CN113286611A - 用于黑色素瘤的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种治疗先前未经治疗的转移性或不可切除性黑色素瘤的方法。

Description

用于黑色素瘤的组合疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年10月19日提交的美国临时申请号62/748,089的优先权，将所述申请通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本文公开的发明涉及用LAG-3抑制剂和PD-1通路抑制剂的组合治疗人类患者的转移性或不可切除性黑色素瘤的方法。
背景技术
淋巴细胞激活基因-3(LAG-3；CD223)是在激活的CD4+和CD8+T细胞以及NK和树突细胞亚群的细胞表面上表达的I型跨膜蛋白(Triebel F等人,J.Exp.Med.1990；171:1393-1405；Workman C J等人,J.Immunol.2009；182(4):1885-91)。LAG-3与作为T辅助细胞激活的辅助受体的CD4密切相关。两种分子均具有4个细胞外Ig样结构域并且与主要组织相容性复合体(MHC)II类结合。与CD4相反，LAG-3仅在激活的T细胞的细胞表面上表达，并且其从细胞表面的裂解终止LAG-3信号传导。LAG-3还可以作为可溶性蛋白存在，但其功能未知。
PD-1是在调节T细胞激活和耐受中起关键作用的细胞表面信号传导受体(Keir ME等人,Annu Rev Immunol 2008；26:677-704)。它是I型跨膜蛋白并且与BTLA、CTLA-4、ICOS和CD28一起构成T细胞共刺激受体的CD28家族。PD-1主要在激活的T细胞、B细胞和髓样细胞上表达(Dong H等人,Nat Med.1999；5:1365-1369)。它也在自然杀伤(NK)细胞上表达(Terme M等人,Cancer Res 2011；71:5393-5399)。PD-1的配体PD-L1和PD-L2与其的结合导致近端细胞内免疫受体酪氨酸抑制结构域中的酪氨酸残基的磷酸化，随后募集磷酸酶SHP-2，最终导致T细胞激活的下调。PD-1的一个重要作用是在对感染的炎症应答时限制外周组织中T细胞的活性，因此限制自身免疫的发展(Pardoll D M.,Nat Rev Cancer 2012；12:252-264)。这种负调节作用的证据来自以下发现，即PD-1缺陷小鼠发展狼疮样自身免疫性疾病，包括关节炎和肾炎以及心肌病(Nishimura H等人,Immunity,1999；11:141-151；和Nishimura H等人,Science,2001；291:319-322)。PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞上表达，并且其配体在许多不同肿瘤的细胞表面上被上调(Dong H等人,Nat Med 2002；8:793-800)。多种鼠癌症模型已证明配体与PD-1的结合导致免疫逃避。此外，这种相互作用的阻断导致抗肿瘤活性(Topalian S L等人,NEJM 2012；366(26):2443-2454；Hamid O等人,NEJM 2013；369:134-144)。此外，已显示，在临床前模型中，对PD-1/PD-L1相互作用的抑制介导有效的抗肿瘤活性(美国专利号8,008,449和7,943,743)。
本发明的目的是提供改进的用于治疗转移性或不可切除性黑色素瘤的方法。
发明内容
本文公开的发明的一个方面涉及一种抑制人类患者的转移性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：(a)LAG-3拮抗剂；和(b)PD-1通路抑制剂；其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前治疗。
本文公开的发明的另外一方面涉及一种治疗人类患者的转移性黑色素瘤肿瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：(a)LAG-3拮抗剂；和(b)PD-1通路抑制剂；其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗。
本文公开的发明的一个方面涉及一种抑制人类患者的不可切除性黑色素瘤生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：(a)LAG-3拮抗剂；和(b)PD-1通路抑制剂；其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗。
本文公开的发明的另一方面涉及一种治疗人类患者的不可切除性黑色素瘤肿瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：(a)LAG-3拮抗剂；和(b)PD-1通路抑制剂；其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗。
在某些实施方案中，当所述黑色素瘤是局部晚期的时，所述患者接受过先前治疗，其中所述先前治疗是辅助或新辅助抗PD-1或抗CTLA-4疗法。在一些实施方案中，所述患者以组织学方式已确认为不可切除性III期或IV期黑色素瘤。在某些实施方案中，所述患者的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态是0或1。在一些实施方案中，如通过实体瘤反应评估标准(RECIST)1.1版所确定，所述患者患有可测量的疾病。
在某些实施方案中，所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞表达LAG-3。在具体实施方案中，多于1％的所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞表达LAG-3。在某些实施方案中，从肿瘤活检测试组织样品中确定LAG-3表达。在某些实施方案中，所述测试组织样品是福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样品。在一些实施方案中，通过测量所述测试组织样品中的蛋白质或RNA表达来确定LAG-3表达。在某些实施方案中，通过能够检测所述测试组织样品中LAG-3蛋白水平的测定来检测LAG-3表达。在其他实施方案中，通过免疫组织化学测定来检测LAG-3表达。在某些实施方案中，所述免疫组织化学测定是单重测定。在一些实施方案中，所述免疫组织化学测定是多重测定。在某些实施方案中，所述免疫组织化学测定包括使所述肿瘤样品与所述17B4、SP346、11E3、874501、或EPR4392(2)抗人LAG-3单克隆抗体接触。
在一些实施方案中，所述患者的肿瘤细胞表达PD-L1。在某些实施方案中，多于1％的所述患者的肿瘤细胞表达PD-L1。在一些实施方案中，从肿瘤活检测试组织样品中确定PD-L1表达。在某些实施方案中，所述测试组织样品是福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样品。在具体实施方案中，通过测量所述测试组织样品中的蛋白质或RNA表达来确定PD-L1表达。在一些实施方案中，通过能够检测所述测试组织样品中PD-L1蛋白水平的测定来检测PD-L1表达。在某些实施方案中，通过免疫组织化学测定来检测PD-L1表达。在具体实施方案中，所述免疫组织化学测定是单重测定。在其他实施方案中，所述免疫组织化学测定是多重测定。
在某些实施方案中，所述患者的肿瘤细胞含有BRAF V600突变。
在一些实施方案中，所述LAG-3拮抗剂是抗LAG-3抗体。在某些实施方案中，所述抗LAG-3抗体是全长抗体。在具体实施方案中，所述抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体。在某些实施方案中，所述多特异性抗体是双亲和重靶向抗体(DART)、DVD-Ig、或双特异性抗体。在一些实施方案中，所述抗体是F(ab')2片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段、或单链结合多肽。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体是BMS-986016、IMP731(H5L7BW)、MK-4280(28G-10)、REGN3767、GSK2831781、人源化BAP050、IMP-701(LAG-525)、aLAG3(0414)、aLAG3(0416)、Sym022、TSR-033、TSR-075、XmAb22841、MGD013、BI754111、FS118、P 13B02-30、或AVA-017。在具体实施方案中，所述LAG-3拮抗剂是IMP321。
在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体包含：具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体包含(a)包含SEQ ID NO:7中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:8中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:9中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:10中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:11中所示的序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:12中所示的序列的轻链可变区CDR3。在某些实施方案中，所述抗LAG-3抗体包含分别包含SEQ ID NO:3和5中所示的序列的重链和轻链可变区。在具体实施方案中，所述抗LAG-3抗体包含分别包含SEQ ID NO:1和2中所示的序列的重链和轻链。
在一些实施方案中，所述PD-1通路抑制剂是抗PD-1或抗PD-L1抗体。在某些实施方案中，所述抗PD-1抗体选自：纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、PDR001、MEDI0680、TSR-042、REGN2810、JS001、PF-06801591、BGB-A317、BI 754091、和SHR-1210。在某些实施方案中，所述抗PD-1抗体包含：具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在具体实施方案中，所述抗PD-1抗体包含(a)包含SEQ ID NO:19中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:20中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:21中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:22中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:23中所示的序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:24中所示的序列的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体包含分别包含SEQ ID NO:15和17中所示的序列的重链和轻链可变区。在某些实施方案中，所述抗PD-1抗体包含分别包含如SEQ ID NO:13和14中所示的序列的重链和轻链。
在一些实施方案中，施用所述抗LAG-3或LAG-3拮抗剂和抗PD-1抗体的固定剂量组合。在某些实施方案中，所述方法包括至少一个施用周期，其中所述周期为四周的时期，并且其中对于所述至少一个周期中的每一个，以160mg的剂量施用一个剂量的所述抗LAG-3抗体或拮抗剂，并且以480mg的剂量施用一个剂量的所述抗PD-1抗体。
在某些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或拮抗剂和抗PD-1抗体被配制用于静脉内施用。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或拮抗剂和抗PD-1抗体被一起配制。在实施方案中，所述抗LAG-3抗体或拮抗剂和抗PD-1抗体被单独配制。
本文公开的发明的一个方面涉及一种抑制人类患者的转移性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗。
本文公开的发明的一个方面涉及一种治疗人类患者的转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗。
本文公开的发明的一个方面涉及一种抑制人类患者的不可切除性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗。
本文公开的发明的另一个方面涉及一种治疗人类患者的不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗。
本文公开的发明的一个方面涉及一种抑制人类患者的转移性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
本文公开的发明的一个方面涉及一种治疗人类患者的转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
本文公开的发明的一个方面涉及一种抑制人类患者的不可切除性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
本文公开的发明的另外一个方面涉及一种治疗人类患者的不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
本文公开的发明的一个方面涉及一种抑制青少年人类患者的转移性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗；并且其中每四周以2mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体，并且以6mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
本文公开的发明的一个方面涉及一种治疗青少年人类患者的转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗；并且其中每四周以2mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体，并且以6mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
本文公开的发明的一个方面涉及一种抑制青少年人类患者的不可切除性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗；并且其中每四周以2mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体，并且以6mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
本文公开的发明的另一个方面涉及一种治疗青少年人类患者的不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ IDNO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ IDNO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗；并且其中每四周以2mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体，并且以6mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
在一些实施方案中，所述患者是12岁或更大年龄。在某些实施方案中，所述患者在12岁与17岁之间。在具体实施方案中，所述先前全身治疗是辅助或新辅助抗PD-1或抗CTLA-4疗法。在其他实施方案中，所述患者以组织学方式已确认为不可切除性III期或IV期黑色素瘤。在某些实施方案中，所述患者的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态是0或1和/或Lansky表现得分是80％或更大。在一些实施方案中，如通过实体瘤反应评估标准(RECIST)1.1版所确定，所述患者患有可测量的疾病。
在一些实施方案中，所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞表达LAG-3。在某些实施方案中，多于1％的所述患者的肿瘤71。在某些实施方案中，从肿瘤活检测试组织样品中确定LAG-3表达。在一个实施方案中，所述测试组织样品是福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样品。在某些实施方案中，通过测量所述测试组织样品中的蛋白质或RNA表达来确定LAG-3表达。在一些实施方案中，通过能够检测所述测试组织样品中LAG-3蛋白水平的测定来检测LAG-3表达。在某些实施方案中，通过免疫组织化学测定来检测LAG-3表达。在一些实施方案中，所述免疫组织化学测定是单重测定。在其他实施方案中，所述免疫组织化学测定是多重测定。在特定实施方案中，所述免疫组织化学测定包括使所述肿瘤样品与所述17B4、SP346、11E3、874501、或EPR4392(2)抗人LAG-3单克隆抗体接触，相关肿瘤浸润淋巴细胞表达LAG-3。
在一个实施方案中，所述患者的肿瘤细胞表达PD-L1。在某些实施方案中，多于1％的所述患者的肿瘤细胞表达PD-L1。在一些实施方案中，从肿瘤活检测试组织样品中确定PD-L1表达。在某些实施方案中，所述测试组织样品是福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样品。在具体实施方案中，通过测量所述测试组织样品中的蛋白质或RNA表达来确定PD-L1表达。在一些实施方案中，通过能够检测所述测试组织样品中PD-L1蛋白水平的测定来检测PD-L1表达。在某些实施方案中，通过免疫组织化学测定来检测PD-L1表达。在具体实施方案中，所述免疫组织化学测定是单重测定。在某些实施方案中，所述免疫组织化学测定是多重测定。在一些实施方案中，所述患者的肿瘤细胞含有BRAF V600突变。
本文公开的发明的一个方面涉及一种抑制人类患者的转移性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括：(a)确定所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞上的LAG-3表达、所述患者的肿瘤细胞上的PD-L1表达和/或确定所述患者的肿瘤细胞中BRAF V600突变的存在；以及(b)向所述患者施用有效量的以下中的每一种：(i)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(ii)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗。
本文公开的发明的一个方面涉及一种治疗人类患者的转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括：(a)确定所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞上的LAG-3表达、所述患者的肿瘤细胞上的PD-L1表达和/或确定所述患者的肿瘤细胞中BRAF V600突变的存在；以及(b)向所述患者施用有效量的以下中的每一种：(i)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(ii)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗。
本文公开的发明的一方面涉及一种抑制人类患者的不可切除性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括：(a)确定所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞上的LAG-3表达、所述患者的肿瘤细胞上的PD-L1表达和/或确定所述患者的肿瘤细胞中BRAF V600突变的存在；以及(b)向所述患者施用有效量的以下中的每一种：(i)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(ii)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗。
本文公开的发明的一个方面涉及一种治疗人类患者的不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括：(a)确定所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞上的LAG-3表达、所述患者的肿瘤细胞上的PD-L1表达和/或确定所述患者的肿瘤细胞中BRAF V600突变的存在；以及(b)向所述患者施用有效量的以下中的每一种：(i)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(ii)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗。
本文公开的发明的另一方面涉及一种抑制人类患者的转移性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括：(a)确定所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞上的LAG-3表达、所述患者的肿瘤细胞上的PD-L1表达和/或确定所述患者的肿瘤细胞中BRAF V600突变的存在；以及(b)向所述患者施用有效量的以下中的每一种：(i)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(ii)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
本文公开的发明的一个方面涉及一种治疗人类患者的转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括：(a)确定所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞上的LAG-3表达、所述患者的肿瘤细胞上的PD-L1表达和/或确定所述患者的肿瘤细胞中BRAF V600突变的存在；以及(b)向所述患者施用有效量的以下中的每一种：(i)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(ii)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
本文公开的发明的另一方面涉及一种抑制人类患者的不可切除性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括：(a)确定所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞上的LAG-3表达、所述患者的肿瘤细胞上的PD-L1表达和/或确定所述患者的肿瘤细胞中BRAF V600突变的存在；以及(b)向所述患者施用有效量的以下中的每一种：(i)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ IDNO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(ii)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ IDNO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
本文公开的发明的一方面涉及一种治疗人类患者的不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括：(a)确定所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞上的LAG-3表达、所述患者的肿瘤细胞上的PD-L1表达和/或确定所述患者的肿瘤细胞中BRAF V600突变的存在；以及(b)向所述患者施用有效量的以下中的每一种：(i)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(ii)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
本文公开的发明的一个方面涉及一种治疗人类患者的不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：(i)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(ii)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体和所述抗PD-1抗体是一线治疗。
本文公开的发明的一个方面涉及一种治疗人类患者的不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：(i)抗LAG-3抗体，其包含(a)包含SEQ ID NO:7中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:8中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:9中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ IDNO:10中所示的序列的轻链可变区CDR1；和(e)包含SEQ ID NO:11中所示序列的轻链可变区CDR2，以及(ii)抗PD-1抗体，其包含(a)包含SEQ ID NO:19中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:20中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:21中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:22中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:23中所示的序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:24中所示的序列的轻链可变区CDR3，其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。在某些实施方案中，所述抗LAG-3抗体和所述抗PD-1抗体是作为一线治疗施用的。
在本文的一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体包含分别包含SEQ ID NO:30和2中所示的序列的重链和轻链。
本文公开的发明的一个方面涉及一种治疗人类患者的不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的瑞拉利单抗和纳武单抗中的每一种，其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的瑞拉利单抗，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的纳武单抗。
本文公开的发明的一个方面涉及一种治疗人类患者的不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：(i)抗LAG-3抗体，其包含分别包含SEQ ID NO:30和2中所示的序列的重链和轻链，以及(ii)抗PD-1抗体，其包含分别如SEQ ID NO:13和14中所示的序列，其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
本文公开的发明的一个方面涉及一种治疗人类患者的转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的瑞拉利单抗和纳武单抗中的每一种，其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的瑞拉利单抗，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的纳武单抗。
本文公开的发明的一个方面涉及一种治疗人类患者的转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：(i)抗LAG-3抗体，其包含分别包含SEQ ID NO:30和2中所示的序列的重链和轻链，以及(ii)抗PD-1抗体，其包含分别如SEQ IDNO:13和14中所示的序列，其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
本文公开的发明的一个方面涉及一种治疗人类患者的转移性或不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的瑞拉利单抗和纳武单抗中的每一种，其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的瑞拉利单抗，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的纳武单抗。本文公开的发明的一个方面涉及一种治疗人类患者的转移性或不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：(i)抗LAG-3抗体，其包含分别包含SEQ ID NO:30和2中所示的序列的重链和轻链，以及(ii)抗PD-1抗体，其包含分别如SEQ ID NO:13和14中所示的序列，其中所述患者未接受过用于转移性或不可切除性黑色素瘤的先前治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
本文公开的发明的一个方面涉及一种产品，其包含瑞拉利单抗和纳武单抗以组合用于治疗人类患者的转移性或不可切除性黑色素瘤，所述人类患者未接受过用于转移性或不可切除性黑色素瘤的先前治疗；其中所述治疗包括每四周施用至少一个剂量的以160mg剂量的瑞拉利单抗和至少一个剂量的以480mg剂量的纳武单抗。
本文公开的发明的一个方面涉及一种产品，其包含抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体以组合用于治疗人类患者的转移性或不可切除骨髓瘤，所述抗LAG-3抗体包含分别包含SEQID NO:30和2中所示的序列的重链和轻链，所述抗PD-1抗体包含分别如SEQ ID NO:13和14中所示的序列，所述人类患者未接受过用于转移性或不可切除性黑色素瘤的先前治疗；其中所述治疗包括每四周施用至少一个剂量的以160mg剂量的所述抗LAG-3抗体和至少一个剂量的以480mg剂量的所述抗PD-1抗体。
本文公开的发明的一个方面涉及一种产品，其包含抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体以组合用于治疗人类患者的转移性或不可切除性黑色素瘤，所述LAG-3抗体包含(a)包含SEQID NO:7中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:8中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:9中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:10中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:11中所示的序列的轻链可变区CDR2，所述抗PD-1抗体包含(a)包含SEQ ID NO:19中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ IDNO:20中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:21中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:22中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:23中所示的序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:24中所示的序列的轻链可变区CDR3，所述人类患者未接受过用于转移性或不可切除性黑色素瘤的先前治疗；其中所述治疗包括每四周施用至少一个剂量的以160mg剂量的所述抗LAG-3抗体和至少一个剂量的以480mg剂量的所述抗PD-1抗体。
具体实施方式
在一个方面，本发明涉及一种改进的治疗人类患者的恶性肿瘤的方法。特别地，本发明显示，抗LAG-3抗体与抗PD-1抗体的组合的施用在未接受过先前全身疗法的患者中实现了令人惊讶地改善的治疗结局。因此，在一个方面，本文所述的发明涉及一种通过施用LAG-3抑制剂(例如，抗LAG-3抗体)和PD-1通路抑制剂(例如，抗PD-1抗体)来治疗先前未经治疗的转移性或不可切除性黑色素瘤的方法。
1.定义
为了更容易地理解本公开，首先定义某些术语。如本申请中所用，除非本文另外明确提供，否则以下术语中的每一个应当具有下文所阐述的含义。另外的定义在整个申请中阐述。
“抗体”(Ab)应当包括但不限于糖蛋白免疫球蛋白，其与抗原特异性结合并且包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链。每条H链包含重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个恒定结构域，即CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个恒定结构域，即CL。VH和VL区可以进一步细分为具有高变性的区，称为互补决定区(CDR)，其散布有更保守的区，称为框架区(FR)。每个VH和VL包含三个CDR和四个FR，其按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，所述宿主组织或因子包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q)。重链可以具有或不具有C末端赖氨酸。除非本文另外指定，否则可变区中的氨基酸使用Kabat编号系统编号，并且恒定区中的氨基酸使用EU系统编号。在一个实施方案中，抗体是全长抗体。
免疫球蛋白可以源自任何公知的同种型，包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员熟知的，并且包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别或亚类(例如，IgM或IgG1)。举例来说，术语“抗体”包括单克隆抗体和多克隆抗体；嵌合抗体和人源化抗体；人抗体或非人抗体；全合成抗体；和单链抗体。可以通过重组方法将非人抗体人源化以降低其在人体中的免疫原性。在没有明确说明的情况下，并且除非上下文另外指示，否则术语“抗体”包括单特异性抗体、双特异性抗体或多特异性抗体，以及单链抗体。在一些实施方案中，抗体是双特异性抗体。在其他实施方案中，抗体是单特异性抗体。在一个方面，恒定区同种型是在氨基酸残基228处具有突变的IgG4(例如S228P)。
如本文所用，“IgG抗体”具有天然存在的IgG抗体的结构，即，其具有与相同亚类的天然存在的IgG抗体相同数量的重链和轻链和二硫键。例如，抗LAG-3IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体由两条重链(HC)和两条轻链(LC)组成，其中两条重链和轻链分别通过在天然IgG1、IgG2、IgG3和IgG4抗体中存在的相同数量和位置的二硫桥连接(除非抗体已经突变以修饰二硫键)。
“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，与LAG-3特异性结合的分离的抗体基本上不含不与LAG-3特异性结合的抗体)。然而，与LAG-3特异性结合的分离的抗体可能与其他抗原(如来自不同物种的LAG-3分子)具有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学物。
抗体可以是已经改变(例如，通过突变、缺失、取代、与非抗体部分的缀合)的抗体。例如，抗体可以包括改变抗体的特性(例如，功能特性)的一种或多种变体氨基酸(与天然存在的抗体相比)。例如，许多这样的改变在本领域中是已知的，其影响例如在患者体内抗体的半衰期、效应功能和/或免疫应答。术语抗体还包括人工多肽构建体，其包含至少一个抗体衍生的抗原结合位点。
术语“单克隆抗体”(mAb)是指具有单一分子组成的抗体分子的非天然存在的制剂，即其一级序列基本上相同并且对特定表位展现出单一结合特异性和亲和力的抗体分子。mAb是分离的抗体的例子。MAb可以通过杂交瘤、重组、转基因或本领域技术人员已知的其他技术产生。
“人”抗体(HuMAb)是指具有可变区的其中构架区和CDR区均衍生自人种系免疫球蛋白序列的抗体。此外，如果所述抗体含有恒定区，则所述恒定区也衍生自人种系免疫球蛋白序列。本发明的人抗体可以包括不是由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不旨在包括其中衍生自另一种哺乳动物物种(诸如小鼠)的种系的CDR序列已经被移植到人框架序列上的抗体。术语“人”抗体和“完全人”抗体同义使用。
“人源化抗体”是指其中非人抗体的CDR结构域外的一些、大部分或所有氨基酸被衍生自人免疫球蛋白的相应氨基酸替代的抗体。在人源化形式的抗体的一个实施方案中，CDR结构域外的一些、大部分或所有氨基酸已被来自人免疫球蛋白的氨基酸替代，而一个或多个CDR区内的一些、大部分或所有氨基酸未改变。氨基酸的少量添加、缺失、插入、取代或修饰是被允许的，只要它们不消除抗体结合特定抗原的能力即可。“人源化”抗体保留与原始抗体相似的抗原特异性。
“嵌合抗体”是指可变区源自一种物种并且恒定区源自另一种物种的抗体，诸如可变区源自小鼠抗体并且恒定区源自人抗体的抗体。
“抗抗原”抗体是指与抗原特异性结合的抗体。例如，抗LAG-3抗体与LAG-3特异性结合。
抗体的“抗原结合部分”(也称为“抗原结合片段”)是指抗体的一个或多个片段，其保留与完整抗体结合的抗原特异性结合的能力。已经显示，抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段或部分执行。涵盖在术语抗体(例如，本文所述的抗LAG-3抗体)的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”内的结合片段的例子包括：
(1)由VL、VH、LC和CH1结构域组成的Fab片段(来自木瓜蛋白酶切割的片段)或类似单价片段；
(2)包含由铰链区的二硫键连接的两个Fab片段的F(ab')2片段(来自胃蛋白酶切割的片段)或类似二价片段；
(3)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；
(4)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；
(5)单结构域抗体(dAb)片段(Ward等人,(1989)Nature 341:544-46)，其由VH结构域组成；
(6)双单结构域抗体，其由通过铰链连接的两个VH结构域组成(双亲和重靶向抗体(DART))；
(7)双可变结构域免疫球蛋白；
(8)分离的互补决定区(CDR)；和
(9)两个或更多个分离的CDR的组合，所述两个或更多个分离的CDR可以任选地通过合成接头来连接。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由单独的基因编码，但它们可以使用重组方法通过合成接头进行连接，从而将它们制成单个蛋白质链，在所述单个蛋白质链中VL和VH区域配对形成单价分子(称为单链Fv(scFv)；参见例如，Bird等人(1988)Science 242:423-426；以及Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883)。此类单链抗体也旨在涵盖在术语抗体的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”内。这些抗体片段是使用本领域技术人员已知的常规技术获得的，并且以与完整抗体相同的方式针对效用筛选所述片段。抗原结合部分可以通过重组DNA技术或通过完整免疫球蛋白的酶促或化学切割来产生。在一些实施方案中，抗体是抗原结合片段。
术语“LAG-3”是指淋巴细胞激活基因-3。术语“LAG-3”包括变体、同种型、同源物、直系同源物和旁系同源物。例如，在某些情况下，对人LAG-3蛋白具有特异性的抗体可以与来自除人以外的物种的LAG-3蛋白交叉反应。在其他实施方案中，对人LAG-3蛋白具有特异性的抗体可以对人LAG-3蛋白具有完全特异性，并且可以不展现出物种或其他类型的交叉反应，或者可以与来自某些其他物种但不是所有其他物种的LAG-3交叉反应(例如，与猴LAG-3交叉反应，但不与小鼠LAG-3交叉反应)。术语“人LAG-3”是指人序列LAG-3，诸如具有GenBank登录号NP_002277的人LAG-3的完整氨基酸序列。术语“小鼠LAG-3”是指小鼠序列LAG-3，诸如具有GenBank登录号NP_032505的小鼠LAG-3的完整氨基酸序列。LAG-3在本领域中还已知为例如CD223。人LAG-3序列与GenBank登录号NP_002277的人LAG-3的区别可以在于具有例如保守突变或非保守区域中的突变，并且所述LAG-3与GenBank登录号NP_002277的人LAG-3具有基本相同的生物学功能。例如，人LAG-3的生物学功能是在LAG-3的细胞外结构域中具有这样的表位，所述表位被本公开文本的抗体特异性结合，或者人LAG-3的生物学功能是与MHC II类分子结合。
特定的人LAG-3序列通常将在氨基酸序列上与GenBank登录号NP_002277的人LAG-3具有至少90％同一性，并且含有当与其他物种(例如，鼠)的LAG-3氨基酸序列相比时将氨基酸序列鉴定为人的氨基酸残基。在某些情况下，人LAG-3在氨基酸序列上可以与GenBank登录号NP_002277的LAG-3具有至少约95％、或甚至至少约96％、约97％、约98％或约99％同一性。在某些实施方案中，人LAG-3序列将显示出与GenBank登录号NP_002277的LAG-3序列不超过10个氨基酸的差异。在某些实施方案中，人LAG-3可以显示出与GenBank登录号NP_002277的LAG-3序列不超过5个、或甚至不超过4个、3个、2个或1个氨基酸的差异。可以如本文所述确定百分比同一性。
如本文所用，术语“程序性死亡1”、“程序性细胞死亡1”、“蛋白质PD-1”、“PD-1”、“PD1”、“PDCD1”、“hPD-1”和“hPD-I”可互换使用，并且包括人PD-1的变体、同种型、物种同源物以及与PD-1具有至少一个共同表位的类似物。完整的PD-1序列可以在GenBank登录号U64863下找到。
程序性死亡蛋白1(PD-1)是还包括CD28、CTLA-4、ICOS、和BTLA的CD28受体家族的抑制性成员。PD-1在激活的B细胞、T细胞和髓样细胞上表达(Agata等人,同前；Okazaki等人(2002)Curr.Opin.Immunol.14:391779-82；Bennett等人(2003)J Immunol 170:711-8)。所述家族的最初成员CD28和ICOS是通过在添加单克隆抗体后增强T细胞增殖的功能作用而发现的(Hutloff等人Nature(1999)；397:263-266；Hansen等人Immunogenics(1980)；10:247-260)。PD-1是通过筛选凋亡细胞中的差异表达而发现的(Ishida等人EMBO J(1992)；11:3887-95)。所述家族的其他成员CTLA-4和BTLA是通过分别筛选细胞毒性T淋巴细胞和TH1细胞中的差异表达而发现的。CD28、ICOS和CTLA-4都具有允许同源二聚化的未配对半胱氨酸残基。相比之下，PD-1被表明以单体形式存在，缺乏其他CD28家族成员中特有的未配对半胱氨酸残基。
PD-1基因是55kDa的I型跨膜蛋白，其是Ig基因超家族的一部分(Agata等人(1996)Int Immunol 8:765-72)。PD-1含有膜近端免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和膜远端基于酪氨酸的开关基序(ITSM)(Thomas,M.L.(1995)J Exp Med 181:1953-6；Vivier,E和Daeron,M(1997)Immunol Today18:286-91)。虽然PD-1在结构上与CTLA-4类似，但它缺少MYPPPY基序(SEQ ID NO:32)，所述基序对于B7-1和B7-2结合至关重要。已经鉴定了PD-1的两种配体PD-L1和PD-L2，已显示它们在与PD-1结合后下调T细胞激活(Freeman等人(2000)JExp Med 192:1027-34；Latchman等人(2001)Nat Immunol2:261-8；Carter等人(2002)EurJ Immunol 32:634-43)。PD-L1和PD-L2二者均是与PD-1结合但不与其他CD28家族成员结合的B7同源物。PD-L1在多种人癌症中是丰富的(Dong等人(2002)Nat.Med.8:787-9)。PD-1与PD-L1之间的相互作用导致肿瘤浸润淋巴细胞的减少、T细胞受体介导的增殖的减少、以及癌性细胞的免疫逃避(Dong等人(2003)J.Mol.Med.81:281-7；Blank等人(2005)CancerImmunol.Immunother.54:307-314；Konishi等人(2004)Clin.Cancer Res.10:5094-100)。可以通过抑制PD-1与PD-L1的局部相互作用来逆转免疫抑制作用，并且当PD-1与PD-L2的相互作用也被阻断时，这种作用是加和的(Iwai等人(2002)Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA 99:12293-7；Brown等人(2003)J.Immunol.170:1257-66)。
与PD-1是CD28家族的抑制性成员一致，PD-1缺陷动物发展出各种自身免疫表型，包括自身免疫性心肌病和狼疮样综合征伴关节炎和肾炎(Nishimura等人(1999)Immunity11:141-51；Nishimura等人(2001)Science291:319-22)。此外，已发现PD-1在自身免疫性脑脊髓炎、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主病(GVHD)、I型糖尿病和类风湿性关节炎中起作用(Salama等人(2003)J Exp Med 198:71-78；Prokunina和Alarcon-Riquelme(2004)Hum MolGenet 13:R143；Nielsen等人(2004)Lupus 13:510)。在鼠B细胞肿瘤系中，PD-1的ITSM被显示为阻断BCR介导的Ca.sup.2+-流和下游效应分子的酪氨酸磷酸化所必需的(Okazaki等人(2001)PNAS 98:13866-71)。
“程序性死亡配体-1(PD-L1)”是PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体之一(另一种是PD-L2)，其在结合PD-1时下调T细胞激活和细胞因子分泌。如本文所用的术语“PD-L1”包括人PD-L1(hPD-L1)，hPD-L1的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-L1具有至少一个共同表位的5种类似物。完整的hPD-L1序列可以在GenBank登录号Q9NZQ7下找到。
如本文所用的术语“程序性死亡配体-2”和“PD-L2”包括人PD-L2(hPD-L2)，hPD-L2的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-L2具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-L2序列可以在GenBank登录号Q9BQ51下找到。
如本文所用的“患者”包括患有癌症(例如，转移性或不可切除性黑色素瘤)的任何患者。术语“受试者”和“患者”在本文可互换使用。
“施用”是指使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任何一种将包含治疗剂的组合物物理引入受试者。本文所公开的配制品的施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊髓或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。如本文所用的短语“肠胃外施用”意指除了肠施用和局部施用之外，通常通过注射的施用方式，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眼眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注以及体内电穿孔。在一些实施方案中，配制品通过非肠胃外途径施用，在一些实施方案中，是口服施用。其他非肠胃外途径包括外用、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内地、经阴道、经直肠、舌下或外用。施用还可以例如进行一次、多次和/或经一个或多个延长的时期。
受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或处理，或者向受试者施用活性剂，目的是逆转、减轻、改善、抑制、减缓症状、并发症或病症的进展、发展、严重程度或复发或者与疾病相关的生化指标。实体瘤反应评估标准(RECIST)是治疗功效的量度，并且是定义肿瘤在治疗期间何时反应、稳定或进展的既定规则。RECIST 1.1是用于成人和儿科癌症临床试验的客观评估肿瘤大小变化的实体瘤测量和定义的当前指南。东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态是一种编号量表，其用于定义要在试验中研究的患者群体，使得其可以在招募患者的医生之间均匀地再现。在儿科患者中，Lansky表现量表是用于描述儿童的功能状态的方法。它是在癌症儿童中推导并且内部验证的，以评估对疗法的反应和总体状况。
如本文所用，“有效治疗”是指产生有益效果(例如，改善疾病或障碍的至少一种症状)的治疗。有益效果可以采取相对于基线的改善的形式，即，相对于在根据所述方法开始疗法之前进行的测量或观察的改善。有益效果也可以采取阻止、减慢、延缓或稳定实体瘤标志物的有害进展的形式。有效治疗可以是指减轻实体瘤的至少一种症状。这种有效治疗可以例如减少患者疼痛，减少病变的大小和/或数量，可以减少或预防肿瘤的转移，和/或可以减缓肿瘤的生长。
术语“有效量”是指提供所希望的生物、治疗和/或预防结果的药剂的量。结果可以是减少、改善、缓解、减弱、延迟和/或减轻疾病的一种或多种体征、症状或原因，或生物系统的任何其他希望的改变。关于实体瘤，有效量包括足以引起肿瘤缩小和/或降低肿瘤生长速率(诸如抑制肿瘤生长)或者延迟其他不需要的细胞增殖的量。在一些实施方案中，有效量是足以预防或延迟肿瘤复发的量。有效量可以在一次或多次施用中施用。药物或组合物的有效量可以：(i)减少癌细胞的数目；(ii)减小肿瘤大小；(iii)抑制、延缓、减缓到一定程度并且可以阻止癌细胞浸润到外周器官中；(iv)抑制即减缓到一定程度并且可以阻止肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)将与癌症相关的一种或多种症状缓解到一定程度。在一个例子中，“有效量”是临床证明影响癌症的显著减少或癌症(诸如晚期实体瘤)进展的减缓的LAG-3抗体的量和抗PD-1抗体的量的组合。如本文所用，术语“固定剂量(fixed dose)”、“平剂量(flat dose)”和“平固定剂量(flat-fixeddose)”可互换使用，并且是指在不考虑患者体重或体表面积(BSA)的情况下向患者施用的剂量。因此，固定剂量或平剂量不以mg/kg剂量提供，而是以药剂(例如，抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体)的绝对量提供。例如，60kg人和100kg人将接受相同剂量的组合物(例如，在单个固定给药配制品小瓶中的480mg抗PD-1抗体和160mg抗LAG-3抗体)。
关于本发明的组合物的术语“固定剂量组合”的使用意指在单一组合物中的两种或更多种不同抗体以彼此特定(固定)的比率存在于所述组合物中。在一些实施方案中，固定剂量是基于抗体的重量(例如，mg)。在某些实施方案中，固定剂量基于抗体的浓度(例如，mg/ml)。在一些实施方案中，所述比率是至少约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、或约2:1mg第一抗体:mg第二抗体。例如，3:1比率的第一抗体和第二抗体可以意指小瓶可以含有约240mg的第一抗体和80mg的第二抗体或约3mg/ml的第一抗体和1mg/ml的第二抗体。
如本文所提及的术语“基于体重的剂量”意指基于患者的体重计算的向患者施用的剂量。例如，当体重为60kg的患者需要3mg/kg的抗LAG-3抗体与3mg/kg的抗PD-1抗体的组合时，患者可以一次从抗LAG-3抗体和抗PD-1的1:1比率固定剂量组合中吸取适量的抗LAG-3抗体(即180mg)和抗PD-1抗体(即180mg)。
如本文所用，术语“无进展存活期”(其可以缩写为PFS)是指在治疗实体瘤(即，黑色素瘤)期间和之后患者伴随疾病生活但其不恶化的时间长度。
如本文所用，“给药间隔”意指在向受试者施用多剂量的本文公开的配制品之间经过的时间量。因此，给药间隔可以指示为范围。
如本文所用的术语“给药频率”是指在给定时间内施用本文公开的配制品的剂量的频率。给药频率可以指示为每个给定时间的剂量数，例如一周一次或两周一次等。
如本文所用的术语“约一周一次”、“约每周一次”、“约每两周一次”或任何其他类似的给药间隔术语意指近似数字，并且“约一周一次”或“约每周一次”可以包括每七天±两天，即每五天至每九天。因此，“一周一次”的给药频率可以是每五天、每六天、每七天、每八天或每九天。“约每四周一次”可以包括每28天±3天，即每25天至每31天。例如，类似的近似适用于约每三周一次、约每四周一次、约每五周一次、约每六周一次和约每十二周一次。在一些实施方案中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔分别意指可以在第一周的任何一天施用第一剂量，然后可以在第六周或第十二周的任何一天施用下一剂量。在其他实施方案中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔分别意指在第一周的特定日期(例如，星期一)施用第一剂量，然后在第六周或第十二周的同一天(即，星期一)施用下一剂量。
“癌症”是指一组广泛的不同疾病，其特征在于体内异常细胞的不受控制的生长。不受调控的细胞分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，其侵入邻近组织并且还可以通过淋巴系统或血流转移到身体的远端部分。“癌症”或“癌组织”可以包括肿瘤。
如本文所用的术语“肿瘤”是指由过度细胞生长或增殖(无论是良性(非癌性)或恶性(癌性)，包括癌前病变)产生的任何组织团块。
关于LAG-3表达的术语“LAG-3阳性”或“LAG-3表达阳性”是指在测试组织样品中包括肿瘤细胞和肿瘤浸润炎性细胞的细胞比例，高于这个比例，组织样品被评分为表达LAG-3。在一些实施方案中，对于通过免疫组织化学(IHC)测定的LAG-3表达，LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤意指占总数的至少约0.01％、至少约0.5％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或100％的细胞表达LAG-3。在其他实施方案中，对于通过免疫组织化学(IHC)或流式细胞术测定的LAG-3表达，LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤意指占总数的至少约0.01％、至少约0.5％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或100％的肿瘤相关炎性细胞(例如，T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、FOXP3+细胞)表达LAG-3。LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤在本文中还称为表达LAG-3的肿瘤。在一些实施方案中，LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤意指占总数的至少约0.1％至至少约20％的细胞表达LAG-3。在一些实施方案中，LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤意指占总数的至少约0.1％至至少约20％的肿瘤相关炎性细胞(例如，T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、FOXP3+细胞)表达LAG-3。在某些实施方案中，LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤意指占总数的至少约0.1％至至少约10％的细胞表达LAG-3。在某些实施方案中，LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤意指占总数的至少约0.1％至至少约10％的肿瘤浸润炎性细胞(例如，T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、FOXP3+细胞)表达LAG-3。在某些实施方案中，LAG-3阳性肿瘤或LAG-3表达阳性肿瘤意指按％肿瘤面积计，占总数的至少约0.1％至至少约10％的细胞表达LAG-3。在一些实施方案中，LAG-3阳性或LAG-3表达阳性肿瘤是指占总数的至少约1％的细胞在细胞表面上表达LAG-3。在一些实施方案中，LAG-3阳性或LAG-3表达阳性肿瘤意指占总数的至少约1％的肿瘤浸润炎性细胞(例如，T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、FOXP3+细胞)在细胞表面上表达LAG-3。在一些实施方案中，LAG-3阳性或LAG-3表达阳性肿瘤意指按％肿瘤面积计，占总数的至少约1％的细胞表达LAG-3。在其他实施方案中，LAG-3阳性或LAG-3表达阳性肿瘤是指占总数的至少约5％的细胞在细胞表面上表达LAG-3。在其他实施方案中，LAG-3阳性或LAG-3表达阳性肿瘤意指占总数的至少约5％的肿瘤浸润炎性细胞(例如，T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、FOXP3+细胞)在细胞表面上表达LAG-3。在一些实施方案中，LAG-3阳性或LAG-3表达阳性肿瘤意指按％肿瘤面积计，占总数的至少约5％的细胞表达LAG-3。在一个具体实施方案中，LAG-3阳性或LAG-3表达阳性肿瘤是指占总数的至少约1％或在1％-5％范围内的细胞在细胞表面上表达LAG-3。在一个具体实施方案中，LAG-3阳性或LAG-3表达阳性肿瘤意指占总数的至少约1％或在1％-5％范围内的肿瘤浸润炎性细胞(例如，T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、FOXP3+细胞)在细胞表面上表达LAG-3。
“LAG-3阴性”或“LAG-3表达阴性”是指在测试组织样品中非LAG-3阳性或LAG-3表达阳性的包括肿瘤细胞和肿瘤浸润炎性细胞的细胞的比例。
关于细胞表面PD-L1表达的术语“PD-L1阳性”或“PD-L1表达阳性”是指在测试组织样品中包括肿瘤细胞和肿瘤浸润炎性细胞的细胞的比例，高于这个比例，样品被评分为表达细胞表面PD-L1。对于通过例如用mAb 28-8的免疫组织化学(IHC)测定的细胞表面表达，PD-L1阳性肿瘤或PD-L1表达阳性肿瘤意指占总数的至少约0.01％、至少约0.05％、至少约0.1％、至少约0.5％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％或至少约30％的细胞表达PD-L1。PD-L1阳性肿瘤或PD-L1表达阳性肿瘤在本文中还可以表示为表达PD-L1的肿瘤。在其他实施方案中，PD-L1阳性肿瘤或PD-L1表达阳性肿瘤意指占总数的至少约0.1％至至少约20％的细胞表达PD-L1。在某些实施方案中，PD-L1阳性肿瘤或PD-L1表达阳性肿瘤意指占总数的至少约0.1％至至少约10％的细胞表达PD-L1。在一些实施方案中，PD-L1阳性或PD-L1表达阳性肿瘤是指占总数的至少约1％的细胞在细胞表面上表达PD-L1。在其他实施方案中，PD-L1阳性或PD-L1表达阳性肿瘤是指占总数的至少约5％的细胞在细胞表面上表达PD-L1。在一个具体实施方案中，PD-L1阳性或PD-L1表达阳性肿瘤是指占总数的至少约1％或至少约1％-5％的细胞在细胞表面上表达PD-L1。
“免疫应答”是指免疫系统的细胞(例如，T淋巴细胞、B淋巴细胞、天然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞或嗜中性粒细胞)和通过这些细胞或肝脏中的任何一种产生的可溶性大分子(包括抗体、细胞因子和补体)的作用，所述作用导致选择性靶向、结合、损伤、破坏和/或消除脊椎动物中侵入的病原体、感染病原体的细胞或组织、癌性或其他异常细胞，或者在自身免疫性或病理性炎症的情况下导致选择性靶向、结合、损伤、破坏和/或消除正常的人细胞或组织。
“肿瘤浸润炎性细胞”或“肿瘤相关炎性细胞”是典型地参与受试者的炎性反应并且浸润肿瘤组织的任何类型的细胞。此类细胞包括肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞和树突细胞。
替代方案(例如，“或”)的使用应当理解为意指替代方案之一、两者或其任何组合。如本文所用，不定冠词“一个/种”(“a”或“an”)应当理解为是指任何所列举或枚举的组分中的“一个/种或多个/种”。
在本文中使用的情况下，将术语“和/或”视为对两个指定特征或组分中的每一个与或不与另一个的具体公开。因此，如在本文中以短语如“A和/或B”使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样地，在诸如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。
应理解，无论在哪里在本文中用语言“包括/包含(comprising)”描述方面，还提供了以“由……组成”和/或“基本上由……组成”措辞描述的其他类似方面。
术语“约”或“基本上包含……”是指在如通过本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其部分取决于如何测量或确定所述值或组成，即测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”或“基本上包含……”可以意指在1个或多于1个标准偏差内。可替代地，“约”或“本质上包含……”可以表示高达10％或20％(即±10％或±20％)的范围。例如，约3mg可以包括在2.7mg与3.3mg之间(10％)或在2.4mg与3.6mg之间(20％)的任何数量。此外，特别是关于生物系统或过程，所述术语可以意指高达值的一个数量级或高达值的5倍。当在本申请和权利要求中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则应当假定“约”或“基本上包含……”的含义在该特定值或组成的可接受误差范围内。
如本文所述，除非另有指示，否则任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数的值，并且在适当时包括其得分(诸如整数的十分之一和百分之一)。
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语均具有与本公开相关领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。例如，Concise Dictionary ofBiomedicine and Molecular Biology,Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRC Press；TheDictionary of Cell and Molecular Biology,第5版,2013,Academic Press；以及OxfordDictionary Of Biochemistry And Molecular Biology,2006,Oxford University Press为技术人员提供了本公开文本中所使用的许多术语的通用词典。
单位、前缀和符号均以其国际单位制(SI)可接受的形式表示。数值范围包括定义所述范围的数字。本文提供的标题不是对本公开文本的各个方面的限制，所述各个方面可以通过参考说明书作为整体而获得。因此，通过从整体上参考说明书，可以更全面地定义下面紧接着定义的术语。
本发明的各种方面在以下章节中更详细地描述。
2.本发明的方法
在一个方面，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的转移性或不可切除性黑色素瘤的方法。LAG-3抑制剂(例如，抗LAG-3抗体)和PD-1通路抑制剂(例如，抗PD-1抗体)的组合疗法对患病患者产生更好的治疗结局(例如，客观反应率和疾病控制率)。
在一个实施方案中，本发明包括一种选择用于免疫疗法的人类患者的转移性或不可切除性黑色素瘤的方法，其包括确定肿瘤样品中LAG-3和/或PD-L1表达的水平。
在一个实施方案中，本发明包括一种治疗人类患者的转移性或不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括：向患者施用包含LAG-3抑制剂(抗LAG-3抗体)和PD-1通路抑制剂(抗PD-1抗体)的免疫疗法。
在一个实施方案中，本发明包括一种治疗有需要的人类患者的转移性或不可切除性黑色素瘤的方法，其包括：(a)确定肿瘤样品中的LAG-3表达水平或LAG-3和PD-L1表达水平；以及(b)向患者施用治疗有效量的LAG-3抑制剂和PD-1通路抑制剂。
在一个实施方案中，本发明包括一种治疗有需要的人类患者的转移性或不可切除性黑色素瘤的方法，其包括：(a)确定肿瘤样品中的LAG-3表达水平或LAG-3和PD-L1表达水平；(b)确定表达BRAF V600突变的肿瘤细胞的存在；以及(c)向患者施用治疗有效量的LAG-3抑制剂和PD-1通路抑制剂。
在某些实施方案中，本发明包括一种用于使患有转移性或不可切除性黑色素瘤的人类患者的无进展存活期延长超过12个月的方法，其包括向患者施用本文所公开的免疫疗法，其中所述患者表现出无进展存活期超过12个月。在一些实施方案中，与标准护理疗法相比，在施用之后，患者的无进展存活期可以延长超过约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年或约10年。
在其他实施方案中，本发明包括一种用于使患有转移性或不可切除性黑色素瘤的人类患者的肿瘤大小减小至少10％的方法，其包括向患者施用本文所公开的免疫疗法，其中与施用之前的肿瘤大小相比，所述施用使肿瘤大小减小至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或100％。
在一些实施方案中，所述方法包括将患者鉴定为具有表达或含有特定标志物的肿瘤浸润淋巴细胞或肿瘤细胞。例如，在一些实施方案中，黑色素瘤是LAG-3阳性。在一些实施方案中，黑色素瘤是PD-L1阳性。在一些实施方案中，黑色素瘤是LAG-3阳性PD-L1阳性。在一些实施方案中，黑色素瘤含有BRAF V600突变。在一些实施方案中，黑色素瘤是LAG-3阳性并且表达BRAF V600突变。在一些实施方案中，黑色素瘤是LAG-3阳性并且含有表达野生型BRAF的肿瘤细胞。在一些实施方案中，黑色素瘤是LAG-3阳性、PD-L1阳性并且含有野生型BRAF。在一些实施方案中，黑色素瘤是LAG-3阳性、PD-L1阳性并且含有BRAF V600突变。在一些实施方案中，黑色素瘤是PD-L1阳性并且含有野生型BRAF。在一些实施方案中，黑色素瘤是PD-L1阳性并且含有BRAF V600突变。在一些实施方案中，LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体，并且PD-1通路抑制剂是抗PD-1抗体。
本发明还可以包括一种在患者中预防复发和/或诱导缓解的方法，其包括向患者施用本文所公开的免疫疗法。
在某些实施方案中，本发明包括一种用于在癌症治疗中使患者群体的客观反应率增加至高于55％的方法，其中所述患者群体中的每个患者均患有转移性或不可切除性黑色素瘤，所述方法包括向患者施用本文所公开的免疫疗法，其中每个患者被鉴定为患有转移性或不可切除性黑色素瘤，并且其中客观反应率高于约55％、约60％、约65％、约70％或约75％或更高。在一些实施方案中，所述方法包括在施用之前将患者鉴定为具有LAG-3阳性PD-L1阳性肿瘤。在一些实施方案中，肿瘤表达BRAF V600突变。在一些实施方案中，免疫疗法包括施用治疗有效量的LAG-3抑制剂和PD-1通路抑制剂。在一些实施方案中，LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体，并且PD-1通路抑制剂是抗PD-1抗体。
在某些实施方案中，本发明包括一种用于在癌症治疗中使患者群体的疾病控制率增加至高于55％的方法，其中患者群体中的每个患者均患有转移性或不可切除性黑色素瘤，所述方法包括向患者施用本文所公开的免疫疗法，其中每个患者被鉴定为患有转移性或不可切除性黑色素瘤，并且其中疾病控制率高于约55％、约60％、约65％、约70％或约75％或更高。在一些实施方案中，所述方法包括在施用之前将患者鉴定为具有LAG-3阳性PD-L1阳性肿瘤。在一些实施方案中，肿瘤含有BRAF V600突变。在一些实施方案中，免疫疗法包括施用治疗有效量的LAG-3抑制剂和PD-1通路抑制剂。在一些实施方案中，LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体，并且PD-1通路抑制剂是抗PD-1抗体。
在其他实施方案中，所述方法中的每个患者都经历(i)无进展存活期延长超过12个月，(ii)与施用之前的肿瘤大小相比，肿瘤大小减少至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％或更高，或(iii)两者。
作为施用本文所公开的免疫疗法的结果，本发明的方法可以治疗转移性或不可切除性黑色素瘤肿瘤，减小肿瘤大小，抑制肿瘤生长，消除患者体内的肿瘤，预防肿瘤复发，诱导患者的缓解或其任何组合。在某些实施方案中，施用本文所公开的免疫疗法诱导完全反应。在其他实施方案中，施用本文所公开的免疫疗法诱导部分反应。在一些实施方案中，免疫疗法包括施用治疗有效量的LAG-3抑制剂和PD-1通路抑制剂。在一些实施方案中，LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体，并且PD-1通路抑制剂是抗PD-1抗体。
在一些实施方案中，LAG-3和/或PD-L1阳性肿瘤包括至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约7％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或100％的表达LAG-3的细胞。在一些实施方案中，表达LAG-3的细胞是肿瘤浸润淋巴细胞。在一些实施方案中，表达PD-L1的细胞是肿瘤细胞。
在一些实施方案中，通过接收能够确定LAG-3和/或PD-L1表达的测定的结果来确定LAG-3和/或PD-L1表达。
用于确定肿瘤样品中的PD-L1表达的方法、用于将患者鉴定为患有PD-L1阳性恶性肿瘤的方法以及用于确定恶性肿瘤中的PD-L1表达的方法公开于PCT/US2016/029878中，将其教导通过引用特此并入。
为了评估LAG-3和PD-L1的表达和/或癌症是否含有BRAF V600突变，在一个实施方案中，从需要疗法的患者获得测试组织样品。在一些实施方案中，测试组织样品包括但不限于任何临床相关组织样品，诸如肿瘤活检、核心活检组织样品、细针抽吸物、或体液(诸如血液、血浆、血清、淋巴液、腹水、囊液或尿液)样品。在一些实施方案中，测试组织样品来自原发性肿瘤。在一些实施方案中，测试组织样品来自转移。在一些实施方案中，在多个时间点(例如，在治疗之前、治疗期间和/或在治疗之后)从受试者取得测试组织样品。在一些实施方案中，测试组织样品取自受试者的不同位置，例如，来自原发性肿瘤的样品和来自在远处位置的转移的样品。
在一些实施方案中，测试组织样品是石蜡包埋的固定组织样品。在一些实施方案中，测试组织样品是福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织样品。在一些实施方案中，测试组织样品是新鲜组织(例如，肿瘤)样品。在一些实施方案中，测试组织样品是冷冻组织样品。在一些实施方案中，测试组织样品是新鲜冷冻(FF)组织(例如，肿瘤)样品。在一些实施方案中，测试组织样品是从流体中分离的细胞。在一些实施方案中，测试组织样品包含循环肿瘤细胞(CTC)。在一些实施方案中，测试组织样品包含肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。在一些实施方案中，测试组织样品包含肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。在一些实施方案中，测试组织样品包含循环淋巴细胞。在一些实施方案中，测试组织样品是存档组织样品。在一些实施方案中，测试组织样品是具有已知诊断、治疗和/或结局史的存档组织样品。在一些实施方案中，样品是组织块。在一些实施方案中，测试组织样品是分散的细胞。在一些实施方案中，样品大小为约1个细胞至约1×106个细胞或更多。在一些实施方案中，样品大小为约1个细胞至约1×105个细胞。在一些实施方案中，样品大小为约1个细胞至约10,000个细胞。在一些实施方案中，样品大小为约1个细胞至约1,000个细胞。在一些实施方案中，样品大小为约1个细胞至约100个细胞。在一些实施方案中，样品大小为约1个细胞至约10个细胞。在一些实施方案中，样品大小是单个细胞。
在另一个实施方案中，可以在不获得测试组织样品的情况下实现对LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600状态的评估。在一些实施方案中，选择合适的患者包括(i)任选地提供从具有癌症组织的患者获得的测试组织样品，所述测试组织样品包含肿瘤细胞和/或肿瘤浸润炎性细胞；和(ii)基于测试组织样品中细胞的比例高于预定阈值水平的评估，评估测试组织样品中表达LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600的细胞的比例。
然而，在包括测量测试组织样品中LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600状态的任何方法中，应当理解，包括提供从患者获得的测试组织样品的步骤是任选步骤。也就是说，在某些实施方案中，所述方法包括这个步骤，而在其他实施方案中，所述方法不包括这个步骤。还应当理解，在某些实施方案中，鉴定或确定测试组织样品中表达LAG-3和/或PD-L1的细胞的数量或比例的“测量”或“评估”步骤是通过测定LAG-3和/或PD-L1的转化方法进行的，例如通过进行逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)测定或IHC测定进行。在某些其他实施方案中，不涉及转化步骤并且通过例如审查来自实验室的测试结果的报告来评估LAG-3和/或PD-L1表达。在一些实施方案中，LAG-3和/或PD-L1表达是通过审查来自实验室的免疫组织化学测定的结果来评估的。在某些实施方案中，直到并且包括评估LAG-3和/或PD-L1表达的方法的步骤提供了中间结果，其可以提供给医师或其他医疗保健提供者以用于选择适合于LAG-3抑制剂和PD-1通路抑制剂的组合疗法的候选者。在某些实施方案中，提供中间结果的步骤是由执业医师或在执业医师的指导下行动的人进行的。在其他实施方案中，这些步骤是由独立实验室或由独立人员(诸如实验室技术员)进行的。在一些实施方案中，使用LAG-3和/或PD-L1的平行方法来进行BRAF V600突变的存在。
在任何本发明方法的某些实施方案中，通过进行检测LAG-3、PD-L1和/或BRAF RNA的存在的测定来评估表达LAG-3和PD-L1和/或含有BRAF V600突变的细胞的比例。在另外的实施方案中，通过RT-PCR、原位杂交或RNA酶保护来检测LAG-3、PD-L1和/或BRAF RNA的存在。在一些实施方案中，通过基于RT-PCR的测定来检测LAG-3、PD-L1和/或BRAF RNA的存在。在一些实施方案中，对基于RT-PCR的测定的评分包括相对于预定水平，评估测试组织样品中的LAG-3、PD-L1和/或BRAF RNA表达水平。在一些实施方案中，使用基因表达谱评估LAG-3、PD-L1和BRAF V600中的一种或多种的表达。
在其他实施方案中，通过进行检测LAG-3和PD-L1的存在和/或含有BRAF V600突变多肽的测定来评估表达LAG-3和PD-L1和/或含有BRAF V600突变的细胞的比例。在另外的实施方案中，通过IHC、酶联免疫吸附测定(ELISA)、体内成像或流式细胞术来检测LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600多肽的存在。在一些实施方案中，通过IHC测定LAG-3、PD-L1表达和BRAFV600状态。在所有这些方法的其他实施方案中，使用例如IHC或体内成像来测定LAG-3和/或PD-L1的细胞表面表达和/或BRAF V600突变的存在。
在其他实施方案中，通过流式细胞术评估测试组织样品中表达LAG-3和PD-L1和/或包含BRAF V600突变的细胞的比例。在一些实施方案中，通过流式细胞术测定的测试组织样品包括肿瘤浸润免疫细胞。在一些实施方案中，恶性肿瘤是恶性血液病，并且通过流式细胞术测定的组织样品包括外周血细胞。在一些实施方案中，流式细胞术是多重测定。在一些实施方案中，对流式细胞术的评分包括检测包括LAG-3、CD4、CD8、FOXP3及其任何组合的标志物的表达。在一些实施方案中，对流式细胞术的评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3和PD-L1和/或含有BRAF V600突变的T细胞的比例。在一些实施方案中，对流式细胞术的评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3和PD-L1和/或含有BRAF V600突变的CD8+T细胞的比例。在一些实施方案中，对流式细胞术的评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3和PD-L1和/或含有BRAF V600突变的CD4+T细胞的比例。在一些实施方案中，对流式细胞术的评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3和PD-L1和/或含有BRAF V600突变的FOXP3+T细胞的比例。
在任何本发明方法的某些实施方案中，通过进行检测LAG-3多肽的存在的测定来评估测试组织样品中表达LAG-3、PD-L1和/或含有BRAF V600突变的细胞的比例。在一些实施方案中，通过免疫组织化学测定来检测LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600多肽的存在。在一些实施方案中，测试组织样品是肿瘤活检。在一些实施方案中，测试组织样品是福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样品。
在一些实施方案中，所述免疫组织化学测定是单重测定。在一些实施方案中，免疫组织化学测定是多重测定。在一些实施方案中，多重免疫组织化学测定能够检测CD4、CD8、FOXP3或其任何组合的存在。
在一些实施方案中，免疫组织化学测定包括使肿瘤样品与17B4小鼠抗人LAG-3IgG1单克隆抗体接触。在一些实施方案中，免疫组织化学测定包括使肿瘤样品与抗LAG-3抗体接触，所述抗LAG-3抗体包含分别包含SEQ ID NO:3和5中所示的序列的重链和轻链可变区。在一些实施方案中，免疫组织化学测定包括使肿瘤样品与SP346兔抗人LAG-3IgG单克隆抗体接触。在一些实施方案中，免疫组织化学测定包括使肿瘤样品与11E3(Novusbio)、874501(Novusbio)或EPR4392(2)(Abcam)抗人LAG-3单克隆抗体接触。在一些实施方案中，免疫组织化学测定包括使肿瘤样品与Dako PD-L1 IHC 28-8试剂盒中的试剂接触以测定PD-L1表达。
在一些实施方案中，在低放大率下对免疫组织化学测定进行评分。在一些实施方案中，低放大率为约20X。在一些实施方案中，在高放大率下对免疫组织化学测定进行评分。在一些实施方案中，高放大率为约40X。
在一些实施方案中，通过图像分析软件对免疫组织化学测定进行评分。在一些实施方案中，通过病理学家视觉免疫得分来对免疫组织化学测定进行评分。在一些实施方案中，对免疫组织化学测定进行手动评分。
在一些实施方案中，对免疫组织化学测定的评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3和PD-L1和/或含有BRAF V600突变的细胞的比例。在一些实施方案中，对免疫组织化学测定的评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3和PD-L1和/或含有BRAF V600突变的免疫细胞的比例。在一些实施方案中，对免疫组织化学测定的评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3和PD-L1和/或含有BRAF V600突变的T细胞的比例。在一些实施方案中，对免疫组织化学测定的评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3的CD8+T细胞的比例。在一些实施方案中，对免疫组织化学测定的评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3的CD4+T细胞的比例。在一些实施方案中，对免疫组织化学测定的评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3的FOXP3+T细胞的比例。
在一些实施方案中，免疫组织化学测定是多重测定，其进一步包括检测肿瘤细胞的MHC II类的表达。在一些实施方案中，对免疫组织化学测定的评分包括评估测试组织样品中表达MHC II类的细胞的比例。在一些实施方案中，对免疫组织化学测定的评分包括评估测试组织样品中表达MHC II类的非免疫细胞的比例。
在一个具体实施方案中，测量肿瘤细胞的纤维蛋白原样蛋白1(FGL1)的表达。
成像技术在癌症研究和治疗中提供了重要工具。分子成像系统的最新发展(包括正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、荧光反射成像(FRI)、荧光介导的断层扫描(FMT)、生物发光成像(BLI)、激光扫描共聚焦显微术(LSCM)和多光子显微术(MPM))可能预示着这些技术在癌症研究中的更多使用。这些分子成像系统中的一些不仅允许临床医生看到肿瘤在体内的位置，还允许使影响肿瘤针对治疗药物的行为和/或反应性的特定分子的表达和活性、细胞和生物过程可视化(Condeelis和Weissleder,ColdSpring Harb.Perspect.Biol.2(12):a003848(2010))。抗体特异性与PET的敏感性和分辨率的偶联使得免疫PET(immunoPET)成像对于监测和测定组织样品中抗原的表达而言特别有吸引力(McCabe和Wu,Cancer Biother.Radiopharm.25(3):253-61(2010)；Olafsen等人,Protein Eng.Des.Sel.23(4):243-9(2010))。在任何本发明方法的某些实施方案中，通过免疫PET成像测定LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600表达。在任何本发明方法的某些实施方案中，通过进行用于确定测试组织样品中在细胞表面上LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600多肽的存在的测定来评估测试组织样品中表达LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600的细胞的比例。在某些实施方案中，测试组织样品是FFPE组织样品。在其他实施方案中，通过IHC测定来确定LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600多肽的存在。在另外的实施方案中，使用自动化过程进行IHC测定。
3.通过自动化IHC测定LAG-3和PD-L1表达和/或BRAF V600突变的存在
在本发明方法的一个实施方案中，使用自动化IHC方法来测定FFPE组织样本中LAG-3和PD-L1的表达和/或BRAF V600突变的存在。本公开提供了用于检测测试组织样品中人LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600的存在，或定量样品中人LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600抗原的水平或表达所述抗原的细胞的比例的方法，所述方法包括使测试样品和阴性对照样品在一定条件下与特异性结合人LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600的mAb接触，所述条件允许在所述抗体或其一部分与人LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600之间形成复合物。在某些实施方案中，测试和对照组织样品是FFPE样品。然后检测复合物的形成，其中测试样品与阴性对照样品之间的复合物形成差异指示样品中人LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600抗原的存在。使用各种方法来定量LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600。
在具体实施方案中，自动化IHC方法包括：(a)在自动染色机中对封固的组织切片进行脱石蜡和再水化；(b)收回自动染色机中的抗原；(c)在自动染色机上放置试剂；以及(d)运行自动染色机以包括以下步骤：中和组织样本中的内源性过氧化物酶；封闭载玻片上的非特异性蛋白质结合位点；将载玻片与一级Ab一起孵育；与后一级封闭剂一起孵育；与后一级抗体检测剂(诸如可以或可以不与检测酶缀合的另一种抗体)一起孵育；与聚合物酶检测试剂一起孵育；添加色原底物并且显影；以及用苏木精复染。在一些实施方案中，收回抗原包括使用任何基于热的抗原收回装置。
在一些实施方案中，对于肿瘤组织样品中LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600的存在的评估，病理学家在显微镜下检查每个视野中的LAG-3+肿瘤浸润淋巴细胞、PD-L1+肿瘤细胞和/或BRAF V600+肿瘤细胞的数量并且在头脑中估计呈阳性的细胞的百分比，然后对其取平均值以得出最终百分比。将不同的染色强度定义为0/阴性、l+/弱、2+/中和3+/强。通常，首先将百分比值分配给0和3+分(bucket)，然后考虑中间的1+和2+强度。对于高度不均匀的组织，将样本分成多个区，并且单独地对每个区进行评分，然后合并为百分比值的单个集。确定每个区域的不同染色强度的阴性和阳性细胞的百分比，并且为每个区给出中值。对于每个染色强度类别：阴性、1+、2+和3+，为组织给出最终百分比值。所有染色强度的总和需要为100％。
在一些实施方案中，还在肿瘤浸润炎性细胞(诸如巨噬细胞和淋巴细胞)中评估染色。评估巨噬细胞和淋巴细胞的LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600染色，并且对于每种细胞类别仅记录所有样品为阳性或阴性。还根据外部/内部肿瘤免疫细胞名称来表征染色。“内部”意指免疫细胞在肿瘤组织内和/或在肿瘤区域的边界上而没有物理地插入肿瘤细胞之间。“外部”意指与肿瘤没有物理关联，免疫细胞被发现于与结缔组织或任何相关的相邻组织有关的外周。
在这些评分方法的某些实施方案中，由两名或更多名独立工作的病理学家对样品进行评分，随后将得分统一。在某些其他实施方案中，使用适当的软件对阳性和阴性细胞的鉴定进行评分。
组化得分(H得分)被用作IHC数据的更定量的度量。组化得分计算如下：
组化得分＝[(％肿瘤x 1(低强度))+(％肿瘤x 2(中强度))+(％肿瘤x 3(高强度)]
为了确定组化得分，病理学家估计样本内每个强度类别中染色细胞的百分比。因为大多数生物标志物的表达是不均匀的，所以组化得分是总体表达的更真实表示。最终的组化得分范围是0(最小得分，不表达)至300(最大得分，强且包括性表达)。
4.LAG-3抑制剂
在一个方面，本发明的特征在于在治疗恶性肿瘤中使用LAG-3抑制剂的方法。如本文所用，LAG-3抑制剂包括但不限于LAG-3结合剂和可溶性LAG-3多肽。LAG-3结合剂包括特异性结合LAG-3的抗体。
在一些实施方案中，LAG-3抑制剂是LAG-3结合剂，例如抗LAG-3抗体。在一些实施方案中，LAG-3抑制剂是可溶性LAG-3多肽，例如能够与MHC II类结合的LAG-3-Fc融合多肽。
适用于本发明的抗人LAG-3抗体(或自其产生的VH/VL结构域)可以使用本领熟知的方法来生成。可替代地，可以使用本领域公认的抗LAG-3抗体。
在一些实施方案中，抗LAG-3抗体是如PCT/US13/48999中所述的包含分别包含SEQID NO:1和2中所示的序列的重链和轻链的BMS-986016或其变体，将所述专利的教导以引用特此并入。在一些实施方案中，BMS-986016抗体不包含SEQ ID NO:1的重链末端赖氨酸氨基酸。
在其他实施方案中，抗体具有BMS-986016(瑞拉利单抗)的重链和轻链CDR或可变区。因此，在一个实施方案中，抗体包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的BMS-986016的VH区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的BMS-986016的VL区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施方案中，抗体包含分别包含SEQ ID NO:7、8和9中所示的序列的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及分别包含SEQ ID NO:10、11和12中所示的序列的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施方案中，抗体包含分别包含SEQ ID NO:3和/或SEQID NO:5中所示的氨基酸序列的VH和/VL区。在另一个实施方案中，抗体包含分别由SEQ IDNO:4和/或SEQ ID NO:6中所示的核酸序列编码的重链可变(VH)和/或轻链可变(VL)区。在另一个实施方案中，抗体与以上提及的抗体竞争结合和/或结合至LAG-3上的相同表位。在另一个实施方案中，抗体结合包含氨基酸序列PGHPLAPG(SEQ ID NO:27)的人LAG-3的表位。在另一个实施方案中，抗体结合包含氨基酸序列HPAAPSSW(SEQ ID NO:28)或PAAPSSWG(SEQID NO:29)的人LAG-3的表位。在一实施方案中，抗体包含(a)包含SEQ ID NO:7中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:8中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQID NO:9中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:10中所示的序列的轻链可变区CDR1；以及(e)包含SEQ ID NO:11中所示的序列的轻链可变区CDR2。
在另一个实施方案中，抗体与以上提及的抗体具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性(例如，与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:5具有至少约90％、95％或99％的可变区同一性)。
在一些实施方案中，抗LAG-3抗体与BMS-986016(瑞拉利单抗)交叉竞争结合至人LAG-3。在其他实施方案中，抗LAG-3抗体与BMS-986016(瑞拉利单抗)结合相同的表位。在一些实施方案中，抗LAG-3抗体是嵌合抗体、人源化抗体或人单克隆抗体。在其他实施方案中，抗LAG-3包含人IgGl同种型或人IgG4同种型的重链恒定区。在具体实施方案中，其抗LAG-3抗体是BMS-986016(瑞拉利单抗)。在某些实施方案中，抗LAG-3抗体是生物类似物。在一些实施方案中，抗LAG-3抗体是BMS-986016(瑞拉利单抗)的生物类似物。
在一些实施方案中，本领域公认的抗LAG-3抗体可以用于本发明的治疗方法中。例如，可以使用US 2011/0150892 A1中所述并且称为单克隆抗体25F7(还称为“25F7”和“LAG-3.1”)的抗人LAG-3抗体。可以使用的其他本领域公认的抗LAG-3抗体包括：描述于US 2011/007023中的IMP731(H5L7BW)；描述于WO 2016028672中的MK-4280(28G-10)；描述于WO2018185046中的aLAG3(0414)和aLAG3(0416)；描述于WO 2018185043中的抗PDl/LAG30927；描述于Journal for ImmunoTherapy of Cancer,(2016)第4卷,增刊.增刊1摘要号:P195中的REGN3767；描述于WO 2017/019894中的BAP050；IMP-701(LAG-525)；aLAG3(0414)；aLAG3(0416)；Sym022；TSR-033；TSR-075；XmAb22841；MGD013；BI754111；FS118；P 13B02-30；AVA-017；和GSK2831781。可用于所要求保护的发明的这些和其他抗LAG-3抗体可以见于例如：WO 2016/028672、WO 2017/106129、WO 2017/062888、WO 2009/044273、WO 2018/069500、WO 2016/126858、WO 2014/179664、WO 2016/200782、WO 2015/200119、WO 2017/019846、WO 2017/198741、WO 2017/220555、WO 2017/220569、WO 2018/071500、WO 2017/015560、WO 2017/025498、WO 2017/087589、WO 2017/087901、WO 2018/083087、WO 2017/149143、WO 2017/219995、US 2017/0260271、WO 2017/086367、WO 2017/086419、WO 2018/034227、WO 2018185046、WO 2018185043和WO 2014/140180。在一个实施方案中，LAG-3拮抗剂是IMP321(eftilagimod alpha)。将这些参考文献中的每一个的内容全部通过引用以其整体并入本文。在本发明的一些实施方案中，抗LAG-3抗体包含在氨基酸残基228处的丝氨酸至脯氨酸突变。
也可以使用与以上参考的任何抗体竞争结合至LAG-3的抗体。
在某些实施方案中，使用抗LAG-3抗体来确定LAG-3表达。在一些实施方案中，针对与福尔马林固定的、石蜡包埋的(FFPE)组织样本中的LAG-3结合的能力来选择抗LAG-3抗体。在其他实施方案中，抗LAG-3抗体能够与冷冻组织中的LAG-3结合。在另外的实施方案中，抗LAG-3抗体能够区分膜结合形式、细胞质形式和/或可溶性形式的LAG-3。
在一些实施方案中，可用于根据本文所述的方法测定、检测和/或定量LAG-3表达的抗LAG-3抗体是17B4小鼠IgG1抗人LAG-3单克隆抗体。参见例如J.Matsuzaki等人；PNAS107,7875(2010)。
5.PD-1通路抑制剂
在一个方面，本发明的特征在于在治疗恶性肿瘤中使用PD-1抑制剂的方法。如本文所用，“PD-1通路抑制剂”包括但不限于PD-1结合剂、PD-L1结合剂和PD-L2结合剂。PD-1结合剂包括特异性结合PD-1的抗体。PD-L1和PD-L2结合剂包括特异性结合PD-L1和/或PD-L2的抗体，以及结合PD-L1和/或PD-L2的可溶性PD-1多肽。
在一些实施方案中，PD-1通路抑制剂是PD-1结合剂，例如抗PD-1抗体。在一些实施方案中，PD-1通路抑制剂是PD-L1结合剂，例如抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，PD-1通路抑制剂是PD-L2结合剂，例如抗PD-L2抗体。在另外的实施方案中，PD-L1结合剂是可溶性PD-1多肽，例如能够结合PD-L1的PD-1-Fc融合多肽。在另外的实施方案中，PD-L2结合剂是可溶性PD-1多肽，例如能够结合PD-L2的PD-1-Fc融合多肽。
适用于本发明的抗人PD-1抗体(或自其产生的VH和/或VL结构域)可以使用本领熟知的方法来生成。可替代地，可以使用本领域公认的抗PD-1抗体。例如，可以使用WO 2006/121168中所述的单克隆抗体5C4(本文称为纳武单抗或BMS-936558)、17D8、2D3、4H1、4A11、7D3和5F4。其他已知的PD-1抗体包括WO 2008/156712中所述的拉姆布罗力珠单抗(MK-3475)和WO 2012/145493中所述的AMP-514。另外已知的PD-1抗体和其他PD-1抑制剂包括例如WO 2009/014708、WO 03/099196、WO 2009/114335和WO 2011/161699中所述的那些，将所述专利通过引用并入本文。在一个实施方案中，抗PD-1抗体是REGN2810。在一个实施方案中，抗PD-1抗体是PDR001。另一种已知的抗PD-1抗体是匹地利珠单抗(CT-011)。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗。纳武单抗(也称为
Figure BDA0003027329540000401
；以前称为5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)是完全的人IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性地阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤T细胞功能的下调(美国专利号8,008,449；Wang等人,Cancer Immunol Res.2(9):846-56(2014))。在另一个实施方案中，抗PD-1抗体或其片段与纳武单抗交叉竞争。在其他实施方案中，抗PD-1抗体或其片段与纳武单抗结合相同的表位。在某些实施方案中，抗PD-1抗体具有与纳武单抗相同的CDR。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体包含分别包含SEQ ID NO:17和18中所示的序列的重链和轻链或其变体。在一些实施方案中，抗PD-1抗体包含(a)包含SEQ ID NO:19中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:20中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:21中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:22中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:23中所示的序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ IDNO:24中所示的序列的轻链可变区CDR3。
在其他实施方案中，抗体具有纳武单抗的重链和轻链CDR或可变区。因此，在一个实施方案中，抗体包含具有SEQ ID NO:19中所示的序列的纳武单抗VH的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:21中所示的序列的纳武单抗VL的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施方案中，抗体包含分别包含SEQ ID NO:23、24和25中所示的序列的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及分别包含SEQ ID NO:26、27和28中所示的序列的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施方案中，抗体包含分别包含SEQ ID NO:19和/或SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列的VH和/VL区。在另一个实施方案中，抗体包含分别由SEQ ID NO:20和/或SEQ IDNO:22中所示的核酸序列编码的重链可变(VH)和/或轻链可变(VL)区。在另一个实施方案中，抗体与以上提及的抗体竞争结合和/或结合至PD-1上的相同表位。在另一个实施方案中，抗体与以上提及的抗体具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性(例如，与SEQ IDNO:19或SEQ ID NO:21具有至少约90％、95％或99％的可变区同一性)。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1。在其他实施方案中，抗PD-1抗体与纳武单抗结合相同的表位。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是嵌合抗体、人源化抗体或人单克隆抗体。在其他实施方案中，抗PD-1抗体包含人IgGl同种型或人IgG4同种型的重链恒定区。在特定实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗的生物类似物。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗的生物类似物。
本领域已知的抗PD-1抗体可以用于本发明所述的组合物和方法中。以高亲和力与PD-1特异性结合的多种人单克隆抗体已经公开在美国专利号8,008,449中。已经证明美国专利号8,008,449中公开的抗PD-1人抗体展现出以下特征中的一种或多种：(a)以1×10-7M或更小的KD与人PD-1结合，如使用Biacore生物传感器系统通过表面等离子体共振确定的；(b)基本上不与人CD28、CTLA-4或ICOS结合；(c)在混合淋巴细胞反应(MLR)测定中增加T细胞增殖；(d)在MLR测定中增加干扰素-γ产生；(e)在MLR测定中增加IL-2分泌；(f)与人PD-1和食蟹猴PD-1结合；(g)抑制PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合；(h)刺激抗原特异性记忆反应；(i)刺激抗体反应；以及(j)抑制体内肿瘤细胞生长。可用于本公开文本中的抗PD-1抗体包括与人PD-1特异性结合并且展现出前述特征中的至少一种、在一些实施方案中至少五种的单克隆抗体。
其他抗PD-1单克隆抗体已经描述于例如以下文献中：美国专利号6,808,710、7,488,802、8,168,757和8,354,509，美国公开号2016/0272708，以及PCT公开号WO 2012/145493、WO 2008/156712、WO 2015/112900、WO2012/145493、WO 2015/112800、WO 2014/206107、WO 2015/35606、WO2015/085847、WO 2014/179664、WO 2017/020291、WO 2017/020858、WO2016/197367、WO 2017/024515、WO 2017/025051、WO 2017/123557、WO2016/106159、WO 2014/194302、WO 2017/040790、WO 2017/133540、WO2017/132827、WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/106061、WO2017/19846、WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/132825和WO2017/133540，将其中的每一篇均通过引用以其整体并入。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体选自：纳武单抗(还称为
Figure BDA0003027329540000421
5C4、BMS-936558、MDX-1106和ONO-4538)；派姆单抗(Merck；还称为
Figure BDA0003027329540000422
拉姆布罗力珠单抗和MK-3475；参见WO2008/156712)；PDR001(Novartis；还称为斯巴达珠单抗；参见WO2015/112900)；MEDI-0680(AstraZeneca；还称为AMP-514；参见WO2012/145493)；西米普利单抗(Regeneron；还称为REGN-2810；参见WO2015/112800)；JS001(TAIZHOU JUNSHIPHARMA；参见Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))；BGB-A317(“替雷利珠单抗”；Beigene；参见WO 2015/35606和US 2015/0079109)；INCSHR1210(Jiangsu HengruiMedicine；还称为SHR-1210；参见WO 2015/085847；Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))；TSR-042(Tesaro Biopharmaceutical；还称为ANB011；参见WO 2014/179664)；GLS-010(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；还称为WBP3055；参见Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))；AM-0001(Armo)；STI-1110(Sorrento Therapeutics；参见WO 2014/194302)；AGEN2034(Agenus；参见WO 2017/040790)；MGA012(Macrogenics，参见WO 2017/19846)；IBI308(Innovent；参见WO2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/132825和WO 2017/133540)；以及BCD-100(Biocad)。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗。纳武单抗是完全人IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性地阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤T细胞功能的下调(美国专利号8,008,449；Wang等人,2014Cancer Immunol Res.2(9):846-56)。
在另一个实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗是针对人细胞表面受体PD-1(程序性死亡因子-1或程序性细胞死亡因子-1)的人源化单克隆IgG4(S228P)抗体。派姆单抗描述于例如美国专利号8,354,509和8,900,587中。
可用于所公开的组合物和方法中的抗PD-1抗体还包括分离的抗体，其与人PD-1特异性结合并且与本文公开的任何抗PD-1抗体(例如，纳武单抗)交叉竞争与人PD-1的结合(参见例如，美国专利号8,008,449和8,779,105；WO 2013/173223)。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体与本文所述的任何抗PD-1抗体(例如，纳武单抗)结合相同的表位。抗体交叉竞争结合抗原的能力指示这些单克隆抗体结合抗原的相同表位区域并且在空间上阻碍其他交叉竞争抗体与这个特定表位区域的结合。预期这些交叉竞争抗体由于它们结合PD-1的相同表位区域而具有与参考抗体(例如，纳武单抗)的那些非常相似的功能特性。在标准PD-1结合测定(如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术)中可以基于交叉竞争抗体与纳武单抗交叉竞争的能力容易地鉴定它们(参见例如，WO 2013/173223)。
在某些实施方案中，与纳武单抗交叉竞争与人PD-1的结合或与纳武单抗结合人PD-1抗体的相同表位区域的抗体是单克隆抗体。对于施用于人类受试者，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或者人源化抗体或人抗体。可以通过本领域熟知的方法来制备和分离此类嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体。
可用于公开文本的组合物和方法中的抗PD-1抗体还包括以上抗体的抗原结合部分。已经充分地证明，抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。
适用于所公开的组合物和方法的抗PD-1抗体是以高特异性和亲和力与PD-1结合、阻断PD-L1和或PD-L2的结合并抑制PD-1信号传导通路的免疫抑制作用的抗体。在本文公开的任何组合物或方法中，抗PD-1“抗体”包括与PD-1受体结合并且在抑制配体结合和上调免疫系统方面展现出与全抗体的那些相似的功能特性的抗原结合部分或片段。在某些实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分与纳武单抗交叉竞争与人PD-1的结合。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是双特异性抗体。在具体实施方案中，抗PD-1抗体是结合PD-1和LAG-3两者的双特异性抗体。
6.抗PD-L1抗体
在某些实施方案中，本申请涵盖抗PD-L1抗体作为PD-1通路抑制剂的用途。在一个实施方案中，抗PD-L1抗体抑制PD-L1受体的结合，即PD-1与其配体PD-L1的结合。
因为抗PD-1和抗PD-L1靶向相同的信号传导通路并且在临床试验中已显示在包括肾细胞癌的多种癌症中展现出相似的功效水平(参见Brahmer等人(2012)N Engl J Med366:2455-65；Topalian等人(2012a)N Engl J Med 366:2443-54；WO 2013/173223)，所以在本文所公开的任何治疗方法中，抗PD-L1抗体可以取代抗PD-1抗体。因此，本公开文本的某些方面涉及用于治疗患有具有高TMB状态的肿瘤(例如SCLC)的受试者的方法，其包括向所述受试者施用单独的抗PD-L1抗体(“单一疗法”)或抗PD-L1抗体与抗CTLA-4抗体的组合。本领域已知的抗PD-L1抗体可以用于本公开文本的组合物和方法中。可用于本公开文本的组合物和方法中的抗PD-L1抗体的例子包括美国专利号9,580,507中公开的抗体。已经证明美国专利号9,580,507中公开的抗PD-L1人单克隆抗体展现出以下特征中的一种或多种：(a)以1×10-7M或更小的KD与人PD-L1结合，如使用Biacore生物传感器系统通过表面等离子体共振确定的；(b)在混合淋巴细胞反应(MLR)测定中增加T细胞增殖；(c)在MLR测定中增加干扰素-γ产生；(d)在MLR测定中增加IL-2分泌；(e)刺激抗体反应；以及(f)逆转T调节细胞对T细胞效应细胞和/或树突细胞的作用。可用于本公开文本中的抗PD-L1抗体包括与人PD-L1特异性结合并且展现出前述特征中的至少一种、在一些实施方案中至少五种的单克隆抗体。
在某些实施方案中，抗PD-L1抗体选自：BMS-936559(还称为12A4，MDX-1105；参见例如美国专利号7,943,743和WO 2013/173223)；阿特珠单抗(Roche；还称为
Figure BDA0003027329540000441
MPDL3280A，RG7446；参见US8,217,149；同样参见Herbst等人(2013)JClin Oncol 31(suppl):3000)；度伐单抗(AstraZeneca；还称为IMFINZITM，MEDI-4736；参见WO 2011/066389)；阿维鲁单抗(Pfizer；还称为
Figure BDA0003027329540000442
MSB-0010718C；参见WO2013/079174)；STI-1014(Sorrento；参见WO 2013/181634)；CX-072(Cytomx；参见WO2016/149201)；KN035(3D Med/Alphamab；参见Zhang等人,Cell Discov.7:3(2017年3月))；LY3300054(Eli Lilly Co.；参见例如WO2017/034916)；以及CK-301(CheckpointTherapeutics；参见Gorelik等人,AACR:摘要4606(2016年4月))。
在某些实施方案中，PD-L1抗体是阿特珠单抗
Figure BDA0003027329540000451
阿特珠单抗是完全人源化IgG1单克隆抗PD-L1抗体。
在某些实施方案中，PD-L1抗体是度伐单抗(IMFINZITM)。度伐单抗是人IgG1κ单克隆抗PD-L1抗体。
在某些实施方案中，PD-L1抗体是阿维鲁单抗
Figure BDA0003027329540000452
阿维鲁单抗是人IgG1λ单克隆抗PD-L1抗体。
可用于所公开的组合物和方法中的抗PD-L1抗体还包括分离的抗体，其与人PD-L1特异性结合并且与本文公开的任何抗PD-L1抗体(例如，阿特珠单抗、度伐单抗和/或阿维鲁单抗)交叉竞争与人PD-L1的结合。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体与本文所述的任何抗PD-L1抗体(例如，阿特珠单抗、度伐单抗和/或阿维鲁单抗)结合相同的表位。抗体交叉竞争结合抗原的能力指示这些抗体结合抗原的相同表位区域并且在空间上阻碍其他交叉竞争抗体与这个特定表位区域的结合。预期这些交叉竞争抗体由于它们结合PD-L1的相同表位区域而具有与参考抗体(例如，阿特珠单抗和/或阿维鲁单抗)的那些非常相似的功能特性。在标准PD-L1结合测定(诸如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术)中可以基于交叉竞争抗体与阿特珠单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争的能力容易地鉴定它们(参见例如，WO2013/173223)。
在某些实施方案中，与阿特珠单抗、度伐单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争与人PD-L1的结合或与阿特珠单抗、度伐单抗和/或阿维鲁单抗结合人PD-L1抗体的相同表位区域的抗体是单克隆抗体。对于施用于人类受试者，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或者人源化抗体或人抗体。可以通过本领域熟知的方法来制备和分离此类嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体。
可用于所公开的公开文本的组合物和方法中的抗PD-L1抗体还包括以上抗体的抗原结合部分。已经充分地证明，抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。
适用于所公开的组合物和方法的抗PD-L1抗体是以高特异性和亲和力与PD-L1结合、阻断PD-1的结合并且抑制PD-1信号传导通路的免疫抑制作用的抗体。在本文公开的任何组合物或方法中，抗PD-L1“抗体”包括与PD-L1结合并且在抑制受体结合和上调免疫系统方面展现出与全抗体的那些相似的功能特性的抗原结合部分或片段。在某些实施方案中，抗PD-L1抗体或其抗原结合部分与阿特珠单抗、度伐单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争与人PD-L1的结合。
可用于本公开文本的抗PD-L1抗体可以是与PD-L1特异性结合的任何PD-L1抗体，例如与度伐单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗交叉竞争与人PD-1的结合的抗体，例如与度伐单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗结合相同表位的抗体。在具体实施方案中，抗PD-L1抗体是度伐单抗。在其他实施方案中，抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。
7.抗CTLA-4抗体
在某些实施方案中，本申请涵盖抗CTLA-4抗体的用途。在一个实施方案中，抗CTLA-4抗体结合并且抑制CTLA-4。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗(YERVOY)、曲美目单抗(ticilimumab；CP-675,206)、AGEN-1884、或ATOR-1015。
8.药物组合物
适用于施用于人类患者的药物组合物典型地被配制用于肠胃外施用，例如在液体载体中，或适用于重构成液体溶液或悬浮液以用于静脉内施用。
通常，此类组合物典型地包含药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的”意指由政府监管机构批准或在美国药典或另一种普遍认可的药典中列出用于动物，特别是用于人。术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成起源的那些，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、甘油酯聚乙二醇蓖麻油酸酯等。水或水性溶液盐水以及右旋糖和甘油水溶液可以用作载体，特别是用于可注射溶液(例如，包含抗LAG-3和抗PD-1抗体)。用于肠胃外施用的液体组合物可以配制成通过注射或连续输注进行施用。通过注射或输注的施用途径包括静脉内、腹膜内、肌肉内、鞘内和皮下。在一个实施方案中，抗LAG-3和抗PD-1抗体是静脉内施用的(例如，在单独的配制品中或一起(在同一配制品中或在单独的配制品中))。
9.患者群体
本文提供了用于人类患者的转移性或不可切除性黑色素瘤的临床方法，其使用本文所公开的免疫疗法，例如LAG-3抑制剂(例如，抗LAG-3抗体)和PD-1通路抑制剂(例如，抗PD-1抗体)的组合。在某些实施方案中，接受本文所公开的免疫疗法的患者是在转移环境下治疗幼稚的。在一个实施方案中，人类患者未接受过用于转移性或不可切除性黑色素瘤的先前疗法。在某些实施方案中，患者未接受过先前全身疗法。在一些实施方案中，本发明的施用疗法是在转移环境下的一线疗法。在一些实施方案中，黑色素瘤是先前未经治疗的转移性或不可切除性黑色素瘤。
在某些实施方案中，当黑色素瘤是局部晚期的时，患者接受过先前治疗。在一个实施方案中，人类患者接受过先前辅助黑色素瘤疗法。在一个实施方案中，先前辅助黑色素瘤疗法是抗PD-1疗法。在不同的实施方案中，先前辅助黑色素瘤疗法是抗CTL-4疗法。在某些实施方案中，人类患者接受过先前新辅助黑色素瘤疗法。在一些实施方案中，患者在复发日期之前多于6个月的时期内接受过疗法。在另外的实施方案中，患者接受过辅助干扰素疗法。在另一个实施方案中，患者接受过新辅助干扰素疗法。在一个实施方案中，患者接受过含BRAF抑制剂的疗法。在某些实施方案中，患者接受过或含MEK抑制剂的疗法。在一个实施方案中，患者在最后一次剂量与复发日期之间大于或等于6个月的时期内接受过先前辅助 黑色素瘤疗法。在一个实施方案中，患者罹患转移性或不可切除性黑色素瘤，其是用癌症疗法的治疗难治的。在一些实施方案中，癌症疗法可以是放射疗法、手术、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、RNA疗法、免疫疗法、骨髓移植、纳米疗法、单克隆抗体疗法、或前述的组合。疗法可以是辅助疗法或新辅助疗法的形式。如本文所用，“辅助疗法”是指在主要治疗之后给予以降低癌症将复发的风险的癌症治疗。辅助疗法可以包括化学疗法、放射疗法、激素疗法、靶向疗法或生物疗法。辅助疗法通常在主要治疗(诸如手术或放射)后使用。在主要治疗之前给予的辅助疗法称为新辅助疗法。这种类型的辅助疗法也可以减少癌症复发的机会，并且其通常用于使主要治疗(例如手术或放射治疗)更有效地减轻肿瘤负担。在另一个实施方案中，患者罹患转移性或不可切除性黑色素瘤，其是用化学疗法的治疗难治的。
在另一个实施方案中，患者罹患转移性或不可切除性黑色素瘤，其是用免疫检查点抑制剂的治疗难治的。在另一个实施方案中，患者罹患转移性或不可切除性黑色素瘤，其是用PD-1抑制剂的治疗难治的。在另一个实施方案中，患者罹患转移性或不可切除性黑色素瘤，其是用抗PD-1抗体的治疗难治的。在一个实施方案中，患者罹患转移性或不可切除性黑色素瘤，预测其是用抗PD-1抗体的治疗难治的。在一个实施方案中，基于生物标志物分析，转移性或不可切除性黑色素瘤被认为是抗PD-1疗法难治的。在某些实施方案中，转移性或不可切除性黑色素瘤是PD-1单一疗法难治的。在另一个实施方案中，患者罹患转移性或不可切除性黑色素瘤，其是用抗PD-L1抗体的治疗难治的。
可以在治疗之前、期间或之后针对上述临床属性中的一种或多种来测试或选择患者。
在一些实施方案中，患者是12-17岁的青少年。
10.免疫疗法
在一个方面，本文提供的免疫疗法涉及施用LAG-3抑制剂(例如，抗LAG-3抗体)和PD-1通路抑制剂(例如，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)以治疗转移性或不可切除性黑色素瘤。
在一个实施方案中，本发明根据定义的临床剂量方案提供抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体，以治疗患有转移性或不可切除性黑色素瘤的受试者。在具体实施方案中，抗LAG-3抗体是BMS-986016。在另一个实施方案中，抗PD-1抗体是BMS-936558。在另一个实施方案中，剂量方案是固定的。在另一个实施方案中，调整剂量方案以提供最佳的所希望的反应(例如，有效反应)。在一个实施方案中，以160mg抗LAG-3抗体和480mg抗PD-1抗体施用抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体。在一个实施方案中，以80mg抗LAG-3抗体和240mg抗PD-1抗体施用抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体。在一个实施方案中，以160mg抗LAG-3抗体和240mg抗PD-1抗体施用抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体。在一些实施方案中，以240mg抗LAG-3抗体和240mg抗PD-1抗体施用抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体。在一个实施方案中，以480mg抗LAG-3抗体和480mg抗PD-1抗体施用抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体。在某些实施方案中，抗LAG-3抗体与抗PD-1抗体的比率是1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、2:1、3:1、3.5:1、4:1、5:1或6:1。
如本文所用，辅助或组合施用(共施用)包括以相同或不同剂型同时施用化合物，或单独施用化合物(例如，顺序施用)。因此，例如，抗LAG-3和抗PD-1抗体可以在单一配制品中同时施用。可替代地，抗LAG-3和抗PD-1抗体可以被配制用于单独施用，以及同时或顺序施用(例如，将一种抗体在施用第二抗体之前的约30分钟内施用)。
例如，可以首先施用PD-1抗体，然后(例如，紧随其后)施用抗LAG-3抗体，反之亦然。在一个实施方案中，在施用抗LAG-3抗体之前施用抗PD-1抗体。在另一个实施方案中，在施用抗LAG-3抗体之后施用抗PD-1抗体。在另一个实施方案中，同时施用抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体。此类同时或顺序施用优选导致两种抗体同时存在于治疗的患者中。
11.治疗方案
在一个方面，用于治疗人类患者的恶性肿瘤的合适治疗方案包括向患者施用有效量的LAG3抑制剂(例如，抗LAG-3抗体)和PD-1通路抑制剂(例如，抗PD-1抗体)。
在一些实施方案中，用于治疗人类患者的恶性肿瘤的合适治疗方案包括例如向患者施用有效量的以下中的每一种：
(a)抗LAG-3抗体，诸如包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域的抗体，以及
(b)抗PD-1抗体，诸如包含具有SEQ ID NO:19中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:21中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域的抗体；
其中所述方法包括至少一个施用周期，其中循环为4周的时期，其中对于至少一个周期中的每一个，至少一个剂量的抗LAG-3抗体是以约1、约3、约10、约20、约50、约80、约100、约120、约130、约150、约160、约180、约200、约240、约280、约300、约320、约360、约400、约440、约480或约500mg的剂量施用的，并且至少一个剂量的抗PD-1抗体是以约50、约80、约100、约130、约150、约180、约200、约240、约280、约320、约360、约400、约440、约480、约500、约520、约560、约600、约650、约700或约800mg的剂量施用的。在另一个实施方案中，一个剂量的抗LAG-3抗体是以0.01、0.03、0.25、0.1、0.3、1或2、3、5、8或10mg/kg体重的剂量施用的，并且一个剂量的抗PD-1抗体是以0.1、0.3、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/kg体重的剂量施用的。
在一个实施方案中，以160mg抗LAG-3抗体和480mg抗PD-1抗体施用抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体。
在一个实施方案中，肿瘤是转移性或不可切除性黑色素瘤。在另外的实施方案中，肿瘤是先前未经治疗的转移性或不可切除性黑色素瘤。
在一个实施方案中，所述方法提供了抑制人类患者的转移性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括向患者施用有效量的：(a)160mg抗LAG-3抗体；和(b)480mg抗PD-1抗体，其中患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前治疗(即，其中治疗是一线治疗)。在一些实施方案中，患者未接受过先前全身治疗。在某些实施方案中，患者未接受过先前黑色素瘤手术。在另一个实施方案中，患者未接受过放射。在一个实施方案中，抗LAG-3抗体包含：具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及具有SEQ IDNO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，并且抗PD-1抗体包含：具有SEQ ID NO:19中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及具有SEQ IDNO:21中所示的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在某些实施方案中，抗LAG-3抗体是瑞拉利单抗并且抗PD-1抗体是纳武单抗。在一个实施方案中，施用周期为四周(Q4W)，其在必要时可以重复。
在一个实施方案中，所述方法提供了一种抑制人类患者的不可切除性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括向患者施用有效量的：(a)160mg抗LAG-3抗体；和(b)480mg抗PD-1抗体，其中患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前治疗(即，其中治疗是一线治疗)。在一些实施方案中，患者未接受过先前全身治疗。在某些实施方案中，患者未接受过先前黑色素瘤手术。在另一个实施方案中，患者未接受过放射。在一个实施方案中，抗LAG-3抗体包含：具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，并且抗PD-1抗体包含：具有SEQ ID NO:19中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及具有SEQ ID NO:21中所示的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在某些实施方案中，抗LAG-3抗体是瑞拉利单抗并且抗PD-1抗体是纳武单抗。在一个实施方案中，施用周期为四周(Q4W)，其在必要时可以重复。
在一个实施方案中，所述方法提供了一种治疗人类患者的转移性黑色素瘤肿瘤的方法，所述方法包括向患者施用有效量的：(a)LAG-3拮抗剂；和(b)PD-1通路抑制剂，其中患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前治疗(即，其中治疗是一线治疗)。在一些实施方案中，患者未接受过先前全身治疗。在某些实施方案中，患者未接受过先前黑色素瘤手术。在另一个实施方案中，患者未接受过放射。在一个实施方案中，抗LAG-3抗体包含：具有SEQ IDNO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，并且抗PD-1抗体包含：具有SEQ ID NO:19中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及具有SEQ ID NO:21中所示的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在某些实施方案中，抗LAG-3抗体是瑞拉利单抗并且抗PD-1抗体是纳武单抗。在一个实施方案中，施用周期为四周(Q4W)，其在必要时可以重复。
在一个实施方案中，所述方法提供了一种治疗人类患者的不可切除性黑色素瘤肿瘤的方法，所述方法包括向患者施用有效量的：(a)LAG-3拮抗剂；和(b)PD-1通路抑制剂，其中患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前治疗(即，其中治疗是一线治疗)。在一些实施方案中，患者未接受过先前全身治疗。在某些实施方案中，患者未接受过先前黑色素瘤手术。在另一个实施方案中，患者未接受过放射。在一些实施方案中，抗LAG-3抗体包含：具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及具有SEQ IDNO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，并且抗PD-1抗体包含：具有SEQ ID NO:19中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及具有SEQ IDNO:21中所示的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在某些实施方案中，抗LAG-3抗体是瑞拉利单抗并且抗PD-1抗体是纳武单抗。在一个实施方案中，施用周期为四周(Q4W)，其在必要时可以重复。
在另一个实施方案中，所施用的抗LAG-3和/或抗PD-1抗体的量对于每个剂量而言是恒定的。在另一个实施方案中，所施用的抗体的量随每个剂量而变化。例如，抗体的维持(或后续)剂量可以比首次施用的负荷剂量高或与其相同。在另一个实施方案中，抗体的维持剂量可以比负荷剂量低或与其相同。
在另一个实施方案中，抗LAG-3和抗PD-1抗体被配制用于静脉内施用。在一个实施方案中，抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体在每个周期的第1天和第28天施用。
在另一个实施方案中，施用周期为四周，其在必要时可以重复。
在一个实施方案中，抗LAG-3抗体是BMS-986016并且抗PD-1抗体是纳武单抗。在一个实施方案中，抗LAG-3抗体是MK-4280并且抗PD-1抗体是派姆单抗。在一个实施方案中，抗LAG-3抗体是REGN3767并且抗PD-1抗体是REGN2810。在一个实施方案中，抗LAG-3抗体是LAG525并且抗PD-1抗体是PDR001。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是双特异性抗体。在一些实施方案中，抗LAG-3-1抗体是双特异性抗体。在具体实施方案中，双特异性抗体结合PD-1和LAG-3两者。在一个实施方案中，PD-1/LAG-3双特异性抗体是TSR-075。在一些实施方案中，PD-1/LAG-3双特异性抗体是MGD013。在具体实施方案中，抗体是PD-L1/LAG-3双特异性抗体。在一些实施方案中，PD-L1/LAG-3双特异性抗体是FS-118。
在另一个方面，本发明的特征在于上述实施方案中的任一个，其中抗PD-1抗体被抗PD-L1或抗PD-L2抗体替代或与其组合。
12.结局
根据本文所公开的方法治疗的患者优选地经历至少一种癌症体征的改善。在一个实施方案中，通过减少可测量的肿瘤病灶的数量和/或大小来测量改善。在另一个实施方案中，可以在胸部X射线或CT或MRI胶片上测量病灶。在另一个实施方案中，可以使用细胞学或组织学来评价对疗法的反应性。
在一个实施方案中，所治疗的患者展现出完全反应(CR)、部分反应(PR)、疾病稳定(SD)、免疫相关完全疾病(irCR)、免疫相关部分反应(irPR)或免疫相关疾病稳定(irSD)。在另一个实施方案中，所治疗的患者经历肿瘤缩小和/或生长速率降低，即肿瘤生长的抑制。在另一个实施方案中，减少或抑制不需要的细胞增殖。在另一个实施方案中，可以发生以下中的一种或多种：可以减少癌细胞的数量；可以减少肿瘤大小；可以抑制、阻碍、减慢或停止癌细胞向周围器官的浸润；可以减慢或抑制肿瘤转移；可以抑制肿瘤生长；可以预防或延迟肿瘤的复发；可以在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。
在其他实施方案中，根据本文提供的任何方法施用有效量的抗LAG-3抗体和-PD-1剂抗体产生选自以下的至少一种治疗效果：肿瘤尺寸减小、随时间推移出现的转移性病灶数量减少、完全缓解、部分缓解、或疾病稳定。
在仍其他实施方案中，所述治疗方法产生的临床益处率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)优于通过不包括(i)在治疗之前确定肿瘤样品中的LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600表达水平以及(ii)治疗肿瘤的步骤的治疗方法实现的临床益处率。在其他实施方案中，与通过不包括(i)在治疗之前确定肿瘤样品中的LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600表达水平以及(ii)治疗肿瘤的步骤的治疗方法相比，临床益处率的改善为约20％20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更多。在仍其他实施方案中，所述治疗方法产生至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或约100％的客观反应率(ORR＝CR+PR)。
13.试剂盒和单位剂型
本发明的范围内还有诊断试剂盒，所述诊断试剂盒包括抗LAG-3抗体，其用于测定作为生物标志物的LAG-3表达以用于筛选患者用于免疫疗法或用于预测免疫疗法的功效。所述试剂盒典型地包括标签，其指示试剂盒内容物的预期用途和使用说明书。术语“标签”包括在试剂盒上或与试剂盒一起提供或者以其他方式伴随试剂盒的任何书写或记录材料。在诊断试剂盒的某些实施方案中，用于测定、检测和/或定量LAG-3表达的第一抗LAG-3抗体与用于治疗转移性或不可切除性黑色素瘤的至少一种治疗抗体(例如，第二抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体)共包装。在一些实施方案中，试剂盒进一步包括抗PD-L1抗体，其用于测定、检测和/或定量作为生物标志物的PD-L1表达以预测免疫疗法的功效。在一个实施方案中，免疫疗法包括向患者施用治疗有效量的LAG-3抑制剂(例如，抗LAG-3抗体)和PD-1通路抑制剂(例如，抗PD1抗体)。
在某些实施方案中，诊断试剂盒包括用于测定、检测和/或定量LAG-3表达的抗人LAG-3单克隆抗体。参见例如J.Matsuzaki等人；PNAS 107,7875(2010)。
本文还提供了治疗试剂盒，其包括药物组合物，所述药物组合物含有适于在前述方法中使用的治疗有效量的抗LAG-3抗体(诸如BMS-986016)和抗PD-1抗体(诸如纳武单抗)。在治疗试剂盒的某些实施方案中，抗LAG-3抗体与抗PD-1抗体共包装在单位剂型中。所述试剂盒任选地还可以包括说明书，例如包括施用时间表，以允许从业者(例如医师、护士或患者)施用其中所含的组合物，以向患有癌症(例如，实体瘤)的患者施用所述组合物。所述试剂盒还可以包括注射器。
任选地，诊断和/或治疗试剂盒包括单剂量药物组合物的多个包装，每个包装含有有效量的抗LAG-3或抗PD-1抗体，用于根据以上提供的方法进行单次施用。试剂盒中还可以包括施用一种或多种药物组合物所必需的仪器或设备。例如，试剂盒可以提供一个或多个预填充的注射器，所述注射器含有一定量的抗LAG-3或抗PD-1抗体。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗患有转移性或不可切除性黑色素瘤的患者的试剂盒，所述试剂盒例如包括：
(a)一定剂量的抗LAG-3抗体，诸如包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域的抗体；
(b)一定剂量的抗PD-1抗体，诸如包含具有SEQ ID NO:19中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:21中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域的抗体；以及
(c)在本文所述的方法中使用抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体的说明书。
在一些实施方案中，恶性肿瘤是转移性或不可切除性黑色素瘤。
通过以下实施例进一步说明本发明，所述实施例不应当解释为进一步的限制。将贯穿本申请引用的所有参考文献的内容均通过引用明确地并入本文。
实施例
实施例1
抗淋巴细胞激活基因-3抗体(抗LAG-3；BMS-986016)与纳武单抗的组合在
具有先前未经治疗的转移性或不可切除性黑色素瘤的患者中的功效
这项研究的目的是评价在治疗转移性或不可切除性黑色素瘤中BMS-986016(瑞拉利单抗)和纳武单抗(BMS936558)的组合。
基于以下资格标准选择患者：(1)患有转移性或不可切除性黑色素瘤；(2)未接受过用于转移性或不可切除性疾病的先前全身疗法；(3)东部肿瘤协作组PS 0-1；(4)可用于生物标志物分析的肿瘤组织。通过以下对患者进行分层：(1)使用Dako PD-L1 IHC 28-8试剂盒确定的肿瘤细胞PD-L1表达(≥1％或＜1％)；(2)使用小鼠抗体克隆17B4确定的免疫细胞LAG-3表达(≥1％或＜1％)；(3)BRAF V600突变体，相对于野生型BRAF表达；(4)美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer)(第8版)阶段。
在治疗阶段，成人患者将在每个治疗周期每四周接受BMS-986016(瑞拉利单抗)160mg和纳武单抗480mg。12-17岁的青少年患者的Lansky表现状态还必须大于或等于80％。小于40kg的青少年患者将在每个治疗周期每四周接受2mg/kg剂量的BMS-986016(瑞拉利单抗)和6mg/kg剂量的纳武单抗。
序列
SEQ ID NO:1重链氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO:2轻链氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:3重链可变区(VH)氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:4重链可变区(VH)核苷酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccctcaagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
SEQ ID NO:5轻链可变区(VL)氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIK
SEQ ID NO:6轻链可变区(VL)核苷酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctggagatcaaa
SEQ ID NO:7重链CDR1氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
DYYWN
SEQ ID NO:8重链CDR2氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
EINHRGSTNSNPSLKS
SEQ ID NO:9重链CDR3氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
GYSDYEYNWFDP
SEQ ID NO:10轻链CDR1氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
RASQSISSYLA
SEQ ID NO:11轻链CDR2氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
DASNRAT
SEQ ID NO:12轻链CDR3氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
QQRSNWPLT
SEQ ID NO:13重链氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO:14轻链氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:15重链可变区(VH)氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:16重链可变区(VH)核苷酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactcgactgtaaagcgtctggaatcaccttcagtaactctggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatttggtatgatggaagtaaaagatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtttctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgcgacaaacgacgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
SEQ ID NO:17轻链可变区(VL)氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO:18轻链可变区(VL)核苷酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagtagttacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagagtagcaactggcctcggacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaa
SEQ ID NO:19重链CDR1氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
NSGMH
SEQ ID NO:20重链CDR2氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
VIWYDGSKRYYADSVKG
SEQ ID NO:21重链CDR3氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
NDDY
SEQ ID NO:22轻链CDR1氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
RASQSVSSYLA
SEQ ID NO:23轻链CDR2氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
DASNRAT
SEQ ID NO:24轻链CDR3氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
QQSSNWPRT
SEQ ID NO:25重链核苷酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccctcaagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcagctagcaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccaccatgcccagcacctgagttcctggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggtaaatga
SEQ ID NO:26轻链核苷酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
Gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctggagatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgttag
SEQ ID NO:27LAG-3表位
PGHPLAPG
SEQ ID NO:28LAG-3表位
HPAAPSSW
SEQ ID NO:29LAG-3表位
PAAPSSWG
SEQ ID NO:30重链氨基酸序列；无末端赖氨酸的抗LAG-3mAb(BMS-986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG

Claims (109)

1.一种抑制人类患者的转移性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：
(a)LAG-3拮抗剂；和
(b)PD-1通路抑制剂；
其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗。
2.一种治疗人类患者的转移性黑色素瘤肿瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：
(a)LAG-3拮抗剂；和
(b)PD-1通路抑制剂；
其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗。
3.一种抑制人类患者的不可切除性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：
(a)LAG-3拮抗剂；和
(b)PD-1通路抑制剂；
其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗。
4.一种治疗人类患者的不可切除性黑色素瘤肿瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：
(a)LAG-3拮抗剂；和
(b)PD-1通路抑制剂；
其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中当所述黑色素瘤是局部晚期的时，所述患者接受过先前治疗，其中所述先前治疗是辅助或新辅助抗PD-1或抗CTLA-4疗法。
6.根据权利要求3或4中任一项所述的方法，其中所述患者以组织学方式已确认为不可切除性III期或IV期黑色素瘤。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述患者的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态是0或1。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中如通过实体瘤反应评估标准(RECIST)1.1版所确定，所述患者患有可测量的疾病。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞表达LAG-3。
10.根据权利要求9所述的方法，其中多于1％的所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞表达LAG-3。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中从肿瘤活检测试组织样品中确定LAG-3表达。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的方法，其中所述测试组织样品是福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样品。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的方法，其中通过测量所述测试组织样品中的蛋白质或RNA表达来确定LAG-3表达。
14.根据权利要求9-13中任一项所述的方法，其中通过能够检测所述测试组织样品中LAG-3蛋白水平的测定来检测LAG-3表达。
15.根据权利要求14所述的方法，其中通过免疫组织化学测定来检测LAG-3表达。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述免疫组织化学测定是单重测定。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述免疫组织化学测定是多重测定。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的方法，其中所述免疫组织化学测定包括使所述肿瘤样品与所述17B4、SP346、11E3、874501、或EPR4392(2)抗人LAG-3单克隆抗体接触。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述患者的肿瘤细胞表达PD-L1。
20.根据权利要求19所述的方法，其中多于1％的所述患者的肿瘤细胞表达PD-L1。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中从肿瘤活检测试组织样品中确定PD-L1表达。
22.根据权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述测试组织样品是福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样品。
23.根据权利要求19-22中任一项所述的方法，其中通过测量所述测试组织样品中的蛋白质或RNA表达来确定PD-L1表达。
24.根据权利要求19-23中任一项所述的方法，其中通过能够检测所述测试组织样品中PD-L1蛋白水平的测定来检测PD-L1表达。
25.根据权利要求24所述的方法，其中通过免疫组织化学测定来检测PD-L1表达。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述免疫组织化学测定是单重测定。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述免疫组织化学测定是多重测定。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述患者的肿瘤细胞含有BRAF V600突变。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述LAG-3拮抗剂是抗LAG-3抗体。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体是全长抗体。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述多特异性抗体是双亲和重靶向抗体(DART)、DVD-Ig、或双特异性抗体。
33.根据权利要求29所述的方法，其中所述抗体是F(ab')2片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段、或单链结合多肽。
34.根据权利要求29所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体是BMS-986016、IMP731(H5L7BW)、MK-4280(28G-10)、REGN3767、GSK2831781、人源化BAP050、IMP-701(LAG-525)、aLAG3(0414)、aLAG3(0416)、Sym022、TSR-033、TSR-075、XmAb22841、MGD013、BI754111、FS118、P 13B02-30、或AVA-017。
35.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述LAG-3拮抗剂是IMP321。
36.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体包含：具有SEQ IDNO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
37.根据权利要求1-31和36中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体包含
(a)包含SEQ ID NO:7中所示的序列的重链可变区CDR1；
(b)包含SEQ ID NO:8中所示的序列的重链可变区CDR2；
(c)包含SEQ ID NO:9中所示的序列的重链可变区CDR3；
(d)包含SEQ ID NO:10中所示的序列的轻链可变区CDR1；
(e)包含SEQ ID NO:11中所示的序列的轻链可变区CDR2；以及
(f)包含SEQ ID NO:12中所示的序列的轻链可变区CDR3。
38.根据权利要求1-31、36和37中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体包含分别包含SEQ ID NO:3和5中所示的序列的重链和轻链可变区。
39.根据权利要求1-31和36-38中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体包含分别包含SEQ ID NO:1和2中所示的序列的重链和轻链。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述PD-1通路抑制剂是抗PD-1或抗PD-L1抗体。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述抗PD-1抗体选自：纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、PDR001、MEDI0680、TSR-042、REGN2810、JS001、PF-06801591、BGB-A317、BI754091、和SHR-1210。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含：具有SEQ IDNO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含
(a)包含SEQ ID NO:19中所示的序列的重链可变区CDR1；
(b)包含SEQ ID NO:20中所示的序列的重链可变区CDR2；
(c)包含SEQ ID NO:21中所示的序列的重链可变区CDR3；
(d)包含SEQ ID NO:22中所示的序列的轻链可变区CDR1；
(e)包含SEQ ID NO:23中所示的序列的轻链可变区CDR2；以及
(f)包含SEQ ID NO:24中所示的序列的轻链可变区CDR3。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含分别包含SEQID NO:15和17中所示的序列的重链和轻链可变区。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含分别包含如SEQID NO:13和14中所示的序列的重链和轻链。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的方法，其中施用所述抗LAG-3或LAG-3拮抗剂和抗PD-1抗体的固定剂量组合。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的方法，其中所述方法包括至少一个施用周期，其中所述周期为四周的时期，并且其中对于所述至少一个周期中的每一个，以160mg的剂量施用一个剂量的所述抗LAG-3抗体或拮抗剂，并且以480mg的剂量施用一个剂量的所述抗PD-1抗体。
48.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体或拮抗剂和抗PD-1抗体被配制用于静脉内施用。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体或拮抗剂和抗PD-1抗体被一起配制。
50.根据权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体或拮抗剂和抗PD-1抗体被单独配制。
51.一种抑制人类患者的转移性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：
(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗。
52.一种治疗人类患者的转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：
(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗。
53.一种抑制人类患者的不可切除性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：
(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗。
54.一种治疗人类患者的不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：
(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗。
55.一种抑制人类患者的转移性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：
(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
56.一种治疗人类患者的转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：
(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
57.一种抑制人类患者的不可切除性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：
(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗；并且
其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
58.一种治疗人类患者的不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：
(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗；并且
其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
59.一种抑制青少年人类患者的转移性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：
(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗；并且其中每四周以2mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体并且以6mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
60.一种治疗青少年人类患者的转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：
(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗；并且其中每四周以2mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体并且以6mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
61.一种抑制青少年人类患者的不可切除性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：
(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗；并且
其中每四周以2mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体并且以6mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
62.一种治疗青少年人类患者的不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的：
(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗；并且
其中每四周以2mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体并且以6mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
63.根据权利要求59-62中任一项所述的方法，其中所述患者是12岁或更大年龄。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述患者在12岁与17岁之间。
65.根据权利要求51-64中任一项所述的方法，其中所述先前全身治疗是辅助或新辅助抗PD-1或抗CTLA-4疗法。
66.根据权利要求51-65中任一项所述的方法，其中所述患者以组织学方式已确认为不可切除性III期或IV期黑色素瘤。
67.根据权利要求51-66中任一项所述的方法，其中所述患者的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态是0或1和/或Lansky表现得分是80％或更大。
68.根据权利要求51-67中任一项所述的方法，其中如通过实体瘤反应评估标准(RECIST)1.1版所确定，所述患者患有可测量的疾病。
69.根据权利要求51-68中任一项所述的方法，其中所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞表达LAG-3。
70.根据权利要求69所述的方法，其中多于1％的所述患者的肿瘤71。
根据权利要求142所述的方法，其中从肿瘤活检测试组织样品中确定LAG-3表达。
71.根据权利要求69或70所述的方法，其中所述测试组织样品是福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样品。
72.根据权利要求69-71中任一项所述的方法，其中通过测量所述测试组织样品中的蛋白质或RNA表达来确定LAG-3表达。
73.根据权利要求69-72中任一项所述的方法，其中通过能够检测所述测试组织样品中LAG-3蛋白水平的测定来检测LAG-3表达。
74.根据权利要求73所述的方法，其中通过免疫组织化学测定来检测LAG-3表达。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述免疫组织化学测定是单重测定。
76.根据权利要求74所述的方法，其中所述免疫组织化学测定是多重测定。
77.根据权利要求74-76中任一项所述的方法，其中所述免疫组织化学测定包括使所述肿瘤样品与所述17B4、SP346、11E3、874501、或EPR4392(2)抗人LAG-3单克隆抗体接触，相关肿瘤浸润淋巴细胞表达LAG-3。
78.根据权利要求51-77中任一项所述的方法，其中所述患者的肿瘤细胞表达PD-L1。
79.根据权利要求78所述的方法，其中多于1％的所述患者的肿瘤细胞表达PD-L1。
80.根据权利要求78或79所述的方法，其中从肿瘤活检测试组织样品中确定PD-L1表达。
81.根据权利要求78-80中任一项所述的方法，其中所述测试组织样品是福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样品。
82.根据权利要求78-82中任一项所述的方法，其中通过测量所述测试组织样品中的蛋白质或RNA表达来确定PD-L1表达。
83.根据权利要求82所述的方法，其中通过能够检测所述测试组织样品中PD-L1蛋白水平的测定来检测PD-L1表达。
84.根据权利要求83所述的方法，其中通过免疫组织化学测定来检测PD-L1表达。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述免疫组织化学测定是单重测定。
86.根据权利要求84所述的方法，其中所述免疫组织化学测定是多重测定。
87.根据权利要求51-86中任一项所述的方法，其中所述患者的肿瘤细胞含有BRAFV600突变。
88.一种抑制人类患者的转移性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括：
(a)确定所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞上的LAG-3表达、所述患者的肿瘤细胞上的PD-L1表达和/或确定所述患者的肿瘤细胞中BRAF V600突变的存在；以及
(b)向所述患者施用有效量的以下中的每一种：
(i)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(ii)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗。
89.一种治疗人类患者的转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括：
(a)确定所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞上的LAG-3表达、所述患者的肿瘤细胞上的PD-L1表达和/或确定所述患者的肿瘤细胞中BRAF V600突变的存在；以及
(b)向所述患者施用有效量的以下中的每一种：
(i)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(ii)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗。
90.一种抑制人类患者的不可切除性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括：
(a)确定所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞上的LAG-3表达、所述患者的肿瘤细胞上的PD-L1表达和/或确定所述患者的肿瘤细胞中BRAF V600突变的存在；以及
(b)向所述患者施用有效量的以下中的每一种：
(i)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(ii)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗。
91.一种治疗人类患者的不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括：
(a)确定所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞上的LAG-3表达、所述患者的肿瘤细胞上的PD-L1表达和/或确定所述患者的肿瘤细胞中BRAF V600突变的存在；以及
(b)向所述患者施用有效量的以下中的每一种：
(i)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(ii)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗。
92.一种抑制人类患者的转移性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括：
(a)确定所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞上的LAG-3表达、所述患者的肿瘤细胞上的PD-L1表达和/或确定所述患者的肿瘤细胞中BRAF V600突变的存在；以及
(b)向所述患者施用有效量的以下中的每一种：
(i)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(ii)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
93.一种治疗人类患者的转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括：
(a)确定所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞上的LAG-3表达、所述患者的肿瘤细胞上的PD-L1表达和/或确定所述患者的肿瘤细胞中BRAF V600突变的存在；以及
(b)向所述患者施用有效量的以下中的每一种：
(i)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(ii)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前全身治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
94.一种抑制人类患者的不可切除性黑色素瘤肿瘤的生长的方法，所述方法包括：
(a)确定所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞上的LAG-3表达、所述患者的肿瘤细胞上的PD-L1表达和/或确定所述患者的肿瘤细胞中BRAF V600突变的存在；以及
(b)向所述患者施用有效量的以下中的每一种：
(i)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(ii)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗；并且
其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
95.一种治疗人类患者的不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括：
(a)确定所述患者的肿瘤浸润淋巴细胞上的LAG-3表达、所述患者的肿瘤细胞上的PD-L1表达和/或确定所述患者的肿瘤细胞中BRAF V600突变的存在；以及
(b)向所述患者施用有效量的以下中的每一种：
(i)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(ii)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前全身治疗；并且
其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
96.一种治疗人类患者的不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：
(i)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:5中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(ii)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:17中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体和所述抗PD-1抗体是作为一线治疗施用的。
98.一种治疗人类患者的不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：
(i)抗LAG-3抗体，其包含(a)包含SEQ ID NO:7中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:8中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:9中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:10中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ IDNO:11中所示的序列的轻链可变区CDR2，以及
(ii)抗PD-1抗体，其包含(a)包含SEQ ID NO:19中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:20中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:21中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:22中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQID NO:23中所示的序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:24中所示的序列的轻链可变区CDR3，
其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
99.根据权利要求96所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体和所述抗PD-1抗体是作为一线治疗施用的。
100.根据权利要求1-31和36-38和40-99中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体包含分别包含SEQ ID NO:30和2中所示的序列的重链和轻链。
101.一种治疗人类患者的不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的瑞拉利单抗和纳武单抗中的每一种，
其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述瑞拉利单抗，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述纳武单抗。
102.一种治疗人类患者的不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：
(i)抗LAG-3抗体，其包含分别包含SEQ ID NO:30和2中所示的序列的重链和轻链，以及
(ii)抗PD-1抗体，其包含分别如SEQ ID NO:13和14中所示的序列，其中所述患者未接受过用于不可切除性黑色素瘤的先前治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
103.一种治疗人类患者的转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的瑞拉利单抗和纳武单抗中的每一种，
其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述瑞拉利单抗，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述纳武单抗。
104.一种治疗人类患者的转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：
(i)抗LAG-3抗体，其包含分别包含SEQ ID NO:30和2中所示的序列的重链和轻链，以及
(ii)抗PD-1抗体，其包含分别如SEQ ID NO:13和14中所示的序列，其中所述患者未接受过用于转移性黑色素瘤的先前治疗；并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
105.一种治疗人类患者的转移性或不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的瑞拉利单抗和纳武单抗中的每一种，其中所述患者未接受过用于转移性或不可切除性黑色素瘤的先前治疗；
并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的瑞拉利单抗，并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的纳武单抗。
106.一种治疗人类患者的转移性或不可切除性黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下中的每一种：
(i)抗LAG-3抗体，其包含分别包含SEQ ID NO:30和2中所示的序列的重链和轻链，以及
(ii)抗PD-1抗体，其包含分别如SEQ ID NO:13和14中所示的序列，
其中所述患者未接受过用于转移性或不可切除性黑色素瘤的先前治疗；
并且其中每四周以160mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗LAG-3抗体并且以480mg的剂量施用至少一个剂量的所述抗PD-1抗体。
107.一种产品，其包含瑞拉利单抗和纳武单抗以组合用于治疗人类患者的转移性或不可切除性黑色素瘤，所述人类患者未接受过用于转移性或不可切除性黑色素瘤的先前治疗；
其中所述治疗包括每四周施用至少一个剂量的以160mg剂量的瑞拉利单抗和至少一个剂量的以480mg剂量的纳武单抗。
108.一种产品，其包含抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体以组合用于治疗人类患者的转移性或不可切除性黑色素瘤，所述抗LAG-3抗体包含分别包含SEQ ID NO:30和2中所示的序列的重链和轻链，所述抗PD-1抗体包含分别如SEQ ID NO:13和14中所示的序列，所述人类患者未接受过用于转移性或不可切除性黑色素瘤的先前治疗；
其中所述治疗包括每四周施用至少一个剂量的以160mg剂量的所述抗LAG-3抗体和至少一个剂量的以480mg剂量的所述抗PD-1抗体。
109.一种产品，其包含抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体以组合用于治疗人类患者的转移性或不可切除性黑色素瘤，所述LAG-3抗体包含(a)包含SEQ ID NO:7中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:8中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:9中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:10中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:11中所示的序列的轻链可变区CDR2，所述抗PD-1抗体包含(a)包含SEQID NO:19中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)包含SEQ ID NO:20中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)包含SEQ ID NO:21中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)包含SEQ ID NO:22中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)包含SEQ ID NO:23中所示的序列的轻链可变区CDR2；和(f)包含SEQ ID NO:24中所示的序列的轻链可变区CDR3，所述人类患者未接受过用于转移性或不可切除性黑色素瘤的先前治疗；
其中所述治疗包括每四周施用至少一个剂量的以160mg剂量的所述抗LAG-3抗体和至少一个剂量的以480mg剂量的所述抗PD-1抗体。
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