TW202241511A

TW202241511A - 新穎抗體組合及其用途

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Publication number: TW202241511A
Application number: TW111108647A
Authority: TW
Inventors: 比約恩弗朗德斯; 琳達莫騰森; 英格麗泰格; 馬克克拉格; 羅伯特奧爾德漢姆; 史帝芬比爾斯; 阿里羅迦尼安
Original assignee: 瑞典商生物創新國際有限公司; 南安普敦大學
Priority date: 2021-03-09
Filing date: 2022-03-09
Publication date: 2022-11-01
Also published as: AU2022233852A9; CN116963745A; AU2022233852A1; BR112023018215A2; JP2024509944A; IL305469A; WO2022189508A1; MX2023010648A; EP4288068A1; KR20230154315A; CA3210609A1; US20240092912A1

Abstract

本發明大體上係關於抗體組合及其用途。

Description

新穎抗體組合及其用途

本發明大體上係關於以下之組合：第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低；第二抗體分子，其特異性結合於PD-1或PD-L1；及第三抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體。本發明亦係關於一種組合，其包含：第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低；及第二抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體，其中第二抗體分子可以低於耐受治療劑量之劑量使用。

具有治療抗體之免疫療法對於患有血液癌及實體癌症之患者具有增加的存活期。臨床上成功的抗體通過直接靶向腫瘤細胞[1-4]或通過靶向及活化搜尋且殺死腫瘤微環境中之癌細胞的免疫細胞來發揮抗腫瘤活性（所謂的「免疫檢查點抗體」）[5-13]。儘管兩種類型之抗體在癌症治癒潛能下高度有效，但相當大比例之患者在療法過程期間無法反應或獲得抗性[14-17]。

眾所周知，FcγR在控制腫瘤靶向抗體之治療活性中存在關鍵作用。然而，控制免疫調節抗體（例如靶向免疫抑制檢查點CTLA-4及PD-1/PD-L1之彼等抗體）之功效及抗性的FcγR之作用不可預測。靶向CTLA-4、PD-1及PD-L1之抗體係基於其阻斷效應T細胞中之抑制性信號傳導的能力來研發的，亦即「釋放免疫系統之制動器」以根除癌細胞，該等癌細胞本身不典型地表現CTLA-4、PD-1/PD-L1或FcγR。

因此，出人意料地，本發明人最近報導了FcγR在CTLA-4特異性抗體伊匹單抗（ipilimumab）之治療活性下的作用[18]。表現活化FcγRIIIA之高親和力單核苷酸多型性（single nucleotide polymorphism；SNP）的黑色素瘤患者展示回應於伊匹單抗療法改善的存活期，儘管黑色素瘤腫瘤對CTLA-4呈陰性。相反地，針對PD-1之抗體之獨立研究已指示FcγR在其抗腫瘤活性中之有害作用，與活化及抑制性FcγR之所提出潛在機制及作用相衝突[19, 20]。因此，不可預測FcγR阻斷對抗CTLA-4及抗PD-1/PD-L1抗體之治療效果的影響。

針對該背景，本發明人已評定使用FcγR特異性抗體進行FcγR阻斷對活體內抗CTLA-4及PD-1抗體之治療活性的影響。出人意料地，已發現當組合使用時，使用經工程改造以使Fc:FcγR接合沉默之抗體進行FcγR阻斷增強抗CTLA-4及抗PD1/PD-L1抗體之治療活性。此對用抗CTLA-4及抗PD1/PD-L1抗體治療具有抗性之患者的治療具有影響。此外，本發明人亦發現使用經工程改造以使Fc:FcγR接合沉默之抗體進行FcγR阻斷意外地允許使用較低治療劑量之抗CTLA-4抗體，藉此降低非所要副作用及毒性之可能性。

如上文所論述，本發明大體上係關於一種包含第一抗體分子、第二抗體分子及第三抗體分子的組合。下文論述與此有關之本發明之第一至第七態樣：在第一態樣中，本發明提供一種組合，其包含： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於PD-1或PD-L1；及 - 第三抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；該組合用於治療患者之癌症，其中該癌症對用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療具有抗性。在第二態樣中，本發明提供一種以下抗體分子之用途： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於PD-1或PD-L1；及 - 第三抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；其用於製造用於治療患者之癌症之藥劑，其中該癌症對用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療具有抗性。在第三態樣中，本發明提供一種用於治療患者之癌症之方法，該方法包含向該患者投與： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於PD-1或PD-L1；及 - 第三抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；其中該癌症對用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療具有抗性。在第四態樣中，本發明提供一種第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低，該第一抗體分子與以下組合使用： - 第二抗體分子，其特異性結合於PD-1或PD-L1；及 - 第三抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；以治療患者之癌症，其中該癌症對用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療具有抗性。在第五態樣中，本發明提供一種經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低的第一抗體分子，其用於治療患者之癌症；其特徵在於該第一抗體分子降低及/或預防該癌症對用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療的抗性。在第六態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於PD-1或PD-L1；及 - 第三抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體。在第七態樣中，本發明提供一種套組，其包含： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於PD-1或PD-L1；及 - 第三抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體。

本文所描述之第一抗體分子經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低。Fc受體在本領域中熟知為在免疫效應細胞（諸如巨噬細胞）之細胞表面上發現的膜蛋白。該名稱來源於其對抗體之Fc區之結合特異性，該結合特異性為抗體結合於受體之常用方式。然而，在特異性結合至一或多種Fc受體之抗體的情況下，某些抗體亦可經由抗體之CDR序列結合Fc受體。

Fc受體之亞群為對IgG抗體具有特異性之Fcγ受體（Fc-γ受體，FcγR）。存在兩種類型之Fcγ受體：活化Fcγ受體（亦表示為活化Fcγ受體）及抑制性Fcγ受體。活化及抑制性受體分別經由基於免疫受體酪胺酸之活化模體（ITAM）或基於免疫受體酪胺酸之抑制性模體（ITIM）傳輸其信號。在人類中，FcγRIIb（CD32b）為抑制性Fcγ受體，而FcγRI（CD64）、FcγRIIa（CD32a）、FcγRIIc（CD32c）、FcγRIIIa（CD16a）及FcγRIV為活化Fcγ受體。FcγγRIIIb為表現於嗜中性球上之GPI連接受體，該受體缺乏ITAM模體但經由其與交聯脂筏及與其他受體接合之能力亦視為活化性的。在小鼠中，活化受體為FcγRI、FcγRIII及FcγRIV。

眾所周知，抗體經由與Fcγ受體之相互作用來調控免疫細胞活性。特定言之，抗體免疫複合物如何調控免疫細胞活化係藉由其活化Fcγ受體及抑制性Fcγ受體之相對接合來判定。不同抗體同型以不同的親和力結合於活化及抑制性Fcγ受體，產生不同的A:I比率（活化:抑制比率）（Nimmerjahn等人；《科學（ Science）》.2005年12月2日;310(5753):1510-2）。

藉由結合至抑制性Fcγ受體，抗體可抑制、阻斷及/或下調效應細胞功能。

藉由結合至活化Fcγ受體，抗體可活化效應細胞功能且藉此觸發諸如抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）、細胞介素釋放及/或抗體依賴性內飲作用以及在嗜中性球之情況下之NET作用（NETosis）（亦即，嗜中性球胞外陷阱（Neutrophil extracellular trap；NET）之活化及釋放）的機制。抗體結合至活化Fcγ受體亦可使某些活化標記物（諸如CD40、MHCII、CD38、CD80及/或CD86）增加。

根據本發明之特異性結合FcγRIIb的第一抗體分子經由抗體之Fab區，亦即經由與抗原結合的抗體上之抗原結合區結合於此Fcγ受體或與其相互作用，該抗原結合區由重鏈及輕鏈中之每一者的一個恆定域及一個可變域構成。特定言之，其結合於免疫效應細胞上存在之FcγRIIb，且特定言之，結合於免疫效應細胞之表面上存在之FcγRIIb。若此抗體將具有常見或普通Fc區，則抗體亦可經由Fc區與Fc受體之間的正常相互作用結合於活化Fcγ受體。然而，根據本發明，特異性結合FcγRIIb之抗體分子完全缺乏Fc區或與Fcγ受體之結合降低，此意謂經由Fab區特異性結合FcγRIIb或與其相互作用之抗體分子不良地結合於或不能完全結合於Fcγ受體或與其相互作用。此似乎具有至少兩個治療重要之結果： 1）缺乏Fc介導之與活化FcγR之結合使得更大數目之活化Fcγ受體可用於結合至（其他）治療性抗癌抗體，例如如本文所定義之第二及/或第三抗體分子的Fc。此至關重要，因為聚集增加數目之活化FcγR（相對於抑制性FcγR；Nimmerjahn等人; 《科學》.2005年12月2日;310(5753):1510-2）已知會增加效應細胞介導之目標細胞缺失（兩種檢查點抑制劑、免疫激動劑及其他免疫調節抗體，諸如抗IL-2R之機制潛在活性）。 2）缺乏或降低Fc介導之與抑制性FcγR之結合展示降低表現FcγR之免疫效應細胞中之抑制性信號傳導。因此，缺乏或降低Fc介導之與FcγRIIB靶向抗體之FcγR的結合可能利用至少兩種機制改善治療功效，該等機制涉及免疫效應細胞中回應於第二免疫調節抗癌抗體改善之活化性FcγR及減少之抑制性Fcγ信號傳導。

在本發明之上述第一至第七態樣的情況下，此為有利的，因為其允許特異性結合CTLA-4（及/或在一些實施例中，PD-1/PD-L1）之抗體均結合其在免疫效應細胞上之目標分子，此上調對癌細胞之免疫反應，且亦允許此等抗體特異性結合於活化FcγR，從而進一步上調免疫反應。此效果可出人意料地恢復特異性結合CTLA-4/PD-1/PD-L1之抗體在對此類療法具有抗性之患者中之治療效果。

「缺乏Fc區」包括不具有Fc區之任何抗體或其抗體片段，因此防止Fc介導之抗體或抗體片段與Fcγ受體之結合。此類抗體保持經由Fab區與FcyRllb之特異性結合。缺乏Fc區且與本發明之此實施例相容之抗體片段的實例包括但不限於：Fab、Fab'、F(ab)2、Fv、scFv、dsFv、VH、VL或其聚乙二醇化型式。

「降低與Fcγ受體之結合」（亦稱為「以降低之親和力結合」）包括抗體分子具有降低的Fc介導之與Fcγ受體之結合，或換言之特異性結合FcγRIIb之抗體分子的Fc區以比正常人類IgG1之Fc區更低之親和力結合於活化Fcγ受體。可使用諸如表面電漿子共振之技術評定結合之降低。在此情形下，「正常IgG1」意謂習知產生之具有尚未產生以改變其糖基化之非突變Fc區的IgG1。作為此「正常IgG1」之參考，有可能使用CHO細胞中產生之利妥昔單抗（rituximab）而無任何修改（Tipton等人, 《血液（Blood）》 2015 125:1901-1909；利妥昔單抗描述於例如EP 0 605 442中）。人類IgG2及人類IgG4為與人類IgG1相比以降低之親和力結合於Fcγ受體之抗體同型的實例。因此，在此術語之含義內，基於人類IgG2及IgG4之抗體具有「與Fcγ受體之降低結合」。

「降低結合」可意謂相較於正常人類IgG1之Fc區與相同受體之結合，特異性結合FcγRIIb之抗體分子之Fc區結合於活化Fcγ受體的結合對於所有Fc受體降低至少10倍。在一些實施例中，其降低至少20倍。在一些實施例中，其降低至少30倍。在一些實施例中，其降低至少40倍。在一些實施例中，其降低至少50倍。在一些實施例中，其降低至少60倍。在一些實施例中，其降低至少70倍。

在一些實施例中，特異性結合FcγRIIb之抗體分子可為駱馬抗體，且特定言之為駱馬hcIgG。與所有哺乳動物相同，駱駝科均產生由兩條重鏈及兩條輕鏈與呈Y形（IgG ₁）之二硫鍵結合在一起而製成之習知抗體。然而，其亦產生兩種獨特之免疫球蛋白G子類IgG ₂及IgG ₃，亦稱為重鏈IgG（hcIgG）。此等抗體僅由缺乏CH1區但仍在其N端攜帶稱為V _HH之抗原結合域的兩條重鏈製成。習知Ig需要來自重鏈及輕鏈兩者之可變區的締合以允許抗原-抗體相互作用之高度多樣性。儘管經分離之重鏈及輕鏈仍展示此能力，但當相較於配對之重鏈及輕鏈時其展現極低親和力 ⁴。hcIgG之獨特特徵為其單體抗原結合區以與習知抗體相當的特異性、親和力及尤其多樣性結合抗原而無需與另一區域配對的能力。

在一些實施例中，降低結合意謂抗體在結合至FcγRI方面具有降低20倍之親和力。

為了獲得IgG抗體，諸如IgG1或IgG2抗體與Fc受體之降低結合，有可能利用去糖基化（aglycosylation）修飾IgG抗體之Fc區。例如IgG1抗體之此類去糖基化可例如藉由抗體鏈中之位置297之天冬醯胺（N297X）的胺基酸取代來達成。取代可使用麩醯胺酸（N297Q）或丙胺酸（N297A）或甘胺酸（N297G）或天冬醯胺（N297D）或絲胺酸（N297S）進行。在一些較佳實施例中，取代係用麩醯胺酸（N297Q）進行。

Fc區可藉由進一步取代，例如如由Jacobsen FW等人, JBC 2017, 292, 1865-1875所描述進行修飾（參見例如表1）。此類額外取代包括L242C、V259C、A287C、R292C、V302C、L306C、V323C、I332C及/或K334C。此類修飾亦包括IgG1中之取代之以下組合： L242C、N297G、K334C， A287C、N297G、L306C， R292C、N297G、V302C， N297G、V323C、I332C，及 V259C、N297G、L306C。

替代地，可酶促裂解Fc區中之碳水化合物及/或用於產生抗體之細胞可在減少碳水化合物添加之培養基中生長及/或經工程改造以缺乏添加糖之能力的細胞可用於抗體產生，或藉由在不使抗體糖基化或不在功能上使其糖基化的宿主細胞（例如包括大腸桿菌之原核生物）中產生抗體，如上文所解釋。

對Fc γ受體之親和力降低可進一步經由工程改造抗體Fc區中之胺基酸（此類修飾先前已由例如Xencor、Macrogenics及基因泰克（Genentech）描述）或藉由在不使抗體糖基化或不在功能上使其糖基化之宿主細胞（例如包括大腸桿菌之原核生物）中產生抗體來達成。

除經由Fc區與Fcγ受體之結合降低以外，在一些實施例中較佳的係特異性結合FcγRIIb之抗體分子在結合目標時不引起FcγRIIb之磷酸化。FcγRIIb之ITIM之磷酸化為阻斷免疫細胞中之活性的抑制事件。

表現Fc γ受體之免疫效應細胞在本文中主要係指先天性效應細胞，且特定言之包括巨噬細胞、嗜中性球、單核球、自然殺手（NK）細胞、嗜鹼性球、嗜酸性球、肥大細胞及血小板。細胞毒性T細胞及記憶T細胞通常不表現FcγR，但可在特定情形下表現FcγR。在一些實施例中，免疫效應細胞為先天性免疫效應細胞。在一些實施例中，免疫效應細胞為巨噬細胞。

在一些實施例中，特異性結合FcγRIIb之抗體分子為人類抗體。

在一些實施例中，特異性結合FcγRIIb之抗體分子為人源性抗體，亦即已如本文中所描述修飾之原始人類抗體。

在一些實施例中，特異性結合FcγRIIb之抗體分子為人類化抗體，亦即已經修飾以增加其與人類抗體之相似性的原始非人類抗體。人類化抗體可例如為鼠類抗體或駱馬抗體。

如上文所論述，第一抗體可為單株抗體或單株來源之抗體分子。

在一些實施例中，特異性結合FcγRIIb之抗體分子包含以下恆定區（CH及CL）： IgG1-CH[SEQ ID NO: 1] ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK IgG1-CL[SEQ ID NO: 2] QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS

此等恆定區（SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2）屬於人類來源。Fc區經進一步修飾以降低經由其Fc區與Fcγ受體之結合。如本文中所提及，在一些實施例中較佳的係SEQ ID NO: 1已經由N297Q取代而去糖基化，且IgG1-CH隨後具有以下CH序列[SEQ ID NO: 195]，其中297 Q殘基係以粗體標記： ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY QSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

在一些實施例及/或實例中，使用鼠類抗體分子。此等亦可用於替代抗體。此等可隨後包含以下恆定區（CH及CL）： CH[SEQ ID NO: 196] AKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDY ASTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK CL[SEQ ID NO: 197] QPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS

此等恆定區（SEQ ID NO: 196及SEQ ID NO: 197）因此屬於鼠類來源。SEQ ID NO: 196包含N297A突變（297 A殘基在上述序列中以粗體標記）。鼠類序列中之此N297A突變對應於人類序列中之N297Q突變。

在一些實施例中，特異性結合FcγRIIb之抗體分子包含以下純系之一或多個序列： 抗體純系 ： 1A011A01-VH [SEQ ID NO: 3] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMNWIRQTPGKGLEWVSLIGWDGGSTYYADSVKGRFTISRDNSENTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAYSGYELDYWGQGTLVTVSS 1A01-VL [SEQ ID NO: 27] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGTAPKLLIYDNNNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLNASIFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：DYYMN [SEQ ID NO: 51] CDRH2：LIGWDGGSTYYADSVKG [SEQ ID NO: 52] CDRH3：AYSGYELDY [SEQ ID NO: 53] CDRL1：SGSSSNIGNNAVN [SEQ ID NO: 54] CDRL2：DNNNRPS [SEQ ID NO: 55] CDRL3：AAWDDSLNASI [SEQ ID NO: 56] 抗體純系 ： 1B071B07-VH [SEQ ID NO: 4] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFTRYDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARENIDAFDVWGQGTLVTVSS 1B07-VL [SEQ ID NO: 28] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGTAPKLLIYDNQQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCEAWDDRLFGPVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：SYGMH [SEQ ID NO: 57] CDRH2：FTRYDGSNKYYADSVRG [SEQ ID NO: 58] CDRH3：ENIDAFDV [SEQ ID NO: 59] CDRL1：SGSSSNIGNNAVN [SEQ ID NO: 60] CDRL2：DNQQRPS [SEQ ID NO: 61] CDRL3：WDDRLFGPV [SEQ ID NO: 62] 抗體純系 ： 1C041C04-VH [SEQ ID NO: 5] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISDSGAGRYYADSVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTHDSGELLDAFDIWGQGTLVTVSS 1C04-VL [SEQ ID NO: 29] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNHVLWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：SYAMS [SEQ ID NO: 63] CDRH2：SISDSGAGRYYADSVEG [SEQ ID NO: 64] CDRH3：THDSGELLDAFDI [SEQ ID NO: 65] CDRL1：SGSSSNIGSNHVL [SEQ ID NO: 66] CDRL2：GNSNRPS [SEQ ID NO: 67] CDRL3：AAWDDSLNGWV [SEQ ID NO: 68] 抗體純系 ： 1E051E05-VH [SEQ ID NO: 6] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQVPGKGLEWVAVISYDGSNKNYVDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARNFDNSGYAIPDAFDIWGQGTLVTVSS 1E05-VL [SEQ ID NO: 30] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYDNNSRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLGGPVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：TYAMN [SEQ ID NO: 69] CDRH2：VISYDGSNKNYVDSVKG [SEQ ID NO: 70] CDRH3：NFDNSGYAIPDAFDI [SEQ ID NO: 71] CDRL1：TGSSSNIGAGYDVH [SEQ ID NO: 72] CDRL2：DNNSRPS [SEQ ID NO: 73] CDRL3：AAWDDSLGGPV [SEQ ID NO: 74] 抗體純系 ： 2A092A09-VH [SEQ ID NO: 7] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVRQAPGKGLEWVAYISRDADITHYPASVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTTGFDYAGDDAFDIWGQGTLVTVSS 2A09-VL [SEQ ID NO: 31] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNAVNWYQQLPGTAPKLLIYGNSDRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLNGRWVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：NAWMS [SEQ ID NO: 75] CDRH2：YISRDADITHYPASVKG [SEQ ID NO: 76] CDRH3：GFDYAGDDAFDI [SEQ ID NO: 77] CDRL1：SGSSSNIGSNAVN [SEQ ID NO: 78] CDRL2：GNSDRPS [SEQ ID NO: 79] CDRL3：AAWDDSLNGRWV [SEQ ID NO: 80] 抗體純系 ： 2B082B08-VH [SEQ ID NO: 8] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWVRQAPGKGLEWVALIGHDGNNKYYLDSLEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARATDSGYDLLYWGQGTLVTVSS 2B08-VL [SEQ ID NO: 32] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGTAPKLLIYYDDLLPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCTTWDDSLSGVVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：DYYMS [SEQ ID NO: 81] CDRH2：LIGHDGNNKYYLDSLEG [SEQ ID NO: 82] CDRH3：ATDSGYDLLY [SEQ ID NO: 83] CDRL1：SGSSSNIGNNAVN [SEQ ID NO: 84] CDRL2：YDDLLPS [SEQ ID NO: 85] CDRL3：TTWDDSLSGVV [SEQ ID NO: 86] 抗體純系 ： 2E8-VH2E8-VH [SEQ ID NO: 9] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSAIGFSDDNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAGGDGSGWSFWGQGTLVTVSS 2E8-VL [SEQ ID NO: 33] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDDSLRGWVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：DYYMS [SEQ ID NO: 87] CDRH2：AIGFSDDNTYYADSVKG [SEQ ID NO: 88] CDRH3：GDGSGWSF [SEQ ID NO: 89] CDRL1：SGSSSNIGNNAVN [SEQ ID NO: 90] CDRL2：DNNKRPS [SEQ ID NO: 91] CDRL3：ATWDDSLRGWV [SEQ ID NO: 92] 抗體純系 ： 5C045C04-VH [SEQ ID NO: 10] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREWRDAFDIWGQGTLVTVSS 5C04-VL [SEQ ID NO: 34] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYSDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGSWVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：NYGMH [SEQ ID NO: 93] CDRH2：VISYDGSNKYYADSVKG [SEQ ID NO: 94] CDRH3：WRDAFDI [SEQ ID NO: 95] CDRL1：TGSSSNIGAGYDVH [SEQ ID NO: 96] CDRL2：SDNQRPS [SEQ ID NO: 97] CDRL3：AAWDDSLSGSWV [SEQ ID NO: 98] 抗體純系 ： 5C055C05-VH [SEQ ID NO: 11] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARENFDAFDVWGQGTLVTVSS 5C05-VL [SEQ ID NO: 35] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYSNSQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLNGQVVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：TYGMH [SEQ ID NO: 99] CDRH2：VISYDGSNKYYADSVKG [SEQ ID NO: 100] CDRH3：ENFDAFDV [SEQ ID NO: 101] CDRL1：TGSSSNIGAGYDVH [SEQ ID NO: 102] CDRL2：SNSQRPS [SEQ ID NO: 103] CDRL3：AAWDDSLNGQVV [SEQ ID NO: 104] 抗體純系 ： 5D075D07-VH [SEQ ID NO: 12] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIAYDGSKKDYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREYRDAFDIWGQGTLVTVSS 5D07-VL [SEQ ID NO: 36] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTTASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSVSGWMFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：TYGMH [SEQ ID NO: 105] CDRH2：VIAYDGSKKDYADSVKG [SEQ ID NO: 106] CDRH3：EYRDAFDI [SEQ ID NO: 107] CDRL1：TGSSSNIGAGYDVH [SEQ ID NO: 108] CDRL2：GNSNRPS [SEQ ID NO: 109] CDRL3：AAWDDSVSGWM [SEQ ID NO: 110] 抗體純系 ： 5E125E12-VH [SEQ ID NO: 13] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGINKDYADSMKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERKDAFDIWGQGTLVTVSS 5E12-VL [SEQ ID NO: 37] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDDSLNGLVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：SYGMH [SEQ ID NO: 111] CDRH2：VISYDGINKDYADSMKG [SEQ ID NO: 112] CDRH3：ERKDAFDI [SEQ ID NO: 113] CDRL1：TGSSSNIGAGYDVH [SEQ ID NO: 114] CDRL2：SNNQRPS [SEQ ID NO: 115] CDRL3：ATWDDSLNGLV [SEQ ID NO: 116] 抗體純系 ： 5G085G08-VH [SEQ ID NO: 14] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNRYYADSVKGRFTMSRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRWNGMDVWGQGTLVTVSS 5G08-VL [SEQ ID NO: 38] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYANNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLNGPWVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：NYGMH [SEQ ID NO: 117] CDRH2：VISYDGSNRYYADSVKG [SEQ ID NO: 118] CDRH3：DRWNGMDV [SEQ ID NO: 119] CDRL1：SGSSSNIGAGYDVH [SEQ ID NO: 120] CDRL2：ANNQRPS [SEQ ID 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[SEQ ID NO: 133] CDRL3：AAWDDSLNEGV [SEQ ID NO: 134] 抗體純系 ： 6B016B01-VH [SEQ ID NO: 17] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQLGEAFDIWGQGTLVTVSS 6B01-VL [SEQ ID NO: 41] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDDSLSGPVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：NYGMH [SEQ ID NO: 135] CDRH2：VISYDGSNKYYADSVKG [SEQ ID NO: 136] CDRH3：DQLGEAFDI [SEQ ID NO: 137] CDRL1：TGSSSNIGAGYDVH [SEQ ID NO: 138] CDRL2：DNNKRPS [SEQ ID NO: 139] CDRL3：ATWDDSLSGPV [SEQ ID NO: 140] 抗體純系 ： 6C116C11-VH [SEQ ID NO: 18] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYGMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAGGDIDYFDYWGQGTLVTVSS 6C11-VL [SEQ ID NO: 42] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNFGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYENNKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLNGPVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：DYGMS [SEQ ID NO: 141] CDRH2：AISGSGSSTYYADSVKG [SEQ ID NO: 142] CDRH3：GDIDYFDY [SEQ ID NO: 143] CDRL1：TGSSSNFGAGYDVH [SEQ ID NO: 144] CDRL2：ENNKRPS [SEQ ID NO: 145] CDRL3：AAWDDSLNGPV [SEQ ID NO: 146] 抗體純系 ： 6C126C12-VH [SEQ ID NO: 19] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERRDAFDIWGQGTLVTVSS 6C12-VL [SEQ ID NO: 43] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYSDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDSDTPVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：SYGMH [SEQ ID NO: 147] CDRH2：VISYDGSNKYYADSVKG [SEQ ID NO: 148] CDRH3：ERRDAFDI [SEQ ID NO: 149] CDRL1：TGSSSNIGAGYDVH [SEQ ID NO: 150] CDRL2：SDNQRPS [SEQ ID NO: 151] CDRL3：ATWDSDTPV [SEQ ID NO: 152] 抗體純系 ： 6D016D01-VH [SEQ ID NO: 20] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAMYYCARDHSAAGYFDYWGQGTLVTVSS 6D01-VL [SEQ ID NO: 44] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYGNSIRPSGGPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCASWDDSLSSPVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：SYGMH [SEQ ID NO: 153] CDRH2：VISYDGSNKYYADSVKG [SEQ ID NO: 154] CDRH3：DHSAAGYFDY [SEQ ID NO: 155] CDRL1：SGSSSNIGSNTVN [SEQ ID NO: 156] CDRL2：GNSIRPS [SEQ ID NO: 157] CDRL3：ASWDDSLSSPV [SEQ ID NO: 158] 抗體純系 ： 6G036G03-VH [SEQ ID NO: 21] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYGMHWVRQAPGKGLEWVSGISWDSAIIDYAGSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDEAAAGAFDIWGQGTLVTVSS 6G03-VL [SEQ ID NO: 45] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNTDRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGPVVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：SYGMH [SEQ ID NO: 159] CDRH2：GISWDSAIIDYAGSVKG [SEQ ID NO: 160] CDRH3：DEAAAGAFDI [SEQ ID NO: 161] CDRL1：TGSSSNIGAGYDVH [SEQ ID NO: 162] CDRL2：GNTDRPS [SEQ ID NO: 163] CDRL3：AAWDDSLSGPVV [SEQ ID NO: 164] 抗體純系 ： 6G086G08-VH [SEQ ID NO: 22] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYGISWVRQAPGKGLEWVSGISGSGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASSVGAYANDAFDIWGQGTLVTVSS 6G08-VL [SEQ ID NO: 46] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGDTNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLNGPVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：SYGIS [SEQ ID NO: 165] CDRH2：GISGSGGNTYYADSVKG [SEQ ID NO: 166] CDRH3：SVGAYANDAFDI [SEQ ID NO: 167] CDRL1：TGSSSNIGAGYDVH [SEQ ID NO: 168] CDRL2：GDTNRPS [SEQ ID NO: 169] CDRL3：AAWDDSLNGPV [SEQ ID NO: 170] 抗體純系 ： 6G116G11-VH [SEQ ID NO: 23] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWMAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELYDAFDIWGQGTLVTVSS 6G11-VL [SEQ ID NO: 47]

QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYADDHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCASWDDSQRAVIFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：SYGMH [SEQ ID NO: 171] CDRH2：VISYDGSNKYYADSVKG [SEQ ID NO: 172] CDRH3：ELYDAFDI [SEQ ID NO: 173] CDRL1：TGSSSNIGAGYDVH [SEQ ID NO: 174] CDRL2：ADDHRPS [SEQ ID NO: 175] CDRL3：ASWDDSQRAVI [SEQ ID NO: 176] 抗體純系 ： 6H086H08-VH [SEQ ID NO: 24] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISKDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREYKDAFDIWGQGTLVTVSS 6H08-VL [SEQ ID NO: 48] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCQAWGTGIRVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：NYGMH [SEQ ID NO: 177] CDRH2：VISYDGSNKYYAD SVKG [SEQ ID NO: 178] CDRH3：EYKDAFDI [SEQ ID NO: 179] CDRL1：TGSSSNIGSNTVN [SEQ ID NO: 180] CDRL2：DNNKRPS [SEQ ID NO: 181] CDRL3：QAWGTGIRV [SEQ ID NO: 182] 抗體純系 ： 7C077C07-VH [SEQ ID NO: 25] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSQNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREFGYIILDYWGQGTLVTVSS 7C07-VL [SEQ ID NO: 49] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYRDYERPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCMAWDDSLSGVVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：SYGMH [SEQ ID NO: 183] CDRH2：VISYDGSNKYYADSVKG [SEQ ID NO: 184] CDRH3：EFGYIILDY [SEQ ID NO: 185] CDRL1：SGSSSNIGSNTVN [SEQ ID NO: 186] CDRL2：RDYERPS [SEQ ID NO: 187] CDRL3：MAWDDSLSGVV [SEQ ID NO: 188] 抗體純系 ： 4B024B02-VH [SEQ ID NO: 26] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNHGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGTNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARETWDAFDVWGQGTLVTVSS 4B02-VL [SEQ ID NO: 50] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNNANWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCQAWDSSTVVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：NHGMH [SEQ ID NO: 189] CDRH2：VISYDGTNKYYADSVRG [SEQ ID NO: 190] CDRH3：ETWDAFDV [SEQ ID NO: 191] CDRL1：SGSSSNIGSNNAN [SEQ ID NO: 192] CDRL2：DNNKRPS [SEQ ID NO: 193] CDRL3：QAWDSSTVV [SEQ ID NO: 194]

因此，在一些實施例中，第一抗體分子可包含可變重鏈（VH），其包含以下CDR：（i） SEQ ID NO: 51及SEQ ID NO: 52及SEQ ID NO: 53；或（ii） SEQ ID NO: 57及SEQ ID NO: 58及SEQ ID NO: 59；或（iii） SEQ ID NO: 63及SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65；或（iv） SEQ ID NO: 69及SEQ ID NO: 70及SEQ ID NO: 71；或（v） SEQ ID NO: 75及SEQ ID NO: 76及SEQ ID NO: 77；或（vi） SEQ ID NO: 81及SEQ ID NO: 82及SEQ ID NO: 83；或（vii） SEQ ID NO: 87及SEQ ID NO: 88及SEQ ID NO: 89；或（viii） SEQ ID NO: 93及SEQ ID NO: 94及SEQ ID NO: 95；或（ix） SEQ ID NO: 99及SEQ ID NO: 100及SEQ ID NO: 101；或（x） SEQ ID NO: 105及SEQ ID NO: 106及SEQ ID NO: 107；或（xi） SEQ ID NO: 111及SEQ ID NO: 112及SEQ ID NO: 113；或（xii） SEQ ID NO: 117及SEQ ID NO: 118及SEQ ID NO: 119；或（xiii） SEQ ID NO: 123及SEQ ID NO: 124及SEQ ID NO: 125；或（xiv） SEQ ID NO: 129及SEQ ID NO: 130及SEQ ID NO: 131；或（xv） SEQ ID NO: 135及SEQ ID NO: 136及SEQ ID NO: 137；或（xvi） SEQ ID NO: 141及SEQ ID NO: 142及SEQ ID NO: 143；或（xvii） SEQ ID NO: 147及SEQ ID NO: 148及SEQ ID NO: 149；或（xviii） SEQ ID NO: 153及SEQ ID NO: 154及SEQ ID NO: 155；或（xix） SEQ ID NO: 159及SEQ ID NO: 160及SEQ ID NO: 161；或（xx） SEQ ID NO: 165及SEQ ID NO: 166及SEQ ID NO: 167；或（xxi） SEQ ID NO: 171及SEQ ID NO: 172及SEQ ID NO: 173；或（xxii） SEQ ID NO: 177及SEQ ID NO: 178及SEQ ID NO: 179；或（xxiii） SEQ ID NO: 183及SEQ ID NO: 184及SEQ ID NO: 185；或（xxiv） SEQ ID NO: 189及SEQ ID NO: 190及SEQ ID NO: 191。

在一些額外或替代實施例中，第一抗體分子包含可變輕鏈（VL），其包含以下CDR：（i） SEQ ID NO: 54及SEQ ID NO: 55及SEQ ID NO: 56；或（ii） SEQ ID NO: 60及SEQ ID NO: 61及SEQ ID NO: 62；或（iii） SEQ ID NO: 66及SEQ ID NO: 67及SEQ ID NO: 68；或（iv） SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 73及SEQ ID NO: 74；或（v） SEQ ID NO: 78及SEQ ID NO: 79及SEQ ID NO: 80；或（vi） SEQ ID NO: 84及SEQ ID NO: 85及SEQ ID NO: 86；或（vii） SEQ ID NO: 90及SEQ ID NO: 91及SEQ ID NO: 92；或（viii） SEQ ID NO: 96及SEQ ID NO: 97及SEQ ID NO: 98；或（ix） SEQ ID NO: 102及SEQ ID NO: 103及SEQ ID NO: 104；或（x） SEQ ID NO: 108及SEQ ID NO: 109及SEQ ID NO: 110；或（xi） SEQ ID NO: 114及SEQ ID NO: 115及SEQ ID NO: 116；或（xii） SEQ ID NO: 120及SEQ ID NO: 121及SEQ ID NO: 122；或（xiii） SEQ ID NO: 126及SEQ ID NO: 127及SEQ ID NO: 128；或（xiv） SEQ ID NO: 132及SEQ ID NO: 133及SEQ ID NO: 134；或（xv） SEQ ID NO: 138及SEQ ID NO: 139及SEQ ID NO: 140；或（xvi） SEQ ID NO: 144及SEQ ID NO: 145及SEQ ID NO: 146；或（xvii） SEQ ID NO: 150及SEQ ID NO: 151及SEQ ID NO: 152；或（xviii） SEQ ID NO: 156及SEQ ID NO: 157及SEQ ID NO: 158；或（xix） SEQ ID NO: 162及SEQ ID NO: 163及SEQ ID NO: 164；或（xx） SEQ ID NO: 168及SEQ ID NO: 169及SEQ ID NO: 170；或（xxi） SEQ ID NO: 174及SEQ ID NO: 175及SEQ ID NO: 176；或（xxii） SEQ ID NO: 180及SEQ ID NO: 181及SEQ ID NO: 182；或（xxiii） SEQ ID NO: 186及SEQ ID NO: 187及SEQ ID NO: 188；或（xxiv） SEQ ID NO: 192及SEQ ID NO: 193及SEQ ID NO: 194。

在一些額外或替代實施例中，第一抗體分子包含選自由以下組成之群組的可變重鏈（VH）胺基酸序列：SEQ ID NO: 3；SEQ ID NO: 4；SEQ ID NO: 5；SEQ ID NO: 6；SEQ ID NO: 7；SEQ ID NO: 8；SEQ ID NO: 9；SEQ ID NO: 10；SEQ ID NO: 11；SEQ ID NO: 12；SEQ ID NO: 13；SEQ ID NO: 14；SEQ ID NO: 15；SEQ ID NO: 16；SEQ ID NO: 17；SEQ ID NO: 18；SEQ ID NO: 19；SEQ ID NO: 20；SEQ ID NO: 21；SEQ ID NO: 22；SEQ ID NO: 23；SEQ ID NO: 24；SEQ ID NO: 25；及SEQ ID NO: 26。

在一些額外或替代實施例中，第一抗體分子包含選自由以下組成之群組的可變輕鏈（VL）胺基酸序列：SEQ ID NO: 27；SEQ ID NO: 28；SEQ ID NO: 29；SEQ ID NO: 30；SEQ ID NO: 31；SEQ ID NO: 32；SEQ ID NO: 33；SEQ ID NO: 34；SEQ ID NO: 35；SEQ ID NO: 36；SEQ ID NO: 37；SEQ ID NO: 38；SEQ ID NO: 39；SEQ ID NO: 40；SEQ ID NO: 41；SEQ ID NO: 42；SEQ ID NO: 43；SEQ ID NO: 44；SEQ ID NO: 45；SEQ ID NO: 46；SEQ ID NO: 47；SEQ ID NO: 48；SEQ ID NO: 49；及SEQ ID NO: 50。

在一些額外或替代實施例中，第一抗體分子包含以下CDR胺基酸序列：（i） SEQ ID NO: 51及SEQ ID NO: 52及SEQ ID NO: 53及SEQ ID NO: 54及SEQ ID NO: 55及SEQ ID NO: 56；或（ii） SEQ ID NO: 57及SEQ ID NO: 58及SEQ ID NO: 59及SEQ ID NO: 60及SEQ ID NO: 61及SEQ ID NO: 62；或（iii） SEQ ID NO: 63及SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65及SEQ ID NO: 66及SEQ ID NO: 67及SEQ ID NO: 68；或（iv） SEQ ID NO: 69及SEQ ID NO: 70及SEQ ID NO: 71及SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 73及SEQ ID NO: 74；或（v） SEQ ID NO: 75及SEQ ID NO: 76及SEQ ID NO: 77及SEQ ID NO: 78及SEQ ID NO: 79及SEQ ID NO: 80；或（vi） SEQ ID NO: 81及SEQ ID NO: 82及SEQ ID NO: 83及SEQ ID NO: 84及SEQ ID NO: 85及SEQ ID NO: 86；或（vii） SEQ ID NO: 87及SEQ ID NO: 88及SEQ ID NO: 89及SEQ ID NO: 90及SEQ ID NO: 91及SEQ ID NO: 92；或（viii） SEQ ID NO: 93及SEQ ID NO: 94及SEQ ID NO: 95及SEQ ID NO: 96及SEQ ID NO: 97及SEQ ID NO: 98；或（ix） SEQ ID NO: 99及SEQ ID NO: 100及SEQ ID NO: 101及SEQ ID NO: 102及SEQ ID NO: 103及SEQ ID NO: 104；或（x） SEQ ID NO: 105及SEQ ID NO: 106及SEQ ID NO: 107及SEQ ID NO: 108及SEQ ID NO: 109及SEQ ID NO: 110；或（xi） SEQ ID NO: 111及SEQ ID NO: 112及SEQ ID NO: 113及SEQ ID NO: 114及SEQ ID NO: 115及SEQ ID NO: 116；或（xii） SEQ ID NO: 117及SEQ ID NO: 118及SEQ ID NO: 119及SEQ ID NO: 120及SEQ ID NO: 121及SEQ ID NO: 122；或（xiii） SEQ ID NO: 123及SEQ ID NO: 124及SEQ ID NO: 125及SEQ ID NO: 126及SEQ ID NO: 127及SEQ ID NO: 128；或（xiv） SEQ ID NO: 129及SEQ ID NO: 130及SEQ ID NO: 131及SEQ ID NO: 132及SEQ ID NO: 133及SEQ ID NO: 134；或（xv） SEQ ID NO: 135及SEQ ID NO: 136及SEQ ID NO: 137及SEQ ID NO: 138及SEQ ID NO: 139及SEQ ID NO: 140；或（xvi） SEQ ID NO: 141及SEQ ID NO: 142及SEQ ID NO: 143及SEQ ID NO: 144及SEQ ID NO: 145及SEQ ID NO: 146；或（xvii） SEQ ID NO: 147及SEQ ID NO: 148及SEQ ID NO: 149及SEQ ID NO: 150及SEQ ID NO: 151及SEQ ID NO: 152；或（xviii） SEQ ID NO: 153及SEQ ID NO: 154及SEQ ID NO: 155及SEQ ID NO: 156及SEQ ID NO: 157及SEQ ID NO: 158；或（xix） SEQ ID NO: 159及SEQ ID NO: 160及SEQ ID NO: 161及SEQ ID NO: 162及SEQ ID NO: 163及SEQ ID NO: 164；或（xx） SEQ ID NO: 165及SEQ ID NO: 166及SEQ ID NO: 167及SEQ ID NO: 168及SEQ ID NO: 169及SEQ ID NO: 170；或（xxi） SEQ ID NO: 171及SEQ ID NO: 172及SEQ ID NO: 173及SEQ ID NO: 174及SEQ ID NO: 175及SEQ ID NO: 176；或（xxii） SEQ ID NO: 177及SEQ ID NO: 178及SEQ ID NO: 179及SEQ ID NO: 180及SEQ ID NO: 181及SEQ ID NO: 182；或（xxiii） SEQ ID NO: 183及SEQ ID NO: 184及SEQ ID NO: 185及SEQ ID NO: 186及SEQ ID NO: 187及SEQ ID NO: 188；或（xxiv） SEQ ID NO: 189及SEQ ID NO: 190及SEQ ID NO: 191及SEQ ID NO: 192及SEQ ID NO: 193及SEQ ID NO: 194。

在一些額外或替代實施例中，第一抗體分子包含以下胺基酸序列：（i） SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 27；或（ii） SEQ IS NO: 4及SEQ ID NO: 28；或（iii） SEQ IS NO: 5及SEQ ID NO: 29；或（iv） SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 30；或（v） SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 31；或（vi） SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 32；或（vii） SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 33；或（viii） SEQ ID NO: 10及SEQ ID NO: 34；或（ix） SEQ ID NO: 11及SEQ ID NO: 35；或（x） SEQ ID NO: 12及SEQ ID NO: 36；或（xi） SEQ ID NO: 13及SEQ ID NO: 37；或（xii） SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 38；或（xiii） SEQ ID NO: 15及SEQ ID NO: 39；或（xiv） SEQ ID NO: 16及SEQ ID NO: 40；或（xv） SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 41；或（xvi） SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 42；或（xvii） SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 43；或（xviii） SEQ ID NO: 20及SEQ ID NO: 44；或（xix） SEQ ID NO: 21及SEQ ID NO: 45；或（xx） SEQ ID NO: 22及SEQ ID NO: 46；或（xxi） SEQ ID NO: 23及SEQ ID NO: 47；或（xxii） SEQ ID NO: 24及SEQ ID NO: 48；或（xxiii） SEQ ID NO: 25及SEQ ID NO: 49；或（xxiv） SEQ ID NO: 26及SEQ ID NO: 50。

在有時為較佳實施例之一些實施例中，特異性結合FcγRIIb之抗體分子包含以下CDR區：SEQ ID NO: 171（CDRH1）、SEQ ID NO: 172（CDRH2）、SEQ ID NO: 173（CDRH3）、SEQ ID NO: 174（CDRL1）、SEQ ID NO: 175（CDRL2）及SEQ ID NO: 176（CDRL3），亦即純系6G11之CDR區。

在有時為較佳實施例之一些實施例中，特異性結合FcγRIIb之抗體分子包含以下恆定區：SEQ ID NO: 1（CH）及SEQ ID NO: 2（CL），及以下可變區：SEQ ID NO: 23（VL）及SEQ ID NO: 47（VH），亦即純系6G11之恆定區及可變區，該抗體分子進一步經修飾以降低經由其Fc區與Fcγ受體之結合。在有時為較佳實施例之一些實施例中，特異性結合FcγRIIb之抗體分子包含以下恆定區：SEQ ID NO: 195 （CH）及SEQ ID NO: 2 （CL），及以下可變區：SEQ ID NO: 23 （VL）及SEQ ID NO: 47 （VH），亦即包括N297Q突變之純系6G11的恆定區及可變區。

如本文第一至第七態樣中所定義，第二抗體分子特異性結合於PD-1或PD-L1。如本文所定義之第三抗體分子特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體。在一些實施例中，特異性結合於PD-1之抗體分子亦經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體。在一些實施例中，特異性結合於PD-L1之抗體分子亦經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體。

第二抗體分子可特異性結合於亦稱為CD274或B7同源物1（B7-H1）之計劃性死亡-配位體1（PD-L1）。

在一些實施例中，特異性結合於PD-L1之抗體分子係選自以下抗PD-L1抗體之非限制性實例中之一或多者： • 阿特珠單抗（Atezolizumab）（目前批准使用）； • 德瓦魯單抗（Durvalumab）（目前批准使用）； • 阿維魯單抗（Avelumab）（目前批准使用）； • CS1001（目前處於臨床研發中）； • KN035（恩沃利單抗（Envafolimab））-具有皮下調配物之PD-L1抗體，目前在美國、中國及日本進行臨床評估； • CK-301（目前處於Checkpoint Therapeutics之臨床研發中）

在一較佳實施例中，特異性結合於PD-L1之抗體為阿特珠單抗、德瓦魯單抗或阿維魯單抗。在一些實施例中，特異性結合於PD-L1之抗體為此等抗體中之兩者或更多者的組合。

在替代或額外實施例中，第二抗體分子可特異性結合於亦稱為CD 279之計劃性細胞死亡-蛋白1（PD1）。

在一些實施例中，特異性結合於PD-1之抗體分子係選自以下抗PD-1抗體之非限制性實例中之一或多者： • 帕博利珠單抗（Pembrolizumab）（目前批准使用）； • 納武單抗（Nivolumab）（目前批准使用）； • 西米普利單抗（Cemiplimab）（目前批准使用）； • 卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）（目前批准使用）； • 斯巴達珠單抗（Spartalizumab）（目前處於臨床研發中）； • 多斯利單抗（Dostarlimab）（目前處於臨床研發中）； • 緹勒珠單抗（Tislelizumab）（目前處於臨床研發中）； • JTX-4014（目前處於臨床研發中）； • 斯迪利單抗（Sintilimab）（IBI308）（目前處於臨床研發中）； • 特瑞普利單抗（Toripalimab）（JS 001）（目前處於臨床研發中）； • AMP-224（目前處於臨床研發中）； • AMP-514（MEDI0680）（目前處於臨床研發中）。

在一較佳實施例中，特異性結合於PD-1之抗體為帕博利珠單抗、納武單抗、西米普利單抗或卡瑞利珠單抗。在一些實施例中，特異性結合於PD-1之抗體為此等抗體中之兩者或更多者的組合。在一較佳實施例中，特異性結合於PD-1之抗體為帕博利珠單抗。

第三抗體分子特異性結合於CTLA-4。代表細胞毒性T淋巴球相關蛋白4之CTLA-4或CTLA4亦稱為CD152。其為充當免疫檢查點，下調免疫反應性之蛋白質受體。CTLA4在調節T細胞中組成性表現，但僅在活化之後在習知T細胞中上調-一種在癌症中尤其顯著的現象。在一些實施例中，第三抗體分子為伊匹單抗（諸如來自百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）之Yervoy®）。在一些實施例中，第三抗體分子為曲美單抗（tremelimumab）（以前表示為替西木單抗（ticilimumab）及CP-675,206），其為針對CTLA-4之完全人類單株抗體，先前由輝瑞（Pfizer）進行研發且現在由醫學免疫（MedImmune）進行臨床研發。在一較佳實施例中，特異性結合於CTLA-4之抗體為伊匹單抗。

檢查點抑制受體CTLA-4及PD-1/PD-L1用於限制T細胞活化及增殖，且因此在控制免疫穩態及預防針對自身之反應中至關重要。同時，腫瘤可藉由釋放可溶因子或經由同源相互作用避開免疫攻擊，該等同源相互作用上調及/或接合限制T細胞活化及增殖之此等抑制性免疫受體。舉例而言，回應於干擾素γ之暴露之腫瘤可上調PD-L1，其在接合PD-1分子（在效應T細胞上）後降低效應T細胞活化、增殖及最終效應T細胞介導之抗腫瘤免疫。其他因子（例如細胞介素或趨化因子）之腫瘤釋放可促進例如腫瘤相關巨噬細胞、骨髓衍生之抑制細胞或T調節細胞的成熟，同時上調免疫抑制受體，該等免疫抑制受體在接合效應T細胞上之CTLA-4或PD-1時限制T細胞增殖及活化，從而降低T細胞介導之抗腫瘤免疫。因此，針對CTLA-4、PD-1及PD-L1之抗體可藉以增加抗腫瘤活性之一種機制係藉由阻斷CTLA-4及/或PD-1與其自然配位體之相互作用，及效應T細胞（其可為CD8+或CD4+）中之相關抑制性信號傳導。

相比之下，FcγR不同地調節抗體對CTLA-4、PD-1及PD-L1之治療活性。雖然抗CTLA-4抗體之治療活性係藉由其與FcγR之接合而增強[18, 21]，但抗PD-1抗體活性受到FcγR接合[19, 20]及公開專利申請案WO 2021/009358的阻礙。已描述了FcγR對抗PD-L1抗體治療活性之腫瘤微環境背景依賴性增強[19][22]。

雖然控制特定言之抗PD-1及抗PD-L1抗體之FcγR調節的機制未完全表徵，但可獲得之資料表明FcγR接合有益於其目標在免疫抑制細胞上而非在免疫效應細胞上足夠高度表現以觸發FcγR介導之目標細胞耗竭的抗體。舉例而言，相較於效應T細胞，CTLA-4在瘤內Treg上高度表現且更高表現。因此，在FcγR人類化小鼠中，例如人類IgG1同型之接合FcγR的抗CTLA-4抗體有效地耗竭Treg而非CD8+效應細胞[18]。與FcγR在抗CTLA-4抗體之治療活性中之積極作用進一步一致，攜帶FcγRIIIa之高親和力SNP的黑色素瘤患者在用接合人類FcγR之IgG1抗CTLA-4抗體伊匹單抗治療時與表現較低親和力SNP之患者相比展示改善的存活期。

相反地，PD-1高度表現於效應CD8+ T細胞上[19]，包括人類瘤內CD8+ T細胞（參見例如公開專利申請案WO 2021/009358）且與（免疫抑制）Treg細胞相比可較高表現於效應子上[19]。無論藉由表現CD8+ T細胞之塗佈抗體之PD-1之FcγR依賴性耗竭的機制[19]或抗PD-1抗體自CD8+ T細胞向腫瘤相關巨噬細胞之FcγR依賴性轉移的機制[20]，已展示FcγR降低抗PD-1抗體在活體內之功效。藉由對臨床相關納武單抗及帕博利珠單抗抗PD-1抗體、表現人類FcγR之巨噬細胞及以與人類瘤內環境有關之水準表現PD-1的人類T細胞進行活體外機制研究，提供了與人類臨床環境之相關性（[20]及公開專利申請案WO 2021/009358）。

第二抗體分子亦可經由其Fc區與至少一種Fcγ受體結合。第三抗體分子經由其Fc區與至少一種Fcγ受體結合。

如上文所論述，Fcγ受體存在於免疫效應細胞上。至少一種Fcγ受體可存在於與第一抗體分子所結合之FcγRIIb相同的免疫效應細胞上及/或其可為存在於另一免疫效應細胞上之Fcγ受體。

免疫效應細胞可包括但不限於以下：巨噬細胞、嗜中性球、單核球、自然殺手（NK）細胞、嗜鹼性球、嗜酸性球、肥大細胞、血小板、細胞毒性T細胞及記憶T細胞。在一些較佳實施例中，免疫效應細胞為巨噬細胞。

在一些實施例中，第二抗體分子及/或第三抗體分子係選自由以下組成之群組：人類抗體分子、人類化抗體分子及人源性抗體分子。

在一些額外或替代實施例中，第二抗體分子及/或第三抗體分子為單株抗體分子或單株來源之抗體分子。

在一些額外或替代實施例中，第二抗體分子及/或第三抗體分子係選自由以下組成之群組：全尺寸抗體、嵌合抗體、單鏈抗體及其保持經由其Fc區結合Fcγ受體之能力的抗原結合片段。

在一些額外或替代實施例中，第二抗體分子及/或第三抗體分子為人類IgG抗體、人類化IgG抗體分子或人類源性IgG抗體分子。

在一些較佳實施例中，由第三抗體分子（及在一些實施例中，第二抗體分子）之Fc區特異性結合之Fcγ受體可為如本文所描述之活化Fcγ受體。此允許活化效應細胞功能且藉此觸發諸如抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）、細胞介素釋放及/或抗體依賴性內飲作用以及在嗜中性球之情況下之NET作用（亦即，嗜中性球胞外陷阱（NET）之活化及釋放）的機制。抗體結合至活化Fcγ受體亦可使某些活化標記物（諸如CD40、MHCII、CD38、CD80及/或CD86）增加。

在一些實施例中，第二抗體分子及/或第三抗體分子經工程改造以改善與活化Fc γ受體之結合。舉例而言，為了能夠與活化Fcγ受體結合，第二抗體分子及/或第三抗體之Fc區可在一些實施例中在位置297處經糖基化。在此位置中之碳水化合物殘基有助於結合至Fcγ受體。在一些實施例中，較佳的係此等殘基為含有GlnNAc、甘露糖以及末端半乳糖殘基及唾液酸的二觸角碳水化合物（biantennary carbohydrate）。其應該含有Fc分子之CH ₂部分。在一較佳實施例中，第二抗體分子特異性結合PD-L1，且經工程改造以改善與活化Fc γ受體之結合。

在其他實施例中，第二抗體可經工程改造以降低與FcγR，例如抗PD-1抗體緹勒珠單抗（百濟神州（Beigene）；IgG4 S228P、E233P、F234V、L235A、D265A、R409K）及/或抗PD-L1抗體阿特珠單抗（羅氏（Roche）/基因泰克；IgG1 N297A）之結合。

本文所描述之第一抗體分子、第二抗體分子及第三抗體分子的組合可用於治療患者之癌症。

包含本文所揭示之第一抗體分子、第二抗體分子及第三抗體分子的醫藥組合物及套組亦適用於治療患者之癌症，且以下實施例將亦理解為適用於本文所揭示之醫藥組合物及套組之此類用途。

當術語在本文中使用時，「患者」（或「個體」）係指已診斷患有癌症或已鑑別為可能患有癌症及/或展現癌症之症狀的動物，包括人類。包括癌症為FcγRIIb陰性癌症或被視為可能為FcγRIIb陰性癌症之癌症。亦包括癌症為FcγRIIb陽性癌症或被視為可能為FcγRIIb陽性癌症之癌症。

包括患者可為哺乳動物或非哺乳動物。較佳地，患者為人類，或為哺乳動物，諸如馬，或牛，或綿羊，或豬，或駱駝，或狗，或貓。最佳地，哺乳動物患者為人類。

「展現」包括個體呈現癌症症狀及/或癌症診斷標記物，及/或可量測及/或評定及/或定量癌症症狀及/或癌症診斷標記物。

對於熟習醫學者將容易地顯而易見，癌症症狀及癌症診斷標記物將為哪些及如何量測及/或評定及/或定量癌症症狀之嚴重程度是否降低或上升，或癌症診斷標記物是否減少或增加；以及彼等癌症症狀及/或癌症診斷標記物可如何用於形成癌症之預後。

癌症治療通常以治療療程形式投與，換言之治療劑經一段時間投與。治療療程之時間長度將視多種因素而定，該等因素可包括所投與之治療劑之類型、所治療之癌症之類型、所治療之癌症之嚴重程度及患者之年齡及健康狀況以及其他原因。

在一些實施例中，癌症為FcyRllb陽性B細胞癌症。「FcyRllb陽性癌症」包括表現FcγRIIB之任何癌症，即使處於不同的水準。FcγRIIB表現在慢性淋巴球性白血病及套細胞淋巴瘤中最明顯，在彌漫性大B細胞淋巴瘤中為中等的且在濾泡性淋巴瘤中最不明顯。然而，在一些情況下，患有一般表現低水準FcyRIIB之癌症（例如濾泡性淋巴瘤）之個體可具有極高水準之FcγRIIB表現。不同類型的B細胞癌症（及特定言之，上文所提及之彼等癌症）中之FcγRIIB之表現量與抗體分子利妥昔單抗之內化速率相關。因此，咸信FcyRIIB之表現及抗體分子之相關內化為B細胞癌症共有之共同機制（Lim等人, 2011, 《血液（ Blood）》, 118(9):2530-40）。抗體分子之FcyRIIB依賴性初始化可藉由本文所揭示之針對FcyRIIB之抗體阻斷。

因此，本文所揭示之抗體之組合可用於治療B細胞癌症，及特定言之復發性套細胞淋巴瘤及/或難治性套細胞淋巴瘤，及/或復發性濾泡性淋巴瘤及/或難治性濾泡性淋巴瘤，及/或復發性彌漫性大B細胞淋巴瘤及/或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤。

在可能更佳之一些其他實施例中，癌症為FcγRIIb陰性癌症。「FcγRIIb陰性癌症」包括並不存在任何FcγRIIb受體之任何癌症。此可在多種方法中使用抗FcγRIIB特異性抗體進行測試，該等方法包括免疫組織化學及流式細胞測量術，諸如Tutt等人, 《免疫學雜誌（ J Immunol）》, 2015, 195 (11) 5503-5516中所指示。

在一些較佳實施例中，癌症係選自由癌瘤、肉瘤及淋巴瘤組成之群組。

在一些實施例中，癌症為選自由以下組成之群組的癌瘤：腺癌、鱗狀細胞癌、腺鱗癌、多形性或未分化性癌瘤、大細胞癌及小細胞癌。

在一些實施例中，癌症為選自由以下組成之群組的肉瘤：骨肉瘤、軟骨肉瘤、脂肪肉瘤及平滑肌肉瘤。

FcγRIIb陰性癌症可選自由以下組成之群組：黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、轉移性激素難治性前列腺癌、大腸直腸癌、肺癌、小細胞肺癌瘤、小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌、尿道上皮癌、膀胱癌、腎癌、間皮瘤、梅克爾細胞癌（Merkel cell carcinoma）、頭頸癌及胰臟癌。

在額外或替代實施例中，如本文所描述之癌症意欲包括其中指示使用特異性結合於CTLA-4及/或PD-1及/或PD-L1之抗體進行治療的任何癌症。「指示」」意謂其中該等抗體已批准用於治療該等癌症，或已用於針對此等癌症之臨床試驗中，或已表明為潛在地適用於治療此等癌症（例如來自活體內動物模型或活體外研究）。

上述癌症中之每一者為熟知的，且症狀及癌症診斷標記物經充分描述，用於治療彼等癌症之治療劑亦經充分描述。因此，症狀、癌症診斷標記物及用於治療上文所提及之癌症類型之治療劑將為熟習醫學者所已知。

大量癌症之診斷、預後及進展的臨床定義依賴於稱為分期之某些分類方法。彼等分期系統用於整理多種不同的癌症診斷標記及癌症症狀以提供癌症之診斷及/或預後及/或進展之概述。熟習腫瘤學者應知曉如何使用分期系統評估癌症之診斷及/或預後及/或進展，且應使用哪些癌症診斷標記及癌症症狀進行評估。

「癌症分期」包括Rai分期，其包括階段0、階段I、階段II、階段III及階段IV，及/或Binet分期，其包括階段A、階段B及階段C，及/或Ann Arbour分期，其包括階段I、階段II、階段III及階段IV。

已知癌症可導致細胞形態異常。此等異常通常可再現地出現於某些癌症中，此意謂檢查此等形態之變化（另外稱為組織學檢查）可用於癌症之診斷或預後。用於觀察樣品以檢查細胞之形態及製備用於觀察之樣品的技術為本領域中熟知的；舉例而言，光學顯微鏡法或共焦顯微鏡法。

「組織學檢查」包括存在較小成熟淋巴球，及/或存在具有窄細胞質邊界之較小成熟淋巴球、存在具有缺乏可辨別核仁之緻密細胞核的較小成熟淋巴球，及/或存在具有窄細胞質邊界且具有缺乏可辨別核仁之緻密細胞核的較小成熟淋巴球，及/或存在非典型細胞及/或裂解細胞及/或前淋巴球。

眾所周知，癌症為細胞DNA中之突變之結果，其可引起細胞避開細胞死亡或不受控制地增殖。因此，檢查此等突變（亦稱為細胞遺傳學檢查）可為用於評定癌症之診斷及/或預後之適用工具。此之實例為染色體位置13q14.1之缺失，其為慢性淋巴球性白血病之特徵。用於檢查細胞中之突變之技術為本領域中熟知的；例如螢光原位雜交（FISH）。

「細胞遺傳學檢查」包括檢查細胞且特定言之染色體中之DNA。細胞遺傳學檢查可用於鑑別DNA之變化，該等變化可與難治性癌症及/或復發性癌症之存在相關。此類變化可包括：染色體13之長臂中之缺失、及/或染色體位置13q14.1之缺失、及/或染色體12之三染色體、及/或染色體12之長臂中之缺失、及/或染色體11之長臂中之缺失、及/或11q之缺失、及/或染色體6之長臂中之缺失、及/或6q之缺失、及/或染色體17之短臂中之缺失、及/或17p之缺失、及/或t(11:14)易位、及/或(q13:q32)易位、及/或抗原基因受體重排、及/或BCL2重排、及/或BCL6重排、及/或t(14:18)易位、及/或t(11:14)易位、及/或(q13:q32)易位、及/或(3:v)易位、及/或(8:14)易位、及/或(8:v)易位、及/或t(11:14)及(q13:q32)易位。

眾所周知，患有癌症之患者展現某些身體症狀，其通常係由於癌症對身體造成之負擔。彼等症狀通常在相同癌症中反覆出現，且因此可為疾病之診斷及/或預後及/或進展之特徵。熟習醫學者應理解，哪些身體症狀與哪些癌症相關及評定彼等身體系統可與疾病之診斷及/或預後及/或進展如何相關。「身體症狀」包括肝腫大及/或脾腫大。

本文所描述之組合、用途、方法、醫藥組合物及套組適用於治療對用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療具有抗性的癌症。

「對治療之抗性」意謂相較於先前之反應水準或預期之反應水準或在治療其他類型之癌症時看到之反應水準，患者對用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療具有降低的反應水準。此包括其中患者先前已用該等抗體分子治療（亦即，其已獲得抗性）之情形，且亦包括其中患者從未用該等抗體分子治療（亦即，其具有固有抗性）之情形。

可以多種方式，例如藉由監測患者以確保癌症以預期方式消退及鑑別對治療完全沒有反應之患者來量測對治療之抗性。舉例而言，可使用免疫評分測試量測對治療之抗性，如本領域中所已知且描述於本文中。

「對治療之抗性」亦包括尚未指示用特異性結合於PD-1及/或PD-L1及/或CTLA-4之抗體治療的癌症類型，例如在先前已發現此等抗體（或抗體之組合）不發揮可量測的治療效果之情況下。

亦包括可具有低腫瘤突變負荷（tumour mutational burden；TMB）之癌症。「腫瘤突變負荷」意謂癌細胞內之基因突變之數目。可藉由本領域中已知之實驗室測試測定此類量測。已知具有高TMB之細胞更可能被識別為異常的且受到免疫系統攻擊，且高TMB已鑑別為PD-1/PD-L1阻斷之反應生物標記物（Goodman等人, 2017, 《分子癌症治療學（ Mol Cancer Ther.）》, 16(11): 2598-2608）。因此，具有低TMB之癌症可利用本發明之組合成功地靶向，此可增強如上文所描述之此類免疫阻斷抗體之作用。迄今為止，多種生物標記物已與免疫檢查點抑制劑（「CPI」）反應相關，其可廣泛地分組為以下類別：i）引發T細胞反應之抗原來源；ii）驅動抗性之免疫逃避機制；及iii）免疫浸潤之標記物。已描述調節對免疫檢查點阻斷及基於抗體之癌症免疫療法之反應的額外因素及相反地反應及抗性的缺乏，且不斷地被鑑別。舉例而言，包含整理在八種腫瘤類型中針對＞1000名CPI治療患者之整個外顯子體及轉錄體資料，利用標準化生物資訊工作流程及臨床結果標準來驗證CPI敏化之多變數預測因子的最近系統性泛腫瘤分析將純系-TMB鑑別為CPI反應之最強預測因子，之後為TMB及CXCL9表現[23]。探索分析鑑別由先前功能證據支援之CPI反應之兩個額外決定子：9q34.3（TRAF2）損失及CCND1擴增，兩者均在＞1600名CPI治療患者中獨立地驗證。此外，與CPI反應腫瘤之主體RNAseq分析組合的純系新抗原反應性CD8-TIL之scRNA定序將CCR5及CXCL13鑑別為CPI敏化之T細胞內在介體。

本領域中熟習此項技術者應瞭解，反應可能性之新標記物及相反地反應及抗性之缺乏不斷地被鑑別且可與例如引發T細胞反應之抗原來源、驅動抗性之免疫逃避機制及免疫浸潤之標記物有關，例如如最近在[23]中所描述及論述。

應瞭解，在一些實施例中，對治療具有抗性之癌症可為復發性及/或難治性癌症。

復發性癌症為先前已治療之癌症，且由於該治療，個體完全或部分恢復（亦即，個體稱為處於緩解中），但在治療停止之後，癌症復發或惡化。換言之，復發性癌症為在治療有效且個體完全或部分恢復之時段之後，對該治療變得具有抗性之癌症。

難治性癌症為已經治療但未對該治療有反應及/或已經治療但在治療期間進展之癌症。換言之，難治性癌症為對治療具有抗性之癌症。

應瞭解，由於固有抗性，癌症可為難治性癌症。「固有抗性」包括癌症及/或個體及/或目標細胞自其第一次投與起或在完全投與之前對特定治療具有抗性之含義。

應瞭解，由於獲得性抗性，癌症可為復發性癌症，或復發性癌症及難治性癌症。「獲得性抗性」」包括癌症及/或個體及/或目標細胞在其第一次投與之前對特定治療沒有抗性，但在至少第一次投與之後或期間變得具有抗性-例如：在第二次之後；在第三次之後；在第四次之後；在第五次之後；在第六次之後；在第七次之後；在第八次之後；在第九次之後；在第十次之後；在第十一次之後；在第十二次之後投與治療。

復發性癌症及/或難治性癌症將容易地由醫學領域中熟習此項技術者診斷。

本發明可尤其適用於治療通常不能藉由免疫系統充分靶向之癌症（其在本領域中亦稱為「冷腫瘤」）。此類冷腫瘤可分類為以下類型： - 免疫廢棄腫瘤，亦即由於缺乏腫瘤浸潤性T細胞，腫瘤中存在免疫反應之完全缺乏。 - 免疫排除腫瘤，亦即產生反應性T細胞但不能滲透腫瘤以建立抵抗其之反應，T細胞可存在於腫瘤外周。 - 具有不良免疫浸潤之腫瘤，亦即降低或消除免疫細胞（T細胞）滲透至腫瘤微環境中之水準。

用於鑑別及/或分類此類腫瘤之方法將為本領域中熟習此項技術者所已知。舉例而言，免疫組織化學可用於偵測腫瘤中CD8+ T細胞之存在或不存在，且使用此類方法（即使利用不同截止值及試劑）以產生「免疫評分」。

可屬於此等「冷腫瘤」亞型之癌症包括但不限於以下：黑色素瘤、胰臟癌、前列腺癌、大腸直腸癌、肝細胞癌、肺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、子宮頸癌、梅克爾細胞癌或卵巢癌。

因此，本發明可尤其適用於經由同步阻斷FcγRIIb及增強免疫效應細胞活化，其繼而增強第二及/或第三抗體分子之治療效果來對抗患有此等類型之腫瘤的患者中對抗CTLA-4、抗PD1及/或抗PD-L1療法之抗性。

在一些實施例中，對用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療具有抗性的患者先前已用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療，視情況其中患者在該治療之後變得具有抗性。

在此實施例中，包括其中患者先前已用特異性結合於PD-1之第一抗體治療之情形，且本發明之第二抗體分子為特異性結合於PD-1之第二抗體（亦即，本發明之第二抗體分子不同於先前用於治療患者之抗PD-1抗體）。在一些替代實施例中，先前用於治療患者之特異性結合於PD-1的抗體與本發明之特異性結合PD-1之第二抗體分子相同。

在此實施例中，亦包括其中患者先前已用特異性結合於PD-L1之第一抗體治療之情形，且本發明之第二抗體分子為特異性結合於PD-L1之第二抗體（亦即，本發明之第二抗體分子不同於先前用於治療患者之抗PD-L1抗體）。在一些替代實施例中，先前用於治療患者之特異性結合於PD-L1的抗體與本發明之特異性結合PD-L1之第二抗體分子相同。

在此實施例中，亦包括其中患者先前已用特異性結合於CTLA-4之第一抗體治療之情形，且本發明之第三抗體分子為特異性結合於CTLA-4之第三抗體（亦即，本發明之第三抗體分子不同於先前用於治療患者之抗CTLA-4抗體）。在一些替代實施例中，先前用於治療患者之特異性結合於CTLA-4的抗體與本發明之特異性結合CTLA-4之第三抗體分子相同。

如上文所論述，在一些替代實施例中，患者先前尚未用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療。在此實施例中，患者可對該治療具有固有抗性。

在一些實施例中，可受益於用本文所定義之第一、第二及第三抗體分子之組合進行治療的患者可使用免疫評分測試鑑別，該免疫評分測試判定腫瘤是否對某些目標抗原（在此情況下為CTLA-4及/或PD-1及/或PD-L1）呈陽性或呈陰性。可藉由對所討論之抗原進行組織學染色進行此類判定，且若表現該抗原之細胞之百分比（藉由全部或部分染色）超過預定截止值，則樣品描述為陽性。此類評分稱為腫瘤比例評分（Tumour Proportion Score；TPS）。TPS可用於預測患者是否將對靶向該抗原之單株抗體療法有反應。

舉例而言，在靶向PD-1或PD-L1之抗體分子的情況下，已確定若TPS測定為50%或更大（對於在任何強度下展現膜染色之活腫瘤細胞），則樣品被視為PD-L1陽性。參見例如FDA批准的測試：https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf15/P150013B.pdf。

因此，為了判定哪些患者可受益於用本文所定義之第一、第二及第三抗體分子之組合進行治療，可能有利的係使用上文所提及之測試鑑別判定為PD-L1陰性，亦即具有1%至小於50%的對PD-L1染色之活腫瘤細胞的患者。此患者群組不大可能對使用單獨（或與靶向CTLA-4之抗體組合）的抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之療法有反應，但出於上文所描述之原因而更可能對本文所描述之組合療法有反應。因此，在一些實施例中，如本文所定義之患者使用已建立之診斷測試或IHC方法定義為PD-L1陰性。此類測試可包括免疫評分測試（如本領域中所已知且在本文中論述）以偵測及評估對特定標記物，諸如PD-L1呈陽性之免疫細胞及/或腫瘤細胞之百分比。熟習此項技術者應理解，可進行類似測試以判定患者之CTLA-4狀態。此外，使用類似方法，可對腫瘤之T細胞及額外腫瘤浸潤淋巴球狀態進行分析，指示腫瘤是否為「熱」T細胞發炎或「冷」免疫排除或免疫廢棄表現型-指示特定患者是否可能對抗PD-1/L1及/或抗CTLA-4免疫檢查點阻斷具有抗性，但對本文所揭示之組合治療有反應。

在一些額外或替代實施例中，可受益於用本文所定義之第一、第二及第三抗體分子之組合進行治療的患者可藉由免疫組織化學分析鑑別以判定浸潤腫瘤之免疫細胞的數目是否減少。「減少」意謂腫瘤中浸潤免疫細胞（例如T細胞）之數目低於觀測到免疫浸潤之正常腫瘤所預期的數目。

使用此類測試將在患者之前從未用對PD-1、PD-L1或CTLA-4具有特異性之抗體治療的情形中尤其有利。在此情況下，上文所描述之標準測試將許多患者分類為對此等治療沒有反應，在此情況下其不可使用。本發明可將此等治療之潛在用途拓寬至先前被認為沒有反應之患者群組。

在一些實施例中，特異性結合FcγRIIb之第一抗體分子及第二抗體分子及/或第三抗體分子同時向患者投與，意謂其在一個時間一起投與或彼此在時間上非常接近地分開投與。

在一些實施例中，特異性結合FcγRIIb之抗體分子在投與第二抗體分子之前向患者投與。在一些實施例中，特異性結合FcγRIIb之抗體分子在投與第三抗體分子之前向患者投與。

此類依序投與可藉由抗體之時間分離來達成。替代地，或與第一選項組合，依序投與亦可藉由抗體分子之空間分離來達成，藉由以諸如腫瘤內之方式投與特異性結合FcγRIIb之抗體分子，使得其在第二及/或第三抗體分子之前到達癌症，該第二及/或第三抗體分子接著以諸如全身性之方式投與，使得其在特異性結合FcγRIIb之抗體分子之後到達癌症。

在一些實施例中，第二抗體分子在投與特異性結合FcγRIIb之抗體分子之前向患者投與。在一些實施例中，第三抗體分子在投與特異性結合FcγRIIb之抗體分子之前向患者投與。

熟習醫學者將已知，藥品可經不同添加劑修飾，例如以改變藥品由身體吸收之速率；且可以不同形式修飾，例如以允許特定投與途徑到達身體。

因此，包括本文所描述之抗體及組合物可與賦形劑及/或醫藥學上可接受之載劑及/或醫藥學上可接受之稀釋劑及/或佐劑組合。

亦包括本發明之組合及/或組合物及/或抗體及/或藥劑可適合於非經腸投與，包括可含有抗氧化劑、及/或緩衝劑、及/或抑菌劑、及/或使得調配物與預期接受者之血液等張之溶質的水性及/或非水性無菌注射溶液；及/或可包括懸浮劑及/或增稠劑之水性及/或非水性無菌懸浮液。本發明之組合及/或組合物及/或抗體及/或試劑及/或藥劑可呈現於單位劑量或多劑量容器，例如密封安瓿及小瓶中，且可儲存在冷凍乾燥（亦即凍乾）條件下，僅需要在即將使用之前添加無菌液體載劑，例如注射用水。

即用型注射溶液及懸浮液可由先前所描述之種類之無菌散劑及/或顆粒劑及/或錠劑製備。

對於向人類患者非經腸投與，特異性結合FcγRIIb之抗體分子及/或第二抗體分子及/或第三抗體分子之日劑量水準將通常為以單次或分次劑量投與的1 mg/kg患者體重至20 mg/kg，或在一些情況下甚至高達100 mg/kg。在一些實施例中，抗體分子之劑量為10 mg/kg、3 mg/kg或1 mg/kg。較低劑量可用於特殊情形中，例如與長期投與組合。在任何情況下，醫師將判定將最適合於任何個別患者之實際劑量，且其將隨特定患者之年齡、體重及反應而變化。上述劑量為一般情況之例示。當然，可存在值得較高或較低劑量範圍之個別實例，且此類實例在本發明之範疇內。

通常，本發明之組合物及/或藥劑將含有特異性結合FcγRIIb之抗體分子及/或第二/第三抗體，其濃度在大約2 mg/ml與150 mg/ml之間或在大約2 mg/ml與200 mg/ml之間。在一較佳實施例中，本發明之藥劑及/或組合物將以10 mg/ml之濃度含有特異性結合FcγRIIb之抗體分子及/或第二/第三抗體分子。

一般而言，在人類中，經口或非經腸投與本發明之組合物及/或抗體及/或試劑及/或藥劑為較佳途徑，其最方便。對於獸醫學用途，根據正常獸醫學實踐以適合地可接受之調配物形式投與本發明之組合物及/或抗體及/或試劑及/或藥劑，且獸醫學外科醫生將判定將最適合於特定動物的給藥方案及投藥途徑。因此，本發明提供一種醫藥調配物，其包含有效治療各種病狀（如上文及下文進一步描述）之量的本發明之抗體及/或試劑。較佳地，組合物及/或抗體及/或試劑及/或藥劑適於利用選自包含以下之群組的途徑遞送：靜脈內（IV）、皮下（SC）、肌肉內（IM）或腫瘤內。在一些較佳實施例中，投與為靜脈內投與。

在一些實施例中，第一抗體分子及/或第二抗體及/或第三抗體分子可經由使用質體或病毒投與。此類質體接著包含編碼第一抗體分子及/或第二抗體及/或第三抗體分子之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼第一抗體分子及/或第二抗體及/或第三抗體分子之部分或全部序列的核苷酸序列整合於細胞或病毒基因體中或病毒中之病毒體中；此類細胞或病毒接著充當第一抗體分子及/或第二抗體及/或第三抗體分子之遞送載體（或編碼第一抗體分子及/或第二抗體及/或第三抗體分子之核苷酸序列的遞送載體）。舉例而言，在一些實施例中，此類病毒可呈包含編碼本文所描述之抗體分子中之至少一者的核苷酸序列之治療溶瘤病毒形式。在一些實施例中，此類溶瘤病毒包含編碼全長人類IgG抗體之核苷酸序列。溶瘤病毒為醫學及病毒學領域中熟習此項技術者所已知。

本發明亦包括包含多肽結合部分之醫藥學上可接受之酸或鹼加成鹽的組合物及/或抗體及/或試劑及/或藥劑。用於製備適用於本發明之前述鹼化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽，亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽的酸，該等鹽尤其諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽[亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3萘甲酸鹽)]。醫藥學上可接受之鹼加成鹽亦可用於產生根據本發明之藥劑的醫藥學上可接受之鹽形式。本質上為酸性的可用作製備本發明藥劑之醫藥學上可接受之鹼鹽的試劑之化學基質為與此類化合物形成無毒鹼鹽之化學基質。此類無毒鹼鹽尤其包括但不限於衍生自此類藥理學上可接受之陽離子（諸如鹼金屬陽離子（例如鉀及鈉）及鹼土金屬陽離子（例如鈣及鎂））的鹼鹽、銨或水溶性胺加成鹽（諸如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)）及低碳烷醇銨，及醫藥學上可接受之有機胺之其他鹼鹽。本發明之藥劑及/或多肽結合部分可經凍乾以供儲存且在使用之前在適合載劑中復原。可採用任何適合之凍乾方法（例如噴霧乾燥、餅塊乾燥）及/或復原技術。本領域中熟習此項技術者應瞭解，凍乾及復原可引起不同程度之抗體活性損失（例如對於習知免疫球蛋白，IgM抗體傾向於具有比IgG抗體更大的活性損失）且可能必須上調使用量來補償。在一個實施例中，凍乾（冷凍乾燥）多肽結合部分在復水時損失不超過約20%、或不超過約25%、或不超過約30%、或不超過約35%、或不超過約40%、或不超過約45%、或不超過約50%其活性（在凍乾之前）。

本發明大體上亦係關於一種包含第一及第二抗體之組合，其在本文中描述於本發明之第八至第十四態樣中：在另一第八態樣中，本發明提供了經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低之第一抗體分子的用途，其用於治療患者之癌症；其特徵在於該第一抗體分子降低及/或預防該癌症對用特異性結合於CTLA-4之第二抗體分子治療的抗性。在此態樣之一個特定實施例中，特異性結合於CTLA-4之抗體分子之劑量低於治療劑量。在第九態樣中，本發明亦提供一種組合，其包含： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低；及 - 第二抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；該組合用於治療患者之癌症，其中該組合包含低於耐受治療劑量之劑量的第二抗體分子。在第十態樣中，本發明提供一種以下抗體分子之用途： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低；及 - 第二抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；其用於製造用於治療患者之癌症之藥劑，其中該組合包含低於耐受治療劑量之劑量的第二抗體分子。在第十一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之癌症之方法，該方法包含向該患者投與： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；其中所投與之第二抗體分子之劑量低於耐受治療劑量。在第十二態樣中，本發明提供一種第一抗體，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低，該第一抗體與以下組合使用： - 第二抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；以治療患者之癌症，其中所使用之第二抗體分子之劑量低於耐受治療劑量。在第十三態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體，其中第二抗體分子係以低於耐受治療劑量之劑量存在。在第十四態樣中，本發明提供一種套組，其包含： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體，其中第二抗體分子係以低於耐受治療劑量之劑量存在。

如上文所論述，根據上述態樣之第二抗體之劑量低於或可低於耐受治療劑量。

因此，應瞭解，本發明之第八至第十四態樣係基於本發明人之意外發現，即在組合第一及第二抗體分子後，第二抗體分子可以較低、耐受性更好的劑量使用，其與以（相同或）較高劑量單獨使用第二抗體時相比具有保持或更大的治療功效。

「耐受治療劑量」意謂將被視為治療活性（亦即在本文所定義之患者或個體中產生所需治療效果），但被視為耐受（亦即在患者中不產生不可接受的毒性或副作用水準）的任何劑量。熟習此項技術者應瞭解，所選擇之劑量通常為達成治療效果與對患者不引起不可接受之毒性之間的折衷。

「治療活性」包括該劑量在患者或個體中產生所需治療效果。在特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體之第二抗體分子的情況下，此種治療效果可為患者中腫瘤體積之減小。

「治療效果」包括可直接或間接歸因於使用所討論之療法的所有效果。此可為可量測的治療效果，諸如減小之腫瘤體積或減小之腫瘤大小（其可藉由例如CT掃描測定）。在其他情況下，此可為更主觀的效果，諸如患者報導之症狀之嚴重程度的降低。回應於治療抗體之投與之癌症患者的治療效果之量測結果為本領域中眾所周知的。此外，患者或患者群組歷經所界定之時段的存活水準為治療效果之替代讀出。

在一些情況下，低於耐受治療劑量之劑量低於所建議之耐受治療劑量。熟習此項技術者應瞭解到，對於經批准之抗體療法，建議某些劑量（通常以mg/kg表示）用於某些患者群組或用於患有特定類型之癌症的患者。通常，所建議之治療劑量描述於經批准之抗體治療劑之標記或處方資訊中。否則，如何使用本領域中熟知之技術判定所建議之耐受治療劑量將為熟習此項技術者顯而易見。

在一些其他情況下，低於耐受治療劑量之劑量低於計算治療劑量。「計算治療劑量」包括已針對特定患者，亦即基於癌症之類型、癌症之階段、其重量、身體質量指數（BMI）及其他因素計算的抗體之劑量。

在一些其他情況下，低於耐受治療劑量之劑量低於最大（或最大批准）耐受治療劑量。最大耐受治療劑量意謂不會引起不可接受之副作用之最高劑量。

在一些其他情況下，低於耐受治療劑量之劑量低於最小治療劑量（另外稱為最小有效劑量）。最小治療劑量意謂將視為在患者中產生如上文所定義的可量測之治療效果之最小劑量。

在一些其他情況下，低於耐受治療劑量之劑量低於所建議之耐受治療劑量。在一些實施例中，此可包括藥物標記中所包括之適應症之建議劑量。

熟習此項技術者應瞭解，上文所定義之耐受治療劑量之實際劑量值將視特異性結合於CTLA-4之抗體之特性及使用該組合之患者而不同，或適合使用。

應瞭解，建議劑量為由監管機構，諸如FDA或EMEA批准之劑量。此劑量通常係遵循審查通常來自晚期安慰劑對照的盲目及隨機臨床試驗之功效及耐受性資料鑑別，該等試驗可包括不同的劑量水準。在癌症中，批准劑量將具有治療益處且展示可接受之毒性。經由研發（自早期至後期臨床試驗），有時發現較高抗體劑量更有效，且亦與不可接受之毒性相關。

本領域中熟習此項技術者將顯而易見，特定耐受治療劑量如何針對任何特定抗體進行定義，一般在臨床試驗期間使用劑量遞增研究。舉例而言，特異性結合於CTLA-4之實例抗體伊匹單抗的耐受治療劑量闡述於藥物標記中（參見伊匹單抗之FDA標記： https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/125377s094lbl.pdf）。

如其中所論述，伊匹單抗之耐受治療劑量可如下： · 對於不可切除性或轉移性黑色素瘤：每3週經90分鐘靜脈內投與3 mg/kg，總共4次劑量。 · 對於輔助黑色素瘤：每3週經90分鐘靜脈內投與10 mg/kg，持續4次劑量，隨後每12週10 mg/kg，持續至多3年，或直至記錄的疾病復發或不可接受之毒性。 · 對於晚期腎細胞癌：經30分鐘靜脈內投與納武單抗3 mg/kg，隨後在同一天經30分鐘靜脈內投與伊匹單抗1 mg/kg，每3週一次持續最多4次劑量，接著每2週納武單抗240 mg或每4週480 mg，經30分鐘靜脈內投與。

因此，在一些實施例中，伊匹單抗之耐受治療劑量可為1 mg/kg、3 mg/kg或10 mg/kg。

尚未經批准之抗體的耐受治療劑量可基於經批准或已經歷廣泛臨床測試之類似抗體之耐受治療劑量。

藉由提供前述態樣中所描述之第一及第二抗體之組合，其中第二抗體係以低於耐受治療劑量之劑量使用，本發明人已設計出一種達成與在單獨使用劑量高得多之靶向CTLA-4之相同抗體時類似或相當的治療效果之方式。

自耐受性角度看，使用高劑量之靶向CTLA-4之抗體通常為非所要的。CTLA-4由活化T細胞表現且將抑制信號傳遞至T細胞，藉此下調T細胞反應。使用特異性結合於CTLA-4之治療抗體阻斷CTLA-4防止此抑制信號，藉此活化更多可靶向癌症之T細胞。然而，此機制係不加區別的且可活化更多靶向腫瘤細胞上未發現之自身特異性抗原的T細胞，亦即其可起始自體免疫反應。因此，藉由降低產生治療效果所需之抗CTLA-4抗體之劑量，有可能減少與耐受性有關之問題。

使用較低劑量及達成相同治療效果可使用與第一抗體分子之組合來達成，該第一抗體分子經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低。第一抗體分子阻斷與抑制性FcyRllb之結合，該抑制性FcyRllb可繼而活化可靶向癌細胞之效應免疫細胞，例如CD8效應T細胞。

此為出人意料的，因為尤其在對抗CTLA-4治療具有抗性或已產生抗性或可對其產生具有抗性之患者中，不能預期的係降低抗CTLA-4抗體之劑量將產生與使用劑量高得多之相同抗體相當的治療效果。

使用較低劑量之特異性結合CTLA-4之抗體分子因此為有利的，因為藉由使用較低劑量，患者具有與耐受性（亦即，改善耐受性）、毒性及不適副作用有關之問題的機率會降低。其亦改善治療之成本效果，因為投與需要之抗體較少。

在一些實施例中，持續使用較低劑量之靶向CTLA-4之抗體可降低個體變得具有抗性之風險。在不受理論束縛之情況下，本發明人咸信，舉例而言，若更好地達成瘤內Treg耗竭且在低（更低）抗CTLA-4劑量下發生治療上更有效之作用機制，則與增強Treg耗竭組合（使用本文所描述之第一及第二抗體分子的組合）之效應T細胞中抑制性信號傳導之低水準阻斷可降低及/或防止抗性。

因此，本發明使得有可能延長對CTLA-4具有特異性之抗體之治療窗。「治療窗」意謂可有效治療疾病而不具有毒性作用或耐受性問題之藥物劑量之範圍。因此，本發明使得有可能使用較低劑量之抗CTLA-4抗體且達成相同或類似治療效果，同時由於較低劑量而降低不良效果之可能性。

在一些實施例中，第二抗體分子之劑量可以如本文所定義之耐受治療劑量之百分比表示。在一些實施例中，第二抗體之劑量比第二抗體分子之耐受治療劑量低至少30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%。在一些較佳實施例中，第二抗體之劑量比第二抗體之耐受治療劑量低至少50%。在一些其他較佳實施例中，第二抗體之劑量比第二抗體之耐受治療劑量低至少70%。

在一些較佳實施例中，第二抗體之劑量比第二抗體之耐受治療劑量低至少80%（亦即80%或更低）。

如上文所論述，在一些實施例中，以低於耐受治療劑量之劑量使用第二抗體分子之結果係，以較低劑量使用之第一抗體分子及第二抗體分子之治療效果與在不存在第一抗體分子的情況下處於第二抗體分子之最大耐受治療劑量下之第二抗體分子的治療效果相當。此效果將容易地由本領域中熟習此項技術者量測，如上文關於治療效果之含義所論述。

亦如上文所論述，以低於耐受治療劑量之劑量使用第二抗體分子可在一些實施例中改善個體中第二抗體分子之耐受性。

如本文所使用之術語「耐受性」係指個體可耐受治療劑之不良效果的程度。「不良效果」包括由治療劑直接地或間接地引起之任何效果，亦即並非所需治療效果，或任何其他直接地或間接地歸因於治療劑之有益效果。

在特異性結合於CTLA-4之第二抗體的情況下，此等不良效果可包括以下中之一或多者：輸注相關反應（IRR）、疲勞、腹瀉、小腸結腸炎、噁心、嘔吐、搔癢病、皮疹、結腸炎、咳嗽、頭痛、非預期體重減輕、食慾下降、失眠症、發熱、肝炎、皮膚炎、免疫介導之神經病變及免疫介導之內分泌病。 • 耐受性問題可具有不同等級，亦即具有經歷其之患者之不同嚴重程度。在一些情況下，其引起患者不適，而在其他情況下，其可造成嚴重的問題，該等問題可能會阻止用治療抗體分子繼續治療。在嚴重情況下，毒性可顯現為： • 可在腸道中引起撕裂或孔洞（穿孔）之腸道問題（結腸炎）； • 可導致肝功能衰竭之肝臟問題（肝炎）； • 可導致嚴重皮膚反應之皮膚問題； • 可導致麻痹之神經問題； • 激素腺問題（尤其係垂體、腎上腺、及甲狀腺）； • 肺部問題（肺炎）； • 腎臟問題，包括腎炎及腎衰竭； • 腦發炎（腦炎）； • 在更糟情況下，耐受性問題甚至可導致患者之死亡。

應瞭解，最嚴重類型之耐受性問題不為急性的，而是需要時間（數天至數週）才能顯現（與免疫系統需要至多兩週以建立某些T細胞介導之免疫反應一致）且包括胃腸道穿孔。

可如本文所描述改善之耐受性問題為可與向個體靜脈內投與治療抗體分子有關之不良事件。

在一些實施例中，使用第二抗體之低於耐受治療劑量之劑量減少個體中與使用第二抗體分子相關之副作用及/或降低毒性。

「副作用」包括上文關於已由治療劑所引起之耐受性所論述的「不良效果」中之任一者。已知降低治療抗體之劑量減少相關副作用，然而，亦已知此降低治療效果（對於伊匹單抗，參見Wolchok等人, 2010, 《柳葉刀腫瘤學（ Lancet Oncol.）》, 11(2): 155-164）。

「毒性」意謂治療物質可損傷生物體之程度。熟習此項技術者應理解，毒性及耐受性為相關聯的且均視所投與之劑量而定。

在如本文所論述之治療抗體的情況下，當大量的治療抗體在體內積聚時，可出現毒性。因此有利的係投與較低劑量之抗體療法以最小化與毒性有關之任何問題。

在一些其他實施例中，使用第二抗體之低於耐受治療劑量之劑量可降低個體中與使用第二抗體分子相關之任何脫靶效應及/或自體免疫反應。

如本文所描述，第二抗體分子特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體。CTLA-4在調節T細胞中組成性表現，但僅在活化之後在習知T細胞中上調-一種在癌症中尤其顯著的現象。在一些實施例中，第二抗體分子為伊匹單抗（諸如來自百時美施貴寶公司之Yervoy®）。在一些實施例中，第二抗體分子為曲美單抗（以前表示為替西木單抗及CP-675,206），其為針對CTLA-4之完全人類單株抗體，先前由輝瑞進行研發且現在由醫學免疫進行臨床研發。

因此，在一些實施例中，第二抗體分子為伊匹單抗。熟習此項技術者應理解，伊匹單抗之標準耐受治療劑量可自經批准藥物標記判定。在一些實施例中，當第二抗體分子為伊匹單抗時，耐受治療劑量為10 mg/kg。因此，第二抗體之低於耐受治療劑量之劑量為低於10 mg/kg之任何劑量。在此情況下，治療可為輔助療法，亦即用於治療已用一或多種初級治療（例如手術）治療之癌症。

在一些實施例中，當第二抗體分子為伊匹單抗時，耐受治療劑量為3 mg/kg。因此，第二抗體之低於耐受治療劑量之劑量為低於3 mg/kg之任何劑量。舉例而言，在一些較佳實施例中，第二抗體之劑量可為約2 mg/kg或可低於2 mg/kg，例如在1.5 mg/kg至2.5 mg/kg之範圍內。在一些實施例中，第二抗體之劑量為2 mg/kg。在一些實施例中，當第二抗體為伊匹單抗時，第二抗體之劑量為1 mg/kg。

在一些實施例中，當第二抗體分子為伊匹單抗時，第二抗體分子之耐受治療劑量為1 mg/kg。因此，在此實施例中，第二抗體之低於耐受治療劑量之劑量為低於1 mg/kg之任何劑量。在此實施例中，伊匹單抗批准用於與另一治療抗體，例如納武單抗組合使用。

因此，在一些實施例中，如關於第八至第十四態樣所描述之用途或方法亦不涉及投與特異性結合PD-1或PD-L1之抗體分子及/或醫藥組合物或套組亦不包含特異性結合PD-1或PD-L1之抗體分子。在此等實施例中，伊匹單抗之耐受治療劑量通常為3 mg/kg或更高。

在第二抗體分子為伊匹單抗之實施例中，第二抗體分子可根據如批准標記中所提供之給藥時程投與，或替代地使用本文中所涵蓋之較低劑量，不同給藥時程可為可能的。

在一些額外或替代實施例中，第二抗體分子為曲美單抗。

在一些實施例中，當第二抗體分子為曲美單抗時，耐受治療劑量為750 mg。因此，第二抗體之低於耐受治療劑量之劑量為低於750 mg之任何劑量。在一些其他實施例中，耐受治療劑量為300 mg。因此，第二抗體之低於耐受治療劑量之劑量為低於300 mg之任何劑量。在一些其他實施例中，耐受治療劑量為75 mg。因此，第二抗體之低於耐受治療劑量之劑量為低於75 mg之任何劑量。

在一些實施例中，當第二抗體分子為曲美單抗時，耐受治療劑量為10 mg/kg。因此，第二抗體之低於耐受治療劑量之劑量為低於10 mg/kg之任何劑量。

在一些實施例中，當第二抗體分子為曲美單抗時，耐受治療劑量為3 mg/kg。因此，第二抗體之低於耐受治療劑量之劑量為低於3 mg/kg之任何劑量。舉例而言，在一些較佳實施例中，第二抗體之劑量可為約2 mg/kg或可低於2 mg/kg，例如在1.5 mg/kg至2.5 mg/kg之範圍內。在一些實施例中，第二抗體之劑量為2 mg/kg。在一些實施例中，當第二抗體為曲美單抗時，第二抗體之劑量為1 mg/kg。

在一些實施例中，當第二抗體分子為曲美單抗時，第二抗體分子之耐受治療劑量為1 mg/kg。因此，在此實施例中，第二抗體之低於耐受治療劑量之劑量為低於1 mg/kg之任何劑量。

在第二抗體分子為曲美單抗之實施例中，第二抗體分子可根據如批准標記或批准臨床試驗時程中所提供之給藥時程投與，或替代地使用本文中所涵蓋之較低劑量，不同給藥時程可為可能的。

熟習此項技術者應瞭解，第二抗體分子可為本文所論述之對CTLA-4具有特異性的抗體中之任一者之組合，例如特異性結合於CTLA-4之第二抗體分子可為伊匹單抗及曲美單抗之組合。

亦應瞭解，除具體論述之彼等抗體以外，本發明亦涵蓋對CTLA-4具有特異性之其他抗體。

如上文所論述，第二抗體分子可降低及/或預防癌症對用特異性結合於CTLA-4之第二抗體分子治療之抗性。

在一些實施例中，第八至第十四實施例中所描述之發明內容用於治療患有對治療具有抗性之癌症的個體。在一些實施例中，癌症可為復發性或難治性癌症。在一些實施例中，癌症可對用靶向免疫檢查點阻斷之抗體，例如對CTLA-4具有特異性之抗體治療具有抗性。

「抗性（resistant/resistance）」或「對治療之抗性」意謂相較於先前之反應水準或預期之反應水準，患者對用特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療具有降低之反應水準。此包括其中患者先前已用該等抗體分子治療（亦即，其已獲得抗性）之情形，且亦包括其中患者從未用該等抗體分子治療（亦即，其具有固有抗性）之情形。在一些額外或替代實施例中，患者可對特異性結合於PD-1及/或PD-L1之抗體分子具有降低之反應水準。

可以多種方式，例如藉由監測患者以確保癌症以預期方式消退及鑑別對治療完全沒有反應之患者來量測對治療之抗性。

「對治療之抗性」亦包括尚未指示用特異性結合於CTLA-4之抗體治療的癌症類型，例如在先前已發現此等抗體（或抗體之組合）不發揮可量測的治療效果之情況下。

亦包括可具有低腫瘤突變負荷（TMB）之癌症。「腫瘤突變負荷」意謂癌細胞內之基因突變之數目。可藉由本領域中已知之實驗室測試測定此類量測。已知具有高TMB之細胞更可能被識別為異常的且受到免疫系統攻擊，且高TMB已鑑別為PD-1/PD-L1阻斷之反應生物標記物（Goodman等人, 2017, 《分子癌症治療學》, 16(11): 2598-2608）。因此，具有低TMB之癌症可利用本發明之組合成功地靶向，此可增強如上文所描述之此類免疫阻斷抗體之作用。

復發性癌症為先前已治療之癌症，且由於該治療，個體完全或部分恢復（亦即個體稱為處於緩解中），但在治療停止之後，癌症復發或惡化。換言之，復發性癌症為在治療有效且個體完全或部分恢復之時段之後，對該治療變得具有抗性之癌症。

在一些實施例中，對用特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療具有抗性之患者先前已用特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療，視情況其中患者在該治療之後變得具有抗性。

在此實施例中，亦包括其中患者先前已用特異性結合於CTLA-4之第一抗體治療之情形，且本發明之第二抗體分子為特異性結合於CTLA-4之第二抗體（亦即，本發明之第二抗體分子不同於先前用於治療患者之抗CTLA-4抗體）。在一些替代實施例中，先前用於治療患者之特異性結合於CTLA-4的抗體與本發明之特異性結合CTLA-4之第二抗體分子相同。

如上文所論述，在一些替代實施例中，患者先前尚未用特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療。在此實施例中，患者可對該治療具有固有抗性。

在一些實施例中，癌症為FcyRllb陽性B細胞癌症。「FcyRllb陽性癌症」，表現FcyRIIB之任何癌症，即使處於不同的水準。FcγRIIB表現在慢性淋巴球性白血病及套細胞淋巴瘤中最明顯，在彌漫性大B細胞淋巴瘤中為中等的且在濾泡性淋巴瘤中最不明顯。然而，在一些情況下，患有一般表現低水準FcγRIIB之癌症（例如濾泡性淋巴瘤）之個體可具有極高水準之FcγRIIB表現。不同類型的B細胞癌症（及特定言之，上文所提及之彼等癌症）中之FcγRIIB之表現量與抗體分子利妥昔單抗之內化速率相關。因此，咸信FcγRIIB之表現及抗體分子之相關內化為B細胞癌症共有之共同機制（Lim等人, 2011）。抗體分子之FcγRIIB依賴性初始化可藉由本文所揭示之針對FcγRIIB之抗體阻斷。

因此，本文所揭示之組合可用於治療B細胞癌症，及特定言之復發性套細胞淋巴瘤及/或難治性套細胞淋巴瘤，及/或復發性濾泡性淋巴瘤及/或難治性濾泡性淋巴瘤，及/或復發性彌漫性大B細胞淋巴瘤及/或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤。

在一些其他更佳實施例中，癌症為FcγRIIb陰性癌症。「FcγRIIb陰性癌症」包括並不存在任何FcγRIIb受體之任何癌症。此可在多種方法中使用抗FcγRIIB特異性抗體進行測試，該等方法包括免疫組織化學及流式細胞測量術，諸如Tutt等人, 《免疫學雜誌》, 2015, 195 (11) 5503-5516中所指示。

FcγRIIb陰性癌症可選自由以下組成之群組：黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、轉移性激素難治性前列腺癌、大腸直腸癌、肺癌、小細胞肺癌瘤（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌、尿道上皮癌、膀胱癌、腎癌、間皮瘤、梅克爾細胞癌、頭頸癌及胰臟癌。

上述癌症中之每一者為熟知的，且症狀及癌症診斷標記物經充分描述，用於治療彼等癌症之治療劑亦經充分描述。因此，症狀、癌症診斷標記物及用於治療上文所提及之癌症類型的治療劑將為醫學領域中熟習此項技術者所已知，如上文關於本發明之第一至第七態樣所論述。

在一些實施例中，特異性結合FcγRIIb之第一抗體分子及特異性結合CTLA-4之第二抗體分子同時向患者投與，意謂其在一個時間一起投與或彼此在時間上非常接近地分開投與。

在一些實施例中，特異性結合FcγRIIb之抗體分子在投與特異性結合CTLA-4之第二抗體分子之前向患者投與。

此類依序投與可藉由抗體之時間分離來達成。替代地，或與第一選項組合，依序投與亦可藉由抗體分子之空間分離來達成，藉由以諸如腫瘤內之方式投與特異性結合FcγRIIb之抗體分子，使得其在第二抗體分子之前到達癌症，該第二抗體分子接著以諸如全身性之方式投與，使得其在特異性結合FcγRIIb之抗體分子之後到達癌症。

在一些實施例中，特異性結合CTLA-4之第二抗體分子在投與特異性結合FcγRIIb之抗體分子之前向患者投與，例如使用上文所描述之空間或時間模式。

亦包括本發明之組合及/或組合物及/或抗體及/或藥劑可適合於非經腸投與，包括可含有抗氧化劑、及/或緩衝劑、及/或抑菌劑、及/或使得調配物與預期接受者之血液等張之溶質的水性及/或非水性無菌注射溶液；及/或可包括懸浮劑及/或增稠劑之水性及/或非水性無菌懸浮液。本發明之組合物及/或抗體及/或試劑及/或藥劑可呈現於單位劑量或多劑量容器，例如密封安瓿及小瓶中，且可儲存在冷凍乾燥（亦即凍乾）條件下，僅需要在即將使用之前添加無菌液體載劑，例如注射用水。

對於向人類患者非經腸投與，除非另外定義，否則如本文所定義的特異性結合FcγRIIb之抗體分子及/或第二抗體分子及/或第三抗體分子之日劑量水準將通常為以單次或分次劑量投與的1 mg/kg患者體重至20 mg/kg，或在一些情況下甚至高達100 mg/kg。在一些較佳實施例中，特異性結合FcγRIIb之抗體分子之劑量將為10 mg/kg。較低劑量可用於一些情形中，例如與長期投與組合。在任何情況下，醫師將判定將最適合於任何個別患者之實際劑量，且其將隨特定患者之年齡、體重及反應而變化。上述劑量為一般情況之例示。當然，可存在值得較高或較低劑量範圍之個別實例，且此類實例在本發明之範疇內。

通常，本發明之組合物及/或藥劑將含有特異性結合FcγRIIb之抗體分子，其濃度在大約2 mg/ml與150 mg/ml之間或在大約2 mg/ml與200 mg/ml之間。在一較佳實施例中，本發明之藥劑及/或組合物將以10 mg/ml之濃度含有特異性結合FcγRIIb之抗體分子。

在一些實施例中，第一抗體分子或第二抗體或兩者可經由使用質體或病毒投與。此類質體接著包含編碼第一抗體分子或第二抗體或兩者之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼第一抗體分子或第二抗體或二者之部分或全部序列的核苷酸序列整合於細胞或病毒基因體中或病毒中之病毒體中；此類細胞或病毒接著充當第一抗體分子或第二抗體或二者之遞送載體（或編碼第一抗體分子或第二抗體或二者之核苷酸序列的遞送載體）。舉例而言，在一些實施例中，此類病毒可呈包含編碼本文所描述之抗體分子中之至少一者的核苷酸序列之治療溶瘤病毒形式。在一些實施例中，此類溶瘤病毒包含編碼全長人類IgG抗體之核苷酸序列。溶瘤病毒為醫學及病毒學領域中熟習此項技術者所已知。

本發明亦包括包含本發明之多肽結合部分之醫藥學上可接受之酸或鹼加成鹽的組合物及/或抗體及/或試劑及/或藥劑。用於製備適用於本發明之前述鹼化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽，亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽的酸，該等鹽尤其諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽[亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3萘甲酸鹽)]。醫藥學上可接受之鹼加成鹽亦可用於產生根據本發明之藥劑的醫藥學上可接受之鹽形式。本質上為酸性的可用作製備本發明藥劑之醫藥學上可接受之鹼鹽的試劑之化學基質為與此類化合物形成無毒鹼鹽之化學基質。此類無毒鹼鹽尤其包括但不限於衍生自此類藥理學上可接受之陽離子（諸如鹼金屬陽離子（例如鉀及鈉）及鹼土金屬陽離子（例如鈣及鎂））的鹼鹽、銨或水溶性胺加成鹽（諸如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)）及低碳烷醇銨，及醫藥學上可接受之有機胺之其他鹼鹽。本發明之藥劑及/或多肽結合部分可經凍乾以供儲存且在使用之前在適合載劑中復原。可採用任何適合之凍乾方法（例如噴霧乾燥、餅塊乾燥）及/或復原技術。本領域中熟習此項技術者應瞭解，凍乾及復原可引起不同程度之抗體活性損失（例如對於習知免疫球蛋白，IgM抗體傾向於具有比IgG抗體更大的活性損失）且可能必須上調使用量來補償。在一個實施例中，凍乾（冷凍乾燥）多肽結合部分在復水時損失不超過約20%、或不超過約25%、或不超過約30%、或不超過約35%、或不超過約40%、或不超過約45%、或不超過約50%其活性（在凍乾之前）。

如本文中關於第八至第十四態樣所定義之第一抗體可為如本文中關於前述態樣所定義之相同抗體。與第一抗體之特性及抗體序列有關的所有實施例及實例同樣適用於如第八至第十四態樣中所描述之發明內容。

如本文中關於第八至第十四態樣所定義之第二抗體可為與本文中關於前述第一至第七態樣所定義之第三抗體分子相同的抗體。與特異性結合於CTLA-4之第三抗體之特性有關的所有實施例及實例同樣適用於如第八至第十四態樣中所描述之發明內容，只要其係關於此等態樣之第二抗體分子即可。

如本文所提及之抗體分子（亦即第一抗體分子、第二抗體分子及第三抗體分子）為免疫學及分子生物學領域中熟習此項技術者所熟知。通常，抗體包含兩條重（H）鏈及兩條輕（L）鏈。在本文中，吾等有時將此完整抗體分子稱為全尺寸或全長抗體。抗體之重鏈包含一個可變域（VH）及三個恆定域（CH1、CH2及CH3），且抗體之分子輕鏈包含一個可變域（VL）及一個恆定域（CL）。可變域（有時統稱為F _V區）與抗體之目標或抗原結合。各可變域包含三個環，稱為互補決定區（CDR），其負責目標結合。恆定域不直接參與抗體與抗原之結合，但展現各種效應功能。視抗體或免疫球蛋白之重鏈之恆定區之胺基酸序列而定，可將抗體或免疫球蛋白分配至不同類別。存在五種主要類別之免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且在人類中，此等類別中之若干種進一步分成子類（同型），例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4；IgA1及IgA2。

抗體之另一部分為Fc區（另外稱為片段可結晶域），其包含抗體之重鏈中之每一者之恆定域中的兩者。如上文所提及，Fc區負責抗體與Fc受體之間的相互作用。

如本文中所使用，術語抗體分子涵蓋全長或全尺寸抗體以及全長抗體之功能片段及此類抗體分子之衍生物。

全尺寸抗體之功能片段具有與對應全尺寸抗體相同之抗原結合特徵，且包括與對應全尺寸抗體相同的可變域（亦即，VH及VL序列）及/或相同的CDR序列。功能片段具有與對應全尺寸抗體相同的抗原結合特徵意謂其結合於目標上與全尺寸抗體相同的抗原決定基。此類功能片段可對應於全尺寸抗體之Fv部分。替代地，此類片段可為Fab，亦表示為F(ab)，其為不含有Fc部分之單價抗原結合片段；或F(ab') ₂，其為含有兩個藉由二硫鍵連接在一起之抗原結合Fab部分的二價抗原結合片段；或F(ab')，亦即F(ab') ₂之單價變異體。此類片段亦可為單鏈可變片段（scFv）。

功能片段並不始終含有對應全尺寸抗體之所有六個CDR。應瞭解，含有三個或更少CDR區（在一些情況下，甚至僅單個CDR或其部分）之分子能夠保持衍生一或多個CDR的抗體之抗原結合活性。舉例而言，在Gao等人，1994，《生物化學雜誌（J. Biol. Chem.）》，269：32389-93中，描述了完整VL鏈（包括全部三個CDR）對其受質具有高親和力。

含有兩個CDR區之分子例如由Vaughan及Sollazzo 2001，《組合化學及高通量篩選（Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening）》，4：417-430描述。在第418頁（右欄-3 吾等之設計策略）上，描述了僅包括穿插於框架區內之H1及H2 CDR高變區之微型抗體。微型抗體描述為能夠與目標結合。Vaughan及Sollazzo參考了Pessi等人，1993,《自然（Nature）》，362：367-9及Bianchi等人，1994,《分子生物學雜誌（J. Mol. Biol.）》，236：649-59且更詳細地描述了H1及H2微型抗體及其特性。在Qiu等人，2007，《自然生物技術（Nature Biotechnology）》，25:921-9中，證實由兩個連接之CDR組成之分子能夠結合抗原。Quiocho 1993，《自然》，362：293-4提供「微型抗體」技術之概述。Ladner 2007，《自然生物技術》，25:875-7評述含有兩個CDR之分子能夠保持抗原結合活性。

含有單一CDR區之抗體分子描述於例如Laune等人，1997，JBC，272：30937-44中，其中表明衍生自CDR之一系列己肽呈現抗原結合活性且應注意完整單一CDR之合成肽呈現強結合活性。在Monnet等人，1999，JBC，274：3789-96中，展示一系列12聚體肽（12-mer peptide）及相關框架區具有抗原結合活性，且評述僅CDR3樣肽能夠結合抗原。在Heap等人，2005，《普通病毒學雜誌（J. Gen. Virol.）》，86：1791-1800中，報導「微抗體」（含有單一CDR之分子）能夠結合抗原且展示來自抗HIV抗體之環狀肽具有抗原結合活性及功能。在Nicaise等人，2004，《蛋白質科學（Protein Science）》，13:1882-91中，展示單一CDR可賦予對其溶菌酶抗原之抗原結合活性及親和力。

因此，具有五個、四個、三個或更少CDR之抗體分子能夠保持衍生CDR之全長抗體的抗原結合特性。

抗體分子亦可為全長抗體之衍生物或此類抗體之片段。當使用衍生物時，其應具有與對應全長抗體相同的抗原結合特徵，意義在於其結合於目標上與全長抗體相同的抗原決定基。

因此，如本文中所使用，術語「抗體分子」包括所有類型之抗體分子及其功能片段及其衍生物，包括：單株抗體、多株抗體、合成抗體、重組產生之抗體、多特異性抗體、雙特異性抗體、人類抗體、人源性抗體、人類化抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、單鏈Fv（scFv）、Fab片段、F(ab') ₂片段、F(ab')片段、二硫鍵連接之Fv（sdFv）、抗體重鏈、抗體輕鏈、抗體重鏈之均二聚體、抗體輕鏈之均二聚體、抗體重鏈之雜二聚體、抗體輕鏈之雜二聚體、此類均二聚體及雜二聚體之抗原結合功能片段。

此外，除非另外說明，否則如本文中所使用，術語「抗體分子」包括所有類別之抗體分子及功能片段，包括：IgG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgD及IgE。

在一些實施例中，抗體為人類IgG1。熟習此項技術者應瞭解，小鼠IgG2a及人類IgG1與活化Fc γ受體接合，且共有經由利用例如ADCP及ADCC活化攜帶活化Fc γ受體之免疫細胞來活化目標細胞缺失的能力。因此，在小鼠IgG2a為小鼠缺失之較佳同型之實施例中，在此類實施例中，人類IgG1為人類缺失之較佳同型。

如上文所概述，本發明涵蓋抗體分子之不同類型及形式，且將為免疫學領域中熟習此項技術者所已知。眾所周知，用於治療目的之抗體通常用修改抗體分子之特性的額外組分修飾。

因此，包括本發明之抗體分子或根據本發明使用之抗體分子（例如單株抗體分子及/或多株抗體分子及/或雙特異性抗體分子）包含可偵測部分及/或細胞毒性部分。

「可偵測部分」包括來自包含以下之群組的一或多者：酶；放射性原子；螢光部分；化學發光部分；生物發光部分。可偵測部分允許抗體分子得以在活體外及/或活體內及/或離體進行觀察。

「細胞毒性部分」包括放射性部分，及/或酶，其中酶為凋亡蛋白酶，及/或毒素，其中毒素為細菌毒素或毒液；其中細胞毒性部分能夠誘導細胞裂解。

進一步包括抗體分子可呈分離形式及/或純化形式，及/或可聚乙二醇化。聚乙二醇化係將聚乙二醇聚合物添加至分子（諸如抗體分子或衍生物）中以修改其行為（例如藉由增加其流體動力學大小來延長其半衰期，阻止腎清除）之方法。

如上文所論述，抗體之CDR結合於抗體目標。將胺基酸分配至本文所描述之各CDR係根據Kabat EA等人1991, 「《免疫學感興趣的蛋白質之序列（Sequences of Proteins of Immunological Interest）》」第五版, NIH公開案第91-3242號, 第xv- xvii頁中之定義。

如熟習此項技術者應瞭解，亦存在將胺基酸分配至各CDR之其他方法。舉例而言，國際免疫遺傳學資訊系統（International ImMunoGeneTics information system）（IMGT(R)）（http://www.imgt.org/及學術出版社（Academic Press）出版之Lefranc及Lefranc「《免疫球蛋白資料手冊（The Immunoglobulin FactsBook）》」, 2001）。

在另一實施例中，本發明之抗體分子或根據本發明使用之抗體分子為能夠與本文所提供之特異性抗體競爭之抗體分子，例如包含例如SEQ ID NO: 1至194中所闡述之胺基酸序列中之任一者以結合至特定目標的抗體分子。

「能夠競爭」意謂競爭抗體能夠至少部分地抑制或以其他方式干擾如本文所定義之抗體分子與特定目標之結合。

舉例而言，此類競爭抗體分子可能夠抑制本文所描述之抗體分子之結合至少約10%；例如至少約20%、或至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、約100%，及/或抑制本文所描述之抗體以阻止或減少與特定目標之結合之能力至少約10%；例如至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%或約100%。

競爭性結合可藉由本領域中熟習此項技術者熟知之方法，諸如酶聯免疫吸附分析（ELISA）測定。

ELISA分析可用於評估抗原決定基修飾或阻斷抗體。適用於鑑別競爭抗體之額外方法揭示於《抗體：實驗室手冊（ Antibodies: A Laboratory Manual）》，Harlow及Lane中，其以引用之方式併入本文中（例如參見第567至569頁、第574至576頁、第583及590至612頁，1988，CSHL，NY，ISBN 0-87969-314-2）。

眾所周知，抗體特異性結合於所界定之目標分子或抗原或與其相互作用。換言之，抗體優先且選擇性地結合其目標而非並非目標之分子。

評定蛋白質結合之方法為熟習生物化學及免疫學者所已知。熟習此項技術者應瞭解，彼等方法可用於評定抗體與目標之結合及/或抗體之Fc區與Fc受體之結合；以及彼等相互作用之相對強度、或特異性、或抑制、或預防、或降低。可用於評定蛋白質結合之方法之實例為例如免疫分析、BIAcore、西方墨點、放射免疫分析（RIA）及酶聯免疫吸附分析（ELISA）（關於抗體特異性之論述，參見《基本免疫學第二版（Fundamental Immunology Second Edition）》，紐約之雷文出版社（Raven Press, New York），第332-336頁（1989））。

因此，「特異性結合之抗體分子」包括抗體分子特異性結合目標但不結合於非目標，或與非目標之結合比與目標之結合更弱（諸如以更低親和力）。

亦包括以下含義：相比於與非目標特異性結合，抗體與目標之特異性結合強至少兩倍、或強至少五倍、或強至少10倍、或強至少20倍、或強至少50倍、或強至少100倍、或強至少200倍、或強至少500倍、或強至少約1000倍。

另外，包括以下含義：若抗體藉由以下K _d結合於目標，則該抗體特異性結合於目標：至少約10 ^-1K _d、或至少約10 ^-2K _d、或至少約10 ^-3K _d、或至少約10 ^-4K _d、或至少約10 ^-5K _d、或至少約10 ^-6K _d、或至少約10 ^-7K _d、或至少約10 ^-8K _d、或至少約10 ^-9K _d、或至少約10 ^-10K _d、或至少約10 ^-11K _d、或至少約10 ^-12K _d、或至少約10 ^-13K _d、或至少約10 ^-14K _d、或至少約10 ^-15K _d。

實例背景

mFcγRIIB 阻斷替代物 mAb 之產生本發明人先前已產生能夠有效阻斷抑制性FcγRIIB之人類抗體。產生兩種衍生自hFcγRIIB特異性抗體6G11之抗體變異體，在結合活化及抑制性FcγR兩者中具有野生型Fc域功能正常之hIgG1及具有嚴重受損之與所有FcγR之Fc結合的hIgG1 _N297A[24]。

為了評定阻斷FcγR以增強免疫調節抗體（例如抗PD-1及抗CTLA-4）在實體癌症中之活性的治療潛力，本發明人先前產生適用於在免疫勝任型同基因型小鼠腫瘤模型中研究之替代物小鼠FcγRIIB阻斷抗體。

藉由將小鼠FcγRIIB特異性抗體AT-130之Fv序列分別融合至小鼠IgG2a（Fc:FcγR功能正常）及小鼠IgG1 _N297A（Fc:FcγR缺陷型）恆定域來構築Fc:FcγR功能正常及缺陷型阻斷抗體（使人類前導臨床候選抗體與FcγRIIB匹配）。另外產生抗FcγR mIgG1同型抗體，其僅與活化FcγR（mFcγRIII）及抑制性mFcγRII中之一者結合且因此展示「中間」Fc:FcγR結合能力。所有產生抗體示出高度特異性、高親和力、Fv介導之與小鼠FcγRIIB之結合，如ELISA中利用重組蛋白、活體外細胞結合及阻斷分析所評定[25]。

材料及方法細胞自ATCC獲得MC38及CT26鼠類結腸癌細胞株及B16鼠類黑色素瘤細胞株。將細胞維持在補充有10%胎牛血清（FCS）之含有2 mM L-麩醯胺酸的RPMI 1640培養基中。在收集細胞用於移植之前確保細胞之對數生長期。

使用Ficoll Paque PLUS分離人類PBMC（哈爾姆斯塔德醫院（Hospital of Halmstad）），且在洗滌之後將細胞以75×10 ⁶個細胞/毫升再懸浮於無菌PBS中。

測試及對照物質抗鼠類CTLA-4純系9H10及抗鼠類PD-1純系29F.1A12購自Bioxcell，且Yervoy（伊匹單抗）及巴利昔單抗購自Apoteket。自融合瘤純化AT130-2（抗FcγRIIB）抗體。AT130-2及同型對照抗體之同型變異體瞬時表現於HEK293細胞中。

在基於發光之ELISA或FACS分析中證實所純化研究批料之特異性。發現抗體之內毒素含量＜0.1 IU/mL，如藉由LAL-變形細胞測試所測定。

小鼠模型皮下MC38腫瘤模型六至八週齡（17至20 g）雌性 C57/BL6小鼠（n=10）（在丹麥塔科尼克生物（Taconic, Denmark）處飼養）。將一百萬（1×10 ⁶）個於100 µL PBS中之MC38腫瘤細胞皮下注射至側腹中。當腫瘤達至6×6至8×8 mm之直徑（藉由卡尺量測）時開始治療（第1天）。根據下文治療時程開始治療（第1天）。

皮下CT26腫瘤模型六至八週齡（17至20 g）雌性 Balb/c小鼠（n=10）（在南安普頓大學（Southampton University）處與來自查爾斯河（Charles River）之原始飼養物一起飼養）。將5×10 ⁵個於100 µL PBS中之CT26腫瘤細胞皮下注射至側腹中。當腫瘤之直徑達至x mm之直徑（藉由卡尺量測）時開始治療（第1天）。

皮下B16腫瘤模型六至八週齡（17至20 g）雌性 C57/BL6小鼠（n=10）係自塔科尼克生物（Taconic）獲得。將一百萬（1×10 ⁶）個於100 µL PBS中之B16腫瘤細胞皮下注射至側腹中。根據下文治療時程，在腫瘤細胞接種之後4天開始治療（第1天）。

NOG-PBMC-SCID 小鼠模型使NOG小鼠靜脈內（i.v.）注射15至20×10 ⁶個PBMC細胞。在注射之後兩週，分離脾臟且使其成為單細胞懸浮液。將細胞以50×10 ⁶個細胞/毫升再懸浮於無菌PBS中。使SCID小鼠腹膜內注射（i.p.）200 µl對應於10×10 ⁶個細胞/小鼠（包含50-60%人類T細胞）之懸浮液。一小時後，小鼠用10 mg/kg Yervoy、巴利昔單抗、BI-1607替代物（AT130-2 mIgG1 N297A）或同型對照mAb處理（根據下文第二治療時程）。在24小時之後收集小鼠之腹膜內流體。藉由FACS，使用以下標記物鑑別及定量人類T細胞亞群：CD45、CD3、CD4、CD8、CD25、CD127（全部來自BD Biosciences）。

治療時程 MC38 模型 - 抗 CTLA-4 投與（實例 1 ，圖 3 ）

群組	小鼠數	治療	劑量（毫克 / 公斤 / 注射）	投藥途徑	時程
1	10	抗FITC（陰性對照）	10	腹膜內	第1天、第4天及第8天
2	10	抗CTLA-4	10	腹膜內	第1天、第4天及第8天
5	10	抗CTLA-4+AT130-2 mIgG2a	10 + 10	腹膜內	第1天、第4天及第8天
6	10	抗CTLA-4+ AT130-2 mIgG1 N297A	10 + 20	腹膜內	第1天、第4天及第8天

MC38 模型 - 腫瘤免疫浸潤研究（實例 2 ，圖 5 ）

群組	小鼠數	治療	劑量（毫克 / 公斤 / 注射）	投藥途徑	時程
1	5	FITC同型對照	10	腹膜內	第1天、第4天及第7天
2	5	AT130-2 mIgG1 N297A	10	腹膜內	第1天、第4天及第7天
3	5	抗CTLA-4	10	腹膜內	第1天、第4天及第7天
4	5	IgG2a抗CTLA-4+AT130-2 mIgG1 N297A	10	腹膜內	第1天、第4天及第7天

NOG-PBMC-SCID 小鼠模型（實例 2 ，圖 6 ）

群組	小鼠數	治療	劑量（毫克 / 公斤 / 注射）	投藥途徑	時程
1	7	同型對照（FITC）IgG1	10	腹膜內	第1天
2	7	Yervoy（伊匹單抗）IgG1	10	腹膜內	第1天
3	7	抗CD25（巴利昔單抗）IgG1	10	腹膜內	第1天
4	7	Yervoy IgG1+ AT130-2 mIgG1 N297A	10	腹膜內	第1天

MC38 模型 - 抗 CTLA-4 劑量滴定 （實例 3 ，圖 8 ）

群組	小鼠數	治療	劑量（毫克 / 公斤 / 注射）	投藥途徑	時程
1	10	抗FITC（陰性對照）	10	腹膜內	第1天、第4天及第8天
2	10	抗CTLA-4	10	腹膜內	第1天、第4天及第8天
3	10	抗CTLA-4	2	腹膜內	第1天、第4天及第8天
4	10	抗CTLA-4	0.4	腹膜內	第1天、第4天及第8天
6	10	抗CTLA-4+ AT130-2 mIgG1 N297A	2 + 10	腹膜內	第1天、第4天及第8天
7	10	抗CTLA-4+ AT130-2 mIgG1 N297A	0.4 + 10	腹膜內	第1天、第4天及第8天

B16 模型 - 抗 CTLA-4 及 / 或抗 PD-1 與抗 FcyRllb 的組合（實例 4 ，圖 9 及圖 10 ）

群組	小鼠數	治療	劑量（毫克 / 公斤 / 注射）	投藥途徑	時程
1	10	抗FITC（陰性對照）	10	腹膜內	第1天、第4天及第8天
2	10	抗PD-1	10	腹膜內	第1天、第4天及第8天
3	10	抗CTLA-4 +抗PD-1	2 + 10	腹膜內	第1天、第4天及第8天
4	10	抗CTLA-4 +抗PD-1	10 + 10	腹膜內	第1天、第4天及第8天
4	10	AT130-2 mIgG1 N297A	10	腹膜內	第1天、第4天及第8天
5	10	抗CTLA-4+抗PD-1 + AT130-2 mIgG1 N297A	10 + 10 + 10	腹膜內	第1天、第4天及第8天
6	10	抗CTLA-4+抗PD-1 + AT130-2 mIgG1 N297A	2 + 10 + 10	腹膜內	第1天、第4天及第8天

動物監測一週兩次用卡尺量測腫瘤大小，且計算腫瘤面積（寬度×長度）或腫瘤體積（寬度 ²×長度×0.52）。

當腫瘤達至知情終點時或若發生以下中之任一者，藉由CO ₂或頸部錯位使動物安樂死： ■ 駝背 ■ 邋遢皮毛 ■ 運動性減少。

腫瘤免疫浸潤之分析將腫瘤切碎成小碎片且在37℃下用DNA酶及膠原酶（Liberase）之混合物酶促消化。此外，經由細胞過濾器過濾腫瘤溶液以獲得單細胞溶液。在染色之前用IVIG阻斷細胞溶液。藉由FACS，使用以下標記物鑑別及定量免疫細胞：CD45、CD3、CD4、CD8、CD25（全部來自BD Biosciences）。

統計分析使用對數秩（Mantel-Cox）檢驗（GraphPad Prism）計算抗體介導之小鼠存活期的統計分析。針對*=p ＜0.05，**=p＜0.01，***=p＜0.001，考慮統計顯著性。

實例 1-FcγRIIB 阻斷 mAb 差異地調節活體內之抗 PD-1 及抗 CTLA-4 抗腫瘤活性本發明人先前亦評定Fc:FcγR功能正常及Fc:FcγR受損之抗FcγRIIB增強移植有同基因型MC38之免疫勝任型C57BL/6小鼠或移植有同基因型CT26腫瘤之Balb/C小鼠中的抗PD-1治療活性之能力。已知兩種腫瘤模型均由包括CD8+ T細胞、Treg及巨噬細胞之免疫細胞浸潤，且部分反應（MC38）或沒有反應（CT26）及對抗PD-1抗體療法有反應，反映在人類癌症中觀測到之部分反應性且為改善功效留下空間。引人注目地，與FcγR功能正常抗FcγRIIB之組合治療顯著增強反應性MC38模型中經抗PD-1治療之動物的抗腫瘤活性及存活期（圖1 A至圖1 F），且誘導抗PD-1抗性CT26腫瘤模型中之抗腫瘤活性及存活期（圖2）。相反地，與Fc:FcγR受損抗FcγRIIB及抗PD-1之組合治療未能增強或甚至損害抗PD-1治療活性。

相反地，且與抗PD-1所發現形成鮮明對比，本發明人現已判定與FcγR受損而非FcγR功能正常之抗FcγRIIB的組合療法增強抗CTLA-4功效，如藉由攜帶MC38腫瘤之動物中降低之腫瘤生長及延長之存活期所證實（圖3）。先前在攜帶CT26腫瘤之Balb/c小鼠中觀測到增強FcγR受損抗FcγRIIB之作用的類似抗CTLA-4（圖4）。

總體而言，此等發現證實，需要抗FcγRIIB抗體之不同變異體且適用於增強免疫檢查點阻斷抗體對CTLA-4及PD-1之活體內治療活性。

實例 2-FcγR 沉默的抗 FcγRIIB 增強抗 CTLA-4 抗腫瘤活性與活體內 Treg 耗竭相關本發明人繼續藉由評定腫瘤浸潤性淋巴球（TIL）之抗體調節來評定在FcγR沉默的抗FcγRIIB增強抗CTLA-4抗腫瘤活性下的細胞機制。先前研究已確定，抗CTLA-4抗體療法取決於抗體Fc與活化Fc γ受體之相互作用[21]，且針對Fc γ受體結合進行最佳化之抗體恆定域的改良療法與增強之Treg耗竭及相關較高比率之腫瘤內CD8+:Treg比率相關[18]。

此外，早期研究已確定塗佈抗體之目標細胞之耗竭係藉由與抗體Fc競爭結合至活化及抑制性（FcγRIIB）FcgR來協同調節，此分別促進及抵消耗竭。

與此等觀測結果一致，用單獨抗CTLA-4治療減少腫瘤內Treg之數目且改善CD8+:Treg比率（圖5）。儘管僅用FcγR沉默的抗FcγRIIB治療不影響CD8+ T細胞或Treg數目，但抗CTLA-4與FcγR沉默的抗FcγRIIB之組合治療進一步減少腫瘤內Treg數目且改良CD8+:Treg比率（圖5）。

進一步支援涉及FcγR沉默的抗FcγRIIB增強Treg耗竭之活體內作用機制，用FcγR受損抗人類FcγRIIB（6G11 N297Q）及抗人類CTLA-4（伊匹單抗）組合治療PBMC人類化小鼠引起與單獨伊匹單抗相比更強的人類Treg耗竭，且使得人類CD8+ T細胞:Treg比率改良（圖6）。

重要的係，此模型之特徵在於Treg及CD8+ T效應細胞兩者上之人類腫瘤內相關CTLA-4表現（圖6）。最後，如先前已展示，FcγR沉默的抗FcγRIIB增強野生型C57BL/6小鼠中Treg細胞之抗IL-2抗體耗竭（圖7），如在FcγRIIB之基因缺失後觀測到的一樣[26]。

總體而言，此等資料表明，FcγR沉默的抗FcγRIIB經由選擇性阻斷抑制性FcγRIIB而用於增強抗CTLA-4抗體抗腫瘤活性，從而改良活化FcγR依賴性抗CTLA-4 Treg耗竭，且使得CD8+:Treg比率改良。本發明人因此設法利用此發現來判定此是否改良了CTLA-4之治療窗。

實例 3-FcγRIIB 阻斷改良活體內抗 CTLA-4 治療窗除PD-1及PD-L1以外，CTLA-4仍為少數臨床上驗證之免疫檢查點阻斷目標中之一者，且伊匹單抗為唯一批准的用於癌症免疫療法之抗CTLA-4抗體。儘管抗CTLA-4抗體能夠在包括黑色素瘤之晚期癌症患者中誘導持久反應且似乎治癒，但耐受性問題（其可為嚴重的且具有自體免疫性質）具有有限的廣泛用途，且使得研發包含較低、次最大有效劑量的療法。新出現的資料指示抗CTLA-4抗體可對效應T細胞及Treg細胞兩者起作用以發揮抗腫瘤活性。具體而言，認為阻斷中心隔室中之CD4+及CD8+效應T細胞中之CTLA-4:B7家族相互作用及免疫抑制性信號傳導有助於建立抗CTLA-4誘導的適應性抗腫瘤免疫，但可另外有助於誘導非腫瘤、自身免疫反應及自體免疫表現[27, 28]。在腫瘤中，已展示抗CTLA-4抗體賦予高度免疫抑制Treg細胞之Fcγ受體依賴性耗竭，相較於（腫瘤內）效應T細胞及外周Treg細胞，該等Treg細胞過度表現CTLA-4 [18]。

因此，增強較低耐受性更好的抗CTLA-4劑量之Fc γ受體依賴性Treg耗竭可為達成強大但安全之抗CTLA-4抗體免疫療法的有吸引力之策略。

明確伊匹單抗治療活性及毒性係相關的且為劑量依賴性的[29]。因此，視癌症類型及單一藥劑或與抗PD-1之組合使用而定，經批准之伊匹單抗劑量跨越1至10 mg/kg。

為了探查FcγR受損抗人類FcγRIIB對可安全地投與之有效伊匹單抗劑量的可能免疫增強作用，本發明人用2或0.4 mg/kg單獨或與10 mg/kg FcγR受損抗人類FcγRIIB之全部治療劑量組合的抗CTLA-4抗體劑量處理攜帶MC38腫瘤之小鼠，且將抗腫瘤作用記錄為受損的腫瘤生長及存活期。用對照IgG或最大有效劑量10 mg/kg之抗CTLA-4處理充當陰性及陽性對照。引人注目地，當與FcγR受損抗人類FcγRIIB（BI-1607替代物）組合時，低五倍劑量之伊匹單抗（mg）與10 mg/kg之最大有效伊匹單抗劑量同樣有效，兩者均如藉由腫瘤生長抑制及所賦予存活期所評定（圖8A及圖8B）。相較於對照抗體治療，具有FcγR受損抗人類FcγRIIB之單一療法對腫瘤生長或存活期沒有影響。

此等發現證實FcγR受損抗人類FcγRIIB可實際上改良活體內抗CTLA-4治療窗。

實例 4-FcγRIIB 阻斷克服活體內對具有抗 CTLA-4 及抗 PD-1 兩者之免疫檢查點阻斷的抗性儘管ICB對患者整體存活期之貢獻幾乎不能過度說明，但許多患者在療法過程期間無法反應或獲得抗性。關於什麼決定了對ICB之反應性或抗性仍有許多需要瞭解，但可充分接受的係，患有免疫發炎腫瘤之患者比患有不良免疫浸潤腫瘤之彼等患者更可能有反應。患有免疫排除或「冷」腫瘤之患者不大可能對ICB有反應。不考慮機制，對抗CTLA-4及抗PD-1/PD-L1兩者具有抗性之患者具有特別嚴重的預後。

鑒於此等觀測結果，對ICB之抗性構成顯著未滿足之醫療需求且可幫助克服抗性之藥物具有巨大的治療前景。雖然上述研究清楚地證實，需要不同類型之抗FcγRIIB抗體來增強抗CTLA-4及抗PD-1本身，但吾等評估FcγR受損抗FcγRIIB對抗CTLA-4及抗PD-1之組合的潛在抗腫瘤免疫增強作用。為此目的，C57BL/6小鼠移植有同基因型B16腫瘤細胞，其為一種已知免疫浸潤不佳且對抗CTLA-4及抗PD-1 ICB具有抗性之「冷腫瘤」型模型。與此模型之高度抗性性質一致，用全部治療劑量之單獨抗PD-1（10 mg/kg）治療，及用臨床上相關劑量之2 mg/kg抗CTLA-4及10 mg/kg抗PD-1組合治療在此環境中皆未得到存活期優勢（圖9及圖10）。僅10 mg/kg之最大有效CTLA-4劑量與10 mg/kg抗PD-1組合的組合在高度抗性腫瘤微環境之此模型中展示抗腫瘤活性。

接著引人注目地，與FcγR受損抗FcγRIIB之組合治療將2 mg/kg抗CTLA-4及10 mg/kg抗PD-1之無效劑量轉化為高效劑量，其克服抗性且誘導30%動物之治癒的（圖9及圖10A），及高（10 + 10 mg/kg）抗CTLA-4/抗PD-1給藥方案之存活期大致倍增（圖9及圖10B）。

儘管小鼠腫瘤模型中小鼠替代抗體之劑量無法直接外推至癌症個體中批准之人類抗體，但吾等在B16/C57BL6小鼠腫瘤模型中之總和資料證實以下內容。首先，與獨立研究人員之獨立報導（諸如Jiao等人, 《國際分子科學雜誌（Int. J. Mol. Sci.）》, (2020) 21, 773: 數位物件識別碼:10.3390/ijms21030773）一致，B16模型對全部治療最大有效劑量之抗CTLA-4或抗PD-1具有抗性，且對人類治療上相關之組合劑量的（次最大有效）抗CTLA-4（例如2 mg/kg）及（全部治療劑量之）抗PD-1具有抗性。其次，相較於最大有效劑量（10 mg/kg）之單獨抗CTLA-4，與低劑量（2 mg/kg）抗CTLA-4及FcγR受損抗FcγRIIB之組合治療同樣有效。此證實FcγR受損抗FcγRIIB改良抗CTLA-4之治療窗，且指示FcγR受損抗FcγRIIB能夠將完全耐受劑量之抗CTLA-4自次最大轉化為相較於（毒性）抗CTLA-4單一藥劑治療等效的完全治療活性。第三，且最重要地，此等資料證實與FcγR受損抗FcγRIIB及抗CTLA-4/抗PD-1之組合治療克服「冷腫瘤」對免疫檢查點阻斷之抗性。

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第三抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；以治療患者之癌症，其中該癌症對用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療具有抗性。 5. 一種經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低的第一抗體分子，其用於治療患者之癌症；其特徵在於該第一抗體分子降低及/或預防該癌症對用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療的抗性。 6. 一種醫藥組合物，其包含： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於PD-1或PD-L1；及 - 第三抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體。 7. 一種套組，其包含： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於PD-1或PD-L1；及 - 第三抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體。 8. 如段落1至7中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子缺乏Fc區。 9. 如段落1至7中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低，且具有去糖基化Fc區。 10. 如段落1至9中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子係選自由以下組成之群組：人類抗體分子、人類化抗體分子及人源性抗體分子。 11. 如段落1至10中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子為單株抗體分子或單株來源之抗體分子。 12. 如段落1至11中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子係選自由以下組成之群組：全長抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、Fab片段、(Fab')2片段、Fab'片段、(Fab')2片段、Fv片段及scFv片段。 13. 如段落1至12中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子為具有去糖基化Fc區之人類lgG抗體分子或具有去糖基化Fc區之人源性lgG抗體分子。 14. 如段落13之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該lgG抗體分子為lgG1或lgG2抗體分子。 15. 如段落14之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該lgG抗體分子為去糖基化人類lgG1或去糖基化人類化鼠類抗體或去糖基化人類化駱馬hclgG抗體或去糖基化嵌合鼠類lgG。 16. 如段落15之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體已經由位置297中之胺基酸取代去糖基化。 17. 如段落16之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體已經由N297Q取代去糖基化。 18. 如段落1至17中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子包含可變重鏈（VH），其包含以下CDR：（i） SEQ ID NO: 51及SEQ ID NO: 52及SEQ ID NO: 53；或（ii） SEQ ID NO: 57及SEQ ID NO: 58及SEQ ID NO: 59；或（iii） SEQ ID NO: 63及SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65；或（iv） SEQ ID NO: 69及SEQ ID NO: 70及SEQ ID NO: 71；或（v） SEQ ID NO: 75及SEQ ID NO: 76及SEQ ID NO: 77；或（vi） SEQ ID NO: 81及SEQ ID NO: 82及SEQ ID NO: 83；或（vii） SEQ ID NO: 87及SEQ ID NO: 88及SEQ ID NO: 89；或（viii） SEQ ID NO: 93及SEQ ID NO: 94及SEQ ID NO: 95；或（ix） SEQ ID NO: 99及SEQ ID NO: 100及SEQ ID NO: 101；或（x） SEQ ID NO: 105及SEQ ID NO: 106及SEQ ID NO: 107；或（xi） SEQ ID NO: 111及SEQ ID NO: 112及SEQ ID NO: 113；或（xii） SEQ ID NO: 117及SEQ ID NO: 118及SEQ ID NO: 119；或（xiii） SEQ ID NO: 123及SEQ ID NO: 124及SEQ ID NO: 125；或（xiv） SEQ ID NO: 129及SEQ ID NO: 130及SEQ ID NO: 131；或（xv） SEQ ID NO: 135及SEQ ID NO: 136及SEQ ID NO: 137；或（xvi） SEQ ID NO: 141及SEQ ID NO: 142及SEQ ID NO: 143；或（xvii） SEQ ID NO: 147及SEQ ID NO: 148及SEQ ID NO: 149；或（xviii） SEQ ID NO: 153及SEQ ID NO: 154及SEQ ID NO: 155；或（xix） SEQ ID NO: 159及SEQ ID NO: 160及SEQ ID NO: 161；或（xx） SEQ ID NO: 165及SEQ ID NO: 166及SEQ ID NO: 167；或（xxi） SEQ ID NO: 171及SEQ ID NO: 172及SEQ ID NO: 173；或（xxii） SEQ ID NO: 177及SEQ ID NO: 178及SEQ ID NO: 179；或（xxiii） SEQ ID NO: 183及SEQ ID NO: 184及SEQ ID NO: 185；或（xxiv） SEQ ID NO: 189及SEQ ID NO: 190及SEQ ID NO: 191。 19. 如段落1至18中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子包含可變輕鏈（VL），其包含以下CDR：（i） SEQ ID NO: 54及SEQ ID NO: 55及SEQ ID NO: 56；或（ii） SEQ ID NO: 60及SEQ ID NO: 61及SEQ ID NO: 62；或（iii） SEQ ID NO: 66及SEQ ID NO: 67及SEQ ID NO: 68；或（iv） SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 73及SEQ ID NO: 74；或（v） SEQ ID NO: 78及SEQ ID NO: 79及SEQ ID NO: 80；或（vi） SEQ ID NO: 84及SEQ ID NO: 85及SEQ ID NO: 86；或（vii） SEQ ID NO: 90及SEQ ID NO: 91及SEQ ID NO: 92；或（viii） SEQ ID NO: 96及SEQ ID NO: 97及SEQ ID NO: 98；或（ix） SEQ ID NO: 102及SEQ ID NO: 103及SEQ ID NO: 104；或（x） SEQ ID NO: 108及SEQ ID NO: 109及SEQ ID NO: 110；或（xi） SEQ ID NO: 114及SEQ ID NO: 115及SEQ ID NO: 116；或（xii） SEQ ID NO: 120及SEQ ID NO: 121及SEQ ID NO: 122；或（xiii） SEQ ID NO: 126及SEQ ID NO: 127及SEQ ID NO: 128；或（xiv） SEQ ID NO: 132及SEQ ID NO: 133及SEQ ID NO: 134；或（xv） SEQ ID NO: 138及SEQ ID NO: 139及SEQ ID NO: 140；或（xvi） SEQ ID NO: 144及SEQ ID NO: 145及SEQ ID NO: 146；或（xvii） SEQ ID NO: 150及SEQ ID NO: 151及SEQ ID NO: 152；或（xviii） SEQ ID NO: 156及SEQ ID NO: 157及SEQ ID NO: 158；或（xix） SEQ ID NO: 162及SEQ ID NO: 163及SEQ ID NO: 164；或（xx） SEQ ID NO: 168及SEQ ID NO: 169及SEQ ID NO: 170；或（xxi） SEQ ID NO: 174及SEQ ID NO: 175及SEQ ID NO: 176；或（xxii） SEQ ID NO: 180及SEQ ID NO: 181及SEQ ID NO: 182；或（xxiii） SEQ ID NO: 186及SEQ ID NO: 187及SEQ ID NO: 188；或（xxiv） SEQ ID NO: 192及SEQ ID NO: 193及SEQ ID NO: 194。 20. 如段落1至19中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子包含選自由以下組成之群組的可變重鏈（VH）胺基酸序列：SEQ ID NO: 3；SEQ ID NO: 4；SEQ ID NO: 5；SEQ ID NO: 6；SEQ ID NO: 7；SEQ ID NO: 8；SEQ ID NO: 9；SEQ ID NO: 10；SEQ ID NO: 11；SEQ ID NO: 12；SEQ ID NO: 13；SEQ ID NO: 14；SEQ ID NO: 15；SEQ ID NO: 16；SEQ ID NO: 17；SEQ ID NO: 18；SEQ ID NO: 19；SEQ ID NO: 20；SEQ ID NO: 21；SEQ ID NO: 22；SEQ ID NO: 23；SEQ ID NO: 24；SEQ ID NO: 25；及SEQ ID NO: 26。 21. 如段落1至20中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子包含選自由以下組成之群組的可變輕鏈（VL）胺基酸序列：SEQ ID NO: 27；SEQ ID NO: 28；SEQ ID NO: 29；SEQ ID NO: 30；SEQ ID NO: 31；SEQ ID NO: 32；SEQ ID NO: 33；SEQ ID NO: 34；SEQ ID NO: 35；SEQ ID NO: 36；SEQ ID NO: 37；SEQ ID NO: 38；SEQ ID NO: 39；SEQ ID NO: 40；SEQ ID NO: 41；SEQ ID NO: 42；SEQ ID NO: 43；SEQ ID NO: 44；SEQ ID NO: 45；SEQ ID NO: 46；SEQ ID NO: 47；SEQ ID NO: 48；SEQ ID NO: 49；及SEQ ID NO: 50。 22. 如段落1至21中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子包含以下CDR胺基酸序列：（i） SEQ ID NO: 51及SEQ ID NO: 52及SEQ ID NO: 53及SEQ ID NO: 54及SEQ ID NO: 55及SEQ ID NO: 56；或（ii） SEQ ID NO: 57及SEQ ID NO: 58及SEQ ID NO: 59及SEQ ID NO: 60及SEQ ID NO: 61及SEQ ID NO: 62；或（iii） SEQ ID NO: 63及SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65及SEQ ID NO: 66及SEQ ID NO: 67及SEQ ID NO: 68；或（iv） SEQ ID NO: 69及SEQ ID NO: 70及SEQ ID NO: 71及SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 73及SEQ ID NO: 74；或（v） SEQ ID NO: 75及SEQ ID NO: 76及SEQ ID NO: 77及SEQ ID NO: 78及SEQ ID NO: 79及SEQ ID NO: 80；或（vi） SEQ ID NO: 81及SEQ ID NO: 82及SEQ ID NO: 83及SEQ ID NO: 84及SEQ ID NO: 85及SEQ ID NO: 86；或（vii） SEQ ID NO: 87及SEQ ID NO: 88及SEQ ID NO: 89及SEQ ID NO: 90及SEQ ID NO: 91及SEQ ID NO: 92；或（viii） SEQ ID NO: 93及SEQ ID NO: 94及SEQ ID NO: 95及SEQ ID NO: 96及SEQ ID NO: 97及SEQ ID NO: 98；或（ix） SEQ ID NO: 99及SEQ ID NO: 100及SEQ ID NO: 101及SEQ ID NO: 102及SEQ ID NO: 103及SEQ ID NO: 104；或（x） SEQ ID NO: 105及SEQ ID NO: 106及SEQ ID NO: 107及SEQ ID NO: 108及SEQ ID NO: 109及SEQ ID NO: 110；或（xi） SEQ ID NO: 111及SEQ ID NO: 112及SEQ ID NO: 113及SEQ ID NO: 114及SEQ ID NO: 115及SEQ ID NO: 116；或（xii） SEQ ID NO: 117及SEQ ID NO: 118及SEQ ID NO: 119及SEQ ID NO: 120及SEQ ID NO: 121及SEQ ID NO: 122；或（xiii） SEQ ID NO: 123及SEQ ID NO: 124及SEQ ID NO: 125及SEQ ID NO: 126及SEQ ID NO: 127及SEQ ID NO: 128；或（xiv） SEQ ID NO: 129及SEQ ID NO: 130及SEQ ID NO: 131及SEQ ID NO: 132及SEQ ID NO: 133及SEQ ID NO: 134；或（xv） SEQ ID NO: 135及SEQ ID NO: 136及SEQ ID NO: 137及SEQ ID NO: 138及SEQ ID NO: 139及SEQ ID NO: 140；或（xvi） SEQ ID NO: 141及SEQ ID NO: 142及SEQ ID NO: 143及SEQ ID NO: 144及SEQ ID NO: 145及SEQ ID NO: 146；或（xvii） SEQ ID NO: 147及SEQ ID NO: 148及SEQ ID NO: 149及SEQ ID NO: 150及SEQ ID NO: 151及SEQ ID NO: 152；或（xviii） SEQ ID NO: 153及SEQ ID NO: 154及SEQ ID NO: 155及SEQ ID NO: 156及SEQ ID NO: 157及SEQ ID NO: 158；或（xix） SEQ ID NO: 159及SEQ ID NO: 160及SEQ ID NO: 161及SEQ ID NO: 162及SEQ ID NO: 163及SEQ ID NO: 164；或（xx） SEQ ID NO: 165及SEQ ID NO: 166及SEQ ID NO: 167及SEQ ID NO: 168及SEQ ID NO: 169及SEQ ID NO: 170；或（xxi） SEQ ID NO: 171及SEQ ID NO: 172及SEQ ID NO: 173及SEQ ID NO: 174及SEQ ID NO: 175及SEQ ID NO: 176；或（xxii） SEQ ID NO: 177及SEQ ID NO: 178及SEQ ID NO: 179及SEQ ID NO: 180及SEQ ID NO: 181及SEQ ID NO: 182；或（xxiii） SEQ ID NO: 183及SEQ ID NO: 184及SEQ ID NO: 185及SEQ ID NO: 186及SEQ ID NO: 187及SEQ ID NO: 188；或（xxiv） SEQ ID NO: 189及SEQ ID NO: 190及SEQ ID NO: 191及SEQ ID NO: 192及SEQ ID NO: 193及SEQ ID NO: 194。 23. 如段落1至22中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子包含以下胺基酸序列：（i） SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 27；或（ii） SEQ IS NO: 4及SEQ ID NO: 28；或（iii） SEQ IS NO: 5及SEQ ID NO: 29；或（iv） SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 30；或（v） SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 31；或（vi） SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 32；或（vii） SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 33；或（viii） SEQ ID NO: 10及SEQ ID NO: 34；或（ix） SEQ ID NO: 11及SEQ ID NO: 35；或（x） SEQ ID NO: 12及SEQ ID NO: 36；或（xi） SEQ ID NO: 13及SEQ ID NO: 37；或（xii） SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 38；或（xiii） SEQ ID NO: 15及SEQ ID NO: 39；或（xiv） SEQ ID NO: 16及SEQ ID NO: 40；或（xv） SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 41；或（xvi） SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 42；或（xvii） SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 43；或（xviii） SEQ ID NO: 20及SEQ ID NO: 44；或（xix） SEQ ID NO: 21及SEQ ID NO: 45；或（xx） SEQ ID NO: 22及SEQ ID NO: 46；或（xxi） SEQ ID NO: 23及SEQ ID NO: 47；或（xxii） SEQ ID NO: 24及SEQ ID NO: 48；或（xxiii） SEQ ID NO: 25及SEQ ID NO: 49；或（xxiv） SEQ ID NO: 26及SEQ ID NO: 50。 24. 如段落1至17中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子為能夠與如段落18至23中任一項之抗體分子競爭結合FcyRllb的抗體分子。 25. 如段落1至5及8至24中任一項之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子，其中該癌症為FcyRllb陽性B細胞癌症。 26. 如段落1至5及8至24中任一項之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子，其中該癌症為FcyRllb陰性癌症。 27. 如段落26之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子，其中該FcyRllb陰性癌症為實體癌症。 28. 如段落27之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子，其中該實體癌症係選自包含以下之群組：癌瘤、肉瘤及淋巴瘤。 29. 如段落27或28之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子，其中該實體癌症係選自包含以下之群組：黑色素瘤、前列腺癌、大腸直腸癌、肝細胞癌、肺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、子宮頸癌、梅克爾細胞癌或卵巢癌；及/或其中該實體癌症為免疫廢棄腫瘤或免疫排除腫瘤或具有不良免疫浸潤之腫瘤。 30. 如段落1至4及8至29中任一項之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子，其中對用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療具有抗性之該癌症為復發性及/或難治性癌症。 31. 如段落1至5及8至30中任一項之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子，其中該患者先前已用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療，視情況其中該患者在該治療之後變得具有抗性。 32. 如段落1至5及8至30中任一項之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子，其中該患者先前尚未用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療，視情況其中該患者對該治療具有固有抗性。 33. 如段落1至32中任一項之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子及/或該第三抗體分子係選自由以下組成之群組：人類抗體分子、人類化抗體分子及人源性抗體分子。 34. 如段落1至33中任一項之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子及/或該第三抗體分子為單株抗體分子或單株來源之抗體分子。 35. 如段落1至34中任一項之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子及/或該第三抗體分子係選自由以下組成之群組：全尺寸抗體、嵌合抗體、單鏈抗體及其保持經由其Fc區結合Fcγ受體之能力的抗原結合片段。 36. 如段落1至35中任一項之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子及/或該第三抗體分子為人類IgG抗體、人類化IgG抗體分子或人源性IgG抗體分子。 37. 如段落1至36中任一項之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子及/或該第三抗體分子經由其Fc區結合至少一種活化Fcγ受體。 38. 如段落1至36中任一項之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子及/或該第三抗體分子經工程改造以用於改良與活化Fc γ受體之結合。 39. 一種第一抗體分子之用途，該第一抗體分子經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低，其用於治療患者之癌症；其特徵在於該第一抗體分子降低及/或預防該癌症對用特異性結合於CTLA-4之第二抗體分子治療的抗性。 40. 如段落39之用途，其中該第二抗體分子係以低於耐受治療劑量之劑量投與。 41. 一種組合，其包含： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低；及 - 第二抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；該組合用於治療患者之癌症，其特徵在於該組合包含低於耐受治療劑量之劑量的該第二抗體分子。 42. 一種以下抗體分子之用途： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低；及 - 第二抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；其用於製造用於治療患者之癌症之藥劑，其特徵在於該組合包含低於耐受治療劑量之劑量的該第二抗體分子。 43. 一種用於治療個體之癌症之方法，該方法包含向該患者投與： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；其特徵在於所投與之該第二抗體分子之劑量低於耐受治療劑量。 44. 一種第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低，該第一抗體分子與以下組合使用： - 第二抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；以治療患者之癌症，其特徵在於所使用之該第二抗體分子之劑量低於耐受治療劑量。 45. 一種醫藥組合物，其包含： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體，其特徵在於該第二抗體分子係以低於耐受治療劑量之劑量存在。 46. 一種套組，其包含： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體，其特徵在於該第二抗體分子係以低於耐受治療劑量之劑量存在。 47. 如段落40至46中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子之劑量低於最大耐受治療劑量。 48. 如段落40至47中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子之劑量比耐受治療劑量低至少50%。 49. 如段落40至48中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子之劑量比耐受治療劑量低至少70%。 50. 如段落40至49中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子之劑量比耐受治療劑量低至少80%。 51. 如段落40至50中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子之劑量低於最小有效治療劑量。 52. 如段落40至51中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中以較低劑量使用之該第一抗體分子及該第二抗體分子的治療效果與在不存在該第一抗體分子的情況下處於該第二抗體分子之最大耐受治療劑量下之該第二抗體分子的治療效果相當。 53. 如段落40至52中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中以較低劑量使用該第二抗體分子改善該第二抗體分子之耐受性。 54. 如段落40至53中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中以較低劑量使用該第二抗體分子減少副作用及/或減少與該第二抗體分子之使用相關之該個體的毒性。 55. 如段落39至54中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子為伊匹單抗及/或曲美單抗。 56. 如段落39至56中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子之劑量低於10 mg/kg。 57. 如段落39至56中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子之劑量為3 mg/kg或低於3 mg/kg。 58. 如段落39至57中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子之劑量為2 mg/kg或低於2 mg/kg。 59. 如段落39至58中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子之劑量為1 mg/kg或低於1 mg/kg。 60. 如段落39至59中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該用途或該方法亦不涉及投與特異性結合PD-1或PD-L1之抗體分子及/或該醫藥組合物或該套組亦不包含特異性結合PD-1或PD-L1之抗體分子。 61. 如段落39至60中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子缺乏Fc區。 62. 如段落39至60之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低，且具有去糖基化Fc區。 63. 如段落39至62中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子係選自由以下組成之群組：人類抗體分子、人類化抗體分子及人源性抗體分子。 64. 如段落39至63中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子為單株抗體分子或單株來源之抗體分子。 65. 如段落39至64中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子係選自由以下組成之群組：全長抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、Fab片段、(Fab')2片段、Fab'片段、(Fab')2片段、Fv片段及scFv片段。 66. 如段落39至65中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子為具有去糖基化Fc區之人類lgG抗體分子或具有去糖基化Fc區之人源性lgG抗體分子。 67. 如段落66之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、供使用的醫藥組合物或供使用的套組，其中該lgG抗體分子為lgG1或lgG2抗體分子。 68. 如段落67之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該lgG抗體分子為去糖基化人類lgG1或去糖基化人類化鼠類抗體或去糖基化人類化駱馬hclgG抗體或去糖基化嵌合鼠類lgG。 69. 如段落68之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子已經由位置297中之胺基酸取代去糖基化。 70. 如段落69之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子已經由N297Q取代去糖基化。 71. 如段落39至70中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子包含可變重鏈（VH），其包含以下CDR：（i） SEQ ID NO: 51及SEQ ID NO: 52及SEQ ID NO: 53；或（ii） SEQ ID NO: 57及SEQ ID NO: 58及SEQ ID NO: 59；或（iii） SEQ ID NO: 63及SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65；或（iv） SEQ ID NO: 69及SEQ ID NO: 70及SEQ ID NO: 71；或（v） SEQ ID NO: 75及SEQ ID NO: 76及SEQ ID NO: 77；或（vi） SEQ ID NO: 81及SEQ ID NO: 82及SEQ ID NO: 83；或（vii） SEQ ID NO: 87及SEQ ID NO: 88及SEQ ID NO: 89；或（viii） SEQ ID NO: 93及SEQ ID NO: 94及SEQ ID NO: 95；或（ix） SEQ ID NO: 99及SEQ ID NO: 100及SEQ ID NO: 101；或（x） SEQ ID NO: 105及SEQ ID NO: 106及SEQ ID NO: 107；或（xi） SEQ ID NO: 111及SEQ ID NO: 112及SEQ ID NO: 113；或（xii） SEQ ID NO: 117及SEQ ID NO: 118及SEQ ID NO: 119；或（xiii） SEQ ID NO: 123及SEQ ID NO: 124及SEQ ID NO: 125；或（xiv） SEQ ID NO: 129及SEQ ID NO: 130及SEQ ID NO: 131；或（xv） SEQ ID NO: 135及SEQ ID NO: 136及SEQ ID NO: 137；或（xvi） SEQ ID NO: 141及SEQ ID NO: 142及SEQ ID NO: 143；或（xvii） SEQ ID NO: 147及SEQ ID NO: 148及SEQ ID NO: 149；或（xviii） SEQ ID NO: 153及SEQ ID NO: 154及SEQ ID NO: 155；或（xix） SEQ ID NO: 159及SEQ ID NO: 160及SEQ ID NO: 161；或（xx） SEQ ID NO: 165及SEQ ID NO: 166及SEQ ID NO: 167；或（xxi） SEQ ID NO: 171及SEQ ID NO: 172及SEQ ID NO: 173；或（xxii） SEQ ID NO: 177及SEQ ID NO: 178及SEQ ID NO: 179；或（xxiii） SEQ ID NO: 183及SEQ ID NO: 184及SEQ ID NO: 185；或（xxiv） SEQ ID NO: 189及SEQ ID NO: 190及SEQ ID NO: 191。 72. 如段落39至71中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子包含可變輕鏈（VL），其包含以下CDR：（i） SEQ ID NO: 54及SEQ ID NO: 55及SEQ ID NO: 56；或（ii） SEQ ID NO: 60及SEQ ID NO: 61及SEQ ID NO: 62；或（iii） SEQ ID NO: 66及SEQ ID NO: 67及SEQ ID NO: 68；或（iv） SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 73及SEQ ID NO: 74；或（v） SEQ ID NO: 78及SEQ ID NO: 79及SEQ ID NO: 80；或（vi） SEQ ID NO: 84及SEQ ID NO: 85及SEQ ID NO: 86；或（vii） SEQ ID NO: 90及SEQ ID NO: 91及SEQ ID NO: 92；或（viii） SEQ ID NO: 96及SEQ ID NO: 97及SEQ ID NO: 98；或（ix） SEQ ID NO: 102及SEQ ID NO: 103及SEQ ID NO: 104；或（x） SEQ ID NO: 108及SEQ ID NO: 109及SEQ ID NO: 110；或（xi） SEQ ID NO: 114及SEQ ID NO: 115及SEQ ID NO: 116；或（xii） SEQ ID NO: 120及SEQ ID NO: 121及SEQ ID NO: 122；或（xiii） SEQ ID NO: 126及SEQ ID NO: 127及SEQ ID NO: 128；或（xiv） SEQ ID NO: 132及SEQ ID NO: 133及SEQ ID NO: 134；或（xv） SEQ ID NO: 138及SEQ ID NO: 139及SEQ ID NO: 140；或（xvi） SEQ ID NO: 144及SEQ ID NO: 145及SEQ ID NO: 146；或（xvii） SEQ ID NO: 150及SEQ ID NO: 151及SEQ ID NO: 152；或（xviii） SEQ ID NO: 156及SEQ ID NO: 157及SEQ ID NO: 158；或（xix） SEQ ID NO: 162及SEQ ID NO: 163及SEQ ID NO: 164；或（xx） SEQ ID NO: 168及SEQ ID NO: 169及SEQ ID NO: 170；或（xxi） SEQ ID NO: 174及SEQ ID NO: 175及SEQ ID NO: 176；或（xxii） SEQ ID NO: 180及SEQ ID NO: 181及SEQ ID NO: 182；或（xxiii） SEQ ID NO: 186及SEQ ID NO: 187及SEQ ID NO: 188；或（xxiv） SEQ ID NO: 192及SEQ ID NO: 193及SEQ ID NO: 194。 73. 如段落39至72中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子包含選自由以下組成之群組的可變重鏈（VH）胺基酸序列：SEQ ID NO: 3；SEQ ID NO: 4；SEQ ID NO: 5；SEQ ID NO: 6；SEQ ID NO: 7；SEQ ID NO: 8；SEQ ID NO: 9；SEQ ID NO: 10；SEQ ID NO: 11；SEQ ID NO: 12；SEQ ID NO: 13；SEQ ID NO: 14；SEQ ID NO: 15；SEQ ID NO: 16；SEQ ID NO: 17；SEQ ID NO: 18；SEQ ID NO: 19；SEQ ID NO: 20；SEQ ID NO: 21；SEQ ID NO: 22；SEQ ID NO: 23；SEQ ID NO: 24；SEQ ID NO: 25；及SEQ ID NO: 26。 74. 如請求項39至73中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子包含選自由以下組成之群組的可變輕鏈（VL）胺基酸序列：SEQ ID NO: 27；SEQ ID NO: 28；SEQ ID NO: 29；SEQ ID NO: 30；SEQ ID NO: 31；SEQ ID NO: 32；SEQ ID NO: 33；SEQ ID NO: 34；SEQ ID NO: 35；SEQ ID NO: 36；SEQ ID NO: 37；SEQ ID NO: 38；SEQ ID NO: 39；SEQ ID NO: 40；SEQ ID NO: 41；SEQ ID NO: 42；SEQ ID NO: 43；SEQ ID NO: 44；SEQ ID NO: 45；SEQ ID NO: 46；SEQ ID NO: 47；SEQ ID NO: 48；SEQ ID NO: 49；及SEQ ID NO: 50。 75. 如段落39至74中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子包含以下CDR胺基酸序列：（i） SEQ ID NO: 51及SEQ ID NO: 52及SEQ ID NO: 53及SEQ ID NO: 54及SEQ ID NO: 55及SEQ ID NO: 56；或（ii） SEQ ID NO: 57及SEQ ID NO: 58及SEQ ID NO: 59及SEQ ID NO: 60及SEQ ID NO: 61及SEQ ID NO: 62；或（iii） SEQ ID NO: 63及SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65及SEQ ID NO: 66及SEQ ID NO: 67及SEQ ID NO: 68；或（iv） SEQ ID NO: 69及SEQ ID NO: 70及SEQ ID NO: 71及SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 73及SEQ ID NO: 74；或（v） SEQ ID NO: 75及SEQ ID NO: 76及SEQ ID NO: 77及SEQ ID NO: 78及SEQ ID NO: 79及SEQ ID NO: 80；或（vi） SEQ ID NO: 81及SEQ ID NO: 82及SEQ ID NO: 83及SEQ ID NO: 84及SEQ ID NO: 85及SEQ ID NO: 86；或（vii） SEQ ID NO: 87及SEQ ID NO: 88及SEQ ID NO: 89及SEQ ID NO: 90及SEQ ID NO: 91及SEQ ID NO: 92；或（viii） SEQ ID NO: 93及SEQ ID NO: 94及SEQ ID NO: 95及SEQ ID NO: 96及SEQ ID NO: 97及SEQ ID NO: 98；或（ix） SEQ ID NO: 99及SEQ ID NO: 100及SEQ ID NO: 101及SEQ ID NO: 102及SEQ ID NO: 103及SEQ ID NO: 104；或（x） SEQ ID NO: 105及SEQ ID NO: 106及SEQ ID NO: 107及SEQ ID NO: 108及SEQ ID NO: 109及SEQ ID NO: 110；或（xi） SEQ ID NO: 111及SEQ ID NO: 112及SEQ ID NO: 113及SEQ ID NO: 114及SEQ ID NO: 115及SEQ ID NO: 116；或（xii） SEQ ID NO: 117及SEQ ID NO: 118及SEQ ID NO: 119及SEQ ID NO: 120及SEQ ID NO: 121及SEQ ID NO: 122；或（xiii） SEQ ID NO: 123及SEQ ID NO: 124及SEQ ID NO: 125及SEQ ID NO: 126及SEQ ID NO: 127及SEQ ID NO: 128；或（xiv） SEQ ID NO: 129及SEQ ID NO: 130及SEQ ID NO: 131及SEQ ID NO: 132及SEQ ID NO: 133及SEQ ID NO: 134；或（xv） SEQ ID NO: 135及SEQ ID NO: 136及SEQ ID NO: 137及SEQ ID NO: 138及SEQ ID NO: 139及SEQ ID NO: 140；或（xvi） SEQ ID NO: 141及SEQ ID NO: 142及SEQ ID NO: 143及SEQ ID NO: 144及SEQ ID NO: 145及SEQ ID NO: 146；或（xvii） SEQ ID NO: 147及SEQ ID NO: 148及SEQ ID NO: 149及SEQ ID NO: 150及SEQ ID NO: 151及SEQ ID NO: 152；或（xviii） SEQ ID NO: 153及SEQ ID NO: 154及SEQ ID NO: 155及SEQ ID NO: 156及SEQ ID NO: 157及SEQ ID NO: 158；或（xix） SEQ ID NO: 159及SEQ ID NO: 160及SEQ ID NO: 161及SEQ ID NO: 162及SEQ ID NO: 163及SEQ ID NO: 164；或（xx） SEQ ID NO: 165及SEQ ID NO: 166及SEQ ID NO: 167及SEQ ID NO: 168及SEQ ID NO: 169及SEQ ID NO: 170；或（xxi） SEQ ID NO: 171及SEQ ID NO: 172及SEQ ID NO: 173及SEQ ID NO: 174及SEQ ID NO: 175及SEQ ID NO: 176；或（xxii） SEQ ID NO: 177及SEQ ID NO: 178及SEQ ID NO: 179及SEQ ID NO: 180及SEQ ID NO: 181及SEQ ID NO: 182；或（xxiii） SEQ ID NO: 183及SEQ ID NO: 184及SEQ ID NO: 185及SEQ ID NO: 186及SEQ ID NO: 187及SEQ ID NO: 188；或（xxiv） SEQ ID NO: 189及SEQ ID NO: 190及SEQ ID NO: 191及SEQ ID NO: 192及SEQ ID NO: 193及SEQ ID NO: 194。 76. 如段落39至75中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子包含以下胺基酸序列：（i） SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 27；或（ii） SEQ IS NO: 4及SEQ ID NO: 28；或（iii） SEQ IS NO: 5及SEQ ID NO: 29；或（iv） SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 30；或（v） SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 31；或（vi） SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 32；或（vii） SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 33；或（viii） SEQ ID NO: 10及SEQ ID NO: 34；或（ix） SEQ ID NO: 11及SEQ ID NO: 35；或（x） SEQ ID NO: 12及SEQ ID NO: 36；或（xi） SEQ ID NO: 13及SEQ ID NO: 37；或（xii） SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 38；或（xiii） SEQ ID NO: 15及SEQ ID NO: 39；或（xiv） SEQ ID NO: 16及SEQ ID NO: 40；或（xv） SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 41；或（xvi） SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 42；或（xvii） SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 43；或（xviii） SEQ ID NO: 20及SEQ ID NO: 44；或（xix） SEQ ID NO: 21及SEQ ID NO: 45；或（xx） SEQ ID NO: 22及SEQ ID NO: 46；或（xxi） SEQ ID NO: 23及SEQ ID NO: 47；或（xxii） SEQ ID NO: 24及SEQ ID NO: 48；或（xxiii） SEQ ID NO: 25及SEQ ID NO: 49；或（xxiv） SEQ ID NO: 26及SEQ ID NO: 50。 77. 如段落39至70中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子為能夠與如段落71至76中任一項之抗體分子競爭結合FcyRllb的抗體分子。 78. 如段落39至44或47至77中任一項之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子，其中該癌症為FcyRllb陽性B細胞癌症。 79. 如段落39至44或47至77中任一項之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子，其中該癌症為FcyRllb陰性癌症。 80. 如段落79之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子，其中該FcyRllb陰性癌症為實體癌症。 81. 如段落80之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子，其中該實體癌症係選自包含以下之群組：癌瘤、肉瘤及淋巴瘤。 82. 如段落80或81之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子，其中該實體癌症係選自包含以下之群組：黑色素瘤、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、大腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、腎癌、間皮瘤、梅克爾細胞癌、胃癌、子宮頸癌、卵巢癌及頭頸癌。 83. 一種供使用之組合、用途、方法、供使用之第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其實質上如本文中參考隨附編號段落、申請專利範圍、描述、實例及圖式所主張。

現將參考以下圖式及實例描述體現本發明之某些態樣的較佳非限制性實例：圖 1 ：Fc:FcγR結合功能正常抗FcγRIIB （AT-130-2 mIgG2a及mIgG1）而非Fc:FcγR結合受損抗FcγRIIB （AT-130-2 mIgG1 NA）增強活體內抗PD-1抗體治療功效及存活期。攜帶MC38腫瘤之小鼠用單獨或與200 µg所指定抗FcγRIIB抗體變異體或同型對照（WR17）組合之200 µg抗PD-1（純系29F.1A12；Bioxcell）抗體處理三次（在皮下接種於100 μl PBS中之5×10 ⁵個腫瘤細胞後第8天、第12天及第15天）。對於第一次處理，在抗PD1抗體之前6小時投與AT130-2。對於後續處理，一起給與兩種抗體。所有注射均在200 μl PBS中於腹膜內進行。當MC38之腫瘤達至225 mm ²面積時，將其視為晚期。圖形示出動物之腫瘤生長及存活期。（**P＜0.01；對數秩檢驗）。在8至14週齡雌性小鼠中進行實驗。圖 2 ：Fc:FcγR結合功能正常抗FcγRIIB （AT-130-2 mIgG2a及mIgG1）而非Fc:FcγR結合受損抗FcγRIIB （AT-130-2 mIgG1 NA）增強活體內抗PD-1抗體治療功效及存活期。攜帶CT26腫瘤之小鼠用單獨或與200 µg所指定抗FcγRIIB抗體變異體或同型對照（WR17）組合之200 µg抗PD-1（純系29F.1A12；Bioxcell）抗體處理三次（在皮下接種於100 μl PBS中之5×10 ⁵個腫瘤細胞後第8天、第12天及第15天）。對於第一次處理，在抗PD1抗體之前6小時投與AT130-2。對於後續處理，一起給與兩種抗體。所有注射均在200 μl PBS中於腹膜內進行。當CT26之腫瘤達至400 mm ²面積時，將其視為晚期。圖形示出動物之腫瘤生長及存活期。（**P＜0.01；對數秩檢驗）。在8至14週齡雌性小鼠中進行實驗。圖 3 ：與α-CTLA-4及BI-1607替代物AT130-2 mIgG1 N297A之組合治療使得MC38腫瘤模型之存活期增強。將1×10 ⁶個MC38細胞皮下（s.c.）注射至C57BL/6小鼠中且使其建立。一旦腫瘤達至6 mm之直徑，處理小鼠。小鼠用作為mIgG2a之200 μg抗FcγRIIB抗體（純系AT130-2）或400 μg mIgG1 N297A及/或200 μg抗CTLA-4抗體（純系9H10）處理。小鼠隨後在第一次給藥後3天及7天用單一或組合之mAb處理。所有抗體均在200 μl PBS中腹膜內（i.p.）給與。一週量測腫瘤3次，其中大小呈現為各處理組中之個別小鼠之腫瘤體積（寬度 ²×長度×0.52）。N= X/組。該圖式為X個不同實驗之概述。圖 4 ：具有抗CTLA-4及FcγRIIB阻斷之組合療法。將5×10 ⁵個CT26細胞皮下注射至雌性BALB/c小鼠中。當腫瘤寬度×長度為大約100 mm ²時，將小鼠隨機分為處理組。在第0天、第2天、第4天及第11天進行處理。僅9H10（倉鼠抗小鼠CTLA4）小鼠每天腹膜內接受於200 µl PBS中之200 µg抗體。在第0天，組合小鼠腹膜內接受於200 µl PBS中之100 µg AT130-2 N297A（抗小鼠CD32），6小時後，其腹膜內接受於200 µl PBS中之200 µg 9H10。在第2天、第4天及第11天，組合小鼠以單次200 µl腹膜內注射形式接受兩種抗體（200 µg 9H10及100 µg AT130-2 NA）。量測腫瘤之寬度及長度且當腫瘤長度×寬度超出400 mm ²時，剔除小鼠。圖A）表示治療時程。第1組：無抗體；第2組：抗mCD32（AT130-2 NA；100 µg）；第3組：抗CTLA-4（9H10；200 µg）；第4組：在AT130-2之後6小時的組合（PC61）。允許建立腫瘤且在100 mm ²時進行處理。在第12天給與額外劑量。圖B）展示個別腫瘤之生長。圖C）表示平均腫瘤面積+/-SD或SEM。圖D）表示動物存活期。圖E）顯示存活期之來自2個獨立實驗（n=10/組）之複合，且證實9H10及AT130-2NA之組合（NA combo）在延長存活期方面比單獨9H10顯著更有效（p=0.0179）。圖 5 ：小鼠接種有MC38腫瘤細胞且一旦腫瘤達至大約7×7 mm之大小，則注射抗體。在3次抗體注射後24小時（h），在處理開始後第7天至第8天，將小鼠處死且收集腫瘤。藉由FACS分析腫瘤單細胞懸浮液之免疫細胞含量。圖5 A至C展示腫瘤中不同細胞群之百分比且圖5 D展示CD8+/Treg比率。與抗CTLA4及BI-1607替代物（AT130-2 mIgG1 N297A）之組合治療使得CD4+/CD25+細胞之數目減少及CD8/Treg比率改良。圖 6 ：在10至12天之後，自小鼠移除脾臟，製備單細胞懸浮液且接著腹膜內注射至SCID小鼠（10至15×10 ⁶/小鼠）中。在1小時之後，SCID小鼠腹膜內用10 mg/kg的Yervoy、抗CD25（巴利昔單抗（basiliximab））、Yervoy + BI-1607替代物（AT130-2 mIgG1 N297A）或同型對照mAb處理。在注射抗體24小時之後，自小鼠收集腹膜內流體且使用FACS分析流體中之細胞。圖6 A展示定義為CD45 ⁺CD3 ⁺CD4 ⁺CD25 ⁺CD127 ^低 ^/ ^陰性之所染色Treg在人類CD45+細胞之總數中的百分比。圖6 B展示人類CD45+細胞之總數中效應T細胞（CD8 ⁺）的百分比。圖6 C展示CD8+/Treg比率。當Yervoy與BI-1607替代物（AT130-2 mIgG1 N297A）組合時，相較於單獨的Yervoy，Treg之百分比降低，CD8+之百分比增加且CD8+/Treg比率改良。n=4-5/組。圖 7 ：用野生型或NA突變mAb評定具有抗IL2R mAb+/-FcγRIIB阻斷之Treg缺失。WT AT130-2似乎不引起缺失之任何改良；而NA變異體引起缺失之任何改良。向雌性Balb/c小鼠腹膜內給與100 µg AT130-2 NA或mIgG1 WT AT130-2。6小時後，腹膜內給與100 µg PC61。4天後藉由FACs測定脾臟中之Treg（FoxP3 ⁺）。剔除小鼠且自脾臟獲得單細胞懸浮液，用針對CD4、CD8及B220之抗體染色，隨後在FACs canto上進行分析之前進行胞內FoxP3染色。測定各組織之白血球計數。Treg定義為CD8-CD4+FoxP3+且使用白血球計數計算Treg之數目。相較於野生型mIgG1 AT130-2，接收N297A抗體與PC61的組合4天之小鼠之脾臟中存在顯著較低數目之Treg（未配對T檢驗，P=0.044）。圖 8 ：與α-CTLA-4及BI-1607替代物AT130-2 mIgG1 N297A之組合治療在較低劑量之抗CTLA-4的情況下引起增強之功效且保持存活期。將1×10 ⁶個MC38細胞皮下注射至C57BL/6小鼠中且使其建立。一旦腫瘤達至6 mm之直徑，處理小鼠。小鼠用單獨或與20 mg/kg抗FcγRIIB抗體（純系AT130-2）作為mIgG1 N297A、10 mg/kg抗CTLA-4、20 mg/kg AT130-2）作為mIgG1 N297A組合的2或0.4 mg/kg抗CTLA-4（純系9H10）或同型對照處理。小鼠隨後在第一次給藥後3天及7天用單一或組合之mAb處理。所有抗體均在200 μl PBS中腹膜內給與。8A 一週量測腫瘤3次，其中大小呈現為各處理組中之個別小鼠之腫瘤體積（寬度2×長度×0.52）。N=10/組。8B 不同小鼠群組之存活期（未展示所有群組）。圖 9 ：將BI-1607替代物AT130-2 mIgG1 N297A添加至組合之CTLA-4/PD-1治療中使得耐治療性B16模型中之治療功效增強。將1×10 ⁶個B16細胞皮下注射至C57BL/6小鼠中。腫瘤接種後4天處理小鼠。小鼠用單獨或與20 mg/kg抗FcγRIIB抗體（純系AT130-2）作為mIgG1 N297A組合的10 mg/kg抗PD-1 + 2或0.4 mg/kg抗CTLA-4（純系9H10）處理。另外，對照組用10 mg/kg抗PD-1、10 mg/kg抗PD-1 + 20 mg/kg AT130-2-N297A或同型對照處理。小鼠隨後在第一次給藥後3天及7天用單一或組合之mAb處理。所有抗體均在200 μl PBS中腹膜內給與。一週量測腫瘤3次，其中大小呈現為各處理組中之個別小鼠之腫瘤體積（寬度2×長度×0.52）。N=4-10/組。圖 10 ：將BI-1607替代物AT130-2 mIgG1 N297A添加至組合之CTLA-4/PD-1治療中使得耐治療性B16模型中之存活期增強。將1×10 ⁶個B16細胞皮下注射至C57BL/6小鼠中。腫瘤接種後4天處理小鼠。小鼠用單獨或與20 mg/kg抗FcγRIIB抗體（純系AT130-2）作為mIgG1 N297A組合的10 mg/kg抗PD-1 + 2或0.4 mg/kg抗CTLA-4（純系9H10）處理。另外，對照組用10 mg/kg抗PD-1、10 mg/kg抗PD-1 + 20 mg/kg AT130-2-N297A或同型對照處理。小鼠隨後在第一次給藥後3天及7天用單一或組合之mAb處理。所有抗體均在200 μl PBS中腹膜內給與。一週量測腫瘤3次直至其達至預定為知情終點（ethical endpoint）之大小為止。N=4-10/組。

                     序列表
          <![CDATA[<110> 生物創新國際有限公司（BioInvent International AB）]]>
                南安普頓大學（University of Southampton）
          <![CDATA[<120> 新穎抗體組合及其用途]]>
          <![CDATA[<130> BIOBX/P80576TW]]>
          <![CDATA[<160> 197]]>
          <![CDATA[<170> BiSSAP 1.2]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> IgG恆定區重鏈（CH）]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> IgG恆定區輕鏈（CL）]]>
          <![CDATA[<400> 2]]>
          Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys 
              50                  55                  60                  
          Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser 
          65                  70                  75                  80  
          His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu 
                          85                  90                  95      
          Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
                      100                 105 
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體純系1A01-VH：可變區重鏈（VH）]]>
          <![CDATA[<400> 3]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Ile Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Leu Ile Gly Trp Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Tyr Ser Gly Tyr Glu Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體純系1B07：可變區重鏈（VH）]]>
          <![CDATA[<400> 4]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Phe Thr Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Asn Ile Asp Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體純系1C04：可變區重鏈（VH）]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Asp Ser Gly Ala Gly Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Thr His Asp Ser Gly Glu Leu Leu Asp Ala Phe Asp Ile Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 124]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體純系1E05：可變區重鏈（VH）]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Asn Tyr Val Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Phe Asp Asn Ser Gly Tyr Ala Ile Pro Asp Ala Phe Asp 
                      100                 105                 110         
          Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體純系2A09：可變區重鏈（VH）]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Ser Arg Asp Ala Asp Ile Thr His Tyr Pro Ala Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Gly Phe Asp Tyr Ala Gly Asp Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體純系2B08：可變區重鏈（VH）]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Gly His Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Leu Asp Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Thr Asp Ser Gly Tyr Asp Leu Leu Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體純系2E08：可變區重鏈（VH）]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
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          <![CDATA[<400> 26]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn His 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Thr Trp Asp Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
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          <![CDATA[<400> 27]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Asp Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Ser Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 
                      100                 105                 110     
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          <![CDATA[<400> 28]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Asp Asn Gln Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Glu Ala Trp Asp Asp Arg Leu 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110     
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          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          His Val Leu Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 
                      100                 105                 110     
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          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
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          Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Asp Asn Asn Ser Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser 
                          85                  90                  95      
          Leu Gly Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 
                      100                 105                 110         
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          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Asn Ser Asp Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 
                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<400> 32]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Thr Thr Trp Asp Asp Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Ser Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 
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          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
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          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg 
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          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110     
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          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Ser Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser 
                          85                  90                  95      
          Leu Ser Gly Ser Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 110         
          Gly 
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          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Ser Asn Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu 
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          Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser 
                          85                  90                  95      
          Leu Asn Gly Gln Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 110         
          Gly 
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          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Thr Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Gly Trp Met Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 
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          Leu Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu 
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          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu 
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          Gly 
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          Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
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              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu 
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          Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser 
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          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 
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          Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
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              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Ser Asp 
                          85                  90                  95      
          Thr Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 
                      100                 105                 110 
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          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Asn Ser Ile Arg Pro Ser Gly Gly Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Asp Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Ser Ser Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 
                      100                 105                 110     
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          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Gly Asn Thr Asp Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Gly 
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          1               5                   10                  15      
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          Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
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          1               5                   10                  15      
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          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
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          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 52]]>
          Leu Ile Gly Trp Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
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          Gly 
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          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<223> 抗體純系1A01：CDRH3]]>
          <![CDATA[<400> 53]]>
          Ala Tyr Ser Gly Tyr Glu Leu Asp Tyr 
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          <![CDATA[<400> 54]]>
          Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Ala Val Asn 
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          Ser Tyr Gly Met His 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體純系1B07：CDRH2]]>
          <![CDATA[<400> 58]]>
          Phe Thr Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 59]]>
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          Glu Asn Ile Asp Ala Phe Asp Val 
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          Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Ala Val Asn 
          1               5                   10              
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          Asp Asn Gln Gln Arg Pro Ser 
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          Trp Asp Asp Arg Leu Phe Gly Pro Val 
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          Ser Tyr Ala Met Ser 
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          Ser Ile Ser Asp Ser Gly Ala Gly Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          Thr His Asp Ser Gly Glu Leu Leu Asp Ala Phe Asp Ile 
          1               5                   10              
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          Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn His Val Leu 
          1               5                   10              
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          Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Trp Val 
          1               5                   10      
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          Thr Tyr Ala Met Asn 
          1               5   
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          <![CDATA[<211> 17]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 70]]>
          Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Asn Tyr Val Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 71]]>
          Asn Phe Asp Asn Ser Gly Tyr Ala Ile Pro Asp Ala Phe Asp Ile 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體純系1E05：CDRL2]]>
          <![CDATA[<400> 73]]>
          Asp Asn Asn Ser Arg Pro Ser 
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          <![CDATA[<210> 74]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體純系1E05：CDRL3]]>
          <![CDATA[<400> 74]]>
          Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Gly Gly Pro Val 
          1               5                   10      
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          Asn Ala Trp Met Ser 
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          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          Gly Phe Asp Tyr Ala Gly Asp Asp Ala Phe Asp Ile 
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          Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Arg Trp Val 
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          Gly 
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          Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu Arg Gly Trp Val 
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          Asn Tyr Gly Met His 
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          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          Gly 
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          Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Gln Val Val 
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          Gly 
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          Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Leu Val 
          1               5                   10      
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          Gly 
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          Gly 
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          Gly 
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          Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Glu Gly Val 
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          Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Pro Val 
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          Gly 
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          Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
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          Gly 
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體純系7C07：CDRL1]]>
          <![CDATA[<400> 186]]>
          Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 187]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體純系7C07：CDRL2]]>
          <![CDATA[<400> 187]]>
          Arg Asp Tyr Glu Arg Pro Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 188]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體純系7C07：CDRL1]]>
          <![CDATA[<400> 188]]>
          Met Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Val Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 189]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體純系4B02：CDRH1]]>
          <![CDATA[<400> 189]]>
          Asn His Gly Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 190]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體純系4B02：CDRH2]]>
          <![CDATA[<400> 190]]>
          Val Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 191]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體純系4B02：CDRH3]]>
          <![CDATA[<400> 191]]>
          Glu Thr Trp Asp Ala Phe Asp Val 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 192]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體純系4B02：CDRL1]]>
          <![CDATA[<400> 192]]>
          Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Asn Ala Asn 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 193]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體純系4B02：CDRL2]]>
          <![CDATA[<400> 193]]>
          Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 194]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體純系4B02：CDRL3]]>
          <![CDATA[<400> 194]]>
          Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 195]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> IgG恆定區重鏈（CH）]]>
          <![CDATA[<400> 195]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  196]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  196]]>
          Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg 
                          165                 170                 175     
          Glu Asp Tyr Ala Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe 
                  275                 280                 285             
          Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  197]]>
          <![CDATA[<211>  105]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  197]]>
          Gln Pro Lys Ser Ser Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Glu Thr Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Thr Ile Thr Asp Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Gly Val Val Thr Val Asp Trp Lys Val Asp Gly Thr Pro Val 
                  35                  40                  45              
          Thr Gln Gly Met Glu Thr Thr Gln Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys 
              50                  55                  60                  
          Tyr Met Ala Ser Ser Tyr Leu Thr Leu Thr Ala Arg Ala Trp Glu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          His Ser Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly His Thr Val Glu 
                          85                  90                  95      
          Lys Ser Leu Ser Arg Ala Asp Cys Ser 
                      100                 105

Claims

一種組合，其包含： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於PD-1或PD-L1；及 - 第三抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；該組合用於治療患者之癌症，其中該癌症對用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療具有抗性。
一種以下抗體分子之用途： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於PD-1或PD-L1；及 - 第三抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；其用於製造用於治療患者之癌症之藥劑，其中該癌症對用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療具有抗性。
一種用於治療患者之癌症之方法，該方法包含向該患者投與： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於PD-1或PD-L1；及 - 第三抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；其中該癌症對用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療具有抗性。
一種第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低，該第一抗體分子與以下組合使用： - 第二抗體分子，其特異性結合於PD-1或PD-L1；及 - 第三抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；以治療患者之癌症，其中該癌症對用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療具有抗性。
一種經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低的第一抗體分子，其用於治療患者之癌症；其特徵在於該第一抗體分子降低及/或預防該癌症對用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療的抗性。
一種醫藥組合物，其包含： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於PD-1或PD-L1；及 - 第三抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體。
一種套組，其包含： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於PD-1或PD-L1；及 - 第三抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體。
如請求項1至7中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子缺乏Fc區或具有去糖基化Fc區。
如請求項1至8中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子係選自由以下組成之群組：人類抗體分子、人類化抗體分子及人源性抗體分子。
如請求項1至9中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子包含可變重鏈（VH），其包含以下CDR：（i） SEQ ID NO: 51及SEQ ID NO: 52及SEQ ID NO: 53；或（ii） SEQ ID NO: 57及SEQ ID NO: 58及SEQ ID NO: 59；或（iii） SEQ ID NO: 63及SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65；或（iv） SEQ ID NO: 69及SEQ ID NO: 70及SEQ ID NO: 71；或（v） SEQ ID NO: 75及SEQ ID NO: 76及SEQ ID NO: 77；或（vi） SEQ ID NO: 81及SEQ ID NO: 82及SEQ ID NO: 83；或（vii） SEQ ID NO: 87及SEQ ID NO: 88及SEQ ID NO: 89；或（viii） SEQ ID NO: 93及SEQ ID NO: 94及SEQ ID NO: 95；或（ix） SEQ ID NO: 99及SEQ ID NO: 100及SEQ ID NO: 101；或（x） SEQ ID NO: 105及SEQ ID NO: 106及SEQ ID NO: 107；或（xi） SEQ ID NO: 111及SEQ ID NO: 112及SEQ ID NO: 113；或（xii） SEQ ID NO: 117及SEQ ID NO: 118及SEQ ID NO: 119；或（xiii） SEQ ID NO: 123及SEQ ID NO: 124及SEQ ID NO: 125；或（xiv） SEQ ID NO: 129及SEQ ID NO: 130及SEQ ID NO: 131；或（xv） SEQ ID NO: 135及SEQ ID NO: 136及SEQ ID NO: 137；或（xvi） SEQ ID NO: 141及SEQ ID NO: 142及SEQ ID NO: 143；或（xvii） SEQ ID NO: 147及SEQ ID NO: 148及SEQ ID NO: 149；或（xviii） SEQ ID NO: 153及SEQ ID NO: 154及SEQ ID NO: 155；或（xix） SEQ ID NO: 159及SEQ ID NO: 160及SEQ ID NO: 161；或（xx） SEQ ID NO: 165及SEQ ID NO: 166及SEQ ID NO: 167；或（xxi） SEQ ID NO: 171及SEQ ID NO: 172及SEQ ID NO: 173；或（xxii） SEQ ID NO: 177及SEQ ID NO: 178及SEQ ID NO: 179；或（xxiii） SEQ ID NO: 183及SEQ ID NO: 184及SEQ ID NO: 185；或（xxiv） SEQ ID NO: 189及SEQ ID NO: 190及SEQ ID NO: 191。
如請求項1至10中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子包含可變輕鏈（VL），其包含以下CDR：（i） SEQ ID NO: 54及SEQ ID NO: 55及SEQ ID NO: 56；或（ii） SEQ ID NO: 60及SEQ ID NO: 61及SEQ ID NO: 62；或（iii） SEQ ID NO: 66及SEQ ID NO: 67及SEQ ID NO: 68；或（iv） SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 73及SEQ ID NO: 74；或（v） SEQ ID NO: 78及SEQ ID NO: 79及SEQ ID NO: 80；或（vi） SEQ ID NO: 84及SEQ ID NO: 85及SEQ ID NO: 86；或（vii） SEQ ID NO: 90及SEQ ID NO: 91及SEQ ID NO: 92；或（viii） SEQ ID NO: 96及SEQ ID NO: 97及SEQ ID NO: 98；或（ix） SEQ ID NO: 102及SEQ ID NO: 103及SEQ ID NO: 104；或（x） SEQ ID NO: 108及SEQ ID NO: 109及SEQ ID NO: 110；或（xi） SEQ ID NO: 114及SEQ ID NO: 115及SEQ ID NO: 116；或（xii） SEQ ID NO: 120及SEQ ID NO: 121及SEQ ID NO: 122；或（xiii） SEQ ID NO: 126及SEQ ID NO: 127及SEQ ID NO: 128；或（xiv） SEQ ID NO: 132及SEQ ID NO: 133及SEQ ID NO: 134；或（xv） SEQ ID NO: 138及SEQ ID NO: 139及SEQ ID NO: 140；或（xvi） SEQ ID NO: 144及SEQ ID NO: 145及SEQ ID NO: 146；或（xvii） SEQ ID NO: 150及SEQ ID NO: 151及SEQ ID NO: 152；或（xviii） SEQ ID NO: 156及SEQ ID NO: 157及SEQ ID NO: 158；或（xix） SEQ ID NO: 162及SEQ ID NO: 163及SEQ ID NO: 164；或（xx） SEQ ID NO: 168及SEQ ID NO: 169及SEQ ID NO: 170；或（xxi） SEQ ID NO: 174及SEQ ID NO: 175及SEQ ID NO: 176；或（xxii） SEQ ID NO: 180及SEQ ID NO: 181及SEQ ID NO: 182；或（xxiii） SEQ ID NO: 186及SEQ ID NO: 187及SEQ ID NO: 188；或（xxiv） SEQ ID NO: 192及SEQ ID NO: 193及SEQ ID NO: 194。
如請求項1至11中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子包含選自由以下組成之群組的可變重鏈（VH）胺基酸序列：SEQ ID NO: 3；SEQ ID NO: 4；SEQ ID NO: 5；SEQ ID NO: 6；SEQ ID NO: 7；SEQ ID NO: 8；SEQ ID NO: 9；SEQ ID NO: 10；SEQ ID NO: 11；SEQ ID NO: 12；SEQ ID NO: 13；SEQ ID NO: 14；SEQ ID NO: 15；SEQ ID NO: 16；SEQ ID NO: 17；SEQ ID NO: 18；SEQ ID NO: 19；SEQ ID NO: 20；SEQ ID NO: 21；SEQ ID NO: 22；SEQ ID NO: 23；SEQ ID NO: 24；SEQ ID NO: 25；及SEQ ID NO: 26。
如請求項1至12中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子包含選自由以下組成之群組的可變輕鏈（VL）胺基酸序列：SEQ ID NO: 27；SEQ ID NO: 28；SEQ ID NO: 29；SEQ ID NO: 30；SEQ ID NO: 31；SEQ ID NO: 32；SEQ ID NO: 33；SEQ ID NO: 34；SEQ ID NO: 35；SEQ ID NO: 36；SEQ ID NO: 37；SEQ ID NO: 38；SEQ ID NO: 39；SEQ ID NO: 40；SEQ ID NO: 41；SEQ ID NO: 42；SEQ ID NO: 43；SEQ ID NO: 44；SEQ ID NO: 45；SEQ ID NO: 46；SEQ ID NO: 47；SEQ ID NO: 48；SEQ ID NO: 49；及SEQ ID NO: 50。
如請求項1至13中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子包含以下CDR胺基酸序列：（i） SEQ ID NO: 51及SEQ ID NO: 52及SEQ ID NO: 53及SEQ ID NO: 54及SEQ ID NO: 55及SEQ ID NO: 56；或（ii） SEQ ID NO: 57及SEQ ID NO: 58及SEQ ID NO: 59及SEQ ID NO: 60及SEQ ID NO: 61及SEQ ID NO: 62；或（iii） SEQ ID NO: 63及SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65及SEQ ID NO: 66及SEQ ID NO: 67及SEQ ID NO: 68；或（iv） SEQ ID NO: 69及SEQ ID NO: 70及SEQ ID NO: 71及SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 73及SEQ ID NO: 74；或（v） SEQ ID NO: 75及SEQ ID NO: 76及SEQ ID NO: 77及SEQ ID NO: 78及SEQ ID NO: 79及SEQ ID NO: 80；或（vi） SEQ ID NO: 81及SEQ ID NO: 82及SEQ ID NO: 83及SEQ ID NO: 84及SEQ ID NO: 85及SEQ ID NO: 86；或（vii） SEQ ID NO: 87及SEQ ID NO: 88及SEQ ID NO: 89及SEQ ID NO: 90及SEQ ID NO: 91及SEQ ID NO: 92；或（viii） SEQ ID NO: 93及SEQ ID NO: 94及SEQ ID NO: 95及SEQ ID NO: 96及SEQ ID NO: 97及SEQ ID NO: 98；或（ix） SEQ ID NO: 99及SEQ ID NO: 100及SEQ ID NO: 101及SEQ ID NO: 102及SEQ ID NO: 103及SEQ ID NO: 104；或（x） SEQ ID NO: 105及SEQ ID NO: 106及SEQ ID NO: 107及SEQ ID NO: 108及SEQ ID NO: 109及SEQ ID NO: 110；或（xi） SEQ ID NO: 111及SEQ ID NO: 112及SEQ ID NO: 113及SEQ ID NO: 114及SEQ ID NO: 115及SEQ ID NO: 116；或（xii） SEQ ID NO: 117及SEQ ID NO: 118及SEQ ID NO: 119及SEQ ID NO: 120及SEQ ID NO: 121及SEQ ID NO: 122；或（xiii） SEQ ID NO: 123及SEQ ID NO: 124及SEQ ID NO: 125及SEQ ID NO: 126及SEQ ID NO: 127及SEQ ID NO: 128；或（xiv） SEQ ID NO: 129及SEQ ID NO: 130及SEQ ID NO: 131及SEQ ID NO: 132及SEQ ID NO: 133及SEQ ID NO: 134；或（xv） SEQ ID NO: 135及SEQ ID NO: 136及SEQ ID NO: 137及SEQ ID NO: 138及SEQ ID NO: 139及SEQ ID NO: 140；或（xvi） SEQ ID NO: 141及SEQ ID NO: 142及SEQ ID NO: 143及SEQ ID NO: 144及SEQ ID NO: 145及SEQ ID NO: 146；或（xvii） SEQ ID NO: 147及SEQ ID NO: 148及SEQ ID NO: 149及SEQ ID NO: 150及SEQ ID NO: 151及SEQ ID NO: 152；或（xviii） SEQ ID NO: 153及SEQ ID NO: 154及SEQ ID NO: 155及SEQ ID NO: 156及SEQ ID NO: 157及SEQ ID NO: 158；或（xix） SEQ ID NO: 159及SEQ ID NO: 160及SEQ ID NO: 161及SEQ ID NO: 162及SEQ ID NO: 163及SEQ ID NO: 164；或（xx） SEQ ID NO: 165及SEQ ID NO: 166及SEQ ID NO: 167及SEQ ID NO: 168及SEQ ID NO: 169及SEQ ID NO: 170；或（xxi） SEQ ID NO: 171及SEQ ID NO: 172及SEQ ID NO: 173及SEQ ID NO: 174及SEQ ID NO: 175及SEQ ID NO: 176；或（xxii） SEQ ID NO: 177及SEQ ID NO: 178及SEQ ID NO: 179及SEQ ID NO: 180及SEQ ID NO: 181及SEQ ID NO: 182；或（xxiii） SEQ ID NO: 183及SEQ ID NO: 184及SEQ ID NO: 185及SEQ ID NO: 186及SEQ ID NO: 187及SEQ ID NO: 188；或（xxiv） SEQ ID NO: 189及SEQ ID NO: 190及SEQ ID NO: 191及SEQ ID NO: 192及SEQ ID NO: 193及SEQ ID NO: 194。
如請求項1至14中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子包含以下胺基酸序列：（i） SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 27；或（ii） SEQ IS NO: 4及SEQ ID NO: 28；或（iii） SEQ IS NO: 5及SEQ ID NO: 29；或（iv） SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 30；或（v） SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 31；或（vi） SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 32；或（vii） SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 33；或（viii） SEQ ID NO: 10及SEQ ID NO: 34；或（ix） SEQ ID NO: 11及SEQ ID NO: 35；或（x） SEQ ID NO: 12及SEQ ID NO: 36；或（xi） SEQ ID NO: 13及SEQ ID NO: 37；或（xii） SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 38；或（xiii） SEQ ID NO: 15及SEQ ID NO: 39；或（xiv） SEQ ID NO: 16及SEQ ID NO: 40；或（xv） SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 41；或（xvi） SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 42；或（xvii） SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 43；或（xviii） SEQ ID NO: 20及SEQ ID NO: 44；或（xix） SEQ ID NO: 21及SEQ ID NO: 45；或（xx） SEQ ID NO: 22及SEQ ID NO: 46；或（xxi） SEQ ID NO: 23及SEQ ID NO: 47；或（xxii） SEQ ID NO: 24及SEQ ID NO: 48；或（xxiii） SEQ ID NO: 25及SEQ ID NO: 49；或（xxiv） SEQ ID NO: 26及SEQ ID NO: 50。
如請求項1至15中任一項之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子，其中該癌症為FcyRllb陽性B細胞癌症或為FcyRllb陰性癌症。
如請求項16之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子，其中該FcyRllb陰性癌症為實體癌症；例如選自包含以下之群組的實體癌症：癌瘤、肉瘤及淋巴瘤；例如選自包含以下之群組的實體癌症：黑色素瘤、前列腺癌、大腸直腸癌、肝細胞癌、肺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、子宮頸癌、梅克爾細胞癌（Merkel cell carcinoma）或卵巢癌；及/或其中該實體癌症為免疫廢棄腫瘤或免疫排除腫瘤或具有不良免疫浸潤之腫瘤。
如請求項1至17中任一項之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子，其中對用特異性結合於PD-1或PD-L1之抗體分子及/或特異性結合於CTLA-4之抗體分子治療具有抗性的該癌症為復發性及/或難治性癌症。
如請求項1至18中任一項之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子及/或該第三抗體分子係選自由以下組成之群組：人類抗體分子、人類化抗體分子及人源性抗體分子。
一種第一抗體分子之用途，該第一抗體分子經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低，其用於治療患者之癌症；其特徵在於該第一抗體分子降低及/或預防該癌症對用特異性結合於CTLA-4之第二抗體分子治療的抗性。
如請求項20之用途，其中該第二抗體分子係以低於耐受治療劑量之劑量投與。
一種組合，其包含： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低；及 - 第二抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；該組合用於治療患者之癌症，其特徵在於該組合包含低於耐受治療劑量之劑量的該第二抗體分子。
一種以下抗體分子之用途： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低；及 - 第二抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；其用於製造用於治療患者之癌症之藥劑，其特徵在於該組合包含低於耐受治療劑量之劑量的該第二抗體分子。
一種用於治療個體之癌症之方法，該方法包含向該患者投與： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；其特徵在於所投與之該第二抗體分子之劑量低於耐受治療劑量。
一種第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低，該第一抗體分子與以下組合使用： - 第二抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體；以治療患者之癌症，其特徵在於所使用之該第二抗體分子之劑量低於耐受治療劑量。
一種醫藥組合物，其包含： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體，其特徵在於該第二抗體分子係以低於耐受治療劑量之劑量存在。
一種套組，其包含： - 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合於FcyRllb，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低； - 第二抗體分子，其特異性結合於CTLA-4且經由其Fc區結合於至少一種Fcγ受體，其特徵在於該第二抗體分子係以低於耐受治療劑量之劑量存在。
如請求項22至27中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子之劑量低於最大耐受治療劑量；例如比該耐受治療劑量低至少50%。
如請求項22至28中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子之劑量低於最小有效治療劑量。
如請求項22至29中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中以較低劑量使用之該第一抗體分子及該第二抗體分子的治療效果與在不存在該第一抗體分子的情況下處於該第二抗體分子之最大耐受治療劑量下之該第二抗體分子的治療效果相當。
如請求項22至30中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中以較低劑量使用該第二抗體分子改善該第二抗體分子之耐受性。
如請求項22至31中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中以較低劑量使用該第二抗體分子減少副作用及/或減少該個體中與該第二抗體分子之使用相關的毒性。
如請求項22至32中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子為伊匹單抗（ipilimumab）及/或曲美單抗（tremelimumab）。
如請求項22至33中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第二抗體分子之劑量低於10 mg/kg。
如請求項22至34中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子缺乏Fc區。
如請求項22至35之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子經由其Fc區與Fcγ受體之結合降低，且具有去糖基化Fc區。
如請求項22至36中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子係選自由以下組成之群組：人類抗體分子、人類化抗體分子及人源性抗體分子。
如請求項22至37中任一項之供使用的組合、用途、方法、供使用的第一抗體分子、醫藥組合物或套組，其中該第一抗體分子如請求項10至15中任一項中所定義。
如請求項22至38中任一項之供使用的組合、用途、方法或供使用的第一抗體分子，其中該癌症如請求項16至17中任一項中所定義。