BR112021000511A2 - Terapia de combinação de lag-3 para o tratamento de câncer - Google Patents

Terapia de combinação de lag-3 para o tratamento de câncer Download PDF

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Abstract

a presente invenção refere-se a um medicamento para uso no tratamento de um tumor em um paciente com câncer gástrico humano ou na junção esofagogástrica, onde o medicamento é um agonista de lag-3, em particular, um anticorpo anti-lag-3 ou um lag-3 solúvel, isoladamente ou em combinação com um inibidor da via pd-1, em particular, um anticorpo anti-pd-1, e opcionalmente um ou mais agentes quimioterápicos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “TERAPIA DE COMBINAÇÃO DE LAG-3 PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER”.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório U.S. No. 62/703.690, depositado em 26 de julho de 2018 e o Pedido Provisório U.S. No. 62/725.336, depositado em 31 de agosto de 2018, que são aqui incorporados por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A invenção aqui descrita refere-se a métodos para o trata- mento de um tumor maligno em um paciente humano com uma combi- nação de um inibidor de LAG-3, um inibidor da via PD-1 e agentes qui- mioterápicos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] O gene de ativação de linfócitos-3 (LAG-3; CD223) é uma proteína transmembrana do tipo I que é expressa na superfície celular de células T CD4+ e CD8+ ativadas e subconjuntos de células NK e células dendríticas (Triebel F, e outros, J. Exp. Med. 1990; 171: 1393 a 1405; Workman CJ, e outros, J. Immunol. 2009; 182 (4): 1885-91). LAG- 3 está intimamente relacionado a CD4, que é um co-receptor para a ativação das células T auxiliares. Ambas as moléculas têm 4 domínios extracelulares semelhantes a Ig e requerem ligação ao seu ligando, complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe II, para sua atividade funcional. Em contraste com CD4, LAG-3 é expresso apenas na superfície celular de células T ativadas e sua clivagem a partir da superfície celular termina a sinalização de LAG-3. LAG-3 também pode ser encontrado como uma proteína solúvel, mas não se liga ao MHC de classe II e a função da LAG-3 solúvel é desconhecida.
[0004] PD-1 é um receptor de sinalização de superfície celular que desempenha um papel crucial na regulação da ativação e tolerância das células T (Keir M E, e outros, Annu Rev Immunol 2008; 26: 677 a 704).
Ele é uma proteína transmembrana do tipo I e, juntamente com BTLA, CTLA-4, ICOS e CD28, constituem a família CD28 de receptores coes- timuladores de células T.
PD-1 é expresso principalmente em células T ativadas, células B e células mieloides (Dong H, e outros, Nat Med. 1999; 5: 1365 a 1369). Ele também é expresso em células extermina- doras naturais (NK) (Terme M, e outros, Cancer Res 2011; 71: 5393 a 5399). A ligação de PD-1 por seus ligandos, PD-L1 e PD-L2, resulta na fosforilação do resíduo de tirosina no domínio inibidor do receptor base- ado em tirosina imune intracelular proximal, seguido pelo recrutamento da fosfatase SHP-2, resultando eventualmente na repressão da ativa- ção de células T.
Um papel importante de PD-1 é limitar a atividade das células T nos tecidos periféricos no momento de uma resposta inflama- tória à infecção, limitando assim o desenvolvimento da autoimunidade (Pardoll D M., Nat Rev Cancer 2012; 12: 252 a 264). A evidência deste papel regulatório negativa vem da descoberta de que camundongos de- ficientes em PD-1 desenvolvem doenças autoimunes semelhantes ao lúpus, incluindo artrite e nefrite, juntamente com cardiomiopatia (Nishimura H, e outros, Immunity, 1999; 11: 141 a 151; e Nishimura H, e outros, Science, 2001; 291: 319 a 322). No cenário de tumor, a con- sequência é o desenvolvimento de resistência imunológica dentro do microambiente tumoral.
PD-1 é altamente expresso em linfócitos infil- trantes de tumor, e seus ligandos são induzidos na superfície celular de muitos tumores diferentes (Dong H, e outros, Nat Med 2002; 8: 793 a 800). Vários modelos de câncer murino demonstraram que a ligação do ligando a PD-1 resulta em evasão imune.
Além disso, o bloqueio desta interação resulta em atividade antitumoral (Topalian S L, e outros NEJM 2012; 366 (26): 2443 a 2454; Hamid O, e outros, NEJM 2013; 369: 134 a 144). Além disso, foi demonstrado que a inibição da interação PD-1 / PD-L1 medeia a potente atividade antitumoral em modelos pré-clínicos (Patentes U.S.
Nos. 8.008.449 e 7.943.743).
[0005] É um objetivo da presente invenção fornecer métodos apri- morados para o tratamento de tumores LAG-3-positivos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0006] Um aspecto da invenção aqui descrita refere-se a um mé- todo para inibir o crescimento de um tumor maligno em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quan- tidade eficaz de cada um de: (a) um antagonista de LAG-3; (b) um inibi- dor da via PD-1; e (c) um ou mais agentes quimioterápicos; em que as células imunes associadas ao tumor do paciente expressam LAG-3. Ou- tro aspecto da invenção refere-se a um método para o tratamento de câncer em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um antagonista de LAG-3; (b) um inibidor da via PD-1; e (c) um ou mais agentes quimi- oterápicos; em que as células imunes associadas ao tumor do paciente expressam LAG-3. Um aspecto da invenção refere-se a um método para inibir o crescimento de um tumor maligno em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um antagonista de LAG-3; (b) um inibidor da via PD- 1; e (c) um ou mais agentes quimioterápicos. Outro aspecto da invenção refere-se a um método para o tratamento de câncer em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quan- tidade eficaz de cada um de: (a) um antagonista de LAG-3; (b) um inibi- dor da via PD-1; e (c) um ou mais agentes quimioterápicos.
[0007] Em uma modalidade, o tumor maligno é selecionado a partir do grupo que consiste em um câncer de fígado, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer oral, câncer de cabeça ou pescoço, câncer de mama, câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de pe- quenas células e não pequenas células, melanoma maligno cutâneo ou intraocular, câncer renal, câncer uterino, câncer de ovário, câncer color-
retal, câncer de cólon, câncer retal, câncer da região anal, câncer gás- trico, câncer testicular, câncer uterino, carcinoma das trompas de Faló- pio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, linfoma não-Hodgkin, câncer do esô- fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glân- dula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da infância, linfoma linfocítico, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma da pelve renal, neoplasia do sistema ner- voso central (SNC), linfoma primário do SNC, angiogênese tumoral, tu- mor do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário, sar- coma de Kaposi, câncer epidermoide, câncer de células escamosas, cânceres induzidos pelo ambiente incluindo aqueles induzidos por ami- anto, malignidades hematológicas incluindo, por exemplo, mieloma múl- tiplo, linfoma de células B, linfoma de Hodgkin / linfoma de células B mediastinal primário, linfomas não-Hodgkin, linfoma mieloide agudo, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoide crônica, linfoma folicular, linfoma difuso de grande células B, linfoma de Burkitt, linfoma imuno- blástico de grandes células, linfoma linfoblástico B precursor, linfoma de células do manto, leucemia linfoblástica aguda, micose fungoide, lin- foma anaplásico de grandes células, linfoma de células T e linfoma lin- foblástico T precursor, e qualquer combinação dos mesmos.
Em outra modalidade, o tumor maligno é um câncer gástrico ou câncer da junção esofagogástrica.
Em outra modalidade, o câncer gástrico é um adeno- carcinoma, linfoma, tumor estromal gastrointestinal ou tumor carcinoide.
Em outra modalidade, o tumor maligno é escolhido a partir de mela- noma, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), tumor re- lacionado ao vírus do papiloma humano (HPV), câncer de bexiga, car- cinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de células renais e adenocarcinoma gástrico.
[0008] Em uma modalidade da invenção, o antagonista de LAG-3 é um anticorpo anti-LAG-3. Em outra modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 é um anticorpo de comprimento total.
Em outra modalidade, o anticorpo é um anticorpo monoclonal, humano, humanizado, quimérico ou multi- específico.
Em outra modalidade, o anticorpo multiespecífico é um anti- corpo de redirecionamento de dupla afinidade (DART), um DVD-Ig ou anticorpo biespecífico.
Em outra modalidade, o anticorpo é um frag- mento F(ab’)2, um fragmento Fab’, um fragmento Fab, um fragmento Fv, um fragmento scFv, um fragmento dsFv, um fragmento dAb ou um polipeptídeo de ligação de cadeia simples.
Em outra modalidade, o an- ticorpo anti-LAG-3 é BMS-986016, IMP731 (H5L7BW), MK-4280 (28G- 10), REGN3767, GSK2831781, BAP050 humanizado, IMP-701 (LAG- 525), aLAG3 (0414), aLAG3 (0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb22841, BI 754111, MGD013, AVA-017, P 13B02-30 ou FS-118. Em outra modalidade, o antagonista de LAG-3 é IMP321. Em outra mo- dalidade, o anticorpo anti-LAG-3 compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada com a sequência apresentada em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve com a sequência apresentada em SEQ ID NO: 5. Em outra modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 compreende (a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo a se- quência apresentada em SEQ ID NO: 7; (b) uma CDR2 da região variá- vel de cadeia pesada compreendendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 8; (c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada com- preendendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 9; (d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência apresen- tada em SEQ ID NO: 10; (e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 11; e (f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia apresentada em SEQ ID NO: 12. Em outra modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 compreende regiões variáveis de cadeia pesada e de cadeia leve que compreendem as sequências apresentadas em SEQ ID NOs: 3 e 5, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 compreende cadeias pesadas e leves compreendendo as sequências apresentadas em SEQ ID NOs: 1 e 2, respectivamente.
[0009] Em uma modalidade, o inibidor da via PD-1 é um anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Em outra modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: nivolumab, pembrolizu- mab, pidilizumab, PDR001, MEDI0680, TSR-042, REGN2810, JS001, PF-06801591, BGB-A317, BI 754091 e SHR-1210. Em outra modali- dade, o anticorpo anti-PD-1 compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresen- tada em SEQ ID NO: 15 e domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO:
17. Em outra modalidade, o anticorpo anti-PD-1 compreende (a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequên- cia apresentada em SEQ ID NO: 19; (b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 20; (c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compre- endendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 21; (d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência apresen- tada em SEQ ID NO: 22; (e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 23; e (f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia apresentada em SEQ ID NO: 24. Em outra modalidade, o anticorpo anti-PD-1 compreende regiões variáveis da cadeia pesada e de cadeia leve compreendendo as sequências apresentadas em SEQ ID NOs: 15 e 17, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo anti-PD-1 compreende cadeias pesadas e leves compreendendo as sequências conforme apresentado em SEQ ID NOs: 13 e 14, respectivamente.
[0010] Em uma modalidade, os um ou mais agentes quimioterápi- cos são compostos de platina ou fluoropirimidinas. Em outra modali- dade, os um ou mais agentes quimioterápicos são oxaliplatina, cispla- tina, fluorouracil, capecitabina, tegafur, gimeracil ou oteracil. Em outra modalidade, os um ou mais agentes quimioterápicos são oxaliplatina e capecitabina (XELOX). Em outra modalidade, um ou mais agentes qui- mioterápicos são oxaliplatina e fluorouracil. Em outra modalidade, os agentes quimioterápicos compreendem ainda um agente quimioprote- tor. Em outra modalidade, o agente quimioprotetor é leucovorina. Em outra modalidade, os um ou mais agentes quimioterápicos compreen- dem oxaliplatina, leucovorina e fluorouracil (FOLFOX). Em outra moda- lidade, os um ou mais agentes quimioterápicos são oxaliplatina e tegafur / gimeracil / oteracil potássio (SOX).
[0011] Em uma modalidade, uma combinação de dose fixa do anti- corpo anti-LAG-3 e anti-PD-1 é administrada. Em outra modalidade, a dose fixa é determinada com base no agente quimioterápico adminis- trado ao indivíduo.
[0012] Em uma modalidade, o método compreende pelo menos um ciclo de administração, em que o ciclo é um período de seis semanas, e em que para cada um de pelo menos um ciclo, duas doses do anti- corpo anti-LAG-3 são administradas em uma dose de 120 ou 160 mg e duas doses do anticorpo anti-PD-1 são administradas em uma dose de 360 ou 480 mg. Em outra modalidade, são administrados 120 mg do anticorpo anti-LAG-3, 360 mg do anticorpo anti-PD-1 e XELOX. Em ou- tra modalidade, são administrados 160 mg do anticorpo anti-LAG-3, 480 mg do anticorpo anti-PD-1 e FOLFOX. Em outra modalidade, são admi- nistrados 120 mg do anticorpo anti-LAG-3, 360 mg do anticorpo anti-PD- 1 e SOX.
[0013] Em uma modalidade, os anticorpos anti-LAG-3 e anti-PD-1 são formulados para administração intravenosa. Em outra modalidade,
os anticorpos anti-LAG-3 e anti-PD-1 são formulados juntos. Em outra modalidade, os anticorpos anti-LAG-3 e anti-PD-1 são formulados se- paradamente.
[0014] A presente invenção também se refere a um método para inibir o crescimento de um adenocarcinoma gástrico ou adenocarci- noma de junção esofagogástrica em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 5, (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a se- quência apresentada em SEQ ID NO: 15 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 17, e (c) um ou mais agentes quimioterápicos selecio- nados a partir do grupo que consiste em oxaliplatina / capecitabina (XE- LOX), oxaliplatina / leucovorina / fluorouracil (FOLFOX) e oxaliplatina / tegafur / gimeracil / oteracil (SOX), em que as células imunes associa- das ao tumor do paciente expressam LAG-3.
[0015] A presente invenção também se refere a um método para tratamento de câncer gástrico ou câncer de junção esofagogástrica em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paci- ente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreen- dendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 3, e os domí- nios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 5, (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 15,
e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 17, e (c) um ou mais agentes quimioterápicos selecionados a partir do grupo que consiste em XELOX, FOLFOX e SOX, em que as células imunes associadas ao tu- mor do paciente expressam LAG-3.
[0016] Em uma modalidade, a expressão de LAG-3 é testada por RT-PCR, hibridização in situ, proteção de RNase, ensaio baseado em RT-PCR, imuno-histoquímica, ensaio de imunossorção enzimátoca, imagiologia in vivo ou citometria de fluxo. Em outra modalidade, a ex- pressão de LAG-3 é testada por imuno-histoquímica.
[0017] A presente invenção também se refere a um método para tratamento de câncer gástrico ou adenocarcinoma de junção esofago- gástrica em um paciente humano, o método compreendendo adminis- trar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 5, (b) um anticorpo anti- PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região va- riável de cadeia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 17, e (c) um ou mais agentes quimioterápicos. Em uma modalidade, o método é admi- nistrado a um paciente que não recebeu terapia anterior (por exemplo, como uma terapia de primeira linha).
[0018] A presente invenção também se refere a um método para tratamento de câncer gástrico ou adenocarcinoma de junção esofago- gástrica recorrente, localmente avançado ou metastático em um paci- ente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 5, e (b) um ou mais regimes terapêuticos padrão de atendimento, em que as células imunes associadas ao tumor do paciente expressam LAG-3.
[0019] A presente invenção também se refere a um método para tratamento de câncer gástrico ou adenocarcinoma de junção esofago- gástrica recorrente, localmente avançado ou metastático em um paci- ente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compre- endendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de ca- deia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 15 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 17, e (c) um ou mais regimes terapêuticos padrão de atendimento, em que as células imunes associ- adas ao tumor do paciente expressam LAG-3. Um aspecto da invenção refere-se a um método para tratamento de câncer gástrico ou adenocar- cinoma de junção esofagogástrica recorrente, localmente avançado ou metastático em um paciente humano, o método compreendendo admi- nistrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti- LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 5, e (b) um anti- corpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 17, e (c) um ou mais regimes terapêuticos padrão de atendimento. Em uma mo- dalidade, os anticorpos anti-LAG-3 e anti-PD-1 são administrados como uma combinação de dose fixa. Em outra modalidade, um ou mais regi- mes terapêuticos padrão de atendimento compreendem a administra- ção de docetaxel, cloridrato de doxorrubicina, 5-fluorouracil, mitomicina C, fluorouracil / leucovorina de cálcio (FU-LV), docetaxel / cisplatina / fluorouracil (TPF), ou capecitabina / cloridrato de irinotecano (XELIRI). Em outra modalidade, o método é administrado a um paciente que re- cebeu uma terapia anterior (por exemplo, como uma terapia de segunda linha). Em uma modalidade, um ou mais regimes terapêuticos padrão de atendimento compreendem a administração de docetaxel, cloridrato de doxorrubicina, 5-fluorouracil, mitomicina C, fluorouracil / leucovorina de cálcio (FU-LV), docetaxel / cisplatina / fluorouracil (TPF), ou capeci- tabina / cloridrato de irinotecano (XELIRI).
[0020] A presente invenção também se refere a um método para tratamento de câncer gástrico ou câncer de junção esofagogástrica em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paci- ente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreen- dendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 3, e domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequên- cia apresentada em SEQ ID NO: 5, (b) um anticorpo anti-PD-1 compre- endendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de ca- deia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 17, e (c) um ou mais agentes quimioterápicos selecionados a partir do grupo que consiste em XELOX,
FOLFOX e SOX. Em modalidades, o método é administrado a um paci- ente que não recebeu terapia anterior (por exemplo, terapia de primeira linha). Em algumas modalidades, o paciente não recebeu terapia com inibidor de HER2. Em algumas modalidades, o método é administrado a um paciente que é HER2 negativo. Em certas modalidades, o paciente não recebeu nenhum tratamento sistemático anterior. Em modalidades particulares, o anticorpo anti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são admi- nistrados como uma combinação de dose fixa. Em modalidades, o cân- cer gástrico ou câncer de junção esofagogástrica é câncer gástrico ou adenocarcinoma esofagogástrico recorrente, localmente avançado ou metastático.
[0021] Em algumas modalidades da presente invenção, o anticorpo anti-LAG-3 é Relatlimab. Em algumas modalidades da presente inven- ção, o anticorpo anti-LAG-3 compreende uma mutação de serina para prolina no resíduo de aminoácido 228.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0022] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento aprimorado para tumores malignos em um paciente hu- mano. Em particular, a presente invenção mostra que a administração de um anticorpo anti-LAG-3 em combinação com um anticorpo anti-PD- 1 e um ou mais agentes quimioterápicos atinge resultados de tratamento surpreendentemente melhorados em uma população de pacientes com um tumor maligno LAG-3 positivo, do que em uma população que com- preende pacientes com tumores LAG-3 positivos e LAG-3 negativos. Por conseguinte, em um aspecto, a invenção aqui descrita refere-se a um método de tratamento de um tumor maligno LAG-3 positivo (por exemplo, adenocarcinoma gástrico ou um adenocarcinoma de junção esofagogástrica) através da administração de uma combinação de um inibidor de LAG-3 (por exemplo, anticorpo anti-LAG-3) e um inibidor da via PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1), e um ou mais agentes quimioterápicos.
1. Definições
[0023] A fim de que a presente descrição possa ser mais facilmente compreendida, certos termos são definidos primeiro. Conforme usado neste pedido, exceto se expressamente fornecido de outra forma neste documento, cada um dos seguintes termos terá o significado apresen- tado abaixo. Definições adicionais são apresentadas ao longo de todo o pedido.
[0024] Um “anticorpo” (Ab) deve incluir, sem limitação, uma imuno- globulina glicoproteica que se liga especificamente a um antígeno e compreende pelo menos duas cadeias pesadas (H) e duas cadeias le- ves (L) interconectadas por ligações dissulfeto. Cada cadeia H compre- ende uma região variável de cadeia pesada (aqui abreviada como VH) e uma região constante de cadeia pesada. A região constante de cadeia pesada compreende três domínios constantes, CH1, CH2 e CH3. Cada cadeia leve compreende uma região variável de cadeia leve (aqui abre- viada como VL) e uma região constante de cadeia leve. A região cons- tante de cadeia leve compreende um domínio constante, CL. As regiões VH e VL podem ser subdivididas em regiões de hipervariabilidade, deno- minadas regiões determinantes de complementaridade (CDRs), interca- ladas com regiões que são mais conservadas, denominadas regiões es- truturais (FR). Cada VH e VL compreende três CDRs e quatro FRs, dis- postas do amino terminal ao carbóxi terminal na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. As regiões variáveis das cadeias pesadas e leves contêm um domínio de ligação que interage com um antígeno. As regiões constantes dos anticorpos podem mediar a ligação da imunoglobulina aos tecidos ou fatores do hospedeiro, incluindo vá- rias células do sistema imunológico (por exemplo, células efetoras) e o primeiro componente (C1q) do sistema complementar clássico. Uma ca-
deia pesada pode ter a lisina C-terminal ou não. A menos que especifi- cado de outra forma aqui, os aminoácidos nas regiões variáveis são nu- merados usando o sistema de numeração de Kabat e aqueles nas regi- ões constantes são numerados usando o sistema EU. Em uma modali- dade, um anticorpo é um anticorpo intacto.
[0025] Uma imunoglobulina pode derivar de qualquer um dos isoti- pos comumente conhecidos, incluindo, mas não limitados a IgA, IgA se- cretor, IgG e IgM. As subclasses de IgG também são bem conhecidas pelos versados na técnica e incluem, mas não estão limitadas a IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 humana. “Isotipo” refere-se à classe ou subclasse de anticorpo (por exemplo, IgM ou IgG1) que é codificada pelos genes da região constante de cadeia pesada. O termo “anticorpo” inclui, a título de exemplo, anticorpos monoclonais e policlonais; anticorpos quiméri- cos e humanizados; anticorpos humanos ou não humanos; anticorpos totalmente sintéticos; e anticorpos de cadeia simples. Um anticorpo não humano pode ser humanizado por métodos recombinantes para reduzir sua imunogenicidade no homem. Quando não expressamente decla- rado, e a menos que o contexto indique o contrário, o termo “anticorpo” inclui anticorpos monoespecíficos, biespecíficos ou multiespecíficos, bem como um anticorpo de cadeia simples. Em modalidades, o anti- corpo é um anticorpo biespecífico. Em outras modalidades, o anticorpo é um anticorpo monoespecífico. Em um aspecto, o isotipo da região constante é IgG4 com uma mutação no resíduo de aminoácido 228, por exemplo, S228P.
[0026] Como usado aqui, um “anticorpo IgG” tem a estrutura de um anticorpo IgG de ocorrência natural, isto é, tem o mesmo número de cadeias pesadas e leves e ligações dissulfeto que um anticorpo IgG de ocorrência natural da mesma subclasse. Por exemplo, um anticorpo anti-LAG-3 IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4 consiste em duas cadeias pesa- das (HCs) e duas cadeias leves (LCs), em que as duas cadeias pesadas e cadeias leves estão ligadas pelo mesmo número e localização de pon- tes dissulfeto que ocorrem em anticorpos IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 de ocorrência natural, respectivamente (a menos que o anticorpo tenha so- frido mutação para modificar as ligações dissulfeto).
[0027] Um “anticorpo isolado” refere-se a um anticorpo que é subs- tancialmente livre de outros anticorpos tendo diferentes especificidades antigênicas (por exemplo, um anticorpo isolado que se liga especifica- mente a LAG-3 é substancialmente livre de anticorpos que se ligam es- pecificamente a outros antígenos que não LAG-3). Um anticorpo isolado que se liga especificamente a LAG-3 pode, no entanto, ter reatividade cruzada com outros antígenos, tal como moléculas de LAG-3 de dife- rentes espécies. Além disso, um anticorpo isolado pode estar substan- cialmente livre de outro material celular e / ou produtos químicos.
[0028] O anticorpo pode ser um anticorpo que foi alterado (por exemplo, por mutação, deleção, substituição, conjugação a uma fração não-anticorpo). Por exemplo, um anticorpo pode incluir um ou mais ami- noácidos variantes (em comparação com um anticorpo de ocorrência natural) que alteram uma propriedade (por exemplo, uma propriedade funcional) do anticorpo. Por exemplo, inúmeras dessas alterações que são conhecidas na técnica afetam, por exemplo, a meia-vida, função efetora e / ou respostas imunes ao anticorpo em um paciente. O termo anticorpo também inclui construtos polipeptídicos artificiais que compre- endem pelo menos um sítio de ligação a antígeno derivado de anticorpo.
[0029] O termo “anticorpo monoclonal” (“mAb”) refere-se a uma pre- paração de ocorrência não natural de moléculas de anticorpo de com- posição molecular única, isto é, moléculas de anticorpo cujas sequên- cias primárias são essencialmente idênticas, e que exibem uma única especificidade e afinidade de ligação com um determinado epítopo. Um mAb é um exemplo de um anticorpo isolado. Os MAbs podem ser pro-
duzidos por técnicas de hibridoma, recombinantes, transgênicas ou ou- tras técnicas conhecidas dos versados na técnica.
[0030] Um anticorpo “humano” (HuMAb) refere-se a um anticorpo que tem regiões variáveis nas quais as regiões estruturais e CDRs são derivadas de sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana. Além disso, se o anticorpo contém uma região constante, a região constante também é derivada de sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana. Os anticorpos humanos da invenção podem incluir resíduos de aminoácidos não codificados por sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana (por exemplo, mu- tações introduzidas por mutagênese aleatória ou sítio-específica in vitro ou por mutação somática in vivo). No entanto, o termo “anticorpo hu- mano”, tal como aqui utilizado, não é destinado a incluir anticorpos nos quais as sequências CDR derivadas da linhagem germinativa de outra espécie de mamífero, tal como um camundongo, foram enxertadas em sequências estruturais humanas. Os termos anticorpos “humanos” e an- ticorpos “totalmente humanos” são usados como sinônimos.
[0031] Um “anticorpo humanizado” refere-se a um anticorpo em que alguns, a maioria ou todos os aminoácidos fora dos domínios CDR de um anticorpo não humano são substituídos pelos aminoácidos corres- pondentes derivados de imunoglobulinas humanas. Em uma modali- dade de uma forma humanizada de um anticorpo, alguns, a maioria ou todos os aminoácidos fora dos domínios CDR foram substituídos por aminoácidos de imunoglobulinas humanas, enquanto alguns, a maioria ou todos os aminoácidos dentro de uma ou mais regiões CDR estão inalterados. Pequenas adições, deleções, inserções, substituições ou modificações de aminoácidos são permitidas, desde que não anulem a capacidade do anticorpo de se ligar a um antígeno particular. Um anti- corpo “humanizado” retém uma especificidade antigênica semelhante à do anticorpo original.
[0032] Um “anticorpo quimérico” refere-se a um anticorpo em que as regiões variáveis são derivadas de uma espécie e as regiões cons- tantes são derivadas de outra espécie, tal como um anticorpo em que as regiões variáveis são derivadas de um anticorpo de camundongo e a constante regiões são derivadas de um anticorpo humano.
[0033] Um anticorpo “anti-antígeno” refere-se a um anticorpo que se liga especificamente ao antígeno. Por exemplo, um anticorpo anti-LAG- 3 liga-se especificamente a LAG-3.
[0034] Uma “porção de ligação ao antígeno” de um anticorpo (tam- bém chamada de “fragmento de ligação ao antígeno”) refere-se a um ou mais fragmentos de um anticorpo que retém a capacidade de se ligar especificamente ao antígeno ligado por todo o anticorpo. Foi demons- trado que a função de ligação ao antígeno de um anticorpo pode ser realizada por fragmentos ou porções de um anticorpo de comprimento total. Exemplos de fragmentos de ligação abrangidos pelo termo “por- ção de ligação ao antígeno” ou “fragmento de ligação ao antígeno” de um anticorpo, por exemplo, um anticorpo anti-LAG-3 aqui descrito, in- cluem: (1) um fragmento Fab (fragmento da clivagem por papaína) ou um frag- mento monovalente semelhante consistindo dos domínios VL, VH, LC e CH1; (2) um fragmento F(ab’)2 (fragmento da clivagem por pepsina) ou um fragmento bivalente semelhante compreendendo dois fragmentos Fab ligados por uma ponte dissulfeto na região de dobradiça; (3) um fragmento Fd que consiste dos domínios VH e CH1; (4) um fragmento Fv que consiste dos domínios VL e VH de um único braço de um anticorpo, (5) um fragmento de anticorpo de domínio único (dAb) (Ward e outros, (1989) Nature 341: 544-46), que consiste em um domínio VH; (6) um anticorpo de domínio duplo que consiste em dois domínios VH ligados por uma dobradiça (anticorpos de redirecionamento de afinidade dupla (DARTs)); (7) uma imunoglobulina de domínio variável duplo; (8) uma região determinante de complementaridade (CDR) isolada; e (9) uma combinação de duas ou mais CDRs isoladas, que podem ser opcionalmente unidas por um ligante sintético. Além disso, embora os dois domínios do fragmento Fv, VL e VH, sejam codificados por genes separados, eles podem ser unidos, usando métodos recombinantes, por um ligante sintético que permite que sejam feitos como uma única ca- deia de proteína na qual as regiões VL e VH se emparelham para formar moléculas monovalentes (conhecidas como Fv de cadeia simples (scFv); ver, por exemplo, Bird e outros (1988) Science 242: 423 a 426; e Huston e outros (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879 a 5883). Tais anticorpos de cadeia simples também são destinados a ser abran- gidos pelo termo “porção de ligação ao antígeno” ou “fragmento de liga- ção ao antígeno” de um anticorpo. Estes fragmentos de anticorpo são obtidos utilizando técnicas convencionais conhecidas pelos versados na técnica, e os fragmentos são triados quanto à utilidade da mesma ma- neira que os anticorpos intactos. As porções de ligação ao antígeno po- dem ser produzidas por técnicas de DNA recombinante ou por clivagem enzimática ou química de imunoglobulinas intactas. Em algumas moda- lidades, um anticorpo é um fragmento de ligação ao antígeno.
[0035] O termo “LAG-3” refere-se ao Gene-3 de Ativação de Linfó- citos. O termo “LAG-3” inclui variantes, isoformas, homólogos, ortólogos e parálogos. Por exemplo, os anticorpos específicos para uma proteína LAG-3 humana podem, em certos casos, apresentar reação cruzada com uma proteína LAG-3 de uma espécie que não a humana. Em outras modalidades, os anticorpos específicos para uma proteína LAG-3 hu- mana podem ser completamente específicos para a proteína LAG-3 hu-
mana e podem não exibir espécies ou outros tipos de reatividade cru- zada, ou podem apresentar reação cruzada com LAG-3 de algumas ou- tras espécies, mas não todas as outras espécies (por exemplo, reação cruzada com LAG-3 de macaco, mas não LAG-3 de camundongo). O termo “LAG-3 humana” refere-se à sequência de LAG-3 humana, tal como a sequência de aminoácidos completa de LAG-3 humana tendo o No. de Acesso ao GenBank NP_002277. O termo “LAG-3 de camun- dongo” refere-se à sequência de LAG-3 de camundongo, tal como a se- quência de aminoácidos completa de LAG-3 de camundongo tendo o No. de Acesso ao GenBank NP_032505. LAG-3 também é conhecido na técnica como, por exemplo, CD223. A sequência da LAG-3 humana pode diferir da LAG-3 humana de No. de acesso ao GenBank NP_002277 por ter, por exemplo, mutações conservadas ou mutações em regiões não conservadas e a LAG-3 tem substancialmente a mesma função biológica que a LAG-3 humana de No. de Acesso ao GenBank NP_002277. Por exemplo, uma função biológica de LAG-3 humana é ter um epítopo no domínio extracelular de LAG-3 que está especifica- mente ligado por um anticorpo da presente descrição ou uma função biológica de LAG-3 humana está se ligando a moléculas de MHC de Classe II.
[0036] Uma sequência de LAG-3 humana particular será geral- mente pelo menos 90% idêntica em sequência de aminoácidos à LAG- 3 humana do No. de Acesso ao GenBank NP_002277 e contém resí- duos de aminoácidos que identificam a sequência de aminoácidos como sendo humana quando comparada com sequências de aminoácidos de LAG-3 de outras espécies (por exemplo, murinas). Em certos casos, uma LAG-3 humana pode ser pelo menos 95%, ou mesmo pelo menos 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica em sequência de aminoácidos à LAG- 3 de No. de Acesso ao GenBank NP_002277. Em certas modalidades,
uma sequência de LAG-3 humana exibirá não mais do que 10 diferen- ças de aminoácidos da sequência de LAG-3 de No. de Acesso ao Gen- Bank NP_002277. Em certas modalidades, a LAG-3 humana pode exibir não mais do que 5, ou mesmo não mais do que 4, 3, 2 ou 1 diferença de aminoácidos da sequência de LAG-3 de No. de Acesso do GenBank NP_002277. A porcentagem de identidade pode ser determinada con- forme descrito neste documento.
[0037] Tal como aqui utilizado, os termos “Morte Programada 1”, “Morte Celular Programada 1”, “Proteína PD-1”, “PD-1”, “PD1,” “PDCD1”, “hPD-1” e “hPD-I” são usados de forma intercambiável, e in- cluem variantes, isoformas, homólogos de espécies de PD-1 humano, e análogos tendo pelo menos um epítopo comum com PD-1. A sequência PD-1 completa pode ser encontrada sob o No. de Acesso ao GenBank U64863.
[0038] A proteína de Morte Programada 1 (PD-1) é um membro ini- bidor da família de receptores CD28, que também inclui CD28, CTLA-4, ICOS e BTLA. PD-1 é expresso em células B ativadas, células T e cé- lulas mieloides (Agata e outros, acima; Okazaki e outros (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett e outros (2003) J Immunol 170: 711-8). Os membros iniciais da família, CD28 e ICOS, foram descober- tos por efeitos funcionais no aumento da proliferação de células T após a adição de anticorpos monoclonais (Hutloff e outros, Nature (1999); 397: 263 a 266; Hansen e outros Immunogenics (1980); 10: 247 a 260). PD-1 foi descoberto através da triagem de expressão diferencial em cé- lulas apoptóticas (Ishida e outros EMBO J (1992); 11: 3887-95). Os ou- tros membros da família, CTLA-4 e BTLA, foram descobertos por meio de triagem para expressão diferencial em linfócitos T citotóxicos e célu- las TH1, respectivamente. CD28, ICOS e CTLA-4 têm todos um resíduo de cisteína não pareado, permitindo a homodimerização. Em contraste,
sugere-se que PD-1 existe como um monômero, sem o resíduo de cis- teína não pareado característico em outros membros da família CD28.
[0039] O gene PD-1 é uma proteína transmembrana do tipo I de 55 kDa que faz parte da superfamília do gene Ig (Agata e outros (1996) Int Immunol 8: 765-72). PD-1 contém um motivo de inibição do imunorre- ceptor baseado em tirosina (ITIM) proximal à membrana e um motivo de troca baseado em tirosina (ITSM) distal à membrana (Thomas, ML (1995) J Exp Med 181: 1953-6; Vivier, E e Daeron, M (1997) Immunol Today 18: 286-91). Embora estruturalmente semelhante a CTLA-4, PD- 1 não tem o motivo MYPPPY (SEQ ID NO: 32) que é crucial para a ligação de B7-1 e B7-2. Dois ligandos para PD-1 foram identificados, PD-L1 e PD-L2, que mostraram reprimir a ativação de células T após a ligação a PD-1 (Freeman e outros (2000) J Exp Med 192: 1027-34; Latchman e outros (2001) Nat Immunol 2: 261-8; Carter e outros (2002) Eur J Immunol 32: 634-43). Tanto PD-L1 quanto PD-L2 são homólogos B7 que se ligam a PD-1, mas não se ligam a outros membros da família CD28. PD-L1 é abundante em uma variedade de cânceres humanos (Dong e outros (2002) Nat. Med. 8: 787-9). A interação entre PD-1 e PD- L1 resulta em uma diminuição nos linfócitos infiltrantes de tumor, uma diminuição na proliferação mediada por receptor de células T, e evasão imune pelas células cancerosas (Dong e outros (2003) J. Mol. Med. 81: 281-7; Blank e outros (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54: 307 a 314; Konishi e outros (2004) Clin. Cancer Res. 10: 5094-100). A supres- são imune pode ser revertida inibindo a interação local de PD-1 com PD-L1, e o efeito é aditivo quando a interação de PD-1 com PD-L2 tam- bém é bloqueada (Iwai e outros (2002) Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 99: 12293-7; Brown e outros (2003) J. Immunol. 170: 1257-66).
[0040] Consistente com PD-1 ser um membro inibidor da família CD28, animais com deficiência de PD-1 desenvolvem vários fenótipos autoimunes, incluindo cardiomiopatia autoimune e uma síndrome seme- lhante ao lúpus com artrite e nefrite (Nishimura e outros (1999) Immunity 11: 141-51; Nishimura e outros (2001) Science 291: 319-22). Além disso, verificou-se que PD-1 desempenha um papel na encefalomielite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, doença do enxerto versus hos- pedeiro (GVHD), diabetes tipo I e artrite reumatoide (Salama e outros (2003) J Exp Med 198: 71 a 78; Prokunina e Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13: R143; Nielsen e outros (2004) Lupus 13: 510). Em uma linhagem de tumor de células B murinas, o ITSM de PD-1 mostrou ser essencial para bloquear o fluxo de Ca.sup.2+ mediado por BCR e a fosforilação de tirosina de moléculas efetoras à jusante (Okazaki e ou- tros (2001) PNAS 98: 13866-71).
[0041] “Ligando de morte programada-1 (PD-L1)” é um dos dois li- gandos de glicoproteína de superfície celular para PD-1 (o outro sendo PD-L2) que reprime a ativação de células T e a secreção de citocinas após a ligação a PD-1. O termo “PD-L1”, tal como aqui utilizado, inclui PD-L1 humana (hPD-L1), variantes, isoformas e homólogos de espé- cies de hPD-L1, e 5 análogos tendo pelo menos um epítopo comum com hPD-L1. A sequência de hPD-L1 completa pode ser encontrada sob o No. de Acesso ao GenBank Q9NZQ7.
[0042] Os termos “Ligando de morte programada-2” e “PD-L2”, con- forme usados neste documento, incluem PD-L2 humano (hPD-L2), va- riantes, isoformas e homólogos de espécies de hPD-L2, e análogos tendo pelo menos um epítopo comum com hPD-L2. A sequência de hPD-L2 completa pode ser encontrada sob o No. de Acesso do Gen- Bank Q9BQ51.
[0043] Um “paciente”, conforme usado neste documento, inclui qualquer paciente que sofre de um câncer (por exemplo, câncer gástrico ou esofagogástrico). Os termos “indivíduo” e “paciente” são usados aqui de forma intercambiável.
[0044] “Administração” refere-se à introdução física de uma compo- sição compreendendo um agente terapêutico em um indivíduo, usando qualquer um dos vários métodos e sistemas de entrega conhecidos pe- los versados na técnica. As vias de administração para as formulações aqui descritas incluem via intravenosa, intramuscular, subcutânea, in- traperitoneal, espinhal ou outras vias de administração parenteral, por exemplo, por injeção ou infusão. A frase “administração parenteral”, tal como aqui utilizada, significa modos de administração que não a admi- nistração enteral e tópica, geralmente por injeção, e inclui, sem limita- ção, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intrate- cal, intralinfática, intralesional, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinhal, epidural e in- traesternal, bem como eletroporação in vivo. Em algumas modalidades, a formulação é administrada por via não parenteral, em algumas moda- lidades, por via oral. Outras vias não parenterais incluem uma via de administração tópica, epidérmica ou mucosa, por exemplo, intranasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica. A administração também pode ser realizada, por exemplo, uma vez, uma pluralidade de vezes e / ou du- rante um ou mais períodos prolongados.
[0045] “Tratamento” ou “terapia” de um indivíduo refere-se a qual- quer tipo de intervenção ou processo realizado em, ou a administração de um agente ativo ao indivíduo com o objetivo de reverter, aliviar, me- lhorar, inibir, retardar a progressão, desenvolvimento, severidade ou re- corrência de um sintoma, complicação ou condição, ou indícios bioquí- micos associados a uma doença. Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) é uma medida para a eficácia do tratamento e são regras estabelecidas que definem quando os tumores respondem, estabilizam ou progridem durante o tratamento. RECIST 1.1 é a diretriz atual para medição de tumor sólido e definições para avaliação objetiva de alteração no tamanho do tumor para uso em testes clínicos de câncer adulto e pediátrico.
[0046] Conforme usado neste documento, “tratamento eficaz” re- fere-se ao tratamento que produz um efeito benéfico, por exemplo, me- lhora de pelo menos um sintoma de uma doença ou distúrbio. Um efeito benéfico pode assumir a forma de uma melhora em relação à linha de base, ou seja, uma melhora em relação a uma medição ou observação feita antes do início da terapia de acordo com o método. Um efeito be- néfico também pode assumir a forma de interromper, desacelerar, re- tardar ou estabilizar uma progressão deletéria de um marcador de tumor sólido. O tratamento eficaz pode referir-se ao alívio de pelo menos um sintoma de um tumor sólido. Tal tratamento eficaz pode, por exemplo, reduzir a dor do paciente, reduzir o tamanho e / ou número de lesões, pode reduzir ou prevenir a metástase de um tumor e / ou pode retardar o crescimento do tumor.
[0047] O termo “quantidade eficaz” refere-se a uma quantidade de um agente que fornece o resultado biológico, terapêutico e / ou profilá- tico desejado. Esse resultado pode ser redução, melhora, paliação, di- minuição, atraso e / ou alívio de um ou mais dos sinais, sintomas ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Em referência a tumores sólidos, uma quantidade efi- caz compreende uma quantidade suficiente para fazer com que um tu- mor encolha e / ou diminuir a taxa de crescimento do tumor (tal como para suprimir o crescimento do tumor) ou para atrasar outra proliferação de células indesejadas. Em algumas modalidades, uma quantidade efi- caz é uma quantidade suficiente para prevenir ou retardar a recorrência do tumor. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. A quantidade eficaz do fármaco ou composição pode: (i) reduzir o número de células cancerosas; (ii) reduzir o tamanho do tumor; (iii) inibir, retardar, desacelerar até certo ponto e pode inter- romper a infiltração de células cancerosas em órgãos periféricos; (iv) inibir (isto é, diminuir até certo ponto e pode interromper a metástase do tumor; (v) inibir o crescimento do tumor; (vi) prevenir ou retardar a ocor- rência e / ou recorrência do tumor; e / ou (vii) aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados ao câncer. Em um exemplo, uma “quantidade eficaz” é a quantidade de anticorpo anti-LAG-3, a quanti- dade de anticorpo anti-PD-1, e a quantidade de agentes quimioterápi- cos, em combinação, clinicamente comprovada para efetuar uma dimi- nuição significativa do câncer ou desacelerar a progressão do câncer, tal como um tumor sólido avançado. Conforme usado neste documento, o termo “dose fixa refere-se a uma dose que é administrada a um paci- ente sem levar em conta o peso ou a área de superfície corporal (BSA) do paciente. A dose fixa, portanto, não é fornecida como uma dose de mg / kg, mas sim como uma quantidade absoluta do agente (por exem- plo, do anticorpo anti-LAG-3 e / ou do anticorpo anti-PD-1). Por exemplo, uma pessoa de 60 kg e uma pessoa de 100 kg receberia a mesma dose da composição (por exemplo, 360 mg de um anticorpo anti-PD-1 e 120 mg de um anticorpo anti-LAG-3 em um único frasco de formulação de dosagem fixa contendo 360 mg de um anticorpo anti-PD-1 e 120 mg de um anticorpo anti-LAG-3 (ou dois frascos de formulação de dosagem fixa contendo 180 mg de um anticorpo anti-PD-1 e 60 mg de um anti- corpo anti-LAG-3, etc.)).
[0048] O uso do termo “combinação de dose fixa” em relação a uma composição da invenção significa que dois ou mais anticorpos diferen- tes em uma única composição estão presentes na composição em rela- ções (fixas) particulares entre si. Em algumas modalidades, a dose fixa é baseada no peso (por exemplo, mg) dos anticorpos. Em certas moda- lidades, a dose fixa é baseada na concentração (por exemplo, mg / ml) dos anticorpos. Em algumas modalidades, a relação é de pelo menos cerca de 1:1, cerca de 1:2, cerca de 1:3, cerca de 1:4, cerca de 1:5, cerca de 1:6, cerca de 1:7, cerca de 1:8, cerca de 1:9, cerca de 1:10, cerca de 1:15, cerca de 1:20, cerca de 1:30, cerca de 1:40, cerca de 1:50, cerca de 1:60, cerca de 1:70, cerca de 1:80, cerca de 1:90, cerca de 1:100, cerca de 1:120, cerca de 1:140, cerca de 1:160, cerca de 1:180, cerca de 1:200, cerca de 200:1, cerca de 180:1, cerca de 160:1, cerca de 140:1, cerca de 120:1, cerca de 100:1, cerca de 90:1, cerca de 80:1, cerca de 70:1, cerca de 60:1, cerca de 50:1, cerca de 40:1, cerca de 30:1, cerca de 20:1, cerca de 15:1, cerca de 10:1, cerca de 9:1, cerca de 8:1, cerca de 7:1, cerca de 6:1, cerca de 5:1, cerca de 4:1, cerca de 3:1, ou cerca de 2:1 mg do primeiro anticorpo para mg do segundo an- ticorpo. Por exemplo, a relação de 3:1 de um primeiro anticorpo e de um segundo anticorpo pode significar que um frasco pode conter cerca de 240 mg do primeiro anticorpo e 80 mg do segundo anticorpo ou cerca de 3 mg / ml do primeiro anticorpo e 1 mg / ml do segundo anticorpo.
[0049] O termo “dose baseada no peso”, conforme citado neste do- cumento, significa que uma dose que é administrada a um paciente é calculada com base no peso do paciente. Por exemplo, quando um pa- ciente com 60 kg de peso corporal requer 3 mg / kg de um anticorpo anti-LAG-3 em combinação com 3 mg / kg de um anticorpo anti-PD-1, pode-se extrair as quantidades apropriadas do anticorpo anti-LAG-3 (ou seja, 180 mg) e do anticorpo anti-PD-1 (ou seja, 180 mg) de uma só vez a partir de uma combinação de dose fixa de relação 1:1 de um anticorpo anti-LAG3 e de um anticorpo anti-PD-1.
[0050] O termo “sobrevida livre de progressão”, que pode ser abre- viado como PFS, tal como aqui utilizado, refere-se ao período de tempo durante e após o tratamento de um tumor sólido (ou seja, melanoma) que um paciente vive com a doença, mas não fica pior.
[0051] “Intervalo de dosagem”, tal como aqui utilizado, significa a quantidade de tempo que decorre entre múltiplas doses de uma formu- lação aqui descrita sendo administrada a um indivíduo. O intervalo de dosagem pode, portanto, ser indicado como faixas.
[0052] O termo “frequência de dosagem”, tal como aqui utilizado, refere-se à frequência de administração de doses de uma formulação aqui descrita em um determinado momento. A frequência de dosagem pode ser indicada como o número de doses por um determinado tempo, por exemplo, uma vez por semana ou uma vez em duas semanas.
[0053] Os termos “cerca de uma vez por semana”, “uma vez a cada semana”, “uma vez a cada duas semanas” ou quaisquer outros termos de intervalo de dosagem semelhantes, como usados neste documento, significam número aproximado e “cerca de uma vez por semana” ou “uma vez a cada semana” pode incluir a cada sete dias ± dois dias, ou seja, cada cinco dias a cada nove dias. A frequência de dosagem de “uma vez por semana”, portanto, pode ser a cada cinco dias, a cada seis dias, a cada sete dias, a cada oito dias ou a cada nove dias. “Uma vez a cada duas semanas” pode incluir a cada quatorze dias ± três dias, ou seja, cada onze dias a cada dezessete dias. Aproximações semelhantes se aplicam, por exemplo, a uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas, uma vez a cada seis semanas e uma vez a cada doze semanas. Em algumas modalida- des, um intervalo de dosagem de uma vez a cada seis semanas ou uma vez a cada doze semanas significa que a primeira dose pode ser admi- nistrada em qualquer dia da primeira semana e, em seguida, a próxima dose pode ser administrada em qualquer dia da sexta ou décima se- gunda semana, respectivamente. Em outras modalidades, um intervalo de dosagem de uma vez a cada seis semanas ou uma vez a cada doze semanas significa que a primeira dose é administrada em um determi- nado dia da primeira semana (por exemplo, segunda-feira) e, em se- guida, a próxima dose é administrada no mesmo dia da sexta ou décima segunda semanas (ou seja, segunda-feira), respectivamente.
[0054] Um “câncer” refere-se a um amplo grupo de várias doenças caracterizadas pelo crescimento descontrolado de células anormais no corpo. A divisão celular desregulada e o crescimento resultam na for- mação de tumores malignos que invadem os tecidos vizinhos e também podem metastatizar para partes distantes do corpo através do sistema linfático ou corrente sanguínea. Um “câncer” ou “tecido canceroso” pode incluir um tumor. “Câncer gástrico” e “câncer de estômago” são aqui usados de forma intercambiável. Tal como aqui utilizado, “câncer gás- trico” pode se desenvolver em qualquer parte do estômago, e pode se espalhar por todo o estômago e para outros órgãos. Ele pode crescer ao longo da parede do estômago até o esôfago ou intestino delgado. O câncer também pode se estender através da parede do estômago e se espalhar para os gânglios linfáticos e órgãos próximos, tal como fígado, pâncreas e cólon. Ele pode se espalhar para órgãos distantes, tal como os pulmões, os gânglios linfáticos acima da clavícula e para os ovários da mulher. Os diferentes tipos de câncer gástrico incluem adenocarci- nomas, linfoma, tumores estromais gastrointestinais (GISTs) e tumores carcinoides.
[0055] O termo “tumor”, tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer massa de tecido que resulta do crescimento ou proliferação celular ex- cessiva, seja benigna (não cancerosa) ou maligna (cancerosa), inclu- indo lesões pré-cancerosas.
[0056] O termo “LAG-3 positivo” ou “expressão positiva de LAG-3”, relativo à expressão de LAG-3, refere-se à proporção de células em uma amostra de tecido de teste compreendendo células tumorais e células inflamatórias infiltrantes de tumor acima das quais a amostra de tecido é classificada como expressando LAG-3. Em algumas modalidades, para a expressão de LAG-3 testada por imuno-histoquímica (IHC), o tu- mor LAG-3 positivo ou tumor de expressão positiva de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 0,01%, pelo menos cerca de 0,5%, pelo me- nos cerca de 1%, em pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90% ou 100% do número total de células expressam LAG-3. Em outras modalidades, para a expressão de LAG- 3 testada por imuno-histoquímica (IHC) ou citometria de fluxo, o tumor LAG-3 positivo ou tumor de expressão positiva de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 0,01%, pelo menos cerca de 0,5%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo me- nos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90% ou 100% do número total de células inflamatórias associadas ao tumor (por exemplo, células T, células T CD8+, células T CD4+, células FOXP3+) expressam LAG-3. O tumor LAG-3 positivo ou o tumor de expressão positiva de LAG-3 também pode ser expresso aqui como tumor expressando LAG-3. Em algumas modalidades, o tu- mor LAG-3 positivo ou tumor de expressão positiva de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 0,1% a pelo menos cerca de 20% do número total de células expressam LAG-3. Em algumas modalidades, um tumor LAG-3 positivo ou tumor de expressão positiva de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 0,1% a pelo menos cerca de 20% do número total de células inflamatórias associadas ao tumor (por exemplo, células T, células T CD8+, Células T CD4+, células FOXP3+) expressam LAG-3. Em certas modalidades, um tumor LAG-3 positivo ou tumor de expres- são positiva de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 0,1% a pelo menos cerca de 10% do número total de células expressam LAG-3. Em certas modalidades, um tumor LAG-3 positivo ou tumor de expressão positiva de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 0,1% a pelo menos cerca de 10% do número total de células inflamatórias infiltrantes de tumor (por exemplo, células T, células T CD8+, Células T CD4+, células FOXP3+) expressam LAG-3. Em algumas modalidades, um tumor LAG- 3 positivo ou de expressão positiva de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 1% do número total de células expressa LAG-3 na superfície celular.
Em algumas modalidades, um tumor LAG-3 positivo ou de ex- pressão positiva de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 1% do número total de células inflamatórias infiltrantes de tumor (por exemplo, células T, células T CD8+, células T CD4+, células FOXP3+) expressam LAG-3 na superfície celular.
Em outras modalidades, um tumor LAG-3 positivo ou de expressão positiva de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 5% do número total de células expressam LAG-3 na superfície celular.
Em outras modalidades, um tumor LAG-3 positivo ou de expres- são positiva de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 5% do número total de células inflamatórias infiltrantes de tumor (por exemplo, células T, células T CD8+, células T CD4+, células FOXP3+) expressam LAG- 3 na superfície celular.
Em uma modalidade particular, tumor LAG-3 po- sitivo ou de expressão positiva de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 1%, ou na faixa de 1 a 5% do número total de células, expressam LAG-3 na superfície celular.
Em uma modalidade particular, tumor LAG- 3 positivo ou de expressão positiva de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 1%, ou na faixa de 1 a 5% do número total de células inflama-
tórias infiltrantes de tumor (por exemplo, células T, CD8+ Células T, cé- lulas T CD4+, células FOXP3+) expressam LAG-3 na superfície celular.
[0057] “LAG-3 negativo” ou “expressão negativa de LAG-3” refere- se à relação de células em uma amostra de tecido de teste compreen- dendo células tumorais e células inflamatórias infiltrantes de tumor que não são LAG-3 positivas ou não são de expressão positiva de LAG-3.
[0058] O termo “PD-L1 positivo” ou “expressão positiva de PD-L1”, relativo à expressão de PD-L1 na superfície celular, refere-se à relação de células em uma amostra de tecido de teste compreendendo células tumorais e células inflamatórias infiltrantes de tumor acima das quais a amostra é classificada como expressando PD-L1 na superfície celular. Para a expressão na superfície celular testada por imuno-histoquímica (IHC), por exemplo, com o mAb 28-8, o tumor PD-L1 positivo ou o tumor de expressão positiva de PD-L1 significa que pelo menos cerca de 0,01%, pelo menos cerca de 0,5%, pelo menos cerca de 1%, pelo me- nos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25% ou pelo menos cerca de 30% do número total de células expressam PD-L1. Tumor PD-L1positivo ou tumor de expres- são positiva de PD-L1 também pode ser expresso aqui como tumor ex- pressando PD-L1. Em outras modalidades, o tumor PD-L1 positivo ou o tumor de expressão positiva de PD-L1 significa que pelo menos cerca de 0,1% a pelo menos cerca de 20% do número total de células expres- sam PD-L1. Em certas modalidades, o tumor PD-L1 positivo ou o tumor de expressão positiva de PD-L1 significa que pelo menos cerca de 0,1% a pelo menos cerca de 10% do número total de células expressam PD- L1. Em algumas modalidades, o tumor PD-L1 positivo ou de expressão positiva de PD-L1 significa que pelo menos cerca de 1% do número total de células expressam PD-L1 na superfície celular. Em outras modalida- des, o tumor PD-L1 positivo ou de expressão positiva de PD-L1 significa que pelo menos cerca de 5% do número total de células expressam PD- L1 na superfície celular. Em uma modalidade particular, o tumor PD-L1 positivo ou de expressão positiva de PD-L1 significa que pelo menos cerca de 1%, ou na faixa de 1 a 5% do número total de células, expres- sam PD-L1 na superfície celular.
[0059] O termo “PD-L1 negativo” ou “expressão negativa de PD-L1”, relativo à expressão de PD-L1 na superfície celular, refere-se à relação de células em uma amostra de tecido de teste compreendendo células tumorais e células inflamatórias infiltrantes de tumor que não são PD-L1 positivas ou não são de expressão positiva de PD-L1.
[0060] O termo “estado de expressão de PD-L1 avaliável” refere-se a um nível de expressão mensurável de PD-L1, geralmente ≥ 5% ou < 5%.
[0061] O termo “carga de mutação tumoral” (TMB), tal como aqui utilizado, refere-se ao número de mutações somáticas no genoma de um tumor e / ou ao número de mutações somáticas por área do genoma do tumor. Variantes da linhagem germinativa (herdadas) são excluídas ao determinar a TMB, porque o sistema imunológico tem uma probabi- lidade maior de reconhecê-las como próprias. A carga de mutação tu- moral (TMB) também pode ser usada de forma intercambiável com “carga mutacional de tumor” ou “carga mutacional tumoral”.
[0062] TMB é uma análise genética do genoma de um tumor e, as- sim, pode ser medida aplicando-se métodos de sequenciamento bem conhecidos pelos versados na técnica. O DNA do tumor pode ser com- parado com o DNA de tecido normal do paciente para eliminar mutações ou polimorfismos da linhagem germinativa.
[0063] Em algumas modalidades, a TMB é determinada por se- quenciamento de DNA de tumor usando uma técnica de sequência de alto rendimento, por exemplo, sequenciamento de próxima geração (NGS) ou um método baseado em NGS. Em algumas modalidades, o método baseado em NGS é selecionado a partir de sequenciamento completo do genoma (WGS), sequenciamento completo de exoma (WES) ou perfil genômico abrangente (CGP) de painéis de genes de câncer, tal como FOUNDATIONONE® CDX™ e testes clínicos MSK- IMPACT. Em algumas modalidades, a TMB, conforme usada aqui, re- fere-se ao número de mutações somáticas por megabase (Mb) de DNA sequenciado. Em uma modalidade, a TMB é medida usando o número total de mutações não sinônimas, por exemplo, mutação de sentido tro- cado (isto é, alterando um aminoácido particular na proteína) e / ou sem sentido (causando terminação prematura e, portanto, truncamento da sequência da proteína), identificada por normalizar tumor compatível com amostras de linhagem germinativa para excluir quaisquer altera- ções genéticas hereditárias. Em outra modalidade, a TMB é medida usando o número total de mutações de sentido trocado em um tumor. De modo a medir a TMB, uma quantidade suficiente de amostra é ne- cessária. Em uma modalidade, a amostra de tecido (por exemplo, um mínimo de 10 lâminas) é usada para avaliação. Em algumas modalida- des, a TMB é expressa como NsMs por megabase (NsM / Mb). 1 mega- base representa 1 milhão de bases.
[0064] O estado de TMB pode ser um valor numérico ou um valor relativo, por exemplo, alto, médio ou baixo; dentro do fractal mais alto, ou dentro do tercil superior, de um conjunto de referência.
[0065] O termo “alta TMB”, conforme usado neste documento, re- fere-se a um número de mutações somáticas no genoma de um tumor que está acima de um número de mutações somáticas que é normal ou médio. Em algumas modalidades, uma TMB tem um escore de pelo me- nos 210, pelo menos 215, pelo menos 220, pelo menos 225, pelo menos 230, pelo menos 235, pelo menos 240, pelo menos 245, pelo menos
250, pelo menos 255, pelo menos 260, pelo menos 265, pelo menos 270, pelo menos 275, pelo menos 280, pelo menos 285, pelo menos 290, pelo menos 295, pelo menos 300, pelo menos 305, pelo menos 310, pelo menos 315, pelo menos 320, pelo menos 325, pelo menos 330, pelo menos 335, pelo menos 340, pelo menos 345, pelo menos 350, pelo menos 355, pelo menos 360, pelo menos 365, pelo menos 370, pelo menos 375, pelo menos 380, pelo menos 385, pelo menos 390, pelo menos 395, pelo menos 400, pelo menos 405, pelo menos 410, pelo menos 415, pelo menos 420, pelo menos 425, pelo menos 430, pelo menos 435, pelo menos 440, pelo menos 445, pelo menos 450, pelo menos 455, pelo menos 460, pelo menos 465, pelo menos 470, pelo menos 475, pelo menos 480, pelo menos 485, pelo menos 490, pelo menos 495 ou pelo menos 500; em outras modalidades, uma alta TMB tem um escore de pelo menos 221, pelo menos 222, pelo me- nos 223, pelo menos 224, pelo menos 225, pelo menos 226, pelo menos 227, pelo menos 228, pelo menos 229, pelo menos 230, pelo menos 231, pelo menos 232, pelo menos 233, pelo menos 234, pelo menos 235, pelo menos 236, pelo menos 237, pelo menos 238, pelo menos 239, pelo menos 240, pelo menos 241, pelo menos 242, pelo menos 243, pelo menos 244, pelo menos 245, pelo menos 246, pelo menos 247, pelo menos 248, pelo menos 249 ou pelo menos 250; e, em uma modalidade particular, uma alta TMB tem um escore de pelo menos 243. Em outras modalidades, uma “alta TMB” refere-se a uma TMB dentro do fractal mais alto do valor de referência de TMB.
Por exemplo, todos os indivíduos com dados de TMB avaliáveis são agrupados de acordo com a distribuição de fractais de TMB, ou seja, os indivíduos são orde- nados do maior para o menor número de alterações genéticas e dividi- dos em um número definido de grupos.
Em uma modalidade, todos os indivíduos com dados de TMB avaliáveis são classificados e divididos em terços e uma “alta TMB” está dentro do tercil superior do valor de
TMB de referência. Em uma modalidade particular, os limites do tercil são 0 a < 100 alterações genéticas; 100 a 243 alterações genéticas; e > 243 alterações genéticas. Deve ser entendido que, uma vez ordena- dos, os indivíduos com dados de TMB avaliáveis podem ser divididos em qualquer número de grupos, por exemplo, quartis, quintis, etc. Em algumas modalidades, uma “alta TMB” se refere a uma TMB de pelo menos cerca de 20 mutações / tumor, pelo menos cerca de 25 mutações / tumor, pelo menos cerca de 30 mutações / tumor, pelo menos cerca de 35 mutações / tumor, pelo menos cerca de 40 mutações / tumor, pelo menos cerca de 45 mutações / tumor, pelo menos cerca de 50 mutações / tumor, pelo menos cerca de 55 mutações / tumor, pelo menos cerca de 60 mutações / tumor, pelo menos cerca de 65 mutações / tumor, pelo menos cerca de 70 mutações / tumor, pelo menos cerca de 75 mutações / tumor, pelo menos cerca de 80 mutações / tumor, pelo menos cerca de 85 mutações / tumor, pelo menos cerca de 90 mutações / tumor, pelo menos cerca de 95 mutações / tumor, ou pelo menos cerca de 100 mu- tações / tumor. Em algumas modalidades, uma “alta TMB” se refere a uma TMB de pelo menos cerca de 105 mutações / tumor, pelo menos cerca de 110 mutações / tumor, pelo menos cerca de 115 mutações / tumor, pelo menos cerca de 120 mutações / tumor, pelo menos cerca de 125 mutações / tumor, pelo menos cerca de 130 mutações / tumor, pelo menos cerca de 135 mutações / tumor, pelo menos cerca de 140 mutações / tumor, pelo menos cerca de 145 mutações / tumor, pelo me- nos cerca de 150 mutações / tumor, pelo menos cerca de 175 mutações / tumor, ou pelo menos cerca de 200 mutações / tumor. Em certas mo- dalidades, um tumor com uma alta TMB tem pelo menos cerca de 100 mutações / tumor.
[0066] A “alta TMB” também pode ser descrita como o número de mutações por megabase do genoma sequenciado, por exemplo, con- forme medido por um ensaio de mutação, por exemplo, ensaio
FOUNDATIONONE® CDX™. Em uma modalidade, a alta TMB refere- se a pelo menos cerca de 9, pelo menos cerca de 10, pelo menos cerca de 11, pelo menos 12, pelo menos cerca de 13, pelo menos cerca de 14, pelo menos cerca de 15, pelo menos cerca de 16, pelo menos cerca de 17, pelo menos cerca de 18, pelo menos cerca de 19, ou pelo menos cerca de 20 mutações por megabase de genoma como medido por um ensaio FOUNDATIONONE® CDX™. Em uma modalidade particular, a “alta TMB” refere-se a pelo menos 10 mutações por megabase de ge- noma sequenciado por um ensaio FOUNDATIONONE® CDX™.
[0067] Conforme usado neste documento, o termo “TMB média” re- fere-se a um número de mutações somáticas no genoma de um tumor que está em ou em torno de um número de mutações somáticas que são normais ou médias e o termo “baixa TMB” se refere a um número de mutações somáticas no genoma de um tumor que está abaixo de um número de mutações somáticas que é normal ou médio. Em uma mo- dalidade particular, uma “alta TMB” tem um escore de pelo menos 243, uma “TMB média” tem um escore entre 100 e 242 e uma “baixa TMB” tem um escore inferior a 100 (ou entre 0 e 100). A “TMB média ou baixa” refere-se a menos de 9 mutações por megabase de genoma sequenci- ado, por exemplo, conforme medido por um ensaio FOUNDATIO- NONE® CDX™.
[0068] A instabilidade de microssatélites é a condição de hipermu- tabilidade genética que resulta do reparo de incompatibilidade de DNA (MMR) comprometido. A presença de MSI representa evidência fenotí- pica de que o MMR não está funcionando normalmente. Na maioria dos casos, a base genética para a instabilidade em tumores MSI é uma al- teração hereditária da linhagem germinativa em qualquer um dos cinco genes MMR humanos: MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 e PMS1. Em certas modalidades, o indivíduo que recebe o tratamento de tumor tem um alto grau de instabilidade de microssatélites (MSI-H) e tem pelo menos uma mutação nos genes MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 ou PMS1. Em outras modalidades, os indivíduos que recebem tratamento de tumor dentro de um grupo de controle não têm instabilidade de microssatélites (MSS ou MSI estável) e não têm mutação nos genes MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 e PMS1.
[0069] Uma “resposta imune” refere-se à ação de uma célula do sis- tema imunológico (por exemplo, linfócitos T, linfócitos B, células exter- minadoras naturais (NK), macrófagos, eosinófilos, mastócitos, células dendríticas e neutrófilos) e macromoléculas solúveis produzidas por qualquer uma dessas células ou pelo fígado (incluindo anticorpos, cito- cinas e complemento) que resulta em direcionamento seletivo, ligação, dano, destruição e / ou eliminação a partir do corpo dos vertebrados de patógenos invasores, células ou tecidos infectados com patógenos, cé- lulas cancerosas ou outras células anormais, ou, em casos de autoimu- nidade ou inflamação patológica, células ou tecidos humanos normais.
[0070] Uma “célula inflamatória infiltrante de tumor” ou “célula infla- matória associada a tumor” é qualquer tipo de célula que tipicamente participa de uma resposta inflamatória em um indivíduo e que se infiltra no tecido tumoral. Tais células incluem linfócitos infiltrantes de tumor (TILs), macrófagos, monócitos, eosinófilos, histiócitos e células dendrí- ticas.
[0071] O uso da alternativa (por exemplo, “ou”) deve ser entendido como significando uma, ambas ou qualquer combinação das alternati- vas. Conforme usado neste documento, os artigos indefinidos “um” ou “uma” devem ser entendidos como se referindo a “um ou mais” de qual- quer componente citado ou enumerado.
[0072] O termo “e / ou”, quando usado neste documento, deve ser considerado como descrição específica de cada um dos dois recursos ou componentes especificados com ou sem o outro. Assim, o termo “e / ou” conforme usado em uma frase como “A e / ou B” neste documento é destinado a incluir “A e B”, “A ou B”, “A” (isoladamente) e “B” (isolada- mente). Da mesma forma, o termo “e / ou”, conforme usado em uma frase tal como “A, B e / ou C”, é destinado a abranger cada um dos seguintes aspectos: A, B e C; A, B ou C; A ou C; A ou B; B ou C; A e C; A e B; B e C; A (isoladamente); B (isoladamente); e C (isoladamente).
[0073] Entende-se que sempre que os aspectos são descritos neste documento com a linguagem “compreendendo”, aspectos de outra forma análogos descritos em termos de “consistindo de” e / ou “consis- tindo essencialmente de” também são fornecidos.
[0074] Os termos “cerca de” ou “compreendendo essencialmente de” referem-se a um valor ou composição que está dentro de uma faixa de erro aceitável para o valor ou composição particular, conforme deter- minado por um versado na técnica, que dependerá, em parte, de como o valor ou composição é medido ou determinado, ou seja, as limitações do sistema de medição. Por exemplo, “cerca de” ou “compreendendo essencialmente de” pode significar dentro de 1 ou mais de 1 desvio pa- drão de acordo com a prática na técnica. Alternativamente, “cerca de” ou “compreendendo essencialmente de” pode significar uma faixa de até 10% ou 20% (isto é, ± 10% ou ± 20%). Por exemplo, cerca de 3 mg pode incluir qualquer número entre 2,7 mg e 3,3 mg (para 10%) ou entre 2,4 mg e 3,6 mg (para 20%). Além disso, particularmente no que diz respeito a sistemas ou processos biológicos, os termos podem significar até uma ordem de magnitude ou até 5 vezes um valor. Quando deter- minados valores ou composições são fornecidos no pedido e nas reivin- dicações, a menos que indicado de outra forma, o significado de “cerca de” ou “compreendendo essencialmente de” deve ser assumido como estando dentro de uma faixa de erro aceitável para esse valor ou com- posição específica.
[0075] Conforme descrito neste documento, qualquer faixa de con- centração, faixa de porcentagem, faixa de relação ou faixa de número inteiro deve ser entendida como incluindo o valor de qualquer número inteiro dentro da faixa citada e, quando apropriado, suas frações (tal como um décimo e um centésimo de um inteiro), a menos que indicado de outra forma.
[0076] A menos que definido de outra forma, todos os termos técni- cos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta descrição se refere. Por exemplo, The Concise Dictionary of Biomedi- cine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2ª ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5ª ed., 2013, Academic Press; e The Oxford Dictionary of Biochemistry And Molecular Biology, 2006, Oxford University Press, fornecem um dicionário geral de muitos dos termos usados nesta descrição.
[0077] Unidades, prefixos e símbolos são denotados em sua forma aceita pelo Sistema Internacional de Unidades (SI). As faixas numéricas incluem os números que definem a faixa. Os títulos fornecidos neste documento não são limitações dos vários aspectos da descrição, que podem ser tidos por referência à especificação como um todo. Conse- quentemente, os termos definidos imediatamente abaixo são definidos de forma mais completa por referência à especificação em sua totali- dade.
[0078] Vários aspectos da invenção são descritos em mais detalhes nas subseções a seguir.
2. Métodos da Invenção
[0079] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um mé- todo para tratar um tumor maligno LAG-3 positivo (por exemplo, câncer gástrico ou câncer de junção esofagogástrica) em um indivíduo em ne- cessidade de tratamento. Uma terapia de combinação de um inibidor de LAG-3 (por exemplo, anticorpo anti-LAG-3), um inibidor da via PD-1 (por exemplo, anticorpo anti-PD-1) e um ou mais agentes quimioterápicos resulta em melhores resultados terapêuticos (por exemplo, taxa de res- posta objetiva e taxa de controle da doença) em uma população de pa- cientes com tumores malignos LAG-3 positivos (por exemplo, tumor gástrico ou tumor da junção esofagogástrica) do que em uma população geral de pacientes tendo uma mistura de tumores malignos LAG-3 ne- gativos e tumores malignos LAG-3 positivos. A fim de melhorar o trata- mento de tumores malignos, em um aspecto, a presente invenção for- nece identificar um paciente como tendo um tumor LAG-3 positivo e for- necer uma imunoterapia de um inibidor de LAG-3 (por exemplo, anti- corpo anti-LAG-3), um inibidor da via PD-1 (por exemplo, anticorpo anti- PD-1) e um ou mais agentes quimioterápicos.
[0080] Um aspecto da invenção refere-se a um método para inibir o crescimento de um tumor maligno em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um antagonista de LAG-3; (b) um inibidor da via PD-1; e (c) um ou mais agentes quimioterápicos. Outro aspecto da invenção refere- se a um método para tratar câncer em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um antagonista de LAG-3; (b) um inibidor da via PD-1; e (c) um ou mais agentes quimioterápicos. Um aspecto da invenção refere- se a um método para tratar câncer gástrico ou adenocarcinoma de jun- ção esofagogástrica recorrente, localmente avançado ou metastático em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao pa- ciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compre- endendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de ca- deia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD- 1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 15,
e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 17, e (c) um ou mais regimes terapêuticos padrão de atendimento.
Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método para tratar câncer gástrico ou câncer de junção esofagogástrica em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresen- tada em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 5, (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 17, e (c) um ou mais agentes quimioterápicos selecionados a partir do grupo que consiste em XELOX, FOLFOX e SOX.
Em uma modalidade, a invenção inclui um método para selecionar um tumor ma- ligno em um paciente humano para imunoterapia, compreendendo: (a) determinar o nível de expressão de LAG-3 em uma amostra de tumor; e (b) selecionar o tumor para imunoterapia se o tumor for um tumor LAG- 3 positivo.
Em uma modalidade, a invenção inclui um método para iden- tificar um tumor maligno em um paciente humano como elegível para imunoterapia, compreendendo: (a) determinar o nível de expressão de LAG-3 em uma amostra de tumor; e (b) identificar o tumor como elegível para imunoterapia se o tumor for um tumor LAG-3 positivo.
Em uma modalidade, a invenção inclui um método para identificar um tumor ma- ligno em um paciente humano que provavelmente será responsivo a uma imunoterapia, o método compreendendo: (a) determinar o nível de expressão de LAG-3 em uma amostra de tumor; e (b) identificar o tumor como provavelmente responsivo ao tratamento se o tumor for um tumor
LAG-3 positivo. Em uma modalidade, a invenção inclui um método para identificar um tumor maligno em um paciente humano que provavel- mente será responsivo a uma imunoterapia, o método compreendendo: (a) determinar o nível de expressão de LAG-3 em uma amostra de tu- mor; e (b) identificar o tumor como provavelmente responsivo ao trata- mento se o tumor for um tumor LAG-3 positivo. Em uma modalidade, a invenção inclui um método para classificar um tumor maligno em um paciente humano como provavelmente responsivo a uma imunoterapia, o método compreendendo: (a) determinar o nível de expressão de LAG- 3 em uma amostra de tumor; e (b) classificar o tumor como provavel- mente responsivo à imunoterapia se o tumor for um tumor LAG-3 posi- tivo. Em algumas modalidades, a imunoterapia compreende colocar em contato o tumor com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de LAG-3, um inibidor da via PD-1 e um ou mais agentes quimi- oterápicos. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é um anti- corpo anti-LAG-3 e o inibidor da via PD-1 é um anticorpo anti-PD-1. Em certas modalidades, qualquer um dos presentes métodos compreende ainda determinar a expressão de PD-L1 na amostra de tumor.
[0081] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para iden- tificar um paciente com um tumor maligno que provavelmente respon- derá a uma imunoterapia, o método compreendendo: (a) determinar o nível de expressão de LAG-3 em uma amostra de tumor; e (b) identificar o paciente que provavelmente responderá ao tratamento se o tumor for um tumor LAG-3 positivo. Em uma modalidade, a invenção inclui um método para selecionar um paciente com um tumor maligno para imu- noterapia, o método compreendendo: (a) determinar o nível de expres- são de LAG-3 em uma amostra de tumor; e (b) selecionar o paciente para imunoterapia se o tumor for um tumor LAG-3 positivo. Em algumas modalidades, a imunoterapia compreende colocar em contato o tumor com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de LAG-3,
um inibidor da via PD-1 e um ou mais agentes quimioterápicos. Em al- gumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é um anticorpo anti-LAG-3 e o inibidor da via PD-1 é um anticorpo anti-PD-1. Em certas modalidades, qualquer um dos presentes métodos compreende ainda determinar a expressão de PD-L1 na amostra de tumor.
[0082] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para tratar um tumor maligno em um paciente humano, compreendendo: adminis- trar ao paciente uma imunoterapia aqui descrita; em que o paciente pro- vavelmente responderá ao tratamento com o inibidor de LAG-3, inibidor da via de PD-1 e agentes quimioterápicos com base na expressão de LAG-3 ou com base na expressão de LAG-3 e PD-L1 em uma amostra do tumor do paciente. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é um anticorpo anti-LAG-3 e o inibidor da via PD-1 é um anticorpo anti- PD-1.
[0083] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para tratar um tumor em um paciente humano, compreendendo: administrar ao pa- ciente uma imunoterapia aqui descrita; em que o paciente provavel- mente responderá ao tratamento com o inibidor de LAG-3, inibidor da via PD-1 e agentes quimioterápicos com base em ter um estado de alta carga mutacional tumoral (TMB). Em uma modalidade, a invenção inclui um método para tratar câncer em um paciente humano, compreen- dendo: administrar ao paciente uma imunoterapia aqui descrita; em que o paciente provavelmente responderá ao tratamento com o inibidor de LAG-3, inibidor da via PD-1 e agentes quimioterápicos com base em ter um estado de alta carga mutacional tumoral (TMB). Em modalidades, o câncer é câncer gástrico ou câncer de junção esofagogástrica.
[0084] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para tratar um tumor em um paciente humano, compreendendo: administrar ao pa- ciente uma imunoterapia aqui descrita; em que o paciente provavel- mente responderá ao tratamento com o inibidor de LAG-3, inibidor da via PD-1 e agentes quimioterápicos com base em ter um alto grau de instabilidade de microssatélites (MSI-H). Em uma modalidade, a inven- ção inclui um método para tratar câncer em um paciente humano, com- preendendo: administrar ao paciente uma imunoterapia aqui descrita; em que o paciente provavelmente responderá ao tratamento com o ini- bidor de LAG-3, inibidor da via PD-1 e agentes quimioterápicos com base em ter um alto grau de instabilidade de microssatélites (MSI-H). Em modalidades, o câncer é câncer gástrico ou câncer de junção eso- fagogástrica.
[0085] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para tratar um tumor maligno em um paciente humano em necessidade de trata- mento, compreendendo: (a) determinar o nível de expressão de LAG-3 ou o nível de expressão de LAG-3 e PD-L1 em uma amostra de tumor; e (b) administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de LAG-3 se o tumor for um tumor LAG-3 positivo ou um tumor LAG-3 positivo PD-L1 positivo. Em uma modalidade, a invenção inclui um método para tratar um tumor maligno em um paciente humano em necessidade de tratamento, compreendendo: (a) identificar o paci- ente como tendo um tumor maligno LAG-3 positivo ou um tumor maligno LAG-3 positivo PD-L1 positivo; e (b) administrar ao paciente uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de LAG-3, um inibidor da via PD-1 e um ou mais agentes quimioterápicos. Em uma modalidade, a invenção inclui um método para tratar um tumor maligno em um paci- ente humano em necessidade de tratamento, compreendendo adminis- trar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de LAG-3, em que o paciente é identificado como tendo um tumor ma- ligno LAG-3 positivo ou um tumor maligno LAG-3 positivo PD-L1 positivo antes da administração. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é um anticorpo anti-LAG-3 e o inibidor da via PD-1 é um anticorpo anti- PD-1.
[0086] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para tratar um tumor maligno em um paciente humano em necessidade de trata- mento, compreendendo: (a) determinar o nível de expressão de LAG-3 ou o nível de expressão de LAG-3 e PD-L1 em uma amostra de tumor; e (b) administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor LAG-3, um inibidor da via PD-1 e um ou mais agentes quimioterápicos se o tumor for um tumor LAG-3 positivo ou um tumor LAG-3 positivo / PD-L1 positivo. Em uma modalidade, a invenção inclui um método para tratar um tumor maligno em um paciente humano em necessidade de tratamento, compreendendo: (a) identificar o paciente como tendo um tumor maligno LAG-3 positivo ou um tumor maligno LAG-3 positivo / PD-L1 positivo; e (b) administrar ao paciente uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de LAG-3, um inibidor da via PD-1 e um ou mais agentes quimioterápicos. Em algumas modali- dades, o inibidor de LAG-3 é um anticorpo anti-LAG-3 e o inibidor da via PD-1 é um anticorpo anti-PD-1.
[0087] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para tratar um tumor maligno em um paciente humano em necessidade de trata- mento, compreendendo: (a) determinar o nível de expressão de LAG-3 ou o nível de expressão de LAG-3 e PD-L1 em uma amostra de tumor; e (b) administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor LAG-3, um inibidor da via PD-1 e um ou mais agentes quimioterápicos se o tumor for um tumor LAG-3 positivo ou um tumor LAG-3 positivo PD-L1 positivo. Em uma modalidade, a invenção inclui um método para tratar um tumor maligno em um paciente humano em necessidade de tratamento, compreendendo: (a) identificar o paciente como tendo um tumor maligno LAG-3 positivo ou um tumor maligno LAG-3 positivo PD-L1 positivo; e (b) administrar ao paciente uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de LAG-3, um inibidor da via PD-1 e um ou mais agentes quimioterápicos. Em uma modalidade,
a invenção inclui um método para tratar um tumor maligno em um paci- ente humano em necessidade de tratamento, compreendendo adminis- trar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de LAG-3, um inibidor da via PD-1 e um ou mais agentes quimioterápi- cos em que o paciente é identificado como tendo um tumor maligno LAG-3 positivo ou um tumor maligno LAG-3 positivo PD-L1 positivo an- tes da administração. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é um anticorpo anti-LAG-3 e o inibidor da via PD-1 é um anticorpo anti- PD-1.
[0088] Em outra modalidade, a invenção inclui um método para tra- tar um tumor maligno em um paciente humano em necessidade de tra- tamento, compreendendo administrar ao paciente uma imunoterapia aqui descrita, em que o paciente é identificado como tendo um tumor maligno LAG-3 positivo ou um tumor maligno LAG-3 positivo PD-L1 po- sitivo antes da administração. Em algumas modalidades, a imunoterapia compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de LAG-3, um inibidor da via PD-1 e um ou mais agentes quimioterápicos. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é um anticorpo anti-LAG-3 e o inibidor da via PD-1 é um anticorpo anti-PD-1.
[0089] Em certas modalidades, a invenção inclui um método para estender um período de sobrevida livre de progressão por mais de 12 meses em um paciente humano afetado por um tumor maligno, compre- endendo administrar ao paciente uma imunoterapia descrita neste do- cumento, em que o paciente é identificado como tendo um tumor ma- ligno LAG-3 positivo ou um tumor maligno LAG-3 positivo PD-L1 positivo antes da administração e em que o paciente demonstra sobrevida livre de progressão por mais de 12 meses. Em algumas modalidades, a so- brevida livre de progressão do paciente pode ser estendida, após a ad- ministração, por cerca de 13 meses, cerca de 14 meses, cerca de 15 meses, cerca de 16 meses, cerca de 17 meses, cerca de 18 meses,
cerca de 2 anos, cerca de 3 anos, cerca de 4 anos, cerca de 5 anos, cerca de 6 anos, cerca de 7 anos, cerca de 8 anos, cerca de 9 anos ou cerca de 10 anos. Em algumas modalidades, a imunoterapia compre- ende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibi- dor de LAG-3, um inibidor da via PD-1 e um ou mais agentes quimiote- rápicos. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é um anticorpo anti-LAG-3 e o inibidor da via PD-1 é um anticorpo anti-PD-1.
[0090] Em ainda outras modalidades, a invenção inclui um método para reduzir o tamanho de um tumor em pelo menos 10% em um paci- ente humano que sofre de um tumor maligno, compreendendo adminis- trar ao paciente uma imunoterapia aqui descrita, em que o paciente é identificado como tendo um tumor maligno LAG-3 positivo (por exemplo, câncer gástrico ou câncer de junção esofagogástrica) ou um tumor ma- ligno LAG-3 positivo PD-L1 positivo antes da administração e em que a administração reduz o tamanho do tumor em pelo menos cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou 100% em compa- ração com o tamanho do tumor antes da administração. Em algumas modalidades, o método compreende identificar o paciente como tendo um tumor maligno LAG-3 positivo ou um tumor maligno LAG-3 positivo PD-L1 positivo antes da administração. Em algumas modalidades, o ini- bidor de LAG-3 é um anticorpo anti-LAG-3 e o inibidor da via PD-1 é um anticorpo anti-PD-1.
[0091] A invenção também pode incluir um método para prevenir uma recidiva e / ou induzir uma remissão em um paciente, compreen- dendo administrar ao paciente uma imunoterapia aqui descrita, em que o paciente é identificado como tendo um tumor maligno LAG-3 positivo (por exemplo, câncer gástrico ou câncer de junção esofagogástrica) ou um tumor maligno LAG-3 positivo PD-L1 positivo antes da administra- ção. Em algumas modalidades, o método da invenção compreende (i)
identificar um paciente como tendo um tumor maligno LAG-3 positivo ou um tumor maligno LAG-3 positivo PD-L1 positivo; (ii) administrar ao pa- ciente uma imunoterapia aqui descrita. Em algumas modalidades, a imunoterapia compreende administrar uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um inibidor de LAG-3, um inibidor da via PD-1 e um ou mais agentes quimioterápicos. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é um anticorpo anti-LAG-3 e o inibidor da via PD-1 é um anticorpo anti-PD-1.
[0092] Em certas modalidades, a invenção inclui um método para aumentar uma taxa de resposta objetiva para ser superior a 55% em uma população de pacientes, em que cada paciente da população de pacientes sofre de um tumor maligno, em um tratamento de câncer que compreende administrar ao paciente uma imunoterapia aqui descrita, em que cada paciente é identificado como tendo um tumor maligno LAG-3 positivo (por exemplo, câncer gástrico ou câncer de junção eso- fagogástrica) ou um tumor maligno LAG-3 positivo PD-L1 positivo antes da administração e em que a taxa de resposta objetiva é superior a cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70% ou cerca de 75%. Em algumas modalidades, o método compreende identificar o pa- ciente como tendo um tumor maligno LAG-3 positivo ou um tumor ma- ligno LAG-3 positivo PD-L1 positivo antes da administração. Em algu- mas modalidades, a imunoterapia compreende administrar uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um inibidor de LAG-3, um inibidor da via PD-1 e um ou mais agentes quimioterápicos. Em algumas modali- dades, o inibidor de LAG-3 é um anticorpo anti-LAG-3 e o inibidor da via PD-1 é um anticorpo anti-PD-1.
[0093] Em certas modalidades, a invenção inclui um método para aumentar uma taxa de controle da doença para ser superior a 55% em uma população de pacientes, em que cada paciente da população de pacientes sofre de um tumor maligno, em um tratamento de câncer que compreende administrar ao paciente uma imunoterapia aqui descrita, em que cada paciente é identificado como tendo um tumor maligno LAG-3 positivo (por exemplo, câncer gástrico ou câncer de junção eso- fagogástrica) ou um tumor maligno LAG-3 positivo PD-L1 positivo antes da administração e em que a taxa de controle da doença é superior a cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70% ou cerca de 75%. Em algumas modalidades, o método compreende identificar o pa- ciente como tendo um tumor maligno LAG-3 positivo ou um tumor ma- ligno LAG-3 positivo PD-L1 positivo antes da administração. Em algu- mas modalidades, a imunoterapia compreende administrar uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um inibidor de LAG-3, um inibidor da via PD-1 e um ou mais agentes quimioterápicos. Em algumas modali- dades, o inibidor de LAG-3 é um anticorpo anti-LAG-3 e o inibidor da via PD-1 é um anticorpo anti-PD-1.
[0094] Em outras modalidades, cada paciente nos métodos experi- menta (i) sobrevida livre de progressão estendida por mais de 12 meses, (ii) redução do tamanho do tumor em pelo menos cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, ou cerca de 50% em comparação com o tamanho do tumor antes da administração, ou (iii) ambos. Em algumas modalidades, a população de pacientes pode ser de pelo me- nos 100 pacientes com um tumor maligno LAG-3 positivo (por exemplo, câncer gástrico ou câncer de junção esofagogástrica) ou um tumor ma- ligno LAG-3 positivo PD-L1 positivo. Em algumas modalidades, a popu- lação de pacientes pode ser pelo menos cerca de 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 ou 1000 pacientes com um tumor maligno LAG-3 positivo ou um tumor maligno LAG-3 positivo PD-L1 positivo.
[0095] Em outras modalidades, a invenção fornece um método para selecionar um paciente humano adequado para uma terapia de combi- nação que compreende: (a) identificar um paciente como tendo um tu- mor maligno LAG-3 positivo ou um tumor maligno LAG-3 positivo PD-L1 positivo; e (b) instruir um prestador de serviço de saúde a administrar ao paciente uma imunoterapia aqui descrita. O método pode compreen- der ainda administrar uma imunoterapia aqui descrita. Em algumas mo- dalidades, a imunoterapia compreende administrar uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um inibidor de LAG-3, um inibidor da via PD- 1 e um ou mais agentes quimioterápicos. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é um anticorpo anti-LAG-3 e o inibidor da via PD-1 é um anticorpo anti-PD-1. Em algumas modalidades, a administração trata o tumor maligno.
[0096] Os métodos da invenção, como um resultado da administra- ção de uma imunoterapia aqui descrita, podem tratar o tumor maligno, reduzir o tamanho do tumor, inibir o crescimento do tumor, eliminar o tumor do paciente, prevenir uma recidiva de um tumor, induzir uma re- missão em um paciente, ou qualquer combinação dos mesmos. Em cer- tas modalidades, a administração de uma imunoterapia aqui descrita in- duz uma resposta completa. Em outras modalidades, a administração da imunoterapia aqui descrita induz uma resposta parcial. Em algumas modalidades, a imunoterapia compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de LAG-3, um inibidor da via PD- 1 e um ou mais agentes quimioterápicos. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é um anticorpo anti-LAG-3 e o inibidor da via PD-1 é um anticorpo anti-PD-1.
[0097] Em algumas modalidades, o tumor LAG-3 positivo compre- ende pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90% ou 100% das células expressando
LAG-3. Em algumas modalidades, as células expressando LAG-3 com- preendem linfócitos infiltrantes de tumor.
[0098] Em algumas modalidades, a identificação compreende de- terminar a expressão de LAG-3 no tumor maligno.
[0099] Em algumas modalidades, a expressão de LAG-3 é determi- nada recebendo os resultados de um ensaio capaz de determinar a ex- pressão de LAG-3.
[0100] Em certas modalidades, qualquer um dos presentes méto- dos compreende ainda determinar a expressão de PD-L1 na amostra de tumor.
[0101] Em certas modalidades, qualquer um dos presentes méto- dos compreende ainda identificar o paciente como tendo um tumor ma- ligno PD-L1 positivo antes da administração. Em certas modalidades, qualquer um dos presentes métodos compreende ainda determinar a expressão de PD-L1 no tumor maligno.
[0102] Em certas modalidades de qualquer um dos presentes mé- todos, o paciente é identificado como tendo um tumor maligno PD-L1 positivo antes da administração. Em certas modalidades de qualquer um dos presentes métodos, o paciente é identificado como tendo um tumor maligno PD-L1 negativo antes da administração.
[0103] O método para determinar a expressão de PD-L1 em uma amostra de tumor, os métodos para identificar o paciente como tendo um tumor maligno PD-L1 positivo e os métodos para determinar a ex- pressão de PD-L1 em um tumor maligno foram descritos em PCT/US2016/029878, cujos ensinamentos são aqui incorporados por referência. Medição da Expressão de LAG-3
[0104] Em certas modalidades, a identificação de um paciente ade- quado para uma terapia de combinação de inibidor de LAG-3 / inibidor da via PD-1 / quimioterapia para os presentes métodos inclui medir ou avaliar uma expressão de LAG-3 em uma amostra de tecido de teste de tumor maligno compreendendo células tumorais e células inflamatórias infiltrantes de tumor. As frases “tumores expressando LAG-3”, “tumor que expressa LAG-3”, “tumor LAG-3 positivo” e “tumor de expressão positiva de LAG-3” são usadas de forma intercambiável aqui e abran- gem tumores compreendendo LAG-3 expressando linfócitos infiltrantes de tumor. Os métodos de medir ou avaliar a expressão de LAG-3 podem ser alcançados por quaisquer métodos aplicáveis.
[0105] A fim de avaliar a expressão de LAG-3, em uma modalidade, uma amostra de tecido de teste é obtida a partir do paciente em neces- sidade de terapia. Em algumas modalidades, uma amostra de tecido de teste inclui, mas não está limitada a qualquer amostra de tecido clinica- mente relevante, tal como uma biópsia de tumor, uma amostra de tecido de biópsia central, um aspirado com agulha fina ou uma amostra de flu- ido corporal, tal como sangue, plasma, soro, linfa, líquido ascítico, lí- quido cístico ou urina. Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é de um tumor primário. Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é de uma metástase. Em algumas modalidades, as amostras de tecido de teste são retiradas de um indivíduo em vários pontos no tempo, por exemplo, antes do tratamento, durante o trata- mento e / ou após o tratamento. Em algumas modalidades, as amostras de tecido de teste são retiradas de diferentes localizações no indivíduo, por exemplo, uma amostra de um tumor primário e uma amostra de uma metástase em uma localização distante.
[0106] Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é uma amostra de tecido embebida em parafina. Em algumas modalida- des, a amostra de tecido de teste é uma amostra de tecido fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE). Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é uma amostra de tecido fresca (por exem- plo, tumor). Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é uma amostra de tecido congelada. Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é uma amostra de tecido fresca congelada (FF) (por exemplo, tumor). Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é uma célula isolada a partir de um fluido. Em algumas modalida- des, a amostra de tecido de teste compreende células tumorais circu- lantes (CTCs). Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste compreende linfócitos infiltrantes de tumor (TILs). Em algumas modali- dades, a amostra de tecido de teste compreende células tumorais e lin- fócitos infiltrantes de tumor (TILs). Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste compreende linfócitos circulantes. Em algumas mo- dalidades, a amostra de tecido de teste é uma amostra de tecido de arquivo. Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é uma amostra de tecido de arquivo com diagnóstico, tratamento e / ou histó- rico de resultados conhecidos. Em algumas modalidades, a amostra é um bloco de tecido. Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é células dispersas. Em algumas modalidades, o tamanho da amostra é de cerca de 1 célula a cerca de 1 x 106 células ou mais. Em algumas modalidades, o tamanho da amostra é de cerca de 1 célula a cerca de 1 x 105 células. Em algumas modalidades, o tamanho da amos- tra é de cerca de 1 célula a cerca de 10.000 células. Em algumas mo- dalidades, o tamanho da amostra é de cerca de 1 célula a cerca de
1.000 células. Em algumas modalidades, o tamanho da amostra é de cerca de 1 células a cerca de 100 células. Em algumas modalidades, o tamanho da amostra é de cerca de 1 célula a cerca de 10 células. Em algumas modalidades, o tamanho da amostra é uma única célula.
[0107] Em outra modalidade, a avaliação da expressão de LAG-3 pode ser alcançada sem obter uma amostra de tecido de teste. Em al- gumas modalidades, selecionar um paciente adequado inclui (i) forne- cer opcionalmente uma amostra de tecido de teste obtida a partir de um paciente com câncer de tecido, a amostra de tecido de teste compreen- dendo células tumorais e / ou células inflamatórias infiltrantes de tumor; e (ii) avaliar a proporção de células na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3 na superfície das células com base em uma avalia- ção de que a proporção de células na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3 na superfície celular é maior do que um nível limite predeterminado.
[0108] Em qualquer um dos métodos que compreendem a medição da expressão de LAG-3 em uma amostra de tecido de teste, no entanto, deve ser entendido que a etapa que compreende o fornecimento de uma amostra de tecido de teste obtida a partir de um paciente é uma etapa opcional. Ou seja, em certas modalidades, o método inclui esta etapa e, em outras modalidades, esta etapa não está incluída no método. Tam- bém deve ser entendido que em certas modalidades a etapa de “medi- ção” ou “avaliação” para identificar, ou determinar o número ou propor- ção de células na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3 é realizada por um método transformativo de ensaio para a expressão de LAG-3, por exemplo, realizando um ensaio de reação em cadeia da po- limerase-transcriptase reversa (RT-PCR) ou um ensaio de IHC. Em cer- tas outras modalidades, nenhuma etapa transformativa está envolvida e a expressão de LAG-3 é avaliada, por exemplo, revisando um relatório de resultados de teste de um laboratório. Em algumas modalidades, a expressão de LAG-3 é avaliada revisando os resultados de um ensaio de imuno-histoquímica de um laboratório. Em certas modalidades, as etapas dos métodos até, e incluindo, a avaliação da expressão de LAG- 3 fornecem um resultado intermediário que pode ser fornecido a um mé- dico ou outro provedor de serviços de saúde para uso na seleção de um candidato adequado para a terapia de combinação de um inibidor de LAG-3, um inibidor da via PD-1 e um ou mais agentes quimioterápicos.
Em certas modalidades, as etapas que fornecem o resultado intermedi- ário são realizadas por um médico ou alguém agindo sob a direção de um médico. Em outras modalidades, essas etapas são realizadas por um laboratório independente ou por uma pessoa independente, tal como um técnico de laboratório.
[0109] Em certas modalidades de qualquer um dos presentes mé- todos, a proporção de células que expressam LAG-3 é avaliada através da realização de um ensaio para detectar a presença de RNA de LAG-
3. Em outras modalidades, a presença de RNA de LAG-3 é detectada por RT-PCR, hibridização in situ ou proteção de RNase. Em algumas modalidades, a presença de RNA de LAG-3 é detectada por um ensaio baseado em RT-PCR. Em algumas modalidades, o escore do ensaio baseado em RT-PCR compreende avaliar o nível de expressão de RNA de LAG-3 na amostra de tecido de teste em relação a um nível prede- terminado.
[0110] Em outras modalidades, a proporção de células que expres- sam LAG-3 é avaliada pela realização de um ensaio para detectar a presença do polipeptídeo LAG-3. Em outras modalidades, a presença do polipeptídeo LAG-3 é detectada por IHC, ensaio de imunossorção enzimática (ELISA), imagiologia in vivo ou citometria de fluxo. Em algu- mas modalidades, a expressão de LAG-3 é testada por IHC. Em outras modalidades de todos estes métodos, a expressão na superfície celular de LAG-3 é testada usando, por exemplo, IHC ou imagiologia in vivo.
[0111] Em outras modalidades, a proporção de células que expres- sam LAG-3 na amostra de tecido de teste é avaliada por citometria de fluxo. Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste analisada por citometria de fluxo compreende células imunes infiltrantes de tumor. Em algumas modalidades, o tumor maligno é uma malignidade hema- tológica e a amostra de tecido analisada por citometria de fluxo compre-
ende células do sangue periférico. Em algumas modalidades, a citome- tria de fluxo é um ensaio multiplex. Em algumas modalidades, o escore da citometria de fluxo compreende a detecção da expressão de marca- dores compreendendo LAG-3, CD4, CD8, FOXP3 e qualquer combina- ção dos mesmos. Em algumas modalidades, o escore da citometria de fluxo compreende avaliar a proporção de células T na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3. Em algumas modalidades, o escore da citometria de fluxo compreende avaliar a proporção de células T CD8+ na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3. Em algumas mo- dalidades, o escore da citometria de fluxo compreende avaliar a propor- ção de células T CD4+ na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3. Em algumas modalidades, o escore da citometria de fluxo com- preende avaliar a proporção de células T FOXP3+ na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3.
[0112] Em certas modalidades de qualquer um dos presentes mé- todos, a proporção de células que expressam LAG-3 na amostra de te- cido de teste é avaliada realizando-se um ensaio para detectar a pre- sença do polipeptídeo LAG-3. Em algumas modalidades, a presença do polipeptídeo LAG-3 é detectada por um ensaio de imuno-histoquímica. Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é uma biópsia de tumor. Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é uma amostra fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE).
[0113] Em algumas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio monoplex. Em algumas modalidades, o ensaio de imuno-his- toquímica é um ensaio multiplex. Em algumas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica multiplex é capaz de detectar a presença de CD4, CD8, FOXP3 ou qualquer combinação dos mesmos.
[0114] Em algumas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica compreende colocar em contato a amostra de tumor com o anticorpo monoclonal LAG-3 IgG1 anti-humano de camundongo 17B4. Em algu- mas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica compreende colocar em contato a amostra de tumor com um anticorpo anti-LAG-3 compre- endendo regiões variáveis de cadeia pesada e de cadeia leve compre- endendo as sequências apresentadas em SEQ ID NOs: 3 e 5, respecti- vamente. Em algumas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica compreende colocar em contato a amostra de tumor com o anticorpo monoclonal de coelho anti-LAG-3 IgG humano SP346. Em algumas mo- dalidades, o ensaio de imuno-histoquímica compreende colocar em contato a amostra de tumor com o anticorpo monoclonal 11E3 (Novus- bio), 874501 (Novusbio) ou EPR4392 (2) (Abcam) anti-LAG-3 humano.
[0115] Em algumas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica é classificado em uma baixa ampliação. Em algumas modalidades, a baixa ampliação é de cerca de 20X. Em algumas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica é classificado em alta ampliação. Em algumas modalidades, a alta ampliação é de cerca de 40X.
[0116] Em algumas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica é classificado por um software de análise de imagem. Em algumas moda- lidades, o ensaio de imuno-histoquímica é classificado pelo escore imu- nológico visual do patologista. Em algumas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica é classificado manualmente.
[0117] Em algumas modalidades, o escore do ensaio de imuno-his- toquímica compreende a avaliação da proporção de células na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3. Em algumas modalidades, o escore do ensaio de imuno-histoquímica compreende a avaliação da proporção de células imunes na amostra de tecido de teste que expres- sam LAG-3. Em algumas modalidades, o escore do ensaio de imuno- histoquímica compreende a avaliação da proporção de células T na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3. Em algumas modali-
dades, o escore do ensaio de imuno-histoquímica compreende a avali- ação da proporção de células T CD8+ na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3. Em algumas modalidades, o escore do ensaio de imuno-histoquímica compreende a avaliação da proporção de células T CD4+ na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3. Em algu- mas modalidades, o escore do ensaio de imuno-histoquímica compre- ende a avaliação da proporção de células T FOXP3+ na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3.
[0118] A localização do polipeptídeo LAG-3 inclui localização parcial na membrana / citoplasma, localização semelhante a ponto e localiza- ção completa na membrana / citoplasmática. Em algumas modalidades, as células com localização parcial na membrana / citoplasma de LAG-3 são classificadas. Em algumas modalidades, as células com localização de LAG-3 semelhante a ponto são classificadas. Em algumas modalida- des, as células com localização completa na membrana / citoplasma de LAG-3 são classificadas. Em algumas modalidades, as células com qualquer padrão de localização de LAG-3 são classificadas.
[0119] Em algumas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio multiplex que compreende ainda detectar a expressão de MHC de Classe II pelas células tumorais. Em algumas modalidades, o escore do ensaio de imuno-histoquímica compreende a avaliação da proporção de células na amostra de tecido de teste que expressam MHC de Classe II. Em algumas modalidades, o escore do ensaio de imuno-histoquímica compreende a avaliação da proporção de células não imunes na amostra de tecido de teste que expressa MHC de Classe II.
[0120] As técnicas de imagiologia forneceram ferramentas impor- tantes na pesquisa e tratamento de câncer. Desenvolvimentos recentes em sistemas de imagiologia molecular, incluindo tomografia por emis- são de pósitrons (PET), tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), imagem de refletância e fluorescência (FRI), to- mografia mediada por fluorescência (FMT), imagem de bioluminescên- cia (BLI), microscopia confocal de varredura a laser (LSCM), e micros- copia multifotônica (MPM) provavelmente anunciarão um uso ainda maior dessas técnicas na pesquisa de câncer. Alguns desses sistemas de imagiologia molecular permitem que os médicos não apenas vejam onde um tumor está localizado no corpo, mas também visualizem a ex- pressão e a atividade de moléculas, células e processos biológicos es- pecíficos que influenciam o comportamento do tumor e / ou a capaci- dade de resposta a fármacos terapêuticos (Condeelis e Weissleder, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2 (12): a003848 (2010)). A especifici- dade do anticorpo, juntamente com a sensibilidade e resolução de PET, torna a imagiologia imunoPET particularmente atraente para monitorar e testar a expressão de antígenos em amostras de tecido (McCabe e Wu, Cancer Biother. Radiopharm. 25 (3): 253-61 (2010); Olafsen e ou- tros, Protein Eng. Des. Sel. 23 (4): 243-9 (2010)). Em certas modalida- des de qualquer um dos presentes métodos, a expressão de LAG-3 é testada por imagiologia immunoPET. Em certas modalidades de qual- quer um dos presentes métodos, a proporção de células em uma amos- tra de tecido de teste que expressam LAG-3 é avaliada por meio da realização de um ensaio para determinar a presença do polipeptídeo LAG-3 na superfície das células na amostra de tecido de teste. Em cer- tas modalidades, a amostra de tecido de teste é uma amostra de tecido FFPE. Em outras modalidades, a presença do polipeptídeo LAG-3 é de- terminada por ensaio IHC. Em outras modalidades, o ensaio IHC é rea- lizado usando um processo automatizado. Em algumas modalidades, o ensaio IHC é realizado usando um mAb anti-LAG-3 para se ligar ao po- lipeptídeo LAG-3. Ensaio da Expressão de LAG-3 por IHC Automatizado
[0121] Em uma modalidade dos presentes métodos, um método
IHC automatizado é usado para testar a expressão de LAG-3 em espé- cimes de tecido FFPE. Esta descrição fornece métodos para detectar a presença do antígeno LAG-3 humano em uma amostra de tecido de teste, ou quantificar o nível de antígeno LAG-3 humano ou a proporção de células na amostra que expressam o antígeno, métodos esses que compreendem colocar em contato a amostra de teste, e uma amostra de controle negativo, com um mAb que se liga especificamente a LAG- 3 humana, em condições que permitem a formação de um complexo entre o anticorpo ou sua porção e a LAG-3 humana. Em certas modali- dades, as amostras de tecido de teste e de controle são amostras FFPE. A formação de um complexo é então detectada, em que uma diferença na formação do complexo entre a amostra de teste e a amostra de con- trole negativo é indicativa da presença do antígeno LAG-3 humano na amostra. Vários métodos são usados para quantificar a expressão de LAG-3.
[0122] Em uma modalidade particular, o método IHC automatizado compreende: (a) desparafinizar e reidratar seções de tecido montadas em um autostainer; (b) recuperar o antígeno em um autostainer; (c) con- figurar reagentes em um autostainer; e (d) executar o autostainer para incluir etapas de neutralização de peroxidase endógena na amostra de tecido; bloquear sítios de ligação a proteínas não específicos nas lâmi- nas; incubar as lâminas com Ab primário; incubar com um agente de bloqueio pós-primário; incubar com um agente de detecção de anticorpo pós-primário, tal como outro anticorpo que pode ou não ser conjugado a uma enzima de detecção; incubar com um reagente de detecção de enzima polimérica; adicionar um substrato de cromogênio e desenvol- ver; e contracoloração com hematoxilina. Em algumas modalidades, a recuperação de antígeno compreende o uso de qualquer dispositivo de recuperação de antígeno baseado em calor.
[0123] Em algumas modalidades, para avaliar a expressão de LAG-
3 em amostras de tecido tumoral, um patologista examina o número de células tumorais LAG-3+ em cada campo sob um microscópio e estima mentalmente a porcentagem de células que são positivas, em seguida, calcula a média delas para chegar à porcentagem final. As diferentes intensidades de coloração são definidas como 0/negativo, 1+/fraco, 2+/moderado e 3+/ forte. Normalmente, os valores percentuais são atri- buídos primeiro aos intervalos 0 e 3+ e, em seguida, as intensidades intermediárias 1+ e 2+ são consideradas. Para tecidos altamente hete- rogêneos, a amostra é dividida em zonas, e cada zona é classificada separadamente e então combinada em um único conjunto de valores percentuais. As percentagens de células negativas e positivas para as diferentes intensidades de coloração são determinadas a partir de cada área e um valor médio é dado a cada zona. Um valor percentual final é dado ao tecido para cada categoria de intensidade de coloração: nega- tivo, 1+, 2+ e 3+. A soma de todas as intensidades de coloração deve ser 100%.
[0124] Em algumas modalidades, a coloração também é avaliada em células inflamatórias infiltrantes de tumor, tal como macrófagos e linfócitos. Os macrófagos e linfócitos são avaliados quanto à coloração de LAG-3 e apenas registrados para todas as amostras como sendo positivas ou negativas para cada categoria de células. A coloração tam- bém é caracterizada de acordo com uma designação de célula imune tumoral externa / interna. “Interna” significa que a célula imune está den- tro do tecido tumoral e / ou nos limites da região tumoral sem estar fisi- camente intercalada entre as células tumorais. “Externa” significa que não há associação física com o tumor, as células imunes sendo encon- tradas na periferia associadas com o tecido conjuntivo ou qualquer te- cido adjacente associado.
[0125] Em certas modalidades desses métodos de classificação, as amostras são classificadas por dois ou mais patologistas operando de forma independente, e as classificações são subsequentemente conso- lidadas. Em certas outras modalidades, a identificação de células posi- tivas e negativas é classificada usando software apropriado.
[0126] Um histoescore (H-escore) é usado como uma medida mais quantitativa dos dados de IHC. O histoescore é calculado da seguinte forma: Histoescore = [(% tumor x 1 (baixa intensidade)) + (% tumor x 2 (média intensidade)) + (% tumor x 3 (alta intensidade)]
[0127] Para determinar o histoescore, o patologista estima a por- centagem de células coradas em cada categoria de intensidade dentro de uma amostra. Como a expressão da maioria dos biomarcadores é heterogênea, o histoescore é uma representação mais verdadeira da expressão geral. A faixa final do histoescore é de 0 (escore mínimo, sem expressão) a 300 (escore máximo, expressão forte e inclusiva).
3. Inibidores de LAG-3
[0128] Em um aspecto, a invenção apresenta métodos de uso de um inibidor de LAG-3 no tratamento de tumores malignos. Tal como aqui utilizado, o inibidor de LAG-3 inclui, mas não está limitado a agentes de ligação a LAG-3 e polipeptídeos LAG-3 solúveis. Os agentes de ligação a LAG-3 incluem anticorpos que se ligam especificamente a LAG-3.
[0129] Em algumas modalidades, um inibidor de LAG-3 é um agente de ligação a LAG-3, por exemplo, um anticorpo anti-LAG-3. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é um polipeptídeo LAG-3 so- lúvel, por exemplo, um polipeptídeo de fusão LAG-3-Fc capaz de se ligar a MHC de Classe II.
[0130] Os anticorpos anti-LAG-3 humanos (ou domínios VH / VL de- rivados dos mesmos) adequados para utilização na invenção podem ser gerados utilizando métodos bem conhecidos na técnica. Alternativa- mente, podem ser usados anticorpos anti-LAG-3 reconhecidos na téc- nica.
[0131] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 é BMS- 986016 compreendendo cadeias pesadas e cadeias leves compreen- dendo as sequências mostradas em SEQ ID NOs: 1 e 2, respectiva- mente, ou fragmentos de ligação ao antígeno e variantes dos mesmos, conforme descrito em PCT/US13/48999, cujos ensinamentos são aqui incorporados por referência. Em algumas modalidades, o anticorpo BMS-986016 não compreende o aminoácido lisina terminal de cadeia pesada de SEQ ID NO: 1.
[0132] Em outras modalidades, o anticorpo tem as CDRs da cadeia pesada e de cadeia leve ou regiões variáveis de BMS-986016. Por con- seguinte, em uma modalidade, o anticorpo compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região VH de BMS-986016 tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 3 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região VL de BMS-986016 tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 5. Em outra modalidade, o anticorpo compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 compreendendo as sequências apresentadas em SEQ ID NOs: 7, 8 e 9, respectivamente, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 compreendendo as sequências apresentadas em SEQ ID NOs: 10, 11 e 12, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo com- preende as regiões VH e / ou VL compreendendo as sequências de aminoácidos apresentadas em SEQ ID NO: 3 e / ou SEQ ID NO: 5, res- pectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compreende as regi- ões variáveis de cadeia pesada (VH) e / ou regiões variáveis de cadeia leve (VL) codificadas pelas sequências de ácido nucleico apresentadas em SEQ ID NO: 4 e / ou SEQ ID NO: 6, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compete pela ligação com e / ou se liga ao mesmo epítopo em LAG-3 que os anticorpos mencionados acima. Em outra modalidade, o anticorpo se liga a um epítopo de LAG-3 humana compreendendo a sequência de aminoácidos PGHPLAPG (SEQ ID NO: 14). Em outra modalidade, o anticorpo se liga a um epítopo de LAG-3 humana compreendendo a sequência de aminoácidos HPAAPSSW (SEQ ID NO: 15) ou PAAPSSWG (SEQ ID NO: 16).
[0133] Em outra modalidade, o anticorpo tem pelo menos cerca de 90% de identidade de sequência de aminoácidos de região variável com os anticorpos mencionados acima (por exemplo, pelo menos cerca de 90%, 95% ou 99% de identidade de região variável com SEQ ID NO: 3 ou SEQ ID NO: 5).
[0134] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo compete de forma cruzada com BMS- 986016 (relatlimab) pela ligação a LAG-3 humana. Em outras modalida- des, o anticorpo anti-LAG-3 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo se liga ao mesmo epítopo que BMS-986016 (relatlimab). Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo compete de forma cruzada com TSR-033 pela ligação a LAG- 3 humana. Em outras modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo se liga ao mesmo epítopo que TSR-
033. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo compete de forma cruzada com TSR- 075 pela ligação a LAG-3 humana. Em outras modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo se liga ao mesmo epítopo que TSR-075. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 é um anticorpo quimérico, um anticorpo humanizado, um an- ticorpo monoclonal humano ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo. Em outras modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região constante de cadeia pesada de um isotipo IgGl humano ou um isotipo IgG4 humano. Em modalidades particulares, o anticorpo anti-PD-1 ou porção de liga- ção ao antígeno do mesmo é BMS-986016 (relatlimab). Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo é um biossimilar de BMS-986016 (relatlimab). Em modalida- des particulares, o anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo é TSR-033. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG- 3 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo é um biossimilar de TSR-
033. Em modalidades particulares, o anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo é TSR-075. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo é um biossimilar de TSR-075.
[0135] Em algumas modalidades, os anticorpos anti-LAG-3 reco- nhecidos na técnica podem ser usados nos métodos terapêuticos da invenção. Por exemplo, o anticorpo anti-LAG-3 humano descrito em US2011/0150892 A1, que é aqui incorporado por referência, e descrito como anticorpo monoclonal 25F7 (também conhecido como “25F7” e “LAG-3.1”) pode ser usado. Outros anticorpos anti-LAG-3 reconhecidos na técnica que podem ser usados incluem IMP731 (H5L7BW) descrito em US 2011/007023, MK-4280 (28G-10) descrito em WO2016028672, REGN3767 descrito em Journal for ImmunoTherapy of Cancer, (2016) Vol. 4, Suplemento 1 Resumo Número: P195, BAP050 descrito em WO2017/019894, IMP-701 (LAG-525), aLAG3 (0414), aLAG3 (0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb22841, MGD013, BI754111, FS118, P 13B02-30, AVA-017 e GSK2831781. Estes e outros anticorpos anti- LAG-3 úteis na invenção reivindicada podem ser encontrados, por exemplo, em: US 10.188.730, WO 2016/028672, WO 2017/106129, WO 2017/062888, WO 2009/044273, WO 2018/069500, WO 2016/126858, WO 2014/179664, WO 2016/200782, WO 2015/200119, WO 2017/019846, WO 2017/198741, WO 2017/220555, WO 2017/220569, WO 2017/015560, WO 2017/025498, WO 2017/087589, WO 2017/087901, WO 2018/083087, WO 2017/149143, WO 2017/219995, US2017/0260271, WO 2017/086367, WO 2017/086419, WO 2018/034227, WO 18/185046, WO 18/185018 WO 2018/217940, WO
19/011306, WO 2018/208868 e WO 2014/140180. Em uma modalidade, o inibidor de LAG-3 é IMP321 (eftilagimod alfa). O conteúdo de cada uma dessas referências é incorporado por referência neste documento em sua totalidade.
[0136] Os anticorpos que competem com qualquer um dos anticor- pos reconhecidos na técnica descritos acima pela ligação a LAG-3 tam- bém pode ser usado.
[0137] Em certas modalidades, um anticorpo anti-LAG-3 é usado para determinar a expressão de LAG-3. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-LAG-3 é selecionado por sua capacidade de se ligar a LAG-3 em amostras de tecido fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE). Em outras modalidades, um anticorpo anti-LAG-3 é ca- paz de se ligar a LAG-3 em tecidos congelados. Em outras modalidades, um anticorpo anti-LAG-3 é capaz de distinguir as formas ligadas à mem- brana, citoplasmáticas e / ou solúveis de LAG-3.
[0138] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-LAG-3 útil para ensaio, detecção e / ou quantificação da expressão de LAG-3 de acordo com os métodos aqui descritos é o anticorpo monoclonal anti-LAG-3 hu- mana IgG1 de camundongo 17B4, ou um fragmento de ligação ao antí- geno do mesmo. Ver, por exemplo, J. Matsuzaki, e outros; PNAS 107, 7875 (2010).
4. Inibidores da Via PD-1
[0139] Em um aspecto, a invenção apresenta métodos de uso de um inibidor de PD-1 no tratamento de tumores malignos. Tal como aqui utilizado, “inibidor da via PD-1” inclui, mas não está limitado a agentes de ligação a PD-1, agente de ligação a PD-L1 e agentes de ligação a PD-L2. Os agentes de ligação a PD-1 incluem anticorpos que se ligam especificamente a PD-1. Os agentes de ligação a PD-L1 e PD-L2 in- cluem anticorpos que se ligam especificamente a PD-L1 e / ou PD-L2, bem como polipeptídeos PD-1 solúveis que se ligam a PD-L1 e / ou PD-
L2.
[0140] Em algumas modalidades, o inibidor da via PD-1 é um agente de ligação a PD-1, por exemplo, um anticorpo anti-PD-1. Em al- gumas modalidades, o inibidor da via PD-1 é um agente de ligação a PD-L1, por exemplo, um anticorpo anti-PD-L1. Em algumas modalida- des, o inibidor da via PD-1 é um agente de ligação a PD-L2, por exem- plo, um anticorpo anti-PD-L2. Em outras modalidades, o agente de liga- ção a PD-L1 é um polipeptídeo PD-1 solúvel, por exemplo, um polipep- tídeo de fusão PD-1-Fc capaz de se ligar a PD-L1. Em outras modalida- des, o agente de ligação a PD-L2 é um polipeptídeo PD-1 solúvel, por exemplo, um polipeptídeo de fusão PD-1-Fc capaz de se ligar a PD-L2.
[0141] Os anticorpos anti-PD-1 humana (ou domínios VH e / ou VL derivados dos mesmos) adequados para uso na invenção podem ser gerados usando métodos bem conhecidos na técnica. Alternativamente, podem ser usados anticorpos anti-PD-1 reconhecidos na técnica. Por exemplo, os anticorpos monoclonais 5C4 (aqui descritos como Nivolu- mab ou BMS-936558), 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 e 5F4, descritos em WO 2006/121168, aqui incorporado por referência em sua totalidade, podem ser usados. Outros anticorpos anti-PD-1 conhecidos incluem lambrolizumab (MK-3475) descrito em WO 2008/156712 e AMP-514 descrito em WO 2012/145493, que são aqui incorporados por referên- cia. Outros anticorpos anti-PD-1 conhecidos e outros inibidores de PD- 1 incluem aqueles descritos, por exemplo, em WO 2009/014708, WO 03/099196, WO 2009/114335 e WO 2011/161699, que são aqui incor- porados por referência. Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é REGN2810. Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é PDR001. Ou- tro anticorpo anti-PD-1 conhecido é o pidilizumab (CT-011).
[0142] Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é nivolumab. O nivolumab (também conhecido como “OPDIVO®”; anteriormente desig-
nado 5C4, BMS-936558, MDX-1106 ou ONO-4538) é um anticorpo ini- bidor da via de sinalização imune de PD-1 IgG4 (S228P) totalmente hu- mano que impede seletivamente a interação com ligandos de PD-1 (PD- L1 e PD-L2), bloqueando assim a repressão das funções das células T antitumorais (Patente US No. 8.008.449; Wang e outros, Cancer Immu- nol Res. 2 (9): 846-56 (2014)). Em outra modalidade, o anticorpo anti- PD-1 ou fragmento do mesmo compete de forma cruzada com nivolu- mab. Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento do mesmo se liga ao mesmo epítopo que o nivolumab. Em certas modali- dades, o anticorpo anti-PD-1 tem as mesmas CDRs que o nivolumab.
[0143] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo compete de forma cruzada com o nivolumab pela ligação a PD-1 humana. Em outras modalidades, o an- ticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo se liga ao mesmo epítopo que o nivolumab. Em algumas modalidades, o anti- corpo anti-PD-1 é um anticorpo quimérico, um anticorpo humanizado, um anticorpo monoclonal humano ou uma porção de ligação ao antí- geno do mesmo. Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou por- ção de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região cons- tante de cadeia pesada de um isotipo IgGl humano ou um isotipo IgG4 humano. Em modalidades particulares, o anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo é nivolumab ou pembrolizumab. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo é um biossimilar de nivolumab. Em algumas moda- lidades, o anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo é um biossimilar de pembrolizumab.
[0144] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 compre- ende cadeias pesadas e cadeias leves que compreendem as sequên- cias mostradas nas SEQ ID NOs: 17 e 18, respectivamente, ou frag- mentos de ligação ao antígeno e variantes dos mesmos.
[0145] Em outras modalidades, o anticorpo tem CDRs de cadeia pe- sada e cadeia leve ou regiões variáveis de nivolumab. Por conseguinte, em uma modalidade, o anticorpo compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da VH de nivolumab tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 19, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da VL de nivolu- mab tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 21. Em outra mo- dalidade, o anticorpo compreende domínios CDR1, CDR2 e CDR3 com- preendendo as sequências apresentadas em SEQ ID NOs: 23, 24 e 25, respectivamente, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 compreendendo as sequências apresentadas em SEQ ID NOs: 26, 27 e 28, respectiva- mente. Em outra modalidade, o anticorpo compreende as regiões VH e / ou VL compreendendo as sequências de aminoácidos apresentadas em SEQ ID NO: 19 e / ou SEQ ID NO: 21, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compreende as regiões variáveis de cadeia pe- sada (VH) e / ou regiões variáveis de cadeia leve (VL) codificadas pelas sequências de ácido nucleico apresentadas em SEQ ID NO: 20 e / ou SEQ ID NO: 22, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compete pela ligação com e / ou se liga ao mesmo epítopo em PD-1 que os anticorpos mencionados acima. Em outra modalidade, o anticorpo tem pelo menos cerca de 90% de identidade de sequência de aminoá- cidos de região variável com os anticorpos mencionados acima (por exemplo, pelo menos cerca de 90%, 95% ou 99% de identidade de re- gião variável com SEQ ID NO: 19 ou SEQ ID NO: 21).
[0146] Os anticorpos monoclonais humanos (HuMAbs) que se ligam especificamente a PD-1 com alta afinidade foram descritos nas Paten- tes U.S. Nos. 8.008.449 e 8.779.105, que são aqui incorporadas por re- ferência. Outros mAbs anti-PD-1 foram descritos, por exemplo, nas Pa- tentes U.S. Nos. 6.808.710, 7.488.802, 8.168.757 e 8.354.509 e na Pu- blicação PCT No. WO 2012/145493, que são aqui incorporadas por re- ferência. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 demonstrou exibir uma ou mais das seguintes características: (a) liga-se a PD-1 hu- mana com um KD de 1 x 10-7 M ou menos, conforme determinado pela ressonância plasmônica de superfície usando um sistema de biossen- sor Biacore; (b) não se liga substancialmente a CD28, CTLA-4 ou ICOS humano; (c) aumenta a proliferação de células T em um ensaio de rea- ção de linfócitos mistos (MLR); (d) aumenta a produção de interferon-γ em um ensaio de MLR; (e) aumenta a secreção de IL-2 em um ensaio de MLR; (f) liga-se a PD-1 humana e PD-1 de macaco cinomolgo; (g) inibe a ligação de PD-L1 e / ou PD-L2 a PD-1; (h) estimula respostas de memória específicas do antígeno; (i) estimula respostas de anticorpos; e (j) inibe o crescimento de células tumorais in vivo. Os anticorpos anti- PD-1 úteis para a presente invenção incluem mAbs que se ligam espe- cificamente a PD-1 humano e exibem pelo menos um, pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro ou pelo menos cinco das caracte- rísticas anteriores. Os anticorpos anti-PD-1 que exibem uma ou mais dessas características foram descritos nas Patentes US Nos. 8.008.449,
8.779.105, 6.808.710, 7.488.802, 8.168.757 e 8.354.509, e Publicação PCT No. WO 2012/145493, que são aqui incorporadas por referência. Em outra modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é pembrolizumab. O pem- brolizumab é um anticorpo IgG4 monoclonal humanizado (S228P) diri- gido contra o receptor de PD-1 da superfície celular humana (morte pro- gramada-1 ou morte celular programada-1). O pembrolizumab é des- crito, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 8.354.509 e 8.900.587, que são aqui incorporadas por referência.
[0147] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou frag- mento do mesmo compete de forma cruzada com o pembrolizumab. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento do mesmo se liga ao mesmo epítopo que o pembrolizumab. Em certas modalida- des, o anticorpo anti-PD-1 tem as mesmas CDRs que o pembrolizumab.
Em outra modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é pembrolizumab. O pem- brolizumab (também conhecido como “KEYTRUDA®”, lambrolizumab e MK-3475) é um anticorpo IgG4 monoclonal humanizado dirigido contra o receptor de PD-1 da superfície celular humana (morte programada-1 ou morte celular programada-1). O pembrolizumab é descrito, por exem- plo, nas Patentes U.S. Nos. 8.354.509 e 8.900.587, que são aqui incor- poradas por referência; ver também http://www.cancer.gov/drugdictio- nary?cdrid=695789 (último acesso: 14 de dezembro de 2014).
[0148] Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento do mesmo compete de forma cruzada com MEDI0608. Em ainda outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento do mesmo se liga ao mesmo epítopo que MEDI0608. Em certas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 tem as mesmas CDRs que MEDI0608. Em outras modalida- des, o anticorpo anti-PD-1 é MEDI0608 (anteriormente AMP-514), que é um anticorpo monoclonal. MEDI0608 é descrito, por exemplo, na Pa- tente U.S. No. 8.609.089 B2, que é aqui incorporada por referência, ou em http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047 (último acesso em 14 de dezembro de 2014).
[0149] Em certas modalidades, o primeiro anticorpo é um antago- nista anti-PD-1. Um exemplo do antagonista anti-PD-1 é AMP-224, que é uma proteína de fusão B7-DC Fc. O AMP-224 é discutido na Publica- ção U.S. No. 2013/0017199, que é aqui incorporada por referência, ou em http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer- drug?cdrid=700595 (último acesso em 8 de julho de 2015).
[0150] Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento do mesmo compete de forma cruzada com BGB-A317. Em algumas mo- dalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento do mesmo se liga ao mesmo epítopo que BGB-A317. Em certas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 tem as mesmas CDRs que BGB-A317. Em certas modalida- des, o anticorpo anti-PD-1 é BGB-A317, que é um anticorpo monoclonal humanizado. BGB-A317 é descrito na Publicação U.S. No. 2015/0079109, que é aqui incorporado por referência.
[0151] Em algumas modalidades, o anticorpo é pidilizumab (CT- 011), que é um anticorpo descrito anteriormente como se ligando a PD- 1, mas que se acredita que se ligue a um alvo diferente. O pidilizumab é descrito na Patente U.S. No. 8.686.119 B2 ou WO 2013/014668 A1, que são aqui incorporados por referência.
[0152] Em certas modalidades, os anticorpos que competem de forma cruzada pela ligação a PD-1 humano com, ou se ligam à mesma região de epítopo de PD-1 humano que o nivolumab são mAbs. Para administração a indivíduos humanos, estes anticorpos de competição cruzada podem ser anticorpos quiméricos ou anticorpos humanizados ou humanos. Esses mAbs quiméricos, humanizados ou humanos po- dem ser preparados e isolados por métodos bem conhecidos na técnica.
[0153] Outros anticorpos monoclonais anti-PD-1 foram descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 6.808.710, 7.488.802, 8.168.757 e 8.354.509, Publicação U.S. No. 2016/0272708 e Publicação PCT Nos. WO 2012/145493, WO 2008/156712, WO 2015/112900, WO 2012/145493, WO 2015/112800, WO 2014/206107, WO 2015/35606, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2017/020291, WO 2017/020858, WO 2016/197367, WO 2017/024515, WO 2017/025051, WO 2017/123557, WO 2016/106159, WO 2014/194302, WO 2017/040790, WO 2017/133540, WO 2017/132827, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/106061, WO 2017/19846, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825 e WO 2017/133540, cada uma das quais é aqui incorporada por referência em sua totali- dade.
[0154] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é selecio- nado a partir do grupo que consiste em nivolumab (também conhecido como OPDIVO®, 5C4, BMS-936558, MDX-1106 e ONO-4538), pembro- lizumab (Merck; também conhecido como KEYTRUDA®, lambrolizumab e MK-3475; ver WO 2008/156712), PDR001 (Novartis; ver WO 2015/112900), MEDI-0680 (AstraZeneca; também conhecido como AMP-514; ver WO 2012/145493), cemiplimab (Regeneron; também co- nhecido como REGN-2810; ver WO 2015/112800), JS001 (TAIZHOU JUNSHI PHARMA; ver Si-Yang Liu e outros, J. Hematol. Oncol. 10: 136 (2017)), BGB-A317 (Beigene; ver WO 2015/35606 e US 2015/0079109), INCSHR1210 (Jiangsu Hengrui Medicine; também conhecido como SHR-1210; ver WO 2015/085847; Si-Yang Liu e outros, J. Hematol. On- col. 10: 136 (2017)), TSR-042 (Tesaro Biopharmaceutical; também co- nhecido como ANB011; ver WO 2014/179664), GLS-010 (Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals; também conhecido como WBP3055; ver Si- Yang Liu e outros, J. Hematol. Oncol. 10: 136 (2017)), AM-0001 (Armo), STI-1110 (Sorrento Therapeutics; ver WO 2014/194302), AGEN2034 (Agenus; ver WO 2017/040790), MGA012 (Macrogenics, ver WO 2017/19846) e IBI308 (Innovent; ver WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825 e WO 2017/133540). O conteúdo de cada uma dessas referências é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[0155] Os anticorpos anti-PD-1 úteis para as composições da inven- ção descrita também incluem porções de ligação ao antígeno dos anti- corpos acima. Foi amplamente demonstrado que a função de ligação ao antígeno de um anticorpo pode ser realizada por fragmentos de um an- ticorpo de comprimento total. Exemplos de fragmentos de ligação abran- gidos pelo termo “porção de ligação ao antígeno” de um anticorpo in- cluem (i) um fragmento Fab, um fragmento monovalente que consiste dos domínios VL, VH, CL e CH1; (ii) um fragmento F(ab’)2, um fragmento bivalente compreendendo dois fragmentos Fab ligados por uma ponte dissulfeto na região de dobradiça; (iii) um fragmento Fd que consiste dos domínios VH e CH1; e (iv) um fragmento Fv que consiste dos domí- nios VL e VH de um único braço de um anticorpo.
[0156] Os anticorpos anti-PD-1 utilizáveis nos métodos descritos também incluem anticorpos isolados que se ligam especificamente a PD-1 humana e competem de forma cruzada pela ligação a PD-1 hu- mana com qualquer anticorpo anti-PD-1 aqui descrito, por exemplo, ni- volumab (ver, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 8.008.449 e 8.779.105; WO 2013/173223, que são aqui incorporadas por referência). Em algu- mas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 se liga ao mesmo epítopo que qualquer um dos anticorpos anti-PD-1 aqui descritos, por exemplo, ni- volumab. A capacidade dos anticorpos de competir de forma cruzada pela ligação a um antígeno indica que esses anticorpos monoclonais se ligam à mesma região do epítopo do antígeno e impedem estericamente a ligação de outros anticorpos de competição cruzada a essa região do epítopo particular. Espera-se que esses anticorpos de competição cru- zada tenham propriedades funcionais muito semelhantes às do anti- corpo de referência, por exemplo, nivolumab, em virtude da sua ligação à mesma região de epítopo de PD-1. Os anticorpos de competição cru- zada podem ser facilmente identificados com base em sua capacidade de competir de forma cruzada com o nivolumab em ensaios de ligação a PD-1 padrão, tal como análise Biacore, ensaios ELISA ou citometria de fluxo (ver, por exemplo, WO 2013/173223, que é aqui incorporado por referência).
[0157] Os anticorpos anti-PD-1 adequados para uso nos métodos descritos são anticorpos que se ligam a PD-1 com alta especificidade e afinidade, bloqueiam a ligação de PD-L1 e / ou PD-L2, e inibem o efeito imunossupressor da via de sinalização PD-1. Em qualquer uma das composições ou métodos aqui descritos, um “anticorpo” anti-PD-1 inclui uma porção ou fragmento de ligação ao antígeno que se liga ao receptor de PD-1 e exibe as propriedades funcionais semelhantes às de anticor- pos inteiros na inibição da ligação ao ligando e regulação positiva do sistema imunológico. Em certas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo compete de forma cruzada com o nivolumab pela ligação a PD-1 humana. Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo é um anticorpo monoclonal quimérico, humanizado ou humano ou uma por- ção do mesmo. Em certas modalidades, o anticorpo é um anticorpo hu- manizado. Em outras modalidades, o anticorpo é um anticorpo humano. Podem ser usados anticorpos de um isotipo IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4.
[0158] Em certas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região constante de cadeia pesada que é de um isotipo IgG1 ou IgG4 humano. Em certas outras modalidades, a sequência da região constante de cadeia pesada de IgG4 do anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo contém uma mutação S228P que substitui um resíduo de serina na região de dobradiça por um resíduo de prolina normalmente encon- trado na posição em anticorpos do isotipo IgG1. Esta mutação, que está presente no nivolumab, impede a troca do braço Fab com anticorpos IgG4 endógenos, enquanto mantém a baixa afinidade para a ativação de receptores Fc associados a anticorpos IgG4 de ocorrência natural (Wang e outros, 2014 Cancer Immunol Res. 2 (9): 846-56). Em ainda outras modalidades, o anticorpo compreende uma região constante de cadeia leve que é uma região constante kappa ou lambda humana. Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao an- tígeno do mesmo é um mAb ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo. Em certas modalidades de qualquer um dos métodos terapêu- ticos aqui descritos compreendendo a administração de um anticorpo anti-PD-1, o anticorpo anti-PD-1 é nivolumab. Em outras modalidades,
o anticorpo anti-PD-1 é pembrolizumab. Em outras modalidades, o an- ticorpo anti-PD-1 é escolhido a partir dos anticorpos humanos 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 e 5F4 descritos na Patente U.S. No. 8.008.449. Em ainda outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é MEDI0608 (an- teriormente AMP-514), AMP-224 ou BGB-A317.
[0159] Em modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo bies- pecífico. Em modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo biespe- cífico que se liga a PD-1 e LAG-3.
5. Anticorpos Anti-PD-L1
[0160] Em certas modalidades, o presente pedido abrange o uso de um anticorpo anti-PD-L1 como o inibidor da via PD-1. Em uma modali- dade, o anticorpo anti-PD-L1 inibe a ligação do receptor de PD-L1, ou seja, PD-1 ao seu ligando PD-L1.
[0161] Os anticorpos anti-PD-L1 humana (ou domínios VH e / ou VL derivados dos mesmos) adequados para uso na invenção podem ser gerados usando métodos bem conhecidos na técnica. Alternativamente, podem ser usados anticorpos anti-PD-L1 reconhecidos na técnica. Por exemplo, os anticorpos anti-PD-L1 humana descritos na Patente U.S. No. 7.943.743 podem ser usados. Tais anticorpos anti-PD-L1 incluem 3G10, 12A4 (também descrito como BMS-936559), 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 e 13G4. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é atezolizumab (Tecentriq ou RG7446) (ver, por exemplo, Herbst e outros (2013) J Clin Oncol 31 (supl): 3000. Resumo; Patente U.S. No. 8.217.149), durvalumab (Imfinzi ou MEDI4736) (Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; 27 de se- tembro a 1 de outubro de 2013; Amsterdã, Holanda. Resumo 802), ave- lumab (Bavencio). Outros anticorpos anti-PD-L1 reconhecidos na téc- nica que podem ser usados incluem aqueles descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 7.635.757 e 8.217.149, Publicação U.S. No. 2009/0317368 e Publicação PCT Nos. WO 2011/066389 e WO
2012/145493, que são aqui incorporadas por referência. Os anticorpos que competem com qualquer um desses anticorpos ou inibidores reco- nhecidos na técnica pela ligação a PD-L1 também podem ser usados. Exemplos de anticorpos anti-PD-L1 úteis nos métodos da presente des- crição incluem os anticorpos descritos na Patente U.S. No. 9.580.507, que é aqui incorporada por referência. Os anticorpos monoclonais hu- manos anti-PD-L1 descritos na Patente U.S. No. 9.580.507 demonstra- ram exibir uma ou mais das seguintes características: (a) ligam-se a PD- L1 humana com um KD de 1 x 10-7 M ou menos, conforme determinado por ressonância plasmônica de superfície usando um sistema biossen- sor Biacore; (b) aumentam a proliferação de células T em um ensaio de reação de linfócitos mistos (MLR); (c) aumentam a produção de interfe- ron-γ em um ensaio de MLR; (d) aumentam a secreção de IL-2 em um ensaio MLR; (e) estimulam respostas de anticorpos; e (f) revertem o efeito das células T reguladoras nas células T efetoras e / ou células dendríticas. Os anticorpos anti-PD-L1 utilizáveis na presente invenção incluem anticorpos monoclonais que se ligam especificamente a PD-L1 humana e exibem pelo menos uma, em algumas modalidades, pelo me- nos cinco das características anteriores.
[0162] Em certas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é BMS- 936559 (anteriormente 12A4 ou MDX-1105) (ver, por exemplo, Patente U.S. No. 7.943.743; WO 2013/173223, que são aqui incorporadas por referência). Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é MPDL3280A (também conhecido como RG7446 e atezolizumab) (ver, por exemplo, Herbst e outros 2013 J Clin Oncol 31 (suppl): 3000; Pa- tente U.S. No. 8.217.149), MEDI4736 (Khleif, 2013, In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; 27 de setembro a 1 de ou- tubro de 2013; Amsterdã, Holanda. Resumo 802) ou MSB0010718C (também chamado de Avelumab; ver US 2014/0341917), que são incor- poradas neste documento por referência. Em certas modalidades, os anticorpos que competem de forma cruzada pela ligação a PD-L1 hu- mana com, ou se ligam à mesma região de epítopo de PD-L1 humana que os anticorpos PD-L1 de referência acima são mAbs. Para adminis- tração a indivíduos humanos, estes anticorpos de competição cruzada podem ser anticorpos quiméricos, ou podem ser anticorpos humaniza- dos ou humanos. Esses mAbs quiméricos, humanizados ou humanos podem ser preparados e isolados por métodos bem conhecidos na téc- nica. Em certas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em BMS-936559 (também conhecido como 12A4, MDX-1105; ver, por exemplo, Patente U.S. No. 7.943.743 e WO 2013/173223), atezolizumab (Roche; também conhecido como TECEN- TRIQ®; MPDL3280A, RG7446; ver Patente U.S. No. 8.217.149; ver, também, Herbst e outros (2013) J Clin Oncol 31 (suppl): 3000), durvalu- mab (AstraZeneca; também conhecido como IMFINZI™, MEDI-4736; ver WO 2011/066389), avelumab (Pfizer; também conhecido como BA- VENCIO®, MSB-0010718C; ver WO 2013/079174), STI-1014 (Sorrento; ver WO 2013/181634), CX-072 (Cytomx; ver WO 2016/149201), KN035 (3D Med/Alphamab; ver Zhang e outros, Cell Discov. 7: 3 (março de 2017), LY3300054 (Eli Lilly Co.; ver, por exemplo, WO 2017/034916), e CK-301 (Checkpoint Therapeutics; ver Gorelik e outros, AACR: Abstract 4606 (abril de 2016)), que são aqui incorporados por referência.
[0163] Em certas modalidades, o anticorpo PD-L1 é atezolizumab (TECENTRIQ®). O atezolizumab é um anticorpo monoclonal anti-PD- L1 IgG1 totalmente humanizado.
[0164] Em certas modalidades, o anticorpo PD-L1 é durvalumab (IMFINZI™). O durvalumab é um anticorpo IgG1 kappa monoclonal anti- PD-L1 humana.
[0165] Em certas modalidades, o anticorpo PD-L1 é avelumab (BA- VENCIO®). O avelumab é um anticorpo monoclonal anti-PD-L1 IgG1 lambda humano.
[0166] Em outras modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em 28-8, 28-1, 28-12, 29- 8, 5H1, e qualquer combinação dos mesmos.
[0167] Os anticorpos anti-PD-L1 utilizáveis nos métodos descritos também incluem anticorpos isolados que se ligam especificamente a PD-L1 humana e competem de forma cruzada pela ligação a PD-L1 hu- mana com qualquer anticorpo anti-PD-L1 aqui descrito, por exemplo, atezolizumab, durvalumab e / ou avelumab. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 se liga ao mesmo epítopo que qualquer um dos anticorpos anti-PD-L1 aqui descritos, por exemplo, atezolizumab, dur- valumab e / ou avelumab. A capacidade dos anticorpos de competir de forma cruzada pela ligação a um antígeno indica que esses anticorpos se ligam à mesma região do epítopo do antígeno e impedem esterica- mente a ligação de outros anticorpos de competição cruzada a essa re- gião do epítopo particular. Espera-se que esses anticorpos de competi- ção cruzada tenham propriedades funcionais muito semelhantes às do anticorpo de referência, por exemplo, atezolizumab e / ou avelumab, em virtude de sua ligação à mesma região de epítopo de PD-L1. Os anti- corpos de competição cruzada podem ser prontamente identificados com base na sua capacidade de competir de forma cruzada com atezo- lizumab e / ou avelumab em ensaios de ligação a PD-L1 padrão, tal como análise Biacore, ensaios ELISA ou citometria de fluxo (ver, por exemplo, WO 2013/173223, que é aqui incorporado por referência).
[0168] Em certas modalidades, os anticorpos que competem de forma cruzada pela ligação a PD-L1 humana com, ou se ligam à mesma região de epítopo do anticorpo PD-L1 humana que atezolizumab, dur- valumab e / ou avelumab são anticorpos monoclonais. Para administra- ção a indivíduos humanos, estes anticorpos de competição cruzada são anticorpos quiméricos, anticorpos manipulados ou anticorpos humani-
zados ou humanos. Esses anticorpos monoclonais quiméricos, modifi- cados, humanizados ou humanos podem ser preparados e isolados por métodos bem conhecidos na técnica.
[0169] Os anticorpos anti-PD-L1 utilizáveis nos métodos da inven- ção descrita também incluem porções de ligação ao antígeno dos anti- corpos acima. Foi amplamente demonstrado que a função de ligação ao antígeno de um anticorpo pode ser realizada por fragmentos de um an- ticorpo de comprimento total.
[0170] Os anticorpos anti-PD-L1 adequados para uso nos métodos ou composições descritos são anticorpos que se ligam a PD-L1 com alta especificidade e afinidade, bloqueiam a ligação de PD-1 e inibem o efeito imunossupressor da via de sinalização PD-1. Em qualquer uma das composições ou métodos aqui descritos, um “anticorpo” anti-PD-L1 inclui uma porção ou fragmento de ligação ao antígeno que se liga a PD-L1 e exibe as propriedades funcionais semelhantes às de anticorpos inteiros na inibição da ligação ao receptor e regulação positiva do sis- tema imunológico. Em certas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo compete de forma cruzada com o atezolizumab, durvalumab e / ou avelumab pela ligação a PD-L1 humana.
[0171] Os anticorpos anti-PD-L1 úteis para a invenção incluem an- ticorpos engenheirados a partir de anticorpos com uma ou mais das se- quências VH e / ou VL descritas neste documento, anticorpos engenhei- rados que podem ter propriedades alteradas a partir dos anticorpos ini- ciais. Um anticorpo anti-PD-L1 pode ser manipulado por uma variedade de modificações, conforme descrito acima para a engenharia de anticor- pos anti-PD-1 modificados da invenção.
6. Agentes Quimioterápicos
[0172] Os métodos da invenção apresentam o uso de um ou mais agentes quimioterápicos em combinação com o inibidor de LAG-3 e o inibidor da via PD-1 para tratar tumores malignos.
Em uma modalidade, o agente quimioterápico é considerado o padrão de atendimento para o tratamento do tumor maligno.
Um “agente quimioterápico” é um com- posto químico útil no tratamento de câncer.
Exemplos de agentes qui- mioterápicos incluem agentes alquilantes tal como tiotepa e ciclosfosfa- mida (CYTOXAN®); alquil sulfonatos tal como busulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas tal como benzodopa, carboquone, meture- dopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e tri- metilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulataci- nona); delta-9-tetra-hidrocanabinol (dronabinol, MARINOL®); beta-lapa- chona; lapachol; colchicina; ácido betulínico; uma camptotecina (inclu- indo o análogo sintético topotecano (HYCAMTIN®), CPT-11 (irinote- cano, CAMPTOSAR®), acetilcamptotecina, scopolectina e 9-amino- camptotecina); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análo- gos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); podofilotoxina; ácido podofilínico; teniposida; criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sin- téticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; uma sar- codictina; espongistatina; mostardas de nitrogênio tal como clorambucil, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenes- terina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosoureias tal como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimnustina; antibióticos tais como os antibióticos enediina (por exem- plo, caliqueamicina, especialmente calicheamicina gama1I e calichea- micina omegaI1 (ver, por exemplo, Nicolaou e outros, Angew.
Chem Intl.
Ed.
Engl., 33: 183 a 186 (1994)); CDP323, um inibidor de integrina alfa- 4 oral; dinemicina incluindo dinemicina A; uma esperamicina; bem como cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos de antibióticos cromopro- teína enedina relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autrami- cina, azasserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomi- cina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorrubicina, detorru- bicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina (incluindo ADRI- AMYCIN®, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2- pirrolino-doxorrubicina, injeção de lipossoma de doxorrubicina HCl (DO- XIL®), doxorrubicina lipossomal TLC D-99 (MYOCET®), doxorrubicina lipossomal peguilada (CAELYX®), e desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas tais como mito- micina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antime- tabólitos tal como metotrexato, gencitabina (GEMZAR®), tegafur (UFTORAL®), capecitabina (XELODA®), uma epotilona, e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6- mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideso- xiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgênios tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilos- tano; reforçador de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; al- dofosfamida glicosídeo; ácido aminolevulínico; eniluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazi- quona; elfornitina; acetato de eliptínio; uma epotilona; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinana; lonidainina; maitansinoides tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenameto; pirarrubicina; losoxantrona; 2-etil-hi- drazida; procarbazina; complexo de polissacarídeo PSK® (JHS Natural
Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofiran; spirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2’,2’-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); ure- tano; vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®); dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosídeo (“Ara-C”); tiotepa; taxoide, por exemplo, paclitaxel (TAXOL®), formulação de na- nopartículas engenheiradas com albumina de paclitaxel (ABRA- XANE™) e docetaxel (TAXOTERE®); clorambucil; 6-tioguanina; mer- captopurina; metotrexato; agentes de platina tais como cisplatina, oxali- platina (por exemplo, ELOXATIN®) e carboplatina; vincas, que evitam a polimerização da tubulina de formar microtúbulos, incluindo vinblastina (VELBAN®), vincristina (ONCOVIN®), vindesina (ELDISINE®, FILDE- SIN®) e vinorelbina (NAVELBINE®); etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; leucovorina; novantrona; edatrexato; daunomicina; ami- nopterina; ibandronato; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluoro- metilornitina (DMFO); retinoides tais como ácido retinóico, incluindo be- xaroteno (TARGRETIN®); bisfosfonatos tal como clodronato (por exem- plo, BONEFOS® ou OSTAC®), etidronato (DIDROCAL®), NE-58095, ácido zoledrônico / zoledronato (ZOMETA®), alendronato (FOSA- MAX®), pamidronato (AREDIA®), tiludronato (SKELID®) ), ou risedro- nato (ACTONEL®); troxacitabina (um análogo de citosina de nucleosí- deo 1,3-dioxolano); oligonucleotídeos antissenso, particularmente aque- les que inibem a expressão de genes em vias de sinalização implicadas na proliferação celular aberrante, tais como, por exemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras e receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF-R); vacinas tal como a vacina THERATOPE® e vacinas de terapia genética, por exemplo, vacina ALLOVECTIN®, vacina LEUVECTIN® e vacina VA- XID®; inibidor de topoisomerase 1 (por exemplo, LURTOTECAN®); rmRH (por exemplo, ABARELIX®); BAY439006 (sorafenib; Bayer); SU- 11248 (sunitinib, SUTENT®, Pfizer); perifosina, inibidor de COX-2 (por exemplo, celecoxib ou etoricoxib), inibidor de proteossoma (por exem- plo, PS341); bortezomib (VELCADE®); CCI-779; tipifarnib (R11577); orafenib, ABT510; Inibidor Bcl-2, tal como oblimersen de sódio (GE- NASENSE®); pixantrona; inibidores de EGFR (ver definição abaixo); ini- bidores de tirosina quinase (ver definição abaixo); inibidores de serina- treonina quinase tais como rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®); inibi- dores da farnesiltransferase tal como lonafarnib (SCH 6636, SARA- SAR™); e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer um dos anteriores; bem como combinações de dois ou mais dos anteriores, tais como CHOP, uma abreviatura para uma terapia combinada de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona; IFL, uma abreviatura para um regime de tratamento com irinotecano, combinado com 5-fluorouracil e leucovorina; XELOX, uma abreviatura para um regime de tratamento com oxaliplatina (ELOXATIN™) combi- nado com capecitabina; SOX, uma abreviatura para um regime de tra- tamento com oxaliplatina (ELOXATIN™) combinado com tegafur / gime- racit / oteracil potássio; e FOLFOX, uma abreviatura para um regime de tratamento com oxaliplatina (ELOXATIN™) combinada com 5-FU e leu- covorina. Em algumas modalidades, um ou mais agentes quimioterápi- cos dos métodos da invenção são XELOX, FOLFOX ou SOX.
[0173] Os agentes quimioterápicos, conforme definidos neste docu- mento, incluem “agentes anti-hormonais” ou “terapêuticos endócrinos” que atuam para regular, reduzir, bloquear ou inibir os efeitos dos hor- mônios que podem promover o crescimento de câncer. Eles podem ser hormônios, incluindo, mas não se limitados a: antiestrogênios com perfil misto de agonista / antagonista, incluindo tamoxifeno (NOLVADEX®), 4-hidroxitamoxifeno, toremifeno (FARESTON®), idoxifeno, droloxifeno, raloxifeno (EVISTA®), trioxifeno, ceoxifeno, e moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs) tal como SERM3; antiestrogênios pu- ros sem propriedades agonistas tais como fulvestrant (FASLODEX®) e
EM800 (tais agentes podem bloquear a dimerização do receptor de es- trogênio (ER), inibir a ligação ao DNA, aumentar a renovação do ER e / ou suprimir os níveis de ER); inibidores de aromatase, incluindo inibido- res de aromatase esteroidal tal como formestano e exemestano (ARO- MASIN®), e inibidores de aromatase não esteroidais tais como anastra- zol (ARIMIDEX®), letrozol (FEMARA®) e aminoglutetimida, e outros ini- bidores de aromatase incluem vorozol (RIVISOR®), acetato de meges- trol (MEGASE®), fadrozol, e 4 (5)-imidazóis; agonistas do hormônio de liberação do hormônio luteinizante, incluindo leuprolida (LUPRON® e ELIGARD®), goserelina, buserelina e tripterelina; esteroides sexuais, in- cluindo progestinas tal como acetato de megestrol e acetato de medro- xiprogesterona, estrogênios tais como dietilestilbestrol e premarin, an- drógenos / retinoides tal como fluoximesterona, todo ácido transretiô- nico e fenretinida; onapristona; anti-progesteronas; reguladores negati- vos do receptor de estrogênio (ERDs); anti-androgênios, tais como flu- tamida, nilutamida e bicalutamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer um dos anteriores; bem como combi- nações de dois ou mais dos anteriores.
7. Composições Farmacêuticas
[0174] As composições farmacêuticas adequadas para administra- ção a pacientes humanos são tipicamente formuladas para administra- ção parenteral, por exemplo, em um carreador líquido, ou adequadas para reconstituição em solução líquida ou suspensão para administra- ção intravenosa.
[0175] Em geral, tais composições tipicamente compreendem um carreador farmaceuticamente aceitável. Tal como aqui utilizado, o termo “farmaceuticamente aceitável” significa aprovado por uma agência re- guladora do governo ou listado na Farmacopeia U.S. ou outra farmaco- peia geralmente reconhecida para uso em animais, particularmente em humanos. O termo “carreador” refere-se a um diluente, adjuvante, exci- piente ou veículo com o qual o composto é administrado. Esses carrea- dores farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tal como água e óleos, incluindo os de petróleo, origem animal, vegetal ou sintética, tal como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, glicerol polietileno glicol ricinoleato, e similares. Água ou solução salina aquosa e soluções aquosas de dextrose e glicerol podem ser empregues como carreadores, particularmente para soluções injetáveis (por exemplo, compreendendo um anticorpo anti-LAG-3 e / ou anti-PD-1). As compo- sições líquidas para administração parenteral podem ser formuladas para administração por injeção ou infusão contínua. As vias de adminis- tração por injeção ou infusão incluem intravenosa, intraperitoneal, intra- muscular, intratecal e subcutânea. Em uma modalidade, os anticorpos anti-LAG-3 e / ou anti-PD-1 são administrados por via intravenosa (por exemplo, em formulações separadas ou juntos (na mesma formulação ou em formulações separadas)).
8. Populações de Pacientes
[0176] São fornecidos aqui métodos clínicos para o tratamento de tumores malignos (por exemplo, tumores sólidos refratários avançados e malignidades hematológicas) em pacientes humanos usando uma imunoterapia aqui descrita, por exemplo, uma combinação de um inibi- dor de LAG-3 (por exemplo, um anticorpo anti-LAG-3), um inibidor da via PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) e um ou mais agentes quimioterápicos.
[0177] Exemplos de tumores malignos que podem ser tratados usando os métodos da invenção incluem câncer de fígado, carcinoma hepatocelular (HCC), câncer ósseo, câncer de pâncreas, câncer de pele, câncer oral, câncer de cabeça ou pescoço, câncer de mama, cân- cer de pulmão, câncer de pulmão de pequenas células, NSCLC, mela-
noma maligno cutâneo ou intraocular, câncer renal, câncer uterino, cân- cer de ovário, câncer colorretal, câncer de cólon, câncer retal, câncer da região anal, câncer gástrico, câncer de junção esofagogástrica, câncer testicular, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma de endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carci- noma da vulva, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço (SCCHN), linfoma não-Hodgkin, câncer de esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, cân- cer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, tumores sólidos da infância, linfoma linfocítico, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma da pelve renal, neoplasia do sistema nervoso central (SNC), linfoma primário do SNC, angiogênese tumoral, tumor do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário, sarcoma de Kaposi, cân- cer epidermoide, câncer de células escamosas, cânceres induzidos pelo ambiente, incluindo aqueles induzidos por amianto, malignidades hema- tológicas, incluindo, por exemplo, mieloma múltiplo, linfoma de células B, linfoma de Hodgkin / linfoma de células B mediastinal primário, linfo- mas não-Hodgkin, linfoma mieloide agudo, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoide crônica, linfoma folicular, linfoma difuso de grandes cé- lulas B, linfoma de Burkitt, linfoma imunoblástico de células grandes, linfoma linfoblástico B precursor, linfoma de células do manto, linfoma de células grandes fungoides, linfoma anaplásico de grandes células, linfoma de células T e linfoma linfoblástico T precursor e quaisquer com- binações dos ditos cânceres. A presente invenção também é aplicável ao tratamento de cânceres metastáticos.
[0178] Em uma modalidade, o paciente humano sofre de um tumor maligno que é refratário ao tratamento com um inibidor da via de sinali- zação imune. Em outra modalidade, o paciente sofre de um tumor ma- ligno que é refratário ao tratamento com um inibidor de PD-1. Em outra modalidade, o paciente sofre de um tumor maligno que é refratário ao tratamento com um anticorpo anti-PD-1. Em outra modalidade, o paci- ente sofre de um tumor maligno que é refratário ao tratamento com um anticorpo anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o tumor maligno é cân- cer gástrico ou câncer de junção esofagogástrica.
[0179] Em uma modalidade, o paciente humano sofre de câncer gástrico ou câncer de junção esofagogástrica. Em outra modalidade, o paciente sofre de câncer gástrico ou câncer da junção esofagogástrica que é refratário ao tratamento com uma terapia de câncer. Em algumas modalidades, a terapia de câncer pode ser radioterapia, cirurgia, quimi- oterapia, terapia genética, terapia de DNA, terapia viral, terapia de RNA, imunoterapia, transplante de medula óssea, nanoterapia, terapia de an- ticorpo monoclonal ou uma combinação dos anteriores. A terapia pode ser na forma de terapia adjuvante ou neoadjuvante. “Terapia adjuvante”, tal como aqui utilizada, refere-se ao tratamento de câncer administrado após o tratamento primário para diminuir o risco de o câncer voltar. A terapia adjuvante pode incluir quimioterapia, radioterapia, terapia hor- monal, terapia direcionada ou terapia biológica. A terapia adjuvante é frequentemente usada após os tratamentos primários, tal como cirurgia ou radioterapia. A terapia adjuvante administrada antes do tratamento principal é chamada de terapia neoadjuvante. Este tipo de terapia adju- vante também pode diminuir a chance de o câncer voltar e é frequente- mente usado para tornar o tratamento primário, por exemplo, cirurgia ou radioterapia, mais eficaz na redução da carga tumoral. Em outra moda- lidade, o paciente sofre de câncer gástrico ou câncer da junção esofa- gogástrica que é refratário ao tratamento com quimioterapia. Em outra modalidade, o paciente sofre de câncer gástrico ou câncer da junção esofagogástrica que é refratário ao tratamento com um inibidor da via de sinalização imune. Em outra modalidade, o paciente sofre de câncer gástrico ou câncer da junção esofagogástrica que é refratário ao trata- mento com um inibidor de PD-1. Em outra modalidade, o paciente sofre de câncer gástrico ou câncer da junção esofagogástrica que é refratário ao tratamento com um anticorpo anti-PD-1. Em outra modalidade, o pa- ciente sofre de câncer gástrico ou câncer da junção esofagogástrica que é refratário ao tratamento com um anticorpo anti-PD-L1.
[0180] Os pacientes podem ser testados ou selecionados quanto a um ou mais dos atributos clínicos descritos acima antes, durante ou após o tratamento.
[0181] De acordo com os métodos descritos neste documento, os tumores malignos podem ser testados para determinar a expressão de LAG-3. Em algumas modalidades, os tumores malignos tratados de acordo com os métodos aqui descritos são tumores LAG-3 positivos. Em algumas modalidades, o tumor maligno é um adenocarcinoma gás- trico ou adenocarcinoma de junção esofagogástrica LAG-3 positivo.
[0182] Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 0,5%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, em pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25% ou pelo me- nos cerca de 30% do número total de células de um tumor maligno ex- pressam LAG-3. Em algumas modalidades, a porcentagem de células que expressam LAG-3 é avaliada pela realização de um ensaio para detectar a presença de RNA de LAG-3. Em outras modalidades, a pre- sença de RNA de LAG-3 é detectada por RT-PCR, hibridização in situ ou proteção de RNase. Em algumas modalidades, a presença de RNA de LAG-3 é detectada por um ensaio baseado em RT-PCR. Em outras modalidades, a porcentagem de células que expressam LAG-3 é avali- ada realizando um ensaio para detectar a presença do polipeptídeo
LAG-3. Em algumas modalidades, a presença do polipeptídeo LAG-3 é detectada por IHC, ELISA, imagiologia in vivo ou citometria de fluxo. Em algumas modalidades, a expressão de LAG-3 é testada por IHC.
[0183] De acordo com os métodos descritos neste documento, os tumores malignos podem ser testados para determinar a expressão de LAG-3 e PD-L1. Em algumas modalidades, os tumores malignos trata- dos de acordo com os métodos aqui descritos são tumores LAG-3 posi- tivos PD-L1positivos. Em algumas modalidades, o tumor maligno é um adenocarcinoma gástrico ou adenocarcinoma de junção esofagogás- trica LAG-3 positivo PD-L1 positivo.
[0184] Em modalidades, o paciente é HER2 negativo. Em algumas modalidades, o paciente tem um diagnóstico histologicamente ou cito- logicamente confirmado de câncer gástrico ou adenocarcinoma de jun- ção esofagogástrica irressecável, localmente avançado ou metastático. Em certas modalidades, o paciente não recebeu tratamentos sistemáti- cos anteriores. Em modalidades, o paciente não recebeu inibidores de HER2. Em modalidades particulares, o paciente não tem metástases conhecidas no sistema nervoso central não tratadas. Nas modalidades, o paciente não tem doença cardiovascular não controlada ou significa- tiva. Em algumas modalidades, o paciente tem um escore de estado de desempenho ECOG de 0 ou 1.
9. Imunoterapias
[0185] Em um aspecto, as imunoterapias fornecidas aqui envolvem a administração de um inibidor de LAG-3 (por exemplo, um anticorpo anti-LAG-3), um inibidor da via PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti- PD-1 ou um anticorpo anti-PD-L1), e um ou mais agentes quimioterápi- cos, para tratar indivíduos com tumores malignos (por exemplo, tumores sólidos refratários avançados ou malignidades hematológicas).
[0186] Em uma modalidade, a invenção fornece um anticorpo anti-
LAG-3 e um anticorpo anti-PD-1 em combinação com agentes quimio- terápicos de acordo com um regime de dosagem clínica definido, para tratar indivíduos com um tumor maligno (por exemplo, um avançado tu- mor sólido refratário). Em uma modalidade particular, o anticorpo anti- LAG-3 é BMS-986016. Em outra modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é BMS-936558. Em outra modalidade, os regimes de dosagem são fixos. Em outra modalidade, os regimes de dosagem são ajustados para for- necer a resposta desejada ideal (por exemplo, uma resposta eficaz).
[0187] Tal como aqui utilizado, a administração adjuvante ou com- binada (coadministração) inclui a administração simultânea dos com- postos na mesma forma de dosagem ou em diferentes formas de dosa- gem, ou administração separada dos compostos (por exemplo, adminis- tração sequencial). Assim, por exemplo, os anticorpos anti-LAG-3 e anti- PD-1 podem ser administrados simultaneamente em uma única formu- lação. Alternativamente, os anticorpos anti-LAG-3 e anti-PD-1 podem ser formulados para administração separada e são administrados con- comitantemente ou sequencialmente (por exemplo, um anticorpo é ad- ministrado dentro de cerca de 30 minutos antes da administração do segundo anticorpo).
[0188] Por exemplo, o anticorpo anti-PD-1 pode ser administrado primeiro seguido (por exemplo, imediatamente seguido por) pela admi- nistração do anticorpo anti-LAG-3, ou vice-versa. Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é administrado antes da administração do anti- corpo anti-LAG-3. Em outra modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é admi- nistrado após a administração do anticorpo anti-LAG-3. Em outra moda- lidade, o anticorpo anti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são administra- dos simultaneamente. Tal administração simultânea ou sequencial re- sulta preferencialmente na presença simultânea de ambos os anticor- pos em pacientes tratados.
10. Protocolos de Tratamento
[0189] Em um aspecto, os protocolos de tratamento adequados para tratar um tumor maligno em um paciente humano incluem a admi- nistração ao paciente de uma quantidade eficaz de um inibidor de LAG3 (por exemplo, um anticorpo anti-LAG-3), um inibidor da via PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) e um ou mais agentes quimioterápi- cos.
[0190] Em algumas modalidades, um protocolo de tratamento ade- quado para o tratamento de um tumor maligno em um paciente humano inclui, por exemplo, a administração ao paciente de uma quantidade efi- caz de cada um de:
[0191] (a) um anticorpo anti-LAG-3, tal como um que compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 5,
[0192] (b) um anticorpo anti-PD-1, tal como um que compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 19, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequên- cia apresentada em SEQ ID NO: 21, e
[0193] (c) um ou mais agentes quimioterápicos,
[0194] em que o método compreende pelo menos um ciclo de ad- ministração, em que o ciclo é um período de seis semanas, em que para cada um de pelo menos um ciclo, pelo menos duas doses do anticorpo anti-LAG-3 são administradas em uma dose de cerca de 1, 3, 10, 20, 50, 80, 100, 120, 130, 150, 160, 180, 200, 240 ou 280 mg e pelo menos duas doses do anticorpo anti-PD-1 são administradas em uma dose de cerca de 50, 80, 100, 130, 150, 180, 200, 240, 280, 320, 360, 400, 440 ou 480 mg. Em certas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 é adminis- trado em uma dose de cerca de 320, 360, 400, 440, 480, 520, 560, 600,
640, 680, 720, 760, 800, 840, 880, 920, 960 ou 1000 mg. Em certas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 é administrado em uma dose de cerca de 1040, 1080, 1120, 1160, 1200, 1240, 1280, 1320, 1360, 1400, 1440, 1480, 1520, 1560, 1600, 1640, 1680, 1720, 1760, 1800, 1840, 1880, 1920, 1960 ou 2000 mg. Em modalidades particulares, o anticorpo anti-LAG-3 é administrado em uma dose de cerca de 480 mg. Em outra modalidade, quatro doses do anticorpo anti-LAG-3 são administradas a uma dose de 0,01, 0,03, 0,25, 0,1, 0,3, 1 ou 3, 5, 8 ou 10 mg / kg de peso corporal e quatro doses do anticorpo anti-PD-1 são administradas a uma dose de 0,1, 0,3, 1, 3, 5, 8 ou 10 mg / kg de peso corporal.
[0195] Em certas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 é adminis- trado em uma dose de cerca de 300 mg a cerca de 500 mg uma vez a cada três semanas. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 é administrado em uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada três semanas. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 é adminis- trado em uma dose de cerca de 700 mg a cerca de 900 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0196] Em uma outra modalidade, um ou mais agentes quimioterá- picos são administrados. Em uma modalidade, pelo menos um agente quimioterápico é administrado por via intravenosa. Em uma modalidade, pelo menos um agente quimioterápico é administrado por via oral.
[0197] Em uma modalidade, um ou mais agentes quimioterápicos são administrados usando uma dosagem baseada na área de superfície corporal.
[0198] Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são administrados nas seguintes doses:
[0199] (A) 120 mg de anticorpo anti-LAG-3 e 360 mg de anticorpo anti-PD-1; ou
[0200] (b) 160 mg de anticorpo anti-LAG-3 e 480 mg de anticorpo anti-PD-1.
[0201] Em uma modalidade, o tumor é câncer gástrico ou câncer da junção esofagogástrica.
[0202] Em outra modalidade, a quantidade de anticorpos anti-LAG- 3 e / ou anti-PD-1 administrados é constante para cada dose. Em outra modalidade, a quantidade de anticorpo administrado varia com cada dose. Por exemplo, a dose de manutenção (ou acompanhamento) do anticorpo pode ser maior ou igual à dose de carga que é administrada primeiro. Em outra modalidade, a dose de manutenção do anticorpo pode ser menor ou igual à dose de carga.
[0203] Em outra modalidade, os anticorpos anti-LAG-3 e anti-PD-1 são formulados para administração intravenosa. Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são administrados nos Dias 1 e 22 de cada ciclo. Em uma modalidade, um ou mais agentes quimioterápicos são administrados nos Dias 1 e 22 de cada ciclo. Em uma modalidade, um ou mais agentes quimioterápicos são administra- dos pelo menos uma vez ao dia.
[0204] Em outra modalidade, um ciclo de administração é de seis semanas, que pode ser repetido, conforme necessário. Em outra moda- lidade, o tratamento consiste em até 12 ciclos.
[0205] Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são administrados nas seguintes doses: (a) 120 mg de anti- corpo anti-LAG-3 e 360 mg de anticorpo anti-PD-1, nos dias 1 e 22 de cada ciclo de tratamento a cada 6 semanas; e oxaliplatina e capecita- bina (XELOX). Em uma outra modalidade, oxaliplatina 130 mg / m2 é administrada nos dias 1 e 22 de cada ciclo de tratamento a cada 6 se- manas e capecitabina 1000 mg / m2 é administrada duas vezes ao dia nos dias 1 a 14 e dias 22 a 35 de cada ciclo de tratamento a cada 6 semanas.
[0206] Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são administrados nas seguintes doses: (a) 160 mg de anti- corpo anti-LAG-3 e 480 mg de anticorpo anti-PD-1, nos dias 1 e 29 de cada ciclo com numeração ímpar (ciclo 1, 3, 5, etc.) e no dia 15 de cada ciclo com numeração par (ciclo 2, 4, 6, etc.) e oxaliplatina, leucovorina, fluorouracil (FOLFOX) são administrados. Em outra modalidade, oxali- platina 85 mg / m2, leucovorina 400 mg / m2 e fluorouracil 400 mg / m2 são administrados nos dias 1, 15 e 29 de cada ciclo de tratamento a cada 6 semanas e fluorouracil 1200 mg / m2 nos dias 1 e 2, 15 e 16, 29 e 30 de cada ciclo de tratamento a cada 6 semanas.
[0207] Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são administrados nas seguintes doses: (a) 120 mg de anti- corpo anti-LAG-3 e 360 mg de anticorpo anti-PD-1, nos dias 1 e 22 de cada ciclo de tratamento a cada 6 semanas; e oxaliplatina e tegafur / gimeracil / oteracil (S-1 oral) (SOX) são administrados. Em uma outra modalidade, oxaliplatina 130 mg / m2 é administrada nos dias 1 e 22 de cada ciclo de tratamento a cada 6 semanas e S-1 oral é administrado duas vezes ao dia nos dias 1 a 14 e dias 22 a 35 de cada ciclo de trata- mento a cada 6 semanas. Em uma outra modalidade, a dose de S-1 é calculada de acordo com a área de superfície corporal (BSA, mg / m2 / dose): BSA < 1,25 m2, 40 mg / dose; ≥ 1,25 e <1,5 m2, 50 mg / dose; ≥ 1,5 m2, 60 mg / dose.
[0208] Em outra modalidade, o anticorpo anti-LAG-3, o anticorpo anti-PD-1 e os agentes quimioterápicos são administrados como uma primeira linha de tratamento (por exemplo, o tratamento inicial ou pri- meiro tratamento). Em outra modalidade, o anticorpo anti-LAG-3, o an- ticorpo anti-PD-1 e os agentes quimioterápicos são administrados como uma segunda linha de tratamento (por exemplo, após o tratamento ini- cial ou primeiro tratamento, incluindo após recidiva e / ou quando o pri- meiro o tratamento falhar).
[0209] Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 é BMS-986016 e o anticorpo anti-PD-1 é nivolumab. Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 é MK-4280 e o anticorpo anti-PD-1 é pembrolizumab. Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 é REGN3767 e o anticorpo anti-PD-1 é REGN2810. Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 é LAG525 e o anticorpo anti-PD-1 é PDR001.
[0210] Em uma modalidade, ao paciente é administrada uma quan- tidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domí- nios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresen- tada em SEQ ID NO: 5, (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequên- cia apresentada em SEQ ID NO: 17, e (c) um ou mais agentes quimio- terápicos selecionados a partir do grupo que consiste em XELOX, FOL- FOX e SOX. Em modalidades, o método é administrado a um paciente que não recebeu terapia anterior (por exemplo, terapia de primeira li- nha). Em algumas modalidades, a terapia anterior é um inibidor de HER2. Em modalidades particulares, o anticorpo anti-LAG-3 e o anti- corpo anti-PD-1 são administrados como uma combinação de dose fixa. Em modalidades, a patente tem câncer gástrico ou adenocarcinoma esofagogástrico recorrente, localmente avançado ou metastático.
[0211] Em outro aspecto, a invenção apresenta qualquer uma das modalidades mencionadas acima, em que o anticorpo anti-PD-1 é subs- tituído por, ou combinado com, um anticorpo anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
11. Resultados
[0212] Os pacientes tratados de acordo com os métodos descritos neste documento, preferencialmente, apresentam melhora em pelo me- nos um sinal de câncer. Em uma modalidade, a melhora é medida por uma redução na quantidade e / ou tamanho das lesões tumorais men- suráveis. Em outra modalidade, as lesões podem ser medidas em raios- x de tórax ou filmes de TC ou MRI. Em outra modalidade, a citologia ou histologia pode ser usada para avaliar a responsividade a uma terapia.
[0213] Em uma modalidade, o paciente tratado exibe uma resposta completa (CR), uma resposta parcial (PR), doença estável (SD), doença completa imunorrelacionada (irCR), resposta parcial imunorrelacionada (irPR) ou doença estável imunorrelacionada (irSD). Em outra modali- dade, o paciente tratado experimenta encolhimento do tumor e / ou di- minuição na taxa de crescimento, ou seja, supressão do crescimento do tumor. Em outra modalidade, a proliferação de células indesejadas é reduzida ou inibida. Em ainda outra modalidade, um ou mais dos se- guintes podem ocorrer: o número de células cancerosas pode ser redu- zido; o tamanho do tumor pode ser reduzido; a infiltração de células cancerosas em órgãos periféricos pode ser inibida, retardada, desace- lerada ou interrompida; a metástase do tumor pode ser retardada ou inibida; o crescimento do tumor pode ser inibido; a recorrência do tumor pode ser prevenida ou retardada; um ou mais dos sintomas associados ao câncer podem ser aliviados até certo ponto.
[0214] Em outras modalidades, a administração de quantidades efi- cazes do anticorpo anti-LAG-3, anticorpo anti-PD-1 e um ou mais agen- tes quimioterápicos de acordo com qualquer um dos métodos aqui for- necidos produz pelo menos um efeito terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em redução no tamanho de um tumor, redução no número de lesões metastáticas que aparecem ao longo do tempo, remissão completa, remissão parcial ou doença estável.
[0215] Em ainda outras modalidades, os métodos de tratamento produzem uma taxa de benefício clínico (CBR = CR + PR + SD ≥ 6 me- ses) melhor do que aquela alcançada por um método de tratamento que não compreende uma etapa de (i) determinar o nível de expressão de
LAG-3 em uma amostra de tumor antes do tratamento, (ii) selecionar um tumor LAG-3 positivo para tratamento, (iii) tratar um tumor que foi identificado como LAG-3 positivo antes do tratamento, ou (iv) quaisquer combinações dos mesmos. Em outras modalidades, a melhora da taxa de benefício clínico é de cerca de 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou mais em comparação com um método de tratamento que não compreende uma etapa de (i) determinar o nível de expressão de LAG- 3 em uma amostra de tumor antes do tratamento, (ii) selecionar um tu- mor LAG-3 positivo para tratamento, (iii) tratar um tumor que foi identifi- cado como LAG-3 positivo antes do tratamento, ou (iv) quaisquer com- binações dos mesmos.
[0216] Em ainda outras modalidades, os métodos de tratamento produzem uma taxa de resposta objetiva (ORR = CR + PR) de pelo me- nos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, em pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90% ou cerca de 100%. Em uma modalidade, os métodos de tratamento produzem uma taxa de resposta objetiva de pelo menos cerca de 15%, em que o tumor maligno é um melanoma LAG-3 positivo que é resistente ao tratamento com um anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Em algumas modalidades, a duração média de resposta é ≥ 3 meses, ≥ 6 meses, ≥ 12 meses ou ≥ 18 meses. Em uma modalidade, a duração média de resposta é ≥ 6 meses. Em algumas modalidades, a frequência de pacientes com duração de res- posta ≥ 6 meses é pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 99% ou 100%.
[0217] Em ainda outras modalidades, os métodos de tratamento produzem uma taxa de resposta objetiva (ORR = CR + PR) melhor do que aquela alcançada por um método de tratamento que não compre- ende uma etapa de (i) determinar o nível de expressão de LAG-3 em uma amostra de tumor antes do tratamento, (ii) selecionar um tumor LAG-3 positivo para tratamento, (iii) tratar um tumor que foi identificado como LAG-3 positivo antes do tratamento, ou (iv) quaisquer combina- ções dos mesmos. Em outras modalidades, a melhora da taxa de res- posta objetiva é de cerca de 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou mais em comparação com um método de tratamento que não compre- ende uma etapa de (i) determinar o nível de expressão de LAG-3 em uma amostra de tumor antes do tratamento, (ii) selecionar um tumor LAG-3 positivo para tratamento, (iii) tratar um tumor que foi identificado como LAG-3 positivo antes do tratamento, ou (iv) quaisquer combina- ções dos mesmos. Em algumas modalidades, a duração média de res- posta é ≥ 3 meses, ≥ 6 meses, ≥ 12 meses ou ≥ 18 meses. Em uma modalidade, a duração média de resposta é ≥ 6 meses.
[0218] Em ainda outras modalidades, os métodos de tratamento produzem uma taxa de controle da doença (DRR = CR + PR + SD) de pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 99% ou cerca de 100%. Em uma modalidade, os métodos de tratamento produzem uma taxa de controle da doença de pelo menos cerca de 70%, em que o tumor maligno é um melanoma LAG-3 positivo que é resistente ao tra- tamento com um anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Em algumas mo- dalidades, a duração média de resposta é ≥ 3 meses, ≥ 6 meses, ≥ 12 meses ou ≥ 18 meses. Em uma modalidade, a duração média de res- posta é ≥ 6 meses. Em algumas modalidades, a frequência de pacientes com duração de resposta ≥ 6 meses é pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de
60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 99% ou 100%.
[0219] Em ainda outras modalidades, os métodos de tratamento produzem uma taxa de controle de doença (DRR = CR + PR + SD) me- lhor do que aquela alcançada por um método de tratamento que não compreende uma etapa de (i) determinar o nível de expressão de LAG- 3 em uma amostra de tumor antes do tratamento, (ii) selecionar um tu- mor LAG-3 positivo para tratamento, (iii) tratar um tumor que foi identifi- cado como LAG-3 positivo antes do tratamento, ou (iv) quaisquer com- binações dos mesmos. Em outras modalidades, a melhora da taxa de controle da doença é de cerca de 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou mais em comparação com um método de tratamento que não compreende uma etapa de (i) determinar o nível de expressão de LAG- 3 em uma amostra de tumor antes do tratamento, (ii) selecionar um tu- mor LAG-3 positivo para tratamento, (iii) tratar um tumor que foi identifi- cado como LAG-3 positivo antes do tratamento, ou (iv) quaisquer com- binações dos mesmos. Em algumas modalidades, a duração média de resposta é ≥ 3 meses, ≥ 6 meses, ≥ 12 meses ou ≥ 18 meses. Em uma modalidade, a duração média de resposta é ≥ 6 meses.
12. Kits e Formas de Dosagem Unitária
[0220] Também dentro do escopo da presente invenção estão kits de diagnóstico que compreendem um anticorpo anti-LAG-3 para testar a expressão de LAG-3 como um biomarcador para triagem de pacientes para a imunoterapia ou para prever a eficácia da imunoterapia. Os kits geralmente incluem um rótulo indicando o uso pretendido do conteúdo do kit e as instruções de uso. O termo “rótulo” inclui qualquer material escrito ou gravado fornecido com o kit ou que de outra forma acompa- nha o kit. Em certas modalidades de um kit de diagnóstico, um primeiro anticorpo anti-LAG-3 para ensaio, detecção e / ou quantificação da ex- pressão de LAG-3 é co-embalado com pelo menos um anticorpo tera- pêutico (por exemplo, um segundo anticorpo anti-LAG-3 e um anticorpo anti-PD-1) para o tratamento de um tumor LAG-3 positivo. Em algumas modalidades, o kit compreende ainda um anticorpo anti-PD-L1 para tes- tar, detectar e / ou quantificar a expressão de PD-L1 como um biomar- cador para prever a eficácia da imunoterapia. Em uma modalidade, a imunoterapia compreende administrar ao paciente uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um inibidor de LAG-3 (por exemplo, anticorpo anti-LAG-3), um inibidor da via PD-1 (por exemplo, anticorpo anti-PD1), e um ou mais agentes quimioterápicos.
[0221] Em certas modalidades, o kit de diagnóstico compreende um anticorpo monoclonal anti-LAG-3 humana para ensaio, detecção e / ou quantificação da expressão de LAG-3. Ver, por exemplo, J. Matsuzaki, e outros; PNAS 107, 7875 (2010).
[0222] São também fornecidos aqui kits terapêuticos que incluem uma composição farmacêutica contendo um anticorpo anti-LAG-3, tal como BMS-986016, um anticorpo anti-PD-1, tal como nivolumab, e um ou mais agentes quimioterápicos, em uma quantidade terapeuticamente eficaz adaptada para uso nos métodos anteriores. Em certas modalida- des de um kit terapêutico, o anticorpo anti-LAG-3 é co-embalado com um anticorpo anti-PD-1 na forma de dosagem unitária. Os kits opcional- mente também podem incluir instruções, por exemplo, compreendendo cronogramas de administração, para permitir que um médico (por exem- plo, um médico, enfermeiro ou paciente) administre a composição nele contida para administrar a composição a um paciente com câncer (por exemplo, um tumor sólido). O kit também pode incluir uma seringa.
[0223] Opcionalmente, os kits de diagnóstico e / ou terapêuticos in- cluem múltiplas embalagens das composições farmacêuticas de dose única, cada uma contendo uma quantidade eficaz do anticorpo anti-
LAG-3 ou anti-PD-1 para uma única administração de acordo com os métodos fornecido acima. Instrumentos ou dispositivos necessários para administrar a(s) composição(ões) farmacêutica(s) também podem ser incluídos nos kits. Por exemplo, um kit pode fornecer uma ou mais seringas pré-enchidas contendo uma quantidade do anticorpo anti-LAG- 3 ou anti-PD-1.
[0224] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um kit para o tratamento de um paciente que sofre de um tumor maligno, o kit, por exemplo, compreendendo:
[0225] (a) uma dose de um anticorpo anti-LAG-3, tal como um com- preendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada na SEQ ID NO: 5;
[0226] (b) uma dose de um anticorpo anti-PD-1, tal como um com- preendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 19, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve com a sequência apresentada em SEQ ID NO: 21;
[0227] (c) um ou mais agentes quimioterápicos; e
[0228] (d) instruções para usar o anticorpo anti-LAG-3, o anticorpo anti-PD-1 e um ou mais agentes quimioterápicos nos métodos descritos neste documento.
[0229] Em algumas modalidades, o tumor maligno é um câncer gás- trico ou um câncer de junção esofagogástrica.
[0230] A presente invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exem- plos que não devem ser interpretados como uma limitação adicional. O conteúdo de todas as referências citadas ao longo deste pedido é ex- pressamente incorporado neste documento por referência.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1 Eficácia do anticorpo anti-gene 3 de ativação de linfócito (Anti-LAG-3; BMS-986016) em combinação com nivolumab e quimioterapia em paci- entes com câncer gástrico ou câncer de junção esofagogástrica avan- çado ou metastático
[0231] O objetivo deste estudo é avaliar a combinação de BMS- 986016 (relatlimab), Nivolumab, e quimioterapia no tratamento de cân- cer gástrico ou de câncer da junção esofagogástrica.
[0232] Os pacientes são selecionados com base nos seguintes cri- térios de elegibilidade: (1) tendo câncer gástrico ou câncer da junção esofagogástrica avançado ou metastático; (2) nenhum tratamento sistê- mico anterior; (3) Eastern Cooperative Oncology Group PS 0-1; (4) es- tado HER2 negativo; e (5) tumor LAG-3 positivo conforme determinado por IHC. Durante a fase de tratamento, os pacientes receberão BMS- 986016 e nivolumab, em combinação com uma opção de quimioterapia (XELOX, FOLFOX ou SOX).
[0233] Os pacientes atribuídos com XELOX receberão:
[0234] - Relatlimab 120 mg / Nivolumab 360 mg administrados por via intravenosa durante 60 minutos nos Dias 1 e 22 de cada ciclo de tratamento a cada 6 semanas, e
[0235] - Oxaliplatina 130 mg / m2 administrada IV nos Dias 1 e 22 de cada ciclo de tratamento a cada 6 semanas, e
[0236] - Capecitabina 1000 mg / m2 administrada por via oral duas vezes ao dia nos Dias 1 a 14 e Dias 22 a 35 de cada ciclo de tratamento a cada 6 semanas.
[0237] Os pacientes atribuídos com FOLFOX receberão:
[0238] - Relatlimab 160 mg / Nivolumab 480 mg administrados IV ao longo de 60 minutos nos Dias 1 e 29 de cada Ciclo de numeração ímpar (Ciclo 1, 3, 5, etc.) e no Dia 15 de cada Ciclo de numeração par (Ciclo 2, 4, 6, etc.), e
[0239] - Oxaliplatina 85 mg / m2, Leucovorina 400 mg / m2 e Fluo- rouracil 400 mg / m2, administrados IV nos Dias 1, 15 e 29 de cada ciclo de tratamento a cada 6 semanas, e Fluorouracil 1200 mg / m2 IV em infusão contínua mais de 24 horas diárias (ou por padrão local) nos Dias 1 e 2, 15 e 16 e 29 e 30 de cada ciclo de tratamento a cada 6 semanas.
[0240] Pacientes atribuídos com SOX receberão:
[0241] - Relatlimab 120 mg / Nivolumab 360 mg administrados IV ao longo de 60 minutos Dias 1 e 22 de cada ciclo de tratamento a cada 6 semanas, e
[0242] - Oxaliplatina 130 mg / m2 administrada IV nos Dias 1 e 22 de cada ciclo de tratamento a cada 6 semanas, e
[0243] - S-1 oral (tegafur / gimeracil / oteracil) duas vezes ao dia nos dias 1 a 14 e dias 22 a 35 de cada ciclo de tratamento, a cada 6 sema- nas. A dose de S-1 calculada de acordo com a área de superfície cor- poral (BSA, mg / m2 / dose): BSA < 1,25 m2, 40 mg / dose; ≥ 1,25 e < 1,5 m2, 50 mg / dose; ≥ 1,5m2, 60 mg / dose.
SEQUÊNCIAS
[0244] SEQ ID NO: 1 Sequência de Aminoácidos da Cadeia Pe- sada; MAb anti-LAG-3 (BMS-986016)
[0245] QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIR- QPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPS-
LKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDP WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVK- DYFPEPVTVSWNSGAL- TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTK VDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMIS- RTPEVTCVVVDVSQED- PEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN- QVSLTCLVKGFYPSDI- AVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVF SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
[0246] SEQ ID NO: 2 Sequência de Aminoácidos de Cadeia Leve; MAb anti-LAG-3 (BMS-986016)
[0247] EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQK- PGQAPRLLIYDASNRATGIPAR-
FSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKR TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNAL- QSGNSQESVTEQDSK- DSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
[0248] SEQ ID NO: 3 Sequência de Aminoácidos da Região variável de cadeia pesada (VH); MAb anti-LAG-3 (BMS-986016)
[0249] QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIR- QPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPS-
LKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDP WGQGTLVTVSS
[0250] SEQ ID NO: 4 Sequência de nucleotídeos da região variável de cadeia pesada (VH); MAb anti-LAG-3 (BMS-986016)
[0251] caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagac- cctgtccctcac- ctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaa ggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccct- caagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctg tgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaac- tggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
[0252] SEQ ID NO: 5 Sequência de Aminoácidos da Região variável de cadeia leve (VL); MAb anti-LAG-3 (BMS-986016)
[0253] EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQK-
PGQAPRLLIYDASNRATGIPAR- FSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIK
[0254] SEQ ID NO: 6 Sequência de nucleotídeos da região variável de cadeia leve (VL); MAb anti-LAG-3 (BMS-986016)
[0255] gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagag- ccac- cctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggcc aggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggtt- cagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgc agtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctg- gagatcaaa
[0256] SEQ ID NO: 7 Sequência de Aminoácidos de CDR1 da Ca- deia Pesada; MAb anti-LAG-3 (BMS-986016)
[0257] DYYWN
[0258] SEQ ID NO: 8 Sequência de aminoácidos de CDR2 da ca- deia pesada; MAb anti-LAG-3 (BMS-986016)
[0259] EINHRGSTNSNPSLKS
[0260] SEQ ID NO: 9 Sequência de Aminoácidos de CDR3 da Ca- deia Pesada; MAb anti-LAG-3 (BMS-986016)
[0261] GYSDYEYNWFDP
[0262] SEQ ID NO: 10 Sequência de Aminoácidos de CDR1 de Ca- deia Leve; MAb anti-LAG-3 (BMS-986016)
[0263] RASQSISSYLA
[0264] SEQ ID NO: 11 Sequência de Aminoácidos de CDR2 de Ca- deia Leve; MAb anti-LAG-3 (BMS-986016)
[0265] DASNRAT
[0266] SEQ ID NO: 12 Sequência de Aminoácidos de CDR3 de Ca- deia Leve; MAb anti-LAG-3 (BMS-986016)
[0267] QQRSNWPLT
[0268] SEQ ID NO: 13 Sequência de Aminoácidos da Cadeia Pe- sada; MAb anti-PD-1 (BMS936558)
[0269] QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVR- QAPGKGLEWVAVIWYD-
GSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDD YWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVK- DYFPEPVTVSWNSGAL- TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTK VDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMIS- RTPEVTCVVVDVSQED- PEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN- QVSLTCLVKGFYPSDI- AVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVF SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
[0270] SEQ ID NO: 14 Sequência de Aminoácidos de Cadeia Leve; MAb anti-PD-1 (BMS936558)
[0271] EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQK- PGQAPRLLIYDASNRATGIPAR-
FSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKR TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNAL- QSGNSQESVTEQDSK- DSTYSLSSTLLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
[0272] SEQ ID NO: 15 Sequência de Aminoácidos da Região variá- vel de cadeia pesada (VH); MAb anti-PD-1 (BMS936558)
[0273] QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVR- QAPGKGLEWVAVIWYD-
GSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDD YWGQGTLVTVSS
[0274] SEQ ID NO: 16 Sequência de Nucleotídeos da Região vari- ável de cadeia pesada (VH); MAb anti-PD-1 (BMS936558)
[0275] caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggagg- tccctgagactcga- ctgtaaagcgtctggaatcaccttcagtaactctggcatgcactgggtccgccaggctccaggca aggggctggagtgggtggcagttatttggtatgatggaagtaaaagatactatgcagac- tccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtttctgcaaatgaa cagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgcgacaaacgacgactactgggg- ccagggaaccctggtcaccgtctcctca
[0276] SEQ ID NO: 17 Sequência de Aminoácidos da Região variá- vel de cadeia leve (VL); MAb anti-PD-1 (BMS936558)
[0277] EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQK- PGQAPRLLIYDASNRATGIPAR-
FSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK
[0278] SEQ ID NO: 18 Sequência de nucleotídeos da região variá- vel de cadeia leve (VL); MAb anti-PD-1 (BMS936558)
[0279] gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagag- ccac- cctctcctgcagggccagtcagagtgttagtagttacttagcctggtaccaacagaaacctggcca ggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttca- gtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcag tttattactgtcagcagagtagcaactggcctcggacgttcggccaagggaccaaggtggaa- atcaaa
[0280] SEQ ID NO: 19 Sequência de Aminoácidos de CDR1 de Ca- deia Pesada; MAb anti-PD-1 (BMS936558)
[0281] NSGMH
[0282] SEQ ID NO: 20 Sequência de Aminoácidos CDR2 de Cadeia Pesada; MAb anti-PD-1 (BMS936558)
[0283] VIWYDGSKRYYADSVKG
[0284] SEQ ID NO: 21 Sequência de Aminoácidos CDR3 de Cadeia
Pesada; MAb anti-PD-1 (BMS936558)
[0285] NDDY
[0286] SEQ ID NO: 22 Sequência de Aminoácidos de CDR1 de Ca- deia Leve; MAb anti-PD-1 (BMS936558)
[0287] RASQSVSSYLA
[0288] SEQ ID NO: 23 Sequência de Aminoácidos CDR2 de Cadeia Leve; MAb anti-PD-1 (BMS936558)
[0289] DASNRAT
[0290] SEQ ID NO: 24 Sequência de Aminoácidos de CDR3 de Ca- deia Leve; MAb anti-PD-1 (BMS936558)
[0291] QQSSNWPRT
[0292] SEQ ID NO: 25 Sequência de Nucleotídeos de Cadeia Pe- sada; MAb anti-LAG-3 (BMS-986016)
[0293] caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagac- cctgtccctcac- ctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaa ggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccct- caagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctg tgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaac- tggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcagctagcaccaagggcccat ccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctg- cctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtgg- tgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagccca gcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccaccatgccca- gcacctgagttcctggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatg atctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgagg- tccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggagg agcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactgg- ctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaa accatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctg- cccccatccca- ggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcga catcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacg- cctcccg- tgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcag gaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacaca- gaagagcctctccctgtctctgggtaaatga
[0294] SEQ ID NO: 26 Sequência de Nucleotídeos de Cadeia Leve; MAb anti-LAG-3 (BMS-986016)
[0295] gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagag- ccac- cctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggcc aggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggtt- cagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgc agtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctg- gagatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaat ctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacag- tggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacag caaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagac- tacgagaaa- cacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttca acaggggagagtgttag

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para inibir o crescimento de um tumor maligno em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende admi- nistrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um antagonista de LAG-3; (b) um inibidor da via PD-1; e (c) um ou mais agentes quimioterápicos; em que as células imunes associadas ao tumor do paciente expressam LAG-3.
    2. Método para tratar câncer em um paciente humano, ca- racterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um antagonista de LAG-3; (b) um inibidor da via PD-1; e (c) um ou mais agentes quimioterápicos; em que as células imunes associadas ao tumor do paciente expressam LAG-3.
    3. Método para inibir o crescimento de um tumor maligno em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende admi- nistrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um antagonista de LAG-3; (b) um inibidor da via PD-1; e (c) um ou mais agentes quimioterápicos.
    4. Método para tratar câncer em um paciente humano, ca- racterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um antagonista de LAG-3; (b) um inibidor da via PD-1; e (c) um ou mais agentes quimioterápicos.
    5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 4, caracterizado pelo fato de que o tumor maligno é selecionado a partir do grupo que consiste em um câncer de fígado, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer oral, câncer de cabeça ou pescoço, câncer de mama, câncer de pulmão, incluindo câncer de pul- mão de pequenas células e de não pequenas células, melanoma ma- ligno cutâneo ou intraocular, câncer renal, câncer uterino, câncer de ovário, câncer colorretal, câncer de cólon, câncer retal, câncer da região anal, câncer gástrico, câncer testicular, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, linfoma não-Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema en- dócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer da ure- tra, câncer do pênis, cânceres da infância, linfoma linfocítico, câncer da bexiga, câncer de rim ou ureter, carcinoma da pelve renal, neoplasia do sistema nervoso central (SNC), linfoma primário do SNC, angiogênese tumoral, tumor do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário, sarcoma de Kaposi, câncer epidermoide, câncer de células escamosas, cânceres ambientalmente induzidos, incluindo aqueles in- duzidos por amianto, doenças hematológicas, incluindo, por exemplo, mieloma múltiplo, linfoma de células B, linfoma de Hodgkin / linfoma de células B mediastinal primário, linfomas não-Hodgkin, linfoma mieloide agudo, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoide crônica, linfoma fo- licular, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de Burkitt, linfoma imunoblástico de grandes células, linfoma linfoblástico B precursor, lin- foma de células do manto, leucemia linfoblástica aguda, micose fun- goide, linfoma anaplásico de grandes células, linfoma de células T pre- cursor, e qualquer combinação dos mesmos.
    6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 5, caracterizado pelo fato de que o tumor maligno é um câncer gás- trico ou câncer da junção esofagogástrica.
    7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o câncer gástrico é um adenocarcinoma, linfoma, tumor estromal gastrointestinal ou tumor carcinoide.
    8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o tumor maligno é escolhido a partir de melanoma, câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC), tumor relacionado ao vírus do papiloma humano (HPV), câncer de be- xiga, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de células renais, e adenocarcinoma gástrico.
    9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o antagonista de LAG-3 é um an- ticorpo anti-LAG-3.
    10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-LAG-3 é um anticorpo de comprimento total.
    11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é um anticorpo monoclonal, humano, hu- manizado, quimérico ou multiespecífico.
    12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o anticorpo multiespecífico é um anticorpo de redireci- onamento de afinidade dupla (DART), um DVD-Ig, ou anticorpo biespe- cífico.
    13. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é um fragmento F(ab’)2, um fragmento Fab’, um fragmento Fab, um fragmento Fv, um fragmento scFv, um fragmento dsFv, um fragmento dAb, ou um polipeptídeo de ligação de cadeia sim- ples.
    14. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-LAG-3 é BMS-986016, IMP731 (H5L7BW), MK-4280 (28G-10), REGN3767, GSK2831781, BAP050 hu- manizado, IMP-701 (LAG-5250), aLAG3 (0414), aLAG3 (0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb22841, BI 754111, MGD013, AVA- 017, P 13B02-30 ou FS-118.
    15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o antagonista de LAG-3 é IMP321.
    16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-LAG-3 compre- ende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada com a sequência apresentada em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve com a sequên- cia apresentada em SEQ ID NO: 5.
    17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-LAG-3 compre- ende: (a) uma CDR1 de região variável de cadeia pesada compre- endendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 7; (b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesada compre- endendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 8; (c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesada compre- endendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 9; (d) uma CDR1 de região variável de cadeia leve compreen- dendo a sequência apresentada na SEQ ID NO: 10; (e) uma CDR2 de região variável de cadeia leve compreen- dendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 11; e (f) uma CDR3 de região variável de cadeia leve compreen- dendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 12.
    18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 11, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-LAG-3 compre- ende regiões variáveis da cadeia pesada e de cadeia leve que compre- endem as sequências apresentadas em SEQ ID NOs: 3 e 5, respectiva- mente.
    19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-LAG-3 compre- ende cadeias pesadas e cadeias leves compreendendo as sequências apresentadas em SEQ ID NOs: 1 e 2, respectivamente.
    20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o inibidor da via PD-1 é um anti- corpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
    21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, PDR001, MEDI0680, TSR-042, REGN2810, JS001, PF-06801591, BGB-A317, BI 754091 e SHR-1210.
    22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve com a sequên- cia apresentada em SEQ ID NO: 17.
    23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 compre- ende: (a) uma CDR1 de região variável de cadeia pesada compre- endendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 19; (b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesada compre- endendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 20;
    (c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesada compre- endendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 21; (d) uma CDR1 de região variável de cadeia leve compreen- dendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 22; (e) uma CDR2 de região variável de cadeia leve compreen- dendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 23; e (f) uma CDR3 de região variável de cadeia leve compreen- dendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 24.
    24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 compreende regiões variáveis de cadeia pesada e de cadeia leve compreendendo as sequências apresentadas em SEQ ID NOs: 15 e 17, respectivamente.
    25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 compreende cadeias pesadas e cadeias leves compreendendo as sequências con- forme apresentadas em SEQ ID NOs: 13 e 14, respectivamente.
    26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes quimioterá- picos são compostos de platina ou fluoropirimidinas.
    27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes quimioterá- picos são oxaliplatina, cisplatina, fluorouracil, capecitabina, tegafur, gi- meracil ou oteracil.
    28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes quimioterápicos são oxaliplatina e capecitabina (XELOX).
    29. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes quimioterápicos são oxaliplatina e fluorouracil.
    30. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que os agentes quimioterápicos compreendem adicional- mente um agente quimioprotetor.
    31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o agente quimioprotetor é leucovorina.
    32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes quimioterápicos compreendem oxaliplatina, leucovorina e fluorouracil (FOLFOX).
    33. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes quimioterápicos são oxaliplatina e tegafur / gimeracil / oteracil potássio (SOX).
    34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que uma combinação de dose fixa do anticorpo anti-LAG-3 e anti-PD-1 é administrada.
    35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a dose fixa é determinada com base no agente quimi- oterápico administrado ao indivíduo.
    36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um ciclo de administração, caracterizado pelo fato de que o ciclo é um período de seis semanas, e em que para cada um de pelo menos um ciclo, duas doses do anticorpo anti-LAG-3 são administradas em uma dose de 120 ou 160 mg e duas doses do anticorpo anti-PD-1 são administradas em uma dose de 360 ou 480 mg.
    37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que 120 mg do anticorpo anti-LAG-3, 360 mg do anticorpo anti-PD-1 e XELOX são administrados.
    38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que 160 mg do anticorpo anti-LAG-3, 480 mg do anticorpo anti-PD-1 e FOLFOX são administrados.
    39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 36, caracterizado pelo fato de que 120 mg do anticorpo anti-LAG-3, 360 mg do anticorpo anti-PD-1 e SOX são administrados.
    40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que os anticorpos anti-LAG-3 e anti- PD-1 são formulados para administração intravenosa.
    41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que os anticorpos anti-LAG-3 e anti- PD-1 são formulados juntos.
    42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que os anticorpos anti-LAG-3 e anti- PD-1 são formulados separadamente.
    43. Método para inibir o crescimento de um adenocarcinoma gástrico ou adenocarcinoma de junção esofagogástrica em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao pa- ciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a se- quência apresentada em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 5, (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a se- quência apresentada em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresen- tada em SEQ ID NO: 17, e (c) um ou mais agentes quimioterápicos selecionados a partir do grupo que consiste em oxaliplatina / capecitabina (XELOX), oxalipla- tina / leucovorina / fluorouracil (FOLFOX) e oxaliplatina / tegafur / gime- racil / oteracil (SOX), em que as células imunes associadas ao tumor do paciente expressam LAG-3.
    44. Método para tratar câncer gástrico ou câncer de junção esofagogástrica em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a se- quência apresentada em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 5, (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a se- quência apresentada em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresen- tada em SEQ ID NO: 17, e (c) um ou mais agentes quimioterápicos selecionados a partir do grupo que consiste em XELOX, FOLFOX e SOX.
    45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que as células imunes associadas ao tumor do paciente expressam LAG-3.
    46. Método, de acordo com a reivindicação 44 ou 45, carac- terizado pelo fato de que o método é administrado a um paciente que não recebeu terapia anterior (por exemplo, terapia de primeira linha).
    47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a terapia anterior é a administração de um inibidor de HER2.
    48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 47, caracterizado pelo fato de que o método é administrado a um paciente que é HER2 negativo.
    49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 48, caracterizado pelo fato de que o paciente não recebeu nenhum tratamento sistemático anterior.
    50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 49, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-LAG-3 e o anti- corpo anti-PD-1 são administrados como uma combinação de dose fixa.
    51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 50, caracterizado pelo fato de que o câncer gástrico ou câncer da junção esofagogástrica é câncer gástrico ou adenocarcinoma esofago- gástrico recorrente, localmente avançado ou metastático.
    52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 51, caracterizado pelo fato de que a expressão de LAG-3 é avaliada por RT-PCR, hibridização in situ, proteção de RNase, ensaio baseado em RT-PCR, imuno-histoquímica, ensaio de imunossorção enzimática, imagiologia in vivo, ou citometria de fluxo.
    53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a expressão de LAG-3 é testada por imuno-histoquí- mica.
    54. Método de tratamento de câncer gástrico ou adenocarci- noma de junção esofagogástrica em um paciente humano, caracteri- zado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quanti- dade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a se- quência apresentada em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 5, (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a se- quência apresentada em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresen- tada em SEQ ID NO: 17, e
    (c) um ou mais agentes quimioterápicos.
    55. Método, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que o método é administrado a um paciente que não rece- beu terapia anterior (por exemplo, terapia de primeira linha).
    56. Método de tratamento de câncer gástrico ou adenocarci- noma de junção esofagogástrica recorrente, localmente avançado ou metastático em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a se- quência apresentada em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 5, e (b) um ou mais regimes terapêuticos padrão de atendimento, em que as células imunes associadas ao tumor do paciente expressam LAG-3.
    57. Método de tratamento de câncer gástrico ou adenocarci- noma de junção esofagogástrica recorrente, localmente avançado ou metastático em um paciente humano, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a se- quência apresentada em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a se- quência apresentada em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresen- tada em SEQ ID NO: 17, e
    (c) um ou mais regimes terapêuticos padrão de atendimento, em que as células imunes associadas ao tumor do paciente expressam LAG-3.
    58. Método de tratamento de câncer gástrico ou adenocarci- noma de junção esofagogástrica recorrente, localmente avançado ou metastático em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a se- quência apresentada em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresentada em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a se- quência apresentada em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência apresen- tada em SEQ ID NO: 17, e (c) um ou mais regimes terapêuticos padrão de atendimento.
    59. Método, de acordo com a reivindicação 57 ou 58, carac- terizado pelo fato de que os anticorpos anti-LAG-3 e anti-PD-1 são ad- ministrados como uma combinação de dose fixa.
    60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 57 a 59, caracterizado pelo fato de que os um ou mais regimes terapêu- ticos padrão de atendimento compreendem a administração de doceta- xel, cloridrato de doxorrubicina, 5-fluorouracil, mitomicina C, fluorouracil / leucovorina de cálcio (FU-LV), docetaxel / cisplatina / fluorouracil (TPF) ou cloridrato de capecitabina / irinotecano (XELIRI).
    61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 57 a 60, caracterizado pelo fato de que o método é administrado a um paciente que recebeu uma terapia anterior (por exemplo, como uma te- rapia de segunda linha).
    62. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-LAG-3 é Relatli- mab.
    63. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 62, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-LAG-3 compre- ende uma mutação de serina para prolina no resíduo de aminoácido
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