BR112021004857A2 - terapia de combinação para melanoma - Google Patents

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BR112021004857A2
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Matthew Maurer
Katy L. SIMONSEN
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Bristol-Myers Squibb Company
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Abstract

TERAPIA DE COMBINAÇÃO PARA MELANOMA. A presente invenção refere-se a um método para tratar um melanoma metastático ou irressecável não tratado precedentemente.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TERA- PIA DE COMBINAÇÃO PARA MELANOMA".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADAS
[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório U.S. No. 62/748.089, depositado em 19 de outubro de 2018, que é incorpo- rado neste documento por referência em sua totalidade.
CAMPO DE INVENÇÃO
[002] A presente invenção no documento descrita refere-se a mé- todos de tratamento de um melanoma metastático ou irressecável em um paciente humano com uma combinação de um inibidor de LAG-3 e um inibidor da via PD-1.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] O gene-3 de ativação de linfócitos (LAG-3; CD223) é uma proteína transmembrana do tipo I que é expressa na superfície celular de células T CD4+ e CD8+ ativadas e subconjuntos de células NK e dendríticas (Triebel F, et al., J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405; Workman CJ, et al., J. Immunol. 2009; 182 (4): 1885-91). LAG-3 está intimamente relacionado com CD4, que é um correceptor para a ativa- ção das células T auxiliares. Ambas as moléculas têm 4 domínios ex- tracelulares similares a Ig e se ligam ao complexo principal de histo- compatibilidade (MHC) de classe II. Em contraste com CD4, LAG-3 é apenas expresso na superfície celular de células T ativadas e sua cli- vagem da superfície celular termina a sinalização de LAG-3. LAG-3 também pode ser encontrado como uma proteína solúvel, mas sua função é desconhecida.
[004] PD-1 é um receptor de sinalização de superfície celular que desempenha um papel crítico na regulação da ativação e tolerância das células T (Keir M E, et al., Annu Rev Immunol 2008; 26: 677-704). É uma proteína transmembrana do tipo I e, juntamente com BTLA, CTLA-4, ICOS e CD28, constituem a família CD28 de receptores coes-
timuladores de células T. PD-1 é expresso principalmente em células T ativadas, células B e células mieloides (Dong H, et al., Nat Med. 1999; 5:1365-1369). Também é expresso em células assassinas naturais (NK) (Terme M, et al., Cancer Res 2011; 71:5393-5399). A ligação de PD-1 por seus ligandos, PD-L1 e PD-L2, resulta na fosforilação do re- síduo de tirosina no domínio inibidor de tirosina do receptor imune in- tracelular proximal, seguido pelo recrutamento da fosfatase SHP-2, resultando eventualmente em regulação negativa de ativação de célu- las T. Um papel importante de PD-1 é limitar a atividade das células T nos tecidos periféricos no momento de uma resposta inflamatória à infecção, limitando assim o desenvolvimento de autoimunidade (Par- doll D M., Nat Rev Cancer 2012; 12: 252-264) A evidência deste papel regulador negativo vem da descoberta de que camundongos deficien- tes em PD-1 desenvolvem doenças autoimunes similares ao lúpus, incluindo artrite e nefrite, juntamente com cardiomiopatia (Nishimura H, et al., Immunity, 1999; 11:141-151; e Nishimura H, et al., Science, 2001; 291:319-322). PD-1 é expresso em linfócitos infiltrantes de tu- mor e seus ligantes são regulados positivamente na superfície celular de muitos tumores diferentes (Dong H, et al., Nat Med 2002; 8: 793- 800). Vários modelos de câncer murino demonstraram que a ligação do ligante a PD-1 resulta em evasão imunológica. Além disso, o blo- queio desta interação resulta em atividade antitumoral (Topalian S L, et al. NEJM 2012; 366 (26): 2443-2454; Hamid O, et al., NEJM 2013; 369:134-144). Além disso, foi demonstrado que a inibição da interação PD-1/PD-L1 medeia a atividade antitumoral potente em modelos pré- clínicos (Patentes U.S. Nos. 8.008.449 e 7.943.743).
[005] É um objetivo da presente invenção fornecer métodos me- lhorados para o tratamento de melanoma metastático ou irressecável.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para inibir o crescimento de um tumor de mela- noma metastático em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um antagonista de LAG-3; e (b) um inibidor da via PD-1; em que o paciente não rece- beu tratamento precedente para melanoma metastático.
[007] Um aspecto adicional da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar um tumor de melanoma me- tastático em um paciente humano, o método compreendendo adminis- trar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um antagonista de LAG- 3; e (b) um inibidor da via PD-1; em que o paciente não recebeu trata- mento sistêmico precedente para melanoma metastático.
[008] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para inibir o crescimento de um tumor de mela- noma irressecável em um paciente humano, o método compreenden- do administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um antago- nista de LAG-3; e (b) um inibidor da via PD-1; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico precedente para melanoma irressecável.
[009] Outro aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar um tumor de melanoma irressecável em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um antagonista de LAG-3; e (b) um inibidor da via PD-1; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico precedente para melanoma irressecável.
[010] Em certas modalidades, o paciente recebeu tratamento precedente quando o melanoma estava localmente avançado, em que o tratamento precedente era terapia adjuvante ou neoadjuva anti-PD-1 ou anti-CTLA-4. Em algumas modalidades, o paciente histologicamen- te confirmou melanoma em estágio III ou IV irressecável. Em certas modalidades, o paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Em algumas modali-
dades, o paciente tem doença mensurável como determinado pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.
[011] Em certas modalidades, os linfócitos que se infiltram no tu- mor do paciente expressam LAG-3. Em modalidades particulares, mais de 1% das células de linfócitos que se infiltram no tumor do paci- ente expressam LAG-3. Em certas modalidades, a expressão de LAG- 3 é determinada a partir de uma amostra de tecido de teste de biópsia tumoral. Em certas modalidades, a amostra de tecido de teste é uma amostra fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE). Em al- gumas modalidades, a expressão de LAG-3 é determinada medindo a expressão de proteína ou RNA na amostra de tecido de teste. Em cer- tas modalidades, a expressão de LAG-3 é detectada por um ensaio capaz de detectar o nível de proteína LAG-3 na amostra de tecido de teste. Em outras modalidades, a expressão de LAG-3 é detectada por um ensaio de imuno-histoquímica. Em certas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio de monoplexo. Em algumas moda- lidades, o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio de multiplexo. Em certas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica compreende contatar a amostra de tumor com o anticorpo monoclonal LAG-3 anti- humano 17B4, SP346, 11E3, 874501 ou EPR4392 (2).
[012] Em algumas modalidades, as células tumorais do paciente expressam PD-L1. Em certas modalidades, mais de 1% das células tumorais do paciente expressam PD-L1. Em algumas modalidades, a expressão de PD-L1 é determinada a partir de uma amostra de tecido de teste de biópsia tumoral. Em certas modalidades, a amostra de te- cido de teste é uma amostra fixada em formalina e embebida em para- fina (FFPE). Em modalidades particulares, a expressão de PD-L1 é determinada medindo a expressão de proteína ou RNA na amostra de tecido de teste. Em algumas modalidades, a expressão de PD-L1 é detectada por um ensaio capaz de detectar o nível de proteína PD-L1 na amostra de tecido de teste. Em certas modalidades, a expressão de PD-L1 é detectada por um ensaio de imuno-histoquímica. Em modali- dades particulares, o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio de monoplexo. Em outras modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio de multiplexo.
[013] Em certas modalidades, as células tumorais do paciente contêm uma mutação BRAF V600.
[014] Em algumas modalidades, o antagonista LAG-3 é um anti- corpo anti-LAG-3. Em certas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 é um anticorpo de comprimento total. Em modalidades particulares, o anticorpo é um anticorpo monoclonal, humano, humanizado, quimérico ou multiespecífico. Em certas modalidades, o anticorpo multiespecífico é um anticorpo de redirecionamento de afinidade dupla (DART), um DVD-Ig ou anticorpo biespecífico. Em algumas modalidades, o anti- corpo é um fragmento F(ab')2, um fragmento Fab', um fragmento Fab, um fragmento Fv, um fragmento scFv, um fragmento dsFv, um frag- mento dAb ou um polipeptídeo de ligação de cadeia única. Em algu- mas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 é BMS-986016, IMP731 (H5L7BW), MK-4280 (28G-10), REGN3767, GSK2831781, BAP050 humanizado, IMP-701 (LAG-525), aLAG3 (0414), aLAG3 (0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb22841, MGD013, BI754111, FS118, P 13B02-30 ou AVA-017. Em modalidades particulares, o an- tagonista de LAG-3 é IMP321.
[015] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 compre- ende domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pe- sada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3 e domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a se- quência estabelecida em SEQ ID NO: 5. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 compreende (a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 7; (b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreen- dendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 8; (c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência estabe- lecida em SEQ ID NO: 9; (d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 10; (e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo a se- quência estabelecida em SEQ ID NO: 11; e (f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 12. Em certas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 com- preende regiões variáveis de cadeia pesada e leve compreendendo as sequências estabelecidas em SEQ ID NOs: 3 e 5, respectivamente. Em modalidades particulares, o anticorpo anti-LAG-3 compreende ca- deias pesada e leve compreendendo as sequências estabelecidas em SEQ ID NOs: 1 e 2, respectivamente.
[016] Em algumas modalidades, o inibidor da via PD-1 é um anti- corpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Em certas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é selecionado a partir do grupo consistindo em: nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, PDR001, MEDI0680, TSR-042, REGN2810, JS001, PF-06801591, BGB-A317, BI 754091 e SHR-
1210. Em certas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a se- quência estabelecida em SEQ ID NO: 17. Em modalidades particula- res, o anticorpo anti-PD-1 compreende (a) uma CDR1 da região variá- vel de cadeia pesada compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 19; (b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 20; (c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequên-
cia estabelecida em SEQ ID NO: 21; (d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 22; (e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreen- dendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 23; e (f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabe- lecida em SEQ ID NO: 24. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- PD-1 compreende regiões variáveis de cadeia pesada e leve compre- endendo as sequências estabelecidas em SEQ ID NOs: 15 e 17, res- pectivamente. Em certas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 compre- ende cadeias pesada e leve compreendendo as sequências como es- tabelecidas em SEQ ID NOs: 13 e 14, respectivamente.
[017] Em algumas modalidades, uma combinação de dose fixa do antagonista anti-LAG-3 ou LAG-3 e anticorpo anti-PD-1 é adminis- trada. Em certas modalidades, o método compreende pelo menos um ciclo de administração, em que o ciclo é um período de quatro sema- nas e em que para cada um do pelo menos um ciclo, uma dose do an- ticorpo ou antagonista anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg.
[018] Em certas modalidades, o anticorpo ou antagonista anti- LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são formulados para administração in- travenosa. Em algumas modalidades, o anticorpo ou antagonista anti- LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são formulados juntos. Nas modalida- des, o anticorpo ou antagonista anti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são formulados separadamente.
[019] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método de inibir o crescimento de um tumor de mela- noma metastático em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e
CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabe- lecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da re- gião variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tra- tamento sistêmico precedente para melanoma metastático.
[020] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar melanoma metastático em um paci- ente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a se- quência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o pacien- te não recebeu tratamento sistêmico precedente para melanoma me- tastático.
[021] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método de inibir o crescimento de um tumor de mela- noma irressecável em um paciente humano, o método compreenden- do administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabe- lecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da re-
gião variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tra- tamento sistêmico precedente para melanoma irressecável.
[022] Outro aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar melanoma irressecável em um paci- ente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a se- quência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o pacien- te não recebeu tratamento sistêmico precedente para melanoma irres- secável.
[023] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método de inibir o crescimento de um tumor de mela- noma metastático em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabe- lecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da re- gião variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios
CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tra- tamento sistêmico precedente para melanoma metastático; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é ad- ministrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
[024] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar melanoma metastático em um paci- ente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a se- quência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o pacien- te não recebeu tratamento sistêmico precedente para melanoma me- tastático; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose do an- ticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada qua- tro semanas.
[025] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método de inibir o crescimento de um tumor de mela- noma irressecável em um paciente humano, o método compreenden- do administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e
CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabe- lecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da re- gião variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tra- tamento sistêmico precedente para melanoma irressecável; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é ad- ministrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
[026] Um aspecto adicional da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar melanoma irressecável em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paci- ente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compre- endendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de ca- deia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve ten- do a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo an- ti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de ca- deia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico precedente para mela- noma irressecável; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti- LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma do- se do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
[027] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método de inibir o crescimento de um tumor de mela- noma metastático em um paciente humano adolescente, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de ca- da um de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO : 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compre- endendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de ca- deia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve ten- do a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico precedente para melanoma metas- tático; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é ad- ministrada a uma dose de 2 mg/kg e pelo menos uma dose do anticor- po anti-PD-1 é administrada a uma dose de 6 mg/kg a cada quatro semanas .
[028] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar melanoma metastático em um paci- ente humano adolescente, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 com- preendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve ten- do a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo an- ti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de ca- deia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico precedente para mela-
noma metastático; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti- LAG-3 é administrada a uma dose de 2 mg/kg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada a uma dose de 6 mg/kg a cada quatro semanas .
[029] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método de inibir o crescimento de um tumor de mela- noma irressecável em um paciente humano adolescente, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de ca- da um de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compre- endendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de ca- deia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve ten- do a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico precedente para melanoma irresse- cável; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é ad- ministrada a uma dose de 2 mg/kg e pelo menos uma dose do anticor- po anti-PD-1 é administrada a uma dose de 6 mg/kg a cada quatro semanas .
[030] Outro aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar melanoma irressecável em um paci- ente humano adolescente, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 com- preendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve ten- do a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo an-
ti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de ca- deia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico precedente para mela- noma irressecável; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti- LAG-3 é administrada a uma dose de 2 mg/kg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada a uma dose de 6 mg/kg a cada quatro semanas .
[031] Em algumas modalidades, o paciente tem 12 ou mais anos de idade. Em certas modalidades, o paciente tem entre 12 e 17 anos de idade. Em modalidades particulares, o sistema de tratamento pre- cedente é terapia adjuvante ou neoadjuvante anti-PD-1 ou anti-CTLA-
4. Em outras modalidades, o paciente histologicamente confirmou me- lanoma em estágio III ou IV irressecável. Em certas modalidades, o paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Onco- logy Group (ECOG) de 0 ou 1 e/ou uma pontuação de desempenho de Lansky de 80% ou mais. Em algumas modalidades, o paciente tem doença mensurável como determinado pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.
[032] Em algumas modalidades, as células de linfócitos que se infiltram no tumor do paciente expressam LAG-3. Em certas modalida- des, mais de 1% do tumor do paciente 71. Em certas modalidades, a expressão de LAG-3 é determinada a partir de uma amostra de tecido de teste de biópsia tumoral. Em uma modalidade, a amostra de tecido de teste é uma amostra fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE). Em certas modalidades, a expressão de LAG-3 é determinada medindo a expressão de proteína ou RNA na amostra de tecido de teste. Em algumas modalidades, a expressão de LAG-3 é detectada por um ensaio capaz de detectar o nível de proteína LAG-3 na amostra de tecido de teste. Em certas modalidades, a expressão de LAG-3 é detectada por um ensaio de imuno-histoquímica. Em algumas modali- dades, o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio de monoplexo. Em outras modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio de multiplexo. Em modalidades particulares, o ensaio de imuno- histoquímica compreende contatar a amostra de tumor com os linfóci- tos infiltrantes tumorais associados ao tumor 17B4, SP346, 11E3, 874501 ou EPR4392 (2) LAG-3 anti-humano LAG-3 humano.
[033] Em uma modalidade, as células tumorais do paciente ex- pressam PD-L1. Em certas modalidades, mais de 1% das células tu- morais do paciente expressam PD-L1. Em algumas modalidades, a expressão de PD-L1 é determinada a partir de uma amostra de tecido de teste de biópsia tumoral. Em certas modalidades, a amostra de te- cido de teste é uma amostra fixada em formalina e embebida em para- fina (FFPE). Em modalidades particulares, a expressão de PD-L1 é determinada medindo a expressão de proteína ou RNA na amostra de tecido de teste. Em algumas modalidades, a expressão de PD-L1 é detectada por um ensaio capaz de detectar o nível de proteína PD-L1 na amostra de tecido de teste. Em certas modalidades, a expressão de PD-L1 é detectada por um ensaio de imuno-histoquímica. Em modali- dades particulares, o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio de monoplexo. Em certas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio de multiplexo. Em algumas modalidades, as células tumo- rais do paciente contêm uma mutação BRAF V600.
[034] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método de inibir o crescimento de um tumor melanoma metastático em um paciente humano, o método compreendendo: (a) determinar a expressão de LAG-3 nos linfócitos infiltrantes do tumor do paciente, expressão de PD-L1 nas células tumorais do paciente e/ou determinação da presença de uma mutação BRAF V600 nas células tumorais do paciente; e (b) administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a se- quência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (ii) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o pacien- te não recebeu tratamento sistêmico precedente para melanoma me- tastático.
[035] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar melanoma metastático em um paci- ente humano, o método compreendendo: (a) determinar a expressão de LAG-3 nos linfócitos infiltrantes de tumor do paciente, expressão de PD-L1 nas células tumorais do paciente e/ou determinação da presen- ça de uma mutação BRAF V600 nas células tumorais do paciente; e (b) administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabe- lecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da re- gião variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (ii) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tra- tamento sistêmico precedente para melanoma metastático.
[036] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método de inibir o crescimento de um tumor de mela- noma irressecável em um paciente humano, o método compreenden- do: (a) determinar a expressão de LAG-3 nos linfócitos infiltrantes do tumor do paciente, expressão de PD-L1 nas células tumorais do paci- ente e/ou determinação da presença de uma mutação BRAF V600 nas células tumorais do paciente; e (b) administrar ao paciente uma quan- tidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreen- dendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domí- nios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (ii) um anticorpo anti-PD- 1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variá- vel de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o pa- ciente não recebeu tratamento sistêmico precedente para melanoma irressecável.
[037] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar melanoma irressecável em um paci- ente humano, o método compreendendo: (a) determinar a expressão de LAG-3 nos linfócitos infiltrantes de tumor do paciente, expressão de PD-L1 nas células tumorais do paciente e/ou determinação da presen- ça de uma mutação BRAF V600 nas células tumorais do paciente; e (b) administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabe- lecida em SEQ ID NO: 3 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da regi- ão variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (ii) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15 e domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico precedente para melanoma irressecável.
[038] Outro aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método de inibir o crescimento de um tumor de mela- noma metastático em um paciente humano, o método compreenden- do: (a) determinar a expressão de LAG-3 nos linfócitos infiltrantes do tumor do paciente, expressão de PD-L1 nas células tumorais do paci- ente e/ou determinação da presença de uma mutação BRAF V600 nas células tumorais do paciente; e (b) administrar ao paciente uma quan- tidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreen- dendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domí- nios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (ii) um anticorpo anti-PD- 1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variá- vel de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o pa- ciente não recebeu tratamento sistêmico precedente para melanoma metastático; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
[039] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar melanoma metastático em um paci- ente humano, o método compreendendo: (a) determinar a expressão de LAG-3 nos linfócitos infiltrantes de tumor do paciente, expressão de PD-L1 nas células tumorais do paciente e/ou determinação da presen-
ça de uma mutação BRAF V600 nas células tumorais do paciente; e (b) administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabe- lecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da re- gião variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (ii) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tra- tamento sistêmico precedente para melanoma metastático; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é ad- ministrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
[040] Outro aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método de inibir o crescimento de um tumor de mela- noma irressecável em um paciente humano, o método compreenden- do: (a) determinar a expressão de LAG-3 nos linfócitos infiltrantes do tumor do paciente, expressão de PD-L1 nas células tumorais do paci- ente e/ou determinação da presença de uma mutação BRAF V600 nas células tumorais do paciente; e (b) administrar ao paciente uma quan- tidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreen- dendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domí- nios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (ii) um anticorpo anti-PD- 1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variá- vel de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o pa- ciente não recebeu tratamento sistêmico precedente para melanoma irressecável; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
[041] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar melanoma irressecável em um paci- ente humano, o método compreendendo: (a) determinar a expressão de LAG-3 nos linfócitos infiltrantes de tumor do paciente, expressão de PD-L1 nas células tumorais do paciente e/ou determinação da presen- ça de uma mutação BRAF V600 nas células tumorais do paciente; e (b) administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabe- lecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da re- gião variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (ii) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tra- tamento sistêmico precedente para melanoma irressecável; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é ad- ministrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
[042] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar melanoma irressecável em um paci- ente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compre-
endendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de ca- deia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve ten- do a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (ii) um anticorpo an- ti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de ca- deia leve tendo a sequências estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento precedente para melanoma irres- secável; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose do an- ticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada qua- tro semanas. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são um tratamento de primeira linha.
[043] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar melanoma irressecável em um paci- ente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compre- endendo (a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compre- endendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 7; (b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência es- tabelecida em SEQ ID NO: 8; (c) uma CDR3 da região variável de ca- deia pesada compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 9; (d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreenden- do a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 10; e (e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabele- cida em SEQ ID NO: 11, e (ii) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo (a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 19; (b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 20; (c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesa- da compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 21; (d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo a se- quência estabelecida em SEQ ID NO: 22; (e) uma CDR2 da região va- riável de cadeia leve compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 23; e (f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 24, em que o paciente não recebeu tratamento precedente para melanoma irres- secável; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose do an- ticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada qua- tro semanas. Em certas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 e o anti- corpo anti-PD-1 são administrados como tratamento de primeira linha.
[044] Em algumas modalidades no presente documento, o anti- corpo anti-LAG-3 compreende cadeias pesada e leve compreendendo as sequências estabelecidas em SEQ ID NOs: 30 e 2, respectivamen- te.
[045] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar melanoma irressecável em um paci- ente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de relatlimab e nivolumab, em que o paciente não recebeu tratamento precedente para melanoma irresse- cável; e em que pelo menos uma dose de relatlimab é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose de nivolumab é ad- ministrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
[046] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar melanoma irressecável em um paci- ente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compre- endendo as cadeias pesada e leve compreendendo as sequências es-
tabelecidas em SEQ ID NOs: 30 e 2, respectivamente, e (ii) um anti- corpo anti-PD-1 compreendendo as sequências como estabelecidas em SEQ ID NOs: 13 e 14, respectivamente, em que o paciente tem não recebeu tratamento precedente para melanoma irressecável; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
[047] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar melanoma metastático em um paci- ente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de relatlimab e nivolumab, em que o paciente não recebeu tratamento precedente para melanoma metastá- tico; e em que pelo menos uma dose de relatlimab é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose de nivolumab é adminis- trada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
[048] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar melanoma metastático em um paci- ente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compre- endendo as cadeias pesada e leve compreendendo as sequências es- tabelecidas em SEQ ID NOs: 30 e 2, respectivamente, e (ii) um anti- corpo anti-PD-1 compreendendo as sequências estabelecidas em SEQ ID NOs: 13 e 14, respectivamente, em que o paciente tem não recebeu tratamento precedente para melanoma metastático; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é ad- ministrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
[049] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar melanoma metastático ou irressecá- vel em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada relatlimab e nivolumab, em que o paciente não recebeu tratamento precedente para melanoma irressecável; e em que pelo menos uma dose de relatlimab é adminis- trada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose de nivolumab é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas. Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um método para tratar melanoma metastático ou irressecável em um paci- ente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compre- endendo as cadeias pesada e leve compreendendo as sequências es- tabelecidas em SEQ ID NOs: 30 e 2, respectivamente, e (ii) um anti- corpo anti-PD-1 compreendendo as sequências estabelecidas em SEQ ID NOs: 13 e 14, respectivamente, em que o paciente não rece- beu tratamento precedente para melanoma metastático ou irressecá- vel; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é admi- nistrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose do anticor- po anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
[050] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um produto compreendendo relatlimab e nivolumab para uso combinado no tratamento de melanoma metastático ou irressecá- vel em um paciente humano que não recebeu tratamento precedente para melanoma metastático ou irressecável; em que o tratamento compreende administrar pelo menos uma dose de relatlimab a uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose de nivolumab a uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
[051] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um produto que compreende um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo as cadeias pesada e leve compreendendo as se- quências estabelecidas em SEQ ID NOs: 30 e 2, respectivamente, e um anticorpo anti-PD-1 compreendendo as sequências como estabe- lecidas em SEQ ID NOs: 13 e 14, respectivamente para uso combina- do no tratamento de melanoma metastático ou irressecável em um pa- ciente humano que não recebeu tratamento precedente para melano- ma metastático ou irressecável; em que o tratamento compreende administrar pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 a uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 a uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
[052] Um aspecto da invenção no presente documento descrito se refere a um produto que compreende um anticorpo anti-LAG-3 que compreende (a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada com- preendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 7; (b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequên- cia estabelecida em SEQ ID NO: 8; (c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 9; (d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreen- dendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 10; (e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabele- cida em SEQ ID NO: 11, e um anticorpo anti-PD-1 compreendendo (a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo a se- quência estabelecida em SEQ ID NO: 19; (b) uma CDR2 da região va- riável de cadeia pesada compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 20; (c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 21; (d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 22; (e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 23; e (f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 24, para uso combinado no tratamento de melanoma metastático ou irressecável em um paciente humano que não recebeu tratamento precedente para melanoma me- tastático ou irressecável; em que o tratamento compreende administrar pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 a uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 a uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[053] Em um aspecto, a presente invenção se refere a um méto- do melhorado de tratamento para tumores malignos em um paciente humano. Em particular, a presente invenção mostra que a administra- ção de um anticorpo anti-LAG-3 em combinação com um anticorpo anti-PD-1 atinge resultados de tratamento surpreendentemente melho- rados em uma população de pacientes que não recebeu terapia sistê- mica precedente. Por conseguinte, em um aspecto, a invenção no pre- sente documento descrita se refere a um método para tratar melano- ma metastático ou irressecável não tratado precedentemente por meio da administração de uma combinação de um inibidor de LAG-3 (por exemplo, anticorpo anti-LAG-3) e um inibidor da via PD-1 (por exem- plo, um anticorpo anti-PD-1).
1. Definições
[054] A fim de que a presente invenção possa ser mais facilmen- te compreendida, certos termos são definidos primeiro. Como usado neste pedido, exceto se expressamente disposto de outra forma neste documento, cada um dos termos a seguir deve ter o significado esta- belecido abaixo. Definições adicionais são estabelecidas em todo o pedido.
[055] Um "anticorpo" (Ab) deve incluir, sem limitação, uma imu- noglobulina glicoproteica que se liga especificamente a um antígeno e compreende pelo menos duas cadeias pesadas (H) e duas cadeias leves (L) interligadas por ligações dissulfeto. Cada cadeia H compre- ende uma região variável de cadeia pesada (no presente documento abreviada como VH) e uma região constante de cadeia pesada. A re- gião constante de cadeia pesada compreende três domínios constan- tes, CH1, CH2 e CH3. Cada cadeia leve compreende uma região vari- ável de cadeia leve (no presente documento abreviada como VL) e uma região constante de cadeia leve. A região constante de cadeia leve compreende um domínio constante, CL. As regiões VH e VL po- dem ser subdivididas em regiões de hipervariabilidade, denominadas regiões determinantes de complementaridade (CDRs), intercaladas com regiões que são mais conservadas, denominadas regiões estrutu- rais (FR). Cada VH e VL compreende três CDRs e quatro FRs, dispos- tas do terminal amino para o terminal carbóxi na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. As regiões variáveis das cadei- as pesada e leve contêm um domínio de ligação que interage com um antígeno. As regiões constantes dos anticorpos podem mediar a liga- ção da imunoglobulina aos tecidos ou fatores do hospedeiro, incluindo várias células do sistema imunológico (por exemplo, células efetoras) e o primeiro componente (C1q) do sistema complemento clássico. Uma cadeia pesada pode ter a lisina C-terminal ou não. A menos que especificado de outra forma no presente documento, os aminoácidos nas regiões variáveis são numerados usando o sistema de numeração de Kabat e aqueles nas regiões constantes são numerados usando o sistema EU. Em uma modalidade, um anticorpo é um anticorpo de comprimento total.
[056] Uma imunoglobulina pode derivar de qualquer um dos isóti- pos comumente conhecidos, incluindo, mas não se limitando a IgA, IgA secretora, IgG e IgM. As subclasses de IgG também são bem co- nhecidas dos versados na técnica e incluem, mas não estão limitadas a, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 humana. "Isótipo" se refere à classe ou subclasse de anticorpo (por exemplo, IgM ou IgG1) que é codificada pelos genes da região constante de cadeia pesada. O termo "anticor-
po" inclui, a título de exemplo, anticorpos monoclonais e policlonais; anticorpos quiméricos e humanizados; anticorpos humanos ou não humanos; anticorpos totalmente sintéticos; e anticorpos de cadeia simples. Um anticorpo não humano pode ser humanizado por métodos recombinantes para reduzir sua imunogenicidade no homem. Onde não expressamente declarado, e a menos que o contexto indique o contrário, o termo "anticorpo" inclui anticorpos monoespecíficos, bies- pecíficos ou multiespecíficos, bem como um anticorpo de cadeia única. Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo biespecífico. Em outras modalidades, o anticorpo é um anticorpo monoespecífico. Em um aspecto, o isótipo da região constante é IgG4 com uma mutação nos resíduos de aminoácidos 228, por exemplo, S228P.
[057] Como usado no presente documento, um "anticorpo IgG" tem a estrutura de um anticorpo IgG de ocorrência natural, isto é, tem o mesmo número de cadeias pesada e leve e ligações dissulfeto que um anticorpo IgG de ocorrência natural da mesma subclasse. Por exemplo, um anticorpo anti-LAG-3 IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4 consiste em duas cadeias pesadas (HCs) e duas cadeias leves (LCs), em que as duas cadeias pesadas e cadeias leves estão ligadas pelo mesmo número e localização de pontes dissulfeto que ocorrem em anticorpos IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 nativos, respectivamente (a menos que o an- ticorpo tenha sofrido mutação para modificar as ligações dissulfeto).
[058] Um "anticorpo isolado" se refere a um anticorpo que está substancialmente livre de outros anticorpos com diferentes especifici- dades antigênicas (por exemplo, um anticorpo isolado que se liga es- pecificamente a LAG-3 está substancialmente livre de anticorpos que não se ligam especificamente a LAG-3) Um anticorpo isolado que se liga especificamente a LAG-3 pode, no entanto, ter reatividade cruzada com outros antígenos, como moléculas de LAG-3 de diferentes espé- cies. Além disso, um anticorpo isolado pode estar substancialmente livre de outro material celular e/ou produtos químicos.
[059] O anticorpo pode ser um anticorpo que foi alterado (por exemplo, por mutação, deleção, substituição, conjugação a uma por- ção de não anticorpo). Por exemplo, um anticorpo pode incluir um ou mais aminoácidos variantes (em comparação com um anticorpo de ocorrência natural) que alteram uma propriedade (por exemplo, uma propriedade funcional) do anticorpo. Por exemplo, inúmeras dessas alterações são conhecidas na técnica que afetam, por exemplo, meia- vida, função efetora e/ou respostas imunes ao anticorpo em um paci- ente. O termo anticorpo também inclui construções polipeptídicas arti- ficiais que compreendem pelo menos um sítio de ligação a antígeno derivado de anticorpo.
[060] O termo "anticorpo monoclonal" ("mAb") se refere a uma preparação de ocorrência não natural de moléculas de anticorpo de composição molecular única, isto é, moléculas de anticorpo cujas se- quências primárias são essencialmente idênticas, e que exibem uma única especificidade e afinidade de ligação para um determinado epí- topo. Um mAb é um exemplo de um anticorpo isolado. Os MAbs po- dem ser produzidos por hibridoma, recombinante, transgênico ou ou- tras técnicas conhecidas dos especialistas na técnica.
[061] Um anticorpo "humano" (HuMAb) se refere a um anticorpo tendo regiões variáveis nas quais as regiões estruturais e CDR são derivadas de sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana. Além disso, se o anticorpo contiver uma região constante, a região constante também é derivada de sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana. Os anticorpos humanos da invenção podem incluir resíduos de aminoácidos não codificados por sequên- cias de imunoglobulina da linhagem germinativa humana (por exem- plo, mutações introduzidas por mutagênese aleatória ou específica de sítio in vitro ou por mutação somática in vivo). No entanto, o termo "an-
ticorpo humano", tal como no presente documento utilizado, não se destina a incluir anticorpos nos quais as sequências CDR derivadas da linhagem germinativa de outra espécie de mamífero, como um camun- dongo, foram enxertadas em sequências estruturais humanas. Os ter- mos anticorpos "humanos" e anticorpos "totalmente humanos" são usados como sinônimos.
[062] Um "anticorpo humanizado" se refere a um anticorpo em que alguns, a maioria ou todos os aminoácidos fora dos domínios CDR de um anticorpo não humano são substituídos pelos aminoácidos cor- respondentes derivados de imunoglobulinas humanas. Em uma moda- lidade de uma forma humanizada de um anticorpo, alguns, a maioria ou todos os aminoácidos fora dos domínios CDR foram substituídos por aminoácidos de imunoglobulinas humanas, enquanto alguns, a maioria ou todos os aminoácidos dentro de uma ou mais regiões CDR estão inalterados. Pequenas adições, deleções, inserções, substitui- ções ou modificações de aminoácidos são permissíveis, desde que não anulem a capacidade do anticorpo de se ligar a um antígeno parti- cular. Um anticorpo "humanizado" retém uma especificidade antigênica similar àquela do anticorpo original.
[063] Um "anticorpo quimérico" se refere a um anticorpo em que as regiões variáveis são derivadas de uma espécie e as regiões cons- tantes são derivadas de outra espécie, como um anticorpo em que as regiões variáveis são derivadas de um anticorpo de camundongo e as regiões constantes são derivadas de um anticorpo humano.
[064] Um anticorpo "antiantígeno" se refere a um anticorpo que se liga especificamente ao antígeno. Por exemplo, um anticorpo anti- LAG-3 liga-se especificamente a LAG-3.
[065] Uma "porção de ligação a antígeno" de um anticorpo (tam- bém chamada de "fragmento de ligação a antígeno") se refere a um ou mais fragmentos de um anticorpo que retém a capacidade de se ligar especificamente ao antígeno ligado por todo o anticorpo.
Foi demons- trado que a função de ligação a antígeno de um anticorpo pode ser realizada por fragmentos ou porções de um anticorpo de comprimento total.
Exemplos de fragmentos de ligação abrangidos pelo termo "por- ção de ligação a antígeno" ou "fragmento de ligação a antígeno" de um anticorpo, por exemplo, um anticorpo anti-LAG-3 no presente docu- mento descrito, incluem: (1) um fragmento Fab (fragmento da clivagem de papaína) ou um fragmento monovalente similar consistindo nos domínios VL, VH, LC e CH1; (2) um fragmento F(ab')2 (fragmento da clivagem de pepsi- na) ou um fragmento bivalente similar compreendendo dois fragmen- tos Fab ligados por uma ponte dissulfeto na região de dobradiça; (3) um fragmento Fd consistindo nos domínios VH e CH1; (4) um fragmento Fv consistindo nos domínios VL e VH de um único braço de um anticorpo, (5) um fragmento de anticorpo de domínio único (dAb) (Ward et al., (1989) Nature 341:544-46), consistindo num domínio VH; (6) um anticorpo de domínio duplo consistindo em dois do- mínios VH ligados por uma dobradiça (anticorpos de redirecionamento de afinidade dupla (DARTs)); (7) uma imunoglobulina de domínio variável duplo; (8) uma região determinante de complementaridade isolada (CDR); e (9) uma combinação de duas ou mais CDRs isoladas, que podem ser opcionalmente unidas por um ligante sintético.
Além disso, embora os dois domínios do fragmento Fv, VL e VH, sejam codificados por genes separados, eles podem ser unidos, usando métodos recom- binantes, por um ligante sintético que permite que sejam feitos como uma única cadeia de proteína na qual as regiões VL e VH emparelham para formar moléculas monovalentes (conhecidas como Fv de cadeia simples (scFv); vide, por exemplo, Bird et al. (1988) Science 242: 423- 426; e Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 85: 5879-5883). Esses anticorpos de cadeia única também se destinam a ser engloba- dos no termo "porção de ligação a antígeno" ou "fragmento de ligação a antígeno" de um anticorpo. Estes fragmentos de anticorpo são obti- dos usando técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na técnica, e os fragmentos são triados quanto à utilidade da mesma ma- neira que os anticorpos intactos. As porções de ligação a antígeno po- dem ser produzidas por técnicas de DNA recombinante ou por cliva- gem enzimática ou química de imunoglobulinas intactas. Em algumas modalidades, um anticorpo é um fragmento de ligação a antígeno.
[066] O termo "LAG-3" se refere ao Gene-3 de Ativação de Linfó- citos. O termo "LAG-3" inclui variantes, isoformas, homólogos, ortólo- gos e parálogos. Por exemplo, os anticorpos específicos para uma proteína LAG-3 humana podem, em certos casos, reagir de forma cru- zada com uma proteína LAG-3 de uma espécie diferente da humana. Em outras modalidades, os anticorpos específicos para uma proteína LAG-3 humana podem ser completamente específicos para a proteína LAG-3 humana e podem não exibir espécies ou outros tipos de reativi- dade cruzada, ou podem apresentar reação cruzada com LAG-3 de algumas outras espécies, mas não todas as outras espécies (por exemplo, reação cruzada com LAG-3 de macaco, mas não LAG-3 de camundongo). O termo "LAG-3 de humano" se refere à sequência LAG-3 humana, tal como a sequência de aminoácidos completa da LAG-3 humana tendo o No. de Acesso GenBank NP_002277. O termo "LAG-3 de camundongo" se refere à sequência LAG-3 de camundon- go, tal como a sequência de aminoácidos completa de LAG-3 de ca- mundongo tendo o No. de Acesso GenBank NP_032505. LAG-3 tam- bém é conhecido na técnica como, por exemplo, CD223. A sequência da LAG-3 humana pode diferir da LAG-3 humana do No. de acesso GenBank NP_002277 por ter, por exemplo, mutações conservadas ou mutações em regiões não conservadas e a LAG-3 tem substancial- mente a mesma função biológica que a LAG-3 humana do GenBank No. de Acesso NP_002277. Por exemplo, uma função biológica de LAG-3 humana é ter um epítopo no domínio extracelular de LAG-3 que está especificamente ligado por um anticorpo da presente invenção ou uma função biológica de LAG-3 humana está se ligando a moléculas de MHC de Classe II.
[067] Uma sequência de LAG-3 humana particular será geral- mente pelo menos 90% idêntica na sequência de aminoácidos à LAG- 3 humana do No. de Acesso GenBank NP_002277 e contém resíduos de aminoácidos que identificam a sequência de aminoácidos como sendo humana quando comparada com Sequências de aminoácidos LAG-3 de outras espécies (por exemplo, murino). Em certos casos, uma LAG-3 humana pode ser pelo menos cerca de 95%, ou mesmo pelo menos cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98% ou cerca de 99% idêntica na sequência de aminoácidos a LAG-3 do GenBank No. de Acesso NP_002277. Em certas modalidades, uma sequência LAG- 3 humana exibirá não mais do que 10 diferenças de aminoácidos da sequência LAG-3 do No. de Acesso GenBank NP_002277. Em certas modalidades, a LAG-3 humana pode exibir não mais do que 5, ou mesmo não mais do que 4, 3, 2 ou 1 diferença de aminoácidos da se- quência de LAG-3 do No. de Acesso GenBank NP_002277. A porcen- tagem de identidade pode ser determinada como descrito neste docu- mento.
[068] Tal como no presente documento utilizado, os termos "Mor- te Programada 1", "Morte Celular Programada 1", "Proteína PD-1", "PD-1", "PD1," "PDCD1", "hPD-1" e "hPD-1" são usados indistintamen- te e incluem variantes, isoformas, homólogos de espécies de PD-1 humano e análogos com pelo menos um epítopo comum com PD-1. A sequência PD-1 completa pode ser encontrada sob o No. de Acesso GenBank U64863.
[069] A Proteína Morte Programada 1 (PD-1) é um membro inibi- dor da família de receptores CD28, que também inclui CD28, CTLA-4, ICOS e BTLA. PD-1 é expressa em células B ativadas, células T e cé- lulas mieloides (Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170: 711-8). Os membros iniciais da família, CD28 e ICOS, foram descobertos por efeitos funcionais no aumento da proliferação de células T após a adi- ção de anticorpos monoclonais (Hutloff et al. Nature (1999); 397: 263- 266; Hansen et al. Immunogenics (1980); 10: 247-260). PD-1 foi des- coberta através da triagem de expressão diferencial em células apop- tóticas (Ishida et al. EMBO J (1992); 11:3887-95). Os outros membros da família, CTLA-4 e BTLA, foram descobertos por meio de triagem para expressão diferencial em linfócitos T citotóxicos e células TH1, respectivamente. CD28, ICOS e CTLA-4 têm todos, um resíduo de cis- teína não pareado que permite a homodimerização. Em contraste, su- gere-se que PD-1 exista como um monômero, sem o resíduo de ciste- ína não pareado característico em outros membros da família CD28.
[070] O gene PD-1 é uma proteína transmembrana do tipo I de 55 kDa que faz parte da superfamília do gene Ig (Agata et al. (1996) Int Immunol 8: 765-72). PD-1 contém um motivo inibidor de tirosina imunorreceptor proximal de membrana (ITIM) e um motivo de troca baseado em tirosina distal de membrana (ITSM) (Thomas, ML (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E e Daeron, M (1997) Immunol Today 18: 286-91). Embora estruturalmente similar a CTLA-4, PD-1 não possui o motivo MYPPPY (SEQ ID NO: 32) que é crítico para a ligação de B7-1 e B7-2. Dois ligandos para PD-1 têm sido identificados, PD-L1 e PD- L2, os quais mostraram regular negativamente a ativação de células T após a ligação a PD-1 (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192: 1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2: 261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32: 634-43). Tanto PD-L1 quanto PD-L2 são homólogos B7 que se ligam a PD-1, mas não se ligam a outros membros da família CD28. PD-L1 é abundante em uma variedade de cânceres humanos (Dong et al. (2002) Nat. Med. 8: 787-9). A interação entre PD-1 e PD- L1 resulta em uma diminuição nos linfócitos infiltrantes de tumor, uma diminuição na proliferação mediada por receptor de células T e evasão imune pelas células cancerosas (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54: 307- 314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10: 5094-100). A supres- são imunológica pode ser revertida inibindo a interação local de PD-1 com PD-L1, e o efeito é aditivo quando a interação de PD-1 com PD- L2 também é bloqueada (Iwai et al. (2002) Proc. Nat 'I. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66).
[071] Consistente com PD-1 ser um membro inibidor da família CD28, os animais com deficiência de PD-1 desenvolvem vários fenóti- pos autoimunes, incluindo cardiomiopatia autoimune e uma síndrome similar ao lúpus com artrite e nefrite (Nishimura et al. (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura et al. (2001) Science 291:319-22). Além disso, descobriu-se que PD-1 desempenha um papel na encefalomielite au- toimune, lúpus eritematoso sistêmico, doença do enxerto contra hos- pedeiro (GVHD), diabetes tipo I e artrite reumatóide (Salama et al. (2003) J Exp Med 198: 71-78; Prokunina e Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13: R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13: 510). Em uma linhagem de tumor de células B murinas, o ITSM de PD-1 mos- trou ser essencial para bloquear o fluxo de Ca.sup.2+-mediado por BCR e a fosforilação de tirosina de moléculas efetoras a jusante (Oka- zaki et al. (2001) PNAS 98:13866-71).
[072] "Ligando de Morte Programada-1 (PD-L1)" é um dos dois ligandos de glicoproteína de superfície celular para PD-1 (o outro sen- do PD-L2) que regula negativamente a ativação de células T e a se- creção de citocinas após a ligação a PD-1. O termo "PD-L1", tal como no presente documento utilizado, inclui PD-L1 humano (hPD-L1), vari- antes, isoformas e homólogos de espécies de hPD-L1 e 5 análogos com pelo menos um epítopo comum com hPD-L1. A sequência hPD- L1 completa pode ser encontrada no No. de Acesso GenBank Q9NZQ7.
[073] Os termos "Ligando de Morte Programada-2" e "PD-L2", como usados neste documento, incluem PD-L2 humano (hPD-L2), va- riantes, isoformas e homólogos de espécies de hPD-L2 e análogos com pelo menos um epítopo comum com hPD-L2. A sequência hPD- L2 completa pode ser encontrada sob o No. de Acesso GenBank Q9BQ51.
[074] Um "paciente", como usado neste documento, inclui qual- quer paciente que sofre de um câncer (por exemplo, melanoma metas- tático ou irressecável). Os termos "objeto" e "paciente" são usados in- distintamente no presente documento.
[075] "Administração" se refere à introdução física de uma com- posição compreendendo um agente terapêutico a um objeto, usando qualquer um dos vários métodos e sistemas de distribuição conheci- dos pelos versados na técnica. As vias de administração para as for- mulações no presente documento descritas incluem intravenosa, in- tramuscular, subcutânea, intraperitoneal, espinhal ou outras vias de administração parenteral, por exemplo, por injeção ou infusão. A frase "administração parenteral", tal como no presente documento utilizada, significa modos de administração diferentes da administração enteral e tópica, geralmente por injeção, e inclui, sem limitação, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intralinfática, intralesional, intra- capsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, injeção e infusão in-
traperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoide, intraespinhal, epidural e intraesternal, bem como eletroporação in vivo. Em algumas modalidades, a formulação é administrada por via não parenteral, em algumas modalidades, por via oral. Outras vias não parentéricas incluem uma via de administração tópica, epidérmica ou mucosa, por exemplo, intranasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica. A administração também pode ser realizada, por exemplo, uma vez, uma pluralidade de vezes e/ou ao longo de um ou mais períodos prolongados.
[076] "Tratamento" ou "terapia" de um objeto se refere a qualquer tipo de intervenção ou processo realizado em, ou a administração de um agente ativo a, o objeto com o objetivo de reverter, aliviar, melho- rar, inibir, retardar a progressão, o desenvolvimento, a gravidade ou a recorrência de um sintoma, complicação ou condição, ou indícios bio- químicos associados a uma doença. Critérios de Avaliação de Respos- ta em Tumores Sólidos (RECIST) é uma medida para a eficácia do tra- tamento e são regras estabelecidas que definem quando os tumores respondem, estabilizam ou progridem durante o tratamento. RECIST
1.1 é a diretriz atual para medição de tumor sólido e definições para avaliação objetiva de mudança no tamanho do tumor para uso em tria- gens clínicas de câncer infantil e adulto. O status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) é uma escala numérica usada para definir a população de pacientes a ser estudada em um ensaio, para que possa ser reproduzida uniformemente entre os médi- cos que inscrevem os pacientes. Em pacientes pediátricos, a Escala de Desempenho de Lansky é um método para descrever o estado fun- cional em crianças. Foi derivado e validado internamente em crianças com câncer para avaliar a resposta às terapias e o estado geral.
[077] Tal como no presente documento utilizado, "tratamento efi- caz" se refere ao tratamento que produz um efeito benéfico, por exem-
plo, melhora de pelo menos um sintoma de uma doença ou distúrbio. Um efeito benéfico pode assumir a forma de uma melhora em relação à linha de base, ou seja, uma melhora em relação a uma medição ou observação feita antes do início da terapia de acordo com o método. Um efeito benéfico também pode assumir a forma de interromper, re- tardar, retardar ou estabilizar uma progressão deletéria de um marca- dor de tumor sólido. O tratamento eficaz pode referir-se ao alívio de pelo menos um sintoma de um tumor sólido. Tal tratamento eficaz po- de, por exemplo, reduzir a dor do paciente, reduzir o tamanho e/ou número de lesões, pode reduzir ou prevenir a metástase de um tumor e/ou pode retardar o crescimento do tumor.
[078] O termo "quantidade eficaz" se refere a uma quantidade de um agente que fornece o resultado biológico, terapêutico e/ou profiláti- co desejado. Esse resultado pode ser redução, melhora, paliação, di- minuição, retardo e/ou alívio de um ou mais dos sinais, sintomas ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Em referência a tumores sólidos, uma quantidade eficaz compreende uma quantidade suficiente para fazer com que um tumor encolha e/ou diminua a taxa de crescimento do tumor (tal como para suprimir o crescimento do tumor) ou atrase outra proliferação de células indesejadas. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para prevenir ou retardar a recorrência do tumor. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. A quantidade eficaz da droga ou composição pode: (i) reduzir o número de células cancerosas; (ii) reduzir o tamanho do tu- mor; (iii) inibir, retardar, desacelerar até certo ponto e pode interromper a infiltração de células cancerosas em órgãos periféricos; (iv) inibir (ou seja, retardar até certo ponto e pode parar a metástase do tumor; (v) inibir o crescimento do tumor; (vi) prevenir ou retardar a ocorrência e/ou recorrência do tumor; e/ou (vii) aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados ao câncer. Em um exemplo, uma "quantida- de eficaz" é a quantidade de anticorpo anti-LAG-3 e a quantidade de anticorpo anti-PD-1, em combinação, clinicamente comprovada que afeta uma diminuição significativa em câncer ou desaceleração da progressão do câncer, tal como um tumor sólido avançado. Tal como no presente documento utilizado, os termos "dose fixa", "dose plana" e "dose fixa plana" são usados indistintamente e referem-se a uma dose que é administrada a um paciente, independentemente do peso ou da área de superfície corporal (BSA) do paciente. A dose fixa ou plana não é, portanto, fornecida como uma dose de mg/kg, mas sim como uma quantidade absoluta do agente (por exemplo, o anticorpo anti- LAG-3 e anticorpo anti-PD-1). Por exemplo, uma pessoa de 60 kg e uma pessoa de 100 kg receberiam a mesma dose da composição (por exemplo, 480 mg de um anticorpo anti-PD-1 e 160 mg de um anticorpo anti-LAG-3 em um único frasco de formulação de dosagem fixa).
[079] O uso do termo "combinação de dose fixa" em relação a uma composição da invenção significa que dois ou mais anticorpos diferentes em uma única composição estão presentes na composição em proporções específicas (fixas) entre si. Em algumas modalidades, a dose fixa é baseada no peso (por exemplo, mg) dos anticorpos. Em certas modalidades, a dose fixa é baseada na concentração (por exemplo, mg/ml) dos anticorpos. Em algumas modalidades, a razão é de pelo menos cerca de 1:1, cerca de 1:2, cerca de 1:3, cerca de 1:4, cerca de 1:5, cerca de 1:6, cerca de 1:7, cerca de 1: 8, cerca de 1:9, cerca de 1:10, cerca de 1:15, cerca de 1:20, cerca de 1:30, cerca de 1:40, cerca de 1:50, cerca de 1:60, cerca de 1:70, cerca de 1:80, cerca de 1:90, cerca de 1:100, cerca de 1:120, cerca de 1:140, cerca de 1:160, cerca de 1:180, cerca de 1:200, cerca de 200:1, cerca de 180:1, cerca de 160:1, cerca de 140:1, cerca de 120:1, cerca de 100:1, cerca de 90:1, cerca de 80:1, cerca de 70:1, cerca de 60:1, cerca de 50:1,
cerca de 40:1, cerca de 30:1, cerca de 20:1, cerca de 15:1, cerca de 10:1, cerca de 9:1, cerca de 8:1, cerca de 7:1, cerca de 6:1, cerca de 5:1, cerca de 4:1, cerca de 3: 1, ou cerca de 2:1 mg do primeiro anti- corpo para mg do segundo anticorpo. Por exemplo, a razão 3:1 de um primeiro anticorpo e um segundo anticorpo pode significar que um frasco pode conter cerca de 240 mg do primeiro anticorpo e 80 mg do segundo anticorpo ou cerca de 3 mg/ml do primeiro anticorpo e 1 mg/ml do segundo anticorpo.
[080] O termo "dose com base no peso", como referido no pre- sente documento, significa que uma dose que é administrada a um paciente é calculada com base no peso do paciente. Por exemplo, quando um paciente com 60 kg de peso corporal requer 3 mg/kg de um anticorpo anti-LAG-3 em combinação com 3 mg/kg de um anticor- po anti-PD-1, pode-se extrair as quantidades apropriadas do anticorpo anti-LAG-3 (ou seja, 180 mg) e o anticorpo anti-PD-1 (ou seja, 180 mg) de uma só vez a partir de uma combinação de dose fixa de razão 1:1 de um anticorpo anti-LAG3 e um anticorpo anti-PD-1.
[081] O termo "sobrevivência livre de progressão", que pode ser abreviado como PFS, tal como no presente documento utilizado se refere ao período de tempo durante e após o tratamento de um tumor sólido (ou seja, melanoma) que um paciente vive com a doença, mas não fica pior.
[082] "Intervalo de dosagem", tal como no presente documento utilizado, significa a quantidade de tempo que decorre entre doses múltiplas de uma formulação no presente documento descrita sendo administrada a um objeto. O intervalo de dosagem pode, portanto, ser indicado como faixas.
[083] O termo "frequência de dosagem", tal como no presente documento utilizado, se refere à frequência de administração de doses de uma formulação no presente documento descrita em um determi-
nado momento. A frequência de dosagem pode ser indicada como o número de doses por determinado período, por exemplo, uma vez por semana ou uma vez em duas semanas, etc.
[084] Os termos "cerca de uma vez por semana", "uma vez a ca- da semana", "uma vez a cada duas semanas" ou quaisquer outros termos de intervalo de dosagem similares, como no presente docu- mento utilizados, significam número aproximado e "cerca de uma vez por semana" ou "uma vez a cada semana" pode incluir a cada sete dias ± dois dias, ou seja, a cada cinco dias a cada nove dias. A fre- quência de dosagem de "uma vez por semana", portanto, pode ser a cada cinco dias, a cada seis dias, a cada sete dias, a cada oito dias ou a cada nove dias. "Uma vez a cada quatro semanas" pode incluir a cada 28 dias ± 3 dias, ou seja, a cada 25 dias a cada 31 dias. Aproxi- mações similares se aplicam, por exemplo, uma vez a cada três se- manas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco sema- nas, uma vez a cada seis semanas e uma vez a cada doze semanas. Em algumas modalidades, um intervalo de dosagem de uma vez a ca- da seis semanas ou uma vez a cada doze semanas significa que a primeira dose pode ser administrada em qualquer dia da primeira se- mana e, em seguida, a próxima dose pode ser administrada em qual- quer dia da sexta ou décima segunda semana, respectivamente. Em outras modalidades, um intervalo de dosagem de uma vez a cada seis semanas ou uma vez a cada doze semanas significa que a primeira dose é administrada em um determinado dia da primeira semana (por exemplo, segunda-feira) e, em seguida, a próxima dose é administrada no mesmo dia da sexta ou décima segunda semanas (ou seja, segun- da-feira), respectivamente.
[085] Um "câncer" se refere a um amplo grupo de várias doenças especificadas pelo crescimento descontrolado de células anormais no corpo. A divisão celular desregulada e o crescimento resultam na for-
mação de tumores malignos que invadem os tecidos vizinhos e tam- bém podem metastatizar para partes distantes do corpo através do sistema linfático ou corrente sanguínea. Um "câncer" ou "tecido cance- roso" pode incluir um tumor.
[086] O termo "tumor", tal como no presente documento utilizado, se refere a qualquer massa de tecido que resulte do crescimento ou proliferação celular excessiva, seja benigna (não cancerosa) ou malig- na (cancerosa), incluindo lesões pré-cancerosas.
[087] O termo "positivo para LAG-3" ou "positivo para expressão LAG-3", relativo à expressão de LAG-3, se refere à razão de células em uma amostra de tecido de teste compreendendo células tumorais e células inflamatórias infiltrantes de tumor acima das quais a amostra de tecido é classificada como expressando LAG-3. Em algumas moda- lidades, para a expressão de LAG-3 testada por imuno-histoquímica (IHC), o tumor positivo para LAG-3 ou tumor positivo para expressão de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 0,01%, pelo menos cerca de 0,5%, pelo menos cerca de 1%, em pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pe- lo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90% ou 100% do número total de células expressam LAG-3. Em outras modalidades, para a expressão de LAG-3 testada por imuno-histoquímica (IHC) ou citometria de fluxo, o tumor positivo para LAG-3 ou tumor positivo para expressão de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 0,01%, pelo menos cerca de 0,5%, pelo menos cerca de 1 %, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo me- nos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo me- nos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90% ou 100% do número total de células inflamatórias associadas ao tumor (por exemplo, células T, células T CD8+, células T CD4+, célu- las FOXP3+) expressam LAG-3. Tumor positivo para LAG-3 ou tumor positivo para expressão de LAG-3 é no presente documento também como tumor que expressa LAG-3. Em algumas modalidades, o tumor positivo para LAG-3 ou tumor positivo para expressão de LAG-3 signi- fica que pelo menos cerca de 0,1% a pelo menos cerca de 20% do número total de células expressam LAG-3. Em algumas modalidades, um tumor positivo para LAG-3 ou tumor positivo para expressão de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 0,1% a pelo menos cerca de 20% do número total de células inflamatórias associadas ao tumor (por exemplo, células T, células T CD8+, células T CD4+, células FOXP3+) expressam LAG-3. Em certas modalidades, um tumor positivo para LAG-3 ou tumor positivo para expressão de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 0,1% a pelo menos cerca de 10% do número total de células expressam LAG-3. Em certas modalidades, um tumor positivo para LAG-3 ou tumor positivo para expressão de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 0,1% a pelo menos cerca de 10% do número to- tal de células inflamatórias infiltrantes de tumor (por exemplo, células T, células T CD8+, células T CD4+, células FOXP3+) expressam LAG-
3. Em certas modalidades, um tumor positivo para LAG-3 ou tumor po- sitivo para expressão de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 0,1% a pelo menos cerca de 10% do número total de células expres- sam LAG-3 por% da área do tumor. Em algumas modalidades, um tu-
mor positivo para LAG-3 ou positivo para expressão de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 1% do número total de células expressa LAG-3 na superfície celular. Em algumas modalidades, um tumor posi- tivo para LAG-3 ou positivo para expressão de LAG-3 significa que pe- lo menos cerca de 1% do número total de células inflamatórias infil- trantes de tumor (por exemplo, células T, células T CD8+, células T CD4+, células FOXP3+) expressa LAG-3 na superfície celular. Em al- gumas modalidades, um tumor positivo para LAG-3 ou positivo para expressão de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 1% do número total de células expressa LAG-3 por % da área do tumor. Em outras modalidades, um tumor positivo para LAG-3 ou positivo para expres- são de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 5% do número total de células expressam LAG-3 na superfície celular. Em outras modali- dades, um tumor positivo para LAG-3 ou positivo para expressão de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 5% do número total de célu- las inflamatórias infiltrantes de tumor (por exemplo, células T, células T CD8+, células T CD4+, células FOXP3+) expressam LAG-3 na super- fície celular. Em algumas modalidades, um tumor positivo para LAG-3 ou positivo para expressão de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 5% do número total de células expressa LAG-3 por % da área do tumor. Em uma modalidade particular, tumor positivo para LAG-3 ou positivo para expressão de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 1%, ou na faixa de 1-5% do número total de células, expressa LAG-3 na superfície celular. Em uma modalidade particular, tumor positivo para LAG-3 ou positivo para expressão de LAG-3 significa que pelo menos cerca de 1%, ou na faixa de 1-5% do número total de células inflamatórias infiltrantes de tumor (por exemplo, células T, CD8+ Célu- las T, células T CD4+, células FOXP3+) expressam LAG-3 na superfí- cie celular.
[088] "Negativo para LAG-3" ou "Negativo para expressão de
LAG-3", se refere à razão de células em uma amostra de tecido de tes- te compreendendo células tumorais e células inflamatórias infiltrantes de tumor que não são positivas para LAG-3 ou positivas para expres- são de LAG-3.
[089] O termo "positivo para PD-L1" ou "positivo para expressão de PD-L1", relativo à expressão de PD-L1 na superfície celular, se re- fere à razão de células em uma amostra de tecido de teste compreen- dendo células tumorais e células inflamatórias infiltrantes de tumor acima em que a amostra é pontuada como expressando PD-L1 da su- perfície celular. Para a expressão da superfície celular testada por imuno-histoquímica (IHC), por exemplo, com o mAb 28- 8, o tumor po- sitivo para PD-L1 ou o tumor positivo para expressão PD-L1 significa que pelo menos cerca de 0,01%, pelo menos cerca de 0,05%, pelo menos cerca de 0,1%, pelo menos cerca de 0,5%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo me- nos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25% ou pelo menos cerca de 30% do número total de células expressam PD-L1. Tumor positivo para PD-L1 ou tumor positivo para expressão de PD-L1 também pode ser expresso no presente documento como tumor que expressa PD- L1. Em outras modalidades, o tumor positivo para PD-L1 ou o tumor positivo para expressão de PD-L1 significa que pelo menos cerca de 0,1% a pelo menos cerca de 20% do número total de células expres- sam PD-L1. Em certas modalidades, o tumor positivo para PD-L1 ou o tumor positivo para expressão de PD-L1 significa que pelo menos cer- ca de 0,1% a pelo menos cerca de 10% do número total de células ex- pressam PD-L1. Em algumas modalidades, o tumor positivo para PD- L1 ou positivo para expressão de PD-L1 significa que pelo menos cer-
ca de 1% do número total de células expressa PD-L1 na superfície ce- lular. Em outras modalidades, o tumor positivo para PD-L1 ou positivo para expressão de PD-L1 significa que pelo menos cerca de 5% do número total de células expressam PD-L1 na superfície celular. Em uma modalidade particular, o tumor positivo para PD-L1 ou positivo para expressão de PD-L1 significa que pelo menos cerca de 1%, ou pelo menos cerca de 1-5% do número total de células expressam PD- L1 na superfície celular.
[090] Uma "resposta imune" se refere à ação de uma célula do sistema imunológico (por exemplo, linfócitos T, linfócitos B, células na- tural killer (NK), macrófagos, eosinófilos, mastócitos, células dendríti- cas e neutrófilos) e solúveis macromoléculas produzidas por qualquer uma dessas células ou do fígado (incluindo anticorpos, citocinas e complemento) que resulta em direcionamento seletivo, ligação, dano a, destruição e/ou eliminação de um corpo de vertebrado de patóge- nos invasores, células ou tecidos infectados com patógenos, células cancerosas ou outras células anormais, ou, em casos de autoimunida- de ou inflamação patológica, células ou tecidos humanos normais.
[091] Uma "célula inflamatória infiltrante de tumor" ou "célula in- flamatória associada a tumor" é qualquer tipo de célula que tipicamen- te participa de uma resposta inflamatória em um objeto e que se infiltra no tecido tumoral. Essas células incluem linfócitos infiltrantes de tumor (TILs), macrófagos, monócitos, eosinófilos, histiócitos e células dendrí- ticas.
[092] O uso da alternativa (por exemplo, "ou") deve ser entendido como significando qualquer um, ambos ou qualquer combinação das alternativas. Como usado neste documento, os artigos indefinidos "um" ou "uma" devem ser entendidos como se referindo a "um ou mais" de qualquer componente recitado ou enumerado.
[093] O termo "e/ou", quando usado neste documento, deve ser considerado como invenção específica de cada um dos dois recursos ou componentes especificados com ou sem o outro. Assim, o termo "e/ou" como usado em uma frase como "A e/ou B" neste documento se destina a incluir "A e B", "A ou B", "A" (sozinho) e "B" (sozinho). Da mesma forma, o termo "e/ou" como usado em uma frase como "A, B e/ou C" pretende abranger cada um dos seguintes aspectos: A, B e C; A, B ou C; A ou C; A ou B; B ou C; A e C; A e B; B e C; A (sozinho); B (sozinho); e C (sozinho).
[094] Entende-se que sempre que os aspectos são descritos nes- te documento com a linguagem "compreendendo", de outra forma as- pectos análogos descritos em termos de "consistindo em" e/ou "con- sistindo essencialmente em" também são fornecidos.
[095] Os termos "cerca de" ou "compreendendo essencialmente de" referem-se a um valor ou composição que está dentro de uma fai- xa de erro aceitável para o valor ou composição particular, como de- terminado por alguém versado na técnica, que dependerá em parte de como o valor ou composição é medido ou determinado, ou seja, as limitações do sistema de medição. Por exemplo, "cerca de" ou "com- preendendo essencialmente de" pode significar dentro de 1 ou mais de 1 desvio padrão de acordo com a prática na técnica. Alternativamente, "cerca de" ou "compreendendo essencialmente de" pode significar uma faixa de até 10% ou 20% (isto é, ± 10% ou ± 20%). Por exemplo, cerca de 3 mg pode incluir qualquer número entre 2,7 mg e 3,3 mg (para 10%) ou entre 2,4 mg e 3,6 mg (para 20%). Além disso, particu- larmente no que diz respeito a sistemas ou processos biológicos, os termos podem significar até uma ordem de magnitude ou até 5 vezes de um valor. Quando valores ou composições particulares são forneci- dos no pedido e nas reivindicações, a menos que indicado de outra forma, o significado de "cerca de" ou "compreendendo essencialmente de" deve ser assumido como estando dentro de uma faixa de erro aceitável para esse valor ou composição particular.
[096] Como descrito neste documento, qualquer faixa de concen- tração, faixa de porcentagem, faixa de razão ou faixa de número intei- ro deve ser entendida como incluindo o valor de qualquer número intei- ro dentro da faixa recitada e, quando apropriado, suas frações (tais como um décimo e um centésimo de um inteiro), a menos que indica- do de outra forma.
[097] A menos que definido de outra forma, todos os termos téc- nicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica ao qual esta invenção está relacionada. Por exemplo, o Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2ª ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5ª ed., 2013, Aca- demic Press; e o Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Bio- logy, 2006, Oxford University Press, fornecem um dicionário geral de muitos dos termos usados nesta invenção.
[098] Unidades, prefixos e símbolos são denotados em sua forma aceita no Système International de Unites (SI). As faixas numéricas incluem os números que definem as faixas. Os títulos fornecidos neste documento não são limitações dos vários aspectos da invenção, que podem ser tidos por referência ao relatório descritivo como um todo. Consequentemente, os termos definidos imediatamente abaixo são definidos de forma mais completa por referência ao relatório descritivo em sua totalidade.
[099] Vários aspectos da invenção são descritos em mais deta- lhes nas subseções a seguir.
2. Métodos da Invenção
[0100] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método para o tratamento de melanoma metastático ou irressecável em um objeto com necessidade do mesmo. Uma terapia de combina-
ção de um inibidor de LAG-3 (por exemplo, anticorpo anti-LAG-3) e um inibidor da via PD-1 (por exemplo, anticorpo anti-PD-1) resulta em me- lhores resultados terapêuticos (por exemplo, taxa de resposta objetiva e controle da doença taxa) para pacientes afetados.
[0101] Em uma modalidade, a invenção inclui um método de sele- ção de um melanoma metastático ou irressecável em um paciente humano para imunoterapia, compreendendo a determinação do nível de expressão de LAG-3 e/ou PD-L1 em uma amostra de tumor.
[0102] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para tra- tar um melanoma metastático ou irressecável em um paciente huma- no, compreendendo: administrar ao paciente uma imunoterapia com- preendendo um inibidor de LAG-3 (um anticorpo anti-LAG-3) e um ini- bidor da via PD-1 (um anticorpo anti-PD-1).
[0103] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para tra- tar melanoma metastático ou irressecável em um paciente humano em necessidade do mesmo, compreendendo: (a) determinar o nível de expressão de LAG-3 ou o nível de expressão de LAG-3 e PD-L1 em uma amostra de tumor; e (b) administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de LAG-3 e um inibidor da via PD-1.
[0104] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para tra- tar melanoma metastático ou irressecável em um paciente humano com necessidade do mesmo, compreendendo: (a) determinar o nível de expressão de LAG-3 ou o nível de expressão LAG-3 e PD-L1 em uma amostra de tumor; (b) determinar a presença de células tumorais que expressam a mutação BRAF V600; e (c) administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de LAG-3 e um inibidor da via PD-1.
[0105] Em certas modalidades, a invenção inclui um método para estender um período de sobrevivência livre de progressão por mais de
12 meses em um paciente humano afligido com um melanoma metas- tático ou irressecável, compreendendo administrar ao paciente uma imunoterapia no presente documento descrita, em que o paciente de- monstra sobrevida livre de progressão por mais de 12 meses. Em al- gumas modalidades, a sobrevida livre de progressão do paciente pode ser estendida, após a administração, por mais de cerca de 13 meses, cerca de 14 meses, cerca de 15 meses, cerca de 16 meses, cerca de 17 meses, cerca de 18 meses, cerca de 2 anos, cerca de 3 anos, cer- ca de 4 anos, cerca de 5 anos, cerca de 6 anos, cerca de 7 anos, cer- ca de 8 anos, cerca de 9 anos ou cerca de 10 anos em comparação com a terapia de cuidado padrão.
[0106] Em ainda outras modalidades, a invenção inclui um método para reduzir o tamanho de um tumor em pelo menos 10% em um pa- ciente humano afligido com melanoma metastático ou irressecável, compreendendo administrar ao paciente uma imunoterapia no presen- te documento descrita, em que a administração reduz o tumor dimen- sionar pelo menos cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou 100% em comparação com o tamanho do tumor an- tes do administração.
[0107] Em algumas modalidades, o método compreende identificar o paciente como tendo linfócitos infiltrantes de tumor ou células tumo- rais que expressam ou contêm um marcador específico. Por exemplo, em algumas modalidades, o melanoma é positivo para LAG-3. Em al- gumas modalidades, o melanoma é positivo para PD-L1. Em algumas modalidades, o melanoma é positivo para LAG-3 positivo para PD-L1. Em algumas modalidades, o melanoma contém uma mutação BRAF V600. Em algumas modalidades, o melanoma é positivo para LAG-3 e expressa a mutação BRAF V600. Em algumas modalidades, o mela- noma é positivo para LAG-3 e contém células tumorais que expressam
BRAF de tipo selvagem. Em algumas modalidades, o melanoma é po- sitivo para LAG-3, positivo para PD-L1 e contém BRAF de tipo selva- gem. Em algumas modalidades, o melanoma é positivo para LAG-3, positivo para PD-L1 e contém uma mutação BRAF V600. Em algumas modalidades, o melanoma é positivo para PD-L1 e contém um BRAF de tipo selvagem. Em algumas modalidades, o melanoma é positivo para PD-L1 e contém uma mutação BRAF V600. Em algumas modali- dades, o inibidor de LAG-3 é um anticorpo anti-LAG-3 e o inibidor da via PD-1 é um anticorpo anti-PD-1.
[0108] A invenção também pode incluir um método para prevenir uma recaída e/ou induzir uma remissão em um paciente, compreen- dendo administrar ao paciente uma imunoterapia no presente docu- mento descrita.
[0109] Em certas modalidades, a invenção inclui um método para aumentar uma taxa de resposta objetiva para ser superior a 55% em uma população de pacientes, em que cada paciente da população de pacientes sofre de melanoma metastático ou irressecável, em um tra- tamento contra o câncer que compreende administrar ao paciente uma imunoterapia no presente documento descrita, em que cada paciente é identificado como tendo melanoma metastático ou irressecável e em que a taxa de resposta objetiva é superior a cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70% ou cerca de 75% ou superior. Em algumas modalidades, o método compreende identificar o paciente como tendo um tumor positivo para LAG-3, positivo para PD-L1 antes da administração. Em algumas modalidades, o tumor expressa a mu- tação BRAF V600. Em algumas modalidades, a imunoterapia compre- ende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibi- dor de LAG-3 e um inibidor da via PD-1. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é um anticorpo anti-LAG-3 e o inibidor da via PD-1 é um anticorpo anti-PD-1.
[0110] Em certas modalidades, a invenção inclui um método para aumentar a taxa de controle da doença para ser superior a 55% em uma população de pacientes, em que cada paciente da população de pacientes sofre de melanoma metastático ou irressecável, em um tra- tamento de câncer que compreende administrar ao paciente uma imu- noterapia no presente documento descrita, em que cada paciente é identificado como tendo metástase ou melanoma irressecável e em que a taxa de controle da doença é superior a cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70% ou cerca de 75% ou superior. Em algumas modalidades, o método compreende identificar o paciente como tendo um tumor positivo para LAG-3, positivo para PD-L1 antes da administração. Em algumas modalidades, o tumor contém a muta- ção BRAF V600. Em algumas modalidades, a imunoterapia compre- ende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibi- dor de LAG-3 e um inibidor da via PD-1. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é um anticorpo anti-LAG-3 e o inibidor da via PD-1 é um anticorpo anti-PD-1.
[0111] Em outras modalidades, cada paciente nos métodos expe- rimenta (i) sobrevida livre de progressão estendida por mais de 12 me- ses, (ii) redução do tamanho do tumor em pelo menos cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, ou cerca de 50% ou mais em comparação com o tamanho do tumor antes da administração, ou (iii) ambos.
[0112] Os métodos da invenção, como resultado da administração de uma imunoterapia no presente documento descrita, podem tratar o tumor de melanoma metastático ou irressecável, reduzir o tamanho do tumor, inibir o crescimento do tumor, eliminar o tumor do paciente, prevenir um recidiva de um tumor, induzir uma remissão em um paci- ente ou qualquer combinação dos mesmos. Em certas modalidades, a administração de uma imunoterapia no presente documento descrita induz uma resposta completa. Em outras modalidades, a administra- ção da imunoterapia no presente documento descrita induz uma res- posta parcial. Em algumas modalidades, a imunoterapia compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de LAG-3 e um inibidor da via PD-1. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é um anticorpo anti-LAG-3 e o inibidor da via PD-1 é um an- ticorpo anti-PD-1.
[0113] Em algumas modalidades, o tumor positivo para LAG-3 e/ou PD-L1 compreende pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo me- nos cerca de 5%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cer- ca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90% ou 100% das células que expressam LAG-3. Em algumas modalidades, as célu- las que expressam LAG-3 são linfócitos infiltrantes de tumor. Em al- gumas modalidades, as células que expressam PD-L1 são células tu- morais.
[0114] Em algumas modalidades, a expressão de LAG-3 e/ou PD- L1 é determinada pelo recebimento dos resultados de um ensaio ca- paz de determinar a expressão de LAG-3 e/ou PD-L1.
[0115] Método para determinar a expressão de PD-L1 em uma amostra de tumor, métodos para identificar o paciente como tendo um tumor maligno positivo para PD-L1 e métodos para determinar a ex- pressão de PD-L1 em um tumor maligno foram descritos em PCT/US2016/029878, cujos ensinamentos são no presente documento incorporados por referência.
[0116] A fim de avaliar a expressão de LAG-3 e PD-L1, e/ou se o câncer contém uma mutação BRAF V600, em uma modalidade, uma amostra de tecido de teste é obtida do paciente que necessita da tera- pia. Em algumas modalidades, uma amostra de tecido de teste inclui, mas não está limitada a, qualquer amostra de tecido clinicamente rele- vante, como uma biópsia de tumor, uma amostra de tecido de biópsia central, um aspirado de agulha fina ou uma amostra de fluido corporal, como sangue, plasma, soro, linfa, fluido ascítico, fluido cístico ou urina. Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é de um tumor primário. Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é de uma metástase. Em algumas modalidades, as amostras de tecido de teste são retiradas de um objeto em vários pontos de tempo, por exemplo, antes do tratamento, durante o tratamento e/ou após o tra- tamento. Em algumas modalidades, as amostras de tecido de teste são retiradas de diferentes locais no objeto, por exemplo, uma amostra de um tumor primário e uma amostra de uma metástase em um local distante.
[0117] Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é uma amostra de tecido fixado em parafina. Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é uma amostra de tecido fixada em for- malina e embebida em parafina (FFPE). Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é uma amostra de tecido fresco (por exem- plo, tumor). Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é uma amostra de tecido congelado. Em algumas modalidades, a amos- tra de tecido de teste é uma amostra de tecido fresco congelado (FF) (por exemplo, tumor). Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é uma célula isolada de um fluido. Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste compreende células tumorais circulantes (CTCs). Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste com- preende linfócitos infiltrantes de tumor (TILs). Em algumas modalida- des, a amostra de tecido de teste compreende células tumorais e linfó- citos infiltrantes de tumor (TILs). Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste compreende linfócitos circulantes. Em algumas mo- dalidades, a amostra de tecido de teste é uma amostra de tecido de arquivo. Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é uma amostra de tecido de arquivo com diagnóstico, tratamento e/ou históri- co de resultados conhecidos. Em algumas modalidades, a amostra é um bloco de tecido. Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste são células dispersas. Em algumas modalidades, o tamanho da amostra é de cerca de 1 célula a cerca de 1 x 106 células ou mais. Em algumas modalidades, o tamanho da amostra é de cerca de 1 célula a cerca de 1 x 105 células. Em algumas modalidades, o tamanho da amostra é de cerca de 1 célula a cerca de 10.000 células. Em algumas modalidades, o tamanho da amostra é de cerca de 1 célula a cerca de
1.000 células. Em algumas modalidades, o tamanho da amostra é de cerca de 1 células a cerca de 100 células. Em algumas modalidades, o tamanho da amostra é de cerca de 1 célula a cerca de 10 células. Em algumas modalidades, o tamanho da amostra é uma única célula.
[0118] Em outra modalidade, a avaliação do status de LAG-3, PD- L1 e/ou BRAF V600 pode ser alcançada sem a obtenção de uma amostra de tecido de teste. Em algumas modalidades, selecionar um paciente adequado inclui (i) fornecer opcionalmente uma amostra de tecido de teste obtida de um paciente com câncer de tecido, a amostra de tecido de teste compreendendo células tumorais e/ou células infla- matórias infiltrantes de tumor; e (ii) avaliar a razão de células na amos- tra de tecido de teste que expressam LAG-3, PD-L1 e/ou BRAF V600 com base em uma avaliação de que a razão de células na amostra de tecido de teste é superior a um nível limite predeterminado.
[0119] Em qualquer um dos métodos que compreendem a medi- ção do estado de LAG-3, PD-L1 e/ou BRAF V600 em uma amostra de tecido de teste, no entanto, deve ser entendido que a etapa que com- preende o fornecimento de uma amostra de tecido de teste obtida a partir de um paciente é uma etapa opcional. Ou seja, em certas moda- lidades, o método inclui esta etapa, e em outras modalidades, esta etapa não está incluída no método. Também deve ser entendido que em certas modalidades a etapa de "medição" ou "avaliação" para iden- tificar ou determinar o número ou razão de células na amostra de teci- do de teste que expressam LAG-3 e/ou PD-L1 é realizada por um mé- todo transformativo de ensaio para LAG-3 e/ou PD-L1, por exemplo, realizando um ensaio de reação em cadeia da polimerase- transcriptase reversa (RT-PCR) ou um ensaio IHC. Em certas outras modalidades, nenhuma etapa de transformação está envolvida e a ex- pressão de LAG-3 e/ou PD-L1 é avaliada, por exemplo, pela revisão de um relatório de resultados de teste de um laboratório. Em algumas modalidades, a expressão de LAG-3 e/ou PD-L1 é avaliada pela revi- são dos resultados de um ensaio de imuno-histoquímica de um labora- tório. Em certas modalidades, as etapas dos métodos até e incluindo a avaliação da expressão de LAG-3 e/ou PD-L1 fornecem um resultado intermediário que pode ser fornecido a um médico ou outro provedor de saúde para uso na seleção de um candidato adequado para a tera- pia de combinação de um inibidor de LAG-3 e um inibidor da via PD-1. Em certas modalidades, as etapas que fornecem o resultado interme- diário são realizadas por um médico ou alguém agindo sob a direção de um médico. Em outras modalidades, essas etapas são realizadas por um laboratório independente ou por uma pessoa independente, como um técnico de laboratório. Em algumas modalidades, a presença de uma mutação BRAF V600 é realizada usando abordagens parale- las para LAG-3 e/ou PD-L1.
[0120] Em certas modalidades de qualquer um dos presentes mé- todos, a razão de células que expressam LAG-3 e PD-L1 e/ou contêm uma mutação BRAF V600 é avaliada realizando um ensaio para detec- tar a presença de LAG-3, PD-L1 e/ou RNA de BRAF. Em outras moda-
lidades, a presença de LAG-3, PD-L1 e/ou RNA BRAF é detectada por RT-PCR, hibridização in situ ou proteção de RNase. Em algumas mo- dalidades, a presença de LAG-3, PD-L1 e/ou RNA BRAF é detectada por um ensaio baseado em RT-PCR. Em algumas modalidades, a pontuação do ensaio baseado em RT-PCR compreende avaliar o nível de expressão de LAG-3, PD-L1 e/ou RNA de BRAF na amostra de te- cido de teste em relação a um nível predeterminado. Em algumas mo- dalidades, a expressão de um ou mais de LAG-3, PD-L1 e BRAF V600 é avaliada usando o perfil de expressão gênica.
[0121] Em outras modalidades, a razão de células que expressam LAG-3 e PD-L1 e/ou contêm uma mutação BRAF V600 é avaliada rea- lizando um ensaio para detectar a presença de LAG-3 e PD-L1, e/ou conter um polipeptídeo de mutação BRAF V600. Em outras modalida- des, a presença do polipeptídeo LAG-3, PD-L1 e/ou BRAF V600 é de- tectada por IHC, ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA), ima- gem in vivo ou citometria de fluxo. Em algumas modalidades, a ex- pressão de LAG-3, PD-L1 e o status de BRAF V600 são analisados por IHC. Em outras modalidades de todos estes métodos, a expressão da superfície celular de LAG-3 e PD-L1 e/ou a presença de uma muta- ção BRAF V600 é testada usando, por exemplo, IHC ou imagem in vivo.
[0122] Em outras modalidades, a razão de células que expressam LAG-3 e PD-L1 e/ou contêm uma mutação BRAF V600 na amostra de tecido de teste é avaliada por citometria de fluxo. Em algumas modali- dades, a amostra de tecido de teste analisada por citometria de fluxo compreende células do sistema imunológico que se infiltram no tumor. Em algumas modalidades, o tumor maligno é uma malignidade hema- tológica e a amostra de tecido testada por citometria de fluxo compre- ende células do sangue periférico. Em algumas modalidades, a cito- metria de fluxo é um ensaio de multiplexo. Em algumas modalidades,
a pontuação da citometria de fluxo compreende a detecção da expres- são de marcadores que compreendem LAG-3, CD4, CD8, FOXP3 e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a pon- tuação da citometria de fluxo compreende avaliar a razão de células T na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3 e PD-L1 e/ou contêm uma mutação BRAF V600. Em algumas modalidades, a pon- tuação da citometria de fluxo compreende avaliar a razão de células T CD8+ na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3 e PD-L1 e/ou contêm uma mutação BRAF V600. Em algumas modalidades, a pontuação da citometria de fluxo compreende avaliar a razão de célu- las T CD4+ na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3 e PD- L1 e/ou contêm uma mutação BRAF V600. Em algumas modalidades, a pontuação da citometria de fluxo compreende avaliar a razão de cé- lulas T FOXP3+ na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3 e PD-L1 e/ou contêm uma mutação BRAF V600.
[0123] Em certas modalidades de qualquer um dos presentes mé- todos, a razão de células que expressam LAG-3, PD-L1 e/ou contêm um BRAF V600 na amostra de tecido de teste é avaliada realizando um ensaio para detectar a presença de polipeptídeo LAG-3. Em algu- mas modalidades, a presença do polipeptídeo LAG-3, PD-L1 e/ou BRAF V600 é detectada por um ensaio de imuno-histoquímica. Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é uma biópsia de tumor. Em algumas modalidades, a amostra de tecido de teste é uma amostra fixada em formalina embebida em parafina (FFPE).
[0124] Em algumas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio de monoplexo. Em algumas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio de multiplexo. Em algumas modalida- des, o ensaio de imuno-histoquímica multiplexo é capaz de detectar a presença de CD4, CD8, FOXP3 ou qualquer combinação dos mes- mos.
[0125] Em algumas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica compreende contatar a amostra de tumor com o anticorpo monoclonal LAG-3 IgG1 anti-humano de camundongo 17B4. Em algumas modali- dades, o ensaio de imuno-histoquímica compreende contatar a amos- tra de tumor com um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo regiões variáveis de cadeia pesada e leve compreendendo as sequências es- tabelecidas em SEQ ID NOs: 3 e 5, respectivamente. Em algumas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica compreende contatar a amostra de tumor com o anticorpo monoclonal anti-LAG-3 IgG humano de coelho SP346. Em algumas modalidades, o ensaio de imuno- histoquímica compreende contatar a amostra de tumor com o anticor- po monoclonal anti-LAG-3 humano 11E3 (Novusbio), 874501 (Novus- bio) ou EPR4392 (2) (Abcam). Em algumas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica compreende contatar a amostra de tumor com re- agentes no kit Dako PD-L1 IHC 28-8 para testar a expressão de PD- L1.
[0126] Em algumas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica é classificado em uma baixa ampliação. Em algumas modalidades, a baixa ampliação é de cerca de 20X. Em algumas modalidades, o en- saio de imuno-histoquímica é classificado em alta ampliação. Em al- gumas modalidades, a alta ampliação é de cerca de 40X.
[0127] Em algumas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica é classificado por um software de análise de imagem. Em algumas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica é classificado pelo esco- re de imunidade visual do patologista. Em algumas modalidades, o en- saio de imuno-histoquímica é classificado manualmente.
[0128] Em algumas modalidades, a pontuação do ensaio de imu- no-histoquímica compreende avaliar a razão de células na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3 e PD-L1 e/ou contêm uma mu- tação BRAF V600. Em algumas modalidades, a pontuação do ensaio de imuno-histoquímica compreende avaliar a razão de células imunes na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3 e PD-L1 e/ou contêm uma mutação BRAF V600. Em algumas modalidades, a pon- tuação do ensaio de imuno-histoquímica compreende avaliar a razão de células T na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3 e PD-L1 e/ou contêm uma mutação BRAF V600. Em algumas modalida- des, a pontuação do ensaio de imuno-histoquímica compreende avali- ar a razão de células T CD8+ na amostra de tecido de teste que ex- pressam LAG-3. Em algumas modalidades, a pontuação do ensaio de imuno-histoquímica compreende avaliar a razão de células T CD4+ na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3. Em algumas moda- lidades, a pontuação do ensaio de imuno-histoquímica compreende avaliar a razão de células T FOXP3+ na amostra de tecido de teste que expressam LAG-3.
[0129] Em algumas modalidades, o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio de multiplexo que compreende ainda a detecção da ex- pressão de MHC de Classe II pelas células tumorais. Em algumas mo- dalidades, a pontuação do ensaio de imuno-histoquímica compreende avaliar a razão de células na amostra de tecido de teste que expressa MHC de Classe II. Em algumas modalidades, a pontuação do ensaio de imuno-histoquímica compreende avaliar a razão de células não imunes na amostra de tecido de teste que expressa MHC de Classe II.
[0130] Em modalidades particulares, a expressão da proteína 1 similar ao fibrinogênio (FGL1) pelas células tumorais é medida.
[0131] As técnicas de imagiologia forneceram ferramentas impor- tantes na pesquisa e no tratamento do câncer. Desenvolvimentos re- centes em sistemas de imagem molecular, incluindo tomografia por emissão de pósitrons (PET), tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), imagem de refletância de fluorescência (FRI), tomografia mediada por fluorescência (FMT), imagem de biolumines-
cência (BLI), microscopia de varredura a laser confocal (LSCM) e mi- croscopia multifotônica (MPM), provavelmente, anunciarão um uso ainda maior dessas técnicas na pesquisa do câncer. Alguns desses sistemas de imagiologia molecular permitem que os médicos não ape- nas vejam onde um tumor está localizado no corpo, mas também visu- alizem a expressão e a atividade de moléculas, células e processos biológicos específicos que influenciam o comportamento do tumor e/ou a capacidade de resposta a drogas terapêuticas (Condeelis e Weissle- der, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2 (12): a003848 (2010)). A es- pecificidade do anticorpo, juntamente com a sensibilidade e resolução de PET, torna a imagiologia imunoPET particularmente atraente para monitorar e testar a expressão de antígenos em amostras de tecido (McCabe e Wu, Cancer Biother. Radiopharm. 25 (3): 253-61 (2010); Olafsen et al., Protein Eng. Des. Sel. 23 (4): 243-9 (2010)). Em certas modalidades de qualquer um dos presentes métodos, a expressão de LAG-3, PD-L1 e/ou BRAF V600 é ensaiada por imagiologia imunoPET. Em certas modalidades de qualquer um dos presentes métodos, a ra- zão de células em uma amostra de tecido de teste que expressa LAG- 3, PD-L1 e/ou BRAF V600 é avaliada pela realização de um ensaio para determinar a presença de polipeptídeo LAG-3, PD-L1 e/ou BRAF V600 na superfície das células na amostra de tecido de teste. Em cer- tas modalidades, a amostra de tecido de teste é uma amostra de teci- do FFPE. Em outras modalidades, a presença do polipeptídeo LAG-3, PD-L1 e/ou BRAF V600 é determinada por ensaio de IHC. Em outras modalidades, o ensaio de IHC é realizado usando um processo auto- matizado.
3. Ensaio de expressão de LAG-3 e PD-L1 e/ou a presença de uma mutação BRAF V600 por IHC automatizado
[0132] Em uma modalidade dos presentes métodos, um método IHC automatizado é usado para testar a expressão de LAG-3 e PD-L1 e/ou a presença de uma mutação BRAF V600 em espécimes de tecido FFPE. Esta invenção fornece métodos para detectar a presença de LAG-3, PD-L1 e/ou BRAF BRAF V600 de humano em uma amostra de tecido de teste ou quantificar o nível de antígeno LAG-3, PD-L1 e/ou BRAF BRAF V600 de humano ou a razão de células na amostra que expressam o antígeno, cujos métodos compreendem contatar a amos- tra de teste, e uma amostra de controle negativo, com um mAb que se liga especificamente a LAG-3, PD-L1 e/ou BRAF V600 de humano, sob condições que permitem formação de um complexo entre o anti- corpo ou porção do mesmo e LAG-3, PD-L1 e/ou BRAF V600 de hu- mano. Em certas modalidades, as amostras de tecido de teste e con- trole são amostras FFPE. A formação de um complexo é então detec- tada, em que uma diferença na formação do complexo entre a amostra de teste e a amostra de controle negativo é indicativa da presença do antígeno LAG-3, PD-L1 e/ou BRAF BRAF V600 de humano na amos- tra. Vários métodos são usados para quantificar LAG-3, PD-L1 e/ou BRAF V600.
[0133] Em uma modalidade particular, o método IHC automatizado compreende: (a) desparafinar e reidratar seções de tecido montadas em um autostainer; (b) recuperar o antígeno em um autostainer; (c) configurar reagentes em um autostainer; e (d) executar o autostainer para incluir etapas de neutralização da peroxidase endógena na amos- tra de tecido; bloquear sítios de ligação a proteínas não específicas nas lâminas; incubar as lâminas com Ab primário; incubar com um agente de bloqueio pós-primário; incubar com um agente de detecção de anticorpo pós-primário, tal como outro anticorpo que pode ou não ser conjugado a uma enzima de detecção; incubar com um reagente de detecção de enzima polimérica; adicionar um substrato cromógeno e desenvolver; e contracolorir com hematoxilina. Em algumas modali- dades, a recuperação do antígeno compreende o uso de qualquer dis-
positivo de recuperação de antígeno à base de calor.
[0134] Em algumas modalidades, para avaliar a presença de LAG- 3, PD-L1 e/ou BRAF V600 em amostras de tecido tumoral, um patolo- gista examina o número de linfócitos infiltrantes tumorais LAG-3+, cé- lulas tumorais PD-L1+ e/ou células tumorais BRAF V600+ em cada campo sob um microscópio e estima mentalmente a porcentagem de células que são positivas e, em seguida, calcula a média delas para chegar à porcentagem final. As diferentes intensidades de coloração são definidas como 0/negativo, 1+/fraco, 2+/moderado e 3+/forte. Normalmente, os valores percentuais são atribuídos primeiro aos in- tervalos 0 e 3+ e, em seguida, as intensidades intermediárias 1+ e 2+ são consideradas. Para tecidos altamente heterogêneos, a amostra é dividida em zonas, e cada zona é pontuada separadamente e então combinada em um único conjunto de valores percentuais. As percen- tagens de células negativas e positivas para as diferentes intensidades de coloração são determinadas para cada área e um valor médio é dado a cada zona. Um valor percentual final é dado ao tecido para ca- da categoria de intensidade de coloração: negativa, 1+, 2+ e 3+. A soma de todas as intensidades de coloração deve ser 100%.
[0135] Em algumas modalidades, a coloração também é avaliada em células inflamatórias infiltrantes de tumor, como macrófagos e lin- fócitos. Macrófagos e linfócitos são avaliados para coloração LAG-3, PD-L1 e/ou BRAF V600 e apenas registrados para todas as amostras como sendo positivas ou negativas para cada categoria de células. A coloração também é especificada de acordo com uma designação de célula imune tumoral externa/interna. "Dentro" significa que a célula imune está dentro do tecido tumoral e/ou nos limites da região tumoral sem estar fisicamente intercalada entre as células tumorais. "Fora" significa que não há associação física com o tumor, as células imunes sendo encontradas na periferia associadas com o tecido conjuntivo ou qualquer tecido adjacente associado.
[0136] Em certas modalidades destes métodos de pontuação, as amostras são pontuadas por dois ou mais patologistas que operam de forma independente e as pontuações são subsequentemente consoli- dadas. Em certas outras modalidades, a identificação de células posi- tivas e negativas é pontuada usando software apropriado.
[0137] Um histoscore (pontuação H) é usado como uma medida mais quantitativa dos dados de IHC. O histoscore é calculado da se- guinte forma: Histoscore = [(% tumor x 1 (baixa intensidade)) + (% tumor x 2 (média intensidade)) + (% tumor x 3 (alta intensidade)]
[0138] Para determinar o histoscore, o patologista estima a por- centagem de células coradas em cada categoria de intensidade dentro de uma amostra. Como a expressão da maioria dos biomarcadores é heterogênea, o histoscore é uma representação mais verdadeira da expressão geral. O intervalo final do histoscore é de 0 (pontuação mí- nima, sem expressão) a 300 (pontuação máxima, expressão forte e inclusiva).
4. Inibidores de LAG-3
[0139] Em um aspecto, a invenção apresenta métodos de uso de um inibidor de LAG-3 no tratamento de tumores malignos. Tal como no presente documento utilizado, o inibidor de LAG-3 inclui, mas não está limitado a, agentes de ligação LAG-3 e polipéptidos LAG-3 solúveis. Os agentes de ligação a LAG-3 incluem anticorpos que se ligam espe- cificamente a LAG-3.
[0140] Em algumas modalidades, um inibidor de LAG-3 é um agente de ligação de LAG-3, por exemplo, um anticorpo anti-LAG-3. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é um polipeptídeo LAG- 3 solúvel, por exemplo, um polipeptídeo de fusão LAG-3-Fc capaz de se ligar a MHC de Classe II.
[0141] Anticorpos anti-LAG-3 humano (ou domínios VH/VL deriva- dos dos mesmos) adequados para uso na invenção podem ser gera- dos utilizando métodos bem conhecidos na técnica. Alternativamente, podem ser usados anticorpos anti-LAG-3 reconhecidos na técnica.
[0142] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 é BMS- 986016 compreendendo as cadeias pesada e leve compreendendo as sequências mostradas em SEQ ID NOs: 1 e 2, respectivamente, ou suas variantes, como descrito em PCT/US13/48999, cujos ensinamen- tos são no presente documento incorporados por referência. Em algu- mas modalidades, o anticorpo BMS-986016 não compreende o ami- noácido lisina terminal da cadeia pesada de SEQ ID NO: 1.
[0143] Em outras modalidades, o anticorpo tem as CDRs de ca- deia pesada e leve ou regiões variáveis de BMS-986016 (relatlimab). Por conseguinte, em uma modalidade, o anticorpo compreende domí- nios CDR1, CDR2 e CDR3 da região VH de BMS-986016 tendo a se- quência estabelecida em SEQ ID NO: 3 e domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região VL de BMS- 986016 tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5. Em outra modalidade, o anticorpo compreende do- mínios CDR1, CDR2 e CDR3 compreendendo as sequências estabe- lecidas em SEQ ID NOs: 7, 8 e 9, respectivamente, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 compreendendo as sequências estabelecidas em SEQ ID NOs: 10, 11 e 12, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compreende regiões VH e/ou VL compreendendo as se- quências de aminoácidos estabelecidas em SEQ ID NO: 3 e/ou SEQ ID NO: 5, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compre- ende regiões variáveis de cadeia pesada (VH) e/ou variável de cadeia leve (VL) codificadas pelas sequências de ácido nucleico estabeleci- das em SEQ ID NO: 4 e/ou SEQ ID NO: 6, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compete pela ligação com e/ou se liga ao mesmo epítopo em LAG-3 que os anticorpos mencionados acima. Em outra modalidade, o anticorpo se liga a um epítopo de LAG-3 humana compreendendo a sequência de aminoácidos PGHPLAPG (SEQ ID NO: 27). Em outra modalidade, o anticorpo se liga a um epítopo de LAG-3 humana compreendendo a sequência de aminoácidos HPAAP- SSW (SEQ ID NO: 28) ou PAAPSSWG (SEQ ID NO: 29). Em uma modalidade, o anticorpo compreende (a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 7; (b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compre- endendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 8; (c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência es- tabelecida em SEQ ID NO: 9; (d) uma CDR1 da região variável de ca- deia leve compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 10; e (e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 11.
[0144] Em outra modalidade, o anticorpo tem pelo menos cerca de 90% de identidade de sequência de aminoácidos da região variável com os anticorpos mencionados acima (por exemplo, pelo menos cer- ca de 90%, 95% ou 99% de identidade de região variável com SEQ ID NO: 3 ou SEQ ID NO: 5).
[0145] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 compete de forma cruzada com BMS-986016 (relatlimab) para a ligação a LAG- 3 humana. Em outras modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 se liga ao mesmo epítopo que o BMS-986016 (relatlimab). Em algumas modali- dades, o anticorpo anti-LAG-3 é um anticorpo quimérico, um anticorpo humanizado ou um anticorpo monoclonal humano. Em outras modali- dades, o anti-LAG-3 compreende uma região constante de cadeia pe- sada de um isótipo IgGl humano ou um isótipo IgG4 humano. Em mo- dalidades particulares, o anticorpo anti-LAG-3 do mesmo é BMS- 986016 (relatlimab). Em certas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 é um biossimilar. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 é um biossimilar de BMS-986016 (relatlimab).
[0146] Em algumas modalidades, os anticorpos anti-LAG-3 reco- nhecidos na técnica podem ser usados nos métodos terapêuticos da invenção. Por exemplo, o anticorpo anti-LAG-3 humano descrito em US2011/0150892 A1 e referido como anticorpo monoclonal 25F7 (também conhecido como "25F7" e "LAG-3.1) pode ser usado. Outra técnica reconhecida anti-LAG-3 anticorpos que podem ser usados in- cluem IMP731 (H5L7BW) descrito em US 2011/007023, MK-4280 (28G-10) descrito em WO2016028672, aLAG3 (0414) e aLAG3 (0416) descrito em WO2018185046, anti-PDl/LAG3 0927 descrito em WO2018185043, REGN3767 descrito em Journal for ImmunoTherapy of Cancer, (2016) Vol. 4, Sup. Número de Resumo de Suplemento 1: P195, BAP050 descrito em WO2017/019894, IMP-701 (LAG-525), aLAG3 (0414), aLAG3 (0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb22841, MGD013, BI754111, FS118, P 13B02-30, AVA-017 e GSK2831781. Estes e outros anticorpos anti-LAG-3 úteis na invenção reivindicada podem ser encontrados em, por exemplo: WO2016/028672, WO2017/106129, WO2017/062888, WO2009/044273, WO2018/069500, WO2016/126858, WO2014/179664, WO2016/200782, WO2015/200119, WO2017/019846, WO2017/198741, WO2017/220555, WO2017/220569, WO2018/071500, WO2017/015560, WO2017/025498, WO2017/087589, WO2017/087901, WO2018/083087, WO2017/149143, WO2017/219995, US2017/0260271, WO2017/086367, WO2017/086419, WO2018/034227, WO2018185046, WO2018185043, e WO2014/140180. Em uma modalidade, o antagonista de LAG-3 é IMP321 (eftilagimod alfa). O conteúdo de cada uma dessas referências é incorporado por referência neste documento em sua totalidade. Em algumas modalidades da presente invenção, o anticorpo anti-LAG-3 compreende uma mutação de serina para prolina no resíduo de ami- noácido 228.
[0147] Os anticorpos que competem com qualquer um dos anti- corpos acima referenciados para a ligação a LAG-3 também podem ser usados.
[0148] Em certas modalidades, um anticorpo anti-LAG-3 é usado para determinar a expressão de LAG-3. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-LAG-3 é selecionado por sua capacidade de se ligar a LAG-3 em espécimes de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE). Em outras modalidades, um anticorpo anti-LAG-3 é capaz de se ligar a LAG-3 em tecidos congelados. Em outras modali- dades, um anticorpo anti-LAG-3 é capaz de distinguir as formas liga- das à membrana, citoplasmáticas e/ou solúveis de LAG-3.
[0149] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-LAG-3 útil pa- ra ensaio, detecção e/ou quantificação da expressão de LAG-3 de acordo com os métodos no presente documento descritos é o anticor- po monoclonal 17B4 IgG1 anti-LAG-3 humano de camundongo. Vide, por exemplo, J. Matsuzaki, et al.; PNAS 107, 7875 (2010).
5. Inibidores da via PD-1
[0150] Em um aspecto, a invenção apresenta métodos de uso de um inibidor de PD-1 no tratamento de tumores malignos. Tal como no presente documento utilizado, "inibidor da via de PD-1" inclui, mas não está limitado a, agentes de ligação a PD-1, agente de ligação a PD-L1 e agentes de ligação a PD-L2. Os agentes de ligação a PD-1 incluem anticorpos que se ligam especificamente a PD-1. Os agentes de liga- ção a PD-L1 e PD-L2 incluem anticorpos que se ligam especificamente a PD-L1 e/ou PD-L2, bem como polipeptídeos PD-1 solúveis que se ligam a PD-L1 e/ou PD-L2.
[0151] Em algumas modalidades, o inibidor da via PD-1 é um agente de ligação a PD-1, por exemplo, um anticorpo anti-PD-1. Em algumas modalidades, o inibidor da via PD-1 é um agente de ligação a PD-L1, por exemplo, um anticorpo anti-PD-L1. Em algumas modalida- des, o inibidor da via PD-1 é um agente de ligação a PD-L2, por exemplo, um anticorpo anti-PD-L2. Em outras modalidades, o agente de ligação a PD-L1 é um polipeptídeo PD-1 solúvel, por exemplo, um polipeptídeo de fusão PD-1-Fc capaz de se ligar a PD-L1. Em outras modalidades, o agente de ligação a PD-L2 é um polipeptídeo PD-1 so- lúvel, por exemplo, um polipeptídeo de fusão PD-1-Fc capaz de se li- gar a PD-L2.
[0152] Os anticorpos anti-PD-1 humana (ou domínios VH e/ou VL derivados dos mesmos) adequados para uso na invenção podem ser gerados usando métodos bem conhecidos na técnica. Alternativamen- te, podem ser usados anticorpos anti-PD-1 reconhecidos na técnica. Por exemplo, os anticorpos monoclonais 5C4 (no presente documento referidos como Nivolumab ou BMS-936558), 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 e 5F4, descritos em WO 2006/121168 podem ser usados. Outros anticorpos PD-1 conhecidos incluem lambrolizumab (MK-3475) des- crito em WO 2008/156712 e AMP-514 descrito em WO 2012/145493. Outros anticorpos conhecidos de PD-1 e outros inibidores de PD-1 in- cluem aqueles descritos em, por exemplo, WO 2009/014708, WO 03/099196, WO 2009/114335 e WO 2011/161699, que são no presen- te documento incorporados por referência. Em uma modalidade, o an- ticorpo anti-PD-1 é REGN2810. Em uma modalidade, o anticorpo anti- PD-1 é PDR001. Outro anticorpo anti-PD-1 conhecido é o pidilizumab (CT-011).
[0153] Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é nivolumab. Nivolumab (também conhecido como "OPDIVO®"; precedentemente designado 5C4, BMS-936558, MDX-1106 ou ONO-4538) é um anti- corpo inibidor do ponto de verificação imunológico IgG4 (S228P) PD-1 totalmente humano que evita seletivamente a interação com ligandos
PD-1 (PD-L1 e PD-L2), bloqueando assim a regulação negativa das funções de células T antitumorais (Patente US No. 8.008.449; Wang et al., Cancer Immunol Res. 2 (9): 846-56 (2014)) Em outra modalidade, o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento do mesmo compete de forma cru- zada com nivolumab. Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento do mesmo se liga ao mesmo epítopo que o nivolumab. Em certas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 tem as mesmas CDRs que nivolumab.
[0154] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 compre- ende cadeias pesada e leve compreendendo as sequências mostradas em SEQ ID NOs: 17 e 18, respectivamente, ou variantes das mesmas. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 compreende (a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequên- cia estabelecida em SEQ ID NO: 19; (b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 20; (c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada com- preendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 21; (d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 22; (e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 23; e (f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 24.
[0155] Em outras modalidades, o anticorpo tem CDRs de cadeia pesada e leve ou regiões variáveis de nivolumab. Por conseguinte, em uma modalidade, o anticorpo compreende domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da VH de nivolumab tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 19, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da VL de nivolumab tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 21. Em outra modali- dade, o anticorpo compreende domínios CDR1, CDR2 e CDR3 com- preendendo as sequências estabelecidas em SEQ ID NOs: 23, 24 e
25, respectivamente, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 compreen- dendo as sequências estabelecidas em SEQ ID NOs: 26, 27 e 28, res- pectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compreende regiões VH e/ou VL compreendendo as sequências de aminoácidos estabele- cidas em SEQ ID NO: 19 e/ou SEQ ID NO: 21, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compreende regiões variáveis de cadeia pesada (VH) e/ou variáveis de cadeia leve (VL) codificadas pelas se- quências de ácido nucleico estabelecidas em SEQ ID NO: 20 e/ou SEQ ID NO: 22, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compete pela ligação com e/ou se liga ao mesmo epítopo em PD-1 que os anticorpos mencionados acima. Em outra modalidade, o anti- corpo tem pelo menos cerca de 90% de identidade de sequência de aminoácidos da região variável com os anticorpos mencionados acima (por exemplo, pelo menos cerca de 90%, 95% ou 99% de identidade de região variável com SEQ ID NO: 19 ou SEQ ID NO: 21).
[0156] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 compete de forma cruzada com nivolumab pela ligação a PD-1 humano. Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 se liga ao mesmo epítopo que o nivolumab. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo quimérico, um anticorpo humanizado ou um anticorpo monoclonal humano. Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 compreende uma região constante de cadeia pesada de um isótipo IgGl humano ou um isótipo IgG4 humano. Em modalidades particula- res, o anticorpo anti-PD-1 é nivolumab ou pembrolizumab. Em algu- mas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é um biossimilar de nivolu- mab. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é um biossimilar de pembrolizumab.
[0157] Anticorpos anti-PD-1 que são conhecidos na técnica podem ser usados nas composições e métodos atualmente descritos. Vários anticorpos monoclonais humanos que se ligam especificamente a PD-
1 com alta afinidade foram descritos na Patente U.S. No. 8.008.449. Os anticorpos humanos anti-PD-1 descritos na Patente US No.
8.008.449 demonstraram exibir uma ou mais das seguintes caracterís- ticas: (a) ligam-se a PD-1 humano com um KD de 1 x 10-7 M ou me- nos, como determinado por ressonância de plasma de superfície usando um sistema biossensor Biacore; (b) não se ligam substancial- mente a CD28, CTLA-4 ou ICOS humanos; (c) aumentar a proliferação de células T em um ensaio de reação de linfócitos mistos (MLR); (d) aumentar a produção de interferon-γ em um ensaio de MLR; (e) au- mentar a secreção de IL-2 em um ensaio de MLR; (f) ligar-se a PD-1 humano e PD-1 de macaco cinomolgo; (g) inibir a ligação de PD-L1 e/ou PD-L2 a PD-1; (h) estimular respostas de memória específicas do antígeno; (i) estimular respostas de anticorpos; e (j) inibir o crescimen- to de células tumorais in vivo. Os anticorpos anti-PD-1 utilizáveis na presente invenção incluem anticorpos monoclonais que se ligam espe- cificamente a PD-1 humano e exibem pelo menos uma, em algumas modalidades, pelo menos cinco, das características precedentes.
[0158] Outros anticorpos monoclonais anti-PD-1 foram descritos, por exemplo, nas Patentes US Nos. 6.808.710, 7.488.802, 8.168.757 e
8.354.509, Publicação US No. 2016/0272708 e Publicação PCT Nos. WO 2012/145493, WO 2008/156712, WO 2015/112900, WO 2012/145493, WO 2015/112800, WO 2014/206107, WO 2015/35606, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2017/020291, WO 2017/020858, WO 2016/197367, WO 2017/024515, WO 2017/025051, WO 2017/123557, WO 2016/106159, WO 2014/194302, WO 2017/040790, WO 2017/133540, WO 2017/132827, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/106061, WO 2017/19846, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825 e WO 2017/133540, cada um dos quais é incorporado por referência na sua totalidade.
[0159] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é selecio- nado a partir do grupo consistindo em nivolumab (também conhecido como OPDIVO®, 5C4, BMS-936558, MDX-1106 e ONO-4538), pem- brolizumab (Merck; também conhecido como KEYTRUDA®, lambroli- zumab e MK-3475; vide WO2008/156712), PDR001 (Novartis; também conhecido como spartalizumab; vide WO 2015/112900), MEDI-0680 (AstraZeneca; também conhecido como AMP-514; vide WO 2012/145493), cemiplimab (Regeneron; também conhecido como REGN-2810; vide WO 2015/112800), JS001 (TAIZHOU JUNSHI PHARMA; vide Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)), BGB-A317 ("Tislelizumab;" Beigene; vide WO 2015/35606 e US 2015/0079109), INCSHR1210 (Jiangsu Hengrui Medicine; também co- nhecido como SHR-1210; vide WO 2015/085847; Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)), TSR-042 (Tesaro Biopharmaceutical; também conhecido como ANB011; vide WO2014/179664), GLS-010 (Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals; também conhecido como WBP3055; vide Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)), AM-0001 (Armo), STI-1110 (Sorrento Therapeutics; vide WO 2014/194302), AGEN2034 (Agenus; vide WO 2017/040790), MGA012 (Macrogenics, vide WO 2017/19846), IBI308 (Innovent; vide WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, e WO 2017/133540) e BCD-100 (Biocad).
[0160] Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é nivolumab. Nivolumab é um anticorpo inibidor de ponto de verificação imunológico de PD-1 IgG4 (S228P) totalmente humano que impede seletivamente a interação com ligandos de PD-1 (PD-L1 e PD-L2), bloqueando assim a regulação negativa das funções de células T antitumorais (Patente dos EUA No. 8.008.449; Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2 (9): 846-56).
[0161] Em outra modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é pembrolizu-
mab. O pembrolizumab é um anticorpo IgG4 monoclonal humanizado (S228P) dirigido contra o receptor PD-1 da superfície celular humana (morte programada-1 ou morte celular programada-1). Pembrolizumab é descrito, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 8.354.509 e
8.900.587.
[0162] Anticorpos anti-PD-1 utilizáveis nas composições e méto- dos descritos também incluem anticorpos isolados que se ligam espe- cificamente a PD-1 humano e competem de forma cruzada para a li- gação a PD-1 humano com qualquer anticorpo anti-PD-1 no presente documento descrito, por exemplo, nivolumab (vide, por exemplo, Pa- tente US No. 8.008.449 e 8.779.105; WO 2013/173223). Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 se liga ao mesmo epítopo que qualquer um dos anticorpos anti-PD-1 no presente documento descri- tos, por exemplo, nivolumab. A capacidade dos anticorpos de competir cruzadamente para ligação a um antígeno indica que esses anticorpos monoclonais se ligam à mesma região do epítopo do antígeno e impe- dem estericamente a ligação de outros anticorpos de competição cru- zada a essa região do epítopo particular. Espera-se que esses anti- corpos de competição cruzada tenham propriedades funcionais muito similares às do anticorpo de referência, por exemplo, nivolumab, em virtude da sua ligação à mesma região de epítopo de PD-1. Os anti- corpos de competição cruzada podem ser facilmente identificados com base na sua capacidade de competir cruzadamente com o nivolumab em ensaios de ligação PD-1 padrão, como análise Biacore, ensaios ELISA ou citometria de fluxo (vide, por exemplo, WO 2013/173223).
[0163] Em certas modalidades, os anticorpos que competem de forma cruzada para a ligação a PD-1 humano com, ou se ligam à mesma região de epítopo do anticorpo PD-1 humano, nivolumab, são anticorpos monoclonais. Para administração a objetos humanos, esses anticorpos de competição cruzada são anticorpos quiméricos, anticor-
pos projetados ou anticorpos humanizados ou humanos. Esses anti- corpos monoclonais quiméricos, modificados, humanizados ou huma- nos podem ser preparados e isolados por métodos bem conhecidos na técnica.
[0164] Os anticorpos anti-PD-1 utilizáveis nas composições e mé- todos da invenção também incluem porções de ligação a antígeno dos anticorpos acima. Foi amplamente demonstrado que a função de liga- ção a antígeno de um anticorpo pode ser realizada por fragmentos de um anticorpo de comprimento total.
[0165] Anticorpos anti-PD-1 adequados para uso nas composições e métodos descritos são anticorpos que se ligam a PD-1 com alta es- pecificidade e afinidade, bloqueiam a ligação de PD-L1 e/ou PD-L2 e inibem o efeito imunossupressor da via de sinalização de PD-1. Em qualquer uma das composições ou métodos no presente documento descritos, um "anticorpo" anti-PD-1 inclui uma porção ou fragmento de ligação a antígeno que se liga ao receptor PD-1 e exibe as proprieda- des funcionais similares àquelas de anticorpos inteiros na inibição da ligação a ligando e regulando o sistema imunológico. Em certas moda- lidades, o anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação a antígeno do mesmo compete de forma cruzada com o nivolumab pela ligação a PD-1 humano.
[0166] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é um anti- corpo biespecífico. Em modalidades particulares, o anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo biespecífico que se liga a PD-1 e LAG-3.
6. Anticorpos anti-PD-L1
[0167] Em certas modalidades, o presente pedido abrange o uso de um anticorpo anti-PD-L1 como o inibidor da via PD-1. Em uma mo- dalidade, o anticorpo anti-PD-L1 inibe a ligação do receptor PD-L1, isto é, PD-1 ao seu ligando PD-L1.
[0168] Porque o anti-PD-1 e o anti-PD-L1 têm como alvo a mesma via de sinalização e foram mostrados em ensaios clínicos para exibir níveis similares de eficácia em uma variedade de cânceres, incluindo carcinoma de células renais (vide Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366: 2455-65; Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366: 2443-54; WO 2013/173223), um anticorpo anti-PD-L1 pode ser substituído pelo anti- corpo anti-PD-1 em qualquer um dos métodos terapêuticos no presen- te documento descritos. Por conseguinte, certos aspectos da presente invenção são direcionados a métodos para tratar um objeto que sofre de um tumor, por exemplo, SCLC, tendo um alto status de TMB, com- preendendo administrar ao objeto de um anticorpo anti-PD-L1 sozinho ("monoterapia") ou um anticorpo anti-PD-L1 em combinação com um anticorpo anti-CTLA-4. Os anticorpos anti-PD-L1 que são conhecidos na técnica podem ser usados nas composições e métodos da presente invenção. Exemplos de anticorpos anti-PD-L1 úteis nas composições e métodos da presente invenção incluem os anticorpos descritos na Pa- tente US No. 9.580.507. Os anticorpos monoclonais humanos anti-PD- L1 descritos na Patente US No. 9.580.507 demonstraram exibir uma ou mais das seguintes características: (a) ligam-se a PD-L1 humano com um KD de 1 x 10-7 M ou menos, como determinado por ressonân- cia plasmônica de superfície usando um sistema biossensor Biacore; (b) aumentar a proliferação de células T em um ensaio de reação de linfócitos mistos (MLR); (c) aumentar a produção de interferon-γ em um ensaio de MLR; (d) aumentar a secreção de IL-2 em um ensaio de MLR; (e) estimular respostas de anticorpos; e (f) reverter o efeito das células T reguladoras nas células T efetoras e/ou células dendríticas. Os anticorpos anti-PD-L1 utilizáveis na presente invenção incluem an- ticorpos monoclonais que se ligam especificamente a PD-L1 humano e exibem pelo menos uma, em algumas modalidades, pelo menos cinco, das características precedentes.
[0169] Em certas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é selecio-
nado a partir do grupo consistindo em BMS-936559 (também conheci- do como 12A4, MDX-1105; vide, por exemplo, Patente US 7.943.743 e WO 2013/173223), atezolizumab (Roche; também conhecido como TECENTRIQ®; MPDL3280A, RG7446; vide US 8.217.149; vide, tam- bém, Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31 (suppl): 3000), durvalumab (AstraZeneca; também conhecido como IMFINZI™, MEDI-4736; vide WO 2011/066389), avelumab (Pfizer; também conhecido como BA- VENCIO®, MSB-0010718C; vide WO 2013/079174), STI-1014 (Sor- rento; vide WO2013/181634), CX-072 (Cytomx; vide WO2016/149201), KN035 (3D Med/Alphamab; vide Zhang et al., Cell Discov. 7: 3 (março de 2017), LY3300054 (Eli Lilly Co.; vide, por exemplo, WO 2017/034916), e CK-301 (Checkpopint Therapeutics; vide Gorelik et al., AACR: Abstract 4606 (abril de 2016)).
[0170] Em certas modalidades, o anticorpo PD-L1 é atezolizumab (TECENTRIQ®). O atezolizumab é um anticorpo monoclonal anti-PD- L1 IgG1 totalmente humanizado.
[0171] Em certas modalidades, o anticorpo PD-L1 é durvalumab (IMFINZI™). Durvalumab é um anticorpo IgG1 kappa monoclonal anti- PD-L1 humano.
[0172] Em certas modalidades, o anticorpo PD-L1 é avelumab (BAVENCIO®). Avelumab é um anticorpo monoclonal anti-PD-L1 IgG1 lambda humano.
[0173] Os anticorpos anti-PD-L1 utilizáveis nas composições e mé- todos descritos também incluem anticorpos isolados que se ligam es- pecificamente ao PD-L1 humano e competem de forma cruzada para a ligação a PD-L1 humano com qualquer anticorpo anti-PD-L1 no pre- sente documento descrito, por exemplo, atezolizumab, durvalumab e/ou avelumab. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 se liga ao mesmo epítopo que qualquer um dos anticorpos anti-PD-L1 no presente documento descritos, por exemplo, atezolizumab, durvalu-
mab e/ou avelumab. A capacidade dos anticorpos de competir cruza- damente para a ligação a um antígeno indica que esses anticorpos se ligam à mesma região do epítopo do antígeno e impedem esterica- mente a ligação de outros anticorpos de competição cruzada a essa região do epítopo particular. Espera-se que esses anticorpos de com- petição cruzada tenham propriedades funcionais muito similares às do anticorpo de referência, por exemplo, atezolizumab e/ou avelumab, em virtude de sua ligação à mesma região de epítopo de PD-L1. Os anti- corpos de competição cruzada podem ser prontamente identificados com base na sua capacidade de competir cruzadamente com atezoli- zumab e/ou avelumab em ensaios de ligação PD-L1 padrão, como análise Biacore, ensaios ELISA ou citometria de fluxo (vide, por exem- plo, WO 2013/173223).
[0174] Em certas modalidades, os anticorpos que competem de forma cruzada para a ligação a PD-L1 humano com, ou se ligam à mesma região de epítopo do anticorpo PD-L1 humano como, atezoli- zumab, durvalumab e/ou avelumab, são anticorpos monoclonais. Para administração a objetos humanos, esses anticorpos de competição cruzada são anticorpos quiméricos, anticorpos projetados ou anticor- pos humanizados ou humanos. Esses anticorpos monoclonais quimé- ricos, modificados, humanizados ou humanos podem ser preparados e isolados por métodos bem conhecidos na técnica.
[0175] Os anticorpos anti-PD-L1 utilizáveis nas composições e mé- todos da invenção descrita também incluem porções de ligação a antí- geno dos anticorpos acima. Foi amplamente demonstrado que a fun- ção de ligação a antígeno de um anticorpo pode ser realizada por fra- gmentos de um anticorpo de comprimento total.
[0176] Os anticorpos anti-PD-L1 adequados para uso nas compo- sições e métodos descritos são anticorpos que se ligam a PD-L1 com alta especificidade e afinidade, bloqueiam a ligação de PD-1 e inibem o efeito imunossupressor de PD-1 via de sinalização. Em qualquer uma das composições ou métodos no presente documento descritos, um "anticorpo" anti-PD-L1 inclui uma porção ou fragmento de ligação a antígeno que se liga a PD-L1 e exibe as propriedades funcionais simi- lares às de anticorpos inteiros na inibição da ligação ao receptor e re- gulando positivamente o sistema imunológico. Em certas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 ou porção de ligação a antígeno do mesmo compete de forma cruzada com o atezolizumab, durvalumab e/ou ave- lumab pela ligação a PD-L1 humano.
[0177] O anticorpo anti-PD-L1 útil para a presente invenção pode ser qualquer anticorpo PD-L1 que se liga especificamente a PD-L1, por exemplo, anticorpos que competem de forma cruzada com durva- lumab, avelumab ou atezolizumab para ligação a PD-1 humana, por exemplo, um anticorpo que se liga ao mesmo epítopo que durvalumab, avelumab ou atezolizumab. Em uma modalidade particular, o anticorpo anti-PD-L1 é durvalumab. Em outras modalidades, o anticorpo anti- PD-L1 é avelumab. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é atezolizumab.
7. Anticorpos anti-CTLA-4
[0178] Em certas modalidades, o presente pedido abrange o uso de um anticorpo anti-CTLA-4. Em uma modalidade, o anticorpo anti- CTLA-4 se liga e inibe CTLA-4. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CTLA-4 é ipilimumab (YERVOY), tremelimumab (ticilimumab; CP- 675,206), AGEN-1884 ou ATOR-1015.
8. Composições Farmacêuticas
[0179] As composições farmacêuticas adequadas para administra- ção a pacientes humanos são tipicamente formuladas para administra- ção parenteral, por exemplo, em um veículo líquido, ou adequadas pa- ra reconstituição em solução ou suspensão líquida para administração intravenosa.
[0180] Em geral, tais composições compreendem tipicamente um veículo farmaceuticamente aceitável. Tal como no presente documen- to utilizado, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora do governo ou listado na Farmacopeia U.S. ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em ani- mais, particularmente em humanos. O termo "veículo" se refere a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual o composto é administrado. Esses veículos farmacêuticos podem ser líquidos esté- reis, como água e óleos, incluindo os de petróleo, animal, vegetal ou de origem sintética, como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mine- ral, óleo de gergelim, ricinoleato de glicerol, polietilenoglicol e simila- res. Água ou solução salina aquosa e soluções aquosas de dextrose e glicerol podem ser usadas como veículos, particularmente para solu- ções injetáveis (por exemplo, compreendendo um anticorpo anti-LAG- 3 e anti-PD-1). As composições líquidas para administração parentéri- ca podem ser formuladas para administração por injeção ou infusão contínua. As vias de administração por injeção ou infusão incluem in- travenosa, intraperitoneal, intramuscular, intratecal e subcutânea. Em uma modalidade, os anticorpos anti-LAG-3 e anti-PD-1 são adminis- trados por via intravenosa (por exemplo, em formulações separadas ou juntos (na mesma formulação ou em formulações separadas).
9. Populações de pacientes
[0181] São fornecidos no presente documento métodos clínicos para melanoma metastático ou irressecável em um paciente humano usando uma imunoterapia no presente documento descrita, por exem- plo, uma combinação de um inibidor de LAG-3 (por exemplo, um anti- corpo anti-LAG-3) e um inibidor da via PD-1 (por exemplo, um anticor- po anti-PD-1). Em certas modalidades, o paciente que recebe a imuno- terapia no presente documento descrita é virgem para o tratamento no cenário metastático. Em uma modalidade, o paciente humano não re-
cebeu terapia precedente para melanoma metastático ou irressecável. Em certas modalidades, o paciente não recebido terapias sistêmicas precedentes. Em algumas modalidades, as terapias administradas da presente invenção são terapias de primeira linha no cenário metastáti- co. Em algumas modalidades, o melanoma é um melanoma metastáti- co ou irressecável não tratado precedentemente.
[0182] Em certas modalidades, o paciente recebeu tratamento precedente quando o melanoma estava localmente avançado. Em uma modalidade, o paciente humano recebeu terapia de melanoma adjuvante precedente. Em uma modalidade, a terapia de melanoma adjuvante precedente era uma terapia anti-PD-1. Em uma modalidade diferente, a terapia de melanoma adjuvante precedente era uma tera- pia anti-CTL-4. Em certas modalidades, o paciente humano recebeu terapia de melanoma neoadjuvante precedente. Em algumas modali- dades, o paciente recebeu a terapia em um período de tempo mais de 6 meses antes da data de recorrência. Em uma outra modalidade, o paciente recebeu terapia adjuvante com interferon. Em outra modali- dade, o paciente recebeu terapia de interferon neoadjuvante. Em uma modalidade, o paciente recebeu terapia contendo inibidor de BRAF. Em certas modalidades, o paciente recebeu uma terapia contendo ini- bidor de MEK. Em uma modalidade, o paciente recebeu a terapia de melanoma adjuvante precedente em um período de tempo maior ou igual a 6 meses entre a última dose e a data de recorrência. Em uma modalidade, o paciente sofre de melanoma metastático ou irressecável que é refratário ao tratamento com uma terapia de câncer. Em algu- mas modalidades, a terapia do câncer pode ser radioterapia, cirurgia, quimioterapia, terapia genética, terapia de DNA, terapia viral, terapia de RNA, imunoterapia, transplante de medula óssea, nanoterapia, te- rapia de anticorpo monoclonal ou uma combinação das precedentes. A terapia pode ser na forma de terapia adjuvante ou neoadjuvante. "Te-
rapia adjuvante", tal como no presente documento utilizada, se refere ao tratamento do câncer administrado após o tratamento primário para diminuir o risco de o câncer voltar. A terapia adjuvante pode incluir quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia direcionada ou terapia biológica. A terapia adjuvante é frequentemente usada após tratamentos primários, como cirurgia ou radioterapia. A terapia adju- vante administrada antes do tratamento principal é chamada de terapia neoadjuvante. Este tipo de terapia adjuvante também pode diminuir a chance de o câncer voltar e é frequentemente usado para tornar o tra- tamento primário, por exemplo, cirurgia ou radioterapia, mais eficaz na redução da carga tumoral. Em outra modalidade, o paciente sofre de melanoma metastático ou irressecável que é refratário ao tratamento com quimioterapia.
[0183] Em outra modalidade, o paciente sofre de melanoma me- tastático ou irressecável que é refratário ao tratamento com um inibidor do ponto de verificação imunológico. Em outra modalidade, o paciente sofre de melanoma metastático ou irressecável que é refratário ao tra- tamento com um inibidor de PD-1. Em outra modalidade, o paciente sofre de melanoma metastático ou irressecável que é refratário ao tra- tamento com um anticorpo anti-PD-1. Em uma modalidade, o paciente sofre de melanoma metastático ou irressecável que se prevê ser refra- tário ao tratamento com um anticorpo anti-PD-1. Em uma modalidade, o melanoma metastático ou irressecável é considerado refratário à te- rapia anti-PD-1 com base na análise de biomarcador. Em certas moda- lidades, o melanoma metastático ou irressecável é refratário à monote- rapia PD-1. Em outra modalidade, o paciente sofre de melanoma me- tastático ou irressecável que é refratário ao tratamento com um anti- corpo anti-PD-L1.
[0184] Os pacientes podem ser testados ou selecionados para um ou mais dos atributos clínicos descritos acima antes, durante ou após o tratamento.
[0185] Em algumas modalidades, o paciente é um adolescente de 12 a 17 anos de idade.
10. Imunoterapias
[0186] Em um aspecto, as imunoterapias fornecidas neste docu- mento envolvem a administração de um inibidor de LAG-3 (por exem- plo, um anticorpo anti-LAG-3) e um inibidor da via PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1 ou um anticorpo anti-PD-L1) para tratar mela- noma metastático ou irressecável.
[0187] Em uma modalidade, a invenção fornece um anticorpo anti- LAG-3 e um anticorpo anti-PD-1 de acordo com um regime de dosa- gem clínica definido, para tratar indivíduos com melanoma metastático ou irressecável. Em uma modalidade particular, o anticorpo anti-LAG-3 é BMS-986016. Em outra modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é BMS-
936558. Em outra modalidade, os regimes de dosagem são fixos. Em outra modalidade, os regimes de dosagem são ajustados para forne- cer a resposta ideal desejada (por exemplo, uma resposta eficaz). Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são administrados em 160 mg de anticorpo anti-LAG-3 e 480 mg de anti- corpo anti-PD-1. Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 e o anti- corpo anti-PD-1 são administrados em 80 mg de anticorpo anti-LAG-3 e 240 mg de anticorpo anti-PD-1. Em uma modalidade, o anticorpo an- ti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são administrados em 160 mg de an- ticorpo anti-LAG-3 e 240 mg de anticorpo anti-PD-1. Em algumas mo- dalidades, o anticorpo anti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são adminis- trados em 240 mg de anticorpo anti-LAG-3 e 240 mg de anticorpo anti- PD-1. Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 e o anticorpo anti- PD-1 são administrados em 480 mg de anticorpo anti-LAG-3 e 480 mg de anticorpo anti-PD-1. Em certas modalidades, a razão de anticorpo anti-LAG-3 para anticorpo anti-PD-1 é de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6,
2:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 5:1 ou 6:1.
[0188] Tal como no presente documento utilizado, a administração adjuvante ou combinada (coadministração) inclui a administração si- multânea dos compostos na mesma forma de dosagem ou em diferen- tes formas de dosagem, ou administração separada dos compostos (por exemplo, administração sequencial). Assim, por exemplo, os anti- corpos anti-LAG-3 e anti-PD-1 podem ser administrados simultanea- mente em uma única formulação. Alternativamente, os anticorpos anti- LAG-3 e anti-PD-1 podem ser formulados para administração separa- da e são administrados concomitante ou sequencialmente (por exem- plo, um anticorpo é administrado dentro de cerca de 30 minutos antes da administração do segundo anticorpo).
[0189] Por exemplo, o anticorpo anti-PD-1 pode ser administrado primeiro seguido por (por exemplo, imediatamente seguido por) a ad- ministração do anticorpo anti-LAG-3, ou vice-versa. Em uma modali- dade, o anticorpo anti-PD-1 é administrado antes da administração do anticorpo anti-LAG-3. Em outra modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é administrado após a administração do anticorpo anti-LAG-3. Em outra modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são admi- nistrados simultaneamente. Tal administração simultânea ou sequen- cial resulta preferivelmente na presença simultânea de ambos os anti- corpos em pacientes tratados.
11. Protocolos de Tratamento
[0190] Em um aspecto, os protocolos de tratamento adequados para o tratamento de um tumor maligno em um paciente humano in- cluem a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um inibidor LAG3 (por exemplo, um anticorpo anti-LAG-3) e um inibidor da via PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1).
[0191] Em algumas modalidades, um protocolo de tratamento adequado para o tratamento de um tumor maligno em um paciente humano inclui, por exemplo, a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de cada um de:
[0192] (a) um anticorpo anti-LAG-3, tal como um que compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesa- da tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 de a região variável de cadeia leve tendo a se- quência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e
[0193] (b) um anticorpo anti-PD-1, tal como um que compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesa- da tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 19, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 de a região variável de cadeia leve tendo a se- quência estabelecida em SEQ ID NO: 21;
[0194] em que o método compreende pelo menos um ciclo de ad- ministração, em que o ciclo é um período de 4 semanas, em que para cada um dos pelo menos um ciclo, pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de cerca de 1, cerca de 3, cerca de 10, cerca de 20, cerca de 50, cerca de 80, cerca de 100, cer- ca de 120, cerca de 130, cerca de 150, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 240, cerca de 280, cerca de 300, cerca de 320, cerca de 360, cerca de 400, cerca de 440, cerca de 480 ou cerca de 500 mg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada a uma dose de cerca de 50, cerca de 80, cerca de 100, cerca de 130, cerca de 150, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 240, cerca de 280, cerca de 320, cerca de 360, cerca de 400, cerca de 440, cerca de 480, cerca de 500, cerca de 520, cerca de 560, cerca de 600, cerca de 650, cerca de 700 ou cerca de 800 mg . Em outra modalidade, uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 0,01, 0,03, 0,25, 0,1, 0,3, 1 ou 2, 3, 5, 8 ou 10 mg/kg de peso corporal e uma dose de os anticorpos anti-PD-1 são administrados em uma dose de 0,1, 0,3, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 mg/kg de peso corporal.
[0195] Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são administrados em 160 mg de anticorpo anti-LAG-3 e 480 mg de anticorpo anti-PD-1.
[0196] Em uma modalidade, o tumor é melanoma metastático ou irressecável. Em uma outra modalidade, o tumor é um melanoma me- tastático ou irressecável não tratado previamente.
[0197] Em uma modalidade, o método fornece um método para inibir o crescimento de um tumor de melanoma metastático em um pa- ciente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) 160 mg de anticorpo anti-LAG-3; e (b) 480 mg de um anticorpo anti-PD-1, em que o paciente não recebeu tratamento precedente para melanoma metastático (ou seja, em que o tratamento é um tratamento de primeira linha). Em algumas modalida- des, o paciente não recebeu tratamento sistêmico precedente. Em cer- tas modalidades, o paciente não recebeu cirurgia precedente para me- lanoma. Em outra modalidade, o paciente não recebeu radiação. Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabeleci- da em SEQ ID NO: 5, e o anticorpo anti-PD-1 compreende os domí- nios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequências estabelecida em SEQ ID NO: 19, e domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 21. Em certas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 é relatlimab e o anticorpo anti-PD-1 é nivolumab. Em uma modalidade, um ciclo de administração é de quatro semanas (Q4W), que pode ser repetido, como necessário.
[0198] Em uma modalidade, o método fornece um método para inibir o crescimento de um tumor de melanoma irressecável em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) 160 mg de anticorpo anti-LAG-3 ; e (b) 480 mg de um anticorpo anti-PD-1, em que o paciente não recebeu tratamento precedente para melanoma irressecável (ou seja, em que o tratamento é um tratamento de primeira linha). Em algumas modalida- des, o paciente não recebeu tratamento sistêmico precedente. Em cer- tas modalidades, o paciente não recebeu cirurgia precedente para me- lanoma. Em outra modalidade, o paciente não recebeu radiação. Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabele- cida em SEQ ID NO: 5, e o anticorpo anti-PD-1 compreende os domí- nios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 19, e domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequências estabelecida em SEQ ID NO: 21. Em certas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 é relatlimab e o anticorpo anti-PD-1 é nivolumab. Em uma modalidade, um ciclo de administração é de quatro semanas (Q4W), que pode ser repetido, como necessário.
[0199] Em uma modalidade, o método fornece um método para tratar um tumor de melanoma metastático em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade efi- caz de: (a) um antagonista de LAG-3; e (b) um inibidor da via PD-1; em que o paciente não recebeu tratamento precedente para melano- ma metastático (ou seja, em que o tratamento é um tratamento de pri- meira linha). Em algumas modalidades, o paciente não recebeu trata- mento sistêmico precedente. Em certas modalidades, o paciente não recebeu cirurgia precedente para melanoma. Em outra modalidade, o paciente não recebeu radiação. Em uma modalidade, o anticorpo anti-
LAG-3 compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região vari- ável de cadeia pesada com a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3 e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve com a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e o anticorpo anti-PD-1 compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 19, e domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequências estabelecida em SEQ ID NO: 21. Em certas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 é relatlimab e o anticorpo anti- PD-1 é nivolumab. Em uma modalidade, um ciclo de administração é de quatro semanas (Q4W), que pode ser repetido, como necessário.
[0200] Em uma modalidade, o método fornece um método para tratar um tumor de melanoma irressecável em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade efi- caz de: (a) um antagonista de LAG-3; e (b) um inibidor da via PD-1; em que o paciente não recebeu tratamento precedente para melano- ma irressecável (ou seja, em que o tratamento é um tratamento de primeira linha). Em algumas modalidades, o paciente não recebeu tra- tamento sistêmico precedente. Em certas modalidades, o paciente não recebeu cirurgia precedente para melanoma. Em outra modalidade, o paciente não recebeu radiação. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 compreende domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região va- riável de cadeia pesada com a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3 e domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e o anticorpo anti-PD-1 compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 19, e domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 21. Em certas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3 é relatlimab e o anticorpo anti-
PD-1 é nivolumab. Em uma modalidade, um ciclo de administração é de quatro semanas (Q4W), que pode ser repetido, como necessário.
[0201] Em outra modalidade, a quantidade de anticorpos anti-LAG- 3 e/ou anti-PD-1 administrados é constante para cada dose. Em outra modalidade, a quantidade de anticorpo administrada varia com cada dose. Por exemplo, a dose de manutenção (ou continuação) do anti- corpo pode ser maior ou igual à dose de carga que é administrada primeiro. Em outra modalidade, a dose de manutenção do anticorpo pode ser menor ou igual à dose de carga.
[0202] Em outra modalidade, os anticorpos anti-LAG-3 e anti-PD-1 são formulados para administração intravenosa. Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são administrados nos Dias 1 e 28 de cada ciclo.
[0203] Em outra modalidade, um ciclo de administração é de qua- tro semanas, que pode ser repetido, como necessário.
[0204] Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 é BMS- 986016 e o anticorpo anti-PD-1 é nivolumab. Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 é MK-4280 e o anticorpo anti-PD-1 é pembroli- zumab. Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 é REGN3767 e o anticorpo anti-PD-1 é REGN2810. Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 é LAG525 e o anticorpo anti-PD-1 é PDR001. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo biespecífico. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG-3-1 é um anticorpo bies- pecífico. Em modalidades particulares, o anticorpo biespecífico se liga a PD-1 e LAG-3. Em uma modalidade, o anticorpo biespecífico PD- 1/LAG-3 é TSR-075. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífi- co PD-1/LAG-3 é MGD013. Em modalidades particulares, o anticorpo é um anticorpo biespecífico PD-L1/LAG-3. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico PD-L1/LAG-3 é FS-118.
[0205] Em outro aspecto, a invenção apresenta qualquer uma das modalidades mencionadas acima, em que o anticorpo anti-PD-1 é substituído por, ou combinado com, um anticorpo anti-PD-L1 ou anti- PD-L2.
12. Resultados
[0206] Um paciente tratado de acordo com os métodos descritos neste documento preferivelmente experimenta melhora em pelo me- nos um sinal de câncer. Em uma modalidade, a melhora é medida por uma redução na quantidade e/ou tamanho das lesões tumorais men- suráveis. Em outra modalidade, as lesões podem ser medidas em ra- diografias de tórax ou filmes de TC ou MRI. Em outra modalidade, a citologia ou histologia pode ser usada para avaliar a capacidade de resposta a uma terapia.
[0207] Em uma modalidade, o paciente tratado exibe uma respos- ta completa (CR), uma resposta parcial (PR), doença estável (SD), do- ença completa relacionada ao sistema imunológico (irCR), resposta parcial relacionada ao sistema imunológico (irPR) ou doença estável relacionada ao sistema imunológico (irSD). Em outra modalidade, o paciente tratado experimenta encolhimento do tumor e/ou diminuição na taxa de crescimento, isto é, supressão do crescimento do tumor. Em outra modalidade, a proliferação de células indesejadas é reduzida ou inibida. Em ainda outra modalidade, um ou mais dos seguintes po- dem ocorrer: o número de células cancerosas pode ser reduzido; o tamanho do tumor pode ser reduzido; a infiltração de células cancero- sas em órgãos periféricos pode ser inibida, retardada, diminuída ou interrompida; a metástase do tumor pode ser diminuída ou inibida; o crescimento do tumor pode ser inibido; a recorrência do tumor pode ser prevenida ou retardada; um ou mais dos sintomas associados ao câncer podem ser aliviados até certo ponto.
[0208] Em outras modalidades, a administração de quantidades eficazes do anticorpo anti-LAG-3 e anticorpo anti-PD-1 de acordo com qualquer um dos métodos fornecidos neste documento produz pelo menos um efeito terapêutico selecionado a partir do grupo que consis- te na redução no tamanho de um tumor, redução no número de lesões metastáticas que aparecem ao longo do tempo, remissão completa, remissão parcial ou doença estável.
[0209] Em ainda outras modalidades, os métodos de tratamento produzem uma taxa de benefício clínico (CBR = CR + PR + SD ≥ 6 meses) melhor do que aquela alcançada por um método de tratamento que não compreende uma etapa de (i) determinar o nível de expressão de LAG-3, PD-L1 e/ou BRAF V600 em uma amostra de tumor antes do tratamento, e (ii) tratar o tumor. Em outras modalidades, a melhoria da taxa de benefício clínico é de cerca de 20% 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou mais em comparação com um método de trata- mento que não compreende uma etapa de (i) determinar o nível de expressão de LAG-3, PD-L1 e/ou BRAF V600 em uma amostra de tu- mor antes do tratamento e (ii) tratar o tumor. Em ainda outras modali- dades, os métodos de tratamento produzem uma taxa de resposta ob- jetiva (ORR = CR + PR) de pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40 %, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90% ou cerca de 100%.
13. Kits e formas de dosagem unitária
[0210] Também dentro do escopo da presente invenção estão kits de diagnóstico que compreendem um anticorpo anti-LAG-3 para testar a expressão de LAG-3 como um biomarcador para triagem de pacien- tes para a imunoterapia ou para prever a eficácia da imunoterapia. Os kits geralmente incluem uma etiqueta indicando o uso pretendido do conteúdo do kit e as instruções de uso. O termo "etiqueta" inclui qual- quer material escrito ou gravado fornecido no ou com o kit, ou que de outra forma acompanha o kit. Em certas modalidades de um kit de di- agnóstico, um primeiro anticorpo anti-LAG-3 para ensaio, detecção e/ou quantificação da expressão de LAG-3 é coempacotado com em pelo menos um anticorpo terapêutico (por exemplo, um segundo anti- corpo anti-LAG-3 e um anticorpo anti-PD-1) para o tratamento de um melanoma metastático ou irressecável. Em algumas modalidades, o kit compreende ainda um anticorpo anti-PD-L1 para ensaio, detecção e/ou quantificação da expressão de PD-L1 como um biomarcador para predizer a eficácia da imunoterapia. Em uma modalidade, a imunote- rapia compreende a administração ao paciente de uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um inibidor de LAG-3 (por exemplo, anticor- po anti-LAG-3) e um inibidor da via PD-1 (por exemplo, anticorpo anti- PD1).
[0211] Em certas modalidades, o kit de diagnóstico compreende um anticorpo monoclonal anti-LAG-3 humana para ensaio, detecção e/ou quantificação da expressão de LAG-3. Ver, por exemplo, J. Mat- suzaki, et al.; PNAS 107, 7875 (2010).
[0212] Também são fornecidos no presente documento kits tera- pêuticos que incluem uma composição farmacêutica contendo um an- ticorpo anti-LAG-3, como BMS-986016, e um anticorpo anti-PD-1, co- mo nivolumab, em uma quantidade terapeuticamente eficaz adaptada para uso nos métodos precedentes. Em certas modalidades de um kit terapêutico, o anticorpo anti-LAG-3 é embalado em conjunto com um anticorpo anti-PD-1 na forma de dosagem unitária. Os kits opcional- mente também podem incluir instruções, por exemplo, compreendendo cronogramas de administração, para permitir que um médico (por exemplo, um médico, enfermeiro ou paciente) administre a composi- ção contida nele para administrar a composição a um paciente com câncer (por exemplo, um tumor sólido) O kit também pode incluir uma seringa.
[0213] Opcionalmente, os kits de diagnóstico e/ou terapêutico in- cluem vários pacotes das composições farmacêuticas de dose única, cada um contendo uma quantidade eficaz do anticorpo anti-LAG-3 ou anti-PD-1 para uma única administração de acordo com os métodos fornecido acima. Instrumentos ou dispositivos necessários para admi- nistrar a (s) composição (s) farmacêutica (s) também podem ser inclu- ídos nos kits. Por exemplo, um kit pode fornecer uma ou mais seringas pré-cheias contendo uma quantidade do anticorpo anti-LAG-3 ou anti- PD-1.
[0214] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um kit para o tratamento de um paciente que sofre de melanoma metastático ou irressecável, o kit, por exemplo, compreendendo:
[0215] (a) uma dose de um anticorpo anti-LAG-3, tal como um compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5;
[0216] (b) uma dose de um anticorpo anti-PD-1, tal como um com- preendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 19, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 21; e
[0217] (c) instruções para usar o anticorpo anti-LAG-3 e o anticor- po anti-PD-1 nos métodos no presente documento descritos.
[0218] Em algumas modalidades, o tumor maligno é melanoma metastático ou irressecável.
[0219] A presente invenção é adicionalmente ilustrada pelos se- guintes exemplos, que não devem ser interpretados como uma limita- ção adicional. O conteúdo de todas as referências citadas ao longo deste pedido é expressamente incorporado neste documento por refe-
rência.
EXEMPLOS EXEMPLO 1 Eficácia de anticorpo do gene 3 de ativação antilinfócito (anti-LAG-3; BMS-986016) em combinação com nivolumab em pacientes com me- lanoma metastático ou irressecável previamente não tratado
[0220] O objetivo deste estudo é avaliar a combinação de BMS- 986016 (relatlimab) e nivolumab (BMS936558) no tratamento de mela- noma metastático ou irressecável.
[0221] Os pacientes são selecionados com base nos seguintes critérios de elegibilidade: (1) tendo melanoma metastático ou irresse- cável; (2) nenhuma terapia sistêmica precedente para doença metas- tática ou irressecável; (3) Eastern Cooperative Oncology Group PS 0- 1; (4) tecido tumoral disponível para análises de biomarcadores. Os pacientes são estratificados por: (1) expressão de células tumorais PD-L1 (≥ 1% ou <1%) determinada usando o kit Dako PD-L1 IHC 28-8; (2) expressão de LAG-3 de células imunes (≥ 1% ou <1%) determina- da usando o clone de anticorpo de camundongo 17B4; (3) mutante BRAF V600 versus expressão de BRAF de tipo selvagem; e (4) está- gio do American Joint Committee on Cancer (8ª Edição).
[0222] Durante a fase de tratamento, os pacientes adultos recebe- rão BMS-986016 (relatlimab) 160 mg e nivolumab 480 mg para cada ciclo de tratamento a cada quatro semanas. Pacientes adolescentes com idade entre 12 e 17 anos também devem ter um status de de- sempenho de Lansky maior ou igual a 80%. Pacientes adolescentes com menos de 40 kg receberão BMS-986016 (relatlimab) na dose de 2 mg/kg e nivolumab na dose de 6 mg/kg para cada ciclo de tratamento a cada quatro semanas.
SEQUÊNCIAS
[0223] SEQ ID NO: 1 Sequência de Aminoácidos de Cadeia Pesa-
da; MAb anti-LAG-3 (BMS-986016) QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIR- QPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKL- RSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKG- PSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL- TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNT- KVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMIS- RTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNS- TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKA- KGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN- GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGN-
VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
[0224] SEQ ID NO:2 Sequência de Aminoácidos de Cadeia Leve; mAb Anti-LAG-3 (BMS-986016) EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPR- LLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFA- VYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSG- TASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSK-
DSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
[0225] SEQ ID NO:3 Sequência de Aminoácidos de Região Variá- vel de Cadeia Pesada (VH); mAb Anti-LAG-3 (BMS-986016) QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIR- QPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKL-
RSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSS
[0226] SEQ ID NO:4 Sequência de Nucleotídeo de Região Variá- vel de Cadeia Pesada (VH); mAb Anti-LAG-3 (BMS-986016) caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcac- ctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagg- gaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccct- caagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgagg-
tctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagta- caactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
[0227] SEQ ID NO:5 Sequência de Aminoácidos Região Variável de Cadeia Leve (VL); mAb Anti-LAG-3 (BMS-986016) EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPR- LLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFA-
VYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIK
[0228] SEQ ID NO:6 Sequência de Nucleotídeo de Região Variá- vel de Cadeia Leve (VL); mAb Anti-LAG-3 (BMS-986016) gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccac- cctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaac- ctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccag- ccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagag- cctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggcca- ggggaccaacctggagatcaaa
[0229] SEQ ID NO:7 Sequência de Aminoácidos de CDR1 de Ca- deia Pesada; mAb Anti-LAG-3 (BMS-986016)
DYYWN
[0230] SEQ ID NO:8 Sequência de Aminoácidos de CDR2 de Ca- deia Pesada; mAb Anti-LAG-3 (BMS-986016)
EINHRGSTNSNPSLKS
[0231] SEQ ID NO:9 Sequência de Aminoácidos de CDR3 de Ca- deia Pesada; mAb Anti-LAG-3 (BMS-986016)
GYSDYEYNWFDP
[0232] SEQ ID NO:10 Sequência de Aminoácidos de CDR1 de Cadeia Leve; mAb Anti-LAG-3 (BMS-986016)
RASQSISSYLA
[0233] SEQ ID NO:11 Sequência de Aminoácidos de CDR2 de Cadeia Leve; mAb Anti-LAG-3 (BMS-986016)
DASNRAT
[0234] SEQ ID NO:12 Sequência de Aminoácidos de CDR3 de Cadeia Leve; mAb Anti-LAG-3 (BMS-986016)
QQRSNWPLT
[0235] SEQ ID NO:13 Sequência de Aminoácidos de Cadeia Pe- sada; mAb Anti-PD-1 (BMS936558) QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVR- QAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTIS- RDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSAST- KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL- TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNT- KVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMIS- RTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNS- TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKA- KGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN- GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGN-
VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
[0236] SEQ ID NO:14 Sequência de Aminoácidos de Cadeia Leve; mAb Anti-PD-1 (BMS936558) EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPR- LLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFA- VYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSG- TASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSK-
DSTYSLSSTLLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
[0237] SEQ ID NO:15 Sequência de Aminoácidos de Região Vari- ável de Cadeia Pesada (VH); mAb Anti-PD-1 (BMS936558) QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVR- QAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTIS-
RDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS
[0238] SEQ ID NO:16 Sequência de Nucleotídeo de Região Variá- vel de Cadeia Pesada (VH); mAb Anti-PD-1 (BMS936558)
caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactcga- ctgtaaagcgtctggaatcaccttcagtaactctggcatgcactgggtccgccaggctccagg- caaggggctggagtgggtggcagttatttggtatgatggaagtaaaagatactatgcagac- tccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtttctgcaaa- tgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgcgacaaacgacgactac- tggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
[0239] SEQ ID NO:17 Sequência de Aminoácidos de Região Vari- ável de Cadeia Leve (VL); mAb Anti-PD-1 (BMS936558) EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPR- LLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFA-
VYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK
[0240] SEQ ID NO:18 Sequência de Nucleotídeo de Região Variá- vel de Cadeia Leve (VL); mAb Anti-PD-1 (BMS936558) gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccac- cctctcctgcagggccagtcagagtgttagtagttacttagcctggtaccaacagaaac- ctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccag- ccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagag- cctgaagattttgcagtttattactgtcagcagagtagcaactggcctcggacgttcgg- ccaagggaccaaggtggaaatcaaa
[0241] SEQ ID NO:19 Sequência de Aminoácidos de CDR1 de Cadeia Pesada; mAb Anti-PD-1 (BMS936558)
NSGMH
[0242] SEQ ID NO:20 Sequência de Aminoácidos de CDR2 de Cadeia Pesada; mAb Anti-PD-1 (BMS936558)
VIWYDGSKRYYADSVKG
[0243] SEQ ID NO:21 Sequência de Aminoácidos de CDR3 de Cadeia Pesada; mAb Anti-PD-1 (BMS936558)
NDDY
[0244] SEQ ID NO:22 Sequência de Aminoácidos de CDR1 de Cadeia Leve; mAb Anti-PD-1 (BMS936558)
RASQSVSSYLA
[0245] SEQ ID NO:23 Sequência de Aminoácidos de CDR2 de Cadeia Leve; mAb Anti-PD-1 (BMS936558)
DASNRAT
[0246] SEQ ID NO:24 Sequência de Aminoácidos de CDR3 de Cadeia Leve; mAb Anti-PD-1 (BMS936558)
QQSSNWPRT
[0247] SEQ ID NO:25 Sequência de Nucleotídeo de Cadeia Pesa- da; mAb Anti-LAG-3 (BMS-986016) caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcac- ctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagg- gaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccct- caagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgagg- tctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagta- caactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcagctagcac- caagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccg- ccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcagg- cgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccct- cagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgta- gatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatg- cccaccatgcccagcacctgagttcctggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaac- ccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgag- ccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatg- ccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcac- cgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagg- cctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccaca- ggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctg- cctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccg- gagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacag- caggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatg-
catgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggtaaatga
[0248] SEQ ID NO:26 Sequência de Nucleotídeo de Cadeia Leve; mAb Anti-LAG-3 (BMS-986016) Gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccac- cctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaac- ctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccag- ccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagag- cctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggcca- ggggaccaacctggagatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccg- ccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttcta- tcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccag- gagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacg- ctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcaggg- cctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgttag
[0249] SEQ ID NO: 27 epítopo LAG-3
PGHPLAPG
[0250] SEQ ID NO: 28 epítopo LAG-3
HPAAPSSW
[0251] SEQ ID NO: 29 epítopo LAG-3
PAAPSSWG
[0252] SEQ ID NO:30 Sequência de Aminoácidos de Cadeia Pe- sada; mAb Anti-LAG-3 (BMS-986016) sem terminal lisina QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIR- QPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKL- RSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKG- PSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL- TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNT- KVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMIS- RTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNS- TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKA-
KGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN- GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGN- VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG

Claims (110)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para inibir o crescimento de um tumor de mela- noma metastático em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um antagonista de LAG-3; e (b) um inibidor da via PD-1; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma metastático.
2. Método para tratar um tumor de melanoma metastático em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um antagonista de LAG-3; e (b) um inibidor da via PD-1; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma metastático.
3. Método para inibir o crescimento de um tumor de mela- noma irressecável em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um antagonista de LAG-3; e (b) um inibidor da via PD-1; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma irressecável.
4. Método para tratar um tumor de melanoma irressecável em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um antagonista de LAG-3; e (b) um inibidor da via PD-1; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre-
cedente para melanoma irressecável.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o paciente recebeu tratamento precedente quando o melanoma estava localmente avançado, em que o tratamento precedente era terapia adjuvante ou neoadjuvante anti- PD-1 ou anti-CTLA-4.
6. Método, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracteri- zado pelo fato de que o paciente histologicamente confirmou melano- ma em estágio III ou IV irressecável.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um status de de- sempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou
1.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o paciente tem doença mensurá- vel como determinado pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que os linfócitos que se infiltram no tumor do paciente expressam LAG-3.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que mais de 1% das células de linfócitos que se infiltram no tumor do paciente expressam LAG-3.
11. Método, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, carac- terizado pelo fato de que a expressão de LAG-3 é determinada a partir de uma amostra de tecido de teste de biópsia tumoral.
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 9 a 11, caracterizado pelo fato de que a amostra de tecido de tes- te é uma amostra fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE).
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 9 a 12, caracterizado pelo fato de que a expressão de LAG-3 é determinada medindo a expressão de proteína ou RNA na amostra de tecido de teste.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 9-13, caracterizado pelo fato de que a expressão de LAG-3 é de- tectada por um ensaio capaz de detectar o nível de proteína LAG-3 na amostra de tecido de teste.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- do pelo fato de que a expressão de LAG-3 é detectada por um ensaio de imuno-histoquímica.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- do pelo fato de que o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio de monoplexo.
17. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- do pelo fato de que o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio de multiplexo.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 17, caracterizado pelo fato de que o ensaio de imuno- histoquímica compreende contatar a amostra de tumor com o anticor- po monoclonal LAG-3 anti-humano 17B4, SP346, 11E3, 874501 ou EPR4392(2).
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, caracterizado pelo fato de que as células tumorais do pa- ciente expressam PD-L1.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que mais de 1% das células tumorais do paciente ex- pressam PD-L1.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, carac- terizado pelo fato de que a expressão de PD-L1 é determinada a partir de uma amostra de tecido de teste de biópsia tumoral.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 19-21, caracterizado pelo fato de que a amostra de tecido de tes- te é uma amostra fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE).
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 19-22, caracterizado pelo fato de que a expressão de PD-L1 é determinada medindo a expressão de proteína ou RNA na amostra de tecido de teste.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 19-23, caracterizado pelo fato de que a expressão de PD-L1 é detectada por um ensaio capaz de detectar o nível de proteína PD-L1 na amostra de tecido de teste.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracteriza- do pelo fato de que a expressão de PD-L1 é detectada por um ensaio de imuno-histoquímica.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracteriza- do pelo fato de que o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio de monoplexo.
27. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracteriza- do pelo fato de que o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio de multiplexo.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 27, caracterizado pelo fato de que as células tumorais do pa- ciente contêm uma mutação BRAF V600.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 28, caracterizado pelo fato de que o antagonista LAG-3 é um anticorpo anti-LAG-3.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracteriza- do pelo fato de que o anticorpo anti-LAG-3 é um anticorpo de compri-
mento total.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracteriza- do pelo fato de que o anticorpo é um anticorpo monoclonal, humano, humanizado, quimérico ou multiespecífico.
32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracteriza- do pelo fato de que o anticorpo multiespecífico é um anticorpo de redi- recionamento de afinidade dupla (DART), um DVD-Ig ou anticorpo bi- específico.
33. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracteriza- do pelo fato de que o anticorpo é um fragmento F(ab’)2, um fragmento Fab', um fragmento Fab, um fragmento Fv, um fragmento scFv, um fragmento dsFv, um fragmento dAb ou um polipeptídeo de ligação de cadeia única.
34. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracteriza- do pelo fato de que o anticorpo anti-LAG-3 é BMS-986016, IMP731 (H5L7BW), MK-4280 (28G-10), REGN3767, GSK2831781, BAP050 humanizado, IMP-701 (LAG-525), aLAG3 (0414), aLAG3 (0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb22841, MGD013, BI754111, FS118, P 13B02-30 ou AVA-017.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 28, caracterizado pelo fato de que o antagonista de LAG-3 é IMP321.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-LAG-3 compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve ten- do a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31 e 36, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-LAG-
3 compreende (a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada com- preendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 7; (b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada com- preendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 8; (c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada com- preendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 9; (d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreen- dendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 10; (e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreen- dendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 11; e (f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreen- dendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 12.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31, 36 e 37, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti- LAG-3 compreende regiões variáveis de cadeia pesada e leve com- preendendo as sequências estabelecidas em SEQ ID NOs: 3 e 5, res- pectivamente.
39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31 e 36 a 38, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti- LAG-3 compreende cadeias pesada e leve compreendendo as se- quências estabelecidas em SEQ ID NOs: 1 e 2, respectivamente.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, caracterizado pelo fato de que o inibidor da via PD-1 é um anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracteriza- do pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é selecionado a partir do grupo consistindo em: nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, PDR001, MEDI0680, TSR-042, REGN2810, JS001, PF-06801591, BGB-A317, BI 754091 e SHR-1210.
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 41, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência referência estabelecida em SEQ ID NO: 17.
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 42, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 compreende (a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada com- preendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 19; (b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada com- preendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 20; (c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada com- preendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 21; (d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreen- dendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 22; (e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreen- dendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 23; e (f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreen- dendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 24.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 43, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 compreende regiões variáveis de cadeia pesada e leve compreenden- do as sequências estabelecidas em SEQ ID NOs: 15 e 17, respecti- vamente.
45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 44, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 compreende cadeias pesada e leve compreendendo as sequências como estabelecidas em SEQ ID NOs: 13 e 14, respectivamente.
46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 45, caracterizado pelo fato de que uma combinação de dose fixa do antagonista anti-LAG-3 ou LAG-3 e anticorpo anti-PD-1 é ad- ministrada.
47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 46, caracterizado pelo fato de que o método compreende pe- lo menos um ciclo de administração, em que o ciclo é um período de quatro semanas e em que para cada um de pelo menos um ciclo, uma dose do anticorpo ou antagonista anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg.
48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 47, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou antagonista anti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são formulados para administração intravenosa.
49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 48, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou antagonista anti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são formulados juntos.
50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 48, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou antagonista anti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são formulados separadamente.
51. Método para inibir o crescimento de um tumor de mela- noma metastático em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e
(b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma metastático.
52. Método para tratar melanoma metastático em um paci- ente humano, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma metastático.
53. Método para inibir o crescimento de um tumor de mela- noma irressecável em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma irressecável.
54. Método para tratar melanoma irressecável em um paci- ente humano, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma irressecável.
55. Método para inibir o crescimento de um tumor de mela- noma metastático em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1,
CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma metastático; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pe- lo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
56. Método para tratar melanoma metastático em um paci- ente humano, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma metastático; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pe- lo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
57. Método para inibir o crescimento de um tumor de mela- noma irressecável em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma irressecável; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pe- lo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
58. Método para tratar melanoma irressecável em um paci- ente humano, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1,
CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma irressecável; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pe- lo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
59. Método para inibir o crescimento de um tumor de mela- noma metastático em um paciente humano adolescente, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma metastático; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada a uma dose de 2 mg/kg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada a uma dose de 6 mg/kg a cada quatro semanas .
60. Método para tratar melanoma metastático em um paci- ente humano adolescente, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios
CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma metastático; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada a uma dose de 2 mg/kg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada a uma dose de 6 mg/kg a cada quatro semanas .
61. Método para inibir o crescimento de um tumor de mela- noma irressecável em um paciente humano adolescente, caracteriza- do pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma irressecável; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada a uma dose de 2 mg/kg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada a uma dose de 6 mg/kg a cada quatro semanas.
62. Método para tratar melanoma irressecável em um paci- ente humano adolescente, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de: (a) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (b) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma irressecável; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada a uma dose de 2 mg/kg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada a uma dose de 6 mg/kg a cada quatro semanas .
63. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 59-62, caracterizado pelo fato de que o paciente tem 12 ou mais anos de idade.
64. Método, de acordo com a reivindicação 63, caracteriza- do pelo fato de que o paciente tem entre 12 e 17 anos de idade.
65. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 51 a 64, caracterizado pelo fato de que o sistema de tratamento precedente é terapia adjuvante ou neoadjuvante anti-PD-1 ou anti- CTLA-4.
66. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 51 a 65, caracterizado pelo fato de que o paciente histologica- mente confirmou melanoma em estágio III ou IV irressecável.
67. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 51 a 66, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 e/ou uma pontuação de desempenho de Lansky de 80% ou mais.
68. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 51 a 67, caracterizado pelo fato de que o paciente tem doença mensurável como determinado pelos Critérios de Avaliação de Res- posta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.
69. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 51 a 68, caracterizado pelo fato de que as células de linfócitos que se infiltram no tumor do paciente expressam LAG-3.
70. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracteriza- do pelo fato de que mais de 1% das células de linfócitos que se infil- tram no tumor do paciente expressam LAG-3.
71. Método, de acordo com a reivindicação 69 ou 70, carac- terizado pelo fato de que a amostra de tecido de teste é uma amostra fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE).
72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 69-71, caracterizado pelo fato de que a expressão de LAG-3 é determinada medindo a expressão de proteína ou RNA na amostra de tecido de teste.
73. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 69-72, caracterizado pelo fato de que a expressão de LAG-3 é detectada por um ensaio capaz de detectar o nível de proteína LAG-3 na amostra de tecido de teste.
74. Método, de acordo com a reivindicação 73, caracteriza-
do pelo fato de que a expressão de LAG-3 é detectada por um ensaio de imuno-histoquímica.
75. Método, de acordo com a reivindicação 74, caracteriza- do pelo fato de que o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio de monoplexo.
76. Método, de acordo com a reivindicação 74, caracteriza- do pelo fato de que o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio de multiplexo.
77. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 74 a 76, caracterizado pelo fato de que o ensaio imuno- histoquímico compreende contatar a amostra de tumor com os linfóci- tos infiltrantes de tumor associados a anticorpo monoclonal LAG-3 an- ti-humano 17B4, SP346, 11E3, 874501 ou EPR4392(2).
78. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 51 a 77, caracterizado pelo fato de que as células tumorais do paciente expressam PD-L1.
79. Método, de acordo com a reivindicação 78, caracteriza- do pelo fato de que mais de 1% das células tumorais do paciente ex- pressam PD-L1.
80. Método, de acordo com a reivindicação 78 ou 79, carac- terizado pelo fato de que a expressão de PD-L1 é determinada a partir de uma amostra de tecido de teste de biópsia tumoral.
81. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 78 a 80, caracterizado pelo fato de que a amostra de tecido de teste é uma amostra fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE).
82. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 78 a 82, caracterizado pelo fato de que a expressão de PD-L1 é determinada medindo a expressão de proteína ou RNA na amostra de tecido de teste.
83. Método, de acordo com a reivindicação 82, caracteriza- do pelo fato de que a expressão de PD-L1 é detectada por um ensaio capaz de detectar o nível de proteína PD-L1 na amostra de tecido de teste.
84. Método, de acordo com a reivindicação 83, caracteriza- do pelo fato de que a expressão de PD-L1 é detectada por um ensaio de imuno-histoquímica.
85. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracteriza- do pelo fato de que o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio de monoplexo.
86. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracteriza- do pelo fato de que o ensaio de imuno-histoquímica é um ensaio de multiplexo.
87. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 51 a 86, caracterizado pelo fato de que as células tumorais do paciente contêm uma mutação BRAF V600.
88. Método para inibir o crescimento de um tumor de mela- noma metastático em um paciente humano, o método caracterizado pelo fato de que compreende: (a) determinar a expressão de LAG-3 nos linfócitos que se infiltram no tumor do paciente, expressão de PD-L1 nas células tumo- rais do paciente e/ou determinar a presença de uma mutação BRAF V600 nas células tumorais do paciente; e (b) administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e
(ii) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma metastático.
89. Método para tratar melanoma metastático em um paci- ente humano, o método caracterizado pelo fato de que compreende: (a) determinar a expressão de LAG-3 nos linfócitos infiltra- dos no tumor do paciente, expressão de PD-L1 nas células tumorais do paciente e/ou determinar a presença de uma mutação BRAF V600 nas células tumorais do paciente; e (b) administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (ii) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma metastático.
90. Método para inibir o crescimento de um tumor de mela- noma irressecável em um paciente humano, o método caracterizado pelo fato de que compreende:
(a) determinar a expressão de LAG-3 nos linfócitos que se infiltram no tumor do paciente, expressão de PD-L1 nas células tumo- rais do paciente e/ou determinar a presença de uma mutação BRAF V600 nas células tumorais do paciente; e (b) administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (ii) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma irressecável.
91. Método para tratar melanoma irressecável em um paci- ente humano, o método caracterizado pelo fato de que compreende: (a) determinar a expressão de LAG-3 nos linfócitos infiltra- dos no tumor do paciente, expressão de PD-L1 nas células tumorais do paciente e/ou determinar a presença de uma mutação BRAF V600 nas células tumorais do paciente; e (b) administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (ii) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma irressecável.
92. Método para inibir o crescimento de um tumor de mela- noma metastático em um paciente humano, o método caracterizado pelo fato de que compreende: (a) determinar a expressão de LAG-3 nos linfócitos infiltra- dos no tumor do paciente, expressão de PD-L1 nas células tumorais do paciente e/ou determinar a presença de uma mutação BRAF V600 nas células tumorais do paciente; e (b) administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (ii) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma metastático; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pe-
lo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
93. Método para tratar melanoma metastático em um paci- ente humano, o método caracterizado pelo fato de que compreende: (a) determinar a expressão de LAG-3 nos linfócitos infiltra- dos no tumor do paciente, expressão de PD-L1 nas células tumorais do paciente e/ou determinar a presença de uma mutação BRAF V600 nas células tumorais do paciente; e (b) administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (ii) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma metastático; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pe- lo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
94. Método para inibir o crescimento de um tumor de mela- noma irressecável em um paciente humano, o método caracterizado pelo fato de que compreende: (a) determinar a expressão de LAG-3 nos linfócitos infiltra- dos no tumor do paciente, expressão de PD-L1 nas células tumorais do paciente e/ou determinar a presença de uma mutação BRAF V600 nas células tumorais do paciente; e (b) administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (ii) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma irressecável; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pe- lo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
95. Método para tratar melanoma irressecável em um paci- ente humano, o método caracterizado pelo fato de que compreende: (a) determinar a expressão de LAG-3 nos linfócitos infiltra- dos no tumor do paciente, expressão de PD-L1 nas células tumorais do paciente e/ou determinar a presença de uma mutação BRAF V600 nas células tumorais do paciente; e (b) administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1,
CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (ii) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento sistêmico pre- cedente para melanoma irressecável; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pe- lo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
96. Método para tratar melanoma irressecável em um paci- ente humano, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 3, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 5, e (ii) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 15, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve tendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 17; em que o paciente não recebeu tratamento precedente para melanoma irressecável; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
97. Método, de acordo com a reivindicação 96, caracteriza- do pelo fato de que o anticorpo anti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são administrados como um tratamento de primeira linha.
98. Método para tratar melanoma irressecável em um paci- ente humano, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo (a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência es- tabelecida em SEQ ID NO: 7; (b) uma CDR2 da região variável de ca- deia pesada compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 8; (c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreen- dendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 9; (d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabele- cida em SEQ ID NO: 10; (e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 11; (f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo a se- quência estabelecida em SEQ ID NO: 12, e (ii) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo (a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência es- tabelecida em SEQ ID NO: 19; (b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 20; (c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compre- endendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 21; (d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabe- lecida em SEQ ID NO: 22; (e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 23; e (f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo a se- quência estabelecida em SEQ ID NO: 24, em que o paciente não recebeu tratamento precedente para melanoma irressecável; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
99. Método, de acordo com a reivindicação 96, caracteriza- do pelo fato de que o anticorpo anti-LAG-3 e o anticorpo anti-PD-1 são administrados como um tratamento de primeira linha.
100. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31 e 36 a 38 e 40 a 99, caracterizado pelo fato de que o anti- corpo anti-LAG-3 compreende cadeias pesada e leve compreendendo as sequências estabelecidas em SEQ ID NOs: 30 e 2, respectivamen- te.
101. Método para tratar melanoma irressecável em um pa- ciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de relatlimab e nivolu- mab, em que o paciente não recebeu tratamento precedente para melanoma irressecável; e em que pelo menos uma dose de relatlimab é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose de nivolumab é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro se- manas.
102. Método para tratar melanoma irressecável em um pa- ciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo as cadeias pe- sada e leve compreendendo as sequências estabelecidas em SEQ ID NOs: 30 e 2, respectivamente, e (ii) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo as sequências como estabelecidas em SEQ ID NOs: 13 e 14, respectivamente, em que o paciente não recebeu tratamento precedente para melanoma irressecável; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
103. Método para tratar melanoma metastático em um pa- ciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de relatli- mab e nivolumab, em que o paciente não recebeu tratamento precedente para melanoma metastático; e em que pelo menos uma dose de relatlimab é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose de nivolumab é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro se- manas.
104. Método para tratar melanoma metastático em um pa- ciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo as cadeias pe- sada e leve compreendendo as sequências estabelecidas em SEQ ID NOs: 30 e 2, respectivamente, e (ii) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo as sequências como estabelecidas em SEQ ID NOs: 13 e 14, respectivamente, em que o paciente não recebeu tratamento precedente para melanoma metastático; e em que pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
105. Método para tratar melanoma metastático ou irresse- cável em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que com- preende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de relatlimab e nivolumab, em que o paciente não recebeu tratamento precedente para melanoma metastático ou irressecável; e em que pelo menos uma do- se de relatlimab é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose de nivolumab é administrada em uma dose de 480 mg a ca- da quatro semanas.
106. Método para tratar melanoma metastático ou irresse- cável em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que com- preende o método administrar ao paciente uma quantidade eficaz de cada um de: (i) um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo as cadeias pe- sada e leve compreendendo as sequências estabelecidas em SEQ ID NOs: 30 e 2, respectivamente, e (ii) um anticorpo anti-PD-1 compreendendo as sequências como estabelecidas em SEQ ID NOs: 13 e 14, respectivamente, em que o paciente não recebeu tratamento precedente para melanoma metastático ou irressecável; e em que pelo menos uma do- se do anticorpo anti-LAG-3 é administrada em uma dose de 160 mg e pelo menos uma dose do anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
107. Produto, caracterizado pelo fato de que compreende relatlimab e nivolumab para uso combinado no tratamento de melano- ma metastático ou irressecável em um paciente humano que não re- cebeu tratamento precedente para melanoma metastático ou irresse- cável; em que o tratamento compreende administrar pelo menos uma dose de relatlimab a uma dose de 160 mg e pelo menos uma do- se de nivolumab a uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
108. Produto, caracterizado pelo fato de que compreende um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo as cadeias pesada e leve compreendendo as sequências estabelecidas em SEQ ID NOs: 30 e 2, respectivamente e um anticorpo anti-PD-1 compreendendo as se-
quências como estabelecidas em SEQ ID NOs : 13 e 14, respectiva- mente, para uso combinado no tratamento de melanoma metastático ou irressecável em um paciente humano que não recebeu tratamento precedente para melanoma metastático ou irressecável; em que o tratamento compreende administrar pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 a uma dose de 160 mg e pelo me- nos uma dose do anticorpo anti-PD-1 a uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
109. Produto, caracterizado pelo fato de que compreende um anticorpo anti-LAG-3 compreendendo (a) uma CDR1 da região va- riável de cadeia pesada compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 7; (b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 8; (c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequên- cia estabelecida em SEQ ID NO: 9; (d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 10; (e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreen- dendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 11; (f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabele- cida em SEQ ID NO: 12, e um anticorpo anti-PD-1 compreendendo (a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo a se- quência estabelecida em SEQ ID NO: 19 ; (b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 20; (c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesa- da compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 21; (d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo a se- quência estabelecida em SEQ ID NO: 22; (e) uma CDR2 da região va- riável de cadeia leve compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 23; e (f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo a sequência estabelecida em SEQ ID NO: 24, para uso combinado no tratamento de melanoma metastático ou irressecá- vel em um paciente humano que não recebeu tratamento precedente para melanoma metastático ou irressecável; em que o tratamento compreende administrar pelo menos uma dose do anticorpo anti-LAG-3 a uma dose de 160 mg e pelo me- nos uma dose do anticorpo anti-PD-1 a uma dose de 480 mg a cada quatro semanas.
110. Método de acordo com a reivindicação 70, caracteri- zado pelo fato de que expressão de LAG-3 é determinada a partir de uma amostra de tecido de teste de biópsia tumoral.
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