JP2024026237A - 抗体の新規組み合わせおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】患者におけるFcγRIIb陰性癌の治療において使用するための抗体を提供する。【解決手段】患者におけるFcγRIIb陰性癌の治療において、そのFab領域を介してFcγRIIbに特異的に結合し、Fc領域が欠如しているか、またはそのFc領域を介してFcγ受容体への結合が低減している、第1の抗体分子と、これと組み合わせて使用するための、免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する第2の抗体分子であって、免疫細胞が、抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、第2の抗体分子が、少なくとも1つの活性化Fcγ受容体に結合するFc領域を有し、免疫細胞上の受容体への第2の抗体分子の結合が免疫細胞の除去および/または不活性化を引き起こす、第2の抗体分子と、を記載し、ならびにこれらの2つの抗体分子を含む薬学的組成物とキット、およびこれらの2つの抗体を用いて癌を治療する方法も記載する。【選択図】図1
Description
本発明は、FcγRIIb陰性癌の治療において、1)そのFab領域を介してFcγ
RIIbに特異的に結合するが、Fc領域が欠如しているか、またはそのFc領域を介し
て少なくとも1つのFcγ受容体への結合が低減している抗体分子と、2)抗癌免疫を抑
制する、免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する免疫細胞を除去または免疫細胞
不活性化する抗体分子であって、免疫細胞除去抗体分子または免疫細胞不活性化抗体分子
が少なくとも1つの活性化Fcγ受容体に結合するFc領域を有する、免疫細胞を除去ま
たは免疫細胞不活性化する抗体分子とを組み合わせて用いることに関する。
RIIbに特異的に結合するが、Fc領域が欠如しているか、またはそのFc領域を介し
て少なくとも1つのFcγ受容体への結合が低減している抗体分子と、2)抗癌免疫を抑
制する、免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する免疫細胞を除去または免疫細胞
不活性化する抗体分子であって、免疫細胞除去抗体分子または免疫細胞不活性化抗体分子
が少なくとも1つの活性化Fcγ受容体に結合するFc領域を有する、免疫細胞を除去ま
たは免疫細胞不活性化する抗体分子とを組み合わせて用いることに関する。
免疫系の多数の細胞によって発現される抑制性Fcγ受容体(FcγR)IIBは、免
疫複合体(IC)の関与を介して、自然免疫と適応免疫の両方を負に調節することが長ら
く認識されてきた。同様に、FcγRIIBがモノクローナル抗体を介した免疫療法を負
に調節するという知識は、10年超にわたって既知である。このように、FcγRIIB
欠損マウスは、治療用モノクローナル抗体で処置した場合、野生型(WT)マウスよりも
効果的に腫瘍を除去でき、エフェクター細胞(すなわち、マクロファージおよび単球)上
でのFcγRIIB発現が、それらの食作用および細胞傷害性の可能性をインビボで抑制
することを示している。さらに、FcγRIIBは、樹状細胞(DC)およびFcγRI
IB-veの抗原提示潜在力を調節する(van Montfoor et al.,J
Immunol. 2012 Jul 1;189(1):92~101)。DCは、
ナイーブT細胞を活性化する能力が向上している。近年、B細胞におけるFcγRIIB
シグナル伝達および内部移行を遮断するアンタゴニスト抗体が開発された。そのような抗
体は、FcγRIIB発現B細胞の効率的な除去を示し、リツキシマブを介した正常なB
細胞および悪性B細胞の除去を効率的に促進し、血液癌での有用性を示した。しかし、そ
のような抗体が固形癌などのFcγRIIB陰性癌の治療においても有用性を有するかど
うかは検討も実証もされなかった。
疫複合体(IC)の関与を介して、自然免疫と適応免疫の両方を負に調節することが長ら
く認識されてきた。同様に、FcγRIIBがモノクローナル抗体を介した免疫療法を負
に調節するという知識は、10年超にわたって既知である。このように、FcγRIIB
欠損マウスは、治療用モノクローナル抗体で処置した場合、野生型(WT)マウスよりも
効果的に腫瘍を除去でき、エフェクター細胞(すなわち、マクロファージおよび単球)上
でのFcγRIIB発現が、それらの食作用および細胞傷害性の可能性をインビボで抑制
することを示している。さらに、FcγRIIBは、樹状細胞(DC)およびFcγRI
IB-veの抗原提示潜在力を調節する(van Montfoor et al.,J
Immunol. 2012 Jul 1;189(1):92~101)。DCは、
ナイーブT細胞を活性化する能力が向上している。近年、B細胞におけるFcγRIIB
シグナル伝達および内部移行を遮断するアンタゴニスト抗体が開発された。そのような抗
体は、FcγRIIB発現B細胞の効率的な除去を示し、リツキシマブを介した正常なB
細胞および悪性B細胞の除去を効率的に促進し、血液癌での有用性を示した。しかし、そ
のような抗体が固形癌などのFcγRIIB陰性癌の治療においても有用性を有するかど
うかは検討も実証もされなかった。
ここで、本出願者らは、Fc領域が欠如しているか、またはそのFc領域がFcγR、
例えばF(ab)’2抗体もしくは非グリコシル化抗体への結合が低減もしくは障害され
ることを示す、抗FcγRIIB抗体だけが、予想外に、固形癌を含むFcγRIIB陰
性癌の治療で使用される抗体の治療活性を高めることができることを示す。以前の研究で
は、野生型IgG1抗FcγRIIB抗体がFcγRIIB受容体を同様に遮断すること
が可能であり、リツキシマブの内部移行およびリツキシマブ誘発FcγRIIBリン酸化
をインビトロで同様に防止することが可能であることが示されているので、この発見は予
想外であった。
例えばF(ab)’2抗体もしくは非グリコシル化抗体への結合が低減もしくは障害され
ることを示す、抗FcγRIIB抗体だけが、予想外に、固形癌を含むFcγRIIB陰
性癌の治療で使用される抗体の治療活性を高めることができることを示す。以前の研究で
は、野生型IgG1抗FcγRIIB抗体がFcγRIIB受容体を同様に遮断すること
が可能であり、リツキシマブの内部移行およびリツキシマブ誘発FcγRIIBリン酸化
をインビトロで同様に防止することが可能であることが示されているので、この発見は予
想外であった。
本発明によれば、免疫調節性抗癌抗体の治療活性を高めることが可能であり、該抗癌抗
体の治療活性は、FcγRの関与に依存する。そのような抗体には、これらに限定される
ものではないが、いわゆるチェックポイント阻害剤標的、例えばCTLA-4、免疫アゴ
ニスト標的、例えばOX40、4-1BB、およびGITR、ならびにインターロイキン
-2受容体(IL-2R)が挙げられる。
体の治療活性は、FcγRの関与に依存する。そのような抗体には、これらに限定される
ものではないが、いわゆるチェックポイント阻害剤標的、例えばCTLA-4、免疫アゴ
ニスト標的、例えばOX40、4-1BB、およびGITR、ならびにインターロイキン
-2受容体(IL-2R)が挙げられる。
本明細書に開示されるのは、患者におけるFcγRIIb陰性癌の治療において、その
Fc領域を介して(または通して)FcγRIIbに特異的に結合し、Fc領域が欠如し
ているか、またはそのFc領域を介して(または通して)Fcγ受容体への結合が低減し
ている第1の抗体分子と、それと組み合わせて使用するための、
免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する第2の抗体分子であって、免疫細胞が
、抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、第2の抗体分子が少なくとも1つの活性化Fcγ
受容体に結合するFc領域を有し、免疫細胞上の受容体への第2の抗体分子の結合が、免
疫細胞の除去および/または不活性化を引き起こす、第2の抗体分子である。
Fc領域を介して(または通して)FcγRIIbに特異的に結合し、Fc領域が欠如し
ているか、またはそのFc領域を介して(または通して)Fcγ受容体への結合が低減し
ている第1の抗体分子と、それと組み合わせて使用するための、
免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する第2の抗体分子であって、免疫細胞が
、抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、第2の抗体分子が少なくとも1つの活性化Fcγ
受容体に結合するFc領域を有し、免疫細胞上の受容体への第2の抗体分子の結合が、免
疫細胞の除去および/または不活性化を引き起こす、第2の抗体分子である。
また、本明細書に開示されるのは、患者におけるFcγRIIb陰性癌の治療において
使用するための以下を含む薬学的組成物であって、
(i)そのFab領域を介してFcγRIIbに特異的に結合し、Fc領域が欠如して
いるか、またはそのFc領域を介してFcγ受容体への結合が低減している第1の抗体分
子と、
(ii)免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する第2の抗体分子と、を含み、
免疫細胞は抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、第2の抗体分子は少なくとも1つの活性
化Fcγ受容体に結合するFc領域を有し、免疫細胞上の受容体への第2の抗体の結合が
免疫細胞の除去および/または不活性化を引き起こす。
使用するための以下を含む薬学的組成物であって、
(i)そのFab領域を介してFcγRIIbに特異的に結合し、Fc領域が欠如して
いるか、またはそのFc領域を介してFcγ受容体への結合が低減している第1の抗体分
子と、
(ii)免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する第2の抗体分子と、を含み、
免疫細胞は抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、第2の抗体分子は少なくとも1つの活性
化Fcγ受容体に結合するFc領域を有し、免疫細胞上の受容体への第2の抗体の結合が
免疫細胞の除去および/または不活性化を引き起こす。
本明細書にさらに開示されるのは、FcγRIIb陰性癌の治療において使用するため
のキットであって、
(i)そのFab領域を介してFcγRIIbに特異的に結合し、Fc領域が欠如して
いる、またはそのFc領域を介してFcγ受容体への結合が低減している第1の抗体分子
と、
(ii)免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する第2の抗体分子と、を含み、
免疫細胞は抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、第2の抗体分子は少なくとも1つの活性
化Fcγ受容体に結合するFc領域を有し、免疫細胞上の受容体への第2の抗体分子の結
合することで、免疫細胞の除去または不活性化を引き起こす。
のキットであって、
(i)そのFab領域を介してFcγRIIbに特異的に結合し、Fc領域が欠如して
いる、またはそのFc領域を介してFcγ受容体への結合が低減している第1の抗体分子
と、
(ii)免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する第2の抗体分子と、を含み、
免疫細胞は抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、第2の抗体分子は少なくとも1つの活性
化Fcγ受容体に結合するFc領域を有し、免疫細胞上の受容体への第2の抗体分子の結
合することで、免疫細胞の除去または不活性化を引き起こす。
本明細書にさらに開示されるのは、患者におけるFcγRIIb陰性癌の治療での使用
のための薬物の製造における、
(i)そのFab領域を介してFcγRIIbに特異的に結合し、Fc領域が欠如して
いるか、またはそのFc領域を介してFcγ受容体への結合が低減している第1の抗体分
子と、
(ii)免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する第2の抗体分子と、の使用で
あり、免疫細胞は抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、第2の抗体分子は少なくとも1つ
の活性化Fcγ受容体に結合するFc領域を有し、免疫細胞上の受容体への第2の抗体の
結合することで、免疫細胞の除去または不活性化を引き起こす。
のための薬物の製造における、
(i)そのFab領域を介してFcγRIIbに特異的に結合し、Fc領域が欠如して
いるか、またはそのFc領域を介してFcγ受容体への結合が低減している第1の抗体分
子と、
(ii)免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する第2の抗体分子と、の使用で
あり、免疫細胞は抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、第2の抗体分子は少なくとも1つ
の活性化Fcγ受容体に結合するFc領域を有し、免疫細胞上の受容体への第2の抗体の
結合することで、免疫細胞の除去または不活性化を引き起こす。
また、本明細書に開示されるのは、患者におけるFcγRIIb陰性癌の治療のための
方法であって、
(i)そのFab領域を介してFcγRIIbに特異的に結合し、Fc領域が欠如して
いるか、またはそのFc領域を介してFcγ受容体への結合が低減している第1の抗体分
子と、
(ii)免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する第2の抗体分子と、を投与す
ることを含み、免疫細胞は抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、第2の抗体分子は少なく
とも1つの活性化Fcγ受容体を活性化することが可能であるFc領域を有し、免疫細胞
上の受容体への第2の抗体の結合が免疫細胞の除去または不活性化を引き起こす。
方法であって、
(i)そのFab領域を介してFcγRIIbに特異的に結合し、Fc領域が欠如して
いるか、またはそのFc領域を介してFcγ受容体への結合が低減している第1の抗体分
子と、
(ii)免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する第2の抗体分子と、を投与す
ることを含み、免疫細胞は抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、第2の抗体分子は少なく
とも1つの活性化Fcγ受容体を活性化することが可能であるFc領域を有し、免疫細胞
上の受容体への第2の抗体の結合が免疫細胞の除去または不活性化を引き起こす。
以下の実施例では、次の図を参照している。
したがって、本発明は、
(i)そのFab領域を介してFcγRIIbに特異的に結合し、Fc領域が欠如して
いるか、またはそのFc領域を介してFcγ受容体への結合が低減している抗体分子(以
下、多くの場合、第1の抗体分子(a first antibody molecul
eまたはthe first antibody moleculeと表される)と、
(ii)免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する抗体分子(以下、多くの場合
、第2の抗体(a second antibodyまたはthe second an
tibodyと表される)であって、免疫細胞は、抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、
抗体分子は、少なくとも1つの活性化Fcγ受容体に結合するFc領域を有し、この抗体
分子が免疫細胞上の受容体への結合が免疫細胞の除去または不活性化を引き起こす、抗体
分子と組み合わせて使用することに関する。したがって、この第2の抗体分子は、免疫細
胞を除去または不活性化する抗体分子である。
(i)そのFab領域を介してFcγRIIbに特異的に結合し、Fc領域が欠如して
いるか、またはそのFc領域を介してFcγ受容体への結合が低減している抗体分子(以
下、多くの場合、第1の抗体分子(a first antibody molecul
eまたはthe first antibody moleculeと表される)と、
(ii)免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する抗体分子(以下、多くの場合
、第2の抗体(a second antibodyまたはthe second an
tibodyと表される)であって、免疫細胞は、抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、
抗体分子は、少なくとも1つの活性化Fcγ受容体に結合するFc領域を有し、この抗体
分子が免疫細胞上の受容体への結合が免疫細胞の除去または不活性化を引き起こす、抗体
分子と組み合わせて使用することに関する。したがって、この第2の抗体分子は、免疫細
胞を除去または不活性化する抗体分子である。
この組み合わせは、患者におけるFcγRIIb陰性癌の治療において使用することを
意図し、そのFc部分の活性化FcγRへの結合を強化することにより第2の抗体分子の
治療効果の向上を目指し、抑制性FcγRの結合/活性化を低減させる。
意図し、そのFc部分の活性化FcγRへの結合を強化することにより第2の抗体分子の
治療効果の向上を目指し、抑制性FcγRの結合/活性化を低減させる。
Fc受容体は、マクロファージなどの免疫エフェクター細胞の細胞表面に見られる膜タ
ンパク質である。この名称は、抗体が受容体に結合する通常の方法である、抗体のFc領
域へのそれらの結合特異性に由来する。しかし、特定の抗体は、抗体が1つ以上のFc受
容体に特異的に結合する場合、抗体のCDR配列を介してFc受容体に結合することもで
きる。
ンパク質である。この名称は、抗体が受容体に結合する通常の方法である、抗体のFc領
域へのそれらの結合特異性に由来する。しかし、特定の抗体は、抗体が1つ以上のFc受
容体に特異的に結合する場合、抗体のCDR配列を介してFc受容体に結合することもで
きる。
Fc受容体のサブグループには、IgG抗体に特異的なFcγ受容体(Fc-γ受容体
、FcγR)がある。Fcγ受容体には、活性化Fcγ受容体(活性化Fcγ受容体とも
表される)、および抑制性Fcγ受容体の2種類がある。活性化受容体および抑制性受容
体は、それぞれ、免疫受容活性化チロシンモチーフ(ITAM)または免疫受容抑制性チ
ロシンモチーフ(ITIM)を介して、それらのシグナルを伝達する。ヒトにおいて、F
cγRIIb(CD32b)は、抑制性Fcγ受容体であり、一方FcγRI(CD64
)、FcγRIIa(CD32a)、FcγRIIc(CD32c)、FcγRIIIa
(CD16a)およびFcγRIVは、活性化Fcγ受容体である。FcγgRIIIb
は、好中球上で発現するGPI結合受容体であり、ITAMモチーフが欠如しているが、
脂質ラフトをクロスリンクし、他の受容体と結合するその能力によっても活性化とみなさ
れる。マウスにおいて、活性化受容体は、FcγRI、FcγRIIIおよびFcγRI
Vである。
、FcγR)がある。Fcγ受容体には、活性化Fcγ受容体(活性化Fcγ受容体とも
表される)、および抑制性Fcγ受容体の2種類がある。活性化受容体および抑制性受容
体は、それぞれ、免疫受容活性化チロシンモチーフ(ITAM)または免疫受容抑制性チ
ロシンモチーフ(ITIM)を介して、それらのシグナルを伝達する。ヒトにおいて、F
cγRIIb(CD32b)は、抑制性Fcγ受容体であり、一方FcγRI(CD64
)、FcγRIIa(CD32a)、FcγRIIc(CD32c)、FcγRIIIa
(CD16a)およびFcγRIVは、活性化Fcγ受容体である。FcγgRIIIb
は、好中球上で発現するGPI結合受容体であり、ITAMモチーフが欠如しているが、
脂質ラフトをクロスリンクし、他の受容体と結合するその能力によっても活性化とみなさ
れる。マウスにおいて、活性化受容体は、FcγRI、FcγRIIIおよびFcγRI
Vである。
抗体がFcγ受容体との相互作用を介して免疫細胞活性を調節することは、公知である
。具体的には、抗体免疫複合体が免疫細胞の活性化をどのように調節するかは、活性化F
cγ受容体および抑制性Fcγ受容体の相対的な関与によって判定される。異なる抗体ア
イソタイプは、異なる親和性で活性化Fcγ受容体および抑制性Fcγ受容体に結合し、
結果として異なるA:I比率(活性化:抑制の比率)をもたらす(Nimmerjahn
et al;Science.2005 Dec 2;310(5753):1510
~2)。
。具体的には、抗体免疫複合体が免疫細胞の活性化をどのように調節するかは、活性化F
cγ受容体および抑制性Fcγ受容体の相対的な関与によって判定される。異なる抗体ア
イソタイプは、異なる親和性で活性化Fcγ受容体および抑制性Fcγ受容体に結合し、
結果として異なるA:I比率(活性化:抑制の比率)をもたらす(Nimmerjahn
et al;Science.2005 Dec 2;310(5753):1510
~2)。
抑制性Fcγ受容体に結合することにより、抗体は、エフェクター細胞機能を阻害、遮
断、および/または下方制御することができる。
断、および/または下方制御することができる。
活性化Fcγ受容体に結合することにより、抗体は、エフェクター細胞の機能を活性化
し、それによって抗体依存性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞貪食(ADCP)、
サイトカイン放出、および/または抗体依存性エンドサイトーシス、ならびに好中球の場
合、ネトーシス(すなわち、NET(好中球細胞外トラップ)の活性化および放出)など
の機構を誘発することができる。活性化Fcγ受容体に結合する抗体も、CD40、MH
CII、CD38、CD80、および/またはCD86などの特定の活性化マーカーの増
加を引き起こすことができる。
し、それによって抗体依存性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞貪食(ADCP)、
サイトカイン放出、および/または抗体依存性エンドサイトーシス、ならびに好中球の場
合、ネトーシス(すなわち、NET(好中球細胞外トラップ)の活性化および放出)など
の機構を誘発することができる。活性化Fcγ受容体に結合する抗体も、CD40、MH
CII、CD38、CD80、および/またはCD86などの特定の活性化マーカーの増
加を引き起こすことができる。
FcγRIIbに特異的に結合する本発明による抗体分子、すなわち第1の抗体は、抗
体のFab領域を介して、すなわち、それぞれ重鎖および軽鎖の1つの定常領域と1つの
可変領域で構成される、抗原に結合する抗体上の抗原結合領域を介して、このFcγ受容
体に結合または相互作用する。特に、それは、免疫エフェクター細胞上に存在するFcγ
RIIb、特に免疫エフェクター細胞の表面に存在するFcγRIIbに結合する。この
抗体が通常のFc領域または普通のFc領域を有していた場合、抗体は、Fc領域とFc
受容体との間の正常な相互作用により活性化Fcγ受容体に結合することもできただろう
。しかし、本発明によれば、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子は、Fc領域が
完全に欠如しているか、またはFcγ受容体への結合が低減しており、これは、FcγR
IIbに特異的に結合する、もしくは相互作用する抗体分子がFcγ受容体に十分に結合
しない、もしくはFcγ受容体に全く結合できない、もしくは相互作用できないことを意
味する。これは、以下の少なくとも2つの治療上重要な結果を有すると考えられる:
1)活性化FcγRへのFc媒介性結合の欠如により、(他の)治療用抗癌抗体のFc
への結合に利用可能な活性化Fcγ受容体がより多く残される。これは、増え続ける活性
化FcγR(対抑制性FcγRs;Nimmerjahn et al;Science
.2005 Dec 2;310(5753):1510~2)のクラスター形成により
、チェックポイント阻害薬とともに免疫アゴニスト、および抗IL-2Rなどの他の免疫
調節性抗体の活性の根底にある機構の、エフェクター細胞媒介標的細胞の除去が増加する
ことが既知であることから、重要である。
2)抑制性FcγRへのFc媒介性結合の欠如または低減により、FcγR発現免疫エ
フェクター細胞において抑制性シグナル伝達が低減することが示された。したがって、F
cγRIIB標的抗体のFcγRへのFc媒介性結合の欠如または低減により、第2の免
疫調節性抗癌抗体に応答する免疫エフェクター細胞における活性化FcγRの向上および
抑制性Fcγシグナル伝達の低減の両方を含む、少なくとも2つの機構によりおそらく治
療効果が向上する。
体のFab領域を介して、すなわち、それぞれ重鎖および軽鎖の1つの定常領域と1つの
可変領域で構成される、抗原に結合する抗体上の抗原結合領域を介して、このFcγ受容
体に結合または相互作用する。特に、それは、免疫エフェクター細胞上に存在するFcγ
RIIb、特に免疫エフェクター細胞の表面に存在するFcγRIIbに結合する。この
抗体が通常のFc領域または普通のFc領域を有していた場合、抗体は、Fc領域とFc
受容体との間の正常な相互作用により活性化Fcγ受容体に結合することもできただろう
。しかし、本発明によれば、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子は、Fc領域が
完全に欠如しているか、またはFcγ受容体への結合が低減しており、これは、FcγR
IIbに特異的に結合する、もしくは相互作用する抗体分子がFcγ受容体に十分に結合
しない、もしくはFcγ受容体に全く結合できない、もしくは相互作用できないことを意
味する。これは、以下の少なくとも2つの治療上重要な結果を有すると考えられる:
1)活性化FcγRへのFc媒介性結合の欠如により、(他の)治療用抗癌抗体のFc
への結合に利用可能な活性化Fcγ受容体がより多く残される。これは、増え続ける活性
化FcγR(対抑制性FcγRs;Nimmerjahn et al;Science
.2005 Dec 2;310(5753):1510~2)のクラスター形成により
、チェックポイント阻害薬とともに免疫アゴニスト、および抗IL-2Rなどの他の免疫
調節性抗体の活性の根底にある機構の、エフェクター細胞媒介標的細胞の除去が増加する
ことが既知であることから、重要である。
2)抑制性FcγRへのFc媒介性結合の欠如または低減により、FcγR発現免疫エ
フェクター細胞において抑制性シグナル伝達が低減することが示された。したがって、F
cγRIIB標的抗体のFcγRへのFc媒介性結合の欠如または低減により、第2の免
疫調節性抗癌抗体に応答する免疫エフェクター細胞における活性化FcγRの向上および
抑制性Fcγシグナル伝達の低減の両方を含む、少なくとも2つの機構によりおそらく治
療効果が向上する。
「結合の低減」または「親和性が低減した結合」とは、これに関連して、抗体分子がF
cγ受容体へのFc媒介性結合を低減させたこと、言い換えれば、FcγRIIbに特異
的に結合する抗体分子のFc領域が、正常なヒトIgG1のFc領域よりも低い親和性で
活性化Fcγ受容体に結合することを意味する。結合の低減は、表面プラズモン共鳴など
の技術を使用して評価することができる。これに関連して、「正常なIgG1」とは、そ
のグリコシル化を変化させるようには生成されていない、非変異Fc領域を有する従来通
りに生成されたIgG1を意味する。この「正常なIgG1」の基準として、CHO細胞
で生成されたリツキシマブをなんら修飾せずに使用することができる(Tipton e
t al,Blood 2015 125:1901~1909;リツキシマブは、とり
わけ、EP0605442に記載されている)。
cγ受容体へのFc媒介性結合を低減させたこと、言い換えれば、FcγRIIbに特異
的に結合する抗体分子のFc領域が、正常なヒトIgG1のFc領域よりも低い親和性で
活性化Fcγ受容体に結合することを意味する。結合の低減は、表面プラズモン共鳴など
の技術を使用して評価することができる。これに関連して、「正常なIgG1」とは、そ
のグリコシル化を変化させるようには生成されていない、非変異Fc領域を有する従来通
りに生成されたIgG1を意味する。この「正常なIgG1」の基準として、CHO細胞
で生成されたリツキシマブをなんら修飾せずに使用することができる(Tipton e
t al,Blood 2015 125:1901~1909;リツキシマブは、とり
わけ、EP0605442に記載されている)。
「結合の低減」とは、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子のFc領域の活性化
Fcγ受容体への結合が、正常なヒトIgG1のFc領域の同じ受容体への結合に比べて
、すべてのFc受容体で少なくとも10倍低減することを意味する。いくつかの実施形態
では、結合は、少なくとも20倍低減する。いくつかの実施形態では、結合は、少なくと
も30倍低減する。いくつかの実施形態では、結合は、少なくとも40倍低減する。いく
つかの実施形態では、結合は、少なくとも50倍低減する。いくつかの実施形態では、結
合は、少なくとも60倍低減する。いくつかの実施形態では、結合は、少なくとも70倍
低減する。
Fcγ受容体への結合が、正常なヒトIgG1のFc領域の同じ受容体への結合に比べて
、すべてのFc受容体で少なくとも10倍低減することを意味する。いくつかの実施形態
では、結合は、少なくとも20倍低減する。いくつかの実施形態では、結合は、少なくと
も30倍低減する。いくつかの実施形態では、結合は、少なくとも40倍低減する。いく
つかの実施形態では、結合は、少なくとも50倍低減する。いくつかの実施形態では、結
合は、少なくとも60倍低減する。いくつかの実施形態では、結合は、少なくとも70倍
低減する。
本発明のいくつかの実施形態では、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子は、そ
のFc領域とまったく結合せず、いくつかのそのような場合では、抗体はFc領域を有さ
ず、その場合、それは、Fab、Fab’2、scFv、またはそれらのPEG化バージ
ョンであり得る。
のFc領域とまったく結合せず、いくつかのそのような場合では、抗体はFc領域を有さ
ず、その場合、それは、Fab、Fab’2、scFv、またはそれらのPEG化バージ
ョンであり得る。
いくつかの実施形態では、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子は、ラマ抗体、
特にラマhcIgGであってよい。すべての哺乳類と同様に、ラクダ科動物は、2つの重
鎖と2つの軽鎖がジスルフィド結合でY字型に結合した従来の抗体を生成する(IgG1
)。しかし、それらはまた、重鎖IgG(hcIgG)としても既知である、免疫グロブ
リンGの2つの固有のサブクラスであるIgG2とIgG3を生成する。これらの抗体は
、CH1領域が欠如する2つの重鎖のみで構成されているが、それらのN末端にVHHと
呼ばれる抗原結合領域を保持している。従来のIgは、抗原抗体相互作用の高度な多様性
を可能にするように、重鎖と軽鎖の両方からの可変領域の結合を必要とする。分離された
重鎖と軽鎖は依然としてこの能力を示すが、重鎖と軽鎖の対と比較すると、それらは極め
て低い親和性4を示す。hcIgGの固有の特徴は、それらの単量体抗原結合領域が、別
の領域と対形成する必要がなく、従来の抗体に相当する特異性、親和性、特に多様性とと
もに抗原に結合する能力である。
特にラマhcIgGであってよい。すべての哺乳類と同様に、ラクダ科動物は、2つの重
鎖と2つの軽鎖がジスルフィド結合でY字型に結合した従来の抗体を生成する(IgG1
)。しかし、それらはまた、重鎖IgG(hcIgG)としても既知である、免疫グロブ
リンGの2つの固有のサブクラスであるIgG2とIgG3を生成する。これらの抗体は
、CH1領域が欠如する2つの重鎖のみで構成されているが、それらのN末端にVHHと
呼ばれる抗原結合領域を保持している。従来のIgは、抗原抗体相互作用の高度な多様性
を可能にするように、重鎖と軽鎖の両方からの可変領域の結合を必要とする。分離された
重鎖と軽鎖は依然としてこの能力を示すが、重鎖と軽鎖の対と比較すると、それらは極め
て低い親和性4を示す。hcIgGの固有の特徴は、それらの単量体抗原結合領域が、別
の領域と対形成する必要がなく、従来の抗体に相当する特異性、親和性、特に多様性とと
もに抗原に結合する能力である。
いくつかの実施形態では、結合の低減は、抗体がFcγRIへの結合に関して20倍低
減した親和性を有することを意味する。
減した親和性を有することを意味する。
IgG1抗体などのFc受容体への結合が低減したIgG1抗体を得るために、非グリ
コシル化によりIgG抗体のFc領域を改変することが可能である。例えば、IgG1抗
体のそのような非グリコシル化は、例えば、抗体鎖の297位(N297X)におけるア
スパラギンのアミノ酸置換によって達成され得る。置換は、グルタミン(N297Q)、
もしくはアラニン(N297A)、もしくはグリシン(N297G)、もしくはアスパラ
ギン(N297D)で、またはセリン(N297S)によって行われてもよい。
コシル化によりIgG抗体のFc領域を改変することが可能である。例えば、IgG1抗
体のそのような非グリコシル化は、例えば、抗体鎖の297位(N297X)におけるア
スパラギンのアミノ酸置換によって達成され得る。置換は、グルタミン(N297Q)、
もしくはアラニン(N297A)、もしくはグリシン(N297G)、もしくはアスパラ
ギン(N297D)で、またはセリン(N297S)によって行われてもよい。
Fc領域は、例えば、Jacobsen FW et al.,JBC 2017,2
92,1865~1875に記載のさらなる置換により修飾されてもよい(例えば表1を
参照されたい)。そのようなさらなる置換には、L242C、V259C、A287C、
R292C、V302C、L306C、V323C、I332C、および/またはK33
4Cが含まれる。そのような修飾には、IgG1における以下の置換の組み合わせも含ま
れる:
L242C、N297G、K334C、
A287C、N297G、L306C、
R292C、N297G、V302C、
N297G、V323C、I332C、および
V259C、N297G、L306C。
92,1865~1875に記載のさらなる置換により修飾されてもよい(例えば表1を
参照されたい)。そのようなさらなる置換には、L242C、V259C、A287C、
R292C、V302C、L306C、V323C、I332C、および/またはK33
4Cが含まれる。そのような修飾には、IgG1における以下の置換の組み合わせも含ま
れる:
L242C、N297G、K334C、
A287C、N297G、L306C、
R292C、N297G、V302C、
N297G、V323C、I332C、および
V259C、N297G、L306C。
代替的に、Fc領域において炭水化物は酵素的に切断されることができ、および/また
は抗体を生成するために使用される細胞は、炭水化物の付加を障害する培地で増殖される
ことができ、および/または糖を付加する能力が欠如するように操作された細胞は、抗体
生成のために、または抗体をグリコシル化しない、もしくは機能的にグリコシル化しない
宿主細胞、例えば上記で説明したように、E.coliを含む原核生物中での抗体の生成
によって達成される。
は抗体を生成するために使用される細胞は、炭水化物の付加を障害する培地で増殖される
ことができ、および/または糖を付加する能力が欠如するように操作された細胞は、抗体
生成のために、または抗体をグリコシル化しない、もしくは機能的にグリコシル化しない
宿主細胞、例えば上記で説明したように、E.coliを含む原核生物中での抗体の生成
によって達成される。
Fcγ受容体に対する親和性の低減は、抗体のFc領域におけるアミノ酸の操作(この
ような修飾は、例えば、Xencor、Macrogenics、およびGenente
chによってこれまでに説明されている)を介して、または抗体をグリコシル化しない、
もしくは機能的にグリコシル化しない宿主細胞、例えば、E.coliを含む原核生物中
での抗体の生成によってさらに達成し得る。
ような修飾は、例えば、Xencor、Macrogenics、およびGenente
chによってこれまでに説明されている)を介して、または抗体をグリコシル化しない、
もしくは機能的にグリコシル化しない宿主細胞、例えば、E.coliを含む原核生物中
での抗体の生成によってさらに達成し得る。
Fc領域を介してFcγ受容体への結合が低減していることに加えて、いくつかの実施
形態では、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子が、標的に結合するときにFcγ
RIIbのリン酸化を引き起こさないことが好ましい。FcγRIIbのITIMのリン
酸化は、免疫細胞の活性を遮断する抑制現象である。
形態では、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子が、標的に結合するときにFcγ
RIIbのリン酸化を引き起こさないことが好ましい。FcγRIIbのITIMのリン
酸化は、免疫細胞の活性を遮断する抑制現象である。
Fcγ受容体発現免疫エフェクター細胞は、本明細書では主に自然免疫エフェクター細
胞を指し、具体的には、マクロファージ、好中球、単球、ナチュラルキラー(NK)細胞
、好塩基球、好酸球、肥満細胞、および血小板を含む。細胞傷害性T細胞およびメモリー
T細胞は、通常はFcγRを発現しないが、特定の状況では発現し得る。いくつかの実施
形態では、免疫エフェクター細胞は、自然免疫エフェクター細胞である。いくつかの実施
形態では、免疫エフェクター細胞はマクロファージである。
胞を指し、具体的には、マクロファージ、好中球、単球、ナチュラルキラー(NK)細胞
、好塩基球、好酸球、肥満細胞、および血小板を含む。細胞傷害性T細胞およびメモリー
T細胞は、通常はFcγRを発現しないが、特定の状況では発現し得る。いくつかの実施
形態では、免疫エフェクター細胞は、自然免疫エフェクター細胞である。いくつかの実施
形態では、免疫エフェクター細胞はマクロファージである。
FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子とは対照的に、標的免疫細胞上に存在する
受容体に特異的に結合または相互作用する抗体分子、すなわち、第2の抗体分子または免
疫細胞を除去または不活性化する抗体分子は、低減してない、または少なくとも実質的に
低減してない程度で、活性化Fcγ受容体に結合または相互作用するFc領域を有する。
第2の抗体分子、すなわち、免疫細胞を除去または不活性化する抗体分子が結合する免疫
細胞は、抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、第2の抗体のその細胞への結合することで
、免疫系の自然免疫アーム(例えば、TAM、TANもしくはMDSC)または適応免疫
アーム(例えば、T細胞)に属し得る、その免疫細胞の除去または不活性化を引き起こす
。
受容体に特異的に結合または相互作用する抗体分子、すなわち、第2の抗体分子または免
疫細胞を除去または不活性化する抗体分子は、低減してない、または少なくとも実質的に
低減してない程度で、活性化Fcγ受容体に結合または相互作用するFc領域を有する。
第2の抗体分子、すなわち、免疫細胞を除去または不活性化する抗体分子が結合する免疫
細胞は、抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、第2の抗体のその細胞への結合することで
、免疫系の自然免疫アーム(例えば、TAM、TANもしくはMDSC)または適応免疫
アーム(例えば、T細胞)に属し得る、その免疫細胞の除去または不活性化を引き起こす
。
細胞の除去とは、本明細書では、細胞の物理的クリアランスを介した免疫細胞の除去、
欠失または排除を指す。特に、腫瘍内免疫細胞の除去、または腫瘍流入領域リンパ節に存
在する腫瘍関連免疫細胞の除去を指す。
欠失または排除を指す。特に、腫瘍内免疫細胞の除去、または腫瘍流入領域リンパ節に存
在する腫瘍関連免疫細胞の除去を指す。
免疫細胞の不活性化とは、本明細書では、活性の遮断または低減、例えば、サイトカイ
ン、成長因子、アルギナーゼ、または一酸化窒素産生の低減を指す。これに関連して、免
疫細胞の不活性化も、免疫細胞のスキューイング(skewing)を包含し、その結果
、その腫瘍形成型の表現型は、例えば、抗炎症性サイトカイン放出の減少、血管新生促進
増殖因子の放出の減少、および炎症性サイトカイン放出の増加、活性酸素種(ROS)、
食作用またはADCC活性の増加によって、抗腫瘍表現型に変化する。
ン、成長因子、アルギナーゼ、または一酸化窒素産生の低減を指す。これに関連して、免
疫細胞の不活性化も、免疫細胞のスキューイング(skewing)を包含し、その結果
、その腫瘍形成型の表現型は、例えば、抗炎症性サイトカイン放出の減少、血管新生促進
増殖因子の放出の減少、および炎症性サイトカイン放出の増加、活性酸素種(ROS)、
食作用またはADCC活性の増加によって、抗腫瘍表現型に変化する。
抗体が免疫細胞除去抗体または不活性化抗体であるかどうかを判断する方法については
、以下でさらに説明する。
、以下でさらに説明する。
第2の抗体分子が特異的に結合する免疫細胞は、抗癌免疫を抑制する免疫細胞である。
これに関連して、抗癌免疫には、記憶想起反応の生成を含む、適応性T細胞媒介抗癌免疫
の誘導が挙げられるが、これに限定されるものではない。
これに関連して、抗癌免疫には、記憶想起反応の生成を含む、適応性T細胞媒介抗癌免疫
の誘導が挙げられるが、これに限定されるものではない。
第2の抗体分子が特異的に結合する免疫細胞は、制御性T細胞であり得る。制御性T細
胞、Treg細胞、TregまたはTreg(以前は抑制性T細胞として既知であり、時
には抑制性制御性T細胞とも称される)は、通常の免疫環境下および病理学的な免疫環境
下で他の免疫細胞を抑制することが可能であるT細胞の亜集団である。代替的に、第2の
抗体分子が特異的に結合する免疫細胞は、骨髄細胞、特に腫瘍関連骨髄系細胞であり得る
。いくつかの実施形態では、腫瘍関連骨髄系細胞は、腫瘍関連マクロファージであり、こ
れは、時にはTAMと表される。いくつかの実施形態において、腫瘍関連骨髄系細胞は、
腫瘍関連好中球であり、これは、時にはTANと表される。いくつかの実施形態では、腫
瘍関連骨髄系細胞は、樹状細胞である。いくつかの実施形態では、腫瘍関連骨髄系細胞は
、骨髄由来のサプレッサー細胞であり、単球型または顆粒球型であり得る。
胞、Treg細胞、TregまたはTreg(以前は抑制性T細胞として既知であり、時
には抑制性制御性T細胞とも称される)は、通常の免疫環境下および病理学的な免疫環境
下で他の免疫細胞を抑制することが可能であるT細胞の亜集団である。代替的に、第2の
抗体分子が特異的に結合する免疫細胞は、骨髄細胞、特に腫瘍関連骨髄系細胞であり得る
。いくつかの実施形態では、腫瘍関連骨髄系細胞は、腫瘍関連マクロファージであり、こ
れは、時にはTAMと表される。いくつかの実施形態において、腫瘍関連骨髄系細胞は、
腫瘍関連好中球であり、これは、時にはTANと表される。いくつかの実施形態では、腫
瘍関連骨髄系細胞は、樹状細胞である。いくつかの実施形態では、腫瘍関連骨髄系細胞は
、骨髄由来のサプレッサー細胞であり、単球型または顆粒球型であり得る。
免疫細胞上の標的に特異的に結合することに加えて、第2の抗体分子は、そのFc領域
を介して、第1の抗体分子が結合するFcγRIIbと同じ免疫エフェクター細胞上に存
在する活性化Fcγ受容体に、および/または別の免疫エフェクター細胞上に存在する活
性化Fcγ受容体に結合する。活性化Fcγ受容体に結合できるようにするために、第2
の抗体のFc領域は、少なくともいくつかの実施形態では、297位でグリコシル化され
る必要がある。この位置の炭水化物残基は、Fcγ受容体への結合に役立つ。いくつかの
実施形態では、これらの残基は、末端ガラクトース残基およびシアル酸とともに、Gln
NAc、マンノースを含む二分岐炭水化物であることが好ましい。Fc分子のCH2部分
を含む必要がある。
を介して、第1の抗体分子が結合するFcγRIIbと同じ免疫エフェクター細胞上に存
在する活性化Fcγ受容体に、および/または別の免疫エフェクター細胞上に存在する活
性化Fcγ受容体に結合する。活性化Fcγ受容体に結合できるようにするために、第2
の抗体のFc領域は、少なくともいくつかの実施形態では、297位でグリコシル化され
る必要がある。この位置の炭水化物残基は、Fcγ受容体への結合に役立つ。いくつかの
実施形態では、これらの残基は、末端ガラクトース残基およびシアル酸とともに、Gln
NAc、マンノースを含む二分岐炭水化物であることが好ましい。Fc分子のCH2部分
を含む必要がある。
本発明に従って治療されるまたは治療可能な癌は、FcγRIIb陰性癌であり、これ
は、その癌がいずれのFcγRIIb受容体も提示しない癌であることを意味する。これ
は、Tutt et al J Immunol 2015,195(11)5503~
5516に示されているような免疫組織化学およびフローサイトメトリーを含む多様な方
法で抗FcγRIIB特異的抗体を使用して検査され得る。
は、その癌がいずれのFcγRIIb受容体も提示しない癌であることを意味する。これ
は、Tutt et al J Immunol 2015,195(11)5503~
5516に示されているような免疫組織化学およびフローサイトメトリーを含む多様な方
法で抗FcγRIIB特異的抗体を使用して検査され得る。
抗体は、免疫学および分子生物学分野の当業者には公知である。通常は、抗体は、2つ
の重鎖(H)と、2つの軽鎖(L)と、を含む。本明細書では、時には、この完全な抗体
分子をフルサイズ抗体または完全長抗体と称する。抗体の重鎖は、1つの可変領域(VH
)と3つの定常領域(CH1、CH2、CH3)とを含み、抗体分子の軽鎖は、1つの可
変領域(VL)と1つの定常領域と(CL)を含む。可変領域(時にFV領域と総称され
る)は、抗体の標的、すなわち抗原に結合する。各可変領域は、相補性決定領域(CDR
)と称される3つのループを含み、これらのループが標的の結合に関与する。定常領域は
、抗体の抗原への結合には直接関与しないが、種々のエフェクター機能を呈する。それら
の重鎖の定常領域のアミノ酸配列に応じて、抗体または免疫グロブリンを異なるクラスに
割り当てることができる。免疫グロブリンには、IgA、IgD、IgE、IgG、およ
びIgMの5つの主要なクラスがあり、ヒトにおいて、これらのうちのいくつかは、さら
にサブクラス(アイソタイプ)、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、Ig
A1およびIgA2に分割される。
の重鎖(H)と、2つの軽鎖(L)と、を含む。本明細書では、時には、この完全な抗体
分子をフルサイズ抗体または完全長抗体と称する。抗体の重鎖は、1つの可変領域(VH
)と3つの定常領域(CH1、CH2、CH3)とを含み、抗体分子の軽鎖は、1つの可
変領域(VL)と1つの定常領域と(CL)を含む。可変領域(時にFV領域と総称され
る)は、抗体の標的、すなわち抗原に結合する。各可変領域は、相補性決定領域(CDR
)と称される3つのループを含み、これらのループが標的の結合に関与する。定常領域は
、抗体の抗原への結合には直接関与しないが、種々のエフェクター機能を呈する。それら
の重鎖の定常領域のアミノ酸配列に応じて、抗体または免疫グロブリンを異なるクラスに
割り当てることができる。免疫グロブリンには、IgA、IgD、IgE、IgG、およ
びIgMの5つの主要なクラスがあり、ヒトにおいて、これらのうちのいくつかは、さら
にサブクラス(アイソタイプ)、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、Ig
A1およびIgA2に分割される。
抗体の別の部分は、Fc領域(あるいは断片結晶化可能領域としても既知である)であ
り、抗体の重鎖の各々に2つの定常領域を含む。上で言及されるように、Fc領域は抗体
とFc受容体との間の相互作用に関与する。
り、抗体の重鎖の各々に2つの定常領域を含む。上で言及されるように、Fc領域は抗体
とFc受容体との間の相互作用に関与する。
本明細書で用いる場合、抗体分子という用語は、完全長抗体またはフルサイズ抗体、な
らびに完全長抗体の機能的フラグメントおよびこのような抗体分子の誘導体を包含する。
らびに完全長抗体の機能的フラグメントおよびこのような抗体分子の誘導体を包含する。
フルサイズ抗体の機能的フラグメントは、対応するフルサイズ抗体と同じ抗原結合特徴
を有し、対応するフルサイズ抗体と同じ可変領域(すなわち、VH配列およびVL配列)
および/または同じCDR配列のいずれかを含む。機能的フラグメントが、対応するフル
サイズ抗体と同じ抗原結合特徴を有するということは、標的上のフルサイズ抗体と同じエ
ピトープに結合することを意味する。このような機能的フラグメントは、フルサイズ抗体
のFv部分に対応し得る。代替的に、このようなフラグメントは、Fc部分を含有しない
、一価の抗原結合性フラグメントであるF(ab)とも表されるFab、またはジスルフ
ィド結合によって一緒に結合された2つの抗原結合Fab部分を含有する二価の抗原結合
性フラグメントであるF(ab’)2、またはF(ab’)、すなわちF(ab’)2の
一価の変異体であり得る。このようなフラグメントは、一本鎖可変フラグメント(scF
v)でもあり得る。
を有し、対応するフルサイズ抗体と同じ可変領域(すなわち、VH配列およびVL配列)
および/または同じCDR配列のいずれかを含む。機能的フラグメントが、対応するフル
サイズ抗体と同じ抗原結合特徴を有するということは、標的上のフルサイズ抗体と同じエ
ピトープに結合することを意味する。このような機能的フラグメントは、フルサイズ抗体
のFv部分に対応し得る。代替的に、このようなフラグメントは、Fc部分を含有しない
、一価の抗原結合性フラグメントであるF(ab)とも表されるFab、またはジスルフ
ィド結合によって一緒に結合された2つの抗原結合Fab部分を含有する二価の抗原結合
性フラグメントであるF(ab’)2、またはF(ab’)、すなわちF(ab’)2の
一価の変異体であり得る。このようなフラグメントは、一本鎖可変フラグメント(scF
v)でもあり得る。
機能的フラグメントは、対応するフルサイズ抗体の6つのCDRのすべてを常に含有す
るわけではない。3つ以下のCDR領域(場合によっては、単一のCDRだけまたはその
一部)を含有する分子は、そのCDR(複数可)に由来する抗体の抗原結合活性を保持す
ることが可能であることが理解される。例えば、全VL鎖(3つのCDRをすべて含む)
がその基質に対して高い親和性を有することが、Gao et al.,1994,J.
Biol.Chem.,269:32389~93に記載されている。
るわけではない。3つ以下のCDR領域(場合によっては、単一のCDRだけまたはその
一部)を含有する分子は、そのCDR(複数可)に由来する抗体の抗原結合活性を保持す
ることが可能であることが理解される。例えば、全VL鎖(3つのCDRをすべて含む)
がその基質に対して高い親和性を有することが、Gao et al.,1994,J.
Biol.Chem.,269:32389~93に記載されている。
2つのCDR領域を含有する分子については、例えば、Vaughan & Solla
zzo 2001,Combinatorial Chemistry & High T
hroughput Screening,4:417~430に記載されている。41
8頁(右欄-3(Our Strategy for Design))に、フレームワ
ーク領域内に散在するH1およびH2 CDR超可変領域のみを含むミニボディについて
記載されている。ミニボディは、標的に結合することが可能であると記載されている。P
essi et al.,1993,Nature,362:367~9、およびBia
nchi et al.,1994,J.Mol.Biol.,236:649~59は
、Vaughan & Sollazzoによって参照され、H1およびH2ミニボディ、
ならびにその特性についてより詳細に記載している。Qiu et al.,2007,
Nature Biotechnology,25:921~9では、2つの結合された
CDRからなる分子が抗原に結合することが可能であることが実証されている。Quio
cho 1993,Nature,362:293~4は、「ミニボディ」技術の概要を
提供している。Ladner 2007,Nature Biotechnology,
25:875~7は、2つのCDRを含有する分子が抗原結合活性を保持することが可能
であると見解を述べている。
zzo 2001,Combinatorial Chemistry & High T
hroughput Screening,4:417~430に記載されている。41
8頁(右欄-3(Our Strategy for Design))に、フレームワ
ーク領域内に散在するH1およびH2 CDR超可変領域のみを含むミニボディについて
記載されている。ミニボディは、標的に結合することが可能であると記載されている。P
essi et al.,1993,Nature,362:367~9、およびBia
nchi et al.,1994,J.Mol.Biol.,236:649~59は
、Vaughan & Sollazzoによって参照され、H1およびH2ミニボディ、
ならびにその特性についてより詳細に記載している。Qiu et al.,2007,
Nature Biotechnology,25:921~9では、2つの結合された
CDRからなる分子が抗原に結合することが可能であることが実証されている。Quio
cho 1993,Nature,362:293~4は、「ミニボディ」技術の概要を
提供している。Ladner 2007,Nature Biotechnology,
25:875~7は、2つのCDRを含有する分子が抗原結合活性を保持することが可能
であると見解を述べている。
単一のCDR領域を含有する抗体分子については、例えば、Laune et al.
,1997,JBC,272:30937~44に記載されており、ここでは、CDRに
由来する一連のヘキサペプチドが抗原結合活性を示すことが実証され、完全な単一のCD
Rの合成ペプチドが強力な結合活性を示すことが留意されている。Monnet et
al.,1999,JBC,274:3789~96では、様々な12量体ペプチドおよ
び関連するフレームワーク領域が、抗原結合活性を有することが示されており、CDR3
様ペプチド単独で抗原に結合することが可能であると見解を述べている。Heap et
al.,2005,J.Gen.Virol.,86:1791~1800では、「マ
イクロ抗体」(単一のCDRを含有する分子)は抗原に結合することが可能であることが
報告されており、抗HIV抗体からの環状ペプチドが、抗原結合活性および機能を有する
ことが示されている。Nicaise et al.,2004,Protein Sc
ience,13:1882~91では、単一のCDRが、そのリゾチーム抗原に対する
抗原結合活性および親和性を付与し得ることが示されている。
,1997,JBC,272:30937~44に記載されており、ここでは、CDRに
由来する一連のヘキサペプチドが抗原結合活性を示すことが実証され、完全な単一のCD
Rの合成ペプチドが強力な結合活性を示すことが留意されている。Monnet et
al.,1999,JBC,274:3789~96では、様々な12量体ペプチドおよ
び関連するフレームワーク領域が、抗原結合活性を有することが示されており、CDR3
様ペプチド単独で抗原に結合することが可能であると見解を述べている。Heap et
al.,2005,J.Gen.Virol.,86:1791~1800では、「マ
イクロ抗体」(単一のCDRを含有する分子)は抗原に結合することが可能であることが
報告されており、抗HIV抗体からの環状ペプチドが、抗原結合活性および機能を有する
ことが示されている。Nicaise et al.,2004,Protein Sc
ience,13:1882~91では、単一のCDRが、そのリゾチーム抗原に対する
抗原結合活性および親和性を付与し得ることが示されている。
したがって、5個、4個、3個またはそれ以下のCDRを有する抗体分子は、それらが
由来する完全長抗体の抗原結合特性を保持することが可能である。
由来する完全長抗体の抗原結合特性を保持することが可能である。
抗体分子は、完全長抗体の誘導体またはそのような抗体のフラグメントであってもよい
。誘導体が、対応するフルサイズ抗体と同じ抗原結合特徴を有するということは、フルサ
イズ抗体と同じ標的上のエピトープに結合することを意味する。
。誘導体が、対応するフルサイズ抗体と同じ抗原結合特徴を有するということは、フルサ
イズ抗体と同じ標的上のエピトープに結合することを意味する。
したがって、本明細書で用いる場合、「抗体分子」という用語は、モノクローナル抗体
、ポリクローナル抗体、合成抗体、組換えで生成された抗体、多重特異性抗体、二重特異
性抗体、ヒト抗体、ヒト由来抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、一本鎖Fv(
scFv)、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、F(ab’)フラグメ
ント、ジスルフィド結合Fv(sdFv)、抗体重鎖、抗体軽鎖、抗体重鎖のホモ二量体
、抗体軽鎖のホモ二量体、抗体重鎖のヘテロ二量体、抗体軽鎖のヘテロ二量体、そのよう
なホモ二量体およびヘテロ二量体の抗原結合機能的フラグメントを含む、すべての種類の
抗体分子、ならびにそれらの機能的フラグメントおよびそれらの誘導体を含む。
、ポリクローナル抗体、合成抗体、組換えで生成された抗体、多重特異性抗体、二重特異
性抗体、ヒト抗体、ヒト由来抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、一本鎖Fv(
scFv)、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、F(ab’)フラグメ
ント、ジスルフィド結合Fv(sdFv)、抗体重鎖、抗体軽鎖、抗体重鎖のホモ二量体
、抗体軽鎖のホモ二量体、抗体重鎖のヘテロ二量体、抗体軽鎖のヘテロ二量体、そのよう
なホモ二量体およびヘテロ二量体の抗原結合機能的フラグメントを含む、すべての種類の
抗体分子、ならびにそれらの機能的フラグメントおよびそれらの誘導体を含む。
さらに、本明細書で用いる場合、「抗体分子」という用語は、特に明記しない限り、I
gG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgD、およびIg
Eを含む、すべてのクラスの抗体分子および機能的フラグメントを含む。
gG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgD、およびIg
Eを含む、すべてのクラスの抗体分子および機能的フラグメントを含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトIgG1である。当業者は、マウスIgG2a
およびヒトIgG1が、活性化Fcγ受容体と結合し、例えばADCPおよびADCCに
よる、活性化Fcγ受容体を担持する免疫細胞の活性化により、標的細胞の除去を活性化
する能力を共有していることを認識する。このように、マウスIgG2aがマウスにおけ
る除去に好ましいアイソタイプである実施形態では、ヒトIgG1は、そのような実施形
態においてヒトにおける除去に好ましいアイソタイプである。
およびヒトIgG1が、活性化Fcγ受容体と結合し、例えばADCPおよびADCCに
よる、活性化Fcγ受容体を担持する免疫細胞の活性化により、標的細胞の除去を活性化
する能力を共有していることを認識する。このように、マウスIgG2aがマウスにおけ
る除去に好ましいアイソタイプである実施形態では、ヒトIgG1は、そのような実施形
態においてヒトにおける除去に好ましいアイソタイプである。
上記の概略のように、抗体分子の異なる種類および形態は本発明に包含され、免疫学分
野の当業者には既知であろう。治療目的に使用される抗体は、多くの場合、抗体分子の特
性を修正する追加の構成成分を用いて改変されることが公知である。
野の当業者には既知であろう。治療目的に使用される抗体は、多くの場合、抗体分子の特
性を修正する追加の構成成分を用いて改変されることが公知である。
したがって、本発明の抗体分子または本発明に従って使用される抗体分子(例えば、モ
ノクローナル抗体分子、および/またはポリクローナル抗体分子、および/または二重特
異性抗体分子)は、検出可能な部分および/または細胞傷害性部分を備える場合を含む。
ノクローナル抗体分子、および/またはポリクローナル抗体分子、および/または二重特
異性抗体分子)は、検出可能な部分および/または細胞傷害性部分を備える場合を含む。
「検出可能な部分」とは、酵素、放射性原子、蛍光部分、化学発光部分、生物発光部分
で構成される群からの1つ以上を含む。検出可能な部分により、抗体分子をインビトロ、
および/またはインビボ、および/またはエクスビボで視覚化することが可能になる。
で構成される群からの1つ以上を含む。検出可能な部分により、抗体分子をインビトロ、
および/またはインビボ、および/またはエクスビボで視覚化することが可能になる。
「細胞傷害性部分」とは、放射性部分および/または酵素が挙げられ、酵素はカスパー
ゼおよび/または毒素であり、毒素は細菌毒素または毒液であり、細胞傷害性部分は細胞
溶解を誘導することが可能である。
ゼおよび/または毒素であり、毒素は細菌毒素または毒液であり、細胞傷害性部分は細胞
溶解を誘導することが可能である。
さらに、抗体分子は、単離された形態および/または精製された形態であってよく、な
らびに/またはPEG化されてもよいことを含む。PEG化は、その挙動を修正する、例
えば、その流体力学的サイズを増加させ、腎クリアランスを予防することでその半減期を
延ばすように、ポリエチレングリコールポリマーを抗体分子または誘導体などの分子に付
加する方法である。
らびに/またはPEG化されてもよいことを含む。PEG化は、その挙動を修正する、例
えば、その流体力学的サイズを増加させ、腎クリアランスを予防することでその半減期を
延ばすように、ポリエチレングリコールポリマーを抗体分子または誘導体などの分子に付
加する方法である。
上述のように、抗体のCDRは、抗体標的に結合する。本明細書に記載の各CDRへの
アミノ酸の割り当ては、Kabat EA et al.1991、“Sequence
s of Proteins of Immunological Interest”
Fifth Edition,NIH Publication No.91~3242
,pp xv-xviiによる定義に従う。
アミノ酸の割り当ては、Kabat EA et al.1991、“Sequence
s of Proteins of Immunological Interest”
Fifth Edition,NIH Publication No.91~3242
,pp xv-xviiによる定義に従う。
当業者が認識するように、アミノ酸を各CDRに割り当てるための他の方法も存在する
。例えば、International ImMunoGeneTics inform
ation system(IMGT(商標))(http://www.imgt.o
rg/およびAcademic Press,2001により出版のLefranc a
nd Lefranc“The Immunoglobulin FactsBook”
)。
。例えば、International ImMunoGeneTics inform
ation system(IMGT(商標))(http://www.imgt.o
rg/およびAcademic Press,2001により出版のLefranc a
nd Lefranc“The Immunoglobulin FactsBook”
)。
さらなる実施形態では、本発明の抗体分子、または本発明に従って使用される抗体分子
は、本明細書で提供される特定の抗体と競合することが可能である抗体分子であり、特定
の標的に結合するため、例えば、配列番号1~194に提示されるアミノ酸配列のうちの
いずれかを含む抗体分子である。
は、本明細書で提供される特定の抗体と競合することが可能である抗体分子であり、特定
の標的に結合するため、例えば、配列番号1~194に提示されるアミノ酸配列のうちの
いずれかを含む抗体分子である。
「競合することが可能である」とは、競合抗体が、本明細書で定義される抗体分子の特
定の標的への結合を少なくとも部分的に抑制またはその他の方法で干渉する能力があるこ
とを意味する。
定の標的への結合を少なくとも部分的に抑制またはその他の方法で干渉する能力があるこ
とを意味する。
例えば、そのような競合抗体分子は、本明細書に記載の抗体分子の結合を、少なくとも
約10%、例えば少なくとも約20%、または少なくとも約30%、少なくとも約40%
、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%
、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約100%抑制する能力があり得、および
/あるいは特定の標的への結合を防止もしくは低減する本明細書に記載の抗体の結合能力
を少なくとも約10%、例えば少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約
40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約
80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%抑制することが可
能であり得る。
約10%、例えば少なくとも約20%、または少なくとも約30%、少なくとも約40%
、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%
、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約100%抑制する能力があり得、および
/あるいは特定の標的への結合を防止もしくは低減する本明細書に記載の抗体の結合能力
を少なくとも約10%、例えば少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約
40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約
80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%抑制することが可
能であり得る。
競合結合は、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)などの当業者に公知の方法によっ
て判定することができる。
て判定することができる。
ELISAアッセイを使用して、エピトープ修飾抗体または遮断抗体を評価することが
できる。競合抗体を同定するために好適な追加の方法は、参照により本明細書に組み込ま
れるAntibodies:A Laboratory Manual,Harlow
& Laneに開示されている(例えば、567~569頁、574~576頁、583
頁、および590~612頁、1988,CSHL,NY,ISBN 0-87969-
314-2を参照されたい)。
できる。競合抗体を同定するために好適な追加の方法は、参照により本明細書に組み込ま
れるAntibodies:A Laboratory Manual,Harlow
& Laneに開示されている(例えば、567~569頁、574~576頁、583
頁、および590~612頁、1988,CSHL,NY,ISBN 0-87969-
314-2を参照されたい)。
抗体が、定義された標的分子または抗原に特異的に結合する、または相互作用すること
は公知である。つまり、抗体は、抗体の標的に優先的かつ選択的に結合し、標的ではない
分子には結合しない。
は公知である。つまり、抗体は、抗体の標的に優先的かつ選択的に結合し、標的ではない
分子には結合しない。
本発明による抗体の標的、または本発明に従って使用される抗体の標的は、細胞の表面
で発現する、すなわち、それらは抗体にとっての、エピトープ(あるいは、これに関連し
て細胞表面エピトープとして既知である)を含む細胞表面抗原である。細胞表面抗原およ
びエピトープは、免疫学または細胞生物学の当業者によって容易に理解される用語である
。
で発現する、すなわち、それらは抗体にとっての、エピトープ(あるいは、これに関連し
て細胞表面エピトープとして既知である)を含む細胞表面抗原である。細胞表面抗原およ
びエピトープは、免疫学または細胞生物学の当業者によって容易に理解される用語である
。
「細胞表面抗原」とは、細胞表面抗原が、細胞膜の細胞外側に露出されているが、細胞
膜の細胞外側に一時的にのみ露出される場合を含む。「一時的に露出される」とは、細胞
表面抗原が、細胞内に内部移行する、あるいは細胞膜の細胞外側から細胞外空間に放出さ
れている場合を含む。細胞表面抗原は、切断によって細胞膜の細胞外側から放出され得、
これはプロテアーゼによって媒介され得る。
膜の細胞外側に一時的にのみ露出される場合を含む。「一時的に露出される」とは、細胞
表面抗原が、細胞内に内部移行する、あるいは細胞膜の細胞外側から細胞外空間に放出さ
れている場合を含む。細胞表面抗原は、切断によって細胞膜の細胞外側から放出され得、
これはプロテアーゼによって媒介され得る。
また、細胞表面抗原は、細胞膜に結合し得るが、一時的にのみ細胞膜と会合する場合を
含む。「一時的に会合する」とは、細胞表面抗原が、細胞膜の細胞外側から細胞外空間に
放出されている場合を含む。細胞表面抗原は、切断によって細胞膜の細胞外側から放出さ
れ得、これはプロテアーゼによって媒介され得る。
含む。「一時的に会合する」とは、細胞表面抗原が、細胞膜の細胞外側から細胞外空間に
放出されている場合を含む。細胞表面抗原は、切断によって細胞膜の細胞外側から放出さ
れ得、これはプロテアーゼによって媒介され得る。
さらに、細胞表面抗原は、ペプチド、またはポリペプチド、または炭水化物、またはオ
リゴ糖鎖、または脂質、および/またはタンパク質、もしくは糖タンパク質、もしくはリ
ポタンパク質上に存在するエピトープである場合を含む。
リゴ糖鎖、または脂質、および/またはタンパク質、もしくは糖タンパク質、もしくはリ
ポタンパク質上に存在するエピトープである場合を含む。
タンパク質の結合を評価する方法は、生化学および免疫学の当業者には既知である。当
業者であれば、それらの方法を使用して、抗体の標的への結合および/または抗体のFc
領域のFc受容体への結合、ならびにそれらの相互作用の相対的な強度、もしくは特異性
、もしくは抑制、もしくは防止、もしくは低減を評価することができることを理解するで
あろう。タンパク質の結合を評価するために使用され得る方法の例は、例えば、イムノア
ッセイ、BIAcore、ウェスタンブロット、ラジオイムノアッセイ(RIA)、およ
び酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)がある(抗体特異性に関する考察については、
Fundamental Immunology第2版,Raven Press,Ne
w York、332~336頁(1989)を参照されたい)。
業者であれば、それらの方法を使用して、抗体の標的への結合および/または抗体のFc
領域のFc受容体への結合、ならびにそれらの相互作用の相対的な強度、もしくは特異性
、もしくは抑制、もしくは防止、もしくは低減を評価することができることを理解するで
あろう。タンパク質の結合を評価するために使用され得る方法の例は、例えば、イムノア
ッセイ、BIAcore、ウェスタンブロット、ラジオイムノアッセイ(RIA)、およ
び酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)がある(抗体特異性に関する考察については、
Fundamental Immunology第2版,Raven Press,Ne
w York、332~336頁(1989)を参照されたい)。
したがって、「特異的に結合する抗体分子」または「標的特異性抗体分子」とは、抗体
分子が標的に特異的に結合するが、非標的には結合しないか、あるいは非標的に、標的よ
りも(例えば低い親和性で)弱く結合する場合を含む。
分子が標的に特異的に結合するが、非標的には結合しないか、あるいは非標的に、標的よ
りも(例えば低い親和性で)弱く結合する場合を含む。
また、抗体が、非標的よりも標的に少なくとも2倍強く、または少なくとも5倍強く、
または少なくとも10倍強く、または少なくとも20倍強く、または少なくとも50倍強
く、または少なくとも100倍強く、または少なくとも200倍強く、または少なくとも
500倍強く、または少なくとも約1000倍強く、特異的に結合するという意味を含む
。
または少なくとも10倍強く、または少なくとも20倍強く、または少なくとも50倍強
く、または少なくとも100倍強く、または少なくとも200倍強く、または少なくとも
500倍強く、または少なくとも約1000倍強く、特異的に結合するという意味を含む
。
加えて、抗体が標的に、少なくとも約10-1Kd、または少なくとも約10-2Kd
、または少なくとも約10-3Kd、または少なくとも約10-4Kd、または少なくと
も約10-5Kd、または少なくとも約10-6Kd、または少なくとも約10-7Kd
、または少なくとも約10-8Kd、または少なくとも約10-9Kd、または少なくと
も約10-10Kd、または少なくとも約10-11Kd、または少なくとも約10-1
2Kd、または少なくとも約10-13Kd、または少なくとも約10-14Kd、また
は少なくとも約10-15KdのKdで結合する場合、抗体が標的に特異的に結合すると
いう意味を含む。
、または少なくとも約10-3Kd、または少なくとも約10-4Kd、または少なくと
も約10-5Kd、または少なくとも約10-6Kd、または少なくとも約10-7Kd
、または少なくとも約10-8Kd、または少なくとも約10-9Kd、または少なくと
も約10-10Kd、または少なくとも約10-11Kd、または少なくとも約10-1
2Kd、または少なくとも約10-13Kd、または少なくとも約10-14Kd、また
は少なくとも約10-15KdのKdで結合する場合、抗体が標的に特異的に結合すると
いう意味を含む。
本明細書で用いる場合、免疫細胞除去抗体分子または免疫細胞不活性化抗体分子という
用語は、患者への投与時に免疫細胞の表面に発現する標的に特異的に結合する抗体分子を
指し、この結合により、免疫細胞の除去または不活性化がもたらされる。いくつかの実施
形態では、標的は、腫瘍上に、または腫瘍の微小環境下で優先的に発現する標的である。
用語は、患者への投与時に免疫細胞の表面に発現する標的に特異的に結合する抗体分子を
指し、この結合により、免疫細胞の除去または不活性化がもたらされる。いくつかの実施
形態では、標的は、腫瘍上に、または腫瘍の微小環境下で優先的に発現する標的である。
抗体分子が、本発明の意味において免疫細胞を除去する抗体分子であるか、否かを判定
するために、インビトロ抗体依存性細胞傷害(ADCC)アッセイ、または抗体依存性細
胞貪食(ADCP)アッセイを用いることが可能である。抗体分子が免疫細胞除去抗体分
子であるかどうかを判定するために、同じアッセイが、除去抗体の存在下および非存在下
で行われ、試験される除去抗体が実際に除去しているかどうかを示す。
するために、インビトロ抗体依存性細胞傷害(ADCC)アッセイ、または抗体依存性細
胞貪食(ADCP)アッセイを用いることが可能である。抗体分子が免疫細胞除去抗体分
子であるかどうかを判定するために、同じアッセイが、除去抗体の存在下および非存在下
で行われ、試験される除去抗体が実際に除去しているかどうかを示す。
ADCCアッセイは、標的細胞をカルセインAM(アセチルメチルエステル)で標識し
、続いて希釈濃度の抗体を添加することによって行うことができる。次いで、標的細胞を
、50:1のエフェクター:標的(E:T)比率でヒト末梢血単核球(PBMC)ととも
に37°Cで、4時間共培養する。プレートを400×gで5分間遠心分離して細胞をペ
レット化し、上清を白色の96ウェルプレートに移す。カルセイン放出は、485nmの
励起波長および530nmの発光波長を用いて、Varioskan(Thermo S
cientific)を使用して測定する。最大放出の割合は、次のように算出する:最
大放出%=(試料/トリトン処置)*100。
、続いて希釈濃度の抗体を添加することによって行うことができる。次いで、標的細胞を
、50:1のエフェクター:標的(E:T)比率でヒト末梢血単核球(PBMC)ととも
に37°Cで、4時間共培養する。プレートを400×gで5分間遠心分離して細胞をペ
レット化し、上清を白色の96ウェルプレートに移す。カルセイン放出は、485nmの
励起波長および530nmの発光波長を用いて、Varioskan(Thermo S
cientific)を使用して測定する。最大放出の割合は、次のように算出する:最
大放出%=(試料/トリトン処置)*100。
ADCPアッセイは、5mMのカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(
CFSE)で、室温で10分間、標的細胞を標識し、その後ウシ胎仔血清含有培地中で洗
浄することで行うことができる。次いで、CFSE標識された標的を希釈濃度の抗体でオ
プソニン化し、その後、1:5のE:T比率で骨髄由来マクロファージ(BMDM)とと
もに96ウェルプレートで、37°Cで1時間共培養する。次いで、BMDMを室温で1
5分間、抗F4/80-アロフィコシアニンで標識し、PBSで2回洗浄する。プレート
を氷上に保持し、ウェルを削り取ってBMDMを収集し、FACSCalibur(BD
)を使用するフローサイトメトリーによって食作用を評価し、F4/80+細胞集団内の
F4/80+CFSE+細胞の割合を判定する。
CFSE)で、室温で10分間、標的細胞を標識し、その後ウシ胎仔血清含有培地中で洗
浄することで行うことができる。次いで、CFSE標識された標的を希釈濃度の抗体でオ
プソニン化し、その後、1:5のE:T比率で骨髄由来マクロファージ(BMDM)とと
もに96ウェルプレートで、37°Cで1時間共培養する。次いで、BMDMを室温で1
5分間、抗F4/80-アロフィコシアニンで標識し、PBSで2回洗浄する。プレート
を氷上に保持し、ウェルを削り取ってBMDMを収集し、FACSCalibur(BD
)を使用するフローサイトメトリーによって食作用を評価し、F4/80+細胞集団内の
F4/80+CFSE+細胞の割合を判定する。
Cleary et alによってJ Immunol,April 12,2017
,1601473に記載されている方法を用いることも可能である。
,1601473に記載されている方法を用いることも可能である。
いくつかの実施形態では、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子は、ヒト抗体で
ある。
ある。
いくつかの実施形態では、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子は、ヒト由来の
抗体、すなわち、本明細書に記載されるように改変されたヒト由来の抗体である。
抗体、すなわち、本明細書に記載されるように改変されたヒト由来の抗体である。
いくつかの実施形態では、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子は、ヒト化抗体
、すなわち、ヒト抗体に対する類似性を高めるように改変された非ヒト由来の抗体である
。ヒト化抗体は、例えば、マウス抗体またはラマ抗体であってよい。
、すなわち、ヒト抗体に対する類似性を高めるように改変された非ヒト由来の抗体である
。ヒト化抗体は、例えば、マウス抗体またはラマ抗体であってよい。
いくつかの実施形態では、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子は、以下の定常
領域(CHおよびCL)を含む:
IgG1-CH[配列番号1]
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVS
WNSGALTSGVHTFPAVL-QSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCP-APELL
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF
NWYVDGVEVHNA-KTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWL
NGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP-REPQVYTLPP
SRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPP-VLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGK
IgG1-CL[配列番号2]
QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVA
WKADSSPV-KAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWK
SHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
領域(CHおよびCL)を含む:
IgG1-CH[配列番号1]
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVS
WNSGALTSGVHTFPAVL-QSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCP-APELL
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF
NWYVDGVEVHNA-KTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWL
NGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP-REPQVYTLPP
SRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPP-VLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGK
IgG1-CL[配列番号2]
QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVA
WKADSSPV-KAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWK
SHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
これらの定常領域(配列番号1および配列番号2)は、ヒト由来である。Fc領域は、
そのFc領域を介してFcγ受容体への結合を低減させるためにさらに改変されている。
本明細書で言及されるように、いくつかの実施形態では、配列番号1がN297Q置換に
より非グリコシル化され、次いで、IgG1-CHが以下のCH配列[配列番号195]
を有し、太字でマークされている297Q残基を有することが好ましい。
そのFc領域を介してFcγ受容体への結合を低減させるためにさらに改変されている。
本明細書で言及されるように、いくつかの実施形態では、配列番号1がN297Q置換に
より非グリコシル化され、次いで、IgG1-CHが以下のCH配列[配列番号195]
を有し、太字でマークされている297Q残基を有することが好ましい。
いくつかの実施形態および/または例では、マウス抗体分子が使用される。これらは代
理抗体にも使用できる。これらは、以下の定常領域(CHおよびCL)を含む。
CL[配列番号197]
QPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVD
WKVDGTPVTQGMET-TQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWE
RHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS
理抗体にも使用できる。これらは、以下の定常領域(CHおよびCL)を含む。
CL[配列番号197]
QPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVD
WKVDGTPVTQGMET-TQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWE
RHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS
したがって、これらの定常領域(配列番号196および配列番号197)はマウス由来
のものである。配列番号196はN297A変異を含む(上の配列では、297A残基は
太字で示されている)。マウス配列中のこのN297A変異は、ヒト配列中のN297Q
変異に対応する。
のものである。配列番号196はN297A変異を含む(上の配列では、297A残基は
太字で示されている)。マウス配列中のこのN297A変異は、ヒト配列中のN297Q
変異に対応する。
いくつかの実施形態では、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子は、以下のクロ
ーンのうちの1つ以上の配列を含む:
抗体クローン:1A01
1A01-VH[配列番号:3]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMNWIRQT
PGKGLEWVSLIG-WDGGSTYYADSVKGRFTISRDNSENTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCARAYSGYELDY-
WGQGTLVTVSS
1A01-VL[配列番号27]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQL
PGTAPKLLI-
YDNNNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYC
AAWDDSLNASI-
FGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:DYYMN[配列番号51]
CDRH2:LIGWDGGSTYYADSVKG[配列番号52]
CDRH3:AYSGYELDY[配列番号53]
CDRL1:SGSSSNIGNNAVN[配列番号54]
CDRL2:DNNNRPS[配列番号55]
CDRL3:AAWDDSLNASI[配列番号56]
抗体クローン:1B07
1B07-VH[配列番号4]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQA
PGKGLEWVAFTRYD-GSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCARE-
NIDAFDVWGQGTLVTVSS
1B07-VL[配列番号28]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQL
PGTAPKLLI-YDNQQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGL
RSEDEADYYCE-
AWDDRLFGPVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGMH[配列番号57]
CDRH2:FTRYDGSNKYYADSVRG[配列番号58]
CDRH3:ENIDAFDV[配列番号59]
CDRL1:SGSSSNIGNNAVN[配列番号60]
CDRL2:DNQQRPS[配列番号61]
CDRL3:WDDRLFGPV[配列番号62]
抗体クローン:1C04
1C04-VH[配列番号5]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVR-
QAPGKGLEWVSSISDSGAGRYYADSVEGRFTISRD-
NSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTHDSGELLDAFDIWG
QGTLVTVSS
1C04-VL[配列番号29]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNHVLWYQQL
PGTAPKLLI-YGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGL
R-
SEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYAMS[配列番号63]
CDRH2:SISDSGAGRYYADSVEG[配列番号64]
CDRH3:THDSGELLDAFDI[配列番号65]
CDRL1:SGSSSNIGSNHVL[配列番号66]
CDRL2:GNSNRPS[配列番号67]
CDRL3:AAWDDSLNGWV[配列番号68]
抗体クローン:1E05
1E05-VH[配列番号6]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQV
PGKGLEWVAVISYD-GSNKNYVDSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCARNFDNSGYAIPDAFD-IWGQGT
LVTVSS
1E05-VL[配列番号30]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLI-YDNNSRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LRSEDEADYYCAAWDDSLGG-
PVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:TYAMN[配列番号69]
CDRH2:VISYDGSNKNYVDSVKG[配列番号70]
CDRH3:NFDNSGYAIPDAFDI[配列番号71]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号72]
CDRL2:DNNSRPS[配列番号73]
CDRL3:AAWDDSLGGPV[配列番号74]
抗体クローン:2A09
2A09-VH[配列番号7]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVR-Q
APGKGLEWVAYISRDADITHYPASVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYC-TTGFDYAGDDAFDIWGQGTLVT
VSS
2A09-VL[配列番号31]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNAVNWYQQL
PGTAPKLLI-YGNSDRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGL
R-
SEDEADYYCAAWDDSLNGRWVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:NAWMS[配列番号75]
CDRH2:YISRDADITHYPASVKG[配列番号76]
CDRH3:GFDYAGDDAFDI[配列番号77]
CDRL1:SGSSSNIGSNAVN[配列番号78]
CDRL2:GNSDRPS[配列番号79]
CDRL3:AAWDDSLNGRWV[配列番号80]
抗体クローン:2B08
2B08-VH[配列番号8]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWVR-Q
APGKGLEWVALIGHDGNNKYYLDSLEGRFTISRD-NSKNT
LYLQMNSLRAEDTAVYYCARATDSGYDLLYWGQGTLVTVS
S
2B08-VL[配列番号32]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQL
PGTAP-KLLIYYDDLLPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGL
RSEDEADYYCTT-
WDDSLSGVVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:DYYMS[配列番号81]
CDRH2:LIGHDGNNKYYLDSLEG[配列番号82]
CDRH3:ATDSGYDLLY[配列番号83]
CDRL1:SGSSSNIGNNAVN[配列番号84]
CDRL2:YDDLLPS[配列番号85]
CDRL3:TTWDDSLSGVV[配列番号86]
抗体クローン:2E8-VH
2E8-VH[配列番号9]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS-CAASGFTFSDYYMSWIRQ
APGKGLEWVSAIGFSDDNTYYADSVKGRFTISRD-NSKNT
LYLQMNSLRAEDTAVYYCAGGDGSGWSFWGQGTLVTVSS
2E8-VL[配列番号33]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQL
PGTAPKLLIYDNN-KRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGL
RSEDEADYY-
CATWDDSLRGWVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:DYYMS[配列番号87]
CDRH2:AIGFSDDNTYYADSVKG[配列番号88]
CDRH3:GDGSGWSF[配列番号89]
CDRL1:SGSSSNIGNNAVN[配列番号90]
CDRL2:DNNKRPS[配列番号91]
CDRL3:ATWDDSLRGWV[配列番号92]
抗体クローン:5C04
5C04-VH[配列番号10]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCAREWRDAFD-
IWGQGTLVTVSS
5C04-VL[配列番号34]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLIYSDNQRPS
GVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLS
GSWVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:NYGMH[配列番号93]
CDRH2:VISYDGSNKYYADSVKG[配列番号94]
CDRH3:WRDAFDI[配列番号95]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号96]
CDRL2:SDNQRPS[配列番号97]
CDRL3:AAWDDSLSGSWV[配列番号98]
抗体クローン:5C05
5C05-VH[配列番号11]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GSNKYYADSVKGRFTISRD-
NSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARENFDAFDVWGQGTLV
TVSS
5C05-VL[配列番号35]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLIYSNS-QRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LR-
SEDEADYYCAAWDDSLNGQVVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:TYGMH[配列番号99]
CDRH2:VISYDGSNKYYADSVKG[配列番号100]
CDRH3:ENFDAFDV[配列番号101]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号102]
CDRL2:SNSQRPS[配列番号103]
CDRL3:AAWDDSLNGQVV[配列番号104]
抗体クローン:5D07
5D07-VH[配列番号12]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVR-Q
APGKGLEWVAVIAYDGSKKDYADSVKGRFTISRD-NSKNT
LYLQMNSLRAEDTAVYYCAREYRDAFDIWGQGTLVTVSS
5D07-VL[配列番号36]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLI-YGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTTASLAISG
LR-
SEDEADYYCAAWDDSVSGWMFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:TYGMH[配列番号105]
CDRH2:VIAYDGSKKDYADSVKG[配列番号106]
CDRH3:EYRDAFDI[配列番号107]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号108]
CDRL2:GNSNRPS[配列番号109]
CDRL3:AAWDDSVSGWM[配列番号110]
抗体クローン:5E12
5E12-VH[配列番号13]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GINKDYADSMKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCARERKDAFD-
IWGQGTLVTVSS
5E12-VL[配列番号37]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAP-KLLIYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LRSEDEADYY-
CATWDDSLNGLVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGMH[配列番号111]
CDRH2:VISYDGINKDYADSMKG[配列番号112]
CDRH3:ERKDAFDI[配列番号113]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号114]
CDRL2:SNNQRPS[配列番号115]
CDRL3:ATWDDSLNGLV[配列番号116]
抗体クローン:5G08
5G08-VH[配列番号14]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNNYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GSNRYYADSVKGRFTMSRD-
NSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRWNGMDVWGQGTLV
TVSS
5G08-VL[配列番号38]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLI-YANNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LR-
SEDEADYYCAAWDDSLNGPWVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:NYGMH[配列番号:117]
CDRH2:VISYDGSNRYYADSVKG[配列番号118]
CDRH3:DRWNGMDV[配列番号119]
CDRL1:SGSSSNIGAGYDVH[配列番号120]
CDRL2:ANNQRPS[配列番号121]
CDRL3:AAWDDSLNGPWV[配列番号122]
抗体クローン:5H06
5H06-VH[配列番号15]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GSDTAYADSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCARDHSVIGAFD-
IWGQGTLVTVSS
5H06-VL[配列番号39]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQL
PGTAPKLLIYDNN-KRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGL
RSEDEADYYCSSYAGSNNVVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGMH[配列番号123]
CDRH2:VISYDGSDTAYADSVKG[配列番号124]
CDRH3:DHSVIGAFDI[配列番号125]
CDRL1:SGSSSNIGSNTVN[配列番号126]
CDRL2:DNNKRPS[配列番号127]
CDRL3:SSYAGSNNVV[配列番号128]
抗体クローン:6A09
6A09-VH[配列番号16]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVTSYD-GNTKYYANSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCAREDCGG-
DCFDYWGQGTLVTVSS
6A09-VL[配列番号40]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLI-YGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LR-
SEDEADYYCAAWDDSLNEGVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGMH[配列番号129]
CDRH2:VTSYDGNTKYYANSVKG[配列番号130]
CDRH3:EDCGGDCFDY[配列番号131]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号132]
CDRL2:GNSNRPS[配列番号133]
CDRL3:AAWDDSLNEGV[配列番号134]
抗体クローン:6B01
6B01-VH[配列番号17]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCARDQLGEAFD-
IWGQGTLVTVSS
6B01-VL[配列番号41]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLIYDNN-KRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LRSEDEADYYCATWDDSLSGPVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:NYGMH[配列番号135]
CDRH2:VISYDGSNKYYADSVKG[配列番号136]
CDRH3:DQLGEAFDI[配列番号137]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号138]
CDRL2:DNNKRPS[配列番号139]
CDRL3:ATWDDSLSGPV[配列番号140]
抗体クローン:6C11
6C11-VH[配列番号18]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYGMSWVR-Q
APGKGLEWVSAISGSGSSTYYADSVKGRFTISRD-NSKNT
LYLQMNSLRAEDTAVYYCAGGDIDYFDYWGQGTLVTVSS
6C11-VL[配列番号42]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNFGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLIYENN-KRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LRSEDEADYYCAAWDDSLNGPVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:DYGMS[配列番号141]
CDRH2:AISGSGSSTYYADSVKG[配列番号142]
CDRH3:GDIDYFDY[配列番号143]
CDRL1:TGSSSNFGAGYDVH[配列番号144]
CDRL2:ENNKRPS[配列番号145]
CDRL3:AAWDDSLNGPV[配列番号146]
抗体クローン:6C12
6C12-VH[配列番号19]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCARERRDAFD-
IWGQGTLVTVSS
6C12-VL[配列番号43]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAP-KLLIYSDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LRSEDEADYY-
CATWDSDTPVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGMH[配列番号147]
CDRH2:VISYDGSNKYYADSVKG[配列番号148]
CDRH3:ERRDAFDI[配列番号149]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号150]
CDRL2:SDNQRPS[配列番号151]
CDRL3:ATWDSDTPV[配列番号152]
抗体クローン:6D01
6D01-VH[配列番号20]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAMYYCARDHSAA-
GYFDYWGQGTLVTVSS
6D01-VL[配列番号44]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQL
PGTAPKLLI-YGNSIRPSGGPDRFSGSKSGTSASLAISGL
R-
SEDEADYYCASWDDSLSSPVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGMH[配列番号153]
CDRH2:VISYDGSNKYYADSVKG[配列番号154]
CDRH3:DHSAAGYFDY[配列番号155]
CDRL1:SGSSSNIGSNTVN[配列番号156]
CDRL2:GNSIRPS[配列番号157]
CDRL3:ASWDDSLSSPV[配列番号158]
抗体クローン:6G03
6G03-VH[配列番号21]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYGMHWVR-Q
APGKGLEWVSGISWDSAIIDYAGSVKGRFTISRD-NSKNT
LYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDEAAAGAFDIWGQGTLVTVS
S
6G03-VL[配列番号45]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLI-YGNTDRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LR-
SEDEADYYCAAWDDSLSGPVVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGMH[配列番号159]
CDRH2:GISWDSAIIDYAGSVKG[配列番号160]
CDRH3:DEAAAGAFDI[配列番号161]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号162]
CDRL2:GNTDRPS[配列番号163]
CDRL3:AAWDDSLSGPVV[配列番号164]
抗体クローン:6G08
6G08-VH[配列番号22]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYGISWVRQA
PGKGLEWVSGIS-GSGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCASSVGAYANDAFD-IWGQGTLVT
VSS
6G08-VL[配列番号46]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLIYG-DTNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LR-
SEDEADYYCAAWDDSLNGPVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGIS[配列番号165]
CDRH2:GISGSGGNTYYADSVKG[配列番号166]
CDRH3:SVGAYANDAFDI[配列番号167]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号168]
CDRL2:GDTNRPS[配列番号169]
CDRL3:AAWDDSLNGPV[配列番号170]
抗体クローン:6G11
6G11-VH[配列番号23]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQA
PGKGLEWMAVISYD-GSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCARELYDAFD-
IWGQGTLVTVSS
6G11-VL[配列番号47]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLI-YADDHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LRSEDEADYYCASWDDSQRAVI-
FGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGMH[配列番号171]
CDRH2:VISYDGSNKYYADSVKG[配列番号172]
CDRH3:ELYDAFDI[配列番号173]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号174]
CDRL2:ADDHRPS[配列番号175]
CDRL3:ASWDDSQRAVI[配列番号176]
抗体クローン:6H08
6H08-VH[配列番号24]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNNYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GSNKYYADSVKGRFTISKDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCAREYKDAFD-
IWGQGTLVTVSS
6H08-VL[配列番号48]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGSNTVNWYQQL
PGTAPKLLIYDNN-KRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGL
RSEDEADYYCQAWGTGIRVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:NYGMH[配列番号177]
CDRH2:VISYDGSNKYYADSVKG[配列番号178]
CDRH3:EYKDAFDI[配列番号179]
CDRL1:TGSSSNIGSNTVN[配列番号180]
CDRL2:DNNKRPS[配列番号181]
CDRL3:QAWGTGIRV[配列番号182]
抗体クローン:7C07
7C07-VH[配列番号25]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GSNKYYADSVKGRFTISRDNSQNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCAREFGYIILDY-
WGQGTLVTVSS
7C07-VL[配列番号49]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQL
PGTAPKLLI-YRDYERPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGL
R-
SEDEADYYCMAWDDSLSGVVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGMH[配列番号183]
CDRH2:VISYDGSNKYYADSVKG[配列番号184]
CDRH3:EFGYIILDY[配列番号185]
CDRL1:SGSSSNIGSNTVN[配列番号186]
CDRL2:RDYERPS[配列番号187]
CDRL3:MAWDDSLSGVV[配列番号188]
抗体クローン:4B02
4B02-VH[配列番号26]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNHGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GTNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCARETW-
DAFDVWGQGTLVTVSS
4B02-VL[配列番号50]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNNANWYQQL
PGTAPKLLIYDNN-KRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGL
RSEDEADYYCQAWDSSTVVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:NHGMH[配列番号189]
CDRH2:VISYDGTNKYYADSVRG[配列番号190]
CDRH3:ETWDAFDV[配列番号191]
CDRL1:SGSSSNIGSNNAN[配列番号192]
CDRL2:DNNKRPS[配列番号193]
CDRL3:QAWDSSTVV[配列番号194]
ーンのうちの1つ以上の配列を含む:
抗体クローン:1A01
1A01-VH[配列番号:3]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMNWIRQT
PGKGLEWVSLIG-WDGGSTYYADSVKGRFTISRDNSENTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCARAYSGYELDY-
WGQGTLVTVSS
1A01-VL[配列番号27]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQL
PGTAPKLLI-
YDNNNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYC
AAWDDSLNASI-
FGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:DYYMN[配列番号51]
CDRH2:LIGWDGGSTYYADSVKG[配列番号52]
CDRH3:AYSGYELDY[配列番号53]
CDRL1:SGSSSNIGNNAVN[配列番号54]
CDRL2:DNNNRPS[配列番号55]
CDRL3:AAWDDSLNASI[配列番号56]
抗体クローン:1B07
1B07-VH[配列番号4]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQA
PGKGLEWVAFTRYD-GSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCARE-
NIDAFDVWGQGTLVTVSS
1B07-VL[配列番号28]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQL
PGTAPKLLI-YDNQQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGL
RSEDEADYYCE-
AWDDRLFGPVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGMH[配列番号57]
CDRH2:FTRYDGSNKYYADSVRG[配列番号58]
CDRH3:ENIDAFDV[配列番号59]
CDRL1:SGSSSNIGNNAVN[配列番号60]
CDRL2:DNQQRPS[配列番号61]
CDRL3:WDDRLFGPV[配列番号62]
抗体クローン:1C04
1C04-VH[配列番号5]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVR-
QAPGKGLEWVSSISDSGAGRYYADSVEGRFTISRD-
NSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTHDSGELLDAFDIWG
QGTLVTVSS
1C04-VL[配列番号29]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNHVLWYQQL
PGTAPKLLI-YGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGL
R-
SEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYAMS[配列番号63]
CDRH2:SISDSGAGRYYADSVEG[配列番号64]
CDRH3:THDSGELLDAFDI[配列番号65]
CDRL1:SGSSSNIGSNHVL[配列番号66]
CDRL2:GNSNRPS[配列番号67]
CDRL3:AAWDDSLNGWV[配列番号68]
抗体クローン:1E05
1E05-VH[配列番号6]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQV
PGKGLEWVAVISYD-GSNKNYVDSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCARNFDNSGYAIPDAFD-IWGQGT
LVTVSS
1E05-VL[配列番号30]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLI-YDNNSRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LRSEDEADYYCAAWDDSLGG-
PVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:TYAMN[配列番号69]
CDRH2:VISYDGSNKNYVDSVKG[配列番号70]
CDRH3:NFDNSGYAIPDAFDI[配列番号71]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号72]
CDRL2:DNNSRPS[配列番号73]
CDRL3:AAWDDSLGGPV[配列番号74]
抗体クローン:2A09
2A09-VH[配列番号7]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVR-Q
APGKGLEWVAYISRDADITHYPASVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYC-TTGFDYAGDDAFDIWGQGTLVT
VSS
2A09-VL[配列番号31]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNAVNWYQQL
PGTAPKLLI-YGNSDRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGL
R-
SEDEADYYCAAWDDSLNGRWVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:NAWMS[配列番号75]
CDRH2:YISRDADITHYPASVKG[配列番号76]
CDRH3:GFDYAGDDAFDI[配列番号77]
CDRL1:SGSSSNIGSNAVN[配列番号78]
CDRL2:GNSDRPS[配列番号79]
CDRL3:AAWDDSLNGRWV[配列番号80]
抗体クローン:2B08
2B08-VH[配列番号8]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWVR-Q
APGKGLEWVALIGHDGNNKYYLDSLEGRFTISRD-NSKNT
LYLQMNSLRAEDTAVYYCARATDSGYDLLYWGQGTLVTVS
S
2B08-VL[配列番号32]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQL
PGTAP-KLLIYYDDLLPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGL
RSEDEADYYCTT-
WDDSLSGVVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:DYYMS[配列番号81]
CDRH2:LIGHDGNNKYYLDSLEG[配列番号82]
CDRH3:ATDSGYDLLY[配列番号83]
CDRL1:SGSSSNIGNNAVN[配列番号84]
CDRL2:YDDLLPS[配列番号85]
CDRL3:TTWDDSLSGVV[配列番号86]
抗体クローン:2E8-VH
2E8-VH[配列番号9]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS-CAASGFTFSDYYMSWIRQ
APGKGLEWVSAIGFSDDNTYYADSVKGRFTISRD-NSKNT
LYLQMNSLRAEDTAVYYCAGGDGSGWSFWGQGTLVTVSS
2E8-VL[配列番号33]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQL
PGTAPKLLIYDNN-KRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGL
RSEDEADYY-
CATWDDSLRGWVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:DYYMS[配列番号87]
CDRH2:AIGFSDDNTYYADSVKG[配列番号88]
CDRH3:GDGSGWSF[配列番号89]
CDRL1:SGSSSNIGNNAVN[配列番号90]
CDRL2:DNNKRPS[配列番号91]
CDRL3:ATWDDSLRGWV[配列番号92]
抗体クローン:5C04
5C04-VH[配列番号10]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCAREWRDAFD-
IWGQGTLVTVSS
5C04-VL[配列番号34]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLIYSDNQRPS
GVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLS
GSWVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:NYGMH[配列番号93]
CDRH2:VISYDGSNKYYADSVKG[配列番号94]
CDRH3:WRDAFDI[配列番号95]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号96]
CDRL2:SDNQRPS[配列番号97]
CDRL3:AAWDDSLSGSWV[配列番号98]
抗体クローン:5C05
5C05-VH[配列番号11]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GSNKYYADSVKGRFTISRD-
NSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARENFDAFDVWGQGTLV
TVSS
5C05-VL[配列番号35]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLIYSNS-QRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LR-
SEDEADYYCAAWDDSLNGQVVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:TYGMH[配列番号99]
CDRH2:VISYDGSNKYYADSVKG[配列番号100]
CDRH3:ENFDAFDV[配列番号101]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号102]
CDRL2:SNSQRPS[配列番号103]
CDRL3:AAWDDSLNGQVV[配列番号104]
抗体クローン:5D07
5D07-VH[配列番号12]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVR-Q
APGKGLEWVAVIAYDGSKKDYADSVKGRFTISRD-NSKNT
LYLQMNSLRAEDTAVYYCAREYRDAFDIWGQGTLVTVSS
5D07-VL[配列番号36]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLI-YGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTTASLAISG
LR-
SEDEADYYCAAWDDSVSGWMFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:TYGMH[配列番号105]
CDRH2:VIAYDGSKKDYADSVKG[配列番号106]
CDRH3:EYRDAFDI[配列番号107]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号108]
CDRL2:GNSNRPS[配列番号109]
CDRL3:AAWDDSVSGWM[配列番号110]
抗体クローン:5E12
5E12-VH[配列番号13]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GINKDYADSMKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCARERKDAFD-
IWGQGTLVTVSS
5E12-VL[配列番号37]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAP-KLLIYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LRSEDEADYY-
CATWDDSLNGLVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGMH[配列番号111]
CDRH2:VISYDGINKDYADSMKG[配列番号112]
CDRH3:ERKDAFDI[配列番号113]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号114]
CDRL2:SNNQRPS[配列番号115]
CDRL3:ATWDDSLNGLV[配列番号116]
抗体クローン:5G08
5G08-VH[配列番号14]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNNYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GSNRYYADSVKGRFTMSRD-
NSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRWNGMDVWGQGTLV
TVSS
5G08-VL[配列番号38]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLI-YANNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LR-
SEDEADYYCAAWDDSLNGPWVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:NYGMH[配列番号:117]
CDRH2:VISYDGSNRYYADSVKG[配列番号118]
CDRH3:DRWNGMDV[配列番号119]
CDRL1:SGSSSNIGAGYDVH[配列番号120]
CDRL2:ANNQRPS[配列番号121]
CDRL3:AAWDDSLNGPWV[配列番号122]
抗体クローン:5H06
5H06-VH[配列番号15]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GSDTAYADSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCARDHSVIGAFD-
IWGQGTLVTVSS
5H06-VL[配列番号39]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQL
PGTAPKLLIYDNN-KRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGL
RSEDEADYYCSSYAGSNNVVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGMH[配列番号123]
CDRH2:VISYDGSDTAYADSVKG[配列番号124]
CDRH3:DHSVIGAFDI[配列番号125]
CDRL1:SGSSSNIGSNTVN[配列番号126]
CDRL2:DNNKRPS[配列番号127]
CDRL3:SSYAGSNNVV[配列番号128]
抗体クローン:6A09
6A09-VH[配列番号16]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVTSYD-GNTKYYANSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCAREDCGG-
DCFDYWGQGTLVTVSS
6A09-VL[配列番号40]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLI-YGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LR-
SEDEADYYCAAWDDSLNEGVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGMH[配列番号129]
CDRH2:VTSYDGNTKYYANSVKG[配列番号130]
CDRH3:EDCGGDCFDY[配列番号131]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号132]
CDRL2:GNSNRPS[配列番号133]
CDRL3:AAWDDSLNEGV[配列番号134]
抗体クローン:6B01
6B01-VH[配列番号17]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCARDQLGEAFD-
IWGQGTLVTVSS
6B01-VL[配列番号41]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLIYDNN-KRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LRSEDEADYYCATWDDSLSGPVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:NYGMH[配列番号135]
CDRH2:VISYDGSNKYYADSVKG[配列番号136]
CDRH3:DQLGEAFDI[配列番号137]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号138]
CDRL2:DNNKRPS[配列番号139]
CDRL3:ATWDDSLSGPV[配列番号140]
抗体クローン:6C11
6C11-VH[配列番号18]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYGMSWVR-Q
APGKGLEWVSAISGSGSSTYYADSVKGRFTISRD-NSKNT
LYLQMNSLRAEDTAVYYCAGGDIDYFDYWGQGTLVTVSS
6C11-VL[配列番号42]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNFGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLIYENN-KRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LRSEDEADYYCAAWDDSLNGPVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:DYGMS[配列番号141]
CDRH2:AISGSGSSTYYADSVKG[配列番号142]
CDRH3:GDIDYFDY[配列番号143]
CDRL1:TGSSSNFGAGYDVH[配列番号144]
CDRL2:ENNKRPS[配列番号145]
CDRL3:AAWDDSLNGPV[配列番号146]
抗体クローン:6C12
6C12-VH[配列番号19]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCARERRDAFD-
IWGQGTLVTVSS
6C12-VL[配列番号43]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAP-KLLIYSDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LRSEDEADYY-
CATWDSDTPVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGMH[配列番号147]
CDRH2:VISYDGSNKYYADSVKG[配列番号148]
CDRH3:ERRDAFDI[配列番号149]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号150]
CDRL2:SDNQRPS[配列番号151]
CDRL3:ATWDSDTPV[配列番号152]
抗体クローン:6D01
6D01-VH[配列番号20]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAMYYCARDHSAA-
GYFDYWGQGTLVTVSS
6D01-VL[配列番号44]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQL
PGTAPKLLI-YGNSIRPSGGPDRFSGSKSGTSASLAISGL
R-
SEDEADYYCASWDDSLSSPVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGMH[配列番号153]
CDRH2:VISYDGSNKYYADSVKG[配列番号154]
CDRH3:DHSAAGYFDY[配列番号155]
CDRL1:SGSSSNIGSNTVN[配列番号156]
CDRL2:GNSIRPS[配列番号157]
CDRL3:ASWDDSLSSPV[配列番号158]
抗体クローン:6G03
6G03-VH[配列番号21]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYGMHWVR-Q
APGKGLEWVSGISWDSAIIDYAGSVKGRFTISRD-NSKNT
LYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDEAAAGAFDIWGQGTLVTVS
S
6G03-VL[配列番号45]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLI-YGNTDRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LR-
SEDEADYYCAAWDDSLSGPVVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGMH[配列番号159]
CDRH2:GISWDSAIIDYAGSVKG[配列番号160]
CDRH3:DEAAAGAFDI[配列番号161]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号162]
CDRL2:GNTDRPS[配列番号163]
CDRL3:AAWDDSLSGPVV[配列番号164]
抗体クローン:6G08
6G08-VH[配列番号22]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYGISWVRQA
PGKGLEWVSGIS-GSGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCASSVGAYANDAFD-IWGQGTLVT
VSS
6G08-VL[配列番号46]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLIYG-DTNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LR-
SEDEADYYCAAWDDSLNGPVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGIS[配列番号165]
CDRH2:GISGSGGNTYYADSVKG[配列番号166]
CDRH3:SVGAYANDAFDI[配列番号167]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号168]
CDRL2:GDTNRPS[配列番号169]
CDRL3:AAWDDSLNGPV[配列番号170]
抗体クローン:6G11
6G11-VH[配列番号23]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQA
PGKGLEWMAVISYD-GSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCARELYDAFD-
IWGQGTLVTVSS
6G11-VL[配列番号47]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQ
LPGTAPKLLI-YADDHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISG
LRSEDEADYYCASWDDSQRAVI-
FGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGMH[配列番号171]
CDRH2:VISYDGSNKYYADSVKG[配列番号172]
CDRH3:ELYDAFDI[配列番号173]
CDRL1:TGSSSNIGAGYDVH[配列番号174]
CDRL2:ADDHRPS[配列番号175]
CDRL3:ASWDDSQRAVI[配列番号176]
抗体クローン:6H08
6H08-VH[配列番号24]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNNYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GSNKYYADSVKGRFTISKDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCAREYKDAFD-
IWGQGTLVTVSS
6H08-VL[配列番号48]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGSNTVNWYQQL
PGTAPKLLIYDNN-KRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGL
RSEDEADYYCQAWGTGIRVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:NYGMH[配列番号177]
CDRH2:VISYDGSNKYYADSVKG[配列番号178]
CDRH3:EYKDAFDI[配列番号179]
CDRL1:TGSSSNIGSNTVN[配列番号180]
CDRL2:DNNKRPS[配列番号181]
CDRL3:QAWGTGIRV[配列番号182]
抗体クローン:7C07
7C07-VH[配列番号25]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GSNKYYADSVKGRFTISRDNSQNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCAREFGYIILDY-
WGQGTLVTVSS
7C07-VL[配列番号49]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQL
PGTAPKLLI-YRDYERPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGL
R-
SEDEADYYCMAWDDSLSGVVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:SYGMH[配列番号183]
CDRH2:VISYDGSNKYYADSVKG[配列番号184]
CDRH3:EFGYIILDY[配列番号185]
CDRL1:SGSSSNIGSNTVN[配列番号186]
CDRL2:RDYERPS[配列番号187]
CDRL3:MAWDDSLSGVV[配列番号188]
抗体クローン:4B02
4B02-VH[配列番号26]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNHGMHWVRQA
PGKGLEWVAVISYD-GTNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCARETW-
DAFDVWGQGTLVTVSS
4B02-VL[配列番号50]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNNANWYQQL
PGTAPKLLIYDNN-KRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGL
RSEDEADYYCQAWDSSTVVFGGGTKLTVLG
CDR領域
CDRH1:NHGMH[配列番号189]
CDRH2:VISYDGTNKYYADSVRG[配列番号190]
CDRH3:ETWDAFDV[配列番号191]
CDRL1:SGSSSNIGSNNAN[配列番号192]
CDRL2:DNNKRPS[配列番号193]
CDRL3:QAWDSSTVV[配列番号194]
いくつかの実施形態、時として好ましい実施形態では、FcγRIIbに特異的に結合
する抗体分子は、次のCDR領域、配列番号171(CDRH1)、配列番号172(C
DRH2)、配列番号173(CDRH3)、配列番号174(CDRL1)、配列番号
175(CDRL2)および配列番号176(CDRL3)、すなわちクローン6G11
のCDR領域を含む。
する抗体分子は、次のCDR領域、配列番号171(CDRH1)、配列番号172(C
DRH2)、配列番号173(CDRH3)、配列番号174(CDRL1)、配列番号
175(CDRL2)および配列番号176(CDRL3)、すなわちクローン6G11
のCDR領域を含む。
いくつかの実施形態、時として好ましい実施形態では、FcγRIIbに特異的に結合
する抗体分子は、次の定常領域、配列番号1(CH)および配列番号2(CL)、ならび
に以下の可変領域、配列番号23(VL)および配列番号47(VH)、すなわち、クロ
ーン6G11の定常領域および可変領域を含み、この抗体分子は、さらに、そのFc領域
を介してFcγ受容体への結合が低減するように改変されている。いくつかの実施形態、
時として好ましい実施形態では、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子は、次の定
常領域、配列番号195(CH)および配列番号2(CL)、ならびに次の可変領域、配
列番号23(VL)および配列番号47(VH)、すなわちN297Q変異体を含むクロ
ーン6G11の定常領域と可変領域を含む。
する抗体分子は、次の定常領域、配列番号1(CH)および配列番号2(CL)、ならび
に以下の可変領域、配列番号23(VL)および配列番号47(VH)、すなわち、クロ
ーン6G11の定常領域および可変領域を含み、この抗体分子は、さらに、そのFc領域
を介してFcγ受容体への結合が低減するように改変されている。いくつかの実施形態、
時として好ましい実施形態では、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子は、次の定
常領域、配列番号195(CH)および配列番号2(CL)、ならびに次の可変領域、配
列番号23(VL)および配列番号47(VH)、すなわちN297Q変異体を含むクロ
ーン6G11の定常領域と可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、免疫細胞除去抗体または免疫細胞不活性化抗体分子は、ヒト
抗体分子またはヒト由来の抗体分子である。いくつかのこのような実施形態では、ヒト抗
体分子またはヒト由来の抗体分子は、IgG抗体である。いくつかのこのような実施形態
では、ヒト抗体分子またはヒト由来の抗体分子は、IgG1またはIgG2抗体である。
抗体分子またはヒト由来の抗体分子である。いくつかのこのような実施形態では、ヒト抗
体分子またはヒト由来の抗体分子は、IgG抗体である。いくつかのこのような実施形態
では、ヒト抗体分子またはヒト由来の抗体分子は、IgG1またはIgG2抗体である。
いくつかの実施形態では、免疫細胞除去抗体分子または免疫細胞不活性化抗体分子は、
ヒト化抗体分子である。
ヒト化抗体分子である。
いくつかの実施形態では、免疫細胞除去抗体分子または免疫細胞不活性化抗体分子は、
キメラ抗体である。
キメラ抗体である。
上で言及されるように、免疫細胞除去抗体または免疫細胞不活性化抗体は、FcγRに
結合する能力を有する必要がある。
結合する能力を有する必要がある。
本発明による免疫細胞除去抗体分子または免疫細胞不活性化抗体分子が結合する標的は
、CTLA-4、4-1BB、OX40、TNFR2、PD-L1、IL-2R、および
GITRからなる群から選択され得る。
、CTLA-4、4-1BB、OX40、TNFR2、PD-L1、IL-2R、および
GITRからなる群から選択され得る。
本発明のいくつかの実施形態では、本発明による免疫細胞除去抗体分子または免疫細胞
不活性化抗体分子が結合する標的は、CTLA-4である。CTLA-4、すなわち、細
胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4の略語であるCTLA4は、CD152としても既
知である。それは、免疫チェックポイントとして機能し、免疫応答を下方調節するタンパ
ク質受容体である。CTLA4は制御性T細胞において恒常的に発現されるが、活性化後
に通常のT細胞でのみ増加する-特に癌において注目すべき現象である。いくつかのこの
ような実施形態では、免疫細胞除去抗体分子は、イピリムマブ(Bristol-Mye
rs SquibbからのYervoy(登録商標)など)である。いくつかのこのよう
な実施形態では、免疫細胞除去抗体分子は、トレメリムマブ(CP-675,206、旧
称チシリムマブ)であり、これはCTLA-4に対する完全ヒトモノクローナル抗体であ
り、これまでPfizerによる開発下にあり、現在はMedImmuneによる臨床開
発中である。
不活性化抗体分子が結合する標的は、CTLA-4である。CTLA-4、すなわち、細
胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4の略語であるCTLA4は、CD152としても既
知である。それは、免疫チェックポイントとして機能し、免疫応答を下方調節するタンパ
ク質受容体である。CTLA4は制御性T細胞において恒常的に発現されるが、活性化後
に通常のT細胞でのみ増加する-特に癌において注目すべき現象である。いくつかのこの
ような実施形態では、免疫細胞除去抗体分子は、イピリムマブ(Bristol-Mye
rs SquibbからのYervoy(登録商標)など)である。いくつかのこのよう
な実施形態では、免疫細胞除去抗体分子は、トレメリムマブ(CP-675,206、旧
称チシリムマブ)であり、これはCTLA-4に対する完全ヒトモノクローナル抗体であ
り、これまでPfizerによる開発下にあり、現在はMedImmuneによる臨床開
発中である。
本発明のいくつかの実施形態では、少なくとも1つの標的は4-1BBであり、これは
CD137および腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9(TNFRSF9)
とも表される。4-1BBは、CD4+およびCD8+T細胞の活性化後にTreg上に
発現し、そのライゲーションが、マウスにおけるウイルスおよびB細胞リンパ腫に対する
最適な防御CD8T細胞応答のために必要とされる。抗4-1BB特異抗体は、インビト
ロで抗原に刺激されたT細胞の増殖および生存を向上させ、抗CD40と同様に、抗4-
1BBモノクローナル抗体は、主にCD8T細胞に依存して前臨床癌モデルにおいて抗腫
瘍免疫を促進する。いくつかのこのような実施形態では、免疫細胞除去抗体分子は、Br
istol-Myers Squibbにより開発されたヒト化アゴニストIgG4モノ
クローナル抗体のウレルマブである。いくつかのこのような実施形態では、免疫細胞除去
抗体分子は、Pfizerにより開発された4-1BBのヒトHuCALモノクローナル
抗体アゴニストのウトミルマブ((PF-05082566、PF-2566、およびP
F-5082566とも表される)である。
CD137および腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9(TNFRSF9)
とも表される。4-1BBは、CD4+およびCD8+T細胞の活性化後にTreg上に
発現し、そのライゲーションが、マウスにおけるウイルスおよびB細胞リンパ腫に対する
最適な防御CD8T細胞応答のために必要とされる。抗4-1BB特異抗体は、インビト
ロで抗原に刺激されたT細胞の増殖および生存を向上させ、抗CD40と同様に、抗4-
1BBモノクローナル抗体は、主にCD8T細胞に依存して前臨床癌モデルにおいて抗腫
瘍免疫を促進する。いくつかのこのような実施形態では、免疫細胞除去抗体分子は、Br
istol-Myers Squibbにより開発されたヒト化アゴニストIgG4モノ
クローナル抗体のウレルマブである。いくつかのこのような実施形態では、免疫細胞除去
抗体分子は、Pfizerにより開発された4-1BBのヒトHuCALモノクローナル
抗体アゴニストのウトミルマブ((PF-05082566、PF-2566、およびP
F-5082566とも表される)である。
本発明のいくつかの実施形態では、少なくとも1つの標的はOX40である。腫瘍壊死
因子受容体スーパーファミリー、メンバー4(TNFRSF4)、およびCD134とし
ても既知であるOX40は、二次共刺激免疫チェックポイント分子である。いくつかのそ
のような実施形態では、免疫細胞除去抗体分子は、MEDI6469(9B12)、ME
DI0562、PF-04518600、INCAGN01949、BMS-98617
8、MOXR0916、GSK3174998、MEDI6383である(例えば、Bu
chan et al.,Blood 2018 131:39~48の表1を参照され
たい)。
因子受容体スーパーファミリー、メンバー4(TNFRSF4)、およびCD134とし
ても既知であるOX40は、二次共刺激免疫チェックポイント分子である。いくつかのそ
のような実施形態では、免疫細胞除去抗体分子は、MEDI6469(9B12)、ME
DI0562、PF-04518600、INCAGN01949、BMS-98617
8、MOXR0916、GSK3174998、MEDI6383である(例えば、Bu
chan et al.,Blood 2018 131:39~48の表1を参照され
たい)。
本発明のいくつかの実施形態では、少なくとも1つの標的はTNFR-2である。腫瘍
壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1B(TNFRSF1B)およびCD120
bとしても既知である、腫瘍壊死因子受容体2(TNFR-2またはTNFR2)は、腫
瘍壊死因子-α(TNFα)に結合する膜受容体である。
壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1B(TNFRSF1B)およびCD120
bとしても既知である、腫瘍壊死因子受容体2(TNFR-2またはTNFR2)は、腫
瘍壊死因子-α(TNFα)に結合する膜受容体である。
本発明のいくつかの実施形態では、本発明による免疫細胞除去抗体分子または免疫細胞
不活性化抗体分子が結合する標的は、プログラム死リガンド1(PD-L1)であり、C
D274またはB7ホモログ1(B7-H1)としても既知である。
不活性化抗体分子が結合する標的は、プログラム死リガンド1(PD-L1)であり、C
D274またはB7ホモログ1(B7-H1)としても既知である。
本発明のいくつかの実施形態では、少なくとも1つの標的は、IL-2Rである。IL
-2Rは、CD25としても既知であり、主に制御性T細胞に高度に発現する。
-2Rは、CD25としても既知であり、主に制御性T細胞に高度に発現する。
本発明のいくつかの実施形態では、少なくとも1つの標的は、GITRである。GIT
Rは、TNFSFRのメンバーであり、主に制御性T細胞上にも発現する。
Rは、TNFSFRのメンバーであり、主に制御性T細胞上にも発現する。
いくつかの実施形態において、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子および免疫
細胞除去抗体分子または免疫細胞不活性化抗体分子は、同時に患者に投与される。すなわ
ち、それらは同時に投与されるか、または互いに非常に近い時間内に別々に投与されるい
ずれかを意味する。
細胞除去抗体分子または免疫細胞不活性化抗体分子は、同時に患者に投与される。すなわ
ち、それらは同時に投与されるか、または互いに非常に近い時間内に別々に投与されるい
ずれかを意味する。
いくつかの実施形態では、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子は、免疫細胞除
去抗体分子または免疫細胞不活性化抗体分子の投与前に患者に投与される。このような連
続投与は、2つの抗体を時間的に分離することで達成され得る。代替的に、または第1の
選択肢と組み合わせて、連続投与は、抗体分子が免疫細胞除去抗体分子に先立って癌に達
するように腫瘍内投与などの方法で、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子の投与
により、次いで、抗体分子が、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子の後に癌に達
するように全身投与などの方法で投与される、2つの抗体分子の空間的分離によっても達
成されてよい。
去抗体分子または免疫細胞不活性化抗体分子の投与前に患者に投与される。このような連
続投与は、2つの抗体を時間的に分離することで達成され得る。代替的に、または第1の
選択肢と組み合わせて、連続投与は、抗体分子が免疫細胞除去抗体分子に先立って癌に達
するように腫瘍内投与などの方法で、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子の投与
により、次いで、抗体分子が、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子の後に癌に達
するように全身投与などの方法で投与される、2つの抗体分子の空間的分離によっても達
成されてよい。
いくつかの実施形態では、免疫細胞除去抗体は、FcγRIIbに特異的に結合する抗
体分子の投与前に患者に投与される。このような連続投与は、上記のように達成され得る
。
体分子の投与前に患者に投与される。このような連続投与は、上記のように達成され得る
。
例えば、薬剤が体に吸収される速度を変更するように、薬剤は、異なる添加物で改変す
ることができ、例えば身体への特定の投与経路を可能にするように異なる形態で改変する
ことができることは、医薬当業者には既知であろう。
ることができ、例えば身体への特定の投与経路を可能にするように異なる形態で改変する
ことができることは、医薬当業者には既知であろう。
したがって、本発明の組成物、および/または抗体、および/または薬物は、賦形剤お
よび/もしくは薬学的に許容される担体および/もしくは薬学的に許容される希釈剤およ
び/もしくはアジュバントと組み合わせる場合を含む。
よび/もしくは薬学的に許容される担体および/もしくは薬学的に許容される希釈剤およ
び/もしくはアジュバントと組み合わせる場合を含む。
本発明の組成物、および/または抗体、および/または薬物は、抗酸化剤、および/も
しくは緩衝剤、および/もしくは静菌剤、および/もしくは意図するレシピエントの血液
と製剤を等張にする溶質を含有することができる、水性および/または非水性の無菌注射
溶液、ならびに/または懸濁剤および/もしくは増粘剤を含むことができる水性および/
または非水性の無菌懸濁液を含む非経口投与に好適であり得る場合を含む。本発明の組成
物、および/または抗体、および/または薬剤、および/または薬物は、単位用量または
複数回投与の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使
用直前に無菌液担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ(すなわち
、凍結乾燥)状態で保存されてもよい。
しくは緩衝剤、および/もしくは静菌剤、および/もしくは意図するレシピエントの血液
と製剤を等張にする溶質を含有することができる、水性および/または非水性の無菌注射
溶液、ならびに/または懸濁剤および/もしくは増粘剤を含むことができる水性および/
または非水性の無菌懸濁液を含む非経口投与に好適であり得る場合を含む。本発明の組成
物、および/または抗体、および/または薬剤、および/または薬物は、単位用量または
複数回投与の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使
用直前に無菌液担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ(すなわち
、凍結乾燥)状態で保存されてもよい。
即時注射液および懸濁液剤は、前述の種類の無菌散剤、および/または顆粒剤、および
/または錠剤から調製され得る。
/または錠剤から調製され得る。
ヒト患者への非経口投与の場合、FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子、および
/または免疫細胞除去抗体分子もしくは免疫細胞不活性化抗体分子の1日投与量レベルは
通常、1mg~20mg/kg(患者体重)であり、あるいは場合によっては、最大10
0mg/kgを単回投与で、または分割投与で投与される。特別な状況下、例えば長期投
与と組み合わせて、より低い用量を使用してもよい。いずれにしても、医師は個々の患者
に最も好適であろう実際の投与量を判定し、それは特定の患者の年齢、体重、および反応
によって変動するであろう。上述の投与量は平均的な場合の例示である。当然ながら、よ
り高いかまたはより低い投与量範囲が妥当である個々の症例があり得、それらも本発明の
範囲内に含まれる。
/または免疫細胞除去抗体分子もしくは免疫細胞不活性化抗体分子の1日投与量レベルは
通常、1mg~20mg/kg(患者体重)であり、あるいは場合によっては、最大10
0mg/kgを単回投与で、または分割投与で投与される。特別な状況下、例えば長期投
与と組み合わせて、より低い用量を使用してもよい。いずれにしても、医師は個々の患者
に最も好適であろう実際の投与量を判定し、それは特定の患者の年齢、体重、および反応
によって変動するであろう。上述の投与量は平均的な場合の例示である。当然ながら、よ
り高いかまたはより低い投与量範囲が妥当である個々の症例があり得、それらも本発明の
範囲内に含まれる。
通常は、本発明の組成物および/または薬物は、FcγRIIbに特異的に結合する抗
体分子、および/または免疫細胞除去抗体もしくは免疫細胞不活性化抗体をおよそ2mg
/mL~150mg/mL、またはおよそ2mg/mL~200mg/mLの濃度で含有
する。好ましい実施形態において、本発明の薬物および/または組成物は、FcγRII
bに特異的に結合する抗体分子および/または免疫細胞除去抗体分子もしくは免疫細胞不
活性化抗体分子を10mg/mLの濃度で含有する。
体分子、および/または免疫細胞除去抗体もしくは免疫細胞不活性化抗体をおよそ2mg
/mL~150mg/mL、またはおよそ2mg/mL~200mg/mLの濃度で含有
する。好ましい実施形態において、本発明の薬物および/または組成物は、FcγRII
bに特異的に結合する抗体分子および/または免疫細胞除去抗体分子もしくは免疫細胞不
活性化抗体分子を10mg/mLの濃度で含有する。
一般に、ヒトでは、本発明の組成物、および/または抗体、および/または薬剤、およ
び/または薬物の経口または非経口投与が好ましい経路であり、最も便利である。獣医学
的使用の場合、本発明の組成物、および/または抗体、および/または薬剤、および/ま
たは薬物は、通常の獣医学診療に従って好適に許容される製剤として投与され、獣医師は
、ある特定の動物にとって最も適切であろう投与計画および投与経路を判定するであろう
。したがって、本発明は、(上述および以下でさらに説明する)様々な状態を治療するの
に有効な量の、本発明の抗体および/または薬剤を含む薬学的製剤を提供する。好ましく
は、組成物、および/または抗体、および/または薬剤、および/または薬物は、静脈内
(IV)、皮下(SC)、筋肉内(IM)、または腫瘍内を含む群から選択される経路に
よる送達に適合している。
び/または薬物の経口または非経口投与が好ましい経路であり、最も便利である。獣医学
的使用の場合、本発明の組成物、および/または抗体、および/または薬剤、および/ま
たは薬物は、通常の獣医学診療に従って好適に許容される製剤として投与され、獣医師は
、ある特定の動物にとって最も適切であろう投与計画および投与経路を判定するであろう
。したがって、本発明は、(上述および以下でさらに説明する)様々な状態を治療するの
に有効な量の、本発明の抗体および/または薬剤を含む薬学的製剤を提供する。好ましく
は、組成物、および/または抗体、および/または薬剤、および/または薬物は、静脈内
(IV)、皮下(SC)、筋肉内(IM)、または腫瘍内を含む群から選択される経路に
よる送達に適合している。
いくつかの実施形態では、第1の抗体分子または第2の抗体のいずれかもしくは両方は
、プラスミドまたはウイルスを用いて投与されてもよい。次いで、そのようなプラスミド
は、第1の抗体分子または第2の抗体のいずれかもしくは両方をコードするヌクレオチド
配列を含む。いくつかの実施形態では、第1の抗体分子または第2の抗体のいずれかもし
くはその両方の一部または完全配列をコードするヌクレオチド配列は、細胞もしくはウイ
ルスゲノムもしくはウイルスのビロームに組み込まれ、次いで、そのような細胞もしくは
ウイルスは、第1の抗体分子または第2の抗体もいずれか、もしくはその両方の送達ビヒ
クル(あるいは第1の抗体分子または第2の抗体のいずれか、もしくはその両方をコード
するヌクレオチド配列の送達ビヒクル)として作用する。例えば、いくつかの実施形態で
は、そのようなウイルスは、本明細書に記載される抗体分子の少なくとも1つをコードす
るヌクレオチド配列を含む治療上の腫瘍溶解性ウイルスの形態であってよい。いくつかの
実施形態では、そのような腫瘍溶解性ウイルスは、完全長ヒトIgG抗体をコードするヌ
クレオチド配列を含む。腫瘍溶解性ウイルスは、医薬およびウイルス学の当業者に既知で
ある。
、プラスミドまたはウイルスを用いて投与されてもよい。次いで、そのようなプラスミド
は、第1の抗体分子または第2の抗体のいずれかもしくは両方をコードするヌクレオチド
配列を含む。いくつかの実施形態では、第1の抗体分子または第2の抗体のいずれかもし
くはその両方の一部または完全配列をコードするヌクレオチド配列は、細胞もしくはウイ
ルスゲノムもしくはウイルスのビロームに組み込まれ、次いで、そのような細胞もしくは
ウイルスは、第1の抗体分子または第2の抗体もいずれか、もしくはその両方の送達ビヒ
クル(あるいは第1の抗体分子または第2の抗体のいずれか、もしくはその両方をコード
するヌクレオチド配列の送達ビヒクル)として作用する。例えば、いくつかの実施形態で
は、そのようなウイルスは、本明細書に記載される抗体分子の少なくとも1つをコードす
るヌクレオチド配列を含む治療上の腫瘍溶解性ウイルスの形態であってよい。いくつかの
実施形態では、そのような腫瘍溶解性ウイルスは、完全長ヒトIgG抗体をコードするヌ
クレオチド配列を含む。腫瘍溶解性ウイルスは、医薬およびウイルス学の当業者に既知で
ある。
本発明はまた、本発明のポリペプチド結合部分の薬学的に許容される酸付加塩または塩
基付加塩を含む組成物、および/または抗体、および/または薬剤、および/または薬物
を含む。本発明で有用な前述の塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するため
に使用される酸は、とりわけ、非毒性酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエ
ン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモエート[すなわち、1,1
’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3ナフトエート)]塩などの薬理学的に許容さ
れるアニオンを含有する塩を形成するものである。また、薬学的に許容される塩基付加塩
を使用して、本発明による薬剤の薬学的に許容される塩の形態を生成してもよい。本質的
に酸性である本薬剤の薬学的に許容される塩基塩を調製するための試薬として使用され得
る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒
性塩基塩には、これらに限定されないが、とりわけ、アルカリ金属カチオン(例えばカリ
ウムおよびナトリウム)およびアルカリ土類金属カチオン(例えばカルシウムおよびマグ
ネシウム)、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばN-メチルグルカミン-(
メグルミン)、および低級アルカノールアンモニウム、ならびに他の薬学的に許容される
有機アミンの塩基塩などのそのような薬理学的に許容されるカチオンに由来するものが挙
げられる。本発明の薬剤および/またはポリペプチド結合部分は、保存のために凍結乾燥
され、使用前に好適な担体で再構成されてもよい。任意の好適な凍結乾燥法(例えば、噴
霧乾燥、ケーキ乾燥)、および/または再構成技法を用いてもよい。凍結乾燥および再構
成によって、抗体活性低下の程度の変動に至る場合があり(例えば、従来の免疫グロブリ
ンでは、IgM抗体はIgG抗体よりも活性が大きく低下する傾向を有する)、使用レベ
ルを上方調節して補う必要があり得ることを当業者は理解するであろう。一実施形態では
、凍結乾燥(フリーズドライ)ポリペプチド結合部分は、再水和されるとき、(凍結乾燥
前の)その活性のうちの約20%未満、または約25%未満、または約30%未満、また
は約35%未満、または約40%未満、または約45%未満、または約50%未満を損失
する。
基付加塩を含む組成物、および/または抗体、および/または薬剤、および/または薬物
を含む。本発明で有用な前述の塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するため
に使用される酸は、とりわけ、非毒性酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエ
ン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモエート[すなわち、1,1
’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3ナフトエート)]塩などの薬理学的に許容さ
れるアニオンを含有する塩を形成するものである。また、薬学的に許容される塩基付加塩
を使用して、本発明による薬剤の薬学的に許容される塩の形態を生成してもよい。本質的
に酸性である本薬剤の薬学的に許容される塩基塩を調製するための試薬として使用され得
る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒
性塩基塩には、これらに限定されないが、とりわけ、アルカリ金属カチオン(例えばカリ
ウムおよびナトリウム)およびアルカリ土類金属カチオン(例えばカルシウムおよびマグ
ネシウム)、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばN-メチルグルカミン-(
メグルミン)、および低級アルカノールアンモニウム、ならびに他の薬学的に許容される
有機アミンの塩基塩などのそのような薬理学的に許容されるカチオンに由来するものが挙
げられる。本発明の薬剤および/またはポリペプチド結合部分は、保存のために凍結乾燥
され、使用前に好適な担体で再構成されてもよい。任意の好適な凍結乾燥法(例えば、噴
霧乾燥、ケーキ乾燥)、および/または再構成技法を用いてもよい。凍結乾燥および再構
成によって、抗体活性低下の程度の変動に至る場合があり(例えば、従来の免疫グロブリ
ンでは、IgM抗体はIgG抗体よりも活性が大きく低下する傾向を有する)、使用レベ
ルを上方調節して補う必要があり得ることを当業者は理解するであろう。一実施形態では
、凍結乾燥(フリーズドライ)ポリペプチド結合部分は、再水和されるとき、(凍結乾燥
前の)その活性のうちの約20%未満、または約25%未満、または約30%未満、また
は約35%未満、または約40%未満、または約45%未満、または約50%未満を損失
する。
FcγRIIbに特異的に結合する抗体分子と免疫細胞除去抗体分子または免疫細胞不
活性化抗体分子の組み合わせは、癌の治療において使用することができる。
活性化抗体分子の組み合わせは、癌の治療において使用することができる。
本明細書で用いる場合、「患者」という用語は、FcγRIIb陰性癌を有すると診断
された、またはFcγRIIb陰性癌である可能性が高いと考えられる、および/または
そのような癌の症状を示す癌を有すると診断された、ヒトを含む動物を指す。
された、またはFcγRIIb陰性癌である可能性が高いと考えられる、および/または
そのような癌の症状を示す癌を有すると診断された、ヒトを含む動物を指す。
患者は、哺乳類または非哺乳類であり得る場合を含む。好ましくは、患者はヒトである
か、またはウマ、もしくはウシ、もしくはヒツジ、もしくはブタ、もしくはラクダ、もし
くはイヌ、もしくはネコなどの哺乳類である。最も好ましくは、哺乳類患者はヒトである
。
か、またはウマ、もしくはウシ、もしくはヒツジ、もしくはブタ、もしくはラクダ、もし
くはイヌ、もしくはネコなどの哺乳類である。最も好ましくは、哺乳類患者はヒトである
。
「呈する」とは、対象が、癌症状および/もしくは癌診断マーカーを表すこと、ならび
に/または癌症状および/もしくは癌診断マーカーを測定、および/または評価、および
/または定量化できる場合を含む。
に/または癌症状および/もしくは癌診断マーカーを測定、および/または評価、および
/または定量化できる場合を含む。
医薬当業者であれば、癌症状および癌診断マーカーがどのようなものであるか、ならび
に癌症状の重症度に低減または増加があるかどうか、または癌診断マーカーに低減もしく
は増加があるかどうかを測定および/もしくは評価および/もしくは定量化する方法、な
らびに癌症状および/もしくは癌診断マーカーを使用して、癌に関する予後診断を形成す
ることができる方法は、容易に明らかであろう。
に癌症状の重症度に低減または増加があるかどうか、または癌診断マーカーに低減もしく
は増加があるかどうかを測定および/もしくは評価および/もしくは定量化する方法、な
らびに癌症状および/もしくは癌診断マーカーを使用して、癌に関する予後診断を形成す
ることができる方法は、容易に明らかであろう。
癌治療は、多くの場合、一連の治療として投与される、すなわち治療剤は、ある期間に
わたって投与される。一連の治療の時間の長さは、他の理由のなかでもとりわけ、投与さ
れる治療薬の種類、治療される癌の種類、治療される癌の重症度、ならびに患者の年齢お
よび健康状態を含むいくつかのの要因に依存する。
わたって投与される。一連の治療の時間の長さは、他の理由のなかでもとりわけ、投与さ
れる治療薬の種類、治療される癌の種類、治療される癌の重症度、ならびに患者の年齢お
よび健康状態を含むいくつかのの要因に依存する。
「治療中」とは、患者が現在、一連の治療を受けていること、および/または治療薬を
受けていること、および/または一連の治療薬を受けている場合を含む。
受けていること、および/または一連の治療薬を受けている場合を含む。
いくつかの実施形態では、本発明に従って治療されるFcγRIIb陰性癌は、固形癌
である。
である。
いくつかの実施形態では、癌は、癌腫、肉腫、およびリンパ腫からなる群から選択され
る。
る。
いくつかの実施形態では、癌は、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、低分化癌または未
分化癌、大細胞癌および小細胞癌からなる群から選択される癌腫である。
分化癌、大細胞癌および小細胞癌からなる群から選択される癌腫である。
いくつかの実施形態では、癌は、骨肉腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、および平滑筋肉腫から
なる群から選択される肉腫である。
FcγRIIb陰性癌は、黒色腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、転移性ホルモン不応性前
立腺癌、大腸癌、肺癌、小細胞肺癌腫(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、非小細
胞肺癌、尿路上皮癌、膀胱癌、腎臓癌、中皮腫、メルケル細胞癌、および頭頸部癌からな
る群から選択される。
なる群から選択される肉腫である。
FcγRIIb陰性癌は、黒色腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、転移性ホルモン不応性前
立腺癌、大腸癌、肺癌、小細胞肺癌腫(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、非小細
胞肺癌、尿路上皮癌、膀胱癌、腎臓癌、中皮腫、メルケル細胞癌、および頭頸部癌からな
る群から選択される。
上述の癌のいずれもが公知であり、症状および癌診断マーカーは、それらの癌を治療す
るのに使用される治療薬であるため、十分に説明されている。したがって、上で言及され
る種類の癌を治療するために用いられる症状、癌診断マーカーおよび治療薬は、医薬当業
者には既知であろう。
るのに使用される治療薬であるため、十分に説明されている。したがって、上で言及され
る種類の癌を治療するために用いられる症状、癌診断マーカーおよび治療薬は、医薬当業
者には既知であろう。
大多数の癌の診断、予後診断、進行の臨床的定義は、ステージ分類として既知である、
ある特定の分類による。それらのステージ分類システムは、多くの異なる癌診断マーカー
および癌症状を照合して、癌の診断、および/または予後診断、および/または進行の概
要を提供するように機能する。ステージ分類システムを使用して、癌の診断、および/ま
たは予後診断、および/または進行を評価する方法、ならびにそのためにどの癌診断マー
カーおよび癌症状を使用すべきかということは、腫瘍学当業者には既知であろう。
ある特定の分類による。それらのステージ分類システムは、多くの異なる癌診断マーカー
および癌症状を照合して、癌の診断、および/または予後診断、および/または進行の概
要を提供するように機能する。ステージ分類システムを使用して、癌の診断、および/ま
たは予後診断、および/または進行を評価する方法、ならびにそのためにどの癌診断マー
カーおよび癌症状を使用すべきかということは、腫瘍学当業者には既知であろう。
「癌のステージ分類」とは、ステージ0、ステージI、ステージII、ステージIII
、およびステージIVを含む、Raiステージ分類、ならびに/またはステージA、ステ
ージB、およびステージCを含むBinetステージ分類、ならびに/またはステージI
、ステージII、ステージIII、およびステージIVを含む、Ann Arbourス
テージ分類が挙げられる。
、およびステージIVを含む、Raiステージ分類、ならびに/またはステージA、ステ
ージB、およびステージCを含むBinetステージ分類、ならびに/またはステージI
、ステージII、ステージIII、およびステージIVを含む、Ann Arbourス
テージ分類が挙げられる。
癌は、細胞の形態に異常を引き起こし得ることが既知である。これらの異常は、多くの
場合、ある特定の癌で再現性よく生じ、これは形態におけるこれらの変化の検査(あるい
は組織学的検査としても既知である)が、癌の診断または予後診断に使用することができ
ることを意味する。細胞の形態を検査するために試料を視覚化し、視覚化用に試料を準備
するための技法は、例えば、光学顕微鏡法または共焦点顕微鏡法など、当技術分野で公知
である。
場合、ある特定の癌で再現性よく生じ、これは形態におけるこれらの変化の検査(あるい
は組織学的検査としても既知である)が、癌の診断または予後診断に使用することができ
ることを意味する。細胞の形態を検査するために試料を視覚化し、視覚化用に試料を準備
するための技法は、例えば、光学顕微鏡法または共焦点顕微鏡法など、当技術分野で公知
である。
「組織学的検査」とは、小さな成熟リンパ球の存在、および/または細胞質の境界が狭
い小さな成熟リンパ球の存在、識別可能な核小体が欠如する密な核を有する小さな成熟リ
ンパ球の存在、および/または細胞質の境界が狭く、識別可能な核小体が欠如する密な核
を有する小さな成熟リンパ球の存在、および/または異型細胞、および/もしくは切断細
胞、および/もしくは前リンパ球の存在が挙げられる。
い小さな成熟リンパ球の存在、識別可能な核小体が欠如する密な核を有する小さな成熟リ
ンパ球の存在、および/または細胞質の境界が狭く、識別可能な核小体が欠如する密な核
を有する小さな成熟リンパ球の存在、および/または異型細胞、および/もしくは切断細
胞、および/もしくは前リンパ球の存在が挙げられる。
癌は、細胞のDNAの変異の結果であり、これによって細胞の細胞死回避、または制御
不能な増殖に至り得ることは公知である。したがって、これらの変異の検査(細胞遺伝学
的検査としても既知である)は、癌の診断および/または予後診断を評価するための有用
なツールであり得る。この例は、慢性リンパ球性白血病の特徴である染色体上の位置13
q14.1の欠失である。細胞内の変異を検査するための技法は、例えば、蛍光インサイ
チュハイブリダイゼーション(FISH)など、当技術分野で公知である。
不能な増殖に至り得ることは公知である。したがって、これらの変異の検査(細胞遺伝学
的検査としても既知である)は、癌の診断および/または予後診断を評価するための有用
なツールであり得る。この例は、慢性リンパ球性白血病の特徴である染色体上の位置13
q14.1の欠失である。細胞内の変異を検査するための技法は、例えば、蛍光インサイ
チュハイブリダイゼーション(FISH)など、当技術分野で公知である。
「細胞遺伝学的検査」とは、細胞内のDNA、具体的には染色体の検査を含む。細胞遺
伝学的検査を使用して、難治性癌および/または再発した癌の存在に関連し得る、DNA
の変化を同定することができる。そのようなものとしては、13番染色体の長腕の欠失、
および/または染色体位置13q14.1の欠失、ならびに/または12番染色体のトリ
ソミー、および/または12番染色体の長腕の欠失、ならびに/または11番染色体の長
腕の欠失、および/または11qの欠失、ならびに/または6番染色体の長腕の欠失、お
よび/または6qの欠失、ならびに/または17番染色体の短腕の欠失、および/または
17pの欠失、ならびに/またはt(11:14)転座、ならびに/または(q13:q
32)転座、ならびに/または抗原遺伝子受容体再配列、ならびに/またはBCL2再配
列、ならびに/またはBCL6再配列、ならびに/またはt(14:18)転座、ならび
に/またはt(11:14)転座、ならびに/または(q13:q32)転座、ならびに
/または(3:v)転座、ならびに/または(8:14)転座、ならびに/または(8:
v)転座、ならびに/またはt(11:14)および(q13:q32)転座を挙げるこ
とができる。
伝学的検査を使用して、難治性癌および/または再発した癌の存在に関連し得る、DNA
の変化を同定することができる。そのようなものとしては、13番染色体の長腕の欠失、
および/または染色体位置13q14.1の欠失、ならびに/または12番染色体のトリ
ソミー、および/または12番染色体の長腕の欠失、ならびに/または11番染色体の長
腕の欠失、および/または11qの欠失、ならびに/または6番染色体の長腕の欠失、お
よび/または6qの欠失、ならびに/または17番染色体の短腕の欠失、および/または
17pの欠失、ならびに/またはt(11:14)転座、ならびに/または(q13:q
32)転座、ならびに/または抗原遺伝子受容体再配列、ならびに/またはBCL2再配
列、ならびに/またはBCL6再配列、ならびに/またはt(14:18)転座、ならび
に/またはt(11:14)転座、ならびに/または(q13:q32)転座、ならびに
/または(3:v)転座、ならびに/または(8:14)転座、ならびに/または(8:
v)転座、ならびに/またはt(11:14)および(q13:q32)転座を挙げるこ
とができる。
癌患者は、ある特定の身体症状を呈することが既知であり、これは多くの場合、癌が身
体に負担をかけている結果である。これらの症状は、多くの場合、同じ癌で再発するため
、疾患の診断、および/または予後診断、および/または進行の特徴であり得る。医薬当
業者であれば、どの身体症状がどの癌に関連しているか、ならびにそれらの身体系の評価
が疾患の診断、および/または予後診断、および/または進行とどのように相関し得るか
を理解するであろう。「身体的症状」としては、肝腫大および/または脾腫が挙げられる
。
体に負担をかけている結果である。これらの症状は、多くの場合、同じ癌で再発するため
、疾患の診断、および/または予後診断、および/または進行の特徴であり得る。医薬当
業者であれば、どの身体症状がどの癌に関連しているか、ならびにそれらの身体系の評価
が疾患の診断、および/または予後診断、および/または進行とどのように相関し得るか
を理解するであろう。「身体的症状」としては、肝腫大および/または脾腫が挙げられる
。
ここで、本発明のいくつかの態様を具体的に示す、特定の非限定的な実施例を説明する
。複雑なインビボシステムにおいてFcγRIIBの阻害効果を調査できるようにするに
は、代替抗体を2セット使用する必要がある。6G11に相当するマウスはAT130-
2と呼ばれる。ヒト抗体のFcミュートするように(したがって、FcγRへの結合が著
しく障害されるようにする、または無視できるようにするため)、アミノ酸297位をN
からQに置き換えた。マウス抗体のFcミュートするように、同じ位置をNからQに置き
換えた。したがって、マウス系ではAT-130を指すが、本特許出願ではヒト対応物6
G11に関する。つまり、ヒト6G11はマウス代替抗体AT1302-2に対応し、6
G11-N297QはAT130-3-N297Aに対応する。
。複雑なインビボシステムにおいてFcγRIIBの阻害効果を調査できるようにするに
は、代替抗体を2セット使用する必要がある。6G11に相当するマウスはAT130-
2と呼ばれる。ヒト抗体のFcミュートするように(したがって、FcγRへの結合が著
しく障害されるようにする、または無視できるようにするため)、アミノ酸297位をN
からQに置き換えた。マウス抗体のFcミュートするように、同じ位置をNからQに置き
換えた。したがって、マウス系ではAT-130を指すが、本特許出願ではヒト対応物6
G11に関する。つまり、ヒト6G11はマウス代替抗体AT1302-2に対応し、6
G11-N297QはAT130-3-N297Aに対応する。
抗体のFcミュートするための別の方法(および当業者に公知の方法)は、Fc部分を
取り除いて、FabまたはFab2フラグメントを形成することである。
取り除いて、FabまたはFab2フラグメントを形成することである。
(実験手順)
(動物)
hCD20 Tg(トランスジェニック)、hFcγRIIB+/-およびmFcγR
IIB-/-マウスは、PCRおよび/またはフローサイトメトリーにより確認された遺
伝子型を有することが以前に記述されている(Beers et al.,Blood
2008 Nov 15;112(10):4170-7; Roghanian et
al,Cancer Cell 27, 473-488, April 13, 2
015)。マウスは、UK Home Officeのガイドラインまたは地元のスウェ
ーデン倫理委員会に従って、地元の施設で飼育し、維持した。
(動物)
hCD20 Tg(トランスジェニック)、hFcγRIIB+/-およびmFcγR
IIB-/-マウスは、PCRおよび/またはフローサイトメトリーにより確認された遺
伝子型を有することが以前に記述されている(Beers et al.,Blood
2008 Nov 15;112(10):4170-7; Roghanian et
al,Cancer Cell 27, 473-488, April 13, 2
015)。マウスは、UK Home Officeのガイドラインまたは地元のスウェ
ーデン倫理委員会に従って、地元の施設で飼育し、維持した。
(細胞培養)
細胞培養は、補充されたRPMI(2mMのグルタミン、1mMのピルビン酸、100
IU/mLのペニシリンおよびストレプトマイシン、ならびに10%のFCS[Myoc
lone]を含有するRPMI1640)(GIBCO BRL, Paisley,
Scotland)で行った。マウス脾臓B細胞をMACS B細胞分離キット(Mil
tenyi Biotec, UK)を使用して、ネガティブセレクションにより精製し
、次いで同じ培地で培養した。細胞株は、ECACCから入手し、抗生物質を含まないR
PMI培地で維持した。
細胞培養は、補充されたRPMI(2mMのグルタミン、1mMのピルビン酸、100
IU/mLのペニシリンおよびストレプトマイシン、ならびに10%のFCS[Myoc
lone]を含有するRPMI1640)(GIBCO BRL, Paisley,
Scotland)で行った。マウス脾臓B細胞をMACS B細胞分離キット(Mil
tenyi Biotec, UK)を使用して、ネガティブセレクションにより精製し
、次いで同じ培地で培養した。細胞株は、ECACCから入手し、抗生物質を含まないR
PMI培地で維持した。
ヒト単球由来マクロファージ(MDM)およびマウス骨髄由来マクロファージ(BMD
M)の生成
ヒトMDMをNational Blood Service、Southampto
n General Hospital(Southampton、UK)またはHal
mstadのいずれか、もしくはSkane University Hospital
(Sweden)の血液センターから入手した末梢血から分化させた。手短に言えば、
付着CD14+単球を、以前に記載されているように(Roghanian et al
.,Cell Immunol. 2010;265(2):120~6.)、25~1
00ng/mLのエンドトキシン低組換えヒトマクロファージコロニー刺激因子(M-C
SF; R&D Systems, USまたは自社生成)を含むRPMIを補充して、
培養した。収集まで2日ごとに、培地の半分を新しいM-CSFと交換した。培養の7~
10日目に、MDMを収集し、続いて冷PBSとともに短時間インキュベートした。
マウスBMDMは、以前に報告されているように(Williams et al.,
J Immunol.2013 Oct 15;191(8):4130~40.)、マ
ウスの大腿骨と脛骨の骨髄から単離された細胞から生成した。手短に言えば、骨髄細胞を
、20%のL929細胞馴化培地(M-CSF含有)を含むRPMIを補充して、培養し
た。使用前に細胞を37℃で、5%CO2で10~12日間培養した。マクロファージの
分化を、CD11bおよびF4/80の発現について形態学的検査および/またはフロー
サイトメトリーによって日常的に確認した。
M)の生成
ヒトMDMをNational Blood Service、Southampto
n General Hospital(Southampton、UK)またはHal
mstadのいずれか、もしくはSkane University Hospital
(Sweden)の血液センターから入手した末梢血から分化させた。手短に言えば、
付着CD14+単球を、以前に記載されているように(Roghanian et al
.,Cell Immunol. 2010;265(2):120~6.)、25~1
00ng/mLのエンドトキシン低組換えヒトマクロファージコロニー刺激因子(M-C
SF; R&D Systems, USまたは自社生成)を含むRPMIを補充して、
培養した。収集まで2日ごとに、培地の半分を新しいM-CSFと交換した。培養の7~
10日目に、MDMを収集し、続いて冷PBSとともに短時間インキュベートした。
マウスBMDMは、以前に報告されているように(Williams et al.,
J Immunol.2013 Oct 15;191(8):4130~40.)、マ
ウスの大腿骨と脛骨の骨髄から単離された細胞から生成した。手短に言えば、骨髄細胞を
、20%のL929細胞馴化培地(M-CSF含有)を含むRPMIを補充して、培養し
た。使用前に細胞を37℃で、5%CO2で10~12日間培養した。マクロファージの
分化を、CD11bおよびF4/80の発現について形態学的検査および/またはフロー
サイトメトリーによって日常的に確認した。
(抗体および試薬)
モノクローナル抗体は通常、ハイブリドーマの培養上清または安定にトランスフェクト
されたCHO-k1細胞(ECACCから入手)から生成した。F(ab’)2フラグメ
ントは、以前に記載されたように生成した(Glennie et al.,1987)
。hFcγRIIモノクローナル抗体AT10は、以前に記載されている(Greenm
an et al.,1991)。抗CTLA4(9H10;Bio X Cell,U
S)、抗IL2R(PC-61.5.3;Bio X Cell/自社生成)、抗PDL
-1(10F.9G2 Bio X Cell,US)。hFcγRIIモノクローナル
抗体6G11 hIgG1およびN297Qは、BioInventで生成した(Rog
hanian et al,Cancer Cell 27、473~488,Apri
l 13、2015を参照されたい)。mFcγRIモノクローナル抗体AT130-2
mIgG1、mIgG2a、およびmIgG1 N297Aは、自社生成した。AT1
30-5(Williams et al.,Eur J Immunol.2012;
42(8):2109~20、およびTutt et al J Immunol 20
15,195(11)5503~5516)は、ヒト抗体クローン6G11と同様のマウ
ス抗マウスFcγRII抗体である。hFcγRIIB(クローンEP888Y;Abc
am,UK)、リン酸化hFcγRIIB(クローンEP926Y;Origene,U
S)、GAPDH(Abcam,UK)およびα-チューブリン(Cell Signa
ling、US)に対する抗体をイムノブロッティングで使用した。PBMCイムノフェ
ノタイピングでは、zenonラベリングキット(Molecular Probes)
を使用してPEで標識されたFcγRIIBモノクローナル抗体を、抗CD3-FITC
、抗CD19-PerCP-Cy5.5および抗CD56-APC(Biolegend
から入手した抗体)と組み合わせて使用した。
モノクローナル抗体は通常、ハイブリドーマの培養上清または安定にトランスフェクト
されたCHO-k1細胞(ECACCから入手)から生成した。F(ab’)2フラグメ
ントは、以前に記載されたように生成した(Glennie et al.,1987)
。hFcγRIIモノクローナル抗体AT10は、以前に記載されている(Greenm
an et al.,1991)。抗CTLA4(9H10;Bio X Cell,U
S)、抗IL2R(PC-61.5.3;Bio X Cell/自社生成)、抗PDL
-1(10F.9G2 Bio X Cell,US)。hFcγRIIモノクローナル
抗体6G11 hIgG1およびN297Qは、BioInventで生成した(Rog
hanian et al,Cancer Cell 27、473~488,Apri
l 13、2015を参照されたい)。mFcγRIモノクローナル抗体AT130-2
mIgG1、mIgG2a、およびmIgG1 N297Aは、自社生成した。AT1
30-5(Williams et al.,Eur J Immunol.2012;
42(8):2109~20、およびTutt et al J Immunol 20
15,195(11)5503~5516)は、ヒト抗体クローン6G11と同様のマウ
ス抗マウスFcγRII抗体である。hFcγRIIB(クローンEP888Y;Abc
am,UK)、リン酸化hFcγRIIB(クローンEP926Y;Origene,U
S)、GAPDH(Abcam,UK)およびα-チューブリン(Cell Signa
ling、US)に対する抗体をイムノブロッティングで使用した。PBMCイムノフェ
ノタイピングでは、zenonラベリングキット(Molecular Probes)
を使用してPEで標識されたFcγRIIBモノクローナル抗体を、抗CD3-FITC
、抗CD19-PerCP-Cy5.5および抗CD56-APC(Biolegend
から入手した抗体)と組み合わせて使用した。
(フローサイトメトリー)
蛍光結合したモノクローナル抗体は、BD Biosciences、eBiosci
ences、Biolegend、AbD Serotec(すべてUK)から購入、ま
たは自社製造した。フローサイトメトリーは、以前に記載されているように(Tutt
et al.,1998)行い、試料をFACScan、FACSCalibur、また
はFACSCanto IIで評価し、データをCellQuest Pro、FACS
Diva(すべてBD Biosciences,UK)またはFCS Express
(De Novo Software,CA,US)で分析した。
蛍光結合したモノクローナル抗体は、BD Biosciences、eBiosci
ences、Biolegend、AbD Serotec(すべてUK)から購入、ま
たは自社製造した。フローサイトメトリーは、以前に記載されているように(Tutt
et al.,1998)行い、試料をFACScan、FACSCalibur、また
はFACSCanto IIで評価し、データをCellQuest Pro、FACS
Diva(すべてBD Biosciences,UK)またはFCS Express
(De Novo Software,CA,US)で分析した。
(ウエスタンブロッティング)
以前に記載されている通り(Roghanian et al,Cancer Cel
l 27,473~488,April 13,2015)。
以前に記載されている通り(Roghanian et al,Cancer Cel
l 27,473~488,April 13,2015)。
(インビボでの免疫療法)
養子移入:以前に記載されている通り(Beers et al.,Blood.20
10 Jun 24;115(25):5191~201)。
B細胞除去:マウスにhCD20またはhFcγRIIBモノクローナル抗体を単独で
、または組み合わせて静脈内投与し、白血球を以前のように評価した(Beers et
al.,Blood.2010 Jun 24;115(25):5191~201)
。
養子移入:以前に記載されている通り(Beers et al.,Blood.20
10 Jun 24;115(25):5191~201)。
B細胞除去:マウスにhCD20またはhFcγRIIBモノクローナル抗体を単独で
、または組み合わせて静脈内投与し、白血球を以前のように評価した(Beers et
al.,Blood.2010 Jun 24;115(25):5191~201)
。
(CT26)
CT26細胞を完全DMEMで維持し、トリプシンEDTAを使用して収集した。細胞
を洗浄し、PBSに再懸濁し、血球計算盤を使用して濃度を5×106細胞/mLに調整
した。100μLの細胞懸濁液(5×105細胞)をBALB/cマウス(Charle
s River, UKから入手した最初の系統から自社飼育)に皮下注射した。腫瘍を
確立させ、無作為化および治療に先立ち、腫瘍サイズを週に3回測定した。腫瘍の長さ×
幅が400mm2を超えた場合、腫瘍を末期とみなした。
CT26細胞を完全DMEMで維持し、トリプシンEDTAを使用して収集した。細胞
を洗浄し、PBSに再懸濁し、血球計算盤を使用して濃度を5×106細胞/mLに調整
した。100μLの細胞懸濁液(5×105細胞)をBALB/cマウス(Charle
s River, UKから入手した最初の系統から自社飼育)に皮下注射した。腫瘍を
確立させ、無作為化および治療に先立ち、腫瘍サイズを週に3回測定した。腫瘍の長さ×
幅が400mm2を超えた場合、腫瘍を末期とみなした。
(MC38)
MC38細胞を完全DMEMで維持し、トリプシンEDTAを使用して収集した。細胞
を洗浄し、PBSに再懸濁し、血球計算盤を使用して濃度を5×106細胞/mLに調整
した。100μLの細胞懸濁液(5×105細胞)をC56/Bl6マウス(Tacon
ic,Denmarkから入手)に皮下注射した。腫瘍を確立させ、無作為化および治療
に先立ち、腫瘍サイズを測定した。治療は、50~100mm2の腫瘍体積で開始し、そ
の後、腫瘍を週に2回測定した。治療を、3~4日の治療間隔で4回行い、抗PD-L1
の投与量を10mg/kgに設定し、AT130-2変異体は両方とも20mg/kgに
設定した。腫瘍体積が2000mm2を超えた場合、腫瘍を末期とみなした。
MC38細胞を完全DMEMで維持し、トリプシンEDTAを使用して収集した。細胞
を洗浄し、PBSに再懸濁し、血球計算盤を使用して濃度を5×106細胞/mLに調整
した。100μLの細胞懸濁液(5×105細胞)をC56/Bl6マウス(Tacon
ic,Denmarkから入手)に皮下注射した。腫瘍を確立させ、無作為化および治療
に先立ち、腫瘍サイズを測定した。治療は、50~100mm2の腫瘍体積で開始し、そ
の後、腫瘍を週に2回測定した。治療を、3~4日の治療間隔で4回行い、抗PD-L1
の投与量を10mg/kgに設定し、AT130-2変異体は両方とも20mg/kgに
設定した。腫瘍体積が2000mm2を超えた場合、腫瘍を末期とみなした。
(統計分析)
実験群を比較するために、ウィルコクソン検定、対応のあるt検定または対応のないt
検定分析を行った。カプランマイヤー生存曲線を作成し、ログランク検定で分析した。2
つ以上の群を含むインビボ養子移入アッセイでは、一元配置または二元配置の分散分析を
使用した。
実験群を比較するために、ウィルコクソン検定、対応のあるt検定または対応のないt
検定分析を行った。カプランマイヤー生存曲線を作成し、ログランク検定で分析した。2
つ以上の群を含むインビボ養子移入アッセイでは、一元配置または二元配置の分散分析を
使用した。
ORとCRの違いについては、カイ2乗検定を使用した。GraphPadPrism
(5版または6版)を使用して統計分析を行った。特に明記しない限り、星印は、以下の
有意性を表す:*p≦0.05、**p≦0.01、***p≦0.001および***
*p≦0.0001。
(5版または6版)を使用して統計分析を行った。特に明記しない限り、星印は、以下の
有意性を表す:*p≦0.05、**p≦0.01、***p≦0.001および***
*p≦0.0001。
(結果)
(B細胞除去の有効性はFcγRIIBモノクローナル抗体の形式に依存する)
FcγRIIBは、標的B細胞およびエフェクター単球/マクロファージの両方に発現
し、FcγRIIBモノクローナル抗体がより深い標的細胞除去のどこに影響するかを解
釈することは困難である。これをさらに分析するために、我々の様々なhFcγRIIB
TgおよびKOマウス系統の利点を利用して、標的細胞またはエフェクターのいずれか、
または両方をFcγRIIBモノクローナル抗体で標的化し得るシステムを提供する。h
FcγRIIBが欠如しているhCD20+/-標的をhFcγRIIB+/- x m
FcγRIIB-/-レシピエントに養子移入したアッセイでは、FcγRヌルおよび野
生型FcγRIIBモノクローナル抗体処置だけでは、予想通りのB細胞除去の影響がな
かった(図2A)。FcγRヌル FcγRIIBモノクローナル抗体は、リツキシマブ
と組み合わせると、循環中の標的細胞(図2A)および組織常在性の標的細胞(図2B)
の両方の除去を増強したが、一方、野生型FcγRIIBモノクローナル抗体は除去を障
害した。これは、通常のFcγRIIBモノクローナル抗体を使用すると、第2の抗体に
より標的細胞の除去が障害されることを示しており、本発明者らにとって非常に予想外で
あった。治療マウス由来の脾臓F4/80+マクロファージのFcγR発現を評価すると
、FcγRヌルではなく野生型FcγRIIBモノクローナル抗体を使用した場合、mF
cγRIV(図2C)の検出が低下したことが明らかであり、これは、野生型FcγRI
IBモノクローナル抗体の抑制効果を一部説明することができる。これは、通常のIgG
FcγRIIBモノクローナル抗体が活性化FcγRIVを遮断するため、除去を悪化さ
せることを示している。
(B細胞除去の有効性はFcγRIIBモノクローナル抗体の形式に依存する)
FcγRIIBは、標的B細胞およびエフェクター単球/マクロファージの両方に発現
し、FcγRIIBモノクローナル抗体がより深い標的細胞除去のどこに影響するかを解
釈することは困難である。これをさらに分析するために、我々の様々なhFcγRIIB
TgおよびKOマウス系統の利点を利用して、標的細胞またはエフェクターのいずれか、
または両方をFcγRIIBモノクローナル抗体で標的化し得るシステムを提供する。h
FcγRIIBが欠如しているhCD20+/-標的をhFcγRIIB+/- x m
FcγRIIB-/-レシピエントに養子移入したアッセイでは、FcγRヌルおよび野
生型FcγRIIBモノクローナル抗体処置だけでは、予想通りのB細胞除去の影響がな
かった(図2A)。FcγRヌル FcγRIIBモノクローナル抗体は、リツキシマブ
と組み合わせると、循環中の標的細胞(図2A)および組織常在性の標的細胞(図2B)
の両方の除去を増強したが、一方、野生型FcγRIIBモノクローナル抗体は除去を障
害した。これは、通常のFcγRIIBモノクローナル抗体を使用すると、第2の抗体に
より標的細胞の除去が障害されることを示しており、本発明者らにとって非常に予想外で
あった。治療マウス由来の脾臓F4/80+マクロファージのFcγR発現を評価すると
、FcγRヌルではなく野生型FcγRIIBモノクローナル抗体を使用した場合、mF
cγRIV(図2C)の検出が低下したことが明らかであり、これは、野生型FcγRI
IBモノクローナル抗体の抑制効果を一部説明することができる。これは、通常のIgG
FcγRIIBモノクローナル抗体が活性化FcγRIVを遮断するため、除去を悪化さ
せることを示している。
このいわゆるスコーピオン効果(Hogarthのレビュー)は、細胞表面結合モノク
ローナル抗体からの機能的Fc領域が、同じ細胞で発現されたFcγRのFc結合溝を占
有する場合に生じ、したがってFcγRヌル FcγRIIBモノクローナル抗体では観
察されない。これは以前に記載されており、FcγRIVモノクローナル抗体9E9など
のFc機能的抗FcγRモノクローナル抗体で遮断された場合、個々のFcγRの相対的
重要性を過剰に解釈する可能性を説明している(Tipton et al,Blood
2015 125:1901-1909)。
ローナル抗体からの機能的Fc領域が、同じ細胞で発現されたFcγRのFc結合溝を占
有する場合に生じ、したがってFcγRヌル FcγRIIBモノクローナル抗体では観
察されない。これは以前に記載されており、FcγRIVモノクローナル抗体9E9など
のFc機能的抗FcγRモノクローナル抗体で遮断された場合、個々のFcγRの相対的
重要性を過剰に解釈する可能性を説明している(Tipton et al,Blood
2015 125:1901-1909)。
物理的阻害に加えて、このスコーピオン効果は、受容体の架橋およびFcγRの活性化
をもたらす可能性もある。ITIM含有FcγRIIBはエフェクター細胞上の唯一の抑
制性FcγRであり、その活性化はエフェクター細胞機能の抑制に寄与し得るので(Da
hal et al.,Immunol Rev.2015 Nov;268(1):1
04~22)、野生型またはFcγRヌル FcγRIIBモノクローナル抗体による治
療後のその活性化を評価した。以前に、B細胞(FcγRIIBのみを発現する)では、
アンタゴニスト6G11野生型またはNQモノクローナル抗体による処置はFcγRII
Bを活性化しないことを示した(Roghanian et al,Cancer Ce
ll 27,473~488,April 13,2015)。しかし、FcγRヌル
FcγRIIBモノクローナル抗体ではなく野生型では、処置されたヒト単球由来マクロ
ファージ(MDM)(図2D)およびマウスhFcγRIIB+/- x mFcγRI
IB-/-BMDM(図2E)の両方においてFcγRIIB-ITIMのリン酸化をも
たらし、我々のシステムにおけるこの現象の証拠を提供し、野生型FcγRIIBモノク
ローナル抗体を用いると、エフェクター活性化が最適になり得ないことを示した。これは
、正常なFcγRIIBモノクローナル抗体が免疫エフェクター細胞の抑制シグナルを活
性化することを示している。この所見を上記のものと合わせて、標的細胞を除去させるた
めの最適なFcγRIIBモノクローナル抗体の形式を考慮し、次に、最適な除去がどの
ように達成されるかを調べた。
をもたらす可能性もある。ITIM含有FcγRIIBはエフェクター細胞上の唯一の抑
制性FcγRであり、その活性化はエフェクター細胞機能の抑制に寄与し得るので(Da
hal et al.,Immunol Rev.2015 Nov;268(1):1
04~22)、野生型またはFcγRヌル FcγRIIBモノクローナル抗体による治
療後のその活性化を評価した。以前に、B細胞(FcγRIIBのみを発現する)では、
アンタゴニスト6G11野生型またはNQモノクローナル抗体による処置はFcγRII
Bを活性化しないことを示した(Roghanian et al,Cancer Ce
ll 27,473~488,April 13,2015)。しかし、FcγRヌル
FcγRIIBモノクローナル抗体ではなく野生型では、処置されたヒト単球由来マクロ
ファージ(MDM)(図2D)およびマウスhFcγRIIB+/- x mFcγRI
IB-/-BMDM(図2E)の両方においてFcγRIIB-ITIMのリン酸化をも
たらし、我々のシステムにおけるこの現象の証拠を提供し、野生型FcγRIIBモノク
ローナル抗体を用いると、エフェクター活性化が最適になり得ないことを示した。これは
、正常なFcγRIIBモノクローナル抗体が免疫エフェクター細胞の抑制シグナルを活
性化することを示している。この所見を上記のものと合わせて、標的細胞を除去させるた
めの最適なFcγRIIBモノクローナル抗体の形式を考慮し、次に、最適な除去がどの
ように達成されるかを調べた。
(最適な標的細胞の除去のために野生型とFcγRヌル hFcγRIIBモノクロー
ナル抗体を組み合わせることができる)
次に、mFcγRIIBが標的B細胞上でのみ発現し、hFcγRIIBがエフェクタ
ー細胞上でのみ発現するシステムにおいて、リツキシマブの存在下または非存在下で、種
々のhFcγRIIBおよびmFcγRIIモノクローナル抗体のフォームの有効性を調
べた。このシステムにより、標的制限およびエフェクター制限FcγRIIBを標的にす
る共存分析が可能になった。最初に、標的でのみモノクローナル抗体結合FcγRIIB
への効果を調べた。単剤リツキシマブの最適以下の用量でマウスを処置すると、標的B細
胞の除去が最小になった(図3)。最適用量の単剤野生型mFcγRIIモノクローナル
抗体(標的上にのみ存在するFcγRIIBを標的にする)でマウスを処置すると、標的
細胞の約50%が除去された。野生型mFcγRIIモノクローナル抗体およびリツキシ
マブの同時投与は、除去が著明になり(常在性脾臓B細胞の約75%)、一方、Fcヌル
F(ab’)2mFcγRIIモノクローナル抗体を添加すると、単独で、またはリツ
キシマブの存在下のいずれでも効果がなかった。これは、エフェクター上でFcγRII
Bの非存在下でFcγRIIB発現標的を除去するために、通常のFcγRIIBモノク
ローナル抗体が使用されることを示している。
ナル抗体を組み合わせることができる)
次に、mFcγRIIBが標的B細胞上でのみ発現し、hFcγRIIBがエフェクタ
ー細胞上でのみ発現するシステムにおいて、リツキシマブの存在下または非存在下で、種
々のhFcγRIIBおよびmFcγRIIモノクローナル抗体のフォームの有効性を調
べた。このシステムにより、標的制限およびエフェクター制限FcγRIIBを標的にす
る共存分析が可能になった。最初に、標的でのみモノクローナル抗体結合FcγRIIB
への効果を調べた。単剤リツキシマブの最適以下の用量でマウスを処置すると、標的B細
胞の除去が最小になった(図3)。最適用量の単剤野生型mFcγRIIモノクローナル
抗体(標的上にのみ存在するFcγRIIBを標的にする)でマウスを処置すると、標的
細胞の約50%が除去された。野生型mFcγRIIモノクローナル抗体およびリツキシ
マブの同時投与は、除去が著明になり(常在性脾臓B細胞の約75%)、一方、Fcヌル
F(ab’)2mFcγRIIモノクローナル抗体を添加すると、単独で、またはリツ
キシマブの存在下のいずれでも効果がなかった。これは、エフェクター上でFcγRII
Bの非存在下でFcγRIIB発現標的を除去するために、通常のFcγRIIBモノク
ローナル抗体が使用されることを示している。
続いて、特にエフェクター細胞上のFcγRIIBを標的にすることを調べた。野生型
またはF(ab’)2hFcγRIIB(エフェクター上のみのFcγRIIBを標的に
する)によりマウスを処置すると、予想どおり、B細胞の除去は生じなかった。しかし、
リツキシマブおよび野生型またはF(ab’)2hFcγRIIBの組み合わせは、リツ
キシマブ単独と比較して、標的細胞の除去が増加した。野生型mFcγRIIモノクロー
ナル抗体を用いてB細胞を標的化し、F(ab’)2hFcγRIIBを用いてエフェク
ターを標的化すると、さらにより強力な除去が観察された。対照的に、野生型hFcγR
IIBモノクローナル抗体とともに野生型mFcγRIIBモノクローナル抗体で処置す
ると、除去が抑制された(図3)。これは、通常の遮断FcγRIIBモノクローナル抗
体が標的の除去を障害することを示している。Fc修飾Fab2モノクローナル抗体を使
用してエフェクターを遮断した。
またはF(ab’)2hFcγRIIB(エフェクター上のみのFcγRIIBを標的に
する)によりマウスを処置すると、予想どおり、B細胞の除去は生じなかった。しかし、
リツキシマブおよび野生型またはF(ab’)2hFcγRIIBの組み合わせは、リツ
キシマブ単独と比較して、標的細胞の除去が増加した。野生型mFcγRIIモノクロー
ナル抗体を用いてB細胞を標的化し、F(ab’)2hFcγRIIBを用いてエフェク
ターを標的化すると、さらにより強力な除去が観察された。対照的に、野生型hFcγR
IIBモノクローナル抗体とともに野生型mFcγRIIBモノクローナル抗体で処置す
ると、除去が抑制された(図3)。これは、通常の遮断FcγRIIBモノクローナル抗
体が標的の除去を障害することを示している。Fc修飾Fab2モノクローナル抗体を使
用してエフェクターを遮断した。
これらの組み合わせをさらに調べると、野生型hFcγRIIBモノクローナル抗体を
用いて、エフェクター細胞hFcγRIIBを遮断すると、リツキシマブと野生型mFc
γRIIモノクローナル抗体の組み合わせによる除去はわずか約30%であった。ともに
標的B細胞をオプソニン化するリツキシマブおよび野生型mFcγRIIモノクローナル
抗体を、エフェクター細胞hFcγRIIBを遮断するFcヌル F(ab’)2hFc
γRIIBモノクローナル抗体と組み合わせると、はるかに著明な除去が見られ、標的細
胞の約90%が除去された(図3)。
用いて、エフェクター細胞hFcγRIIBを遮断すると、リツキシマブと野生型mFc
γRIIモノクローナル抗体の組み合わせによる除去はわずか約30%であった。ともに
標的B細胞をオプソニン化するリツキシマブおよび野生型mFcγRIIモノクローナル
抗体を、エフェクター細胞hFcγRIIBを遮断するFcヌル F(ab’)2hFc
γRIIBモノクローナル抗体と組み合わせると、はるかに著明な除去が見られ、標的細
胞の約90%が除去された(図3)。
(FcgRIIB遮断モノクローナル抗体の最適な形式は、Treg除去を増大させる
)
次に、FcgRIIBを遮断することにより標的の除去を増大させるこの能力を、Tr
egなどの他の細胞標的にも転用し得るがどうかを評価した。これは上記の実施例と類似
しているが、しかしIL2Rを用いてTregを除去する。これに取り組むために、10
0μgのFc不活性抗FcγRIIbモノクローナル抗体(AT130-2 mIgG1
NA、図9)をBalb/cマウスに腹腔内投与した。続いて、6時間後、FoxP3
+Treg細胞を除去させるために、100μgの抗IL2R(PC61)を腹腔内投与
した。次いで、4日後、FACによって血液、脾臓、リンパ節中のこれらを評価した。A
T130-2NAは、特に脾臓においてTregの除去を向上させることを示した(図4
A)。この効果の再現性に取り組むために、C57BL/6マウスでこの実験を繰り返し
た。この場合も、AT130-2NAは、B6マウスにおいて、特に脾臓とリンパ節にお
いてTreg除去を向上させ(図4B)、血液、脾臓、リンパ節中のCD8:Tregの
比率が高くなった(図4C)。血中の比率は、PC61単独よりもNAとの組み合わせで
有意に高かった(PC61対組み合わせP=0.0218)。初期の結果を確認するため
に、次に、野生型AT130-2対Fc不活性AT130-2NA変異体の能力を評価し
、IL2Rモノクローナル抗体媒介Tregの除去を向上させた。野生型AT130-2
は除去の向上を示さなかったが、一方、NA変異体は向上を示した(*対応のないT検定
、P=0.044)(図5)。したがって、これは、正常なFcγRIIb遮断モノクロ
ーナル抗体が除去を向上させないことを示している。
)
次に、FcgRIIBを遮断することにより標的の除去を増大させるこの能力を、Tr
egなどの他の細胞標的にも転用し得るがどうかを評価した。これは上記の実施例と類似
しているが、しかしIL2Rを用いてTregを除去する。これに取り組むために、10
0μgのFc不活性抗FcγRIIbモノクローナル抗体(AT130-2 mIgG1
NA、図9)をBalb/cマウスに腹腔内投与した。続いて、6時間後、FoxP3
+Treg細胞を除去させるために、100μgの抗IL2R(PC61)を腹腔内投与
した。次いで、4日後、FACによって血液、脾臓、リンパ節中のこれらを評価した。A
T130-2NAは、特に脾臓においてTregの除去を向上させることを示した(図4
A)。この効果の再現性に取り組むために、C57BL/6マウスでこの実験を繰り返し
た。この場合も、AT130-2NAは、B6マウスにおいて、特に脾臓とリンパ節にお
いてTreg除去を向上させ(図4B)、血液、脾臓、リンパ節中のCD8:Tregの
比率が高くなった(図4C)。血中の比率は、PC61単独よりもNAとの組み合わせで
有意に高かった(PC61対組み合わせP=0.0218)。初期の結果を確認するため
に、次に、野生型AT130-2対Fc不活性AT130-2NA変異体の能力を評価し
、IL2Rモノクローナル抗体媒介Tregの除去を向上させた。野生型AT130-2
は除去の向上を示さなかったが、一方、NA変異体は向上を示した(*対応のないT検定
、P=0.044)(図5)。したがって、これは、正常なFcγRIIb遮断モノクロ
ーナル抗体が除去を向上させないことを示している。
(モノクローナル抗体媒介FcgRIIB阻害はCTLA-4免疫療法を増強する)
この場合も、これは、上記と同じ概念だが、腫瘍関連Treg細胞(CTLA-4)上
で強く発現するさらに別の標的に対する抗体を用いることで、抗腫瘍免疫になる。したが
って、このアプローチが抗癌免疫療法を増強するかどうかに取り組むために、CT26細
胞を雌のBALB/cマウスに皮下注射した。腫瘍の幅×長さが約100mm2あるとき
に、マウスを無作為に処置群に分けた。0、2、4、および11日目に、マウスに200
μLのPBS中の200μgの9H10(ハムスター抗マウスCTLA4)抗体を腹腔内
投与した。0日目に、併用マウスに100μgのAT130-2 N297Aを投与した
。腫瘍の幅と長さを測定し、腫瘍の長さ×幅が400mm2を超えたときにマウスを殺処
分した(図6A)。図6Bは、各群の個々の腫瘍の成長を示し、図6Cは、中央値領域(
+/-SEMまたはSD)を表す。これらのマウスの生存曲線を図6Dに示し、図6Eに
は第2の実験からの複合生存曲線を表し、NA組み合わせ対9H10単独の間の生存の差
は統計的に有意であった(ログランク検定0.0179)。最後に、この効果が抗体のN
A形式に依存しているかどうかに取り組むために、野生型mIgG1を用いて実験を繰り
返し、以前と同様にNA形式と比較した。NA変異体は、9H10単独群と有意差がなく
、NAの組み合わせは、野生型モノクローナル抗体との組み合わせよりも著しく効果的で
あった(ログランク検定P=0.0460)(図7)。これは、野生型抗体、すなわち通
常のグリコシル化モノクローナル抗体が効果的に結合せず、代わりに望ましい治療効果を
障害することを示している。
この場合も、これは、上記と同じ概念だが、腫瘍関連Treg細胞(CTLA-4)上
で強く発現するさらに別の標的に対する抗体を用いることで、抗腫瘍免疫になる。したが
って、このアプローチが抗癌免疫療法を増強するかどうかに取り組むために、CT26細
胞を雌のBALB/cマウスに皮下注射した。腫瘍の幅×長さが約100mm2あるとき
に、マウスを無作為に処置群に分けた。0、2、4、および11日目に、マウスに200
μLのPBS中の200μgの9H10(ハムスター抗マウスCTLA4)抗体を腹腔内
投与した。0日目に、併用マウスに100μgのAT130-2 N297Aを投与した
。腫瘍の幅と長さを測定し、腫瘍の長さ×幅が400mm2を超えたときにマウスを殺処
分した(図6A)。図6Bは、各群の個々の腫瘍の成長を示し、図6Cは、中央値領域(
+/-SEMまたはSD)を表す。これらのマウスの生存曲線を図6Dに示し、図6Eに
は第2の実験からの複合生存曲線を表し、NA組み合わせ対9H10単独の間の生存の差
は統計的に有意であった(ログランク検定0.0179)。最後に、この効果が抗体のN
A形式に依存しているかどうかに取り組むために、野生型mIgG1を用いて実験を繰り
返し、以前と同様にNA形式と比較した。NA変異体は、9H10単独群と有意差がなく
、NAの組み合わせは、野生型モノクローナル抗体との組み合わせよりも著しく効果的で
あった(ログランク検定P=0.0460)(図7)。これは、野生型抗体、すなわち通
常のグリコシル化モノクローナル抗体が効果的に結合せず、代わりに望ましい治療効果を
障害することを示している。
(モノクローナル抗体媒介FcγRIIB阻害は、PD-L1免疫療法を増強する)
CTLA4と同様に、PD-L1を標的とする抗体の効果はFcγRの活性化に依存す
ると考えられる。しかし、別々の形式のCTLA-4、PD-L1は様々な細胞、特に骨
髄細胞系列および癌細胞上で発現する。PD-L1抗体とFcγRIIB阻害を組み合わ
せると抗癌免疫療法が増強するかどうかに取り組むために、MC38細胞を雌のC57/
Bl6マウスに皮下注射した。腫瘍の幅×長さが約100mm2になったときに、マウス
を無作為に処置群に分けた。0、2、4、および11日目に、マウスに200μLのPB
S中10mg/kgの9H10(ハムスター抗マウスCTLA4)抗体を腹腔内投与した
。0日目に、併用マウスに100μgのAT130-2 N297Aまたは野生型AT1
30-2を投与した。腫瘍の幅と長さを測定し、腫瘍体積が2000mm2を超えたとき
にマウスを殺処分した。図8Aは、各群の個々の腫瘍の成長を示す。数字は、各群で生存
しているマウスの数を示す。図8Bは、マウスの生存曲線を示す。この効果が抗体のNA
形式に依存しているかどうかに取り組むために、以前のように野生型mIgG1とNA形
式の両方を用いて、実験を行った。NA変異体は、野生型モノクローナル抗体との組み合
わせよりも効果的であり、より多くのマウスが生存した(図8B)。これは、主に癌細胞
および単球/マクロファージ/骨髄由来サプレッサー細胞を標的とするPD-L1抗体の
最も効果的な組み合わせが、非グリコシル化NA形式であることを示している。
CTLA4と同様に、PD-L1を標的とする抗体の効果はFcγRの活性化に依存す
ると考えられる。しかし、別々の形式のCTLA-4、PD-L1は様々な細胞、特に骨
髄細胞系列および癌細胞上で発現する。PD-L1抗体とFcγRIIB阻害を組み合わ
せると抗癌免疫療法が増強するかどうかに取り組むために、MC38細胞を雌のC57/
Bl6マウスに皮下注射した。腫瘍の幅×長さが約100mm2になったときに、マウス
を無作為に処置群に分けた。0、2、4、および11日目に、マウスに200μLのPB
S中10mg/kgの9H10(ハムスター抗マウスCTLA4)抗体を腹腔内投与した
。0日目に、併用マウスに100μgのAT130-2 N297Aまたは野生型AT1
30-2を投与した。腫瘍の幅と長さを測定し、腫瘍体積が2000mm2を超えたとき
にマウスを殺処分した。図8Aは、各群の個々の腫瘍の成長を示す。数字は、各群で生存
しているマウスの数を示す。図8Bは、マウスの生存曲線を示す。この効果が抗体のNA
形式に依存しているかどうかに取り組むために、以前のように野生型mIgG1とNA形
式の両方を用いて、実験を行った。NA変異体は、野生型モノクローナル抗体との組み合
わせよりも効果的であり、より多くのマウスが生存した(図8B)。これは、主に癌細胞
および単球/マクロファージ/骨髄由来サプレッサー細胞を標的とするPD-L1抗体の
最も効果的な組み合わせが、非グリコシル化NA形式であることを示している。
まとめると、上記のデータは、他の抗体の治療効果を高める手段としてのFcγRII
Bの阻害が広範であり、種々の細胞型(B細胞、Treg細胞および骨髄系細胞)上に発
現する種々の標的(CD20、CD25、CTLA4およびPD-L1)に対する抗体の
ために適用可能であることを示す。
Bの阻害が広範であり、種々の細胞型(B細胞、Treg細胞および骨髄系細胞)上に発
現する種々の標的(CD20、CD25、CTLA4およびPD-L1)に対する抗体の
ために適用可能であることを示す。
(Fcγ受容体(マウスおよびヒト)への野生型6G11対N297A 6G11の結
合の比較)
SPR分析は、Biacore T200(GE Healthcare)で実行した
。試料をHBS-EP+緩衝液中25℃で、30mL/分で流した。データは、BiaE
valuationソフトウェアで分析した。ブランク対照のフローセルの反応は、デー
タ分析前に自動的に差し引いた。FcγR結合の比較のため、6G11野生型または6G
11 N297Q hIgG1をpH5でアミンカップリングによりCM5センサーチッ
プに固定化し、組換えヒトまたはマウスFcγR(100nM)(R&D System
s)を両面全体に180秒間注入した。代替的に、様々な濃度のFcγR(0~500n
M)を連続して添加して、反応を測定した。結果を図10A~Hに示す。
合の比較)
SPR分析は、Biacore T200(GE Healthcare)で実行した
。試料をHBS-EP+緩衝液中25℃で、30mL/分で流した。データは、BiaE
valuationソフトウェアで分析した。ブランク対照のフローセルの反応は、デー
タ分析前に自動的に差し引いた。FcγR結合の比較のため、6G11野生型または6G
11 N297Q hIgG1をpH5でアミンカップリングによりCM5センサーチッ
プに固定化し、組換えヒトまたはマウスFcγR(100nM)(R&D System
s)を両面全体に180秒間注入した。代替的に、様々な濃度のFcγR(0~500n
M)を連続して添加して、反応を測定した。結果を図10A~Hに示す。
Claims (34)
- 患者におけるFcγRIIb陰性癌の治療において、そのFab領域を介してFcγR
IIbに特異的に結合し、Fc領域が欠如しているか、またはそのFc領域を介してFc
γ受容体への結合が低減している、第1の抗体分子であって、
免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する第2の抗体分子であって、前記免疫細
胞が、抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、前記第2の抗体分子が、少なくとも1つの活
性化Fcγ受容体に結合するFc領域を有し、前記免疫細胞上の前記受容体への前記第2
の抗体分子の結合が、前記免疫細胞の除去および/または不活性化を引き起こす、第2の
抗体分子
と組み合わせて使用するための、第1の抗体分子。 - 患者におけるFcγRIIb陰性癌の治療での使用のための薬学的組成物であって、
(i)そのFab領域を介してFcγRIIbに特異的に結合し、Fc領域が欠如して
いるか、またはそのFc領域を介してFcγ受容体への結合が低減している、第1の抗体
分子と、
(ii)免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する第2の抗体分子であって、前
記免疫細胞が、抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、前記第2の抗体分子が、少なくとも
1つの活性化Fcγ受容体に結合するFc領域を有し、前記免疫細胞上の受容体への前記
第2の抗体の結合が、前記免疫細胞の除去および/または不活性化を引き起こす、第2の
抗体分子と、を含む、薬学的組成物。 - FcγRIIb陰性癌の治療での使用のためのキットであって、
(i)そのFab領域を介してFcγRIIbに特異的に結合し、Fc領域が欠如して
いるか、またはそのFc領域を介してFcγ受容体への結合が低減している、第1の抗体
分子と、
(ii)免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する第2の抗体分子であって、前
記免疫細胞が、抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、前記第2の抗体分子が、少なくとも
1つの活性化Fcγ受容体に結合するFc領域を有し、前記免疫細胞上の受容体への前記
第2の抗体分子の結合が、前記免疫細胞の除去および/または不活性化を引き起こす、第
2の抗体分子と、を含む、キット。 - 患者におけるFcγRIIb陰性癌の治療での使用のための薬物の製造における、
(i)そのFab領域を介してFcγRIIbに特異的に結合し、Fc領域が欠如して
いるか、またはそのFc領域を介してFcγ受容体への結合が低減している、第1の抗体
分子と、
(ii)免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する第2の抗体分子であって、前
記免疫細胞が、抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、前記第2の抗体分子が、少なくとも
1つの活性化Fcγ受容体に結合するFc領域を有し、前記免疫細胞上の受容体への前記
第2の抗体の結合が、前記免疫細胞の除去および/または不活性化を引き起こす、第2の
抗体分子と、の使用。 - 患者におけるFcγRIIb陰性癌の治療方法であって、
(i)そのFab領域を介してFcγRIIbに特異的に結合し、Fc領域が欠如して
いるか、またはそのFc領域を介してFcγ受容体への結合が低減している、第1の抗体
分子と、
(ii)免疫細胞上に存在する受容体に特異的に結合する第2の抗体分子であって、前
記免疫細胞が、抗癌免疫を抑制する免疫細胞であり、前記第2の抗体分子が、少なくとも
1つの活性化Fcγ受容体を活性化することが可能であるFc領域を有し、前記免疫細胞
上の受容体への前記第2の抗体の結合が、前記免疫細胞の除去および/または不活性化を
引き起こす、第2の抗体分子と、を投与することを含む、方法。 - 前記第1の抗体は、Fc領域が欠如している、請求項1に記載の第2の抗体分子と組み
合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項2に記載の使用のための薬学的組成物、
請求項3に記載の使用のためのキット、請求項4に記載の使用、または請求項5に記載の
方法。 - 抗癌免疫を抑制する前記免疫細胞が、制御性T細胞(Treg)である、請求項1もし
くは6に記載の第2の抗体分子と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項2
もしくは6に記載の使用のための薬学的組成物、請求項3もしくは6に記載の使用のため
のキット、請求項4もしくは6に記載の使用、または請求項5もしくは請求項6に記載の
方法。 - 抗癌免疫を抑制する前記免疫細胞が、骨髄系細胞である、請求項1もしくは6に記載の
第2の抗体分子と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項2もしくは6に記
載の使用のための薬学的組成物、請求項3もしくは6に記載の使用のためのキット、請求
項4もしくは6に記載の使用、または請求項5もしくは請求項6に記載の方法。 - 前記骨髄系細胞が、腫瘍関連マクロファージである、請求項8に記載の第2の抗体分子
と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項8に記載の使用のための薬学的組
成物、請求項8に記載の使用のためのキット、請求項8に記載の使用、または請求項8に
記載の方法。 - 前記FcγRIIb陰性癌が、固形癌である、請求項1もしくは6~9のいずれか1項
に記載の第2の抗体分子と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項2もしく
は6~9のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物、請求項3もしくは6~9の
いずれか1項に記載の使用のためのキット、請求項4もしくは6~9のいずれか1項に記
載の使用、または請求項5もしくは請求項6~9のいずれか1項に記載の方法。 - 前記固形癌が、癌腫、肉腫、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項10に
記載の第2の抗体分子と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項10に記載
の使用のための薬学的組成物、請求項10に記載の使用のためのキット、請求項10に記
載の使用、または請求項10に記載の方法。 - 前記固形癌が、黒色腫、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、腎臓癌、中皮腫
、メルケル細胞癌、および頭頸部癌からなる群から選択される、請求項10もしくは11
に記載の第2の抗体分子と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項10もし
くは11に記載の使用のための薬学的組成物、請求項10もしくは11に記載の使用のた
めのキット、請求項10もしくは11に記載の使用、または請求項10もしくは請求項1
1に記載の方法。 - 前記第1の抗体分子が、ヒト抗体分子、ヒト化抗体分子、およびヒト由来の抗体分子か
らなる群から選択される、請求項1もしくは6~12のいずれか1項に記載の第2の抗体
分子と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項2もしくは6~12のいずれ
か1項に記載の使用のための薬学的組成物、請求項3もしくは6~12のいずれか1項に
記載の使用のためのキット、請求項4もしくは6~12のいずれか1項に記載の使用、ま
たは請求項5もしくは請求項6~12のいずれか1項に記載の方法。 - 前記第1の抗体分子が、モノクローナル抗体分子またはモノクローナル抗体由来の抗体
分子である、請求項1もしくは6~13のいずれか1項に記載の第2の抗体分子と組み合
わせて使用するための第1の抗体分子、請求項2もしくは6~13のいずれか1項に記載
の使用のための薬学的組成物、請求項3もしくは6~13のいずれか1項に記載の使用の
ためのキット、請求項4もしくは6~13のいずれか1項に記載の使用、または請求項5
もしくは請求項6~13のいずれか1項に記載の方法。 - 前記第1の抗体分子が、全長抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、Fabフラグメント、(
Fab’)2フラグメント、Fab’フラグメント、(Fab’)2フラグメント、Fv
フラグメント、およびscFvフラグメントからなる群から選択される、請求項1もしく
は6~14のいずれか1項に記載の第2の抗体分子と組み合わせて使用するための第1の
抗体分子、請求項2もしくは6~14のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物
、請求項3もしくは6~14のいずれか1項に記載の使用のためのキット、請求項4もし
くは6~14のいずれか1項に記載の使用、または請求項5もしくは請求項6~14のい
ずれか1項に記載の方法。 - 前記第1の抗体分子が、非グリコシル化Fc領域を有するヒトIgG抗体分子、または
非グリコシル化Fc領域を有するヒト由来のIgG抗体分子である、請求項1もしくは6
~15のいずれか1項に記載の第2の抗体分子と組み合わせて使用するための第1の抗体
分子、請求項2もしくは6~15のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物、請
求項3もしくは6~15のいずれか1項に記載の使用のためのキット、請求項4もしくは
6~15のいずれか1項に記載の使用、または請求項5もしくは請求項6~15のいずれ
か1項に記載の方法。 - 前記IgG抗体分子が、IgG1またはIgG2の抗体分子である、請求項16に記載
の第2の抗体分子と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項16に記載の使
用のための薬学的組成物、請求項16に記載の使用のためのキット、請求項16に記載の
使用、または請求項16に記載の方法。 - 前記IgG抗体分子が、非グリコシル化ヒトIgG1、もしくは非グリコシル化ヒト化
マウス抗体、もしくは非グリコシル化ヒト化ラマhcIgG抗体、もしくは非グリコシル
化キメラ化マウスIgGである、請求項17に記載の第2の抗体分子と組み合わせて使用
するための第1の抗体分子、請求項17に記載の使用のための薬学的組成物、請求項17
に記載の使用のためのキット、請求項17に記載の使用、または請求項17に記載の方法
。 - 297位のアミノ酸置換により非グリコシル化されている、請求項18に記載の第2の
抗体分子と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項18に記載の使用のため
の薬学的組成物、請求項18に記載の使用のためのキット、請求項18に記載の使用、ま
たは請求項18に記載の方法。 - N297Q置換によって非グリコシル化されている、請求項19に記載の第2の抗体分
子と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項19に記載の使用のための薬学
的組成物、請求項19に記載の使用のためのキット、請求項19に記載の使用、または請
求項19に記載の方法。 - 前記第1の抗体分子が、以下のCDR:
(i)配列番号51および配列番号52および配列番号53、または
(ii)配列番号57および配列番号58および配列番号59、または
(iii)配列番号63および配列番号64および配列番号65、または
(iv)配列番号69および配列番号70および配列番号71、または
(v)配列番号75および配列番号76および配列番号77、または
(vi)配列番号81および配列番号82および配列番号83、または
(vii)配列番号87および配列番号88および配列番号89、または
(viii)配列番号93および配列番号94および配列番号95、または
(ix)配列番号99および配列番号100および配列番号101、または
(x)配列番号105および配列番号106および配列番号107、または
(xi)配列番号111および配列番号112および配列番号113、または
(xii)配列番号117および配列番号118および配列番号119、または
(xiii)配列番号123および配列番号124および配列番号125、または
(xiv)配列番号129および配列番号130および配列番号131、または
(xv)配列番号135および配列番号136および配列番号137、または
(xvi)配列番号141および配列番号142および配列番号143、または
(xvii)配列番号147および配列番号148および配列番号149、または
(xviii)配列番号153および配列番号154および配列番号155、または
(xix)配列番号159、配列番号160、配列番号161、または
(xx)配列番号165および配列番号166および配列番号:167、または
(xxi)配列番号171および配列番号172および配列番号173、または
(xxii)配列番号177および配列番号178および配列番号179、または
(xxiii)配列番号183および配列番号184および配列番号185、または
(xxiv)配列番号189および配列番号190および配列番号191を含む、重鎖
可変領域(VH)を含む、請求項1もしくは6~20のいずれか1項に記載の第2の抗体
分子と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項2もしくは6~20のいずれ
か1項に記載の使用のための薬学的組成物、請求項3もしくは6~20のいずれか1項に
記載の使用のためのキット、請求項4もしくは6~20のいずれか1項に記載の使用、ま
たは請求項5もしくは請求項6~20のいずれか1項に記載の方法。 - 前記第1の抗体分子が、以下のCDR:
(i)配列番号54および配列番号55および配列番号56、または
(ii)配列番号60および配列番号61および配列番号62、または
(iii)配列番号66および配列番号67および配列番号68、または
(iv)配列番号72および配列番号73および配列番号74、または
(v)配列番号78および配列番号79および配列番号80、または
(vi)配列番号84および配列番号85および配列番号86、または
(vii)配列番号90および配列番号91および配列番号92、または
(viii)配列番号96および配列番号97および配列番号98、または
(ix)配列番号102および配列番号103および配列番号104、または
(x)配列番号108および配列番号109および配列番号110、または
(xi)配列番号114および配列番号115および配列番号116、または
(xii)配列番号120および配列番号121および配列番号122、または
(xiii)配列番号126および配列番号127および配列番号128、または
(xiv)配列番号132および配列番号133および配列番号134、または
(xv)配列番号138および配列番号139および配列番号140、または
(xvi)配列番号144および配列番号145および配列番号146、または
(xvii)配列番号150および配列番号151および配列番号152、または
(xviii)配列番号156および配列番号157および配列番号158、または
(xix)配列番号162および配列番号163および配列番号164、または
(xx)配列番号168および配列番号169および配列番号170、または
(xxi)配列番号174および配列番号175および配列番号176、または
(xxii)配列番号180および配列番号181および配列番号182、または
(xxiii)配列番号186および配列番号187および配列番号188、または
(xxiv)配列番号192および配列番号193および配列番号194を含む、軽鎖
可変領域(VL)を含む、請求項1もしくは6~21のいずれか1項に記載の第2の抗体
分子と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項2もしくは6~21のいずれ
か1項に記載の使用のための薬学的組成物、請求項3もしくは6~21のいずれか1項に
記載の使用のためのキット、請求項4もしくは6~21のいずれか1項に記載の使用、ま
たは請求項5もしくは請求項6~21のいずれか1項に記載の方法。 - 前記第1の抗体分子が、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号
7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号1
3、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番
号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配
列番号25、および配列番号26からなる群から選択される重鎖可変領域(VH)アミノ
酸配列を含む、請求項1もしくは6~22のいずれか1項に記載の第2の抗体分子と組み
合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項2もしくは6~22のいずれか1項に記
載の使用のための薬学的組成物、請求項3もしくは6~22のいずれか1項に記載の使用
のためのキット、請求項4もしくは6~22のいずれか1項に記載の使用、または請求項
5もしくは請求項6~22のいずれか1項に記載の方法。 - 前記第1の抗体分子が、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、
配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号3
6、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番
号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配
列番号48、配列番号49、および配列番号50からなる群から選択される軽鎖可変領域
(VL)アミノ酸配列を含む、請求項1もしくは6~23のいずれか1項に記載の第2の
抗体分子と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項2もしくは6~23のい
ずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物、請求項3もしくは6~23のいずれか1
項に記載の使用のためのキット、請求項4もしくは6~23のいずれか1項に記載の使用
、または請求項5もしくは請求項6~23のいずれか1項に記載の方法。 - 前記第1の抗体分子が、以下のCDRアミノ酸配列:
(i)配列番号51および配列番号52および配列番号53および配列番号54および
配列番号55および配列番号56、または
(ii)配列番号57および配列番号58および配列番号59および配列番号60およ
び配列番号61および配列番号62、または
(iii)配列番号63および配列番号64および配列番号65および配列番号66お
よび配列番号67および配列番号68、または
(iv)配列番号69および配列番号70および配列番号71および配列番号72およ
び配列番号73および配列番号74、または
(v)配列番号75および配列番号76および配列番号77および配列番号78および
配列番号79および配列番号80、または
(vi)配列番号81および配列番号82および配列番号83および配列番号84およ
び配列番号85および配列番号86、または
(vii)配列番号87および配列番号88および配列番号89および配列番号90お
よび配列番号91および配列番号92、または
(viii)配列番号93および配列番号94および配列番号95および配列番号96
および配列番号97および配列番号98、または
(ix)配列番号99および配列番号100および配列番号101および配列番号10
2および配列番号103および配列番号104、または
(x)配列番号105および配列番号106および配列番号107および配列番号10
8および配列番号109および配列番号110;または
(xi)配列番号111および配列番号112および配列番号113および配列番号1
14および配列番号115および配列番号116、または
(xii)配列番号117および配列番号118および配列番号119および配列番号
120および配列番号121および配列番号122;または
(xiii)配列番号123および配列番号124および配列番号125および配列番
号126および配列番号127および配列番号128、または
(xiv)配列番号129および配列番号130および配列番号131および配列番号
132および配列番号133および配列番号134、または
(xv)配列番号135および配列番号136および配列番号137および配列番号1
38および配列番号139および配列番号140、または
(xvi)配列番号141および配列番号142および配列番号143および配列番号
144および配列番号145および配列番号146、または
(xvii)配列番号147および配列番号148および配列番号149および配列番
号150および配列番号151および配列番号152;または
(xviii)配列番号153および配列番号154および配列番号155および配列
番号156および配列番号157および配列番号158、または
(xix)配列番号159および配列番号160および配列番号161および配列番号
162および配列番号163および配列番号164、または
(xx)配列番号165および配列番号166および配列番号167および配列番号1
68および配列番号169および配列番号170、または
(xxi)配列番号171および配列番号172および配列番号173および配列番号
174および配列番号175および配列番号176、または
(xxii)配列番号177および配列番号178および配列番号179および配列番
号180および配列番号181および配列番号182、または
(xxiii)配列番号183および配列番号184および配列番号185および配列
番号186および配列番号187および配列番号188、または
(xxiv)配列番号189および配列番号190および配列番号191および配列番
号192および配列番号193および配列番号194を含む、請求項1もしくは6~24
のいずれか1項に記載の第2の抗体分子と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、
請求項2もしくは6~24のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物、請求項3
もしくは6~24のいずれか1項に記載の使用のためのキット、請求項4もしくは6~2
4のいずれか1項に記載の使用、または請求項5もしくは請求項6~24のいずれか1項
に記載の方法。 - 前記第1の抗体分子が、以下のアミノ酸配列:
(i)配列番号3および配列番号27、または
(ii)配列番号4および配列番号28、または
(iii)配列番号5および配列番号29、または
(iv)配列番号6および配列番号30、または
(v)配列番号7および配列番号31、または
(vi)配列番号8および配列番号32、または
(vii)配列番号9および配列番号33、または
(viii)配列番号10および配列番号34、または
(ix)配列番号11および配列番号35、または
(x)配列番号12および配列番号36、または
(xi)配列番号13および配列番号37、または
(xii)配列番号14および配列番号38、または
(xiii)配列番号15および配列番号39、または
(xiv)配列番号16および配列番号40、または
(xv)配列番号17および配列番号41、または
(xvi)配列番号18および配列番号42、または
(xvii)配列番号19および配列番号43、または
(xviii)配列番号20および配列番号44、または
(xix)配列番号21および配列番号45、または
(xx)配列番号22および配列番号46、または
(xxi)配列番号23および配列番号47、または
(xxii)配列番号24および配列番号48、または
(xxiii)配列番号25および配列番号49、または
(xxiv)配列番号26および配列番号50を含む、請求項1もしくは6~25のいず
れか1項に記載の第2の抗体分子と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項
2もしくは6~25のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物、請求項3もしく
は6~25のいずれか1項に記載の使用のためのキット、請求項4もしくは6~25のい
ずれか1項に記載の使用、または請求項5もしくは請求項6~25のいずれか1項に記載
の方法。 - 前記第1の抗体分子が、FcγRIIbへの結合において請求項21~25のいずれか
1項で定義する抗体分子と競合することが可能である抗体分子である、請求項1もしくは
6~20のいずれか1項に記載の第2の抗体分子と組み合わせて使用するための第1の抗
体分子、請求項2もしくは6~20のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物、
請求項3もしくは6~20のいずれか1項に記載の使用のためのキット、請求項4もしく
は6~20のいずれか1項に記載の使用、または請求項5もしくは請求項6~20のいず
れか1項に記載の方法。 - 前記第2の抗体分子が、ヒト抗体分子、ヒト化抗体分子およびヒト由来の抗体分子から
なる群から選択される、請求項1もしくは6~27のいずれか1項に記載の第2の抗体分
子と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項2もしくは6~27のいずれか
1項に記載の使用のための薬学的組成物、請求項3もしくは6~27のいずれか1項に記
載の使用のためのキット、請求項4もしくは6~27のいずれか1項に記載の使用、また
は請求項5もしくは請求項6~27のいずれか1項に記載の方法。 - 前記第2の抗体分子が、ヒトIgG抗体である、請求項1もしくは6~28のいずれか
1項に記載の第2の抗体分子と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項2も
しくは6~28のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物、請求項3もしくは6
~28のいずれか1項に記載の使用のためのキット、請求項4もしくは6~28のいずれ
か1項に記載の使用、または請求項5もしくは請求項6~28のいずれか1項に記載の方
法。 - 前記第2の抗体分子が、CTLA-4、4-1BB、OX40、TNFR2、PD-L
1、IL-2R、およびGITRからなる群から選択される受容体に特異的に結合する、
請求項1もしくは6~29のいずれか1項に記載の第2の抗体分子と組み合わせて使用す
るための第1の抗体分子、請求項2もしくは6~29のいずれか1項に記載の使用のため
の薬学的組成物、請求項3もしくは6~29のいずれか1項に記載の使用のためのキット
、請求項4もしくは6~29のいずれか1項に記載の使用、または請求項5もしくは請求
項6~29のいずれか1項に記載の方法。 - 前記第2の抗体分子が、CTLA-4に特異的に結合する、請求項30に記載の第2の
抗体分子と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項30に記載の使用のため
の薬学的組成物、請求項30に記載の使用のためのキット、請求項30に記載の使用、ま
たは請求項30に記載の方法。 - 前記第2の抗体分子が、PD-L1に特異的に結合する、請求項30に記載の第2の抗
体分子と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項30に記載の使用のための
薬学的組成物、請求項30に記載の使用のためのキット、請求項30に記載の使用、また
は請求項30に記載の方法。 - 前記第2の抗体分子が、PD-L1に特異的に結合する、請求項30に記載の第2の抗
体分子と組み合わせて使用するための第1の抗体分子、請求項30に記載の使用のための
薬学的組成物、請求項30に記載の使用のためのキット、請求項30に記載の使用、また
は請求項30に記載の方法。 - 添付の特許請求の範囲、発明を実施するための形態、実施例および/または図面におい
て実質的に本明細書に記載される使用のためのFcγRIIbに特異的に結合する抗体分
子、使用のための薬学的組成物、キット、使用または方法。
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