TW202336033A - 抗體之新穎組合及用途 - Google Patents
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Abstract
描述第一抗體分子與特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的第二抗體分子組合用於治療患者之FcγRIIB陰性癌症的用途，該第一抗體分子經由其Fab區特異性結合FcγRIIB且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合減少，該第二抗體分子具有結合於至少一種活化Fcγ受體之Fc區；以及包含此等抗體分子之醫藥組合物及套組，及使用此兩種抗體治療癌症之方法。
Description
本發明係關於以下抗體分子組合用於治療FcγRIIB陰性癌症之用途：1）經由Fab區特異性結合FcγRIIB且缺乏Fc區或經由Fc區與Fcγ受體之結合減少的抗體分子；及2）特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的抗體分子，該第二抗體分子具有結合於至少一種活化Fcγ受體之Fc區。
早已瞭解，由免疫系統之許多細胞表現之抑制性Fcγ受體（FcγR）IIB經由免疫複合體（IC）之接合負調控先天性及適應性免疫性。類似地，十多年來已知道FcγRIIB負調控單株抗體介導之免疫療法。因此，在用治療性單株抗體（mAb）處理時，FcγRIIB缺乏小鼠能夠比野生型（WT）小鼠更有效地清除腫瘤，此表明效應細胞（亦即巨噬細胞及單核球）上之FcγRIIB表現遏制其在活體內吞噬細胞及產生細胞毒性之潛能。此外，FcγRIIB調控樹突狀細胞（DC）之抗原呈現潛能，且FcγRIIB陰性DC活化初始T細胞之能力有所提高（van Montfoor等人, 《免疫學雜誌（J Immunol.）》2012年7月1日;189（1）:92-101）。近來，研發阻斷B細胞中之FcγRIIB信號傳導及內化之拮抗性抗體。此類抗體顯示有效去除表現FcγRIIB之B細胞，且有效加強利妥昔單抗（rituximab）介導之正常及惡性B細胞之去除，表明在血液癌中之效用（WO 2012/022985）。具有FcγR結合功能正常之野生型IgG1 Fc的FcγRIIB阻斷抗體及具有經工程改造以減弱FcγR結合（IgG1 N297Q）之Fc的FcγRIIB阻斷抗體顯示增強利妥昔單抗介導之B細胞耗竭的能力類似，此表明加強利妥昔單抗之作用與抗FcγRIIB Fc無關。然而，未檢查或證明此類抗體是否具有亦增強直接靶向腫瘤之抗體（例如抗HER2或抗EGFR）治療FcγRIIB陰性癌症，諸如大部分實體癌症之治療活性的效用。
近來，證明Fc-FcγR功能正常及減弱之抗FcγRIIB抗體針對免疫調節抗體對T細胞表現之免疫抑制檢查點CTLA-4及PD-1之治療活性的抗腫瘤增強作用有差別。具體而言，在抗CTLA-4之情況下，在Fc-FcγR減弱之抗FcγRIIB抗體下觀測到最強的抗腫瘤增強作用（WO 2019/138005）。反之，在利用Fc功能正常但非Fc減弱之抗PD-1抗體之組合免疫療法的情況下，抗FcγRIIB增強治療性抗腫瘤活性（WO 2021/009358）。雖然基因剔除動物中之研究已表明利用直接靶向腫瘤之抗體之抗FcγRIIB抗體在FcγRIIB+（例如當與抗CD20抗體組合時，B細胞淋巴瘤）及FcγRIIB-癌症（例如與抗HER2抗體組合，實體癌症）中的潛在療法增強作用（Clynes等人, 《自然·醫學（Nat Med.）》2000年4月;6（4）:443-6），但尚不清楚抗FcγRIIB抗體是否會增強直接靶向腫瘤之抗體（例如抗HER2）治療FcγRIIB癌症之治療活性且若如此，則為哪種類型。
本文中，證實只有缺乏Fc區或Fc區展示與FcγR之結合減少或削弱的抗FcγRIIB抗體，例如F(ab)'
2抗體或去糖基化抗體方能夠增強直接靶向腫瘤之抗體，例如用於治療FcγRIIB陰性癌症，包括實體癌症之抗HER2及抗EGFR之治療活性。此與吾人先前專利申請案形成對比，該等專利申請案描繪Fc:FcγR功能正常以及Fc:FcγR減弱之抗FcγRIIB抗體加強直接靶向B細胞之抗體（例如用於治療NHL之抗CD20）之活性及克服對其之抗性的廣泛用途（WO 2012/022985），且抗FcγRIIB增強專利申請案WO 2021/009358及WO 2019/138005中描述之免疫調節性（與直接靶向腫瘤細胞相反）抗PD-1及抗CTLA-4抗體之治療活性的Fc:FcγR依賴性有差異。此外，吾人之資料證實，利用缺乏Fc區或Fc區展示與FcγR之結合減少或減弱之抗FcγRIIB抗體，例如F(ab)'2抗體或去糖基化抗體之組合治療使得能夠對具有HER2低表現之癌症進行抗HER2治療，該等癌症未指示用當前使用之臨床上經批准之抗HER2方案治療。
本文揭示第一抗體分子，其經由（或經）其Fab區特異性結合FcγRIIB且缺乏Fc區或經由（或經）其Fc區與Fcγ受體之結合減少，該第一抗體分子與
特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的第二抗體分子組合使用，該第二抗體分子具有結合於至少一種活化Fcγ受體之Fc區；
用於治療患者之FcγRIIB陰性癌症。
本文亦揭示一種醫藥組合物，其包含：
（i）第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合FcγRIIB，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合減少，及
（ii）特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的第二抗體分子，該第二抗體分子具有結合於至少一種活化Fcγ受體之Fc區；
該醫藥組合物用於治療患者之FcγRIIB陰性癌症。
本文進一步揭示一種用於治療FcγRIIB陰性癌症之套組，其包含：
（i）第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合FcγRIIB，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合減少，及
（ii）特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的第二抗體分子，該第二抗體分子具有結合於至少一種活化Fcγ受體之Fc區。
本文進一步揭示以下抗體分子之用途：
（i）第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合FcγRIIB，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合減少，及
（ii）特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的第二抗體分子，該第二抗體分子具有結合於至少一種活化Fcγ受體之Fc區；
該等抗體分子用於製造供治療患者之FcγRIIB陰性癌症之藥物的用途。
本文亦揭示一種用於治療患者之FcγRIIB陰性癌症之方法，其包含投與：
（i）第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合FcγRIIB，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合減少，及
（ii）特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的第二抗體分子，該第二抗體分子具有能夠活化至少一種活化Fcγ受體之Fc區。
因此，本發明係關於以下抗體分子組合之用途：
（i）第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合FcγRIIB，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合減少，及
（ii）特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的第二抗體分子，該第二抗體分子具有能夠活化至少一種活化Fcγ受體之Fc區。
因此，第二抗體分子為直接靶向腫瘤之抗體，或實際上亦稱為直接腫瘤靶向抗體。此抗體之治療活性視FcγR之接合而定。第二抗體分子與腫瘤細胞上之受體的結合及免疫效應細胞上FcγR之後續接合觸發抗體包覆之靶向之腫瘤細胞發生重導向之FcγR依賴性免疫效應細胞介導之殺傷，例如藉由巨噬細胞依賴性ADCC或ADCP。直接靶向腫瘤之抗體可藉由或不藉由額外機制，例如藉由阻斷腫瘤生長因子信號傳導來提供腫瘤細胞殺滅，如對於某些抗HER2抗體所想的情況。無論如何，本發明適用於任何直接靶向腫瘤之抗體，其機制涵蓋FcγR依賴性腫瘤細胞殺傷。因此，本發明係關於藉由使FcγR依賴性腫瘤細胞殺傷最佳化來使治療活性最大化。
此組合意欲用於治療患者之FcyRIIB陰性癌症，目的在於經由增強其Fc部分與活化FcγR之結合同時減少抑制性FcγR之結合/活化來提高第二抗體分子之治療功效。
Fc受體係在免疫效應細胞（諸如巨噬細胞）之細胞表面上發現的膜蛋白。該名稱來源於其對抗體之Fc區之結合特異性，該結合特異性為抗體結合於受體之常用方式。然而，在特異性結合於一或多種Fc受體之抗體的情況下，某些抗體亦可經由抗體之CDR序列結合Fc受體。
Fc受體之亞群為對IgG抗體具有特異性之Fcγ受體（Fc-γ受體、FcγR、FcgR）。存在兩種類型之Fcγ受體：活化Fcγ受體（亦指示為活化Fcγ受體）及抑制性Fcγ受體。活化及抑制性受體分別經由基於免疫受體酪胺酸之活化模體（immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM）或基於免疫受體酪胺酸之抑制性模體（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM）傳輸其信號。在人類中，FcγRIIB（FcγRIIb、FcgRIIB、CD32b）為抑制性Fcγ受體，而FcγRI（CD64）、FcγRIIA（CD32a）、FcγRIIC（CD32c）、FcγRIIIA（CD16a）及FcγRIV為活化Fcγ受體。FcγgRIIIB為在嗜中性球上表現之GPI連接受體，該受體缺乏ITAM模體但經由其與脂筏交聯及與其他受體接合之能力，亦視為活化性的。在小鼠中，活化受體為FcγRI、FcγRIII及FcγRIV。
熟知抗體經由與Fcγ受體之相互作用來調控免疫細胞活性。具體而言，抗體免疫複合體如何調節免疫細胞活化係由其與活化Fcγ受體及抑制性Fcγ受體之相對接合來決定的。不同抗體同型以不同的親和力結合於活化Fcγ受體及抑制性Fcγ受體，產生不同的活化:抑制比率（A:I比率） （Nimmerjahn等人；《科學（Science）》.2005年12月2日;310（5753）:1510-2）。
藉由結合於抑制性Fcγ受體，抗體可抑制、阻斷及/或下調效應細胞功能。
藉由結合於活化Fcγ受體，抗體可活化效應細胞功能且從而觸發諸如抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）、細胞介素釋放及/或抗體依賴性胞吞作用以及在嗜中性球之情況下之NET作用（NETosis） （亦即，嗜中性球細胞外陷阱（Neutrophil extracellular trap，NET）之活化及釋放）的機制。抗體結合於活化Fcγ受體亦可使某些活化標記物，諸如CD40、MHCII、CD38、CD80及/或CD86增加。
根據本發明之特異性結合FcγRIIB的抗體分子，亦即第一抗體，經由抗體之Fab區，亦即經由結合於抗原之抗體上之抗原結合區結合於此Fcγ受體或與其相互作用，該抗原結合區由重鏈及輕鏈中之各者之一個恆定域及一個可變域構成。特定言之，其結合於免疫效應細胞上存在之FcγRIIB，且特定言之，結合於免疫效應細胞之表面上存在之FcγRIIB。若此抗體將具有常見或普通Fc區，則抗體亦可經由Fc區與Fc受體之間的正常相互作用結合於活化Fcγ受體。然而，根據本發明，特異性結合FcγRIIB之抗體分子完全缺乏Fc區或與Fcγ受體之結合減少，此意謂特異性結合FcγRIIB之抗體分子不良地結合或不能完全結合於Fcγ受體或與其相互作用。此似乎具有至少兩個治療上重要之結果：
1）缺乏Fc介導之與活化FcγR之結合使得更大數目之活化Fcγ受體可用於與（其他）治療性抗癌抗體之Fc結合。此至關重要，因為已知聚集增加數目之活化FcγR（相對於抑制性FcγR；Nimmerjahn等人; 《科學》.2005年12月2日;310（5753）:1510-2）會增加效應細胞介導之目標細胞缺失（作為兩種檢查點抑制劑、免疫促效劑及其他免疫調節抗體，諸如抗IL-2R之活性之基礎的機制）。
2）缺乏或減少Fc介導之與抑制性FcγR之結合展示減少表現FcγR之免疫效應細胞中之抑制性信號傳導。因此，缺乏或減少Fc介導之與FcγRIIB靶向抗體之FcγR的結合可能利用至少兩種機制改善治療功效，該等機制涉及免疫效應細胞中回應於第二免疫調節抗癌抗體改善活化FcγR及減少抑制性Fcγ信號傳導。
「減少之結合」或「以降低之親和力結合」在此情形下意謂抗體分子具有減少的Fc介導之與Fcγ受體之結合，或換言之，相比於正常人類IgG1之Fc區，特異性結合FcγRIIB之抗體分子之Fc區以更低親和力結合於活化Fcγ受體。可使用諸如表面電漿子共振之技術評估結合之減少。在此情形下，「正常IgG1」意謂習知產生之IgG1，其具有尚未產生以改變其糖基化之非突變Fc區。作為此「正常IgG1」之參考，可使用CHO細胞中產生之利妥昔單抗而無任何修改（Tipton等人, 《血液（Blood）》 2015 125:1901-1909；利妥昔單抗描述於例如EP 0 605 442中）。
「減少之結合」意謂對於所有Fc受體，特異性結合FcγRIIB之抗體分子之Fc區結合於活化Fcγ受體的結合比正常人類IgG1之Fc區與相同受體之結合減少至少10倍。在一些實施例中，其減少至少20倍。在一些實施例中，其減少至少30倍。在一些實施例中，其減少至少40倍。在一些實施例中，其減少至少50倍。在一些實施例中，其減少至少60倍。在一些實施例中，其減少至少70倍。
在本發明之一些實施例中，特異性結合FcγRIIB之抗體分子完全不以其Fc區結合，且在一些此類情況下，抗體不具有Fc區；其接著可為Fab、Fab'
2、scFv或其聚乙二醇化型式。
在一些實施例中，特異性結合FcγRIIB之抗體分子可為駱馬抗體，且特定言之為駱馬hcIgG。與所有哺乳動物相同，駱駝科產生由以二硫鍵結合在一起之兩條重鏈及兩條輕鏈製成，呈Y形之習知抗體（IgG
1）。然而，其亦產生兩種獨特之免疫球蛋白G子類IgG
2及IgG
3，亦稱為重鏈IgG（hcIgG）。此等抗體僅由缺乏CH1區但仍在N端攜帶稱為V
HH之抗原結合域的兩條重鏈製成。習知Ig需要來自重鏈及輕鏈二者之可變區的締合來允許抗原-抗體相互作用之高度多樣性。儘管經分離之重鏈及輕鏈仍示出此能力，但相較於配對之重鏈及輕鏈，其展現極低親和力。hcIgG之獨特特徵為其單體抗原結合區能夠以與習知抗體相當的特異性、親和力及尤其多樣性結合抗原而無需與另一區域配對。
在一些實施例中，減少之結合意謂抗體在結合於FcγRI方面具有降低20倍之親和力。
為獲得IgG1抗體，諸如IgG1抗體與Fc受體之減少之結合，可利用去糖基化（aglycosylation）修飾IgG抗體之Fc區。例如IgG1抗體之此類去糖基化可例如藉由抗體鏈中之位置297之天冬醯胺的胺基酸取代（N297X）來達成。取代可使用麩醯胺酸（N297Q）或丙胺酸（N297A）或甘胺酸（N297G）或天冬醯胺（N297D）或絲胺酸（N297S）進行。
Fc區可藉由進一步取代，例如由Jacobsen FW等人, JBC 2017, 292, 1865-1875所描述進行修飾（參見例如表1）。此類額外取代包括L242C、V259C、A287C、R292C、V302C、L306C、V323C、I332C及/或K334C。此類修飾亦包括IgG1中之取代之以下組合：
L242C、N297G、K334C，
A287C、N297G、L306C，
R292C、N297G、V302C，
N297G、V323C、I332C，以及
V259C、N297G、L306C。
替代地，可酶促裂解Fc區中之碳水化合物及/或用於產生抗體之細胞可在減少碳水化合物添加之培養基中生長及/或經工程改造以缺乏添加糖之能力的細胞可用於抗體產生，或藉由在不使抗體糖基化或不在功能上使其糖基化的宿主細胞（例如包括大腸桿菌之原核生物）中產生抗體，如上文所解釋。
降低之對Fcγ受體之親和力可進一步經由工程改造抗體Fc區中之胺基酸（此類修飾先前已由例如Xencor、Macrogenics及Genentech描述）或藉由在不使抗體糖基化或不在功能上使其糖基化之宿主細胞（例如包括大腸桿菌之原核生物）中產生抗體來達成。
除經由Fc區與Fcγ受體之結合減少以外，在一些實施例中較佳為特異性結合FcγRIIB之抗體分子在結合目標時不引起FcγRIIB之磷酸化。FcγRIIB之ITIM之磷酸化係阻斷免疫細胞中之活性的抑制事件。
表現Fcγ受體之免疫效應細胞在本文中主要係指先天性效應細胞，且具體而言包括巨噬細胞、嗜中性球、單核球、自然殺手（NK）細胞、嗜鹼性球、嗜酸性球、肥大細胞及血小板。細胞毒性T細胞及記憶T細胞通常不表現FcγR，但可在特定情形下表現FcγR。在一些實施例中，免疫效應細胞為先天性免疫效應細胞。在一些實施例中，免疫效應細胞為巨噬細胞。
與特異性結合FcγRIIB之抗體分子相反，特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體或與該受體相互作用的抗體分子（亦即第二抗體分子）或直接靶向腫瘤之抗體具有Fc區，該Fc區在不減少或至少基本上不減少之程度上結合於活化Fcγ受體或與其相互作用。第二抗體與腫瘤細胞之結合可活化Fc受體依賴性抗腫瘤活性，諸如耗竭、抗體依賴性細胞毒性（ADCC）及/或抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）。耗竭在本文中係指經由物理清除細胞使腫瘤細胞耗竭、缺失或消除，引起彼腫瘤細胞之耗竭。
為判定抗體分子在本發明之含義中是否為腫瘤耗竭性抗體分子，可使用活體外ADCC或ADCP分析。為判定抗體分子是否為腫瘤細胞耗竭性抗體分子，將在耗竭性抗體存在及不存在下進行相同分析，其將顯示待測試之耗竭性抗體是否實際上正耗竭。
ADCC分析可藉由用鈣黃綠素AM（乙醯基甲酯）標記目標細胞，然後添加稀釋濃度之抗體來進行。接著在37℃下將目標細胞與人類周邊血液單核細胞（PBMC）以50:1效應:目標（E:T）比率共培養4小時。將培養盤以400×g離心5分鐘以集結細胞，且將上清液轉移至白色96孔盤中。使用Varioskan（Thermo Scientific），使用485 nm之激發波長及530 nm之發射波長來量測鈣黃綠素釋放。最大釋放百分比如下計算：最大釋放% = (樣品/經triton處理)×100。
ADCP分析可藉由在室溫下用5 mM羧基螢光素丁二醯亞胺基酯（CFSE）標記目標細胞10分鐘，隨後在含有胎牛血清之培養基中洗滌來進行。接著用稀釋濃度之抗體將CFSE標記之目標調理素化，然後在96孔盤中在37℃下以1:5 E:T比率與骨髓衍生之巨噬細胞（BMDM）共培養1小時。接著在室溫下將BMDM用抗F4/80-別藻藍蛋白標記15分鐘且用PBS洗滌兩次。將培養盤保持在冰上，刮下孔以收集BMDM，且使用FACSCalibur（BD）藉由流動式細胞測量術評估吞噬作用以測定F4/80+細胞群體內F4/80+CFSE+細胞之百分比。
亦可使用如Cleary等人在《免疫學雜誌》, 2017年4月12日, 1601473中所述之方法。
第二抗體分子結合之腫瘤細胞為FcγRIIB陰性癌症腫瘤，此意謂其為不存在任何FcγRIIB受體之腫瘤。此可在多種方法中使用抗FcγRIIB特異性抗體進行測試，該等方法包括免疫組織化學及流動式細胞測量術，諸如Tutt等人, 《免疫學雜誌（J Immunol）》, 2015, 195（11）5503-5516中所指示。
除特異性結合於腫瘤細胞上之目標以外，第二抗體分子經由其Fc區結合於免疫效應細胞上存在之活化Fcγ受體。為能夠結合於活化Fcγ受體，第二抗體之Fc區至少在一些實施例中應在位置297處糖基化。在此位置中之碳水化合物殘基有助於結合於Fcγ受體。在一些實施例中，較佳地，此等殘基為含有GlnNAc、甘露糖以及末端半乳糖殘基及唾液酸的二觸角碳水化合物（biantennary carbohydrate）。其應含有Fc分子之CH
2部分。
抗體為熟習免疫學及分子生物學技術者所熟知。通常，抗體包含兩條重（H）鏈及兩條輕（L）鏈。在本文中，有時將此完整抗體分子稱為全尺寸或全長抗體。抗體之重鏈包含一個可變域（VH）及三個恆定域（CH1、CH2及CH3），且抗體之分子輕鏈包含一個可變域（VL）及一個恆定域（CL）。可變域（有時統稱為F
V區）與抗體之目標或抗原結合。各可變域包含三個環，稱為互補決定區（CDR），其負責目標結合。恆定域不直接參與抗體與抗原之結合，但展現各種效應功能。視抗體或免疫球蛋白之重鏈之恆定區的胺基酸序列而定，可將抗體或免疫球蛋白分配至不同類別。存在五種主要類別之免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且在人類中，其中若干者進一步分成子類（同型），例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4；IgA1及IgA2。
抗體之另一部分為Fc區（另外稱為片段可結晶域），其包含抗體重鏈中之各者之恆定域中的二者。如上文所提及，Fc區負責抗體與Fc受體之間的相互作用。
如本文所用，術語抗體分子涵蓋全長或全尺寸抗體以及全長抗體之功能片段及此類抗體分子之衍生物。
全尺寸抗體之功能片段具有與相應全尺寸抗體相同之抗原結合特徵，且包括與相應全尺寸抗體相同之可變域（亦即，VH及VL序列）及/或相同之CDR序列。功能片段具有與相應全尺寸抗體相同的抗原結合特徵意謂其結合於目標上與全尺寸抗體相同的抗原決定基。此類功能片段可對應於全尺寸抗體之Fv部分。或者，此類片段可為Fab，亦表示為F(ab)，其為不含Fc部分之單價抗原結合片段；或F(ab')
2（亦表示為Fab'
2或Fab
2），其為含有兩個藉由二硫鍵連接在一起之抗原結合Fab部分的二價抗原結合片段；或F(ab')，亦即F(ab')
2之單功能變異體。此類片段亦可為單鏈可變片段（scFv）。
功能片段並不始終含有相應全尺寸抗體之所有六個CDR。應瞭解，含有三個或更少CDR區（在一些情況下，甚至僅單個CDR或其部分）之分子能夠保持一或多個CDR源自之抗體之抗原結合活性。舉例而言，在Gao等人, 1994, 《生物化學雜誌（J.Biol.Chem.）》,269:32389-93中，描述全VL鏈（包括所有三個CDR）對其受質具有高親和力。
含有兩個CDR區之分子例如由Vaughan及Sollazzo 2001，《組合化學及高通量篩選（Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening）》，4：417-430描述。在第418頁（右欄-3 吾等之設計策略）上，描述僅包括穿插於構架區內之H1及H2 CDR高變區之微型抗體。微型抗體描述為能夠與目標結合。Pessi等人, 1993, 《自然（Nature）》, 362: 367-9及Bianchi等人, 1994, 《分子生物學雜誌（J. Mol. Biol.）》,236: 649-59由Vaughan及Sollazzo所提及且更詳細地描述H1及H2微型抗體及其性質。在Qiu等人，2007，《自然生物技術（Nature Biotechnology）》，25：921-9中，證實由兩個連接之CDR組成之分子能夠結合抗原。Quiocho 1993，《自然》，362：293-4提供「微型抗體」技術之概述。Ladner 2007，《自然生物技術》，25：875-7評述含有兩個CDR之分子能夠保持抗原結合活性。
含有單一CDR區之抗體分子描述於例如Laune等人，1997，JBC，272：30937-44中，其中表明衍生自CDR之一系列己肽呈現抗原結合活性且應注意完整單一CDR之合成肽呈現強結合活性。在Monnet等人，1999，JBC，274：3789-96中，展示一系列12聚體肽（12-mer peptide）及相關構架區具有抗原結合活性，且評述僅CDR3樣肽能夠結合抗原。在Heap等人，2005，《普通病毒學雜誌（J. Gen. Virol.）》，86：1791-1800中，報導「微抗體」（含有單一CDR之分子）能夠結合抗原且展示來自抗HIV抗體之環狀肽具有抗原結合活性及功能。在Nicaise等人, 2004, 《蛋白質科學（Protein Science）》, 13: 1882-91中，展示單一CDR可賦予對其溶菌酶抗原之抗原結合活性及親和力。
因此，具有五個、四個、三個或更少CDR之抗體分子能夠保持CDR源自之全長抗體的抗原結合特性。
抗體分子亦可為全長抗體之衍生物或此類抗體之片段。當使用衍生物時，其應具有與對應全長抗體相同的抗原結合特徵，意義在於其結合於目標上與全長抗體相同的抗原決定基。
因此，如本文所用，術語「抗體分子」包括所有類型之抗體分子及其功能片段及其衍生物，包括：單株抗體、多株抗體、合成抗體、重組產生之抗體、多特異性抗體、雙特異性抗體、人類抗體、人源性抗體、人源化抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、單鏈Fv（scFv）、Fab片段、F(ab')
2片段、F(ab')片段、二硫鍵連接之Fv（sdFv）、抗體重鏈、抗體輕鏈、抗體重鏈之均二聚體、抗體輕鏈之均二聚體、抗體重鏈之雜二聚體、抗體輕鏈之雜二聚體、此類均二聚體及雜二聚體之抗原結合功能片段。
此外，除非另外說明，否則如本文所用，術語「抗體分子」包含所有類別之抗體分子及功能片段，包含：IgG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgD及IgE。
在一些實施例中，抗體為人類IgG1。熟習此項技術者應瞭解，小鼠IgG2a及人類IgG1與活化Fcγ受體接合，且共有經由利用例如ADCP及ADCC活化攜帶活化Fcγ受體之免疫細胞來活化目標細胞缺失的能力。因此，在小鼠IgG2a為小鼠中缺失之較佳同型之實施例中，在此類實施例中，人類IgG1為人類中缺失之較佳同型。
如上文所概述，本發明涵蓋抗體分子之不同類型及形式，且將為免疫學領域中熟習此項技術者已知。熟知用於治療目的之抗體通常用調節抗體分子之特性的額外組分修飾。
因此，包括本發明之抗體分子或根據本發明使用之抗體分子（例如單株抗體分子及/或多株抗體分子及/或雙特異性抗體分子）包含可偵測部分及/或細胞毒性部分。
「可偵測部分」包括來自包含以下之群組的一或多者：酶；放射性原子；螢光部分；化學發光部分；生物發光部分。可偵測部分允許抗體分子得以在活體外及/或活體內及/或離體被觀察到。
「細胞毒性部分」包括放射性部分，及/或酶，其中酶為凋亡蛋白酶，及/或毒素，其中毒素為細菌毒素或毒液；其中細胞毒性部分能夠誘導細胞溶解。
進一步包括抗體分子可呈分離形式及/或純化形式，及/或可聚乙二醇化。聚乙二醇化係將聚乙二醇聚合物添加至諸如抗體分子或衍生物之分子中以調節其行為，例如藉由增加其流體動力學尺寸來延長其半衰期，阻止腎清除的方法。
如上文所論述，抗體之CDR結合於抗體目標。將胺基酸分配至本文所描述之各CDR係根據Kabat EA等人1991, 「《免疫學感興趣的蛋白質之序列（Sequences of Proteins of Immunological Interest）》」第五版, NIH公開案第91-3242號, 第xv-xvii頁中之定義。
如熟習此項技術者將瞭解，亦存在將胺基酸分配至各CDR之其他方法。舉例而言，國際免疫遺傳學資訊系統（International ImMunoGeneTics information system，IMGT（R））（http://www.imgt.org/及Academic Press 2001年出版之Lefranc及Lefranc《免疫球蛋白資料手冊（The Immunoglobulin FactsBook）》）。
在另一實施例中，本發明或根據本發明使用之抗體分子係能夠與本文所提供之特異性抗體，例如包含例如SEQ ID NO: 1-194中所示之胺基酸序列中之任一者的抗體分子競爭與特定目標結合的抗體分子。
「能夠競爭」意謂競爭抗體能夠至少部分地抑制或以其他方式干擾如本文所定義之抗體分子與特定目標之結合。
舉例而言，此類競爭抗體分子可能夠抑制本文所描述之抗體分子之結合至少約10%；例如至少約20%、或至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、約100%，及/或抑制本文所描述之抗體阻止或減少與特定目標之結合之能力至少約10%；例如至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%或約100%。
競爭性結合可藉由熟習此項技術者熟知之方法，諸如酶聯免疫吸附分析（ELISA）測定。
ELISA分析可用於評估抗原決定基修飾或阻斷抗體。適用於鑑別競爭抗體之額外方法揭示於《抗體：實驗室手冊（Antibodies: A Laboratory Manual）》, Harlow及Lane中，其以引用之方式併入本文中（例如參見第567至569頁、第574至576頁、第583及590至612頁, 1988, CSHL, NY, ISBN 0-87969-314-2）。
根據本發明之抗體或根據本發明使用之抗體的目標在細胞表面上表現，亦即其為細胞表面抗原，其將包括抗體之抗原決定基（在此上下文中另外稱為細胞表面抗原決定基）。細胞表面抗原及抗原決定基為熟習免疫學或細胞生物學者容易理解之術語。
「細胞表面抗原」包括細胞表面抗原暴露於細胞膜之細胞外側上，但僅可短暫暴露於細胞膜之細胞外側上。「短暫暴露」包括細胞表面抗原可內化至細胞中，或自細胞膜之細胞外側釋放至細胞外空間中。細胞表面抗原可藉由在蛋白酶介導下發生裂解而自細胞膜之細胞外側釋放。
亦包括細胞表面抗原可連接至細胞膜，但僅可與細胞膜短暫締合。「短暫締合」包括細胞表面抗原可自細胞膜之細胞外側釋放至細胞外空間中。細胞表面抗原可藉由在蛋白酶介導下發生裂解而自細胞膜之細胞外側釋放。
進一步包括細胞表面抗原可為肽，或多肽，或碳水化合物，或寡醣鏈，或脂質；及/或存在於蛋白質或糖蛋白或脂蛋白上之抗原決定基。
評估蛋白質結合之方法為熟習生物化學及免疫學領域者已知的。熟習此項技術者應瞭解，彼等方法可用於評估抗體與目標之結合及/或抗體之Fc區與Fc受體之結合；以及彼等相互作用之相對強度、或特異性、或抑制、或阻止、或減少。可用於評估蛋白質結合之方法之實例為例如免疫分析、BIAcore、西方墨點、放射免疫分析（RIA）及酶聯免疫吸附分析（ELISA）（關於抗體特異性之論述，參見《基本免疫學（Fundamental Immunology）》第二版, Raven Press, 紐約, 第332-336頁（1989））。
熟知抗體特異性結合於所定義之目標分子或抗原或與其相互作用的含義，且此意謂抗體優先且選擇性地結合其目標而非並非目標之分子。在此情形下，術語「結合於」可與「相互作用」互換使用。因此，「特異性結合之抗體分子」或「目標特異性抗體分子」包括抗體分子特異性結合目標但不結合於非目標，或與非目標之結合比目標更弱（諸如具有較低親和力）。
亦包括以下含義：比起與非目標之結合，抗體與目標之特異性結合強至少兩倍，或強至少五倍，或強至少10倍，或強至少20倍，或強至少50倍，或強至少100倍，或強至少200倍，或強至少500倍，或強至少約1000倍。
另外，包括以下含義：若抗體以下K
d結合於目標，則該抗體特異性結合於目標：至少約10
-1K
d、或至少約10
-2K
d、或至少約10
-3K
d、或至少約10
-4K
d、或至少約10
-5K
d、或至少約10
-6K
d、或至少約10
-7K
d、或至少約10
-8K
d、或至少約10
-9K
d、或至少約10
-10K
d、或至少約10
-11K
d、或至少約10
-12K
d、或至少約10
-13K
d、或至少約10
-14K
d、或至少約10
-15K
d。
在一些實施例中，特異性結合FcγRIIB之抗體分子為人類抗體。
在一些實施例中，特異性結合FcγRIIB之抗體分子為人源性抗體，亦即已如本文中所描述經修飾之原始人類抗體。
在一些實施例中，特異性結合FcγRIIB之抗體分子為人源化抗體，亦即已經修飾以提高其與人類抗體之相似性的原始非人類抗體。人源化抗體可例如為鼠類抗體或羊駝抗體之人源化抗體。
在一些實施例中，特異性結合FcγRIIB之抗體分子包含以下恆定區（CH及CL）：
IgG1-CH[SEQ ID NO: 1]
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
IgG1-CL[SEQ ID NO: 2]
QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
此等恆定區（SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2）屬於人類來源。Fc區經進一步修飾以減少經由其Fc區與Fcγ受體之結合。如本文中所提及，在一些實施例中較佳為SEQ ID NO: 1已經由N297Q取代而去糖基化，且IgG1-CH隨後具有以下CH序列[SEQ ID NO: 195]，其中297 Q殘基以粗體標記：
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY
QSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
在一些實施例及/或實例中，使用鼠類抗體分子。此等亦可用於替代抗體。隨後此等可包含以下恆定區（CH及CL）：
CH[SEQ ID NO: 196]
AKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDY
ASTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
CL[SEQ ID NO: 197]
QPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS
此等恆定區（SEQ ID NO: 196及SEQ ID NO: 197）因此屬於鼠類來源。SEQ ID NO: 196包含N297A突變（297 A殘基在上述序列中以粗體標記）。鼠類序列中之此N297A突變對應於人類序列中之N297Q突變。
在一些實施例中，特異性結合FcγRIIB之抗體分子包含以下純系之一或多個序列：
抗體純系： 1A011A01-VH [SEQ ID NO: 3]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMNWIRQTPGKGLEWVSLIGWDGGSTYYADSVKGRFTISRDNSENTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAYSGYELDYWGQGTLVTVSS
1A01-VL [SEQ ID NO: 27]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGTAPKLLIYDNNNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLNASIFGGGTKLTVLG
CDR區
CDRH1: DYYMN [SEQ ID NO: 51]
CDRH2：LIGWDGGSTYYADSVKG [SEQ ID NO: 52]
CDRH3：AYSGYELDY [SEQ ID NO: 53]
CDRL1：SGSSSNIGNNAVN [SEQ ID NO: 54]
CDRL2：DNNNRPS [SEQ ID NO: 55]
CDRL3：AAWDDSLNASI [SEQ ID NO: 56]
抗體純系： 1B071B07-VH [SEQ ID NO: 4]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFTRYDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARENIDAFDVWGQGTLVTVSS
1B07-VL [SEQ ID NO: 28]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGTAPKLLIYDNQQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCEAWDDRLFGPVFGGGTKLTVLG
CDR區
CDRH1：SYGMH [SEQ ID NO: 57]
CDRH2：FTRYDGSNKYYADSVRG [SEQ ID NO: 58]
CDRH3：ENIDAFDV [SEQ ID NO: 59]
CDRL1：SGSSSNIGNNAVN [SEQ ID NO: 60]
CDRL2：DNQQRPS [SEQ ID NO: 61]
CDRL3：WDDRLFGPV [SEQ ID NO: 62]
抗體純系： 1C041C04-VH [SEQ ID NO: 5]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISDSGAGRYYADSVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTHDSGELLDAFDIWGQGTLVTVSS
1C04-VL [SEQ ID NO: 29]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNHVLWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG
CDR區
CDRH1：SYAMS [SEQ ID NO: 63]
CDRH2：SISDSGAGRYYADSVEG [SEQ ID NO: 64]
CDRH3：THDSGELLDAFDI [SEQ ID NO: 65]
CDRL1：SGSSSNIGSNHVL [SEQ ID NO: 66]
CDRL2：GNSNRPS [SEQ ID NO: 67]
CDRL3：AAWDDSLNGWV [SEQ ID NO: 68]
抗體純系： 1E051E05-VH [SEQ ID NO: 6]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQVPGKGLEWVAVISYDGSNKNYVDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARNFDNSGYAIPDAFDIWGQGTLVTVSS
1E05-VL [SEQ ID NO: 30]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYDNNSRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLGGPVFGGGTKLTVLG
CDR區
CDRH1：TYAMN [SEQ ID NO: 69]
CDRH2：VISYDGSNKNYVDSVKG [SEQ ID NO: 70]
CDRH3：NFDNSGYAIPDAFDI [SEQ ID NO: 71]
CDRL1：TGSSSNIGAGYDVH [SEQ ID NO: 72]
CDRL2：DNNSRPS [SEQ ID NO: 73]
CDRL3：AAWDDSLGGPV [SEQ ID NO: 74]
抗體純系： 2A092A09-VH [SEQ ID NO: 7]
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CDR區
CDRH1：NHGMH [SEQ ID NO: 189]
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CDRH3：ETWDAFDV [SEQ ID NO: 191]
CDRL1：SGSSSNIGSNNAN [SEQ ID NO: 192]
CDRL2：DNNKRPS [SEQ ID NO: 193]
CDRL3：QAWDSSTVV [SEQ ID NO: 194]
在有時為較佳實施例之一些實施例中，特異性結合FcγRIIB之抗體分子包含以下CDR區：SEQ ID NO: 171 （CDRH1）、SEQ ID NO: 172 （CDRH2）、SEQ ID NO: 173 （CDRH3）、SEQ ID NO: 174 （CDRL1）、SEQ ID NO: 175 （CDRL2）及SEQ ID NO: 176 （CDRL3），亦即純系6G11之CDR區。
在有時為較佳實施例之一些實施例中，特異性結合FcγRIIB之抗體分子包含以下恆定區：SEQ ID NO: 1（CH）及SEQ ID NO: 2（CL），及以下可變區：SEQ ID NO: 23（VL）及SEQ ID NO: 47（VH），亦即純系6G11之恆定區及可變區，該抗體分子進一步經修飾以減少經由其Fc區與Fcγ受體之結合。在有時為較佳實施例之一些實施例中，特異性結合FcγRIIB之抗體分子包含以下恆定區：SEQ ID NO: 195 （CH）及SEQ ID NO: 2 （CL），及以下可變區：SEQ ID NO: 23 （VL）及SEQ ID NO: 47 （VH），亦即包括N297Q突變之純系6G11的恆定區及可變區。
在一些實施例中，特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的抗體分子為人類抗體分子或人類來源抗體分子。在一些此類實施例中，人類抗體分子或人類來源抗體分子為IgG抗體。在一些此類實施例中，人類抗體分子或人類來源抗體分子為IgG1或IgG2抗體。
在一些實施例中，特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的抗體分子、特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的抗體分子為人源化抗體分子。
在一些實施例中，特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的抗體分子為嵌合抗體。
如上文所提及，特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的抗體分子必須能夠接合FcγR。
特異性結合FcγRIIB之抗體分子與特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的抗體分子的組合可用於治療癌症。
「患者」在該術語在本文中使用時係指已診斷為患有FcγRIIB陰性癌症或被視為可能為FcγRIIB陰性癌症之癌症及/或展現此類癌症之症狀的動物，包括人類。
包括患者可為哺乳動物或非哺乳動物。較佳地，患者為人類，或為哺乳動物，諸如馬、或牛、或綿羊、或豬、或駱駝、或狗、或貓。最佳地，哺乳動物患者為人類。
「展現」包括個體呈現癌症症狀及/或癌症診斷標記物，及/或可量測、及/或評估及/或定量癌症症狀及/或癌症診斷標記物。
對於熟習醫學者而言將容易顯而易見，癌症症狀及癌症診斷標記將為哪些及如何量測及/或評估及/或定量癌症症狀之嚴重程度是否降低或上升，或癌症診斷標記是否減少或增加；以及彼等癌症症狀及/或癌症診斷標記可如何用於形成癌症之預後。
癌症治療通常以治療療程形式投與，換言之，治療劑經一段時間投與。治療療程之時間長度將視多種因素而定，該等因素可包括所投與之治療劑之類型、所治療之癌症之類型、所治療之癌症之嚴重程度及患者之年齡及健康狀況以及其他原因。
「在治療期間」包括患者當前正接受治療療程，及/或接受治療劑，及/或接受治療劑療程。
在一些實施例中，待根據本發明治療之FcγRIIB陰性癌症為實體癌症。
大量癌症之診斷、預後及進展的臨床定義依賴於稱為分期之某些分類法。彼等分期系統用於整理多種不同癌症診斷標記物及癌症症狀以提供癌症之診斷及/或預後及/或進展之概述。熟習腫瘤學者應知曉如何使用分期系統評估癌症之診斷、及/或預後、及/或進展，且應使用哪些癌症診斷標記物及癌症症狀進行評估。
「癌症分期」包括Rai分期，其包括階段0、階段I、階段II、階段III及階段IV，及/或Binet分期，其包括階段A、階段B及階段C，及/或Ann Arbour分期，其包括階段I、階段II、階段III及階段IV。
已知癌症可導致細胞形態異常。此等異常通常可再現地出現於某些癌症中，此意謂檢查此等形態之變化（另外稱為組織學檢查）可用於癌症之診斷或預後。用於觀察樣品以檢查細胞之形態及製備用於觀察之樣品的技術為此項技術中所熟知；舉例而言，光學顯微鏡法或共焦顯微鏡法。
「組織學檢查」包括存在較小成熟淋巴球，及/或存在具有窄細胞質邊界之較小成熟淋巴球、存在具有缺乏可辨別核仁之緻密細胞核之較小成熟淋巴球，及/或存在具有窄細胞質邊界且具有缺乏可辨別核仁之緻密細胞核之較小成熟淋巴球，及/或存在非典型細胞及/或裂解細胞及/或前淋巴球。
熟知癌症係細胞DNA發生突變之結果，其可引起細胞避免細胞死亡或不受控制地增殖。因此，檢查此等突變（亦稱為細胞遺傳學檢查）可為用於評估癌症之診斷及/或預後的適用工具。關於此之一實例為染色體位置13q14.1之缺失，其為慢性淋巴球性白血病之特徵。用於檢查細胞中之突變之技術為此項技術中所熟知；例如螢光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）。
「細胞遺傳學檢查」包括檢查細胞及特定而言染色體中之DNA。細胞遺傳學檢查可用於鑑別DNA之變化，該等變化可與頑抗性癌症及/或復發癌症之存在相關聯。此類變化可包括：染色體13長臂中之缺失，及/或染色體位置13q14.1之缺失，及/或染色體12之三染色體，及/或染色體12長臂中之缺失，及/或染色體11長臂中之缺失，及/或11q之缺失，及/或染色體6長臂中之缺失，及/或6q之缺失，及/或染色體17之短臂中之缺失，及/或17p之缺失，及/或t(11:14)易位，及/或(q13:q32)易位，及/或抗原基因受體重排，及/或BCL2重排，及/或BCL6重排，及/或t(14:18)易位，及/或t(11:14)易位，及/或(q13:q32)易位，及/或(3:v)易位，及/或(8:14)易位，及/或(8:v)易位，及/或t(11:14)及(q13:q32)易位。
已知患有癌症之患者展現某些身體症狀，其通常係身體上負擔癌症之結果。彼等症狀通常在相同癌症中反覆出現，且因此可為疾病診斷及/或預後及/或進展之特徵。熟習醫學者應瞭解，什麼身體症狀與什麼癌症相關及如何評估彼等身體系統可與疾病之診斷及/或預後及/或進展相關。「身體症狀」包括肝腫大及/或脾腫大。
在一些實施例中，特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的抗體分子的目標為人類表皮生長因子受體2（HER2）。在此類實施例中，待治療之FcγRIIB陰性癌症可為選自由乳癌及胃癌組成之群組的癌症。
在此情形下，乳癌包括轉移性乳癌（MBC）及早期乳癌（EBC）。
在此情形下，胃癌亦可表示為胃腺癌或胃部癌症，且包括胃食道接合部（GEJ）腺癌。其進一步包括轉移性胃癌（MGC）及轉移性GEJ腺癌。
當前曲妥珠單抗（Trastuzumab，Herceptin®）單獨或與化學療法或其他藥物組合用於治療表現HER2之乳癌，且此類治療具有顯著改善之總存活期。然而，許多患者仍未治癒。其他患者出現曲妥珠單抗抗性，導致疾病復發，且另外已顯示，一些HER2陽性乳癌隨時間推移可能變成HER2陰性或低HER2表現。因此高度需要改善抗HER2療法及克服抗性之手段以便治癒更多患者。
在一些實施例中，待根據本發明治療之FcγRIIB陰性癌症為具有低HER2表現之癌症。具有低HER2表現之癌症患者通常對標準護理治療，諸如用曲妥珠單抗及/或曲妥珠單抗生物相似藥治療無反應或反應不好。然而，如本文所述，藉由與經由Fab區特異性結合FcγRIIB且缺乏Fc區或經由Fc區與Fcγ受體之結合減少的抗體分子組合，治療具有低HER2表現之癌症變得可能。
為確定癌症是否具有低HER2表現，可使用標準HER2分析，諸如使用免疫組織化學（IHC）或螢光原位雜交（FISH）之分析，通常對獲自患者之切片進行。
IHC測試係基於HER2蛋白之染色。當用於測定乳癌組織樣品中細胞表面上之HER2之量時，其給出0至3+之評分。若評分為0至1+，則其被視為HER2陰性。若評分為2+，則其被視為邊界。3+之評分被視為HER2陽性。在此情形下，乳癌患者之IHC評分為0至1+可將患者分類為患有具有低HER2表現之癌症。在一些實施例中，評分0至1+被視為表示HER2低表現癌症。在一些實施例中，評分3+被視為表示HER2高表現癌症，亦即不表示根據本發明之低HER2表現癌症。在以下實例中，使用公認之表現HER2之免疫健全之Balb/C TUBO乳癌腫瘤模型。此模型適於允許評估Fc:FcγR減弱（Fc消除）之抗FcγRIIB抗體增強針對具有低HER2表現（HER2低）之癌症，且出於比較，以及針對具有高HER2表現（HER2高）之癌症的抗HER2抗腫瘤活性的能力。因此，在HER2高表現腫瘤模型中，動物接受全治療劑量之抗HER2抗體，其引起腫瘤表現之HER2的較強佔有率。在低HER2表現模型中，動物接受較低劑量之抗體，引起由抗HER2抗體靶向之癌細胞上的HER2受體少大約10倍，如藉由對自用螢光染料結合之抗HER2抗體處理之小鼠收穫的腫瘤進行流動式細胞量測術分析所證明。以此方式，除抗體靶向之HER2受體以外之所有其他因素均一致，使得此腫瘤模型系統為理想的，以評估及證實抗FcγRIIB介導的針對高HER2表現癌症之抗HER2功效的增強，以及評估及證實抗FcγRIIB介導的抗HER2針對低HER2表現癌症之治療學上有意義之作用的實現。
基於HER2標記之FISH比IHC更準確，但其更昂貴且需要更長時間返回結果。此係IHC測試通常為查看癌症是否為HER2陽性所進行之第一次測試的原因。使用FISH測試，得到陽性或陰性之評分（一些醫院要求陰性測試結果「零」）。
兩種測試可組合，例如若IHC測試結果為邊界，則其可與FISH測試組合，得到確定癌症是否為HER2陽性之更加基礎。舉例而言，可使用IHC。
一般只有測試IHC 3+或FISH陽性之癌症方對使用靶向HER2之藥物的標準護理治療起反應。
當第二抗體分子所結合之目標為HER2時，第二抗體分子可為曲妥珠單抗（Herceptin®）或曲妥珠單抗生物相似藥，諸如曲妥珠單抗-anns（Kanjinti®）、曲妥珠單抗-qyyp（Trazimera®）、曲妥珠單抗-pkrb（Herzuma®）、曲妥珠單抗-dttb（Ontruzant®）或曲妥珠單抗-dkst（Ogivri®）。曲妥珠單抗生物相似藥在此意謂與曲妥珠單抗高度相似且與曲妥珠單抗無臨床上有意義之差異的抗體分子。替代地，第二抗體分子可為曲妥珠單抗或曲妥珠單抗生物相似藥之結合毒素之增強型變異體，諸如fam-曲妥珠單抗-德魯替康-nxki（fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki，Enhertu®）或T-DM1或曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（ado-trastuzumab emtansine，Kadcyla®）或其他接合FcγR之抗HER2抗體藥物-結合物。
在其他情況下，第二抗體可與第三抗體一起使用，該第三抗體可直接靶向腫瘤，例如抗HER2抗體帕妥珠單抗（pertuzumab），或為免疫調節性的，例如抗PD-1/PD-L1抗體。此外，第二抗體可為用於任何含有抗HER2之治療方案中的抗HER2抗體。
在一些實施例中，待根據本發明治療之FcγRIIB陰性癌症為先前已成功地用曲妥珠單抗及/或曲妥珠單抗生物相似藥治療，但接著對曲妥珠單抗或曲妥珠單抗生物相似藥產生抗性，且因此不再對此類治療有反應之患者的癌症，具有低HER2表現之癌症。如本文所述，與經由Fab區特異性結合FcγRIIB且缺乏Fc區或經由Fc區與Fcγ受體之結合減少的抗體分子組合使得克服此類抗性成為可能。
在一些實施例中，特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的抗體分子的目標為人類表皮生長因子受體（EGFR）。在此類實施例中，待治療之FcγRIIB陰性癌症可為選自由頭頸癌及大腸直腸癌組成之群組的癌症。
在此情形下，頭頸癌包括頭頸部局部或區域性晚期鱗狀細胞癌、頭頸部復發性局部疾病或轉移性鱗狀細胞癌及頭頸部復發性或轉移性鱗狀細胞癌。
在此情形下，大腸直腸癌包括K-Ras野生型、表現EGFR之轉移性大腸直腸癌。
當第二抗體分子所結合之目標為EGFR時，第二抗體分子可為西妥昔單抗（cetuximab，Erbitux®）或西妥昔單抗生物相似藥。西妥昔單抗生物相似藥在此意謂與曲妥珠單抗高度相似且與曲妥珠單抗無臨床上有意義之差異的抗體分子。
上述癌症中之各者為熟知的，且充分描述症狀及癌症診斷標記物，用於治療彼等癌症之治療劑亦充分描述。因此，症狀、癌症診斷標記物及用於治療上文所提及之癌症類型之治療劑將為熟習醫學者所已知。
在一些實施例中，特異性結合FcγRIIB之抗體分子及特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的抗體分子同時投與至患者，意謂其一起投與或彼此在時間上非常接近地分開投與。
在一些實施例中，特異性結合FcγRIIB之抗體分子在投與特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的抗體分子之前投與至患者。此類依序投與可藉由兩種抗體之時間分開來達成。或者，或與第一選擇組合，依序投與亦可藉由兩種抗體分子之空間分開來達成，藉由以一種方式、諸如腫瘤內投與特異性結合FcγRIIB之抗體分子，以使得其在特異性結合於腫瘤細胞上之受體的抗體分子之前到達癌症，接著以一種方式、諸如全身性投與特異性結合於腫瘤細胞上之受體的抗體分子，以使得其在特異性結合FcγRIIB之抗體分子之後到達癌症。
在一些實施例中，特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的抗體分子在特異性結合FcγRIIB之抗體分子投與之前投與至患者。此類依序投與可如上文所描述來達成。
熟習醫學者將已知，藥品可經不同添加劑修飾，例如以改變藥品由身體吸收之速率；且可以不同形式修飾，例如以允許特定投與途徑到達身體。
因此，包括本發明之組合物及/或抗體及/或藥物可與賦形劑及/或醫藥學上可接受之載劑及/或醫藥學上可接受之稀釋劑及/或佐劑組合。
亦包括本發明之組合物及/或抗體及/或藥物可適於非經腸投與，包括可含有抗氧化劑、及/或緩衝劑、及/或抑菌劑、及/或使得調配物與預期接受者之血液等張之溶質的水性及/或非水性無菌注射溶液；及/或可包括懸浮劑及/或增稠劑之水性及/或非水性無菌懸浮液。本發明之組合物及/或抗體及/或藥劑及/或藥物可呈現於單位劑量或多劑量容器，例如密封安瓿及小瓶中，且可儲存在冷凍乾燥（亦即凍乾）條件下，僅需要在即將使用時添加無菌液體載劑，例如注射用水。
即用型注射溶液及懸浮液可由先前所描述之種類之無菌散劑及/或顆粒劑及/或錠劑製備。
對於向人類患者非經腸投與而言，特異性結合FcγRIIB之抗體分子及/或特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的抗體分子之每日劑量將通常為1 mg/kg患者體重至20 mg/kg，或在一些情況下以單次或分次劑量投與甚至多達100 mg/kg。較低劑量可用於特殊情形中，例如與長期投與組合。在任何情況下，醫師皆會確定將最適於任何個別患者之實際劑量，且其將隨特定患者之年齡、體重及反應而變化。上述劑量為一般情況之示例。當然，可存在值得更高或更低劑量範圍之個別情況，且此類情況在本發明之範疇內。
一般而言，在人類中，本發明之組合物及/或抗體及/或藥劑及/或藥物的經口或非經腸投與為較佳途徑，非經腸投與最常用於抗體。對於獸醫學用途而言，根據正常獸醫學實踐以適合地可接受之調配物形式投與本發明之組合物及/或抗體及/或藥劑及/或藥物，且獸醫學外科醫生將決定將最適合於特定動物的給藥方案及投與途徑。因此，本發明提供一種醫藥調配物，其包含可有效治療各種病狀（如上文及下文進一步描述）之量的本發明之抗體及/或藥劑。較佳地，組合物及/或抗體及/或藥劑及/或藥物適於藉由選自包含以下之群組的途徑遞送：靜脈內（IV）、皮下（SC）、肌肉內（IM）或腫瘤內。
在一些實施例中，第一抗體分子或第二抗體或二者可經由使用質體或病毒投與。此類質體接著包含編碼第一抗體分子或第二抗體或二者之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼第一抗體分子或第二抗體或二者之部分或全部序列的核苷酸序列整合於細胞或病毒基因體中或病毒中之病毒體中；此類細胞或病毒接著充當第一抗體分子或第二抗體或二者之遞送載體（或編碼第一抗體分子或第二抗體或二者之核苷酸序列的遞送載體）。舉例而言，在一些實施例中，此類病毒可呈包含編碼本文所描述之抗體分子中之至少一者的核苷酸序列之治療性溶瘤病毒形式。在一些實施例中，此類溶瘤病毒包含編碼全長人類IgG抗體之核苷酸序列。溶瘤病毒為熟習醫學及病毒學領域者所已知。
本發明亦包括包含本發明之多肽結合部分之醫藥學上可接受之酸或鹼加成鹽的組合物及/或抗體及/或藥劑及/或藥劑。用於製備適用於本發明之前述鹼化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽，亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽的酸，該等鹽尤其諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽[亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3萘甲酸鹽)]。醫藥學上可接受之鹼加成鹽亦可用於產生根據本發明之藥劑的醫藥學上可接受之鹽形式。本質上為酸性的可用作製備本發明藥劑之醫藥學上可接受之鹼鹽的試劑之化學鹼係與此類化合物形成無毒鹼鹽之化學鹼。此類無毒鹼鹽尤其包括但不限於衍生自此類藥理學上可接受之陽離子（諸如鹼金屬陽離子（例如鉀及鈉）及鹼土金屬陽離子（例如鈣及鎂））的鹼鹽、銨或水溶性胺加成鹽（諸如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)）及低碳烷醇銨，及醫藥學上可接受之有機胺之其他鹼鹽。本發明之藥劑及/或多肽結合部分可凍乾以供儲存且在使用之前在適合載劑中復原。可採用任何適合之凍乾方法（例如噴霧乾燥、濾餅乾燥）及/或復原技術。熟習此項技術者應瞭解，凍乾及復原可引起不同程度之抗體活性損失（例如對於習知免疫球蛋白，IgM抗體傾向於活性損失比IgG抗體大）且可能必須上調使用量來補償。在一個實施例中，凍乾（冷凍乾燥）多肽結合部分在重新水合時其活性損失不超過約20%、或不超過約25%、或不超過約30%、或不超過約35%、或不超過約40%、或不超過約45%、或不超過約50%（在凍乾之前）。
實例
現將描述體現本發明之某些態樣的特定非限制性實例。為允許檢查FcγRIIB在複雜活體內系統中之阻斷作用，已使用兩組替代抗體。Fc勝任型抗體6G11之鼠類同等物稱為AT130-2。對於Fc消除之人類抗體（因此使得與FcγR之結合嚴重減弱或可忽略），在胺基酸位置297進行N至Q之置換。對於Fc消除之人鼠類抗體，相同位置進行N至Q之置換。因此，在鼠類系統中，將提及AT-130，而本專利申請案關於人類對應物6G11。簡而言之，人類6G11對應於鼠類替代物AT1302-2（兩者均Fc:FcγR功能正常，本文中亦表示為Fc勝任型），而6G11-N297Q對應於AT130-3-N297A（兩者均Fc:FcγR減弱，本文中亦表示為Fc消除）。先前已展示此等人類及小鼠Fc:FcγR功能正常或Fc:FcγR減弱之抗FcγRIIB抗體在功能上及生物化學上同等（WO 2019/138005及WO 2021/009358）。
使抗體Fc消除（且為熟習此項技術者熟知）之不同方式將為拿走Fc部分且形成Fab或F(ab')
2片段。
下文所用之抗HER2 mAb為獲自BioXcell之純系7.16.4（mIgG2a）。
替代抗小鼠 FcγRIIB mAb AT130-3-N297A 改善抗 HER2 mAb 之活體內抗腫瘤作用且使得能夠治療低 HER2 表現之癌症 TUBO 腫瘤模型（高 HER2 表現之癌症模型）中之治療作用
為評估抗小鼠FcγRIIB mAb AT130-3-N297A與抗HER2 mAb之組合的活體內抗腫瘤作用，如下文所描述在TUBO腫瘤模型中活體內研究該組合。
根據適用規則及指南，包括設施及瑞典農業委員會（Swedish Board of Agriculture）之規則及指南，飼養小鼠且維持在Lund（Sweden）之設施中。六至八週齡雌性BalbC小鼠由Taconic（Bomholt, Denmark）供應且維持於本地動物設施中。TUBO細胞（University of Turin）在補充有10% FCS之glutamax緩衝之RPMI中生長。當細胞半匯合時，將其用胰蛋白酶分離且以10×10
6個細胞/毫升再懸浮於無菌PBS中。Glutamax緩衝之RPMI（RPMI培養基）、FCS（胎牛血清）及PBS（磷酸鹽緩衝生理食鹽水）均來自Invitrogen，且用於下文中。小鼠皮下注射對應於1×10
6個細胞/小鼠之100 μl細胞懸浮液。注射後12-13天，每週兩次用10 mg/kg抗體腹膜內處理小鼠（同型對照、抗HER2、AT130-3-N297A及抗HER2與AT130-3-N297A之組合），如圖中所指示。每週兩次量測腫瘤直至其達到15 mm之直徑，隨後小鼠終止。
在此HER2高實驗癌症模型中，抗小鼠FcγRIIB mAb AT130-3-N297A與單一藥劑抗HER2療法相比顯著提高抗HER2介導之存活率（圖1A）。
抗 Fc γRIIB 組合治療實現抗 HER2 針對低 HER2 表現之癌症之治療作用
為評估抗小鼠FcγRIIB mAb AT130-3-N297A與抗HER2 mAb組合針對HER2低癌症之活體內作用，使用上文所述之相同HER2高TUBO小鼠腫瘤模型，但使用較低劑量之抗體，使得癌細胞上之較少HER2受體被抗HER2抗體佔據及靶向。以此方式，除抗體靶向之HER2受體以外之所有其他因素均一致，使得此腫瘤模型為理想的，以評估及證實抗FcγRIIB對抗HER2針對低HER2表現癌症之作用的實現。
如上飼養及維持小鼠。六至八週齡雌性BalbC小鼠由Taconic（Bomholt, Denmark）供應且維持於本地動物設施中。TUBO細胞（University of Turin）在補充有10% FCS之glutamax緩衝之RPMI中生長。當細胞半匯合時，將其用胰蛋白酶分離且以10×10
6個細胞/毫升再懸浮於無菌PBS中。小鼠皮下注射對應於1×10
6個細胞/小鼠之100 μl細胞懸浮液。注射後12-13天，每週兩次用1 mg/kg抗體腹膜內處理小鼠（同型對照、抗HER2及抗HER2與AT130-3-N297A之組合），如圖中所指示。每週兩次量測腫瘤直至其達到15 mm之直徑，隨後小鼠終止。
在此實驗HER2低模型中，抗HER2單一藥劑處理顯示嚴重減弱之治療功效，其中與在HER2高癌症模型中治癒之3/10小鼠相比，僅1/10經處理之動物治癒。與自身不具有抗腫瘤活性之抗小鼠FcγRIIB mAb AT130-3-N297A組合後，在HER2低癌症模型中觀測到與HER2高模型（3/10小鼠治癒）中觀測到之功效類似之完全治療功效（圖1B）。接著，實驗經設計以比較HER2高模型及HER2低模型中靶向之HER2的量。如A-B中所描述建立腫瘤且用1 mg/kg或10 mg/kg Alexa Flour（AF）647標記之抗HER2處理小鼠（n=3），使得能夠在HER2高癌症及HER2低癌症模型中測定抗體靶向之HER2。向小鼠給藥兩次（各次給藥之間2-3天）。第二次注射後兩天，處死小鼠且收集腫瘤。將腫瘤切碎成小碎片且在37℃下用DNA酶及膠原酶（Liberase）之混合物酶促消化。此外，經由細胞過濾器過濾腫瘤溶液以獲得單細胞溶液。藉由FACS定量腫瘤中螢光染料（AF647）標記之抗HER2。來自HER2高癌症模型之腫瘤細胞（注射10 mg/kg抗HER2之小鼠）與來自HER2低癌症模型之腫瘤細胞（注射1 mg/kg抗HER2之小鼠）相比顯示靶向之HER2受體增加10倍。
當 Fc 勝任型 AT130-2 與抗 HER2 mAb 組合時無治療作用
為評估Fc勝任型AT130-2是否亦改善抗HER2 mAb之活體內抗腫瘤作用，如下文所描述在腫瘤模型中活體內研究該組合。
如上飼養及維持小鼠。六至八週齡雌性BalbC小鼠由Taconic（Bomholt, Denmark）供應且維持於本地動物設施中。TUBO細胞（University of Turin）在補充有10% FCS之glutamax緩衝之RPMI中生長。當細胞半匯合時，將其用胰蛋白酶分離且以10×10
6個細胞/毫升再懸浮於無菌PBS中。小鼠皮下注射對應於1×10
6個細胞/小鼠之100 μl細胞懸浮液。注射後12-13天，每週兩次用10 mg/kg抗體腹膜內處理小鼠（同型對照、抗HER2及抗HER2與AT130-2-N297A或AT130-2 wt之組合），如圖中所指示。每週兩次量測腫瘤直至其達到15 mm之直徑，隨後小鼠終止。
因此Fc:FcγR功能正常（wt）AT130-2在與抗HER2組合時未顯示改善治療抗腫瘤作用（圖2）。
在抗 HER2 療法與抗小鼠 FcγRIIB mAb AT130-3-N297A 組合時改善之治療作用與腫瘤中骨髓細胞之流入增加相關聯。
為評估當抗HER2療法與抗小鼠FcγRIIB mAb AT130-2-N297A組合時治療作用之作用模式，如下所述對所處理之腫瘤進行免疫剖析。
如上飼養及維持小鼠。六至八週齡雌性BalbC小鼠由Taconic（Bomholt, Denmark）供應且維持於本地動物設施中。TUBO細胞（University of Turin）在補充有10% FCS之glutamax緩衝之RPMI中生長。當細胞半匯合時，將其用胰蛋白酶分離且以10×10
6個細胞/毫升再懸浮於無菌PBS中。小鼠皮下注射對應於1×10
6個細胞/小鼠之100 µl細胞懸浮液。一旦腫瘤達到大約7×7 mm之尺寸，則小鼠注射抗體（10 mg/kg腹膜內-同型對照、抗HER2、AT130-2-N297A及抗HER2與AT130-2-N297A之組合）。在3次注射後24小時，在處理開始後第7天至第8天（此時組合組中之腫瘤明顯消退），收穫腫瘤。
將腫瘤切碎成小碎片且在37℃下用DNA酶及膠原酶之混合物酶促消化。經由細胞過濾器過濾腫瘤溶液以獲得單細胞溶液。在染色之前用IVIg（用於血管內投與之人類正常免疫球蛋白,Kiovig,Takeda）阻斷細胞溶液。鑑別免疫細胞且使用以下標記物藉由FACS定量：CD45、CD3、CD4、CD8、CD25、CD11b、Ly6C、Ly6G、MHCII、F4/80、CD49b及NK 1.1（均來自BD Biosciences）。
如圖3中所見，抗HER2/抗FcγRIIB-NA之組合改變腫瘤中之免疫細胞組成。抗HER2與抗FcγRIIB-NA之組合治療與單一治療相比引起CD11b+/F4/80+群體增加，與效應細胞募集增加及抗體介導之靶向HER2之腫瘤細胞耗竭增加一致。此增加在HER2高模型（給與10 mg/kg抗HER2劑量之小鼠）中最顯著（圖3）。
B16 肺部癌轉移模型
為評估抗FcγRIIB-NA是否可增強直接靶向腫瘤之其他治療性抗體靶向實體腫瘤之耗竭活性及治療功效，研究在B16轉移性黑色素瘤模型中組合抗FcγRIIB-NA與TA99（一種對gp75黑色素瘤瘤腫瘤抗原具有特異性之抗體）之治療作用。
如上飼養及維持小鼠。六至八週齡雌性C57小鼠由Taconic（Bomholt, Denmark）供應且維持於本地動物設施中。B16細胞（ATCC）在補充有10% FCS之glutamax緩衝之RPMI中生長。當細胞半匯合時，將其用胰蛋白酶分離且以2.5×10
6個細胞/毫升再懸浮於無菌PBS中。小鼠經靜脈內注射對應於5×10
5個細胞/小鼠之200 µl細胞懸浮液。在腫瘤細胞注射之後四天，小鼠注射抗體（10 mg/kg，腹膜內-同型對照、TA99、AT130-2-N297A及TA99與AT130-2-N297A之組合）。處理以2-3天之時間間隔給與5次。在開始處理後21天，揀選小鼠且定量肺部中之癌轉移含量。圖4
與未經處理之動物相比，在用單獨TA99處理後觀測到肺部癌轉移適度減少（圖4）。與TA99單一藥劑治療相比，在與自身對癌轉移形成無作用之抗FcγRIIB-NA組合治療後，直接靶向腫瘤之抗體TA99之治療作用大大增強，從而顯著減少肺部癌轉移。因此，與抗FcγRIIB-NA組合治療增強對與不同FcγRIIB-實體腫瘤相關之不同腫瘤抗原具有特異性的直接靶向腫瘤之不同抗體的治療功效。
在以下實例中，參考以下圖式：
圖 1. 圖 1A-B展示存活率曲線。雌性BalbC小鼠（n=12）皮下注射TUBO細胞（1×10
6）。監測腫瘤生長（藉由卡尺量測）且當腫瘤達到約7×7 mm時，將小鼠隨機分組且每週兩次按所指示進行處理。當小鼠處死時，一週兩次追蹤腫瘤生長直至其達到預定尺寸（倫理終點）。
圖 1A.HER2高癌症模型。將抗HER2（10 mg/kg）與無Fc之抗FcγRIIB-NA（AT130-2NA）組合之治療作用與同型對照抗體（FITC IgG2a）及抗HER2（10 mg/kg）單一治療進行比較。向小鼠給藥三次（各次給藥之間2-3天）。在HER2高癌症之此模型中，與抗HER2單一藥劑治療相比，與抗FcγRIIB-NA（AT130-2NA）組合之治療延遲腫瘤生長且增加完全反應者之數量。研究重複3次，結果相當，且來自1個代表性實驗之結果展示於圖1A中。
圖 1BHER2低癌症模型。此圖展示抗HER2（1 mg/kg）與無Fc之抗FcγRIIB-NA（AT130-2NA）組合的治療作用與同型對照抗體（FITC IgG2a）及1 mg/kg作為單一治療之抗HER2進行比較。向小鼠給藥三次（各次給藥之間2-3天）。在HER2低癌症之此模型中，與單獨抗HER2治療相比，與抗FcγRIIB-NA（AT130-2NA）組合之治療延遲腫瘤生長且增加完全反應者之數量，使得HER2低癌症之抗HER2治療與HER2高癌症之（單一藥劑抗HER2）治療一樣有效。在
圖 1C中，HER2高及HER2低實驗癌症模型中靶向HER2受體。如A-B中所描述建立腫瘤且用1 mg/kg或10 mg/kg螢光染料（AF647）標記之抗HER2處理小鼠（n=3）。向小鼠給藥三次（各次給藥之間2-3天），且隨後處死小鼠，且收集腫瘤。腫瘤經酶消化且藉由FACS定量螢光染料（AF647）標記之抗HER2。來自HER2高模型（注射10 mg/kg抗HER2）中之小鼠的腫瘤與來自HER2低模型（注射1 mg/kg抗HER2）中之小鼠的腫瘤相比顯示靶向之HER2受體增加10倍。
圖 2.存活率曲線。雌性
BalbC小鼠（n=12）皮下注射TUBO細胞（1×10
6）。監測腫瘤生長（藉由卡尺量測）且當腫瘤達到約7×7 mm時，將小鼠隨機分組且每週兩次用治療性mAb進行處理。當小鼠處死時，一週兩次追蹤腫瘤生長直至其達到預定尺寸（倫理終點）。抗HER2（1 mg/kg）與無Fc之抗FcγRIIB-NA（AT130-2NA）組合的治療作用與抗HER2與野生型抗FcγRIIB（AT130-2 wt）之組合、同型對照抗體（FITC IgG2a）及1 mg/kg作為單一治療之抗HER2進行比較。向小鼠給藥三次（各次給藥之間2-3天）。抗HER2與抗FcγRIIB-NA（AT130-2NA）之組合與單獨抗HER2治療相比顯示腫瘤生長延遲。當抗HER2與野生型抗FcγRIIB（AT130-2 wt）組合時，未發現此腫瘤生長延遲。
圖 3.雌性BalbC小鼠皮下注射TUBO細胞（1×10
6）。監測腫瘤生長（藉由卡尺量測）且當腫瘤達到約7×7 mm時，將小鼠隨機分組且每週兩次用治療性mAb進行處理。在3次注射後24小時，在處理開始後第7天至第8天，揀選小鼠且收集腫瘤。藉由FACS分析腫瘤單細胞懸浮液之免疫細胞含量。該圖中無Fc抗FcγRIIB-NA被命名為AT-130-2NA。在用抗HER2與抗FcγRIIB-NA之組合處理的組中，骨髓細胞、尤其CD11b+F4/80+/MHCII
低之數目顯著增加。
圖 4.癌轉移覆蓋之肺部面積。雌性
C57小鼠經靜脈內注射B16細胞（5×10
5）。在腫瘤細胞注射之後四天，小鼠注射抗體（10 mg/kg，腹膜內-同型對照、TA99、AT130-2-NA及TA99與AT130-2-NA之組合）。處理以2-3天之時間間隔給與5次。在開始處理後21天，揀選小鼠且定量肺部中之癌轉移含量。然而，在單獨TA99下發現肺部癌轉移減少，當與抗FcγRIIB-NA（AT130-2NA）組合時，TA99之作用大大增加。抗FcγRIIB-NA作為單一療法無治療作用。
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Claims (30)
- 一種第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合FcγRIIB且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合減少，該第一抗體分子與特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的第二抗體分子組合用於治療患者之FcγRIIB陰性癌症，該第二抗體分子具有結合於至少一種活化Fcγ受體之Fc區。
- 一種醫藥組合物，其包含： （i） 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合FcγRIIB，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合減少，及 （ii） 特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的第二抗體分子，該第二抗體分子具有結合於至少一種活化Fcγ受體之Fc區； 該醫藥組合物用於治療患者之FcγRIIB陰性癌症。
- 一種用於治療患者之FcγRIIB陰性癌症之套組，其包含： （i） 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合FcγRIIB，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合減少，及 （ii） 特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的第二抗體分子，該第二抗體分子具有結合於至少一種活化Fcγ受體之Fc區。
- 一種以下抗體分子之用途： （i） 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合FcγRIIB，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合減少，及 （ii） 特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的第二抗體分子，該第二抗體分子具有結合於至少一種活化Fcγ受體之Fc區； 該等抗體分子用於製造供治療患者之FcγRIIB陰性癌症之藥物的用途。
- 一種用於治療患者之FcγRIIB陰性癌症的方法，其包含投與： （i） 第一抗體分子，其經由其Fab區特異性結合FcγRIIB，且缺乏Fc區或經由其Fc區與Fcγ受體之結合減少，及 （ii） 特異性結合於腫瘤細胞上存在之受體的第二抗體分子，該第二抗體分子具有能夠活化至少一種活化Fcγ受體之Fc區。
- 如請求項1之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項2之醫藥組合物、如請求項3之套組、如請求項4之用途或如請求項5之方法，其中該FcγRIIB陰性癌症為實體癌症。
- 如請求項1或6之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項2或6之醫藥組合物、如請求項3或6之套組、如請求項4或6之用途或如請求項5或6之方法，其中該第二抗體分子與該腫瘤細胞上之該受體的該結合引起該腫瘤細胞之耗竭。
- 如請求項1、6或7之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項2、6或7之醫藥組合物、如請求項3、6或7之套組、如請求項4、6或7之用途或如請求項5、6或7之方法，其中該第一抗體缺乏Fc區。
- 如請求項1或6至8中任一項之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項21或6至8中任一項之醫藥組合物、如請求項3或6至8中任一項之套組、如請求項4或6至8中任一項之用途或如請求項5或6至8中任一項之方法，其中該第二抗體分子結合於人類表皮生長因子受體2（HER2）。
- 如請求項9之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項9之醫藥組合物、如請求項8之套組、如請求項8之用途或如請求項9之方法，其中該癌症係選自由乳癌及胃癌組成之群組。
- 如請求項9或10之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項9或10之醫藥組合物、如請求項9或10之套組、如請求項9或10之用途或如請求項9或10之方法，其中該癌症具有低HER2表現。
- 如請求項9至11中任一項之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項9至11中任一項之醫藥組合物、如請求項9至11中任一項之套組、如請求項9至11中任一項之用途或如請求項9至11中任一項之方法，其中該癌症為先前已用特異性結合於HER2之抗體分子治療但已對此抗體產生抗性之患者的癌症。
- 如請求項9至12中任一項之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項9至12中任一項之醫藥組合物、如請求項9至12中任一項之套組、如請求項9至12中任一項之用途或如請求項9至12中任一項之方法，其中該第二抗體分子為曲妥珠單抗（trastuzumab）或曲妥珠單抗生物相似藥。
- 如請求項1或6至8中任一項之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項21或6至8中任一項之醫藥組合物、如請求項3或6至8中任一項之套組、如請求項4或6至8中任一項之用途或如請求項5或6至8中任一項之方法，其中該第二抗體分子結合於人類表皮生長因子受體（EGFR）。
- 如請求項14之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項14之醫藥組合物、如請求項14之套組、如請求項14之用途或如請求項14之方法，其中該癌症係選自由頭頸癌及大腸直腸癌組成之群組。
- 如請求項14或15之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項14或15之醫藥組合物、如請求項14或15之套組、如請求項14或15之用途或如請求項14或15之方法，其中該第二抗體分子為西妥昔單抗（cetuximab）或西妥昔單抗生物相似藥。
- 如請求項1或6至16中任一項之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項2或6至16中任一項之醫藥組合物、如請求項3或6至16中任一項之套組、如請求項4或6至16中任一項之用途或如請求項5或6至16中任一項之方法，其中該第一抗體分子係選自由人類抗體分子、人源化抗體分子及人類來源抗體分子組成之群組。
- 如請求項1或6至17中任一項之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項2或6至17中任一項之醫藥組合物、如請求項3或6至17中任一項之套組、如請求項4或6至17中任一項之用途或如請求項5或6至17中任一項之方法，其中該第一抗體分子為單株抗體分子或單株來源抗體分子。
- 如請求項1或6至18中任一項之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項2或6至18中任一項之醫藥組合物、如請求項3或6至18中任一項之套組、如請求項4或6至18中任一項之用途或如請求項5或6至18中任一項之方法，其中該第一抗體分子係選自由以下組成之群組：全長抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、Fab片段、(Fab') 2片段、Fab'片段、(Fab') 2片段、Fv片段及scFv片段。
- 如請求項1或6至18中任一項之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項2或6至18中任一項之醫藥組合物、如請求項3或6至18中任一項之套組、如請求項4或6至18中任一項之用途或如請求項5或6至18中任一項之方法，其中該第一抗體分子為具有去糖基化Fc區之人類IgG抗體分子或具有去糖基化Fc區之人類來源IgG抗體分子。
- 如請求項20之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項20之醫藥組合物、如請求項20之套組、如請求項20之用途或如請求項20之方法，其中該IgG抗體分子為IgG1或IgG2抗體分子。
- 如請求項21之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項21之醫藥組合物、如請求項21之套組、如請求項21之用途或如請求項21之方法，其中該IgG抗體分子為去糖基化人類IgG1或去糖基化人源化鼠類抗體或去糖基化人源化羊駝hcIgG抗體或去糖基化嵌合鼠類IgG。
- 如請求項22之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項22之醫藥組合物、如請求項22之套組、如請求項22之用途或如請求項22之方法，其已經由在位置297處之胺基酸取代而去糖基化。
- 如請求項23之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項23之醫藥組合物、如請求項23之套組、如請求項23之用途或如請求項23之方法，其已經由N297Q取代而去糖基化。
- 如請求項1或6至24中任一項之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項2或6至24中任一項之醫藥組合物、如請求項3或6至24中任一項之套組、如請求項4或6至24中任一項之用途或如請求項5或6至24中任一項之方法，其中該第一抗體分子包含： （i） 包含以下CDR之可變重鏈（VH）：SEQ ID NO: 51及SEQ ID NO: 52及SEQ ID NO: 53，及 包含以下CDR之可變輕鏈（VL）：SEQ ID NO: 54及SEQ ID NO: 55及SEQ ID NO: 56； （ii） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 57及SEQ ID NO: 58及SEQ ID NO: 59，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 60及SEQ ID NO: 61及SEQ ID NO: 62； （iii） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 63及SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 66及SEQ ID NO: 67及SEQ ID NO: 68； （iv） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 69及SEQ ID NO: 70及SEQ ID NO: 71，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 73及SEQ ID NO: 74； （v） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 75及SEQ ID NO: 76及SEQ ID NO: 77，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 78及SEQ ID NO: 79及SEQ ID NO: 80； （vi） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 81及SEQ ID NO: 82及SEQ ID NO: 83，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 84及SEQ ID NO: 85及SEQ ID NO: 86； （vii） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 87及SEQ ID NO: 88及SEQ ID NO: 89，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 90及SEQ ID NO: 91及SEQ ID NO: 92； （viii） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 93及SEQ ID NO: 94及SEQ ID NO: 95，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 96及SEQ ID NO: 97及SEQ ID NO: 98； （ix） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 99及SEQ ID NO: 100及SEQ ID NO: 101，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 102及SEQ ID NO: 103及SEQ ID NO: 104； （x） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 105及SEQ ID NO: 106及SEQ ID NO: 107，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 108及SEQ ID NO: 109及SEQ ID NO: 110； （xi） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 111及SEQ ID NO: 112及SEQ ID NO: 113，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 114及SEQ ID NO: 115及SEQ ID NO: 116； （xii） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 117及SEQ ID NO: 118及SEQ ID NO: 119，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 120及SEQ ID NO: 121及SEQ ID NO: 122； （xiii） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 123及SEQ ID NO: 124及SEQ ID NO: 125，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 126及SEQ ID NO: 127及SEQ ID NO: 128； （xiv） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 129及SEQ ID NO: 130及SEQ ID NO: 131，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 132及SEQ ID NO: 133及SEQ ID NO: 134； （xv） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 135及SEQ ID NO: 136及SEQ ID NO: 137，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 138及SEQ ID NO: 139及SEQ ID NO: 140； （xvi） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 141及SEQ ID NO: 142及SEQ ID NO: 143，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 144及SEQ ID NO: 145及SEQ ID NO: 146； （xvii） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 147及SEQ ID NO: 148及SEQ ID NO: 149，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 150及SEQ ID NO: 151及SEQ ID NO: 152； （xviii） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 153及SEQ ID NO: 154及SEQ ID NO: 155，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 156及SEQ ID NO: 157及SEQ ID NO: 158； （xix） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 159及SEQ ID NO: 160及SEQ ID NO: 161，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 162及SEQ ID NO: 163及SEQ ID NO: 164； （xx） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 165及SEQ ID NO: 166及SEQ ID NO: 167，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 168及SEQ ID NO: 169及SEQ ID NO: 170； （xxi） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 171及SEQ ID NO: 172及SEQ ID NO: 173，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 174及SEQ ID NO: 175及SEQ ID NO: 176； （xxii） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 177及SEQ ID NO: 178及SEQ ID NO: 179，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 180及SEQ ID NO: 181及SEQ ID NO: 182； （xxiii） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 183及SEQ ID NO: 184及SEQ ID NO: 185，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 186及SEQ ID NO: 187及SEQ ID NO: 188；或 （xxiv） 包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 189及SEQ ID NO: 190及SEQ ID NO: 191，及 包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 192及SEQ ID NO: 193及SEQ ID NO: 194。
- 如請求項1或6至25中任一項之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項2或6至25中任一項之醫藥組合物、如請求項3或6至25中任一項之套組、如請求項4或6至25中任一項之用途或如請求項5或6至25中任一項之方法，其中該第一抗體分子包含： （i） 具有SEQ ID NO: 3之VH及具有SEQ ID NO: 27之VL； （ii） 具有SEQ ID NO: 4之VH及具有SEQ ID NO: 28之VL； （iii） 具有SEQ ID NO: 5之VH及具有SEQ ID NO: 29之VL； （iv） 具有SEQ ID NO: 6之VH及具有SEQ ID NO: 30之VL； （v） 具有SEQ ID NO: 7之VH及具有SEQ ID NO: 31之VL； （vi） 具有SEQ ID NO: 8之VH及具有SEQ ID NO: 32之VL； （vii） 具有SEQ ID NO: 9之VH及具有SEQ ID NO: 33之VL； （viii） 具有SEQ ID NO: 10之VH及具有SEQ ID NO: 34之VL； （ix） 具有SEQ ID NO: 11之VH及具有SEQ ID NO: 35之VL； （x） 具有SEQ ID NO: 12之VH及具有SEQ ID NO: 36之VL； （xi） 具有SEQ ID NO: 13之VH及具有SEQ ID NO: 37之VL； （xii） 具有SEQ ID NO: 14之VH及具有SEQ ID NO: 38之VL； （xiii） 具有SEQ ID NO: 15之VH及具有SEQ ID NO: 39之VL； （xiv） 具有SEQ ID NO: 16之VH及具有SEQ ID NO: 40之VL； （xv） 具有SEQ ID NO: 17之VH及具有SEQ ID NO: 41之VL； （xvi） 具有SEQ ID NO: 18之VH及具有SEQ ID NO: 42之VL； （xvii） 具有SEQ ID NO: 19之VH及具有SEQ ID NO: 43之VL； （xviii）具有SEQ ID NO: 20之VH及具有SEQ ID NO: 44之VL； （xix） 具有SEQ ID NO: 21之VH及具有SEQ ID NO: 45之VL； （xx） 具有SEQ ID NO: 22之VH及具有SEQ ID NO: 46之VL； （xxi） 具有SEQ ID NO: 23之VH及具有SEQ ID NO: 47之VL； （xxii） 具有SEQ ID NO: 24之VH及具有SEQ ID NO: 48之VL； （xxiii）具有SEQ ID NO: 25之VH及具有SEQ ID NO: 49之VL；或 （xxiv）具有SEQ ID NO: 26之VH及具有SEQ ID NO: 50之VL。
- 如請求項1或6至26中任一項之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項2或6至26中任一項之醫藥組合物、如請求項3或6至26中任一項之套組、如請求項4或6至26中任一項之用途或如請求項5或6至26中任一項之方法， 其中該第一抗體分子包含：包含以下CDR之VH：SEQ ID NO: 171及SEQ ID NO: 172及SEQ ID NO: 173，及包含以下CDR之VL：SEQ ID NO: 174及SEQ ID NO: 175及SEQ ID NO: 176。
- 如請求項1或6至27中任一項之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項2或6至27中任一項之醫藥組合物、如請求項3或6至27中任一項之套組、如請求項4或6至27中任一項之用途或如請求項5或6至27中任一項之方法，其中該第一抗體分子包含具有SEQ ID NO: 23之VH及具有SEQ ID NO: 47之VL。
- 如請求項27或28之與第二抗體分子組合使用之第一抗體分子、如請求項27或28之醫藥組合物、如請求項27或28之套組、如請求項27或28之用途或如請求項27或28之方法，其中該第一抗體分子具有：具有SEQ ID NO: 195之恆定重鏈（CH）及具有SEQ ID NO: 2之恆定輕鏈（CL）。
- 一種供使用之特異性結合FcγRIIB之抗體分子、供使用之醫藥組合物、套組、用途或方法，實質上如本文在隨附申請專利範圍、說明書、實例及/或圖式中所描述。
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