RU2733315C2 - Комбинированная терапия для лечения злокачественной опухоли - Google Patents
Комбинированная терапия для лечения злокачественной опухоли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2733315C2 RU2733315C2 RU2018100424A RU2018100424A RU2733315C2 RU 2733315 C2 RU2733315 C2 RU 2733315C2 RU 2018100424 A RU2018100424 A RU 2018100424A RU 2018100424 A RU2018100424 A RU 2018100424A RU 2733315 C2 RU2733315 C2 RU 2733315C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibody
- antibodies
- cancer
- mab
- administered
- Prior art date
Links
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 155
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 162
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 92
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 57
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 55
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 49
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 44
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 44
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 43
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 187
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 172
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 132
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 126
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 64
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 63
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 63
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 58
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 57
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 50
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- 229950003135 margetuximab Drugs 0.000 claims description 46
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 37
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 37
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 36
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 35
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 28
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 19
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 claims description 15
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 10
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005179 adrenal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 claims 8
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 abstract description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 28
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 22
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 abstract description 12
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 157
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 118
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 75
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 73
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 71
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 66
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 60
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 54
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 51
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 51
- 230000006870 function Effects 0.000 description 50
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 47
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 47
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 43
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 43
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 39
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 38
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 35
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 34
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 34
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 32
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 30
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 30
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 27
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 27
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 27
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 26
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 26
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 26
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 26
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 25
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 23
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 23
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 22
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 21
- 230000004044 response Effects 0.000 description 21
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 20
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 19
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 18
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 18
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 18
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 18
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 17
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 17
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 16
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 16
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 16
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 16
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 15
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 15
- 238000011161 development Methods 0.000 description 15
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 15
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 15
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 15
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 15
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 14
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 14
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 14
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 13
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 13
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 13
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 13
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 13
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 12
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 12
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 12
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 12
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 11
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 11
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 11
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 11
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 11
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 11
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 11
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 11
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 10
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 10
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 10
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 10
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 10
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 10
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 10
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 10
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 10
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 10
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 9
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 9
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 9
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 9
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 9
- 238000012063 dual-affinity re-targeting Methods 0.000 description 9
- -1 for example Proteins 0.000 description 9
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 9
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 9
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 9
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 9
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 9
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 9
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 9
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 8
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 8
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 8
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 8
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 8
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 8
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 8
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 7
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 7
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 7
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 7
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 7
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 7
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 7
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 7
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 7
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 7
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 7
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 7
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 7
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 7
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 7
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 7
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 7
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 7
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 7
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 7
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 7
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 7
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 7
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 7
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 7
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 7
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 7
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 7
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 7
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 6
- REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N Ala-Met-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N 0.000 description 6
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 6
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- UDSVWSUXKYXSTR-QWRGUYRKSA-N Asn-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UDSVWSUXKYXSTR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 6
- UFPXDFOYHVEIPI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O UFPXDFOYHVEIPI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N Gly-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 6
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 6
- RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 6
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 6
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 6
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 6
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 6
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 6
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 6
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 6
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 6
- UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N Thr-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 6
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 6
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 6
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 6
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 6
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N Tyr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 6
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 6
- XGZBEGGGAUQBMB-KJEVXHAQSA-N Tyr-Pro-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)O XGZBEGGGAUQBMB-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 6
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 6
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 6
- 108010038850 arginyl-isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 6
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 6
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 6
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 6
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 6
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 6
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 6
- 108010058119 tryptophyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 5
- 108091022885 ADAM Proteins 0.000 description 5
- 102000029791 ADAM Human genes 0.000 description 5
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 5
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 5
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 5
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 5
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- UAXIKORUDGGIGA-DCAQKATOSA-N Asp-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O UAXIKORUDGGIGA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- KZEUVLLVULIPNX-GUBZILKMSA-N Gln-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KZEUVLLVULIPNX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 5
- PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N Glu-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 5
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- OCQUNKSFDYDXBG-QXEWZRGKSA-N Gly-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N OCQUNKSFDYDXBG-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 5
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 5
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 5
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 5
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N Leu-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 5
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 5
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 5
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 5
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 5
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 5
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 5
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 5
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 5
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 5
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 5
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 5
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 5
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 5
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 5
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 108010084758 arginyl-tyrosyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 5
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 5
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 5
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 5
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 5
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 102220009349 rs448740 Human genes 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 5
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 5
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 4
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 4
- UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 4
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 4
- OOLCSQQPSLIETN-JYJNAYRXSA-N Gln-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O OOLCSQQPSLIETN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N Gln-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 4
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 4
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 4
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 4
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N Ile-Cys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 4
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 4
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 4
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 4
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 4
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 4
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 4
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N Ser-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 4
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 4
- VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 4
- VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N Val-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N 0.000 description 4
- GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N Val-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 4
- WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N Val-Glu-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 4
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 4
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 4
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000000375 direct analysis in real time Methods 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 4
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 4
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 4
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 4
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 4
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 4
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 4
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 4
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 4
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 3
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 3
- ICDIMQAMJGDHSE-GUBZILKMSA-N Gln-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ICDIMQAMJGDHSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 3
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 3
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 3
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 3
- GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N His-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 3
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 3
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 3
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 3
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 3
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 3
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 3
- YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- FQUUYTNBMIBOHS-IHRRRGAJSA-N Phe-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N FQUUYTNBMIBOHS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 3
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 3
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 3
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 3
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 3
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- CLKKNZQUQMZDGD-SRVKXCTJSA-N Ser-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CN=CN1 CLKKNZQUQMZDGD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 3
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- JAWGSPUJAXYXJA-IHRRRGAJSA-N Ser-Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)N)CC1=CC=CC=C1 JAWGSPUJAXYXJA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 3
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 3
- WFAUDCSNCWJJAA-KXNHARMFSA-N Thr-Lys-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WFAUDCSNCWJJAA-KXNHARMFSA-N 0.000 description 3
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 3
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 3
- ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 3
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 3
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N Val-Pro-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 3
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M acetyloxy-(4-aminophenyl)mercury Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=C(N)C=C1 RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 3
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 3
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 3
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010028188 glycyl-histidyl-serine Proteins 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 3
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 3
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 3
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 2
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- INOIAEUXVVNJKA-XGEHTFHBSA-N Arg-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O INOIAEUXVVNJKA-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- RTFWCVDISAMGEQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N RTFWCVDISAMGEQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241001092081 Carpenteria Species 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N Gln-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 2
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 2
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 2
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000798015 Homo sapiens RAC-beta serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 101001010823 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 2
- 101001061851 Homo sapiens V(D)J recombination-activating protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 2
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 102100029698 Metallothionein-1A Human genes 0.000 description 2
- 101000686934 Mus musculus Prolactin-7D1 Proteins 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100029527 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000014413 Neuregulin Human genes 0.000 description 2
- 108050003475 Neuregulin Proteins 0.000 description 2
- 102000048238 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N Phe-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 2
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N Pro-Trp-Thr Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 102100032315 RAC-beta serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 241001482576 Saiga Species 0.000 description 2
- LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N Ser-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- XFTYVCHLARBHBQ-FOHZUACHSA-N Thr-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XFTYVCHLARBHBQ-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- YUPVPKZBKCLFLT-QTKMDUPCSA-N Thr-His-Val Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N)O YUPVPKZBKCLFLT-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 2
- DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- 108010046722 Thrombospondin 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100036034 Thrombospondin-1 Human genes 0.000 description 2
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N Tyr-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- XYNFFTNEQDWZNY-ULQDDVLXSA-N Tyr-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N XYNFFTNEQDWZNY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 2
- 102100029591 V(D)J recombination-activating protein 2 Human genes 0.000 description 2
- MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N Val-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 2
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N Val-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N Val-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC([O-])=O AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000961 alloantigen Effects 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 108010094001 arginyl-tryptophyl-arginine Proteins 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000012926 crystallographic analysis Methods 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 2
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSIZUMJRKYHEBR-QGZVFWFLSA-N n-hydroxy-2(r)-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](3-picolyl)amino]-3-methylbutanamide hydrochloride Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N([C@H](C(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CN=C1 BSIZUMJRKYHEBR-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 201000008006 pharynx cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 239000001521 potassium lactate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M rubidium chloride Chemical compound [Cl-].[Rb+] FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 210000004926 tubular epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- WORSVFBVUCBRIP-VNQPRFMTSA-N (2r,3s)-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-oxo-1-(pyridin-2-ylamino)butan-2-yl]-n'-hydroxy-3-methoxy-2-(2-methylpropyl)butanediamide Chemical compound ONC(=O)[C@@H](OC)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)(C)C)C(=O)NC1=CC=CC=N1 WORSVFBVUCBRIP-VNQPRFMTSA-N 0.000 description 1
- FFILOTSTFMXQJC-QCFYAKGBSA-N (2r,4r,5s,6s)-2-[3-[(2s,3s,4r,6s)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2r,3s,4r,5r,6r)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(e)-3-hydroxy-2-(octadecanoylamino)octadec-4-enoxy]oxan-3-yl]oxy-3-hy Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)C2)C(O)C(O)CO[C@]2(O[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)C2)C(O)C(O)CO)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 FFILOTSTFMXQJC-QCFYAKGBSA-N 0.000 description 1
- GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N (2s)-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-4-methyl-2-[[(2s)-2-sulfanyl-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)butanoyl]amino]pentanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](S)CCN1C(=O)N(C)C(C)(C)C1=O GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 1
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 9-(5-phosphoribofuranosyl)-6-mercaptopurine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108091007504 ADAM10 Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010054404 Adenylyl-sulfate kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100040149 Adenylyl-sulfate kinase Human genes 0.000 description 1
- SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SKHCUBQVZJHOFM-NAKRPEOUSA-N Ala-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SKHCUBQVZJHOFM-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- DWINFPQUSSHSFS-UVBJJODRSA-N Ala-Arg-Trp Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)O DWINFPQUSSHSFS-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N Ala-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N Ala-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)N FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N Ala-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N Ala-His-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N 0.000 description 1
- LBYMZCVBOKYZNS-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LBYMZCVBOKYZNS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OSRZOHXQCUFIQG-FPMFFAJLSA-N Ala-Phe-Pro Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H]([NH3+])C)C(=O)N1[C@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 OSRZOHXQCUFIQG-FPMFFAJLSA-N 0.000 description 1
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N Ala-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- XQNRANMFRPCFFW-GCJQMDKQSA-N Ala-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O XQNRANMFRPCFFW-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- GCTANJIJJROSLH-GVARAGBVSA-N Ala-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C)N GCTANJIJJROSLH-GVARAGBVSA-N 0.000 description 1
- NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N Ala-Val-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- VWVPYNGMOCSSGK-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O VWVPYNGMOCSSGK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BIOCIVSVEDFKDJ-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BIOCIVSVEDFKDJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- NABSCJGZKWSNHX-RCWTZXSCSA-N Arg-Arg-Thr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N NABSCJGZKWSNHX-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N Arg-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HKRXJBBCQBAGIM-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)CN=C(N)N HKRXJBBCQBAGIM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FBLMOFHNVQBKRR-IHRRRGAJSA-N Arg-Asp-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FBLMOFHNVQBKRR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N Arg-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- JEXPNDORFYHJTM-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JEXPNDORFYHJTM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FKQITMVNILRUCQ-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FKQITMVNILRUCQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N Arg-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- QUBKBPZGMZWOKQ-SZMVWBNQSA-N Arg-Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QUBKBPZGMZWOKQ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- VYZBPPBKFCHCIS-WPRPVWTQSA-N Arg-Val-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VYZBPPBKFCHCIS-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N Arg-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N Asn-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- POOCJCRBHHMAOS-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O POOCJCRBHHMAOS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XVVOVPFMILMHPX-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XVVOVPFMILMHPX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OKZOABJQOMAYEC-NUMRIWBASA-N Asn-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OKZOABJQOMAYEC-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N Asn-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- VCJCPARXDBEGNE-GUBZILKMSA-N Asn-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 VCJCPARXDBEGNE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HPASIOLTWSNMFB-OLHMAJIHSA-N Asn-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HPASIOLTWSNMFB-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N Asn-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N Asn-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 1
- YSYTWUMRHSFODC-QWRGUYRKSA-N Asn-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O YSYTWUMRHSFODC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LRCIOEVFVGXZKB-BZSNNMDCSA-N Asn-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LRCIOEVFVGXZKB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DBWYWXNMZZYIRY-LPEHRKFASA-N Asp-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O DBWYWXNMZZYIRY-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VZNOVQKGJQJOCS-SRVKXCTJSA-N Asp-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VZNOVQKGJQJOCS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SNAWMGHSCHKSDK-GUBZILKMSA-N Asp-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N SNAWMGHSCHKSDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- KLYPOCBLKMPBIQ-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N KLYPOCBLKMPBIQ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N Asp-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- GKWFMNNNYZHJHV-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GKWFMNNNYZHJHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SAKCBXNPWDRWPE-BQBZGAKWSA-N Asp-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N SAKCBXNPWDRWPE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BRRPVTUFESPTCP-ACZMJKKPSA-N Asp-Ser-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O BRRPVTUFESPTCP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N Asp-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HRVQDZOWMLFAOD-BIIVOSGPSA-N Asp-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O HRVQDZOWMLFAOD-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- JJQGZGOEDSSHTE-FOHZUACHSA-N Asp-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O JJQGZGOEDSSHTE-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N Asp-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N Asp-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N Asp-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 108010045634 B7 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000005738 B7 Antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010008629 CA-125 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000007269 CA-125 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108091007381 CBL proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002568 Capsicum frutescens Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100031186 Chromogranin-A Human genes 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 101710081103 Cuticular glutathione peroxidase Proteins 0.000 description 1
- JTNKVWLMDHIUOG-IHRRRGAJSA-N Cys-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JTNKVWLMDHIUOG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N Cys-Gln-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CVLIHKBUPSFRQP-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CVLIHKBUPSFRQP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XZKJEOMFLDVXJG-KATARQTJSA-N Cys-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)N)O XZKJEOMFLDVXJG-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ZGERHCJBLPQPGV-ACZMJKKPSA-N Cys-Ser-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N ZGERHCJBLPQPGV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- QQAYIVHVRFJICE-AEJSXWLSSA-N Cys-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N QQAYIVHVRFJICE-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 101800001224 Disintegrin Proteins 0.000 description 1
- 102100039673 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100031113 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 15 Human genes 0.000 description 1
- 101710121363 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 15 Proteins 0.000 description 1
- 206010063045 Effusion Diseases 0.000 description 1
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 102000056372 ErbB-3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000001134 F-test Methods 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- RGXXLQWXBFNXTG-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RGXXLQWXBFNXTG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N Gln-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Ser Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SWDSRANUCKNBLA-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SWDSRANUCKNBLA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NHMRJKKAVMENKJ-WDCWCFNPSA-N Gln-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NHMRJKKAVMENKJ-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QPRZKNOOOBWXSU-CIUDSAMLSA-N Glu-Asp-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N QPRZKNOOOBWXSU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VFZIDQZAEBORGY-GLLZPBPUSA-N Glu-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VFZIDQZAEBORGY-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YLJHCWNDBKKOEB-IHRRRGAJSA-N Glu-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YLJHCWNDBKKOEB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UHVIQGKBMXEVGN-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UHVIQGKBMXEVGN-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MTAOBYXRYJZRGQ-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MTAOBYXRYJZRGQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GXMXPCXXKVWOSM-KQXIARHKSA-N Glu-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GXMXPCXXKVWOSM-KQXIARHKSA-N 0.000 description 1
- HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BXSZPACYCMNKLS-AVGNSLFASA-N Glu-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BXSZPACYCMNKLS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N Glu-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- UCZXXMREFIETQW-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UCZXXMREFIETQW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JUGQPPOVWXSPKJ-RYUDHWBXSA-N Gly-Gln-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JUGQPPOVWXSPKJ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QSVCIFZPGLOZGH-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QSVCIFZPGLOZGH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N Gly-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- IVSWQHKONQIOHA-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Cys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN IVSWQHKONQIOHA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DGKBSGNCMCLDSL-BYULHYEWSA-N Gly-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN DGKBSGNCMCLDSL-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N Gly-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N Gly-Ile-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N Gly-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- ICUTTWWCDIIIEE-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN ICUTTWWCDIIIEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- VDCRBJACQKOSMS-JSGCOSHPSA-N Gly-Phe-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VDCRBJACQKOSMS-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Arg Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N Gly-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 1
- KBBFOULZCHWGJX-KBPBESRZSA-N Gly-Tyr-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)CN)O KBBFOULZCHWGJX-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N Gly-Val-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N Gly-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035943 HERV-H LTR-associating protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 1
- MBSSHYPAEHPSGY-LSJOCFKGSA-N His-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O MBSSHYPAEHPSGY-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YEKYGQZUBCRNGH-DCAQKATOSA-N His-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O YEKYGQZUBCRNGH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FHKZHRMERJUXRJ-DCAQKATOSA-N His-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FHKZHRMERJUXRJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KECFCPNPPYCGBL-PMVMPFDFSA-N His-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC4=CN=CN4)N KECFCPNPPYCGBL-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N His-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC4=CN=CN4)N FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- PZUZIHRPOVVHOT-KBPBESRZSA-N His-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CN=CN1 PZUZIHRPOVVHOT-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001021491 Homo sapiens HERV-H LTR-associating protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101100460850 Homo sapiens NCR3LG1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 101710123134 Ice-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101710082837 Ice-structuring protein Proteins 0.000 description 1
- HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N Ile-Asn-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N Ile-Leu-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- IDMNOFVUXYYZPF-DKIMLUQUSA-N Ile-Lys-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N IDMNOFVUXYYZPF-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N Ile-Ser-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- GVEODXUBBFDBPW-MGHWNKPDSA-N Ile-Tyr-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 GVEODXUBBFDBPW-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- OXKYZSRZKBTVEY-ZPFDUUQYSA-N Leu-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OXKYZSRZKBTVEY-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N Leu-Asn-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- FGNQZXKVAZIMCI-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FGNQZXKVAZIMCI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QLQHWWCSCLZUMA-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QLQHWWCSCLZUMA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N Leu-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YSKSXVKQLLBVEX-SZMVWBNQSA-N Leu-Gln-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YSKSXVKQLLBVEX-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N Leu-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N Leu-Thr-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- YLMIDMSLKLRNHX-HSCHXYMDSA-N Leu-Trp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YLMIDMSLKLRNHX-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 1
- YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N Leu-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N Leu-Val-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- LMDVGHQPPPLYAR-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-His Chemical compound N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O LMDVGHQPPPLYAR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- DNEJSAIMVANNPA-DCAQKATOSA-N Lys-Asn-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DNEJSAIMVANNPA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N Lys-Asp-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- VEGLGAOVLFODGC-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VEGLGAOVLFODGC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HAUUXTXKJNVIFY-ONGXEEELSA-N Lys-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAUUXTXKJNVIFY-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000030070 Malignant epithelial tumor of ovary Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- AWOMRHGUWFBDNU-ZPFDUUQYSA-N Met-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N AWOMRHGUWFBDNU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LQMHZERGCQJKAH-STQMWFEESA-N Met-Gly-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LQMHZERGCQJKAH-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- SXWQMBGNFXAGAT-FJXKBIBVSA-N Met-Gly-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXWQMBGNFXAGAT-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- UROWNMBTQGGTHB-DCAQKATOSA-N Met-Leu-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UROWNMBTQGGTHB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SMVTWPOATVIXTN-NAKRPEOUSA-N Met-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SMVTWPOATVIXTN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- ATBJCCFCJXCNGZ-UFYCRDLUSA-N Met-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ATBJCCFCJXCNGZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047562 NGR peptide Proteins 0.000 description 1
- 241001325209 Nama Species 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RLUMIJXNHJVUCO-JBACZVJFSA-N Phe-Gln-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 RLUMIJXNHJVUCO-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- PBXYXOAEQQUVMM-ULQDDVLXSA-N Phe-His-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N PBXYXOAEQQUVMM-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N Phe-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- WZEWCHQHNCMBEN-PMVMPFDFSA-N Phe-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N WZEWCHQHNCMBEN-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- VDTYRPWRWRCROL-UFYCRDLUSA-N Phe-Val-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VDTYRPWRWRCROL-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N Pro-Ala-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N Pro-Arg-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- JFNPBBOGGNMSRX-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JFNPBBOGGNMSRX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QAAYIXYLEMRULP-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 QAAYIXYLEMRULP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N Pro-Ser-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- SNSYSBUTTJBPDG-OKZBNKHCSA-N Pro-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N4CCC[C@@H]4C(=O)O SNSYSBUTTJBPDG-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N Pro-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- IMNVAOPEMFDAQD-NHCYSSNCSA-N Pro-Val-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IMNVAOPEMFDAQD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000055251 Proto-Oncogene Proteins c-cbl Human genes 0.000 description 1
- 101000774655 Protobothrops mucrosquamatus Snake venom metalloproteinase TM-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 102100037968 Ribonuclease inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MMGJPDWSIOAGTH-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MMGJPDWSIOAGTH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CTLVSHXLRVEILB-UBHSHLNASA-N Ser-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N CTLVSHXLRVEILB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N Ser-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N Ser-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- SNVIOQXAHVORQM-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SNVIOQXAHVORQM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- OWCVUSJMEBGMOK-YUMQZZPRSA-N Ser-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O OWCVUSJMEBGMOK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N Ser-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N Ser-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N Ser-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N Ser-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- YXEYTHXDRDAIOJ-CWRNSKLLSA-N Ser-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O YXEYTHXDRDAIOJ-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 1
- PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N Ser-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- YXGCIEUDOHILKR-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CO)N YXGCIEUDOHILKR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010029180 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000001555 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000000277 Splenic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N Thr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- OHAJHDJOCKKJLV-LKXGYXEUSA-N Thr-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OHAJHDJOCKKJLV-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- FHDLKMFZKRUQCE-HJGDQZAQSA-N Thr-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FHDLKMFZKRUQCE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- LKEKWDJCJSPXNI-IRIUXVKKSA-N Thr-Glu-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LKEKWDJCJSPXNI-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- ZTPXSEUVYNNZRB-CDMKHQONSA-N Thr-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZTPXSEUVYNNZRB-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- URPSJRMWHQTARR-MBLNEYKQSA-N Thr-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O URPSJRMWHQTARR-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N Thr-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- WRQLCVIALDUQEQ-UNQGMJICSA-N Thr-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WRQLCVIALDUQEQ-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N Thr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N Thr-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N Thr-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- NLWDSYKZUPRMBJ-IEGACIPQSA-N Thr-Trp-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O NLWDSYKZUPRMBJ-IEGACIPQSA-N 0.000 description 1
- LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N Thr-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- WCTYCXZYBNKEIV-SXNHZJKMSA-N Trp-Glu-Ile Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 WCTYCXZYBNKEIV-SXNHZJKMSA-N 0.000 description 1
- AZBIIKDSDLVJAK-VHWLVUOQSA-N Trp-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N AZBIIKDSDLVJAK-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 1
- MKDXQPMIQPTTAW-SIXJUCDHSA-N Trp-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N MKDXQPMIQPTTAW-SIXJUCDHSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- RCMHSGRBJCMFLR-BPUTZDHNSA-N Trp-Met-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 RCMHSGRBJCMFLR-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- PWPJLBWYRTVYQS-PMVMPFDFSA-N Trp-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWPJLBWYRTVYQS-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710107540 Type-2 ice-structuring protein Proteins 0.000 description 1
- JBBYKPZAPOLCPK-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O JBBYKPZAPOLCPK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XHALUUQSNXSPLP-UFYCRDLUSA-N Tyr-Arg-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 XHALUUQSNXSPLP-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N Tyr-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- YMUQBRQQCPQEQN-CXTHYWKRSA-N Tyr-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N YMUQBRQQCPQEQN-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 1
- KZOZXAYPVKKDIO-UFYCRDLUSA-N Tyr-Met-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KZOZXAYPVKKDIO-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N Tyr-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N Val-Asp-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N Val-Gln-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- BVWPHWLFGRCECJ-JSGCOSHPSA-N Val-Gly-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N BVWPHWLFGRCECJ-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- HQYVQDRYODWONX-DCAQKATOSA-N Val-His-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HQYVQDRYODWONX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MIKHIIQMRFYVOR-RCWTZXSCSA-N Val-Pro-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C(C)C)N)O MIKHIIQMRFYVOR-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- HWNYVQMOLCYHEA-IHRRRGAJSA-N Val-Ser-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N HWNYVQMOLCYHEA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N Val-Trp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SSKKGOWRPNIVDW-AVGNSLFASA-N Val-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SSKKGOWRPNIVDW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- WHNSHJJNWNSTSU-BZSNNMDCSA-N Val-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WHNSHJJNWNSTSU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000007818 agglutination assay Methods 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002494 anti-cea effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001130 anti-lysozyme effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000010352 biotechnological method Methods 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000006041 cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007402 cytotoxic response Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 108700020302 erbB-2 Genes Proteins 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-prolyl-L-arginine Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N halofuginone Chemical compound O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229950010152 halofuginone Drugs 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000009067 heart development Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 102000051957 human ERBB2 Human genes 0.000 description 1
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000951 immunodiffusion Effects 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000003259 immunoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 210000003228 intrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 201000010453 lymph node cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000025848 malignant tumor of nasopharynx Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010311 mammalian development Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000023881 membrane protein ectodomain proteolysis Effects 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002991 molded plastic Substances 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 108091005763 multidomain proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000005375 negative regulation of lymphocyte activation Effects 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003988 neural development Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 102000027452 oncogenic receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008822 oncogenic receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 101150012634 panT gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010024226 placental ribonuclease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229950003608 prinomastat Drugs 0.000 description 1
- YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N prinomastat Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010025826 prolyl-leucyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 229960000160 recombinant therapeutic protein Drugs 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000010425 regulation of immunoglobulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000006716 regulation of lymphocyte proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 208000030925 respiratory syncytial virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940102127 rubidium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229950009136 solimastat Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 201000002471 spleen cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N tetrathiomolybdate(2-) Chemical compound [S-][Mo]([S-])(=S)=S CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229940079023 tysabri Drugs 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060757 vasostatin Proteins 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/524—CH2 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/526—CH3 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/72—Increased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/74—Inducing cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается комбинированной терапии злокачественных опухолей. Для этого вводят вариантное химерное антитело 4D5 в комбинации с молекулой, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку. При этом антитело 4D5 содержит вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, и тяжелую цепь, которая содержит вариантный Fc-участок, проявляющий повышенную ADCC-активность, причем тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 13. Молекула, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности содержит вариантный Fc-участок, имеющий по меньшей мере одну модификацию относительно Fc-участка IgG1 дикого типа или Fc-участка IgG4, причем указанный вариантный Fc-участок указанной молекулы проявляет пониженную ADCC-активность относительно сопоставимой молекулы, которая содержит Fc-участок IgG1 дикого типа. Комбинированное введение указанных средств обеспечивает эффективное лечение опухолей, экспрессирующих HER2/neu, в том числе рефрактерных к терапии трастузумабом. 27 з.п. ф-лы, 7 табл., 8 пр., 15 ил.
Description
Ссылки на родственные заявки
Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительными заявками на выдачу патента США с серийными номерами 62/175039 (поданной 12 июня 2015 года; на рассмотрении), 62/211109 (поданной 28 августа 2015 года; на рассмотрении) и 62/242640 (поданной 16 октября 2015 года; на рассмотрении), при этом упомянутые заявки включены в настоящий документ посредством ссылок в полном их объеме.
Ссылка на перечень последовательностей
Настоящая заявка включает один или несколько перечней последовательностей в соответствии с 37 C.F.R. 1.821 и далее, которые раскрыты на машиночитаемом носителе (название файла: 1301-0120PCT_ST25.txt, создан 23 мая 2016 года и имеет размер 82289 байта), при этом упомянутый файл включен в настоящий документ посредством ссылки в полном его объеме.
Уровень техники
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит первую молекулу, которая специфически связывается с HER2/neu, и вторую молекулу, которая специфически связывается с рецептором клеточной поверхности, который вовлечен в регуляцию иммунной контрольной точки (или его лигандом). Настоящее изобретение, в частности, относится к варианту осуществления, в котором вторая молекула связывается с PD-1. Настоящее изобретение также относится к применению таких фармацевтических композиций для лечения злокачественной опухоли и других заболеваний.
Описание уровня техники
I. HER2/neu и рецепторы HER2/neu
В процессы клеточного роста и дифференцировки вовлекаются факторы роста, которые оказывают свои действия посредством специфических рецепторов, таких как тирозинкиназы. Связывание лиганда с тирозинкиназным рецептором запускает каскад событий, который в конечном итоге приводит к клеточной пролиферации и дифференцировке (Carpenter, G. et al. (1979) "Epidermal Growth Factor" Annu Rev Biochem. 48:193-216; Sachs et al. (1987) "Cell Differentiation And Bypassing Of Genetic Defects In The Suppression Of Malignancy" Cancer Res. 47:1981-1986). Тирозинкиназные рецепторы можно классифицировать на несколько групп по сходству последовательностей и различных признаков. Одним из таких семейств является семейство рецепторов эпидермального фактора роста или ErbB, которое включает в себя множество рецепторов, известных как HER-1 (также известных как erbB-1 или EGFR), HER2/neu (также известных как HER-2, erbB-2, c-neu или р185), HER-3 (также известных как erbB-3) и HER-4 (также известных как erbB-4) (см., например, Carpenter, G. et al. (1979) "Epidermal Growth Factor" Annu. Rev. Biochem. 48:193-216; Semba, K. et al. (1985) "A v-erbB-Related Protooncogene, c-erbB-2, Is Distinct From The c-erbB-1/Epidermal Growth Factor-Receptor Gene And Is Amplified In A Human Salivary Gland Adenocarcinoma," Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 82:6497-6501; Coussens, L. et al. (1985) "Tyrosine Kinase Receptor With Extensive Homology To EGF Receptor Shares Chromosomal Location With neu Oncogene" Science 230:1132-1139; Bargmann, C.I. et al. (1986) "Multiple Independent Activations Of The Neu Oncogene By A Point Mutation Altering The Transmembrane Domain Of p185" Cell 45:649-657; Kraus, M.H. et al. (1989) "Isolation And Characterization Of ERBB3, A Third Member Of The ERBB/Epidermal Growth Factor Receptor Family: Evidence For Overexpression In A Subset Of Human Mammary Tumors," Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 86:9193-9197; Carraway, K.L. et al. (1994) "The erbB3 Gene Product Is A Receptor For Heregulin" J. Biol. Chem. 269:14303-14306; Plowman, G.D. et al. (1993) "Heregulin Induces Tyrosine Phosphorylation Of HER4/p180erbB4," Nature 366:473-475; и Tzahar, E. et al. (1994) "ErbB-3 and ErbB-4 Function As The Respective Low And High Affinity Receptors Of All neu Differentiation Factor/Heregulin Isoforms" Biol. Chem. 269: 25226-25233).
Рецепторы ErbB играют важную роль в распространении сигналов, регулирующих пролиферацию, дифференцировку, подвижность и апоптоз клеток, как при нормальных процессах развития, так и при онкогенезе у человека (Slamon, D.J. et al. (1989) "Studies Of The HER-2/neu Proto-Oncogene In Human Breast And Ovarian Cancer" Science 244:707-712). Например, активация рецепторов erbB связана с последующими MAPK-Erk1/2 и фосфоинозитид-3-киназными (PI3K)/AKT путями роста и выживания и стимулирует их. Дерегулирование этих путей при злокачественной опухоли связано с прогрессированием заболевания и рефрактерностью к терапии (Fukazawa, Т. et al. (1996) "Tyrosine Phosphorylation Of Cbl Upon Epidermal Growth Factor (EGF) Stimulation And Its Association With EGF Receptor And Downstream Signaling Proteins" J. Biol. Chem. 271:14554-14559; Tzahar, E. et al. (1996) "A Hierarchical Network Of Interreceptor Interactions Determines Signal Transduction By neu Differentiation Factor/Neuregulin And Epidermal Growth Factor" Mol. Cell. Biol. 16:5276-5287; Lange, C.A. et al. (1998) "Convergence Of Progesterone And Epidermal Growth Factor Signaling In Breast Cancer. Potentiation Of Mitogen-Activated Protein Kinase Pathways" J. Biol. Chem. 273:31308-31316; Olayioye, M.A. et al. (1998) "ErbB-1 And ErbB-2 Acquire Distinct Signaling Properties Dependent Upon Their Dimerization Partner" Mol. Cell. Biol. 18:5042-5051; Hackel, P.O. et al. (1999) "Epidermal Growth Factor Receptors: Critical Mediators Of Multiple Receptor Pathways" Curr. Opin. Cell Biol. 11:184-189). Активация PI3K/AKT способствует выживаемости клеток и повышенной агрессивности опухоли, и сообщалось, что AKT2 активируется и сверхэкспрессируется в HER2/neu-сверхэкспрессирующих злокачественных опухолях молочной железы (Shak, S. (1999) "Overview Of The Trastuzumab (Herceptin) anti-HER2 Monoclonal Antibody Clinical Program In HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer" Semin. Oncol. Suppl 12:71-77; Huang, S.M. et al. (2000) "Modulation Of Radiation Response After Epidermal Growth Factor Receptor Blockade In Squamous Cell Carcinomas: Inhibition Of Damage Repair, Cell Cycle Kinetics, And Tumor Angiogenesis" Clinical Cancer Res. 7:2166-2174; Bacus, S.S. et al. (2002) "AKT2 Is Frequently Upregulated In HER-2/neu-Positive Breast Cancers And May Contribute To Tumor Aggressiveness By Enhancing Cell Survival" Oncogene 21:3532-3540).
Передача сигналов семейством рецепторов ErbB инициируется связыванием лиганд а, что запускает димеризацию гомо- или гетерорецепторов, обратимое фосфорилирование тирозина цитоплаз магических хвостов и активацию путей внутриклеточной передачи сигналов (Cirti, A. et al. (2003) "The Deaf And The Dumb: The Biology Of ErbB-2 And ErbB-3," Exp. Cell Res. 284:54-65). Доступность лигандов, которые связываются с рецепторам ErbB и активируют их, опосредуется различными металлопротеиназами, такими как семейство цинк-зависимых металлопротеиназ ADAM (a disintegrin and metalloprotease - «дизинтегрин и металлопротеиназа»), которые катализируют отсоединение эктодоменом на клеточной поверхности определенных белков (см. Chang, С. and Werb, Z. (2001) "The Many Faces Of Metalloproteases: Cell Growth, Invasion, Angiogenesis And Metastasis," Trends in Cell Biology 11:S37-S43; Moss, M.L. et al. (2002) "Shedding Of Membrane Proteins By ADAM Family Proteases" Essays in Biochemistry 38:141-153; Seals, D.F. et al. (2003) "The ADAMs Family Of Metalloproteases: Multidomain Proteins With Multiple Functions," Genes and Development 17:7-30). В частности, было показано, что семейство ADAM отщепляет лиганды, ответственные за активацию рецепторов ErbB, таких как АРР и Notch (Blobel, С.Р. (2005) "ADAMs: Key Components In EGFR Signalling And Development" Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 6:32-43).
HER2/neu является важным представителем семейства ErbB. Это рецепторный белок массой 185 кДа, который первоначально был идентифицирован как продукт трансформирующего гена ERBB2 из разных форм нейробластомы химически обработанных крыс. HER2/neu был широко исследован из-за его роли в нескольких формах карциномы человека и в развитии млекопитающих (Hynes, N.E. et al. (1994) "The Biology Of erbB-2/neu/HER-2 And Its Role In Cancer" Biochim. et Biophys. Acta 1198:165-184; Dougall, W.C. et al. (1994) "The neu-Oncogene: Signal Transduction Pathways, Transformation Mechanisms And Evolving Therapies" Oncogene 9:2109-2123; Lee, K.F. et al. (1995) "Requirement For Neuregulin Receptor erbB2 In Neural And Cardiac Development" Nature 378:394-398). Человеческий ген HER2/neu и белок HER2/neu описаны в работе Semba, K. et al. (1985) "A v-erbB-Related Protooncogene, c-erbB-2, Is Distinct From The c-erbB-1/Epidermal Growth Factor-Receptor Gene And Is Amplified In A Human Salivary Gland Adenocarcinoma" Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 82: 6497-6501 и в работе Yamamoto, Т. et al. (1986) "Similarity Of Protein Encoded By The Human c-erb-B-2 Gene To Epidermal Growth Factor Receptor" Nature 319:230-234, а последовательность доступна в GenBank под номером доступа Х03363. HER2/neu содержит четыре домена: внеклеточный домен, с которым связывается лиганд, липофильный трансмембранный домен, консервативный внутриклеточный тирозинкиназный домен и С-концевой сигнальный домен, несущий несколько тирозиновых остатков, которые могут быть фосфорилированы (Plowman, G.D. et al. (1993) "Ligand-Specific Activation Of HER4/p180erbB4, A Fourth Member Of The Epidermal Growth Factor Receptor Family" Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 90:1746-1750). Последовательность внеклеточного домена HER2/neu (ECD) описана в работе Franklin, М.С. et al. (2004) "Insights Into ErbB Signaling From The Structure Of The ErbB2-Pertuzumab Complex" Cancer Cell. 5(4):317-328, и доступна под записью в Protein DataBank 1S78 (2004).
HER2/neu выполняет функцию рецептора фактора роста и зачастую экспрессируется клетками злокачественной опухоли молочной железы, злокачественной опухоли яичников или злокачественной опухоли легких. HER2/neu сверхэкспрессируется в 25-30% случаев злокачественных опухолей молочной железы и яичников у человека, а его сверхэкспрессия ассоциирована с агрессивным клиническим течением и плохим прогнозом у пациентов, страдающих этим заболеванием (Slamon, D.J. et al. (1987) "Human Breast Cancer: Correlation Of Relapse And Survival With Amplification Of The HER-2/neu Oncogene," Science 235:177-182; Slamon, D.J. et al. (1989) "Studies Of The HER-2/neu Proto-Oncogene In Human Breast And Ovarian Cancer," Science 244:707-712). Сверхэкспрессию HER2/neu также наблюдали в клетках злокачественной опухоли других форм карциномы, включая различные карциномы желудка, эндометрия, слюнной железы, легкого, почки, толстой кишки, щитовидной железы, поджелудочной железы и мочевого пузыря (см., например, работы King, C.R. et al. (1985) "Amplification Of A Novel v-erbB-Related Gene In A Human Mammary Carcinoma," Science 229:974; McCann, A. et al. (1990) "c-erbB-2 Oncoprotein Expression In Primary Human Tumors," Cancer 65:88-92; Yonemura, Y. et al. (1991) "Evaluation Of Immunoreactivity For erbB-2 Protein As A Marker Of Poor Short Term Prognosis In Gastric Cancer" Cancer Research 51:1034).
Активация HER2/neu коррелирует с уменьшением клинической восприимчивости к гормональной терапии у пациентов со злокачественной опухолью молочной железы (Wright, С. et. al. (1989) "Expression Of c-erbB-2 Oncoprotein: A Prognostic Indicator In Human Breast Cancer" Cancer Res. 49:2087-2090; Kurokawa, H. et al. (2001) "Inhibition Of erbB Receptor (HER) Tyrosine Kinases As A Strategy To Abrogate Antiestrogen Resistance In Human Breast Cancer" Clin. Cancer Res. 7:4436s-42s, 4411s-4412s). Действительно, экспрессии HER2/neu достаточно для обеспечения устойчивости к эстрогенам (Benz, C.C. et al. (1993) "Estrogen-Dependent, Tamoxifen-Resistant Tumorigenic Growth Of MCF-7 Cells Transfected With HER2/neu" Breast Cancer Res. Treat 24:85-95). HER2/neu, а также HER-3, по-видимому, участвует в возникновении устойчивости к гормонам у пациентов со злокачественной опухолью предстательной железы. Примерно одна треть пациентов со злокачественной опухолью предстательной железы получают лечение гормональной терапией, направленное на блокировку действия тестикулярных и надпочечниковых андрогенов. Как и при злокачественной опухоли молочной железы, устойчивость неизбежна. Из недавно полученных данных видно, что сигналы, исходящие от HER2/neu и HER-3, индуцируют «гормонорефрактерное» состояние (Mellinghoff, I.K. et al. (2004) "HER2/neu Kinase-Dependent Modulation Of Androgen Receptor Function Through Effects On DNA Binding And Stability" Cancer Cell 6:517-527).
Известно несколько укороченных и сплайсированных вариантов HER2/neu. Например, укороченный ECD, расположенный в околоядерной цитоплазме некоторых клеток карциномы желудка, продуцируется альтернативным транскриптом, который образуется с помощью сигнала полиаденилирования в интроне (Yamamoto, Т. et al. (1986) "Similarity Of Protein Encoded By The Human c-erb-B-2 Gene To Epidermal Growth Factor Receptor;” Nature 319:230-234; и Scott, G.K. et al. (1993) "A Truncated Intracellular HER2/neu Receptor Produced By Alternative RNA Processing Affects Growth Of Human Carcinoma Cells;” Mol. Cell. Biol. 13:2247-2257). ECD HER2/neu также может протеолитически отщепляться с клеток злокачественной опухоли молочной железы в культуре, и встречается в сыворотке некоторых пациентов со злокачественной опухолью, и может быть сывороточным маркером метастатической злокачественной опухоли молочной железы и общего неблагоприятного прогноза (Petch, L.A. et al. (1990) "A Truncated, Secreted Form Of The Epidermal Growth Factor Receptor Is Encoded By An Alternatively Spliced Transcript In Normal Rat Tissue," Mol. Cell. Biol. 10:2973-2982; Leitzel, K. et al. (1992) "Elevated Soluble c-erbB-2 Antigen Levels In The Serum And Effusions Of A Proportion Of Breast Cancer Patients" J. Clin. Oncol. 10:1436-1443; Scott, G.K. et al. (1993) "A Truncated Intracellular HER2/neu Receptor Produced By Alternative RNA Processing Affects Growth Of Human Carcinoma Cells" Mol. Cell. Biol. 13:2247-2257; и Lee, H. et al. (1998) "Isolation And Characterization Of Four Alternate c-erbBS Transcripts Expressed In Ovarian Carcinoma-Derived Cell Lines And Normal Human Tissues" Oncogene 16:3243-3252). В некоторых клетках злокачественной опухоли, сверхэкспрессирующих HER2/neu, хорошо известный активатор металлопротеиназы, ацетат 4-аминофенилртути (АРМА), активирует металлопротеиназы, такие как ADAM 10 и ADAM 15, с расщеплением рецептора HER2/neu на две части: укороченный мембранный рецептор, известный как р95, и растворимый ECD, известный как р105 или ECD105 (см., например, работу Molina, М.А. et al. (2001) "Trastuzumab (Herceptin), A Humanized anti-Her2 Receptor Monoclonal Antibody, Inhibits Basal And Activated Her2 Ectodomain Cleavage In Breast Cancer Cells" Cancer Res. 61:4744-4749; патентную публикацию США №2004/0247602). Утрата ECD делает рецептор р95 конститутивно активной тирозинкиназой, которая может доставлять сигналы роста и выживания клеткам злокачественной опухоли (см., например, патент США №6541214).
Исследования показали, что у сверхэкспрессирующих HER2/neu клеток злокачественной опухоли молочной железы лечение антителами, специфичными к HER2/neu, в комбинации с химиотерапевтическими средствами (например, цисплатином, доксорубицином, таксолом) вызывает более высокий цитотоксический ответ, чем лечение только химиотерапией (Hancock, М.С. et al. (1991) "A Monoclonal Antibody Against The c-erbB-2 Protein Enhances The Cytotoxicity Of Cis-Diamminedichloroplatinum Against Human Breast And Ovarian Tumor Cell Lines" Cancer Res. 51:4575-4580; Arteaga, C.L. et al. (1994) "p185c-erbB-2 Signal Enhances Cisplatin-Induced Cytotoxicity In Human Breast Carcinoma Cells: Association Between An Oncogenic Receptor Tyrosine Kinase And Drug-Induced DNA Repair" Cancer 54:3758-3765; Pietras, R.J. et al. (1994) "Antibody to HER-2/neu receptor Blocks DNA Repair After Cisplatin In Human Breast And Ovarian Cancer Cells," Oncogene 9:1829-1838). Возможными механизмами, с помощью которых антитела к HER2/neu могут усиливать ответ на химиотерапевтические средства, являются модуляция экспрессии белка HER2/neu или препятствие репарации ДНК (Stancovski, I. et al. (1991) "Mechanistic Aspects Of The Opposing Effects Of Monoclonal Antibodies To The ERBB2 Receptor On Tumor Growth" Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 88:8691-8695; Bacus, S.S. et al. (1992) "A Ligand For The erbB-2 Oncogene Product (gp30) Induces Differentiation Of Human Breast Cancer Cells" Cell Growth & Diff. 3:401-411; Bacus, S.S. et al. (1993) "Neu Differentiation Factor (Heregulin) Induces Expression Of Intercellular Adhesion Molecule 1: Implications For Mammary Tumors," Cancer Res. 53:5251-5261; Klapper, L.N. et al. (1997) "A Subclass Of Tumor-Inhibitory Monoclonal Antibodies To ErbB-2/HER2 Blocks Crosstalk With Growth Factor Receptors" Oncogene 14:2099-2109; Klapper, L.N. et al. (2000) "Tumor-Inhibitory Antibodies To HER-2/ErbB-2 May Act By Recruiting c-Cbl And Enhancing Ubiquitination Of HER-2" Cancer Res. 60:3384-3388; Arteaga, C.L. et al. (2001) "The Epidermal Growth Factor Receptor: From Mutant Oncogene In Nonhuman Cancers To Therapeutic Target In Human Neoplasia," J Clinical Oncology 19(18s):32s-40s).
Был разработан ряд моноклональных антител и низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы, нацеленных на HER-1 или HER2/neu. Например, мышиное моноклональное антитело, известное как мышиное антитело «4D5», распознает внеклеточный эпитоп (аминокислоты 529-627) в богатомцистеином II домене HER2/neu, который находится очень близко к трансмембранному участку. Обработка клеток злокачественной опухоли молочной железы мышиным 4D5 и гуманизированным 4D5 частично блокирует активацию NDF/херегулина в HER2/neu-HER-3 комплексах, по результатам измерения с помощью анализов фосфорилирования рецепторов (Carter, P. et al. (1992) "Humanization Of An anti-p185HER2 Antibody For Human Cancer Therapy," Proc. Nail. Acad. Sci. (U.S.A.) 89:4285-4289; Sliwkowski, M.X. et al. (1999) "Nonclinical Studies Addressing The Mechanism Of Action OfTrastuzumab (Herceptin)," Sem. in Oncol. 26:60-70; Ye, D. et al. (1999) "Augmentation Of A Humanized anti-HER2 mAb 4D5 Induced Growth Inhibition By A Human-Mouse Chimeric anti-EGF Receptor mAb C225, " Oncogene 18:731-738; Vogel, C.L. et al. (2001) "First-Line Herceptin Monotherapy In Metastatic Breast Cancer" Oncology 61(suppl 2):37-42; Vogel, C.L et al. (2002) "Efficacy And Safety Of Trastuzumab As A Single Agent In First-Line Treatment Of HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer" J. Clin. Oncol. 20(3):719-726; Fujimoto-Ouchi, K. et al. (2002) "Antitumor Activity Of Combinations Of anti-HER-2 Antibody Trastuzumab And Oral Fluoropyrimidines Capecitabine/5'-Dfurd In Human Breast Cancer Models" Cancer Chemother. Pharmacol. 49:211-216). Тем не менее при введении мышиного 4D5 людям потерпели клиническую неудачу, потому что у пациентов быстро развивались ответы с выработкой человеческих антител к мышиным антителам (НАМА), поэтому были разработаны гуманизированные формы мышиного 4D5. Последовательность и кристаллическая структура гуманизированного антитела 4D5 были описаны в патенте США №6054297, Carter, P. et al. (1992) "Humanization Of An anti-p185HER2 Antibody For Human Cancer Therapy" Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S. A) 89:4285-4289; и Eigenbrot, C. et al. (1993) "X-ray Structures Of The Antigen-Binding Domains From Three Variants Of Humanized anti-pI85HER2 Antibody 4D5 And Comparison With Molecular Modeling" J. Mol. Biol. 229:969-995.
Была разработана гуманизированная форма мышиного антитела 4D5, известная как «трастузумаб» (продаваемая как Herceptin® от компании Genentech, Inc.), и она была одобрена для лечения злокачественных опухолей, которые характеризуются сверхэкспрессией или генной амплификацией HER2/neu, в том числе злокачественной опухоли молочной железы (Cobleigh, М.А. et al. (1999) "Multinational Study Of The Efficacy And Safety Of Humanized anti-HER2 Monoclonal Antibody In Women Who Have HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer That Has Progressed After Chemotherapy For Metastatic Disease" J. Clin. Oncol. 17:2639-2648). Трастузумаб ингибирует АРМА-опосредованное расщепление HER2/neu на части ECD и р95 in vitro и полагают, что он выполняет свою функцию in vitro с помощью различных механизмов, включая возможное ингибирование отщепления HER2/neu (Pegram, M.D. et al. (1998) "Phase II Study Of Receptor-Enhanced Chemosensitivity Using Recombinant Humanized anti-p185HER2/neu Monoclonal Antibody Plus Cisplatin In Patients With HER2/neu-Overexpressing Metastatic Breast Cancer Refractory To Chemotherapy Treatment" J. Clin. Oncology 16(8):2659-2671; Baselga, J. et al. (2001) "Mechanism Of Action Of Trastuzumab And Scientific Update" Seminars in Oncology 28(5)(suppl. 16):4-11; Baselga, J. et al. (2001) "Mechanism Of Action Of anti-HER2 Monoclonal Antibodies," Ann. Oncol. 12 (suppl. 1):S35-S41). Тем не менее терапия трастузумабом обладает рядом недостатков, таких как кардиотоксичность и развитие ответов с выработкой человеческих антител к гуманизированным антителам (НАНА) у некоторых пациентов.
В настоящем документе представлены новые и улучшенные формы антител к HER2/neu для применения в различных формах терапии против злокачественных опухолей, например, сконструированные химерные антитела 4D5, имеющие повышенную аффинность или специфичность, уменьшенный потенциал в отношении развития ответов НАМА или НАНА, улучшенные эффекторные функции и т.п., а также они были описаны в РСТ публикации WO 2009/123894. В доклинических исследованиях для эффекторных клеток было показано, что такие сконструированные антитела 4D5 характеризуются повышенной ADCC-активностью в отношении положительных по HER2/neu опухолей, в том числе клеток с низким уровнем экспрессии HER2/neu, независимо от варианта FcγR (Nordstrom, J.L. et al. (2011) "Anti-tumor Activity And Toxicokinetics Analysis Of MGAH22, An anti-HER2 Monoclonal Antibody With Enhanced Fey Receptor Binding Properties" Breast Cancer Research 13(6):R123). Кроме того, по результатам исследования I фазы видно, что такие антитела являются хорошо переносимыми с многообещающей активностью у пациентов со злокачественной опухолью молочной железы и злокачественной опухолью желудка и пищевода, у которых была безуспешной терапия HER-2/neu, и у пациентов с экспрессирующими HER2/neu опухолями, у которых трастузумаб считается неэффективным (Burris, Н.А. (2013) "Phase I Study Of margetuximab (MGAH22), An FC-Modified Chimeric Monoclonal Antibody (MAb), in Patients (pts) With Advanced Solid Tumors Expressing The HER2 Oncoprotein" J. Clin. Oncol. Suppl: abstr. 3004). Таким образом, такие улучшенные антитела к HER2/neu открывают новые возможности лечения для пациентов, у которых опухоли экспрессируют низкие уровни HER2/neu, или для которых другие виды терапии на основе HER2/neu были безуспешными.
II. Клеточные иммунные ответы
Иммунная система людей и других млекопитающих отвечает за обеспечение защиты от инфекции и заболевания. Такая защита обеспечивается как гуморальным иммунным ответом, так и клеточным иммунным ответом. Гуморальный ответ приводит в результате к выработке антител и других биомолекул, которые способны распознавать и нейтрализовать инородные мишени (антигены). Для сравнения, при клеточном иммунном ответе происходит активация макрофагов, натуральных киллеров (NK) и антиген-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов Т-клетками и высвобождение различных цитокинов в ответ на распознание антигена (Dong, С. et al. (2003) "Immune Regulation by Novel Costimulatory Molecules" Immunolog. Res. 28(1):39-48).
Способность Т-клеток оптимально опосредовать иммунный ответ на антиген нуждается в двух различных сигнальных взаимодействиях (Viglietta, V. et al. (2007) "Modulating Co-Stimulation" Neurotherapeutics 4:666-675; Korman, A.J. et al. (2007) "Checkpoint Blockade in Cancer Immunotherapy," Adv. Immunol. 90:297-339). Во-первых, антиген, который дислоцируется на поверхности антиген-презентирующих клеток (АРС), должен быть презентирован антиген-специфической наивной CD4+ Т-клетке. Такое презентирование доставляет сигнал с помощью Т-клеточного рецептора (TCR), который заставляет Т-клетку инициировать иммунный ответ, который будет специфическим к презентируемому антигену. Во-вторых, серия костимулирующих и коингибирующих сигналов, опосредуемых взаимодействиями между АРС и различными молекулами на поверхности Т-клеток, запускает сначала активацию и пролиферацию Т-клеток и в конечном итоге их ингибирование. Таким образом, первый сигнал придает специфичность иммунному ответу, в то время как второй сигнал служит для определения природы, величины и продолжительности ответа.
Иммунная система жестко контролируется костимулирующими и коингибирующими лигандами и рецепторами. Такие молекулы обеспечивают второй сигнал для активации Т-клеток и обеспечивают сбалансированную сеть положительных и отрицательных сигналов для максимизации иммунных ответов к инфекции, при этом ограничивая иммунитет к «своим» клеткам (Wang, L. et al. (2011) "VISTA, A Novel Mouse Ig Superfamily Ligand That Negatively Regulates T-Cell Responses" J. Exp. Med. 10.1084/jem.20100619:1-16; Lepenies, B. et al. (2008) "The Role Of Negative Costimulators During Parasitic Infections" Endocrine, Metabolic & Immune Disorders - Drug Targets 8:279-288). Ингибирующие пути, важные для сохранения аутотолерантности и модулирования продолжительности и величины иммунных ответов, совместно называют иммунными контрольными точками. Особое значение имеет связывание лигандов В7.1 (CD80) и В7.2 (CD86) антиген-презентирующей клетки с рецепторами CD28 и CTLA-4 у CD4+ Т-лимфоцита (Sharpe, А.Н. et al. (2002) "The B7-CD28 Superfamily" Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Dong, C. et al. (2003) "Immune Regulation by Novel Costimulatory Molecules," Immunolog. Res. 28(1):39-48; Lindley, P.S. et al. (2009) "The Clinical Utility Of Inhibiting CD28-Mediated Costimulation" Immunol. Rev. 229:307-321). Связывание B7.1 или B7.2 с CD28 стимулирует активацию Т-клеток; связывание В7.1 или В7.2 с CTLA-4 ингибирует такую активацию (Dong, С. et al. (2003) "Immune Regulation by Novel Costimulatory Molecules" Immunolog. Res. 28(1):39-48; Lindley, P.S. et al. (2009) "The Clinical Utility Of Inhibiting CD28-Mediated Costimulation" Immunol. Rev. 229:307-321; Greenwald, R.J. et al. (2005) "The B7 Family Revisited" Ann. Rev. Immunol. 23:515-548). CD28 конститутивно экспрессируется на поверхности Т-клеток (Gross, J., et al. (1992) "Identification and Distribution Of The Costimulatory Receptor CD28 In The Mouse" J. Immunol. 149:380-388), в то время как экспрессия CTLA-4 быстро возрастает после активации Т-клеток (Linsley, P. et al. (1996) "Intracellular Trafficking Of CTLA4 and Focal Localization Towards Sites Of TCR Engagement" Immunity 4:535-543). Поскольку CTLA-4 является более высокоаффинным рецептором (Sharpe, А.Н. et al. (2002) "The B7-CD28 Superfamily" Nature Rev. Immunol. 2:116-126), связывание сначала инициирует пролиферацию Т-клеток (посредством CD28), а затем ингибирует ее (посредством начинающейся экспрессии CTLA-4), тем самым ослабляя эффект, если в пролиферации более нет необходимости.
Дополнительные исследования в лиганд ах рецептора CD28 привели к выявлению и описанию характеристик ряда родственных молекул В7 («суперсемейство В7») (Sharpe, А.Н. et al. (2002) "The B7-CD28 Superfamily" Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Greenwald, R.J. et al. (2005) "The B7 Family Revisited" Ann. Rev. Immunol. 23:515-548; Collins, M. et al. (2005) "The B7 Family Of Immune-Regulatory Ligands" Genome Biol. 6:223.1-223.7; Loke, P. et al. (2004) "Emerging Mechanisms Of Immune Regulation: The Extended B7 Family And Regulatory T-Cells." Arthritis Res. Ther. 6:208-214; Korman, A.J. et al. (2007) "Checkpoint Blockade in Cancer Immunotherapy" Adv. Immunol. 90:297-339; Flies, D.B. et al. (2007) "The New B7s: Playing a Pivotal Role in Tumor Immunity" J. Immunother. 30(3):251-260; Agarwal, A. et al. (2008) "The Role Of Positive Costimulatory Molecules In Transplantation And Tolerance," Curr. Opin. Organ Transplant 13:366-372; Wang, S. et al. (2004) "Co-Signaling Molecules Of The B7-CD28 Family In Positive And Negative Regulation Of T Lymphocyte Responses" Microbes Infect. 6:759-766). В настоящее время существует несколько известных членов семейства: В7.1 (CD80), В7.2 (CD86), индуцируемый костимулирующий лиганд (ICOS-L), лиганд программируемой смерти 1 (PD-L1; В7-Н1), лиганд программируемой смерти 2 (PD-L2; B7-DC), В7-Н3, В7-Н4 и В7-Н6 (Collins, М. et al. (2005) "The B7 Family Of Immune-Regulatory Ligands" Genome Biol. 6:223.1-223.7; Flajnik, M.F. et al. (2012) "Evolution Of The B7 Family: Co-Evolution Of B7H6 And Nkp30, Identification Of A New B7 Family Member, B7H7, And Of B7's Historical Relationship With The MHC" Immunogeneucs 64(8):571-90).
III. PD-1
Белок программируемой смерти клетки 1 («PD-1») представляет собой мембранный белковый элемент I типа массой примерно 31 кДа обширного семейства регуляторов Т-клеток CD28/CTLA-4, который оказывает широкое отрицательное регулирующее действие на иммунные ответы (Ishida, Y. et al. (1992) "Induced Expression Of PD-I, A Novel Member Of The Immunoglobulin Gene Superfamily, Upon Programmed Cell Death" EMBO J. 11:3887-3895; публикация заявки на выдачу патента США №№2007/0202100, 2008/0311117, 2009/00110667, патенты США №№6808710, 7101550, 7488802, 7635757, 7722868, РСТ публикация WO 01/14557).
PD-1 экспрессируется на активированных Т-клетках, В-клетках и моноцитах (Agata, Y. et al. (1996) "Expression Of The PD-I Antigen On The Surface Of Stimulated Mouse T And В Lymphocytes" Int. Immunol. 8(5):765-772; Yamazaki, T. et al. (2002) "Expression Of Programmed Death I Ligands By Murine T-Cells And APC" J. Immunol. 169:5538-5545) и с низкими уровнями экспрессии у Т-клеток, относящихся к натуральным киллерам (NK) (Nishimura, Н. et al. (2000) "Facilitation Of Beta Selection And Modification Of Positive Selection In The Thymus Of PD-I-Deficient Mice" J. Exp. Med. 191:891-898; Martin-Orozco, N. et al. (2007) "Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity" Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298).
Внеклеточный участок PD-1 состоит из одного иммуноглобулинового (Ig)V домена, который на 23% идентичен эквивалентному домену в CTLA-4 (Martin-Orozco, N. et al. (2007) "Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity" Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298). За внеклеточным IgV доменом следует трансмембранный участок и внутриклеточный хвост. Внутриклеточный хвост содержит два сайга фосфорилирования, расположенных в иммунорецепторном тирозиновом ингибирующей мотиве и иммунорецепторном тирозиновом активирующем мотиве, что свидетельствует о том, что PD-1 оказывает отрицательное регулирующее действие на сигналы TCR (Ishida, Y. et al. (1992) "Induced Expression Of PD-I, A Novel Member Of The Immunoglobulin Gene Superfamily, Upon Programmed Cell Death" EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (2006) "Contribution Of The PD-LI/PD-I Pathway To T-Cell Exhaustion: An Update On Implications For Chronic Infections And Tumor Evasion Cancer," Immunol. Immunother. 56(5):739-745).
PD-1 опосредует ингибирование ним иммунной системы путем связывания с В7-Н1 и B7-DC (Flies, D.B. et al. (2007) "The New Bis: Playing a Pivotal Role in Tumor Immunity," J. Immunother. 30(3):251-260; патенты США №№6803192, 7794710; публикации заявок на выдачу патента США №№2005/0059051, 2009/0055944, 2009/0274666,2009/0313687; РСТ публикации WO 01/39722, WO 02/086083).
В7-Н1 и B7-DC широко экспрессируются на поверхностях человеческих и мышиных тканей, таких как сердце, плацента, мышца, эмбриональная печень, селезенка, лимфатические узлы и вилочковая железа, а также на клетках мышиной печени, легких, почек, островков поджелудочной железы и тонкой кишки (Martin-Orozco, N. et al. (2007) "Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity" Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298). У людей экспрессия белка В7-Н1 была обнаружена в эндотелиальных клетках человека (Chen, Y. et al. (2005) "Expression of B7-H1 in Inflammatory Renal Tubular Epithelial Cells" Nephron. Exp. Nephrol. 102:e81-e92; de Haij, S. et al. (2005) "Renal Tubular Epithelial Cells Modulate T-Cell Responses Via ICOS-L And В7-Н1" Kidney Int. 68:2091-2102; Mazanet, M.M. et al. (2002) "B7-H1 Is Expressed By Human Endothelial Cells And Suppresses T-Cell Cytokine Synthesis" J. Immunol. 169:3581-3588), миокарде (Brown, J.A. et al. (2003) "Blockade Of Programmed Death-I Ligands On Dendritic Cells Enhances T-Cell Activation And Cytokine Production" J. Immunol. 170:1257-1266), синцитиальных трофобластах (Petroff, M.G. et al. (2002) "B7 Family Molecules: NovelImmunomodulators At The Maternal-Fetal Interface" Placenta 23:S95-S 101). Молекулы также экспрессируются резидентными макрофагами некоторых тканей, макрофагами, которые были активированы интерфероном (IFN)-γ или фактором некроза опухоли (TNF)-α (Latchman, Y. et al. (2001) "PD-L2 Is A Second Ligand For PD-1 And Inhibits T-Cell Activation" Nat. Immunol 2:261-268), и в опухолях (Dong, H. (2003) "B7-H1 Pathway And Its Role In The Evasion Of Tumor Immunity," J. Mol. Med. 81:281-287).
Было обнаружено, что взаимодействие между В7-Н1 и PD-1 является важным отрицательным костимулирующим сигналом для Т- и В-клеток (Martin-Orozco, N. et al. (2007) "Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity," Semin. Cancer Biol. 17(4): 288-298) и выполняет функцию индуктора гибели клеток (Ishida, Y. et al. (1992) "Induced Expression Of PD-1, A Novel Member Of The Immunoglobulin Gene Superfamily, Upon Programmed Cell Death" EMBO J. 11:3887-3895; Subudhi, S.K. et al. (2005) "The Balance Of Immune Responses: Costimulation Verse Coinhibition" J. Molec. Med. 83:193-202). Более конкретно, было обнаружено, что в низких концентрациях взаимодействие между рецептором PD-1 и лигандом В7-Н1 приводит в результате к передаче ингибирующего сигнала, который сильно ингибирует пролиферацию антигенспецифических CD8+ Т-клеток; а в более высоких концентрациях взаимодействия с PD-1 не ингибируют пролиферацию Т-клеток, но заметно уменьшают выработку многих цитокинов (Sharpe, А.Н. et al. (2002) "The B7-CD28 Superfamily," Nature Rev. Immunol. 2:116-126). Было обнаружено, что пролиферация Т-клеток и выработка цитокинов как покоящимися, так и ранее активированными CD4 и CD8 Т-клетками и даже наивными Т-клетками из пуповинной крови ингибируются растворимыми слитыми белками B7-H1-Fc (Freeman, G.J. et al. (2000) "Engagement Of The PD-1 Immunoinhibitory Receptor By A Novel В7 Family Member Leads To Negative Regulation Of Lymphocyte Activation" J. Exp. Med. 192:1-9; Latchman, Y. et al. (2001) "PD-L2 Is A Second Ligand For PD-1 And Inhibits T-Cell Activation" Nature Immunol. 2:261-268; Carter, L. et al. (2002) "PD-1:PD-L Inhibitory Pathway Affects Both CD4(+) and CD8(+) T-cells And Is Overcome By IL-2" Eur. J. Immunol. 32(3):634-643; Sharpe, A.H. et al. (2002) "The B7-CD28 Superfamily," Nature Rev. Immunol. 2:116-126).
Роль B7-H1 и PD-1 в ингибировании активации и пролиферации Т-клеток указывает на то, что эти биомолекулы могут служить терапевтическими мишенями для различных видов лечения воспаления и злокачественной опухоли. Поэтому было предложено применение антител к PD-1 для лечения инфекций и опухолей и положительной модуляции адаптивного иммунного ответа (см. публикации заявок на выдачу патентов США №№2010/0040614, 2010/0028330, 2004/0241745, 2008/0311117, 2009/0217401, патенты США №№7521051, 7563869, 7595048, РСТ публикации WO 2004/056875, WO 2008/083174). Антитела способны специфически связываться с PD-1, как сообщалось в работе Agata, Т. et al. (1996) "Expression Of The PD-1 Antigen On The Surface Of Stimulated Mouse T And В Lymphocytes " Int Immunol. 8(5):765-772; и в работе Berger, R. et al. (2008) "Phase I Safety And Pharmacokinetic Study Of CT-011, A Humanized Antibody Interacting With PD-1, In Patients With Advanced Hematologic Malignancies" Clin. Cancer Res. 14(10):3044-3051 (см. также патенты США №8008449 и №8552154, патентные публикации США №№2007/0166281, 2012/0114648, 2012/0114649, 2013/0017199, 2013/0230514 и 2014/0044738 и патентные РСТ публикации WO 2003/099196, WO 2004/004771, WO 2004/056875, WO 2004/072286, WO 2006/121168, WO 2007/005874, WO 2008/083174, WO 2009/014708, WO 2009/073533, WO 2012/135408, WO 2012/145549 и WO 2013/014668).
IV. Злокачественные опухоли, экспрессирующие HER2/neu
Амплификация или сверхэкспрессия HER2/neu происходит примерно в 25-30% злокачественных опухолей молочной железы (Mitri, Z. et al. (2012). "The HER2 Receptor in Breast Cancer: Pathophysiology, Clinical Use, and New Advances in Therapy" Chemother Res Pract 2012:742193; Burstein, H.J. (2005) "The Distinctive Nature of HER2-Positive Breast Cancels," N. Engl. J. Med. 353(16):1652-4). Также известно, что сверхэкспрессия имеет место в злокачественной опухоли яичников, желудка и агрессивных формах злокачественной опухоли матки (см., например, работы Yonemura, Y. et al. (1991) "Evaluation Of Immunoreactivity For erbB-2 Protein As A Marker Of Poor Short Term Prognosis In Gastric Cancer" Cancer Research 51:1034; Lanitis, E. (2012) "Primary Human Ovarian Epithelial Cancer Cells Broadly Express HER2 At Immunologically-Detectable Levels" PloS One 7(11):e49829; и Tan, M. et al. (2007). "Molecular Mechanisms Of erbB2-Mediated Breast Cancer Chemoresistance," Adv. Exp. Med. Biol. 608:119-29). Как указано выше, сверхэкспрессия HER2/neu сильно связана с повышенной вероятностью рецидива заболевания и плохим прогнозом. Тем не менее, HER2/neu также является важной мишенью для средств против HER2/neu, в том числе моноклональных антител, которые нацелены на внеклеточный домен рецептора, таких как трастузумаб и маргетуксимаб, и низкомолекулярных конкурентов аденозинтрифосфата (АТФ), способных блокировать активность тирозинкиназы (TK) во внутриклеточном домене HER2, который является мишенью для специфических средств, таких как лапатиниб (Gandhi, M.D. et al. (2014) "Targeted Treatment Of Head And Neck Squamous-Cell Carcinoma: Potential Of Lapatinib" Onco. Targets Ther. 7:245-251; Opdam, F.L. et al. (2012) "Lapatinib For Advanced Or Metastatic Breast Cancer," Oncologist 17(4):536-542; Liao, J. et al. (2010) "Lapatinib: New Opportunities For Management Of Breast Cancer" Breast Cancer (Dove Med Press) 2:79-91).
Хотя эффективное целенаправленное воздействие на злокачественные опухоли, сверхэкспрессирующие HER2/neu, и улучшило выживаемость без прогрессирования (PFS) и общую выживаемость (OS), экспрессирующая HER2/neu метастатическая злокачественная опухоль молочной железы все еще остается неизлечимым заболеванием. Действительно, у многих пациентов со злокачественной опухолью молочной железы имеет место рецидив после лечения нацеленными на HER2/neu средствами, такими как трастузумаб и лапатиниб, что указывает на присутствие de novo или приобретенную устойчивость (Tan, М. et al. (2007). "Molecular Mechanisms Of erbB2-Mediated Breast Cancer Chemoresistance" Adv. Exp. Med. Biol. 608:119-29; Singh et al. (2014) "HER2-Positive Advanced Breast Cancer: Optimizing Patient Outcomes And Opportunities For Drug Development" British Journal of Cancer 111:1888-1898; Formisano, L. et al. (2014) "Epidermal Growth Factor-Receptor Activation Modulates Src-Dependent Resistance To Lapatinib In Breast Cancer Models" Breast Cancer Research 16:R45). Кроме того, низкий уровень экспрессии HER2/neu также может быть ассоциирован с плохим прогнозом (Gilcrease M.Z et al. (2009) "Even Low-Level HER2 Expression May Be Associated With Worse Outcome In Node-Positive Breast Cancer" Am J Surg Pathol. 2009 33(5):759-67). Тем не менее, к настоящему моменту не были одобрены средств терапии для нацеленного на HER2/neu лечения пациентов со злокачественными опухолями, имеющими низкие уровни экспрессии HER2/neu. Из этих данных особенно видна важность разработки усовершенствованных средств терапии злокачественных опухолей, экспрессирующих HER2/neu.
Таким образом, несмотря на предшествующие достижения, остается потребность в усовершенствованных композициях и способах лечения злокачественных опухолей, экспрессирующих HER2/neu, и, в частности, метастатической злокачественной опухоли молочной железы и злокачественных опухолей, имеющих низкие уровни экспрессии HER2/neu. Настоящее изобретение относится к таким композициям и к способам их применения при лечении положительной по HER2/neu злокачественной опухоли молочной железы и других злокачественных опухолей, экспрессирующих HER2/neu.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит первую молекулу, которая специфически связывается с HER2/neu, и вторую молекулу, которая специфически связывается с рецептором клеточной поверхности, который вовлечен в регуляцию иммунной контрольной точки (или его лигандом). Настоящее изобретение, в частности, относится к варианту осуществления, в котором вторая молекула связывается с PD-1. Настоящее изобретение также относится к применению таких фармацевтических композиций для лечения злокачественной опухоли и других заболеваний.
В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения злокачественной опухоли, предусматривающему введение нуждающемуся в том субъекту антитела, которое специфически связывает HER2/neu, и молекулы, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку.
Настоящее изобретение, в частности, относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антитело, которое специфически связывает HER2/neu, представляет собой «вариантное химерное антитело 4D5», содержащее вариабельный домен легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, и тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 13.
Настоящее изобретение, в частности, относится к варианту осуществления таких способов, при которых молекула, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку, является антителом к PD-1 или его антигенсвязывающим фрагментом.
Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антитело к PD-1 или его антигенсвязывающему фрагмент:
(a) конкурирует за связывание с PD-1 с ниволумабом, пембролизумабом, пидилизумабом, антителом ЕН12.2Н7, антителом hPD-1 mAb 2, антителом hPD-1 mAb 7, антителом hPD-1 mAb 9, антителом hPD-1 mAb 15 или с другим антителом к PD-1, выбранным из таблицы 1; или
(b) имеет три CDR тяжелой цепи и три CDR легкой цепи ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, антитела ЕН12.2Н7, антитела hPD-1 mAb 2, антитела hPD-1 mAb 7, антитела hPD-1 mAb 9, антитела hPD-1 mAb 15 или другого антитела к PD-1, выбранного из таблицы 1; или
(c) имеет вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, антитела ЕН12.2Н7, антитела hPD-1 mAb 2, антитела hPD-1 mAb 7, антитела hPD-1 mAb 9, антитела hPD-1 mAb 15 или другого антитела к PD-1, выбранного из таблицы 1.
Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит Fc-участок. Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых Fc-участок содержит одну или несколько аминокислотных модификаций, которые уменьшают аффинность вариантного Fc-участка к FcγRIIIa (CD16A) и/или уменьшают ADCC-активность. Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых модификации включают замену L234A, L235A или L234A и L235A.
Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антитело к PD-1 является ниволумабом, пембролизумабом, пидилизумабом, антителом ЕН12.2Н7, антителом hPD-1 mAb 2, антителом hPD-1 mAb 7, антителом hPD-1 mAb 9, антителом hPD-1 mAb 15 или другим антителом к PD-1, выбранным из таблицы 1. Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антигенсвязывагощий фрагмент антитела к PD-1 является антигенсвязывающим фрагментом ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, антитела ЕН12.2Н7, антитела hPD-1 mAb 2, антитела hPD-1 mAb 7, антитела hPD-1 mAb 9, антитела hPD-1 mAb 15 или другого антитела к PD-1, выбранного из таблицы 1.
Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антитело, которое специфически связывает HER2/neu (в частности, вариантное химерное антитело 4D5), вводят в дозировке примерно 6-18 мг/кг массы тела каждые три недели, а молекулу, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку (в частности, антитело к PD-1), вводят в фиксированной дозировке примерно 200 мг каждые три недели. Настоящее изобретение также относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антитело, которое специфически связывает HER2/neu (в частности, вариантное химерное антитело 4D5), вводят в дозировке примерно 6-18 мг/кг массы тела каждые три недели, а молекулу, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку (в частности, антитело к PD-1), вводят в дозировке примерно 1-10 мг/кг массы тела каждые три недели. Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антитело, которое специфически связывает HER2/neu (в частности, вариантное химерное антитело 4D5), вводят в дозировке примерно 6 мг/кг массы тела, примерно 10 мг/кг массы тела, примерно 15 мг/кг массы тела или примерно 18 мг/кг массы тела каждые три недели. Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых молекула, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку (в частности, антитело к PD-1), вводят в дозировке примерно 1 мг/кг массы тела, примерно 2 мг/кг массы тела, примерно 3 мг/кг массы тела или примерно 10 мг/кг массы тела.
Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антитело, которое специфически связывает HER2/neu (в частности, вариантное химерное антитело 4D5), и молекулу, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку (в частности, антитело к PD-1), вводят субъекту одновременно в одной фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антитело, которое специфически связывает HER2/neu (в частности, вариантное химерное антитело 4D5), и молекулу, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку (в частности, антитело к PD-1), вводят одновременно в раздельных композициях так, чтобы обе композиции были введены в пределах 24-часового периода
Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антитело, которое специфически связывает HER2/neu (в частности, вариантное химерное антитело 4D5), и молекулу, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку (в частности, антитело к PD-1), вводят субъекту последовательно в раздельных фармацевтических композициях, в частности, причем вторую вводимую композицию вводят по меньшей мере через 24 часа или более после введения первой вводимой композиции.
Настоящее изобретение, в частности, относится к вариантам осуществления таких способов, при которых злокачественной опухолью является экспрессирующая HER2/neu злокачественная опухоль. Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых злокачественной опухолью является злокачественная опухоль молочной железы, злокачественная опухоль желудка, злокачественная опухоль предстательной железы, злокачественная опухоль матки, злокачественная опухоль яичника, злокачественная опухоль толстой кишки, эндотелиальная злокачественная опухоль, карцинома надпочечника, немелкоклеточная злокачественная опухоль легкого, злокачественная опухоль головы и шеи, злокачественная опухоль гортани, злокачественная опухоль печени, почечная злокачественная опухоль, глиобластома или злокачественная опухоль поджелудочной железы.
Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, которые дополнительно предусматривают стадию введения третьего терапевтического средства, в частности, причем третье терапевтическое средство представляет собой антиангиогенное средство, противоопухолевое средство, химиотерапевтическое средство или цитотоксическое средство.
Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых третье терапевтическое средство вводят одновременно с антителом, которое специфически связывает HER2/neu (в частности, вариантным химерным антителом 4D5), и/или молекулой, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку (в частности, антителом к PD-1), или отдельно от них.
Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антителом, которое специфически связывает HER2/neu, является маргетуксимаб, а молекулой, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку, является антитело к PD-1 под названием пембролизумаб.
Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антителом, которое специфически связывает HER2/neu, является маргетуксимаб, а молекулой, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку, является антитело к PD-1 под названием ниволумаб.
Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антителом, которое специфически связывает HER2/neu является маргетуксимаб, а молекулой, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку, является антитело к PD-1 под названием пидилизумаб.
Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антителом, которое специфически связывает HER2/neu, является маргетуксимаб, а молекулой, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку, является антитело к PD-1 под названием ЕН12.2Н7.
Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антителом, которое специфически связывает HER2/neu, является маргетуксимаб, а молекулой, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку, является антитело к PD-1 под названием hPD-1 mAb 2.
Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антителом, которое специфически связывает HER2/neu, является маргетуксимаб, а молекулой, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку, является антитело к PD-1 под названием hPD-1 mAb 7.
Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антителом, которое специфически связывает HER2/neu, является маргетуксимаб, а молекулой, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку, является антитело к PD-1 под названием hPD-1 mAb 9.
Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антителом, которое специфически связывает HER2/neu, является маргетуксимаб, а молекулой, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку, является антитело к PD-1 под названием hPD-1 mAb 15.
Настоящее изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления таких способов, при которых антителом, которое специфически связывает HER2/neu, является маргетуксимаб, а молекулой, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку, является антитело к PD-1, выбранное из таблицы 1.
Дополнительные преимущества и признаки настоящего изобретения будут очевидны из приведенного далее подробного описания, чертежей и примеров, которые иллюстрируют предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показаны результаты выравнивания последовательностей, сравнивающего последовательности вариабельного домена легкой цепи «химерного антитела 4D5» (SEQ ID NO: 4) с вариабельным доменом легкой цепи «мышиного антитела 4D5» (SEQ ID NO: 3) и вариабельным доменом легкой цепи «гуманизированного антитела 4D5» (SEQ ID NO: 5).
На фиг. 2 показаны результаты сравнения последовательностей тяжелой цепи «химерного антитела 4D5», имеющего Fc-участок дикого типа («WT») (SEQ ID NO: 7), тяжелой цепи «вариантного химерного антитела 4D5 МТ1», которое имеет первый вариантный Fc-участок («МТ1») (SEQ ID NO: 9), тяжелой цепи «вариантного химерного антитела 4D5 МТ2», которое имеет второй вариантный Fc-участок («МТ2») (SEQ ID NO: 11), и тяжелой цепи «вариантного химерного антитела 4D5 МТ3», которое имеет третий вариантный Fc-участок («МТ3») (SEQ ID NO: 13). Остатки CDR обозначены черными полосками, показанными под такими остатками.
На фиг. 3 (секции А-С) показаны результаты анализа BIACore® связывания химерного антитела 4D5, имеющего Fc дикого типа («ch4D5 с Fc дикого типа») (секция A), 4D5 (секция В) и трастузумаба (секция С).
На фиг. 4 (секции A-D) показано влияние ch4D5-Ag (секции А и В) и Ch4D-FcMT1 (секции В и D) на пролиферацию CD16-158F+ (секции А и С) или CD16-158V+ (секции В и D) клеток SKBR3 in vitro.
На фиг. 5 показана повышенная противоопухолевая активность различных антител по настоящему изобретению у нетрансгенных мышей.
На фиг. 6 показана повышенная противоопухолевая активность различных антител по настоящему изобретению у hCD16A трансгенных мышей.
На фиг. 7 (секции А-В) показана роль mFcR.IV и hCD16A в ингибировании роста опухоли различными антителами по настоящему изобретению у нетрансгенных и трансгенных мышей.
На фиг. 8 показана повышенная противоопухолевая активность различных антител по настоящему изобретению у hCD16A трансгенных мышей.
На фиг. 9 (секции А-М) проиллюстрировано репрезентативное иммуногистохимическое окрашивание клеток из различных линий клеток злокачественных опухолей по HER2/neu. В секциях A-L представлены различные линии клеток, т.е. секция A: MDA-MB-435; секция В: MDA-MB-231; секция С: А549; секция D: OVCAR-8; секция Е: MCF-7; секция F: ВТ-20; секция G: НТ-29; секция Н: ZR75-1; секция I: JIMT-1; секция J: MDA-MB-453; секция K: ВТ-474; секция L: SKBR-3; и секция М: mSKOV-3.
На фиг. 10 (секции А-В) показаны результаты анализа ADCC, осуществляемого для проверки способности вариантов химерного антитела 4D5 по настоящему изобретению опосредовать ADCC в линиях клеток злокачественных опухолей (MDA-MB-435 в секции A; MDA-MB-231 в секции В), имеющих очень низкие или отсутствующие уровни экспрессии HER2/neu (оценка DAKO равна 0).
На фиг. 11 (секции А-Е) показаны результаты анализа ADCC, осуществляемого для проверки способности вариантных химерных антител 4D5 по настоящему изобретению опосредовать ADCC в линиях клеток злокачественных опухолей (А549 в секции A; OVCAR-8 в секции В; MCF-7 в секции С; ВТ-20 в секции D; НТ-29 в секции Е), имеющих низкие уровни экспрессии HER2/neu (оценка DAKO равна 1+).
На фиг. 12 (секции А-В) показаны результаты анализа ADCC, осуществляемого для проверки способности вариантных химерных антител 4D5 по настоящему изобретению опосредовать ADCC в линиях клеток злокачественных опухолей (ZR75-1 в секции A; JIMT-1 в секции В), имеющих умеренные уровни экспрессии HER2/neu (оценка DAKO равна 2+).
На фиг. 13 (секции А-С) показаны результаты анализа ADCC, осуществляемого для проверки способности вариантных химерных антител 4D5 по настоящему изобретению опосредовать ADCC в линиях клеток злокачественных опухолей (MDA-МВ-453 в секции А; ВТ-474 в секции В; SKBR-3 в секции С; mSKOV-3 в секции D), имеющих высокие уровни экспрессии HER2/neu (оценка DAKO равна 3+).
На фиг. 14 показана диаграмма протокола оценки способности антител к PD-1 усиливать пролиферацию Т-клеток.
На фиг. 15 показано, что добавление PD-1 mAb 1 (5С4; BMS-936558; Bristol-Myeis Squibb, ниволумаба), PD-1 mAb 2 (MK-3475; Merck, пембролизумаба (ранее ламбролизумаб)) и PD-1 mAb 3 (ЕН12.2Н7; Dana Farber) в начале анализа алло-MLR индуцировало сильный пролиферативный ответ Т-клеток по сравнению с изотипическим контрольным антителом IgG1. Также показаны пролиферативные ответы, полученные с помощью PD-1 mAb 4 (СТ-011; CureTech, пидилизумаба), mAb к CTLA и mAb к LAG-3. Клетки-респондеры (R) являются панТ-клетками; клетки-стимуляторы (S) являются зрелыми дендритными клетками (mDC).
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит первую молекулу, которая специфически связывается с HER2/neu, и вторую молекулу, которая специфически связывается с рецептором клеточной поверхности, который вовлечен в регуляцию иммунной контрольной точки (или его лигандом). Настоящее изобретение, в частности, относится к варианту осуществления, в котором вторая молекула связывается с PD-1. Настоящее изобретение также относится к применению таких фармацевтических композиций для лечения злокачественной опухоли и других заболеваний.
В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит:
(I) первое антитело, которое специфически связывается с HER2/neu, таким образом являясь полезным в качестве селективного цитотоксического средства для сверхэкспрессирующих HER2/neu клеток (например, вариантное химерное антитело 4D5 к HER2/neu, имеющее уменьшенное гликозилирование и измененные эффекторные функции по сравнению с известными антителами 4D5); и (II) второе антитело, которое специфически связывается с PD-1, таким образом являясь полезным в противодействии или блокировке связывания PD-1/PD-L1 и тем самым сохранении Т-клеточных ответов, предупреждая доставку отрицательного сигнала к Т-клеткам. Настоящее изобретение также относится к способам применения таких композиций при диагностике, прогнозировании и терапии таких заболеваний, как злокачественная опухоль.
Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, с помощью способов и композиций по настоящему изобретению, в которых объединены в комбинацию высокоактивное нацеленное антитело к HER2/neu с антителом к PD-1, можно оказывать непосредственное целенаправленное воздействие на опухоль путем связывания с HER2/neu на клетках злокачественной опухоли, тем самым уменьшая/блокируя активацию NDF/херегулина в HER2/neu-HER-3 комплексах и/или усиливая ADCC-активность в отношении положительных по HER2/neu опухолей, и непосредственного усиления эндогенных противоопухолевых иммунных ответов, например, связываясь с молекулами PD-1 клеточной поверхности, которые присутствуют на поверхностях истощенных и толерантных противоопухолевых эффекторных лимфоцитов, и тем самым ослабляя способность таких молекул клеточной поверхности связываться с их рецепторными лигандами, и тем самым способствуя активации иммунной системы. Эти особенности позволяют использовать такие способы лечения и композиции при лечении злокачественной опухоли.
Теперь подробнее рассмотрим предпочтительные в настоящее время варианты осуществления настоящего изобретения, которые совместно с чертежами и приведенными далее примерами предназначены для пояснения идей настоящего изобретения. Эти варианты осуществления описаны достаточно подробно, чтобы дать возможность специалистам в настоящей области техники осуществлять на практике настоящее изобретение, и следует понимать, что могут быть использованы другие варианты осуществления, а также что могут быть внесены структурные, биологические и химические изменения без отступления от идеи и объема настоящего изобретения. Если не указано иное, все используемые в настоящем документе технические и научные термины имеют то же значение, которое обычно понимается рядовым специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение.
Для осуществления на практике настоящего изобретения будут использоваться, если не указано иное, общепринятые методики молекулярной биологии (в том числе рекомбинантные методики), микробиологии, клеточной биологии, биохимии и иммунологии, которые находятся в компетенции специалистов в настоящей области техники. Такие методики в полной мере описаны в литературе, такой как: molecular CLONING: A LABORATORY MANUAL, Fourth Edition (Sambrook et al. Eds., 2012) Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY; CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (Ausubel, F.M. et al., Eds., 1987) Greene Pub. Associates, New York, NY; OLIGONUCLEOTIDE SYNTHESIS: METHODS AND APPLICATIONS (Methods in Molecular Biology), IMMUNOBIOLOGY 7 (Janeway, С.A. et al. 2007) Garland Science, London, UK; MONOCLONAL ANTIBODIES: A PRACTICAL APPROACH (Shepherd, P. et al. Eds., 2000) Oxford University Press, USA, New York NY; USING ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL (Harlow, E. et al. Eds., 1998) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; и DEVITA, HELLMAN, AND CANCER PRINCIPLES & PRACTICE OF ONCOLOGY, EIGHTH EDITION, DeVita, V. et al. Eds. 2008, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, РА. Конструирование антител рассмотрено в предварительных заявках на выдачу патентов США №№60/781564, 60/945523,61/015106 и 61/019051 ив US 20040185045, US 20040197347, US 20040197866, US 20050037000, US 20050064514, US 20050215767, US 20060134709, US 20060177439, US 20070004909, US 20070036799, US 20070037216, US 20070077246, US 20070244303, US 20080044429, US 20080050371, 11/869410, 11/952568, патенте США №7112439, WO 04/063351, WO 06/088494, WO 07/024249, WO 06/113665, WO 07/021841, WO 07/106707 и WO/2008/140603.
V. Определения
Настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции, которая содержит первую молекулу, которая специфически связывается с HER2/neu, и вторую молекулу, которая специфически связывается с рецептором клеточной поверхности, который вовлечен в регуляцию иммунной контрольной точки (или его лигандом), для лечения таких заболеваний, как злокачественная опухоль. Настоящее изобретение, в частности, относится к варианту осуществления, в котором вторая молекула связывается с PD-1.
Применяемый в контексте настоящего документа термин «ADCC» относится к антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности, in vitro клеточноопосредованной реакции, в которой неспецифические цитотоксические клетки, которые экспрессируют FcyR (например, моноциты, такие как натуральные киллеры (NK) и макрофаги), распознают связанное антитело на клетке-мишени и затем вызывают лизис клетки-мишени.
Применяемый в контексте настоящего документа термин «антитело» обозначает молекулу иммуноглобулина, способную специфически связываться с полипептидом или белком или небелковой молекулой в связи с наличием на такой молекуле конкретного домена, или фрагмента, или конформации («эпитопа»). Эпитоп-содержащая молекула может обладать иммуногенной активностью, такой, что вызывает ответ с выработкой антител у животного; такие молекулы называют «антигенами». Эпитоп-содержащие молекулы не обязательно должны быть иммуногенными.
Применяемый в контексте настоящего документа термин «антитело» охватывает моноклональные антитела, мультиспецифические антитела, антитела человека, гуманизированные антитела, синтетические антитела, химерные антитела, поликлональные антитела, камелизированные антитела, одноцепочечные Fv (scFv), одноцепочечные антитела, иммунологически активные фрагменты антитела (например, фрагменты антитела, способные связываться с эпитопом, например, Fab-фрагменты, Fab'-фрагменты, F(ab')2-фрагменты, Fv-фрагменты, фрагменты, содержащие домен VL и/или VH, или которые содержат 1, 2 или 3 определяющих комплементарность участка (CDR) такого домена VL (т.е. CDRL1, CDRL2 и/или CDRL3) или домена VH (т.е. CDRH1, CDRh2 и/или CDRh3)), которые специфически связывают антиген и т.д., бифункциональные или мультифункциональные антитела, связанные дисульфидным мостиком биспецифические Fv (sdFv), интраантитела и диатела и эпитоп-связывающие фрагменты любых из перечисленных выше. Так, в частности, термин «антитело» подразумевают как охватывающий молекулы иммуноглобулина и иммунологически активные фрагменты молекул иммуноглобулина, т.е. молекул, которые содержат антигенсвязывающий сайт.Молекулы иммуноглобулина могут быть любого типа (например, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA и IgY), класса (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2) или подкласса (см., например, патентные публикации США №№20040185045, 20050037000, 20050064514, 20050215767, 20070004909, 20070036799, 20070077246 и 20070244303). Последние несколько десятилетий наблюдается оживление интереса в терапевтическом потенциале антител, а антитела становятся одним из лидирующих классов получаемых биотехнологическими методами лекарственных средств (Chan, С.Е. et al. (2009) "The Use Of Antibodies In The Treatment Of Infectious Diseases" Singapore Med. J. 50(7):663-666). Более 200 лекарственных средств на основе антител были одобрены для применения или находятся на стадии разработки.
Термин «химерное антитело» обозначает антитело, в котором часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична антителу от одного вида (например, мыши) или класса или подкласса антитела, в то время как оставшаяся часть идентична или гомологична антителу другого вида (например, человека) или класса или подкласса антитела, при условии, что они характеризуются необходимой биологической активностью. К представляющим интерес химерным антителам по настоящему описанию относятся «примитизированные» антитела, содержащие антигенсвязываюшие последовательности вариабельного домена, полученные от отличного от человека примата (например, мартышковых, человекообразных обезьян и т.д.), и последовательности константного участка человека.
Применяемый в контексте настоящего документа термин «моноклональное антитело» обозначает антитело популяции практически однородных антител, т.е. отдельные антитела, входящие в состав популяции, являются идентичными, за исключением возможных антител, обладающих встречающимися в природе мутациями, которые могут присутствовать в незначительном количестве, а применяемый в контексте настоящего документа термин «поликлональное антитело» обозначает антитело, полученное из популяции гетерогенных антител. Термин «моноклональное» указывает на характерных признак антитела как являющегося популяцией практически однородных антител, и его не следует истолковывать как обозначающий получение антитела каким-либо конкретным способом (например, с помощью гибридомы, фагового отбора, рекомбинантной экспрессии, трансгенных животных и т.д.). Термин включает целые иммуноглобулины, а также фрагменты и т.д., описанные выше под определением «антитела». Способы получения моноклональных антител известны из уровня техники. Одним способом, который можно использовать, является способ Kohler, G. et al. (1975) "Continuous Cultures Of Fused Cells Secreting Antibody Of Predefined Specificity" Nature 256:495-497, или его модификация. Как правило, моноклональные антитела разрабатывают на мышах, крысах или кроликах. Антитела получают путем иммунизации животного иммуногенным количеством клеток, клеточных экстрактов или белковых препаратов, которые содержат необходимый эпитоп. Иммуноген может представлять собой без ограничения первичные клетки, культивируемые линии клеток, злокачественные опухолевые клетки, белки, пептиды, нуклеиновые кислоты или ткань. Применяемые для иммунизации клетки можно культивировать в течение некоторого периода времени (например, по меньшей мере 24 часа) перед их применением в качестве иммуногена. Клетки можно применять в качестве иммуногенов сами по себе или в комбинации с неденатурирующим адъювантом, таким как Ribi (см., например, Jennings, V.M. (1995) "Review of Selected Adjuvants Used in Antibody Production" ILAR J. 37(3):119-125). Обычно клетки следует поддерживать интактными и предпочтительно жизнеспособными при применении в качестве иммуногенов. Интактные клетки могут обеспечивать для иммунизированных животных лучшую детекцию антигенов, чем разрушенные клетки. Применение денатурирующих или агрессивных адъювантов, например, адъюванта Фрейнда, может разрушить клетки и, следовательно, не рекомендуется. Иммуноген можно вводить многократно с периодическими интервалами, такими как два раза в неделю или раз в неделю, или можно вводить таким образом, чтобы сохранялась его жизнеспособность у животного (например, в рекомбинантной ткани). Альтернативно, существующие моноклональные антитела и любые другие эквивалентные антитела, которые являются специфическими для необходимого патогенного эпитопа, можно секвенировать и получить рекомбинантно любыми способами, известными из уровня техники. В соответствии с одним вариантом осуществления, такое антитело секвенируют, а полинуклеотидную последовательность затем клонируют в вектор для экспрессии или размножения. Последовательность, кодирующую представляющее интерес антитело, можно сохранять в векторе в клетке-хозяине, а затем клетку-хозяина можно размножить и заморозить для последующего применения. Полинуклеотидную последовательность таких антител можно применять для генетической манипуляции с целью создания моноспецифических или мультиспецифических (например, биспецифических, триспецифических и тетраспецифических) молекул по настоящему изобретению, а также антитела с оптимизированной аффинностью, химерного антитела, гуманизированного антитела и/или канинизированного антитела, для улучшения аффинности или других характеристик антитела.
Термин «гуманизированное» антитело обозначает химерную молекулу, обычно полученную с помощью рекомбинантных методик, имеющую антигенсвязывающий сайт иммуноглобулина от не относящегося к человеку вида и остальную иммуноглобулиновую структуру молекулы, которая основана на структуре и/или последовательности иммуноглобулина человека. Антигенсвязывающий сайт может содержать либо полные вариабельные домены, слитые на константных доменах, либо только CDR, привитые на соответствующие каркасные участки в вариабельных доменах. Антигенсвязывающие сайты могут быть дикого типа или модифицированы одной или несколькими аминокислотными заменами. Это устраняет константный участок в качестве иммуногена у людей, но возможность иммунного ответа на чужеродный вариабельный участок сохраняется (LoBuglio, A.F. et al. (1989) "Mouse/Human Chimeric Monoclonal Antibody In Man: Kinetics And Immune Response" Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 86:4220-4224). В другом подходе основное внимание уделяется не только обеспечению наличия константных участков человеческого происхождения, но и модификации вариабельных участков, а также изменению их формы на как можно более близкую к человеческой форме. Известно, что вариабельные участки как тяжелых, так и легких цепей содержат три CDR, которые варьируют в зависимости от рассматриваемых антигенов и определяют связывающую способность, фланкированные четырьмя каркасными участками (FR), которые относительно консервативны у заданного вида и которые предположительно обеспечивают каркас для CDR. При получении отличных от человеческих антител к конкретному антигену вариабельные участки можно «переформировать» или «гуманизировать» путем прививки CDR, полученных из отличного от человеческого антитела, на FR, присутствующие в подлежащем модификации человеческом антителе. Применение такого подхода к различным антителам рассмотрено в работе Sato, K. et al. (1993) "Reshaping A Human Antibody To Inhibit The Interleukin 6-Dependent Tumor Cell Growth" Cancer Res 53:851-856. Riechmann, L. et al. (1988) "Reshaping Human Antibodies for Therapy" Nature 332:323-327; Verhoeyen, M. et al. (1988) "Reshaping Human Antibodies: Grafting An Antilysozyme Activity" Science 239:1534-1536; Kettleborough, C.A. et al. (1991) "Humanization Of A Mouse Monoclonal Antibody By CDR-Grafting: The Importance Of Framework Residues On Loop Conformation" Protein Engineering 4:773-3783; Maeda, H. et al. (1991) "Construction Of Reshaped Human Antibodies With HIV-Neutralizing Activity" Human Antibodies Hybridoma 2:124-134; Gorman, S.D. et al. (1991) "Reshaping A Therapeutic CD4 Antibody" Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 88:4181-4185; Tempest, P.R. et al. (1991) "Reshaping A Human Monoclonal Antibody To Inhibit Human Respiratory Syncytial Virus Infection in vivo" Bio/Technology 9:266-271; Co, M.S. et al. (1991) "Humanized Antibodies For Antiviral Therapy" Proc. Natl. Acad. Sci. (U.SA.) 88:2869-2873; Carter, P. et al. (1992) "Humanization Of An Anti-p185her2 Antibody For Human Cancer Therapy" Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 89:4285-4289; и Co, M.S. et al. (1992) "Chimeric And Humanized Antibodies With Specificity For The CD33 Antigen" J. Immunol. 148:1149-1154. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гуманизированные антитела сохраняют все последовательности CDR (например, гуманизированное мышиное антитело, которое содержит все шесть CDR из мышиных антител). В соответствии с другими вариантами осуществления, гуманизированные антитела имеют один или несколько CDR (один, два, три, четыре, пять или шесть), которые изменены по их аминокислотной последовательности(-ям) относительно исходного антитела, которые также называют одним или несколькими CDR, «которые являются производными от» одного или нескольких CDR из исходного антитела (т.е. являются производными от таких CDR, которые получены благодаря сведениям об аминокислотных последовательностях таких CDR, и т.д.). Полинуклеотидную последовательность, которая кодирует вариабельный домен антитела, можно применять для создания таких производных и улучшения аффинности или других характеристик таких антител. Общий принцип гуманизации антитела предусматривает сохранение основной последовательности антигенсвязывающего сайта антитела при замене оставшейся нечеловеческой части антитела на последовательности человеческого антитела. Существует четыре общих стадии гуманизации моноклонального антитела. Эти стадии следующие: (1) определение нуклеотидной и прогнозируемой аминокислотной последовательности вариабельных доменов легких и тяжелых цепей исходного антитела, (2) конструирование гуманизированного антитела или канинизированного антитела, т.е. принятие решения о том, какой каркасный участок антитела применять в процессе гуманизации или канинизации, (3) фактические методологии/методики гуманизации или канинизации и (4) трансфекция и экспрессия гуманизированного антитела См., например, патенты США №№4816567, 5807715, 5866692 и 6331415.
Естественные антитела (такие как антитела IgG) состоят из двух легких цепей в комплексе с двумя тяжелыми цепями. Каждая легкая цепь содержит вариабельный домен (VL) и константный домен (CL). Каждая тяжелая цепь содержит вариабельный домен (VH), три константных домена (CH1, СН2 и СН3) и «шарнирный» домен («Н»), расположенный между доменами С H1 и СН2. Таким образом, основной структурной единицей естественных иммуноглобулинов (например, IgG) является тетрамер, имеющий две легкие цепи и две тяжелые цепи, обычно экспрессируемые в виде гликопротеина с массой приблизительно 150000 Да. Аминоконцевая («N-концевая») часть каждой цепи включает в себя вариабельный домен, содержащий приблизительно 100-110 или более аминокислот, в основном ответственных за распознавание антигена.
Карбоксиконцевая («С-концевая») часть каждой цепи определяет константный участок, причем легкие цепи имеют один константный домен, а тяжелые цепи обычно имеют три константных домена и шарнирный домен. Таким образом, структура легких цепей молекулы IgG представляет собой n-VL-CL-c, а структура тяжелых цепей IgG представляет собой n-VH-CH1-H-CH2-CH3-c (где n и с представляют собой соответственно N-конец и С-конец полипептида). Способность антитела связывать эпитоп антигена зависит от наличия и аминокислотной последовательности доменов VL и VH антитела. В результате взаимодействия легкой цепи антитела и тяжелой цепи антитела и, в частности, взаимодействия его доменов VL и VH образуется один из двух антигенсвязывающих сайтов естественного антитела Естественные антитела способны связываться только с одним видом эпитопа (т.е. они являются моноспецифическими), при этом они могут связывать несколько копий такого вида (т.е. характеризуются бивалентностью или мулыивалентностью). Вариабельные домены молекулы IgG состоят из определяющих комплементарность участков (CDR), которые содержат остатки, вступающие в контакт с эпитопом, и не относящихся к CDR сегментов, называемых каркасными сегментами (FR), которые обычно поддерживают структуру и определяют позиционирование петель CDR с тем, чтобы сделать такой контакт возможным (хотя некоторые каркасные остатки также могут вступать в контакт с антигеном). Таким образом, домены VL и VH имеют структуру n-FR1 -CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-c. Полипептиды, которые представляют собой (или могут выступать в их роли) первый, второй и третий CDR легкой цепи антитела, в настоящем документе соответственно обозначены доменом CDRL1, доменом CDRL2 и доменом CDRL3. Аналогичным образом, полипептиды, которые представляют собой (или могут выступать в их роли) первый, второй и третий CDR тяжелой цепи антитела, в настоящем документе соответственно обозначены доменом CDRH1, доменом CDRH2 и доменом CDRH3. Таким образом, термины домен CDRL1, домен CDRL2, домен CDRL3, домен CDRH1, домен CDRH2 и домен CDRH3 относятся к полипептидам, которые при включении в белок приводят к тому, что белок становится способным связываться со специфическим эпитопом независимо от того, является ли белок антителом, имеющим легкую и тяжелую цепи, или диателом, или одноцепочечной связывающей молекулой (например, scFv, BiTe и т.д.) или другим типом белка. Следовательно, применяемый в контексте настоящего документа термин «антигенсвязывающий домен» обозначает такую часть антигенсвязывающей молекулы, которая отвечает за способность такой молекулы специфически связывать эпитоп антигена Антигенсвязывающий фрагмент может содержать 1, 2, 3, 4, 5 или все 6 доменов CDR такого антитела, и хотя он и способен специфически связываться с таким эпитопом, может характеризоваться специфичностью, аффинностью или селективностью в отношении такого эпитопа, которые отличаются от таковых у такого антитела. Предпочтительно, тем не менее, антигенсвязывающий фрагмент будет содержать все 6 доменов CDR такого антитела. Антигенсвязывающий фрагмент антитела может представлять собой отдельную полипептидную цепь (например, scFv) или может содержать две или более полипептидных цепей, каждая из которых имеет аминоконец и карбоксиконец (например, диатело, Fab-фрагмент, F(ab')2-фрагмент и т.д.).
Применяемый в контексте настоящего документа термин «диатело» относится к комплексу из двух или более полипептидных цепей или белков, каждая из которых содержит по меньшей мере один VL и один VH домен или его фрагмент, причем оба домена находятся в одной полипептидной цепи, но отделены промежуточным линкером, который является слишком коротким для возможности их соединения для образования эпитоп-связываюший сайт; таким образом для образования диатела необходимы по меньшей мере две полипептидные цепи или два белка. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, «молекула диатела» включает молекулы, содержащие «Fc» или «шарнирный-Fc-участок» антитела. Полипептидные цепи в комплексе могут быть одинаковыми или отличаться, например, молекула диатела может представлять собой гомомультимер или гетеромультимер. В соответствии с конкретными аспектами, «молекула диатела» включает димеры или тетрамеры или указанные полипептидные цепи, содержащие как VL, так и VH домен (например, молекула гомодимерного антитела, молекула гетеродимерного антитела и т.д.). Отдельные полипептидные цепи, содержащие мультимерные белки могут быть ковалентно соединены по меньшей мере в один другой пептид мулыимера с помощью межцепочечных дисульфидных связей.
Применяемый в контексте настоящего документа термин «злокачественная опухоль» обозначает заболевание, характеризующееся наличием новообразования или опухоли, которые образуются в результате аномального неконтролируемого роста клеток (при этом такие клетки являются «клетками злокачественной опухоли»). Применяемый в контексте настоящего документа термин злокачественная опухоль определенно включает различные формы лейкоза и лимфомы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, термин «злокачественная опухоль» обозначает заболевание, которое характеризуется наличием доброкачественной опухоли, которая сохраняет свою локализацию. Тем не менее, в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления, термин «злокачественная опухоль» обозначает заболевание, характеризующееся наличием злокачественной опухоли, которая прорастает в близлежащие структуры организма. Такие опухоли могут дополнительно обладать способностью распространяться к отдаленным участкам. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, злокачественная опухоль ассоциирована с клетками злокачественной опухоли, которые экспрессируют специфический антиген злокачественной опухоли. В соответствии с некоторыми аспектами, применяемый в контексте настоящего документа термин злокачественная опухоль, в частности, обозначает экспрессирующую HER2/neu злокачественную опухоль. Таким образом, применяемый в контексте настоящего документа термин «экспрессирующая HER2/neu злокачественная опухоль» обозначает злокачественные опухоли, которые характеризуются наличием клеток злокачественной опухоли, которые экспрессируют поддающиеся обнаружению уровни HER2/neu. Клетки злокачественной опухоли таких экспрессирующих HER2/neu злокачественных опухолей могут иметь высокий уровень экспрессии HER2/neu или низкий уровень экспрессии HER2/neu. Применяемый в контексте настоящего документа термин «высокий уровень HER2/neu» обозначает злокачественную опухоль, которая характеризуется наличием клеток злокачественной опухоли, которые имеют оценку, равную 2+ или более, при использовании классификации HercepTest® (Dako Cytomation California Inc., Карпентерия, Калифорния), или субъекта или пациента, имеющего клетки злокачественной опухоли, которые были выявлены как сверхэкспрессирующие Her2/neu, например, с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Применяемый контексте настоящего описания «низкий уровень HER2» обозначает злокачественную опухоль, которая характеризуется клетками злокачественной опухоли, которые имеют оценку менее 2+ (например, 1+) в классификации herceptest® (Dako Cytomation California Inc., Карпентерия, Калифорния). Доступны различные диагностические/прогностические анализы для определения уровня экспрессии HER2 клетками злокачественной опухоли. В соответствии с одним аспектом, сверхэкспрессию HER2 можно проанализировать иммуногистохимическим методом (IHC), например, с помощью HercepTest® (Dako). Соответственно, на залитых парафинов срезах ткани, полученных в результате биопсии опухоли, можно провести анализ IHC и согласовать с критерием интенсивности окрашивания белка HER2. Альтернативно или дополнительно, анализы FISH, такие как INFORM™ (наборы для которых продаются компанией Ventana, Аризона) или PATHVISION™ (Vysis, Иллинойс) можно осуществлять на фиксированной формалином и залитой парафином ткани опухоли для определения величины (если она существует) сверхэкспрессии HER2 в опухоли.
Применяемые в контексте настоящего документа термины «нарушение» и «заболевание» применяют взаимозаменяемо для обозначения состояния субъекта. В частности, термин «аутоиммунное заболевание» применяют взаимозаменяемо с термином «аутоиммунное нарушение» для обозначения состояния у субъекта, которое характеризуется клеточным, тканевым и/или органным повреждением, вызванным иммунологической реакцией субъекта на собственные клетки, ткани и/или органы. Термин «воспалительное заболевание» применяют взаимозаменяемо с термином «воспалительное нарушение» для обозначения состояния у субъекта, которое характеризуется воспалением, предпочтительно хроническим воспалением. Аутоиммунные нарушения могут быть ассоциированы или не ассоциированы с воспалением. Кроме того, воспаление может быть вызвано или не вызвано аутоиммунным нарушением. Таким образом, определенные нарушения можно характеризовать как аутоиммунное нарушение, так и как воспалительное нарушение, в то время как другие нарушения можно характеризовать либо только как аутоиммунное нарушение, либо только как воспалительное нарушение. Злокачественная опухоль является примером «пролиферативного нарушения» (т.е. нарушения, которое ассоциировано с некоторой степенью аномальной пролиферацией клеток).
В контексте настоящего документа «эффективное количество» фармацевтической композиции, в соответствии с одним вариантом осуществления, представляет собой количество, достаточное для достижения полезных или необходимых результатов, включая без ограничения клинические результаты, такие как сокращение размера опухоли (в контексте злокачественной опухоли, например, опухоли молочной железы, злокачественной опухоли желудка или предстательной железы), задержка клеточного роста злокачественной опухоли, задержка развития метастаз, уменьшение симптома, являющегося следствием заболевания, повышение качества жизни страдающих заболеванием, уменьшение дозы других лекарственных препаратов, необходимых для лечения заболевания, усиление эффекта другого лекарственного препарата, например, путем нацеливания и/или интернализации, задержка прогрессирование заболевания и/или продление дожития индивидуума. Эффективное количество можно вводить за одно или несколько введений. В контексте настоящего изобретения эффективное количество лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции представляет собой количество, достаточное для уменьшения пролиферации (или разрушения) клеток злокачественной опухоли или для уменьшения и/или задержки развития или роста метастаз клеток злокачественной опухоли, либо непосредственно, либо опосредованно. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, эффективное количество лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции может быть или не быть достигнуто в сочетании с другим лекарственным средством, соединением или фармацевтической композицией. Таким образом, «эффективное количество» можно рассматривать в контексте введения одного или нескольких химиотерапевтических средств, и одно средство можно рассматривать как такое, которое дают в эффективном количестве, если в сочетании с одним или несколькими другими средствами может быть достигнут или достигается необходимый результат. Несмотря на то, что индивидуальные потребности различаются, определение оптимальных диапазонов эффективных количеств каждого компонента входит в компетенцию специалистов в настоящей области техники. Типичные дозировки рассмотрены ниже.
Термин «эффекторная активность» обозначает биологические активности, связанные со взаимодействием Fc-участка антитела с рецептором или лигандом Fc. Антитело может иметь одну или несколько эффекторных функций. Неограничивающие примеры эффекторных функций антитела включают ADCC, связывание C1q, комплементзависимую цитотоксичность (CDC), даунрегуляцию рецепторов клеточной поверхности (например, В-клеточного рецептора; BCR), опсонизацию, опсонно-фагоцитоз, клеточное связывание и розеткообразование. Эффекторные функции включают как функции, которые действуют после связывания антигена, так и функции, которые действуют вне зависимости от связывания антигена.
Применяемый в контексте настоящего документа термин «эффекторная клетка» обозначает клетку иммунной системы, которая экспрессирует один или несколько рецепторов Fc и опосредует одну или несколько эффекторных функций. К эффекторным клеткам относятся без ограничения моноциты, макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, эозинофилы, тучные клетки, тромбоциты, В-клетки, большие гранулярные лимфоциты, клетки Лангерганса, натуральные киллеры (NK), и они могут образовываться любым организмом, включая без ограничения людей, мышей, крыс, кроликов и обезьян.
Термины «рецептор Fc» или «FcR» применяют в контексте настоящего документа для описания рецептора, который связывается с Fc-участком антитела. Иллюстративным FcR является человеческий FcR с нативной последовательностью. FcR может быть участком, который связывает антитело IgG (гамма-рецептор, «FcγR»), и к нему относятся рецепторы подклассов FcγRI (CD64), FcγRII (CD32), FcγRIII (CD16) и FcγRIV, в том числе аллельные варианты и альтернативно сплайсированные формы таких рецепторов, например, существует по меньшей мере два известных рецептора FcγRII: FcγRIIA и FcγRIIB. Термин «FcR» также включает неонатальный рецептор, FcRn, который отвечает за передачу материнских IgG зародышу.
Термин «сайт гликозилирования» обозначает аминокислотный остаток или остатки, распознаваемые клеткой млекопитающего как место для присоединения олигосахарида (т.е. углеводов, содержащих два или более соединенных вместе простых Сахаров). Аминокислотные остатки, к которым присоединяются углеводы, такие как олигосахариды, обычно представляют собой аспарагиновый (N-связь), сериновые (О-связь) и треониновые (О-связь) остатки. N-связанное гликозилирование относится к присоединению олигосах аридного фрагмента к боковой цепи аспарагинового остатка. О-связанное гликозилирование обозначает присоединение олигосахаридного фрагмента к гидроксиаминокислоте, например, серину или треонину. Молекулы по настоящему изобретению могут содержать один или несколько сайтов гликозилирования, включая сайты N-связанного и О-связанного гликозилирования. В соответствии с настоящим изобретением, можно применять любой известный из уровня техники сайт гликозилирования для N-связанного или О-связанного гликозилирования. Специфические сайты присоединения обычно имеют характерную последовательность аминокислот, называемую «последовательностью сайта гликозилирования». Последовательность сайта гликозилирования для N-связанного гликозилирование представляет собой: N-X-S или N-X-T, где N обозначает аспарагин, X может представлять собой любую из традиционных аминокислот, кроме пролина, S обозначает серин, а Т обозначает треонин. Fc-участок нативного IgG человека имеет два сайта N-связанного гликозилирования, один в каждом из доменов СН2, по аспарагину в положении 297 (Asn 297). Сайты гликозилирования можно внести в молекулу по настоящему изобретению с помощью способов, хорошо известных в области техники, к которой относится настоящее изобретение (см., например, In vitro mutagenesis, Recombinant DNA: A Short Course, J.D. Watson, et al. W.H. Freeman and Company, New York, 1983, chapter 8, pp. 106-116, которая включена в настоящий документ посредством ссылки в полном ее объеме. Иллюстративный способ внесения сайта гликозилирования в молекулу по настоящему изобретению может предусматривать модификацию или мутацию аминокислотой последовательности молекулы так, чтобы получить необходимую последовательность N-X-S или N-X-T. Аналогичным образом, сайты гликозилирования можно удалить путем модификации или мутации аминокислотной последовательности существующего сайта гликозилирования, например, для изменения существующей последовательности N-X-S или N-X-T.
Применяемый в контексте настоящего документа термин «ответ с выработкой человеческих антител к мышиным антителам («НАМА»)» относится к пагубному иммуногенному ответу, который имеет место, когда иммунная система человека распознает мышиное антитело в качестве чужеродной молекулы и вырабатывает воспалительный ответ в его отношении. Ответ НАМА может вызывать токсический шок или смерть. Химерные и гуманизированные антитела уменьшают вероятность ответа НАМА путем уменьшения отличных от человеческих частей вводимых антител, но при этом все еще сохраняется возможность иммунного ответа с выработкой человеческих антител к человеческим антителам («ответ НАНА») против таких антител.
Применяемый в контексте настоящего документа термин «гетерогенная» нуклеиновая кислота обозначает ДНК, РНК и т.д., которую вводят в клетку-хозяина. Нуклеиновая кислота может быть получена из любого из ряда источников, в том числе геномной ДНК, мРНК, кДНК, синтетической ДНК или продуктов их слияния или комбинации. Нуклеиновая кислота может включать полинуклеотид из той же клетки или типа клетки, что и клетка-хозяин или клетка-реципиент, или полинуклеотид из другого типа клетки, например, из млекопитающего или растения, и может необязательно включать маркерные гены или гены отбора, например, гены устойчивости к антибиотику, гены устойчивости к температуре и т.д.
Применяемый в контексте настоящего документа термин «иммуномодулирующее средство» и его варианты обозначают средство, которое модулирует иммунную систему хозяина. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, иммуномодулирующее средство представляет собой иммунодепрессивное средство. В соответствии с другими вариантами осуществления, иммуномодулирующее средство представляет собой иммуностимулирующее средство. К иммуномодулирующим средствам относятся без ограничения малые молекулы, пептиды, полипептиды, слитые белки, антитела, неорганические молекулы, миметики и органические молекулы.
В контексте настоящего документа считают, что молекула (например, антитело) «специфически» связывает участок другой молекулы (т.е. «эпитоп»), если она вступает в реакцию или связывается чаще, быстрее, дольше и/или с большей аффинностью с таким участком относительно других участков молекулы или альтернативных молекул. Например, антитело, которое специфически связывается с эпитопом HER2/neu, является антителом, которое связывает такой эпитоп HER2/neu с большей аффинностью, авидностью, легче и/или дольше, чем оно связывается с другими эпитопами HER2/neu или с отличным от HER2/neu эпитопом. Аналогичным образом, антитело, которое специфически связывается с эпитопом PD-1, связывает такой эпитоп с большей аффинностью, авидностью, легче и/или дольше, чем оно связывается с другими эпитопами PD-1 или с отличным от PD-1 эпитопом. Также при прочтении этого определения будет понятно, что, например, антитело (или фрагмент, или эпитоп), которое специфически связывается с первой мишенью, может специфически или предпочтительно связываться, или не связываться, со второй мишенью. Таким образом, «специфическое связывание» не обязательно указывает (хотя и может включать) на исключительное связывание. Как правило, если контекст очевидно не свидетельствует об обратном, указание «связывания» означает «специфическое связывание». Способность антитела специфически связываться с эпитопом антигена может быть определена, например, с помощью иммуноанализа.
Применяемый в контексте настоящего документа термин «молекула нуклеиновой кислоты» включает молекулы ДНК (например, кДНК или геномную ДНК), молекулы РНК (например, мРНК), комбинации молекул ДНК и РНК или гибридные молекулы ДНК/РНК и аналоги молекул ДНК или РНК. Такие аналоги можно получить с помощью, например, нуклеотидных аналогов, которые включают без ограничения инозиновые или тритилированные основания. К таким аналогам также могут относиться молекулы ДНК или РНК, содержащие модифицированные скелеты, которые придают благоприятные свойства молекулам, такие как, например, устойчивость к нуклеазам или увеличенная способность проходить через клеточные мембраны. Нуклеиновые кислоты или нуклеотидные последовательности могут быть одноцепочечными, двухцепочечными, могут содержать как одноцепочечные, так и двухцепочечные части и могут содержать трехцепочечные части, но предпочтительно являются двухцепочечными ДНК.
Применяемый в контексте настоящего документа термин «существенная идентичность последовательностей» относится к двум или более последовательностям или подпоследовательностям (например, доменам), которые по меньшей мере приблизительно на 80% идентичны по аминокислотным остаткам, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 90% или по меньшей мере приблизительно на 95% идентичны при сравнении и выравнивании по максимальному соответствию. Идентичность последовательностей между двумя схожими последовательностями (например, вариабельными доменами антитела) можно рассчитать с помощью алгоритмов, таких как описанные в работах Smith, T.F. & Waterman, M.S. (1981) "Comparison Of Biosequences" Adv. Appl. Math. 2:482 [алгоритм локальной гомологии]; Needleman, S.B. & Wunsch, CD. (1970) "A General Method Applicable To The Search For Similarities In The Amino Acid Sequence Of Two Proteins," J. Mol. Biol. 48:443 [алгоритм гомологичного выравнивания], Pearson, W.R. & Lipman, D.J. (1988) "Improved Tools For Biological Sequence Comparison" Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 85:2444 [способ поиска схожести]; или в работе Altschul, S.F. et al., (1990) "Basic Local Alignment Search Tool," J. Mol. Biol. 215:403-10 [алгоритм BLAST]. При применении указанных выше алгоритмов применяют параметры по умолчанию (для длины окна, штраф за введения гэпа и т.д.). Указанная первая аминокислотная последовательность является «существенно схожей» со второй аминокислотной последовательностью, если степень идентичности последовательностей составляет по меньшей мере приблизительно 70% идентичной, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80% или по меньшей мере приблизительно 90% или даже по меньшей мере приблизительно 95%. Считают, что указанная последовательность нуклеиновой кислоты является «существенно схожей» со второй последовательностью, когда либо: (1) степень идентичности последовательностей составляет по меньшей мере приблизительно 70%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, или по меньшей мере приблизительно 90%», или даже по меньшей мере приблизительно 95%», либо (2) молекула нуклеиновой кислоты, содержащая последовательность нуклеиновой кислоты, кодирует полипептид, который по меньшей мере приблизительно на 70%» идентичен, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 80%, или по меньшей мере приблизительно на 90%», или даже по меньшей мере приблизительно на 95% идентичен полипептиду, который кодируется молекулой нуклеиновой кислоты, содержащей вторую последовательность. Последовательности, которые являются существенно идентичными, также являются существенно схожими.
При упоминании антител отнесение аминокислот к каждому домену производят в соответствии с работой Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. (National Institutes of Health, Bethesda, MD., (1991) ("Kabat et al."), которая явно включена в настоящий документ посредством ссылки. По всему настоящему описанию нумерация константных остатков в тяжелой цепи IgG «в соответствии с Kabat» обозначает нумерацию EU антитела IgG1 человека, как описано у Kabat et al.
Термин «мышиное антитело 4D5» обозначает мышиное антитело IgGl, описанное в патенте США №5677171 под номером АТСС CRL 10463. Мышиное антитело 4D5 связывает HER2/neu и имеет вариабельный домен легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 47. Термин «гуманизированное антитело 4D5» обозначает антитело IgG, описанное в работе Carter, P. et al. (1992) ("Humanization Of An Anti-P185her2 Antibody For Human Cancer Therapy" Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 89:4285-4289). Сообщалось, что гуманизированное антитело 4D5 способно связывать HER2/neu, и оно имеет вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 48.
Аминокислотной последовательностью вариабельного домена легкой цепи мышиного антитела 4D5 является (SEQ ID NO: 3) (остатки CDR1 подчеркнуты):
Аминокислотной последовательностью вариабельного домена тяжелой цепи мышиного антитела 4D5 является (SEQ ID NO: 47) (остатки CDR1 подчеркнуты):
Аминокислотной последовательностью вариабельного домена легкой цепи гуманизированного антитела 4D5 является (SEQ ID NO: 5) (остатки CDR1 подчеркнуты):
Аминокислотной последовательностью вариабельного домена тяжелой цепи гуманизированного антитела 4D5 является (SEQ ID NO: 48) (остатки CDR1 подчеркнуты):
Термин «химерное антитело 4D5» обозначает антитело IgG, которое связывает Her2/neu человека и имеет легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и тяжелую цепь, имеющую Fc-участок дикого типа; аминокислотная последовательность тяжелой цепи химерного антитела 4D5 показана под SEQ ID NO: 7. «Вариантное химерное антитело 4D5» является антителом IgG, которое связывает HER2/neu и имеет легкую цепь и/или тяжелую цепь, аминокислотная последовательность(последовательности) которого(которых) отличается(отличаются) от последовательностей химерного антитела 4D5 (например, антитела IgG, содержащего легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 или SEQ ID NO: 13).
VI. Связывающие молекулы
А. Молекулы, которые специфически связывают HER2/neu
К молекулам, которые специфически связывают HER2/neu и охватываются настоящим изобретением, относятся антитела к HER2/neu, способные специфически связываться с непрерывным или дискретным (например, конформационным) эпитопом Her2/neu человека. Антитела к HER2/neu, применяемые в способах по настоящему изобретению, будут предпочтительно также характеризоваться способностью связываться с молекулами HER2/neu одного или нескольких не относящихся к человеку видов, особенно мышей, крыс, собак и приматов (особенно яванского макака).
Ниже представлены антитела к HER2/neu. Дополнительные искомые антитела можно получить путем мутации молекулы нуклеиновой кислоты, которая кодирует полипептидную цепь таких антител, а затем скрининга в отношении экспрессированных антител, которые характеризуются способностью специфически связываться с Her2/neu, путем выделения новых секретирующих антитела гибридом, продуцирование у которых индуцируется при контакте с HER2/neu или его пептидным фрагментом или с помощью других способов. Последовательность HER/2 человека была описана в работе Yamamoto, Т. et al. (1986) "Similarity Of Protein Encoded By The Human c-erb-B-2 Gene To Epidermal Growth Factor Receptor" Nature 319:230-234, а последовательность доступна в GenBank под номером доступа Х03363.
Настоящее изобретение, в частности, относится к вариантам химерного антитела 4D5 и, более конкретно, к вариантам такого химерного антитела 4D5, которые специфически связываются с HER2/neu, предпочтительно Her2/neu человека, и которые характеризуются уменьшенным гликозилированием относительно мышиного антитела 4D5 по причине удаления сайта гликозилирования в вариабельном домене легкой цепи. В частности, предпочтительные химерные антитела по настоящему изобретению лишены сайга гликозилирования в вариабельном домене легкой цепи мышиного антитела 4D5, который в легкой цепи мышиного антитела 4D5 содержит последовательность N-R-S в положениях 65, 66 и 67. Предпочтительно антитела имеют повышенную аффинность связывания с HER2/neu, и более предпочтительно вариантные химерные антитела 4D5 по настоящему изобретению имеют повышенную эффекторную функцию или как повышенную аффинность связывания с HER2/neu, так и повышенную эффекторную функцию по сравнению с мышиным антителом 4D5.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, предпочтительные варианты химерного антитела 4D5 содержат легкую цепь (легкую цепь химерного 4D5), имеющую или содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
Аминокислотная последовательность легкой цепи химерного антитела 4D5 (SEQ ID NO: 2) (остатки CDRL подчеркнуты):
Иллюстративной молекулой нуклеиновой кислоты, которая кодирует легкую цепь предпочтительных вариантных химерных антител 4D5, является SEQ ID NO: 1:
Антитела, имеющие такую аминокислотная последовательность легкой цепи, имеют модификацию по положениям 65 участка VL и соответственно лишены сайта N-связанного гликозилирования, обнаруживаемого в мышином антителе 4D5 (см. фиг. 1, на которой изображено иллюстративное сравнение между аминокислотными последовательностями участка VL химерного антитела 4D5, имеющего модификацию N65S (SEQ ID NO: 4), и мышиного (SEQ ID NO: 3) и гуманизированного (SEQ ID NO: 5) антител 4D5). В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления, вариантные химерные антитела 4D5 по настоящему изобретению имеют аминокислотную последовательность участка VL SEQ ID NO: 4.
Аминокислотная последовательность участка VL химерного 4D5 (SEQ ID NO: 4) (остатки CDRL подчеркнуты):
Химерное антитело 4D5 содержит тяжелую цепь («тяжелую цепь химерного 4D5»), которая имеет Fc-участок дикого типа (SEQ ID NO: 7), который может кодироваться последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 6. Ниже показаны эти последовательности:
Аминокислотная последовательность тяжелой цепи химерного 4D5, имеющего Fc-участок дикого типа (SEQ ID NO: 7) (остатки CDRH подчеркнуты):
Иллюстративная молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует тяжелую цепь химерного 4D5, имеющего Fc-участок дикого типа (SEQ ID NO: 6):
В соответствии с другими вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к использованию вариантного химерного антитела 4D5, тяжелая цепь которого содержит вариантный Fc-участок и, более предпочтительно, вариантный Fc-участок «FcMT1», «FcMT2» или «FcMT3». Ниже показаны эти последовательности:
Аминокислотная последовательность тяжелой цепи вариантного химерного антитела 4D5, имеющего вариантный Fc-участок FcMT1 (SEQ ID NO: 9) (остатки CDRH подчеркнуты):
Иллюстративная молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует тяжелую цепь вариантного химерного антитела 4D5, имеющего вариантный Fc-участок FcMT1 (SEQ ID NO: 8):
Аминокислотная последовательность тяжелой цепи вариантного химерного антитела 4D5, имеющего вариантный Fc-участок FcMT2(SEQ ID NO: 11) (CDRH остатки подчеркнуты):
Иллюстративная молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует тяжелую цепь вариантного химерного антитела 4D5, имеющего вариантный Fc-участок FcMT2 (SEQ ID NO: 10):
Аминокислотная последовательность тяжелой цепи вариантного химерного антитела 4D5, имеющего вариантный Fc-участок FcMT3 (SEQ ID NO:13) (CDRH остатки подчеркнуты):
Иллюстративная молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует тяжелую цепь вариантного химерного антитела 4D5, имеющего вариантный Fc-участок FcMT3 (SEQ ID NO: 12):
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к применению вариантного химерного антитела 4D5, имеющего тяжелую цепь, которая имеет модификацию в Fc-участке и кодируется последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 8, или содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, или кодируется последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 10 или содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, или кодируется последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 12 или содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13.
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к применению антитела к HER2/neu, которое содержит легкую цепь иммуноглобулина, имеющую модификацию N65S в домене VL, и тяжелую цепь иммуноглобулина, имеющую модифицированный Fc-участок. Предпочтительно, такое антитело к HER2/neu будет представлять собой химерное антитело 4D5 или вариантное химерное антитело 4D5, которое содержит легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 13. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, антитело к HER2/neu по настоящему изобретению дополнительно содержит константный домен легкой цепи, слитый с вариабельным доменом легкой цепи, который, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, содержит по меньшей мере SEQ ID NO: 4. В соответствии с другими вариантами осуществления, антитело является модифицированным, фрагментом или модифицированным фрагментом.
Химерные антитела 4D5 были сконструированы, в соответствии с различными вариантами осуществления по настоящему изобретению, для повышения связывания с активирующими низкоаффинными рецепторами Fc, но не для изменения или лишь минимального повышения связывания с ингибирующим низкоаффинным рецептором CD32B (FcγRIIb). К таким антителам относятся следующие антитела дикого типа и Fc-оптимизированные антитела:
• ch4D5 с Fc дикого типа, которое имеет легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7. ch4D5 с Fc дикого типа имеет замену N65S на легкой цепи, что приводит в результате к образованию дегликозилированной легкой цепи.
• ch4D5-FcMT1, которое имеет легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9. ch4D5-FcMT1 имеет замену N65S на легкой цепи, что приводит в результате к образованию дегликозилированной легкой цепи, и замены F243L, R292P, Y300L, V305I и P396L на тяжелой цепи (все пронумерованы по Kabat). ch4D5-FcMT1 характеризуется 10-кратным увеличением связывания с CD16A (FcγRIII-A) человека, и связывание с CD16-158phe пропорционально повышено в сравнении со связыванием с CD16-158Val.
• ch4D5-FcMT2, («маргетуксимаб», рег. № CAS 1350624-75-7), которое имеет легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11. Маргетуксимаб имеет замену N65 S на легкой цепи, что приводит в результате к образованию дегликозилированной легкой цепи, и замены L235V, F243L, R292P, Y300L и P396L на тяжелой цепи (все пронумерованы по Kabat). Это антитело является результатом дополнительно усовершенствования антитела ch4D5-FcMT1 и имеет схожие свойства связывания CD16A, но также имеет более благоприятное уменьшение связывания с CD32B (FcγRIIB).
• ch4D5-FcMT3, которое имеет легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13. ch4D5-FcMT3 имеет замену N65S на легкой цепи, что приводит в результате к образованию дегликозилированной легкой цепи, и замены F243L, R292P и Y300L на тяжелой цепи (все пронумерованы по Kabat). Это антитело является результатом дополнительно усовершенствования антитела ch4D5-FcMT1 и имеет схожие свойства связывания CD16A, но также имеет более благоприятное уменьшение связывания с CD32B (FcγRIIB).
• ch4D5-N297Q (также называемое в настоящем документе «ch4D5-Ag»), которое имеет легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и тяжелую цепь, имеющую замену N297Q (пронумерованную по Kabat). Сравнение последовательностей тяжелой цепи ch4D5 с Fc дикого типа и Fc-оптимизированных вариантов ch4D5-FcMT1, ch4D5-FcMT2 и ch4D5-FcMT3 показано на фиг. 2. CDR обозначены черными полосами, показанными под соответствующими остатками.
В. Молекулы, которые специфически связывают PD-1
К молекулам, которые специфически связывают PD-1 и охватываются настоящим изобретением, относятся антитела к PD-1, способные специфически связываться с непрерывной или дискретной (например, конформационной) частью (эпитопом) PD-1 человека. Антитела к PD-1, применяемые в способах по настоящему изобретению, предпочтительно будут также характеризоваться способностью связываться с молекулами PD-1 одного или нескольких не относящихся к человеку видов, особенно мышей, крыс, собак и приматов.
Известны антитела, которые являются специфическими в отношении к PD-1 (см., например, патентную заявку США №62/198867, патенты США №№5952136, 7488802, 7521051, 8008449, 8088905, 8354509, 8552154, 8779105, 8900587, 9084776, патентные РСТ публикации WO 2004/056875, WO 2006/121168, WO 2008/156712, WO 2012/135408, WO 2012/145493, WO 2013/014668, WO 2014/179664, WO 2014/194302 и WO 2015/112800). Дополнительные искомые антитела можно получить выделением секретирующих антитело гибридом, продуцирование у которых индуцируется при контакте с PD-1 или его пептидным фрагментом. PD-1 человека (включая сигнальную последовательность из 20 аминокислотных остатков (показанную подчеркнутой) и зрелый белок из 268 аминокислотных остатков) имеет аминокислотную последовательность (SEQ ID NO: 14):
Предпочтительные антитела к PD-1 имеют домены VL и/или VH моноклональных антител к PD-1 человека «PD-1 mAb 1» (ниволумаба, рег. № CAS 946414-94-4, также известного как 5С4, BMS-936558, ONO-4538, MDX-1106 и продаваемого под названием OPDIVO® компанией Bristol-Myers Squibb); «PD-1 mAb 2» (пембролизумаба (ранее известного как ламбролизумаб), рег. № CAS 1374853-91-4, также известного как МК-3475, SCH-900475 и продаваемого под названием KEYTRUDA® компанией Merck); «PD-1 mAb 3» (ЕН12.2Н7; Dana Farber), «PD-1 mAb 4» (пидилизумаба, рег. № CAS 1036730-42-3 также известного как СТ-011, CureTech,) или любого из антител к PD-1, представленных в таблице 1, и более предпочтительно имеет 1, 2 или все 3 CDR участка VL и/или 1, 2 или всеми 3 CDR домена VH таких моноклональных антител к PD-1. Недавно были выявлены дополнительные антитела к PD-1, имеющие уникальные связывающие характеристики, пригодные для способов и композиций по настоящему изобретению (см. заявку на выдачу патента США №62/198867). В частности, предпочтительными являются связывающие PD-1 молекулы, которые имеют гуманизированный домен VH и/или VL антитела к PD-1 «PD-1 mAb 5» (hPD-1 mAb 2, MacroGenics); «PD-1 mAb 6» (hPD-1 mAb 7, MacroGenics); «PD-1 mAb 7» (hPD-1 mAb 9, MacroGenics); «PD-1 mAb 8» (b.PD-1 mAb 15, MacroGenics) и более предпочтительно имеют 1, 2 или все 3 CDR участка VL и/или 1, 2 или все 3 CDR домена VH таких моноклональных антител к PD-1. К таким предпочтительным антителам к PD-1 относятся антитела, имеющие вариантные Fc-участки, биспецифические (или мультиспецифические) антитела, химерные или гуманизированные антитела, молекулы BiTe, диатела и т.д.
Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи PD-1 mAb 1 (SEQ ID NO: 15) (остатки CDRH подчеркнуты):
Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи PD-1 mAb 1 (SEQ ID NO: 19) (остатки CDRL подчеркнуты):
Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи PD-1 mAb 2 (SEQ ID NO: 23) (остатки CDRH подчеркнуты):
Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи PD-1 mAb 2 (SEQ ID NO:27) (остатки CDRL подчеркнуты):
Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи PD-1 mAb 3 (SEQ ID NO:31) (остатки CDRH подчеркнуты):
Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи PD-1 mAb 3 (SEQ ID NO: 35) (остатки CDRL подчеркнуты):
Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи PD-1 mAb 4 (SEQ ID NO: 39) (остатки CDRH подчеркнуты):
Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи PD-1 mAb 4 (SEQ ID NO: 43) (остатки CDRL подчеркнуты):
Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи PD-1 mAb 5 (SEQ ID NO: 53) (остатки CDRH подчеркнуты):
Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи PD-1 mAb 5 (SEQ ID NO: 57) (остатки CDRL подчеркнуты):
Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (PD-1 mAb 6 (SEQ ID NO: 61) (CDRH остатки подчеркнуты):
где X представляет собой I или А
Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи PD-1 mAb 6 (SEQ ID NO: 65) (остатки CDRL подчеркнуты):
где X1 представляет собой N или S, а Х2 представляет собой Q или R; или X1 представляет собой N, а Х2 представляет собой Q; или X1 представляет собой S, а Х2 представляет собой Q; или X1 представляет собой S, а Х2 представляет собой R.
где X1 является таким, как описано выше.
где Х2 является таким, как описано выше.
В соответствии с конкретными вариантами осуществления, PD-1 mAb 6 содержит:
(a) SEQ ID NO: 61, где X представляет собой I; и SEQ ID NO: 65, где X1 представляет собой N, и Х2 представляет собой Q; или
(b) SEQ ID NO: 61, где X представляет собой I; и SEQ ID NO: 65, где X1 представляет собой S, а Х2 представляет собой Q.
Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи PD-1 mAb 7 (SEQ ID NO: 69) (остатки CDRH подчеркнуты):
где X1 представляет собой V или А; Х2 представляет собой S или G; Х3 представляет собой V или Т; Х4 представляет собой L или A; X1 представляет собой V, Х2 представляет собой S, Х3 представляет собой V, а Х4 представляет собой L; или X1 представляет собой А, Х2 представляет собой G, Х3 представляет собой Т, а Х4 представляет собой А.
где Х2 является таким, как описано выше.
Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи PD-1 mAb 7 (SEQ ID NO: 73) (остатки CDRL подчеркнуты):
где X1 представляет собой N или S, а Х2 представляет собой N или D; X1 представляет собой S, а Х2 представляет собой N; или X1 представляет собой N, а Х2 представляет собой D.
где X1 является таким, как описано выше.
где Х2 является таким, как описано выше.
В соответствии с конкретными вариантами осуществления, PD-1 mAb 7 содержит:
(a) SEQ ID NO: 69, где X1 представляет собой V, Х2 представляет собой S, Х3 представляет собой V, а Х4 представляет собой L; и SEQ ID NO: 73, где X1 представляет собой S, а Х2 представляет собой N; или
(b) SEQ ID NO: 69, где X1 представляет собой А, Х2 представляет собой G, Х3 представляет собой Т, а Х4 представляет собой А; и SEQ ID NO: 73, где X1 представляет собой N, а Х2 представляет собой D.
Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи PD-1 mAb 8 (SEQ ID NO: 77) (остатки CDRH подчеркнуты):
Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи PD-1 mAb 8 (SEQ ID NO: 81) (остатки CDRL подчеркнуты):
В соответствии с конкретными вариантами осуществления, антитела PD-1, пригодные для способов и композиций по настоящему изобретению, содержат домены VL и VH любого из представленных выше антител (например, PD-1 mAb 1, PD-1 mAb 2, PD-1 mAb 3, PD-1 mAb 4, PD-1 mAb 5, PD-1 mAb 6, PD-1 mAb 7, PD-1 mAb 8 или любого из антител к PD-1 в таблице 1), домен каппа CL и домен Fc IgG4, необязательно без С-концевого лизинового остатка. Такие антитела предпочтительно будут содержать домен CH1 IgG4 и шарнир и более предпочтительно будут содержать стабилизированный шарнир IgG4, содержащий замену S228P (причем нумерация приведена согласно EU системе нумерации по Kabat).
Аминокислотной последовательностью домена каппа CL является (SEQ ID NO: 85):
Аминокислотная последовательность домена CH1 IgG4 и стабилизированный шарнир (SEQ ID NO: 86) представляет собой:
Ниже представлена аминокислотная последовательность доменов СН2-СН3 IgG4 (SEQ ID NO: 52).
Иллюстративное антитело к PD-1, обозначаемое «PD-1 mAb 6-ISQ», содержит легкую цепь, имеющую домен VL из PD-1 mAb 6 (SEQ ID NO: 65), где X1 представляет собой S, а Х2 представляет собой Q и каппа CL (SEQ ID NO: 85); и тяжелую цепь, имеющую домен VH из PD-1 mAb 6 (SEQ ID NO: 61), где X1 представляет собой I, домен CH1 IgG4, стабилизированный шарнир IgG 4 (SEQ ID NO: 86) и домен CH2-CH3 IgG4 (SEQ ID NO: 52).
Ниже показана аминокислотная последовательность полной легкой цепи из PD-1 mAb 6-ISQ (SEQ ID NO: 87) (остатки CDRL подчеркнуты):
Ниже показана аминокислотная последовательность полной тяжелой цепи из PD-1 mAb 6-ISQ (SEQ ID NO: 88) (остатки CDRH подчеркнутыми):
Другое иллюстративное антитело к PD-1 представляет собой PD-1 mAb 1 (ниволумаб), которое представляет собой антитело человека, содержащее легкую цепь, имеющую домен VL (SEQ ID NO: 19) и домен каппа CL (см., например, SEQ ID NO: 85); и тяжелую цепь, имеющую домен VH (SEQ ID NO: 15), домен CH1 IgG4 и стабилизированный шарнир (см., например, SEQ ID NO: 86) и домены СН2-СН3 IgG4 (см., например, SEQ ID NO: 54).
Другое иллюстративное антитело к PD-1 представляет собой PD-1 mAb 2 (пембролизумаб), которое представляет собой гуманизированное антитело, содержащее легкую цепь, имеющую домен VL (SEQ ID NO: 27) и домен каппа CL (см., например, SEQ ID NO: 85); и тяжелую цепь, имеющую домен VH (SEQ ID NO: 23), CH1 IgG4 и стабилизированный шарнир IgG4 (см., например, SEQ ID NO: 86) и домены СН2-СН3 IgG4 (см., например, SEQ ID NO: 52).
С. Варианты антитела
Также предусмотрено, что можно получить варианты антител. Варианты могут иметь модификации последовательности (например, замены, делении и/или добавления) в требуемых положениях в пределах их аминокислотных последовательностей относительно нативной аминокислотной последовательности. Специалисты в настоящей области техники поймут, что изменения аминокислот могут изменять посттрансляционные процессы с антителом, такие как изменение количества или положения сайтов гликозилирования или изменение характеристик заякоривания в мембране. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, антитело и варианты представляют собой варианты Fc-участка.
Варианты могут иметь одинаковую или измененную активность по сравнению с нативным антителом. Например, может быть необходимо, чтобы вариант имел такую же активность, но был модифицирован таким образом, чтобы он был более стабильным или имел более длительный период полужизни in vivo, например, в результате конъюгирования антитела с альбумином, или эпитоп связывания рецептора реутилизации, как описано, например, в патенте США №5739277. Или, например, может быть необходимо, чтобы антитело имело повышенную аффинность связывания с антигеном, но такую же эффекторную функцию, что и нативное антитело, или может быть необходимо, чтобы антитело имело такую же аффинность связывания с антигеном, но уменьшенную эффекторную функцию. Активность можно протестировать, например, с помощью анализов in vitro, таких как анализы ИФА, анализы с применением поверхностного плаз ионного резонанса, анализы связывания белка с радиоактивной меткой (RIA) или иммунопреципитационные анализы.
Существенные изменения в функции или иммунологической идентичности могут быть осуществлены путем выбора модификаций, которые существенно различаются по их влиянию на поддержание: (а) структуры полипептидного скелета в области модификации, например, в виде листа или спиральной конформации, (b) заряда или гидрофобности молекулы в целевом сайте или (с) объема боковой цепи. Также можно использовать сканирующий аминокислотный анализ для выявления одной или нескольких аминокислот вдоль непрерывной последовательности, например, как описано в работе Cunningham and Wells (1989) Science 244:1081-1085. К числу предпочтительных сканирующих аминокислот относятся относительно небольшие нейтральные аминокислоты, такие как аланин, глицин, серии и цистеин. Как правило, в этой группе предпочтительной сканирующей аминокислотой является аланин, поскольку он является наиболее распространенной аминокислотой, часто встречается как в скрытых, так и в открытых положениях, а также потому, что он устраняет боковую цепь за пределами бета-углерода и с меньшей вероятностью изменяет конформацию основной цепи у варианта. Если аланиновая замена не дает надлежащих количеств варианта, можно использовать изомерную аминокислоту. Кроме того, любой цистеиновый остаток, не вовлеченный в поддержание надлежащей конформации антитела или полипептида, может быть замещен, обычно серином, для улучшения окислительной стабильности молекулы и предупреждения ошибочного сшивания. Тем не менее, при определенных обстоятельствах, в частности, когда антитело является фрагментом антитела, таким как фрагмент Fv, в антитело или полипептид можно внести цистеиновую связь(связи) для повышения его стабильности.
Тот факт, что изменение одной аминокислоты в остатке CDR может привести в результате к потере функционального связывания (Rudikoff, S. etc. (1982) "Single Amino Acid Substitution Altering Antigen-Binding Specificity," Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 79(6): 1979-1983), обеспечивает возможность системного определения альтернативных функциональных последовательностей CDR. В соответствии с одним предпочтительным способом получения таких вариантных CDR, полинуклеотид, кодирующий CDR подвергают мутации (например, посредством случайного мутагенеза или сайт-направленного способа (например, с помощью полимеразной цепной амплификации с праймерами, которые кодируют мутантный локус)) для получения CDR, имеющего замененный аминокислотный остаток. При сравнении идентичности соответствующего остатка в исходной (функциональной) последовательности CDR с идентичностью замененной (нефункциональной) вариантной последовательности CDR можно найти оценку замены по BLOSUM62.iij для такой замены. Система BLOSUM обеспечивает матрицу аминокислотных замен, созданную путем анализа базы данных последовательностей для надежных выравниваний (Eddy, S.R. (2004) "Where Did The BLOSUM62 Alignment Score Matrix Come From?," Nature Biotech. 22(8): 1035-1036; Henikoff, J.G. (1992) "Amino acid substitution matrices from protein blocks," Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 89:10915-10919; Karlin, S. et al. (1990) "Methods For Assessing The Statistical Significance Of Molecular Sequence Features By Using General Scoring Schemes" Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 87:2264-2268; Altschul, S.F. (1991) "Amino Acid Substitution Matrices From An Information Theoretic Perspective" J. Mol. Biol. 219, 555-565. В настоящее время самой современной базой данных BLOSUM является база данных BLOSUM62 (BLOSUM62.iij). В приведенной ниже таблице 2 представлены оценки замен BLOSUM 62.iij (чем выше оценка, тем более консервативной является замена и, следовательно, более вероятно, что замена не повлияет на функцию). Если антигенсвязываюший фрагмент, содержащий полученный в результате CDR, не может, например, связываться с ROR1, тогда оценку замены BLOSUM62.iij считают недостаточно консервативной и выбирают и производят новая кандидатную замену, имеющую более высокую оценку замены. Таким образом, например, если исходным остатком был глутамат (Е), а нефункциональным остатком-заменителем был гистидин (Н), то оценка замены BLOSUM62.iij будет 0, и предпочтительны более консервативные изменения (такие как, аспартат, аспарагин, глутамин или лизин).
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению направленного или случайного мутагенеза для выявления улучшенных CDR.
D. Варианты Fc-участка
В традиционной иммунной функции взаимодействие комплексов антитело-антиген с клетками иммунной системы приводит в результате к широкому спектру ответов, начиная от эффекторных функций, таких как ADCC, дегрануляция тучных клеток и фагоцитоз, и до иммуномодулирующих сигналов, таких как регуляция пролиферации лимфоцитов и секреции антител. Все эти взаимодействия инициируются при связывании Fc-участка антител или иммунных комплексов со специализированными рецепторами клеточной поверхности на гематопоэтических клетках. Разнообразие клеточных ответов, запускаемых антителами и иммунными комплексами, обусловлено структурной гетерогенностью трех рецепторов Fc: FcγRI (CD64), FcγRII (CD32) и FcγRIII (CD16). FcγRI (CD64), FcγRIIA (CD32A) и FcγRIII (CD16) являются активирующими (т.е. усиливающими иммунную систему) рецепторами; FcγRIIB (CD32B) является ингибирующим (т.е. ослабляющим иммунную систему) рецептором.
Ниже показана аминокислотная последовательность Fc-участка IgG1 (под SEQ ID NO: 49, нумерация по Kabat):
которая пронумерована согласно EU системе нумерации по Kabat, где X является лизином (K) или отсутствует.
Аминокислотная последовательность домена СН2-СН3 иллюстративного IgG2 человека представляет собой (SEQ ID NO: 50):
которая пронумерована согласно EU системе нумерации по Kabat, где X является лизином (K) или отсутствует.
Аминокислотная последовательность домена СН2-СН3 иллюстративного IgG3 человека представляет собой (SEQ ID NO: 51):
которая пронумерована согласно EU системе нумерации по Kabat, где X является лизином (K) или отсутствует.
Аминокислотная последовательность домена СН2-СН3 иллюстративного IgG4 человека представляет собой (SEQ ID NO: 52):
которая пронумерована согласно EU системе нумерации по Kabat, где X является лизином (K) или отсутствует.
По ряду различных положений в пределах константных участках антитела наблюдались полиморфизмы (например, по положениям Fc, в том числе без ограничения положениям 270, 272, 312, 315, 356 и 358, пронумерованным согласно EU системе нумерации по Kabat), и, следовательно, могут иметь место небольшие различия между представленной последовательностью и последовательностями, известными из уровня техники. Были хорошо охарактеризованы полиморфные формы иммуноглобулинов человека В настоящее время известны 18 Gm аллотипов: G1m (1,2, 3,17) или G1m (а, х, f, z), G2m (23) или G2m (и), G3m (5, 6, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 21, 24, 26, 27, 28) или G3m (b1, с3, b3, b0, b3, b4, s, t, g1, с5, u, v, g5) (Lefranc, G.et al., в "The Human IgG Subclasses: Molecular Analysis Of Structure, Function And Regulation, (Shakib, F. (ed.) 1990, pp. 43-78, Pergamon, Oxford,; Lefranc, G. et al., (1979) "Gm, Am And Km Immunoglobulin Allotypes Of Two Populations In Tunisia" Hum. Genet. 50:199-211). В частности, предполагается, что антитела по настоящему изобретению могут включать любой аллотип, изоаллотип или гаплотип любого гена иммуноглобулина и не ограничены аллотипом, изоаллотипом или гаплотипом последовательностей, представленных в настоящем документе. Кроме того, в некоторых системах экспрессии С-концевой аминокислотный остаток (выделен жирным и подчеркнут в SEQ ID NO: 49-52 выше) домена СН3 может быть удален посттрансляционно. Соответственно, С-концевой остаток домена СН3 (выделен жирным и подчеркнут выше) является необязательным аминокислотным остатком в антителах, применяемых в способах по настоящему изобретению.
Молекулы по настоящему изобретению могут иметь вариантные Fc-участки. Модификация Fc-участка обычно приводит к изменению фенотипа, например, изменению периода полужизни в сыворотке, изменению стабильности, изменению восприимчивости к клеточным ферментам или изменению эффекторной функции. Может быть необходима модификация антитела по настоящему изобретению в отношении эффекторной функции, с тем чтобы повысить эффективность антитела при лечении, например, злокачественной опухоли. В некоторых случаях необходимо уменьшение или исключение эффекторной функции, например, в случае антител, механизм действия которых предусматривает блокировку или антагонизм, но не уничтожение клеток, несущих целевой антиген. Повышенная эффекторная функция, как правило, необходима в отношении нежелательных клеток, таких как опухолевые и чужеродные клетки, где FcγR экспрессируются на низких уровнях, например, опухолеспецифические В-клетки с низкими уровнями FcγRIIB (например, при неходжкинской лимфоме, CLL и лимфоме Беркитта). В соответствии с указанными вариантами осуществления, молекулы по настоящему изобретению, которым придали или у которых повысили эффекторную функциональную активность, полезны для лечения и/или предупреждения развития заболевания, нарушения или инфекции, при которых необходима повышенная эффективность эффекторной функциональной активности.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, молекулы по настоящему изобретению содержат одну или несколько модификаций относительно аминокислот Fc-участка, которые уменьшают аффинность и авидность Fc-участка, и, следовательно, молекулы по настоящему изобретению, к одному или нескольким рецепторам FcγR. В соответствии с другими вариантами осуществления, молекулы по настоящему изобретению содержат одну или несколько модификаций относительно аминокислот Fc-участка, которые увеличивают аффинность и авидность Fc-участка, и, следовательно, молекулы по настоящему изобретению, к одному или нескольким рецепторам FcγR. В соответствии с другими вариантами осуществления, молекулы содержат вариантный Fc-участок, причем указанный вариант придает или опосредует повышенную ADCC-активность и/или повышенное связывание с FcγRIIA относительно молекулы, не содержащей Fc-участок или содержащей Fc-участок дикого типа В соответствии с альтернативными вариантами осуществления, молекулы содержат вариантный Fc-участок, причем указанный вариант придает или опосредует пониженную ADCC-активность (или другую эффекторную функцию) и/или повышенное связывание с FcγRIIB относительно молекулы, не содержащей Fc-участок или содержащей Fc-участок дикого типа.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к молекулам, содержащим вариантный Fc-участок, причем у такого вариантного Fc-участка не наблюдают поддающегося детекции связывания с любым FcγR относительно сравниваемой молекулы, содержащей Fc-участок дикого типа. В соответствии с другими вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к молекулам, содержащим вариантный Fc-участок, причем такой вариантный Fc-участок связывает лишь один FcγR, предпочтительно один из FcγRIIA, FcγRIIB или FcγRIIIA.
Молекулы по настоящему изобретению могут характеризоваться измененными показателями аффинности в отношении активирующего и/или ингибирующего рецептора Fcγ. В соответствии с одним вариантом осуществления, антитело или молекула содержит вариантный Fc-участок, который обладает повышенной аффинностью в отношении FcγRIIB и пониженной аффинностью в отношении FcγRIIIA и/или FcγRIIA относительно сравниваемой молекулы с Fc-участком дикого типа. В соответствии с другим вариантом осуществления, молекулы по настоящему изобретению содержат вариантный Fc-участок, который обладает пониженной аффинностью в отношении FcγRIIB и повышенной аффинностью в отношении FcγRIIIA и/или FcγRIIA относительно сравниваемой молекулы с Fc-участком дикого типа В соответствии с еще одним вариантом осуществления, молекулы по настоящему изобретению содержат вариантный Fc-участок, который обладает пониженной аффинностью в отношении FcγRIIB и пониженной аффинностью в отношении FcγRIIIA и/или FcγRIIA относительно сравниваемой молекулы с Fc-участком дикого типа В соответствии с еще одним вариантом осуществления, молекулы по настоящему изобретению содержат вариантный Fc-участок, который обладает неизмененной аффинностью в отношении FcγRIIB и пониженной (или повышенной) аффинностью в отношении FcγRIIIA и/или FcγRIIA относительно сравниваемой молекулы с Fc-участком дикого типа.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение относится к иммуноглобулинам, содержащим вариантный Fc-участок с измененной аффинностью в отношении FcγRIIIA и/или FcγRIIA с тем, чтобы иммуноглобулин имел усиленную эффекторную функцию, например, ADCC. Неограничивающие примеры эффекторных клеточных функций включают ADCC, антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP), фагоцитоз, опсонизацию, опсонофагоцитоз, связывание клеток, образование розеток, связывание C1q и CDC.
В соответствии с особенно предпочтительными вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к химерным антителам к HER2/neu, которые содержат вариантный Fc-участок, причем указанный вариант придает или имеет повышенную ADCC-активность и/или повышенное связывание с FcγRIIIA (CD16A), по результатам измерения с помощью способов, известных специалисту в настоящей области техники и проиллюстрированных в настоящем документе. Анализы ADCC, применяемые в соответствии со способами по настоящему изобретению, могут быть NK-зависимыми или макрофагозависимыми.
В соответствии с особенно предпочтительными вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к молекулам, которые специфически связывают PD-1 и содержат вариантный Fc-участок, причем указанный вариант придает или имеет уменьшенную ADCC-активность и/или уменьшенное связывание с FcγRIIIA (CD16A), по результатам измерения с помощью способов, известных специалисту в настоящей области техники и проиллюстрированных в настоящем документе. Анализы ADCC, применяемые в соответствии со способами по настоящему изобретению, могут быть NK-зависимыми или макрофагозависимыми. В соответствии с дополнительными предпочтительными вариантами осуществления настоящее изобретение относится к молекулам, которые специфически связывают PD-1 и содержат вариантный Fc-участок, причем указанный вариант придает или имеет уменьшенную С DC-активность и/или уменьшенное связывание с C1q, по результатам измерения с помощью способов, известных специалисту в настоящей области техники и проиллюстрированных в настоящем документе.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, изменение аффинности или эффекторной функции является по меньшей мере 2-кратным, предпочтительно по меньшей мере 4-кратным, по меньшей мере 5-кратным, по меньшей мере 6-кратным, по меньшей мере 7-кратным, по меньшей мере 8-кратным, по меньшей мере 9-кратным, по меньшей мере 10-кратным, по меньшей мере 50-кратным или по меньшей мере 100-кратным относительно сравниваемой молекулы, содержащей Fc-участок дикого типа. В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения, вариантный Fc-участок специфически связывает один или несколько FcR с аффинностью, которая по меньшей мере на 65%, предпочтительно по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 100%, по меньшей мере на 125%, по меньшей мере на 150%, по меньшей мере на 175%, по меньшей мере на 200%, по меньшей мере на 225% или по меньшей мере на 250% больше, чем у молекулы, содержащей Fc-участок дикого типа Такие измерения можно осуществлять с помощью in vivo или in vitro анализа, и в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, in vitro анализами, такими как анализы ИФА или на основе поверхностного плазмонного резонанса.
В соответствии с различными вариантами осуществления, молекулы содержат вариантный Fc-участок, причем указанный вариант оказывает агонистическое действие по меньшей мере на одну активность рецептора FcγR или антагонистическое действие по меньшей мере на одну активность рецептора FcγR. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, молекулы содержат вариант, который оказывает агонистическое (или антагонистическое) действие на одну или несколько активностей FcγRIIB, например, опосредуемую В-клеточным рецептором передачу сигнала, активацию В-клеток, пролиферацию В-клеток, выработку антител, приток внутриклеточного кальция у В-клеток, прогрессирование клеточного цикла, FcγRIIB-опосредуемое ингибирование передачи сигнала FcεRI, фосфорилирование FcγRIIB, SHIP-рекрутинг, SHIP-фосфорилирование и ассоциацию с Shc, или активность одной или нескольких последующих молекул (например, МАР-киназы, JNK, р38 или Akt) в пути сигнальной трансдукции с участием FcγRIIB. В соответствии с другим вариантом осуществления молекулы содержат вариант, который оказывает агонистическое (или антагонистическое) действие на одну или несколько активностей FcεRI, например, активацию тучных клеток, мобилизацию кальция, дегрануляцию, выработку цитокинов или высвобождение серотонина,
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, молекулы содержат Fc-участок, содержащий домены или участки от двух или более изотипов IgG (например, IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4). Различные изотипы IgG характеризуются различными физическими и функциональными свойствами, включая период полужизни в сыворотке, связывание комплемента, аффинности связывания FcγR и активности эффекторных функций (например, ADCC, CDC и т.д.), из-за различий в аминокислотных последовательностях их шарнира и/или Fc-участков, например, как описано в работах Flesch, В.K. and Neppert, J. (1999) "Functions Of The Fc Receptors For Immunoglobulin G," J. Clin. Lab. Anal. 14:141-156; Chappel, M.S. et al. (1993) "Identification Of A Secondary Fc Gamma RI Binding Site Within A Genetically Engineered Human IgG Antibody " J. Biol. Chem. 33:25124-25131; Chappel, M.S. et al. (1991) "Identification Of The Fc Gamma Receptor Class I Binding Site In Human IgG Through The Use Of Recombinant IgG1/IgG2 Hybrid And Point-Mutated Antibodies " Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 88:9036-9040; , M. et al. (1987) "Comparison Of The Effector Functions Of Human Immunoglobulins Using A Matched Set Of Chimeric Antibodies," J. Exp. Med 166:1351-1361. Такой тип вариантного Fc-участка можно использовать отдельно или в комбинации с аминокислотной модификацией для воздействия на Fc-опосредованную эффекторную функцию и/или активность связывания. В комбинации аминокислотная модификация и шарнир/Fc-участок IgG могут проявлять сходную функциональность (например, повышенную аффинность в отношении FcγRIIA) и могут действовать аддитивно или, что более предпочтительно, синергически, модифицируя эффекторную функциональность молекулы по настоящему изобретению относительно молекулы по настоящему изобретению, содержащей Fc-участок дикого типа. В соответствии с другими вариантами осуществления, аминокислотная модификация и Fc-участок IgG могут проявлять противоположную функциональность (например, соответственно повышенную и пониженную аффинность в отношении FcγRIIA) и могут действовать, селективно ослабляя или уменьшая специфическую функциональность молекулы по настоящему изобретению относительно молекулы, не содержащей Fc-участок или содержащей Fc-участок дикого типа того же изотипа.
В соответствии с предпочтительным конкретным вариантом осуществления молекулы содержат вариантный Fc-участок, причем указанный вариантный Fc-участок содержит по меньшей мере одну аминокислотную модификацию относительно Fc-участка дикого типа, так чтобы указанная молекула имела измененную аффинность в отношении FcR, при условии, что указанный вариантный Fc-участок не имеет замены в положениях, которые непосредственно контактируют с FcγR, по результатам кристаллографического и структурного анализа взаимодействий Fc-FcR, таких как описанные в работе Sondermann, P. et al. (2000) "The 3.2-A Crystal Structure Of The Human IgG1 Fc Fragment-Fc GammaRIII Complex, "Nature 406:267-273. Примерами положений в Fc-участке, которые непосредственно контактируют с FcγR, являются аминокислотные остатки 234-239 (шарнирный участок), аминокислотные остатки 265-269 (петля В/С), аминокислотные остатки 297-299 (петля С'/Е) и аминокислотные остатки 327-332 (петля F/G). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, молекулы по настоящему изобретению содержат вариантные Fc-участки, которые содержат модификацию по меньшей мере одного остатка, которая не создает непосредственного контакта с FcγR, по результатам кристаллографического и структурного анализа, например, не находится в сайте связывания Fc-FcγR.
Вариантные Fc-участки хорошо известны из уровня техники, и в соответствии с настоящим изобретением, можно применять любой известный вариант Fc для придания или модификации эффекторной функции, проявляемой молекулой по настоящему изобретению, содержащей Fc-участок (или его часть), согласно результатам функционального анализа, например, в NK-зависимом или макрофагозависимом анализе. Например, варианты Fc-участка, которые были выявлены как изменяющие эффекторную функцию, раскрыты в области конструирования антител, и любой подходящий раскрытый в ней вариант можно применять в молекулах по настоящему изобретению.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, молекулы содержат вариантный Fc-участок, имеющий одну или несколько аминокислотных модификаций в одном или нескольких участках, при этом модификация(-ии) изменяет (относительно Fc-участка дикого типа) соотношение аффинностей вариантного Fc-участка к активирующему FcγR (такому как FcγRIIA или FcγRIIIA) относительно ингибирующего FcγR (такого как FcγRIIB):
Если вариант Fc имеет соотношение аффинностей более 1, то способы по настоящему изобретению особенно полезны при осуществлении терапевтического или профилактического лечения заболевания, нарушения или инфекции или ослаблении их симптома, когда необходима повышенная эффективность эффекторной клеточной функции (например, ADCC), опосредованной FcγR, например, злокачественной опухоли или инфекционного заболевания. Если вариант Fc имеет соотношение аффинностей менее 1, способы по настоящему изобретению особенно полезны при осуществлении терапевтического или профилактического лечения заболевания или нарушения или ослаблении их симптома, когда необходима пониженная эффективность эффекторной клеточной функции, опосредованной FcγR, например, аутоиммунных или воспалительных нарушений. В таблице 3 приведены иллюстративные одиночные, двойные, тройные, четверные и пятикратные мутации, у которых соотношение аффинностей либо превышает, либо меньше 1, и больше информации об этих мутациях можно найти в области конструирования антител.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления, в вариантных Fc-участках любые аминокислотные модификации (например, замены) приходятся на любые из положений 235, 240, 241, 243, 244, 247, 262, 263, 269, 298, 328 или 330 и предпочтительно на один или несколько из следующих остатков: А240, 1240, L241, L243, Н244, N298, I328 или V330. В соответствии с другим конкретным вариантом осуществления, в вариантных Fc-участках любые аминокислотные модификации (например, замены) приходятся на любые из положений 268, 269, 270, 272, 276, 278, 283, 285, 286, 289, 292, 293, 301, 303, 305, 307, 309, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376,416, 419,430, 434, 435,437,438 или 439 и предпочтительно на один или несколько из следующих остатков: Н280, Q280, Y280, G290, S290, Т290, Y290, N294, K295, Р296, D298, N298, Р298, V298,1300 или L300.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, в вариантных Fc-участках, которые связывают FcγR с измененной аффинностью, любые аминокислотные модификации (например, замены) приходятся на любые из положений 255, 256, 258, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 300, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 320, 322, 326, 329, 330, 332, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 339, 340, 359, 360, 373, 376, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 или 439. Предпочтительно, вариантный Fc-участок имеет любой из следующих остатков: А256, N268, Q272, D286, Q286, S286, А290, S290, А298, М301, A312, Е320, М320, Q320, R320, Е322, А326, D326, Е326, N326, S326, K330, Т339, А333, А334, Е334, Н334, L334, М334, Q334, V334, K335, Q335, А359, А360 или А430.
В соответствии с другим вариантом осуществления, в вариантных Fc-участках, которые связывают FcγR (посредством его Fc-участка) с уменьшенной аффинностью, любые аминокислотные модификации (например, замены) приходятся на любые из положений 252, 254, 265, 268, 269, 270, 278, 289, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 300, 301, 303, 322, 324, 327, 329, 333, 335, 338, 340, 373, 376, 382, 388, 389, 414, 416, 419, 434, 435, 437,438 или 439.
В соответствии с другим вариантом осуществления, в вариантных Fc-участках, которые связывают FcγR (посредством его Fc-участка) с усиленной аффинностью, любые аминокислотные модификации (например, замены) приходятся на любые из положений 280, 283, 285, 286, 290, 294, 295, 298, 300, 301, 305, 307, 309, 312, 315, 331, 333, 334, 337, 340, 360, 378, 398 или 430. В соответствии с другим вариантом осуществления, в вариантных Fc-участках, которые связывают FcγRIIA с увеличенной аффинностью, находятся любые из следующих остатков: А255, А256, А258, А267, А268, N268, А272, Q272, А276, А280, А283, А285, А286, D286, Q286, S286, А290, S290, М301, Е320, М320, Q320, R320, Е322, А326, D326, Е326, S326, K330, А331, Q335, А337 или А430.
Предпочтительные варианты включают одну или несколько модификаций в любых положениях: 228, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 247, 262, 263, 264, 265, 266, 271, 273, 275, 281, 284, 291, 296, 297, 298, 299, 302, 304, 305, 313, 323, 325, 326, 328, 330 или 332.
Особенно предпочтительные варианты включают одну или несколько модификаций, выбранных из групп A-AI:
Еще одни особенно предпочтительные варианты включают одну или несколько модификаций, выбранных из групп 1-105:
В соответствии с одним вариантом осуществления, молекула, которая специфически связывает HER2/neu (например, антитело к HER2/neu), и/или молекула, которая специфически связывает PD-1 (например, антитело к PD-1), будут содержать вариантный Fc-участок, имеющий по меньшей мере одну модификацию в Fc-участке. В соответствии с одним вариантом осуществления, молекула, которая специфически связывает HER2/neu (например, антитело к HER2/neu), будет содержать вариантный Fc-участок, имеющий по меньшей мере одну модификацию, которая усиливает связывание с FcγRIIA и/или усиливает ADCC-активность относительно того же антитела, которое содержит Fc-участок дикого типа. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вариантный Fc-участок содержит по меньшей мере одну замену, выбранную из группы, состоящей из L235V, F243L, R292P, Y300L, V305I и P396L, причем указанная нумерация соответствует EU системе нумерации по Kabat
В соответствии с конкретным вариантом осуществления, вариантный Fc-участок содержит:
(A) по меньшей мере одну замену, выбранную из группы, состоящей из F243L, R292P, Y300L, V305I и P396L;
(B) по меньшей мере две замены, выбранные из группы, состоящей из:
(1)F243L и P396L;
(2)F243L и R292P; и
(3) R292P и V305I;
(C) по меньшей мере три замены, выбранные из группы, состоящей из:
(1) F243L, R292P и Y300L;
(2) F243L, R292P и V305I;
(3) F243L, R292P и P396L; и
(4) R292P,V305I и P396L;
(D) по меньшей мере четыре замены, выбранные из группы, состоящей из:
(1) F243L, R292P, Y300L и P396L; и
(2) F243L, R292P, V305I и P396L; или
(E) по меньшей мере пять замен, выбранных из группы, состоящей из:
(1) F243L, R292P, Y300L, V305I и P396L; и
(2) L235V, F243L, R292P, Y300L и P396L.
В соответствии с другим конкретным вариантом осуществления, вариантный Fc-участок содержит замены из:
(A) F243L, R292P и Y300L;
(B) L235V, F243L, R292P, Y300L и P396L; или
(C) F243L, R292P, Y300L, V305I и P396L.
В соответствии с одним вариантом осуществления, молекула, которая специфически связывает PD-1 (например, антитело к PD-1), будет содержать вариантный Fc-участок, имеющий по меньшей мере одну модификацию, которая уменьшает связывание с FcγRIIIA (CD16A) и/или уменьшает ADCC-активность относительно того же антитела, которое содержит Fc-участок дикого типа. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вариантный Fc-участок содержит по меньшей мере одну замену, выбранную из группы, состоящей из L234A, L235A, D265A, N297Q и N297G, причем указанная нумерация соответствует EU системе нумерации по Kabat В соответствии с конкретным вариантом осуществления, вариантный Fc-участок содержит замену из L234A и L235A.
В соответствии с альтернативным вариантом, используют Fc-участок, который изначально характеризуется пониженным (или практически отсутствующим) связыванием с FcγRIIIA (CD16A) и/или уменьшенной эффекторной функцией (относительно связывания, которым характеризуется Fc-участок IgG1 дикого типа (SEQ ID NO: 1)). В соответствии с конкретным вариантом осуществления, молекула, которая специфически связывает HER2/neu (например, антитело к HER2/neu), и/или молекула, которая специфически связывает PD-1 (например, антитело к PD-1), будет содержать Fc-участок IgG2 (SEQ ID NO: 50) или Fc-участок IgG4 (SEQ ID NO: 52), необязательно без С-концевых аминокислотных остатков. При использовании Fc-участка IgG4 настоящее изобретение также относится к введению стабилизирующей мутации, такой как S228P, которая пронумерована согласно EU системе нумерации по Kabat (Lu et al., (2008) "The Effect Of A Point Mutation On The Stability Of Igg4 As Monitored By Analytical Ultracentrifugation," J. Pharmaceutical Sciences 97:960-969), для уменьшения случаев обмена цепями. В Fc-участок IgG4 могут быть введены и другие стабилизирующие мутации, известные из уровня техники (Peters, Р. et al., (2012) "Engineering an Improved lgG4 Molecule with Reduced Disulfide Bond Heterogeneity and Increased Fab Domain Thermal Stability," J. Biol. Chem. 287:24525-24533; PCT патентная публикация WO 2008/145142). В соответствии с конкретным вариантом осуществления, молекула, которая специфически связывает PD-1 (например, антитело к PD-1), будет содержать Fc-участок IgG4 и мутацию S228P.
В соответствии с другими вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к применению любого известного из уровня техники варианта Fc, такого как раскрытые в работе Jefferis, R. et al. (2002) "Interaction Sites On Human IgG-Fc For FcgammaR: Current Models," Immunol. Lett. 82:57-65; Presta, L.G. et al. (2002) "Engineering Therapeutic Antibodies For Improved Function," Biochem. Soc. Trans. 30:487-90; Idusogie, E.E. et al. (2001) "Engineered Antibodies With Increased Activity To Recruit Complement," J. Immunol. 166:2571-75; Shields, R.L. et al. (2001) "High Resolution Mapping Of The Binding Site On Human IgG1 For Fc Gamma R1, Fc Gamma RII, Fc Gamma RIII, And FcRn And Design Of IgG1 Variants With Improved Binding To The Fc gamma R," J. Biol. Chem. 276:6591-6604; Idusogie, E.E. et al. (2000) "Mapping Of The C1q Binding Site On Rituxan, A Chimeric Antibody With A Human IgG Fc," J. Immunol. 164:4178-84; Reddy, MP. et al. (2000) "Elimination Of Fc Receptor-Dependent Effector Functions Of A Modified IgG4 Monoclonal Antibody To Human CD4" J. Immunol. 164:1925-1933; Xu, D. et al. (2000) "In Vitro Characterization of Five Humanized OKT3 Effector Function Variant Antibodies," Cell. Immunol. 200:16-26; Armour, K.L. et al. (1999) "Recombinant human IgG Molecules Lacking Fcgamma Receptor I Binding And Monocyte Triggering Activities," Eur. J. Immunol. 29:2613-24; Jefferis, R. et al. (1996) "Modulation Of Fc(Gamma)R And Human Complement Activation By IgG3-Core Oligosaccharide Interactions," Immunol. Lett. 54:101-04; Lund, J. et al. (1996) "Multiple Interactions Of IgG With Its Core Oligosaccharide Can Modulate Recognition By Complement And Human Fc Gamma Receptor I And Influence The Synthesis Of Its Oligosaccharide Chains," J. Immunol. 157:4963-4969; Hutchins et al. (1995) "Improved Biodistribution, Tumor Targeting, And Reduced Immunogenicity In Mice With A Gamma 4 Variant Of Campath-1H," Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 92:11980-84; Jefferis, R. et al. (1995) "Recognition Sites On Human IgG For Fc Gamma Receptors: The Role Of Glycosylation," Immunol. Lett. 44:111-17; Lund, J. et al. (1995) "Oligosaccharide-Protein Interactions In IgG Can Modulate Recognition By Fc Gamma Receptors," FASEB J. 9:115-19; Alegre, M.L. et al. (1994) "A Non-Activating "Humanized" Anti-CDS Monoclonal Antibody Retains Immunosuppressive Properties In Vivo," Transplantation 57:1537-1543; Lund et al. (1992) "Multiple Binding Sites On The CH2 Domain Of IgG For Mouse Fc Gamma R11," Mol. Immunol. 29:53-59; Lund et al. (1991) "Human Fc Gamma RI And Fc Gamma RII Interact With Distinct But Overlapping Sites On Human IgG," J. Immunol. 147:2657-2662; Duncan, A.R. et al. (1988) "Localization Of The Binding Site For The Human High-Affinity Fc Receptor On IgG," Nature 332:563-564; патенты США №№5624821, 5885573, 6194551, 7276586 и 7317091; и РСТ патентные публикации WO 00/42072 и WO 99/58572. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, молекулы по настоящему изобретению дополнительно содержат один или несколько сайтов гликозилирования с тем, чтобы к молекуле ковалентно присоединялись один или несколько углеводных фрагментов. Предпочтительно, молекулы по настоящему изобретению с одним или несколькими сайтами гликозилирования и/или одной или несколькими модификациями в Fc-участке придают или имеют повышенную антителоопосредованную эффекторную функцию например, повышенную ADCC-активность, по сравнению с немодифицированной молекулой. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение дополнительно относится к молекулам, содержащим одну или несколько модификаций аминокислот, которые известны как непосредственно или опосредовано взаимодействующие с углеводным фрагментом Fc-участка, включая без ограничения аминокислоты в положениях 241, 243, 244, 245, 245, 249, 256, 258, 260, 262, 264, 265, 296, 299 и 301. Аминокислоты, которые непосредственно или опосредовано взаимодействуют с углеводным фрагментом Fc-участка, известны из уровня техники, см., например, работу Jefferis, R. et al. (1995) "Recognition Sites On Human IgG For Fc Gamma Receptors: The Role Of Glycosylation" Immunol. Lett. 44:111-17.
В соответствии с другим вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к молекулам, которые были модифицированы внесением одного или нескольких сайтов гликозилирования в один или несколько сайтов молекул, предпочтительно без изменения функциональности молекул, например, активности связывания с целевым антигеном или FcγR. Сайты гликозилирования могут быть внесены в вариабельный и/или константный участок молекул по настоящему изобретению.
Таким образом, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к способам модификации углеводного содержимого молекулы по настоящему изобретению путем добавления или удаления сайта гликозилирования. Способы модификации углеводного содержимого антител (и молекул, содержащих домены антитела, например, Fc-участок) хорошо известны из уровня техники и охватываются настоящим изобретением, см., например, патент США №6218149, ЕР 0359096 В1; патентную публикацию США №2002/0028486, WO 03/035835; патентную публикацию США №2003/0115614; патент США №6218149; патент США №6472511; все из которых включены в настоящий документ в полном их объеме посредством ссылки. В соответствии с другими вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к способам модификации углеводного содержимого молекулы по настоящему изобретению путем удаления одного или нескольких эндогенных углеводных фрагментов молекулы. В соответствии с конкретным вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к сдвигу сайта гликозилирования Fc-участка антитела путем модификации положений, прилегающих к 297. В соответствии с конкретным вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к модификации положения 296 так, чтобы гликозилировалось положение 296, а не положение 297.
Эффекторную функцию можно модифицировать с помощью таких методик, которые описаны в области техники конструирования антител, или другими способами. Например, можно ввести цистеиновый остаток(остатки) в Fc-участок, тем самым обеспечивая возможность образования межцепочечной дисульфидной связи в этом участке, в результате чего образуется гомодимерное антитело, которое может характеризоваться улучшенной способностью к интернализации и/или повышенным комплементзависимым цитолизом клеток и ADCC. См. работы Caron, Р.С.et al. (1992) "Engineered Humanized Dimeric Forms Of IgG Are More Effective Antibodies" J. Exp. Med. 176:1191-1195; Shopes, B. (1992) "A Genetically Engineered Human IgG Mutant With Enhanced Cytolytic Activity" J. Immunol. 148(9):2918-2922. Гомодимерные антитела с повышенной противоопухолевой активностью также можно получить с помощью гетеробифункциональных сшивающих линкеров, как описано в работе Wolff, Е.А. et al. (1993) "Monoclonal Antibody Homodimers: Enhanced Antitumor Activity In Nude Mice" Cancer Research 53:2560-2565. Альтернативно, может быть сконструировано антитело, которое имеет двойные Fc-участки и, таким образом, может иметь повышенные комплементзависимые литические и ADCC-характеристики (Stevenson, G.T. et al. (1989) "A Chimeric Antibody With Dual Fc Regions (bisFabFc) Prepared By Manipulations At The IgG Hinge" Anti-Cancer Drug Design 3:219-230.
E. Конъюгаты с полипептидами
Молекулы по настоящему изобретению могут быть рекомбинантно слиты или химически конъюгированы (включая как ковалентные, так и нековалентные конъюгации) с гетерологичными полипептидами или их частями с образованием слитых белков. Предпочтительно, молекула по настоящему изобретению (особенно антитело) слито по меньшей мере с 10, по меньшей мере с 15, по меньшей мере с 20, по меньшей мере с 25, по меньшей мере с 30, по меньшей мере с 40, по меньшей мере с 50, по меньшей мере с 60, по меньшей мере с 70, по меньшей мере с 80, по меньшей мере с 90 или по меньшей мере со 100 аминокислотами гетерологичного полипептида с образованием необходимого слитого белка. Слияние не обязательно должно быть прямым, а может происходить посредством линкерных последовательностей. Молекулы (например, антитела и полипептиды) можно конъюгировать с терапевтическим средством для модифицирования определенного биологического ответа, оказания влияния (например, увеличения) на период полувыведения из сыворотки терапевтического средства или нацеливания терапевтического средства на конкретную субпопуляцию клеток. Для облегчения очистки их также можно слить с маркерными последовательностями (например, гексагистидиновым пептидом или меткой «flag»). Методики конъюгирования таких терапевтических частиц с антителами хорошо известны; см., например, работу Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd ed., Robinson et al. (eds.), 1987, pp. 623-53, Marcel Dekker, Inc.).
Дополнительные слитые белки можно создать с помощью методик перетасовки генов, перетасовки мотивов, перетасовки экзонов и/или перетасовки кодонов (в совокупности называемых «перетасовкой ДНК»). Перетасовку ДНК можно использовать для изменения активности молекул по настоящему изобретению (например, антител с более высокими значениями аффинности и более низкими значениями скорости диссоциации). Молекулы по настоящему изобретению или кодирующие их нуклеиновые кислоты можно дополнительно изменить, подвергнув их неспецифическому мутагенезу методом ПЦР с внесением ошибок, случайной нуклеотидной вставки или другими способами перед рекомбинированием. Одну или несколько частейполинуклеотида, кодирующего молекулу по настоящему изобретению, можно рекомбинировать с одним или несколькими компонентами, мотивами, отрезками, частями, доменами, фрагментами и т.д. одной или нескольких гетерологичных молекул.
F. Диатела и диатела DART®
Настоящее изобретение также относится к диателам и перенацеливающим реагентам с двойной аффинностью (и, в частности, к диателам DART® (MacroGenics, Inc.)). Соответственно, настоящее изобретение дополнительно относится к молекулам диател (особенно диател DART®), которые содержат по меньшей мере две связанных ковалентной связью полипептидных цепи, которые формируют по меньшей мере два эпитоп-связывающих сайта, один из которых специфически связывается с HER2/neu, а второй из них связывается с рецептором клеточной поверхности (или его лигандом), который регулирует иммунную контрольную точку. Предпочтительно, такие диатела будут связываться с HER2/neu и PD-1. В частности, настоящее изобретение относится к диателам и DART, содержащим антигенсвязывающие домены из антитела к HER2/neu и антитела к PD-1.
Конструирование и построение гомодимерных диател и стабильных, связанных ковалентной связью гетеродимерных немоноспецифических диател описано, например, в патентных публикациях США №№2013-0295121, 2010-0174053 и 2009-0060910; публикациях европейских патентов №№ ЕР 2714079, ЕР 2601216, ЕР 2376109, ЕР 2158221 и РСТ публикациях WO 2012/162068, WO 2012/018687, WO 2010/080538, WO 2008/157379, WO 2006/113665 и Sloan, D.D. et al. (2015) "Targeting HIV Reservoir in Infected CD4 T Cells by Dual-Affinity Re-targeting Molecules (DARTs) that Bind HIV Envelope and Recruit Cytotoxic T Cells," PLoS Pathog. 11(1 l):e1005233. doi: 10.1371/journal.ppat.1005233; Al Hussaini, M. et al. (2015) "Targeting CD123 In AML Using A T-Cell Directed Dual-Affinity Re-Targeting (DART®) Platform" Blood 127(1): 122-131; Chi chili, G.R. et al. (2015) "A CD3xCD123 Bispecific DART For Redirecting Host T Cells To Myelogenous Leukemia: Preclinical Activity And Safety In Nonhuman Primates" Sci. Transl. Med. 7(289):289ra82; Moore, P.A. et al. (2011) "Application Of Dual Affinity Retargeting Molecules To Achieve Optimal Redirected T-Cell Killing Of B-Cell Lymphoma" Blood 117(17):4542-4551; Veri, M.C. et al. (2010) "Therapeutic Control Of В Cell Activation Via Recruitment Of Fcgamma Receptor IIb (CD32B) Inhibitory Function With A Novel Bispecific Antibody Scaffold" Arthritis Rheum. 62(7): 1933-1943; Johnson, S. et al. (2010) "Effector Cell Recruitment With Novel Fv-Based Dual-Affinity Re-Targeting Protein Leads To Potent Tumor CytolysisAndin vivo B-Cell Depletion" J. Mol. Biol. 399(3):436-449; Marvin, J.S. et al. (2005) "Recombinant Approaches To IgG-Like Bispecific Antibodies, "Acta Pharmacol. Sin. 26:649-658; Olafsen, T. et al. (2004) "Covalent Disulfide-Linked Anti-CEA Diabody Allows Site-Specific Conjugation And Radiolabeling For Tumor Targeting Applications " Prot Engr. Des. Sel. 17:21-27; Holliger, P. etal. (1993) "’Diabodies’: Small Bivalent And Bispecific Antibody Fragments," Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 90:6444-6448. Каждая полипептидная цепь молекулы диатела содержит VL участок и VH участок, из одних и тех же или различных антител, которые ковалентно связаны так, чтобы домены не могли подвергаться самосборке. Взаимодействие двух полипептидных цепей будет приводить к образованию двух пар VL-VH, формируя два эпитоп-связывающих сайта, т.е. двухвалентную молекулу. Домены можно разделить пептидным линкером, а полипептидные цепи можно сконструировать таким образом, чтобы они содержали по меньшей мере один цистеиновый остаток на каждой цепи с тем, чтобы могли образовываться межцепочечные дисульфидные связи для стабилизации диатела.
В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления, первая полипептидная цепь диатела содержит:
(i) домен (А), содержащий участок связывания вариабельного домена легкой цепи первого иммуноглобулина (VL1), специфичного к эпитопу HER2/neu;
(ii) домен (В), содержащий участок связывания вариабельного домена тяжелой цепи второго иммуноглобулина (VH2), специфичного к эпитопу PD-1; и
(iii) необязательно домен (С).
Вторая полипептидная цепь такого диатела содержит:
(i) домен (D), содержащий участок связывания вариабельного домена легкой цепи второго иммуноглобулина (VL2), специфичного к такому эпитопу PD-1;
(ii) домен (Е), содержащий участок связывания вариабельного домена тяжелой цепи первого иммуноглобулина (VH1), специфичного к такому эпитопу HER2/neu; и
(iii) необязательно домен (F).
Домены (А) и (В) диатела не связываются друг с другом с формированием эпитоп-связывающего сайта. Аналогичным образом, домены (D) и (Е) диатела не связываются друг с другом с формированием эпитоп-связывающего сайта. Вместо этого, домены (А) и (Е) диатела связываются друг с другом с формированием сайта связывания, который связывает эпитоп HER2/neu, и домены (В) и (D) диатела связываются друг с другом с формированием сайта связывания, который связывает эпитоп PD-1.
В альтернативном варианте вариабельные домены первой и второй полипептидных цепей могут меняться на противоположные так, чтобы первая полипептидная цепь диатела содержала:
(i) домен (А), содержащий участок связывания вариабельного домена легкой цепи второго иммуноглобулина (VL2), специфичного к эпитопу PD-1;
(ii) домен (В), содержащий участок связывания вариабельного домена тяжелой цепи первого иммуноглобулина (VH1), специфичного к эпитопу HER2/neu; и
(iii) необязательно домен (С);
а вторая полипептидная цепь такого диатела содержала:
(i) домен (D), содержащий участок связывания вариабельного домена легкой цепи первого иммуноглобулина (VL1), специфичного к такому эпитопу HER2/neu;
(ii) домен (Е), содержащий участок связывания вариабельного домена тяжелой цепи второго иммуноглобулина (VH2), специфичного к такому эпитопу PD-1; и
(iii) необязательно домен (F).
В такой конфигурации с заменой доменов на противоположные, домены (А) и (Е) диатела связываются друг с другом с формированием сайта связывания, который связывает эпитоп PD-1, и домены (В) и (D) диатела связываются друг с другом с формированием сайта связывания, который связывает эпитоп HER2/neu.
При наличии домены (С) и (F) связаны друг с другом ковалентной связью. Домены (С) и (F) могут быть способствующими образованию гетеродимера доменами, которые облегчают взаимодействие первой и второй полипептидных цепей. Домены гетеродимеризации, полезные при получении диател, описаны, например, в РСТ публикациях WO 2012/162068, WO 2012/018687, WO 2010/080538, WO 2008/157379 и WO 2006/113665, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки. Домены (С) и/или (F) могут содержать Fc-домен или его часть (например, домен СН2 или домен СН3). Fc-домен или его часть могут быть получены из иммуноглобулина любого изотипа или аллотипа, в том числе без ограничения IgA, IgD, IgG, IgE и IgM. В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления, Fc-домен (или его часть) получены из IgG. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, изотипом IgG является IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4 или его аллотип. В соответствии с одним вариантом осуществления, молекула диатела содержит Fc-домен, при этом Fc-домен содержит домен СН2 и домен CH3, независимо выбранные из любого типа иммуноглобулина (т.е. Fc-домена, содержащего домен СН2, полученный из IgG, и домен CH3, полученный из IgE, или домен CH2, полученный из IgG1, и домен СН3, полученный из IgG2 и т.д.). Fc-домен может быть сконструирован в полипептидной цепи, входящей в состав молекулы диатела по настоящему изобретению, в любом положении относительно других доменов или частей указанной полипептидной цепи (например, Fc-домен или его часть может быть С-концевым по отношению как к домену VL, так и к домену VH полипептидной цепи, или он может быть N-концевым по отношению как к домену VL, так и к домену VH, или он может быть N-концевым по отношению к одному домену и С-концевым по отношению к другому (т.е. между двумя доменами полипептидной цепи) и т.д.).
Fc-домены в полипептидных цепях молекул диатела преимущественно димеризируются, что приводит к формированию молекулы диатела, которая характеризуется иммуноглобулиноподобными свойствами, например, Fc-FcγR взаимодействиями. Fc-содержащие диатела могут быть димерами, например, состоять из двух полипептидных цепей, каждая из которых содержит домен VH, домен VL и домен Fc. Димеризация указанных полипептидных цепей приводит к получению двухвалентного диатела, содержащего Fc-домен, хотя и со структурой, отличающейся от структуры немодифицированного двухвалентного антитела. Такие молекулы антител будут характеризоваться измененными фенотипами относительно иммуноглобулина дикого типа, например, измененным периодом полужизни в сыворотке, свойствами связывания и т.д. В соответствии с другими вариантами осуществления, молекулы диател, содержащие Fc-домены, могут быть тетрамерами. Такие тетрамеры содержат две «более тяжелые» полипептидные цепи, т.е. полипептидную цепь, содержащую VL, VH и Fc-домен, и две «более легкие» полипептидные цепи, т.е. полипептидную цепь, содержащую VL и VR Более легкие и более тяжелые цепи взаимодействуют с формированием мономера, и указанные мономеры взаимодействуют посредством их неспаренных Fc-доменов с формированием Ig-подобной молекулы. Такое Ig-подобные диатело является четырехвалентным.
Для формирования тетраспецифической молекулы диатела, которое описано выше, необходимо взаимодействие четырех различных полипептидных цепей. Такие взаимодействия сложны к достижению с надлежащей эффективностью в пределах одноклеточной рекомбинантной продуцирующей системы из-за множества вариантов потенциальных ошибочных спариваний цепей. Одним решением для уменьшения вероятности ошибочных спариваний является разработка мутаций типа «выступ-во-впадину» в требуемых парах полипептидных цепей. Такие мутации благоприятствуют гетеродимеризации относительно гомодимеризации. Например, что касается Fc-Fc-взаимодействий, аминокислотная замена (предпочтительно замена на аминокислоту, содержащую объемную боковую группу, образующую «выступ», например, триптофан), может быть введена в домен СН2 или СН3 с тем, чтобы стерическое влияние препятствовало взаимодействию с аналогично мутированным доменом и принуждало мутированный домен образовывать пару с доменом, в который методом инженерии была встроена комплементарная или согласующаяся мутация, т.е. «впадина» (например, замена на глицин). Такие наборы мутаций можно методом инженерии встроить в любую пару полипептидов, входящую в состав молекулы диатела, и дополнительно встроить в любую часть полипептидных цепей указанной пары. Способы белковой инженерии для облегчения гетеродимеризации относительно гомодимеризации хорошо известны их уровня техники, в частности, в отношении инженерии иммуноглобулиноподобных молекул, и охватываются настоящим документом (см., например, Ridgway et al. (1996) "’Knobs-lnto-Holes’ Engineering Of Antibody CH3 Domains For Heavy Chain Heterodimerization," Protein Engr. 9:617-621, Atwell et al. (1997) "Stable Heterodimers From Remodeling The Domain Interface Of A Homodimer Using A Phage Display Library," J. Mol. Biol. 270: 26-35, и Xie et al. (2005) "A New Format Of Bispecific Antibody: Highly Efficient Heterodimerization, Expression And Tumor Cell Lysis, "J. Immunol. Methods 296:95-101; каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки в полном ее объеме.
Настоящее изобретение также относится к молекулам диател, содержащим вариантные Fc-домены или вариантные шарнирные-Fc-домены (или их часть), причем вариантный Fc-домен содержит по меньшей мере одну аминокислотную модификацию (например, замену, вставку, делецию) относительно сопоставимого Fc-домена дикого типа или шарнирного-Fc-домена дикого типа (или его части). Молекулы, содержащие вариантные Fc-домены или шарнирные-Fc-домены (или их часть) (например, антитела) в норме имеют измененные фенотипы относительно молекул, содержащих Fc-домены дикого типа или шарнирные-Fc-домены дикого типа или их части. Вариантный фенотип может экспрессироваться в виде измененного периода полу жизни в сыворотке, измененной стабильности, измененной восприимчивости к клеточным ферментам или измененной эффекторной функции, что определяют по результатам NK-зависимого или макрофаг-зависимого анализа. Модификации Fc-домена, выявленные как изменяющие эффекторную функцию, описаны выше.
Настоящее изобретение также относится к молекулам, содержащим шарнирный домен. Шарнирный домен может быть получен из иммуноглобулина любого изотипа или аллотипа, в том числе IgA, IgD, IgG, IgE и IgM. В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления, шарнирный домен получен из IgG, причем изотипом IgG является IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4 или их аллотип. Указанный шарнирный домен может быть встроен методами инженерии в полипептидную цепь, входящую в состав молекулы диатела, вместе с Fc-доменом так, чтобы молекула диатела содержала шарнирный-Fc-домен. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, шарнир и Fc-домен независимо выбраны из любого изотипа иммуноглобулина, известного из уровня техники и проиллюстрированного в настоящем документе. В соответствии с другими вариантами осуществления, шарнир и Fc-домен разделены по меньшей мере одним другим доменом полипептидной цепи, например, доменом VL. Шарнирный домен, или необязательно шарнирный-Fc-домен, может быть встроен методами инженерии в полипептид по настоящему изобретению в любом положении относительно других доменов или частей указанной полипептидной цепи. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, полипептидная цепь по настоящему изобретению содержит шарнирный домен, при этом шарнирный домен находится на С-конце полипептидной цепи, причем указанная полипептидная цепь не содержит Fc-домен. В соответствии с еще одними вариантами осуществления, полипептидная цепь по настоящему изобретению содержит шарнирный-Fc-домен, при этом шарнирный-Fc-домен находится на С-конце полипептидной цепи. В соответствии со следующими вариантами осуществления, полипептидная цепь по настоящему изобретению содержит шарнирный-Fc-домен, при этом шарнирный-Fc-домен находится HaN-конце полипептидных цепей.
Без привязки к конкретному механизму действия, молекулы диател по настоящему изобретению характеризуются повышенной терапевтической эффективностью, относительно известных из уровня техники терапевтических антител, отчасти, из-за способности диатела специфически связываться с клеткой-мишенью, которая имеет пониженный уровень экспрессии конкретного антигена (например, Her2/neu или PD-1), например, благодаря способности диатела оставаться на клетке-мишени дольше из-за повышенной авидности взаимодействия диатело-эпитоп. Таким образом, диатела по настоящему изобретению особенно полезны при лечении, предупреждении или контроле заболевания или нарушения, такого как злокачественная опухоль, в подгруппе, которая имеет низкие уровни экспрессии целевого антигена в популяции клеток-мишеней.
Молекулы диател могут быть получены с помощью различных способов, в том числе синтеза белка de novo и рекомбинантной экспрессией нуклеиновых кислот, кодирующих связывающие белки. Необходимые последовательности нуклеиновых кислот могут быть получены рекомбинантными способами (например, ПЦР-мутагенезом ранее полученного варианта необходимого полинуклеотида) или с помощью твердофазного синтеза ДНК. Предпочтительно применяют рекомбинантные способы экспрессии. В связи с вырожденностью генетического кода каждую аминокислотную последовательность иммуноглобулина кодирует несколько последовательностей нуклеиновых кислот, и настоящее изобретение относится ко всем нуклеиновым кислотам, кодирующим связывающие белки, которые описаны в настоящем документе.
G. Получение антител
Антитела по предпочтительным вариантам осуществления настоящего изобретения можно произвести или получить любым из множества способов. Например, такие антитела можно получить из плазмы, синтетическим способом, рекомбинантным способом или трансгенным способом посредством клетки (например, гибридомной культуры) и т.д. Получение синтетических белков было описано, например, в работе Dawson, Р.Е. et al. (2000) "Synthesis Of Native Proteins By Chemical Ligation, " Annu. Rev Biochem. 69:923-960; Wilken, J. et al. (1998) "Chemical Protein Synthesis" Curr. Opin. Biotechnol. 9(4):412-426; и в работе Kochendoerfer, G.G. et al. (1999) "Chemical Protein Synthesis, "Curr. Opin. Chem. Biol. 3(6):665-671.
Антитела могут быть получены рекомбинантно путем сначала выделения антител, полученных из животных-хозяев, получения последовательности генов и применения последовательности генов для рекомбинантной экспрессии антитела в клетках-хозяевах (например, клетках СНО). Векторы, содержащие представляющие интерес полинуклеотиды, могут быть введены в клетку-хозяина любым из ряда подходящих способов, включая электропорацию, трансфекцию с использованием хлорида кальция, хлорида рубидия, фосфата кальция, DEAE-декстрана или других веществ, бомбардировку микрочастицами, липофекцию и инфекцию (например, где вектор является инфекционным агентом, таким как вирус коровьей оспы). Выбор вводящихся векторов или полинуклеотидов зачастую будет зависеть от особенностей клетки-хозяина
Для выделения генов, кодирующих представляющее интерес антитело, полипептид или белок, можно применять любые клетки-хозяева, способные к сверхэкспрессии гетерологичных ДНК. Неограничивающие примеры подходящих клеток-хозяев млекопитающих включают без ограничения клетки COS, HeLa и СНО. Предпочтительно, клетки-хозяева экспрессируют кДНК на уровне приблизительно в 5 раз превышающем, более предпочтительно в 10 раз превышающем, еще более предпочтительно в 20 раз превышающем уровень соответствующего представляющего интерес эндогенного антитела или белка, при наличии, у клетки-хозяина. Скрининг клеток-хозяев в отношении специфического связывания с HER2/neu или PD-1 осуществляют иммуноанализом или FACS. Получение антител посредством клеточной (например, гибридомной) культуры описано, например, в работе Laffly, Е. et al. (2005) "Monoclonal And Recombinant Antibodies, 30 Years After…," Hum. Antibodies. 14(1-2):33-55; Aldington, S. et al. (2007) "Scale-Up Of Monoclonal Antibody Purification Processes" J. Chromatogr. В Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 848(1):64-78; S.S. Farid (2006) J. Chromatogr. В Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 848(1):8-18; Birch, J.R. et al. (2006) "Antibody Production" Adv. Drug Deliv. Rev. 58(5-6):671-685; Even, M.S. et al. (2006) "Serum-Free Hybridoma Culture: Ethical, Scientific And Safety Considerations" Trends Biotechnol. 24(3): 105-108; Graumann, K. et al. (2006) "Manufacturing Of Recombinant Therapeutic Proteins In Microbial Systems" Biotechnol. J. 1(2): 164-86; в патенте США №7121239; и патентных публикациях США №20070037216 и №20040197866.
Другим способом, который может быть использован, является экспрессия последовательности антител в растениях (например, табаке) или в трансгенном молоке. Были раскрыты подходящие способы рекомбинантной экспрессии антител в растениях или молоке (см., например, Peeters, K. et al. (2001) "Production Of Antibodies And Antibody Fragments In Plants" Vaccine 19:2756; Lonberg, N. et al. (1995) "Human Antibodies From Transgenic Mice," Int Rev. Immunol 13:65-93; и Pollock et al. (1999) "Transgenic Milk As A Method For The Production Of Recombinant Antibodies," J. Immunol Methods 231:147-157).
Из уровня техники известны подходящие способы получения производных антител, например, гуманизированных, оптимизированных, одноцепочечных и т.д. Производные антител, имеющие, например, повышенную аффинность к их антигену, могут быть получены с помощью способов фагового дисплея. Технология, называемая созреванием аффинности, предусматривает использование мутагенеза или «прогулки» по CDR и повторного отбора с использованием родственного антигена для выявления антител, которые связываются с более высокой аффинностью к антигену по сравнению с исходным или родительским антителом (см., например, Glaser, S.M. et al. (1992) "Antibody Engineering By Codon-Based Mutagenesis In A Filamentous Phage Vector System" J. Immunology 149:3903; Wu, H. et al. (1998) "Stepwise in vitro Affinity Maturation Of Vitaxin, An AlphaV Beta3-mAb," Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 95:6037-6042; Yelton, D.E. et al. (1995) "Affinity Maturation Of The BR96 Anti-Carcinoma Antibody By Codon-Based Mutagenesis," J. Immunology 155:1994-2004; Schier, R et al. (1996) "Isolation Of Picomolar Affinity anti-c-erbB-2 Single-Chain Fv By Molecular Evolution Of The Complementarity Determining Regions In The Center Of The Antibody Binding Site " J. Mol. Bio. 263:551-567).
Полностью человеческие антитела (также называемые целиком человеческими антителами) можно получить с применением трансгенных мышей, которые не способны экспрессировать эндогенные гены тяжелой и легкой цепей иммуноглобулинов, но могут экспрессировать человеческие гены тяжелой и легкой цепи. Обзор этой технологии получения человеческих антител описан, например, в работе Lonberg, N. et al. (1995) "Human Antibodies From Transgenic Mice," Int Rev. Immunol. 13:65-93, и в патенте США №5633425. Полностью человеческие антитела также можно получить с помощью других методик, известных в настоящей области техники, в том числе библиотек фагового дисплея (которые описаны в работе Hoogenboom, H.R. et al. (1991) "By-Passing Immunisation. Human Antibodies From Synthetic Repertoires Of Germline VH Gene Segments Rearranged In Vitro" J. Mol. Biol. 227:381, и в работе Marks, J.D. et al. (1991) "By-Passing Immunization. Human Antibodies From V-Gene Libraries Displayed On Phage" J. Mol. Biol. 222:581) или «направленного отбора» (который описан, например, в работе Jespers, L.S. et al. (1994) "Guiding The Selection Of Human Antibodies From Phage Display Repertoires To A Single Epitope Of An Antigen" Biotechnology 12:899-903). Для получения гуманизированных или человеческих антител также можно применять трансгенных животных, которые предназначены для выработки более желательного (например, полностью человеческих антител) или более робастного иммунного ответа Примерами такой методики являются XENOMOUSE™ (Abgenix, Inc., Фримонт, Калифорния) и HUMAB-MOUSE® и ТС MOUSE™ (обе от Medarex, Inc., Принстон, Нью-Джерси).
Настоящее изобретение относится к модификациям описанных в настоящем документе антител (т.е. антител к HER2/neu и антител к PD-1), в том числе к функционально эквивалентным антителам и слитым полипептидам, которые не оказывают существенного влияния на свойства таких молекул, а также к вариантам, которые характеризуются повышенной или уменьшенной активностью. Модификация полипептидов является обычной практикой в настоящей области техники и не нуждается в подробном описании в настоящем документе. Примеры модифицированных полипептидов включают полипептиды с консервативными заменами аминокислотных остатков, одной или несколькими делениями или добавлениями аминокислот, которые не оказывают значительного пагубного влияния на функциональную активность, или с применением химических аналогов. К аминокислотным остаткам, которые могут быть консервативно заменены друг другом, относятся без ограничения глицин/аланин, серин/треонин, валин/из о лейцин/лейцин, аспарагин/глутамин, аспарагиновая кислота/глутаминовая кислота, лизин/аргинин и фенилаланин/тирозин. К таким полипептидам также относятся гликозилированные и негликозилированные полипептиды, а также полипептиды с другими посттрансляционными модификациями, такими как, например, гликозилирование различными сахарами, ацетилирование и фосфорилирование. Предпочтительно, аминокислотные замены будут консервативными, т.е. внесенная в результате замены аминокислота будет обладать такими же химическими свойствами, что и исходная аминокислота. Такие консервативные замены известны из уровня техники, и их примеры были приведены выше. Аминокислотные модификации могут варьировать от изменения или модификации одной или нескольких аминокислот до полной реорганизации участка, такого как вариабельный участок. Изменения в вариабельном участке могут изменять аффинность и/или специфичность связывания. Другие способы модификации предусматривают применение известных в настоящей области методик связывания, включая без ограничения ферментативные средства, окислительное замещение и хелатирование. Модификации можно применять, например, для прикрепления меток для иммуноанализа, такого как прикрепление радиоактивных фрагментов для радиоиммунологического анализа. Модифицированные полипептиды получают с помощью общепринятых в настоящей области техники процедур, и их можно подвергнуть скринингу с помощью известных в настоящей области техники стандартных анализов.
Н. Характеристика связывающих молекул
Связывающие молекулы, такие как антитела, могут быть охарактеризованы различными способами. В частности, антитела можно проанализировать в отношении способности специфически связываться с антигеном, например, HER2/neu, PD-1, или, если молекула содержит Fc-участок (или его часть), то в отношении способности формировать Fc-FcγR взаимодействия, т.е. специфического связывания Fc-участка (или его части) с FcγR.
К иммуноанализам, которые можно применять для анализа специфического связывания, перекрестной реактивности и Fc-FcγR взаимодействий, относятся без ограничения системы конкурентного и неконкурентного анализа с использованием таких методик, как вестерн-блоты, радиоиммунологические анализы, ИФА (твердофазный иммуноферментный анализ), иммуноанализы «сэндвич»-типа, анализы иммунопреципитации, реакции преципитации, реакции диффузионной преципитации в геле, иммунохроматографические анализы, анализы иммунодиф фузии, анализы агглютинации, анализы фиксации комплемента, иммунорадиометрические анализы, флуоресцентные иммуноанализы и иммуноанализы с использованием белка А и т.д. (см., например, Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel, F.M. et al., Eds., 1987) Greene Pub. Associates, New York, NY).
Аффинность связывания с целевым антигеном обычно измеряют или определяют с помощью стандартных анализов взаимодействий между антителом и антигеном, такими как конкурентные анализы BIAcore, анализы насыщения или иммунологические анализы, такие как ИФА или RIA. Для иммунологических или функциональных анализов с целью характеристики молекул по настоящему изобретению можно использовать сортировку флуоресцентно-активированных клеток (FACS) с использованием любой методики, известной специалистам в настоящей области техники. Анализы на основе поверхностного плаз ионного резонанса можно применять для характеристики кинетических параметров связывания антигенсвязывающего домена или Fc-FcγR.
Охарактеризовать связывание с FcγR молекулами, содержащими Fc-участок (или его часть) и/или содержащими эпитоп-связыватощий домен, специфичный к FcγR, можно согласно способам, описанным в области техники конструирования антител. Анализы эффекторных функций клеток хорошо известны, например, которые описаны в работе Perussia, В. et al. (2000) "Assays for antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) And Reverse ADCC (Redirected Cytotoxicity) In Human Natural Killer Cells" Methods Mol. Biol. 121:179-192; Lehmann, A.K. et al. (2000) "Phagocytosis: Measurement By Flow Cytometry," J. Immunol. Methods 243(1-2):229-242; Baggiolini, M. et al. (1998) "Cellular Models For The Detection And Evaluation Of Drugs That Modulate Human Phagocyte Activity," Experientia 44(10): 841-848; Brown, E.J. (1994) "In Vitro Assays Of Phagocytic Function Of Human Peripheral Blood Leukocytes: Receptor Modulation And Signal Transduction," Methods Cell Biol. 45:147-164; и Munn, D.H. et al. (1990) "Phagocytosis Of Tumor Cells By Human Monocytes Cultured In Recombinant Macrophage Colony-Stimulating Factor," J. Exp. Med. 172:231-237.
VII. Способы лечения
Молекулы, которые специфически связываются с HER2/neu, и молекулы, которые специфически связывают рецептор клеточной поверхности (или его лиганд), который вовлечен в регуляцию иммунной контрольной точки (особенно PD-1), можно применять для терапевтических целей у индивидуумов со злокачественной опухолью или другими заболеваниями. В соответствии с одним вариантом осуществления, молекулы, имеющие такую специфичность связывания, вводят одновременно, в контексте настоящего документа такое «одновременное» введение предназначено для обозначения:
(A) введения одной фармацевтической композиции, которая содержит как молекулу, которая специфически связывает HER2/neu, так и молекулу, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности (или его лиганд), который вовлечен в регуляцию иммунной контрольной точки (в частности, PD-1). Такие молекулы могут быть одной и той же молекулой (например, диателом) или могут отличаться (например, антитело к HER2/neu или его антигенсвязывающий фрагмент и антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент);
или
(B) раздельного введения двух или более фармацевтических композиций, причем одна из этих композиций содержит молекулу, которая специфически связывает HER2/neu, а другая композиция из этих композиций содержит молекулу, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности (или его лиганд), который вовлечен в регуляцию иммунной контрольной точки (в частности, PD-1), при этом эти композиции вводят в пределах 24-часового периода.
В соответствии со вторым вариантом осуществления используют две различные молекулы и молекулы вводят «последовательно» (например, вводят антитело к HER2/neu, а позднее вводят антитело к PD-1 или наоборот). При таком последовательном введении вторую вводимую композицию наиболее предпочтительно вводят по меньшей мере через 24 часа или позже после введения первой вводимой композиции.
Проведение терапии или «лечения» относится к любым признакам успеха при лечении или облегчении повреждения, патологии или состояния, включая любой объективный или субъективный параметр, такой как смягчение, ремиссия, ослабление симптомов или облегчение переносимости пациентом повреждения, патологии или состояния, замедление скорости перерождения или ухудшения, что делает конечную точку перерождения менее изнурительной или улучшает физическое или психическое состояние пациента. Лечение или облегчение симптомов может быть основано на объективных или субъективных параметрах, в том числе результатах физического обследования, психоневрологический обследований и/или психиатрической оценки.
В число предпочтительных субъектов для лечения входят животные, наиболее предпочтительно виды млекопитающих, такие как люди или другие приматы и домашние животные, такие как собаки, кошки и т.п., которые являются субъектом с заболеванием или другими патологическими состояниями. «Пациент» обозначает субъекта, предпочтительно млекопитающего (в том числе человека).
В соответствии с одним вариантом осуществления, моноклональное антитело к HER2/neu и моноклональное антитело к PD-1 можно применять для иммунотерапии, направленной на клетки злокачественной опухоли различных тканей, экспрессирующие HER2/neu, и, в частности, клетки такой злокачественной опухоли, как злокачественная опухоль молочной железы, глиобластома, карцинома шейки матки, метастатическая колоректальная злокачественная опухоль, злокачественная опухоль желудка, гепатоклеточная карцинома, лейкоз, злокачественная опухоль легкого, метастатическая меланома, васкуляризированная злокачественная опухоль поджелудочной железы и метастатическая злокачественная опухоль предстательной железы. Такая иммунотерапия может, например, быть достаточной для уменьшения клеточного деления клетки злокачественной опухоли, задержки развития (например, начала развития и увеличения размеров) метастазов и/или для стимуляции активности иммунной системы на клетки злокачественной опухоли.
Понятно, что молекулы вводят в концентрации, которая способствует связыванию в физиологических (например, in vivo) условиях. Молекулы (например, антитела или диатела) можно вводить с дополнительными средствами, которые усиливают или направляют собственный иммунный ответ индивидуума, такими как средство, которое усиливает ADCC.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления, одну или несколько таких молекул (например, антител или диател) можно конъюгировать с радиоактивной молекулой, токсином (например, калихемицином), химиотерапевтической молекулой, липосомами или другими везикулами, содержащими химиотерапевтические соединения, и ввести их нуждающемуся в таком лечении индивидууму для нацеливания этих соединений на клетку злокачественной опухоли, содержащую антиген, распознаваемый антителом, и, таким образом, устранить клетки злокачественной опухоли или пораженные клетки. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, антитело (например, антитело к HER2/neu) интернализируется клеткой, несущей HER2/neu на своей поверхности, тем самым доставляя конъюгированную частицу в клетку для индукции терапевтического эффекта, а молекула, которая специфически связывается с рецептором клеточной поверхности (или его лигандом), участвующим в регуляции иммунной контрольной точки (особенно PD-1), способствует активации иммунной системы.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления, такие молекулы (например, антитела или диатела) можно использовать в качестве адъювантной терапии во время хирургического удаления опухоли с целью задержки, подавления или предупреждения развития метастаз. Молекулы также можно вводить до операции (неоадъювантная терапия) для уменьшения размера опухоли и, таким образом, обеспечения возможности проведения или упрощения хирургической операции, сохранения ткани во время хирургической операции и/или уменьшения любого физического недостатка, являющегося следствием хирургической операции
Антитела к HER2/neu по настоящему изобретению особенно полезны для лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения, где необходима эффекторная функция клеток (например, ADCC), опосредованная FcγR (например, при злокачественной опухоли). Например, антитела к HER2/neu по настоящему изобретению могут связывать антиген клеточной поверхности и FcγR (например, FcγRIIIA) на иммунной эффекторной клетке (например, NK-клетке), стимулируя эффекторную функцию (например, ADCC, С DC, фагоцитоз, опсонизацию и т.д.) против указанной клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, антитела к HER2/neu по настоящему изобретению особенно пригодны для лечения злокачественных опухолей. Эффективность стандартной терапии моноклональными антителами зависит от полиморфизма FcγR у субъекта Cartron, G. et al. (2002) "Therapeutic Activity Of Humanized Anti-CD20 Monoclonal Antibody And Polymorphism In IgG Fc Receptor FcgammaRIIIa Gene," Blood 99:754-758; Weng, W.K. et al. (2003) "Two Immunoglobulin G Fragment С Receptor Polymorphisms Independently Predict Response To Rituximab In Patients With Follicular Lymphoma," J Clin Oncol. 21(21):3940-3947. Эти рецепторы экспрессируются на поверхности эффекторных клеток и опосредуют ADCC. Высокоаффинные аллели повышают способность эффекторных клеток опосредовать ADCC. В частности, антитела к HER2/neu по настоящему изобретению содержат вариантный Fc-участок, который характеризуется повышенной аффинностью к FcγR (относительно Fc-участка дикого типа) на эффекторных клетках, таким образом являясь более эффективными иммунотерапевтическими реагентами для пациентов, независимо от полиморфизма FcγR у них.
VIII. Поддающиеся лечению нарушения
К числу иллюстративных нарушений, которые можно лечить с помощью различных вариантов осуществления по настоящему изобретению, относятся без ограничения пролиферативные нарушения и конкретно злокачественная опухоль (и даже более конкретно экспрессирующая HER2/neu злокачественная опухоль). В соответствии с различными вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к способам и композициям для лечения, предупреждения или контроля заболевания или нарушения у субъекта, предусматривающим введение субъекту терапевтически эффективного количества молекулы, которая специфически связывает HER2/neu, и молекулы, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности (или его лиганд), который вовлечен в регуляцию иммунной контрольной точки (например, PD-1). Например, молекулы по настоящему изобретению особенно полезны для предупреждения, ингибирования, уменьшения роста или регрессии первичных опухолей и метастазирования клеток злокачественной опухоли. Несмотря на то, что не подразумевается, что молекулы по настоящему изобретению ограничены конкретным механизмом действия, молекулы по настоящему изобретению могут опосредовать эффекторную функцию против клеток злокачественной опухоли, способствовать активации иммунной системы против клеток злокачественной опухоли, сшивать антигены клеточной поверхности и/или рецепторы на клетках злокачественной опухоли и усиливать апоптоз или передачу отрицательных в отношении роста регуляторных сигналов или их комбинацию, что приводит в результате к устранению опухоли и/или к уменьшению опухоли.
Антитела со сниженной аффинностью к FcγRIIB и с повышенной аффинностью к FcγRIIIA и/или FcγRIIA могут приводить к усиленной активации ответа на связывание FcγR и, таким образом, обладают повышенной терапевтической эффективностью для лечения и/или предупреждения развития злокачественной опухоли. К неограничивающим примерам злокачественных опухолей, поддающихся лечению с помощью представленных в настоящем документе способов, относятся острая миелоидная лимфома, карцинома надпочечника, аденокарцинома, базальноклеточная злокачественная опухоль, злокачественная опухоль мочевого пузыря, злокачественная опухоль костей, саркома костей и соединительных тканей, злокачественная опухоль головного мозга, злокачественная опухоль молочной железы, бронхиальная злокачественная опухоль, злокачественная опухоль шейки матки, хориокарцинома, хронический лимфоцит арный лейкоз, хронический миелолейкоз, злокачественная опухоль толстой кишки, колоректальная злокачественная опухоль, эндотелиальная злокачественная опухоль, злокачественная опухоль пищевода, злокачественная опухоль глаза, злокачественная опухоль фаллопиевых труб, злокачественная опухоль желчного пузыря, злокачественная опухоль желудочно-кишечного тракта, глиома, волосатоклеточный лейкоз, гепатома, болезнь Ходжкина, злокачественная опухоль внутрипеченочных желчных протоков, злокачественная опухоль суставов, саркома Капоши, злокачественная опухоль почки, злокачественная опухоль глотки, злокачественная опухоль печени, лейкоз, злокачественная опухоль легкого, лимфобластный лейкоз, лимфома, злокачественная мезотелиома, медуллобластома, меланома, мезотелиома, злокачественная опухоль среднего уха, множественная миелома, миелома, злокачественная миксома, злокачественная опухоль носовой полости, злокачественная опухоль носоглотки, нейробластома, неходжкинская лимфома, немелкоклеточная злокачественная опухоль легкого, злокачественная опухоль носа, злокачественная опухоль ротовой полости, злокачественная опухоль яичника, злокачественная опухоль поджелудочной железы, злокачественная опухоль полового члена, злокачественная опухоль брюшной полости, злокачественная опухоль глотки, злокачественная опухоль гипофиза, злокачественная опухоль предстательной железы, злокачественная опухоль прямой кишки, почечная злокачественная опухоль, злокачественная опухоль слюнных желез, злокачественная опухоль кожи, саркома мягких тканей, плоскоклеточная карцинома, злокачественная опухоль желудка, злокачественная опухоль яичек, злокачественная опухоль щитовидной железы, злокачественная опухоль органов мочевой системы, злокачественная опухоль матки, злокачественная опухоль влагалища, злокачественная опухоль семенников, злокачественная опухоль женских наружных половых органов и опухоль Вильма.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, злокачественной опухолью является гематопоэтическая злокачественная опухоль или связанная с кровью злокачественная опухоль, такая как лимфома, лейкоз, миелома, лимфблейкоз, злокачественная опухоль селезенки и злокачественная опухоль лимфатических узлов. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, злокачественной опухолью является В-клеточная злокачественная опухоль, такая как, например, лимфома высокой, промежуточной или низкой степени злокачественности (в том числе В-клеточная лимфома, такаякак, например, лимфома Беркитта, диффузная крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, лимфома Ходжкина, лимфома из клеток мантийной зоны, лимфома из клеток маргинальной зоны, В-клеточная лимфома слизистой лимфоидной ткани, неходжкинская лимфома, мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома и Т-клеточные формы лимфомы) и лейкозы (в том числе хронический лимфоцитарный лейкоз, такой как В-клеточный лейкоз (CD5+ В-лимфоцитов), хронический миелоидный лейкоз, лимфоидный лейкоз, такой как острый лимфобластный лейкоз, миелодисплазия, миелоидный лейкоз, такой как острый миелоидный лейкоз и вторичный лейкоз), множественная миелома, такая как плазмацитома, и другие гематологические и/или В-клеточные или Т-клеточные злокачественные опухоли. Другими иллюстративными злокачественными опухолями являются злокачественные опухоли дополнительных гематопоэтических клеток, включая полиморфоядерные лейкоциты, такие как базофилы, эозинофилы, нейтрофилы и моноциты, дендритные клетки, тромбоциты, эритроциты и натуральные киллеры.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, злокачественной опухолью является злокачественная опухоль, в которой сверхэкспрессируется HER2/neu. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, злокачественной опухолью является злокачественная опухоль молочной железы, злокачественная опухоль желудка, злокачественная опухоль предстательной железы, злокачественная опухоль матки, злокачественная опухоль яичника, злокачественная опухоль толстой кишки, эндотелиальная злокачественная опухоль, карцинома надпочечника, немелкоклеточная злокачественная опухоль легкого, злокачественная опухоль головы и шеи, злокачественная опухоль гортани, злокачественная опухоль печени, почечная злокачественная опухоль, глиобластома или злокачественная опухоль поджелудочной железы, в которой сверхэкспрессируется HER2/neu.
IX. Фармацевтические композиции
Для введения в качестве «активных ингредиентов» фармацевтической композиции можно применять различные составы с молекулами по настоящему изобретению (например, антителами или диателами). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, такие молекулы можно вводить в чистом виде. Кроме фармакологически активного средства(средств) композиции по настоящему изобретению могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители, включающие наполнители и вспомогательные вещества, которые хорошо известны в настоящей области техники и являются относительно инертными веществами, которые облегчают введение фармакологически эффективного вещества или которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые можно применять в фармацевтических целях для доставки в место действия. Например, наполнитель может придавать форму или консистенцию или выполнять роль разбавителя. Подходящие наполнители включают без ограничения стабилизирующие средства, смачивающие и эмульгирующие средства, соли для изменения осмолярности, инкапсулирующие средства, буферы и усилители проникновения в кожу. Композиции могут быть представлены в любой подходящей форме, например, в таблетках, пилюлях, порошках, пастилках, саше, облатках, настойках, суспензиях, эмульсиях, растворах, сиропах, аэрозолях (в виде твердого вещества или в виде жидкой среды), мазях, содержащих, например, до 10 мас. % активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсулах, суппозиториях, стерильных инъекционных растворах и стерильных упакованных порошках, помимо прочих неограничивающих альтернатив. Такие композиции можно получить с помощью любого известного способа, например, путем смешивания активного ингредиента с носителем(носителями) или наполнителем(наполнителями) в стерильных условиях.
Подходящие составы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например, в виде водорастворимых солей. Кроме того, можно вводить суспензии активных соединений, подходящих для масляных инъекционных суспензий. К подходящим липофильным растворителям или носителям относятся жирные масла, например, кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, например, этилолеат или триглицериды. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии и включают, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбит и/или декстран. Необязательно, суспензия также может содержать стабилизаторы. Для инкапсулирования средства для доставки в клетку также можно применять липосомы.
Фармацевтический состав для системного введения в соответствии с настоящим изобретением может быть составлен для энтерального, парентерального введения или местного применения. Фактически, все три типа состава можно применять одновременно для осуществления системного введения активного ингредиента. Наполнители, а также составы для парентеральной и непарентеральной доставки лекарственных средств, изложены в работе Remington: The Science And Practice Of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins Publishing (2005). Подходящие составы для перорального введения включают твердые или мягкие желатиновые капсулы, пилюли, таблетки, в том числе таблетки с покрытием, настойки, суспензии, сиропы или ингаляционные формы и их формы с контролируемым высвобождением. Обычно эти средства составляют для введения путем инъекции (например, внутрибрюшинно, внутривенно, подкожно, внутримышечно и т.д.), хотя также можно применять другие формы введения (например, пероральную, чрезслизистую и т.д.). Соответственно, молекулы по настоящему изобретению (например, антитела к HER2/neu, антитела к PD-1) предпочтительно объединяют в комбинацию с фармацевтически приемлемыми средами, такими как солевой раствор, раствор Рингера, раствор декстрозы и т.п.
Фармацевтические композиции также можно составить таким образом, чтобы обеспечить быстрое, продолжительное или замедленное высвобождение их активных ингредиентов после введения пациенту с использованием процедур, известных в настоящей области техники. Физические и химические характеристики композиций по настоящему изобретению можно модифицировать или оптимизировать в соответствии с уровнем техники в зависимости от способа введения и конкретного подлежащего лечению заболевания или нарушения. Композиции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, в герметично закрытой емкости или как часть набора, который может включать в себя инструкции по применению и/или множество стандартных лекарственных форм.
В соответствии с конкретными вариантами осуществления, терапевтические средства могут быть включены в композицию, например, путем инкапсуляции в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, рекомбинантные клетки, способные экспрессировать антитело или слитый белок, опосредованного рецептором эндоцитоза (см., например, Wu G.Y. and Wu С.Н. (1987) "Receptor-Mediated In Vitro Gene Transformation By A Soluble DMA Carrier System," J. Biol. Chem. 262:4429-4432), конструирования нуклеиновой кислоты как части ретровирусного или другого вектора и т.д. В соответствии с другим конкретным вариантом осуществления, терапевтические средства поставляют в виде сухого стерилизованного лиофилизированного порошка или безводного концентрата в герметично закрытой емкости, и их можно ресуспендировать, например, водой или солевым раствором до соответствующей концентрации для введения субъекту.
Предпочтительно терапевтическое средство поставляют в виде сухого стерильного лиофилизированного порошка в герметично закрытой емкости в стандартной дозе по меньшей мере 5 мг, более предпочтительно по меньшей мере 10 мг, по меньшей мере 15 мг, по меньшей мере 25 мг, по меньшей мере 35 мг, по меньшей мере 45 мг, по меньшей мере 50 мг или по меньшей мере 75 мг. Лиофилизированный порошок следует хранить при температуре от 2°С до 8°С в его исходной емкости, а молекулы следует вводить парентерально в пределах 12 часов, предпочтительно в пределах 6 часов, в пределах 5 часов, в пределах 3 часов или в пределах 1 часа после ресуспендирования. В соответствии с альтернативным вариантом осуществления, терапевтические средства поставляют в жидкой форме в герметично закрытой емкости с указанием количества и концентрации терапевтического средства. Предпочтительно, жидкую форму поставляют в герметично закрытой емкости по меньшей мере 1 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 2,5 мг/мл, по меньшей мере 5 мг/мл, по меньшей мере 8 мг/мл, по меньшей мере 10 мг/мл, по меньшей мере 15 мг/кг, по меньшей мере 25 мг/мл, по меньшей мере 50 мг/мл, по меньшей мере 100 мг/мл, по меньшей мере 150 мг/мл, по меньшей мере 200 мг/мл молекул.
При необходимости введения более одного терапевтического средства, средства можно составить вместе в одном и том же составе или можно составить в раздельных композициях. Следовательно, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, молекула, которая специфически связывает HER2/neu, и молекула, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности (или его лиганд), который вовлечен в регуляцию иммунной контрольной точки (например, PD-1), составляют вместе в одной фармацевтической композиции. В соответствии с альтернативными вариантами осуществления, молекулы составляют в отдельных фармацевтических композициях.
X. Наборы
Композиции также могут быть включены в набор. Набор может включать, в соответствии с неограничивающими аспектами, фармацевтическую композицию, содержащую терапевтическое средство, инструкции по применению и/или другие компоненты. В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления, набор может включать готовую для введения композицию. К емкостям наборов можно отнести бутылку, дозатор, упаковку, отделение или другие типы емкостей, в которых может быть размещен компонент. Емкость может содержать знаки на своей поверхности. Знаками, например, могут быть слово, фраза, аббревиатура, изображение или символ. Емкости могут дозировать предопределенное количество компонента (например, композиций по настоящему изобретению). Композиция может быть дозирована в спрее, аэрозоле или в жидкой форме или в полутвердой форме. Емкости могут иметь механизмы для распыления, прокачки или сжатия. В соответствии с некоторыми аспектами набор может включать в себя шприц для введения композиций по настоящему изобретению.
Если в наборе содержится более одного компонента, они могут быть упакованы вместе, или такой набор также обычно будет содержать вторую, третью или другие дополнительные емкости, в которые могут быть отдельно помещены дополнительные компоненты. Наборы по настоящему изобретению также могут включать емкость, в которой размещены компоненты, плотно уложенные для коммерческой продажи. Такие емкости могут включать в себя изготовленные литьем под давлением или выдувным формованием пластиковые емкости, в которых хранятся необходимые бутылки, дозаторы или упаковки. Набор может также включать в себя инструкции по использованию компонентов набора, а также по применению любых других композиций, соединений, средств, активных ингредиентов или объектов, не включенных в набор. Инструкции могут включать варианты, которые могут быть реализованы. Инструкции могут включать в себя пояснение, как, например, применять, использовать и хранить продукты или композиции.
XI. Введение и дозировка
Доступны различные пути введения композиций по настоящему изобретению. Конкретный выбранный способ будет зависеть, конечно, от конкретного выбранного терапевтического средства, независимо от того, предназначено ли введение для предупреждения, диагностики или лечения заболевания, тяжести подвергаемого лечению медицинского нарушения и дозы, необходимой для терапевтической эффективности. Способы по настоящему изобретению можно осуществлять на практике с применением любого способа введения, который является приемлемым с медицинской точки зрения и дает эффективные уровни активных соединений, не вызывая неприемлемых с клинической точки зрения побочных эффектов. К таким способам введения относятся без ограничения пероральный, трансбуккальный, подъязычный, ингаляционный, чрез слизистый, ректальный, интраназальный, местный, глазной, периокулярный, внутриглазной, трансдермальный, подкожный, внутриартериальный, внутривенный, внутримышечный, парентеральный или инфузионный методы. В соответствии с конкретным вариантом осуществления, может быть необходимо локальное введение фармацевтических композиций по настоящему изобретению в нуждающуюся в лечении область; это можно осуществить, например, путем без ограничения локальной инфузии, путем инъекции или посредством имплантата, причем указанный имплантат представляет собой пористый, непористый или желатинообразный материал, включая мембраны, такие как мембраны Sikalastic, или волокна
Применяемый в контексте настоящего документа термин «терапевтически эффективное количество» означает общее количество каждого активного компонента фармацевтической композиции или способа, которое является достаточным для того, чтобы наблюдалась значимая польза для пациента, т.е. излечение или облегчение хронических состояний, уменьшение симптомов, увеличение скорости излечения таких состояний или поддающееся обнаружению изменение уровней вещества в обработанной или окружающей ткани. Применительно к отдельному активному ингредиенту, вводимому отдельно, этот термин обозначает только такой ингредиент. Применительно к комбинации термин относится к объединенным в комбинацию количествам активных ингредиентов, которые приводят в результате к терапевтическому эффекту, независимо от того, вводят ли их в комбинации, последовательно или одновременно.
Точная доза, которая будет использованав составах по настоящему изобретению, будет зависеть от пути введения и от тяжести состояния, и должна определяться на усмотрение практикующего клинициста и с учетом обстоятельств для каждого пациента, и может быть определена с помощью стандартных клинических методик. Эффективные дозы (т.е. дозы, достаточные для эффективного лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов, связанных с нарушением) можно экстраполировать из кривых зависимости «доза-ответ», полученных из тест-систем in vitro или на животных моделях. Конкретный режим дозирования, т.е. доза, время и повторение, будет, таким образом, зависеть от конкретного индивидуума и истории болезни такого индивидуума, а также от пути введения. Дозировку и частоту введения молекулы по настоящему изобретению можно уменьшить или изменить путем усиления их поглощения и/или проникновения в ткань, как, например, путем липидизации.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, терапевтические средства по настоящему изобретению вводят в периодичных режимах дозирования либо путем непрерывной инфузии, либо частого введения без длительных периодов покоя. Такое периодичное введение может предусматривать дозирование с постоянными интервалами без периодов покоя. Как правило, терапевтические средства, в частности, цитотоксические средства, применяют в более низких дозах. Такие режимы дозирования охватывают постоянное ежедневное введение относительно низких доз в течение длительных периодов времени, которое может минимизировать токсические побочные эффекты и исключать периоды покоя. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, терапевтические средства вводят постоянной низкой дозой или непрерывной инфузией в диапазоне от приблизительно 24 часов до приблизительно 2 дней, до приблизительно 1 недели, до приблизительно 2 недель, до приблизительно 3 недель, до приблизительно 1 месяца, до приблизительно 2 месяцев, до приблизительно 3 месяцев, до приблизительно 4 месяцев, до приблизительно 5 месяцев, до приблизительно 6 месяцев. Специалист-онколог может оптимизировать схемы таких режимов дозирования.
Предпочтительно, молекулы по настоящему изобретению вводят с применением режима лечения, предусматривающего одну или несколько доз, при этом режим лечения назначают на период 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней или 7 дней. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, режим лечения предусматривает периодическое введение доз эффективного количества таких молекул (например, введение дозы на 1-й день, 2-й день, 3-й день и 4-й день заданной недели и не введение доз этой молекулы в другие дни недели. В частности, охватывается введение таких молекул на 5-й день, 6-й день и 7-й день той же недели. Обычно имеет место 1, 2, 3, 4, 5 или более курсов лечения. Каждый курс может иметь такой же режим или другой режим лечения.
В соответствии с другим вариантом осуществления, вводимую дозу повышают на протяжении первой четверти, первой половины или первых двух третей или трех четвертей режима(-ов) (например, на протяжении первого, второго или третьего режима лечения из 4 курсов) до тех пор, пока достигают суточного профилактически или терапевтически эффективного количества молекулы.
Дозировку таких молекул, вводимых пациенту, можно рассчитать для применения в качестве монотерапии. Альтернативно, молекулу можно применять в комбинации с другими терапевтическими композициями, и вводимая пациенту дозировка будет ниже, чем при применении указанных молекул в качестве монотерапии. Дозировка таких молекул (или комбинации таких молекул), вводимая пациенту, обычно составляет по меньшей мере приблизительно 1,0 мг/кг массы тела, по меньшей мере приблизительно 3 мг/кг массы тела, по меньшей мере приблизительно 5 мг/кг массы тела, по меньшей мере приблизительно 10 мг/кг массы тела или по меньшей мере приблизительно 20 мг/кг массы тела, В случае антител, к которым относится настоящее изобретение, вводимая пациенту дозировка обычно составляет от 1,0 мг/кг до 100 мг/кг массы тела пациента. Предпочтительно, вводимая пациенту дозировка составляет от 1,0 мг/кг массы тела до 20 мг/кг массы тела, от 1,0 мг/кг массы тела до 10 мг/кг массы тела, от 1,0 мг/кг массы тела до 5 мг/кг массы тела, от 2,0 мг/кг массы тела до 20 мг/кг массы тела или от 5 мг/кг массы тела до 20 мг/кг массы тела пациента. В соответствии с одним вариантом осуществления, вводимая пациенту дозировка составляет от 6 мг/кг массы тела до 18 мг/кг массы тела. В соответствии с другим вариантом осуществления, вводимая пациенту дозировка составляет 6 мг/кг массы тела, 10 мг/кг массы тела, 15 мг/кг массы тела или 18 мг/кг массы тела. Рассчитанную дозу будут вводить, исходя из массы тела пациента на исходном уровне лечения. Значительное (≥10%) изменение массы тела от исходного уровня или массы при установившемся плато должно приводить к перерасчету дозы.
В альтернативном варианте, фиксированную дозировку таких молекул (или комбинации таких молекул) вводят пациенту независимо от массы тела. В случае антител, к которым относится настоящее изобретение, вводимая пациенту фиксированная дозировка обычно составляет от 50 мг до 500 мг. Предпочтительно, вводимая пациенту фиксированная дозировка составляет от 50 мг до 300 мг, от 100 мг до 300 мг или от 100 мг до 200 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления, вводимая пациенту фиксированная дозировка составляет 200 мг.
В определение дозы, как правило, будут вносить свой вклад такие эмпирические факторы, как период полужизни. Для продления периода полужизни антитела и предупреждения атаки антитела иммунной системы хозяина можно применять антитела, которые совместимы с иммунной системой человека, такие как гуманизированные антитела или полностью человеческие антитела. Частоту введения можно определить и корректировать в ходе курса терапии, и в ее основе лежит уменьшение количества клеток злокачественной опухоли, поддержание уменьшения клеток злокачественной опухоли, уменьшение пролиферации клеток злокачественной опухоли или замедлении развития метастаз. В альтернативном варианте, могут подойти составы с замедленным непрерывным высвобождением антител к HER2/neu. Из уровня техники известны различные составы и устройства для достижения замедленного высвобождения.
XII. Комбинированные терапии
Настоящее изобретение дополнительно относится к введению молекулы, которая специфически связывает HER2/neu, и молекулы, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности (или его лиганд), который вовлечен в регуляцию иммунной контрольной точки (например, PD-1), в дополнительной комбинации с другими видами терапии, известными специалистами в настоящей области техники, для лечения или предупреждения злокачественной опухоли, аутоиммунного заболевания, воспаления или инфекционного заболевания, в том числе без ограничения современными стандартными и экспериментальными химиотерапевтическими средствами, гормональными терапевтическими средствами, биологическими терапевтическими средствами, иммунотерапевтическими средствами, средствами лучевой терапии или хирургическим вмешательством. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, молекулы по настоящему изобретению (например, антитела к HER2/neu и антитела к PD-1 по настоящему изобретению) вводят в комбинации с терапевтически или профилактически эффективным количеством одного или нескольких терапевтических средств, известных специалистам в области лечения и/или предупреждения развития злокачественной опухоли, в частности, злокачественной опухоли, экспрессирующей HER2/neu.
Применяемый в контексте настоящего документа термин «комбинация» обозначает применение более чем одного терапевтического средства. Применение термина «комбинация» как не ограничивает порядок, в котором терапевтические средства вводят субъекту с нарушением, так и не означает, что эти средства вводят точно в одно и то же время, а скорее подразумевается, что антитело или полипептид по настоящему изобретению и другое средство вводят млекопитающему в последовательности и в пределах такого временного интервала, чтобы антитело или полипептид по настоящему изобретению могли действовать вместе с другим средством, обеспечивая повышенный благоприятный эффект, чем если бы их вводили иным образом. Например, каждое терапевтическое средство (например, химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию или биологическую терапию) можно вводить в одно и то же время или последовательно в любом порядке в различные моменты времени; тем не менее, если их не вводить в одно и то же время, их следует вводить достаточно близко по времени с тем, чтобы получить необходимый терапевтический или профилактический эффект. Каждое терапевтическое средство можно вводить отдельно, в любой подходящей форме и любым подходящим путем, например, одно - пероральным путем, а другое - парентеральным.
В соответствии с различными вариантами осуществления, первое терапевтическое средство можно вводить до (например, за 5 минут до, 15 минут до, 30 минут до, 45 минут до, 1 час до, 2 часа до, 4 часа до, 6 часов до, 12 часов до, 24 часа до, 48 часов до, 72 часа до, 96 часов до, 1 неделю до, 2 недели до, 3 недели до, 4 недели до, 5 недель до, 6 недель до, 8 недель до или 12 недель до), одновременно с или после (например, через 5 минут после, 15 минут после, 30 минут после, 45 минут после, 1 час после, 2 часа после, 4 часа после, 6 часов после, 12 часов после, 24 часа после, 48 часов после, 72 часа после, 96 часов после, 1 неделю после, 2 недели после, 3 недели после, 4 недели после, 5 недель после, 6 недель после, 8 недель после или 12 недель после) введения второго (или последующего) терапевтического средства субъекту с нарушением. В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления, два или более средства вводят за одно посещение пациента или с интервалом не более 12 часов друг от друга, не более 24 часов друг от друга или не более 48 часов друг от друга.
Несмотря на то, что, как рассмотрено выше, можно использовать различные пути дозирования и введения для доставки комбинации молекулы, которая специфически связывает HER2/neu, и молекулы, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку, нуждающимся в них субъектам-реципиентам, в соответствии с настоящим изобретением, некоторые комбинации, пути дозирования и введения являются особенно предпочтительными для применения при таком лечении. Особенно предпочтительным при таком дозировании и введении является применение вариантного химерного антитела 4D5 по настоящему изобретению (например, маргетуксимаба) в комбинации с антителом к PD-1 по настоящему изобретению (например, пембролизумабом).
Комбинацию дозы вариантного химерного антитела 4D5 и дозы антитела к PD-1 можно вводить один или несколько раз (при этом каждое введение в таком режиме комбинированного лечения в настоящем документе называют «циклом»), каждый из которых будет включать введение от 6 до 18 мг, предпочтительно 6 мг, 10 мг, 15 мг или 18 мг вариантного химерного антитела 4D5 на кг массы тела пациента и от 1 до 10 мг, предпочтительно 1 мг, 2 мг, 3 мг или 10 мг антитела к PD-1 на кг массы тела пациента или фиксированной дозы 200 мг антитела к PD-1. Наиболее предпочтительно цикл будут проводить раз в три недели (±3 дня) до тех пор, пока не будут наблюдать ремиссию заболевания или неуправляемую токсичность.
В соответствии с особенно предпочтительными вариантами осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 (например, маргетуксимаб) и антитело к PD-1 (например, пембролизумаб) вводят субъекту путем IV инфузии раз в три недели (±3 дня) в течение периода по меньшей мере 1 месяца или более, по меньшей мере 3 месяцев или более, или по меньшей мере 6 месяцев или более, или по меньшей мере 12 месяцев или более. Особенно предпочтительна продолжительность лечения по меньшей мере 6 месяцев или более, или в течение по меньшей мере 12 месяцев или более, или до тех пор, пока не будут наблюдать ремиссию заболевания или неуправляемую токсичность. При таком IV введении вариантное химерное антитело 4D5 и антитело к PD-1 можно вводить совместно или последовательно. В соответствии с особенно предпочтительными вариантами осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 и антитело к PD-1 вводят субъекту последовательно путем IV инфузии с интервалом не более 24 часов. При таком последовательном введении вариантное химерное антитело 4D5 можно вводить до или после введения антитела к PD-1.
Особенно предпочтительно вводить субъекту несколько доз комбинации вариантного химерного антитела 4D5 и антитела против PD-1. Таким образом, режим лечения может предусматривать 1 цикл, по меньшей мере 2 цикла или более 2 циклов, по меньшей мере 3 цикла или более 3 циклов, по меньшей мере 4 цикла или более 4 циклов, по меньшей мере 5 циклов или более 5 циклов или по меньшей мере 6 циклов или более 6 циклов. Дозировка каждого антитела в каждом таком цикле может быть одной и той же или может отличаться от предшествующей введенной дозировки. Так, например, терапия может предусматривать введение «первой» (или «ударной») дозы вариантного химерного антитела 4D5 с последующей пониженной «второй» дозой вариантного химерного 4D5 антитела.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 вводят первой дозой примерно 6, 10, 15 или 18 мг/кг с последующим введением второй более низкой дозы, причем вторую дозу вводят приблизительно через три недели (±3 дня) после введения первой дозы. Например, если первая доза вариантного химерного антитела 4D5 составляет примерно 18 мг/кг массы тела, вторая доза будет меньше 18 мг/кг массы тела (например, примерно 3 мг/кг массы тела, примерно 6 мг/кг массы тела, примерно 8 мг/кг массы тела, примерно 10 мг/кг массы тела или примерно 15 мг/кг массы тела). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вводят дополнительные последующие дозы вариантного химерного антитела 4D5, причем последующие дозы вводят через три недели (±3 дня) после введения второй дозы или предшествующей последующей дозы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, последующие дозы вводят в той же концентрации, что и вторая более низкая доза. В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления, в течение всего курса лечения вводят одинаковую дозу вариантного химерного антитела 4D5.
Предпочтительно, чтобы антитела не вводили в виде IV струйной или болюсной инъекции, а вместо этого чтобы такое введение осуществляли путем IV инфузии. Таким образом, предпочтительно антитела разводят в инфузионном мешке, содержащем подходящий разбавитель, например, 0,9% хлорид натрия. Поскольку возможны инфузионные или аллергические реакции, рекомендуют премедикацию для предупреждения таких инфузионных реакций, и при введении антител следует соблюдать предосторожности в отношении анафилактической реакции. Особенно предпочтительно, чтобы IV инфузию вводили субъекту в течение периода от 30 минут до 24 часов. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, IV инфузию предпочтительно вводят в течение периода 30-180 минут, или 30-120 минут, или 30-90 минут, или в течение периода 60 минут или в течение меньшего периода, если у субъекта не наблюдают признаки или симптомы побочной инфузионной реакции.
Соответственно, настоящее изобретение относится к предпочтительному способу лечения злокачественной опухоли, при этом способ предусматривает введение нуждающемуся в том субъекту вариантного химерного антитела 4D5 в дозировке приблизительно 6-18 мг/кг массы тела и антитела к PD-1 в фиксированной дозировке приблизительно 200 мг, причем каждое из антител вводят каждые три недели (±3 дня). В соответствии с одним вариантом осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 вводят в дозировке приблизительно 6, 10, 15 или 18 мг/кг массы тела. В соответствии со следующим вариантом осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 вводят в дозировке приблизительно 6 мг/кг массы тела, а антитело к PD-1 вводят в фиксированной дозировке 200 мг. В соответствии со следующим вариантом осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 вводят в дозировке приблизительно 10 мг/кг массы тела, а антитело к PD-1 вводят в фиксированной дозировке приблизительно 200 мг. В соответствии со следующим вариантом осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 вводят в дозировке приблизительно 15 мг/кг массы тела, а антитело к PD-1 вводят в фиксированной дозировке приблизительно 200 мг. В соответствии со следующим вариантом осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 вводят в дозировке приблизительно 18 мг/кг массы тела, а антитело к PD-1 вводят в фиксированной дозировке приблизительно 200 мг. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 и антитело к PD-1 вводят с помощью IV инфузии в пределах 24-часового периода. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, злокачественная опухоль представляет собой экспрессирующую HER2/neu злокачественную опухоль. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 представляет собой маргетуксимаб, а антитело к PD-1 представляет собой пембролизумаб. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 представляет собой маргетуксимаб, а антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 представляет собой маргетуксимаб, а антитело к PD-1 представляет собой пидилизумаб. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 представляет собой маргетуксимаб, а антитело к PD-1 представляет собой ЕН12.2Н7. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 представляет собой маргетуксимаб, а антитело к PD-1 представляет собой hPD-1 mAb 2. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 представляет собой маргетуксимаб, а антитело к PD-1 представляет собой hPD-1 mAb 7. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 представляет собой маргетуксимаб, а антитело к PD-1 представляет собой b.PD-1 mAb 9. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 представляет собой маргетуксимаб, а антитело к PD-1 представляет собой hPD-1 mAb 15. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 представляет собой маргетуксимаб, а антитело к PD-1 выбрано из антител, представленных в таблице 1.
Настоящее изобретение относится к другому предпочтительному способу лечения злокачественной опухоли, при этом способ предусматривает введение нуждающемуся в том субъекту вариантного химерного антитела 4D5 в дозировке приблизительно 6-18 мг/кг массы тела и антитела к PD-1 в дозировке приблизительно 1-10 мг, причем каждое из антител вводят каждые три недели (±3 дня). В соответствии с одним вариантом осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 вводят в дозировке приблизительно 6, 10, 15 или 18 мг/кг массы тела. В соответствии со следующим вариантом осуществления, антитело к PD-1 вводят в дозировке приблизительно 1, 2, 3 или 10 мг/кг массы тела. В соответствии со следующим вариантом осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 вводят в дозировке приблизительно 6 мг/кг массы тела, а антитело к PD-1 вводят в дозировке приблизительно 1 мг/кг массы тела. В соответствии со следующим вариантом осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 вводят в дозировке приблизительно 6 мг/кг массы тела, а антитело к PD-1 вводят в дозировке приблизительно 2 мг/кг массы тела. В соответствии со следующим вариантом осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 вводят в дозировке приблизительно 6 мг/кг массы тела, а антитело к PD-1 вводят в дозировке приблизительно 10 мг/кг массы тела. В соответствии со следующим вариантом осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 вводят в дозировке приблизительно 10 мг/кг массы тела, а антитело к PD-1 вводят в дозировке приблизительно 1 мг/кг массы тела. В соответствии со следующим вариантом осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 вводят в дозировке приблизительно 10 мг/кг массы тела, а антитело к PD-1 вводят в дозировке приблизительно 2 мг/кг массы тела. В соответствии со следующим вариантом осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 вводят в дозировке приблизительно 10 мг/кг массы тела, а антитело к PD-1 вводят в дозировке приблизительно 10 мг/кг массы тела В соответствии со следующим вариантом осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 вводят в дозировке приблизительно 15 мг/кг массы тела, а антитело к PD-1 вводят в дозировке приблизительно 1 мг/кг массы тела. В соответствии со следующим вариантом осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 вводят в дозировке приблизительно 16 мг/кг массы тела, а антитело к PD-1 вводят в дозировке приблизительно 2 мг/кг массы тела. В соответствии со следующим вариантом осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 вводят в дозировке приблизительно 15 мг/кг массы тела, а антитело к PD-1 вводят в дозировке приблизительно 10 мг/кг массы тела. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 и антитело к PD-1 вводят путем IV инфузии в пределах 24-часового периода. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, злокачественная опухоль представляет собой экспрессирующую HER2/neu злокачественную опухоль. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 представляет собой маргетуксимаб, а антитело к PD-1 представляет собой пембролизумаб. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 представляет собой маргетуксимаб, а антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 представляет собой маргетуксимаб, а антитело к PD-1 представляет собой пидилизумаб. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 представляет собой маргетуксимаб, а антитело к PD-1 представляет собой ЕН12.2Н7. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 представляет собой маргетуксимаб, а антитело к PD-1 представляет собой hPD-1 mAb 2. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 представляет собой маргетуксимаб, а антитело к PD-1 представляет собой hPD-1 mAb 7. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 представляет собой маргетуксимаб, а антитело к PD-1 представляет собой hPD-1 mAb 9. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 представляет собой маргетуксимаб, а антитело к PD-1 представляет собой hPD-1 mAb 15. В соответствии с любым из вышеперечисленных вариантов осуществления, вариантное химерное антитело 4D5 представляет собой маргетуксимаб, а антитело к PD-1 выбрано из антител, представленных в таблице 1.
В соответствии с конкретными вариантами осуществления, терапевтические средства вводят субъекту циклично. Такая цикличная терапия предусматривает введение первого средства в течение некоторого периода времени с последующим введением второго средства и/или третьего средства в течение некоторого периода времени и повторение этого последовательного введения. Цикличная терапия может уменьшить развитие резистентности к одному или нескольким видам терапии, позволить избежать побочных эффектов или уменьшить их количество и/или повысить эффективность лечения. Типичные циклы проводят с частотой приблизительно раз в неделю, приблизительно раз в 10 дней, приблизительно раз в две недели и приблизительно раз в три недели. Каждый цикл может предусматривать по меньшей мере 1 неделю покоя, по меньшей мере 2 недели покоя, по меньшей мере 3 недели покоя. Количество проводимых циклов составляет от приблизительно 1 до приблизительно 12 циклов, чаще от приблизительно 2 до приблизительно 10 циклов и чаще от приблизительно 2 до приблизительно 8 циклов.
В соответствии с одним вариантом осуществления для лечения нарушения, связанного с пролиферацией клеток, молекулу по настоящему изобретению (например, антитело к HER2/neu, антитело к PD-1) конъюгируют с или вводят в дополнительной комбинации с другим терапевтическим средством, таким как без ограничения алкилирующее средство (например, мехлорэтамин или цисплатин), ингибитор ангиогенеза, антрациклин (например, даунорубицин/дауномицин или доксорубицин), антибиотик (например, дактиномицин, блеомицин или антрамицин), антитело (например, антитело к VEGF, такое как бевацизумаб (продаваемый под названием AVASTIN® от компании Genentech, Inc.), антитело к EGFR, такое как панитумумаб (продаваемый под названием VECTIBIX™ от компании Amgen, Inc.), или антитело к интегрину, такое как натализумаб (продаваемый под названием TYSABRI® от компаний Biogen Idee и Elan Pharmaceuticals, Inc.)), антиметаболит (например, метотрексат или 5-фторурацил), антимитотическое средство (например, винкристин или паклитаксел), цитоксин (например, цитостатическое или цитопатическое средство), средство гормональной терапии (например, селективный модулятор рецепторов эстрогена (например, тамоксифен или ралоксифен), ингибитор ароматаз, аналог рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, прогестаген, адренокортикостероид, эстроген, андроген, противоэстрогеновое средство, блокирующее андрогеновый рецептор средство, ингибитор 5-альфа-редуктазы, ингибитор продуцирования продуктов надпочечников и т.д.), ингибитор матричной металлопротеиназы, радиоактивный элемент (например, источники альфа-излучения, источники гамма-излучения и т.д.) или любое другое химиотерапевтическое средство.
К неограничивающим примерам подходящих ингибиторов ангиогенеза относятся АВТ-627; ангиостатин (фрагмент плазминогена); ангиозим; антиангиогенный антитромбин III; Bay 12-9566; бенефин; бевацизумаб; BMS-275291; бисфосфонаты; хрящевой ингибитор (CDI); CAI; фрагмент комплемента CD59; СЕР-7055; Col 3; комбретастатин А-4; эндостатин (фрагмент коллагена XVIII); ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI); фрагменты фибронектина; gro-beta; галофугинон; гепариназы; фрагмент гепаринового гексасахарида; HMV833; человеческий хорионический гонадотропный гормон (hCG); IM-862; интерферон альфа/бета/гамма; интерферон-индуцируемый белок (IP-10); интерлейкин-12; крингл 5 (фрагмент плазминогена); маримастат; ингибиторы металлопротеиназы (TIMP); 2-метоксиэстрадиол; MMI270 (CGS 27023A); MoAb IMC-1C11; неовастат; NM-3; панзем; PI-88; плацентарный ингибитор рибонуклеаз; ингибитор активатора плазминогена; тромб оцитарный фактор-4 (PF4); приномастат; 16 кДа фрагмент пролактина; пролиферин-родственный белок (PRP); РТК 787/ZK 222594; ретиноиды; солимастат; скваламин; SS 3304; SU 5416; SU6668; SU11248; тетрагидрокортизол-S; тетратиомолибдат; талидомид; тромбоспондин-1 (TSP-1); TNP-470; трансформирующий фактор роста-бега (TGF-b); васкулостатин; вазостатин (фрагмент кальретикулина); ZD6126 и ZD6474.
К неограничивающим примерам дополнительных антител для лечения нарушения, связанного с пролиферацией клеток, относятся антитела к 17-1А, αvβ3, AFP, CD3, CD18, CD20, CD22, CD33, CD44, CD52, CEA, CTLA-4, ДНК-ассоциированные белки, рецептор EGF, Ер-САМ, ганглиозид GD2, gpIIIb/IIIa, gp72, HLA-DR 10-бета, антиген HLA-DR, IgE, ганглиозид GD3, MUC-1, nuC242, антиген РЕМ, антиген SK-1, опухолевый антиген СА125, опухолевый антиген MUC1, VEGF и VEGF-рецептор.
XIII. Примеры
Теперь, после описания в общих чертах настоящего изобретения, то же самое будет более понятным при обращении к приведенным далее примерам, которые представлены в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения, если не указано иное.
ПРИМЕР 1
Определение аффинности с помощью BIACore
Кинетические параметры связывания элюированных и очищенных антител анализировали с помощью анализа BIAcore (устройства BIAcore® 1000, BIAcore Inc., Пискатауэй, Нью-Джерси) и ассоциированного с ним программного обеспечения. HER-2 иммобилизовали на одной из четырех проточных ячеек (проточной ячейке 2) поверхности сенсорного чипа посредством химии связывания аминогрупп (путем модификации карбоксиметильных групп смесью NHS/EDC), так чтобы на поверхности иммобилизировалось приблизительно 1000 единиц ответа (RU) рецептора. После этого непрореагировавшие активные сложноэфирные группы «блокировали» инъекцией 1 М Et-NH2. После получения подходящей поверхности ch4D5-FcWT (Fc дикого типа), ch4D5 и трастузумаб (контроль) вводили инъекцией в концентрации 6,25-200 нМ на поверхность со скоростью потока 70 мл/мин. в течение 180 секунд.
После сбора всего набора данных полученные в результате кривые связывания глобально аппроксимировали и рассчитывали константы скорости реакции и кажущуюся равновесную константу связывания с использованием поставляемых производителем компьютерных алгоритмов, которые описаны в BIAevaluation Software Handbook, доступной от BIAcore, Inc. На фиг. 3 приведены в графическом виде результаты анализа SPR, а в таблице 4 приведены рассчитанные константы.
ПРИМЕР 2
Апоптоз
Различные линии клеток инкубировали в течение ночи с ch4D5 и ch4D5-FcMT1. Апоптоз анализировали с помощью анализа FACS, а результаты приведены в таблице 5.
ПРИМЕР 3
Пролиферация
Включение [3Н]тимидина ([3H]TdR) в ДНК использовали в качестве биохимического показателя пролиферации клеток SKBR3 для сравнения влияний различных химерных антител 4D5 по настоящему изобретению. Изучали эффектны ch4D5-Ag, ch4D5 и Ch4D-FcMT1 на клетки CD16-158F+ и CD16-158V+ и сравнивали их с контролями. Результаты изображены на фиг. 4.
ПРИМЕР 4
Противоопухолевая активность у мышей (модель злокачественной опухоли молочной железы)
Противоопухолевую активность различных антител изучали на модели злокачественной опухоли молочной железы с применением нетрансгенных и трансгенных (hCD16A) мышей. Пятидесяти Balb/c RAG2-/- нетрансгенным мышам вводили инъекцией подкожно (sc) на 0-й день клетки злокачественной опухоли молочной железы JMT-1. Мышей разделяли на пять групп по 10 мышей в каждой и каждую неделю в течение 8 недель внутрибрюшинно (IP) обрабатывали посредством ch4D5 N297Q, ch4D5-Fc дикого типа, ch4D5-FcMT1, cb4D5-FcMT2 или PBS (отрицательного контроля). Развитие опухоли отслеживали два раз а в неделю с помощью штангенциркуля, а массу опухоли оценивали по следующей формуле: масса опухоли = (длина × ширина2)/2. Результаты показаны на фиг. 5. Двадцати трем Balb/c RAG2-/- mCD16-/- hCD16A+ трансгенным мышам вводили инъекцией s.c. на 0-й день клетки злокачественной опухоли молочной железы JIMT-1. Мышей разделяли на три группы и каждую неделю в течение 8 недель внутрибрюшинно (IP) обрабатывали посредством ch4D5-Fc дикого типа (n=8), ch4D5-FcMT1 (n=8) или PBS (отрицательного контроля; n=7). Развитие опухоли отслеживали два раза в неделю с помощью штангенциркуля, а массу опухоли оценивали по следующей формуле: масса опухоли = (длина × ширина2)/2. Результаты показаны на фиг. 6.
ПРИМЕР 5
Противоопухолевая активность у мышей (модель злокачественной опухоли яичника)
Противоопухолевую активность различных антител изучали на модели злокачественной опухоли яичника с применением нетрансгенных и трансгенных (hCD16A) мышей. 22 R3-/- N/N нетрансгенным мышам из воспроизводственного резервата MacroGenics вводили инъекцией s.c. в 0-й день клетки злокачественной опухоли яичника SKOV-3. Мышей разделяли на четыре группы и каждую неделю в течение 8 недель внутрибрюшинно (IP) обрабатывали посредством ch4D5 N297Q (n=5), ch4D5-Fc дикого типа (n=6), ch4D5-FcMT1 (n=6) или PBS (отрицательного контроля; n=5). Развитие опухоли отслеживали два раза в неделю с помощью штангенциркуля, а массу опухоли оценивали по следующей формуле: масса опухоли = (длина × ширина2)/2. Эффект такого лечения на выживаемость показан на фиг. 7, секции А. 32 R3-/- N/N hCD16A+ трансгенными мышами из воспроизводственного резервата MacroGenics вводили s.c. в 0-й день клетки злокачественной опухоли яичника SKOV-3. Мышей разделяли на четыре группы и каждую неделю в течение 8 недель внутрибрюшинно (IP) обрабатывали посредством ch4D5 N297Q (n=8), ch4D5-Fc дикого типа (n=8), ch4D5-FcMT1 (n=8) или PBS (отрицательного контроля; n=8). Развитие опухоли отслеживали два раза в неделю с помощью штангенциркуля, а массу опухоли оценивали по следующей формуле: масса опухоли = (длина × ширина2)/2. Эффект такого лечения на выживаемость показан на фиг. 7, секции В. 96 mCD16-/- huCD16A FoxN1-/- (nu/nu) трансгенными мышами из воспроизводственного резервата MacroGenics вводили s.c. в 0-й день клетки злокачественной опухоли яичника SKOV-3. Мышей разделяли на шесть групп по 16 мышей в каждой и каждую неделю в течение 8 недель внутрибрюшинно (IP) обрабатывали посредством ch4D5-FcMT3, ch4D5-FcMT1, ch4D5-FcMT4, ch4D5, ch4D5Ag или PBS (отрицательного контроля). Развитие опухоли отслеживали два раза в неделю с помощью штангенциркуля, а массу опухоли оценивали по следующей формуле: масса опухоли = (длина × ширина2)/2. Эффект такой обработки на выживаемость показан на фиг. 8.
ПРИМЕР 6
Анализы ADCC на различных линиях клеток злокачественной опухоли
На фиг. 9 проиллюстрировано репрезентативное иммуногистохимическое окрашивание различных линий клеток злокачественных опухолей по HER2/neu. Клеточные линии ранжировали в соответствии с их интенсивностью окрашивания по HER2/neu, как указано в наборе для проведения теста на HER2/neu, продаваемом под названием DAKO HerceptTest™ (DakoCytomation, Глоструп, Дания): отсутствие окрашивания по HER2/neu (оценка DAKO=0); слабое окрашивание по HER2/neu (оценка DAKO=1+); умеренное окрашивание по HER2/neu (оценка DAKO=2+); и сильное окрашивание по HER2/neu (оценка DAKO=3+). На секциях А-М представлены различные линии клеток, которые показаны в таблице 6.
Было протестировано несколько антител ch4D5, включая антитела ch4D5 с Fc-вариантными доменами, в отношении их способности опосредовать ADCC на линиях клеток злокачественной опухоли, в том числе ch4D5-FcMT1, ch4D5-FcMT2, ch4D5-FcMT3, ch4D5-FcWT (Fc дикого типа), ch4D5 N297Q и трастузумаб (в качестве контроля). Данные действительных анализов (SR≤20% MR, AICC≤50% MR) изложены в таблице 7, где оценочные показатели EC50 считали действительными только в том случае, если модель соответствовала максимальному лизису >20%. Сравнение параметров EC50 и максимального лизиса проводили путем постановки вопроса, были ли наилучшие подобранные значения, полученные для Fc-оптимизированных антител, статистически различными от тех, которые были получены для антитела ch4D5 с Fc дикого типа с помощью F-критерия для суммы квадратов. Данные также согласовывались с сигмоидальными моделями доза-ответ, как показано на фиг. 10-13.
ПРИМЕР 7
Активность моноклональных антител к ко-стимулирующим мишеням или мишеням, которые являются контрольными точками, на пролиферацию Т-клеток
В контексте алло-MLR-анализа у Т-клеток индуцировали пролиферацию в ответ на несоответствие по HLA (Latchman, Y.E. et al. (2004) "PD-L1-Deficient Mice Show That PD-L1 On T-Cells, Antigen-Presenting Cells, And Host Tissues Negatively Regulates T-Cells." Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 101(29): 10691-10696; Wang, W. et al. (2008) "PD-L1/PD-1 Signal Deficiency Promotes Allogeneic Immune Responses And Accelerates Heart Allograft Rejection" Transplantation 86(6):836-44) или в ответ на митогенную/фармакологическую стимуляцию. Известно, что агонистические антитела, которые нацелены на костимулирующие молекулы, индуцируют пролиферативные ответы путем повторного усиления передачи Т-клеточных сигналов и стабилизации факторов транскрипции, которые способствуют эффекторной функции у Т-клеток или управляют ею (Melero, I. et al. (2013) "Agonist Antibodies to TNFR Molecules That Costimulate TandNK Cells" Clin. Cancer Res. 19(5):1044-1053). Аналогичным образом, антагонистические антитела, которые нацелены на ключевые молекулы контрольных точек, которые оказывают отрицательную регуляцию на Т-клеточные ответы (ингибиторы контрольных точек), могут индуцировать пролиферативные ответы путем поддержания функции передачи сигналов и эффекторной функции у Т-клеток и тем самым повышения противоопухолевого иммунитета (Саресе, D. et al. (2012) "Targeting Costimulatory Molecules to Improve Antitumor Immunity" J. Biomed. Biotech. 2012:926321). Эффект моноклональных антител к костимулирующим мишеням или мишеням, которые являются контрольными точками, на пролиферацию в ответ на аллоантиген можно легко измерить в краткосрочных реакциях смешанных культур лимфоцитов (алло-MLR) путем отслеживания включения 3Н-тимидина. Для выявления способности антител к ингибиторам контрольных точек усиливать пролиферацию, получали mAb к PD-1 или mAb к LAG-3, очищали их и экзогенно добавляли в начале алло-MLR-анализа в количестве 20,10, 5,2,5 и 1,25 мкг/мл (фиг. 14). В конце 5-6 дней 96-луночный планшет импульсно обрабатывали 3Н-тимидином и культивировали в течение 18 часов для измерения пролиферации. Несколько контрольных антител к PD-1, LAG-3 и CTLA-4 человека оценивали по их способности повышать пролиферацию Т-клеток в ответ на стимуляцию алло-антигеном. Как показано на фиг. 15, добавление PD-1 mAb 1 (5С4 (BMS-936558), PD-1 mAb 2 (MK-3475; Merck, ламбролизумаба) или PD-1 mAb 3 (ЕН12.2Н7; Dana Farber) в начале aurro-MLR-анализа индуцировало сильную пролиферацию Т-клеток по сравнению с изотипическим контрольным антителом IgG1 или контрольными лунками, содержащими клетки-респондеры и стимуляторы. В лунках, которые содержали только облученные клетки-стимуляторы, не наблюдали пролиферации. Несмотря на то, что наблюдали дозозависимый пролиферативный ответ, в случае PD-1 mAb 4 (СТ-011; CureTech, ВАТ-1) наблюдали минимальную пролиферацию по сравнению с PD-1 mAb 1 (5С4 (BMS-936558), PD-1 mAb 2 (MK-3475; Merck, ламбролизумабом) или PD-1 mAb 3 (ЕН12.2Н7; Dana Farber). Небольшой дозозависимый пролиферативный ответ наблюдали также в случае с LAG-3 mAb 1 (25F7, BMS-986016, Medarex/BMS), которое аналогично сравнивали с ипилимумабом Yervoy®, mAb к CTLA-4 (Bristol-Myers Squib).
ПРИМЕР 8
Исследование с повышением дозы маргетуксимаба и пембролизумаба
Исследование с повышением дозы проводили для определения максимальной переносимой дозы (MTD) или максимальной вводимой дозы (MAD) (если MTD не определена) повышающихся доз маргетуксимаба, вводимого в комбинации с фиксированной дозой, равной примерно 200 мг, пембролизумаба. За этим могла последовать фаза расширения когорты для дополнительного определения безопасности и начальной эффективности комбинации с дозой маргетуксимаба, установленной в исследовании с повышением дозы. Как маргетуксимаб, так и пембролизумаб вводили раз в 3 недели. Оба средства вводили в один и тот же день, причем сначала вводили пембролизумаб, а затем маргетуксимаб. Каждый цикл терапии определяли как 3 недели, в которых маргетуксимаб и пембролизумаб давали в 1-й день. Оценки опухолей можно проводить во время исследования, предпочтительно в конце каждых двух циклов обработки (т.е. каждые 6 недель [конец 2-го, 4-го, 6-го и т.д. циклов]).
Маргетуксимаб можно оценить за две последовательные повышающиеся дозы, примерно 10 мг/кг массы тела и примерно 15 мг/кг массы тела, в комбинации с 200 мг пембролизумаба у пациентов когорты. Если было определено, что MTD была превышена в когорте первой дозы, может быть использована когорта с уменьшением дозы для оценки более низкой дозы маргетуксимаба (6 мг/кг) в комбинации с 200 мг пембролизумаба В ходе части исследования, связанной с повышением дозы, может быть исследована более высокая доза маргетуксимаба (например, 18 мг/кг).
В ходе фазы расширения когорты привлекали дополнительных пациентов и давали им маргетуксимаб в MTD (или MAD), установленной на фазе исследования, связанной с повышением дозы, в комбинации с 200 мг пембролизумаба.
Все упомянутые в настоящем описании публикации и патенты включены в настоящий документ посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была конкретно и отдельно указана как включенная посредством ссылки в полном ее объеме. Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано в связи с конкретными вариантами его осуществления, будет понятно, что его можно подвергнуть дополнительным модификациям, и настоящая заявка подразумевается как охватывающая любые варианты, применения или адаптации настоящего изобретения, согласно, в целом, принципам настоящего изобретения, и включающая такие отклонения от настоящего раскрытия, которые входят в общеизвестную или общепринятую практику в области техники, к которой относится настоящее изобретение, и которые могут быть применимы к основным признакам, изложенным выше в настоящем документе.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Macrogenics, Inc.
Wigginton, Jon Marc
Pandya, Naimish Bharat
Lechleider, Robert Joseph
Koenig, Scott
Bonvini, Ezio
<120> Combination Therapy for the Treatment of Cancer
<130> 1301.0120PCT
<150> US 62/175,039
<151> 2015-06-12
<150> US 62/211,109
<151> 2015-08-28
<160> 87
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 645
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide Encoding light chain of preferred Variant Chimeric
4D5 Antibodies
<400> 1
gacatcgtga tgacccagtc ccacaagttc atgtccacct ctgtgggcga tagggtcagc 60
atcacctgca aggccagcca ggatgtgaat actgctgtag cctggtatca gcagaaacca 120
ggacattctc ccaaactgct gatttactcc gcatccttcc ggtacactgg agtccctgat 180
cgcttcactg gcagcagatc tgggacagat ttcactttca ccatcagcag tgtgcaggct 240
gaagacctgg cagtttatta ctgtcagcaa cattatacta cacctcccac cttcggaggg 300
ggtaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645
<210> 2
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> light chain of preferred Variant Chimeric 4D5 Antibodies
<400> 2
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly His Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 3
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(107)
<223> Light Chain Variable Domain of Murine 4D5 Antibody
<400> 3
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly His Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Asn Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 4
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chimeric 4D5 VL region
<400> 4
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly His Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 5
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light Chain Variable Domain of Humanized 4D5 Antibody
<400> 5
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 6
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide Encoding Chimeric 4D5 heavy chain having a
wild-type Fc Region
<400> 6
caggttcagc tgcagcagtc tggccctgag ctggtgaagc caggggcctc actcaagttg 60
tcctgtacag cttctggctt caacatcaaa gacacctata tccactgggt gaaacagagg 120
cctgaacagg gcctggaatg gattggaagg atttatccta ccaatggcta tactagatat 180
gacccaaagt tccaggacaa ggccactatc acagcagaca catcctccaa cacagcctac 240
ctgcaagtca gccgcctgac atctgaggac actgccgtct attactgctc ccggtgggga 300
ggggacggct tctatgctat ggactactgg ggtcagggag cctccgtgac cgtgagctcc 360
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 660
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080
ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 1353
<210> 7
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chimeric 4D5 heavy chain having a wild-type Fc Region
<400> 7
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Val Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 8
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide Encoding heavy chain of a Variant Chimeric 4D5
Antibody having the FcMT1 variant Fc Region
<400> 8
caggttcagc tgcagcagtc tggccctgag ctggtgaagc caggggcctc actcaagttg 60
tcctgtacag cttctggctt caacatcaaa gacacctata tccactgggt gaaacagagg 120
cctgaacagg gcctggaatg gattggaagg atttatccta ccaatggcta tactagatat 180
gacccaaagt tccaggacaa ggccactatc acagcagaca catcctccaa cacagcctac 240
ctgcaagtca gccgcctgac atctgaggac actgccgtct attactgctc ccggtgggga 300
ggggacggct tctatgctat ggactactgg ggtcagggag cctccgtgac cgtgagctcc 360
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 660
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720
ccgtcagtct tcctcttacc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgccggagga gcagtacaac 900
agcacgctcc gtgtggtcag catcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080
ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctctcgtg 1200
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 1353
<210> 9
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> heavy chain of a Variant Chimeric 4D5 Antibody having the FcMT1
variant Fc Region
<400> 9
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Val Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Leu Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Pro Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Leu Arg
290 295 300
Val Val Ser Ile Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Leu Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 10
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide Encoding heavy chain of a Variant Chimeric 4D5
Antibody having the FcMT2 variant Fc Region
<400> 10
caggttcagc tgcagcagtc tggccctgag ctggtgaagc caggggcctc actcaagttg 60
tcctgtacag cttctggctt caacatcaaa gacacctata tccactgggt gaaacagagg 120
cctgaacagg gcctggaatg gattggaagg atttatccta ccaatggcta tactagatat 180
gacccaaagt tccaggacaa ggccactatc acagcagaca catcctccaa cacagcctac 240
ctgcaagtca gccgcctgac atctgaggac actgccgtct attactgctc ccggtgggga 300
ggggacggct tctatgctat ggactactgg ggtcagggag cctccgtgac cgtgagctcc 360
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 660
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cgtgggggga 720
ccgtcagtct tcctcttacc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgccggagga gcagtacaac 900
agcacgctcc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080
ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctctcgtg 1200
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 1353
<210> 11
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> heavy chain of a Variant Chimeric 4D5 Antibody having the FcMT2
variant Fc Region
<400> 11
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Val Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Val Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Leu Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Pro Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Leu Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Leu Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 12
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide Encoding Variant Chimeric 4D5 Antibody having the
FcMT3 variant Fc Region
<400> 12
caggttcagc tgcagcagtc tggccctgag ctggtgaagc caggggcctc actcaagttg 60
tcctgtacag cttctggctt caacatcaaa gacacctata tccactgggt gaaacagagg 120
cctgaacagg gcctggaatg gattggaagg atttatccta ccaatggcta tactagatat 180
gacccaaagt tccaggacaa ggccactatc acagcagaca catcctccaa cacagcctac 240
ctgcaagtca gccgcctgac atctgaggac actgccgtct attactgctc ccggtgggga 300
ggggacggct tctatgctat ggactactgg ggtcagggag cctccgtgac cgtgagctcc 360
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 660
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720
ccgtcagtct tcctcttacc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgccggagga gcagtacaac 900
agcacgctcc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080
ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 1353
<210> 13
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variant Chimeric 4D5 Antibody having the FcMT3 variant Fc Region
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(450)
<223> Variant Chimeric 4D5 Antibody having the FcMT3 variant Fc Region
<400> 13
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Val Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Leu Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Pro Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Leu Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 14
<211> 288
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(288)
<223> Human PD-1
<400> 14
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp
35 40 45
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val
50 55 60
Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala
65 70 75 80
Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg
85 90 95
Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg
100 105 110
Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu
115 120 125
Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val
130 135 140
Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro
145 150 155 160
Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly
165 170 175
Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys
180 185 190
Ser Arg Ala Ala Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro
195 200 205
Leu Lys Glu Asp Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly
210 215 220
Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro
225 230 235 240
Cys Val Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly
245 250 255
Met Gly Thr Ser Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg
260 265 270
Ser Ala Gln Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
275 280 285
<210> 15
<211> 113
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(113)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 1
<400> 15
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 16
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(5)
<223> CDRH1 of PD-1 mAb 1
<400> 16
Asn Ser Gly Met His
1 5
<210> 17
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(17)
<223> CDRH2 of PD-1 mAb 1
<400> 17
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 18
<211> 4
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(4)
<223> CDRH3 of PD-1 mAb 1
<400> 18
Asn Asp Asp Tyr
1
<210> 19
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(107)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 1
<400> 19
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 20
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(11)
<223> CDRL1 of PD-1 mAb 1
<400> 20
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 21
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> CDRL2 of PD-1 mAb 1
<400> 21
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(9)
<223> CDRL3 of PD-1 mAb 1
<400> 22
Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr
1 5
<210> 23
<211> 120
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(120)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 2
<400> 23
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 24
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(5)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 2 CDR1
<400> 24
Asn Tyr Tyr Met Tyr
1 5
<210> 25
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(17)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 2 CDR2
<400> 25
Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asn
<210> 26
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(11)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 2 CDR3
<400> 26
Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 27
<211> 111
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(111)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 2
<400> 27
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 28
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(15)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 2 CDR1
<400> 28
Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 29
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 2 CDR2
<400> 29
Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser
1 5
<210> 30
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(9)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 2 CDR3
<400> 30
Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 31
<211> 121
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(121)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 3
<400> 31
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Gln Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Ser Thr Gly Phe Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Arg Asp Ser Ser Gly Tyr His Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 32
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(5)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 3 CDR1
<400> 32
Ser Ser Trp Ile His
1 5
<210> 33
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(17)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 3 CDR2
<400> 33
Tyr Ile Tyr Pro Ser Thr Gly Phe Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 34
<211> 13
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(13)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 3 CDR3
<400> 34
Arg Trp Arg Asp Ser Ser Gly Tyr His Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 35
<211> 111
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(111)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 3
<400> 35
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Phe Gly Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 36
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(15)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 3 CDR1
<400> 36
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His
1 5 10 15
<210> 37
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 3 CDR2
<400> 37
Phe Gly Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 38
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(9)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 3 CDR3
<400> 38
Gln His Ser Trp Glu Ile Pro Tyr Thr
1 5
<210> 39
<211> 117
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(117)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 4
<400> 39
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Asp Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Ala Glu Glu Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Gly Met Tyr Phe Cys
85 90 95
Val Arg Val Gly Tyr Asp Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 40
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(5)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 4 CDR1
<400> 40
Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 41
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(16)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 4 CDR2
<400> 41
Trp Ile Asn Thr Asp Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Ala Glu Glu Phe Lys
1 5 10 15
<210> 42
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(8)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 4 CDR3
<400> 42
Val Gly Tyr Asp Ala Leu Asp Tyr
1 5
<210> 43
<211> 106
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(106)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 4
<400> 43
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Cys Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Phe Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 44
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(10)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 4 CDR1
<400> 44
Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 45
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 4 CDR2
<400> 45
Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 46
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(9)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 4 CDR3
<400> 46
Gln Gln Arg Ser Ser Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 47
<211> 120
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(120)
<223> Heavy Chain Variable Domain of Murine 4D5 Antibody
<400> 47
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Val Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 48
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy Chain Variable Domain of Humanized 4D5 Antibody
<400> 48
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 49
<211> 217
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(217)
<223> IgG1 Fc Region
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (217)..(217)
<223> wherein, X is a lysine (K) or is absent
<400> 49
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Xaa
210 215
<210> 50
<211> 216
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(216)
<223> CH2-CH3 domain of an exemplary human IgG2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (216)..(216)
<223> wherein, X is a lysine (K) or is absent
<400> 50
Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
1 5 10 15
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
20 25 30
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
35 40 45
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
50 55 60
Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln
65 70 75 80
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
85 90 95
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro
100 105 110
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
115 120 125
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
130 135 140
Asp Ile Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
145 150 155 160
Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
165 170 175
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
180 185 190
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
195 200 205
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Xaa
210 215
<210> 51
<211> 217
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(217)
<223> CH2-CH3 Domain of an exemplary human IgG3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (217)..(217)
<223> wherein, X is a lysine (K) or is absent
<400> 51
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Xaa
210 215
<210> 52
<211> 217
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(217)
<223> CH2-CH3 domain of an exemplary human IgG4
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (217)..(217)
<223> wherein, X is a lysine (K) or is absent
<400> 52
Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Xaa
210 215
<210> 53
<211> 116
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(116)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 5
<400> 53
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Val Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Met Ser Ile Ser Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Leu Ser Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 54
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(5)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 5 CDR1
<400> 54
Ser Phe Gly Met His
1 5
<210> 55
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(17)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 5 CDR2
<400> 55
Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Met Ser Ile Ser Tyr Ala Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 56
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 5 CDR3
<400> 56
Leu Ser Asp Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 57
<211> 112
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(112)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 5
<400> 57
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Thr Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Thr
85 90 95
Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 58
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(16)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 5 CDR1
<400> 58
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Thr Gly Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 59
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 5 CDR2
<400> 59
Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 60
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(9)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 5 CDR3
<400> 60
Ser Gln Thr Thr His Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 61
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(119)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 6
<400> 61
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Xaa
35 40 45
Gly Val Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Trp Leu Asp Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu His Tyr Gly Thr Ser Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 62
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(5)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 6 CDR1
<400> 62
Ser Tyr Trp Met Asn
1 5
<210> 63
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(17)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 6 CDR2
<400> 63
Val Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Trp Leu Asp Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 64
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(10)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 6 CDR3
<400> 64
Glu His Tyr Gly Thr Ser Pro Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 65
<211> 111
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(111)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 6
<400> 65
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Xaa Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile His Ala Ala Ser Asn Xaa Gly Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 66
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(15)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 6 CDR1
<400> 66
Arg Ala Xaa Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Met Ser Phe Met Asn
1 5 10 15
<210> 67
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 6 CDR2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> wherein X1 is N or S and X2 is Q or R; or X1 is N and X2 is Q;
or X1 is S and X2 is Q; or X1 is S and X2 is R
<400> 67
Ala Ala Ser Asn Xaa Gly Ser
1 5
<210> 68
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(9)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 6 CDR3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(9)
<223> wherein X1 is N or S and X2 is Q or R; or X1 is N and X2 is Q;
or X1 is S and X2 is Q; or X1 is S and X2 is R
<400> 68
Gln Gln Ser Lys Glu Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 69
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(119)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 7
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(119)
<223> wherein X1 is V or A; X2 is S or G; X3 is V or T; X4 is L or A;
X1 is V, X2 is S, X3 is V, and X4 is L; or X1 is A, X2 is G, X3
is T, and X4 is A
<400> 69
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Xaa Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Val Xaa Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Xaa
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Xaa Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Phe Asp Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 70
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(5)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 7 CDR1
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(5)
<223> wherein X1 is V or A; X2 is S or G; X3 is V or T; X4 is L or A;
X1 is V, X2 is S, X3 is V, and X4 is L; or X1 is A, X2 is G, X3
is T, and X4 is A
<400> 70
Ser Tyr Leu Val Xaa
1 5
<210> 71
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(17)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 7 CDR2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(17)
<223> wherein X1 is V or A; X2 is S or G; X3 is V or T; X4 is L or A;
X1 is V, X2 is S, X3 is V, and X4 is L; or X1 is A, X2 is G, X3
is T, and X4 is A
<400> 71
Thr Ile Ser Gly Gly Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 72
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(10)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 7 CDR3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(10)
<223> wherein X1 is V or A; X2 is S or G; X3 is V or T; X4 is L or A;
X1 is V, X2 is S, X3 is V, and X4 is L; or X1 is A, X2 is G, X3
is T, and X4 is A
<400> 72
Tyr Gly Phe Asp Gly Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 73
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(107)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 7
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(107)
<223> wherein X1 is N or S and X2 is N or D; X1 is S and X2 is N; or X1
is N and X2 is D
<400> 73
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Xaa Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Xaa Ala Lys Thr Leu Ala Ala Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Ala Val Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 74
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(11)
<223> PD-1 mAb 7 CDRL1
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(11)
<223> wherein X1 is N or S and X2 is N or D; X1 is S and X2 is N; or X1
is N and X2 is D
<400> 74
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Xaa Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 75
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> PD-1 mAb 7 CDRL2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> wherein X1 is N or S and X2 is N or D; X1 is S and X2 is N; or X1
is N and X2 is D
<400> 75
Xaa Ala Lys Thr Leu Ala Ala
1 5
<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(9)
<223> PD-1 mAb 7 CDRL3
<400> 76
Gln His His Tyr Ala Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 77
<211> 117
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(117)
<223> heavy chain variable domain of PD-1 mAb 8
<400> 77
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Thr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 78
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(5)
<223> PD-1 mAb 8 CDRH1
<400> 78
Ser Tyr Leu Ile Ser
1 5
<210> 79
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(17)
<223> PD-1 mAb 8 CDRH2
<400> 79
Ala Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 80
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(8)
<223> PD-1 mAb 8 CDRH3
<400> 80
Arg Gly Thr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 81
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(107)
<223> light chain variable domain of PD-1 mAb 8
<400> 81
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Lys Thr Leu Ala Ala Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Ala Val Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 82
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(11)
<223> PD-1 mAb 8 CDRL1
<400> 82
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 83
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> PD-1 mAb 8 CDRL2
<400> 83
Asp Ala Lys Thr Leu Ala Ala
1 5
<210> 84
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(9)
<223> PD-1 mAb 8 CDRL3
<400> 84
Gln His His Tyr Ala Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 85
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> kappa CL Domain
<400> 85
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 86
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(110)
<223> IgG4 CH1 Domain and Stabilized Hinge
<400> 86
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
100 105 110
<210> 87
<211> 445
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(445)
<223> complete heavy chain of PD-1 mAb 6-ISQ
<400> 87
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Trp Leu Asp Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu His Tyr Gly Thr Ser Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<---
Claims (35)
1. Способ лечения злокачественной опухоли, предусматривающий введение нуждающемуся в том субъекту вариантного химерного антитела 4D5 в комбинации с молекулой, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку, причем:
(a) указанное вариантное химерное антитело 4D5, содержит вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, и тяжелую цепь, которая содержит вариантный Fc-участок, который проявляет повышенную ADCC-активность относительно сопоставимого антитела, которое содержит Fc-участок IgG1 дикого типа, причем указанная тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 13, и
(b) указанная молекула, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку, содержит вариантный Fc-участок, который содержит по меньшей мере одну модификацию относительно Fc-участка IgG1 дикого типа или Fc-участка IgG4, причем указанный вариантный Fc-участок указанной молекулы проявляет пониженную ADCC-активность относительно сопоставимой молекулы, которая содержит Fc-участок IgG1 дикого типа.
2. Способ по п. 1, в котором указанная молекула, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку, является антителом к PD-1 или его антигенсвязывающим фрагментом.
3. Способ по п. 2, в котором указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент:
(a) конкурирует за связывание с PD-1 с ниволумабом, пембролизумабом, пидилизумабом, антителом ЕН12.2Н7, антителом hPD-1 mAb 2, антителом hPD-1 mAb 7, антителом hPD-1 mAb 9, антителом hPD-1 mAb 15 или антителом к PD-1, выбранным из таблицы 1; или
(b) имеет три CDR тяжелой цепи и три CDR легкой цепи ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, антитела ЕН12.2Н7, антитела hPD-1 mAb 2, антитела hPD-1 mAb 7, антитела hPD-1 mAb 9, антитела hPD-1 mAb 15 или антитела к PD-1, выбранного из таблицы 1; или
(с) имеет вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, антитела ЕН12.2Н7, антитела hPD-1 mAb 2, антитела hPD-1 mAb 7, антитела hPD-1 mAb 9, антитела hPD-1 mAb 15 или антитела к PD-1, выбранного из таблицы 1.
4. Способ по любому из пп. 2-3, в котором указанное антитело к PD-1 является ниволумабом, пембролизумабом, пидилизумабом, антителом ЕН12.2Н7, антителом hPD-1 mAb 2, антителом hPD-1 mAb 7, антителом hPD-1 mAb 9, антителом hPD-1 mAb 15 или антителом к PD-1, выбранным из таблицы 1.
5. Способ по любому из пп. 2-4, в котором
(a) указанное вариантное химерное антитело 4D5 предназначено для введения в дозировке примерно 6-18 мг/кг и указанное антитело к PD-1 предназначено для введения в фиксированной дозировке примерно 100-500 мг; или
(b) указанное вариантное химерное антитело 4D5 предназначено для введения в дозировке примерно 6-18 мг/кг и указанное антитело к PD-1 предназначено для введения в дозировке примерно 1-10 мг/кг.
6. Способ по любому из пп. 2-5, в котором указанное вариантное химерное антитело 4D5 вводят в дозировке примерно 6-18 мг/кг каждые три недели, а указанное антитело к PD-1 вводят в фиксированной дозировке примерно 200 мг каждые три недели.
7. Способ по любому из пп. 2-5, в котором указанное вариантное химерное антитело 4D5 вводят в дозировке примерно 6-18 мг/кг каждые три недели, а указанное антитело к PD-1 вводят в дозировке примерно 1-10 мг/кг каждые три недели.
8. Способ по любому из пп. 5-7, в котором указанное вариантное химерное антитело 4D5 вводят в дозировке, выбранной из 6 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг и 18 мг/кг, каждые три недели.
9. Способ по любому из пп. 5, 7 или 8, в котором указанное антитело к PD-1 вводят в дозировке, выбранной из 1 мг/кг, 2 мг/кг, 3 мг/кг и 10 мг/кг, каждые три недели.
10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором указанное вариантное химерное антитело 4D5 и указанную молекулу, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку, вводят одновременно указанному субъекту в одной фармацевтической композиции.
11. Способ по любому из пп. 1-9, в котором указанное вариантное химерное антитело 4D5 и указанную молекулу, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку, вводят одновременно указанному субъекту в раздельных фармацевтических композициях, причем указанные раздельные композиции вводят в пределах 24-часового периода.
12. Способ по любому из пп. 1-9, в котором указанное вариантное химерное антитело 4D5 и указанную молекулу, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку, вводят последовательно указанному субъекту в раздельных фармацевтических композициях, причем вторую вводимую композицию вводят по меньшей мере через 24 часа или более после введения первой вводимой композиции.
13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором указанной злокачественной опухолью является злокачественная опухоль, в которой экспрессируется HER2/neu.
14. Способ по п. 13, в котором указанной злокачественной опухолью, в которой экспрессируется HER2/neu, является злокачественная опухоль молочной железы, злокачественная опухоль желудка, злокачественная опухоль предстательной железы, злокачественная опухоль матки, злокачественная опухоль яичника, злокачественная опухоль толстой кишки, эндотелиальная злокачественная опухоль, карцинома надпочечника, немелкоклеточная злокачественная опухоль легкого, злокачественная опухоль головы и шеи, злокачественная опухоль гортани, злокачественная опухоль печени, почечная злокачественная опухоль, глиобластома или злокачественная опухоль поджелудочной железы.
15. Способ по любому из пп. 1-14, в котором указанное лечение дополнительно предусматривает стадию введения третьего терапевтического средства, причем указанное третье терапевтическое средство выбирают из группы, состоящей из антиангиогенного средства, противоопухолевого средства, химиотерапевтического средства и цитотоксического средства.
16. Способ по п. 15, в котором третье терапевтическое средство вводят одновременно с указанным вариантным химерным антителом 4D5 и/или указанной молекулой, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку.
17. Способ по п. 15, в котором третье терапевтическое средство вводят отдельно от указанного вариантного химерного антитела 4D5 и/или указанной молекулы, которая специфически связывает рецептор клеточной поверхности или его лиганд, который регулирует иммунную контрольную точку.
18. Способ по любому из пп. 1-17, в котором указанное вариантное химерное антитело 4D5 представляет собой маргетуксимаб.
19. Способ по любому из пп. 2-18, в котором указанное антитело к PD-1 представляет собой пембролизумаб.
20. Способ по любому из пп. 2-18, в котором указанное антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб.
21. Способ по любому из пп. 2-18, в котором указанное антитело к PD-1 представляет собой пидилизумаб.
22. Способ по любому из пп. 2-18, в котором указанное антитело к PD-1 представляет собой антитело ЕН12.2Н7.
23. Способ по любому из пп. 2-18, в котором указанное антитело к PD-1 представляет собой антитело hPD-1 mAb 2.
24. Способ по любому из пп. 2-18, в котором указанное антитело к PD-1 представляет собой антитело hPD-1 mAb 7.
25. Способ по любому из пп. 2-18, в котором указанное антитело к PD-1 представляет собой антитело hPD-1 mAb 9.
26. Способ по любому из пп. 2-18, в котором указанное антитело к PD-1 представляет собой антитело hPD-1 mAb 15.
27. Способ по любому из пп. 2-18, в котором указанное антитело к PD-1 представляет собой антитело mAb 6-ISQ.
28. Способ по любому из пп. 2-18, в котором указанное антитело к PD-1 выбрано из таблицы 1.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562175039P | 2015-06-12 | 2015-06-12 | |
US62/175,039 | 2015-06-12 | ||
US201562211109P | 2015-08-28 | 2015-08-28 | |
US62/211,109 | 2015-08-28 | ||
US201562242640P | 2015-10-16 | 2015-10-16 | |
US62/242,640 | 2015-10-16 | ||
PCT/US2016/036608 WO2016201051A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-06-09 | Combination therapy for the treatment of cancer |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018100424A RU2018100424A (ru) | 2019-07-15 |
RU2018100424A3 RU2018100424A3 (ru) | 2019-11-26 |
RU2733315C2 true RU2733315C2 (ru) | 2020-10-01 |
Family
ID=57504564
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018100424A RU2733315C2 (ru) | 2015-06-12 | 2016-06-09 | Комбинированная терапия для лечения злокачественной опухоли |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11078279B2 (ru) |
EP (1) | EP3307240A4 (ru) |
JP (2) | JP2018516966A (ru) |
KR (1) | KR20180021774A (ru) |
CN (2) | CN107708666A (ru) |
AU (2) | AU2016276706B2 (ru) |
BR (1) | BR112017026704A2 (ru) |
CA (1) | CA2988602A1 (ru) |
CL (1) | CL2017003131A1 (ru) |
GE (1) | GEP20217271B (ru) |
HK (1) | HK1247129A1 (ru) |
IL (1) | IL256224B (ru) |
MX (1) | MX2017016071A (ru) |
MY (1) | MY194621A (ru) |
PH (1) | PH12017502270A1 (ru) |
RU (1) | RU2733315C2 (ru) |
TW (1) | TW201709929A (ru) |
UA (1) | UA125207C2 (ru) |
WO (1) | WO2016201051A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201708225B (ru) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009123894A2 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Macrogenics, Inc. | Her2/neu-specific antibodies and methods of using same |
BR122022015975B1 (pt) * | 2012-05-15 | 2024-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Anticorpos monoclonais, kit para o tratamento de um indivíduo afligido com um câncer, processo para medir pd-l1 membranoso em células tumorais isoladas e uso do anticorpo ou uma porção que se liga ao antígeno do mesmo |
TW201709929A (zh) * | 2015-06-12 | 2017-03-16 | 宏觀基因股份有限公司 | 治療癌症的聯合療法 |
AU2016298227B9 (en) | 2015-07-30 | 2019-10-31 | Macrogenics, Inc. | PD-1-binding molecules and methods of use thereof |
JP7320944B2 (ja) * | 2015-10-08 | 2023-08-04 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | B7‐h3に特異的に結合する分子及びpd‐1に特異的に結合する分子 |
CR20180318A (es) | 2015-12-14 | 2018-09-19 | Macrogenics Inc | Moléculas biespecíficas que tienen inmunorreactividad con pd-1 y ctla-4, y métodos de uso de las mismas |
CA3026474A1 (en) | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Kymab Limited | Anti-pd-l1 and il-2 cytokines |
BR112019006074A2 (pt) | 2016-09-29 | 2019-06-18 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | heterodímero, método de produção do heterodímero, métodos de produção de um heterodímero, ácido nucleico, vetor ou sistema de vetores, célula, composição farmacêutica e método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio em um sujeito em necessidade do mesmo |
US11319378B2 (en) * | 2016-11-18 | 2022-05-03 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-PD-1/anti-HER2 natural antibody structural heterodimeric bispecific antibody and method of preparing the same |
WO2019153200A1 (zh) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | 北京韩美药品有限公司 | 抗pd-1/抗her2天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备 |
WO2019195621A1 (en) * | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Immutics, Inc. | Methods and compositions for blocking interaction between non-glycosylated pd-1 polypeptides |
CA3104467A1 (en) * | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Incyte Corporation | Anti-pd-1 antibodies and uses thereof |
MX2022001111A (es) * | 2019-08-02 | 2022-02-16 | Cttq Akeso Shanghai Biomed Tech Co Ltd | Anticuerpo anti-pd-1 y uso farmaceutico del mismo. |
US20210236667A1 (en) * | 2020-01-31 | 2021-08-05 | University Of Saskatchewan | Methods and compositions for targeting disease related cell surface receptors using radiolabeled and/or cytotoxin labelled antibodies |
US20230158016A1 (en) * | 2020-03-16 | 2023-05-25 | H Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Delta opioid receptor antagonists reprogram immunosuppressive microenvironment to boost immunotherapy |
IL303350A (en) | 2020-12-04 | 2023-08-01 | Macrogenics Inc | Preparations containing an antibody against HER2/NEU and their use |
GB202107994D0 (en) | 2021-06-04 | 2021-07-21 | Kymab Ltd | Treatment of cancer |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110097323A1 (en) * | 2008-04-02 | 2011-04-28 | Macrogenics, Inc. | Her2/neu-Specific Antibodies and Methods of Using Same |
RU2495882C2 (ru) * | 2006-09-08 | 2013-10-20 | Медиммун, Ллк. | Гуманизированные антитела к cd19 и их применение для лечения онкологического, связанного с трансплантацией и аутоиммунного заболевания |
WO2014055648A1 (en) * | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-kir antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat cancer |
Family Cites Families (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4449736A (en) | 1981-12-16 | 1984-05-22 | Dresser Industries, Inc. | Releasable tubing string connector |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
JP3040121B2 (ja) | 1988-01-12 | 2000-05-08 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 |
DE68928427T2 (de) | 1988-09-15 | 1998-06-04 | Univ Columbia | Antikörper mit modifiziertem Kohlenhydratgehalt und Verfahren zur Herstellung und Verwendung |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
AU669124B2 (en) | 1991-09-18 | 1996-05-30 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Process for producing humanized chimera antibody |
US5885573A (en) | 1993-06-01 | 1999-03-23 | Arch Development Corporation | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
US5739277A (en) | 1995-04-14 | 1998-04-14 | Genentech Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
EP0846571B1 (en) | 1996-12-04 | 2001-04-11 | Agfa-Gevaert N.V. | Method for the formation of an improved heat mode image |
EP1007569B1 (en) | 1997-02-11 | 2009-04-08 | Immunomedics, Inc. | Stimulation of an immune response with antibodies labeled with the alpha-galactosyl epitope |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
US6541214B1 (en) | 1998-11-13 | 2003-04-01 | Oregon Heath Science University | N-terminally truncated HER-2/neu protein as a cancer prognostic indicator |
US20030190669A1 (en) | 1998-12-30 | 2003-10-09 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
JP4896327B2 (ja) | 1999-08-23 | 2012-03-14 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | Pd−1、b7−4の受容体、およびその使用 |
BR0013542A (pt) | 1999-08-23 | 2002-05-14 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Moléculas b7-4 e usos para as mesmas |
US6803192B1 (en) | 1999-11-30 | 2004-10-12 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-H1, a novel immunoregulatory molecule |
CA3016482A1 (en) | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h1, a novel immunoregulatory molecule |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
WO2002086083A2 (en) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of enhancing cell responsiveness |
ATE524495T1 (de) | 2001-07-31 | 2011-09-15 | Ono Pharmaceutical Co | Pd-1-spezifische substanz |
CA2463879C (en) | 2001-10-25 | 2012-12-04 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
WO2003042402A2 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
IL149820A0 (en) | 2002-05-23 | 2002-11-10 | Curetech Ltd | Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency |
WO2003101485A1 (en) | 2002-05-30 | 2003-12-11 | Macrogenics, Inc. | Cd16a binding proteins and use for the treatment of immune disorders |
ATE481985T1 (de) | 2002-07-03 | 2010-10-15 | Ono Pharmaceutical Co | Immunpotenzierende zusammensetzungen |
US20060177439A1 (en) | 2004-12-15 | 2006-08-10 | Scott Koenig | FcgammaRIIB-specific antibodies and methods of use thereof |
PT1534335E (pt) | 2002-08-14 | 2012-02-28 | Macrogenics Inc | Anticorpos específicos de fcγriib e processos para a sua utilização |
US20040197347A1 (en) | 2002-09-23 | 2004-10-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for vaccine identification and compositions for vaccination comprising nucleic acid and/or polypeptide sequences of the herpesvirus family |
ES2367430T3 (es) | 2002-12-23 | 2011-11-03 | Wyeth Llc | Anticuerpos contra pd-1 y sus usos. |
AU2004204462B2 (en) | 2003-01-09 | 2012-03-08 | Macrogenics, Inc. | Dual expression vector system for antibody expression in bacterial and mammalian cells |
US7960512B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-06-14 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
CA2512729C (en) | 2003-01-09 | 2014-09-16 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant fc regions and methods of using same |
ES2729974T3 (es) | 2003-01-23 | 2019-11-07 | Ono Pharmaceutical Co | Anticuerpo específico de PD-1 y CD3 humanas |
WO2004089294A2 (en) | 2003-04-04 | 2004-10-21 | Incyte Corporation | Compositions, methods and kits relating to her-2 cleavage |
US20070166281A1 (en) | 2004-08-21 | 2007-07-19 | Kosak Kenneth M | Chloroquine coupled antibodies and other proteins with methods for their synthesis |
SG156643A1 (en) | 2004-10-15 | 2009-11-26 | Verisign Inc | One time password |
US7632497B2 (en) | 2004-11-10 | 2009-12-15 | Macrogenics, Inc. | Engineering Fc Antibody regions to confer effector function |
ES2971647T3 (es) | 2005-04-15 | 2024-06-06 | Macrogenics Inc | Diacuerpos covalentes y usos de los mismos |
US9284375B2 (en) | 2005-04-15 | 2016-03-15 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US9889197B2 (en) | 2005-04-15 | 2018-02-13 | Macrogenics, Inc. | Covalently-associated diabody complexes that possess charged coil domains and that are capable of enhanced binding to serum albumin |
US9963510B2 (en) | 2005-04-15 | 2018-05-08 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
EP1896582A4 (en) | 2005-05-09 | 2009-04-08 | Ono Pharmaceutical Co | HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES FOR PROGRAMMED DEATH 1 (MP-1) AND METHODS FOR TREATING CANCER USING ANTI-MP-1 ANTIBODIES ALONE OR ASSOCIATED WITH OTHER IMMUNOTHERAPIES |
CA2612241C (en) | 2005-07-01 | 2018-11-06 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1) |
SG177944A1 (en) | 2005-07-11 | 2012-02-28 | Macrogenics Inc | Methods for the treatment of autoimmune disorders using immunosuppressive monoclonal antibodies with reduced toxicity |
DK1919503T3 (en) | 2005-08-10 | 2014-12-15 | Macrogenics Inc | Identification and preparation of antibodies with variant fc regions and methods of use thereof |
HUE030269T2 (en) | 2006-06-26 | 2017-04-28 | Macrogenics Inc | FC RIIB-specific antibodies and methods for their use |
WO2008031531A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tumor therapy with a combination of anti-her2 antibodies |
US20080112961A1 (en) | 2006-10-09 | 2008-05-15 | Macrogenics, Inc. | Identification and Engineering of Antibodies with Variant Fc Regions and Methods of Using Same |
US8652466B2 (en) | 2006-12-08 | 2014-02-18 | Macrogenics, Inc. | Methods for the treatment of disease using immunoglobulins having Fc regions with altered affinities for FcγRactivating and FcγRinhibiting |
NZ596237A (en) | 2006-12-27 | 2012-07-27 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Compositions and methods for the treatment of infections and tumors |
AU2008255352B2 (en) | 2007-05-31 | 2014-05-22 | Genmab A/S | Stable IgG4 antibodies |
PL2170959T3 (pl) | 2007-06-18 | 2014-03-31 | Merck Sharp & Dohme | Przeciwciała przeciwko ludzkiemu receptorowi programowanej śmierci PD-1 |
MX2009013816A (es) | 2007-06-21 | 2010-02-24 | Macrogenics Inc | Diacuerpos covalentes y usos de los mismos. |
WO2009014708A2 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Cell Genesys, Inc. | Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof |
US8062852B2 (en) | 2007-10-01 | 2011-11-22 | The Children's Hospital And Regional Medical Center | Detection and treatment of autoimmune disorders |
EA201000910A1 (ru) | 2007-11-30 | 2011-04-29 | Бристоль-Мейерз Сквибб Компани | Конъюгат "моноклональное антитело против в7н4/лекарственное средство" и способы его применения |
PL2350129T3 (pl) | 2008-08-25 | 2015-12-31 | Amplimmune Inc | Kompozycje antagonistów PD-1 i sposoby stosowania |
CA2998281C (en) | 2008-09-26 | 2022-08-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human anti-pd-1 antobodies and uses therefor |
JP5734201B2 (ja) | 2008-12-19 | 2015-06-17 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 共有結合型ダイアボディ及びその使用 |
JP2013512251A (ja) | 2009-11-24 | 2013-04-11 | アンプリミューン、インコーポレーテッド | Pd−l1/pd−l2の同時阻害 |
US8876892B2 (en) | 2010-04-21 | 2014-11-04 | Medtronic, Inc. | Prosthetic heart valve delivery system with spacing |
JP2013532153A (ja) * | 2010-06-18 | 2013-08-15 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド | 慢性免疫病に対する免疫治療のためのtim−3およびpd−1に対する二重特異性抗体 |
PL2691112T3 (pl) | 2011-03-31 | 2018-09-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stabilne preparaty przeciwciał przeciw ludzkiemu receptorowi programowanej śmierci pd-1 i terapie powiązane |
RU2625034C2 (ru) | 2011-04-20 | 2017-07-11 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Антитела и другие молекулы, которые связывают в7-н1 и pd-1 |
WO2012162068A2 (en) | 2011-05-21 | 2012-11-29 | Macrogenics, Inc. | Deimmunized serum-binding domains and their use for extending serum half-life |
WO2013014668A1 (en) | 2011-07-24 | 2013-01-31 | Curetech Ltd. | Variants of humanized immunomodulatory monoclonal antibodies |
WO2014179664A2 (en) | 2013-05-02 | 2014-11-06 | Anaptysbio, Inc. | Antibodies directed against programmed death-1 (pd-1) |
EP3004169B1 (en) | 2013-05-31 | 2023-03-22 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antigen binding proteins that bind pd-1 |
US10077305B2 (en) * | 2013-09-10 | 2018-09-18 | Medimmune Limited | Antibodies against PD-1 and uses thereof |
ES2763429T5 (es) | 2013-12-17 | 2023-06-21 | Hoffmann La Roche | Procedimientos de tratamiento de cánceres usando antagonistas de la unión al eje de PD-1 y taxanos |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
TW201709929A (zh) * | 2015-06-12 | 2017-03-16 | 宏觀基因股份有限公司 | 治療癌症的聯合療法 |
AU2016298227B9 (en) * | 2015-07-30 | 2019-10-31 | Macrogenics, Inc. | PD-1-binding molecules and methods of use thereof |
-
2016
- 2016-06-08 TW TW105118272A patent/TW201709929A/zh unknown
- 2016-06-09 JP JP2017564349A patent/JP2018516966A/ja not_active Ceased
- 2016-06-09 WO PCT/US2016/036608 patent/WO2016201051A1/en active Application Filing
- 2016-06-09 MY MYPI2017001812A patent/MY194621A/en unknown
- 2016-06-09 RU RU2018100424A patent/RU2733315C2/ru active
- 2016-06-09 CN CN201680033835.4A patent/CN107708666A/zh active Pending
- 2016-06-09 KR KR1020187000058A patent/KR20180021774A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-06-09 US US15/580,969 patent/US11078279B2/en active Active
- 2016-06-09 AU AU2016276706A patent/AU2016276706B2/en not_active Ceased
- 2016-06-09 UA UAA201712418A patent/UA125207C2/uk unknown
- 2016-06-09 EP EP16808255.0A patent/EP3307240A4/en active Pending
- 2016-06-09 MX MX2017016071A patent/MX2017016071A/es unknown
- 2016-06-09 CA CA2988602A patent/CA2988602A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-09 BR BR112017026704A patent/BR112017026704A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-06-09 CN CN202310857374.4A patent/CN116898963A/zh active Pending
- 2016-06-09 GE GEAP201614669A patent/GEP20217271B/en unknown
-
2017
- 2017-12-04 ZA ZA2017/08225A patent/ZA201708225B/en unknown
- 2017-12-07 CL CL2017003131A patent/CL2017003131A1/es unknown
- 2017-12-10 IL IL256224A patent/IL256224B/en unknown
- 2017-12-11 PH PH12017502270A patent/PH12017502270A1/en unknown
-
2018
- 2018-05-25 HK HK18106874.8A patent/HK1247129A1/zh unknown
-
2021
- 2021-06-18 US US17/351,724 patent/US20220041725A1/en active Pending
- 2021-08-06 AU AU2021212139A patent/AU2021212139A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-01-05 JP JP2022000413A patent/JP2022050522A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2495882C2 (ru) * | 2006-09-08 | 2013-10-20 | Медиммун, Ллк. | Гуманизированные антитела к cd19 и их применение для лечения онкологического, связанного с трансплантацией и аутоиммунного заболевания |
US20110097323A1 (en) * | 2008-04-02 | 2011-04-28 | Macrogenics, Inc. | Her2/neu-Specific Antibodies and Methods of Using Same |
WO2014055648A1 (en) * | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-kir antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat cancer |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JOHN LB. et al. "Anti-PD-1 antibody therapy potently enhances the eradication of established tumors by gene-modified T cells". Clin Cancer Res. 2013 Oct 15;19(20):5636-46. * |
ПОЛЯНОВСКИЙ О.Л. и др. "ERBB-онкогены - мишени моноклональных антител". Обзор. Биохимия, 2012, т.77, вып.3, с.289-311. * |
ПОЛЯНОВСКИЙ О.Л. и др. "ERBB-онкогены - мишени моноклональных антител". Обзор. Биохимия, 2012, т.77, вып.3, с.289-311. JOHN LB. et al. "Anti-PD-1 antibody therapy potently enhances the eradication of established tumors by gene-modified T cells". Clin Cancer Res. 2013 Oct 15;19(20):5636-46. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3307240A4 (en) | 2018-12-19 |
CN116898963A (zh) | 2023-10-20 |
KR20180021774A (ko) | 2018-03-05 |
ZA201708225B (en) | 2020-09-30 |
TW201709929A (zh) | 2017-03-16 |
US20220041725A1 (en) | 2022-02-10 |
AU2016276706A2 (en) | 2018-06-14 |
HK1247129A1 (zh) | 2018-09-21 |
AU2016276706A1 (en) | 2018-01-04 |
AU2016276706B2 (en) | 2021-05-13 |
UA125207C2 (uk) | 2022-02-02 |
MX2017016071A (es) | 2018-02-21 |
CN107708666A (zh) | 2018-02-16 |
AU2021212139A1 (en) | 2021-08-26 |
CL2017003131A1 (es) | 2018-05-25 |
GEP20217271B (en) | 2021-07-12 |
PH12017502270A1 (en) | 2018-06-11 |
RU2018100424A (ru) | 2019-07-15 |
US20180298100A1 (en) | 2018-10-18 |
BR112017026704A2 (pt) | 2018-08-28 |
IL256224B (en) | 2022-06-01 |
CA2988602A1 (en) | 2016-12-15 |
JP2022050522A (ja) | 2022-03-30 |
EP3307240A1 (en) | 2018-04-18 |
JP2018516966A (ja) | 2018-06-28 |
MY194621A (en) | 2022-12-07 |
WO2016201051A1 (en) | 2016-12-15 |
US11078279B2 (en) | 2021-08-03 |
IL256224A (en) | 2018-02-28 |
RU2018100424A3 (ru) | 2019-11-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2733315C2 (ru) | Комбинированная терапия для лечения злокачественной опухоли | |
CN108650886B (zh) | 多价和多特异性gitr-结合融合蛋白 | |
KR101606386B1 (ko) | Her2/neu-특이적 항체 및 그것의 사용 방법 | |
TWI688572B (zh) | 包含dr5-結合結構域的多價分子 | |
KR20230141941A (ko) | 활성화가능한 항-ctla-4 항체 및 그의 용도 | |
KR20180081606A (ko) | 암 치료에서의 단독의, 또는 면역 자극제와 병용한, fgfr2 억제제 | |
KR20210072059A (ko) | 암을 치료하기 위한 항-MerTK 항체 | |
KR20220119694A (ko) | 암 치료를 위한 요법 | |
WO2022184067A1 (zh) | 抗tigit抗体在联合用药中的应用 | |
AU2022233411A1 (en) | Pharmaceutical combination containing anti-pd-1-anti-vegfa bispecific antibody, and use thereof | |
US20240092912A1 (en) | Novel combinations of antibodies and uses thereof | |
US20230391883A1 (en) | Methods of Cancer Treatment Using Anti-TIGIT Antibodies in Combination with Anti-PD1 Antibodies | |
KR20220103105A (ko) | 항-tim3 항체와 병용하여 항-ox40 항체를 사용한 암 치료 방법 | |
KR20240006519A (ko) | 항-siglec 조성물 및 이의 용도 | |
CN117377692A (zh) | Tim-3-靶向抗体及其用途 | |
CA3064588A1 (en) | Activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |