JP2020531854A - 癌の治療および診断のためのtim−3アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本願とともに提出したASCIIテキストファイルにおける電子的に提出された配列表の内容(名称:3338.093PC01_SequenceListing_ST25.txt;サイズ:717,820バイト;および作成日:2018年8月24日)は、出典明示により本明細書にその全体が取り込まれるものである。
A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2)としても知られるT細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−3(TIM3)は、免疫応答の重要な調節因子として機能するI型膜貫通タンパク質である。TIM3は、活性化IFN−γ産生T細胞(例えば、1型ヘルパーCD4+T細胞および細胞傷害性CD8+T細胞)において最初に同定され、そのリガンド(すなわち、フォスファチジルセリン、ガレクチン−9、HMGB1、CEACAM−1、およびILT4)の1つへの結合後にT細胞の死または枯渇を誘導することが示された。最近の研究により、TIM3の発現はまた、多くの自然免疫細胞(例えば、マクロファージ、単球、樹状細胞、マスト細胞、およびナチュラルキラー細胞)の活性化を調節するために重要であることが示されている。Han G et al., Front Immunol. 4: 449 (2013)を参照のこと。
本明細書では、癌に罹っている対象がTIM−3アンタゴニストによる治療に応答するか否かを決定するためのインビトロ方法であって、前記対象における可溶性TIM−3の血清力価を調べ、(i)前記可溶性TIM−3の血清力価が、健常なコントロール対象のものより高いか、または(ii)前記可溶性TIM−3の血清力価が、(例えば、実施例に記載の方法で調べると)少なくとも2100、2200、2300、2400、または2500pg/mlである場合、前記対象がTIM−3アンタゴニストによる治療に応答する可能性が高いことを特徴とする方法が供される。
(a)前記重鎖CDR1は、配列番号:23−27からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(b)前記重鎖CDR2は、配列番号:28−38からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(c)前記重鎖CDR3は、配列番号:39−49からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(d)前記軽鎖CDR1は、配列番号:50および51からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(e)前記軽鎖CDR2は、配列番号:52および53からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;ならびに
(f)前記軽鎖CDR3は、配列番号:54−57からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
実施態様1.癌に罹っている対象がTIM−3アンタゴニストによる治療に応答するか否かを決定するための方法であって、前記対象における可溶性TIM−3の血清力価を調べ、前記可溶性TIM−3の血清力価がコントロール対象におけるものより高い場合、前記対象が、TIM−3アンタゴニストによる治療に応答する可能性が高いことを特徴とする方法。
(a)前記重鎖CDR1が、配列番号:23−27からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(b)前記重鎖CDR2が、配列番号:28−38からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(c)前記重鎖CDR3が、配列番号:39−49からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(d)前記軽鎖CDR1が、配列番号:50および51からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(e)前記軽鎖CDR2が、配列番号:52および53からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;ならびに
(f)前記軽鎖CDR3が、配列番号:54−57からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施態様22に記載の方法。
(a)前記重鎖CDR1が、配列番号:23−27からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(b)前記重鎖CDR2が、配列番号:28−38からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(c)前記重鎖CDR3が、配列番号:39−49からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(d)前記軽鎖CDR1が、配列番号:50および51からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(e)前記軽鎖CDR2が、配列番号:52および53からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;ならびに
(f)前記軽鎖CDR3が、配列番号:54−57からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施態様52に記載の方法。
(a)前記重鎖CDR1が、配列番号:23−27からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(b)前記重鎖CDR2が、配列番号:28−38からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(c)前記重鎖CDR3が、配列番号:39−49からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(d)前記軽鎖CDR1が、配列番号:50および51からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(e)前記軽鎖CDR2が、配列番号:52および53からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;ならびに
(f)前記軽鎖CDR3が、配列番号:54−57からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施態様62に記載の方法。
(a1)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:23、28、39を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、54を含み;
(a2)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:23、35、39を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、54を含み;
(a3)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:23、36、39を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、54を含み;
(a4)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:23、37、39を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、54を含み;
(a5)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:23、28、46を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、54を含み;
(a6)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:23、28、47を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、54を含み;
(a7)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:23、28、48を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、54を含み;
(a8)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:23、28、49を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、54を含み;
(a9)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:23、35、46を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、54を含み;
(a10)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:23、35、48を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、54を含み;
(b1)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:24、29、40を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、55を含み;
(b2)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:24、38、40を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、55を含み;
(c)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:25、30、41を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、55を含み;
(d)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:26、31、42を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、54を含み;
(e)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:27、32、43を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、55を含み;
(f)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:27、32、43を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、57を含み;
(g1)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:27、32、43を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:51、53、56を含み;
(g2)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:27、32、43を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、57を含み;
(g3)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:27、32、43を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、55を含み;
(h)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:27、33、44を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、54を含み;または
(i)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:27、34、45を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3が、それぞれ、配列番号:50、52、55を含み;
前記抗体が、ヒトTIM−3に特異的に結合する、実施態様23または53に記載の方法。
(a)配列番号:1および19をそれぞれ含むVHおよびVL;
(b)配列番号:2および20をそれぞれ含むVHおよびVL;
(c)配列番号:3および20をそれぞれ含むVHおよびVL;
(d)配列番号:4および19をそれぞれ含むVHおよびVL;
(e)配列番号:5および20をそれぞれ含むVHおよびVL;
(f)配列番号:5および21をそれぞれ含むVHおよびVL;
(g)配列番号:5および22をそれぞれ含むVHおよびVL;
(h)配列番号:6および19をそれぞれ含むVHおよびVL;
(i)配列番号:7および20をそれぞれ含むVHおよびVL;
(j)配列番号:17および22をそれぞれ含むVHおよびVL;
(k)配列番号:16および20をそれぞれ含むVHおよびVL;
(l)配列番号:8および19をそれぞれ含むVHおよびVL;
(m)配列番号:9および19をそれぞれ含むVHおよびVL;
(n)配列番号:10および19をそれぞれ含むVHおよびVL;
(o)配列番号:11および19をそれぞれ含むVHおよびVL;
(p)配列番号:12および19をそれぞれ含むVHおよびVL;
(q)配列番号:13および19をそれぞれ含むVHおよびVL;
(r)配列番号:14および19をそれぞれ含むVHおよびVL;
(s)配列番号:15および19をそれぞれ含むVHおよびVL;ならびに
(t)配列番号:18および19をそれぞれ含むVHおよびVL
からなる群から選択される、実施態様23または53に記載の方法。
(a1)配列番号:136(または137)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a2)配列番号:68(または75)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a3)配列番号:82(または89)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a4)配列番号:138(または139)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a5)配列番号:96(または106)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a6)配列番号:116(または126)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a7)配列番号:140(または141)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a8)配列番号:97(または107)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a9)配列番号:117(または127)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a10)配列番号:142(または143)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a11)配列番号:98(または108)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a12)配列番号:118(または128)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a13)配列番号:144(または145)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a14)配列番号:99(または109)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a15)配列番号:119(または129)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a16)配列番号:146(または147)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a17)配列番号:100(または110)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a18)配列番号:120(または130)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a19)配列番号:148(または149)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a20)配列番号:101(または111)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a21)配列番号:121(または131)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a22)配列番号:150(または151)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a23)配列番号:102(または112)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a24)配列番号:122(または132)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a25)配列番号:152(または153)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a26)配列番号:103(または113)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a27)配列番号:123(または133)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a28)配列番号:154(または155)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a29)配列番号:184(または185)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a30)配列番号:186(または187)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(a31)配列番号:188(または189)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(b1)配列番号:156(または157)および191をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(b2)配列番号:69(または76)および191をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(b3)配列番号:83(または90)および191をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(b4)配列番号:158(または159)および191をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(b5)配列番号:104(または114)および191をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(b6)配列番号:124(または134)および191をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(b7)配列番号:160(または161)および191をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(c1)配列番号:162(または163)および191をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(c2)配列番号:70(または77)および191をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(c3)配列番号:84(または91)および191をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(c4)配列番号:164(または165)および191をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(d1)配列番号:166(または167)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(d2)配列番号:71(または78)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(d3)配列番号:85(または92)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(d4)配列番号:168(または169)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(e1.1)配列番号:170(または171)および192をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(e1.2)配列番号:170(または171)および193をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(e1.3)配列番号:170(または171)および191をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(e2)配列番号:72(または79)および193をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(e3)配列番号:86(または93)および193をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(e4)配列番号:172(または173)および193をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(e5)配列番号:105(または115)および193をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(e6)配列番号:125(または135)および193をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(e7)配列番号:174(または175)および193をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(f1)配列番号:176(または177)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(f2)配列番号:73(または80)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(f3)配列番号:87(または94)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(f4)配列番号:178(または179)および190をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(g1)配列番号:180(または181)および191をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(g2)配列番号:74(または81)および191をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;
(g3)配列番号:88(または95)および191をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列;または
(g4)配列番号:182(または183)および191をそれぞれ含む重鎖および軽鎖配列を含み、
前記抗体が、ヒトTIM−3に特異的に結合する、実施態様23または53に記載の方法。
定義
本明細書が容易に理解できるようにするために、特定の用語をまず定義した。さらなる定義は、詳細な記載を通して説明する。
(a)ヒトTIM3アイソフォーム1(受入番号NM_032782.4を有するヌクレオチド配列;配列番号:196によってコードされる受入番号NP_116171;配列番号:194):MFSHLPFDCVLLLLLLLLTRSSEVEYRAEVGQNAYLPCFYTPAAPGNLVPVCWGKGACPVFECGNVVLRTDERDVNYWTSRYWLNGDFRKGDVSLTIENVTLADSGIYCCRIQIPGIMNDEKFNLKLVIKPAKVTPAPTRQRDFTAAFPRMLTTRGHGPAETQTLGSLPDINLTQISTLANELRDSRLANDLRDSGATIRIGIYIGAGICAGLALALIFGALIFKWYSHSKEKIQNLSLISLANLPPSGLANAVAEGIRSEENIYTIEENVYEVEEPNEYYCYVSSRQQPSQPLGCRFAMP
(b)ヒトTIM3アイソフォーム2(受入番号BC020843.1を有するヌクレオチド配列;配列番号:197によってコードされる受入番号AAH20843;配列番号:195):MFSHLPFDCVLLLLLLLLTRSSEVEYRAEVGQNAYLPCFYTPAAPGNLVPVCWGKGACPVFECGNVVLRTDERDVNYWTSRYWLNGDFRKGDVSLTIENVTLADSGIYCCRIQIPGIMNDEKFNLKLVIKPGEWTFACHLYE
本開示は、抗TIM−3アンタゴニスト(例えば、抗TIM3抗体)単独または別の免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗PD−1抗体)との組み合わせによる治療に適する対象(例えば、ヒト癌患者)を同定するための方法に関する。
本開示は、TIM−3アンタゴニスト単独または別の免疫チェックポイント阻害剤(例えば、PD−1アンタゴニスト)との組み合わせによる治療に適する対象(例えば、ヒト癌患者)を同定するための方法であって、前記対象から取得された組織試料におけるTIM−3発現を測定し、または調べることを含む方法を提供する。TIM−3発現を測定するか、または調べるための方法は、本明細書に記載または当該技術分野で公知の方法のいずれかで行うことができる。
ある実施態様において、TIM−3アンタゴニストおよびPD−1アンタゴニストの両方を含む治療に適する対象(例えば、ヒト癌患者)を同定することは、対象から取得された組織試料におけるPD−1発現を測定し、または調べることを含む。PD−1発現を測定し、調べるための方法は、本明細書に記載または当該技術分野で公知の方法のいずれかによって行うことができる。
ある態様において、本開示は、癌の治療のためにTIM−3アンタゴニストを使用する方法を特徴とする。本明細書で用いられるように、TIM−3アンタゴニストとしては、以下に限定されないが、抗TIM3抗体およびその抗原結合部分、ならびに可溶性TIM3ポリペプチド(例えば、TIM−3リガンドに結合することができるTIM3−Fc融合タンパク質)が含まれる。他のTIM−3アンタゴニストとしては、TIM3のリガンドに結合し、それらのTIM3との相互作用を阻害する薬剤が含まれる。
本開示のある態様には、治療上の有効量の抗TIM3抗体またはその抗原結合部分を、治療を必要とする対象に投与することが含まれる。本開示における使用のために適する抗TIM3抗体(またはこれに由来するVH/VLドメイン)は、当該技術分野で周知の方法を用いて作成することができる。あるいは、当該技術分野で知られている抗TIM3抗体が用いられうる。
(a)可溶性および/または膜結合型ヒトTIM3に結合する;
(b)可溶性および/または膜結合型カニクイザルTIM3に結合する;
(c)免疫応答を誘導し、または活性化する;
(d)(例えば、サイトカイン分泌および/または増殖の亢進によって示される)T細胞活性化、例えば、Th1細胞活性を誘導し、または活性化する;
(e)例えば、共培養アッセイにおいて、T細胞増殖(例えば、CD4+、CD8+T細胞、Th1細胞、またはTIL)を誘導し、または活性化する;
(f)T細胞(例えば、Th1細胞または腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、例えば、ヒト腎臓、肺、膵臓、または乳房癌腫瘍に由来するTIL)によるIFN−γ産生を誘導し、または活性化する;
(g)ヒトTIM3のPtdSerへの結合を妨害し、または阻害する;
(h)細胞においてTIM3に結合すると細胞表面TIM3を内在化しないか、または下流調節しない;
(i)ヒトTIM−3細胞外ドメイン(i)CPVFECG(配列番号:200);(ii)RIQIPGIMND(配列番号:202);(iii)CPVFECGおよびRIQIPGIMND(各配列番号:200および202);または(iv)WTSRYWLNGDFR(配列番号:201)に結合する;
(j)ヒトTIM−3の本明細書に記載のTIM3(例えば、13A3、3G4、17C3、17C8、9F6、またはTIM3.2からTIM3.18のいずれか)に結合する抗体への結合と競合し、または前記結合を交差妨害する;
(k)ヒトTIM3に結合するが、下記アミノ酸残基:(配列番号:194で番号付けされる)L48、C58、P59、V60、F61、E62、C63、G64、W78、S80、R81、W83、L84、G86、D87、R89、D104、R111、Q113、G116、M118、およびD120のうちの1つまたはそれ以上のアミノ酸置換を有するヒトTIM3に結合しない;ならびに
(l)HDX−MSによって調べられるようにヒトTIM−3領域49VPVCWGKGACPVFE62(配列番号:204)および111RIQIPGIMNDEKFNLKL127(配列番号:205)に結合する;
(m)X線結晶構造解析によって調べられるように、ヒトTIM3の下記アミノ酸:P50、V51、C52、P59、V60、F61、E62、C63、G64、N65、V66、V67、L68、R69、D71、E72、D74、R111、Q113、G116、I117、M118、D120、適宜、T70および/またはI112のうちの少なくとも5個、10個、15個、20個または全てと相互作用する重鎖および/または軽鎖可変領域を有する;ならびに/あるいは
(n)ヒトTIM3の13A3またはTIM3.18.IgG1.3への結合と競合し、または前記結合に交差妨害する。
(1)例えば、Biacoreによって測定されるように、例えば、10nMまたはそれ以下(例えば、0.01nM〜10nM)のKDで可溶性ヒトTIM3に結合する;
(2)例えば、Biacoreによって測定されるように、例えば、100nMまたはそれ以下(例えば、0.01nM〜100nM)のKDで可溶性カニクイザルTIM3に結合する;
(3)例えば、フローサイトメトリーによって測定されるように、例えば、1μg/mLまたはそれ以下(例えば、0.01μg/mL〜1μg/mL)のEC50で膜結合型ヒトTIM−3に結合する;
(4)例えば、スキャッチャード分析によって測定されるように、例えば、1nMまたはそれ以下(例えば、0.01nM〜10nM)のKDで膜結合型ヒトTIM3に結合する;
(5)例えば、フローサイトメトリーによって測定されるように、例えば、20μg/mLまたはそれ以下(例えば、0.01μg/mL〜20μg/mL)のEC50で膜結合型カニクイザルTIM3に結合する;
(6)例えば、スキャッチャード分析によって測定されるように、例えば、1nMまたはそれ以下(例えば、0.01nM〜10nM)のKDで膜結合型カニクイザルTIM3に結合する;
(7)(i)TIM3発現T細胞(例えば、Th1細胞またはTIL)におけるIFN−γ産生の増加および/または(ii)TIM−3発現T細胞(例えば、Th1細胞またはTIL)の細胞増殖の増加によって示されるように、(例えば、TIM−3の阻害効果を妨害するか、または減少することによって)T細胞活性化を誘導し、または亢進する;
(8)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいてT細胞増殖を活性化する;
(9)フォスファチジルセリンのTIM3への結合を阻害する;
(10)細胞においてTIM3に結合すると細胞表面TIM3を内在化しないか、または下流調節しない;
(11)ヒトTIM3細胞外ドメイン(配列番号:198)の下記領域のうちの1つに結合する:(a)CPVFECG(配列番号:200);(b)RIQIPGIMND(配列番号:202);(c)CPVFECGおよびRIQIPGIMND(それぞれ配列番号:200および202);および(d)WTSRYWLNGDFR(配列番号:201);
(12)(配列番号:194で番号付けされるように)アミノ酸L48、C58、P59、V60、F61、E62、C63、G64、W78、S80、R81、W83、L84、G86、D87、R89、D104、R111、Q113、G116、M118、およびD120のうちの1つまたはそれ以上が、野生型ヒトTIM−3への結合と比較して別のアミノ酸に置換されているヒトTIM3への結合が減少する;
(13)ヒトTIM3と、13A3、3G4、17C3、17C8、9F6、8B9、8C4、またはTIM3.7、TIM3.8、TIM3.10、TIM3.11、TIM3.12、TIM3.13、TIM3.14、TIM3.15、TIM3.16、TIM3.18のいずれか1つのVHおよびVLドメインを含む抗体との結合のいずれか、または両方に対して競合する;
(14)HDX−MSによって調べられるように、ヒトTIM3領域49VPVCWGKGACPVFE62(配列番号:204)および111RIQIPGIMNDEKFNLKL127(配列番号:205)に結合する;
(15)X線結晶構造解析によって調べられるヒトTIM3の下記アミノ酸(配列番号:194に従って番号付けされている):P50、V51、C52、P59、V60、F61、E62、C63、G64、N65、V66、V67、L68、R69、D71、E72、D74、R111、Q113、G116、I117、M118、D120、ならびに適宜、T70および/またはI112のうちの少なくとも5個、10個、15個、20個、または全てと相互作用する重鎖および/または軽鎖可変領域を有する;および/または
(16)(a)(配列番号:194に従って番号付けされている)アミノ酸C58、P59、F61、E62、C63、R111、D120、ならびに適宜、D104およびQ113のうちの1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、または9個が、野生型ヒトTIM−3への結合と比較して別のアミノ酸で置換されているヒトTIM−3への結合が減少し;(b)HDX−MSによって調べられるように、49VPVCWGKGACPVFE62(配列番号:204)、111RIQIPGIMNDEKFNLKL127(配列番号:205)、および119NDEKFNLKL127(配列番号:210)に結合し;および/または(c)ヒトTIM−3の13A3またはTIM3.18.IgG1.3への結合と競合し、または交差妨害する。
本開示に適する特定の抗TIM3抗体は、抗体13A3、3G4、17C3、17C8、9F6、8B9、8C4、またはTIM−3.2〜TIM3.18のいずれか1つのCDRおよび/または可変領域配列を有する抗体(例えば、モノクローナル、組み換え、および/またはヒト抗体)、ならびにそれらの可変領域またはCDR配列に対して少なくとも80%同一性(例えば、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%同一性)を有する抗体である。13A3、8B9、8C4、17C3、9F6、3G4、および17C8のVHアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号:1−7で示される。13A3、8B9、および9F6変異型のVHアミノ酸配列は、配列番号:8−18を示す。13A3、17C3、および3G4のVLアミノ酸配列は、配列番号:19で示される。8B9、8C4、および17C8のVLアミノ酸配列は、配列番号:20で示される。9F6またはその変異型のVLアミノ酸配列は、配列番号:20、21、または22で示される。13Aおよび8B9変異型のVLアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号:19および配列番号:20で示される。
(a)配列番号:1および19をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖可変領域配列;
(b)配列番号:2および20をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖可変領域配列;
(c)配列番号:3および20をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖可変領域配列;
(d)配列番号:4および19をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖可変領域配列;
(e)配列番号:5および20をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖可変領域配列;
(f)配列番号:5および21をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖可変領域配列;
(g)配列番号:5および22をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖可変領域配列;
(h)配列番号:6および19をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖可変領域配列;
(i)配列番号:7および20をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖可変領域配列;
(j)配列番号:17および22をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖可変領域配列;
(k)配列番号:16および20をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖可変領域配列;
(l)配列番号:8および19をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖可変領域配列;
(m)配列番号:9および19をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖可変領域配列;
(n)配列番号:10および19をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖可変領域配列;
(o)配列番号:11および19をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖可変領域配列;
(p)配列番号:12および19をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖可変領域配列;
(q)配列番号:13および19をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖可変領域配列;
(r)配列番号:14および19をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖可変領域配列;
(t)配列番号:18および19をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖可変領域配列
を含む。
(a)配列番号:23−27からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:28−38からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:39−49からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:50および51からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:52および53からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域CDR2;または
(f)配列番号:54−57からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域CDR3
を含み、前記抗体は、ヒトTIM3に特異的に結合する。
(a)配列番号:23、28、および39;
(b)配列番号:24、29、および40;
(c)配列番号:25、30、および41;
(d)配列番号:26、31、および42;
(e)配列番号:27、32、および43;
(f)配列番号:27、33、および44;
(g)配列番号:27、34、および45;
(h)配列番号:23、35、および39;
(i)配列番号:23、36、および39;
(j)配列番号:23、37、および39;
(k)配列番号:23、28、および46;
(l)配列番号:23、28、および47;
(m)配列番号:23、28、および48;
(n)配列番号:23、28、および49;
(o)配列番号:23、35、および46;または
(p)配列番号:23、35、および48
を含み、前記抗体は、ヒトTIM3に特異的に結合する。
(a)配列番号:50、52、および54;
(b)配列番号:50、52、および55;
(c)配列番号:51、53、および56;または
(d)配列番号:50、52、および57
を含み、前記抗体は、ヒトTIM3に特異的に結合する。
(a1)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:23、28、および39を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:50、52、および54を含み;
(a2)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、配列番号:23、35、および39を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:50、52、および54を含み;
(a3)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:23、36、および39を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:50、52、および54を含み;
(a4)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:23、37、および39を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:50、52、および54を含み;
(a5)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:23、28、および46を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:50、52、および54を含み;
(a6)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:23、28、および47を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:50、52、および54を含み;
(a7)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:23、28、および48を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:50、52、および54を含み;
(a8)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:23、28、および49を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:50、52、および54を含み;
(a9)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:23、35、および46を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:50、52、および54を含み;
(a10)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:23、35、および48を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:50、52、および54を含み;
(b1)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:24、29、および40を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:50、52、および55を含み;
(b2)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:24、38、および40を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:50、52、および55を含み;
(c)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:25、30、および41を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:50、52、および55を含み;
(d)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:26、31、および42を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:50、52、および54を含み;
(e)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:27、32、および43を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:50、52、および55を含み;
(f)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:27、32、および43を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:50、52、および57を含み;
(g1)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:27、32、および43を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:51、53、および56を含み;
(g2)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:27、32、および43を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、配列番号:50、52、および57を含み;
(g3)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:27、32、および43を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、配列番号:50、52、および55を含み;
(h)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:27、33、および44を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:50、52、および54を含み;または
(i)前記重鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:27、34、および45を含み、前記軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、配列番号:50、52、および55を含み;
前記抗体は、ヒトTIM−3に特異的に結合する。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号:58)
または配列番号:58のアロタイプ変異型のアミノ酸配列を含み、下記アミノ酸配列:
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(配列番号:63(S228Pを含む))。
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号:64)。
(a1)配列番号:136(または137)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a2)配列番号:68(または75)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a3)配列番号:82(または89))および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a4)配列番号:138(または139)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a5)配列番号:96(または106)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a6)配列番号:116(または126)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a7)配列番号:140(または141)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a8)配列番号:97(または107)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a9)配列番号:117(または127)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a10)配列番号:142(または143)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a11)配列番号:98(または108)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a12)配列番号:118(または128)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a13)配列番号:144(または145)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a14)配列番号:99(または109)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a15)配列番号:119(または129)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a16)配列番号:146(または147)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a17)配列番号:100(または110)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a18)配列番号:120(または130)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a19)配列番号:148(または149)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a20)配列番号:101(または111)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a21)配列番号:121(または131)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a22)配列番号:150(または151)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a23)配列番号:102(または112)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a24)配列番号:122(または132)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a25)配列番号:152(または153)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a26)配列番号:103(または113)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a27)配列番号:123(または133)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a28)配列番号:154(または155)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a29)配列番号:184(または185)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a30)配列番号:186(または187)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(a31)配列番号:188(または189)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(b1)配列番号:156(または157)および191をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(b2)配列番号:69(または76)および191をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(b3)配列番号:83(または90)および191をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(b4)配列番号:158(または159)および191をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(b5)配列番号:104(または114)および191をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(b6)配列番号:124(または134)および191をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(b7)配列番号:160(または161)および191をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(c1)配列番号:162(または163)および191をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(c2)配列番号:70(または77)および191をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(c3)配列番号:84(または91)および191をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(c4)配列番号:164(または165)および191をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(d1)配列番号:166(または167)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(d2)配列番号:71(または78)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(d3)配列番号:85(または92)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(d4)配列番号:168(または169)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(e1.1)配列番号:170(または171)および192をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(e1.2)配列番号:170(または171)および193をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(e1.3)配列番号:170(または171)および191をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(e2)配列番号:72(または79)および193をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(e3)配列番号:86(または93)および193をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(e4)配列番号:172(または173)および193をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(e5)配列番号:105(または115)および193をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(e6)配列番号:125(または135)および193をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(e7)配列番号:174(または175)および193をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(f1)配列番号:176(または177)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(f2)配列番号:73(または80)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(f3)配列番号:87(または94)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(f4)配列番号:178(または179)および190をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(g1)配列番号:180(または181)および191をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(g2)配列番号:74(または81)および191をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;
(g3)配列番号:88(または95)および191をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列;または
(g4)配列番号:182(または183)および191をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖配列を含むものであって、
前記抗体は、ヒトTIM−3に特異的に結合する。
SEVEYRAEVGQNAYLPCFYTPAAPGNLVPVCWGKGACPVFECGNVVLRTDERDVNYWTSRYWLNGDFRKGDVSLTIENVTLADSGIYCCRIQIPGIMND(配列番号:203)
に結合する。
(i)HDX−MSによって調べられるように、(1)49VPVCWGKGACPVFE62(配列番号:204)、111RIQIPGIMNDEKFNLKL127(配列番号:205)、および119NDEKFNLKL127(配列番号:210)に結合するが、例えば、(a)アミノ酸残基49のN末端に位置する配列を有するペプチド;(b)アミノ酸残基62と111との間に位置する配列(例えば、78WTSRYWLNGDFRKGDVSL95(配列番号:208))を有するペプチド;および(c)アミノ酸残基127のC末端に位置する配列を有するペプチドに有意に結合せず;
(ii)例えば、酵母表面ディスプレイ法を用いて調べられるように、下記アミノ酸変異:(配列番号:194に従って番号付けられる)C58、P59、F61、E62、C63、R111、D120、適宜、D104およびQ113のうちの1つまたはそれ以上を有するヒトTIM−3に結合しないか、または前記ヒトTIM−3への結合が有意に減少し;および/または
(iii)X線結晶構造解析によって調べられるように、ヒトTIM3の下記アミノ酸:(配列番号:194に従って番号付けられる)P50、V51、C52、P59、V60、F61、E62、C63、G64、N65、V66、V67、L68、R69、D71、E72、D74、R111、Q113、G116、I117、M118、D120、適宜、T70および/またはI112のうちの少なくとも5個、10個、15個、20個、または全てと相互作用する重鎖および/または軽鎖可変領域を有する。
1の態様において、本開示は、TIM−3アンタゴニストをPD−1アンタゴニストと組み合わせて使用する方法を特徴とする。本明細書で用いられるように、PD−1アンタゴニストには、以下に限定されないが、PD−1に結合する薬剤、PD−L1に結合する薬剤、およびPD−L2に結合する薬剤が含まれる。PD−1に結合する薬剤には、PD−1に特異的に結合する抗体が含まれる。PD−L1およびPD−L2に結合する薬剤には、PD−L1および/またはPD−L2に特異的に結合する抗体、ならびにPD−L1および/またはPD−L2に結合する可溶性PD−1ポリペプチドが含まれる。
本開示のある態様は、治療上の有効量の抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を、それを必要とする対象に投与することを含む。高い親和性でPD−1に特異的に結合するヒト抗体(HuMab)は、米国特許第8,008,449号に開示されている。他の抗PD−1mAbは、例えば、米国特許第6,808,710号、第7,488,802号、第8,168,757号、および第8,354,509号、ならびにPCT公開第WO 2012/145493号に記載されている。米国特許第8,008,449号に開示の抗PD−1 HuMAbの各々は、下記特徴のうちの1つまたはそれ以上を有することが示されている:(a)Biacoreバイオセンサーシステムを用いて表面プラズモン共鳴によって示されるように、1x10−7Mまたはそれ以下のKDでヒトPD−1に結合し;(b)ヒトCD28、CTLA−4、またはICOSに実質的に結合せず;(c)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいてT細胞の増殖を増加し;(d)MLRアッセイにおいてインターフェロン−γの産生を減少し;(e)MLRアッセイにおいてIL−2の分泌を増加し;(f)ヒトPD−1およびカニクイザルPD−1に結合し;(g)PD−L1および/またはPD−L2のPD−1に対する結合を阻害し;(h)抗原特異的メモリー反応を活性化し;(i)抗体応答を活性化し;および(j)インビボで腫瘍細胞の増加を阻害する。本発明で用いることができる抗PD−1 Abには、ヒトPD−1に特異的に結合し、前記特徴の少なくとも1つ、ある実施態様において、少なくとも5つを示すmAbが含まれる。ある実施態様において、前記抗PD−1抗体は、ニボルマブ(OPDIVO(登録商標))である。ある実施態様において、前記抗PD−1抗体は、ペムブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標))である。
ある実施態様において、本方法で用いられる抗PD−1抗体は、別のPD−1または抗PD−L1アンタゴニストで置き換えることができる。例えば、抗PD−L1抗体は、PD−1とPD−L1との相互作用を阻害し、それによりPD−1のシグナル伝達経路に対して同様の効果を発揮するため、抗PD−L1抗体は、本明細書に開示の方法における抗PD−1抗体の使用に置き換えることができる。それゆえ、本開示のある態様は、治療上の有効量の抗PD−L1抗体またはその抗原結合部分を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある実施態様において、前記方法で有用な抗PD−L1抗体は、BMS−936559(以前の12A4またはMDX−1105)である(例えば、米国特許第7,943,743号;WO2013/173223を参照のこと)。他の実施態様において、前記抗PD−L1抗体は、MPDL3280A(RG7446としても公知)(例えば、Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract;米国特許第8,217,149号)、MEDI4736(デュルバルマブ(IMFINZI(登録商標)とも呼ばれる;Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands)である。ある実施態様において、上記記載のPD−L1抗体と同一のヒトPD−L1のエピトープ領域との結合について交差競合し、または前記エピトープ領域に結合する抗体は、mAbである。ある実施態様において、前記抗PD−L1抗体またはその抗原結合部分は、ヒトPD−L1への結合に対してBMS−936559、MPDL3280A、MEDI4736、またはMSB0010718Cとの結合において競合する。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体であってもよく、またはヒト化もしくはヒト抗体であってもよい。このようなキメラ、ヒト化、またはヒトmAbは、当該技術分野で周知の方法によって調製し、単離することができる。2014年5月6日出願の米国特許第8,779,108号または米国第2014/0356353を参照のこと)、またはMSB0010718C(アベルマブ(BAVENCIO(登録商標))とも呼ばれる);US2014/0341917を参照のこと)。ある実施態様において、前記抗PD−L1抗体またはその抗原結合部分は、ヒトIgG1またはIgG4アイソタイプの重鎖定常領域を含む。ある実施態様において、前記抗PD−L1抗体は、BMS−936559である。ある実施態様において、前記抗PD−L1抗体は、MPDL3280A(アテゾリズマブ(TECENTRIQ(登録商標)))である。ある実施態様において、前記抗PD−L1抗体は、MEDI4736(デュルバルマブ(IMFINZI(登録商標)))である。ある実施態様において、前記抗PD−L1抗体は、MSB0010718C(アベルマブ(BAVENCIO(登録商標)))である。
ヒト患者への投与に適する医薬組成物は、典型的に、非経口投与のために、例えば、液体担体中に、あるいは静脈内投与のために液体溶液または懸濁液への再構成に適するように製剤化される。
本明細書に開示の免疫療法、例えば、TIM−3アンタゴニスト(例えば、抗TIM3抗体)を単独で、または別の免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗PD−1抗体)と組み合わせて使用するヒト患者における癌を治療するための臨床的な方法が本明細書で提供される。
1の態様において、本明細書で供される免疫療法は、癌に罹っている対象を治療するためのTIM−3アンタゴニスト(例えば、抗TIM3抗体)のみの投与、または別の免疫チェックポイント阻害剤(例えば、PD−1アンタゴニスト、例えば、抗PD−1抗体)と組み合わせた投与に関する。ある実施態様において、前記TIM−3アンタゴニストは、本明細書に記載の抗TIM3抗体である。ある実施態様において、前記PD−1アンタゴニストは、抗PD−1抗体ニボルマブである。ある実施態様において、投薬計画は、最適な所望される応答(例えば、有効な応答)を供するように調整される。
TIM−3発現を用いてTIM−3アンタゴニストによる治療に適する対象(例えば、ヒト癌患者)を同定するための適合性の評価を開始するために、新鮮な腫瘍組織および適合する末梢血試料を、肺、腎臓、または大腸癌に罹っている患者(Conversant Bio,MTグループ,ベナロヤ)から取得し、解析のために研究室に運んだ。前記腫瘍組織および血液試料は、それぞれ、HypoThermosol FRS(BioLife Solutions)およびACD溶液A(BD Biosciences)中において4℃で終夜運んだ。該試料を回収後24時間以内に処理し、解析した。
腫瘍組織を、重量を測り、Miltenyi分散キット(Miltenyi,カタログ番号130−095−929)を用いて分散した。前記末梢血細胞を赤血球(RBC)溶解緩衝液(BioLegend,カタログ番号420301)で処理した。次いで、前記細胞懸濁液(腫瘍組織または末梢血に由来)を、HBSS(Ca、Mgを含まない)で2回洗浄し、NIR生存色素(Life TechnologiesによるMolecular Probes,カタログ番号L34976)で染色し、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(dPBS)中のヒトAB血清でブロックし、次いで暗室中での氷上の45分間のインキュベーションのために抗体混合物(下記表1を参照)を含有するウェルに加えた。続いて、該細胞をdPBS/BSA/アジ化Naで2回洗浄し、固定し、次いでFoxP3緩衝液キット(BioLegend,カタログ番号421403)を用いて透過処理した。Fluorescence minus one(FMO)コントロールを全ての抗体について調製し、陽性細胞集団を調べるために用いた。試料をFortessaフローサイトメーター(BD Biosciences)を用いて取得し、データを、FlowJoソフトウェア(TreeStar)を用いて解析した。
表1(下記)に示されるように、15カラーパネルを作出し、複数マーカーの発現を試験した(CD8+およびCD4+T細胞におけるTIM−3発現に着目した)。
表1:T細胞分画の免疫蛍光染色に用いられる抗体
表2:健常なドナーおよび癌に罹っている患者に由来する末梢血試料におけるTIM3+CD4+およびTIM3+CD8+T細胞の平均頻度±SD
略語:N:試料数;SD:標準偏差;RCC:腎細胞癌;CRC;結腸直腸癌
表3:癌に罹っている患者に由来するTILにおけるTIM3+およびPD−1+TIM3+CD4+およびCD8+T細胞の平均頻度±SD
異なるT細胞分画におけるTIM−3発現を評価するために、新鮮な腫瘍組織および適合する末梢血試料を、様々な癌タイプに罹っている患者(MTグループ CINJ)(腎細胞癌(n=16)、結腸直腸(n=2)、肝臓(n=2)、子宮(n=3)、肺(n=1)、卵巣(n=1)、胃(n=1)、および胃腸(n=1))から取得した。前記腫瘍組織および血液試料は、それぞれ、HypoThermosol FRS(BioLife Solutions)およびACD溶液A(BD Biosciences)中において4℃で終夜運んだ。該試料を回収後24時間以内に処理し、解析した。
腫瘍組織を、重量を測り、コラゲナーゼI、II、IV、およびDNAアーゼIの弱い混合物を用いて分散し、続いてフィコール分離を行った。末梢白血球を、沈殿緩衝液(Miltenyi Biotech)を用いて赤血球から分離した。細胞懸濁液(腫瘍組織または末梢血に由来)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(カルシウムおよびマグネシウムを含まない)で2回洗浄し、近赤外(NIR)生存色素(Life TechnologiesによるMolecular Probes,カタログ番号L34976)で染色した。Fc受容体を、「FACS緩衝液」(0.5% ウシ胎児血清および0.1% アジ化ナトリウムを含有するPBS)中のヒトガンマグロブリン(Jackson Immunoresearch)またはマウスIgG血清(Sigma Aldrich)でブロックし、次いで、試料を、4℃で暗室において45分間で様々な抗体混合物(表1、2、3、4を参照)で染色した。続いて、該細胞をFACS緩衝液で2回洗浄し、次いでFACS溶解溶液(BD Biosciences,カタログ番号349202)で固定した。Fluorescence minus one(FMO)コントロールを抗体の一部について調製し、陽性細胞集団を調べるために用いた。試料をFortessaフローサイトメーター(BD Biosciences)を用いて取得し、データを、FlowJoソフトウェア(TreeStar)を用いて解析した。
異なるT細胞分画におけるTIM−3発現を評価するために、上記からの処理した細胞を表4(下記)に記載の抗体混合物で染色した。ゲート法(gating strategy)の代表的な例を図3Aに示す:CCR7+CD45RO−(「ナイーブ」)、CCR7+CD45RO+(「セントラルメモリー」)、CCR7−CD45RO+(「エフェクターメモリー」)、およびCCR7−CD45RO−(「エフェクター」)。TILにおけるこれらの分画の平均頻度を表5(下記)に記載する。
表4:T細胞分画におけるTIM−3発現解析のための抗体パネル
表5:CD4およびCD8T細胞分画の平均頻度
T細胞は、TIM−3を発現する免疫細胞のみではないため、実施例2に記載の試料の一部に由来するTILから単離した骨髄性およびNK細胞の両方もまた、TIM−3発現について評価した。これらの免疫細胞分画を同定するために用いた抗体混合物を表6および7(下記)に記載する。
表6:骨髄細胞分画におけるTIM−3発現解析のための抗体パネル
健常な対象および癌患者の血清における可溶性TIM−3発現を比較するために、20人の正常な健常ボランティア、20人の結腸、20人の腎臓および20人の肺癌患者に由来する凍結した血清試料を氷上で溶かし、商業的に入手可能なELISAキット(Quantikine ELISA,カタログ番号DTIM30,R&D Systems)を用いて可溶性TIM−3の1:4希釈液で試験した。
表8.
Claims (15)
- 癌に罹っている対象がTIM−3アンタゴニストによる治療に応答するか否かを決定するためのインビトロ方法であって、前記対象における可溶性TIM−3の血清力価を調べ、次いで(i)前記可溶性TIM−3の血清力価が、健常なコントロール対象より高い場合、または(ii)前記可溶性TIM−3の血清力価が、(例えば、実施例に記載の方法で調べると)少なくとも2100、2200、2300、2400、または2500pg/mlである場合、前記対象が、TIM−3アンタゴニストによる治療に応答する可能性が高いことを特徴とする、方法。
- 癌に罹っている対象がTIM−3アンタゴニストによる治療に応答するか否かを決定するためのインビトロ方法であって、TIM−3陽性であるCD8+TILの割合を調べ、前記割合が、10%、20%、30%、40%、50%、60%、または70%より高い場合、前記対象が、TIM−3アンタゴニストによる治療に応答する可能性が高いことを特徴とする、方法。
- 癌に罹っている対象がTIM−3アンタゴニストによる治療に応答するか否かを決定するためのインビトロ方法であって、TIM−3陽性であるナイーブ、セントラルメモリー(CM)、エフェクターメモリー(EM)、およびエフェクターTILの割合を調べ、TIM−3陽性であるEM TILおよび/またはエフェクターTILの割合が、TIM−3陽性であるナイーブTILおよび/またはCM TILの割合より高い場合、前記対象が、TIM−3アンタゴニストによる治療に応答する可能性が高いことを特徴とする、方法。
- 癌に罹っている対象がTIM−3アンタゴニストによる治療に応答するか否かを決定するためのインビトロ方法であって、前記対象のTILにおけるTIM−3陽性である樹状細胞、マクロファージ、およびナチュラルキラー(NK)細胞の割合を調べ、前記割合が、コントロール対象(例えば、TIM−3アンタゴニストによる治療に応答しない癌患者に相当)より高い場合、前記対象が、TIM−3アンタゴニストによる治療に応答する可能性が高いことを特徴とする、方法。
- 癌に罹っている対象がPD−1/PD−L1軸アンタゴニストおよびTIM−3アンタゴニストの組み合わせによる治療に応答するか否かを決定するためのインビトロ方法であって、前記対象におけるPD−1陽性腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の頻度およびTIM−3陽性TILの頻度を調べることを特徴とし、前記対象のCD8+TILの少なくとも5%が、PD−1およびTIM−3の共発現であることにより、前記対象が、PD−1/PD−L1軸アンタゴニストおよびTIM−3アンタゴニストの組み合わせによる治療に応答する可能性が高いことが示される、方法。
- 癌に罹っている対象の治療における使用のためのTIM−3アンタゴニストであって、前記治療が:
(1)(a)前記対象における可溶性TIM−3の血清力価を調べ、次いで(b)(i)前記可溶性TIM−3の血清力価が健常なコントロール対象より高い場合、または(ii)前記可溶性TIM−3の血清力価が、(例えば、実施例に記載の方法で調べると)少なくとも2100、2200、2300、2400、または2500pg/mlである場合、前記TIM−3アンタゴニストを前記対象に投与し;
(2)(a)前記対象におけるTIM−3陽性であるCD8+TILの割合を調べ、次いで(b)前記割合が、10%、20%、30%、40%、50%、60%、または70%より高い場合、前記TIM−3アンタゴニストを前記対象に投与し;
(3)(a)TIM−3陽性であるナイーブ、セントラルメモリー(CM)、エフェクターメモリー(EM)、およびエフェクターTILの割合を調べ、次いで(b)TIM−3陽性であるEM TILおよび/またはエフェクターTILの割合が、TIM−3陽性であるナイーブTILおよび/またはCM TILの割合より高い場合、前記TIM−3アンタゴニストを前記対象に投与し;または
(4)(a)前記対象のTILにおけるTIM−3陽性である樹状細胞、マクロファージ、およびナチュラルキラー(NK)細胞の割合を調べ、次いで(b)前記割合が、コントロール対象(例えば、TIM−3アンタゴニストによる治療に応答しない癌患者に相当)より高い場合、前記TIM−3アンタゴニストを前記対象に投与すること
を特徴とする、TIM−3アンタゴニスト。 - 癌に罹っている対象の治療における使用のためのPD−1/PD−L1軸アンタゴニストおよびTIM−3アンタゴニストを含む組み合わせ療法であって、(i)前記対象におけるPD−1陽性腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の頻度およびTIM−3陽性TILの頻度を調べ、次いで(ii)CD8+TILの少なくとも5%がPD−1およびTIM−3を共発現する場合、前記組み合わせ療法を投与することを特徴とする療法。
- 前記TIM−3アンタゴニストが、抗TIM3抗体である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のインビトロ方法、請求項6に記載の使用のためのTIM−3アンタゴニスト、または請求項7に記載の使用のための組み合わせ療法。
- 前記抗TIM3抗体が、(i)CDR1、CDR2、およびCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに(ii)CDR1、CDR2、およびCDR3を含む軽鎖可変領域を含み、
(a)前記重鎖CDR1が、配列番号:23−27からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(b)前記重鎖CDR2が、配列番号:28−38からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(c)前記重鎖CDR3が、配列番号:39−49からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(d)前記軽鎖CDR1が、配列番号:50および51からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(e)前記軽鎖CDR2が、配列番号:52および53からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;ならびに
(f)前記軽鎖CDR3が、配列番号:54−57からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項8に記載のインビトロ方法、使用のためのTIM−3アンタゴニスト、または使用のための組み合わせ療法。 - 前記TILが、CD4+TILである、請求項3に記載のインビトロ方法または請求項6に記載の使用のためのTIM−3アンタゴニスト
- 前記TILが、CD8+TILである、請求項3に記載のインビトロ方法または請求項6に記載の使用のためのTIM−3アンタゴニスト。
- 前記PD−1/PD−L1軸アンタゴニストが、抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体を含む、請求項5に記載のインビトロ方法または請求項7に記載の使用のための組み合わせ療法。
- 前記抗PD−1抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、MEDI0608、AMP−224、PDR001、BGB−A317、またはこれらのいずれかの組み合わせを含む、請求項12に記載のインビトロ方法または使用のための組み合わせ療法。
- 前記抗PD−L1抗体が、BMS−936559、MPDL3280A、MEDI4736、MSB0010718C、またはこれらのいずれかの組み合わせを含む、請求項12に記載のインビトロ方法または使用のための組み合わせ療法。
- 前記癌が、結腸、腎臓、または肺の癌を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載のインビトロ方法、使用のためのTIM−3アンタゴニスト、または使用のための組み合わせ療法。
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