido das folhas de Streptocarpus dunnii , que cresce naturalmente na América do Sul, ou de vários tipos de Calceolaria. De acordo com a ação farmacológica da dunniona relatada até agora, foi relatado que a dunniona aumenta a atividade da enzima NQO1 (NAD(P)H: quinona oxidoredutase 1) para induzir um aumento de NAD + e semelhantes nas células, e eficaz na prevenção e tratamento de danos da mucosa do intestino delgado causados por agentes anticancerígenos e pancreatite aguda ou semelhante causada por álcool, cálculos biliares no ducto do pâncreas ou semelhantes, através da ativação de desacetilases, como Sirtuína 1, que usa o NAD + como uma coenzima (Pandit et al., Biochem Biophys Res Commun 2015; 467:697-703/Shen et al., Sci Rep 2017; 7:3006). Além disso, a Patente sob no U.S. 9.066.922 B2 revela que a dunniona pode ser usada para prevenir e tratar obesidade, diabetes, síndrome metabólica, doenças neurodegenerativas ou doenças relacionadas à disfunção mitocondrial.

[0150] INDUTORDE MORTE CELULARIMUNOGÊNICO

[0151] Conforme usado no presente documento, o termo "morte celular imunogênica" se refere a um tipo de morte celular causada por inibidores da proliferação celular, como oxaliplatina, ciclofosfamida, paclitaxel e docetaxel, ou radioterapia e terapia fotodinâmica. A morte celular imunogênica é diferente da morte celular típica, e a morte celular imunogênica de células cancerígenas pode induzir uma resposta imune anticancerígena eficaz por meio da ativação de células dendríticas e a subsequente ativação de respostas específicas de células T. Uma substância que induz a morte celular imunogênica é referida como um indutor de morte celular imunogênica. Os detalhes da morte celular imunogênica e do indutor de morte celular imunogênica estão bem resumidos em Kroemer et al. (Annu. Rev. Immunol., 31: 5172, 2013). Este documento é incorporado pelo mesmo a título de referência em sua totalidade.

[0152] O indutor de morte celular imunogênico usado como um ingrediente ativo na composição de acordo com a presente invenção pode ser um agente anticâncer de uso geral e/ou um agente anticâncer direcionado que ataca apenas células cancerígenas através dos respectivos alvos moleculares específicos do câncer. Especificamente, o indutor de morte celular imunogênica pode ser um agente anticâncer com base em antraciclina, um agente anticâncer com base em taxano, um anticorpo anti-EGFR, um agonista do canal BK, bortezomibe, um glicosídeo cardíaco, um agente anticâncer com base em ciclofosfamida, um agente anticâncer GADD34/ inibidor de PP1, LV-tSMAC, vírus do sarampo ou oxaliplatina. O agente anticâncer com base em antraciclina pode ser daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarubicina, pixantrona, sabarrubicina ou valrubicina, o agente anticâncer com base em taxano pode ser paclitaxel ou docetaxel e o anticorpo anti-EGFRpode ser cetuximabe.

[0153] Em um exemplo mais específico, o indutor de morte celular imunogênica pode ser qualquer um selecionado do grupo que consiste em capecitabina, 5-fluorouracila, tioguanina, clorambucila, oxaliplatina, cisplatina, carboplatina, paclitaxel, docetaxel, irinotecano, doxorrubicina, vinorelbina, gencitabina, pemetrexede , adriamicina, etoposido, vincristina, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, tamoxifeno, anastrozol, letrozol, exemestano, fulvestrant, temozolomida, carmustina, lomustina, epirrubicina, eribulina, toremifeno, goserelina, megestrol, vinblastina, bendamustina, tiotepa, bleomicina, topotecano, leucovorin , trifluridina, tipiracila, mitoxantrone, mitomicina C, aldesleucina, temsirolimus, everolimus, mecloretamina, metotrexato, pemetrexede, trastuzumabe, bevacizumabe, cetuximabe, aflibercept, pertuzumabe, ramucirumabe, panitumumabe, nivolumabe, necitumumabe, pembrolizumabe, obinutuzumabe, ofalotumbumabe, efiratumbumabe sorafenibe, lapatinibe, dinaciclibe, palbociclibe, regorafenibe, imatinibe, sunitinibe, axitinibe, pa zopanibe, afatinibe, ceritinibe, crizotinibe, osimertinibe, bosutinibe, dasatinibe, nilotinibe, ponatinibe, hidroxiureia, procarbazina, abemaciclibe, vistusertibe e suas combinações.

[0154] Em uma modalidade da presente invenção, é fornecida a composição contendo o composto com base em naftoquinona e o indutor de morte celular imunogênica, uma combinação com excelente efeito de inibição da proliferação de células cancerígenas em comparação com o caso em que cada ingrediente é administrado isoladamente. Por exemplo, o composto com base em naftoquinona pode ser o composto n° 2 (dunniona) da Tabela 1, e o indutor de morte celular imunogênica pode ser qualquer um selecionado do grupo que consiste em 5- fluorouracila, oxaliplatina, paclitaxel, irinotecano, leucovorina, adriamicina , docetaxel, ciclofosfamida, mitoxantrone, everolimus, gefitinibe, sorafenibe, dinaciclibe, regorafenibe, afatinibe, carboplatina, abemaciclibe, vistusertibe, lapatinibe, pemetrexede e suas combinações.

[0155] Além disso, em uma modalidade da presente invenção, é fornecida uma composição para coadministração, que é para o tratamento de câncer e contém um composto com base em naftoquinona, um inibidor de checkpoint imunológico e um indutor de morte celular imunogênica.

[0156] Por exemplo, o composto com base em naftoquinona pode ser o composto n° 2 (dunniona) da Tabela 1.

[0157] Além disso, o inibidor de checkpoint imunológico pode ser qualquer um selecionado dentre um anticorpo anti-CTLA4, um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1, um anticorpo anti-PD-L2, um anticorpo anti-LAG3, um anticorpo anti-B7- H3, um anticorpo anti-B7-H4, um anticorpo anti-HVEM, um anticorpo anti-KIR, um anticorpo anti-OX40, um anticorpo anti-IgG, um anticorpo anti-IDO-1, um anticorpo anti -IDO-2 anticorpo, um anticorpo anti-CEACAM1, um anticorpo anti-BTLA, um anticorpo anti-OX40L, um anticorpo anti-TIM3, um anticorpo anti-GAL9, um anticorpo anti-VISTA, um anticorpo anti-TIGIT e combinações disso. De preferência, o inibidor de checkpoint imunológico pode ser qualquer um selecionado do grupo que consiste em um anticorpo anti-CTLA4, um anticorpo anti-PD-L1, um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-LAG3 e suas combinações.

[0158] Além disso, o indutor de morte celular imunogênica pode ser qualquer um selecionado do grupo que consiste em capecitabina, 5-fluorouracila, tioguanina, clorambucila, oxaliplatina, cisplatina, carboplatina, paclitaxel, docetaxel, irinotecano,doxorrubicina, vinorelbina, gencitabina, pemetrexede, adriamicina, etoposido, vincristina, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, tamoxifeno, anastrozol, letrozol, exemestano, fulvestrant, temozolomida, carmustina, lomustina, epirrubicina, eribulina, toremifeno, goserelina, megestrol, vinblastina, bendamustina, tiotepa, bleomicina, topotecano, leucovorina, trifluridina tipiracila, mitoxantrone, mitomicina C, aldesleucina, temsirolimus, everolimus, mecloretamina, metotrexato, pemetrexede, trastuzumab, bevacizumab, cetuximab, aflibercept, pertuzumab, ramucirumab, panitumumab, nivolumab, necitumumab, pembrolizumab, obinutuzumab, ofatumumab, , dinaciclibe, palbociclibe, regorafenibe, imatinibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe, afatina ib, ceritinib, crizotinib, osimertinib, bosutinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, hidroxiureia, procarbazina, abemaciclibe, vistusertibe e suas combinações. De preferência, o indutor de morte celular imunogênico pode ser qualquer um selecionado do grupo que consiste em 5-fluorouracila, oxaliplatina, paclitaxel, irinotecan, leucovorina, adriamicina, docetaxel, ciclofosfamida, mitoxantrone, everolimus, gefitinibe, sorafenibe, dinaciclibe, regorafenibe, afatinibe, carboplatina , abemaciclibe, vistusertibe e suas combinações.

[0159] O câncer, que pode ser prevenido ou tratado com a composição de acordo com a presente invenção, pode ser qualquer um selecionado do grupo que consiste em câncer de fígado, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de osso câncer, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma de pele ou intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer colorretal, câncer de intestino delgado, câncer retal, câncer perianal, carcinoma de trompa de falópio, carcinoma endometrial, carcinoma cervical, carcinoma vaginal, carcinoma de vulva, doença de Hodgkin, câncer de esôfago, câncer de glândula linfática, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de glândula endócrina, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer uretral, câncer de pênis, câncer de próstata, adenocarcinoma, crônico ou agudo leucemia, linfoma linfocítico, câncer de rim ou ureter, carcinoma de células renais, carcinoma pélvico renal, tumor do sistema nervoso central (SNC), linfoma primário do SNC, tumor do cordão umbilical, glioma do tronco cerebral, adenoma da hipófise e suas combinações, mas não está limitado a isso.

[0160] Outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar o câncer, a composição farmacêutica contendo um composto com base em naftoquinona como ingrediente ativo, em que o composto com base em naftoquinona é usado em combinação com pelo menos um selecionado dentre um checkpoint imunológico inibidor e um indutor de morte celular imunogênica. Em outras palavras, o composto com base em naftoquinona pode ser utilizado para uso em combinação com o inibidor de checkpoint imunológico e/ou o indutor de morte celular imunogênica para prevenir ou tratar o câncer.

[0161] Aqui, para as descrições do composto com base em naftoquinona, o inibidor de checkpoint imunológico e o indutor de morte celular imunogênica, consulte as descrições acima mencionadas.

[0162] Especificamente, com a finalidade de prevenir ou tratar o câncer, o composto com base em naftoquinona pode ser usado na forma de uma droga combinada na qual o composto com base em naftoquinona é misturado com pelo menos um selecionado dentre o inibidor de checkpoint imunológico e a célula imunogênica indutor de morte, ou pode ser usado na forma em que o composto com base em naftoquinona e pelo menos um selecionado dentre o inibidor de checkpoint imunológico e o indutor de morte celular imunogênico são formulados e administrados simultânea ou sequencialmente.

[0163] Por exemplo, o composto com base em naftoquinona pode estar em uma forma de dosagem para administração oral e pode ser administrado uma vez por semana a 7 vezes por semana, 2 vezes por semana a 5 vezes por semana ou 3 vezes por semana. Aqui, o composto com base em naftoquinona pode ser usado em combinação com um inibidor de checkpoint imunológico, que está em uma forma de dosagem para administração intraperitoneal, e o inibidor de checkpoint imunológico pode ser administrado diariamente, em intervalos de 2, 3, 4, 5 ou 6 dias, ou uma vez por semana a 3 vezes por semana. Além disso, o composto com base em naftoquinona pode ser usado em combinação com um indutor de morte celular imunogênico, que está em uma forma de dosagem para administração intraperitoneal ou administração oral, e o indutor de morte celular imunogênico pode ser administrado diariamente, em intervalos de 2, 3 , 4, 5 ou 6 dias, ou uma vez por semana a 3 vezes por semana. O composto com base em naftoquinona pode ser administrado independentemente do inibidor de checkpoint imunológico e/ou do indutor de morte celular imunogênica de acordo com os esquemas para as respectivas substâncias.

[0164] Além disso, o composto com base em naftoquinona, o inibidor de checkpoint imunológico e o indutor de morte celular imunogênica podem ser coadministrados em uma razão em peso de 1: 0,001 a 500: 0,1 a 1.000, em uma razão em peso de 1: 0,001 a 300: 0,1 a 500, ou em uma razão em peso de 1: 0,001 a 0,1: 0,2 a 5, com base em uma única dosagem. Por exemplo, o composto com base em naftoquinona e o inibidor de checkpoint imunológico podem ser coadministrados em uma razão em peso de 1.000:1 a 1:10, 500:1 a 1:1, 250:1 a 5:1, 200:1 para 2,5:1 ou 100:1. Além disso, o composto com base em naftoquinona e o indutor de morte celular imunogênica podem ser coadministrados em uma razão em peso de 5:1 a 1:5, 3:1 a 1:3, 2:1 a 1:2, 3: 2 a 2:3 ou 1:0,001 a 0,001:1.

[0165] A composição farmacêutica para prevenir ou tratar o câncer de acordo com a presente invenção pode ser preparada em uma forma de dosagem para administração oral e administrada oralmente. Exemplos da forma de dosagem para administração oral incluem um comprimido, uma pílula, uma cápsula dura/mole, um fármaco líquido, uma suspensão, um emulsificante, um xarope, um grânulo e um elixir, e tal forma de dosagem contém um diluente ( por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina) e um lubrificante (por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico e um sal de magnésio ou cálcio, e/ou polietilenoglicol), além ao ingrediente ativo. O comprimido também pode conter aglutinantes, como silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona e, opcionalmente, pode conter desintegrantes ou misturas efervescentes, como amido, ágar-ágar e ácido algínico ou um sal de sódio deste, e/ou um absorvente, um corante, um agente aromatizante e um agente edulcorante.

[0166] Além disso, a composição farmacêutica para prevenir ou tratar o câncer de acordo com a presente invenção pode ser administrada por via parenteral, e a administração parenteral é realizada por um método para injetar uma injeção subcutânea, uma injeção intravenosa, uma injeção intramuscular ou uma injeção intratorácica. Aqui, a fim de ser formulado em uma forma de dosagem para administração parenteral, a composição farmacêutica contendo o composto com base em naftoquinona como ingrediente ativo e um estabilizador ou tampão pode ser misturada com água para preparar uma solução ou suspensão, que pode ser preparados em forma de unidade de administração em ampola ou frasco. A composição pode ser esterilizada e/ou pode conter um adjuvante tal como um conservante, um estabilizador, um agente molhante, um acelerador de emulsificação ou um sal e/ou um tampão para regular a pressão osmótica e outras substâncias terapeuticamente úteis. Além disso, a composição pode ser formulada de acordo com um método convencional tal como mistura, granulação ou revestimento. Da mesma forma, o composto com base em naftoquinona e o inibidor de checkpoint imunológico e/ou o indutor de morte celular imunogênica podem ser formulados juntos ou separadamente e administrados simultânea ou sequencialmente.

[0167] Ainda em outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para prevenir ou tratar o câncer, o método incluindo a administração, a um indivíduo, de uma composição farmacêutica contendo um composto com base em naftoquinona e pelo menos um selecionado dentre um inibidor de checkpoint imunológico (ICI) e um indutor de morte celular imunogênica (ICD).

[0168] Especificamente, a composição farmacêutica pode conter um composto com base em naftoquinona e um inibidor de checkpoint imunológico. Além disso, a composição farmacêutica pode conter um composto com base em naftoquinona e um indutor de morte celular imunogênica. Além disso, a composição farmacêutica pode conter um composto com base em naftoquinona, um inibidor de checkpoint imunológico e um indutor de morte celular imunogênico.

[0169] O composto com base em naftoquinona, inibidor do checkpoint imunológico, indutor de morte celular imunogênica e administração são descritos acima.

[0170] O termo "prevenção" se refere a qualquer ação que inibe a ocorrência de câncer ou retarda o aparecimento de câncer por meio da administração da composição farmacêutica. O termo "tratamento" se refere a qualquer ação que melhore ou altere beneficamente os sintomas do câncer por meio da administração da composição farmacêutica.

[0171] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser para o tratamento de qualquer um ou mais cânceres selecionados do grupo que consiste em câncer colorretal, câncer de mama, câncer renal, câncer de pele (melanoma), câncer de fígado e câncer de pulmão, mas não está limitado a isso .

[0172] Mais especificamente, quando o câncer é câncer colorretal, por exemplo, usando uma combinação de dunniona como o composto com base em naftoquinona, um anticorpo anti-PD-1 e/ou um anticorpo anti-CTLA4 como o inibidor de checkpoint imunológico e regorafenibe ou um O fármaco combinado de oxaliplatina e 5-fluorouracil como indutor da morte celular imunogênica pode produzir um efeito notável na taxa de inibição do crescimento tumoral.

[0173] Quando o câncer é câncer de mama, por exemplo, usando uma combinação de dunniona como o composto com base em naftoquinona, um anticorpo anti-PD-1 ou um anticorpo anti-CTLA4 como o inibidor de checkpoint imunológico e mitoxantrona ou lapatinib como a morte celular imunogênica indutor pode trazer um efeito notável na taxa de inibição do crescimento do tumor.

[0174] Quando o câncer é câncer renal, por exemplo, usando uma combinação de dunniona como o composto com base em naftoquinona, um anticorpo anti-PD-1 ou um anticorpo anti-CTLA4 como o inibidor de checkpoint imunológico e everolimus, sorafenibe ou vistusertibe como o indutor de morte celular imunogênica pode trazer um efeito notável na taxa de inibição do crescimento tumoral.

[0175] Quando o câncer é câncer de pele, por exemplo, usando uma combinação de dunniona como o composto com base em naftoquinona, um anticorpo anti-PD-L1, um anticorpo anti-PD-1 ou um anticorpo anti-CTLA4 como o inibidor de checkpoint imunológico, e paclitaxel, regorafenibe, vistusertibe ou everolimus como o indutor de morte celular imunogênica podem trazer um efeito notável na taxa de inibição do crescimento do tumor.

[0176] Quando o câncer é o câncer de fígado, por exemplo, o uso de uma combinação de dunniona como composto com base em naftoquinona, um anticorpo anti-CTLA4 como inibidor de checkpoint imunológico e sorafenibe ou everolimus como indutor de morte celular imunogênica pode trazer um efeito notável sobre uma taxa de inibição do crescimento do tumor.

[0177] Quando o câncer é câncer de pulmão, por exemplo, usar uma combinação de dunniona como composto com base em naftoquinona, um anticorpo anti-PD-1 como inibidor de checkpoint imunológico e uma combinação de drogas de carboplatina e pemetrexede como o indutor de morte celular imunogênica pode trazer um efeito notável em uma taxa de inibição do crescimento do tumor.

[0178] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser administrada a um paciente numa quantidade terapeuticamente eficaz ou numa quantidade farmaceuticamente eficaz.

[0179] Aqui, a "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade farmaceuticamente eficaz" é uma quantidade de um composto ou composição eficaz na prevenção ou tratamento de uma doença alvo e se refere a uma quantidade que é suficiente para tratar uma doença com uma relação benefício/risco razoável aplicável a um tratamento médico e não causa efeitos colaterais. O nível da quantidade eficaz pode ser determinado de acordo com fatores, incluindo condições de saúde de um paciente, tipos de doença, gravidade, atividade de uma droga, sensibilidade a drogas, um método de administração, um tempo de administração, uma via de administração, uma taxa de excreção, uma duração do tratamento, uma combinação ou fármacos usados concomitantemente e outros fatores bem conhecidos na área médica.

[0180] O sujeito pode ser um mamífero tal como um ser humano, uma vaca, um cavalo, um porco, um cachorro, uma ovelha, uma cabra ou um gato. O sujeito pode ser um paciente que sofre de câncer, como câncer de fígado, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer de mama ou câncer de pulmão, ou um sujeito com maior probabilidade de sofrer de câncer.

[0181] Ainda em outro aspecto da presente invenção, é fornecida a utilização de uma composição, que é para preparar uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar o câncer, em que a composição contém um composto com base em naftoquinona e pelo menos um selecionado dentre um checkpoint imunológico inibidor (ICI) e um indutor de morte celular imunogênica (ICD).

[0182] Ainda outro aspecto da presente invenção fornece o uso de uma composição, que é para prevenir ou tratar o câncer, em que a composição contém um composto com base em naftoquinona e pelo menos um selecionado dentre um inibidor de checkpoint imunológico (ICI) e uma célula imunogênica indutor de morte (ICD).

[0183] O composto com base em naftoquinona, inibidor do checkpoint imunológico e indutor de morte celular imunogênica são descritos acima.

[0184] A seguir, a presente invenção será descrita em detalhes com referência aos exemplos a seguir. Aqui, os exemplos a seguir são apenas para descrever ilustrativamente a presente invenção, e o conteúdo da presente invenção não é limitado pelos exemplos a seguir.

[0185] EXEMPLO 1. AVALIAÇÃO DE PROLIFERAÇÃO TUMORAL

[0186] EXEMPLO 1,1. PREPARAÇÃO DE MODELO ANIMAL DE IMPLANTE TUMORAL E MÉTODO DE AVALIAÇÃO

[0187] Todos os camundongos usados nos experimentos foram criados em uma sala de animais estéril com temperatura constante (22 °C a 26 °C) e umidade constante (55% a 60%), aclimatados por 1 semana, fornecendo alimentação sólida típica (Samtako Inc., Coreia) e água, e depois utilizados. Todos os experimentos foram conduzidos após a obtenção da aprovação do Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais, de acordo com os regulamentos éticos e de cuidados com animais de laboratório do Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais da Universidade de Wonkwang.

[0188] Camundongos BALB/c ou C57BL/6 de 7 semanas de idade foram usados e inoculados por via subcutânea usando uma seringa de insulina de 1 ml dentro de 30 minutos após misturar as células cancerígenas do camundongo com 0,2 ml de PBS. Informações sobre modelos animais para os respectivos tipos de câncer são mostradas na Tabela 3 abaixo.

[0189] [TABELA 3]

[0190] Após a implantação subcutânea da linhagem celular cancerígena, iniciou-se a administração de fármacos quando o tamanho do câncer atingiu 50 a 100 mm3. Os volumes (mm3) dos tumores, que foram gerados após a inoculação, foram medidos em intervalos de 3 dias usando um paquímetro, o cálculo foi feito usando a fórmula de comprimento x largura/2, e então os resultados foram comparados.

[0191] EXEMPLO 1.2. AVALIAÇÃO DA PROLIFERAÇÃO TUMORAL DE ACORDO COM A ADMINISTRAÇÃO ÚNICA E COADMINISTRAÇÃO DE RESPECTIVOS FÁRMACOS

[0192] Dunniona (2,3,3-trimetil-2H-benzo[g][1]benzofuran-4,5-diona) representado pela seguinte fórmula estrutural foi usado como composto com base em naftoquinona (C15H14O3, 242,274 g/mol):

[0193] Além disso, a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos foi realizada de acordo com os esquemas de administração listados nas Tabelas 4 a 34 abaixo, os volumes do tumor foram então medidos de acordo com o método de avaliação da proliferação tumoral descrito no Exemplo 1.1, as taxas de inibição do crescimento tumoral (TGI (%) = (Vc - Vt)/Vc x 100 (%); Vc: volume do tumor de controle, Vt: volume do tumor do grupo experimental) foram calculados com base nos volumes do tumor, e os resultados dos mesmos são mostrados nas respectivas tabelas e Figuras 1 a 31.

[0194] [TABELA 4]

[0195] [TABELA 5]

[0196] [TABELA 6]

[0197] [TABELA 7]

[0198] [TABELA 8]

[0199] [TABELA 9]

[0200] [TABELA 10]

[0201] [TABELA 11]

[0202] [TABE LA 12]

[0203] [TABELA 13]

[0204] [TABELA 14]

[0205] [TABELA 15]

[0206] [TABELA 16]

[0207] [TABELA 17]

[0208] [TABELA 18]

[0209] [TABELA 19]

[0210] [TABELA 20]

[0211] [TABELA 21]

[0212] [TABELA 22]

[0213] [TABELA 23]

[0214] [TABELA 24]

[0215] [TABELA 25]

[0216] [TABELA 26]

[0217] [TABELA 27]

[0218] [Tabela 28]

[0219] [Tabela 29]

[0220] [Tabela 30]

[0221] [Tabela 31]

[0222] [Tabela 32]

[0223] [Tabela 33]

[0224] [Tabela 34]

[0225] Com referência às Tabelas 4 a 34 e às Figuras 1 a 31, foi confirmado que quando o composto com base em naftoquinona foi administrado em combinação com o inibidor de checkpoint imunológico e/ou o indutor de morte celular imunogênica, os efeitos inibindo a proliferação de células cancerígenas foram significativamente superiores em comparação ao caso em que cada substância foi administrado sozinho.

[0226] EXEMPLO 2. ANÁLISE DE METÁSTASE TUMORAL

[0227] EXEMPLO 2.1. PREPARAÇÃO DE MODELO ANIMAL DE METÁSTASE TUMORAL E MÉTODO DE ANÁLISE DE METÁSTASE TUMORAL

[0228] 4T1-Luc (2,5 x 10 6 células) como uma linhagem celular de câncer de mama de camundongo superexpressando uma luciferase foi implantado em bolsas de gordura mamária de camundongos BALB/c, e o tumor foi removido por ressecção cirúrgica quando o tamanho do câncer atingiu 150 a 200 mm3. A administração de fármacos foi iniciada no dia seguinte ao procedimento de remoção do tumor, e o grau de metástase do câncer foi medido medindo a quantidade de emissão de fótons em intervalos de 1 semana a partir do 3o dia após o procedimento de remoção do tumor.

[0229] EXEMPLO 2.2. AVALIAÇÃO DA METÁSTASE TUMORAL DE ACORDO COM A ADMINISTRAÇÃO ÚNICA E COADMINISTRAÇÃO DE RESPECTIVOS FÁRMACOS

[0230] Após a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos ter sido realizada de acordo com o cronograma de administração listado na Tabela 35 abaixo, a quantidade de emissão de fótons (vezes) foi medida no 17o dia de acordo com o método de avaliação de metástase tumoral descrito no Exemplo 2.1, e o resultados do mesmo são mostrados na Tabela 35 e na Figura 32.

[0231] [TABELA 35]

[0232] Com referência à Tabela 35 e à Figura 32, foi confirmado que quando o composto com base em naftoquinona foi administrado em combinação com o inibidor de checkpoint imunológico ou quando o composto com base em naftoquinona e o indutor de morte celular imunogênica, bem como o inibidor de checkpoint imunológico, isto é, as três substâncias foram coadministradas, a metástase de células cancerígenas foi significativamente reduzida em comparação ao caso em que cada substância foi administrada isoladamente.

[0233] EXEMPLO 3. ANÁLISE DA TAXA DE SOBREVIVÊNCIA

[0234] EXEMPLO 3.1. MÉTODO DE ANÁLISE DE TAXA DE SOBREVIVÊNCIA

[0235] Após a implantação subcutânea da linhagem celular cancerígena, a taxa de sobrevivência foi medida registrando o número de camundongos que morreram em cada grupo todos os dias. A medição da taxa de sobrevivência foi realizada até a morte de todos os camundongos em todos os grupos ou a morte de todos os camundongos do controle. O dia médio de sobrevivência foi calculado pela obtenção de uma curva de sobrevivência usando a taxa de sobrevivência.

[0236] EXEMPLO 3.2. ANÁLISE DA TAXA DE SOBREVIVÊNCIA DE ACORDO COM A ADMINISTRAÇÃO ÚNICA E COADMINISTRAÇÃO DE RESPECTIVOS FÁRMACOS

[0237] Após a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos ser realizada de acordo com os esquemas de administração listados nas Tabelas 36 e 37 abaixo, as taxas de sobrevivência e os dias médios de sobrevivência foram calculados de acordo com o método de análise da taxa de sobrevivência descrito no Exemplo 3.1, e os resultados dos mesmos são mostrados respectivamente nas Tabelas 36 e 37 e nas Figuras 33 e 34.

[0238] [TABELA 36]

[0239] [TABELA 37]

[0240] Com referência às Tabelas 36 e 37 e às Figuras 33 e 34, pode-se observar que quando o composto com base em naftoquinona for administrado sozinho, o efeito de aumentar a taxa de sobrevivência de camundongos é insignificante, enquanto que quando o composto com base em naftoquinona for administrado em combinação com o inibidor de checkpoint imunológico e o indutor de morte celular imunogênico, a taxa de sobrevivência e o número médio de dias de sobrevivência de camundongos são significativamente aumentados.

[0241] EXEMPLO 4. AVALIAÇÃO DE PROLIFERAÇÃO TUMORAL USANDO MODELOS DE CAMUNDONGO GENETICAMENTE MODIFICADOS (GEMMS)

[0242] EXEMPLO 4.1. CONSTRUÇÃO DE MODELOS PARA CÂNCER DE PULMÃO ESPONTÂNEO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS E ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACO

[0243] Modelos para câncer de pulmão de células não pequenas espontâneo foram induzidos pela construção de camundongos mutantes condicionais (KrasLSL- G12D/+; camundongos Trp53flox/flox) com ativação de Ras e variação de p53 por cruzamento de camundongos modificados geneticamente com variação de ativação de K-Ras condicional e camundongos modificados geneticamente com variação p53 condicional e, em seguida, realizando instilação intratraqueal de adenovírus (Ad5- CMV-Cre; 2,5 x 107 PFU/unidades infecciosas), nos quais os genes Cre foram introduzidos, no pulmão. 12 semanas após a indução da expressão da proteína Cre usando um vetor adenoviral, a geração de câncer nos pulmões dos camundongos foi verificada por meio de imagens Micro-CT, os grupos de teste foram definidos como um controle, um grupo de administração de dunniona (40 mg/kg), um grupo de administração de carboplatina (25 mg/kg) + paclitaxel (10 mg/kg), um grupo de administração de carboplatina (25 mg/kg) + paclitaxel (10 mg/kg) + dunniona (40 mg/kg), um grupo de administração anti-DP -1 grupo de administração de anticorpo (200 μg /cabeça), um grupo de administração de anticorpo anti-PD-1 (200 μg /cabeça) + dunniona (40 mg/kg), uma carboplatina (25 mg/kg) + paclitaxel (10 mg/ kg) + grupo de administração de anticorpo anti-PD-1 (200 μg /cabeça) e carboplatina (25 mg/kg) + paclitaxel (10 mg/kg) + anticorpo anti-PD-1 (200 μg /cabeça) + dunniona (40 mg/kg) grupo de administração e, em seguida, a administração de fármacos foi iniciada (ver Tabela 38).

[0244] EXEMPLO 4.2. ANÁLISE DA PROLIFERAÇÃO TUMORAL DE ACORDO COM A ADMINISTRAÇÃO ÚNICA E COADMINISTRAÇÃO DE RESPECTIVOS FÁRMACOS

[0245] Após a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos, foi realizada de acordo com o cronograma de administração listado na Tabela 38 abaixo e na Figura 35, a taxa de crescimento tumoral para cada grupo em comparação a antes da administração do fármaco foi medida na 6a semana por meio de imagens de Micro-CT, e os resultados foram resumidos na Tabela 39.

[0246] [TABELA 38]

[0247] [Tabela 39]

[0248] EXEMPLO 5. ANÁLISE DE EVENTOS ADVERSOS RELACIONADOS A IMUNE (IRAES) DE ACORDO COM A ADMINISTRAÇÃO DE AGENTE ANTICÂNCER

[0249] EXEMPLO 5.1. ANÁLISE DE REAÇÕES ADVERSAS DE ACORDO COM A ADMINISTRAÇÃO DE INIBIDORES DE CHECKPOINT IMUNOLÓGICO

[0250] Sabe-se que o inibidor de checkpoint imunológico causa reações adversas leves em comparação aos agentes anticancerígenos citotóxicos existentes, mas raramente pode causar comprometimento funcional fatal ou permanente. Consequentemente, a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos foi realizada de acordo com o cronograma de administração listado na Tabela 40 abaixo e na Figura 36, as reações adversas para cada órgão foram então analisadas, e os resultados das mesmas são mostrados respectivamente nas Figuras 37 a 40.

[0251] [TABELA 40]

[0252] Com referência às Figuras 37 a 40, pode-se observar que nos casos de hipertrofia cardíaca (Figura 37), hepatite (Figura 38), pneumonia (Figura 39) e pancitopenia (Figura 40) correspondentes a reações adversas induzidas pela administração do inibidor de checkpoint imunológico, a incidência de tais reações adversas é significativamente reduzida pela administração única ou coadministração do composto com base em naftoquinona.

[0253] EXEMPLO 5.2. ANÁLISE DE REAÇÕES ADVERSAS DE ACORDO COM A ADMINISTRAÇÃO DE INIBIDORES DE CHECKPOINT IMUNOLÓGICO E INDUTOR DE MORTE CELULAR IMUNOGÊNICO

[0254] Foram analisadas as reações adversas para cada órgão pela administração de inibidores do checkpoint imunológico e agentes anticancerígenos químicos existentes, que acompanham várias reações adversas relacionadas ao sistema imunológico. Após a administração única ou coadministração dos respectivos fármacos, foi realizada de acordo com o cronograma de administração listado na Tabela 41 abaixo e na Figura 41, as reações adversas para cada órgão foram analisadas, e os resultados das mesmas são mostrados respectivamente nas Figuras 42 a 46. Aqui, para os agentes anticancerígenos químicos existentes, a fim de minimizar os efeitos colaterais, foi realizada terapia anticancerígena metronômica (tratamento metronômico), na qual agentes anticancerígenos de baixa dose foram administrados regularmente.

[0255] [TABELA 41]

[0256] Com referência às Figuras 42 a 46, pode-se observar que nos casos de insuficiência cardíaca (Figura 42), diminuição do tamanho dos ovários (Figura 43), pneumonia (Figura 44), nefrite (Figura 45) e pancitopenia (Figura . 46) correspondendo a reações adversas induzidas pela administração do inibidor de checkpoint imunológico e do indutor de morte celular imunogênica, a incidência de tais reações adversas é significativamente reduzida pela coadministração do composto com base em naftoquinona.

[0257] EXEMPLO 6. ANÁLISE DE MORTE CELULAR IMUNOGÊNICA DE CÉLULAS TUMORAIS

[0258] EXEMPLO 6.1. MÉTODO DE ANÁLISE DE MORTE CELULAR IMUNOGÊNICA

[0259] A calreticulina é uma das moléculas mais importantes no processo imunogênico de morte celular. Quando a calreticulina aparece nas membranas da célula tumoral, pode ser gerado um forte sinal para células fagocíticas, incluindo células dendríticas, para fazer com que as células fagocíticas ataquem células tumorais moribundas. Este é o sinal “coma-me” mais significativo para as células imunológicas. Se a morte celular imunogênica foi ou não induzida pelos agentes anticancerígenos usados na presente invenção foi avaliada através da alteração quantitativa da calreticulina expressa na superfície das células cancerígenas após o tratamento com os agentes anticancerígenos. Células únicas isoladas do tumor foram incubadas com anticorpo anti-calreticulina (proporção de 1:50) como anticorpo primário a 4 °C por 30 minutos e depois lavadas 2 vezes com PBS. Após a lavagem, as células foram coradas com anticorpo Alexa Fluor 488 anti-IgG de cabra (proporção de 1:500) como anticorpo secundário e, em seguida, fixadas com uma solução de fixação, e o nível de calreticulina (ecto-CRT) expresso no superfícies das células foi observada usando um citômetro de fluxo. O caso em que a expressão de calreticulina foi aumentada em 20% ou mais em comparação com o controle foi considerado como indução de morte celular imunogênica.

[0260] TABELA 42]

[0261] Com referência à Tabela 42, foi confirmado que as taxas de expressão de calreticulina nas superfícies celulares de vários carcinomas foram aumentadas pelos agentes anticancerígenos usados na presente invenção. Consequentemente, pode ser visto que a morte celular imunogênica é induzida por vários agentes anticancerígenos usados na presente invenção.

Claims

1. Uso de uma combinação da dunniona com 5-fluorouracil, oxaliplatina, regorafenibe, abemaciclibe, irinotecano, leucovorina, mitoxantrona, ciclofosfamida, adriamicina, docetaxel, paclitaxel, lapatinibe, everolimus, sorafenibe, vistusertibe, carboplatina, pemetrexede, ipilimumabe ou anticorpo anti-PD-L1 CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de câncer.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é qualquer um selecionado dentre o grupo que consiste em câncer de fígado, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer ósseo, pancreático câncer, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma de pele ou intraocular, câncer de útero, câncer de ovário, câncer colorretal, câncer de intestino delgado, câncer retal, câncer perianal, carcinoma de trompas de falópio, carcinoma endometrial, carcinoma cervical, carcinoma vaginal, carcinoma de vulva, Doença de Hodgkin, câncer de esôfago, câncer de glândula linfática, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de glândula endócrina, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer de adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer de uretra, câncer de pênis, câncer de próstata, adenocarcinoma, leucemia crônica ou aguda, linfoma linfocítico, câncer de rim ou ureter, carcinoma de células renais, carcinoma pélvico renal, tumor do sistema nervoso central (SNC), linfoma primário do SNC, tumor da medula espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma hipofisário e combinações dos mesmos.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é qualquer um selecionado dentre o grupo que consiste em câncer de fígado, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pele, melanoma e câncer colorretal.