KR102226100B1 - 암의 치료에 사용하기 위한 5-브로모-2,6-디-(1h-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 공-결정, 및 암의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

암의 치료에 사용하기 위한 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민{5-BROMO-2,6-DI-(LH-PYRAZOL-L-YL)PYRIMIDIN-4-AMINE FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER}
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2016년 5월 5일에 생성된 상기 ASCII 카피는 PAT057215-US-PSP_SL.txt로 명명되고 207,763 바이트 크기이다.
발명의 분야
본 발명은 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 공-결정, 및 암, 특히 암종의 치료에 사용하기 위한, 구체적으로 폐암의 치료에 사용하기 위한, 및 보다 구체적으로 비소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 (I)의 화합물의 투여에 의한, 또는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 조합 제품의 투여에 의한 암, 특히 암종, 구체적으로 폐암, 및 보다 구체적으로 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공하는 것이다.
암은 전세계적으로 주요 공중 건강 문제이다. 그것은 미국 및 여러 선진국에서 현재 제2 주요 사망 원인이고, 향후 몇년 내에 주요 사망 원인으로서 심장 질환을 능가할 것으로 예상된다. ([Siegel R L, et al., Cancer Statistics, 2015, CA Cancer J Clin 2015; 65:5-29. VC 2015 American Cancer Society] 및 그 안의 참고문헌).
암은 암 세포-내인성 및 세포-외인성 과정 둘 다에 의해 지시되는 복합 질환을 고려한다. 예를 들어 폐 전이, 인간 폐 선암종 세포, 뮤린 흑색종 세포, 뮤린 난소암 세포, 뮤린 유방암 세포를 포함한 다양한 시험관내 및 동물 모델에서 수행된 여러 연구는 아데노신성 시스템을 표적화하는 것이 상이한 치료를 개발하는 엄청난 잠재력을 갖는다는 것을 확인시켜 주었다. 수많은 계열의 증거는 신생물성 미세환경에 축적되는 중대한 조절 자가분비 및 주변분비 인자로서 아데노신의 중요성을 강조한다. 암 조직에 통상적으로 고농도로 존재하는 세포외 아데노신은 암에서의 면역 세포 기능의 변경에 중요한 매개자이다. 이것은 아마도, 면역 세포의 엄격하게 조절된 아데노신 수용체 경로가 종양에서 실질적 변경을 겪어, 이에 의해 이들 세포의 기능을 면역 감시 및 숙주 방어에서 암 세포 형질전환 및 성장의 촉진으로 전환시키기 때문이다. ([Antonioli L et al., Immunity, inflammation and cancer: a leading role for adenosine, Nature, 842, December 2013, Volume 13] 및 그 안의 참고문헌).
공지된 바와 같이 종양은 종양 성장을 용이하게 하기 위해 수많은 면역억제 메카니즘을 사용한다 (Koebel CM. et al., Adaptive immunity maintains occult cancer in an equilibrium state, Nature. 2007, 450, 7171:903-907 및 Schreiber RD. et al., Cancer immunoediting: Integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion, Science. 2011, 331, 6024:1565-1570). 하나의 이러한 메카니즘이 면역억제 아데노신으로의 세포외 AMP의 이화작용에 의해 매개되었다는 것을 확립하는 연구가 존재한다 (Ohta A. et al., A2A adenosine receptor protects tumors from antitumor T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103: 13132-13137 및 Ohta A. et al., A2A adenosine receptor may allow expansion of T cells lacking effector functions in extracellular adenosine-rich microenvironments. J Immunol. 2009, 183, 9:5487-5493). 먼저, 세포외 ATP는 외효소 CD39에 의해 AMP로 전환될 것이다. CD73 외효소를 통한 AMP의 추가 탈인산화는 세포외 아데노신 생산을 유발할 것이다.
이 과정 동안, 아데노신 키나제의 활성이 또한 억제되어 이 효소의 샐비지 활성의 억제 및 아데노신 수준의 증가를 일으킨다. 예를 들어, 염증 동안 저산소 상태 하 또는 종양 미세환경 내에서, 아데노신 키나제의 억제는 아데노신의 세포외 뿐만 아니라 세포내 수준 둘 다의 15-20-배 증가를 일으킨다 (Decking UK. Et al, Hypoxia-induced inhibition of adenosine kinase potentiates cardiac adenosine release. Circ. Res. 1997; 81(2):154-164. doi: 10.1161/01.RES.81.2.154). 생성된 세포외 아데노신은 T 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 자연 킬러 T 세포, 대식세포, 수지상 세포 및 골수-유래 억제 세포 (MDSC)를 포함한 다중 면역 하위세트 상에서 발현되는 4종의 공지된 세포 표면 수용체 (A1, A2A, A2B 및 A3)에 결합한다. A2A 및 A2B 수용체 하위유형은 본질적으로 아데노신의 면역억제 효과를 담당한다. 이들은 공통 신호전달 경로를 공유하여, 둘 다 아데닐레이트 시클라제의 활성화 및 세포내 cAMP의 축적을 유발한다. 세포내 cAMP는 T-세포 수용체-촉발된 T-세포 활성화 경로의 초기 및 후기 단계에서 T-세포 수용체 신호전달을 억제하는 신호전달 분자임을 입증하는 여러 증거가 추가로 제공되었다. (Ohta A, Sitkovsky M, Role of G-protein-coupled adenosine receptors in downregulation of inflammation and protection from tissue damage, Nature, 2001, 414: 916-920).
유전학적으로 A2a 수용체의 제거 또는 A2a 수용체 길항제를 사용하는 A2a 수용체 신호전달의 억제는 항종양 T 세포의 억제를 방지하고 종양 거부를 개선시키는 것으로 시사되었다 (Ohta A. et al., A2a adenosine receptor protects tumors from antitumor T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103: 13132-13137).
A2a 수용체는 정상 조직을 과도한 측부 염증성 손상으로부터 보호하기 위해 활성화된 T 세포의 비-중복 음성 조절제로서 기능한다. A2a 수용체는 또한 '잘못 안내되어' 암성 조직을 보호할 수도 있는 것으로 제안되었다. 이것이 사실이라면, A2a 수용체의 유전학적 불활성화 또는 약리학적 길항작용이 항종양 T 세포의 억제를 방지하여 이들 탈억제된 T 세포에 의해 종양 거부를 개선시킨다는 것은 합리적이었다 (Sitkovsky M. et al., Adenosine A2a receptor antagonists: blockade of adenosinergic effects and T regulatory cells, British Journal of Pharmacology, 2008, 153, S457-S464).
폐암은 전세계적으로 암 사망의 주요 원인이고, 발생률 및 사망률 둘 다의 관점에서 1985년 이후로 전세계에서 가장 흔한 암이었다. 전세계적으로, 폐암은 새로운 암 진단 (총 새로운 암 사례의 12.4%) 및 암으로 인한 사망 (총 암 사망의 17.6%)에 대한 가장 큰 기여자이다.
폐암은 호흡 상피의 세포로부터 발생하며 2종의 광범위한 카테고리로 나뉘어질 수 있다. 소세포 폐암 (SCLC)은 신경내분비 특징을 나타내는 세포로부터 유래된 고도로 악성인 종양이며 폐암 사례의 15%를 차지한다. 사례의 나머지 85%를 차지하는 비소세포 폐암 (NSCLC)은 다음 3종의 주요 병리학적 하위유형으로 추가로 나뉘어진다: 선암종, 편평 세포 암종 및 대세포 암종. 선암종은 그 자체로 모든 폐암 사례의 38.5%를 차지하며, 편평 세포 암종이 20%를 차지하고, 대세포 암종이 2.9%를 차지한다. 지난 수십년간, 선암종의 발생률은 대단히 증가하였고, 선암종은 NSCLC의 가장 보편적인 유형으로서 편평 세포 암종을 대체하였다. (De la Cruz, C et al., Lung Cancer: Epidemiology, Etiology, and Prevention, Clin Chest Med. 2011 December; 32(4)).
특히, NSCLC의 경우에, 질환 단계는 수술, 방사선, 백금-기반 이중 화학요법, 및 세포 증식 및 생존을 담당하는 신호전달 경로를 방해하는 것에 의한 최근 표적화 요법을 포함하는 치료를 결정한다. 질환의 초기 단계는 보통의 효능을 유발하는 전신 화학요법 (백금-이중, 탁산, 겜시타빈, 페메트렉세드)으로부터 이익을 얻고 (Azzoli CG. et al., 2011 Focused Update of 2009 American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer, J Oncol Pract. 2012; 8:63-6 doi:10.1200/JOP.2011.000374), 따라서 다중모드 치료 전략은 NSCLC 환자에 대한 중요한 치료 옵션이 되었다. 여러 연구에서, 2종 이상의 약물 조합물은 우수한 효능을 갖지만 독성 추가라는 단점이 있는 것으로 입증되었다 (Yoshida T. et al., Comparison of adverse events and efficacy between gefitinib and erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer: a retrospective analysis, Med Oncol. 2013; 30:349).
최근에, T-세포의 항암 반응을 부스팅하고 이들 중에서 암 세포를 검출 및 공격하는 그의 능력을 회복시키 위한 여러 접근법이 개발되고 있는 중이며, 세포독성 림프구-연관 항원 4 (CTLA4) 및 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1)-매개된 T-세포 사건을 차단하는 mAb가 개발되었다.
CTLA4에 대한 완전 인간 mAb인 이필리무맙은 SQCLC를 갖는 환자 중에서 보다 큰 임상 이익을 갖는 경향을 제시하였다 (Lynch TJ. et al., Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer: Results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study, J Clin Oncol.2012; 30: 2046-54). PD-1 mAb (MEDI4735, BMS-936558, BMS-936559)는 심하게 사전-치료된 진행성 NSCLC 환자에서 현저한 지속적 종양 퇴행을 입증하였다 (Brahmer JR. et al., Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer, N Engl J Med. 2012; 366: 2455-65).
변경이 세포외 종양 미세환경에 변화를 야기한다는 것을 제시하는 연구가 존재한다. 이러한 세포외 변경 중 하나는 증가된 아데노신 농도로, 이는 T 세포 매개 거부를 손상시키고 혈관신생을 지지한다. 연구는 상당수의 폐 선암종이 아데노신 A2a 수용체를 발현한다는 것을 제시하였으며, 이는 항암 요법으로서 아데노신 A2a 수용체 길항제의 시험을 지지한다. (Mediavilla-Varela, M et al., Antagonism of adenosine A2a receptor expressed by lung adenocarcinoma tumor cells and cancer associated fibroblasts inhibits their growth, Cancer Biology & Therapy, September 2013, 14:9, 860-868).
새로운 치료제의 개발에도 불구하고, NSCLC는 여전히 5-년 생존율이 단지 14%이며, 이는 신규 치료에 대한 계속되는 연구에 대한 필요를 암시한다 (Spira A. et al., Multidisciplinary management of lung cancer, N Engl J Med. 2004; 350:379-92 doi: 10.1056/NEJMra035536).
암의 치료를 위한 새로운 치료 및 요법에 대한 필요가 남아있다.
국제 특허 출원 WO 2011/121418 A1은 A2a 수용체의 길항제로서의 4-아미노피리미딘 유도체의 군, 및 상기 아데노신 수용체의 길항작용에 의한 호전에 감수성인 상태 또는 질환의 치료에서의 그의 용도를 개시한다. 암의 치료가 WO 2011/121418 A1에 구체적으로 언급되어 있지는 않지만, 본 발명자들은 암의 치료에서 WO 2011/121418 A1에 기재된 화합물의 유효성을 조사하였고, 예상외로 WO 2011/121418 A1의 청구항에 의해 커버되는 모든 A2A 길항제가 암, 특히 암종, 특히 폐암의 치료에 효과적인 것은 아님을 발견하였다.
본 발명의 발명자들은 본 발명에 이르러 놀랍게도 화학식 (I)의 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민이 상기 특허 출원 WO 2011/121418 A1에 개시된 다른 아데노신 A2a 수용체 길항제와 비교하여, 암, 특히 암종, 보다 구체적으로 폐암, 및 보다 구체적으로 비소세포 폐암의 치료에 훨씬 더 효과적이라는 것을 발견하였다. 추가적으로, 화학식 (I)의 화합물은 암의 치료를 위해 면역계를 자극하는 다른 면역요법제와의 상승작용적 효과를 입증하였다.
Figure 112020049143849-pat00001
한 측면에서 본 발명은 암, 특히 암종, 보다 구체적으로 폐암, 및 보다 구체적으로 비소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 공-결정을 제공한다. 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민은 면역계를 부스팅하고 종양에 의해 사용된 회피 메카니즘 중 하나를 차단하는 능력을 갖는다. 또 다른 이점은 전형적 화학요법 및 최신 기술에 공지된 다른 아데노신 수용체 길항제와 비교하여 상이한 동물 모델에서 이미 시험된 상기 화합물의 낮은 독성 프로파일에 의해 주어진다. 또 다른 차이점은 경구로 투여될 가능성이다.
본 발명은 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 공-결정, 암의 치료에 사용하기 위한, 특히 암종의 치료에 사용하기 위한, 구체적으로 폐암의 치료에 사용하기 위한, 및 보다 구체적으로 비소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 상기 화합물과 암의 치료에 유용한 1종 이상의 면역요법제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 암의 치료, 예방 또는 호전을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료, 예방 또는 호전시키는 방법을 추가로 제공한다. 또한, 본 발명은 암의 치료, 예방 또는 호전을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 면역요법제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료, 예방 또는 호전시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I)의 정의에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 및 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 면역요법적 활성제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 치료상 허용되는 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 공-결정 및 1종 이상의 면역요법적 활성제를 포함하는 제약 조합물의 용도에 관한 것이다.
면역요법제 및 화학식 (I)의 화합물, 및 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트, 예를 들어 치료 키트가 또한 개시된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 면역요법제로서 PD-1 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하는데 사용된다.
실시양태의 한 측면에서, PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 피딜리주맙으로부터 선택된 항-PD-1 항체 분자이다.
상기 실시양태의 또 다른 측면에서, PD-1 억제제는 "PD-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도"라는 발명의 명칭 하에 2015년 7월 30일에 공개된 US 2015/0210769 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 항-PD-1 항체 분자이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 면역요법제로서 PD-L1 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하는데 사용된다.
상기 실시양태의 한 측면에서, PD-L1 억제제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, 및 MDX-1105로부터 선택된 항-PD-L1 항체이다.
상기 실시양태의 또 다른 측면에서, PD-L1 억제제는 "PD-L1에 대한 항체 분자 및 그의 용도"라는 발명의 명칭 하에 2015년 10월 13일에 출원된 US 2016/0108123 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 항-PD-L1 항체 분자이다.
- 도 1a는 암의 2종의 동계 마우스 모델에서 경구로 투여된 화학식 (I)의 화합물의 항종양 활성을 보여준다. (9-10마리 마우스/군의 평균 폐 결절 ± 표준 오차가 제시된다; *: P < 0.05 (스튜던트 T 검정에 의함)).
- 도 1b 및 1c는 암의 2종의 동계 마우스 모델에서 경구로 투여된 화합물 A 및 화합물 B의 항종양 활성을 보여준다. (9-10마리 마우스/군의 평균 폐 결절 ± 표준 오차가 제시된다; *: P < 0.05 (스튜던트 T 검정에 의함)).
- 도 2는 화학식 (I)의 화합물 및 항-PD-L1 항체의 조합물이 비자극 폐 종양 세포의 인터페론 감마 분비를 유의하게 증가시키는 능력을 보여준다.
- 도 3은 IL-2로 자극된 폐 종양 세포로부터의 인터페론 감마 분비가 화학식 (I)의 화합물을 사용한 처리에 의해 유의하게 증가될 수 있다는 것을 보여준다. 효과는 세포가 화학식 (I)의 화합물 및 항-PD-1 항체의 조합물로 처리되는 경우에 보다 현저하다.
- 도 4-7은 IL-2로 자극된 종양 세포를 화합물 A 또는 화합물 B로, 또는 화합물 A 또는 화합물 B와 항-PD-L1 또는 항-PD-1 항체와의 상응하는 조합물로 처리하는 것이 생산된 인터페론 감마의 양을 증가시킬 수 없다는 것을 보여준다.
- 도 8a - 8g는 화학식 (I)의 화합물로의 자극으로 인한, 배지에의 상이한 인터류킨 (IL-5, IL-17, IL-1b, IL-13, IL-10, TNFα 및 MIP 1b)의 분비와 관련된 결과를 보여준다.
- 도 9는 인간화 BAP049 클론의 구조적 분석을 도시한다 (a, b, c, d 및 e는 다양한 유형의 프레임워크 영역 서열을 나타냄). 샘플 중 mAb의 농도가 또한 제시된다.
- 도 10은 FACS 데이터, 경쟁 결합 및 구조적 분석에 기초한 인간화 BAP049 클론의 등급화를 도시한다. 샘플 중 mAb의 농도가 또한 제시된다.
하기 약어가 도 2-8의 범례에 사용된다:
Tu = 폐 종양 세포 (처리 부재); IFNg = 인터페론 감마; IL1b = 인터류킨-1b; IL13 = 인터류킨-13; IL10 = 인터류킨-10; IL5 = 인터류킨-5; IL17 = 인터류킨-17; TNFa = 종양 괴사 인자 알파; MIP1b = 대식세포 염증성 단백질 1베타.
항-PD-L1 = 이바이오사이언스(eBioscience) (#16-5983-82)로부터 구입한 기능적 등급의 정제된 100 μg인 PD-L1 수용체에 대한 인간 모노클로날 항체.
항-PD-1 = 이바이오사이언스 (#16-9989-82)로부터 구입한 기능적 등급의 정제된 100 μg인 PD-1 수용체에 대한 인간 모노클로날 항체.
한 측면에서 본 발명은 암, 특히 암종, 구체적으로 폐암, 및 보다 구체적으로 비소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 공-결정에 관한 것이다.
Figure 112020049143849-pat00002
또 다른 측면에서 본 발명은 암, 특히 암종, 보다 구체적으로 폐암, 및 보다 구체적으로 비소세포 폐암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 공-결정의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 암, 특히 암종, 구체적으로 폐암, 및 보다 구체적으로 비소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 공-결정을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 암, 특히 암종, 구체적으로 폐암, 및 보다 구체적으로 비소세포 폐암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 공-결정을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 화학식 (I)의 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 공-결정 및 암의 치료에 유용한 1종 이상의 면역요법제를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 암, 특히 암종, 구체적으로 폐암, 및 보다 구체적으로 비소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 조합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 공-결정 및 암의 치료에 유용한 1종 이상의 면역요법제를 포함하는 제약 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서 다음의 투여에 의한 암, 특히 암종, 구체적으로 폐암, 및 보다 구체적으로 비소세포 폐암의 치료 방법을 언급한다.
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 또는
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 포함하는 제약 조성물, 또는
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 포함하는 조합 제품.
바람직한 실시양태에서 화학식 (I)의 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 상기 화합물 및 암의 치료에 유용한 1종 이상의 면역요법제를 포함하는 조합물, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 폐암, 보다 바람직하게는 비소세포 폐암의 치료에 사용된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 포함하는 조합 제품은 폐암, 구체적으로 비소세포 폐암의 치료에 사용된다. 본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정 및 항-PD-L1 항체, 예컨대 MPDL3280A, MEDI4736, MDX-1105 또는 US 2016/0108123-A1에 기재된 항-PD-L1 항체를 포함하는 조합 제품은 폐암, 구체적으로 비소세포 폐암의 치료에 사용된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정 및 항-PD-1 항체, 예컨대 MDX-1106, MK3475, CT-011, AMP-224 또는 WO2015/112900에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합 제품은 폐암, 구체적으로 비소세포 폐암의 치료에 사용된다.
본 발명은 인간 또는 동물 대상체, 보다 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간 대상체에 관하여 사용될 수 있다.
정의
본 문서에 사용된 용어 암은 신체의 다른 부분을 침범하거나 그로 퍼지는 잠재력을 갖는 비정상적 세포 성장을 수반하는 질환 군을 지정하는데 사용된다. 암은 종양 세포가 닮아있고 따라서 종양의 기원인 것으로 가정되는 세포의 유형으로 분류된다. 이들 유형은 암종, 육종, 림프종 및 백혈병, 배세포 종양 및 모세포종을 포함한다.
본 문서에 사용된 용어 암종은 상피 세포로부터 유래된 암을 지정하는데 사용된다. 이 군은, 특히 고령자에서 가장 흔한 암의 다수를 포함하고, 유방, 전립선, 폐, 췌장 및 결장에서 발생하는 거의 모든 것을 포함한다.
예를 들어 용어 "암"은 고형 종양, 혈액암 (예를 들어, 백혈병, 림프종, 골수종, 예를 들어 다발성 골수종), 및 전이성 병변을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 고형 종양의 예는 다양한 기관계의 악성종양, 예를 들어 육종 및 암종, 예를 들어 선암종, 예컨대 폐, 유방, 난소, 림프, 위장 (예를 들어, 결장), 항문, 생식기 및 비뇨생식관 (예를 들어, 신장, 요로상피, 방광 세포, 전립선), 인두, CNS (예를 들어, 뇌, 신경 또는 신경교 세포), 두경부, 피부 (예를 들어, 흑색종) 및 췌장에 영향을 미치는 것, 뿐만 아니라 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 비소세포 폐암, 소장암 및 식도암과 같은 악성종양을 포함하는 선암종을 포함한다. 암은 초기, 중기, 후기 또는 전이성 암일 수 있다.
한 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 및/또는 비-편평 조직이 있는 NSCLC, 또는 NSCLC 선암종)), 흑색종 (예를 들어, 진행성 흑색종), 신장암 (예를 들어, 신세포 암종), 간암, 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종), 전립선암, 유방암 (예를 들어, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 또는 Her2/neu 중 1, 2개 또는 모두를 발현하지 않는 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암), 결장직장암, 췌장암, 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC), 항문암, 위-식도암, 갑상선암, 자궁경부암, 림프증식성 질환 (예를 들어, 이식후 림프증식성 질환) 또는 혈액암, T-세포 림프종, B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 또는 백혈병 (예를 들어, 골수성 백혈병 또는 림프성 백혈병)으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 암은, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예컨대 폐암 (편평), 폐암 (선암종), 두경부암, 자궁경부암 (편평), 위암, 갑상선암, 흑색종, 비인두암 (예를 들어, 분화 또는 미분화 전이성 또는 국부 재발성 비인두 암종), 또는 유방암일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 암은 암종 (예를 들어, 진행성 또는 전이성 암종), 흑색종 또는 폐 암종, 예를 들어 비소세포 폐 암종으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암이다.
본 문서에 사용된 용어 폐암 (또한 폐의 암종 또는 폐 암종으로 공지됨)은 폐의 조직에서의 비제어된 세포 성장을 특징으로 하는 악성 폐 종양을 지정하는데 사용된다.
본 문서에 사용된 용어 비소세포 폐 암종 (NSCLC)은 소세포 폐 암종 (SCLC) 이외의 다른 임의의 유형의 폐암을 지정하는데 사용된다.
본 문서에 사용된 용어 면역요법 치료는 종양 세포의 면역-매개 파괴를 도출하기 위해 지정된 광범위한 부류의 요법을 지칭한다. 상기 요법에서 면역요법제가 사용된다.
본 문서에 사용된 용어 면역요법제는 암의 면역요법 치료를 수행하는데 유용한 화합물, 예컨대 항-CTLA4 항체, 예컨대 이필리무맙 및 트레멜리무맙, 항-PD-1 항체, 예컨대 MDX-1106, MK3475, CT-011, AMP-224 또는 WO2015/112900에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자; 및 항-PD-L1 항체, 예컨대 MEDI4736, MDX-1105 또는 US 2016/0108123에 기재된 항-PD-L1 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "프로그램화된 사멸 1" 또는 "PD-1"은 이소형, 포유동물, 예를 들어 인간 PD-1, 인간 PD-1의 종 상동체, 및 PD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 포함하는 유사체를 포함한다. PD-1, 예를 들어 인간 PD-1의 아미노산 서열은 관련 기술분야, 예를 들어 문헌 [Shinohara T et al. (1994) Genomics 23(3):704-6; Finger LR, et al. Gene (1997) 197(1-2):177-87]에 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "프로그램화된 사멸 리간드 1" 또는 "PD-L1"은 이소형, 포유동물, 예를 들어 인간 PD-L1, 인간 PD-1의 종 상동체, 및 PD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 포함하는 유사체를 포함한다. PD-L1, 예를 들어 인간 PD-1의 아미노산 서열은 관련 기술분야, 예를 들어 문헌 [Dong et al. (1999) Nat Med. 5(12):1365-9; Freeman et al. (2000) J Exp Med. 192(7):1027-34)]에 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 공-결정은 동일한 결정 격자에서 2종 이상의 분자로 구성된 결정질 물질, 보다 특히 화학식 (I)의 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민, 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 모노- 디- 또는 트리-카르복실산, 예컨대 만델산, 벤조산, 아세트산, 1-히드록시-2-나프토산, 피로글루탐산, 벤조산, 포름산, 히푸르산, 락트산, 프로피온산, 글루쿠론산, 피루브산, 소르브산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 카프릴산, 글리콜산, 살리실산, 푸마르산, 말레산, 말산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 말론산, 글루콘산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 글루탐산, 메사콘산, 시트라콘산, 이타콘산, 뮤신산, 프탈산, 옥살아세트산, 아스파르트산, 글루탐산, 아세토아세트산, 레불린산, 시트르산, 이소시트르산, 아코니트산, 프로판-1,2,3-트리카르복실산, 보다 바람직하게는 제약상 허용되는 디카르복실산, 예컨대 푸마르산, 말레산, 말산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 말론산, 글루콘산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 글루탐산, 메사콘산, 시트라콘산, 이타콘산, 뮤신산, 프탈산, 옥살아세트산, 아스파르트산, 글루탐산, 아세토아세트산 및 레불린산, 및 보다 구체적으로 숙신산, 푸마르산 및 프탈산의 분자에 의해 형성된 공-결정을 지정하는데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 전형적으로는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다. 무기 산의 예는 염산, 황산, 인산, 이인산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산 및 질산을 포함하고, 유기 산의 예는 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산을 포함한다. 제약상 허용되는 염기는 알칼리 금속 (예를 들어 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속 (예를 들어 칼슘 또는 마그네슘) 히드록시드 및 유기 염기, 예를 들어 알킬 아민, 아릴알킬 아민 및 헤테로시클릭 아민을 포함한다.
다른 바람직한 본 발명에 따른 염은 음이온 (X-)의 당량이 N 원자의 양전하와 연관된 4급 암모늄 화합물이다. X-는 다양한 무기 산, 예컨대, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트의 음이온, 또는 유기 산, 예컨대, 예를 들어 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트 및 p톨루엔술포네이트의 음이온일 수 있다. X-는 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 숙시네이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터 선택된 음이온이다. 보다 바람직하게는, X-는 클로라이드, 브로마이드, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄술포네이트이다.
본원에 사용된 용어 "조합"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합물 또는 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너 (즉, 면역요법제)가 독립적으로 동시에 또는 개별적으로 시간 간격 내에 (특히, 이들 시간 간격이 조합 파트너가 협력적 효과, 예를 들어 상승작용적 효과를 나타내는 것을 가능하게 하는 경우) 투여될 수 있는 조합 투여를 지칭한다. 단일 성분은 키트 내에 또는 개별적으로 패키징될 수 있다. 성분 (예를 들어, 분말 또는 액체) 중 하나 또는 둘 다는 투여 전에 재구성되거나 또는 목적하는 용량으로 희석될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 조합 파트너를 그를 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어 환자)에게 투여하는 것을 포괄하는 것으로 의도되고, 작용제들이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되지는 않는 것인 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "제약 조합물" 및 "조합 제품"은 상호교환가능하게 사용되고, 단일 투여 단위 형태의 고정 조합물 또는 2종 이상의 치료제가 독립적으로 동시에 또는 개별적으로 시간 간격 내에 (특히, 이들 시간 간격이 조합 파트너가 협력적 효과, 예를 들어 상승작용적 효과를 나타내는 것을 가능하게 하는 경우) 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트를 지칭한다. 용어 "고정 조합물"은 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너 (즉, 면역요법제)가 둘 다 단일 실체 또는 투여량으로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너 (즉, 면역요법제)가 둘 다 별개의 실체로서 동시에, 공동으로, 또는 구체적 시간 제한없이 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체 내에 2종의 화합물의 치료 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 치료제의 투여에 적용된다. 바람직한 실시양태에서, 제약 조합물은 비-고정 조합물이다.
용어 "조합 요법"은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 암을 치료하기 위한 2종 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 이러한 투여는 이들 치료제를 실질적으로 동시인 방식으로, 예컨대 고정 비의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐로 공-투여하는 것을 포괄한다. 대안적으로, 이러한 투여는 각각의 활성 성분에 대해 다중 또는 개별 용기 (예를 들어, 캡슐, 분말 및 액체)로 공-투여하는 것을 포괄한다. 분말 및/또는 액체는 투여 전에 재구성되거나 또는 목적하는 용량으로 희석될 수 있다. 추가로, 이러한 투여는 또한 대략적으로 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 각각의 유형의 치료제를 순차적인 방식으로 사용하는 것을 포괄한다. 어느 경우든, 치료 요법은 본원에 기재된 상태 또는 장애를 치료하는데 있어서 약물 조합물의 유익한 효과를 제공할 것이다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 비히클"은 상호교환가능하게 사용되고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 용도가 고려된다.
용어 본 발명의 화합물 (화학식 I의 화합물)의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 도출하거나, 또는 증상을 호전시키거나, 상태를 완화시키거나, 질환 진행을 둔화 또는 지연시키거나, 또는 질환을 예방하는 등의 화학식 I의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) A2a 수용체에 의해 매개되거나 또는 (ii) A2a 수용체 활성과 연관되거나 또는 (iii) A2a 수용체의 활성 (정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 호전시키는데 효과적이거나; 또는 (2) A2a 수용체의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적인 화학식 I의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에, A2a 수용체의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하거나; 또는 A2a 수용체의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 화학식 I의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된, 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애를 호전시키는 것 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발달을 둔화 또는 정지 또는 감소시키는 것)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것을 포함한 적어도 1종의 물리적 파라미터를 완화 또는 호전시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 이익을 얻을 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
조합 요법
한 실시양태에서, 제약 조합물 (또는 조합 제품)은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 및 항-CTLA4 항체, 예컨대 이필리무맙 및 트레멜리무맙, 항-PD-1 항체, 예컨대 MDX-1106 (니볼루맙), MK3475 (펨브롤리주맙), CT-011 (피딜리주맙), AMP-224, 또는 WO2015/112900 (US2015/0210769)에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자; 및 항-PD-L1 항체, 예컨대 MPDL3280A, MEDI4736 및 MDX-1105 또는 "PD-L1에 대한 항체 분자 및 그의 용도"라는 발명의 명칭 하에 2015년 10월 13일에 출원된 US 2016/0108123에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 분자로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 면역요법제를 포함한다.
조합 제품의 성분은 동일한 제제 또는 개별 제제 중에 존재한다.
바람직한 실시양태에서 조합 제품은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 및 암의 치료, 구체적으로 암의 면역요법 치료에 유용한 1종 이상의 면역요법제를 포함하며, 이러한 작용제는 항-PD-1 항체, 예컨대 MDX-1106, MK3475, CT-011, AMP-224 또는 WO2015/112900 (US2015/0210769)에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자; 및 항-PD-L1 항체, 예컨대 MPDL3280A, MEDI4736, MDX-1105 또는 US 2016/0108123에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 분자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
항 PD-L1 항체 분자의 예
한 실시양태에서, 조합 제품은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 및 항-PD-L1 항체 분자, 예컨대 본원에 기재된 것들을 포함한다.
프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1)은 면역억제 수용체 프로그램화된 사멸 1 (PD-1)에 대한 리간드로 기재되었다. PD-1에 대한 PD-L1의 결합은 T 세포 수용체-매개 림프구 증식 및 시토카인 분비의 억제로 이어진다 (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34). 따라서, PD-L1의 차단은 항종양 면역의 증진으로 이어질 수 있다.
여러 세포 유형이 PD-L1을 발현한다. 예를 들어, PD-L1은 활성화된 T 세포, 수지상 세포 (DC), 자연 킬러 (NK) 세포, 대식세포, B 세포, 단핵구 및 혈관 내피 세포 상에서 발현된다. PD-L1은 인간 폐, 난소 및 결장 암종 및 다양한 골수종을 포함한 많은 암에서 발현된다 (Iwai et al. (2002) PNAS 99:12293-7; Ohigashi et al. (2005) Clin Cancer Res 11:2947-53; Okazaki et al. (2007) Intern. Immun. 19:813-24; Thompson et al. (2006) Cancer Res. 66:3381-5). PD-L1 발현은 신장암, 난소암, 방광암, 유방암, 위암 및 췌장암을 포함한 다양한 유형의 암에서의 불리한 예후와 강한 상관관계가 있다.
많은 종양 침윤 T 림프구는 정상 조직에서의 T 림프구 및 말초 혈액 T 림프구와 비교하여 PD-1을 우세하게 발현한다. 이는 종양-반응성 T 세포 상에서의 PD-1의 상향-조절이 손상된 항종양 면역 반응에 기여할 수 있음을 나타낸다 (Ahmadzadeh et al. (2009) Blood 114:1537-44). 따라서, PD-1 발현 T 세포와 상호작용하는 PD-L1 발현 종양 세포에 의해 매개되는 PD-L1 신호전달은 T 세포 활성화의 감쇠 및 면역 감시의 회피로 이어질 수 있다 (Sharpe et al. (2002) Nat Rev Immunol. 2:116-26; Keir et al. (2008) Annu Rev Immunol. 26:677-704). PD-1 차단은 이펙터 T 세포의 증진된 동원에 의한 불량하게 면역원성인 종양 세포의 혈액 확산을 억제할 수 있다 (Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144).
항-PD-L1은 T-세포 면역을, 예를 들어 PD-1 및 B7-1과의 그의 억제 상호작용을 둘 다 차단하는 것을 통해 증진시킬 수 있다. 항-PD-1은 또한 PD-L2/PD-1을 통한 면역 조절을 가능하게 할 수 있다. PD-1 및 B7-1은 둘 다 T 세포, B 세포, DC 및 대식세포 상에서 발현되며, 이는 이들 세포 유형 상에서의 B7-1과 PD-L1 사이의 양방향성 상호작용에 대한 잠재력을 제공한다. 비-조혈 세포 상의 PD-L1은 T 세포 상의 B7-1 뿐만 아니라 PD-1과 상호작용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, 또는 MDX-1105로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MSB0010718C이다. MSB0010718C (또한 A09-246-2로 지칭됨; 머크 세로노(Merck Serono))는 PD-L1에 결합하는 모노클로날 항체이다. MSB0010718C 및 다른 인간화 항-PD-L1 항체는 WO2013/079174에 개시되어 있고, 본원에 개시된 서열 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 갖는다. MSB0010718C의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 적어도 하기를 포함한다:
중쇄 (WO2013/079174에 개시된 바와 같은 서열식별번호(SEQ ID NO): 24)
Figure 112020049143849-pat00003
경쇄 (WO2013/079174에 개시된 바와 같은 서열식별번호: 25)
Figure 112020049143849-pat00004
한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 YW243.55.S70이다. YW243.55.S70 항체는 WO 2010/077634에 기재된 항-PD-L1 (각각 서열식별번호: 20 및 21로 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열)이고, 그에 개시된 서열 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 갖는다.
한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 MDX-1105이다. 또한 BMS-936559로 공지된 MDX-1105는 WO2007/005874에 기재된 항-PD-L1 항체이고, 그에 개시된 서열 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 갖는다.
한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 MDPL3280A (제넨테크(Genentech) / 로슈(Roche))이다. MDPL3280A는 PD-L1에 결합하는 인간 Fc 최적화 IgG1 모노클로날 항체이다. MDPL3280A 및 PD-L1에 대한 다른 인간 모노클로날 항체는 미국 특허 번호 7,943,743 및 미국 공개 번호 20120039906에 개시되어 있다.
또 다른 실시양태에서, PD-L1 억제제는 "PD-L1에 대한 항체 분자 및 그의 용도"라는 발명의 명칭 하에 2015년 10월 13일에 출원된 US 2016/0108123 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 항-PD-L1 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-Clone-K, BAP058-클론-L, BAP058-클론-M, BAP058-클론-N, 또는 BAP058-클론-O 중 어느 것의 아미노산 서열; 또는 US 2016/0108123의 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함하는, 적어도 1 또는 2개의 중쇄 가변 도메인 (임의로 불변 영역을 포함함), 적어도 1 또는 2개의 경쇄 가변 도메인 (임의로 불변 영역을 포함함), 또는 둘 다를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-클론-K, BAP058-클론-L, BAP058-클론-M, BAP058-클론-N, 또는 BAP058-클론-O 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 US 2016/0108123의 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 US 2016/0108123의 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 US 2016/0108123의 표 1에 제시되거나, 또는 US 2016/0108123의 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 US 2016/0108123의 표 1에 제시되거나, 또는 US 2016/0108123의 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 US 2016/0108123의 표 1에 제시되거나, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 US 2016/0108123의 표 1에 제시되거나, 또는 US 2016/0108123의 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 경쇄 CDR에서의 치환, 예를 들어 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 1개 이상의 치환을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 US 2016/0108123의 표 1에 제시되거나, 또는 US 2016/0108123의 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 US 2016/0108123의 표 1에 제시되거나, 또는 US 2016/0108123의 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-클론-K, BAP058-클론-L, BAP058-클론-M, BAP058-클론-N, 또는 BAP058-클론-O 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 US 2016/0108123의 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 카바트 및 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프 (예를 들어, US 2016/0108123의 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 및 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프); 또는 US 2016/0108123의 표 1에 제시된 카바트 및/또는 코티아에 따른 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR 또는 초가변 루프를 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 예를 들어 US 2016/0108123의 표 1에 제시된 바와 같은, 문헌 [Kabat et al. ((1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD)]에 따른 VH CDR1, 또는 문헌 [Chothia et al. (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817]에 따른 VH 초가변 루프 1, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, VH CDR1의 카바트 및 코티아 CDR의 조합은 아미노산 서열 GYTFTSYWMY (서열식별번호: 244), 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 아미노산 서열 (예를 들어, 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 것)을 포함한다. 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 US 2016/0108123의 표 1에 제시된 바와 같은, 예를 들어 카바트 등에 따른 VH CDR 2-3 및 카바트 등에 따른 VL CDR 1-3을 추가로 포함할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 항 PD-L1 항체 분자는 다음을 포함한다:
(a) 서열식별번호: 228의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 229의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 227의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 233의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 234의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 235의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
(b) 서열식별번호: 225의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 226의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 227의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 230의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 231의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 232의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 서열식별번호: 244의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 229의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 227의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 233의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 234의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 235의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) 서열식별번호: 244의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 226의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 227의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 230의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 231의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 232의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
이전 실시양태의 한 측면에서, 본 발명에 사용하기 위한 항-PD-L1 항체 분자는 서열식별번호: 236의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 239의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
이전 실시양태의 한 측면에서, 본 발명에 사용하기 위한 항-PD-L1 항체 분자는 서열식별번호: 243의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 241의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
표 A. 인간화 항-PD-L1 mAb BAP058-hum013에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열. 중쇄 및 경쇄 CDR, 중쇄 및 경쇄 가변 영역, 및 중쇄 및 경쇄의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 제시된다.
Figure 112020049143849-pat00005
Figure 112020049143849-pat00006
Figure 112020049143849-pat00007
Figure 112020049143849-pat00008
항 PD-1 항체 분자의 예
바람직한 실시양태에서, 조합 제품은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 및 항-PD-1 항체 분자, 예컨대 본원에 기재된 것들을 포함한다.
PD-1은, 예를 들어 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포, Treg, 및 B 세포 상에서 발현되는 CD28/CTLA-4 패밀리 구성원이다. 그것은 이펙터 T 세포 신호전달 및 기능을 음성 조절한다. PD-1은 종양-침윤 T 세포 상에서 유도되어, 기능 소진 또는 기능 장애를 유발할 수 있다 (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64). PD-1은 그의 2종의 리간드, 즉 프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1) 또는 프로그램화된 사멸-리간드 2 (PD-L2)에 대한 결합시에 공동억제 신호를 전달한다. PD-L1은 T 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 대식세포, 수지상 세포 (DC), B 세포, 상피 세포, 혈관 내피 세포를 포함한 수많은 세포 유형, 뿐만 아니라 많은 유형의 종양 상에서 발현된다. 뮤린 및 인간 종양 상에서 PD-L1의 높은 발현은 다양한 암에서의 불량한 임상 결과와 연관되었다 (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64). PD-L2는 수지상 세포, 대식세포 및 일부 종양 상에서 발현된다. PD-1 경로의 차단은 암 면역요법에 대해 전임상적으로 및 임상적으로 검증되었다. 전임상 및 임상 연구 둘 다는 항-PD-1 차단이 이펙터 T 세포의 활성을 회복시킬 수 있고 강력한 항종양 반응을 유발함을 입증하였다. 예를 들어, PD-1 경로의 차단은 소진/기능장애 이펙터 T 세포 기능 (예를 들어, 증식, IFN-g 분비 또는 세포용해 기능)을 회복시키고/거나 Treg 세포 기능을 억제할 수 있다 (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64). PD-1 경로의 차단은 PD-1, PD-L1 및/또는 PD-L2의 항체, 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질 또는 올리고펩티드로 수행될 수 있다.
한 실시양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙으로부터 선택된 항-PD-1 항체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙에 대한 대체 명칭은 MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, 또는 BMS-936558을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. 니볼루맙은 PD-1을 특이적으로 차단하는 완전 인간 IgG4 모노클로날 항체이다. 니볼루맙 (클론 5C4) 및 PD-1에 특이적으로 결합하는 다른 인간 모노클로날 항체는 US 8,008,449 및 WO2006/121168에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, PD-1의 억제제는 니볼루맙이며, 본원에 개시된 서열 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 갖는다.
니볼루맙의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 하기와 같다:
중쇄
Figure 112020049143849-pat00009
경쇄
Figure 112020049143849-pat00010
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙 (또한 람브롤리주맙, MK-3475, MK03475, SCH-900475 또는 키트루다(KEYTRUDA)®로 지칭됨; 머크(Merck))은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG4 모노클로날 항체이다. 펨브롤리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 항체는 문헌 [Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], US 8,354,509 및 WO2009/114335에 개시되어 있다. 펨브롤리주맙의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 하기와 같다:
중쇄 (서열식별번호: 249)
Figure 112020049143849-pat00011
경쇄 (서열식별번호: 250)
Figure 112020049143849-pat00012
한 실시양태에서, PD-1의 억제제는, 예를 들어 US 8,354,509 및 WO 2009/114335에 개시된 펨브롤리주맙이고, 본원에 개시된 서열 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 피딜리주맙이다. 피딜리주맙 (CT-011; 큐어 테크(Cure Tech))은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG1k 모노클로날 항체이다. 피딜리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 모노클로날 항체는 WO2009/101611에 개시되어 있다.
다른 항-PD1 항체는 AMP 514 (암플리뮨(Amplimmune)), 특히 예를 들어 US 8,609,089, US 2010028330, 및/또는 US 20120114649에 개시된 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 이뮤노어드헤신 (예를 들어, 불변 영역 (예를 들어, 이뮤노글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-Ll 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 이뮤노어드헤신)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-224 (B7-DCIg; 암플리뮨; 예를 들어 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 개시됨)이고, PD-1과 B7-H1 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 "PD-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도"라는 발명의 명칭 하에 2015년 7월 30일에 공개된 WO2015/112900 (US2015/0210769) (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자 (예를 들어, 단리된 또는 재조합 항체 분자)는 하기 특성 중 1개 이상을 갖는다:
(i) PD-1, 예를 들어 인간 PD-1에 고친화도로, 예를 들어 적어도 약 107 M-1, 전형적으로 약 108 M-1, 및 보다 전형적으로, 약 109 M-1 내지 1010 M-1 또는 그 보다 더 강한 친화도 상수로 결합함;
(ii) CD28, CTLA-4, ICOS 또는 BTLA에 실질적으로 결합하지 않음;
(iii) PD-1 리간드, 예를 들어 PD-L1 또는 PD-L2, 또는 둘 다에 대한 PD-1의 결합을 억제 또는 감소시킴;
(iv) PD-1 상의 에피토프, 예를 들어 뮤린 모노클로날 항체 BAP049 또는 키메라 항체 BAP049, 예를 들어 BAP049-chi 또는 BAP049-chi-Y에 의해 인식되는 에피토프와 동일하거나 유사한 에피토프에 특이적으로 결합함;
(v) BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것과 동일하거나 유사한 결합 친화도 또는 특이성, 또는 둘 다를 나타냄;
(vi) 표 B에 기재된 항체 분자 (예를 들어, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역)와 동일하거나 유사한 결합 친화도 또는 특이성, 또는 둘 다를 나타냄;
(vii) 표 B에 제시된 아미노산 서열을 갖는 항체 분자 (예를 들어, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역)와 동일하거나 유사한 결합 친화도 또는 특이성, 또는 둘 다를 나타냄;
(viii) 표 B에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 항체 분자 (예를 들어, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역)와 동일하거나 유사한 결합 친화도 또는 특이성, 또는 둘 다를 나타냄;
(ix) 제2 항체 분자의 PD-1에 대한 결합을 억제, 예를 들어 경쟁적으로 억제하며, 여기서 제2 항체 분자는 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체 분자임;
(x) PD-1에 대해 제2 항체 분자와 동일하거나 중첩되는 에피토프에 결합하며, 여기서 제2 항체 분자는 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체 분자임;
(xi) PD-1에 대해 제2 항체 분자와 동일한 에피토프에 결합하기 위해 경쟁하고/하거나 상기 에피토프에 결합하며, 여기서 제2 항체 분자는 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체 분자임;
(xii) 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체 분자의 1개 이상의 생물학적 특성을 가짐;
(xiii) 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체 분자의 1개 이상의 약동학적 특성을 가짐;
(xiv) PD-1의 1개 이상의 활성을 억제하고, 예를 들어 종양 침윤 림프구의 증가, T-세포 수용체 매개 증식의 증가, 또는 암성 세포에 의한 면역 회피의 감소 중 1개 이상을 유발함;
(xv) 인간 PD-1에 결합하고, 시노몰구스 PD-1과 교차반응성임;
(xvi) PD-1의 C 가닥, CC' 루프, C' 가닥 또는 FG 루프, 또는 PD-1의 C 가닥, CC' 루프, C' 가닥 또는 FG 루프 중 2, 3개 또는 모두의 조합 내 1개 이상의 잔기에 결합하고, 예를 들어 결합은 ELISA 또는 비아코어를 사용하여 검정됨; 또는
(xvii) VH 영역보다 PD-1에 대한 결합에 보다 많이 기여하는 VL 영역을 가짐.
일부 실시양태에서, 항체 분자는 PD-1에 고친화도로, 예를 들어 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 KD와 대략 동일하거나, 또는 이보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 더 높거나 더 낮은 KD로 결합한다. 일부 실시양태에서, 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 KD는, 예를 들어 비아코어 방법에 의해 측정 시, 약 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 또는 0.05 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 KD는 약 0.2 nM, 예를 들어 약 0.135 nM 미만이다. 다른 실시양태에서, 뮤린 또는 키메라 항 PD-1 항체 분자의 KD는, 예를 들어 PD-1을 발현하는 세포 (예를 들어, 300.19 세포)에 대한 결합에 의해 측정 시, 약 10, 5, 3, 2, 또는 1 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, 뮤린 또는 키메라 항 PD-1 항체 분자의 KD는 약 5 nM 미만, 예를 들어 약 4.60 nM (또는 약 0.69 μg/mL)이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 1x10-4, 5x10-5, 또는 1x10-5 s-1, 예를 들어 약 1.65x10-5 s-1보다 더 느린 Koff로 PD-1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 1x104, 5x104, 1x105, 또는 5x105 M-1s-1, 예를 들어 약 1.23x 105 M-1s-1보다 더 빠른 Kon으로 PD-1에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항체 분자의 발현 수준은 뮤린 또는 키메라 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 발현 수준보다 더 높고, 예를 들어 적어도 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10-배 더 높다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 CHO 세포에서 발현된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 IC50 (50% 억제시의 농도)과 대략 동일하거나 또는 더 낮은, 예를 들어 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 더 낮은 IC50으로 1개 이상의 PD-1-연관 활성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 IC50은, 예를 들어 PD-1을 발현하는 세포 (예를 들어, 300.19 세포)에 대한 결합에 의해 측정 시, 약 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 IC50은 약 4 nM 미만, 예를 들어 약 3.40 nM (또는 약 0.51 μg/mL)이다. 일부 실시양태에서, 감소된 PD-1-연관 활성은 PD-1에 대한 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 스타필로코쿠스 장독소 B (SEB)에 의해 활성화된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 결합한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 SEB에 의해 활성화된 전혈에서 IL-2의 발현을 증가시킨다. 예를 들어, 항-PD-1 항체는 이소형 대조군 (예를 들어, IgG4)이 사용될 때의 IL-2의 발현과 비교하여 IL-2의 발현을 적어도 약 2, 3, 4, 또는 5-배 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자보다 생체내에서 또는 시험관내에서 개선된 안정성을 갖고, 예를 들어 적어도 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10-배 또는 그 초과로 안정하다.
한 실시양태에서, 항 PD-1 항체 분자는 인간화 항체 분자이고, 300 내지 700, 400 내지 650, 450 내지 600의 T 세포 에피토프 분석에 기초한 위험 점수), 또는 본원에 기재된 바와 같은 위험 점수를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 B에 기재된 바와 같거나, 또는 표 B 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 적어도 1개의 항원-결합 영역, 예를 들어 그의 가변 영역 또는 항원-결합 단편을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 B에 기재된 바와 같거나, 또는 표 B 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 가변 영역을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 B에 기재된 바와 같거나, 또는 표 B 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 적어도 1 또는 2개의 중쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 B에 기재된 바와 같거나, 또는 표 B 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 적어도 1 또는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 IgG4, 예를 들어 인간 IgG4에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG4는 EU 넘버링에 따른 위치 228에 치환 (예를 들어, Ser에서 Pro로의 치환)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 IgG1, 예를 들어 인간 IgG1에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 297에 치환 (예를 들어, Asn에서 Ala로의 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 265에 치환, EU 넘버링에 따른 위치 329에 치환, 또는 둘 다 (예를 들어, 위치 265에 Asp에서 Ala로의 치환 및/또는 위치 329에 Pro에서 Ala로의 치환)를 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 234에 치환, EU 넘버링에 따른 위치 235에 치환, 또는 둘 다 (예를 들어, 위치 234에 Leu에서 Ala로의 치환 및/또는 위치 235에 Leu에서 Ala로의 치환)를 포함한다. 한 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 표 D에 제시된 아미노 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 경쇄 불변 영역은 표 D에 제시된 아미노 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 IgG4, 예를 들어 인간 IgG4에 대한 중쇄 불변 영역, 및 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 표 D에 제시된 아미노 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG4는 EU 넘버링에 따른 위치 228에 치환 (예를 들어, Ser에서 Pro로의 치환)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 IgG1, 예를 들어 인간 IgG1에 대한 중쇄 불변 영역, 및 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 표 D에 제시된 아미노 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 297에 치환 (예를 들어, Asn에서 Ala로의 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 265에 치환, EU 넘버링에 따른 위치 329에 치환, 또는 둘 다 (예를 들어, 위치 265에 Asp에서 Ala로의 치환 및/또는 위치 329에 Pro에서 Ala로의 치환)를 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 234에 치환, EU 넘버링에 따른 위치 235에 치환, 또는 둘 다 (예를 들어, 위치 234에 Leu에서 Ala로의 치환 및/또는 위치 235에 Leu에서 Ala로의 치환)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 아미노산 서열; 또는 표 B에 기재된 바와 같거나, 또는 표 B 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 불변 영역, 경쇄 가변 도메인 및 불변 영역, 또는 둘 다를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 B에 기재된 바와 같거나, 또는 표 B 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 B에 제시되거나, 또는 표 B에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 B에 제시되거나, 또는 표 B에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 B에 기재된 바와 같거나, 또는 표 B 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 B에 제시되거나, 또는 표 B에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 B에 제시되거나, 또는 표 B에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 경쇄 CDR에서의 치환, 예를 들어 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 1개 이상의 치환을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 B에 따른 경쇄 CDR3에서의 경쇄 가변 영역의 위치 102에서의 치환, 예를 들어 시스테인에서 티로신으로의 치환, 또는 경쇄 가변 영역의 위치 102에서의 시스테인에서 세린 잔기로의 치환을 포함한다 (예를 들어, 변형되지 않은 뮤린 또는 키메라의 경우 서열식별번호: 16 또는 24; 또는 변형된 서열의 경우 서열식별번호: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 또는 78 중 어느 것).
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 B에 제시되거나, 또는 표 B에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 B에 제시되거나, 또는 표 B에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 B에 기재된 바와 같거나, 또는 표 B 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것으로부터의 모든 6개의 CDR, 또는 밀접하게 관련된 CDR, 예를 들어 동일한 또는 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 CDR을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 경쇄 CDR에서의 치환, 예를 들어 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 1개 이상의 치환을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 B에 따른 경쇄 CDR3에서의 경쇄 가변 영역의 위치 102에서의 치환, 예를 들어 시스테인에서 티로신으로의 치환, 또는 경쇄 가변 영역의 위치 102에서의 시스테인에서 세린 잔기로의 치환을 포함한다 (예를 들어, 변형되지 않은 뮤린 또는 키메라의 경우 서열식별번호: 16 또는 24; 또는 변형된 서열의 경우 서열식별번호: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 또는 78 중 어느 것).
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 B에 기재된 바와 같거나, 또는 표 B 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, 표 B에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR); 또는 표 B에 제시된 카바트 등에 따른 1, 2 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 B에 기재된 바와 같거나, 또는 표 B 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, 표 B에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR); 또는 표 B에 제시된 카바트 등에 따른 1, 2 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 B에 기재된 바와 같거나, 또는 표 B 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (예를 들어, 표 B에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR); 또는 표 B에 제시된 카바트 등에 따른 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 B에 기재된 바와 같거나, 또는 표 B 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 모든 6개의 CDR (예를 들어, 표 B에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 모든 6개의 CDR); 또는 표 B에 제시된 카바트 등에 따른 모든 6개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 B에 기재된 바와 같거나, 또는 표 B 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 적어도 PD-1에 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 코티아 초가변 루프 (예를 들어, 표 B에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 초가변 루프); 또는 표 B에 제시된 코티아 등에 따른 1, 2 또는 3개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 B에 기재된 바와 같거나, 또는 표 B 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 적어도 PD-1에 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산의 경쇄 가변 영역의 적어도 1, 2 또는 3개의 코티아 초가변 루프 (예를 들어, 표 B에 제시된 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 초가변 루프); 또는 표 B에 제시된 코티아 등에 따른 1, 2 또는 3개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 B에 기재된 바와 같거나, 또는 표 B 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 적어도 PD-1에 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프 (예를 들어, 표 B에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프); 또는 표 B에 제시된 코티아 등에 따른 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체의 모든 6개의 초가변 루프 (예를 들어, 표 B에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 모든 6개의 초가변 루프), 또는 밀접하게 관련된 초가변 루프, 예를 들어 동일한 또는 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프; 또는 표 B에 제시된 코티아 등에 따른 모든 6개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 초가변 루프를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체의 상응하는 초가변 루프와 동일한 정규 구조, 예를 들어 본원에 기재된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 적어도 루프 1 및/또는 루프 2와 동일한 정규 구조를 갖는 적어도 1, 2 또는 3개의 초가변 루프를 포함한다. 예를 들어, 초가변 루프 정규 구조의 기재에 대해서는 문헌 [Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798]을 참조한다. 이들 구조는 이들 참고문헌에 기재된 표를 검사하는 것에 의해 결정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 카바트 등 및 코티아 등에 따라 정의된 CDR 또는 초가변 루프의 조합을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 B 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 카바트 및 코티아 정의에 따른 CDR 또는 초가변 루프 (예를 들어, 표 B에 제시된 바와 같은 카바트 및 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프); 또는 표 B에 제시된 카바트 및/또는 코티아에 따른 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR 또는 초가변 루프를 포함한다.
예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 B에 제시된 바와 같은, 카바트 등에 따른 VH CDR1 또는 코티아 등에 따른 VH 초가변 루프 1, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, VH CDR1의 카바트 및 코티아 CDR의 조합은 아미노산 서열 GYTFTTYWMH (서열식별번호: 224), 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 아미노산 서열 (예를 들어, 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는)을 포함한다. 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 B에 제시된 바와 같은, 예를 들어 카바트 등에 따른 VH CDR 2-3 및 카바트 등에 따른 VL CDR 1-3을 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 프레임워크 영역은 카바트 등에 따라 정의된 CDR 및 코티아 등에 따라 정의된 초가변 루프의 조합에 기초하여 정의된다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 B에 제시된 바와 같은, 코티아 등에 따른 VH 초가변 루프 1에 기초하여 정의된 VH FR1 및 카바트 등에 따른 VH CDR 1-2에 기초하여 정의된 VH FR2를 포함할 수 있다. 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 카바트 등에 따른 VH CDR 2-3에 기초하여 정의된 VH FR 3-4 및 카바트 등에 따른 VL CDR 1-3에 기초하여 정의된 VL FR 1-4를 추가로 포함할 수 있다.
항-PD-1 항체 분자는 카바트 및 코티아 정의에 따른 CDR 또는 초가변 루프의 임의의 조합을 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 및 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, 표 B에 제시된 바와 같은 카바트 및 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR)을 포함한다.
한 실시양태에서, 예를 들어 가변 영역, CDR (예를 들어, 코티아 CDR 또는 카바트 CDR), 또는 본원의 예를 들어 표 B에 언급된 다른 서열을 포함하는 실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자, 이중특이적 항체 분자이거나, 또는 항체의 항원 결합 단편, 예를 들어 절반 항체 또는 절반 항체의 항원 결합 단편을 포함하는 항체 분자이다. 특정 실시양태에서 항체 분자는 PD-1에 대한 제1 결합 특이성 및 TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1 및/또는 CEACAM-5), PD-L1 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는 이중특이적 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:
(a) 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
(b) 서열식별번호: 1로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 1의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 인간화 항체 분자이다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자이다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 224로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및
(ii) 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 224로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및
(ii) 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 1의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 (예를 들어, 적어도 FR1, FR2, FR3 또는 FR4를 포괄하는 영역)는 다음으로부터 선택될 수 있다: (a) 인간 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크로부터의 아미노산 잔기, 예를 들어 인간 성숙 항체, 인간 배선 서열 또는 인간 컨센서스 서열로부터의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 잔기의 적어도 80%, 85%, 87% 90%, 92%, 93%, 95%, 97%, 98% 또는 바람직하게는 100%를 포함하는 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크; (b) 인간 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크로부터의 아미노산 잔기, 예를 들어 인간 성숙 항체, 인간 배선 서열 또는 인간 컨센서스 서열로부터의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 잔기의 20% 내지 80%, 40% 내지 60%, 60% 내지 90%, 또는 70% 내지 95%를 포함하는 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크; (c) 비-인간 프레임워크 (예를 들어, 설치류 프레임워크); 또는 (d) 예를 들어 항원 또는 세포독성 결정기를 제거하도록 변형된, 예를 들어 탈면역화된, 또는 부분적으로 인간화된 비-인간 프레임워크. 한 실시양태에서, 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 영역 (특히 FR1, FR2 및/또는 FR3)은 인간 배선 유전자의 VL 또는 VH 절편의 프레임워크에 대해 적어도 70, 75, 80, 85, 87, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99% 동일한 또는 그와 동일한 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-chi-HC의 아미노산 서열, 예를 들어 서열식별번호: 18, 20, 22 또는 30에 제시된, 예를 들어 전체 가변 영역 내의 FR 영역의 아미노산 서열로부터 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 15, 20개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음 중 1개 이상을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다: BAP049-chi-HC의 아미노산 서열, 예를 들어 전체 가변 영역 내의 FR 영역의 아미노산 서열, 예를 들어 서열식별번호: 18, 20, 22 또는 30의 위치 1에 E, 위치 5에 V, 위치 9에 A, 위치 11에 V, 위치 12에 K, 위치 13에 K, 위치 16에 E, 위치 18에 L, 위치 19에 R, 위치 20에 I 또는 V, 위치 24에 G, 위치 37에 I, 위치 40에 A 또는 S, 위치 41에 T, 위치 42에 S, 위치 43에 R, 위치 48에 M 또는 L, 위치 68에 V 또는 F, 위치 69에 T, 위치 70에 I, 위치 71에 S, 위치 72에 A 또는 R, 위치 74에 K 또는 N, 위치 76에 T 또는 K, 위치 77에 S 또는 N, 위치 79에 L, 위치 81에 L, 위치 82에 E 또는 Q, 위치 83에 M, 위치 84에 S 또는 N, 위치 87에 R, 위치 88에 A, 또는 위치 91에 T.
대안적으로, 또는 본원에 기재된 BAP049-chi-HC의 중쇄 치환과 조합하여, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-chi-LC의 아미노산 서열, 예를 들어 서열식별번호: 24 또는 26에 제시된 아미노산 서열로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 15, 20개 또는 그 초과의 아미노산 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음 중 1개 이상을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다: BAP049-chi-LC의 아미노산 서열, 예를 들어 아미노산 서열 서열식별번호: 24 또는 26의 위치 1에 E, 위치 2에 V, 위치 3에 Q, 위치 4에 L, 위치 7에 T, 위치 9에 D 또는 L 또는 A, 위치 10에 F 또는 T, 위치 11에 Q, 위치 12에 S 또는 P, 위치 13에 L 또는 A, 위치 14에 S, 위치 15에 P 또는 L 또는 V, 위치 16에 K, 위치 17에 Q 또는 D, 위치 18에 R, 위치 19에 A, 위치 20에 S, 위치 21에 I 또는 L, 위치 22에 T, 위치 43에 L, 위치 48에 K, 위치 49에 A 또는 S, 위치 51에 R 또는 Q, 위치 55에 Y, 위치 64에 I, 위치 66에 S 또는 P, 위치 69에 S, 위치 73에 Y, 위치 74에 G, 위치 76에 E, 위치 79에 F, 위치 82에 N, 위치 83에 N, 위치 84에 L 또는 I, 위치 85에 E, 위치 86에 S 또는 P, 위치 87에 D, 위치 89에 A 또는 F 또는 I, 위치 91에 T 또는 Y, 위치 93에 F, 또는 위치 102에 Y.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 1, 2, 3 또는 4개의 중쇄 프레임워크 영역 (예를 들어, 표 C에 제시되거나, 또는 표 C에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VHFW 아미노산 서열), 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 1, 2, 3 또는 4개의 경쇄 프레임워크 영역 (예를 들어, 표 C에 제시되거나, 또는 표 C에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VLFW 아미노산 서열), 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 1, 2, 3 또는 4개의 중쇄 프레임워크 영역 (예를 들어, 표 C에 제시되거나, 또는 표 C에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VHFW 아미노산 서열), 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열; 및 1, 2, 3 또는 4개의 경쇄 프레임워크 영역 (예를 들어, 표 C에 제시되거나, 또는 표 C에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VLFW 아미노산 서열), 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 1 (VHFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 147)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum14 또는 BAP049-hum15의 중쇄 프레임워크 영역 1 (VHFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 151)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 2 (VHFW2) (예를 들어, 서열식별번호: 153)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10, BAP049-hum14, BAP049-hum15, 또는 BAP049-클론-D의 중쇄 프레임워크 영역 2 (VHFW2) (예를 들어, 서열식별번호: 157)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum16의 중쇄 프레임워크 영역 2 (VHFW2) (예를 들어, 서열식별번호: 160)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 3 (VHFW3) (예를 들어, 서열식별번호: 162)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, 또는 BAP049-클론-D의 중쇄 프레임워크 영역 3 (VHFW3) (예를 들어, 서열식별번호: 166)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 4 (VHFW4) (예를 들어, 서열식별번호: 169)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum15, BAP049-hum16, 또는 BAP049-클론-C의 경쇄 프레임워크 영역 1 (VLFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 174)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum07, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 1 (VLFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 177)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum06의 경쇄 프레임워크 영역 1 (VLFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 181)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum13의 경쇄 프레임워크 영역 1 (VLFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 183)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum02, BAP049-hum03, 또는 BAP049-hum12의 경쇄 프레임워크 영역 1 (VLFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 185)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum06, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 2 (VLFW2) (예를 들어, 서열식별번호: 187)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum07, BAP049-hum13, 또는 BAP049-클론-C의 경쇄 프레임워크 영역 2 (VLFW2) (예를 들어, 서열식별번호: 191)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum12의 경쇄 프레임워크 영역 2 (VLFW2) (예를 들어, 서열식별번호: 194)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 3 (VLFW3) (예를 들어, 서열식별번호: 196)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum02 또는 BAP049-hum03의 경쇄 프레임워크 영역 3 (VLFW3) (예를 들어, 서열식별번호: 200)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum01 또는 BAP049-클론-A의 경쇄 프레임워크 영역 3 (VLFW3) (예를 들어, 서열식별번호: 202)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum04, BAP049-hum05, 또는 BAP049-클론-B의 경쇄 프레임워크 영역 3 (VLFW3) (예를 들어, 서열식별번호: 205)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 4 (VLFW4) (예를 들어, 서열식별번호: 208)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10, 또는 BAP049-클론-D의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum14 또는 BAP049-hum15의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 151 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum16의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 160 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 추가로 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 4 (VHFW4) (예를 들어, 서열식별번호: 169)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01 또는 BAP049-클론-A의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 202 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum02 또는 BAP049-hum03의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 185 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 200 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum04, BAP049-hum05, 또는 BAP049-클론-B의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 205 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum06의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 181 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum07의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum15, BAP049-hum16, 또는 BAP049-클론-C의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 174 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum12의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 185 (VLFW1), 서열식별번호: 194 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum13의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 183 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 추가로 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 4 (VLFW4) (예를 들어, 서열식별번호: 208)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01 또는 BAP049-클론-A의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum01 또는 BAP049-클론-A의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 202 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum02의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum02의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 185 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 200 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum03의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum03의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 185 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 200 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum04의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum04의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 205 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum05 또는 BAP049-클론-B의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum05 또는 BAP049-클론-B의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 205 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum06의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum06의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 181 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum07의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum07의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum08의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum08의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 174 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum09 또는 BAP049-클론-C의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum09 또는 BAP049-클론-C의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 174 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum10 또는 BAP049-클론-D의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum10 또는 BAP049-클론-D의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum11 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum11 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum12의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum12의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 185 (VLFW1), 서열식별번호: 194 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum13의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum13의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 183 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum14의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 151 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum14의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum15의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 151 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum15의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 174 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum16의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 160 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum16의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 174 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 추가로 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 의 중쇄 프레임워크 영역 4 (VHFW4) (예를 들어, 서열식별번호: 169) 및 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 4 (VLFW4) (예를 들어, 서열식별번호: 208)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 도 9 또는 10에 제시된 바와 같은 프레임워크 영역 FW1, FW2 및 FW3의 조합을 갖는 중쇄 프레임워크 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항체 분자는 도 9 또는 10에 제시된 바와 같은 프레임워크 영역 FW1, FW2 및 FW3의 조합을 갖는 경쇄 프레임워크 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 도 9 또는 10에 제시된 바와 같은 프레임워크 영역 FW1, FW2 및 FW3의 조합을 갖는 중쇄 프레임워크 영역 및 도 9 또는 10에 제시된 바와 같은 프레임워크 영역 FW1, FW2 및 FW3의 조합을 갖는 경쇄 프레임워크 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다는 본원에 개시된 아미노산에 대해 실질적으로 동일한, 예를 들어 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 B에 기재된 바와 같거나, 또는 표 B 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것의 가변 영역에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 아미노산 서열; 또는 본원에 기재된 항체의 가변 영역과 적어도 1 또는 5개 잔기, 그러나 40, 30, 20, 또는 10개 미만의 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 또는 둘 다는 본원에 기재된 핵산 서열 또는 예를 들어 본원에 기재된 낮은 엄격성, 중간 엄격성, 또는 높은 엄격성, 또는 다른 혼성화 조건 하에 본원에 기재된 핵산 서열 (예를 들어, 표 1 및 2에 제시된 바와 같은 핵산 서열) 또는 그의 상보체에 혼성화하는 핵산에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 항원-결합 영역, 예를 들어 표 B에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일한, 또는 표 B에 제시된 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 서열)을 갖는 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 B에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일한, 또는 표 B에 제시된 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 갖는 핵산에 의해 코딩되는 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 B에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 B에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 B에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 표 B에 요약된 바와 같은 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존된 치환을 갖는 서열)의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 표 B에 요약된 바와 같은 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존된 치환을 갖는 서열)의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된, 예를 들어 표 B에 기재된 모든 6개의 CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 가변 영역 (예를 들어, 본원에 개시된 FR 영역)과 서열이 동일하거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 아미노산이 상이한 가변 영역을 갖는다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 전체 항체 또는 그의 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 또는 단일 쇄 Fv 단편 (scFv))이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 모노클로날 항체 또는 단일 특이성을 갖는 항체이다. 항-PD-1 항체 분자는 또한 인간화, 키메라, 낙타류, 상어, 또는 시험관내-생성된 항체 분자일 수 있다. 한 실시양태에서, 그의 항-PD-1 항체 분자는 인간화 항체 분자이다. 항-PD-1 항체 분자의 중쇄 및 경쇄는 전장일 수 있거나 (예를 들어, 항체는 적어도 1개, 및 바람직하게는 2개의 완전 중쇄, 및 적어도 1개, 및 바람직하게는 2개의 완전 경쇄를 포함할 수 있음) 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 단일 쇄 Fv 단편, 단일 도메인 항체, 디아바디 (dAb), 2가 항체, 또는 이중특이적 항체 또는 그의 단편, 그의 단일 도메인 변이체, 또는 낙타류 항체)을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된; 특히 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 중쇄 불변 영역, 보다 특히 IgG1 또는 IgG2 (예를 들어, 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4)의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역 (Fc)을 갖는다. 한 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 카파 또는 람다, 바람직하게는 카파 (예를 들어, 인간 카파)의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 갖는다. 한 실시양태에서, 불변 영역은 항-PD-1 항체 분자의 특성을 변형시키기 위해 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 1개 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이된다. 예를 들어, 불변 영역은 Fc 수용체 결합이 변경되도록 위치 296 (M에서 Y로), 298 (S에서 T로), 300 (T에서 E로), 477 (H에서 K로) 및 478 (N에서 F로) (예를 들어, 서열식별번호: 212 또는 214의 위치 132 (M에서 Y로), 134 (S에서 T로), 136 (T에서 E로), 313 (H에서 K로) 및 314 (N에서 F로); 또는 서열식별번호: 215, 216, 217 또는 218의 위치 135 (M에서 Y로), 137 (S에서 T로), 139 (T에서 E로), 316 (H에서 K로) 및 317 (N에서 F로)에 상응하는 돌연변이된 위치)에서 돌연변이된다. 또 다른 실시양태에서, IgG4, 예를 들어 인간 IgG4의 중쇄 불변 영역은, 예를 들어 표 D에 제시된 바와 같이 EU 넘버링에 따른 위치 228에서 돌연변이된다 (예를 들어, S에서 P로). 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 D에 제시된 바와 같이 EU 넘버링에 따른 위치 228에서 돌연변이된 인간 IgG4 (예를 들어, S에서 P로); 및 예를 들어 표 D에 제시된 바와 같은 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, IgG1, 예를 들어 인간 IgG1의 중쇄 불변 영역은, 예를 들어 표 D에 제시된 바와 같이 EU 넘버링에 따른 위치 297 (예를 들어, N에서 A로), EU 넘버링에 따른 위치 265 (예를 들어, D에서 A로), EU 넘버링에 따른 위치 329 (예를 들어, P에서 A로), EU 넘버링에 따른 위치 234 (예를 들어, L에서 A로) 또는 EU 넘버링에 따른 위치 235 (예를 들어, L에서 A로) 중 1개 이상에서 돌연변이된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 D에 제시된 바와 같이 상기 위치 중 1개 이상에서 돌연변이된 인간 IgG1; 및 예를 들어 표 D에 제시된 바와 같은 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 단리된 또는 재조합 분자이다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 인간화 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 700, 600, 500, 400 미만 또는 그보다 더 낮은, T 세포 에피토프 분석에 기초한 위험 점수를 갖는다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 인간화 항체 분자이고, 300 내지 700, 400 내지 650, 450 내지 600의 T 세포 에피토프 분석에 기초한 위험 점수, 또는 본원에 기재된 바와 같은 위험 점수를 갖는다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:
(a) 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
(b) 서열식별번호: 1로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 224로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및
(ii) 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 224로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및
(ii) 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).
상기 항체 분자의 실시양태에서, VHCDR1은 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, VHCDR1은 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, VHCDR1은 서열식별번호: 224의 아미노산 서열을 포함한다.
실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, 또는 169 중 어느 것의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열식별번호: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, 또는 169 중 어느 것의 아미노산 서열과 비교하여 2개 이하의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 적어도 1개의 프레임워크 (FW) 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, 또는 169 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하는 적어도 1개의 프레임워크 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, 또는 169 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하는 적어도 2, 3 또는 4개의 프레임워크 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 147 또는 151의 VHFW1 아미노산 서열, 서열식별번호: 153, 157, 또는 160의 VHFW2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 162 또는 166의 VHFW3 아미노산 서열을 포함하고, 임의로, 서열식별번호: 169의 VHFW4 아미노산 서열을 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, 또는 208 중 어느 것의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, 또는 208 중 어느 것의 아미노산 서열과 비교하여 2개 이하의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 적어도 1개의 프레임워크 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, 또는 208 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하는 적어도 1개의 프레임워크 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, 또는 208 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하는 적어도 2, 3 또는 4개의 프레임워크 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 174, 177, 181, 183, 또는 185의 VLFW1 아미노산 서열, 서열식별번호: 187, 191, 또는 194의 VLFW2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 196, 200, 202, 또는 205의 VLFW3 아미노산 서열을 포함하고, 임의로, 서열식별번호: 208의 VLFW4 아미노산 서열을 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체는 서열식별번호: 38, 50, 82, 또는 86 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38, 50, 82, 또는 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 또는 78 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 또는 78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 52 또는 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체는 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체는 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 Fab, F(ab')2, Fv 또는 단일 쇄 Fv 단편 (scFv)으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 카파 또는 람다의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 212 또는 214의 EU 넘버링에 따른 위치 228 또는 위치 108에 돌연변이를 갖는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 212 또는 214의 EU 넘버링에 따른 위치 228 또는 위치 108에 세린에서 프롤린으로의 돌연변이를 갖는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 216의 EU 넘버링에 따른 위치 297 또는 위치 180에 아스파라긴에서 알라닌으로의 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 217의 EU 넘버링에 따른 위치 265 또는 위치 148에 아스파르테이트에서 알라닌으로의 돌연변이 및 서열식별번호: 217의 EU 넘버링에 따른 위치 329 또는 위치 212에 프롤린에서 알라닌으로의 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 218의 EU 넘버링에 따른 위치 234 또는 위치 117에 류신에서 알라닌으로의 돌연변이 및 서열식별번호: 218의 EU 넘버링에 따른 위치 235 또는 위치 118에 류신에서 알라닌으로의 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 인간 PD-1에 약 0.2 nM 미만의 해리 상수 (KD)로 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 비아코어 방법에 의해 측정 시, 약 0.2 nM, 0.15 nM, 0.1 nM, 0.05 nM, 또는 0.02 nM 미만, 예를 들어 약 0.13 nM 내지 0.03 nM, 예를 들어 약 0.077 nM 내지 0.088 nM, 예를 들어 약 0.083 nM의 KD로 인간 PD-1에 결합한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 비아코어 방법에 의해 측정 시, 약 0.2 nM, 0.15 nM, 0.1 nM, 0.05 nM, 또는 0.02 nM 미만, 예를 들어 약 0.11 nM 내지 0.08 nM, 예를 들어 약 0.093 nM의 KD로 시노몰구스 PD-1에 결합한다.
특정 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 비아코어 방법에 의해 측정 시, 유사한 KD로, 예를 들어 nM 범위로 인간 PD-1 및 시노몰구스 PD-1 둘 다에 결합한다. 일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 ELISA에 의해 측정 시, 약 0.1 nM, 0.075 nM, 0.05 nM, 0.025 nM, 또는 0.01 nM 미만, 예를 들어 약 0.04 nM의 KD로 인간 PD-1-Ig 융합 단백질에 결합한다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 FACS 분석에 의해 측정 시, 약 0.1 nM, 0.075 nM, 0.05 nM, 0.025 nM, 또는 0.01 nM 미만, 예를 들어 약 0.06 nM의 KD로 인간 PD-1을 발현하는 Jurkat 세포 (예를 들어, 인간 PD-1-형질감염된 Jurkat 세포)에 결합한다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 FACS 분석에 의해 측정 시, 약 1nM, 0.75 nM, 0.5 nM, 0.25 nM, 또는 0.1 nM 미만, 예를 들어 약 0.4 nM의 KD로 시노몰구스 T 세포에 결합한다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 FACS 분석에 의해 측정 시, 약 1nM, 0.75 nM, 0.5 nM, 0.25 nM, 또는 0.01 nM 미만, 예를 들어 약 0.6 nM의 KD로 시노몰구스 PD-1을 발현하는 세포 (예를 들어, 시노몰구스 PD-1로 형질감염된 세포)에 결합한다.
특정 실시양태에서, 상기 항체 분자는 마우스 또는 래트 PD-1과 교차-반응성이 아니다. 다른 실시양태에서, 상기 항체는 레서스 PD-1과 교차-반응성이다. 예를 들어, 교차-반응성은 비아코어 방법 또는 PD-1을 발현하는 세포 (예를 들어, 인간 PD-1-발현 300.19 세포)를 사용하는 결합 검정에 의해 측정될 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 PD-1의 세포외 Ig-유사 도메인에 결합한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 PD-L1, PD-L2, 또는 둘 다, 또는 PD-L1, PD-L2, 또는 둘 다를 발현하는 세포에 대한 PD-1의 결합을 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는 PD-1을 발현하는 세포 (예를 들어, 인간 PD-1-발현 300.19 세포)에 대한 PD-L1 결합을 약 1.5 nM, 1 nM, 0.8 nM, 0.6 nM, 0.4 nM, 0.2 nM, 또는 0.1 nM 미만, 예를 들어 약 0.79 nM 내지 약 1.09 nM, 예를 들어 약 0.94 nM, 또는 약 0.78 nM 이하, 예를 들어 약 0.3 nM의 IC50으로 감소시킨다 (예를 들어, 차단한다). 일부 실시양태에서, 상기 항체는 PD-1을 발현하는 세포 (예를 들어, 인간 PD-1-발현 300.19 세포)에 대한 PD-L2 결합을 약 2 nM, 1.5 nM, 1 nM, 0.5 nM, 또는 0.2 nM 미만, 예를 들어 약 1.05 nM 내지 약 1.55 nM, 또는 약 1.3 nM 이하, 예를 들어 약 0.9 nM의 IC50으로 감소시킨다 (예를 들어, 차단한다).
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 항원-특이적 T 세포 반응을 증진시킬 수 있다.
실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자 또는 이중특이적 항체 분자이다. 실시양태에서, 항체 분자는 PD-1에 대한 제1 결합 특이성 및 TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 CEACAM-5), PD-L1 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는다. 실시양태에서, 항체 분자는 항체의 항원 결합 단편, 예를 들어 절반 항체 또는 절반 항체의 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 스타필로코쿠스 장독소 B (SEB) T 세포 활성화 검정 또는 인간 전혈 생체외 검정에서 측정 시, SEB (예를 들어, 25 μg/mL)에 의해 활성화된 세포로부터의 IL-2의 발현을, 이소형 대조군 (예를 들어, IgG4)이 사용된 경우의 IL-2의 발현과 비교하여 적어도 약 2, 3, 4, 5-배, 예를 들어 약 2 내지 3-배, 예를 들어 약 2 내지 2.6-배, 예를 들어 약 2.3-배 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 IFN-γ 활성 검정에서 측정 시, 항-CD3 (예를 들어, 0.1 μg/mL)에 의해 자극된 T 세포로부터의 IFN-γ의 발현을, 이소형 대조군 (예를 들어, IgG4)이 사용된 경우의 IFN-γ의 발현과 비교하여 적어도 약 2, 3, 4, 5-배, 예를 들어 약 1.2 내지 3.4-배, 예를 들어 약 2.3-배 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 IFN-γ 활성 검정에서 측정 시, SEB (예를 들어, 3 pg/mL)에 의해 활성화된 T 세포로부터의 IFN-γ의 발현을, 이소형 대조군 (예를 들어, IgG4)이 사용된 경우의 IFN-γ의 발현과 비교하여 적어도 약 2, 3, 4, 5-배, 예를 들어 약 0.5 내지 4.5-배, 예를 들어 약 2.5-배 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 IFN-γ 활성 검정에서 측정 시, CMV 펩티드로 활성화된 T 세포로부터의 IFN-γ의 발현을, 이소형 대조군 (예를 들어, IgG4)이 사용된 경우의 IFN-γ의 발현과 비교하여 적어도 약 2, 3, 4, 5-배, 예를 들어 약 2 내지 3.6-배, 예를 들어 약 2.8-배 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 적어도 n회 (예를 들어, n = 2 또는 4) 세포 분열을 통해 계대된 CD8+ T 세포의 백분율에 의해 측정 시, CMV 펩티드로 활성화된 CD8+ T 세포의 증식을, 이소형 대조군 (예를 들어, IgG4)이 사용된 경우의 CD8+ T 세포의 증식과 비교하여 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5-배, 예를 들어 약 1.5-배 증가시킨다.
특정 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 원숭이에서 측정 시, 약 100 μg/mL 내지 약 500 μg/mL, 약 150 μg/mL 내지 약 450 μg/mL, 약 250 μg/mL 내지 약 350 μg/mL, 또는 약 200 μg/mL 내지 약 400 μg/mL, 예를 들어 약 292.5 μg/mL의 Cmax를 갖는다.
특정 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 원숭이에서 측정 시, 약 250시간 내지 약 650시간, 약 300시간 내지 약 600시간, 약 350시간 내지 약 550시간, 또는 약 400시간 내지 약 500시간, 예를 들어 약 465.5시간의 T1/2를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 비아코어 방법에 의해 측정 시, 5x10-4, 1x10-4, 5x10-5, 또는 1x10-5 s-1, 예를 들어 약 2.13x10-4 s-1보다 더 느린 Kd로 PD-1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 비아코어 방법에 의해 측정 시, 1x104, 5x104, 1x105, 또는 5x105 M-1s-1, 예를 들어 약 2.78x105 M-1s-1보다 빠른 Ka로 PD-1에 결합한다.
일부 실시양태에서, 상기 항-PD-1 항체 분자는 PD-1의 C 가닥, CC' 루프, C' 가닥 및 FG 루프 내의 1개 이상의 잔기에 결합한다. PD-1의 도메인 구조는, 예를 들어 문헌 [Cheng et al., "Structure and Interactions of the Human Programmed Cell Death 1 Receptor" J. Biol. Chem. 2013, 288:11771-11785]에 기재되어 있다. [Cheng et al.]에 기재된 바와 같이, C 가닥은 잔기 F43-M50을 포함하고, CC' 루프는 S51-N54를 포함하고, C' 가닥은 잔기 Q55-F62를 포함하고, FG 루프는 잔기 L108-I114를 포함한다 (아미노산 넘버링은 상기 문헌 [Chang et al.]에 따름). 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체는 PD-1의 범위 F43-M50, S51-N54, Q55-F62, 및 L108-I114 중 1개 이상 내의 적어도 1개의 잔기에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체는 PD-1의 범위 F43-M50, S51-N54, Q55-F62, 및 L108-I114 중 2, 3 또는 4개 모두 내의 적어도 1개의 잔기에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 또한 PD-L1 및 PD-L2 중 하나 또는 둘 다에 대한 결합 부위의 일부인 PD-1 내의 잔기에 결합한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 항체 분자 중 어느 것을 코딩하는 단리된 핵산 분자, 그의 벡터 및 숙주 세포를 제공한다.
상기 항체 분자 중 어느 것의 항체 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역, 또는 둘 다를 코딩하는 단리된 핵산이 제공된다.
한 실시양태에서, 단리된 핵산은 중쇄 CDR 1-3을 코딩하며, 여기서 상기 핵산은 서열식별번호: 108-112, 223, 122-126, 133-137, 또는 144-146의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 단리된 핵산은 경쇄 CDR 1-3을 코딩하며, 여기서 상기 핵산은 서열식별번호: 113-120, 127-132, 또는 138-143의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 핵산은 중쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 39, 51, 83, 87, 90, 95, 또는 101 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일하다.
다른 실시양태에서, 상기 핵산은 중쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 39, 51, 83, 87, 90, 95, 또는 101 중 어느 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 핵산은 중쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 41, 53, 85, 89, 92, 96, 또는 103 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일하다.
다른 실시양태에서, 상기 핵산은 중쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 41, 53, 85, 89, 92, 96, 또는 103 중 어느 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 핵산은 경쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105, 또는 107 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일하다.
다른 실시양태에서, 상기 핵산은 경쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105, 또는 107 중 어느 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 핵산은 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 또는 107 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일하다.
다른 실시양태에서, 상기 핵산은 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 또는 107 중 어느 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 핵산을 포함하는 1종 이상의 발현 벡터 및 숙주 세포가 제공된다.
유전자 발현에 적합한 조건 하에서 본원에 기재된 바와 같은 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하는, 항체 분자 또는 그의 단편을 생산하는 방법이 또한 제공된다.
한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 항체 분자를 제공하는 방법을 특색으로 한다. 방법은 PD-1 항원 (예를 들어, PD-1 에피토프의 적어도 일부분을 포함하는 항원)을 제공하고; PD-1 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체 분자를 수득하고; 항체 분자가 PD-1 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는지 평가하거나, 또는 PD-1의 활성을 조정, 예를 들어 억제하는데 있어서 항체 분자의 효능을 평가하는 것을 포함한다. 방법은 대상체, 예를 들어 인간 또는 비-인간 동물에게 항체 분자를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제, 및 적어도 1종의 치료제, 예를 들어 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 조성물, 예를 들어 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같이, 항체 분자 및 1종 이상의 작용제, 예를 들어 치료제 또는 다른 항체 분자의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 표지 또는 치료제에 접합된다.
표 B. 뮤린, 키메라 및 인간화 PD-1 항체 분자에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열. 항체 분자는 뮤린 mAb BAP049, 키메라 mAb BAP049-chi 및 BAP049-chi-Y, 인간화 mAb BAP049-hum01 내지 BAP049-hum16 및 BAP049-클론-A 내지 BAP049-클론-E를 포함한다. 중쇄 및 경쇄 CDR, 중쇄 및 경쇄 가변 영역, 및 중쇄 및 경쇄의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 제시된다.
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표 C. 인간화 항-PD-1 mAb BAP049-hum01 내지 BAP049-hum16 및 BAP049-클론-A 내지 BAP049-클론-E에 대한 중쇄 및 경쇄 프레임워크 영역의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
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표 D. 인간 IgG 중쇄 및 인간 카파 경쇄의 불변 영역 아미노산 서열
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치료 키트
한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물 (이 중 적어도 1종은 화학식 (I)의 화합물을 함유함)을 포함하는 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 화학식 I의 화합물 및 다른 면역요법제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 조합 요법으로 함께 합쳐질 수 있다: (i) 의사에게의 조합 제품의 공개 전에 (예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 안내 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안 환자 자신이.
따라서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 면역요법제와의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 암을 치료하기 위한 면역요법제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 (I)의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 또 다른 면역요법제와의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 면역요법제를 제공하며, 여기서 다른 면역요법제는 화학식 (I)의 화합물과의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 또 다른 면역요법제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 면역요법제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 (I)의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 암을 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 이내에) 또 다른 면역요법제로 치료되었다. 본 발명은 또한 암을 치료하기 위한 또 다른 면역요법제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 이내에) 화학식 (I)의 화합물로 치료되었다.
제약 조성물, 조합물, 투여량 및 투여
한 실시양태에서, 제약 조성물은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정 및 제약상 허용되는 비히클 또는 담체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 치료상 허용되는 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 면역요법상 활성제를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 조성물은 적어도 2종의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 본원에 기재된 것들을 포함한다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 담체는 멸균성이다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여, 정맥내 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 추가로, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함) 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기 중 1종 이상과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 비코팅되거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되고, 약 0.1-75% 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
바람직한 실시양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 비경구 또는 경구 경로에 의한, 바람직하게는 경구 경로에 의한 투여를 위한 것이다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-650 mg 또는 약 1-350 mg 또는 약 1-200 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은, 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료될 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 좌우된다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 그의 단리된 기관, 조직 및 표본을 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물 (화학식 I의 화합물)은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액 중에서 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg, 또는 약 1-100 mg/kg, 또는 1-10mg/Kg의 범위일 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 1 내지 25 mg/kg, 약 1 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 6 mg/kg의 용량으로 경구로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 1일 1회 내지 1일 2회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약 50-70Kg의 대상체에 대해 1일 2회 약 80mg, 160mg, 320mg 또는 640mg의 용량으로 투여된다.
면역요법제의 투여량 및 투여.
면역요법제 (예컨대 항-PD-1 항체 분자 또는 항-PD-L1 분자 항체)는 대상체에게 전신으로 (예를 들어, 경구로, 비경구로, 피하로, 정맥내로, 직장으로, 근육내로, 복강내로, 비강내로, 경피로, 또는 흡입 또는 강내 설치에 의해), 국소로, 또는 점막에의 적용, 예컨대 코, 인후 및 기관지 튜브에 의해 투여될 수 있다.
면역요법제 (예를 들어 항-PD-1 항체 분자 또는 항 PD-L1 항체 분자)의 투여량 및 치료 요법은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 면역요법제 (예를 들어 항-PD-1 항체 분자)는 약 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg의 용량으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3 또는 4주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 격주 약 10 내지 20 mg/kg의 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 약 1 내지 10 mg/Kg, 또는 약 1 내지 5mg/Kg 또는 약 3mg/kg의 용량으로 투여된다.
예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는 균일 또는 고정 용량으로 투여 또는 사용된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 200 mg 내지 500 mg, 예를 들어 약 250 mg 내지 450 mg, 약 300 mg 내지 400 mg, 약 250 mg 내지 350 mg, 약 350 mg 내지 450 mg, 또는 약 300 mg 또는 약 400 mg의 용량 (예를 들어, 균일 용량)으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 투여 스케줄 (예를 들어, 균일 투여 스케줄)은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3, 4, 5 또는 6주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 약 300mg 내지 400mg의 균일 용량으로 투여된다. 이러한 실시양태의 하위세트에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 약 400mg의 균일 용량으로 투여된다. 이러한 실시양태의 또 다른 하위세트에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 약 300mg의 균일 용량으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 공-결정 및 암의 치료에 유용한 면역요법제는 동일한 조성물의 일부를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 공-결정 및 암의 치료에 유용한 면역요법제는 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한 개별 조성물의 일부를 형성한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 면역요법제 (예를 들어 항 CTLA4 항체, 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체)와 동시에 또는 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 면역요법제와 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다. 바람직한 면역요법제는, 예를 들어 화학식 I의 화합물과 조합하여 환자에게 투여될 때 치료 활성이거나 또는 치료 활성을 증진시키는 항체이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 면역요법제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 면역요법제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 것)의 임의의 조합 및 순서가 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및/또는 면역요법제는 활성 장애의 기간 동안, 또는 완화 또는 그 보다 적은 활성인 질환의 기간 동안 투여될 수 있다. 면역요법제는 화학식 (I)의 화합물을 사용한 치료 전에, 치료와 공동으로, 치료후, 또는 장애의 완화 동안 투여될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 면역요법제 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자)의 투여 전에 1일 2회 투여 (공복)된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 1종의 다른 면역요법제를 포함하는 제품을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 A2a 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 제품은 화학식 (I)의 화합물 및 면역요법제(들)를 함께 동일한 제약 조성물 중에 포함하는 조성물, 또는 화학식 (I)의 화합물 및 다른 치료제(들) (예를 들어 항 CTLA4 항체, 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체)를 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 면역요법제 (예를 들어 항 CTLA4 항체, 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같이 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 열거된 실시양태는 하기 기재된다:
1- 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정.
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2- 실시양태 1에 있어서, 암이 폐암인 화합물.
3- 실시양태 2에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암인 화합물.
4- 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, 비경구 또는 경구 경로에 의해 투여되는 화합물.
5- 실시양태 4에 있어서, 경구 경로에 의해 투여되는 화합물.
6- 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 및 항-CTLA4 항체, 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 면역요법제를 포함하는 조합 제품.
7- 실시양태 6에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 조합물.
8. 실시양태 7에 있어서, 암이 폐암인 조합물.
9- 실시양태 8에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암인 조합물.
10- 실시양태 6 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역요법제가 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736 및 MDX-1105로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조합물.
11- 실시양태 10에 있어서, 면역요법제가 MPDL3280A, MEDI4736 및 MDX-1105로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조합물.
12- 실시양태 10에 있어서, 면역요법제가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙 및 AMP-224로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조합물.
13- 실시양태 6에 있어서, 면역요법제가 항-PD-1 항체인 조합물.
14- 실시양태 13에 있어서, 항 PD-1 항체가 다음을 포함하는 것인 조합물:
(a) 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
(b) 서열식별번호: 1의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
15- 실시양태 13에 있어서, 항-PD-1 항체가 다음을 포함하는 것인 조합물:
(a) 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인.
16- 실시양태 13 내지 15 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 3주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물
17- 실시양태 13 내지 15 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물.
18- 실시양태 6에 있어서, 면역요법제가 항-PD-L1 항체인 조합물.
19- 실시양태 18에 있어서, 항 PD-L1 항체 분자가 다음을 포함하는 것인 조합물:
(a) 서열식별번호: 228의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 229의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 227의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 233의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 234의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 235의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
(b) 서열식별번호: 225의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 226의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 227의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 230의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 231의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 232의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 서열식별번호: 244의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 229의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 227의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 233의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 234의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 235의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) 서열식별번호: 244의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 226의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 227의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 230의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 231의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 232의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
20- 실시양태 18에 있어서, 항-PD-L1 항체 분자가 서열식별번호: 236의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 239의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 조합물.
21- 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정 및 제약상 허용되는 비히클 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
22- 실시양태 21에 있어서, 암이 폐암인 조성물.
23- 실시양태 22에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암인 조성물.
24- 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 용도.
Figure 112020049143849-pat00111
25- 실시양태 24에 있어서, 암이 폐암인 용도.
26- 실시양태 25에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암인 용도.
27- 실시양태 24 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 화합물이 비경구 또는 경구 경로에 의해 투여되는 것인 용도.
28- 실시양태 27에 있어서, 상기 화합물이 경구 경로에 의해 투여되는 것인 용도.
29- 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 및 항-CTLA4 항체, 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 면역요법제를 포함하는 조합 제품의 용도.
30- 실시양태 29에 있어서, 암이 폐암인 용도.
31- 실시양태 30에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암인 용도.
32- 실시양태 29 내지 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역요법제가 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736 및 MDX-1105로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
33- 실시양태 32에 있어서, 면역요법제가 MPDL3280A, MEDI4736 및 MDX-1105로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
34- 실시양태 32에 있어서, 면역요법제가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙 및 AMP-224로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
35- 실시양태 29에 있어서, 면역요법제가 항-PD-1 항체인 용도.
36- 실시양태 35에 있어서, 항 PD-1 항체가 다음을 포함하는 것인 용도:
(a) 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
(b) 서열식별번호: 1의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
37- 실시양태 35에 있어서, 항-PD-1 항체가 다음을 포함하는 것인 용도:
(a) 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인.
38- 실시양태 35 내지 37 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 3주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여되는 것인 용도
39- 실시양태 35 내지 37 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 용도
40- 실시양태 29에 있어서, 면역요법제가 항-PD-L1 항체인 용도.
41- 실시양태 40에 있어서, 항 PD-L1 항체 분자가 다음을 포함하는 것인 용도:
(a) 서열식별번호: 228의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 229의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 227의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 233의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 234의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 235의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
(b) 서열식별번호: 225의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 226의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 227의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 230의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 231의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 232의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 서열식별번호: 244의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 229의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 227의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 233의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 234의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 235의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) 서열식별번호: 244의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 226의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 227의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 230의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 231의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 232의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
42- 실시양태 40에 있어서, 항-PD-L1 항체 분자가 서열식별번호: 236의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 239의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 용도.
43- 실시양태 6 내지 20 및 29 내지 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역요법제의 조합물이 단일 조성물로 함께 투여되거나 또는 2종 이상의 상이한 조성물 형태로 개별적으로 투여되는 것인 조합물 또는 용도.
44- 실시양태 6 내지 20 및 29 내지 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역요법제가 화학식 (I)의 화합물과 공동으로, 그 전에, 또는 그 후에 투여되는 것인 조합물 또는 용도.
실시예
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 본 출원에 참조로 포함된 특허 출원 WO 2011/121418 A1에 개시된 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 하기 검정에 사용된 특정한 화합물은 하기이다:
- 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, WO 2011/121418 A1의 실시예 1: 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민.
- 본 발명의 화합물 A, WO 2011/121418 A1의 실시예 46: 5-클로로-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민.
- 본 발명의 화합물 B, WO 2011/121418 A1의 실시예 48: 4-아미노-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴.
특허 출원 WO 2011/121418 A1에 개시된 바와 같이 상기 화합물은 hA2A 아데노신 수용체에 하기 결합 친화도를 갖는다.
Figure 112020049143849-pat00112
1- 마우스에서의 화학식 (I)의 화합물의 항종양 활성
야생형 C57Bl/6 암컷 마우스를 찰스 리버로부터 구입하고, 몬트리올 대학 병원 연구 센터에서 유지하였다. 모든 실험을 동물 실험 윤리 위원회에 의해 착수된 가이드라인에 따라 수행하였다. 동계 C57B1/6 마우스에게 (i) 3 x 105개 B16-CD73+ 종양 세포를 정맥내로 주사하고, 15일 동안 매일 비히클 대조군 또는 15 mg/kg/일의 화학식 (I)의 화합물을 경구 위관영양에 의해 처리하거나: 또는; (ii) 2 x 105개 MCA205 종양 세포를 정맥내로 주사하고, 7일 동안 매일 비히클 대조군 또는 30 mg/kg/일의 화학식 (I)의 화합물을 경구 위관영양에 의해 처리하였다. 비히클은 물 중 0.1% 트윈 80 및 0.5% 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (NaCMC)로 이루어졌다. 마우스를 제15일에 안락사시키고, 폐를 수거하고, 종양 결절을 해부 현미경 하에 계수하였다.
도 1a에 제시된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물의 경구 투여는 B16-CD73+ 또는 MCA205 종양 세포를 정맥내로 주사한 마우스의 종양 부담 (폐 결절 및 폐 전이)을 유의하게 감소시켰다.
바르셀로나 대학교 제약 학부에서 유사한 조건 하에 수행한 화합물 A 및 B의 경구 투여 (둘 다 30mg/Kg/일)는 도 1b 및 1c에 제시된 바와 같이 폐 결절의 수의 어떠한 유의한 감소도 가져오지 않았다.
2- 환자로부터의 인간 폐 종양 외식편에서 단독의 및 항-PD-1 및 항-PDL-1 항체와 조합된 화학식 (I)의 화합물의 효능의 생체외 연구
생체외 실험을 인간 저항성 폐 종양을 사용하여 직접적으로 수행하였다. 새로 절제된 NSCLC 종양을 모피트 암 센터의 티슈 코어를 통해 입수하였다. 종양을 완전 프로테아제 억제제 (로슈)의 존재 하에 콜라게나제/DNase 용액 중에서 2시간 동안 분해하였다. 총 세포 (Tu)를 계수하였다. 200,000개 세포/웰을 3일 동안 인큐베이션하고, 각각 IL-2 (6,000 유닛/ml), 화학식 (I)의 화합물 (1μM), 화합물 A (1μM), 화합물 B (1μM), 항-PD-L1 항체 (10 mg/ml), 항-PD-1 (10 mg/ml) 또는 화학식 (I)의 화합물과 항-PD-L1 항체 (이바이오사이언스 (#16-5983-82)로부터 구입한 기능적 등급의 정제된 100 μg인 PD-L1 수용체에 대한 인간 모노클로날 항체) (10 mg/ml) 및 항-PD-1 항체 (이바이오사이언스 (#16-9989-82)로부터 구입한 기능적 등급의 정제된 100 μg인 PD-1 수용체에 대한 인간 모노클로날 항체) (10 mg/ml)와의 조합에 의해 자극하였다. 이들 매우 저항성인 종양 세포에서의 IFN-γ 생산을 자극하기 위해 일부 실험에 IL-2를 사용하였다. 조작 부재의 경우 또는 소량의 IL-2의 첨가의 경우 예상된 바와 같이, T 세포는 활성을 거의 내지 전혀 나타내지 않았다. 항-PD-L1 또는 화학식 (I)의 화합물을 첨가하는 것은 샘플의 일부에서 TIL 반응성을 부분적으로 회복시켰고 (IFNg 농도를 측정함으로써 결정됨), 조합은 TIL 기능을 상가적 방식으로 개선시켰다 (IFNg 농도를 측정함으로써 결정됨). IFNg (IFN-γ ELISA R&D 시스템)를 자가 종양 세포에 대한 T 세포 반응성의 척도로서 결정하였다. 결과는 도 2 내지 7에 제시된다.
다른 종양에서 항-PD-L1 또는 화학식 (I)의 화합물의 첨가는 TIL 기능에 어떠한 효과도 나타내지 않았지만 (IFNg 농도를 측정함으로써 결정됨), 그러나 조합은 상승작용적으로 TIL 기능을 회복시킬 수 있었다.
화합물 A 및 B를 유사한 실험 조건을 사용하여 실험하되, 새로 절제된 NSCLC 종양을 바르셀로나의 클리니코 병원으로부터 입수하였다는 것은 예외로 하였다. 둘 다의 화합물은 단독으로도 또는 항-PD-L1 또는 항-PD-1 항체와 조합하여서도 종양 세포의 IFNg의 분비를 증가시킬 수 없었다.
3- 화학식 (I)의 화합물을 사용한 치료 후 저항성 인간 폐 종양 외식편의 인터류킨 분비의 분석
상이한 인터류킨의 농도를 측정하기 위해 생체외 실험으로부터의 상청액을 바이오 플렉스 검정에 적용한다. 도 8 a - g는 각각의 경우에서 얻은 결과를 보여준다.
화학식 (I)의 화합물은 상이한 인터류킨, 구체적으로 IL5 (인터류킨 5), IL17 (인터류킨 17), IL1b (인터류킨 1b), IL13 (인터류킨 13), IL10 (인터류킨 10), 종양 괴사 인자 α (TNFa), 및 MIP1b의 배지에의 분비를 유의하게 증가시킬 수 있었다. 이것은 종양에 존재하는 침윤 림프구의 면역 자극의 명확한 신호로 간주된다.
화학식 (I)의 화합물과 항 PDL-1 또는 항-PD-1 항체와의 조합은 이들 종양의 상이한 인터류킨의 분비를 상승작용적으로 증가시켰다.
4. 화학식 (I)의 화합물과 항-PD-1 항체와의 조합인 연구 설계
이 연구에서의 환자는 18세 이상의 남성 또는 여성일 것이며, 조직학적으로 또는 세포학적으로 적어도 1개의 측정가능한 병변을 갖는 진행성 또는 전이성 NSCLC가 확인되었다.
화학식 I의 화합물은 환자에게 28일의 사이클 전반에 걸쳐 1일 2회 80mg, 160mg, 320 mg 또는 640mg의 용량으로 공복에 경구로 투여될 것이다. 항-PD-1 항체는 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 약 300mg 또는 약 400mg의 용량으로 투여될 것이다. 항-PD-1 항체는 30분 내지 2시간의 기간에 걸쳐 IV 주입을 통해 투여될 것이다. 화학식 I의 화합물은 항-PD-1 항체를 사용한 주입 직전에 공복에 투여될 것이다.
효능을 결정하기 위해, 기준선 평가를 가능한 한 치료의 시작과 가깝게 수행할 것이고, 치료의 시작 전 4주를 초과하여서는 안된다. 기준선 스캔에 추가로, 확증적 스캔을 객관적 반응의 초기 기록 4-6주 후에 얻을 것이다. 반응 및 진행을 개정된 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 가이드라인 (버전 1.1; [Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45:228-47])에 의해 제안된 새로운 국제 기준을 사용하여 이 연구에서 평가할 것이다. 악성 림프절의 경우에 종양 병변의 최대 직경 (1차원 측정) 및 최단 직경에서의 변화가 사용된다 (Schwartz LH, Bogaerts J, Ford R, et al. Evaluation of lymph nodes with RECIST 1.1. Eur J Cancer 2009;45:261-7).
기준선에서 및 추적 동안 각각 확인 및 보고된 병변을 특징화는데 모든 동일한 평가 방법 및 동일한 기술을 사용할 것이다. 영상화-기반 평가, 예컨대 흉부 X선, 통상적인 CT 및 MRI를 사용할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> CAMACHO GOMEZ, JUAN ALBERTO CASTRO-PALOMINO LARIA, JULIO CESAR BILIC, SANELA HOWARD, DANNY ROLAND CAMERON, JOHN SCOTT <120> 5-BROMO-2,6-DI-(1H-PYRAZOL-1-YL)PYRIMIDIN-4-AMINE FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER <130> PAT057215-US-PSP <140> <141> <150> EP 15382425.5 <151> 2015-08-11 <160> 250 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1 Thr Tyr Trp Met His 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asn <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr 1 5 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 4 Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 1 5 <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 5 Tyr Pro Gly Thr Gly Gly 1 5 <210> 6 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 6 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Thr Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Ala Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 7 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 7 caggtccagc tgcagcaacc tgggtctgag ctggtgaggc ctggagcttc agtgaagctg 60 tcctgcaagg cgtctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gaggcagagg 120 cctggacaag gccttgagtg gattggaaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180 gatgagaagt tcaaaaacag gacctcactg actgtagaca catcctccac cacagcctac 240 atgcacctcg ccagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggact 300 actgggacgg gagcttattg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351 <210> 8 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Thr Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Ala Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala 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PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 12 Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Cys Thr 1 5 <210> 13 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 13 Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe 1 5 10 <210> 14 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 14 Trp Ala Ser 1 <210> 15 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 15 Asp Tyr Ser Tyr Pro Cys 1 5 <210> 16 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 16 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu 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gtactggtgg ttctaacttc 180 gatgagaagt tcaaaaacag gacctcactg actgtagaca catcctccac cacagcctac 240 atgcacctcg ccagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggact 300 actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc c 351 <210> 24 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 24 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Val Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Tyr Pro Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 25 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 25 gacattgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgactgtga cagcaggaga gaaggtcact 60 atgagctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120 tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tcttctgggc atccactagg 180 gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg taacagattt cactctcacc 240 atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat 300 ccgtgcacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339 <210> 26 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 26 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Val Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp 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cactctcacc 240 atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat 300 ccgtgcacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 <210> 28 <400> 28 000 <210> 29 <400> 29 000 <210> 30 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 30 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Thr Ser Leu 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tcctgcaagg cgtctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gaggcagagg 120 cctggacaag gccttgagtg gattggaaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180 gatgagaagt tcaaaaacag gacctcactg actgtagaca catcctccac cacagcctac 240 atgcacctcg ccagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggact 300 actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc cgcttccacc 360 aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600 aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660 cccccatgcc caccgtgccc agcacctgag ttcctggggg gaccatcagt cttcctgttc 720 cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 780 gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 840 gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc 900 agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg 960 tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1020 cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1080 agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140 aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1200 ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc 1260 tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg 1320 tctctgggta aa 1332 <210> 32 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 32 Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 33 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 33 Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr 1 5 <210> 34 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 34 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser 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gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140 aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1200 ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc 1260 tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg 1320 tctctgggta aa 1332 <210> 42 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 42 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 43 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 43 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120 tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg 180 gaatctgggg tcccatcaag gttcagcggc agtggatctg ggacagaatt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcagcctga tgattttgca acttattact gtcagaatga ttatagttat 300 ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339 <210> 44 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 44 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser 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atccactagg 180 gaatctgggg tcccatcaag gttcagcggc agtggatctg ggacagaatt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcagcctga tgattttgca acttattact gtcagaatga ttatagttat 300 ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 <210> 46 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 46 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile 50 55 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gaaccaggtc 1080 agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140 aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1200 ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc 1260 tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg 1320 tctctgggta aa 1332 <210> 90 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 90 gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgcggatc 60 tcctgcaagg gctctggcta caccttcacc acctactgga tgcactgggt gcgacaggct 120 accggccagg gcctggaatg gatgggcaac atctatcctg gcaccggcgg ctccaacttc 180 gacgagaagt tcaagaacag agtgaccatc accgccgaca agtccacctc caccgcctac 240 atggaactgt cctccctgag atccgaggac accgccgtgt actactgcac ccggtggaca 300 accggcacag gcgcttattg gggccagggc accacagtga ccgtgtcctc t 351 <210> 91 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 91 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys 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caagtacggc 660 ccaccctgcc ccccctgccc agcccccgag ttcctgggcg gacccagcgt gttcctgttc 720 ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc agcagaaccc ccgaggtgac ctgtgtggtg 780 gtggacgtgt cccaggagga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 840 gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagag gagcagttta acagcaccta ccgggtggtg 900 tccgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg ctgaacggca aagagtacaa gtgtaaggtc 960 tccaacaagg gcctgccaag cagcatcgaa aagaccatca gcaaggccaa gggccagcct 1020 agagagcccc aggtctacac cctgccaccc agccaagagg agatgaccaa gaaccaggtg 1080 tccctgacct gtctggtgaa gggcttctac ccaagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140 aacggccagc ccgagaacaa ctacaagacc acccccccag tgctggacag cgacggcagc 1200 ttcttcctgt acagcaggct gaccgtggac aagtccagat ggcaggaggg caacgtcttt 1260 agctgctccg tgatgcacga ggccctgcac aaccactaca cccagaagag cctgagcctg 1320 tccctgggc 1329 <210> 93 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 93 gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc 60 ctgtcctgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc 120 tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg 180 gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgagtt taccctgacc 240 atctccagcc tgcagcccga cgacttcgcc acctactact gccagaacga ctactcctac 300 ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaag 339 <210> 94 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 94 gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc 60 ctgtcctgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc 120 tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg 180 gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgagtt taccctgacc 240 atctccagcc tgcagcccga cgacttcgcc acctactact gccagaacga ctactcctac 300 ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaagc gtacggtggc cgctcccagc 360 gtgttcatct tccccccaag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgt 420 ctgctgaaca acttctaccc cagggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480 cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540 ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgt 600 gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660 <210> 95 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 95 gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60 agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct 120 accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc 180 gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240 atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact 300 accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag c 351 <210> 96 <211> 1329 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 96 gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60 agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct 120 accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc 180 gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240 atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact 300 accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag cgctagcact 360 aagggcccgt ccgtgttccc cctggcacct tgtagccgga gcactagcga atccaccgct 420 gccctcggct gcctggtcaa ggattacttc ccggagcccg tgaccgtgtc ctggaacagc 480 ggagccctga cctccggagt gcacaccttc cccgctgtgc tgcagagctc cgggctgtac 540 tcgctgtcgt cggtggtcac ggtgccttca tctagcctgg gtaccaagac ctacacttgc 600 aacgtggacc acaagccttc caacactaag gtggacaagc gcgtcgaatc gaagtacggc 660 ccaccgtgcc cgccttgtcc cgcgccggag ttcctcggcg gtccctcggt ctttctgttc 720 ccaccgaagc ccaaggacac tttgatgatt tcccgcaccc ctgaagtgac atgcgtggtc 780 gtggacgtgt cacaggaaga tccggaggtg cagttcaatt ggtacgtgga tggcgtcgag 840 gtgcacaacg ccaaaaccaa gccgagggag gagcagttca actccactta ccgcgtcgtg 900 tccgtgctga cggtgctgca tcaggactgg ctgaacggga aggagtacaa gtgcaaagtg 960 tccaacaagg gacttcctag ctcaatcgaa aagaccatct cgaaagccaa gggacagccc 1020 cgggaacccc aagtgtatac cctgccaccg agccaggaag aaatgactaa gaaccaagtc 1080 tcattgactt gccttgtgaa gggcttctac ccatcggata tcgccgtgga atgggagtcc 1140 aacggccagc cggaaaacaa ctacaagacc acccctccgg tgctggactc agacggatcc 1200 ttcttcctct actcgcggct gaccgtggat aagagcagat ggcaggaggg aaatgtgttc 1260 agctgttctg tgatgcatga agccctgcac aaccactaca ctcagaagtc cctgtccctc 1320 tccctggga 1329 <210> 97 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 97 gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60 ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120 tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga 180 gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240 atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300 ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag 339 <210> 98 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 98 gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60 ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120 tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga 180 gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240 atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300 ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc 360 gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 420 ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480 cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540 ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600 gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660 <210> 99 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 99 gagatcgtgc tgacccagtc ccccgacttc cagtccgtga cccccaaaga aaaagtgacc 60 atcacatgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc 120 tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg 180 gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgactt taccttcacc 240 atctccagcc tggaagccga ggacgccgcc acctactact gccagaacga ctactcctac 300 ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaag 339 <210> 100 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 100 gagatcgtgc tgacccagtc ccccgacttc cagtccgtga cccccaaaga aaaagtgacc 60 atcacatgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc 120 tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg 180 gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgactt taccttcacc 240 atctccagcc tggaagccga ggacgccgcc acctactact gccagaacga ctactcctac 300 ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaagc gtacggtggc cgctcccagc 360 gtgttcatct tccccccaag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgt 420 ctgctgaaca acttctaccc cagggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480 cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540 ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgt 600 gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660 <210> 101 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 101 gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgcggatc 60 tcctgcaagg gctctggcta caccttcacc acctactgga tgcactggat ccggcagtcc 120 ccctctaggg gcctggaatg gctgggcaac atctaccctg gcaccggcgg ctccaacttc 180 gacgagaagt tcaagaacag gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240 ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtac cagatggacc 300 accggaaccg gcgcctattg gggccagggc acaacagtga ccgtgtcctc c 351 <210> 102 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 102 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr 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gcaccaagac ctacacctgt 600 aacgtggacc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gggtggagag caagtacggc 660 ccaccctgcc ccccctgccc agcccccgag ttcctgggcg gacccagcgt gttcctgttc 720 ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc agcagaaccc ccgaggtgac ctgtgtggtg 780 gtggacgtgt cccaggagga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 840 gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagag gagcagttta acagcaccta ccgggtggtg 900 tccgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg ctgaacggca aagagtacaa gtgtaaggtc 960 tccaacaagg gcctgccaag cagcatcgaa aagaccatca gcaaggccaa gggccagcct 1020 agagagcccc aggtctacac cctgccaccc agccaagagg agatgaccaa gaaccaggtg 1080 tccctgacct gtctggtgaa gggcttctac ccaagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140 aacggccagc ccgagaacaa ctacaagacc acccccccag tgctggacag cgacggcagc 1200 ttcttcctgt acagcaggct gaccgtggac aagtccagat ggcaggaggg caacgtcttt 1260 agctgctccg tgatgcacga ggccctgcac aaccactaca cccagaagag cctgagcctg 1320 tccctgggc 1329 <210> 104 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 104 gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc 60 ctgtcctgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc 120 tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg 180 gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgactt taccttcacc 240 atctccagcc tggaagccga ggacgccgcc acctactact gccagaacga ctactcctac 300 ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaag 339 <210> 105 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 105 gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc 60 ctgtcctgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc 120 tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg 180 gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgactt taccttcacc 240 atctccagcc tggaagccga ggacgccgcc acctactact gccagaacga ctactcctac 300 ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaagc gtacggtggc cgctcccagc 360 gtgttcatct tccccccaag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgt 420 ctgctgaaca acttctaccc cagggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480 cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540 ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgt 600 gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660 <210> 106 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 106 gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60 ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120 tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga 180 gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240 atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300 ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag 339 <210> 107 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 107 gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60 ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120 tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga 180 gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240 atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300 ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc 360 gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 420 ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480 cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540 ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600 gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660 <210> 108 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 108 acttactgga tgcac 15 <210> 109 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 109 aatatttatc ctggtactgg tggttctaac ttcgatgaga agttcaagaa c 51 <210> 110 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 110 tggactactg ggacgggagc ttat 24 <210> 111 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 111 ggctacacat tcaccactta c 21 <210> 112 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 112 tatcctggta ctggtggt 18 <210> 113 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 113 aagtccagtc agagtctgtt agacagtgga aatcaaaaga acttcttgac c 51 <210> 114 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 114 tgggcatcca ctagggaatc t 21 <210> 115 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 115 cagaatgatt atagttatcc gtgcacg 27 <210> 116 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 116 agtcagagtc tgttagacag tggaaatcaa aagaacttc 39 <210> 117 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 117 tgggcatcc 9 <210> 118 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 118 gattatagtt atccgtgc 18 <210> 119 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 119 cagaatgatt atagttatcc gtacacg 27 <210> 120 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 120 gattatagtt atccgtac 18 <210> 121 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 121 aagtccagtc agagtctgtt agacagtgga aatcaaaaga acttcttaac c 51 <210> 122 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 122 acctactgga tgcac 15 <210> 123 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 123 aacatctatc ctggcaccgg cggctccaac ttcgacgaga agttcaagaa c 51 <210> 124 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 124 tggacaaccg gcacaggcgc ttat 24 <210> 125 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 125 ggctacacct tcaccaccta c 21 <210> 126 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 126 tatcctggca ccggcggc 18 <210> 127 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 127 aagtcctccc agtccctgct ggactccggc aaccagaaga acttcctgac c 51 <210> 128 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 128 tgggcctcca cccgggaatc t 21 <210> 129 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 129 cagaacgact actcctaccc ctacacc 27 <210> 130 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 130 tcccagtccc tgctggactc cggcaaccag aagaacttc 39 <210> 131 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 131 tgggcctcc 9 <210> 132 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 132 gactactcct acccctac 18 <210> 133 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 133 acctactgga tgcac 15 <210> 134 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 134 aatatctacc ccggcaccgg cggctctaac ttcgacgaga agtttaagaa t 51 <210> 135 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 135 tggactaccg gcacaggcgc ctac 24 <210> 136 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 136 ggctacacct tcactaccta c 21 <210> 137 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 137 taccccggca ccggcggc 18 <210> 138 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 138 aaatctagtc agtcactgct ggatagcggt aatcagaaga acttcctgac c 51 <210> 139 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 139 tgggcctcta ctagagaatc a 21 <210> 140 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 140 cagaacgact atagctaccc ctacacc 27 <210> 141 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 141 agtcagtcac tgctggatag cggtaatcag aagaacttc 39 <210> 142 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 142 tgggcctct 9 <210> 143 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 143 gactatagct acccctac 18 <210> 144 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149 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 149 gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgcggatc 60 tcctgcaagg gctct 75 <210> 150 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 150 gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60 agctgtaaag gttca 75 <210> 151 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 151 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser 20 25 <210> 152 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 152 caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttct 75 <210> 153 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 153 Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 1 5 10 <210> 154 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 154 tgggtgcgac aggccactgg acaagggctt gagtggatgg gt 42 <210> 155 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 155 tgggtgcgac aggctaccgg ccagggcctg gaatggatgg gc 42 <210> 156 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 156 tgggtccgcc aggctaccgg tcaaggcctc gagtggatgg gt 42 <210> 157 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 157 Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly 1 5 10 <210> 158 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 158 tggatcaggc agtccccatc gagaggcctt gagtggctgg gt 42 <210> 159 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 159 tggatccggc agtccccctc taggggcctg gaatggctgg gc 42 <210> 160 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 160 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 1 5 10 <210> 161 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 161 tgggtgcgac aggcccctgg acaagggctt gagtggatgg gt 42 <210> 162 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 162 Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg 20 25 30 <210> 163 <211> 96 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 163 agagtcacga ttaccgcgga caaatccacg agcacagcct acatggagct gagcagcctg 60 agatctgagg acacggccgt gtattactgt acaaga 96 <210> 164 <211> 96 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 164 agagtgacca tcaccgccga caagtccacc tccaccgcct acatggaact gtcctccctg 60 agatccgagg acaccgccgt gtactactgc acccgg 96 <210> 165 <211> 96 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 165 agagtgacta tcaccgccga taagtctact agcaccgcct atatggaact gtctagcctg 60 agatcagagg acaccgccgt ctactactgc actagg 96 <210> 166 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 166 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg 20 25 30 <210> 167 <211> 96 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 167 agattcacca tctccagaga caattccaag aacacgctgt atcttcaaat gaacagcctg 60 agagccgagg acacggccgt gtattactgt acaaga 96 <210> 168 <211> 96 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 168 aggttcacca tctcccggga caactccaag aacaccctgt acctgcagat gaactccctg 60 cgggccgagg acaccgccgt gtactactgt accaga 96 <210> 169 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 169 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 170 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 170 tggggccagg gcaccaccgt gaccgtgtcc tcc 33 <210> 171 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 171 tggggccagg gcaccacagt 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 181 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys 20 <210> 182 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 182 gatattgtga tgacccagac tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgc 69 <210> 183 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 183 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys 20 <210> 184 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 184 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgc 69 <210> 185 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 185 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 186 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 186 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgc 69 <210> 187 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 187 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 188 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 188 tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctat 45 <210> 189 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 189 tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctac 45 <210> 190 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 190 tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctac 45 <210> 191 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 191 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 192 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 192 tggtatcagc agaaaccagg gaaagctcct aagctcctga tctat 45 <210> 193 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 193 tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctac 45 <210> 194 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 194 Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 195 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 195 tggtacctgc agaagccagg gcagtctcca cagctcctga tctat 45 <210> 196 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 196 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 197 <211> 96 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 197 ggggtcccct cgaggttcag tggcagtgga tctgggacag atttcacctt taccatcagt 60 agcctggaag ctgaagatgc tgcaacatat tactgt 96 <210> 198 <211> 96 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 198 ggcgtgccct ctagattctc cggctccggc tctggcaccg actttacctt caccatctcc 60 agcctggaag ccgaggacgc cgccacctac tactgc 96 <210> 199 <211> 96 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 199 ggcgtgccct ctaggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcacctt cactatctct 60 agcctggaag ccgaggacgc cgctacctac tactgt 96 <210> 200 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 200 Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys 20 25 30 <210> 201 <211> 96 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 201 gggatcccac ctcgattcag tggcagcggg tatggaacag attttaccct cacaattaat 60 aacatagaat ctgaggatgc tgcatattac ttctgt 96 <210> 202 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 202 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 203 <211> 96 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 203 ggggtcccat caaggttcag cggcagtgga tctgggacag aattcactct caccatcagc 60 agcctgcagc ctgatgattt tgcaacttat tactgt 96 <210> 204 <211> 96 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 204 ggcgtgccct ctagattctc cggctccggc tctggcaccg agtttaccct gaccatctcc 60 agcctgcagc ccgacgactt cgccacctac tactgc 96 <210> 205 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 205 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 206 <211> 96 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 206 ggggtcccat caaggttcag tggaagtgga tctgggacag attttacttt caccatcagc 60 agcctgcagc ctgaagatat tgcaacatat tactgt 96 <210> 207 <211> 96 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 207 ggcgtgccct ctaggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcacctt cactatctct 60 agcctgcagc ccgaggatat cgctacctac tactgt 96 <210> 208 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 208 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 209 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 209 ttcggccaag ggaccaaggt ggaaatcaaa 30 <210> 210 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 210 ttcggccagg gcaccaaggt ggaaatcaag 30 <210> 211 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 211 ttcggtcaag gcactaaggt cgagattaag 30 <210> 212 <211> 327 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 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232 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 233 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 233 Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 1 5 <210> 234 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 234 Trp Ala Ser 1 <210> 235 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 235 Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 1 5 <210> 236 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 236 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 237 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 237 gaggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggctac agtgaaaatc 60 tcctgcaagg tttctggcta caccttcacc agttactgga tgtactgggt gcgacaggct 120 cgtggacaac gccttgagtg gataggtagg attgatccta atagtgggag tactaagtac 180 aatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc aagggactat 300 agaaaggggc tctatgctat ggactactgg ggccagggca ccaccgtgac cgtgtcctcc 360 <210> 238 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 238 gaggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggctac agtgaaaatc 60 tcctgcaagg tttctggcta caccttcacc agttactgga tgtactgggt gcgacaggct 120 cgtggacaac gccttgagtg gataggtagg attgatccta atagtgggag tactaagtac 180 aatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc aagggactat 300 agaaaggggc tctatgctat ggactactgg ggccagggca ccaccgtgac cgtgtcctcc 360 gcttccacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420 agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600 tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660 aaatatggtc ccccatgccc accgtgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 720 ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtgt ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 1260 aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagagc 1320 ctctccctgt ctctgggtaa a 1341 <210> 239 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 239 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala 65 70 75 80 Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 240 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 240 gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgca aggccagtca ggatgtgggt actgctgtag cctggtacct gcagaagcca 120 gggcagtctc cacagctcct gatctattgg gcatccaccc ggcacactgg ggtcccctcg 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcaccttta ccatcagtag cctggaagct 240 gaagatgctg caacatatta ctgtcagcag tataacagct atcctctcac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 241 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 241 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala 65 70 75 80 Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 242 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 242 gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgca aggccagtca ggatgtgggt actgctgtag cctggtacct gcagaagcca 120 gggcagtctc cacagctcct gatctattgg gcatccaccc ggcacactgg ggtcccctcg 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcaccttta ccatcagtag cctggaagct 240 gaagatgctg caacatatta ctgtcagcag tataacagct atcctctcac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 243 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 243 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 244 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 244 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Tyr 1 5 10 <210> 245 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 245 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 85 90 95 Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 246 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 246 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 247 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 247 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser 115 120 125 Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 130 135 140 Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 145 150 155 160 Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 165 170 175 Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys 180 185 190 Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 195 200 205 Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala 210 215 220 Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 225 230 235 240 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 245 250 255 Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 260 265 270 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 275 280 285 Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 290 295 300 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 305 310 315 320 Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 325 330 335 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr 340 345 350 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 355 360 365 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 370 375 380 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 385 390 395 400 Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe 405 410 415 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 420 425 430 Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 248 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 248 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 249 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 249 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 250 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 250 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215

Claims (4)

  1. 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 폐암을 치료하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112020078208236-pat00113
  2. 제1항에 있어서, 폐암이 편평세포 폐암, 선암종 폐암 또는 비소세포 폐암인 제약 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
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