KR20200011447A - 항-lag-3 항체 또는 항-lag-3 항체 및 항-pd-1 또는 항-pd-l1 항체를 포함하는 조성물 - Google Patents

항-lag-3 항체 또는 항-lag-3 항체 및 항-pd-1 또는 항-pd-l1 항체를 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본원은 (i) 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 (ii) 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 완충제, 안정화제 또는 벌킹제, 및 계면활성제를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 본 개시내용은 또한 조성물을 포함하는 바이알, 시린지, 정맥주사용 백 또는 키트, 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

항-LAG-3 항체 또는 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 5월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/512,644 및 2017년 6월 1일에 출원된 62/513,816을 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 (i) 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 (ii) 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 완충제, 안정화제 또는 벌킹제, 및 계면활성제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3, LAG3, 또는 CD223)은 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포 및 하위세트의 NK 및 수지상 세포의 세포 표면 상에서 발현되는 제I형 막횡단 단백질이다 (Triebel F., et al., J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405; Workman C.J., et al., J. Immunol. 2009; 182(4):1885-91). LAG-3은 T 헬퍼 세포 활성화를 위한 보조-수용체인 CD4와 밀접하게 관련된다. 두 분자는 4개의 세포외 Ig-유사 도메인을 갖고, 그의 기능적 활성을 위해 그의 리간드인 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II에 대한 결합을 필요로 한다. CD4와 대조적으로, LAG-3은 단지 활성화된 T 세포의 세포 표면 상에서만 발현되고, 세포 표면으로부터의 그의 절단은 LAG-3 신호전달을 종결시킨다. LAG-3은 또한 가용성 단백질로서 발견되지만 그것은 MHC 부류 II에 결합하지 않으며 그의 기능은 알려져 있지 않다.
LAG-3은 조절 T 세포 (Treg) 활성을 촉진시키고 T 세포 활성화 및 증식을 음성 조절하는 데 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다 (Workman C.J., et al., J. Immunol. 2005; 174:688-695). 천연 및 유도 Treg 둘 다는 그의 최대 억제 기능을 위해 요구되는 증가된 LAG-3을 발현한다 (Camisaschi C., et al., J. Immunol. 2010; 184:6545-6551 및 Huang C.T., et al., Immunity. 2004; 21:503-513). 게다가, CD4+ 이펙터 T 세포 상에서의 LAG-3의 이소성 발현은 그의 증식 능력을 감소시키고, 그에게 제3자 T 세포에 대한 조절 잠재력을 부여하였다 (Huang C.T., et al., Immunity. 2004; 21:503-513). 최근 연구는 또한 소진된 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV)-특이적 CD8+ T 세포 상에서의 높은 LAG-3 발현이 그의 미반응성 상태의 원인이 되고, CD8+ T 세포 항종양 반응을 제한한다는 것을 밝혀냈다 (Blackburn S.D., et al., Nat. Immunol. 2009; 10:29-37 및 Grosso J.F., et al., J. Clin. Invest. 2007; 117:3383-3392). 실제로, LAG-3은 2개의 뮤린 모델에서 CD8+ T 세포에 대한 직접적인 효과를 통해 자기 및 종양 항원에 대한 관용을 유지하였다 (Grosso J.F., et al., J. Clin. Invest. 2007; 117:3383-3392).
프로그램화된 세포 사멸 1 (PD-1)은 T 세포 활성화 및 관용의 조절에 있어서 결정적인 역할을 하는 세포 표면 신호전달 수용체이다 (Keir M.E., et al., Annu. Rev. Immunol. 2008; 26:677-704). 이는 제I형 막횡단 단백질이고, BTLA, CTLA-4, ICOS 및 CD28과 함께 T 세포 공동-자극 수용체의 CD28 패밀리를 구성한다. PD-1은 활성화된 T 세포, B 세포 및 골수 세포에서 주로 발현된다 (Dong H., et al., Nat. Med. 1999; 5:1365-1369). 이는 자연 킬러 (NK) 세포 상에서도 또한 발현된다 (Terme M., et al., Cancer Res. 2011; 71:5393-5399). PD-1이 그의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2에 결합하여 근위 세포내 면역 수용체 티로신 억제 도메인 내의 티로신 잔기의 인산화를 발생시키고, 이어서 포스파타제 SHP-2가 동원되어, 결국 T 세포 활성화의 하향-조절을 발생시킨다. PD-1의 하나의 중요한 역할은 감염에 대한 염증 반응시에 말초 조직 내의 T 세포의 활성을 제한하고, 따라서 자가면역의 발생을 제한하는 것이다 (Pardoll D.M., Nat. Rev. Cancer 2012; 12:252-264). 이 음성 조절 역할의 증거는 PD-1-결핍 마우스에서 심근병증과 함께 관절염 및 신염을 포함한 루푸스-유사 자가면역 질환이 발생한다는 발견으로부터 나온다 (Nishimura H., et al., Immunity, 1999; 11:141-151; 및 Nishimura H., et al., Science, 2001; 291:319-322). 종양 환경에서, 그 결과는 종양 미세환경 내에서의 면역 내성의 발생이다. PD-1은 종양-침윤 림프구 상에서 고도로 발현되고, 그의 리간드는 많은 상이한 종양의 세포 표면 상에서 상향-조절된다 (Dong H., et al., Nat. Med. 2002; 8:793-800). 다중 뮤린 암 모델은 PD-1에 대한 리간드의 결합이 면역 회피를 발생시킨다는 것을 입증하였다. 또한, 이러한 상호작용의 차단은 항종양 활성을 발생시킨다 (Topalian S.L., et al. NEJM 2012; 366(26):2443-2454; Hamid O., et al., NEJM 2013; 369:134-144). 더욱이, PD-1/PD-L1 상호작용의 억제는 전임상 모델에서 강력한 항종양 활성을 매개하는 것으로 밝혀졌다 (미국 특허 번호 8,008,449 및 7,943,743).
전이성 또는 불응성 고형 종양을 갖는 환자는 매우 불량한 예후를 갖는다 (Rosenberg S.A., et al., Cancer immunotherapy in Cancer: Principles & Practice of Oncology (Eds DeVita V.T., Lawrence T.S. and Rosenberg S.A.) 2011; 332-344 (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia Pa.)). 다중모드 요법에서의 진전에도 불구하고, 이 환자 집단에서의 전체 생존의 증가가 제한되었다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 종양 (예를 들어, 진행성 불응성 고형 종양)을 갖는 대상체를 치료하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 (i) 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 (ii) 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 (i) 약 1 mg/ml 내지 약 300 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 완충제; (iii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 안정화제 또는 벌킹제; 및 (iv) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 (v) 킬레이트화제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 80 mg 내지 약 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 80 mg, 약 120 mg, 약 160 mg, 또는 약 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 4 mg/ml 내지 약 12 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 약 4 mg/ml, 약 8 mg/ml, 약 10 mg/ml, 또는 약 12 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다.
다른 실시양태에서, 이러한 조성물의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인 및/또는 서열식별번호: 5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 조성물의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 3에 제시된 서열과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및/또는 서열식별번호: 5에 제시된 서열과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 (a) 서열식별번호: 7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 11에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및/또는 (f) 서열식별번호: 12에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 3 및 5에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 경쇄를 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016, IMP731 (H5L7BW), MK-4280 (28G-10), REGN3767, GSK2831781, 인간화 BAP050, IMP-701 (LAG-5250), 또는 FS-118이다.
다른 실시양태에서, 이러한 제약 조성물의 완충제는 히스티딘, 트리스-Cl, 시트레이트, 트리스-시트레이트, 포스페이트 (예를 들어, 인산나트륨) 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 mM 또는 약 20 mM의 완충제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 이러한 제약 조성물의 안정화제는 수크로스, 트레할로스, 라피노스, 아르기닌 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 이러한 제약 조성물의 벌킹제는 염화나트륨, 만니톨, 글리신, 알라닌 또는 그의 임의의 조합이다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 약 150 mM 또는 약 250 mM의 안정화제 또는 벌킹제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머 또는 그의 임의의 조합 (예를 들어, 폴리소르베이트 80 (PS80), 폴리소르베이트 20 (PS20), 폴록사머 188 (PX188) 또는 그의 임의의 조합)이다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.05% 내지 약 1% (w/v)의 계면활성제를 포함한다.
다른 실시양태에서, 이러한 제약 조성물은 (v) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 킬레이트화제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 킬레이트화제는 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 니트릴로트리아세트산 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 20 μM의 킬레이트화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (i) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 시트레이트; (iii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 염화나트륨; 및 (iv) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 (i) 약 11 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 10 mM의 시트레이트 및 약 10 mM 포스페이트; (iii) 약 150 mM의 염화나트륨; 및 (iv) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 (i) 약 11 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 10 mM의 시트르산나트륨 및 약 10 mM 인산나트륨; (iii) 약 150 mM의 염화나트륨; 및 (iv) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 (i) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘; (iii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 수크로스; 및 (iv) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 (i) 약 10 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 20 mM의 히스티딘; (iii) 약 250 mM의 수크로스; 및 (iv) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 (i) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘; (iii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 수크로스; (iv) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 1종 이상의 킬레이트화제; 및 (v) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (i) 약 10 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 20 mM의 히스티딘; (iii) 약 250 mM의 수크로스; (iv) 약 20 μM 내지 약 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (v) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 (i) 11 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 10 mM의 시트레이트 및 10 mM 포스페이트; (iii) 150 mM의 염화나트륨; 및 (iv) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 (i) 11 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 10 mM의 시트르산나트륨 및 10 mM 인산나트륨; (iii) 150 mM의 염화나트륨; 및 (iv) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 (i) 110 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 10 mM의 시트레이트; (iii) 150 mM의 염화나트륨; 및 (iv) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 (i) 10 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 20 mM의 히스티딘; (iii) 250 mM의 수크로스; 및 (iv) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 (i) 100 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 20 mM의 히스티딘; (iii) 250 mM의 수크로스; 및 (iv) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 (i) 80 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 20 mM의 히스티딘; (iii) 250 mM의 수크로스; 및 (iv) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 (i) 10 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 20 mM의 히스티딘; (iii) 250 mM의 수크로스; (iv) 20 μM 내지 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (v) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 (i) 100 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 20 mM의 히스티딘; (iii) 250 mM의 수크로스; (iv) 20 μM 내지 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (v) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 (i) 80 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 20 mM의 히스티딘; (iii) 250 mM의 수크로스; (iv) 20 μM 내지 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (v) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이러한 제약 조성물은 약 5 내지 약 6의 pH를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, pH는 약 5.5 또는 약 5.6이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (i) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편; (iii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 완충제; (iv) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 안정화제; (v) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 킬레이트화제; 및 (vi) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 계면활성제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 4 mg/ml 내지 약 12 mg/ml, 또는 약 80 mg 내지 약 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 약 4 mg/ml, 약 8 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 12 mg/ml, 약 80 mg, 약 120 mg, 약 160 mg, 또는 약 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다.
이러한 조성물의 한 측면에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및/또는 서열식별번호: 5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 측면에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 (a) 서열식별번호: 7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 11에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및/또는 (f) 서열식별번호: 12에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 이러한 조성물의 또 다른 측면에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016, IMP731 (H5L7BW), MK-4280 (28G-10), REGN3767, GSK2831781, 인간화 BAP050, IMP-701 (LAG-5250), FS-118이다. 이러한 조성물의 또 다른 측면에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 3 및 5에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 이러한 조성물의 또 다른 측면에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 경쇄를 포함한다.
또 다른 측면에서, 이러한 조성물은 약 60 mg 내지 약 300 mg의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 19에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및/또는 서열식별번호: 21에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 (a) 서열식별번호: 23에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 24에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 25에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 26에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 27에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및/또는 (f) 서열식별번호: 28에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 19 및 21에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 17 및 18에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 경쇄를 포함한다. 다른 실시양태에서, 그의 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 (키트루다(KEYTRUDA); MK-3475), 피딜리주맙 (CT-011) 또는 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO); BMS-936558)이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (테센트릭(TECENTRIQ); RG7446), 두르발루맙 (임핀지(IMFINZI); MEDI4736) 또는 BMS-936559이다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016이고 항-PD-1 항체는 니볼루맙이거나, 항-LAG-3 항체는 MK-4280이고 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이거나, 항-LAG-3 항체는 REGN3767이고 항-PD-1 항체는 REGN2810이거나, 항-LAG-3 항체는 LAG525이고 항-PD-1은 REGN2810이거나, 또는 항-LAG-3 항체는 LAG525이고 항-PD-1 항체는 PDR001이다.
이러한 조성물의 다른 측면에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 대 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 양의 비는 약 1:3, 약 1:1, 약 2:3, 또는 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, 이러한 조성물은 약 240 mg의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 및 약 80 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 조성물은 약 240 mg의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 및 약 160 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 이러한 조성물은 약 240 mg의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 및 약 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 12 mg/ml의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 및 약 4 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 이러한 조성물은 약 12 mg/ml의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 및 약 8 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 이러한 조성물은 약 12 mg/ml의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 및 약 12 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (i) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 완충제; (ii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 안정화제 또는 벌킹제; 및 (iii) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 계면활성제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 (i) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 완충제; (ii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 안정화제; (iii) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 킬레이트화제; 및 (iv) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 계면활성제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 이러한 조성물은 항체 제제에 사용된다.
본 발명의 특정 측면에서, 본 발명의 조성물은 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충제는 히스티딘, 트리스-Cl, 시트레이트, 트리스-시트레이트, 포스페이트 (예를 들어, 인산나트륨) 또는 그의 임의의 조합이다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 20 mM의 완충제를 포함한다. 다른 측면에서, 조성물은 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 수크로스, 트레할로스, 라피노스, 아르기닌, 염화나트륨 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 250 mM의 안정화제를 포함한다. 다른 측면에서, 조성물은 킬레이트화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 킬레이트화제는 DTPA, EDTA, 니트릴로트리아세트산 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 20 μM 내지 약 50 μM의 킬레이트화제를 포함한다. 다른 측면에서, 조성물은 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머 또는 그의 임의의 조합 (예를 들어, PS80, PS20, PX188, 또는 그의 임의의 조합)이다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.05% 내지 약 1% (w/v)의 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 (i) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편; (iii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘; (iv) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 수크로스; (v) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (vi) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 (i) 약 80 mg 내지 약 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 60 mg 내지 약 300 mg의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편; (iii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘; (iv) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 수크로스; (v) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (vi) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머를 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 (i) 약 4 mg/ml, 약 8 mg/ml, 약 10 mg/ml, 또는 약 12 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 12 mg/ml의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편; (iii) 약 20 mM의 히스티딘; (iv) 약 250 mM의 수크로스; (v) 약 20 μM 내지 약 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (vi) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
또 다른 측면에서, 제약 조성물은 (i) 약 80 mg, 약 160 mg, 약 200 mg 또는 약 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 240 mg의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편; (iii) 약 20 mM의 히스티딘; (iv) 약 250 mM의 수크로스; (v) 약 20 μM 내지 약 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (vi) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 (i) 4 mg/ml, 8 mg/ml, 10 mg/ml, 또는 12 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 12 mg/ml의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편; (iii) 20 mM의 히스티딘; (iv) 250 mM의 수크로스; (v) 20 μM 내지 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (vi) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 (i) 80 mg, 160 mg, 200 mg, 또는 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 240 mg의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편; (iii) 20 mM의 히스티딘; (iv) 250 mM의 수크로스; (v) 20 μM 내지 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (vi) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
이러한 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 5 내지 약 6.5이다. 다른 실시양태에서, pH는 약 5.3 내지 약 6.3이다. 다른 실시양태에서, pH는 5.8이다. 또 다른 실시양태에서, pH는 pH 미터를 사용하여 결정된다.
다른 측면에서, 본 발명의 제약 조성물은 정맥내 투여를 위한 것이다. 다른 측면에서, 본 발명의 제약 조성물은 사용 전에 희석된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 사용 전에 0.9% 염화나트륨 주사액, USP 또는 5% 덱스트로스 주사액, USP로 희석된다. 다른 실시양태에서, 조성물은 목적하는 항체 농도를 수득하기 위해 희석된다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 제약 조성물을 포함하는 바이알, 시린지, 정맥주사용 백 또는 키트에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 바이알은 마개 및 씰을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이알 내의 총 부피는 8 ml 또는 10 ml이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 제3 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3 치료제는 항체 또는 면역-항암제이다.
본 발명의 다른 측면에서, 조성물은 약 -60℃, 약 5℃, 약 25℃, 및/또는 약 40℃에서 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 안정하다. 다른 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 pH에서 유의한 변화를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물의 pH는 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 0.2 이하만큼 변화한다. 다른 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 단백질 농도에서 유의한 변화를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물의 단백질 농도는 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 약 0.7 mg/ml 이하만큼 증가한다.
다른 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 낮은 미립자 카운트를 갖는다. 다른 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 항체 단량체 종의 농도에서 유의한 감소를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 항체 단량체 종의 농도는 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 약 10% 이하만큼 감소한다.
다른 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 고분자량 (HMW) 항체 종의 농도에서 유의한 증가를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, HMW 항체 종의 농도는 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 약 10% 이하만큼 증가한다. 다른 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 저분자량 (LMW) 항체 종의 농도에서 유의한 증가를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, LMW 항체의 농도는 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 약 3% 이하만큼 증가한다.
또 다른 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 순도에서 유의한 변화를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 항체의 순도는 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 이하만큼 감소한다. 다른 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만의 산성 피크의 변화를 나타낸다. 다른 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 전하 분포에서 유의한 변화를 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 전하 분포의 변화는 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 이하이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 다른 측면에서, 본 발명은 면역 반응의 조정을 필요로 하는 환자에게 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 면역 반응을 조정하는 방법에 관한 것이다. 다른 측면에서, 본 발명은 환자에게 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 감염성 질환이다. 일부 실시양태에서, 질환은 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 흑색종 암, 신암, 전립선암, 유방암, 결장암, 구강암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 및 그의 임의의 조합이다. 다른 실시양태에서, 폐암은 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암이다.
이러한 방법의 다른 측면에서, 암은 치료에 불응성이다. 일부 실시양태에서, 암은 항-PD1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 치료에 불응성이다. 다른 실시양태에서, 암은 면역-항암제를 사용한 치료에 불응성이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 방법은 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하고, 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물 및 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물은 공-투여된다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물 및 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물은 순차적으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물은 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물 전에 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 1차 치료로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 2차 치료로서 투여된다.
도 1은 40℃에서 3개월 동안 저장된 본 발명의 항-LAG-3 항체 조성물에 대한 전하-관련 및 크기-관련 분해물과 pH의 관계를 보여준다.
도 2는 25℃에서 3개월 동안 저장된 본 발명의 항-LAG-3 항체 조성물에 대한 전하-관련 및 크기-관련 분해물과 pH의 관계를 보여준다.
도 3a-3b는 본 발명의 조성물 중 항-LAG-3 항체의 농도를 변동시키는 것이 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 1-6개월 동안 저장하는 동안 산성 전하 변이체의 백분율에 영향을 미치지 않았다는 것을 보여준다.
도 4는 본 발명의 항-LAG-3 항체 조성물에 대한 광 노출된 및 광 보호된 조건 하의 pH, 미립자 카운트, 고분자량 응집체 (HMW), 저분자량 응집체 (LMW), 산성 피크, 및 순도를 보여준다.
도 5는 40℃에서 1 또는 3개월 동안 저장된 DTPA 존재 및 DTPA 부재 하의 본 발명의 항-LAG-3 항체 조성물의 pH, 미립자 카운트, HMW, LMW, 산성 피크, 및 순도를 보여준다.
도 6은 25℃에서 1 또는 3개월 동안 저장된 DTPA 존재 및 DTPA 부재 하의 본 발명의 항-LAG-3 항체 조성물의 pH, 미립자 카운트, HMW, LMW, 산성 피크, 및 순도를 보여준다.
도 7은 40℃ 또는 실온에서 1개월 동안 저장된 DTPA 또는 EDTA를 함유하는 본 발명의 항-LAG-3 조성물 중 금속에 의해 유도된 HMW의 백분율을 보여준다.
도 8은 40℃ 또는 실온에서 1개월 동안 저장된 DTPA 또는 EDTA를 함유하는 본 발명의 1:1 (항-LAG-3 항체:항-PD-1 항체) 고정 용량 비 조합 (FDRC) 중 금속에 의해 유도된 HMW의 백분율을 보여준다.
도 9a-9b는 본 발명의 1:3 (항-LAG-3 항체:항-PD-1 항체) FDRC 조성물 중 항-PD-1 (도 9a) 및 항-LAG-3 (도 9b)에 대한 iCIEF 안정성 패턴이 동일한 완충제 시스템 중 항-PD-1 또는 항-LAG-3 단독에 대한 것과 유사하다는 것을 보여준다.
도 10a-10c는 본 발명의 3:1 및 1:1 (항-PD-1 항체:항-LAG-3 항체) FDRC 조성물의 12-개월 안정성 성능을 보여준다. 3:1 또는 1:1 (항-PD-1 항체:항-LAG-3 항체) FDRC 조성물에서 유의한 HWM 응집이 관찰되지 않았다 (도 10a). 또한, 5℃에서 3:1 또는 1:1 (항-PD-1 항체:항-LAG-3 항체) FDRC 제제에 대해 유의한 전하 변화가 관찰되지 않았고, 25℃에서 유사한, 또는 개선된 안정성 패턴이 관찰되었다 (도 10b 및 10c).
도 11a-11c는 단백질 산화 및 탈아미드화를 측정함으로써 평가된 1:3 및 1:1 (항-LAG-3 항체:항-PD-1 항체) FDRC 조성물의 안정성 성능을 보여준다. 조성물에서 메티오닌 (Met) 또는 트립토판 (Trp) 산화의 유의한 산화가 관찰되지 않았다 (각각 도 11a 및 11b). 또한, 조성물에서 단지 탈아미노화의 비교적 작은 증가만이 관찰되었다 (도 11c).
본 발명은 (i) 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 (ii) 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 제제의 이점은 더 큰 안정성을 포함한다.
용어
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 본원에 달리 명백하게 제공된 경우를 제외하고는, 각각의 하기 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의가 본 출원 전반에 걸쳐 제시된다.
본원에 사용된 용어 "및/또는"은 2개의 명시된 특색 또는 성분 각각을 함께 또는 따로따로 구체적으로 개시하는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, 본원에서 어구 예컨대 "A 및/또는 B"에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A" (단독), 및 "B" (단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 어구 예컨대 "A, B, 및/또는 C"에 사용된 용어 "및/또는"은 각각의 하기 측면: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독)를 포괄하는 것으로 의도된다.
측면이 언어 "포함하는"을 사용하여 본원에 기재된 경우에, 달리 "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"과 관련하여 기재된 유사한 측면이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]은 통상의 기술자에게 본 개시내용에 사용된 많은 용어에 대한 일반 사전을 제공한다.
단위, 접두어, 및 기호는 시스템 인터내셔날 드 유니테스 (SI) 허용 형태로 표시된다. 수치 범위는 범위를 규정하는 수를 포함한다. 본원에 제공된 표제는 본 개시내용의 다양한 측면을 제한하는 것이 아니며, 이는 본 명세서를 전체로서 참조할 수 있다. 따라서, 바로 하기에 정의되는 용어는 본 명세서를 그 전문을 참조하여 보다 충분히 정의된다.
"투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 치료제를 포함하는 조성물을 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본원에 개시된 제제에 대한 바람직한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 다른 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 비-비경구 경로를 통해, 바람직하게는 경구로 투여된다. 다른 비-비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로를 포함한다. 또한, 투여는 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
"항체" (Ab)는 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하고 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질 이뮤노글로불린, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함할 것이다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인, CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역 사이에 배치된 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 중쇄는 C-말단 리신을 가질 수 있거나 또는 없다. 본원에 달리 명시되지 않는 한, 가변 영역 내의 아미노산은 카바트 넘버링 시스템을 사용하여 넘버링되고, 불변 영역 내의 것은 EU 시스템을 사용하여 넘버링된다.
이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적으로 공지된 이소형 중 임의의 것으로부터 유래할 수 있다. IgG 하위부류는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩된 항체 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"는 예로서, 모노클로날 및 폴리클로날 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 또는 비인간 항체; 완전 합성 항체; 및 단일 쇄 항체를 포함한다. 비인간 항체는 인간에서 그의 면역원성을 감소시키는 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명백하게 언급되지 않은 경우, 및 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 단일특이적, 이중특이적 또는 다중특이적 항체, 뿐만 아니라 단일 쇄 항체를 포함한다. 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다. 다른 실시양태에서, 항체는 단일특이적 항체이다.
본원에 사용된 "IgG 항체"는 자연 발생 IgG 항체의 구조를 가지며, 즉, 그것은 동일한 하위부류의 자연 발생 IgG 항체와 동일한 수의 중쇄 및 경쇄 및 디술피드 결합을 갖는다. 예를 들어, 항-ICOS IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체는 2개의 중쇄 (HC) 및 2개의 경쇄 (LC)로 이루어지며, 여기서 2개의 중쇄 및 경쇄는 각각 자연 발생 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 항체에서 발생하는 디술피드 가교의 동일한 수 및 위치에 의해 연결된다 (항체가 돌연변이되어 디술피드 가교가 변형되지 않는 한).
항체는 (예를 들어, 돌연변이, 결실, 치환, 비-항체 모이어티에 대한 접합에 의해) 변경된 항체일 수 있다. 예를 들어, 항체는 (자연 발생 항체와 비교하여) 항체의 성질 (예를 들어, 기능적 성질)을 변화시키는 1개 이상의 변이체 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 수많은 이러한 변경, 예를 들어 반감기, 이펙터 기능 및/또는 환자에서의 항체에 대한 면역 반응에 영향을 미치는 변경이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 용어 항체는 또한 적어도 1개의 항체-유래 항원 결합 부위를 포함하는 인공 폴리펩티드 구축물을 포함한다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 PD-1 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 PD-1 분자와 교차-반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "모노클로날 항체" ("mAb")는 단일 분자 조성의 항체 분자, 즉, 1차 서열이 본질적으로 동일하고 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타내는 항체 분자의 비-자연 발생 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체는 단리된 항체의 예이다. MAb는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 기술에 의해 생산될 수 있다.
"인간" 항체 (HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 게다가, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역은 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 것인 항체를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 용어 "인간" 항체 및 "완전 인간" 항체는 동의어로 사용된다.
"인간화 항체"는 비-인간 항체의 CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 지칭한다. 인간화 형태의 항체의 한 실시양태에서, CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체된 반면에, 1개 이상의 CDR 영역 내의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산은 변화되지 않는다. 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은, 이들이 특정한 항원에 결합하는 항체의 능력을 제거하지 않는 한, 허용가능하다. "인간화" 항체는 원래 항체의 것과 유사한 항원 특이성을 보유한다.
"키메라 항체"는, 가변 영역은 한 종으로부터 유래되고, 불변 영역은 또 다른 종으로부터 유래된 항체, 예컨대 가변 영역은 마우스 항체로부터 유래되고, 불변 영역은 인간 항체로부터 유래된 항체를 지칭한다.
"항-항원" 항체는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-PD-1 항체는 PD-1에 특이적으로 결합하고 항-CTLA-4 항체는 CTLA-4에 특이적으로 결합한다.
항체의 "항원 결합 부분" ("항원 결합 단편"으로도 불림)은 전체 항체에 의해 결합되는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 단편 또는 부분에 의해 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본원에 기재된 용어 항체, 예를 들어, 항-LAG-3 항체의 "항원 결합 부분" 또는 "항원 결합 단편" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 하기를 포함한다:
(1) VL, VH, LC 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fab 단편 (파파인 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 1가 단편;
(2) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 F(ab')2 단편 (펩신 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 2가 단편;
(3) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편;
(4) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편,
(5) VH 도메인으로 이루어진 단일 도메인 항체 (dAb) 단편 (Ward et al., (1989) Nature 341:544-46);
(6) 힌지에 의해 연결된 2개의 VH 도메인으로 이루어진 이중-단일 도메인 항체 (이중-친화도 재-표적화 항체 (DART));
(7) 이중 가변 도메인 이뮤노글로불린;
(8) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR); 및
(9) 합성 링커에 의해 임의로 연결될 수 있는 2개 이상의 단리된 CDR의 조합. 게다가, Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH는 개별 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한 단일 단백질 쇄 (단일 쇄 Fv (scFv)로 알려짐; 예를 들어, 문헌 [Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조)로서 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있다. 이러한 단일 쇄 항체는 또한 용어 항체의 "항원 결합 부분" 또는 "항원 결합 단편" 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다. 항원 결합 부분은 재조합 DNA 기술에 의해, 또는 무손상 이뮤노글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다.
"암"은 신체 내 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 분열 및 성장으로 인해 이웃 조직을 침습하는 악성 종양의 형성을 발생시키고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이될 수 있다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "종양"은 과도한 세포 성장 또는 증식으로부터 발생하는, 전암성 병변을 포함한 양성 (비-암성) 또는 악성 (암성)의 조직의 임의의 덩어리를 지칭한다.
"질환"은 물리적 손상의 직접적인 결과가 아닌, 유기체, 예를 들어 인간에서의 임의의 구조적 또는 기능적 장애를 지칭한다. "감염성 질환"은 유기체 예컨대 박테리아, 진균, 기생충 바이러스 또는 다른 병원균에 의해 유발된 질환이다.
본 발명의 조성물과 관련하여 용어 "고정 용량"의 사용은 단일 조성물 중에 2종 이상의 상이한 항체가 서로 특정한 (고정된) 비로 조성물 중에 존재한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 중량 (예를 들어, mg)을 기준으로 한다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 농도 (예를 들어, mg/ml)를 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 대 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 (mg)의 비는 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1이다. 예를 들어, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 대 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 1:3 비는 바이알이 약 240 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 및 80 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; 또는 약 3 mg/ml의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 및 1 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 함유할 수 있다는 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 조성물과 관련하여 용어 "균일 용량"의 사용은 환자의 체중 또는 체표면적 (BSA)과 상관없이 환자에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되지 않고, 오히려 작용제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및/또는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편)의 절대량으로서 제공된다. 예를 들어, 60 kg 사람 및 100 kg 사람은 동일한 용량의 조성물을 받을 것이다 (예를 들어, 240 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 및 80 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 둘 다를 함유하는 단일 고정 투여 제제 바이알 (또는 120 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 및 40 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 함유하는 2개의 고정 투여 제제 바이알 등)에 들은 240 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 및 80 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편).
본원에 지칭된 용어 "체중 기준 용량"은 환자에게 투여되는 용량이 환자의 체중을 기준으로 하여 계산된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 60 kg 체중인 환자가 1.33 mg/kg의 항-LAG-3 항체와 조합된 4 mg/kg의 항-PD-1 항체를 필요로 하는 경우에, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체의 1:3 비의 고정 투여 제제로부터 한 번에 항-PD-1 항체 (예를 들어, 240 mg) 및 항-LAG-3 항체 (예를 들어, 80 mg)의 적절한 양을 도출할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "참조 조성물"은 항-LAG-3 항체 (또는, 항체 조합 실시양태에서는 항-PD-1 항체, 둘 다는 아님)를 포함하는 조성물을 지칭한다. 참조 조성물은 항체를 제외하고 조성물의 동일한 성분을 포함할 수 있다 (또는, 항체 조합 실시양태에서는 참조 조성물은 항체 중 하나를 제외하고 조성물의 동일한 성분을 포함할 수 있음). 다른 실시양태에서, 참조 조성물은 상업적으로 입수가능한 상응하는 조성물, 예를 들어 항-PD-1 항체의 경우 옵디보® 또는 키트루다®이다.
용어 "LAG-3", "LAG3" 또는 "림프구 활성화 유전자-3"은 림프구 활성화 유전자-3을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 LAG-3은 인간 LAG-3 (hLAG-3), hLAG-3의 변이체, 이소형, 오르토로그, 파라로그, 및 종 상동체, 및 hLAG-3과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 LAG-3은 변이체, 이소형, 상동체, 오르토로그 및 파라로그를 포함한다. 예를 들어, 인간 LAG-3 단백질에 특이적인 항체는, 특정 경우에 인간 이외의 종으로부터의 LAG-3 단백질과 교차-반응할 수 있다. 다른 실시양태에서, 인간 LAG-3 단백질에 특이적인 항체는 인간 LAG-3 단백질에 완전히 특이적일 수 있고, 종 또는 다른 유형의 교차-반응성을 나타내지 않을 수 있거나, 또는 모든 다른 종이 아닌 특정의 다른 종으로부터의 LAG-3과 교차-반응할 수 있다 (예를 들어, 원숭이 LAG-3과는 교차-반응하지만 마우스 LAG-3과는 교차-반응하지 않음). 용어 "인간 LAG-3"은 인간 서열 LAG-3, 예컨대 진뱅크 수탁 번호 NP 002277을 갖는 인간 LAG-3의 완전 아미노산 서열을 지칭한다. 용어 "마우스 LAG-3"은 마우스 서열 LAG-3, 예컨대 진뱅크 수탁 번호 NP_032505를 갖는 마우스 LAG-3의 완전 아미노산 서열을 지칭한다. LAG-3은 또한, 예를 들어 CD223으로서 관련 기술분야에 공지되어 있다. 인간 LAG-3 서열은, 예를 들어 보존된 돌연변이 또는 비-보존 영역 내의 돌연변이를 가짐으로써 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 상이할 수 있고, LAG-3은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 실질적으로 동일한 생물학적 기능을 갖는다. 예를 들어, 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 LAG-3의 세포외 도메인 내에 본 개시내용의 항체에 의해 특이적으로 결합되는 에피토프를 갖는 것이거나 또는 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 MHC 부류 II 분자에 결합하는 것이다.
특정한 인간 LAG-3 서열은 일반적으로 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 아미노산 서열이 적어도 90% 동일할 것이고, 다른 종 (예를 들어, 뮤린)의 LAG-3 아미노산 서열과 비교하였을 때 아미노산 서열을 인간의 것으로서 확인시켜 주는 아미노산 잔기를 함유한다. 특정 경우에, 인간 LAG-3은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 LAG-3과 아미노산 서열이 적어도 95%, 또는 심지어 적어도 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있다. 특정 실시양태에서, 인간 LAG-3 서열은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 LAG-3 서열과 10개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 것이다. 특정 실시양태에서, 인간 LAG-3은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 LAG-3 서열과 5개 이하, 또는 심지어 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 수 있다. 퍼센트 동일성은 본원에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "프로그램화된 사멸 1", "프로그램화된 세포 사멸 1", "단백질 PD-1", "PD-1", "PD1", "PDCD1", "hPD-1" 및 "hPD-I"는 상호교환가능하게 사용되고, 인간 PD-1의 변이체, 이소형, 종 상동체, 및 PD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전 PD-1 서열은 진뱅크 수탁 번호 U64863 (서열식별번호: 29) 하에 찾아볼 수 있다.
단백질 프로그램화된 사멸 1 (PD-1)은 CD28, CTLA-4, ICOS 및 BTLA를 또한 포함하는 수용체의 CD28 패밀리의 억제 구성원이다. PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포, 및 골수 세포 상에서 발현된다 (Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8). 패밀리의 초기 구성원인 CD28 및 ICOS는 모노클로날 항체의 첨가 후에 T 세포 증식을 증진시키는 것에 대한 기능적 효과에 의해 발견되었다 (Hutloff et al. Nature (1999); 397:263-266; Hansen et al. Immunogenics (1980); 10:247-260). PD-1은 아폽토시스 세포에서의 차등 발현에 대한 스크리닝을 통해 발견되었다 (Ishida et al. EMBO J (1992); 11:3887-95). 패밀리의 다른 구성원인 CTLA-4 및 BTLA는 각각 세포독성 T 림프구 및 TH1 세포에서의 차등 발현에 대한 스크리닝을 통해 발견되었다. CD28, ICOS 및 CTLA-4는 모두 동종이량체화를 허용하는 쌍형성되지 않은 시스테인 잔기를 갖는다. 대조적으로, PD-1은 다른 CD28 패밀리 구성원에서 특징적인 쌍형성되지 않은 시스테인 잔기가 결여되어, 단량체로서 존재하는 것으로 시사된다.
PD-1 유전자는 Ig 유전자 슈퍼패밀리의 일부인 55 kDa의 제I형 막횡단 단백질이다 (Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72). PD-1은 막 근위 면역수용체 티로신 억제 모티프 (ITIM) 및 막 원위 티로신-기반 스위치 모티프 (ITSM)를 함유한다 (Thomas, M. L. (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E and Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91). CTLA-4와 구조적으로 유사하지만, PD-1은 B7-1 및 B7-2 결합에 결정적인 MYPPPY 모티프 (서열식별번호: 32)가 결여되어 있다. PD-1에 대한 2종의 리간드, PD-L1 및 PD-L2가 확인되었으며, 이들은 PD-1에 결합시 T 세포 활성화를 하향조절하는 것으로 밝혀졌다 (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43). PD-L1 및 PD-L2 둘 다는 PD-1에 결합하지만 다른 CD28 패밀리 구성원에는 결합하지 않는 B7 상동체이다. PD-L1은 다양한 인간 암에서 풍부하다 (Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9). PD-1과 PD-L1 사이에서의 상호작용은 종양 침윤 림프구를 감소시키고, T-세포 수용체 매개 증식을 감소시키고, 암성 세포에 의한 면역 회피를 발생시킨다 (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). 면역 억제는 PD-1과 PD-L1의 국부 상호작용을 억제함으로써 역전될 수 있고, 그 효과는 PD-1과 PD-L2의 상호작용이 또한 차단되는 경우에 상가적이다 (Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66).
PD-1이 CD28 패밀리의 억제 구성원인 것과 일치하게, PD-1 결핍 동물은 자가면역 심근병증, 및 관절염 및 신염을 동반한 루푸스-유사 증후군을 포함하여 다양한 자가면역 표현형을 발생시킨다 (Nishimura et al. (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura et al. (2001) Science 291:319-22). 추가적으로, PD-1은 자가면역 뇌척수염, 전신 홍반성 루프스, 이식편-대-숙주 질환 (GVHD), 제I형 당뇨병 및 류마티스 관절염에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다 (Salama et al. (2003) J Exp Med 198:71-78; Prokunina and Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13:510). 뮤린 B 세포 종양 세포주에서, PD-1의 ITSM은 BCR-매개 Ca2+-유동 및 하류 이펙터 분자의 티로신 인산화를 차단하는 데 필수적인 것으로 밝혀졌다 (Okazaki et al. (2001) PNAS 98:13866-71).
"프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1)"은 PD-1에 결합시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향-조절하는, PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2임). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전 hPD-L1 서열은 진뱅크 수탁 번호 Q9NZQ7 하에 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "프로그램화된 사멸 리간드-2" 및 "PD-L2"는 인간 PD-L2 (hPD-L2), hPD-L2의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-L2와 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전 hPD-L2 서열은 진뱅크 수탁번호 Q9BQ51 하에 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 "환자"는 암 (예를 들어, 흑색종)을 앓고 있는 임의의 환자를 포함한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 질환의 발병에 대해 대상체를 보호하거나, 또는 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 앓고 있는 질환으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지되어 있는 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증 또는 상태, 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 저속화하거나 또는 방지하는 것을 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 시술 또는 과정, 또는 그에 대한 활성제의 투여를 지칭한다.
대안적 사용 (예를 들어, "또는")은 대안 중 하나, 둘 다, 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 단수 형태는 임의의 언급되거나 열거된 성분 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
측면이 언어 "포함하는"을 사용하여 본원에 기재된 경우에, 달리 "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"과 관련하여 기재된 유사한 측면이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내의 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야에서의 실시에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 내에 있음을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 최대 10% 또는 20%의 범위 (즉, ±10% 또는 ±20%)를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3mg은 2.7 mg 내지 3.3 mg (10% 경우) 또는 2.4 mg 내지 3.6 mg (20% 경우)의 임의의 수를 포함할 수 있다. 게다가, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 용어는 값의 최대 10배 또는 최대 5배를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 본 출원 및 청구범위에서 제공되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 그러한 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에 기재된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우에, 그의 분율 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 다양한 측면이 하기 서브섹션에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
항-LAG-3 항체
본 발명의 조성물은 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 본 발명의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 인간 LAG-3에 결합한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 항-LAG-3 항체 (또는 그로부터 유래된 VH/VL 및 CDR 도메인)는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다.
대안적으로, 관련 기술분야에서 인식되는 항-LAG-3 항체가 사용될 수 있다. LAG-3에 결합하는 항체는 국제 공개 번호 WO2015/042246 및 WO2016/168716 및 미국 공개 번호 2014/0093511 및 2011/0150892에 개시되어 있으며, 이들은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명에 유용한 항-LAG-3 항체는 25F7 (미국 공개 번호 2011/0150892에 기재되어 있으며, "LAG-3.1"로도 알려짐)이다. 본 발명에 유용한 다른 예시적인 항-LAG-3 항체 및 단백질은 IMP731 (미국 공개 번호 2011/007023에 기재됨); MK-4280 (28G-10) (국제 공개 번호 WO2016/028672에 기재됨), REGN3767 (문헌 [Burova E., et al., J. ImmunoTherapy Cancer, 2016; 4(Supp. 1):P195]에 기재됨); GSK2831781; IMP731 (국제 공개 번호 WO2014/140180에 기재됨); 인간화 BAP050 (국제 공개 번호 WO2017/019894에 기재됨); IMP-701; IMP321 (LAG-3 융합 단백질); Sym022, TSR-033, MGD013, BI754111, FS118, AVA-017 및 GSK2831781을 포함한다. 청구된 발명에 유용한 이들 및 다른 항-LAG-3 항체는 예를 들어 WO2016/028672, WO2017/106129, WO2017062888, WO2009/044273, WO2018/069500, WO2016/126858, WO2014/179664, WO2016/200782, WO2015/200119, WO2017/019846, WO2017/198741, WO2017/220555, WO2017/220569, WO2018/071500, WO2017/015560;WO2017/025498, WO2017/087589, WO2017/087901, WO2018/083087, WO2017/149143, WO2017/219995, US2017/0260271, WO2017/086367, WO2017/086419, WO2018/034227, 및 WO2014/140180에서 찾아볼 수 있다. 이들 참고문헌의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
LAG-3에의 결합에 대해 상기 참조된 관련 기술분야에서 인식되는 항체들 중 임의의 것과 경쟁하는 항체가 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 유용한 추가의 예시적인 항-LAG-3 항체는 BMS-986016이다. BMS-986016은 본원에 참조로 포함된 국제 출원 번호 PCT/US13/48999에 기재된 바와 같이, 각각 서열식별번호: 1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 (표 1 참조), 또는 그의 항원 결합 단편 및 변이체를 포함한다.
한 실시양태에서, 조성물에 유용한 항-LAG-3 항체는 예를 들어 25F7 또는 BMS-986016과 교차-경쟁한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물에 유용한 항-LAG-3 항체는 예를 들어 25F7 또는 BMS-986016과 동일한 에피토프에 결합한다.
다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 BMS-986016의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 갖는다. 따라서, 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 BMS-986016의 VH 영역의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3 도메인, 및/또는 서열식별번호: 5에 제시된 서열을 갖는 BMS-986016의 VL 영역의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 도메인을 포함한다 (표 1 참조). 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 7, 8, 및 9에 제시된 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 도메인, 및/또는 각각 서열식별번호: 10, 11, 및 12에 제시된 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 도메인을 포함한다 (표 1 참조). 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 3 및/또는 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 VL 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 4 및/또는 서열식별번호: 6에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 (VH) 및/또는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함한다 (표 1 참조). 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상기 언급된 항체와 결합에 대해 경쟁하고/거나 LAG-3 상에서 그와 동일한 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 아미노산 서열 서열식별번호: 14를 포함하는 인간 LAG-3의 에피토프에 결합한다 (표 1 참조). 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 아미노산 서열 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 16을 포함하는 인간 LAG-3의 에피토프에 결합한다 (표 1 참조). 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 경쇄를 포함한다 (표 1 참조).
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상기 언급된 항체와 적어도 약 90% 가변 영역 아미노산 서열 동일성 (예를 들어, 서열식별번호: 3 또는 서열식별번호: 5와 적어도 약 90%, 95% 또는 99% 가변 영역 동일성)을 갖는다.
표 1: LAG-3 및 항-LAG-3 항체 서열
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
LAG-3에의 결합에 대해 상기 참조된 관련 기술분야에서 인식되는 항체들 중 임의의 것과 경쟁하는 항체가 또한 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 이중특이적 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 PD-1 및 LAG-3 둘 다에 결합하는 이중특이적 항체이다.
항-PD-1 및 항-PD-L1 항체
본 발명의 일부 조성물은 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 조합된 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. PD-1은 활성화된 T 및 B 세포에 의해 발현되는 주요 면역 체크포인트 수용체이고 면역억제를 매개한다. PD-1은 CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1 및 BTLA를 포함하는 수용체의 CD28 패밀리의 구성원이다. 항원-제시 세포뿐만 아니라 많은 인간 암에서 발현되는 PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드인 프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1) 및 프로그램화된 사멸 리간드-2 (PD-L2)가 확인되었으며, 이는 PD-1에 결합시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향 조절하는 것으로 밝혀졌다. PD-1/PD-L1 상호작용의 억제는 전임상 모델에서 강력한 항종양 활성을 매개한다.
고친화도로 PD-1에 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체 (HuMAb)는 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105에 개시되어 있다. 다른 항-PD-1 mAb는 예를 들어, 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 및 PCT 공개 번호 WO2012/145493 및 WO2016/168716에 기재되어 있다. 미국 특허 번호 8,008,449에 개시된 각각의 항-PD-1 HuMAb는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어(Biacore) 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합함; (b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (e) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합함; (g) PD-1에 대한 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 억제함; (h) 항원-특이적 기억 반응을 자극함; (i) Ab 반응을 자극함; 및 (j) 생체내 종양 세포 성장을 억제함. 본 발명에 유용한 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 상기 특징들 중 적어도 1개, 바람직하게는 적어도 5개를 나타내는 mAb를 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙 ("옵디보®"로도 알려짐; BMS-936558; 이전에 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 또는 ONO-4538로 지정됨)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 막음으로써 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; 문헌 [Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56]). 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙과 동일한 CDR을 갖는다.
본 발명에 사용하기에 적합한 항-인간-PD-1 항체 (또는 그로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야에서 인식되는 항-PD-1 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, WO 2006/121168 (그의 교시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 모노클로날 항체 5C4 (본원에서 니볼루맙 또는 BMS-936558로 지칭됨), 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 및 5F4가 사용될 수 있다. 다른 공지된 PD-1 항체는 WO 2008/156712에 기재된 람브롤리주맙 (MK-3475), 및 WO 2012/145493에 기재된 AMP-514를 포함한다. 추가의 공지된 항-PD-1 항체 및 다른 PD-1 억제제는 WO 2009/014708, WO 03/099196, WO 2009/114335 및 WO 2011/161699에 기재된 것들을 포함한다. 또 다른 공지된 항-PD-1 항체는 피딜리주맙 (CT-011)이다. PD-1에의 결합에 대해 이들 항체 또는 억제제 중 임의의 것과 경쟁하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 또한 사용될 수 있다.
예시적인 항-PD-1 항체는 각각 서열식별번호: 17 및 18에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 BMS-936558, 또는 그의 항원 결합 단편 및 변이체이다 (표 2 참조). 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 BMS-936558의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 갖는다. 따라서, 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 19에 제시된 서열을 갖는 BMS-936558의 VH의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3 도메인, 및/또는 서열식별번호: 21에 제시된 서열을 갖는 BMS-936558의 VL의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 도메인을 포함한다 (표 2 참조). 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 23, 24, 및 25에 제시된 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 도메인, 및/또는 각각 서열식별번호: 26, 27 및 28에 제시된 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 도메인을 포함한다 (표 2 참조). 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 19 및/또는 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 VL 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 20 및/또는 서열식별번호: 22에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 (VH) 및/또는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함한다 (표 2 참조). 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상기 언급된 항체와 결합에 대해 경쟁하고/거나 PD-1 상에서 그와 동일한 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상기 언급된 항체와 적어도 약 90% 가변 영역 아미노산 서열 동일성 (예를 들어, 서열식별번호: 19 또는 서열식별번호: 21과 적어도 약 90%, 95% 또는 99% 가변 영역 동일성)을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙은 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1)에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 (S228P) 항체이다. 펨브롤리주맙은 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 펨브롤리주맙과 교차-경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 펨브롤리주맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 펨브롤리주맙과 동일한 CDR을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙 ("키트루다®", 람브롤리주맙, 및 MK-3475로도 알려짐)은 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1)에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 항체이다. 펨브롤리주맙은 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되어 있고; 또한 http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (최종 액세스: 2017년 5월 25일)를 참조한다. 펨브롤리주맙은 재발성 또는 불응성 흑색종의 치료를 위해 FDA에 의해 승인받았다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 MEDI0608과 교차-경쟁한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 MEDI0608과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0608과 동일한 CDR을 갖는다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 모노클로날 항체인 MEDI0608 (이전에 AMP-514)이다. MEDI0608은 예를 들어 미국 특허 번호 8,609,089 또는 http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047 (최종 액세스 2017년 5월 25일)에 기재되어 있다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 BGB-A317과 교차-경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 BGB-A317과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 BGB-A317과 동일한 CDR을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 인간화 모노클로날 항체인 BGB-A317이다. BGB-A317은 미국 공개 번호 2015/0079109에 기재되어 있다.
개시된 조성물에 유용한 항-PD-1 항체는 또한, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105; 국제 공개 번호 WO 2013/173223 참조). 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 그것이 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 결합하는 데 있어서 니볼루맙의 경우와 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 니볼루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, 국제 공개 번호 WO 2013/173223 참조).
특정 실시양태에서, 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하거나, 또는 니볼루맙과 동일한 인간 PD-1의 에피토프 영역에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 mAb이다. 인간 대상체에 대한 투여를 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 mAb는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
개시된 발명의 조성물에 유용한 항-PD-1 항체는 또한 상기 항체의 항원 결합 부분을 포함한다. 항체의 항원 결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다. 용어 항체의 "항원 결합 부분" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 및 (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편을 포함한다.
개시된 조성물에서 사용하기에 적합한 항-PD-1 항체는, PD-1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서, 항-PD-1 "항체"는 PD-1 수용체에 결합하며, 리간드 결합을 억제하고 면역계를 상향조절하는 데 있어서 전체 항체의 경우와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원 결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분이다. 특정 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 다른 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다. IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소형의 항체가 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 IgG4 중쇄 불변 영역의 서열은 힌지 영역에서 세린 잔기를, IgG1 이소형 항체 내의 상응하는 위치에서 통상적으로 발견되는 프롤린 잔기로 대체한 S228P 돌연변이를 함유한다. 니볼루맙에 존재하는 이 돌연변이는 내인성 IgG4 항체와의 Fab 아암 교환을 막는 반면, 야생형 IgG4 항체와 연관된 Fc 수용체를 활성화시키는 데 있어서 낮은 친화도를 유지한다 (Wang et al., 2014). 또 다른 실시양태에서, 항체는 인간 카파 또는 람다 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 mAb 또는 그의 항원 결합 부분이다. 항-PD-1 항체의 투여를 포함하는 본원에 기재된 치료 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 미국 특허 번호 8,008,449에 기재된 인간 항체 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 및 5F4로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0608 (이전에 AMP-514), AMP-224 또는 피딜리주맙 (CT-011)이다. 다른 공지된 PD-1 항체는 예를 들어 WO 2008/156712에 기재된 람브롤리주맙 (MK-3475), 및 예를 들어 WO 2012/145493에 기재된 AMP-514를 포함한다. 추가의 공지된 항-PD-1 항체 및 다른 PD-1 억제제는 예를 들어 WO 2009/014708, WO 03/099196, WO 2009/114335 및 WO 2011/161699에 기재된 것들을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 REGN2810이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 PDR001이다. 또 다른 공지된 항-PD-1 항체는 피딜리주맙 (CT-011)이다. 각각의 상기 참고문헌은 참조로 포함된다. PD-1에의 결합에 대해 이들 항체 또는 억제제 중 임의의 것과 경쟁하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 또한 사용될 수 있다.
다른 항-PD-1 모노클로날 항체는 예를 들어 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 미국 공개 번호 2016/0272708, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493, WO 2008/156712, WO 2015/112900, WO 2012/145493, WO 2015/112800, WO 2014/206107, WO 2015/35606, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2017/020291, WO 2017/020858, WO 2016/197367, WO 2017/024515, WO 2017/025051, WO 2017/123557, WO 2016/106159, WO 2014/194302, WO 2017/040790, WO 2017/133540, WO 2017/132827, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/106061, WO 2017/19846, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (또한 옵디보®, 5C4, BMS-936558, MDX-1106 및 ONO-4538로 알려짐), 펨브롤리주맙 (머크(Merck); 또한 키트루다®, 람브롤리주맙, 및 MK-3475로 알려짐; WO2008/156712 참조), PDR001 (노파르티스(Novartis); WO 2015/112900 참조), MEDI-0680 (아스트라제네카(AstraZeneca); 또한 AMP-514로 알려짐; WO 2012/145493 참조), 세미플리맙 (레게네론(Regeneron); 또한 REGN-2810으로 알려짐; WO 2015/112800 참조), JS001 (타이저우 준시 파마(TAIZHOU JUNSHI PHARMA); 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), BGB-A317 (베이진(Beigene); WO 2015/35606 및 US 2015/0079109 참조), INCSHR1210 (지앙수 헨루리 메디신(Jiangsu Hengrui Medicine); 또한 SHR-1210으로 알려짐; WO 2015/085847; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), TSR-042 (테사로 바이오파마슈티칼(Tesaro Biopharmaceutical); 또한 ANB011로 알려짐; WO2014/179664 참조), GLS-010 (욱시/하얼빈 글로리아 파마슈티칼스(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals); 또한 WBP3055로 알려짐; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), AM-0001 (아르모(Armo)), STI-1110 (소렌토 테라퓨틱스(Sorrento Therapeutics); WO 2014/194302 참조), AGEN2034 (아제누스(Agenus); WO 2017/040790 참조), MGA012 (마크로제닉스(Macrogenics), WO 2017/19846 참조), 및 IBI308 (이노벤트(Innovent); WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 각각의 상기 참고문헌은 본원에 참조로 포함된다.
실시양태에서, 항-PD-1 항체는 이중특이적 항체이다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 PD-1 및 LAG-3 둘 다에 결합하는 이중특이적 항체이다.
항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체가 동일한 신호전달 경로를 표적화하고, 임상 시험에서 다양한 암에서 유사한 수준의 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌기 때문에, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 개시된 치료 방법 또는 조성물 중 임의의 것에서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 대체할 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 항-인간-PD-L1 항체 (또는 그로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야에서 인식되는 항-PD-L1 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743 (그의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 인간 항-PD-L1 항체가 사용될 수 있다. 이러한 항-PD-L1 항체는 3G10, 12A4 (BMS-936559로도 지칭됨), 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 및 13G4를 포함한다. 사용될 수 있는 다른 관련 기술분야에서 인식되는 항-PD-L1 항체는 예를 들어 미국 특허 번호 7,635,757 및 8,217,149, 미국 공개 번호 2009/0317368, 및 PCT 공개 번호 WO 2011/066389 및 WO 2012/145493에 기재된 것들을 포함하며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다. 항-PD-L1 항체의 다른 예는 아테졸리주맙 (테센트릭; RG7446) 또는 두르발루맙 (임핀지; MEDI4736)을 포함한다. PD-L1에의 결합에 대해 이들 관련 기술분야에서 인식되는 항체 또는 억제제 중 임의의 것과 경쟁하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 또한 사용될 수 있다.
본 개시내용의 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 예는 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항체를 포함한다. 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항-PD-L1 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정시, 인간 PD-L1에 1 x 10-7 M 이하의 KD로 결합함; (b) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (c) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (e) 항체 반응을 자극함; 및 (f) T 세포 이펙터 세포 및/또는 수지상 세포에 대한 T 조절 세포의 효과를 역전시킴. 본 발명에서 사용가능한 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 실시양태에서, 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (이전에 12A4 또는 MDX-1105)이다 (예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743; WO 2013/173223 참조). 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A (또한 RG7446 및 아테졸리주맙으로 알려짐) (예를 들어, 문헌 [Herbst et al. 2013 J Clin Oncol 31(suppl):3000]; 미국 특허 번호 8,217,149 참조), MEDI4736 (Khleif, 2013, In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802), 또는 MSB0010718C (또한 아벨루맙으로 불림; US 2014/0341917 참조)이다. 특정 실시양태에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 상기 언급된 PD-L1 항체와 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 인간 PD-L1의 에피토프 영역에 결합하는 항체는 mAb이다. 인간 대상체에 대한 투여를 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체일 수 있거나, 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 mAb는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (또한 12A4, MDX-1105로 알려짐; 예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743 및 WO 2013/173223 참조), 아테졸리주맙 (로슈; 또한 테센트릭®; MPDL3280A, RG7446으로 알려짐; US 8,217,149 참조; 또한, 문헌 [Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000] 참조), 두르발루맙 (아스트라제네카; 또한 임핀지™, MEDI-4736으로 알려짐; 예를 들어, WO 2011/066389 참조), 아벨루맙 (화이자; 또한 바벤시오(BAVENCIO)®, MSB-0010718C로 알려짐; 예를 들어, WO 2013/079174 참조), STI-1014 (소렌토; 예를 들어, WO2013/181634 참조), CX-072 (시톰엑스(Cytomx); 예를 들어, WO2016/149201 참조), KN035 (3D 메드/알파맙(3D Med/Alphamab); 문헌 [Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)] 참조), LY3300054 (일라이 릴리 캄파니(Eli Lilly Co.); 예를 들어, WO 2017/034916 참조), 및 CK-301 (체크포인트 테라퓨틱스(Checkpoint Therapeutics); 문헌 [Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)] 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 참고문헌은 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (테센트릭®)이다. 아테졸리주맙은 완전 인간화 IgG1 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
특정 실시양태에서, PD-L1 항체는 두르발루맙 (임핀지™)이다. 두르발루맙은 인간 IgG1 카파 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
특정 실시양태에서, PD-L1 항체는 아벨루맙 (바벤시오®)이다. 아벨루맙은 인간 IgG1 람다 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
다른 실시양태에서, 항-PD-L1 모노클로날 항체는 28-8, 28-1, 28-12, 29-8, 5H1, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한 개시된 방법에서 사용가능한 항-PD-L1 항체는, 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 항-PD-L1 항체 중 임의의 것, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 PD-L1의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 있어서 참조 항체, 예를 들어 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-L1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 실시양태에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 인간 PD-L1 항체의 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여를 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
개시된 발명의 방법에서 사용가능한 항-PD-L1 항체는 또한 상기 항체의 항원 결합 부분을 포함한다. 항체의 항원 결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
개시된 방법 또는 조성물에서 사용하기에 적합한 항-PD-L1 항체는, PD-L1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-1의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서, 항-PD-L1 "항체"는, PD-L1에 결합하며 수용체 결합을 억제하고 면역계를 상향-조절하는 데 있어서 전체 항체의 경우와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원 결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 인간 PD-L1에의 결합에 대해 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁한다.
표 2: PD-1 및 항-PD-1 항체 서열
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편과 조합된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016이고 항-PD-1 항체는 니볼루맙이거나, 항-LAG-3 항체는 MK-4280이고 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이거나, 항-LAG-3 항체는 REGN3767이고 항-PD-1 항체는 REGN2810이거나, 항-LAG-3 항체는 LAG525이고 항-PD-1은 REGN2810이거나, 또는 항-LAG-3 항체는 LAG525이고 항-PD-1 항체는 PDR001이다.
제제, 제약 조성물, 및 투여량
본 발명의 일부 실시양태는 (i) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 완충제; (ii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 안정화제 또는 벌킹제; 및 (iii) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 계면활성제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 다른 실시양태는 (i) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 완충제; (ii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 안정화제; (iii) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 킬레이트화제; 및 (iv) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 계면활성제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 이러한 조성물은 항체 제제에 사용하기 위한 것이다.
이들 조성물의 일부 실시양태에서, 완충제는 히스티딘, 트리스-Cl, 시트레이트 (예를 들어, 시트르산나트륨), 트리스-시트레이트, 포스페이트 (예를 들어, 인산나트륨) 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 10 mM 또는 약 20 mM의 완충제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 안정화제는 수크로스, 트레할로스, 라피노스, 아르기닌 또는 그의 임의의 조합이다. 다른 실시양태에서, 벌킹제는 염화나트륨, 만니톨, 글리신, 알라닌 또는 그의 임의의 조합이다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 150 mM 또는 약 250 mM의 안정화제 또는 벌킹제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80 (PS80), 폴리소르베이트 20 (PS20), 폴록사머 188 (PX188) 또는 그의 임의의 조합이다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.05% 내지 약 1%의 계면활성제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 5 μM 내지 약 1 mM의 킬레이트화제를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 킬레이트화제는 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 니트릴로트리아세트산 또는 그의 임의의 조합이다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 20 μM의 킬레이트화제를 포함한다.
다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 시트레이트; (ii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 염화나트륨; 및 (iii) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 약 10 mM의 시트레이트 및 약 10 mM의 포스페이트; (ii) 약 150 mM의 염화나트륨; 및 (iii) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 약 10 mM의 시트르산나트륨 및 약 10 mM의 인산나트륨; (ii) 약 150 mM의 염화나트륨; 및 (iii) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 약 20 mM의 히스티딘; (ii) 약 250 mM의 수크로스; 및 (iii) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘; (ii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 수크로스; (iii) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 1종 이상의 킬레이트화제; 및 (iv) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 약 20 mM의 히스티딘; (ii) 약 250 mM의 수크로스; (iii) 약 20 μM 내지 약 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (iv) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 10 mM의 시트레이트 및 10 mM 포스페이트; (ii) 150 mM의 염화나트륨; 및 (iii) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 10 mM의 시트르산나트륨 및 10 mM 인산나트륨; (ii) 150 mM의 염화나트륨; 및 (iii) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 20 mM의 히스티딘; (ii) 250 mM의 수크로스; 및 (iii) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 20 mM의 히스티딘; (ii) 250 mM의 수크로스; (iii) 20 μM 내지 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (iv) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 제제는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 본 발명의 일부 제제에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 단일 조성물, 예를 들어, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 본 발명의 다른 제제에서, 항-LAG-3 항체는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편과 함께 단일 조성물, 예를 들어, 항-LAG-3 항체, 항-PD1 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 임의의 제제, 조성물 또는 방법에서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편 대신에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체를 함유하는 조성물을 위한 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 것)에 적합하다. 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 항산화제, 수성 및 비-수성 담체, 및/또는 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 조합을 포함하는 조성물은 단일-사용 바이알에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 조합을 포함하는 조성물은 다중-사용 바이알에 제공된다.
일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 조합은 조성물 중에 고정 용량 (즉, 고정 비)로 존재한다. 다른 실시양태에서, 고정 용량은 적어도 약 1:200 내지 적어도 약 200:1, 적어도 약 1:150 내지 적어도 약 150:1, 적어도 약 1:100 내지 적어도 약 100:1, 적어도 약 1:75 내지 적어도 약 75:1, 적어도 약 1:50 내지 적어도 약 50:1, 적어도 약 1:25 내지 적어도 약 25:1, 적어도 약 1:10 내지 적어도 약 10:1, 적어도 약 1:5 내지 적어도 약 5:1, 적어도 약 1:4 내지 적어도 약 4:1, 적어도 약 1:3 내지 적어도 약 3:1, 적어도 약 1:2 내지 적어도 약 2:1 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 (mg) 대 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 (mg)이다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 또는 약 1:200 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 대 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 적어도 약 1:1, 약 2:1, 약 3:2, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1, 약 10:1, 약 15:1, 약 20:1, 약 30:1, 약 40:1, 약 50:1, 약 60:1, 약 70:1, 약 80:1, 약 80:3, 약 90:1, 약 100:1, 약 120:1, 약 140:1, 약 160:1, 약 180:1, 또는 약 200:1 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 (mg) 대 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 (mg)이다.
항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 조합은 또한 예를 들어 국제 공개 번호 WO2016/1686716에 기재되어 있으며, 그의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
다른 실시양태에서, 조성물은 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 및 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 소정 비 (예를 들어, 200:1 내지 1:200, 100:1 내지 1:100, 20-1:1 내지 1:1-20, 또는 본원에 개시된 임의의 비)로 포함하며, 여기서 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 특징을 갖는다: (i) 조성물에서의 응집은 2℃ 내지 8℃에서 6-개월 저장 후 참조 조성물 (즉, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물)에서의 응집과 대등함; (ii) 조성물에서의 단편화는 2℃ 내지 8℃에서 6-개월 저장 후 참조 조성물 (즉, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물)에서의 응집과 대등함; (iii) 조성물에서의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 탈아미드화는 2℃ 내지 8℃에서 6-개월 저장 후 참조 조성물 (즉, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물)에서의 항체의 탈아미드화와 대등함; (iv) 조성물에서의 미립자 물질의 수준은 2℃ 내지 8℃에서 6-개월 저장 후 참조 조성물 (즉, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물)에서의 미립자 물질의 수준과 대등함; 및 (v) 그의 임의의 조합. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 본 발명의 조성물은 1개 이상의 동일한 특징을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 및 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 소정 비 (예를 들어, 200:1 내지 1:200, 100:1 내지 1:100, 20-1:1 내지 1:1-20, 또는 본원에 개시된 임의의 비)로 포함하며, 여기서 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 특징을 갖는다: (i) 조성물에서의 응집은 25℃에서 6-개월 저장 후 참조 조성물 (즉, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물)에서의 응집과 대등함; (ii) 조성물에서의 단편화는 25℃에서 6-개월 저장 후 참조 조성물 (즉, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물)에서의 응집과 대등함; (iii) 조성물에서의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 탈아미드화는 25℃에서 6-개월 저장 후 참조 조성물 (즉, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물)에서의 항체의 탈아미드화와 대등함; (iv) 조성물에서의 미립자 물질의 수준은 25℃에서 6-개월 저장 후 참조 조성물 (즉, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물)에서의 미립자 물질의 수준과 대등함; 및 (v) 그의 임의의 조합. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 본 발명의 조성물은 1개 이상의 동일한 특징을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 응집은 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피 (SE-HPLC)에 의해 검출될 수 있는, 조성물 중 고분자량 (HMW) 종의 수준에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 단편화는 SE-HPLC에 의해 검출되는, 조성물 중 저분자량 (LMW) 종의 수준에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 탈아미드화는 양이온 교환 크로마토그래피 (CEX) 또는 영상화 모세관 등전 포커싱 (iCIEF)에 의해 검출되는, 조성물 중 산성 전하 변이체의 수준에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 조성물 중 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양은 적어도 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 약 220 mg, 약 240 mg, 약 260 mg, 약 280 mg, 또는 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양은 약 60 mg 내지 약 300 mg, 약 60 mg 내지 약 240 mg, 약 60 mg 내지 약 160 mg, 약 60 mg 내지 약 80 mg, 약 80 mg 내지 약 300 mg, 약 80 mg 내지 약 240 mg, 약 80 mg 내지 약 160 mg, 약 160 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 160 mg 내지 약 240 mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양은 약 80 mg, 약 160 mg, 약 200 mg, 또는 약 240 mg이다.
일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양은 적어도 약 1 mg/ml, 약 2 mg/ml, 약 3 mg/ml, 약 4 mg/ml, 약 5 mg/ml, 약 6 mg/ml, 약 7 mg/ml, 약 8 mg/ml, 약 9 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 11 mg/ml, 약 12 mg/ml, 약 13 mg/ml, 약 14 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 25 mg/ml, 또는 약 30 mg/ml이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양은 약 1 mg/ml 내지 약 30 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 4 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 4 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 4 mg/ml 내지 약 12 mg/ml, 약 4 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 4 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 8 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 8 mg/ml 내지 약 12 mg/ml, 또는 약 8 mg/ml 내지 약 10 mg/ml이다.
일부 실시양태에서, 조성물 중 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양은 적어도 약 0.5 mg/kg, 적어도 약 1 mg/kg, 적어도 약 2 mg/kg, 적어도 약 3 mg/kg 또는 적어도 약 5 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양은 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양은 적어도 약 1 mg/kg이다.
일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 양은 적어도 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 14 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 약 220 mg, 약 240 mg, 약 260 mg, 약 280 mg, 또는 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 양은 적어도 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 또는 약 500 mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 양은 약 60 mg 내지 약 300 mg, 약 60 mg 내지 약 240 mg, 약 80 mg 내지 약 240 mg, 약 100 mg 내지 약 240 mg, 약 160 mg 내지 약 240 mg, 약 160 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 240 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 양은 약 80 mg, 약 160 mg, 또는 약 240 mg이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 양은 적어도 약 1 mg/ml, 약 2 mg/ml, 약 3 mg/ml, 약 4 mg/ml, 약 5 mg/ml, 약 6 mg/ml, 약 7 mg/ml, 약 8 mg/ml, 약 9 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 11 mg/ml, 약 12 mg/ml, 약 13 mg/ml, 약 14 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 25 mg/ml, 또는 약 30 mg/ml이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 양은 약 1 mg/ml 내지 약 30 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 4 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 4 mg/ml 내지 약 12 mg/ml, 약 4 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 또는 약 8 mg/ml 내지 약 12 mg/ml이다.
일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 양은 적어도 약 0.5 mg/kg, 적어도 약 1mg/kg, 적어도 약 2 mg/kg, 적어도 약 3 mg/kg 또는 적어도 약 5 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 양은 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 양은 적어도 약 1 mg/kg이다.
일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 본 발명의 2종의 항체의 제제를 사용하여 조합된다 (예를 들어, 시트레이트-기반 완충제 중 2 ml의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 완충제 교환 없이 히스티딘-기반 완충제 중 2 ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 조합됨).
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 완충제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 완충제는 시트레이트 (예를 들어, 시트레이트 완충제, 시트르산나트륨), 트리스 완충제, 트리스-Cl 완충제, 히스티딘 (예를 들어, 히스티딘 완충제), 포스페이트 (예를 들어, 포스페이트 완충제, 인산나트륨), TAE 완충제, HEPES 완충제, TBE 완충제, 인산나트륨 완충제, MES 완충제, 황산암모늄 완충제, 인산칼륨 완충제, 티오시안산칼륨 완충제, 숙시네이트 완충제, 타르트레이트 완충제, DIPSO 완충제, HEPPSO 완충제, POPSO 완충제, PIPES 완충제, PBS 완충제, MOPS 완충제, 아세테이트 완충제, 카코딜레이트 완충제, 글리신 완충제, 술페이트 완충제, 이미다졸 완충제, 구아니딘 히드로클로라이드 완충제, 포스페이트-시트레이트 완충제, 보레이트 완충제, 말로네이트 완충제, 3-피콜린 완충제, 2-피콜린 완충제, 4-피콜린 완충제, 3,5-루티딘 완충제, 3,4-루티딘 완충제, 2,4-루티딘 완충제, Aces, 디에틸말로네이트 완충제, N-메틸이미다졸 완충제, 1,2-디메틸이미다졸 완충제, TAPS 완충제, 비스-트리스 완충제, L-아르기닌 완충제, 락테이트 완충제, 글리콜레이트 완충제, 또는 그의 임의의 조합이다.
일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 2종의 개별 항체 제제 중 하나의 완충제 조건을 기반으로 한 완충제 중에서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 사용된 완충제 조건은 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 것이다. 다른 실시양태에서, 사용된 완충제 조건은 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 것이다.
일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 2종의 항체 중 어느 하나 그 자체의 완충제 조건과 상이한 완충제 조건 중에서 제제화된다.
일부 실시양태에서, 사용된 완충제는 트리스-기반 완충제이다. 일부 실시양태에서, 트리스 완충제는 트리스-Cl 완충제이다. 일부 실시양태에서, 완충제 중 트리스-Cl의 농도는 적어도 약 5 mM, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM, 약 40 mM, 또는 약 50 mM이다. 일부 실시양태에서, 트리스-Cl의 농도는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 약 10 mM 내지 약 50 mM, 약 10 mM 내지 약 40 mM, 약 10 mM 내지 약 30mM, 또는 약 15mM 내지 약 25mM이다. 일부 실시양태에서, 트리스-Cl의 농도는 약 20mM이다.
일부 실시양태에서, 사용된 완충제는 히스티딘-기반 완충제이다. 일부 실시양태에서, 히스티딘의 농도는 적어도 약 5 mM, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM, 약 40 mM, 또는 약 50 mM이다. 일부 실시양태에서, 히스티딘의 농도는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 약 5 mM 내지 약 40 mM, 약 5 mM 내지 약 30 mM, 약 5 mM 내지 약 25 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 15 mM이다. 일부 실시양태에서, 히스티딘의 농도는 약 20 mM이다.
일부 실시양태에서, 사용된 완충제는 트리스-시트레이트 완충제이다. 일부 실시양태에서, 트리스-Cl의 농도는 적어도 약 5 mM, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM, 약 40 mM, 또는 약 50 mM이고 시트레이트의 농도는 적어도 약 2 mM, 약 5 mM, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM, 약 40 mM, 또는 약 50 mM이다. 일부 실시양태에서, 트리스-Cl의 농도는 약 5 mM 내지 약 20 mM, 약 5 mM 내지 약 15 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 15 mM이고 시트레이트의 농도는 약 1 mM 내지 약 15 mM, 약 1 mM 내지 약 10 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 10 mM이다. 일부 실시양태에서, 트리스-Cl의 농도는 약 13.3 mM이고 시트레이트의 농도는 약 6.7 mM이다.
일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 적어도 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9, 또는 약 8.0이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 4.5 내지 약 8.0, 약 5.0 내지 약 8.0, 약 5.0 내지 약 7.0, 약 5.0 내지 약 6.5, 약 5.3 내지 약 6.3, 약 5.0 내지 약 6.0, 약 5.5 내지 약 6.0, 또는 약 5.5 내지 약 6.5이다. 일부 실시양태에서, pH는 약 6.5, 약 6.4, 약 6.3, 약 6.2, 약 6.1, 약 6.0, 약 5.5, 약 5.4, 약 5.3, 약 5.2, 약 5.1, 또는 약 5.0이다. 일부 실시양태에서, pH는 pH 미터를 사용하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 벌킹제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 벌킹제는 NaCl, 만니톨, 글리신, 알라닌 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 벌킹제는 약 50 mM 내지 약 300 mM, 약 50 mM 내지 약 200 mM, 약 50 mM 내지 약 150 mM, 약 100 mM 내지 약 200 mM, 또는 약 150 mM 내지 약 200 mM의 양으로 조성물 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 벌킹제는 약 50 mM 내지 약 300 mM, 또는 약 150 mM의 양으로 존재하는 염화나트륨이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 수크로스, 트레할로스, 라피노스, 아르기닌 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 약 50 mM 내지 약 300 mM, 약 50 mM 내지 약 250 mM, 약 100 mM 내지 약 250 mM, 약 150 mM 내지 약 250 mM, 또는 약 200 mM 내지 약 250 mM의 양으로 조성물 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 약 50 mM 내지 약 300 mM, 또는 약 250 mM의 양으로 존재하는 수크로스이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머 또는 그의 임의의 조합이다. 다른 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80 (PS80), 폴리소르베이트 20 (PS20), 폴록사머 188 (PX188) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 약 0.001% 내지 약 1% (w/v), 약 0.01% 내지 약 1% (w/v), 약 0.01% 내지 약 0.5% (w/v), 약 0.05% 내지 약 1% (w/v), 또는 약 0.05% 내지 약 0.5% (w/v)의 양으로 조성물 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 약 0.001% 내지 약 1% (w/v), 또는 약 0.05% (w/v)의 양으로 존재하는 PS80 또는 PS20이다. 다른 실시양태에서, 계면활성제는 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 양 또는 약 0.5% (w/v) 또는 약 1% (w/v)의 양으로 존재하는 폴록사머 (예를 들어, PX188)이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 폴리소르베이트 80, NF (PS80) (% w/v)를 적어도 약 0.005%, 적어도 약 0.01%, 적어도 약 0.015%, 적어도 약 0.02%, 적어도 약 0.03%, 적어도 약 0.04%, 적어도 약 0.05%, 적어도 약 0.06%, 적어도 약 0.07%, 적어도 약 0.08%, 적어도 약 0.09%, 또는 적어도 약 0.1%의 농도로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.005% 내지 약 0.1% PS80, 약 0.005% 내지 약 0.02% PS80, 약 0.005% 내지 약 0.05% PS80, 약 0.01% 내지 약 0.02% PS80, 약 0.02% 내지 약 0.1% PS80, 또는 약 0.01% 내지 약 0.03% PS80을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 조성물은 PS80을 약 0.05%의 농도로 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 킬레이트화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 킬레이트화제는 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 니트릴로트리아세트산 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 킬레이트화제는 약 5 μM 내지 약 1 mM, 약 5 μM 내지 약 50 μM, 약 10 μM 내지 약 50 μM, 또는 약 20 μM 내지 약 50 μM의 양으로 조성물 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 킬레이트화제는 약 5 μM 내지 약 1 mM, 약 20 μM 내지 약 50 μM, 약 20 μM, 또는 약 50 μM의 양으로 존재하는 DTPA 또는 EDTA이다.
다른 실시양태에서, 조성물은 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), USP를 적어도 약 5 μM, 적어도 약 10 μM, 적어도 약 15 μM, 적어도 약 20 μM, 적어도 약 25 μM, 적어도 약 30 μM, 적어도 약 40 μM, 적어도 약 50 μM, 적어도 약 60 μM, 적어도 약 70 μM, 적어도 약 75 μM, 적어도 약 80 μM, 적어도 약 90 μM, 적어도 약 100 μM, 적어도 약 110 μM, 적어도 약 120 μM, 적어도 약 130 μM, 적어도 약 140 μM, 적어도 약 150 μM, 적어도 약 175 μM, 또는 적어도 약 200 μM의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 10 μM 내지 약 200 μM DTPA, 약 10 μM 내지 약 150 μM DTPA, 약 10 μM 내지 약 100 μM DTPA, 약 10 μM 내지 약 30 μM DTPA, 약 50 μM 내지 약 100 μM DTPA, 또는 약 75 μM 내지 약 125 μM DTPA를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 20 μM의 DTPA 또는 EDTA를 포함한다.
다른 실시양태에서, 조성물은 제3 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3 항체는 본원에 개시된 임의의 항체이다.
본 발명의 일부 실시양태는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 완충제, 안정화제 또는 벌킹제, 및 계면활성제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 (i) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 완충제; (iii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 안정화제; 및 (iv) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 계면활성제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 시트레이트; (iii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 염화나트륨; 및 (iv) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 약 11 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 10 mM의 시트레이트 및 약 10 mM 포스페이트; (iii) 약 150 mM의 염화나트륨; 및 (iv) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 약 11 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 10 mM의 시트르산나트륨 및 약 10 mM 인산나트륨; (iii) 약 150 mM의 염화나트륨; 및 (iv) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘; (iii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 수크로스; 및 (iv) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 약 10 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 20 mM의 히스티딘; (iii) 약 250 mM의 수크로스; 및 (iv) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘; (iii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 수크로스; (iv) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 1종 이상의 킬레이트화제; 및 (v) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머를 포함한다.
다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 약 10 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 20 mM의 히스티딘; (iii) 약 250 mM의 수크로스; (iv) 약 20 μM 내지 약 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (v) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 11 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 10 mM의 시트레이트 및 10 mM 포스페이트; (iii) 150 mM의 염화나트륨; 및 (iv) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 11 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 10 mM의 시트르산나트륨 및 10 mM 인산나트륨; (iii) 150 mM의 염화나트륨; 및 (iv) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 110 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 10 mM의 시트레이트; (iii) 150 mM의 염화나트륨; 및 (iv) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 10 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 20 mM의 히스티딘; (iii) 250 mM의 수크로스; 및 (iv) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 100 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 20 mM의 히스티딘; (iii) 250 mM의 수크로스; 및 (iv) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 10 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 20 mM의 히스티딘; (iii) 250 mM의 수크로스; (iv) 20 μM 내지 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (v) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 100 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 20 mM의 히스티딘; (iii) 250 mM의 수크로스; (iv) 20 μM 내지 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (v) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 50 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편, (ii) 20 mM의 히스티딘, (iii) 250 mM의 수크로스, 및 (iv) 0.05% (w/v) PS80을 포함하고, 5.5의 pH를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 완충제, 안정화제, 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 (i) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편; (iii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 완충제; (iv) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 안정화제; (v) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 킬레이트화제; 및 (vi) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 (i) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편; (iii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘; (iv) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 수크로스; (v) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (vi) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 약 80 mg 내지 약 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 60 mg 내지 약 300 mg의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편; (iii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘; (iv) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 수크로스; (v) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (vi) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머를 포함한다.
다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 약 4 mg/ml, 약 8 mg/ml, 약 10 mg/ml, 또는 약 12 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 12 mg/ml의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편; (iii) 약 20 mM의 히스티딘; (iv) 약 250 mM의 수크로스; (v) 약 20 μM 내지 약 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (vi) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 약 80 mg, 약 160 mg, 약 200 mg, 또는 약 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 240 mg의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편; (iii) 약 20 mM의 히스티딘; (iv) 약 250 mM의 수크로스; (v) 약 20 μM 내지 약 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (vi) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 4 mg/ml, 8 mg/ml, 10 mg/ml, 또는 12 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 12 mg/ml의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편; (iii) 20 mM의 히스티딘; (iv) 250 mM의 수크로스; (v) 20 μM 내지 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (vi) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 80 mg, 160 mg, 200 mg, 또는 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 240 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편; (iii) 20 mM의 히스티딘; (iv) 250 mM의 수크로스; (v) 20 μM 내지 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및 (vi) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 80 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편, (ii) 240 mg의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙), 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편, (iii) 20 mM 히스티딘, (iv) 250 mM 수크로스, (v) 50 μM의 EDTA, 및 (vi) 0.05% (w/v) PS80을 포함하고, 5.8의 pH를 갖는다. 다른 실시양태에서, 조성물은 (i) 4 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편, (ii) 12 mg/ml의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙), 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편, (iii) 20 mM 히스티딘, (iv) 250 mM 수크로스, (v) 50 μM의 EDTA, 및 (vi) 0.05% (w/v) PS80을 포함하고, 5.8의 pH를 갖는다.
실시양태에서, 본 발명은 (i) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (ii) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (iii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 완충제; (iv) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 안정화제; (v) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 킬레이트화제; 및 (vi) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 계면활성제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 조성물은 약 10 ml, 약 15 ml, 또는 약 20 ml의 충전 부피로 바이알에 존재한다. 일부 실시양태에서, 충전 부피는 약 20 ml이다. 특정 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 60 mg 내지 약 300 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 19에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 21에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 (a) 서열식별번호: 23에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 24에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 25에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 26에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 27에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 28에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 19 및 21에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 17 및 18에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 (키트루다; MK-3475), 피딜리주맙 (CT-011) 또는 니볼루맙 (옵디보; BMS-936558)이다. 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (테센트릭; RG7446), 두르발루맙 (임핀지; MEDI4736) 또는 BMS-936559이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016이고 항-PD-1 항체는 니볼루맙이거나, 항-LAG-3 항체는 MK-4280이고 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이거나, 항-LAG-3 항체는 REGN3767이고 항-PD-1 항체는 REGN2810이거나, 항-LAG-3 항체는 LAG525이고 항-PD-1은 REGN2810이거나, 또는 항-LAG-3 항체는 LAG525이고 항-PD-1 항체는 PDR001이다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양 대 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 양의 비는 약 1:3, 약 1:2, 약 1:1, 또는 약 2:3이다.
조성물의 안정성
한 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 약 -60℃, 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 또는 약 55℃에서 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 안정하다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 5℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 또는 약 5년 동안 저장된 후 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만의 산성 피크 (예를 들어, 탈아미드화)의 변화를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 25℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 또는 약 5년 동안 저장된 후 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만의 산성 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 40℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 또는 약 5년 동안 저장된 후 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만의 산성 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 산성 피크는 영상화 모세관 등전 포커싱 검정 (cIEF)을 사용하여 측정된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 탈아미드화는 조성물이 참조 조성물 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 또는 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물)의 산성 피크와 비교하여 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만의 산성 피크 (예를 들어, 탈아미드화)의 변화를 나타내는 경우에 참조 조성물의 탈아미드화와 대등하다.
특정 실시양태에서, 조성물은 약 5℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 또는 약 5년 동안 저장된 후 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만의 고분자량 (HMW) 피크 (예를 들어, 응집)의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 25℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 또는 약 5년 동안 저장된 후 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만의 HMW 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 40℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 또는 약 5년 동안 저장된 후 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 HMW 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 약 0.1% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 HMW 피크의 변화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 5℃, 약 25℃, 또는 약 40℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 또는 약 5년 동안 저장된 후 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2.5%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1%의 HMW 피크를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 고분자량 피크는 크로마토그래피를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 크로마토그래피는 크기 배제 크로마토그래피이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 응집 (예를 들어, HMW 종의 수준)은 조성물이 참조 조성물 (항-LAG-3 항체 또는 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물)의 HMW 종 피크와 비교하여 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만의 HMW 종 피크의 변화를 나타내는 경우에 참조 조성물의 응집과 대등하다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약 5℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 또는 약 5년 동안 저장된 후 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만의 주요 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 25℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 또는 약 5년 동안 저장된 후 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만의 주요 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 40℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 또는 약 5년 동안 저장된 후 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만의 주요 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 또는 약 0.1% 미만의 주요 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 주요 피크는 영상화 모세관 등전 포커싱 검정 (cIEF)을 사용하여 측정된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약 5℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 또는 약 5년 동안 저장된 후 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만의 저분자량 (LMW) 피크 (예를 들어, 단편화)의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 25℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월, 또는 약 1년 동안 저장된 후 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만의 LMW 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 40℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 또는 약 5년 동안 저장된 후 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만의 LMW 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 또는 약 0.1% 미만의 LMW 피크의 변화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 5℃, 약 25℃, 또는 약 40℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 또는 약 5년 동안 저장된 후 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2.5%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 또는 약 0.1%의 LMW 피크를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 저분자량 피크는 크로마토그래피를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 크로마토그래피는 크기 배제 크로마토그래피이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 단편화 (예를 들어, LMW 종의 수준)는 제1 및 제2 항체를 포함하는 조성물이 참조 조성물 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 또는 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물)의 LMW 종 피크와 비교하여 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만의 LMW 종 피크의 변화를 나타내는 경우에 참조 조성물의 단편화와 대등하다.
본원에 개시된 조성물을 제조하는 방법
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 약물 제품을 포함하는 제제는 완충제 변화 없이 최종 약물 제품 중에서 목적하는 비를 수득하도록 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 약물 제품을 포함하는 제제와 혼합된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 약물 물질을 포함하는 제제 및 항-PD-1 항체 약물 물질을 포함하는 제제는 최종 약물 제품 중에서 목적하는 비를 수득하기 위해, 혼합되기 전에 완충제 교환 및/또는 농축에 적용된다.
다른 실시양태에서, 조성물은 사용 전에 희석된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 사용 전에 0.9% 염화나트륨 주사액, USP 또는 5% 덱스트로스 주사액, USP로 희석된다. 다른 실시양태에서, 조성물은 목적하는 총 농도의 항체를 갖는 주입액을 수득하도록 희석된다. 또 다른 실시양태에서, 최종 총 항체 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 500 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 450 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 350 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 90 mg/ml, 약 1mg/ml 내지 약 80 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 70 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 60 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 30 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 9 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 7 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 6 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 3 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 2 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 3 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 또는 약 100 mg/ml 내지 약 300 mg/ml이다. 다른 실시양태에서, 최종 총 항체 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 30 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 4 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 4 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 4 mg/ml 내지 약 12 mg/ml, 약 4 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 4 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 8 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 8 mg/ml 내지 약 12 mg/ml, 또는 약 8 mg/ml 내지 약 10 mg/ml이다. 일부 실시양태에서 본 발명의 조성물을 함유하는 20 ml 바이알은 염수를 사용하여 약 60 ml로 희석된다.
특정 실시양태에서, 희석된 주입액은 희석 후 실온에서 약 10, 약 9, 약 8, 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 약 2, 또는 약 1시간 이하 동안 저장된다. 일부 실시양태에서, 희석된 주입액은 희석 후 냉장 하에 (약 2℃ 내지 약 8℃) 약 1주, 약 6일, 약 5일, 약 4일, 약 3일, 약 2일, 약 1일 또는 약 12시간 이하 동안 저장된다.
본 발명의 방법
본 개시내용은 본원에 개시된 임의의 조성물로 질환 또는 상태를 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 방법은 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물, 또는 항-LAG-3 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 감염성 질환이다. 다른 실시양태에서, 질환 또는 상태는 암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 흑색종 암, 신암, 전립선암, 유방암, 결장암, 구강암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 또는 그의 임의의 조합이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 폐암, 전이성 흑색종, 교모세포종 또는 신세포 암종이다.
특정 실시양태에서, 암은 편평 세포 암종, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 편평 비소세포 폐암 (NSCLC), 비-편평 NSCLC, 신경교종, 위장암, 신암 (예를 들어, 투명 세포 암종), 난소암, 간암, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암 (예를 들어, 신세포 암종 (RCC)), 전립선암 (예를 들어, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 갑상선암, 신경모세포종, 췌장암, 교모세포종 (다형성 교모세포종), 자궁경부암, 위암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종, 및 두경부암 (또는 두경부 암종), 위암, 배세포 종양, 소아 육종, 부비동비강 자연 킬러, 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종, 예컨대 피부 또는 안내 악성 흑색종), 골암, 피부암, 자궁암, 항문부암, 고환암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 바이러스-관련 암 (예를 들어, 인간 유두종 바이러스 (HPV)-관련 종양), 및 2종의 주요 혈액 세포 계통 중 어느 하나, 즉, 골수 세포주 (과립구, 적혈구, 혈소판, 대식세포 및 비만 세포를 생산함) 또는 림프성 세포주 (B, T, NK 및 형질 세포를 생산함)로부터 유래된 혈액 악성종양, 예컨대 모든 유형의 백혈병, 림프종, 및 골수종, 예를 들어, 급성, 만성, 림프구성 및/또는 골수 백혈병, 예컨대 급성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 및 만성 골수 백혈병 (CML), 미분화 AML (M0), 골수모구성 백혈병 (M1), 골수모구성 백혈병 (M2; 세포 성숙 동반), 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V]), 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 M4 변이체, 호산구증가증 동반 [M4E]), 단핵구성 백혈병 (M5), 적백혈병 (M6), 거핵모구성 백혈병 (M7), 고립성 과립구성 육종, 및 녹색종; 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 (HL), 비-호지킨 림프종 (NHL), B 세포 혈액 악성종양, 예를 들어, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 림프형질세포양 림프종, 단핵구성 B-세포 림프종, 점막-연관 림프성 조직 (MALT) 림프종, 역형성 (예를 들어, Ki 1+) 대세포 림프종, 성인 T-세포 림프종/백혈병, 외투 세포 림프종, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 혈관중심성 림프종, 장 T-세포 림프종, 원발성 종격 B-세포 림프종, 전구체 T-림프모구성 림프종, T-림프모구성; 및 림프종/백혈병 (T-Lbly/T-ALL), 말초 T-세포 림프종, 림프모구성 림프종, 이식후 림프증식성 장애, 진성 조직구성 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 림프모구성 림프종 (LBL), 림프계의 조혈 종양, 급성 림프모구성 백혈병, 미만성 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 미만성 조직구성 림프종 (DHL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종, 피부 T-세포 림프종 (CTLC) (또한 균상 식육종 또는 세자리 증후군으로 불림), 및 림프형질세포양 림프종 (LPL) (발덴스트롬 마크로불린혈증 동반); 골수종, 예컨대 IgG 골수종, 경쇄 골수종, 비분비성 골수종, 무증상 골수종 (또한 무통성 골수종으로 불림), 고립 형질세포종, 및 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발상 세포 림프종; 골수계의 조혈 종양, 중간엽 기원의 종양, 예컨대 섬유육종 및 횡문근육종; 정상피종, 기형암종, 중추 및 말초 신경계의 종양, 예컨대 성상세포종, 슈반세포종; 중간엽 기원의 종양, 예컨대 섬유육종, 횡문근육종, 및 골육종; 다른 종양, 예컨대 흑색종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 정상피종, 갑상선 여포암 및 기형암종, 림프계의 조혈 종양, 예를 들어 T-세포 및 B-세포 종양, 예컨대 비제한적으로 T-세포 장애 예컨대 T-전림프구성 백혈병 (T-PLL) (소세포 및 대뇌양 세포 유형의 것 포함); 거대 과립 림프구 백혈병 (LGL) (바람직하게는 T-세포 유형의 것); a/d T-NHL 간비장 림프종; 말초/흉선후 T 세포 림프종 (다형성 및 면역모세포성 하위유형); 혈관중심성 (비강) T-세포 림프종; 두경부암, 신암, 직장암, 갑상선암; 급성 골수성 림프종, 뿐만 아니라 상기 암의 임의의 조합이다. 본원에 기재된 방법은 또한 전이성 암의 치료에 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 암은 치료에 불응성이다. 일부 실시양태에서, 암은 항-PD1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 및/또는 면역-항암제를 사용한 치료에 불응성이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 임의의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 항암제 또는 면역-항암제이다. 다른 실시양태에서, 항암제 또는 면역-항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제 또는 면역-항암제이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제 또는 면역-항암제는 치료 항체이다. 일부 실시양태에서, 치료 항체는 본원에 개시된 임의의 항체이다.
다른 실시양태에서, 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 투여 전에 재구성된다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 투여 전에 희석된다. 특정한 실시양태에서, 조성물은 균일 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 조성물은 체중-기준 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 약 매주, 적어도 약 매주 2회, 적어도 약 2주마다, 적어도 약 3주마다, 또는 적어도 약 매월 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 약 4주, 적어도 약 8주, 적어도 약 12주, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 또는 2년 초과 동안 지속된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 조성물은 최대 800 mg의 용량으로 격주로 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 조성물 (예를 들어, 80 mg, 160 mg 또는 240 mg)은 격주로 및 순차적으로 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 조성물 (예를 들어, 240 mg)과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 조성물은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 조성물 전에 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 조성물은 항-PD-1 항체 조성물 후에 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 조성물 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 조성물은 공-투여된다. 다른 실시양태에서, 주입액은 약 30분에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물 및 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물은 공-투여된다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물 및 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물은 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물 전에 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 1차 치료로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 2차 치료로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 면역 반응을 조정하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 대상체의 생존 기간을 효과적으로 증가시킨다. 예를 들어, 대상체의 생존 기간은 오직 또 다른 치료 (예를 들어, 표준 관리)만으로 또는 (항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체 조합 요법의 경우에) 조성물의 2종의 구성원 중 오직 하나 단독 (예를 들어, 항-PD-1 항체 단독)만으로 치료된 또 다른 대상체와 비교하여 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월 또는 적어도 약 1년 또는 그 초과만큼 증가된다. 일부 실시양태에서, 생존 기간은 적어도 약 2개월만큼 증가된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 요법은 대상체의 무진행 생존 기간을 효과적으로 증가시킨다. 예를 들어, 대상체의 무진행 생존은 비치료된 대상체, 또는 오직 또 다른 요법 (예를 들어, 표준 관리 치료)만으로 또는 (항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 조합 요법의 경우에) 조성물의 2종의 구성원 중 오직 하나 단독 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 단독)만으로 치료된 대상체와 비교하여 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월 또는 적어도 약 1년만큼 증가된다. 일부 실시양태에서, 무진행 생존은 적어도 약 2개월만큼 증가된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 요법은 대상체 군에서의 반응률을 효과적으로 증가시킨다. 예를 들어, 대상체 군에서의 반응률은 오직 또 다른 치료 (예를 들어, 표준 관리)만으로 또는 (항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 조합 요법의 경우에) 조성물의 2종의 구성원 중 오직 하나 단독 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 단독)만으로, 즉, 단독요법으로 치료된 또 다른 대상체 군과 비교하여 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99% 또는 적어도 약 100%만큼 증가된다.
본원에 개시된 조성물의 투여량
일부 실시양태에서, 조성물은 환자의 체중에 상관없이 균일 용량으로 투여된다. 예를 들어, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 조합은 환자의 체중에 상관없이 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 50, 75, 80, 200, 240, 300, 360, 400, 480, 500, 750 또는 1,500 mg의 항체의 균일 용량 또는 본원에 개시된 임의의 다른 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서 조성물은 체중-기준 용량으로 본원에 개시된 임의의 용량으로 투여된다.
본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 치료 유효 투여량은 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 약 220 mg, 약 240 mg, 약 260 mg, 약 280 mg, 또는 약 300 mg이다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 치료 유효 투여량은 약 60 mg 내지 약 300 mg, 약 60 mg 내지 약 240 mg, 약 60 mg 내지 약 160 mg, 약 60 mg 내지 약 80 mg, 약 80 mg 내지 약 300 mg, 약 80 mg 내지 약 240 mg, 약 80 mg 내지 약 160 mg, 약 160 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 160 mg 내지 약 240 mg이다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 치료 유효 투여량은 약 80 mg, 약 160 mg, 약 200 mg, 또는 약 240 mg이다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 치료 유효 투여량은 적어도 약 0.5 mg/kg, 적어도 약 1 mg/kg, 적어도 약 2 mg/kg, 적어도 약 3 mg/kg 또는 적어도 약 5 mg/kg이다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 치료 유효 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 치료 유효 투여량은 적어도 약 1 mg/kg이다.
본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 치료 유효 투여량은 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 약 220 mg, 약 240 mg, 약 260 mg, 약 280 mg, 또는 약 300 mg이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 치료 유효 투여량은 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 또는 약 500 mg이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 치료 유효 투여량은 약 60 mg 내지 약 300 mg, 약 60 mg 내지 약 240 mg, 약 100 mg 내지 약 240 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 300 mg이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 치료 유효 투여량은 적어도 약 80 mg, 약 160 mg, 또는 약 240 mg이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 치료 유효 투여량은 적어도 약 0.5 mg/kg, 적어도 약 1 mg/kg, 적어도 약 2 mg/kg, 적어도 약 3 mg/kg 또는 적어도 약 5 mg/kg이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 치료 유효 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 치료 유효 투여량은 적어도 약 1 mg/kg이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 정맥내 주입에 의해 약 1주에 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 1개월에 (즉, 약 4주마다) 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 주입은 적어도 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 90분, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 또는 약 5시간에 걸쳐 발생한다. 본 발명의 주입 용액은 비어있는 정맥내 주입 백에서, 항-LAG-3 항체 약물 제품이 백에 첨가되기 전 또는 후에 소정량의 염수를 백에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 또 다른 주입 용액은 비어있는 정맥내 주입 백에서, 항-LAG-3 항체 약물 제품 및 항-PD-1 항체가 백에 첨가되기 전 또는 후에 소정량의 염수를 백에 첨가함으로써 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 고형 종양을 치료하기 위한 투여량은 20 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 80 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정의 다른 실시양태에서, 고형 종양 (예를 들어, 폐암)을 치료하기 위한 투여량은 20 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 240 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정의 다른 실시양태에서, 고형 종양 (예를 들어, 흑색종, RCC, NSCLC, HCC, SCCHN)을 치료하기 위한 투여량은 80 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 240 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정의 다른 실시양태에서, 고형 종양을 치료하기 위한 투여량은 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 240 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정의 다른 실시양태에서, 고형 종양 (예를 들어, 흑색종, RCC, NSCLC, 위암, HCC, SCCHN)을 치료하기 위한 투여량은 160 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 240 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이다.
특정의 다른 실시양태에서, 혈액 악성종양을 치료하기 위한 투여량은 80 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 240 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정의 다른 실시양태에서, 혈액 악성종양 (예를 들어, 호지킨 림프종, DLBCL)을 치료하기 위한 투여량은 160 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 240 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정의 다른 실시양태에서, 혈액 악성종양 (예를 들어, 호지킨 림프종, DLBCL)을 치료하기 위한 투여량은 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 240 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이다.
특정의 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016이고 항-PD-1 항체는 니볼루맙이거나, 항-LAG-3 항체는 MK-4280이고 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이거나, 항-LAG-3 항체는 REGN3767이고 항-PD-1 항체는 REGN2810이거나, 항-LAG-3 항체는 LAG525이고 항-PD-1은 REGN2810이거나, 또는 항-LAG-3 항체는 LAG525이고 항-PD-1 항체는 PDR001이다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 특정한 환자에게 과도하게 독성이 아니면서 상기 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 고정되거나 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용되는 본 발명의 특정한 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용되는 특정한 조성물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 약동학적 인자에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 방법 중 1종 이상을 사용하여 1종 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다.
기기, 장치, 및 키트
본 발명의 조성물 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함함)을 포함하는 의료 기기 또는 장치가 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 기기 또는 장치는 예를 들어 시린지 및 정맥주사용 백을 포함한다. 이러한 시린지는 단일 챔버 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물을 함유함) 또는 이중 챔버 (예를 들어, 한 챔버 내에 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물 및 또 다른 챔버 내에 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물을 함유함)일 수 있다.
본 발명의 조성물 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함함)을 포함하는 키트가 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 키트는 치료 용도에 대한 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 전형적으로, 키트의 내용물의 의도된 사용을 나타내는 라벨 및 사용에 대한 지침서를 포함한다. 용어 라벨은 키트 상에 또는 키트와 함께 공급되거나, 또는 달리 키트에 동반되는 임의의 문서 또는 기록물을 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 (a) 적절한 투여량의 본원에 개시된 화합물 및 (b) 본원에 개시된 방법 중 임의의 것에서 조성물을 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 추가로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
본 발명의 조성물을 제조하고 그의 안정성을 평가하기 위해 여러 가능성 연구를 수행하였다.
실시예 1
약물 물질 제제
본 발명의 조성물은 항-LAG-3 (BMS-986016) 약물 물질 (DS)을 사용하여 제조하였다. BMS-986016 DS 제제는 pH 5.5에서 20 mM 히스티딘 완충제, 250 mM 수크로스, 0.05% 폴리소르베이트 80 (PS80) 중에 대략 50 mg/ml (45-60 mg/mL)의 항-LAG-3 항체를 함유한다. 이 DS 제제는 본 발명의 항-LAG-3 단독요법 및 항-LAG-3 및 항-PD-1/항-PD-L1 조합 요법을 위한 약물 제품 (PD) 둘 다에 적용될 수 있다.
항-LAG-3/항-PD-1 조합 요법을 위한 BMS-986016과 니볼루맙 (Nivo) DS의 고정 용량 비 조합 (FDRC)을 제조하기 위해, BMS-986016의 DS 제제를 선택하기 위한 연구를 수행하였다. 시트레이트-기반 BMS-986016 DS 제제가 또한 사용되었다. 이 DS는 대략 50 mg의 BMS-986016, 20 mM 시트레이트, 150 mM NaCl 및 0.05% PS80을 함유한다.
FDRC에 사용되는 시트레이트-기반 및 히스티딘-기반의 2종의 약물 물질의 경우, 동결/해동 안정성 연구에서 시트레이트-기반 DS에 대해 미립자 형성이 관찰되었다. 히스티딘-기반 DS에 대해서는 미립자 안정성 문제가 관찰되지 않았다. 3-개월 노출 후에 히스티딘-기반 DS에 대해 25℃ 및 40℃에서 산화 수준이 일부 증가하였다 (각각 9% 및 29%). 그러나, 3개월 후에 5℃에서는 본질적으로 증가하지 않았다. 따라서, 저온에서 저장된 경우에 DS의 유의한 산화가 발생하지 않았다.
단독요법 약물 제품 제제
항-LAG-3 단독요법 약물 제품 (DP) 제제는 20 μM DTPA 또는 50 μM EDTA의 킬레이트화제의 존재 또는 부재 하에 pH 5.5에서 20 mM 히스티딘 완충제, 250 mM 수크로스 및 0.05% PS80 중에 10 mg/ml 항-LAG-3 항체를 함유한다. DP는 pH 5.5에서 20 mM 히스티딘 완충제, 250 mM 수크로스, 0.05% PS80 중에서 제제화된 BMS-986016 DS의 희석에 의해 제조하였다. 킬레이트화제 (DTPA 또는 EDTA)는 또한 20 μM DTPA 또는 50 μM EDTA에 도달하도록 첨가될 수 있다.
DP 용액의 pH는 pH 5.5에서 DS의 pH와 유사하였다. 이 값은 약물의 가능한 분해를 제어하기 위한 탁월한 최적 pH-안정성 프로파일을 제공한다. 킬레이트화제의 첨가는 특히 금속 이온이 제제, 포장의 임의의 성분 중에 존재하고/거나 제조 동안 금속 물질로부터 방출된 경우에, 제제의 안정성을 훨씬 더 긴 제품 보관 수명 (예를 들어, 적어도 약 5년) 동안 효과적으로 증가시키고, 약물 제품의 견고성을 유의하게 증진시켰다. 따라서, 단독요법 DP는 탁월한 안정성 및 단독요법 및/또는 니볼루맙 DP와의 공동-주입에서 허용되는 모든 특성을 보여주었다.
고정 용량 비 조합 (FDRC) 약물 제품 제제
FDRC 약물 제품 (DP) 제제는 20 μM DTPA 또는 50 μM EDTA의 킬레이트화제의 존재 하에 pH 5.8에서 20 mM 히스티딘 완충제, 250 mM 수크로스 및 0.05% PS80 중에 4-12 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 12 mg/mL의 니볼루맙을 함유한다.
pH 5.5에서 20 mM 히스티딘 완충제, 250 mM 수크로스, 0.05% PS80 중에서 제제화된 BMS-986016 DS 및 pH 6.0에서 20 mM 히스티딘 완충제, 250 mM 수크로스, 0.05% PS80 중에서 제제화된 BMS-936558 DS를 합하고 희석함으로써 DP를 제조하였다. 킬레이트화제 (DTPA 또는 EDTA)는 또한 20 μM DTPA 또는 50 μM EDTA에 도달하도록 첨가될 수 있다.
약물 제품 용액의 pH (pH 5.8)는 합한 2종의 약물 물질의 결과였다. 이 값은 약물의 임의의 잠재적으로 가능한 분해를 제어하기 위한 탁월한 최적 pH-안정성 프로파일을 제공한다. 하기 실시예에서 지지되는 바와 같이, 킬레이트화제의 첨가는 특히 금속 이온이 제제의 임의의 성분에 존재하고/거나 제조 동안 금속 물질로부터 방출되는 경우에, 제제의 안정성을 훨씬 더 긴 제품 보관 수명 (예를 들어, 적어도 약 5년) 동안 효과적으로 증가시키고, 약물 제품의 견고성을 유의하게 증진시켰다. 따라서, FDRC DP 제제는 탁월한 안정성 및 니볼루맙 DP와의 조합 요법에 사용되는 약물 제품에서 허용되는 모든 특성을 보여주었다.
실시예 2
항-LAG-3 항체를 함유하는 본 발명의 조성물을 평가하기 위해 가능성 연구를 수행하였다.
물질
약물 물질
BMS-986016 약물 물질 (DS)이 사용되었다. DS의 단백질 농도는 약 50 mg/mL이었다.
약물 제품 제제 완충제 및 부형제
완충제 및 부형제는 BMS, 뉴브런즈윅으로부터 수득하였다.
약물 제품을 위한 주요 포장 재료
약물 제품 (DP) 안정성 샘플을 플루로텍(FluroTec)® 코팅된 마개를 갖는 10cc 제I형 투명 플린트 유리 튜빙 바이알에서 패킹하였다. 바이알을 20 mm 알루미늄 씰로 밀봉하였다.
방법
샘플 분석
각각의 시점에, 샘플 바이알을 시각적 외관, 실온에서의 pH, HIAC, 크기 배제 크로마토그래피, 및 영상화 모세관 등전 포커싱 (cIEF)에 의해 분석하였다. HIAC (로이코(Royco))는 광 차폐 기반 입자 카운팅 기술 기기이다.
크기 배제 크로마토그래피 (SEC)는 엠파워(EMPOWER)™ 2 소프트웨어를 사용하는 2497 이중 파장 UV 검출기를 구비한 워터스(WATERS)® 2695 얼라이언스(ALLIANCE)® HPLC 상에서 TSK겔® 가드 SWXL 가드 칼럼을 갖는 TSK겔® G3000SWXL을 사용하는 분석용 크기 배제 HPLC (SE-HPLC)에 의해 수행하였다. 시스템을 pH 6.8에서 0.1 M NaH2PO4, 0.1 M Na2SO4 및 15% 아세토니트릴 (ACN)로 평형화시켰다 (이동상). 농도가 125 mg/mL 초과가 아닌 경우 샘플을 그대로 분석하였다. 샘플 농도가 125 mg/mL 초과인 경우, 상응하는 완충제를 사용하여 샘플을 50 mg/mL로 희석하였다. 샘플을 분석 전에 HPLC 바이알에 옮기고, 5℃ ± 3℃의 온도에서 분석용 HPLC 시스템에 저장하였다. 분석을 위해 총 100 μg의 샘플을 주입하고, 이동상을 사용하여 22℃의 칼럼 온도에서 등용매적으로 구동시켰다. 샘플당 20분의 구동 시간 및 280 nm의 검출 파장에서 유량은 1.0 mL/분이었다.
영상화 모세관 등전 포커싱 (cIEF)은 알코트(Alcott) 샘플러를 구비한 프로테인 심플(Protein SIMPLE)™ iCE3 기기를 사용하여 수행하였다. 샘플을 2 M 우레아 및 0.35% 메틸 셀룰로스 (MC)와 함께 25 mg/mL의 농도에서 분석하였다. 100 μm 내부 직경을 갖는 50 mm 모세관을 사용하여 분리를 수행하였다. 전해질 용액은 0.1% MC 중 80 mM H3PO4이고, 음극 용액은 0.1% MC 중 100 mM NaOH였다. 담체 양성전해질은 1% 파마라이트(PHARMALYTE)® 5-8 및 3% 파마라이트® 8-10.5였다. 포커싱 시간은 13분이었고, 포커싱 전압은 처음 1분 동안 1.5 kV (300 V/cm)에서 시작한 후 나머지 12분 동안 3 kV (600 V/cm)였다. 검출을 280 nm에서 수행하였다.
BMS-986016 약물 제품 제제 및 DTPA 부재 하의 비교자
제제 완충제 제조
제제 완충제 (20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스 및 0.05% 폴리소르베이트 80 (PS80), pH 5.5)는 하기 표 3에서의 부형제를 첨가하고, 1-L 부피 플라스크에서 밀리-Q 물을 사용하여 용해, 혼합 및 q.s.함으로써 제조하였다.
표 3: 제제 완충제의 조성
Figure pct00008
5 mM 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA) 용액
5 mM DTPA 용액을 밀리-Q 물로 제조하고, 0.22 μm 밀리포어 스테리컵(Stericup)® 필터 유닛을 사용하여 여과하였다. 용액을 DTPA (MW393.35) 0.098 g을 칭량하고, 물 50 mL를 첨가하고, 1시간 동안 교반하여 투명한 용액을 수득함으로써 제조하였다.
약물 제품 제제 용액 및 DTPA 부재 하의 비교자
총 8종의 제제 벌크 용액을 표 4에 열거된 바와 같이 제조하였다. 제제 F5.5N은 DTPA를 함유하지 않았고, 연구에서 비교자로서 사용되었다.
표 4: pH 변수를 갖는 제제 용액
Figure pct00009
BMS-986016 DP 바이알 충전
하기 단계를 취하여 10cc 유리 바이알 내에 벌크 용액을 충전하였다:
(1) 최종 제제의 pH 및 A280 농도를 확인하고 0.22 μm 밀리포어 스테리컵® 필터 유닛을 사용하여 멸균 여과한다;
(2) 제제를 10cc 쇼트 바이알 내에 충전한다. 충전 부피는 바이알당 10.5 mL로 채워질 F5.5를 제외하고 표 5에 따른다. 제제당 총 60개 바이알을 충전한다. F5.5의 경우, RT/RL 조건에 대해 추가의 8개 바이알을 충전한다; 및
(3) 바이알을 적절하게 밀봉 및 라벨링하고 표 6에 열거된 바와 같은 온도에서 저장한다.
표 5: 바이알 충전 부피 및 분석 시험
Figure pct00010
표 6: 안정성 온도 및 시점
Figure pct00011
* 실온 (23±3℃) 및 실내 광 (1000±200 룩스), 오직 제제 F5.5의 경우.
안정성 시험 방법
안정성 샘플에 대한 시험 방법은 표에 열거된다. 이들 방법은 상용 실험실 방법 예컨대 pH 측정 또는 BMS 분석 군에 의해 사용되는 현상 방법이었다.
표 7: 안정성 샘플 시험 방법
Figure pct00012
결과
3개월 이하의 안정성 데이터가 본 연구에 이용가능하였다. 결과는 하기 섹션에 요약된다.
pH 및 단백질 농도
안정성 샘플을 3개월 이하 동안 모니터링하였다. 시험된 모든 샘플의 경우, 유리 바이알에서의 용액 외관은 투명하였고 미립자가 시각적으로 관찰되지 않았다. DTPA 부재 하의 샘플 (제제# F5.5N)의 경우, 40℃에서 약간 증가된 황색 색상이 관찰되었다.
aLAG-3 약물 제품의 pH 값은 그것이 약물 제품 안정성에 영향을 미칠 수 있기 때문에 결정적인 품질 속성 (CQA) 중 하나이다. 안정성 샘플의 pH 데이터는 표 8에 제공된다. 결과는 3개월의 다양한 저장 조건에서 모든 샘플에 대해 pH의 변화가 본질적으로 없었다는 것을 보여주며, 이는 20 mM 완충제 농도가 용액 pH를 제어하기에 충분한 완충 능력을 가졌다는 것을 나타낸다.
Figure pct00013
Figure pct00014
단백질 농도의 결과가 표 9에 제시된다. 데이터는 또한 -60℃ 내지 40℃에서 DTPA의 존재 또는 부재 하에 상이한 pH 값의 모든 샘플에 대해 초기로부터의 유의한 변화를 보여주지 않았으며, 이는 40℃의 고도의 스트레스 온도 하에서도 또는 -60℃와 실온 사이에서의 동결/해동에 의해서도 단백질 질량의 상실이 없다는 것을 나타낸다.
Figure pct00015
Figure pct00016
미립자
각각 ≥2, ≥10 및 ≥25 μm 크기에 대한 미립자 물질 카운트의 결과가 표에 제시된다. 데이터는 카운트 수가 USP 한계 내이고, 비교적 낮다는 것을 나타낸다. 40℃ 저장 조건에서 일부 샘플에서 ≥2 μm 미립자에 대해 높은 수가 관찰되었으며, 이는 샘플이 소정 개월 동안 이러한 높은 온도에 노출되었으므로 예상외의 것이 아니다. 이들 수에 있어서도, 미립자 카운트는 여전히 매우 낮은 것으로 여겨진다. 미립자 카운트에 대한 pH의 영향이 또한 표에 제시되며, 전반적으로 pH 영향이 존재하지 않는다.
Figure pct00017
Figure pct00018
응집체 및 단편
항체의 고분자량 (HMW) 및 저분자량 (LMW) 종, 뿐만 아니라 항체 단량체를 SEC에 의해 분석하였다. 결과는 표에 제시된다. 데이터는 25℃에서 3개월 이하 동안 또는 RT/RL에서 1개월 이하 동안 저장된 샘플에 대해 초기 시점으로부터 단량체의 유의한 감소를 나타내지 않는다 (<0.2%). 그러나, 40℃에서 3개월 이하 동안 또는 25℃에서 6개월 동안 HMW 및 LMW의 증가로 인해 유의한 감소가 관찰되었다. HMW의 증가가 LMW의 증가보다 더 유의하였다. 표 11은 또한 HMW 및 LMW의 증가가 pH에 의해 영향을 받았으며 둘 다 pH 값이 감소함에 따라 증가한다는 것을 보여준다. 추가적으로, 킬레이트화제 DTPA의 영향은 표 11에서 명백하다. DTPA 부재 하의 제제 (F5.5N)는 40℃에서 3개월 노출 후에 DTPA-함유 제제보다 ~3배 더 큰 HMW 증가를 보여주며, 이는 DTPA에 의해 안정성 증진이 달성되었음을 나타낸다. DTPA의 첨가는 2-8℃의 의도된 약물 제품 저장 온도에서 약물 제품의 보관 수명을 HMW, 단량체 및 LMW의 규격 내이도록 추가로 연장시킬 것이 명백하다.
Figure pct00019
Figure pct00020
순도
CE-SDS를 사용하여 제제 샘플의 순도를 모니터링하였다. 환원 CE-SDS의 결과는 RT/RL, -60℃ 및 2℃에서 3개월 이하 동안 샘플에 대해 초기로부터 순도 변화가 본질적으로 존재하지 않는다는 것을 보여주었다 (<0.5%) (표). 40℃에서 매우 경미한 감소 (<2%)가 관찰되었다. 비-환원 CE-SDS 분석을 또한 수행하였다. 결과는 표에 제시된다. 낮은 pH 영역에서의 샘플에 대해 40℃에서 ~6% 이하의 경미한 변화가 관찰되었다. pH가 증가함에 따라, 유의한 변화는 존재하지 않았다 (<2%) (심지어 40℃에서 3개월 동안에 대해서도). 모든 다른 샘플의 경우, 초기로부터 변화가 본질적으로 존재하지 않았다 (<1%). DTPA 존재 및 부재 하의 제제들 사이에서도 또한 차이가 존재하지 않았으며, 이는 CE-SDS 순도가 DTPA의 첨가에 의해 영향을 받지 않았다는 것을 나타낸다. 이들 순도 데이터는 약물 제품 제제가 장기간 보관 수명 동안 광으로부터 보호된, 2-8℃의 의도된 저장 조건에서 순도 변화를 전혀 갖지 않거나 또는 매우 최소로 가져야 한다는 것을 나타낸다.
Figure pct00021
Figure pct00022
전하 변이체
제제 샘플의 전하 분포 변화를 iCIEF에 의해 모니터링하였다. 전하 분해물이 형성되면 시간에 따라 산성 피크가 증가하고 염기성 또는 주요 피크가 감소할 것으로 예상된다. iCIEF 결과 (표, 표 및 표)는 -60℃ 및 25℃에서 3개월 이하 동안 또는 RT/RL에서 1개월 동안 노출된 샘플에 대해 초기로부터의 유의한 전하 분포 변화를 보여주지 않는다 (<5%). 40℃에서 3개월 후에 유의한 변화가 관찰되었으며, 이는 이러한 고도의 스트레스 조건에서 예상외의 것이 아니다. 예상된 바와 같이, 40℃에서 pH가 증가함에 따라 산성 피크가 증가하였고, 증가된 피크 면적은 주요 피크 및 염기성 피크의 피크 면적 감소의 결과였다. 이들 결과는 모든 제제가 DP를 위한 2-8℃의 의도된 저장 조건에서 전하 분포에 대해 비교적 안정하였으나, 연장된 고온 노출은 BMS-986016 분해를 유발하여 보다 산성인 종, 예컨대 탈아미드화된 부산물을 형성할 수 있다는 것을 나타낸다.
표 14는 또한 40℃에서 3개월 동안의 DTPA 및 비-DTPA 샘플 사이에서 산성 종의 유의한 차이를 보여주며 (>5%), 이는 DTPA가 mAb의 전하 분포의 안정성을 증진시켰다는 것을 나타낸다. 따라서, DTPA 샘플에서 2-8℃에서의 보관 수명의 추가의 증가가 합리적으로 예상될 수 있다.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
전반적 안정성 프로파일
-60℃ 및 25℃에서 3-개월 노출 동안 pH 4.80 내지 6.25에서 약물 제품에 대해 외관, pH, 단백질 농도, 순도, 전하 및 크기 변이체 분포의 큰 변화는 없었으며, 이는 제품이 pH 5.5±0.5의 현재 규격 하에 및 2-8℃의 의도된 저장 온도에서 비교적 안정하다는 것을 나타낸다. 40℃에서의 고온 노출은 외관, pH, 단백질 농도, 및 순도를 유의하게 변화시키지 않았으나, 스트레스 조건에서 제제 중 크기 및 전하-관련 분해물 형성의 강한 신호를 제공하였다. 크기 및 전하-관련 변화의 신호는 전반적 pH 안정성 프로파일을 확립하고 최적 제제 pH 값을 선택하는 데 사용될 수 있다. 도 1은 40℃에서 상이한 pH 값을 갖는 샘플 중 이들 2개의 주요 군의 퍼센트 분해물을 보여준다. 도면으로부터, X 형상의 프로파일이 ~pH 5.5에서 교차하는 곡선에서 확인된다. 프로파일 곡선은 크기-관련 분해물 (HMW 및 LMW)은 pH가 감소함에 따라 증가하는 반면, 전하-관련 분해물 (iCIEF 산성 종)은 pH가 증가함에 따라 증가하였다는 것을 명백하게 보여준다. ~5.5의 pH 값이 교차점이고, 약물 제품에 대한 확률이 iCIEF 또는 SEC에 의해 확립된 규격 외이도록 최소화할 것이다.
25℃의 보다 낮은 온도에서, 이들 2개 유형의 분해물에 대한 pH 값 사이의 차이는 40℃에서의 것과 유사한 경향을 보이지만 그만큼 강하지는 않았다 (도 2). 25℃에서 3개월에 걸쳐 분해가 전혀 발생하지 않거나 또는 매우 약간의 분해가 발생하였으므로, 40℃에서 관찰된 유사한 pH-안정성 프로파일을 보여주기 위해서는 25℃에서 유의하게 더 긴 기간의 노출이 요구될 것이다.
게다가, 항-LAG-3 항체의 농도를 변동시키는 것 (4 mg/ml 대 12 mg/ml)은 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 1-6개월 동안 저장하는 동안 산성 전하 변이체의 백분율을 변화시키지 않았다 (도 3a 및 3b).
약물 제품 안정성에 대한 광 영향
실온/실내 광 (RT/RL)의 효과가 도 4에 제시된다. 노출 기간 (1개월 이하) 동안 광-노출된 및 광-보호된 샘플 사이에서 외관, pH, 단백질 농도, 순도, HMW 및 LMW의 차이가 본질적으로 존재하지 않는다. 샘플 둘 다에 대한 미립자 카운트는 또한 매우 낮고, 모두 USP에 의해 확립된 한계 내이다. 실내 광에의 2-주 노출 후에 iCIEF 산성 피크 면적이 증가하지 않았고, 1-개월 시점에 매우 약간 증가하였다 (~2%). 이러한 증가는 분석 방법 변동 또는 광-유도된 반응의 실제 경향으로 인한 것일 수 있다. 그러나, 산성 종에서의 변화가 비교적 작으므로 (<3%) 약물 제품 품질에 대한 유의한 영향은 없어야 한다. 광-노출된 및 광-보호된 샘플 사이의 상기 비교에 기초하여, 실내 광 하에서 4주 이하 동안 약물 제품에 대해 충분한 안정성이 존재할 것으로 결론지어진다.
약물 제품 안정성에 대한 DTPA의 영향
DP 안정성에 대한 DTPA의 효과가 도 5에 제시된다. 40℃에서 3개월 이하 동안 저장한 후 DTPA를 함유하는 샘플의 외관, pH, 단백질 농도, 및 순도는 DTPA 부재 하의 샘플과 유사하였다. 모든 샘플에 대한 미립자 카운트는 또한 낮았고, USP 한계 내였다. 그러나, 온도 스트레스 하에 DTPA 및 비-DTPA 샘플 사이에서 HMW 및 LMW 종 수준의 보다 유의한 차이가 존재하였다. HMW 및 LMW 종이 40℃에서 저장된 모든 샘플에서 시간에 따라 증가하였지만, 이들은 DTPA를 함유하는 샘플에서 보다 느린 속도로 증가하였다. 40℃에서 1-개월 노출 후에 iCIEF 산성 피크 면적의 차이가 존재하지 않았지만, 3-개월 시점에 대략 6% 차이가 관찰되었다. 따라서, DTPA의 첨가는 크기 및 전하-관련 분해물 둘 다의 형성을 감소시켰다.
25℃에서 DTPA 및 비-DTPA 샘플 사이의 비교가 도 5에 제시된다. 샘플 중 임의의 것에서 외관, pH, 단백질 농도, 미립자 카운트, HMW, LMW, 산성 변이체 및 순도의 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 25℃에서 3-개월 시점에서 분해가 전혀 없거나 최소인 것이 명백하였기 때문에, 이 온도에서 DTPA의 영향을 평가하는 것이 어렵다. DTPA 및 비-DTPA 샘플 사이에서의 차이의 명백한 이해를 제공하기 위해 훨씬 더 긴 노출 시간이 요구될 것이다. 25℃에서의 이용가능한 안정성 데이터는 약물 제품이 DTPA 부재 하에도 2-8℃의 의도된 저장 온도에서 장기간 저장 동안 비교적 안정할 것이라는 것을 나타낸다.
그러나, 약물 제품 제제로의 DTPA의 첨가는 제조, 분포 및 투여 동안 직면할 수 있는 잠재적 온도 또는 광 변동 조건 하에 안정성을 추가로 증가시키고 추가의 제품 견고성을 제공할 것으로 예상된다. EDTA를 사용한 유사한 연구를 또한 수행하였고, 결과는 유사하였다 (데이터는 제시되지 않음).
결론
25℃에서 3개월 동안 pH, 미립자 카운트, 단백질 농도, 순도, 전하 변이체 및 응집에 대해 유의한 안정성 문제가 관찰되지 않았으며, 이는 약물 제품이 pH 5-6 내에서 2-8℃에서 의도된 장기간 제품 저장 조건에 대해 비교적 안정할 것이라는 것을 나타낸다. pH는 40℃의 승온에서 안정성에 영향을 미치는 주요 기여자인 것으로 발견된다. 2종의 주요 분해 제품 군: 전하 (iCIEF 산성 군) 및 크기-관련 (HMW 및 LMW) 변이체가 중첩되는 경우에 X 형상의 pH-안정성 프로파일이 관찰되었다. 전하 변이체 제제는 pH 값이 증가함에 따라 증가한 반면, 크기 변이체는 pH 값이 증가함에 따라 감소하였다. pH 안정성 곡선은 ~pH 5.5에서 교차하였으며, 이는 이 pH에서 최적 안정성이라는 것을 나타낸다.
또한, 1개월 기간 동안 광-노출된 및 광-보호된 샘플 사이에서 안정성의 유의한 차이가 언급되지 않았으며, 이는 단기간 실내 광 조건 하에 약물 제품의 제조, 저장, 분포 및 투여를 지지한다.
40℃에서 수득된 데이터에 기초하여 DTPA의 첨가는 약물 제품에 대한 안정성을 증가시켰다. DTPA 또는 EDTA는 2-8℃에서 저장된 경우에 약물 제품의 보관 수명을 유의하게 추가로 증가시킬 것으로 예상된다.
실시예 3
본 발명의 조성물에서의 응집에 대한 킬레이트화제의 효과를 추가로 시험하였다. 항-LAG-3 항체 단독 (aLAG-3 모노) 또는 1:1 고정 용량 비 조합의 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체 (aLAG-3 FDRC)를 함유하는 조성물을 다른 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 1:1 aLAG-3 FDRC 조성물은 12 mg/ml 항-LAG-3 항체, 12 mg/ml 니볼루맙, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 및 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80 (PS80)을 함유하였다.
조성물은 또한 20 μM-100 μM DTPA 또는 20 μM-250 μM EDTA를 함유하였고, 이를 1-5 ppm 금속과 섞어 응집을 유도하였다 (총 1 ppm 또는 5 ppm에 각각 200 ppb 또는 1,000 ppb의 Fe, Ni, Cr, Cu 및 Zn 존재). 조성물을 40℃ 또는 실온 (RT/RL)에서 1개월 동안 저장하고, HMW 응집체를 실시예 2에 설명된 바와 같이 측정하였다.
aLAG-3 모노 및 aLAG-3 FDRC 조성물에 대한 HMW 응집체의 백분율이 각각 도 7 및 8에 제시된다. 금속의 존재는 aLAG-3 모노 및 FDRC 둘 다에 대해 킬레이트화제의 부재 하에 40℃에서 유의한 응집을 유발하였으나, aLAG3 모노 조성물에서 보다 현저하였다. 그러나, DTPA 및 EDTA 둘 다는 40℃ 또는 RT/RL에서 금속-유도된 응집을 효과적으로 감소시켰다.
실시예 4
본 발명의 1:3 고정 용량 비 조합의 안정성 성능을 시험하였다. 1:3 고정 용량 비 조합의 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체 (1:3 FDRC) 및 DTPA를 함유하는 조성물을 12 mg/ml의 니볼루맙 (Nivo), 4 mg/ml의 항-LAG-3 항체를 함유하는 최종 조성물과 함께 다른 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다. 항-PD-1 항체의 부재 하에 항-LAG-3 항체를 함유하는 조성물 및 항-LAG-3 항체의 부재 하에 항-PD-1 항체를 함유하는 조성물을 또한 비교를 위해 시험하였다. 조성물을 -60℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 3개월 동안 저장하고, 제제 샘플의 전하 분포 변화를 실시예 2에 설명된 바와 같이 iCIEF에 의해 측정하였다.
항-PD-1 항체 (도 9a) 및 항-LAG-3 항체 (도 9b)에 대한 iCIEF 결과는 동일한 완충제 시스템 중 항-PD-1 항체 또는 항-LAG-3 항체 단독에 대한 경우와 유사한 1:3 FDRC 중 항체 둘 다에 대한 안정성 패턴을 보여준다.
실시예 5
본 발명의 고정 용량 비 조합 (FDRC)의 12-개월 안정성 성능을 또한 시험하였다. 항-PD-1 항체 및 항-LAG-3 항체를 3:1 및 1:1 FDRC로 DTPA의 존재 하에 함유하는 조성물을 다른 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다. 항-PD-1 항체의 부재 하에 항-LAG-3 항체를 함유하는 조성물 (니볼루맙, Nivo)을 또한 비교를 위해 시험하였다. 조성물을 5℃ 또는 25℃에서 1, 3, 6 및 12개월 동안 저장하고, HMW의 백분율을 SEC에 의해 측정하고, 전하 분포 변화를 실시예 2에 설명된 바와 같이 iCIEF에 의해 측정하였다.
3:1 또는 1:1 FDRC 제제에서 유의한 응집이 관찰되지 않았다 (도 10a). 또한, 5℃에서 3:1 또는 1:1 FDRC 제제에 대해 유의한 전하 변화가 관찰되지 않았고, 25℃에서 유사한, 또는 개선된 안정성 패턴이 관찰되었다 (도 10b 및 10c). 추가의 안정성 측정이 표 17 및 18에 보고된다. 특히, 표 17은 3:1 및 1:1 (항-PD-1 항체:항-LAG-3 항체) FDRC 제제가 가속화된 및/또는 스트레스 온도/광 조건 하에 3개월 후에 본질적으로 총 단백질 농도 또는 pH의 변화를 나타내지 않았다는 것을 보여준다.
표 17
Figure pct00029
표 18
Figure pct00030
실시예 6
FDRC 조성물의 안정성 성능을 또한 산화 및 탈아미드화를 측정함으로써 평가하였다. 항-PD-1 항체 및 항-LAG-3 항체를 1:3 및 1:1 (항-LAG-3 항체:항-PD-1 항체) FDRC로 함유하는 조성물을 다른 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조성물을 40℃에서 3개월 동안 저장하고, 트립신 펩티드 맵핑 검정을 수행하여 탈아미드화 및 산화를 측정하였다. 구체적으로, 샘플을 환원시키고, 알킬화하고, 트립신으로 소화시켰다. 트립신 펩티드를 C-18 칼럼 상에서 분리하고, UV 검출기에 의해 215 및 280 nm에서 검출한 후, 질량 분광계 (LTQ-오비트랩-엘리트)에 의해 검출하였다. 선택된 이온 크로마토그램에서 무손상 펩티드뿐만 아니라 변형된 펩티드의 피크 면적을 비교함으로써 상대 정량화를 달성하였다.
검정의 결과가 도 11a-11c에 제시된다. 제제에서 메티오닌 (Met) 또는 트립토판 (Trp) 산화의 유의한 산화가 관찰되지 않았다 (각각 도 11a 및 11b). 또한, 제제에서 탈아미드화의 비교적 작은 증가만이 관찰되었다 (도 11c).
실시예 7
니볼루맙/항-LAG-3 항체 FDRC를 초기 약물 개발 단계에서 FDRC 가능성을 위해 니볼루맙 약물 제품 및 항-LAG-3 시험 약물 제품으로부터 제조하였다. 니볼루맙 약물 제품은 pH 6.0에서 20 mM 시트르산나트륨, 50 mM 염화나트륨, 3.0% (w/v) 만니톨, 20 μM 펜테트산, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80 중에 10 mg/mL 니볼루맙을 함유하는 수용액이다. 항-LAG-3 시험 약물 제품은 pH 5.5에서 10 mM 시트르산나트륨, 10 mM 인산나트륨, 150 mM 염화나트륨, 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80 중에 10 mg/mL 항-LAG-3 항체를 함유하는 수용액이다.
니볼루맙/항-LAG-3 FDRC (1:1) 약물 제품은 각각의 약물 제품을 1개의 항-LAG-3 분자당 1개의 니볼루맙 분자의 비로 합함으로써 제제화하였다. 3개월 이하 동안의 개발 안정성 데이터는 FDRC 약물 제품이 2℃ 내지 8℃에서 저장된 경우에 안정하였다는 것을 보여준다. FDRC 약물 제품은 10 mg/mL의 총 단백질 농도를 갖는다. FDRC의 조성은 표 19에 제공된다. 안정성은 실시예에 기재된 방법을 사용하여 시각적 외관, SE-HPLC, iCIEF, 및 SDS-PAGE (NR/R)에 의해 평가하였다.
Figure pct00031
SEQUENCE LISTING <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY BURTON, LORI S. YING, WILLIAM LONBERG, NILS CHAKRAVARTHI, SUDHIR SMITH, PEDRO <120> COMPOSITIONS COMPRISING AN ANTI-LAG-3 ANTIBODY OR AN ANTI-LAG-3 ANTIBODY AND AN ANTI-PD-1 OR ANTI-PD-L1 ANTIBODY <130> 3338.071PC02/ELE/PAC/E-H <150> 62/513,816 <151> 2017-06-01 <150> 62/512,644 <151> 2017-05-30 <160> 32 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 447 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Heavy Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Light Chain Amino Acid Sequence; 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Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 3 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 4 <211> 360 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Heavy Chain Variable Region (VH) Nucleotide Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 4 caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt gattactact ggaactggat ccgccagccc 120 ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atcaatcatc gtggaagcac caactccaac 180 ccgtccctca agagtcgagt caccctatca ctagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgaggt ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgtgcgtt tggatatagt 300 gactacgagt acaactggtt cgacccctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 5 <211> 107 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Light Chain Variable Region (VL) Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 5 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 6 <211> 321 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Light Chain Variable Region (VL) Nucleotide Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 6 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctctcac ttttggccag 300 gggaccaacc tggagatcaa a 321 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Heavy Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 7 Asp Tyr Tyr Trp Asn 1 5 <210> 8 <211> 16 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Heavy Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 8 Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 9 <211> 12 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Heavy Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 9 Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 10 <211> 11 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Light Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 10 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Light Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 11 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Light Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 12 Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr 1 5 <210> 13 <211> 525 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Human LAG-3 Amino Acid Sequence <400> 13 Met Trp Glu Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Phe Leu Gln Pro Leu Trp 1 5 10 15 Val Ala Pro Val Lys Pro Leu Gln Pro Gly Ala Glu Val Pro Val Val 20 25 30 Trp Ala Gln Glu Gly Ala Pro Ala Gln Leu Pro Cys Ser Pro Thr Ile 35 40 45 Pro Leu Gln Asp Leu Ser Leu Leu Arg Arg Ala Gly Val Thr Trp Gln 50 55 60 His Gln Pro Asp Ser Gly Pro Pro Ala Ala Ala Pro Gly His Pro Leu 65 70 75 80 Ala Pro Gly Pro His Pro Ala Ala Pro Ser Ser Trp Gly Pro Arg Pro 85 90 95 Arg Arg Tyr Thr Val Leu Ser Val Gly Pro Gly Gly Leu Arg Ser Gly 100 105 110 Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg Gly Arg Gln 115 120 125 Arg Gly Asp Phe Ser Leu Trp Leu Arg Pro Ala Arg Arg Ala Asp Ala 130 135 140 Gly Glu Tyr Arg Ala Ala Val His Leu Arg Asp Arg Ala Leu Ser Cys 145 150 155 160 Arg Leu Arg Leu Arg Leu Gly Gln Ala Ser Met Thr Ala Ser Pro Pro 165 170 175 Gly Ser Leu Arg Ala Ser Asp Trp Val Ile Leu Asn Cys Ser Phe Ser 180 185 190 Arg Pro Asp Arg Pro Ala Ser Val His Trp Phe Arg Asn Arg Gly Gln 195 200 205 Gly Arg Val Pro Val Arg Glu Ser Pro His His His Leu Ala Glu Ser 210 215 220 Phe Leu Phe Leu Pro Gln Val Ser Pro Met Asp Ser Gly Pro Trp Gly 225 230 235 240 Cys Ile Leu Thr Tyr Arg Asp Gly Phe Asn Val Ser Ile Met Tyr Asn 245 250 255 Leu Thr Val Leu Gly Leu Glu Pro Pro Thr Pro Leu Thr Val Tyr Ala 260 265 270 Gly Ala Gly Ser Arg Val Gly Leu Pro Cys Arg Leu Pro Ala Gly Val 275 280 285 Gly Thr Arg Ser Phe Leu Thr Ala Lys Trp Thr Pro Pro Gly Gly Gly 290 295 300 Pro Asp Leu Leu Val Thr Gly Asp Asn Gly Asp Phe Thr Leu Arg Leu 305 310 315 320 Glu Asp Val Ser Gln Ala Gln Ala Gly Thr Tyr Thr Cys His Ile His 325 330 335 Leu Gln Glu Gln Gln Leu Asn Ala Thr Val Thr Leu Ala Ile Ile Thr 340 345 350 Val Thr Pro Lys Ser Phe Gly Ser Pro Gly Ser Leu Gly Lys Leu Leu 355 360 365 Cys Glu Val Thr Pro Val Ser Gly Gln Glu Arg Phe Val Trp Ser Ser 370 375 380 Leu Asp Thr Pro Ser Gln Arg Ser Phe Ser Gly Pro Trp Leu Glu Ala 385 390 395 400 Gln Glu Ala Gln Leu Leu Ser Gln Pro Trp Gln Cys Gln Leu Tyr Gln 405 410 415 Gly Glu Arg Leu Leu Gly Ala Ala Val Tyr Phe Thr Glu Leu Ser Ser 420 425 430 Pro Gly Ala Gln Arg Ser Gly Arg Ala Pro Gly Ala Leu Pro Ala Gly 435 440 445 His Leu Leu Leu Phe Leu Thr Leu Gly Val Leu Ser Leu Leu Leu Leu 450 455 460 Val Thr Gly Ala Phe Gly Phe His Leu Trp Arg Arg Gln Trp Arg Pro 465 470 475 480 Arg Arg Phe Ser Ala Leu Glu Gln Gly Ile His Pro Pro Gln Ala Gln 485 490 495 Ser Lys Ile Glu Glu Leu Glu Gln Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro 500 505 510 Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Gln Leu 515 520 525 <210> 14 <211> 8 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> LAG-3 Epitope <400> 14 Pro Gly His Pro Leu Ala Pro Gly 1 5 <210> 15 <211> 8 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> LAG-3 Epitope <400> 15 His Pro Ala Ala Pro Ser Ser Trp 1 5 <210> 16 <211> 8 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> LAG-3 Epitope <400> 16 Pro Ala Ala Pro Ser Ser Trp Gly 1 5 <210> 17 <211> 440 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Heavy Chain Amino Acid Sequence; 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Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 19 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 20 <211> 339 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Heavy Chain Variable Region (VH) Nucleotide Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 20 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 gactgtaaag cgtctggaat caccttcagt aactctggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atttggtatg atggaagtaa aagatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gacaaacgac 300 gactactggg gccagggaac cctggtcacc gtctcctca 339 <210> 21 <211> 107 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Light Chain Variable Region (VL) Amino Acid Sequence; Anti-PD-1mAb (BMS936558) <400> 21 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 22 <211> 321 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic: Light Chain Variable Region (VL) Nucleotide Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 22 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt agttacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agtagcaact ggcctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 23 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Heavy Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 23 Asn Ser Gly Met His 1 5 <210> 24 <211> 17 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Heavy Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 24 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 25 <211> 4 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Heavy Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 25 Asn Asp Asp Tyr 1 <210> 26 <211> 11 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Light Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 26 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 27 <211> 7 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Light Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 27 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 28 <211> 9 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Light Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 28 Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr 1 5 <210> 29 <211> 2106 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Complete PD-1 sequence <400> 29 agtttccctt ccgctcacct ccgcctgagc agtggagaag gcggcactct ggtggggctg 60 ctccaggcat gcagatccca caggcgccct ggccagtcgt ctgggcggtg ctacaactgg 120 gctggcggcc aggatggttc ttagactccc cagacaggcc ctggaacccc cccaccttct 180 tcccagccct gctcgtggtg accgaagggg acaacgccac cttcacctgc agcttctcca 240 acacatcgga gagcttcgtg ctaaactggt accgcatgag ccccagcaac cagacggaca 300 agctggccgc cttccccgag gaccgcagcc agcccggcca ggactgccgc ttccgtgtca 360 cacaactgcc caacgggcgt gacttccaca tgagcgtggt cagggcccgg cgcaatgaca 420 gcggcaccta cctctgtggg gccatctccc tggcccccaa ggcgcagatc aaagagagcc 480 tgcgggcaga gctcagggtg acagagagaa gggcagaagt gcccacagcc caccccagcc 540 cctcacccag gccagccggc cagttccaaa ccctggtggt tggtgtcgtg ggcggcctgc 600 tgggcagcct ggtgctgcta gtctgggtcc tggccgtcat ctgctcccgg gccgcacgag 660 ggacaatagg agccaggcgc accggccagc ccctgaagga ggacccctca gccgtgcctg 720 tgttctctgt ggactatggg gagctggatt tccagtggcg agagaagacc ccggagcccc 780 ccgtgccctg tgtccctgag cagacggagt atgccaccat tgtctttcct agcggaatgg 840 gcacctcatc ccccgcccgc aggggctcag ccgacggccc tcggagtgcc cagccactga 900 ggcctgagga tggacactgc tcttggcccc tctgaccggc ttccttggcc accagtgttc 960 tgcagaccct ccaccatgag cccgggtcag cgcatttcct caggagaagc aggcagggtg 1020 caggccattg caggccgtcc aggggctgag ctgcctgggg gcgaccgggg ctccagcctg 1080 cacctgcacc aggcacagcc ccaccacagg actcatgtct caatgcccac agtgagccca 1140 ggcagcaggt gtcaccgtcc cctacaggga gggccagatg cagtcactgc ttcaggtcct 1200 gccagcacag agctgcctgc gtccagctcc ctgaatctct gctgctgctg ctgctgctgc 1260 tgctgctgcc tgcggcccgg ggctgaaggc gccgtggccc tgcctgacgc cccggagcct 1320 cctgcctgaa cttgggggct ggttggagat ggccttggag cagccaaggt gcccctggca 1380 gtggcatccc gaaacgccct ggacgcaggg cccaagactg ggcacaggag tgggaggtac 1440 atggggctgg ggactcccca ggagttatct gctccctgca ggcctagaga agtttcaggg 1500 aaggtcagaa gagctcctgg ctgtggtggg cagggcagga aacccctccc acctttacac 1560 atgcccaggc agcacctcag gccctttgtg gggcagggaa gctgaggcag taagcgggca 1620 ggcagagctg gaggcctttc aggccagcca gcactctggc ctcctgccgc cgcattccac 1680 cccagcccct cacaccactc gggagaggga catcctacgg tcccaaggtc aggagggcag 1740 ggctggggtt gactcaggcc cctcccagct gtggccacct gggtgttggg agggcagaag 1800 tgcaggcacc tagggccccc catgtgccca ccctgggagc tctccttgga acccattcct 1860 gaaattattt aaaggggttg gccgggctcc caccagggcc tgggtgggaa ggtacaggcg 1920 ttcccccggg gcctagtacc cccgcgtggc ctatccactc ctcacatcca cacactgcac 1980 ccccactcct ggggcagggc caccagcatc caggcggcca gcaggcacct gagtggctgg 2040 gacaagggat cccccttccc tgtggttcta ttatattata attataatta aatatgagag 2100 catgct 2106 <210> 30 <211> 1344 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Heavy Chain Nucleotide Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 30 caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt gattactact ggaactggat ccgccagccc 120 ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atcaatcatc gtggaagcac caactccaac 180 ccgtccctca agagtcgagt caccctatca ctagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgaggt ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgtgcgtt tggatatagt 300 gactacgagt acaactggtt cgacccctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gctagcacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420 agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600 tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660 aaatatggtc ccccatgccc accatgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 720 ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 1260 aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagagc 1320 ctctccctgt ctctgggtaa atga 1344 <210> 31 <211> 645 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Light Chain Nucleotide Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 31 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctctcac ttttggccag 300 gggaccaacc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 32 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Motif <400> 32 Met Tyr Pro Pro Pro Tyr 1 5

Claims (149)

  1. (i) 약 1 mg/ml 내지 약 300 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 완충제;
    (iii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 안정화제 또는 벌킹제; 및
    (iv) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 계면활성제
    를 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 약 80 mg 내지 약 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 약 80 mg, 약 120 mg, 약 160 mg, 또는 약 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 약 4 mg/ml 내지 약 12 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 약 4 mg/ml, 약 8 mg/ml, 약 10 mg/ml, 또는 약 12 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 것인 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 (a) 서열식별번호: 7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 11에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 12에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 것인 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 각각 서열식별번호: 3 및 5에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 각각 서열식별번호: 1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 BMS-986016, IMP731 (H5L7BW), MK-4280 (28G-10), REGN3767, GSK2831781, 인간화 BAP050, IMP-701 (LAG-5250), 또는 FS-118인 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제가 히스티딘, 트리스-Cl, 시트레이트, 트리스-시트레이트, 포스페이트 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 mM 또는 약 20 mM의 완충제를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제가 수크로스, 트레할로스, 라피노스, 아르기닌 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 벌킹제가 염화나트륨, 만니톨, 글리신, 알라닌 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약 150 mM 또는 약 250 mM의 안정화제 또는 벌킹제를 포함하는 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 80 (PS80), 폴리소르베이트 20 (PS20), 폴록사머 188 (PX188) 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.05% 내지 약 1%의 계면활성제를 포함하는 제약 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, (v) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 킬레이트화제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 킬레이트화제가 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 니트릴로트리아세트산 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 약 20 μM 킬레이트화제를 포함하는 제약 조성물.
  21. (i) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 시트레이트;
    (iii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 염화나트륨; 및
    (iv) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머
    를 포함하는 제약 조성물.
  22. (i) 약 11 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 약 10 mM의 시트르산나트륨 및 약 10 mM 인산나트륨;
    (iii) 약 150 mM의 염화나트륨; 및
    (iv) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  23. (i) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘;
    (iii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 수크로스; 및
    (iv) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머
    를 포함하는 제약 조성물.
  24. (i) 약 10 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 약 20 mM의 히스티딘;
    (iii) 약 250 mM의 수크로스; 및
    (iv) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  25. (i) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘;
    (iii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 수크로스;
    (iv) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 1종 이상의 킬레이트화제; 및
    (v) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머
    를 포함하는 제약 조성물.
  26. (i) 약 10 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 약 20 mM의 히스티딘;
    (iii) 약 250 mM의 수크로스;
    (iv) 약 20 μM 내지 약 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및
    (v) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  27. (i) 11 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 10 mM의 시트르산나트륨 및 10 mM 인산나트륨;
    (iii) 150 mM의 염화나트륨; 및
    (iv) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  28. (i) 110 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 10 mM의 시트르산나트륨 및 10 mM 인산나트륨;
    (iii) 150 mM의 염화나트륨; 및
    (iv) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  29. (i) 10 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 20 mM의 히스티딘;
    (iii) 250 mM의 수크로스; 및
    (iv) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  30. (i) 100 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 20 mM의 히스티딘;
    (iii) 250 mM의 수크로스; 및
    (iv) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  31. (i) 80 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 20 mM의 히스티딘;
    (iii) 250 mM의 수크로스; 및
    (iv) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  32. (i) 10 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 20 mM의 히스티딘;
    (iii) 250 mM의 수크로스;
    (iv) 20 μM 내지 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및
    (v) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  33. (i) 100 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 20 mM의 히스티딘;
    (iii) 250 mM의 수크로스;
    (iv) 20 μM 내지 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및
    (v) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  34. (i) 80 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 20 mM의 히스티딘;
    (iii) 250 mM의 수크로스;
    (iv) 20 μM 내지 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및
    (v) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 pH가 약 5 내지 약 6인 제약 조성물.
  36. 제35항에 있어서, pH가 약 5.5 또는 약 5.6인 제약 조성물.
  37. (i) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편;
    (iii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 완충제;
    (iv) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 안정화제;
    (v) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 킬레이트화제; 및
    (vi) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 계면활성제
    를 포함하는 제약 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 약 4 mg/ml 내지 약 12 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 약 4 mg/ml, 약 8 mg/ml, 약 10 mg/ml, 또는 약 12 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물.
  40. 제37항에 있어서, 약 80 mg 내지 약 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 약 80 mg, 약 120 mg, 약 160 mg, 또는 약 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열식별번호: 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 것인 제약 조성물.
  43. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 (a) 서열식별번호: 7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 11에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 12에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 것인 제약 조성물.
  44. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 BMS-986016, IMP731 (H5L7BW), MK-4280 (28G-10), REGN3767, GSK2831781, 인간화 BAP050, IMP-701 (LAG-5250), 또는 FS-118인 제약 조성물.
  45. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 각각 서열식별번호: 3 및 5에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 제약 조성물.
  46. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 각각 서열식별번호: 1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 제약 조성물.
  47. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 약 60 mg 내지 약 300 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물.
  48. 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이 서열식별번호: 19에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 21에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 것인 제약 조성물.
  49. 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이 (a) 서열식별번호: 23에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 24에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 25에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 26에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 27에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 28에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 것인 제약 조성물.
  50. 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이 각각 서열식별번호: 19 및 21에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 제약 조성물.
  51. 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이 각각 서열식별번호: 17 및 18에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 제약 조성물.
  52. 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙 (키트루다; MK-3475), 피딜리주맙 (CT-011) 또는 니볼루맙 (옵디보; BMS-936558)인 제약 조성물.
  53. 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아테졸리주맙 (테센트릭; RG7446), 두르발루맙 (임핀지; MEDI4736) 또는 BMS-936559인 제약 조성물.
  54. 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 BMS-986016이고 항-PD-1 항체가 니볼루맙이거나, 항-LAG-3 항체가 MK-4280이고 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙이거나, 항-LAG-3 항체가 REGN3767이고 항-PD-1 항체가 REGN2810이거나, 항-LAG-3 항체가 LAG525이고 항-PD-1이 REGN2810이거나, 또는 항-LAG-3 항체가 LAG525이고 항-PD-1 항체가 PDR001인 제약 조성물.
  55. 제37항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양 대 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 양의 비가 약 1:3, 약 1:2, 약 1:1, 또는 약 2:3인 제약 조성물.
  56. 제37항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 약 240 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 및 약 80 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물.
  57. 제37항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 약 240 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 및 약 160 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물.
  58. 제37항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 약 240 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 및 약 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물.
  59. 제37항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 약 12 mg/ml의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 및 약 4 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물.
  60. 제37항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 약 12 mg/ml의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 및 약 8 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물.
  61. 제37항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 약 12 mg/ml의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 및 약 12 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물.
  62. 제37항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제가 히스티딘, 트리스-Cl, 시트레이트, 트리스-시트레이트, 포스페이트 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
  63. 제37항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 mM의 완충제를 포함하는 제약 조성물.
  64. 제37항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제가 수크로스, 트레할로스, 라피노스, 아르기닌, 염화나트륨 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
  65. 제37항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 약 250 mM의 안정화제를 포함하는 제약 조성물.
  66. 제37항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 킬레이트화제가 DTPA, EDTA, 니트릴로트리아세트산 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
  67. 제37항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 μM 내지 약 50 μM의 킬레이트화제를 포함하는 제약 조성물.
  68. 제37항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 PS80, PS20, PX188 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
  69. 제37항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.05% (w/v)의 계면활성제를 포함하는 제약 조성물.
  70. (i) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편;
    (iii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘;
    (iv) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 수크로스;
    (v) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 DTPA 또는 EDTA; 및
    (vi) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머
    를 포함하는 제약 조성물.
  71. (i) 약 80 mg 내지 약 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 약 60 mg 내지 약 300 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편;
    (iii) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘;
    (iv) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 수크로스;
    (v) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 DTPA 또는 EDTA; 및
    (vi) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머
    를 포함하는 제약 조성물.
  72. (i) 약 4 mg/ml, 약 8 mg/ml, 또는 약 12 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 약 12 mg/ml의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편;
    (iii) 약 20 mM의 히스티딘;
    (iv) 약 250 mM의 수크로스;
    (v) 약 20 μM 내지 약 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및
    (vi) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  73. (i) 약 80 mg, 약 160 mg, 또는 약 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 약 240 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편;
    (iii) 약 20 mM의 히스티딘;
    (iv) 약 250 mM의 수크로스;
    (v) 약 20 μM 내지 약 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및
    (vi) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  74. (i) 4 mg/ml, 8 mg/ml, 또는 12 mg/ml의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 12 mg/ml의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편;
    (iii) 20 mM의 히스티딘;
    (iv) 250 mM의 수크로스;
    (v) 20 μM 내지 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및
    (vi) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  75. (i) 80 mg, 160 mg, 또는 240 mg의 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    (ii) 240 mg의 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편;
    (iii) 20 mM의 히스티딘;
    (iv) 250 mM의 수크로스;
    (v) 20 μM 내지 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및
    (vi) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  76. 제37항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 pH가 약 5 내지 약 6.5인 제약 조성물.
  77. 제76항에 있어서, pH가 약 5.3 내지 약 6.3인 제약 조성물.
  78. 제77항에 있어서, pH가 5.8인 제약 조성물.
  79. 제35항, 제36항 및 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 pH 미터를 사용하여 결정된 것인 제약 조성물.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥내 투여를 위한 제약 조성물.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 사용 전에 희석된 제약 조성물.
  82. 제81항에 있어서, 사용 전에 0.9% 염화나트륨 주사액, USP 또는 5% 덱스트로스 주사액, USP로 희석된 제약 조성물.
  83. 제81항 또는 제82항에 있어서, 목적하는 항체 농도를 수득하기 위해 희석된 제약 조성물.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 바이알.
  85. 제84항에 있어서, 마개 및 씰을 추가로 포함하는 바이알.
  86. 제84항 또는 제85항에 있어서, 바이알 내의 총 부피가 8 ml 또는 10 ml인 바이알.
  87. 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 제3 치료제를 추가로 포함하는 것인 바이알.
  88. 제87항에 있어서, 제3 치료제가 항체인 바이알.
  89. 제88항에 있어서, 제3 치료제가 면역-항암제인 바이알.
  90. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 시린지.
  91. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 정맥주사용 백.
  92. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 키트.
  93. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 약 -60℃에서 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 안정한 제약 조성물.
  94. 제1항 내지 제83항 및 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5℃에서 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 안정한 제약 조성물.
  95. 제1항 내지 제83항, 제93항 및 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 약 25℃에서 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 안정한 제약 조성물.
  96. 제1항 내지 제83항 및 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40℃에서 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 안정한 제약 조성물.
  97. 제1항 내지 제83항 및 제93항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 pH에서 유의한 변화를 갖지 않는 제약 조성물.
  98. 제97항에 있어서, 조성물의 pH가 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 0.2 이하만큼 변화한 것인 제약 조성물.
  99. 제1항 내지 제83항 및 제93항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 단백질 농도에서 유의한 변화를 갖지 않는 제약 조성물.
  100. 제99항에 있어서, 조성물의 단백질 농도가 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 약 0.7 mg/ml 이하만큼 증가한 것인 제약 조성물.
  101. 제1항 내지 제83항 및 제93항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 낮은 미립자 카운트를 갖는 제약 조성물.
  102. 제1항 내지 제83항 및 제93항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 항체 단량체 종의 농도에서 유의한 감소를 갖지 않는 제약 조성물.
  103. 제102항에 있어서, 항체 단량체 종의 농도가 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 약 10% 이하만큼 감소한 것인 제약 조성물.
  104. 제1항 내지 제83항 및 제93항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 고분자량 (HMW) 항체 종의 농도에서 유의한 증가를 갖지 않는 제약 조성물.
  105. 제104항에 있어서, HMW 항체 종의 농도가 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 약 10% 이하만큼 증가한 것인 제약 조성물.
  106. 제1항 내지 제83항 및 제93항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 저분자량 (LMW) 항체 종의 농도에서 유의한 증가를 갖지 않는 제약 조성물.
  107. 제106항에 있어서, LMW 항체의 농도가 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 약 3% 이하만큼 증가한 것인 제약 조성물.
  108. 제1항 내지 제83항 및 제93항 내지 제107항 중 어느 한 항에서, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 순도에서 유의한 변화를 갖지 않는 제약 조성물.
  109. 제108항에 있어서, 항체의 순도가 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 이하만큼 감소한 것인 제약 조성물.
  110. 제1항 내지 제83항 및 제93항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만의 산성 피크의 변화를 나타내는 제약 조성물.
  111. 제1항 내지 제83항 및 제93항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 동안 전하 분포에서 유의한 변화를 나타내지 않는 제약 조성물.
  112. 제111항에 있어서, 전하 분포의 변화가 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 이하인 제약 조성물.
  113. 제1항 내지 제83항 및 제93항 내지 제112항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 제조하는 방법.
  114. 면역 반응의 조정을 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제83항 및 제93항 내지 제112항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에 대한 면역 반응을 조정하는 방법.
  115. 환자에게 제1항 내지 제83항 및 제93항 내지 제112항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  116. 제115항에 있어서, 질환 또는 상태가 감염성 질환인 방법.
  117. 제115항에 있어서, 질환이 암인 방법.
  118. 제117항에 있어서, 암이 흑색종 암, 신암, 전립선암, 유방암, 결장암, 구강암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 및 그의 임의의 조합인 방법.
  119. 제117항에 있어서, 폐암이 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암인 방법.
  120. 제117항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 치료에 불응성인 방법.
  121. 제120항에 있어서, 암이 항-PD1 항체를 사용한 치료에 불응성인 방법.
  122. 제120항에 있어서, 암이 항-PD-L1 항체를 사용한 치료에 불응성인 방법.
  123. 제120항에 있어서, 암이 면역-항암제를 사용한 치료에 불응성인 방법.
  124. 제114항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  125. 제124항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물 및 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물이 공-투여되는 것인 방법.
  126. 제124항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물 및 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물이 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  127. 제124항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물이 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제약 조성물 전에 투여되는 것인 방법.
  128. 제124항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이 1차 치료로서 투여되는 것인 방법.
  129. 제124항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이 2차 치료로서 투여되는 것인 방법.
  130. (i) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 완충제;
    (ii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 안정화제 또는 벌킹제; 및
    (iii) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 계면활성제
    를 포함하는 제약 조성물.
  131. (i) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 완충제;
    (ii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 안정화제;
    (iii) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 킬레이트화제; 및
    (iv) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 계면활성제
    를 포함하는 제약 조성물.
  132. 제130항 또는 제131항에 있어서, 완충제가 히스티딘, 트리스-Cl, 시트레이트, 트리스-시트레이트, 포스페이트 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
  133. 제130항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 mM 또는 약 20 mM의 완충제를 포함하는 제약 조성물.
  134. 제130항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제가 수크로스, 트레할로스, 라피노스, 아르기닌 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
  135. 제130항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 벌킹제가 염화나트륨, 만니톨, 글리신, 알라닌 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
  136. 제130항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 약 150 mM 또는 약 250 mM의 안정화제 또는 벌킹제를 포함하는 제약 조성물.
  137. 제130항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 PS80, PS20, PX188 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
  138. 제130항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.05% 내지 약 1%의 계면활성제를 포함하는 제약 조성물.
  139. 제131항에 있어서, 킬레이트화제가 DTPA, EDTA, 니트릴로트리아세트산 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
  140. 제131항 또는 제139항에 있어서, 약 20 μM의 킬레이트화제를 포함하는 제약 조성물.
  141. (i) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 시트레이트;
    (ii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 염화나트륨; 및
    (iii) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머
    를 포함하는 제약 조성물.
  142. (i) 약 10 mM의 시트레이트 및 약 10 mM의 포스페이트;
    (ii) 약 150 mM의 염화나트륨; 및
    (iii) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  143. (i) 약 20 mM의 히스티딘;
    (ii) 약 250 mM의 수크로스; 및
    (iii) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  144. (i) 약 5 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘;
    (ii) 약 50 mM 내지 약 300 mM의 수크로스;
    (iii) 약 5 μM 내지 약 1 mM의 1종 이상의 킬레이트화제; 및
    (iv) 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머
    를 포함하는 제약 조성물.
  145. (i) 약 20 mM의 히스티딘;
    (ii) 약 250 mM의 수크로스;
    (iii) 약 20 μM 내지 약 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및
    (iv) 약 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  146. (i) 10 mM의 시트레이트 및 10 mM 포스페이트;
    (ii) 150 mM의 염화나트륨; 및
    (iii) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  147. (i) 20 mM의 히스티딘;
    (ii) 250 mM의 수크로스; 및
    (iii) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  148. (i) 20 mM의 히스티딘;
    (ii) 250 mM의 수크로스;
    (iii) 20 μM 내지 50 μM의 DTPA 또는 EDTA; 및
    (iv) 0.05% (w/v)의 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 제약 조성물.
  149. 제130항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 추가로 포함하는 제약 조성물.
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