KR20230061430A - 세포 국재화 시그너쳐 및 면역요법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법으로서, 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 검정 CD8 국재화 및 PD-L1 발현을 측정하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 방법은 배제 CD8 국재화 표현형을 나타내는 종양 (여기서 종양은 PD-L1 음성임)을 갖는 것으로 확인된 대상체에게 (i) 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법 또는 (ii) 항-PD-1/PD-L1 길항제와 항-CTLA-4 길항제 조합 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
Description
이전 출원에 대한 상호-참조
본 PCT 출원은 2020년 8월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 63/072,651의 우선권 이익을 주장하며, 상기 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용의 분야
본 개시내용은 면역요법을 사용하여 종양을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
인간 암은 수많은 유전적 및 후성적 변경을 보유하고, 면역계에 의해 잠재적으로 인식가능한 신생항원을 생성한다 (Sjoblom et al., Science (2006) 314(5797):268-274). T 및 B 림프구로 구성된 적응 면역계는 다양한 종양 항원에 반응하는 광범위한 능력 및 정교한 특이성으로 강력한 항암 잠재력을 갖는다. 추가로, 면역계는 상당한 가소성 및 기억 성분을 나타낸다. 적응 면역계의 모든 이들 속성의 성공적인 활용은 면역요법을 모든 암 치료 양식 중에서 특별하게 만들 것이다.
지난 10년간, 특이적 면역 체크포인트 경로 억제제를 개발하기 위한 집중적인 노력은, 억제성 프로그램화된 사멸-1 (PD-1)/프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1) 경로를 차단하는 항체, 예컨대 PD-1 수용체에 특이적으로 결합하는 니볼루맙 및 펨브롤리주맙 (이전에 람브롤리주맙; 문헌 [USAN Council Statement, 2013]) 및 PD-L1에 특이적으로 결합하는 아테졸리주맙, 두르발루맙 및 아벨루맙의 개발을 포함한, 암을 치료하기 위한 새로운 면역요법 접근법을 제공하기 시작하였다.
면역계 및 면역-요법에 대한 반응은 복잡한 것으로 나타났다. 추가적으로, 항암제는 독특한 환자 특징에 기초하여 그의 유효성이 다양할 수 있다. 따라서, 특정한 항암제에 대해 반응할 가능성이 보다 큰 환자를 확인하고 따라서 암으로 진단된 환자에 대한 임상 결과를 개선시키는, 표적화된 치료 전략에 대한 필요가 존재한다.
본 개시내용의 특정 측면은 종양을 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-PD-1/PD-L1 길항제를 포함하는 제약 조성물로서, 여기서 대상체로부터 수득된 종양 샘플은 (i) 배제 CD8 국재화 표현형 및 (ii) 음성 PD-L1 발현 상태를 나타내는 것인 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 측면에서, 대상체는 항-PD-1/PD-L1 길항제를 항암제와 조합하여 투여받는다. 일부 측면에서, 대상체는 항-PD-1/PD-L1 길항제를 항-CTLA-4 길항제와 조합하여 투여받는다.
일부 측면에서, 종양 샘플은 종양 조직 생검이다. 일부 측면에서, 종양 샘플은 포르말린-고정, 파라핀-포매 종양 조직 또는 신선-동결 종양 조직이다.
일부 측면에서, CD8 국재화는 종양 샘플을 CD8에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분으로 염색함으로써 측정된다. 일부 측면에서, 종양 샘플은 항체를 사용한 염색 후에 영상화된다.
일부 측면에서, PD-L1 발현은 종양 샘플을 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분으로 염색함으로써 측정된다. 일부 측면에서, 음성 PD-L1 발현 상태는 종양 세포의 약 1% 미만이 PD-L1을 발현하는 종양 샘플을 특징으로 한다. 일부 측면에서, PD-L1 발현은 IHC 검정을 사용하여 측정된다. 일부 측면에서, IHC 검정은 자동화 IHC 검정을 포함한다. 일부 측면에서, CD8 국재화는 IHC에 이어서 종양 샘플에서의 CD8 국재화의 분류에 의해 측정된다.
일부 측면에서, 분류는 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해, 복수의 환자에서의 종양 샘플의 복수의 조직학 영상을 수신하는 단계; 적어도 하나의 프로세서에 의해, 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하여 복수의 조직학 영상 각각에서의 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비를 수득하는 단계; 적어도 하나의 프로세서에 의해, 영상 분석 및 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비의 결과를 사용하여 기계 학습 알고리즘을 훈련시키는 단계; 적어도 하나의 프로세서에 의해, 훈련에 기초하여 복수의 분류를 포함하는 기계 학습 특징 공간을 생성하는 단계; 및 적어도 하나의 프로세서에 의해, 기계 학습 특징 공간에서의 복수의 분류 사이의 경계를 확인하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수행된다.
본 개시내용의 특정 측면은 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법에 적합한 인간 대상체를 확인하는 방법에 사용하기 위한 항-PD-1/PD-L1 길항제를 포함하는 제약 조성물로서, 여기서 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 PD-L1의 발현을 측정하는 단계 및 (ii) 종양 샘플에서 CD8 국재화를 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 CD8 국재화는 종양 샘플을 CD8에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분으로 염색하고 종양 샘플에서 CD8 국재화의 분류를 수행함으로써 측정되고; 여기서 분류는 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해, 복수의 환자에서의 종양 샘플의 복수의 조직학 영상을 수신하는 단계; 적어도 하나의 프로세서에 의해, 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하여 복수의 조직학 영상 각각에서의 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비를 수득하는 단계; 적어도 하나의 프로세서에 의해, 영상 분석 및 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비의 결과를 사용하여 기계 학습 알고리즘을 훈련시키는 단계; 적어도 하나의 프로세서에 의해, 훈련에 기초하여 복수의 분류를 포함하는 기계 학습 특징 공간을 생성하는 단계; 및 적어도 하나의 프로세서에 의해, 기계 학습 특징 공간에서의 복수의 분류 사이의 경계를 확인하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수행되는 것인 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 측면에서, 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하는 것은 인공 신경망을 복수의 조직학 영상에 적용하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 기계 학습 알고리즘은 랜덤 포레스트 분류기 알고리즘을 포함한다. 일부 측면에서, CD8+ T-세포 존재비는 복수의 조직학 영상 각각에 존재하는 T-세포의 총수 대비 기질 CD8+ T-세포의 백분율과 실질 CD8+ T-세포의 백분율 사이의 관계의 그래프 표현을 포함한다. 일부 측면에서, 상기 용도에서의 제약 조성물은 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해, 그래프 표현의 극좌표 변환을 적용하여 극좌표 플롯을 생성하는 단계; 및 극좌표 플롯을 사용하여 기계 학습 알고리즘을 훈련시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 복수의 분류는 활성(inflamed), 고갈(desert), 배제(excluded) 또는 균형(balanced)을 포함한다.
일부 측면에서, 상기 용도에서의 제약 조성물은 기계 학습 특징 공간에 기초하여 복수의 조직학 영상 각각에 대한 분류를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 상기 용도에서의 제약 조성물은 적어도 한 명의 병리학자에 의해 수득된 복수의 조직학 영상 각각에 대한 라벨을 복수의 조직학 영상 각각에 대한 분류와 비교함으로써 기계 학습 특징 공간으로부터의 결과를 검증하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 상기 용도에서의 제약 조성물은 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해, 추가의 조직학 영상을 수신하는 단계; 추가의 조직학 영상의 추가의 영상 분석을 수행하여 추가의 조직학 영상에서의 종양 실질 및 기질 내 추가의 CD8+ T-세포 존재비를 수득하는 단계; 기계 학습 알고리즘을 추가의 영상 분석 및 추가의 CD8+ T-세포 존재비로부터의 결과에 적용하는 단계; 및 기계 학습 특징 공간에 기초하여 추가의 조직학 영상에 대한 분류를 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 측면에서, CD8 국재화는 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 유전자 패널의 발현을 측정함으로써 측정된다.
일부 측면에서, 배제 CD8 국재화 표현형 및 PD-L1 음성 종양을 갖는 것으로 확인된 대상체는 항-PD-1/PD-L1 길항제를 포함하는 요법을 투여받는다. 일부 측면에서, 배제 CD8 국재화 표현형 및 PD-L1 음성 종양을 갖는 것으로 확인된 대상체는 항-PD-1/PD-L1 길항제 및 항-CTLA-4 길항제를 포함하는 요법을 투여받는다.
일부 측면에서, 항-PD-1/PD-L1 길항제는 프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 또는 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1)로부터 선택된 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 ("항-PD-1 항체" 또는 "항-PD-L1 항체")을 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1/PD-L1 길항제는 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙을 포함한다.
일부 측면에서, 항-PD-1/PD-L1 길항제는 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙, 아테졸리주맙 또는 두르발루맙을 포함한다.
일부 측면에서, 항-CTLA-4 길항제는 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 ("항-CTLA-4 항체")을 포함한다. 일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙을 포함한다.
본 개시내용의 특정 측면은 인간 대상체에게 항-PD-1/항-PD-L1 길항제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 (i) 배제 CD8 국재화 표현형; 및 (ii) 음성 PD-L1 발현 상태를 나타내는 종양을 갖는 것으로 확인된 것인, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 측면에서, 방법은 항-CTLA-4 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 측면에서, 배제 CD8 국재화 표현형은 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 CD8 발현을 검출함으로써 측정된다. 일부 측면에서, 배제 CD8 국재화 표현형은 종양 샘플을 CD8에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분으로 염색함으로써 측정된다. 일부 측면에서, CD8 국재화는 종양 샘플을 CD8에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분으로 염색하고 이어서 종양 샘플에서 CD8 국재화의 분류를 수행함으로써 측정되고; 여기서 분류는 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해, 복수의 환자에서의 종양 샘플의 복수의 조직학 영상을 수신하는 단계; 적어도 하나의 프로세서에 의해, 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하여 복수의 조직학 영상 각각에서의 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비를 수득하는 단계; 적어도 하나의 프로세서에 의해, 영상 분석 및 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비의 결과를 사용하여 기계 학습 알고리즘을 훈련시키는 단계; 적어도 하나의 프로세서에 의해, 훈련에 기초하여 복수의 분류를 포함하는 기계 학습 특징 공간을 생성하는 단계; 및 적어도 하나의 프로세서에 의해, 기계 학습 특징 공간에서의 복수의 분류 사이의 경계를 확인하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수행된다.
본 개시내용의 특정 측면은 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법에 적합한 인간 대상체를 확인하는 방법으로서, (i) 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 PD-L1의 발현을 측정하는 단계 및 (ii) 종양 샘플에서 CD8 국재화를 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 CD8 국재화는 종양 샘플을 CD8에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분으로 염색하고 이어서 종양 샘플에서 CD8 국재화의 분류를 수행함으로써 측정되고; 여기서 분류는 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해, 복수의 환자에서의 종양 샘플의 복수의 조직학 영상을 수신하는 단계; 적어도 하나의 프로세서에 의해, 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하여 복수의 조직학 영상 각각에서의 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비를 수득하는 단계; 적어도 하나의 프로세서에 의해, 영상 분석 및 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비의 결과를 사용하여 기계 학습 알고리즘을 훈련시키는 단계; 적어도 하나의 프로세서에 의해, 훈련에 기초하여 복수의 분류를 포함하는 기계 학습 특징 공간을 생성하는 단계; 및 적어도 하나의 프로세서에 의해, 기계 학습 특징 공간에서의 복수의 분류 사이의 경계를 확인하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수행되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 측면에서, 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하는 것은 인공 신경망을 복수의 조직학 영상에 적용하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 기계 학습 알고리즘은 랜덤 포레스트 분류기 알고리즘을 포함한다. 일부 측면에서, CD8+ T-세포 존재비는 복수의 조직학 영상 각각에 존재하는 T-세포의 총수 대비 기질 CD8+ T-세포의 백분율과 실질 CD8+ T-세포의 백분율 사이의 관계의 그래프 표현을 포함한다. 일부 측면에서, 방법은 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해, 그래프 표현의 극좌표 변환을 적용하여 극좌표 플롯을 생성하는 단계; 및 극좌표 플롯을 사용하여 기계 학습 알고리즘을 훈련시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 복수의 분류는 활성, 고갈, 배제 또는 균형을 포함한다.
일부 측면에서, 방법은 기계 학습 특징 공간에 기초하여 복수의 조직학 영상 각각에 대한 분류를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 방법은 적어도 한 명의 병리학자에 의해 수득된 복수의 조직학 영상 각각에 대한 라벨을 복수의 조직학 영상 각각에 대한 분류와 비교함으로써 기계 학습 특징 공간으로부터의 결과를 검증하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 방법은 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해, 추가의 조직학 영상을 수신하는 단계; 추가의 조직학 영상의 추가의 영상 분석을 수행하여 추가의 조직학 영상에서의 종양 실질 및 기질 내 추가의 CD8+ T-세포 존재비를 수득하는 단계; 기계 학습 알고리즘을 추가의 영상 분석 및 추가의 CD8+ T-세포 존재비로부터의 결과에 적용하는 단계; 및 기계 학습 특징 공간에 기초하여 추가의 조직학 영상에 대한 분류를 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 측면에서, 방법은 배제 CD8 국재화 표현형 및 PD-L1 음성 종양을 갖는 것으로 확인된 대상체에게 항-PD-1/PD-L1 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 방법은 항-CTLA-4 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 측면에서, 항-PD-1/PD-L1 길항제는 프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 또는 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1)로부터 선택된 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 ("항-PD-1 항체" 또는 "항-PD-L1 항체")을 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1/PD-L1 길항제는 항-PD-1 항체이다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙을 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1/PD-L1 길항제는 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙, 아테졸리주맙 또는 두르발루맙을 포함한다. 일부 측면에서, 항-CTLA-4 길항제는 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 ("항-CTLA-4 항체")을 포함한다. 일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙을 포함한다.
일부 측면에서, 종양은 간세포성암, 위식도암, 흑색종, 방광암, 폐암, 신장암, 두경부암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 요로상피암, 결장직장암 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터 유래된다. 일부 측면에서, 종양은 재발성이다. 일부 측면에서, 종양은 불응성이다. 일부 측면에서, 종양은 국부 진행성이다. 일부 측면에서, 종양은 전이성이다.
일부 측면에서, 투여는 종양을 치료한다. 일부 측면에서, 투여는 종양의 크기를 감소시킨다. 일부 측면에서, 종양의 크기는 투여 전 종양 크기와 비교하여 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50%만큼 감소된다. 일부 측면에서, 대상체는 초기 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다.
일부 측면에서, 대상체는 투여 후 안정 질환을 나타낸다. 일부 측면에서, 대상체는 투여 후 부분 반응을 나타낸다. 일부 측면에서, 대상체는 투여 후 완전 반응을 나타낸다.
본 개시내용의 특정 측면은 (a) 항-PD-1/PD-L1 길항제; 및 (b) 본원에 개시된 방법에 따라 항-PD-1/PD-L1 길항제를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 종양을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 키트에 관한 것이다. 일부 측면에서, 항-PD-1/PD-L1 길항제는 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1/PD-L1 길항제는 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 키트는 항-CTLA-4 길항제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 항-CTLA-4 효능제는 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 대상체는 배제 CD8 국재화 표현형을 나타내지 않는 대상체와 비교하여 덜 중증인 유해 사건을 나타낸다. 일부 측면에서, 대상체는 등급 1 유해 사건보다 더 중증, 등급 2 유해 사건보다 더 중증 또는 등급 3 유해 사건보다 더 중증인 유해 사건을 나타내지 않는다. 일부 측면에서, 대상체는 배제 CD8 국재화 표현형을 나타내지 않는 대상체와 비교하여 더 적은 등급 3 이상의 중증 유해 사건을 나타낸다.
도 1은 예시적인 실시양태에 따른, CD8+ 면역염색에 이어서 영상화를 사용한 다양한 분류를 갖는 종양 조직 샘플의 예시적인 영상을 예시한다.
도 2는 예시적인 실시양태에 따른, 종양 토폴로지 분류를 위한 모델을 훈련시키기 위한 영상 분석 및 기계 학습-기반 접근법을 위한 방법론을 예시하는 예시적인 다이어그램이다.
도 3은 예시적인 실시양태에 따른, 영상 분석 및 기계 학습-기반 접근법을 사용한 종양 토폴로지의 분류를 위한 방법론을 예시하는 또 다른 예시적인 다이어그램이다.
도 4는 예시적인 실시양태에 따른, CD8 종양 토폴로지의 분류를 위한 기계 학습 알고리즘을 훈련시키기 위한 프로세스를 예시하는 흐름도이다.
도 5는 예시적인 실시양태에 따른, 훈련된 기계 학습 알고리즘을 사용하여 조직학 영상의 CD8 종양 토폴로지를 분류하는 프로세스를 예시하는 흐름도이다.
도 6은 예시적인 실시양태에 따른 장치의 예시적인 구성요소의 블록 다이어그램이다.
도 7a-7c는 항-PD-1 항체 (도 7a 및 7c) 또는 항-PD-1 항체와 항-CTLA-4 항체의 조합 (도 7b)을 사용한 치료 후, PD-L1 음성 (1% 미만의 PD-L1 발현) 흑색종 (도 7a-7b) 또는 요로상피 암종 (도 7c) 종양을 갖는 환자에서의 전체 생존 (OS)의 그래프 표현이다. 본원에 기재된 바와 같이 면역조직화학에 이어서 기계 학습 분석을 사용하여 측정 시 배제 CD8 표현형 (도 7a-7c), 활성 CD8 표현형 (도 7a-7c) 또는 고갈 CD8 표현형 (도 7c)을 갖는 것으로서 CD8 토폴로지에 의해 환자를 계층화하였다. 각각의 군에서 위험이 있는 환자가 도 7a-7b에 제시된다.
도 2는 예시적인 실시양태에 따른, 종양 토폴로지 분류를 위한 모델을 훈련시키기 위한 영상 분석 및 기계 학습-기반 접근법을 위한 방법론을 예시하는 예시적인 다이어그램이다.
도 3은 예시적인 실시양태에 따른, 영상 분석 및 기계 학습-기반 접근법을 사용한 종양 토폴로지의 분류를 위한 방법론을 예시하는 또 다른 예시적인 다이어그램이다.
도 4는 예시적인 실시양태에 따른, CD8 종양 토폴로지의 분류를 위한 기계 학습 알고리즘을 훈련시키기 위한 프로세스를 예시하는 흐름도이다.
도 5는 예시적인 실시양태에 따른, 훈련된 기계 학습 알고리즘을 사용하여 조직학 영상의 CD8 종양 토폴로지를 분류하는 프로세스를 예시하는 흐름도이다.
도 6은 예시적인 실시양태에 따른 장치의 예시적인 구성요소의 블록 다이어그램이다.
도 7a-7c는 항-PD-1 항체 (도 7a 및 7c) 또는 항-PD-1 항체와 항-CTLA-4 항체의 조합 (도 7b)을 사용한 치료 후, PD-L1 음성 (1% 미만의 PD-L1 발현) 흑색종 (도 7a-7b) 또는 요로상피 암종 (도 7c) 종양을 갖는 환자에서의 전체 생존 (OS)의 그래프 표현이다. 본원에 기재된 바와 같이 면역조직화학에 이어서 기계 학습 분석을 사용하여 측정 시 배제 CD8 표현형 (도 7a-7c), 활성 CD8 표현형 (도 7a-7c) 또는 고갈 CD8 표현형 (도 7c)을 갖는 것으로서 CD8 토폴로지에 의해 환자를 계층화하였다. 각각의 군에서 위험이 있는 환자가 도 7a-7b에 제시된다.
본 개시내용의 특정 측면은 종양을 앓고 있는 인간 대상체에게 항-PD-1/PD-L1 길항제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체로부터 수득된 종양 샘플은 (i) 배제 CD8 국재화 표현형 및 (ii) 음성 PD-L1 발현 상태 ("PD-L1-음성")를 나타내는 것인, 종양을 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 다른 측면은 면역-종양학 (I-O) 요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법 단독 또는 항-CTLA-4 길항제 요법과의 조합에 적합한 대상체를 확인하는 방법에 관한 것이다. 일부 측면에서, 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 PD-L1의 발현을 측정하는 단계 및 (ii) 종양 샘플에서 CD8 발현을 측정하는 단계를 포함하며; 여기서 CD8 발현은 면역염색 및 영상화에 이어서 기계-학습 알고리즘을 사용한 종양 샘플에서의 국재화 CD8 발현의 분류에 의해 측정된다. 일부 측면에서, 방법은 (i) 배제 CD8 국재화 표현형 및 (ii) 음성 PD-L1 발현 상태 ("PD-L1-음성")를 나타내는 종양 샘플을 갖는 것으로 확인된 대상체에게 항-PD-1/PD-L1 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 측면에서, 방법은 추가의 항암제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 방법은 항-CTLA-4 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
I. 용어
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본원에 달리 명백하게 제공된 경우를 제외하고는, 본 출원에 사용된 각각의 하기 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의는 본 출원 전반에 걸쳐 제시된다.
측면이 용어 "포함하는"과 함께 본원에 기재된 모든 경우에, "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"의 용어로 기재된 다른 유사한 측면이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
본원에 개시된 특정 측면은 하드웨어 (예를 들어, 회로), 펌웨어, 소프트웨어 또는 그의 임의의 조합으로 구현될 수 있다. 일부 측면은 또한 하나 이상의 프로세서에 의해 판독 및 실행될 수 있는 기계-판독가능한 매체 상에 저장된 명령어로서 구현될 수 있다. 기계-판독가능한 매체는 기계 (예를 들어, 컴퓨팅 장치)에 의해 판독가능한 형태로 정보를 저장 또는 전송하기 위한 임의의 메카니즘을 포함할 수 있다. 예를 들어, 기계-판독가능한 매체는 읽기 전용 메모리 (ROM); 랜덤 액세스 메모리 (RAM); 자기 디스크 저장 매체; 광학 저장 매체; 플래쉬 메모리 장치; 전기, 광학, 음향 또는 다른 형태의 전파 신호 (예를 들어, 반송파, 적외선 신호, 디지털 신호 등) 등을 포함할 수 있다. 추가로, 펌웨어, 소프트웨어, 루틴, 명령어는 특정 작용을 수행하는 것으로 본원에 기재될 수 있다. 그러나, 이러한 설명은 단지 편의를 위한 것이고, 이러한 작용은 사실상 컴퓨팅 장치, 프로세서, 제어기 또는 펌웨어, 소프트웨어, 루틴, 명령어 등을 실행하는 다른 장치로부터 발생한다는 것이 인지되어야 한다. 추가로, 임의의 구현 변형은 본원에 기재된 바와 같이 범용 컴퓨터에 의해 수행될 수 있다.
본 논의의 목적을 위해, 용어 "모듈"에 대한 임의의 언급은 소프트웨어, 펌웨어 또는 하드웨어 (예컨대 회로, 마이크로칩 및 장치 중 하나 이상 또는 그의 임의의 조합) 중 적어도 하나 및 그의 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 추가로, 각각의 모듈은 실제 장치 내에 하나 또는 하나 초과의 구성요소를 포함할 수 있고, 기재된 모듈의 일부를 형성하는 각각의 구성요소는 모듈의 일부를 형성하는 임의의 다른 구성요소와 협동적으로 또는 독립적으로 기능할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 반대로, 본원에 기재된 다수의 모듈은 실제 장치 내의 단일 구성요소를 나타낼 수 있다. 추가로, 모듈 내의 구성요소는 단일 장치 내에 있을 수 있거나 또는 유선 또는 무선 방식으로 다수의 장치들 사이에 분포될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본 개시내용에 사용된 많은 용어의 일반적 사전을 제공한다.
단위, 접두어 및 기호는 시스템 인터내셔널 드 유니테스 (SI) 허용 형태로 표시된다. 수치 범위는 범위를 정의하는 숫자를 포함한다. 값의 범위가 언급되는 경우에, 그 범위의 언급된 상한치와 하한치 사이의 각각의 개재된 정수 값 및 그의 각각의 분수가 또한 이러한 값 사이의 각각의 하위범위와 함께 구체적으로 개시된 것으로 이해되어야 한다. 임의의 범위의 상한치 및 하한치는 독립적으로 범위에 포함되거나 또는 범위로부터 배제될 수 있고, 한계치 중 어느 하나가 포함되거나, 둘 다가 포함되지 않거나 또는 둘 다가 포함되는 각각의 범위가 또한 본 개시내용 내에 포괄된다. 따라서, 본원에 언급된 범위는 언급된 종점을 포함하여 범위 내의 모든 값에 대한 약칭인 것으로 이해된다. 예를 들어, 1 내지 10의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 이루어진 군으로부터의 임의의 수, 수의 조합 또는 하위-범위를 포함하는 것으로 이해된다.
값이 명백하게 언급되는 경우에, 언급된 값과 거의 동일한 양 또는 수량인 값이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 이해되어야 한다. 조합이 개시되는 경우에, 그 조합의 요소의 각각의 하위-조합이 또한 구체적으로 개시되고, 본 개시내용의 범주 내에 있다. 반대로, 상이한 요소 또는 요소의 군이 개별적으로 개시된 경우에, 그의 조합이 또한 개시된다. 본 개시내용의 임의의 요소가 복수의 대안을 갖는 것으로 개시된 경우에, 각각의 대안이 단독으로 또는 다른 대안과의 임의의 조합으로 배제되는 그 개시내용의 예가 또한 본원에 개시되며; 본 개시내용의 하나 초과의 요소가 이러한 배제를 가질 수 있고, 이러한 배제를 갖는 요소의 모든 조합이 본원에 개시된다.
본원에 사용된 용어 "CD8 국재화" 및 "CD8 토폴로지"는 상호교환가능하게 사용되고, 본원에 개시된 방법을 사용한 샘플, 예를 들어 대상체에 의해 수득된 종양 샘플에서의 CD8+ 세포의 일반적 구획 분포를 지칭한다. "배제" 또는 "기질" CD8 국재화 표현형은 CD8+ 세포의 대다수 또는 모두가 종양 실질의 외부에 위치하는 샘플을 지칭한다. "활성" 또는 "실질" CD8 국재화 표현형은 다수의 CD8+ 세포가 종양 실질 내에 위치하는 샘플을 지칭한다. "비활성(cold)" 또는 "고갈" CD8 국재화 표현형은 검출된 CD8+ 세포가 없는 샘플을 지칭한다. CD8은 CD8+ T 세포에 대한 마커이고, 따라서, 일부 측면에서, CD8 국재화는 종양에 대한 면역 반응을 나타낸다.
"투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 대상체에게 치료제를 포함하는 조성물을 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 면역요법, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 면역요법에 대한 바람직한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 다른 투여 방식을 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 비제한적으로 포함한다. 다른 비-비경구 경로는 경구, 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여를 포함한다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수회 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에 사용된 "유해 사건" (AE)은 의학적 치료의 사용과 연관된 임의의 불리하고 일반적으로 의도되지 않거나 바람직하지 않은 징후 (비정상적 실험실 소견 포함), 증상 또는 질환이다. 예를 들어, 유해 사건은 치료에 대한 반응으로 일어나는 면역계의 활성화 또는 면역계 세포 (예를 들어, T 세포)의 확장과 연관될 수 있다. 의학적 치료는 하나 이상의 연관된 AE를 가질 수 있고, 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "유해 사건을 변경시킬" 수 있는 방법에 대한 언급은 상이한 치료 요법의 사용과 연관된 하나 이상의 AE의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 요법을 의미한다. 일부 측면에서, 본원에 개시된 방법은 배제 CD8 국재화 표현형을 갖는 대상체를 확인하며, 여기서 대상체는 배제 CD8 국재화 표현형을 나타내지 않는 대상체와 비교하여 항-PD-1/PD-L1 길항제를 포함하는 조성물의 투여 후 덜 중증인 유해 사건을 나타낸다. 일부 측면에서, 대상체는 등급 1 유해 사건보다 더 중증, 등급 2 유해 사건보다 더 중증 또는 등급 3 유해 사건보다 더 중증인 유해 사건을 나타내지 않는다. 일부 측면에서, 대상체는 배제 CD8 국재화 표현형을 나타내지 않는 대상체와 비교하여 더 적은 등급 3 이상의 중증 유해 사건을 나타낸다. 일부 측면에서, 대상체는 배제 CD8 국재화 표현형을 나타내지 않는 대상체와 비교하여 더 적은 등급 2 이상의 중증 유해 사건을 나타낸다. 각각의 AE 등급 수준의 특정 성질은 적응증 및/또는 상태에 좌우된다. AE 등급화 시스템의 적용은 국립 암 연구소에 의해 공개된 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (CTCAE) v5.0에서 찾아볼 수 있으며, 이는 ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_60에서 이용가능하고, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
"항체" (Ab)는 항원에 특이적으로 결합하고 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질 이뮤노글로불린 또는 그의 항원-결합 부분을 비제한적으로 포함할 것이다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인 CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4.
중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 따라서, 용어 "항-PD-1 항체"는 PD-1에 특이적으로 결합하는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 갖는 전장 항체 및 전장 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항원-결합 부분의 비제한적 예는 본원의 다른 곳에 제시된다.
이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적으로 공지된 이소형 중 임의의 것으로부터 유래될 수 있다. IgG 하위부류는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"는, 예로서, 자연 발생 및 비-자연 발생 항체 둘 다; 모노클로날 및 폴리클로날 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 또는 비인간 항체; 완전 합성 항체; 및 단일 쇄 항체를 포함한다. 비인간 항체는 인간에서 그의 면역원성을 감소시키기 위해 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명백하게 언급되지 않는 한 및 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 임의의 상기 언급된 이뮤노글로불린의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 부분을 포함하고, 1가 및 2가 단편 또는 부분 및 단일 쇄 항체를 포함한다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 PD-1 이외의 다른 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 PD-1 분자에 대한 교차-반응성을 가질 수 있다. 또한, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "모노클로날 항체" (mAb)는 단일 분자 조성의 항체 분자, 즉 1차 서열이 본질적으로 동일하고 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타내는 항체 분자의 비-자연 발생 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체는 단리된 항체의 예이다. 모노클로날 항체는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 기술에 의해 생산될 수 있다.
"인간 항체" (HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 것인 항체를 지칭한다. 추가로, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역은 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 개시내용의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 항체는 포함하지 않는 것으로 의도된다. 용어 "인간 항체" 및 "완전 인간 항체"는 동의어로 사용된다.
"인간화 항체"는 비-인간 항체의 CDR 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 지칭한다. 인간화 형태의 항체의 한 측면에서, CDR 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체된 반면, 1개 이상의 CDR 내의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 변화되지 않는다. 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은 이들이 특정한 항원에 결합하는 항체의 능력을 제거하지 않는 한 허용가능하다. "인간화 항체"는 원래의 항체와 유사한 항원 특이성을 보유한다.
"키메라 항체"는 가변 영역이 한 종으로부터 유래되고 불변 영역이 또 다른 종으로부터 유래된 항체, 예컨대 가변 영역이 마우스 항체로부터 유래되고 불변 영역이 인간 항체로부터 유래된 항체를 지칭한다.
"항-항원 항체"는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-PD-1 항체는 PD-1에 특이적으로 결합하고, 항-PD-L1 항체는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 항-CTLA-4 항체는 CTLA-4에 특이적으로 결합한다.
항체의 "항원-결합 부분" (또한 "항원-결합 단편"으로도 불림)은 전체 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 항체, 예를 들어 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 용어 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, LC 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fab 단편 (파파인 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 1가 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 F(ab')2 단편 (펩신 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편 (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); (vi) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR) 및 (vii) 합성 링커에 의해 임의로 연결될 수 있는 2개 이상의 단리된 CDR의 조합을 포함한다. 추가로, Fv 단편의 2개의 도메인인 VL 및 VH는 개별 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한 단일 단백질 쇄 (단일 쇄 Fv (scFv)로 공지됨; 예를 들어, 문헌 [Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조)로 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있다. 이러한 단일 쇄 항체는 또한 용어 항체의 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다. 항원-결합 부분은 재조합 DNA 기술에 의해 또는 무손상 이뮤노글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물에 유용한 항체는 유도성 T 세포 공동-자극제 (ICOS), CD137 (4-1BB), CD134 (OX40), NKG2A, CD27, CD96, 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 (GITR) 및 포진 바이러스 진입 매개체 (HVEM), 프로그램화된 사멸-1 (PD-1), 프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1), 세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4), B 및 T 림프구 감쇠자 (BTLA), T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인-3 (TIM-3), 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3), 아데노신 A2a 수용체 (A2aR), 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 G1 (KLRG-1), 자연 킬러 세포 수용체 2B4 (CD244), CD160, Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체 (TIGIT) 및 T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자에 대한 수용체 (VISTA), KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, IL-2, B7-H4, Fas 리간드, CXCR4, CSF1R, 메소텔린, CEACAM-1, CD52, HER2, MICA, MICB, CSF1R 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 항원-결합 부분을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"암"은 신체 내에서 비정상적 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 분열 및 성장하여 이웃 조직을 침습하는 악성 종양의 형성을 유발하고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이할 수 있다.
용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나, 억제하거나 또는 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의해 질환을 앓고 있거나, 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환의 재발을 겪고 있는 대상체를 치료하는 것을 지칭한다. 대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증 또는 상태 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 둔화시키거나 또는 예방할 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정 또는 그에 대한 활성제의 투여를 지칭한다.
"프로그램화된 사멸-1" (PD-1)은 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체내에서 이전에 활성화된 T 세포 상에서 우세하게 발현되고, 2종의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "PD-1"은 인간 PD-1 (hPD-1), hPD-1의 변이체, 이소형 및 종 상동체 및 hPD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전 hPD-1 서열은 진뱅크 수탁 번호 U64863 하에 찾아볼 수 있다.
"프로그램화된 사멸 리간드-1" (PD-L1)은 PD-1에 결합 시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2임). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형 및 종 상동체 및 hPD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전 hPD-L1 서열은 진뱅크 수탁 번호 Q9NZQ7 하에 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 단백질은 인간 CD274 유전자 (NCBI 진 ID: 29126)에 의해 코딩된다.
본원에 사용된 "PD-L1 음성"은 "약 1% 미만의 PD-L1 발현"과 상호교환가능하게 사용될 수 있다. PD-L1 발현은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 일부 측면에서, PD-L1 발현은 자동화 면역조직화학 (IHC)에 의해 측정된다. 일부 측면에서, PD-L1 음성 종양은 따라서 자동화 IHC에 의해 측정 시 PD-L1을 발현하는 종양 세포를 약 1% 미만으로 가질 수 있다. 일부 측면에서, PD-L1 음성 종양은 PD-L1을 발현하는 종양 세포를 갖지 않는다.
본원에 사용된 PD-1 또는 PD-L1 "억제제"는 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용 및/또는 PD-1 및/또는 PD-L1의 활성을 차단, 감소 또는 달리 제한할 수 있는 임의의 분자를 지칭한다. 일부 측면에서, 억제제는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편이다. 다른 측면에서, 억제제는 소분자를 포함한다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개 및 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니 피그를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 측면에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 질환의 발병에 대해 대상체를 보호하거나 또는 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
예로서, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진한다. 바람직한 측면에서, 약물의 치료 유효량은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는"은 유효량의 약물을 단독으로 또는 항신생물제와 조합하여 투여하여 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 1종의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 가져오는 것을 의미한다. 추가로, 치료와 관련하여 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로부터 발생하는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성의 수준 또는 다른 유해 생리학적 효과 (유해 효과)를 지칭한다.
본원에 사용된 "면역-종양학" 요법 또는 "I-O" 요법은 대상체에서 종양을 표적화하고 치료하기 위해 면역 반응을 이용하는 것을 포함하는 요법을 지칭한다. 따라서, 본원에 사용된 I-O 요법은 항암 요법의 한 유형이다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 면역 세포, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 변형된 T 세포, 예를 들어 키메라 항원 수용체 또는 특정한 T 세포 수용체를 발현하도록 변형된 T 세포를 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 치료 백신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 시토카인 또는 케모카인을 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 인터류킨을 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 인터페론을 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, I-O 요법은 대상체에게 콜로니-자극 인자를 투여하는 것을 포함한다.
종양의 치료에 대한 예로서, 치료 유효량의 항암제는 세포 성장 또는 종양 성장을 비치료 대상체에 비해 바람직하게는 적어도 약 20%, 보다 바람직하게는 적어도 약 40%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 80% 억제한다. 본 개시내용의 다른 바람직한 측면에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 보다 바람직하게는 적어도 약 40일 또는 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다. 이들 치료 유효성의 궁극적인 측정에도 불구하고, 면역요법 약물의 평가는 또한 면역-관련 반응 패턴을 감안해야 한다.
"면역 반응"은 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같고, 일반적으로 외래 작용제 또는 비정상적, 예를 들어 암성 세포에 대한 척추동물 내에서의 생물학적 반응을 지칭하며, 이러한 반응은 이들 작용제 및 그에 의해 유발된 질환에 대해 유기체를 보호한다. 면역 반응은 침입 병원체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 또는 다른 비정상적 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우에는 정상 인간 세포 또는 조직의 선택적 표적화, 그에 대한 결합, 그에 대한 손상, 그의 파괴 및/또는 그의 척추동물 신체로부터의 제거를 유발하는, 면역계의 하나 이상의 세포 (예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연 킬러 (NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 또는 호중구) 및 이들 세포 중 임의의 것 또는 간에 의해 생산된 가용성 거대분자 (항체, 시토카인 및 보체 포함)의 작용에 의해 매개된다. 면역 반응은, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 이펙터 T 세포, Th 세포, CD4+ 세포, CD8+ T 세포 또는 Treg 세포의 활성화 또는 억제, 또는 면역계의 임의의 다른 세포, 예를 들어 NK 세포의 활성화 또는 억제를 포함한다.
"면역-관련 반응 패턴"은 암-특이적 면역 반응을 유도함으로써 또는 천연 면역 과정을 변형시킴으로써 항종양 효과를 생성하는 면역요법제로 치료된 암 환자에서 종종 관찰되는 임상 반응 패턴을 지칭한다. 이러한 반응 패턴은 전통적인 화학요법제의 평가에 있어서 질환 진행으로 분류될 것이고 약물 실패와 동의어일 것인 종양 부담의 초기 증가 또는 새로운 병변의 출현에 뒤따르는 유익한 치료 효과를 특징으로 한다. 따라서, 면역요법제의 적절한 평가는 표적 질환에 대한 이들 작용제의 효과의 장기간 모니터링을 요구할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 둔화시키거나, 예방하거나 또는 전체 생존을 증진시킬 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정 또는 그에 대한 활성제의 투여를 지칭한다. 치료는 질환을 갖는 대상체 또는 질환을 갖지 않는 대상체 (예를 들어, 예방용)의 치료일 수 있다.
용어 "유효 용량" 또는 "유효 투여량"은 목적하는 효과를 달성하거나 또는 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양으로 정의된다. 약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 전체 생존 (질환, 예컨대 암으로 진단된 환자가 여전히 살아있는, 질환에 대한 진단일 또는 치료 시작일로부터의 시간의 길이)의 증가 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 약물의 치료 유효량 또는 투여량은 "예방 유효량" 또는 "예방 유효 투여량"을 포함하며, 이는 질환이 발생할 위험 또는 질환의 재발을 겪을 위험이 있는 대상체에게 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 투여되는 경우에, 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하거나 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
예로서, 항암제는 대상체에서 암 퇴행을 촉진하는 약물이다. 일부 측면에서, 약물의 치료 유효량은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는"은 유효량의 약물을 단독으로 또는 항신생물제와 조합하여 투여하여 환자에서 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 1종의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 전체 생존의 증가, 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지 또는 달리 질환 증상의 호전을 가져오는 것을 의미한다. 추가로, 치료와 관련하여 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로부터 발생하는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성의 수준 또는 다른 유해 생리학적 효과 (유해 효과)를 지칭한다.
종양의 치료에 대한 예로서, 약물의 치료 유효량 또는 투여량은 세포 성장 또는 종양 성장을 비치료 대상체에 비해 적어도 약 20%, 적어도 약 40%, 적어도 약 60% 또는 적어도 약 80% 억제한다. 일부 측면에서, 약물의 치료 유효량 또는 투여량은 세포 성장 또는 종양 성장을 완전히 억제하며, 즉 세포 성장 또는 종양 성장을 100% 억제한다. 종양 성장을 억제하는 화합물의 능력은 본원에 기재된 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 세포 성장을 억제하는 화합물의 능력을 검사함으로써 평가될 수 있고, 이러한 억제는 숙련된 진료의에게 공지된 검정에 의해 시험관내에서 측정될 수 있다. 본원에 기재된 일부 측면에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 적어도 약 40일 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 대상체로부터 단리된 생물학적 물질을 지칭한다. 생물학적 샘플은, 예를 들어 종양 (또는 순환 종양 세포)에서의 핵산을 서열분석하고 서열분석된 핵산에서의 게놈 변경을 확인함으로써 표적 유전자 발현을 결정하는 데 적합한 임의의 생물학적 물질을 함유할 수 있다. 생물학적 샘플은 임의의 적합한 생물학적 조직 또는 유체, 예컨대, 예를 들어 종양 조직, 혈액, 혈장 및 혈청일 수 있다. 한 측면에서, 샘플은 종양 샘플이다. 일부 측면에서, 종양 샘플은 종양 조직 생검, 예를 들어 포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 종양 조직 또는 신선-동결 종양 조직 등으로부터 수득될 수 있다. 또 다른 측면에서, 생물학적 샘플은 일부 측면에서 혈액, 혈청, 혈장, 순환 종양 세포, 엑소RNA, ctDNA 및 cfDNA 중 하나 이상을 포함하는 액체 생검이다.
본원에 사용된 "종양 샘플"은 종양 조직을 포함하는 생물학적 샘플을 지칭한다. 일부 측면에서, 종양 샘플은 종양 생검이다. 일부 측면에서, 종양 샘플은 종양 미세환경 (TME)에 존재하는 종양 세포 및 하나 이상의 비-종양 세포를 포함한다. 본 개시내용의 목적을 위해, TME는 적어도 2개의 영역으로 구성된다. 종양 "실질"은 우세하게 종양 세포를 포함하는 TME의 영역, 예를 들어 대부분의 종양 세포를 포함하는 TME의 일부 (또는 일부들)이다. 종양 실질은 반드시 종양 세포만으로 이루어지는 것은 아니며, 오히려 다른 세포, 예컨대 기질 세포 및/또는 림프구가 또한 실질에 존재할 수 있다. TME의 "기질" 영역은 인접한 비-종양 세포를 포함한다. 일부 측면에서, 종양 샘플은 종양 실질 및 기질의 하나 이상의 세포의 모두 또는 일부를 포함한다. 일부 측면에서, 종양 샘플은 실질로부터 수득된다. 일부 측면에서, 종양 샘플은 기질로부터 수득된다. 다른 측면에서, 종양 샘플은 실질 및 기질로부터 수득된다.
대안 (예를 들어, "또는")의 사용은 대안 중 하나, 둘 다 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 단수 형태는 임의의 언급되거나 열거된 성분 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정 시 특정한 값 또는 조성에 대한 허용되는 오차 범위 내에 있는 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 좌우될 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 실시에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 10% 이하의 범위를 의미할 수 있다. 추가로, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 상기 용어는 값의 10배 이하 또는 5배 이하를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 본 출원 및 청구범위에 제공되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 그 특정한 값 또는 조성에 대한 허용되는 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에 기재된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는, 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값 및 적절한 경우에 그의 분율 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 다양한 측면이 하기 서브섹션에서 추가로 상세히 기재된다.
II. 본 개시내용의 방법
PD-L1 발현은 항-PD-1 항체 요법에의 반응성에 대한 바이오마커로서 확인되었다. 본 개시내용은 놀랍게도 PD-L1 음성 종양의 하위집단이 그럼에도 불구하고 PD-1 신호전달을 표적화하는 요법에 반응성이라는 것을 발견하였다. 이는 항-PD-1 항체 단독요법 및 항-PD-1 항체와 항-CTLA-4 항체를 포함하는 조합 요법 둘 다에 대해 관찰되었다.
본 개시내용의 특정 측면은 종양을 앓고 있는 인간 대상체에게 항-PD-1/PD-L1 길항제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체로부터 수득된 종양 샘플은 (i) 배제 CD8 국재화 표현형 및 (ii) 음성 PD-L1 발현 상태 ("PD-L1-음성")를 나타내는 것인, 종양을 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 다른 측면은 면역-종양학 (I-O) 요법, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법 단독 또는 항-CTLA-4 길항제 요법과의 조합에 적합한 대상체를 확인하는 방법에 관한 것이다. 일부 측면에서, 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 PD-L1의 발현을 측정하는 단계 및 (ii) 종양 샘플에서 CD8 발현을 측정하는 단계를 포함하며; 여기서 CD8 발현은 면역염색 및 영상화에 이어서 기계-학습 알고리즘을 사용한 종양 샘플에서의 국재화 CD8 발현의 분류에 의해 측정된다. 일부 측면에서, 방법은 (i) 배제 CD8 국재화 표현형 및 (ii) 음성 PD-L1 발현 상태 ("PD-L1-음성")를 나타내는 종양 샘플을 갖는 것으로 확인된 대상체에게 항-PD-1/PD-L1 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 측면에서, 방법은 추가의 항암제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 방법은 항-CTLA-4 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 측면에서, 대상체로부터 수득된 종양 샘플은 종양 생검을 포함한다. 일부 측면에서, 종양 샘플은 포르말린-고정, 파라핀-포매 종양 조직이다. 일부 측면에서, 종양 샘플은 신선-동결 종양 조직이다.
II.A. CD8 및 PD-L1 발현의 측정
종양 샘플에서의 CD8 국재화 및/또는 PD-L1 발현은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 일부 측면에서, CD8 발현은 제1 방법을 사용하여 측정되고, PD-L1 발현은 제2 방법을 사용하여 측정되며, 여기서 제1 방법 및 제2 방법은 상이하다. 일부 측면에서, CD8 발현 및 PD-L1 발현은 동일한 종양 샘플에서 측정된다. 일부 측면에서, CD8 발현 및 PD-L1 발현은 동일한 대상체로부터 수득된 2개의 상이한 종양 샘플에서 측정된다. 일부 측면에서, CD8 발현 및 PD-L1 발현은 동일한 대상체로부터 수득된 2개의 상이한 종양 샘플에서 측정되며, 여기서 2개의 상이한 종양 샘플은 동일한 종양의 2개의 절편이다. 일부 측면에서, CD8 발현 및 PD-L1 발현은 동일한 대상체로부터 수득된 2개의 상이한 종양 샘플에서 측정되며, 여기서 2개의 상이한 종양 샘플은 동일한 종양의 2개의 인접한 절편이다.
II.A.1. CD8 국재화
CD8 국재화는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 측면에서, 방법은 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 CD8 발현의 국재화, 예를 들어 CD8-발현 세포의 위치를 직접 측정하는 것을 포함한다. 특정 측면에서, CD8 국재화는 종양 샘플에서 CD8 단백질을 측정하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, CD8 단백질은 종양 샘플을 CD8에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분과 접촉시킴으로써 측정된다. 일부 측면에서, CD8 국재화는 면역염색 검정을 사용하여 측정된다. 일부 측면에서, 검정은 자동화 면역염색 검정을 포함한다. 다른 측면에서, CD8 국재화는 종양 샘플에서 CD8 mRNA를 측정하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, CD8 국재화는 RNA 계내 혼성화 검정을 사용하여 측정된다. 다른 일부 측면에서, CD8 국재화는 종양 샘플 또는 그의 하위절편으로부터 RNA를 단리하고, 리버스 트랜스크립타제 PCR 반응 (RT-PCR) 검정에 의해 CD8 발현을 측정함으로써 측정된다.
특정 측면에서, CD8 국재화는 종양 샘플을 CD8에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분으로 염색함으로써 측정된다. 일부 측면에서, CD8 국재화는 종양 샘플을 CD8에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분으로 염색하고, 종양 샘플을 영상화함으로써, 예를 들어 종양 샘플의 1개 이상의 조직학 영상을 준비함으로써 측정된다. 종양 샘플의 영상화는 인간에 의해 수행될 수 있거나 또는 자동화, 예를 들어 기계에 의해 다루어질 수 있다. 일부 측면에서, 조직학 영상은 인간, 예를 들어 병리학자에 의해 분석되고, CD8 발현은 인간에 의해 특징화된다. 다른 측면에서, 조직학 영상은 기계, 예를 들어 기계 학습에 의한 컴퓨터에 의해 분석되고, CD8 발현은 기계에 의해 특징화된다.
일부 측면에서, CD8 국재화는 면역염색 및 영상화 검정을 사용하여 측정된다. 일부 측면에서, 검정의 결과는 인간, 예를 들어 병리학자에 의해 분석되지 않고, CD8 발현은 인간에 의해 특징화되지 않는다. 일부 측면에서, 검정의 결과는 기계, 예를 들어 기계 학습에 의한 컴퓨터에 의해 분석되고, CD8 발현은 기계에 의해 특징화된다.
특정 측면에서, CD8 국재화는 종양 샘플에서 면역염색 및 영상화에 이어서 CD8 국재화의 분류에 의해 측정된다. CD8 국재화 분류는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 측면에서, CD8 국재화 분류는 인간에 의해 수행되지 않는다. 일부 측면에서, CD8 국재화 분류는 병리학자에 의해 수행되지 않는다. 일부 측면에서, CD8 국재화 분류는 컴퓨팅 장치에 의해 수행된다.
본 개시내용의 일부 측면은 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해, 복수의 환자에서의 종양 샘플의 복수의 조직학 영상을 수신하는 단계; 적어도 하나의 프로세서에 의해, 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하여 복수의 조직학 영상 각각에서의 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비를 수득하는 단계; 적어도 하나의 프로세서에 의해, 영상 분석 및 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비의 결과를 사용하여 기계 학습 알고리즘을 훈련시키는 단계; 적어도 하나의 프로세서에 의해, 훈련에 기초하여 복수의 분류를 포함하는 기계 학습 특징 공간을 생성하는 단계; 및 적어도 하나의 프로세서에 의해, 기계 학습 특징 공간에서의 복수의 분류 사이의 경계를 확인하는 단계를 포함하는, 항-PD-1/PD-L1 길항제를 포함하는 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법에 관한 것이다. 일부 측면에서, 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하는 것은 인공 신경망을 복수의 조직학 영상에 적용하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, CD8+ T-세포 존재비는 복수의 조직학 영상 각각에 존재하는 T-세포의 총수 대비 기질 CD8+ T-세포의 백분율과 실질 CD8+ T-세포의 백분율 사이의 관계의 그래프 표현을 포함한다.
일부 측면에서, 방법은 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해, 그래프 표현의 극좌표 변환을 적용하여 극좌표 플롯을 생성하는 단계; 및 극좌표 플롯을 사용하여 기계 학습 알고리즘을 훈련시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 복수의 분류는 활성, 고갈, 배제 또는 균형을 포함한다. 일부 측면에서, 기계 학습 알고리즘은 랜덤 포레스트 분류기 알고리즘을 포함한다. 일부 측면에서, 방법은 기계 학습 특징 공간에 기초하여 복수의 조직학 영상 각각에 대한 분류를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 방법은 적어도 한 명의 병리학자에 의해 수득된 복수의 조직학 영상 각각에 대한 라벨을 복수의 조직학 영상 각각에 대한 분류와 비교함으로써 기계 학습 특징 공간으로부터의 결과를 검증하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 방법은 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해, 추가의 조직학 영상을 수신하는 단계; 추가의 조직학 영상의 추가의 영상 분석을 수행하여 추가의 조직학 영상에서의 종양 실질 및 기질 내 추가의 CD8+ T-세포 존재비를 수득하는 단계; 기계 학습 알고리즘을 추가의 영상 분석 및 추가의 CD8+ T-세포 존재비로부터의 결과에 적용하는 단계; 및 기계 학습 특징 공간에 기초하여 추가의 조직학 영상에 대한 분류를 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시내용의 다른 측면은 메모리; 및 메모리에 커플링된 프로세서를 포함하는 시스템으로서, 여기서 프로세서는 복수의 환자에서의 종양 샘플의 복수의 조직학 영상을 수신하고; 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하여 복수의 조직학 영상 각각에서의 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비를 수득하고; 영상 분석 및 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비의 결과를 사용하여 기계 학습 알고리즘을 훈련시키고; 훈련에 기초하여 복수의 분류를 포함하는 기계 학습 특징 공간을 생성하고; 기계 학습 특징 공간에서의 복수의 분류 사이의 경계를 확인하고; 기계 학습 특징 공간 및 경계에 관한 데이터를 메모리에 저장하도록 구성된 것인 시스템에 관한 것이다. 일부 측면에서, 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하는 것은 인공 신경망을 복수의 조직학 영상에 적용하는 것을 포함하고, 여기서 기계 학습 알고리즘은 랜덤 포레스트 분류기 알고리즘을 포함한다. 일부 측면에서, CD8+ T-세포 존재비는 복수의 조직학 영상 각각에 존재하는 T-세포의 총수 대비 기질 CD8+ T-세포의 백분율과 실질 CD8+ T-세포의 백분율 사이의 관계의 그래프 표현을 포함한다. 일부 측면에서, 프로세서는 추가의 조직학 영상을 수신하고; 추가의 조직학 영상의 추가의 영상 분석을 수행하여 추가의 조직학 영상에서의 종양 실질 및 기질 내 추가의 CD8+ T-세포 존재비를 수득하고; 기계 학습 알고리즘을 추가의 영상 분석 및 추가의 CD8+ T-세포 존재비로부터의 결과에 적용하고; 기계 학습 특징 공간에 기초하여 추가의 조직학 영상에 대한 분류를 결정하도록 추가로 구성된다. 일부 측면에서, 복수의 분류는 활성, 고갈, 배제 또는 균형을 포함한다.
본 개시내용의 다른 측면은 비-일시적 컴퓨터-판독가능한 매체로서, 여기에 명령어가 저장되어 있고, 이를 장치의 하나 이상의 프로세서에 의해 실행시켜 하나 이상의 프로세서로 하여금: 복수의 환자에서의 종양 샘플의 복수의 조직학 영상을 수신하는 단계; 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하여 복수의 조직학 영상 각각에서의 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비를 수득하는 단계; 영상 분석 및 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비의 결과를 사용하여 기계 학습 알고리즘을 훈련시키는 단계; 훈련에 기초하여 복수의 분류를 포함하는 기계 학습 특징 공간을 생성하는 단계; 및 기계 학습 특징 공간에서의 복수의 분류 사이의 경계를 확인하는 단계를 포함하는 작업을 수행하게 하는 것인 비-일시적 컴퓨터 판독가능한 매체에 관한 것이다. 일부 측면에서, 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하는 것은 인공 신경망을 복수의 조직학 영상에 적용하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 기계 학습 알고리즘은 랜덤 포레스트 분류기 알고리즘을 포함한다. 일부 측면에서, CD8+ T-세포 존재비는 복수의 조직학 영상 각각에 존재하는 T-세포의 총수 대비 기질 CD8+ T-세포의 백분율과 실질 CD8+ T-세포의 백분율 사이의 관계의 그래프 표현을 포함한다. 일부 측면에서, 작업은 추가의 조직학 영상을 수신하는 단계; 추가의 조직학 영상의 추가의 영상 분석을 수행하여 추가의 조직학 영상에서의 종양 실질 및 기질 내 추가의 CD8+ T-세포 존재비를 수득하는 단계; 기계 학습 알고리즘을 추가의 영상 분석 및 추가의 CD8+ T-세포 존재비로부터의 결과에 적용하는 단계; 및 기계 학습 특징 공간에 기초하여 추가의 조직학 영상에 대한 분류를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 복수의 분류는 활성, 고갈, 배제 또는 균형을 포함한다.
다른 측면에서, CD8 국재화는 1종 이상의 추가의 바이오마커의 발현에 대해 검정함으로써 측정된다. 일부 측면에서, 1종 이상의 추가의 바이오마커의 발현 프로파일은 높은 CD8 국재화가 종양에 존재하는지 (예를 들어, 활성 CD8 국재화 표현형) 또는 기질에 존재하는지 (예를 들어, 배제 CD8 국재화 표현형) 여부를 나타낸다. 일부 측면에서, CD8 국재화는 게놈 발현 프로파일링 (GEP) 검정을 사용하여 측정된다. 특정한 유전자 또는 유전자 패널의 발현을 측정하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법이 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 염증성 유전자 패널에서의 염증성 유전자 중 1종 이상의 발현은 염증성 유전자로부터 전사된 mRNA의 존재, 염증성 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 존재 또는 둘 다를 검출함으로써 결정된다.
그러나, 시험 조직 샘플에서의 CD8의 측정을 포함하는 임의의 방법에서, 환자로부터 수득된 시험 조직 샘플의 제공을 포함하는 단계는 임의적인 단계인 것으로 이해되어야 한다.
II.A.2. PD-L1 발현
PD-L1 발현을 평가하기 위해, 일부 측면에서, 시험 조직 샘플은 요법을 필요로 하는 환자로부터 수득될 수 있다. 또 다른 측면에서, PD-L1 발현의 평가는 시험 조직 샘플을 수득하지 않고 달성될 수 있다. 일부 측면에서, 적합한 환자를 선택하는 것은 (i) 시험 조직의 암을 갖는 환자로부터 수득된 시험 조직 샘플 (시험 조직 샘플은 종양 세포 및/또는 종양-침윤 염증 세포를 포함함)을 임의로 제공하는 것; 및 (ii) 시험 조직 샘플에서 세포 표면 상에 PD-L1을 발현하는 세포의 비율이 미리 결정된 한계값 수준보다 더 높다는 평가에 기초하여 시험 조직 샘플에서 세포의 표면 상에 PD-L1을 발현하는 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다.
그러나, 시험 조직 샘플에서 PD-L1을 측정하는 것을 포함하는 임의의 방법에서, 환자로부터 수득된 시험 조직 샘플을 제공하는 것을 포함하는 단계는 임의적인 단계인 것으로 이해되어야 한다. 또한, 특정 측면에서 시험 조직 샘플에서 PD-L1을 발현하는 세포 (예를 들어, 세포 표면 상의 PD-L1의 발현)를 확인하거나 또는 그의 수 또는 비율을 결정하기 위한 "측정" 또는 "평가" 단계는 PD-L1 발현에 대한 변형적 검정 방법에 의해, 예를 들어 리버스 트랜스크립타제-폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR) 검정 또는 IHC 검정을 수행함으로써 수행되는 것으로 이해되어야 한다. 특정의 다른 측면에서, 어떠한 변형적 단계도 수반되지 않고, PD-L1 발현은, 예를 들어 실험실로부터의 시험 결과의 보고를 검토함으로써 평가된다. 특정 측면에서, PD-L1 발현의 평가까지의 및 이를 포함한 방법의 단계는 중간 결과를 제공하며, 이는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 요법에 적합한 후보를 선택하는 데 사용하기 위해 의사 또는 다른 건강관리 제공자에게 제공될 수 있다. 특정 측면에서, 중간 결과를 제공하는 단계는 의료 진료의 또는 의료 진료의의 지시 하에 행동하는 사람에 의해 수행된다. 다른 측면에서, 이들 단계는 독립적인 실험실 또는 독립적인 사람, 예컨대 실험실 기술자에 의해 수행된다.
본 방법 중 임의의 것의 특정 측면에서, PD-L1을 발현하는 세포의 비율은 PD-L1 RNA의 존재를 결정하는 검정을 수행함으로써 평가된다. 추가 측면에서, PD-L1 RNA의 존재는 RT-PCR, 계내 혼성화 또는 RNase 보호에 의해 결정된다. 다른 측면에서, PD-L1을 발현하는 세포의 비율은 PD-L1 폴리펩티드의 존재를 결정하는 검정을 수행함으로써 평가된다. 추가 측면에서, PD-L1 폴리펩티드의 존재는 면역조직화학 (IHC), 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA), 생체내 영상화 또는 유동 세포측정법에 의해 결정된다. 일부 측면에서, PD-L1 발현은 IHC에 의해 검정된다. 이들 방법 모두의 다른 측면에서, PD-L1의 세포 표면 발현은, 예를 들어 IHC 또는 생체내 영상화를 사용하여 검정된다.
영상화 기술은 암 연구 및 치료에서 중요한 도구를 제공하였다. 양전자 방출 단층촬영 (PET), 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 형광 반사 영상화 (FRI), 형광-매개 단층촬영 (FMT), 생물발광 영상화 (BLI), 레이저-스캐닝 공초점 현미경검사 (LSCM) 및 다광자 현미경검사 (MPM)를 포함한, 분자 영상화 시스템에서의 최근의 발달은, 이들 기술이 암 연구에 훨씬 더 많이 사용될 가능성이 있다는 것을 예고할 것이다. 이들 분자 영상화 시스템 중 일부는 임상의가 종양이 신체 내 어디에 위치하는지를 보도록 할 뿐만 아니라, 종양 거동 및/또는 치료 약물에 대한 반응성에 영향을 미치는 특정 분자, 세포 및 생물학적 과정의 발현 및 활성을 가시화하도록 한다 (Condeelis and Weissleder, "In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010)). PET의 감도 및 해상도와 커플링된 항체 특이성은 이뮤노PET 영상화가 조직 샘플에서 항원의 발현을 모니터링하고 검정하는 데 특히 매력적이도록 한다 (McCabe and Wu, "Positive progress in immunoPET-not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010)). 본 방법 중 임의의 것의 특정 측면에서, PD-L1 발현은 이뮤노PET 영상화에 의해 검정된다. 본 방법 중 임의의 것의 특정 측면에서, 시험 조직 샘플에서 PD-L1을 발현하는 세포의 비율은 시험 조직 샘플에서 세포의 표면 상의 PD-L1 폴리펩티드의 존재를 결정하는 검정을 수행함으로써 평가된다. 특정 측면에서, 시험 조직 샘플은 FFPE 조직 샘플이다. 다른 측면에서, PD-L1 폴리펩티드의 존재는 IHC 검정에 의해 결정된다. 추가 측면에서, IHC 검정은 자동화 과정을 사용하여 수행된다. 일부 측면에서, IHC 검정은 PD-L1 폴리펩티드에 결합하는 항-PD-L1 모노클로날 항체를 사용하여 수행된다.
본 방법의 한 측면에서, 자동화 IHC 방법은 FFPE 조직 시편에서 세포의 표면 상의 PD-L1의 발현을 검정하는 데 사용된다. 일부 측면에서, 면역염색된, 예를 들어 IHC 영상은 기계-학습 알고리즘을 사용하여 추가로 분석된다. 일부 측면에서, 면역염색된, 예를 들어 IHC 영상은 병리학자에 의해 분석된다. 본 개시내용은 시험 샘플 및 음성 대조군 샘플을 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체와, 항체 또는 그의 부분과 인간 PD-L1 사이에 복합체의 형성을 가능하게 하는 조건 하에 접촉시키는 것을 포함하는, 시험 조직 샘플에서 인간 PD-L1 항원의 존재를 검출하거나 또는 샘플에서 인간 PD-L1 항원의 수준 또는 항원을 발현하는 세포의 비율을 정량화하는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 시험 및 대조군 조직 샘플은 FFPE 샘플이다. 이어서, 복합체의 형성이 검출되며, 여기서 시험 샘플과 음성 대조군 샘플 사이의 복합체 형성의 차이는 샘플 내 인간 PD-L1 항원의 존재를 나타낸다. 다양한 방법이 PD-L1 발현을 정량화하는 데 사용된다.
특정한 측면에서, 자동화 IHC 방법은 (a) 자동염색기에 탑재된 조직 절편을 탈파라핀화 및 재수화시키는 단계; (b) 10분 동안 110℃로 가열된 pH 6 완충제 및 탈클로킹 챔버를 사용하여 항원을 회수하는 단계; (c) 시약을 자동염색기 상에 세팅하는 단계; 및 (d) 조직 시편에서 내인성 퍼옥시다제를 중화시키는 단계; 슬라이드 상의 비-특이적 단백질-결합 부위를 차단하는 단계; 슬라이드를 1차 항체와 함께 인큐베이션하는 단계; 1차후 차단제와 함께 인큐베이션하는 단계; 노보링크 중합체와 함께 인큐베이션하는 단계; 발색원 기질을 첨가하고 발색시키는 단계; 및 헤마톡실린으로 대조염색하는 단계를 포함하는 자동염색기를 실행하는 단계를 포함한다.
종양 조직 샘플에서 PD-L1 발현을 평가하기 위해, 일부 측면에서, 병리학자는 현미경 하의 각각의 시야에서 막 PD-L1+ 종양 세포의 수를 검사하고, 양성인 세포의 백분율을 마음속으로 추정한 다음, 이들을 평균내어 최종 백분율에 이르게 한다. 상이한 염색 강도는 0/음성, 1+/약함, 2+/중간 및 3+/강함으로 정의된다. 전형적으로, 백분율 값을 먼저 0 및 3+ 버킷에 배정하고, 이어서 중간 1+ 및 2+ 강도를 고려한다. 고도로 불균질한 조직에 대해, 시편을 구역으로 나누고, 각각의 구역을 개별적으로 점수화한 다음, 백분율 값의 단일 세트로 합한다. 상이한 염색 강도에 대한 음성 및 양성 세포의 백분율을 각각의 영역으로부터 결정하고, 중앙값을 각각의 구역에 제공한다. 최종 백분율 값을 조직에 각각의 염색 강도 카테고리: 음성, 1+, 2+ 및 3+에 대해 제공한다. 모든 염색 강도의 합계는 100%일 필요가 있다. 한 측면에서, PD-L1 양성일 필요가 있는 세포의 한계값 수는 적어도 약 100, 적어도 약 125, 적어도 약 150, 적어도 약 175 또는 적어도 약 200개 세포이다. 특정 측면에서, PD-L1 양성일 필요가 있는 세포의 한계값 수는 적어도 약 100개 세포이다. 일부 측면에서, 병리학자는 인공 지능을 사용하여 대체될 수 있다.
염색은 또한 종양-침윤 염증 세포, 예컨대 대식세포 및 림프구에서 평가된다. 대부분의 경우에, 대식세포가 내부 양성 대조군으로서의 역할을 하는데, 이는 염색이 많은 비율의 대식세포에서 관찰되기 때문이다. 3+ 강도로 염색하는 것이 요구되지는 않지만, 어떠한 기술적 실패도 배제하기 위해서는 대식세포의 염색의 부재가 고려되어야 한다. 대식세포 및 림프구는 형질 막 염색에 대해 평가되고, 모든 샘플에서 각각의 세포 카테고리에 대해 단지 양성 또는 음성인 것으로만 기록된다. 염색은 또한 외부/내부 종양 면역 세포 지정에 따라 특징화된다. "내부"는 면역 세포가 종양 세포 사이에 물리적으로 삽입되어 있지 않으면서 종양 조직 내에 및/또는 종양 영역의 경계 상에 있는 것을 의미한다. "외부"는 종양과의 물리적 회합이 없음을 의미하고, 면역 세포는 결합 조직 또는 임의의 회합된 인접한 조직과 회합된 주변부에서 발견된다.
이들 점수화 방법의 특정 측면에서, 샘플은 독립적으로 작업하는 2명의 병리학자에 의해 점수화되고, 점수는 후속적으로 통합된다. 특정의 다른 측면에서, 양성 및 음성 세포의 확인은 적절한 소프트웨어를 사용하여 점수화된다.
히스토스코어 (또한 H-스코어로도 기재됨)는 IHC 데이터의 보다 정량적인 척도로서 사용된다. 히스토스코어는 하기와 같이 계산된다:
히스토스코어 = [(% 종양 x 1 (낮은 강도)) + (% 종양 x 2 (중간 강도))
+ (% 종양 x 3 (높은 강도))]
히스토스코어를 결정하기 위해, 병리학자는 시편 내 각각의 강도 카테고리에서 염색된 세포의 백분율을 추정한다. 대부분의 바이오마커의 발현은 불균질하기 때문에, 히스토스코어는 전체 발현의 보다 진정한 표현이다. 최종 히스토스코어 범위는 0 (발현 없음) 내지 300 (최대 발현)이다.
시험 조직 샘플에서의 PD-L1 발현을 정량화하는 IHC의 대안적 수단은 염증 밀도에 종양-침윤 염증 세포에 의한 퍼센트 PD-L1 발현을 곱한 것으로서 정의되는 점수인 보정 염증 점수 (AIS)를 결정하는 것이다 (Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012)).
II.B. 치료 방법
본 개시내용의 특정 측면은 요법에 적합한 대상체를 확인한 다음, 적합한 대상체에게 요법을 투여하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 적합한 대상체를 확인하는 방법은 임의의 면역-종양학 (I-O) 요법에 앞서 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3, TIGIT, TIM3, CSF1R, NKG2a, OX40, ICOS, CD137, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, IL-2, CD96, VISTA, B7-H4, Fas 리간드, CXCR4, 메소텔린, CD27, GITR, MICA, MICB 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다.
일부 측면에서, 적합한 대상체에게 항-PD-1/PD-L1 길항제를 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 특정 측면에서, 항-PD-1/PD-L1 길항제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체이다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다.
일부 측면에서, 대상체에게 항-CTLA-4 효능제를 추가로 투여하고/거나 후속적으로 추가로 투여한다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다.
일부 측면에서, 적합한 대상체에게 본원에 개시된 1종 초과의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 적어도 2종의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 일부 측면에서, 적합한 대상체에게 적어도 3종의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 특정 측면에서, 적합한 대상체에게 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다. 특정 측면에서, 적합한 대상체에게 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하고/거나 후속적으로 투여한다.
특정 측면에서, 요법은 CD8 국재화 및 PD-L1 발현이 검정된 후에 적합한 대상체에게 투여된다. 일부 측면에서, 요법은 CD8 국재화 및 PD-L1 발현이 검정되고 나서 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 7일, 적어도 약 8일, 적어도 약 9일, 적어도 약 10일, 적어도 약 11일, 적어도 약 12일, 적어도 약 13일 또는 적어도 약 14일 후에 투여된다.
본 개시내용의 특정 측면은 인간 대상체에게 항-PD-1/항-PD-L1 길항제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 (i) 배제 CD8 국재화 표현형; 및 (ii) 음성 PD-L1 발현 상태 ("PD-L1 음성")를 나타내는 종양을 갖는 것으로 확인된 것인, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용의 일부 측면은 적합한 대상체를 확인하는 방법에 관한 것이다.
II.C. 항-PD-1/PD-L1/CTLA-4 길항제
본 개시내용의 특정 측면은 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법을 사용하여 본원에 개시된 방법에 따라 결정된 바와 같은 적합한 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용의 일부 측면은 항-PD-1/PD-L1 길항제 및 항-CTLA-4 길항제 요법을 사용하여 본원에 개시된 방법에 따라 결정된 바와 같은 적합한 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 항-PD-1/PD-L1/CTLA-4 길항제가 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 항-PD-1 길항제는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 대상체에게 단일 항-PD-1/PD-L1 길항제, 즉 단독요법을 투여한다. 일부 측면에서, 대상체에게 항-PD-1 항체 단독요법을 투여한다. 일부 측면에서, 대상체에게 항-PD-L1 항체 단독요법을 투여한다. 일부 측면에서, 대상체에게 제1 항-PD-1/PD-L1 길항제 및 추가의 항암 요법을 포함하는 조합 요법을 투여한다. 일부 측면에서, 추가의 항암제는 제2 I-O 요법, 화학요법, 표준 관리 요법 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
특정 측면에서, 대상체에게 항-PD-1 항체 및 제2 항암제를 포함하는 조합 요법을 투여한다. 특정 측면에서, 대상체에게 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체를 포함하는 조합 요법을 투여한다. 특정 측면에서, 대상체에게 항-PD-L1 항체 및 항-CTLA-4 항체를 포함하는 조합 요법을 투여한다.
II.C.1. 본 개시내용에 유용한 항-PD-1 항체
관련 기술분야에 공지된 항-PD-1 항체가 본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 고친화도로 PD-1에 특이적으로 결합하는 다양한 인간 모노클로날 항체가 미국 특허 번호 8,008,449에 개시되었다. 미국 특허 번호 8,008,449에 개시된 항-PD-1 인간 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어(Biacore) 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정 시, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합함; (b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (e) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합함; (g) PD-L1 및/또는 PD-L2의 PD-1에 대한 결합을 억제함; (h) 항원-특이적 기억 반응을 자극함; (i) 항체 반응을 자극함; 및 (j) 생체내 종양 세포 성장을 억제함. 본 개시내용에 사용가능한 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 측면에서, 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
다른 항-PD-1 모노클로날 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 미국 공개 번호 2016/0272708 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493, WO 2008/156712, WO 2015/112900, WO 2012/145493, WO 2015/112800, WO 2014/206107, WO 2015/35606, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2017/020291, WO 2017/020858, WO 2016/197367, WO 2017/024515, WO 2017/025051, WO 2017/123557, WO 2016/106159, WO 2014/194302, WO 2017/040790, WO 2017/133540, WO 2017/132827, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/106061, WO 2017/19846, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825 및 WO 2017/133540에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 참조로 포함된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (또한 옵디보(OPDIVO)®, 5C4, BMS-936558, MDX-1106 및 ONO-4538로도 공지됨), 펨브롤리주맙 (머크(Merck); 또한 키트루다(KEYTRUDA)®, 람브롤리주맙 및 MK-3475로도 공지됨; WO2008/156712 참조), PDR001 (노파르티스(Novartis); WO 2015/112900 참조), MEDI-0680 (아스트라제네카(AstraZeneca); 또한 AMP-514로도 공지됨; WO 2012/145493 참조), 세미플리맙 (레게네론(Regeneron); 또한 REGN-2810으로도 공지됨; WO 2015/112800 참조), JS001 (타이조우 준시 파마(TAIZHOU JUNSHI PHARMA); 또한 토리팔리맙으로도 공지됨; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), BGB-A317 (베이진(Beigene); 또한 티슬렐리주맙으로도 공지됨; WO 2015/35606 및 US 2015/0079109 참조), INCSHR1210 (지앙수 헹루이 메디신(Jiangsu Hengrui Medicine); 또한 SHR-1210으로도 공지됨; WO 2015/085847; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), TSR-042 (테사로 바이오파마슈티칼(Tesaro Biopharmaceutical); 또한 ANB011로도 공지됨; WO2014/179664 참조), GLS-010 (욱시(Wuxi)/하얼빈 글로리아 파마슈티칼스(Harbin Gloria Pharmaceuticals); 또한 WBP3055로도 공지됨; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), AM-0001 (아르모(Armo)), STI-1110 (소렌토 테라퓨틱스(Sorrento Therapeutics); WO 2014/194302 참조), AGEN2034 (아제누스(Agenus); WO 2017/040790 참조), MGA012 (마크로제닉스(Macrogenics), WO 2017/19846 참조), BCD-100 (바이오카드(Biocad); 문헌 [Kaplon et al., mAbs 10(2):183-203 (2018)]) 및 IBI308 (이노벤트(Innovent); WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825 및 WO 2017/133540 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지함으로써 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; 문헌 [Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56]).
또 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙은 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1)에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 (S228P) 항체이다. 펨브롤리주맙은, 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되어 있다.
개시된 조성물 및 방법에 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105; WO 2013/173223 참조). 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 항체의 능력은, 이들 모노클로날 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 의해 참조 항체, 예를 들어 니볼루맙과 매우 유사한 기능적 특성을 가질 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 니볼루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 측면에서, 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하거나 또는 인간 PD-1 항체의 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여를 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
개시된 개시내용의 조성물 및 방법에 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
개시된 조성물 및 방법에 사용하기 적합한 항-PD-1 항체는 PD-1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 임의의 조성물 또는 방법에서, 항-PD-1 "항체"는 PD-1 수용체에 결합하고, 리간드 결합의 억제 및 면역계의 상향-조절에서 전체 항체의 기능적 특성과 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 측면에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 0.1 mg/kg 내지 20.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 1회, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 2, 3 또는 4주마다 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg 또는 10 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg 또는 10 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 한 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 5 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 또 다른 측면에서, 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙은 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체, 예를 들어 펨브롤리주맙은 약 2 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다.
본 개시내용에 유용한 항-PD-1 항체는 균일 용량으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 100 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 480 mg 또는 약 240 mg 내지 약 480 mg의 균일 용량으로 투여된다. 한 측면에서, 항-PD-1 항체는 적어도 약 200 mg, 적어도 약 220 mg, 적어도 약 240 mg, 적어도 약 260 mg, 적어도 약 280 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 320 mg, 적어도 약 340 mg, 적어도 약 360 mg, 적어도 약 380 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 420 mg, 적어도 약 440 mg, 적어도 약 460 mg, 적어도 약 480 mg, 적어도 약 500 mg, 적어도 약 520 mg, 적어도 약 540 mg, 적어도 약 550 mg, 적어도 약 560 mg, 적어도 약 580 mg, 적어도 약 600 mg, 적어도 약 620 mg, 적어도 약 640 mg, 적어도 약 660 mg, 적어도 약 680 mg, 적어도 약 700 mg 또는 적어도 약 720 mg의 균일 용량으로 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10주의 투여 간격으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg의 균일 용량으로 약 1, 2, 3 또는 4주의 투여 간격으로 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 200 mg의 균일 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 200 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 240 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 특정 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 480 mg의 균일 용량으로 4주마다 약 1회 투여된다.
일부 측면에서, 니볼루맙은 약 240 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 약 240 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 약 360 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 약 480 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 200 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 200 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 400 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, PD-1 억제제는 소분자이다. 일부 측면에서, PD-1 억제제는 밀라몰레큘을 포함한다. 일부 측면에서, PD-1 억제제는 마크로시클릭 펩티드를 포함한다. 특정 측면에서, PD-1 억제제는 BMS-986189를 포함한다. 일부 측면에서, PD-1 억제제는 국제 공개 번호 WO2014/151634 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 억제제를 포함한다. 일부 측면에서, PD-1 억제제는 INCMGA00012 (인사이트 파마슈티칼스(Insight Pharmaceuticals))를 포함한다. 일부 측면에서, PD-1 억제제는 본원에 개시된 항-PD-1 항체 및 PD-1 소분자 억제제의 조합을 포함한다.
II.C.2. 본 개시내용에 유용한 항-PD-L1 항체
특정 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 임의의 방법에서 항-PD-1 항체를 대체한다. 관련 기술분야에 공지된 항-PD-L1 항체가 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 조성물 및 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 예는 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항체를 포함한다. 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항-PD-L1 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정 시, 인간 PD-L1에 1 x 10-7 M 이하의 KD로 결합함; (b) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (c) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (e) 항체 반응을 자극함; 및 (f) T 세포 이펙터 세포 및/또는 수지상 세포에 대한 T 조절 세포의 효과를 역전시킴. 본 개시내용에 사용가능한 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 측면에서는 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
특정 측면에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (또한 12A4, MDX-1105로도 공지됨; 예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743 및 WO 2013/173223 참조), 아테졸리주맙 (로슈; 또한 테센트릭(TECENTRIQ)®; MPDL3280A, RG7446으로도 공지됨; US 8,217,149 참조; 또한, 문헌 [Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000] 참조), 두르발루맙 (아스트라제네카; 또한 임핀지(IMFINZI)™, MEDI-4736으로도 공지됨; WO 2011/066389 참조), 아벨루맙 (화이자(Pfizer); 또한 바벤시오(BAVENCIO)®, MSB-0010718C로도 공지됨; WO 2013/079174 참조), STI-1014 (소렌토(Sorrento); WO2013/181634 참조), CX-072 (시톰엑스(Cytomx); WO2016/149201 참조), KN035 (3D 메드(Med)/알파맙(Alphamab); 문헌 [Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)] 참조), LY3300054 (일라이 릴리 캄파니(Eli Lilly Co.); 예를 들어, WO 2017/034916 참조), BGB-A333 (베이진; 문헌 [Desai et al., JCO 36 (15suppl):TPS3113 (2018)] 참조) 및 CK-301 (체크포인트 테라퓨틱스(Checkpoint Therapeutics); 문헌 [Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)] 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 측면에서, PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (테센트릭®)이다. 아테졸리주맙은 완전 인간화 IgG1 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
특정 측면에서, PD-L1 항체는 두르발루맙 (임핀지™)이다. 두르발루맙은 인간 IgG1 카파 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
특정 측면에서, PD-L1 항체는 아벨루맙 (바벤시오®)이다. 아벨루맙은 인간 IgG1 람다 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
개시된 조성물 및 방법에 사용가능한 항-PD-L1 항체는 또한 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-L1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 항체의 능력은, 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 PD-L1의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 의해 참조 항체, 예를 들어 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 매우 유사한 기능적 특성을 가질 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-L1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 측면에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하거나 또는 인간 PD-L1 항체의 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여를 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
개시된 개시내용의 조성물 및 방법에 사용가능한 항-PD-L1 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
개시된 조성물 및 방법에 사용하기 적합한 항-PD-L1 항체는 PD-L1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-1의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 임의의 조성물 또는 방법에서, 항-PD-L1 "항체"는 PD-L1에 결합하고, 수용체 결합의 억제 및 면역계의 상향-조절에서 전체 항체의 기능적 특성과 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 측면에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-L1에의 결합에 대해 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁한다.
본 개시내용에 유용한 항-PD-L1 항체는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 임의의 PD-L1 항체, 예를 들어 인간 PD-1에의 결합에 대해 두르발루맙, 아벨루맙 또는 아테졸리주맙과 교차-경쟁하는 항체, 예를 들어 두르발루맙, 아벨루맙 또는 아테졸리주맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항체일 수 있다. 특정한 측면에서, 항-PD-L1 항체는 두르발루맙이다. 다른 측면에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 20.0 mg/kg 체중, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 11 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 16 mg/kg, 약 17 mg/kg, 약 18 mg/kg, 약 19 mg/kg 또는 약 20 mg/kg 범위의 용량으로 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 약 1회 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 15 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 10 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다.
다른 측면에서, 본 개시내용에 유용한 항-PD-L1 항체는 균일 용량이다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 200 mg 내지 약 1600 mg, 약 200 mg 내지 약 1500 mg, 약 200 mg 내지 약 1400 mg, 약 200 mg 내지 약 1300 mg, 약 200 mg 내지 약 1200 mg, 약 200 mg 내지 약 1100 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 700 mg 내지 약 1300 mg, 약 800 mg 내지 약 1200 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg 또는 약 1100 mg 내지 약 1300 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 적어도 약 240 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 320 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 480 mg, 적어도 약 500 mg, 적어도 약 560 mg, 적어도 약 600 mg, 적어도 약 640 mg, 적어도 약 700 mg, 적어도 720 mg, 적어도 약 800 mg, 적어도 약 840 mg, 적어도 약 880 mg, 적어도 약 900 mg, 적어도 960 mg, 적어도 약 1000 mg, 적어도 약 1040 mg, 적어도 약 1100 mg, 적어도 약 1120 mg, 적어도 약 1200 mg, 적어도 약 1280 mg, 적어도 약 1300 mg, 적어도 약 1360 mg 또는 적어도 약 1400 mg의 균일 용량으로 약 1, 2, 3 또는 4주의 투여 간격으로 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 1200 mg의 균일 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 800 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 840 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다.
일부 측면에서, 아테졸리주맙은 약 1200 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 아테졸리주맙은 약 800 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 아테졸리주맙은 약 840 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 아벨루맙은 약 800 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 두르발루맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 두르발루맙은 약 800 mg/kg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 두르발루맙은 약 1200 mg/kg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, PD-L1 억제제는 소분자이다. 일부 측면에서, PD-L1 억제제는 밀라몰레큘을 포함한다. 일부 측면에서, PD-L1 억제제는 마크로시클릭 펩티드를 포함한다. 특정 측면에서, PD-L1 억제제는 BMS-986189를 포함한다.
일부 측면에서, PD-L1 억제제는 화학식 (I)에 제시된 화학식을 갖는 밀라몰레큘을 포함한다:
여기서 R1-R13은 아미노산 측쇄이고, Ra-Rn는 수소, 메틸이거나 또는 이웃자리 R 기와 고리를 형성하고, R14는 -C(O)NHR15이고, 여기서 R15는 수소 또는 약동학적 특성을 개선시킬 수 있는 추가의 글리신 잔기 및/또는 테일로 임의로 치환된 글리신 잔기이다. 일부 측면에서, PD-L1 억제제는 국제 공개 번호 WO2014/151634 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 측면에서, PD-L1 억제제는 국제 공개 번호 WO2016/039749, WO2016/149351, WO2016/077518, WO2016/100285, WO2016/100608, WO2016/126646, WO2016/057624, WO2017/151830, WO2017/176608, WO2018/085750, WO2018/237153 또는 WO2019/070643 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함한다.
특정 측면에서 PD-L1 억제제는 국제 공개 번호 WO2015/034820, WO2015/160641, WO2018/044963, WO2017/066227, WO2018/009505, WO2018/183171, WO2018/118848, WO2019/147662 또는 WO2019/169123 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 소분자 PD-L1 억제제를 포함한다.
일부 측면에서, PD-L1 억제제는 본원에 개시된 항-PD-L1 항체 및 본원에 개시된 PD-L1 소분자 억제제의 조합을 포함한다.
II.C.3. 항-CTLA-4 항체
관련 기술분야에 공지된 항-CTLA-4 항체가 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 결합하여 CTLA-4와 인간 B7 수용체와의 상호작용을 파괴할 수 있다. CTLA-4와 B7의 상호작용은 CTLA-4 수용체를 보유하는 T-세포의 불활성화를 유도하는 신호를 전달하기 때문에, 상호작용의 파괴는 이러한 T 세포의 활성화를 효과적으로 유도, 증진 또는 연장시켜 면역 반응을 유도, 증진 또는 연장시킨다.
CTLA-4에 고친화도로 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체는 미국 특허 번호 6,984,720에 개시되었다. 다른 항-CTLA-4 모노클로날 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,977,318, 6,051,227, 6,682,736 및 7,034,121 및 국제 공개 번호 WO 2012/122444, WO 2007/113648, WO 2016/196237 및 WO 2000/037504 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되었다. 미국 특허 번호 6,984,720에 개시된 항-CTLA-4 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 분석에 의해 결정 시, 적어도 약 107 M-1 또는 약 109 M-1 또는 약 1010 M-1 내지 1011 M-1 또는 그 초과의 평형 회합 상수 (Ka)에 의해 반영되는 결합 친화도로 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합함; (b) 적어도 약 103, 약 104 또는 약 105 m-1 s-1의 동역학적 회합 상수 (ka); (c) 적어도 약 103, 약 104 또는 약 105 m-1 s-1의 동역학적 해리 상수 (kd); 및 (d) CTLA-4의 B7-1 (CD80) 및 B7-2 (CD86)에 대한 결합을 억제함. 본 개시내용에 유용한 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1, 적어도 2 또는 적어도 3개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
특정 측면에서, CTLA-4 항체는 이필리무맙 (또한 예르보이(YERVOY)®, MDX-010, 10D1로도 공지됨; 미국 특허 번호 6,984,720 참조), MK-1308 (머크), AGEN-1884 (아제누스 인크.; WO 2016/196237 참조) 및 트레멜리무맙 (아스트라제네카; 또한 티실리무맙, CP-675,206으로도 공지됨; WO 2000/037504 및 문헌 [Ribas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)] 참조)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.
특정한 측면에서, CTLA-4 항체는 본원에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기 위한 이필리무맙이다. 이필리무맙은 CTLA-4의 그의 B7 리간드에 대한 결합을 차단함으로써 진행성 흑색종을 갖는 환자에서 T 세포 활성화를 자극하고 전체 생존 (OS)을 개선시키는 완전 인간, IgG1 모노클로날 항체이다.
특정한 측면에서, CTLA-4 항체는 트레멜리무맙이다.
특정한 측면에서, CTLA-4 항체는 MK-1308이다.
특정한 측면에서, CTLA-4 항체는 AGEN-1884이다.
개시된 조성물 및 방법에 사용가능한 항-CTLA-4 항체는 또한, 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 본원에 기재된 임의의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 항체의 능력은, 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 CTLA-4의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 의해 참조 항체, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 매우 유사한 기능적 특성을 가질 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 CTLA-4 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 측면에서, 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하거나 또는 인간 CTLA-4 항체의 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여를 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
개시된 개시내용의 조성물 및 방법에 사용가능한 항-CTLA-4 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
개시된 방법 또는 조성물에 사용하기 적합한 항-CTLA-4 항체는 CTLA-4에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, CTLA-4의 활성을 차단하고, CTLA-4와 인간 B7 수용체의 상호작용을 파괴하는 항체이다. 본원에 개시된 임의의 조성물 또는 방법에서, 항-CTLA-4 "항체"는 CTLA-4에 결합하고, CTLA-4와 인간 B7 수용체의 상호작용의 억제 및 면역계의 상향-조절에서 전체 항체의 기능적 특성과 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 측면에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁한다.
일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 0.1 mg/kg 내지 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 1 mg/kg 또는 3 mg/kg 체중의 용량으로 3, 4, 5 또는 6주마다 1회 투여된다. 한 측면에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여된다. 또 다른 측면에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 1 mg/kg 체중의 용량으로 6주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 균일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 약 10 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 900 mg, 약 10 mg 내지 약 800 mg, 약 10 mg 내지 약 700 mg, 약 10 mg 내지 약 600 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 480 mg 또는 약 240 mg 내지 약 480 mg의 균일 용량으로 투여된다. 한 측면에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 적어도 약 60 mg, 적어도 약 80 mg, 적어도 약 100 mg, 적어도 약 120 mg, 적어도 약 140 mg, 적어도 약 160 mg, 적어도 약 180 mg, 적어도 약 200 mg, 적어도 약 220 mg, 적어도 약 240 mg, 적어도 약 260 mg, 적어도 약 280 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 320 mg, 적어도 약 340 mg, 적어도 약 360 mg, 적어도 약 380 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 420 mg, 적어도 약 440 mg, 적어도 약 460 mg, 적어도 약 480 mg, 적어도 약 500 mg, 적어도 약 520 mg 적어도 약 540 mg, 적어도 약 550 mg, 적어도 약 560 mg, 적어도 약 580 mg, 적어도 약 600 mg, 적어도 약 620 mg, 적어도 약 640 mg, 적어도 약 660 mg, 적어도 약 680 mg, 적어도 약 700 mg 또는 적어도 약 720 mg의 균일 용량으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 균일 용량으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 약 1회 투여된다.
일부 측면에서, 이필리무맙은 약 3 mg/kg의 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 이필리무맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 이필리무맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 약 12주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 이필리무맙은 4회 용량으로 투여된다.
II.D. 추가의 항암 요법
본 개시내용의 일부 측면에서, 본원에 개시된 방법은 항-PD-1/PD-L1 길항제, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 1종 이상의 추가의 항암 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 측면에서, 방법은 (i) 제1 항-PD-1/PD-L1 길항제, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 (ii) 1종 이상의 추가의 항암 요법을 투여하는 것을 포함한다. 특정 측면에서, 방법은 (i) 제1 항-PD-1/PD-L1 길항제, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체, (ii) 항-CTLA-4 길항제, 예를 들어 항-CTLA-4 항체 및 (iii) 1종 이상의 추가의 항암 요법을 투여하는 것을 포함한다.
추가의 항암 요법은 대상체에서의 종양의 치료를 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 요법 및/또는 본원에 개시된 바와 같은 임의의 표준 관리 요법을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 추가의 항암 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 추가의 항암 요법은 본원에 개시된 임의의 화학요법을 포함한 화학요법을 포함한다.
관련 기술분야에 공지된 임의의 화학요법이 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 화학요법은 백금 기반 화학요법이다. 백금-기반 화학요법은 백금의 배위 착물이다. 일부 측면에서, 백금-기반 화학요법은 백금-이중 화학요법이다. 일부 측면에서, 화학요법은 특정한 적응증에 대해 승인된 용량으로 투여된다. 다른 측면에서, 화학요법은 본원에 개시된 임의의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 백금-기반 화학요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴, 리포플라틴 또는 그의 조합이다. 특정 측면에서, 백금-기반 화학요법은 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 백금-기반 화학요법이다. 일부 측면에서, 화학요법은 뉴클레오티드 유사체 겜시타빈이다. 한 측면에서, 화학요법은 폴레이트 항대사물이다. 한 측면에서, 폴레이트 항대사물은 페메트렉세드이다. 특정 측면에서, 화학요법은 탁산이다. 다른 측면에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 일부 측면에서, 화학요법은 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 화학요법이다. 특정 측면에서, 적어도 1종, 적어도 2종 또는 그 초과의 화학요법제가 I-O 요법과 조합되어 투여된다. 일부 측면에서, I-O 요법은 겜시타빈 및 시스플라틴과 조합되어 투여된다. 일부 측면에서, I-O 요법은 페메트렉세드 및 시스플라틴과 조합되어 투여된다. 특정 측면에서, I-O 요법은 겜시타빈 및 페메트렉세드와 조합되어 투여된다. 한 측면에서, I-O 요법은 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 조합되어 투여된다. 한 측면에서, I-O 요법이 추가적으로 투여된다.
일부 측면에서, 추가의 항암 요법은 면역요법 (I-O 요법)을 포함한다. 일부 측면에서, 추가의 항암 요법은 LAG-3, TIGIT, TIM3, NKG2a, CSF1R, OX40, ICOS, MICA, MICB, CD137, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, B7-H4, Fas 리간드, CXCR4, 메소텔린, CD27, GITR 또는 그의 임의의 조합에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분의 투여를 포함한다.
II.C.1. 항-LAG-3 항체
본 개시내용의 항-LAG-3 항체는 인간 LAG-3에 결합한다. LAG-3에 결합하는 항체는 국제 공개 번호 WO/2015/042246 및 미국 공개 번호 2014/0093511 및 2011/0150892 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되었다.
본 개시내용에 유용한 예시적인 LAG-3 항체는 25F7 (미국 공개 번호 2011/0150892에 기재됨)이다. 본 개시내용에 유용한 추가의 예시적인 LAG-3 항체는 BMS-986016이다. 한 측면에서, 조성물에 유용한 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 교차-경쟁한다. 또 다른 측면에서, 조성물에 유용한 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 동일한 에피토프에 결합한다. 다른 측면에서, 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016의 6개의 CDR을 포함한다. 또 다른 측면에서, 항-LAG-3 항체는 IMP731 (H5L7BW), MK-4280 (28G-10), REGN3767, 인간화 BAP050, IMP-701 (LAG-5250), TSR-033, BI754111, MGD013 또는 FS-118이다. 청구된 발명에 유용한 이들 및 다른 항-LAG-3 항체는, 예를 들어 WO2016/028672, WO2017/106129, WO2017/062888, WO2009/044273, WO2018/069500, WO2016/126858, WO2014/179664, WO2016/200782, WO2015/200119, WO2017/019846, WO2017/198741, WO2017/220555, WO2017/220569, WO2018/071500, WO2017/015560, WO2017/025498, WO2017/087589, WO2017/087901, WO2018/083087, WO2017/149143, WO2017/219995, US2017/0260271, WO2017/086367, WO2017/086419, WO2018/034227 및 WO2014/140180 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
II.C.2. 항-CD137 항체
항-CD137 항체는 CD137-발현 면역 세포에 특이적으로 결합하고 이를 활성화시켜, 종양 세포에 대한 면역 반응, 특히 세포독성 T 세포 반응을 자극한다. CD137에 결합하는 항체는 미국 공개 번호 2005/0095244 및 미국 특허 번호 7,288,638, 6,887,673, 7,214,493, 6,303,121, 6,569,997, 6,905,685, 6,355,476, 6,362,325, 6,974,863 및 6,210,669 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되었다.
일부 측면에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 7,288,638에 기재된 우렐루맙 (BMS-663513) (20H4.9-IgG4 [10C7 또는 BMS-663513])이다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 7,288,638에 기재된 BMS-663031 (20H4.9-IgG1)이다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 6,887,673에 기재된 4E9 또는 BMS-554271이다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 7,214,493; 6,303,121; 6,569,997; 6,905,685; 또는 6,355,476에 개시된 항체이다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 6,362,325에 기재된 1D8 또는 BMS-469492; 3H3 또는 BMS-469497; 또는 3E1이다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 허여된 미국 특허 번호 6,974,863에 개시된 항체 (예컨대 53A2)이다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 허여된 미국 특허 번호 6,210,669에 개시된 항체 (예컨대 1D8, 3B8 또는 3E1)이다. 일부 측면에서, 항체는 화이자의 PF-05082566 (PF-2566)이다. 다른 측면에서, 본원에 개시된 방법에 유용한 항-CD137 항체는 본원에 개시된 항-CD137 항체와 교차-경쟁한다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 본원에 개시된 항-CD137 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 다른 측면에서, 본 개시내용에 유용한 항-CD137 항체는 본원에 개시된 항-CD137 항체의 6개의 CDR을 포함한다.
II.C.3. 항-KIR 항체
KIR에 특이적으로 결합하는 항체는 NK 세포 상의 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR)와 그의 리간드 사이의 상호작용을 차단한다. 이들 수용체를 차단하는 것은 NK 세포의 활성화 및 잠재적으로 그에 의한 종양 세포의 파괴를 용이하게 한다. 항-KIR 항체의 예는 국제 공개 번호 WO/2014/055648, WO 2005/003168, WO 2005/009465, WO 2006/072625, WO 2006/072626, WO 2007/042573, WO 2008/084106, WO 2010/065939, WO 2012/071411 및 WO/2012/160448 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되었다.
본 개시내용에 유용한 하나의 항-KIR 항체는 국제 공개 번호 WO 2008/084106에 최초로 기재된 리릴루맙 (또한 BMS-986015, IPH2102 또는 1-7F9의 S241P 변이체로도 지칭됨)이다. 본 개시내용에 유용한 추가의 항-KIR 항체는 국제 공개 번호 WO 2006/003179에 기재된 1-7F9 (또한 IPH2101로도 지칭됨)이다. 한 측면에서, 본 발명의 조성물에 대한 항-KIR 항체는 KIR에의 결합에 대해 리릴루맙 또는 I-7F9와 교차 경쟁한다. 또 다른 측면에서, 항-KIR 항체는 리릴루맙 또는 I-7F9와 동일한 에피토프에 결합한다. 다른 측면에서, 항-KIR 항체는 리릴루맙 또는 I-7F9의 6개의 CDR을 포함한다.
II.C.4. 항-GITR 항체
본원에 개시된 방법에 유용한 항-GITR 항체는 인간 GITR 표적에 특이적으로 결합하고 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (GITR)를 활성화시키는 임의의 항-GITR 항체를 포함한다. GITR은 조절 T 세포, 이펙터 T 세포, B 세포, 자연 킬러 (NK) 세포 및 활성화된 수지상 세포 ("항-GITR 효능제 항체")를 포함한 다수의 유형의 면역 세포의 표면 상에서 발현되는 TNF 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. 구체적으로, GITR 활성화는 이펙터 T 세포의 증식 및 기능을 증가시킬 뿐만 아니라, 활성화된 T 조절 세포에 의해 유도된 억제를 제거한다. 추가로, GITR 자극은 다른 면역 세포, 예컨대 NK 세포, 항원 제시 세포 및 B 세포의 활성을 증가시킴으로써 항종양 면역을 촉진한다. 항-GITR 항체의 예는 국제 공개 번호 WO/2015/031667, WO2015/184,099, WO2015/026,684, WO11/028683 및 WO/2006/105021, 미국 특허 번호 7,812,135 및 8,388,967 및 미국 공개 번호 2009/0136494, 2014/0220002, 2013/0183321 및 2014/0348841 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되었다.
한 측면에서, 본 개시내용에 유용한 항-GITR 항체는 TRX518 (예를 들어, 문헌 [Schaer et al. Curr Opin Immunol. (2012) Apr; 24(2): 217-224] 및 WO/2006/105021에 기재됨)이다. 또 다른 측면에서, 항-GITR 항체는 MK4166, MK1248 및 WO11/028683 및 U.S. 8,709,424에 기재되고, 예를 들어 서열식별번호: 104를 포함하는 VH 쇄 및 서열식별번호: 105를 포함하는 VL 쇄 (여기서 서열은 WO11/028683 또는 U.S. 8,709,424로부터의 것임)를 포함하는 항체로부터 선택된다. 특정 측면에서, 항-GITR 항체는 WO2015/031667에 개시된 항-GITR 항체, 예를 들어 각각 WO2015/031667의 서열식별번호: 31, 71 및 63을 포함하는 VH CDR 1-3 및 WO2015/031667의 서열식별번호: 5, 14 및 30을 포함하는 VL CDR 1-3을 포함하는 항체이다. 특정 측면에서, 항-GITR 항체는 WO2015/184099에 개시된 항-GITR 항체, 예를 들어 항체 Hum231#1 또는 Hum231#2 또는 그의 CDR 또는 그의 유도체 (예를 들어, pab1967, pab1975 또는 pab1979)이다. 특정 측면에서, 항-GITR 항체는 JP2008278814, WO09/009116, WO2013/039954, US20140072566, US20140072565, US20140065152 또는 WO2015/026684에 개시된 항-GITR 항체이거나 또는 INBRX-110 (INHIBRx), LKZ-145 (노파르티스) 또는 MEDI-1873 (메드이뮨(MedImmune))이다. 특정 측면에서, 항-GITR 항체는 PCT/US2015/033991에 기재된 항-GITR 항체 (예를 들어, 28F3, 18E10 또는 19D3의 가변 영역을 포함하는 항체)이다.
특정 측면에서, 항-GITR 항체는 본원에 기재된 항-GITR 항체, 예를 들어 TRX518, MK4166 또는 본원에 기재된 VH 도메인 및 VL 도메인 아미노산 서열을 포함하는 항체와 교차-경쟁한다. 일부 측면에서, 항-GITR 항체는 본원에 기재된 항-GITR 항체, 예를 들어 TRX518 또는 MK4166과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 측면에서, 항-GITR 항체는 TRX518 또는 MK4166의 6개의 CDR을 포함한다.
II.C.5. 항-TIM3 항체
관련 기술분야에 공지된 임의의 항-TIM3 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 항-TIM3 항체는 국제 공개 번호 WO2018013818, WO/2015/117002 (예를 들어, MGB453, 노파르티스), WO/2016/161270 (예를 들어, TSR-022, 테사로/아납티스바이오(AnaptysBio)), WO2011155607, WO2016/144803 (예를 들어, STI-600, 소렌토 테라퓨틱스), WO2016/071448, WO17055399; WO17055404, WO17178493, WO18036561, WO18039020 (예를 들어, Ly-3221367, 일라이 릴리), WO2017205721, WO17079112; WO17079115; WO17079116, WO11159877, WO13006490, WO2016068802, WO2016068803, WO2016/111947 및 WO/2017/031242 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 항-TIM3 항체로부터 선택된다.
II.C.6. 항-OX40 항체
OX40 (또한 CD134, TNFRSF4, ACT35 및/또는 TXGP1L로도 공지됨)에 특이적으로 결합하는 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 항-OX40 항체는 국제 공개 번호 WO20160196228에 기재된 BMS-986178 (브리스톨-마이어스 스큅 캄파니(Bristol-Myers Squibb Company))이다. 일부 측면에서, 항-OX40 항체는 국제 공개 번호 WO95012673, WO199942585, WO14148895, WO15153513, WO15153514, WO13038191, WO16057667, WO03106498, WO12027328, WO13028231, WO16200836, WO 17063162, WO17134292, WO 17096179, WO 17096281 및 WO 17096182 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 항-OX40 항체로부터 선택된다.
II.C.7. 항-NKG2A 항체
NKG2A에 특이적으로 결합하는 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. NKG2A는 자연 킬러 (NK) 세포 및 T 림프구의 하위세트 상에서 발현되는 C-유형 렉틴 수용체 패밀리의 구성원이다. 구체적으로, NKG2A는 주로 종양 침윤 선천성 면역 이펙터 NK 세포 상에서, 뿐만 아니라 일부 CD8+ T 세포 상에서 발현된다. 그의 천연 리간드 인간 백혈구 항원 E (HLA-E)는 고형 및 혈액 종양 상에서 발현된다. NKG2A는 HLA-E를 가리는 억제 수용체이다.
일부 측면에서, 항-NKG2A 항체는 NKG2A와 그의 리간드 HLA-E의 상호작용을 차단하여 항종양 면역 반응의 활성화를 가능하게 하는 인간 모노클로날 항체인 BMS-986315일 수 있다. 일부 측면에서, 항-NKG2A 항체는 T 세포, NK 세포 및/또는 종양-침윤 면역 세포를 활성화시키는 체크포인트 억제제이다. 일부 측면에서, 항-NKG2A 항체는, 예를 들어 WO 2006/070286 (인네이트 파마 에스.에이.(Innate Pharma S.A.); 제노바 대학교(University of Genova)); 미국 특허 번호 8,993,319 (인네이트 파마 에스.에이.; 제노바 대학교); WO 2007/042573 (인네이트 파마 에스/에이; 노보 노르디스크 에이/에스(Novo Nordisk A/S); 제노바 대학교); 미국 특허 번호 9,447,185 (인네이트 파마 에스/에이; 노보 노르디스크 에이/에스; 제노바 대학교); WO 2008/009545 (노보 노르디스크 에이/에스); 미국 특허 번호 8,206,709; 8,901,283; 9,683,041 (노보 노르디스크 에이/에스); WO 2009/092805 (노보 노르디스크 에이/에스); 미국 특허 번호 8,796,427 및 9,422,368 (노보 노르디스크 에이/에스); WO 2016/134371 (오하이오 스테이트 이노베이션 파운데이션(Ohio State Innovation Foundation)); WO 2016/032334 (얀센(Janssen)); WO 2016/041947 (인네이트); WO 2016/041945 (아카데미쉬 지에켄후이스 라이덴 H.O.D.N. LUMC(Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. LUMC)); WO 2016/041947 (인네이트 파마); 및 WO 2016/041945 (인네이트 파마) (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 항-NKG2A 항체로부터 선택된다.
II.C.8. 항-ICOS 항체
ICOS에 특이적으로 결합하는 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. ICOS는 CD28-슈퍼패밀리의 구성원인 면역 체크포인트 단백질이다. ICOS는 T 세포 활성화 후에 T 세포 상에서 발현되고 그의 리간드인 ICOS-L (B7H2)에 결합한 후에 T-세포 활성화를 공동-자극하는 55-60 kDa 유형 I 막횡단 단백질이다. ICOS는 또한 유도성 T-세포 공동-자극제, CVID1, AILIM, 유도성 공동자극제, CD278, 활성화-유도성 림프구 면역매개 분자 및 CD278 항원으로도 공지되어 있다.
일부 측면에서, 항-ICOS 항체는 인간 ICOS에 결합하여 그를 자극하는 인간화 IgG 모노클로날 항체인 BMS-986226이다. 일부 측면에서, 항-ICOS 항체는, 예를 들어 WO 2016/154177 (자운스 테라퓨틱스, 인크.(Jounce Therapeutics, Inc.)), WO 2008/137915 (메드이뮨), WO 2012/131004 (INSERM, 프랑스 국립 보건 의료 연구소), EP3147297 (INSERM, 프랑스 국립 보건 의료 연구소), WO 2011/041613 (메모리얼 슬론 케터링 캔서 센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)), EP 2482849 (메모리얼 슬론 케터링 캔서 센터), WO 1999/15553 (로버트 코치 인스티튜트(Robert Koch Institute)), 미국 특허 번호 7,259,247 및 7,722,872 (로버트 코치 인스티튜트); WO 1998/038216 (재팬 토바코 인크.(Japan Tobacco Inc.)), 미국 특허 번호 7,045,615; 7,112,655 및 8,389,690 (재팬 토바코 인크.), 미국 특허 번호 9,738,718 및 9,771,424 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)) 및 WO 2017/220988 (키맙 리미티드(Kymab Limited)) (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 항-ICOS 항체로부터 선택된다.
II.C.9. 항-TIGIT 항체
TIGIT에 특이적으로 결합하는 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 항-TIGIT 항체는 BMS-986207이다. 일부 측면에서, 항-TIGIT 항체는 WO 2016/106302에 기재된 바와 같은 클론 22G2이다. 일부 측면에서, 항-TIGIT 항체는 WO 2017/053748에 기재된 바와 같은 MTIG7192A/RG6058/RO7092284 또는 클론 4.1D3이다. 일부 측면에서, 항-TIGIT 항체는, 예를 들어 WO 2016/106302 (브리스톨-마이어스 스큅 캄파니) 및 WO 2017/053748 (제넨테크)에 기재된 항-TIGIT 항체로부터 선택된다.
II.C.10. 항-CSF1R 항체
CSF1R에 특이적으로 결합하는 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 항-CSF1R 항체는 임의의 국제 공개 WO2013/132044, WO2009/026303, WO2011/140249 또는 WO2009/112245에 개시된 항체 종, 예컨대 카비랄리주맙, RG7155 (에막투주맙), AMG820, SNDX 6352 (UCB 6352), CXIIG6, IMC-CS4, JNJ-40346527, MCS110이거나, 또는 방법에서의 항-CSF1R 항체는 항-CSF1R 억제제 또는 항-CSF1 억제제, 예컨대 BLZ-945, 펙시다르티닙 (PLX3397, PLX108-01), AC-708, PLX-5622, PLX7486, ARRY-382 또는 PLX-73086으로 대체된다.
II.E. 종양
일부 측면에서, 종양은 간세포성암, 위식도암, 흑색종, 방광암, 폐암, 신장암, 두경부암, 결장암 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터 유래된다. 특정 측면에서, 종양은 간세포성암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 위식도암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 흑색종으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 방광암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 폐암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 신장암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 두경부암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 결장암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다.
특정 측면에서, 대상체는 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과의 선행 암 치료를 받았다. 다른 측면에서, 대상체는 치료-나이브이다. 일부 측면에서, 대상체는 다른 암 치료 중에 진행되었다. 특정 측면에서, 선행 암 치료는 면역요법을 포함하였다. 다른 측면에서, 선행 암 치료는 화학요법을 포함하였다. 일부 측면에서, 종양은 재발성이다. 일부 측면에서, 종양은 전이성이다. 다른 측면에서, 종양은 전이성이 아니다. 일부 측면에서, 종양은 국부 진행성이다.
일부 측면에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 선행 요법을 받았고, 종양은 재발성 또는 불응성이다. 특정 측면에서, 적어도 1종의 선행 요법은 표준 관리 요법을 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 1종의 선행 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 1종의 선행 요법은 화학요법을 포함한다. 일부 측면에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 선행 면역-종양학 (I-O) 요법을 받았고, 종양은 재발성 또는 불응성이다. 일부 측면에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 1종 초과의 선행 요법을 받았고, 대상체는 재발성 또는 불응성이다. 다른 측면에서, 대상체는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법을 받았다.
일부 측면에서, 이전 차수의 요법은 화학요법을 포함한다. 일부 측면에서, 화학요법은 백금-기반 요법을 포함한다. 일부 측면에서, 백금-기반 요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 백금-기반 항신생물제를 포함한다. 특정 측면에서, 백금-기반 요법은 시스플라틴을 포함한다. 하나의 특정한 측면에서, 백금-기반 요법은 카르보플라틴을 포함한다.
일부 측면에서, 적어도 1종의 선행 요법은 백금 작용제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴), 탁산 작용제 (예를 들어, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀), 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드, 페메트렉세드, 겜시타빈, 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®), 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®), 크리조티닙 (잘코리(XALKORI)®), 세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제의 투여를 포함하는 요법으로부터 선택된다. 특정 측면에서, 적어도 1종의 선행 요법은 백금-기반 이중 화학요법을 포함한다.
일부 측면에서, 대상체는 적어도 1종의 선행 요법 후에 질환 진행을 경험하였다. 특정 측면에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법, 적어도 3종의 선행 요법, 적어도 4종의 선행 요법 또는 적어도 5종의 선행 요법을 받았다. 특정 측면에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법을 받았다. 한 측면에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법 후에 질환 진행을 경험하였다. 특정 측면에서, 적어도 2종의 선행 요법은 제1 선행 요법 및 제2 선행 요법을 포함하며, 여기서 대상체는 제1 선행 요법 및/또는 제2 선행 요법 후에 질환 진행을 경험하였고, 여기서 제1 선행 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법 또는 그의 임의의 조합을 포함하고; 여기서 제2 선행 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 제1 선행 요법은 백금-기반 이중 화학요법을 포함하고, 제2 선행 요법은 단일-작용제 화학요법을 포함한다. 특정 측면에서, 단일-작용제 화학요법은 도세탁셀을 포함한다.
II.F. 제약 조성물 및 투여량
본 개시내용의 치료제는 조성물, 예를 들어 항체 및/또는 시토카인 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물로 구성될 수 있다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 항체를 함유하는 조성물에 대한 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합한 반면, 항체 및/또는 시토카인을 함유하는 조성물에 대한 담체는 비-비경구, 예를 들어 경구 투여에 적합하다. 일부 측면에서, 피하 주사는 할로자임 테라퓨틱스(Halozyme Therapeutics)의 엔한즈(ENHANZE)® 약물-전달 기술에 기초한다 (미국 특허 번호 7,767,429 참조, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 엔한즈®는 재조합 인간 히알루로니다제 효소 (rHuPH20)와 항체의 공동-제제를 사용하며, 이는 세포외 매트릭스로 인해 피하로 전달될 수 있는 생물제제 및 약물의 부피에 대한 전통적인 제한을 제거한다 (미국 특허 번호 7,767,429 참조). 본 개시내용의 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 항산화제, 수성 및 비-수성 담체 및/또는 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 측면에서, 본 개시내용을 위한 제약 조성물은 재조합 인간 히알루로니다제 효소, 예를 들어 rHuPH20을 추가로 포함할 수 있다.
최대 10 mg/kg을 2주마다 투여하는 보다 높은 니볼루맙 단독요법이 최대 허용 용량 (MTD)에 도달하지 않으면서 달성되기는 하였지만, 체크포인트 억제제 플러스 항혈관신생 요법의 다른 시험에서 보고된 유의한 독성 (예를 들어, 문헌 [Johnson et al., 2013; Rini et al., 2011] 참조)은 니볼루맙 용량을 10 mg/kg 미만으로 선택하는 것을 지지한다.
치료는 임상 이익이 관찰되는 한 또는 허용되지 않는 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 계속된다. 그럼에도 불구하고, 특정 측면에서, 본원에 개시된 항체는 작용제의 승인된 투여량보다 유의하게 더 낮은 용량, 즉 치료 투여량 미만으로 투여된다. 항체는 임상 시험에서 단독요법으로서 최고 효능을 가져오는 것으로 제시된 투여량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어 약 3 mg/kg의 니볼루맙이 3주마다 1회 투여될 수 있거나 (Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2012) 또는 유의하게 더 낮은 용량, 즉 치료 용량 미만으로 투여될 수 있다.
투여량 및 빈도는 대상체에서의 항체의 반감기에 따라 달라진다. 일반적으로, 인간 항체가 가장 긴 반감기를 나타내고, 이어서 인간화 항체, 키메라 항체 및 비인간 항체이다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인지 또는 치료적인지에 따라 달라질 수 있다. 예방 용도에서, 비교적 낮은 투여량이 전형적으로 장기간에 걸쳐 비교적 드문 간격으로 투여된다. 일부 환자는 그의 남은 생애 동안 계속 치료를 받는다. 치료 용도에서, 질환의 진행이 감소되거나 종결될 때까지, 바람직하게는 환자가 질환 증상의 부분적 또는 완전한 호전을 나타낼 때까지 비교적 짧은 간격의 비교적 높은 투여량이 때때로 요구된다. 그 후, 환자에게 예방 요법이 투여될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 특정한 환자에게 과도하게 독성이 아니면서 그 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용되는 본 개시내용의 특정한 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용되는 특정한 조성물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지되어 있는 기타 인자를 포함한 다양한 약동학적 인자에 좌우될 것이다. 본 개시내용의 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 방법 중 하나 이상을 사용하여 하나 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 좌우될 것이다.
III. 키트
치료 용도를 위한 (a) 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 키트가 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다. 키트는 전형적으로 키트의 내용물의 의도된 사용을 나타내는 라벨 및 사용에 대한 지침서를 포함한다. 용어 라벨은 키트 상에 또는 키트와 함께 공급되거나 또는 달리 키트에 동반되는 임의의 서면 또는 기록물을 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 (a) 0.1 내지 10 mg/kg 체중 범위의 투여량의 항-PD-1 항체 또는 0.1 내지 20 mg/kg 체중 범위의 투여량의 항-PD-L1 항체; 및 (b) 본원에 개시된 방법에서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 종양을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 본 개시내용은 추가로 (a) 약 4 mg 내지 약 500 mg 범위의 투여량의 항-PD-1 항체 또는 약 4 mg 내지 약 2000 mg 범위의 투여량의 항-PD-L1 항체; 및 (b) 본원에 개시된 방법에서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 종양을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 (a) 200 mg 내지 800 mg 범위의 투여량의 항-PD-1 항체 또는 200 mg 내지 1800 mg 범위의 투여량의 항-PD-L1 항체; 및 (b) 본원에 개시된 방법에서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 종양을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 키트를 제공한다.
인간 환자를 치료하기 위한 특정 측면에서, 키트는 본원에 개시된 항-인간 PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙을 포함한다. 인간 환자를 치료하기 위한 특정 측면에서, 키트는 본원에 개시된 항-인간 PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙을 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 항-CTLA-4 항체를 추가로 포함한다. 인간 환자를 치료하기 위한 특정 측면에서, 키트는 본원에 개시된 항-인간 CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙, 트레멜리무맙, MK-1308 또는 AGEN-1884를 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 본원에 개시된 유전자 패널 검정을 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 키트는 본원에 개시된 방법에 따라 적합한 대상체에게 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 투여하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다.
상기 인용된 모든 참고문헌, 뿐만 아니라 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
하기 실시예는 제한이 아닌 예시로서 제공된다.
IV. 종양 토폴로지의 인공 지능 및 기계 학습 평가의 예시적인 실시양태
CD8+ T-세포의 침윤에 의해 표시되는 종양 미세환경 (TME)의 염증은 다수의 종양 유형에 걸쳐 개선된 임상 결과와 연관되었다. CD8+ T-세포의 실질 침윤은 면역-종양학 (I-O) 치료에 의한 개선된 생존과 연관되었고, 종양내 국재화는 또한 결과에 영향을 미쳐, TME 내의 CD8+ T-세포의 공간 분석의 중요성을 강조한다. 조직학 영상의 면역염색에 의해 평가된 바와 같은 종양 내의 CD8+ T-세포 패턴은 가변적이고, (i) 면역 고갈 (최소 T-세포 침윤물); (ii) 면역 배제 (종양 기질 또는 침습성 변연부에 국한된 T-세포); 또는 (iii) 면역 활성 (종양 세포에 근접하여 위치하는, 종양 실질에 침윤하는 T-세포)으로 분류될 수 있다. 인공 지능 (AI)-기반 영상 분석을 사용하여 TME 내 종양 실질 및 기질 구획을 특징화할 수 있다.
도 1은 예시적인 실시양태에 따른, 면역염색에 의해 수득된 CD8+ 조직학 영상을 사용한 다양한 분류를 갖는 종양 조직 샘플의 예시적인 영상을 예시한다. 종양 영상은 TME 내의 CD8+ T-세포 패턴의 다양한 분류를 보여준다. 도 1의 상단 열의 영상은 면역 고갈 및 면역 배제 분류를 보여주고, 도 1의 하단 열의 영상은 면역 활성 분류를 보여준다.
면역 고갈 분류는 T-세포가 TME에 최소이거나 부재한다는 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 면역 고갈 분류는 본원에서 "고갈" 또는 "비활성"으로 지칭될 수 있다. 면역 배제 분류는 T-세포가 종양 실질의 효율적인 침윤 없이 종양 기질에 축적되었다는 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 면역 배제 분류는 본원에서 "기질"로 지칭될 수 있다. 면역 활성 분류는 T-세포가 종양 실질에 침윤된 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 면역 활성 분류는 본원에서 "실질"로 지칭될 수 있다.
일부 실시양태에서, TME 내에서 이동하는 T-세포의 진행에 따라 면역 배제 및 면역 활성 분류 내에 상이한 수준 (예를 들어, 제1 및 제2 배제 수준, 제1, 제2 및 제3 활성 수준 등)이 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제3 활성 수준은 제1 활성 수준에서 실질을 침윤하는 T-세포의 수보다 실질을 침윤하는 T-세포의 수가 더 많음을 나타낼 수 있다. 도 1에 제시되지는 않았지만, 본원에서 "균형"으로 지칭되는, 배제와 활성 사이의 중간 분류가 있을 수 있다. 용어 "균형"은 종양 기질에 축적된 T-세포 및 종양 실질에 축적된 T-세포의 수가 유사할 수 있는, 배제와 활성 사이의 중간 분류 수준을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 면역염색에 의해 수득된 조직학 영상에서의 종양 샘플은 조직 생검 및/또는 종양 조직의 절제에 의해 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 종양 샘플은 종양 조직 생검이다. 일부 실시양태에서, 종양 샘플은 포르말린-고정, 파라핀-포매 종양 조직 또는 신선-동결 종양 조직이다. 일부 실시양태에서, 종양 샘플은 종양의 기질로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 면역염색에 의해 수득된 조직학 영상은 본원에서 조직학 영상으로 지칭될 수 있다.
일부 실시양태에서, CD8 토폴로지 방법은 표준화되어 있지 않아, 조직학 영상을 검토하는 여러 병리학자로부터의 검토자간 변동성을 유발할 수 있다. 조직학 영상으로부터의 CD8 토폴로지의 해석은 다양한 인자, 예컨대 상이한 종양 유형, 생검 또는 샘플링으로 인한 제한된 종양 아키텍처, 종양 샘플 내의 염증의 불균질성 등에 의해 혼동될 수 있다.
이러한 분야에서의 이들 문제를 다루기 위해, 본원에 기재된 실시양태는 환자에서의 종양 조직의 CD8 토폴로지의 검토 및 평가를 용이하게 하기 위해 영상 분석 및 기계 학습 기술을 사용하는 표준화된 규모조정가능한 접근법을 제공하는 해결책을 제시한다.
도 2는 예시적인 실시양태에 따른, 종양 토폴로지 분류를 위한 모델을 훈련시키기 위한 영상 분석 및 기계 학습 기반 접근법을 위한 방법론을 예시하는 예시적인 다이어그램이다. 특히, 도 2는 영상 분석, 극좌표 변환 및 기계 학습을 포함한, 방법론의 3개의 상이한 단계를 보여준다. 훈련 데이터는 면역염색에 의해 수득된 조직학 영상을 포함할 수 있으며, 이는 복수의 환자에 대한 TME 내의 CD8+ T-세포 패턴을 보여준다. 이들 훈련 영상은 훈련된 토폴로지스트에 의해 다양한 카테고리로의 분류로 라벨링될 수 있다. 일부 실시양태에서, 분류 카테고리는 "고갈", "배제" 및 "기질"이다. 일부 실시양태에서, 분류 카테고리는 "균형"을 포함한다.
제1 단계에서, 훈련 데이터를 처리하여 각각의 조직학 영상으로부터 정보를 추출한다. 일부 실시양태에서, 영상 분석 프로세스는 각각의 영상에 대한 다양한 파라미터를 확인하고 출력한다. 일부 실시양태에서, 영상 파라미터는 이미 알려져 있고, 영상 분석 프로세스는 추가 분석을 위한 파라미터의 하위세트를 선택한다. 이러한 파라미터는, 예를 들어 각각의 영상에서의 기질 CD8+ T-세포의 수, 실질 CD8+ T-세포의 수 및 모든 CD8+ T-세포의 수를 포함할 수 있다. 다른 파라미터는 각각의 영상에서의 기질 CD8+ T-세포의 밀도 및 실질 CD8+ T-세포의 밀도를 포함할 수 있으며, 이는 모든 CD8+ T-세포의 총수가 알려져 있지 않거나 결정될 수 없는 경우에 특히 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 영상 분석은 각각의 조직학 영상에서의 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비를 수득할 수 있다. 일부 실시양태에서, CD8+ T-세포 존재비는, 도 2의 "영상 분석 판독" 플롯에 의해 제시된 바와 같이, 복수의 조직학 영상 각각에 존재하는 T-세포의 총수 대비 기질 CD8+ T-세포의 백분율과 실질 CD8+ T-세포의 백분율 사이의 관계의 그래프 표현을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 그래프 표현은 각각의 영상에서의 기질 CD8+ T-세포 및 실질 CD8+ T-세포의 밀도, 백분율 및/또는 양을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 영상 분석은 임의의 영상 인식, 처리 및/또는 분석 알고리즘(들)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 영상 분석은 인공 신경망 (예를 들어, 합성곱 신경망)을 복수의 조직학 영상에 적용함으로써 수행될 수 있다.
제2 단계에서, 영상 분석으로부터의 결과에 대해 극좌표 변환을 수행하여 영상 분석 판독 그래프를 극좌표를 갖는 극좌표 플롯으로 변환시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 극좌표 변환은 영상 분석 동안에 유도된 특징의 극좌표 특징 공간으로의 수학적 변환을 포함할 수 있다.
제3 단계에서, 기계 학습 알고리즘은 영상 분석 및 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비의 변환된 결과를 사용하여 훈련될 수 있다. 일부 실시양태에서, 극좌표 변환은 스킵되어, 기계 학습 알고리즘이 극좌표 변환 없이 영상 분석 프로세스의 결과를 사용하여 훈련되도록 한다. 일부 실시양태에서, 기계 학습 알고리즘은 임의의 유형의 분류 알고리즘, 예컨대, 예를 들어 랜덤 포레스트 분류기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기계 학습 알고리즘은 영상 분석 알고리즘을 훈련시키는 데 사용된 동일한 훈련 데이터를 사용하여 훈련될 수 있다. 일부 실시양태에서, 랜덤 포레스트 분류기는 조작된 특징 (예를 들어, 영상 분석 유도된 특징) 및 병리학자 정의된 CD8+ 토폴로지를 사용하여 훈련될 수 있다. 일부 실시양태에서, 라벨링된 조직학 영상 (예를 들어, 적어도 한 명의 병리학자에 의한 분류로 이전에 라벨링된 조직학 영상)은 랜덤 포레스트 분류기를 훈련시켜 수신된 추가의 조직학 영상에 대한 분류를 제공하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 분류는 활성, 고갈, 배제 또는 균형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기계 학습 알고리즘은 종양의 조직학 영상에서 분류를 예측하도록 훈련된 예측 모델로서 지칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 종양에 대한 면역요법 또는 치료에 대한 권장은 훈련된 기계 학습 알고리즘을 사용하여 환자의 종양의 적어도 하나의 조직학 영상에 대한 분류를 결정하는 것에 기초하여 생성될 수 있다.
도 3은 예시적인 실시양태에 따른, 영상 분석 및 기계 학습-기반 접근법을 사용한 종양 토폴로지의 분류를 위한 방법론을 예시하는 또 다른 예시적인 다이어그램이다. 일부 실시양태에서, 도 3은 도 2에 제시된 방법론의 한 실시양태에 대한 추가의 세부사항을 예시한다. 도 3은 종양 토폴로지 분류를 위해 하나 이상의 기계 학습 알고리즘을 훈련시키고 훈련된 알고리즘을 사용하여 새로운 영상을 분류하기 위한 4개의 단계를 예시하며, 여기서 단계는 영상 분석, 특징 추출, 기계 학습 및 예측을 포함한다.
먼저, 도 3-(1)에 제시된 바와 같이, 종양의 조직학 영상에서의 CD8 양성 세포 및 실질과 기질 구획의 분할을 확인하기 위한 영상 분석을 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, 영상 분석은 신경망 (예를 들어, 합성곱 신경망)을 복수의 조직학 영상에 적용하여 각각의 영상에서의 종양의 상이한 부분 (예를 들어, 종양 상피, 기질 및 실질) 내 CD8+ T-세포를 평가하는 것을 포함할 수 있다. 영상 분석 도구는 복수의 조직학 영상에서의 각각의 영상에 대한 복수의 상이한 파라미터에 대한 값을 확인하도록 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 2개의 파라미터 (예를 들어, 기질 CD8+ T-세포의 수 및 실질 CD8+ T-세포의 수)가 추가 분석을 위해 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 복수의 조직학 영상에 대한 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비가 영상 분석으로부터 수득될 수 있다.
이어서, 도 3-(2)에 제시된 바와 같이, 특징 추출은 영상 분석-유도된 특징의 수학적 변환을 적용하여 데이터를 극좌표 특징 공간으로 변환함으로써 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 특징 추출은 기질 CD8+ T-세포와 실질 CD8+ T-세포 사이의 관계를 확인하기 위한 영상 분석 프로세스의 일부일 수 있다.
수학적 변환 후에, 도 3-(3)에 제시된 바와 같이, 기계 학습 알고리즘 (예를 들어, 랜덤 포레스트 분류기)은 조작된 특징 및 병리학자-정의된 CD8 토폴로지를 사용하여 훈련될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기계 학습 알고리즘을 훈련시키는 것은 복수의 분류 (예를 들어, 활성, 고갈, 배제 또는 균형)를 포함하는 기계 학습 특징 공간을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 기계 학습 알고리즘은 또한 기계 학습 특징 공간에서의 복수의 분류 사이의 경계를 확인할 수도 있다.
일단 기계 학습 알고리즘이 훈련되면, 도 3-(4)에 제시된 바와 같이, 훈련된 기계 학습 알고리즘은 새로운 조직학 영상에서의 CD8 토폴로지를 활성, 고갈, 배제 또는 균형으로 분류할 수 있다. 이어서, 소정의 환자의 영상에 대한 이러한 분류를 사용하여 환자의 상태를 진단할 수 있고/거나, 환자의 면역 반응을 결정할 수 있고/거나, 상기 분류를 이용하여 그 환자에 대한 치료 옵션을 권장하거나 배제할 수 있다.
도 4는 예시적인 실시양태에 따른, CD8 종양 토폴로지의 분류를 위한 기계 학습 알고리즘을 훈련시키기 위한 프로세스를 예시하는 흐름도이다. 방법(400)은 하드웨어 (예를 들어, 회로, 전용 로직, 프로그램가능한 로직, 마이크로코드 등), 소프트웨어 (예를 들어, 처리 장치 상에서 실행되는 명령어) 또는 그의 조합을 포함할 수 있는 처리 로직에 의해 수행될 수 있다. 본원에 제공된 개시내용을 수행하기 위해 모든 작업이 필요한 것은 아닐 수 있다는 것을 인지하여야 한다. 추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 작업의 일부는 동시에 또는 도 4에 제시된 것과 상이한 순서로 수행될 수 있다.
작업(402)에서, 복수의 환자에서의 종양 샘플의 복수의 조직학 영상이 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해 수신될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조직학 영상은 CD8+ 면역염색 기술을 사용하여 수득되고 복수의 환자에 대한 TME 내의 CD8+ T-세포 패턴을 나타내는 종양 조직 샘플을 포함할 수 있다.
작업(404)에서, 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하여 복수의 조직학 영상 각각에서의 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비를 수득할 수 있다. 일부 실시양태에서, 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하는 것은 인공 신경망 (예를 들어, 합성곱 신경망)을 복수의 조직학 영상에 적용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비는 복수의 조직학 영상 각각에 존재하는 T-세포의 총수 대비 기질 CD8+ T-세포의 백분율과 실질 CD8+ T-세포의 백분율 사이의 관계의 그래프 표현을 포함할 수 있다.
작업(406)에서, 기계 학습 알고리즘은 영상 분석 및 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비의 결과를 사용하여 훈련될 수 있다. 일부 실시양태에서, 극좌표 변환은 기질 CD8+ T-세포와 실질 CD8+ T-세포 사이의 관계의 그래프 표현에 적용될 수 있고, 생성된 극좌표 플롯은 기계 학습 알고리즘을 훈련시키는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기계 학습 알고리즘은 랜덤 포레스트 분류기 알고리즘을 포함한다.
작업(408)에서, 복수의 분류를 포함하는 기계 학습 특징 공간이 훈련에 기초하여 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 복수의 분류는 활성, 고갈, 배제 또는 균형을 포함한다.
작업(410)에서, 기계 학습 특징 공간에서의 복수의 분류 사이의 경계가 확인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기계 학습 특징 공간 및 기계 학습 특징 공간에서의 복수의 분류 사이의 경계에 관한 데이터는 컴퓨팅 장치 또는 컴퓨터 시스템의 메모리에 저장될 수 있다.
도 5는 예시적인 실시양태에 따른, 훈련된 기계 학습 알고리즘을 사용하여 조직학 영상의 CD8 종양 토폴로지를 분류하는 프로세스를 예시하는 흐름도이다. 방법(500)은 하드웨어 (예를 들어, 회로, 전용 로직, 프로그램가능한 로직, 마이크로코드 등), 소프트웨어 (예를 들어, 처리 장치 상에서 실행되는 명령어) 또는 그의 조합을 포함할 수 있는 처리 로직에 의해 수행될 수 있다. 본원에 제공된 개시내용을 수행하기 위해 모든 작업이 필요한 것은 아닐 수 있다는 것을 인지하여야 한다. 추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 작업 중 일부는 동시에 또는 도 5에 제시된 것과 상이한 순서로 수행될 수 있다.
작업(502)에서, 환자의 종양 샘플의 새로운 조직학 영상이 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해 수신될 수 있다. 일부 실시양태에서, 새로운 조직학 영상은 CD8+ 면역염색 기술을 사용하여 수득되고 TME 내의 CD8+ T-세포 패턴을 나타내는 종양 조직 샘플을 포함할 수 있다.
작업(504)에서, 새로운 조직학 영상의 영상 분석을 수행하여 새로운 조직학 영상에서의 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비를 수득할 수 있다. 이러한 영상 분석은, 예를 들어 도 4에서의 작업(404)의 동일한 영상 분석 알고리즘(들)에 의해 수행될 수 있다.
작업(506)에서, 훈련된 기계 학습 알고리즘을 영상 분석 및 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비의 결과에 적용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 훈련된 기계 학습 알고리즘은 도 4의 방법(400)에 의해 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 훈련된 기계 학습 알고리즘은 CD8 토폴로지에 대한 상이한 분류 (예를 들어, 활성, 고갈, 배제 또는 균형)를 포함하는 기계 학습 특징 공간을 포함할 수 있다.
작업(508)에서, 기계 학습 특징 공간을 사용하여 새로운 조직학 영상에 대한 분류를 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기계 학습 알고리즘은 새로운 조직학 영상에서의 기질 CD8+ T-세포 및 실질 CD8+ T-세포의 패턴이 기계 학습 특징 공간에서의 복수의 분류에 대한 경계 내에 속하는 위치를 결정할 수 있다. 이 맵핑에 기초하여, 기계 학습 알고리즘은 새로운 조직학 영상에 대한 분류를 출력할 수 있다.
도 6은 컴퓨터 시스템(600)의 예시적인 구성요소의 블록 다이어그램이다. 하나 이상의 컴퓨터 시스템(600)은, 예를 들어 본원에 논의된 임의의 실시양태, 뿐만 아니라 그의 조합 및 하위-조합을 구현하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 컴퓨터 시스템(600)은 각각 도 4 및 5에 제시된 방법(400 및 500)을 구현하는 데 사용될 수 있다. 컴퓨터 시스템(600)은 프로세서(604)와 같은 하나 이상의 프로세서 (중앙 처리 유닛 또는 CPU로도 불림)를 포함할 수 있다. 프로세서(604)는 통신 기반구조 또는 버스(606)에 연결될 수 있다.
컴퓨터 시스템(600)은 또한 모니터, 키보드, 포인팅 장치 등과 같은 사용자 입력/출력 인터페이스(들)(602)를 포함할 수 있으며, 이는 사용자 입력/출력 인터페이스(들)(603)를 통해 통신 기반구조(606)와 통신할 수 있다.
프로세서(604) 중 하나 이상은 그래픽 처리 유닛 (GPU)일 수 있다. 한 실시양태에서, GPU는 수학적으로 집약적인 애플리케이션을 처리하도록 설계된 특수 전자 회로인 프로세서일 수 있다. GPU는 컴퓨터 그래픽 애플리케이션, 영상, 비디오 등에 공통인 수학적으로 집약적인 데이터와 같은 큰 블록의 데이터의 병렬 처리에 효율적인 병렬 구조를 가질 수 있다.
컴퓨터 시스템(600)은 또한 랜덤 액세스 메모리 (RAM)와 같은 메인 또는 주 메모리(608)를 포함할 수 있다. 메인 메모리(608)는 하나 이상의 캐시 레벨을 포함할 수 있다. 메인 메모리(608)는 제어 로직 (즉, 컴퓨터 소프트웨어) 및/또는 데이터를 그 안에 저장할 수 있다.
컴퓨터 시스템(600)은 또한 하나 이상의 보조 저장 장치 또는 메모리(610)를 포함할 수 있다. 보조 메모리(610)는, 예를 들어 하드 디스크 드라이브(612) 및/또는 제거가능한 저장 드라이브(614)를 포함할 수 있다.
제거가능한 저장 드라이브(614)는 제거가능한 저장 유닛(618)과 상호작용할 수 있다. 제거가능한 저장 유닛(618)은 컴퓨터 소프트웨어 (제어 로직) 및/또는 데이터가 저장된 컴퓨터 사용가능한 또는 판독가능한 저장 장치를 포함할 수 있다. 제거가능한 저장 유닛(618)은 프로그램 카트리지 및 카트리지 인터페이스 (예컨대 비디오 게임 장치에서 발견되는 것), 제거가능한 메모리 칩 (예컨대 EPROM 또는 PROM) 및 연관된 소켓, 메모리 스틱 및 USB 포트, 메모리 카드 및 연관된 메모리 카드 슬롯 및/또는 임의의 다른 제거가능한 저장 유닛 및 연관된 인터페이스일 수 있다. 제거가능한 저장 드라이브(614)는 제거가능한 저장 유닛(618)으로부터 판독 및/또는 기록할 수 있다.
보조 메모리(610)는 컴퓨터 프로그램 및/또는 다른 명령어 및/또는 데이터가 컴퓨터 시스템(600)에 의해 액세스되도록 하는 다른 수단, 장치, 구성요소, 도구 또는 다른 접근법을 포함할 수 있다. 이러한 수단, 장치, 구성요소, 도구 또는 다른 접근법은, 예를 들어 제거가능한 저장 유닛(622) 및 인터페이스(620)를 포함할 수 있다. 제거가능한 저장 유닛(622) 및 인터페이스(620)의 예는 프로그램 카트리지 및 카트리지 인터페이스 (예컨대 비디오 게임 장치에서 발견되는 것), 제거가능한 메모리 칩 (예컨대 EPROM 또는 PROM) 및 연관된 소켓, 메모리 스틱 및 USB 포트, 메모리 카드 및 연관된 메모리 카드 슬롯 및/또는 임의의 다른 제거가능한 저장 유닛 및 연관된 인터페이스를 포함할 수 있다.
컴퓨터 시스템(600)은 통신 또는 네트워크 인터페이스(624)를 추가로 포함할 수 있다. 통신 인터페이스(624)는 컴퓨터 시스템(600)이 외부 장치, 외부 네트워크, 외부 엔티티 등의 임의의 조합 (개별적으로 및 집합적으로 참조 번호(628)로 참조됨)과 통신 및 상호작용하는 것을 가능하게 할 수 있다. 예를 들어, 통신 인터페이스(624)는 컴퓨터 시스템(600)이 통신 경로(626)를 통해 외부 또는 원격 장치(628)와 통신하게 할 수 있으며, 이는 유선 및/또는 무선 (또는 그의 조합)일 수 있고, LAN, WAN, 인터넷 등의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 제어 로직 및/또는 데이터는 통신 경로(626)를 통해 컴퓨터 시스템(600)으로 및 그로부터 전송될 수 있다.
컴퓨터 시스템(600)은 또한, 몇가지 비제한적 예를 들자면, 개인 정보 단말기 (PDA), 데스크탑 워크스테이션, 랩탑 또는 노트북 컴퓨터, 넷북, 태블릿, 스마트폰, 스마트워치 또는 다른 착용기기, 기구, 사물 인터넷의 일부 및/또는 내장 시스템 중 임의의 것 또는 그의 임의의 조합일 수 있다.
컴퓨터 시스템(600)은 임의의 전달 패러다임, 예컨대 비제한적으로, 원격 또는 분산 클라우드 컴퓨팅 솔루션; 로컬 또는 사내 소프트웨어 ("사내" 클라우드-기반 솔루션); "서비스로서의" 모델 (예를 들어, 서비스로서의 콘텐츠 (CaaS), 서비스로서의 디지털 콘텐츠 (DCaaS), 서비스로서의 소프트웨어 (SaaS), 서비스로서의 관리 소프트웨어 (MSaaS), 서비스로서의 플랫폼 (PaaS), 서비스로서의 데스크탑 (DaaS), 서비스로서의 프레임워크 (FaaS), 서비스로서의 백엔드 (BaaS), 서비스로서의 모바일 백엔드 (MBaaS), 서비스로서의 기반구조 (IaaS) 등); 및/또는 상기 예 또는 다른 서비스 또는 전달 패러다임의 임의의 조합을 포함하는 하이브리드 모델을 통해 임의의 애플리케이션 및/또는 데이터에 액세스 또는 호스팅하는 클라이언트 또는 서버일 수 있다.
컴퓨터 시스템(600)에서의 임의의 적용가능한 데이터 구조, 파일 포맷 및 스키마는 자바스크립트 객체 표기법 (JSON), 확장성 마크업 언어 (XML), 또 다른 마크업 언어 (YAML), 확장성 하이퍼텍스트 마크업 언어 (XHTML), 무선 마크업 언어 (WML), 메시지팩, XML 사용자 인터페이스 언어 (XUL) 또는 임의의 다른 기능적으로 유사한 표현 단독 또는 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 표준으로부터 유도될 수 있다. 대안적으로, 독점적 데이터 구조, 포맷 또는 스키마가 독점적으로 또는 알려지거나 개방된 표준과 조합되어 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제어 로직 (소프트웨어)이 저장되어 있는 유형의 비-일시적 컴퓨터 사용가능한 또는 판독가능한 매체를 포함하는 유형의 비-일시적 장치 또는 제조 물품은 본원에서 또한 컴퓨터 프로그램 제품 또는 프로그램 저장 장치로 지칭될 수 있다. 이는 컴퓨터 시스템(600), 메인 메모리(608), 보조 메모리(610) 및 제거가능한 저장 유닛(618 및 622), 뿐만 아니라 상기의 임의의 조합을 구현하는 유형의 제조 물품을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 제어 로직은, 하나 이상의 데이터 처리 장치 (예컨대 컴퓨터 시스템(600))에 의해 실행될 때, 이러한 데이터 처리 장치가 본원에 기재된 바와 같이 작업하도록 할 수 있다.
상세한 설명에서 "하나의 예시적인 실시양태", "예시적인 실시양태", "예시적 예시적인 실시양태" 등에 대한 언급은, 기재된 예시적인 실시양태가 특정한 특징, 구조 또는 특성을 포함할 수 있지만, 모든 예시적인 실시양태가 반드시 특정한 특징, 구조 또는 특성을 포함하는 것은 아닐 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 이러한 어구는 반드시 동일한 예시적인 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 추가로, 특정한 특징, 구조 또는 특성이 예시적인 실시양태와 관련하여 기재되는 경우에, 명백하게 기재되든 또는 기재되지 않든, 다른 예시적인 실시양태와 관련하여 이러한 특징, 구조 또는 특성에 영향을 미치는 것은 관련 기술분야(들)의 통상의 기술자의 지식 내에 있다.
본원에 기재된 예시적인 실시양태는 예시적 목적을 위해 제공되며, 제한적이지 않다. 다른 예시적인 실시양태가 가능하고, 본 개시내용의 취지 및 범주 내에서 예시적인 실시양태에 대한 변형이 이루어질 수 있다. 따라서, 상세한 설명은 본 개시내용을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 오히려, 본 개시내용의 범주는 단지 하기 청구범위 및 그의 등가물에 따라서만 정의된다.
실시양태는 하드웨어 (예를 들어, 회로), 펌웨어, 소프트웨어 또는 그의 임의의 조합으로 구현될 수 있다. 실시양태는 또한 하나 이상의 프로세서에 의해 판독 및 실행될 수 있는 기계-판독가능한 매체 상에 저장된 명령어로서 구현될 수 있다. 기계-판독가능한 매체는 기계 (예를 들어, 컴퓨팅 장치)에 의해 판독가능한 형태로 정보를 저장 또는 전송하기 위한 임의의 메카니즘을 포함할 수 있다. 예를 들어, 기계-판독가능한 매체는 읽기 전용 메모리 (ROM); 랜덤 액세스 메모리 (RAM); 자기 디스크 저장 매체; 광학 저장 매체; 플래쉬 메모리 장치; 전기, 광학, 음향 또는 다른 형태의 전파 신호 (예를 들어, 반송파, 적외선 신호, 디지털 신호 등) 등을 포함할 수 있다. 추가로, 펌웨어, 소프트웨어, 루틴, 명령어는 특정 작용을 수행하는 것으로 본원에 기재될 수 있다. 그러나, 이러한 설명은 단지 편의를 위한 것이고, 이러한 작용은 사실상 컴퓨팅 장치, 프로세서, 제어기 또는 펌웨어, 소프트웨어, 루틴, 명령어 등을 실행하는 다른 장치로부터 발생한다는 것이 인지되어야 한다. 추가로, 임의의 구현 변형은 상기 기재된 바와 같이 범용 컴퓨터에 의해 수행될 수 있다.
CD8 토폴로지를 확인하는 데 사용하기 위한 본원에 기재된 인공 지능 및 기계-학습의 예시적인 실시양태는 임의의 종양 바이오마커를 포함한 관련 기술분야에 공지된 임의의 바이오마커의 발현을 측정하는 데 적용될 수 있다. 일부 측면에서, 본원에 개시된 방법을 사용하여 분석되고/거나 특징화되는 종양 바이오마커는 PD-L1, PD-1, LAG3, CLTA-4, TIGIT, TIM3, NKG2a, CSF1R, OX40, ICOS, MICA, MICB, CD137, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, B7-H4, Fas 리간드, CXCR4, 메소텔린, CD27, GITR 및 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 마커는 또한 염색 항체 없이 형태학적으로 확인된 마커, 예컨대 림프구, 섬유모세포, 대식세포, 호중구, 호산구 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 유사하게, 본원의 예는 종양과 관련하여 기재되지만, 본원에 기재된 기계-학습 기반 방법은 또한 다양한 치료 용도, 예컨대 섬유증, 심장학적, 위장 및 다른 종양학적 및 비-종양학적 치료 영역에서 다른 조직 유형에 적용가능할 수 있다.
실시예
실시예 1
랜덤 포레스트 AI-분류기를 딥 러닝 플랫폼으로부터의 실질 및 기질 CD8 측정을 사용하여 CD8-면역염색 슬라이드에서 병리학자-지정된 활성, 배제 및 비활성 패턴을 예측하도록 훈련시켰다. 독립적으로, AI-정의된 CD8-토폴로지를 CA209-067 흑색종 (MEL-NIVO+IPI 부문, n=102); (MEL-NIVO 부문, n=107) 및 CA209-275 요로상피 암종 (UC-NIVO, n=263)에서 모든 마커-평가가능한 임상 기준선 CD8-면역염색의 후향적 분석에서의 생존과 비교하였다.
PD-L1<1%/CD8-배제 하위세트는 모든 시험 부문에 대해 PD-L1<1%/CD8-활성 집단과 비교하여 더 긴 중앙 전체 생존 (mOS) 및 더 낮은 위험 비 (HR)를 나타냈다: [MEL-NIVO+IPI: mOS>50-개월 (n=20) 대 10.1-개월 (n=12), HR=0.23(95%CI:0.09-0.61); MEL-NIVO: mOS>50-개월 (n=20) 대 25.8-개월 (n=15), HR=0.68(95%CI:0.27-1.7); UC-NIVO: mOS=9.0-개월 (n=87) 대 3.1-개월 (n=24), HR=0.62(95%CI:0.38-1.00)] (도 7a-7c).
CD8-배제 패턴은 PD-L1 음성 종양의 세팅에서 CD8-활성에 비해 우수한 생존을 입증하였고, CD8-토폴로지를 PD-L1과 조합한 복합-면역염색 접근법은 다수의 종양 적응증 및 치료 세팅에 걸쳐 개선된 환자 선택을 가져올 수 있었다. 이들 발견의 기저를 이루는 메카니즘을 확인하기 위해 추가의 연구가 진행되고 있다.
실시예 2
실시예 1에 기재된 바와 같이, 랜덤 포레스트 분류기를 딥-러닝 플랫폼으로부터 유도된 실질 및 기질 CD8+ 면역-세포 측정을 사용하여 CD8 토폴로지를 예측하도록 훈련시켰다. 모델 검증을 위해, 병리학자는 흑색종 샘플에서의 CD8 면역조직화학을 활성 (종양 실질 내 CD8+ 세포), 배제 (기질로 제한된 CD8+ 세포) 및 고갈 (CD8+ 세포가 결핍됨) 패턴으로 수동으로 분류하였다. 전체 생존 (OS)과의 연관성을 3상 임상 시험에서 니볼루맙 + 이필리무맙 (NIVO+IPI, n=102) 또는 NIVO 단독 (n=107)을 받은 이전에 치료받지 않은 전이성 흑색종을 갖는 환자의 하위세트에서 탐구하였다. 기준선 AI-정의된 CD8 토폴로지의 후향적 분석을 단독으로 수행하고, 종양 세포 상에서 수동으로 점수화된 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1) 발현과 조합하였다.
분류기 모델 예측은 수동 점수화 (병리학자의 합의에 의해 결정됨)와 일치하였고, 각각 코헨 카파 계수 k=0.79 및 k=0.65를 통해 2명의 병리학자 사이의 일치도보다 더 열등하지 않았다. PD-L1 ≥1% 집단 내에서 CD8-배제 표현형과 CD8-활성 표현형 사이에 결과상 통계적으로 의미있는 차이는 관찰되지 않았다. 그러나, PD-L1 <1%/CD8-배제 종양을 갖는 환자는 PD-L1 <1%/CD8-활성 종양을 갖는 환자와 비교하여 더 긴 중앙 OS를 나타냈다 (표 1). PD-L1 <1% 종양의 38% (40/104)가 CD8-배제였다. PD-L1 <1% 내에서, 배제 표현형을 갖는 환자는 또한 치료 후 활성 표현형을 갖는 환자보다 더 낮은 빈도의 중증 유해 사건 (등급 ≥3)을 나타냈다: NIVO+IPI, 75% (n=20) 대 91% (n=11); NIVO, 61% (n=18) 대 80% (n=15). PD-L1 상태와 비교하여, 복합 바이오마커 (AI-분류된 CD8-배제 플러스 PD-L1 ≥1%)는 NIVO+IPI 또는 NIVO 단독에 의해 더 큰 생존 이익을 갖는 더 큰 환자 군을 확인하였다 (표 2).
표 1. PD-L1<1% 흑색종에서의 CD8+ 토폴로지에 의한 면역요법 결과
표 2. 연구에서의 복합 바이오마커 결과
위험 비는 PD-L1 <1%와 비교하여 PD-L1 발현이 ≥1%인 환자 또는 PD-L1 발현 <1% 및 비 CD8-배제와 비교하여 PD-L1 발현이 ≥1%이고 CD8-배제 표현형인 환자를 나타낸다.
이 연구는 AI-검증된 CD8 토폴로지 분류를 면역요법 반응과 연관된 복합 바이오마커로서의 PD-L1 발현과 조합한다. PD-L1 <1% 흑색종을 갖는 환자에서, NIVO+IPI에 의한 중앙 OS는 활성 표현형을 갖는 환자보다 CD8-배제 종양을 갖는 환자에서 유의하게 더 길었다.
Claims (75)
- 종양을 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-PD-1/PD-L1 길항제를 포함하는 제약 조성물로서, 여기서 대상체로부터 수득된 종양 샘플은
(i) 배제 CD8 국재화 표현형 및
(ii) 음성 PD-L1 발현 상태
를 나타내는 것인 제약 조성물. - 제1항에 있어서, 대상체가 항-PD-1/PD-L1 길항제를 항암제와 조합하여 투여받는 것인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체가 항-PD-1/PD-L1 길항제를 항-CTLA-4 길항제와 조합하여 투여받는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 샘플이 종양 조직 생검인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 샘플이 포르말린-고정, 파라핀-포매 종양 조직 또는 신선-동결 종양 조직인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CD8 국재화가 종양 샘플을 CD8에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분으로 염색함으로써 측정되는 것인 제약 조성물.
- 제6항에 있어서, 종양 샘플이 항체를 사용한 염색 후에 영상화되는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 발현이 종양 샘플을 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분으로 염색함으로써 측정되는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 음성 PD-L1 발현 상태가 종양 세포의 약 1% 미만이 PD-L1을 발현하는 종양 샘플을 특징으로 하는 것인 제약 조성물.
- 제7항에 있어서, PD-L1 발현이 IHC 검정을 사용하여 측정되는 것인 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, IHC 검정이 자동화 IHC 검정을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, CD8 국재화가 IHC에 이어서 종양 샘플에서의 CD8 국재화의 분류에 의해 측정되는 것인 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 분류가
컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해, 복수의 환자에서의 종양 샘플의 복수의 조직학 영상을 수신하는 단계;
적어도 하나의 프로세서에 의해, 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하여 복수의 조직학 영상 각각에서의 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비를 수득하는 단계;
적어도 하나의 프로세서에 의해, 영상 분석 및 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비의 결과를 사용하여 기계 학습 알고리즘을 훈련시키는 단계;
적어도 하나의 프로세서에 의해, 훈련에 기초하여 복수의 분류를 포함하는 기계 학습 특징 공간을 생성하는 단계; 및
적어도 하나의 프로세서에 의해, 기계 학습 특징 공간에서의 복수의 분류 사이의 경계를 확인하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 수행되는 것인 제약 조성물. - 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법에 적합한 인간 대상체를 확인하는 방법에 사용하기 위한 항-PD-1/PD-L1 길항제를 포함하는 제약 조성물로서, 여기서 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 PD-L1의 발현을 측정하는 단계 및 (ii) 종양 샘플에서 CD8 국재화를 측정하는 단계를 포함하고;
여기서 CD8 국재화는 종양 샘플을 CD8에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분으로 염색하고 종양 샘플에서 CD8 국재화의 분류를 수행함으로써 측정되고;
여기서 분류는
컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해, 복수의 환자에서의 종양 샘플의 복수의 조직학 영상을 수신하는 단계;
적어도 하나의 프로세서에 의해, 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하여 복수의 조직학 영상 각각에서의 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비를 수득하는 단계;
적어도 하나의 프로세서에 의해, 영상 분석 및 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비의 결과를 사용하여 기계 학습 알고리즘을 훈련시키는 단계;
적어도 하나의 프로세서에 의해, 훈련에 기초하여 복수의 분류를 포함하는 기계 학습 특징 공간을 생성하는 단계; 및
적어도 하나의 프로세서에 의해, 기계 학습 특징 공간에서의 복수의 분류 사이의 경계를 확인하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 수행되는 것인 제약 조성물. - 제13항 또는 제14항에 있어서, 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하는 것이 인공 신경망을 복수의 조직학 영상에 적용하는 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제15항에 있어서, 기계 학습 알고리즘이 랜덤 포레스트 분류기 알고리즘을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, CD8+ T-세포 존재비가 복수의 조직학 영상 각각에 존재하는 T-세포의 총수 대비 기질 CD8+ T-세포의 백분율과 실질 CD8+ T-세포의 백분율 사이의 관계의 그래프 표현을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제17항에 있어서, 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해, 그래프 표현의 극좌표 변환을 적용하여 극좌표 플롯을 생성하는 단계; 및 극좌표 플롯을 사용하여 기계 학습 알고리즘을 훈련시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 분류가 활성(inflamed), 고갈(desert), 배제(excluded) 또는 균형(balanced)을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 기계 학습 특징 공간에 기초하여 복수의 조직학 영상 각각에 대한 분류를 결정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제20항에 있어서, 적어도 한 명의 병리학자에 의해 수득된 복수의 조직학 영상 각각에 대한 라벨을 복수의 조직학 영상 각각에 대한 분류와 비교함으로써 기계 학습 특징 공간으로부터의 결과를 검증하는 단계를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해, 추가의 조직학 영상을 수신하는 단계; 추가의 조직학 영상의 추가의 영상 분석을 수행하여 추가의 조직학 영상에서의 종양 실질 및 기질 내 추가의 CD8+ T-세포 존재비를 수득하는 단계; 기계 학습 알고리즘을 추가의 영상 분석 및 추가의 CD8+ T-세포 존재비로부터의 결과에 적용하는 단계; 및 기계 학습 특징 공간에 기초하여 추가의 조직학 영상에 대한 분류를 결정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, CD8 국재화가 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 유전자 패널의 발현을 측정함으로써 측정되는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 배제 CD8 국재화 표현형 및 PD-L1 음성 종양을 갖는 것으로 확인된 대상체가 항-PD-1/PD-L1 길항제를 포함하는 요법을 투여받는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 배제 CD8 국재화 표현형 및 PD-L1 음성 종양을 갖는 것으로 확인된 대상체가 항-PD-1/PD-L1 길항제 및 항-CTLA-4 길항제를 포함하는 요법을 투여받는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1/PD-L1 길항제가 프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 또는 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1)로부터 선택된 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 ("항-PD-1 항체" 또는 "항-PD-L1 항체")을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1/PD-L1 길항제가 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1/PD-L1 길항제가 항-PD-L1 항체를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제29항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아벨루맙, 아테졸리주맙 또는 두르발루맙을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제3항 내지 제13항 및 제15항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA-4 길항제가 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 ("항-CTLA-4 항체")을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제31항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 이필리무맙을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 인간 대상체에게 항-PD-1/항-PD-L1 길항제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는
(i) 배제 CD8 국재화 표현형; 및
(ii) 음성 PD-L1 발현 상태
를 나타내는 종양을 갖는 것으로 확인된 것인, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법. - 제33항에 있어서, 항-CTLA-4 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 배제 CD8 국재화 표현형이 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 CD8 발현을 검출함으로써 측정되는 것인 방법.
- 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 배제 CD8 국재화 표현형이 종양 샘플을 CD8에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분으로 염색함으로써 측정되는 것인 방법.
- 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, CD8 국재화가 종양 샘플을 CD8에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분으로 염색하고 이어서 종양 샘플에서 CD8 국재화의 분류를 수행함으로써 측정되고;
여기서 분류는
컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해, 복수의 환자에서의 종양 샘플의 복수의 조직학 영상을 수신하는 단계;
적어도 하나의 프로세서에 의해, 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하여 복수의 조직학 영상 각각에서의 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비를 수득하는 단계;
적어도 하나의 프로세서에 의해, 영상 분석 및 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비의 결과를 사용하여 기계 학습 알고리즘을 훈련시키는 단계;
적어도 하나의 프로세서에 의해, 훈련에 기초하여 복수의 분류를 포함하는 기계 학습 특징 공간을 생성하는 단계; 및
적어도 하나의 프로세서에 의해, 기계 학습 특징 공간에서의 복수의 분류 사이의 경계를 확인하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 수행되는 것인 방법. - 항-PD-1/PD-L1 길항제 요법에 적합한 인간 대상체를 확인하는 방법으로서, (i) 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 PD-L1의 발현을 측정하는 단계 및 (ii) 종양 샘플에서 CD8 국재화를 측정하는 단계를 포함하고;
여기서 CD8 국재화는 종양 샘플을 CD8에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분으로 염색하고 이어서 종양 샘플에서 CD8 국재화의 분류를 수행함으로써 측정되고;
여기서 분류는
컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해, 복수의 환자에서의 종양 샘플의 복수의 조직학 영상을 수신하는 단계;
적어도 하나의 프로세서에 의해, 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하여 복수의 조직학 영상 각각에서의 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비를 수득하는 단계;
적어도 하나의 프로세서에 의해, 영상 분석 및 종양 실질 및 기질 내 CD8+ T-세포 존재비의 결과를 사용하여 기계 학습 알고리즘을 훈련시키는 단계;
적어도 하나의 프로세서에 의해, 훈련에 기초하여 복수의 분류를 포함하는 기계 학습 특징 공간을 생성하는 단계; 및
적어도 하나의 프로세서에 의해, 기계 학습 특징 공간에서의 복수의 분류 사이의 경계를 확인하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 수행되는 것인 방법. - 제37항 또는 제38항에 있어서, 복수의 조직학 영상의 영상 분석을 수행하는 것이 인공 신경망을 복수의 조직학 영상에 적용하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 기계 학습 알고리즘이 랜덤 포레스트 분류기 알고리즘을 포함하는 것인 방법.
- 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, CD8+ T-세포 존재비가 복수의 조직학 영상 각각에 존재하는 T-세포의 총수 대비 기질 CD8+ T-세포의 백분율과 실질 CD8+ T-세포의 백분율 사이의 관계의 그래프 표현을 포함하는 것인 방법.
- 제41항에 있어서, 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해, 그래프 표현의 극좌표 변환을 적용하여 극좌표 플롯을 생성하는 단계; 및 극좌표 플롯을 사용하여 기계 학습 알고리즘을 훈련시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 분류가 활성, 고갈, 배제 또는 균형을 포함하는 것인 방법.
- 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 기계 학습 특징 공간에 기초하여 복수의 조직학 영상 각각에 대한 분류를 결정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제44항에 있어서, 적어도 한 명의 병리학자에 의해 수득된 복수의 조직학 영상 각각에 대한 라벨을 복수의 조직학 영상 각각에 대한 분류와 비교함으로써 기계 학습 특징 공간으로부터의 결과를 검증하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해, 추가의 조직학 영상을 수신하는 단계; 추가의 조직학 영상의 추가의 영상 분석을 수행하여 추가의 조직학 영상에서의 종양 실질 및 기질 내 추가의 CD8+ T-세포 존재비를 수득하는 단계; 기계 학습 알고리즘을 추가의 영상 분석 및 추가의 CD8+ T-세포 존재비로부터의 결과에 적용하는 단계; 및 기계 학습 특징 공간에 기초하여 추가의 조직학 영상에 대한 분류를 결정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제38항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 배제 CD8 국재화 표현형 및 PD-L1 음성 종양을 갖는 것으로 확인된 대상체에게 항-PD-1/PD-L1 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제47항에 있어서, 항-CTLA-4 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제33항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1/PD-L1 길항제가 프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 또는 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1)로부터 선택된 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 ("항-PD-1 항체" 또는 "항-PD-L1 항체")을 포함하는 것인 방법.
- 제33항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1/PD-L1 길항제가 항-PD-1 항체인 방법.
- 제49항 또는 제50항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙을 포함하는 것인 방법.
- 제33항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1/PD-L1 길항제가 항-PD-L1 항체를 포함하는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아벨루맙, 아테졸리주맙 또는 두르발루맙을 포함하는 것인 방법.
- 제34항 내지 제37항 및 제39항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA-4 길항제가 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 ("항-CTLA-4 항체")을 포함하는 것인 방법.
- 제54항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 이필리무맙을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 간세포성암, 위식도암, 흑색종, 방광암, 폐암, 신장암, 두경부암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 요로상피암, 결장직장암 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터 유래된 것인 제약 조성물 또는 방법.
- 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 재발성인 제약 조성물 또는 방법.
- 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 불응성인 제약 조성물 또는 방법.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 국부 진행성인 제약 조성물 또는 방법.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 전이성인 제약 조성물 또는 방법.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 종양을 치료하는 것인 제약 조성물 또는 방법.
- 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 종양의 크기를 감소시키는 것인 제약 조성물 또는 방법.
- 제62항에 있어서, 종양의 크기가 투여 전 종양 크기와 비교하여 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50%만큼 감소되는 것인 제약 조성물 또는 방법.
- 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 초기 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 제약 조성물 또는 방법.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 투여 후 안정 질환을 나타내는 것인 제약 조성물 또는 방법.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 투여 후 부분 반응을 나타내는 것인 제약 조성물 또는 방법.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 투여 후 완전 반응을 나타내는 것인 제약 조성물 또는 방법.
- 종양을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 키트로서,
(a) 항-PD-1/PD-L1 길항제; 및
(b) 제34항 내지 제69항 중 어느 한 항의 방법에 따라 항-PD-1/PD-L1 길항제를 사용하는 것에 대한 지침서
를 포함하는 키트. - 제68항에 있어서, 항-PD-1/PD-L1 길항제가 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 키트.
- 제68항에 있어서, 항-PD-1/PD-L1 길항제가 항-PD-L1 항체를 포함하는 것인 키트.
- 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA-4 길항제를 추가로 포함하는 키트.
- 제71항에 있어서, 항-CTLA-4 효능제가 항-CTLA-4 항체를 포함하는 것인 키트.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 배제 CD8 국재화 표현형을 나타내지 않는 대상체와 비교하여 덜 중증인 유해 사건을 나타내는 것인 제약 조성물 또는 방법.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 등급 1 유해 사건보다 더 중증, 등급 2 유해 사건보다 더 중증 또는 등급 3 유해 사건보다 더 중증인 유해 사건을 나타내지 않는 것인 제약 조성물 또는 방법.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 배제 CD8 국재화 표현형을 나타내지 않는 대상체와 비교하여 더 적은 등급 3 이상의 중증 유해 사건을 나타내는 것인 제약 조성물 또는 방법.
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