ES2862425T3 - Formulaciones subcutáneas de anticuerpos anti-CD38 y sus usos - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-CD38 y una hialuronidasa, en donde: a) el anticuerpo comprende una región variable de la cadena pesada (VH) de la SEQ ID NO: 4 y una región variable de la cadena ligera (VL) de la SEQ ID NO: 5; y b) la composición comprende aproximadamente 1.800 mg del anticuerpo anti-CD-38 y aproximadamente 30.000 U de hialuronidasa.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones subcutáneas de anticuerpos anti-CD38 y sus usos
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a formulaciones subcutáneas de anticuerpos anti-CD38 y sus usos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La CD38 es una proteína multifuncional que tiene función en la adhesión y señalización mediadas por receptores, así como en la mediación de la movilización de calcio a través de su actividad ectoenzimática, catalizando la formación de ADP-ribosa cíclica (cADPR) y ADPR. La CD38 media la secreción de citoquinas y la activación y proliferación de linfocitos (Funaro et al., J Immunol 145: 2390-6, 1990; Terhorst et al., Cell 771-80, 1981; Guse et al., Nature 398: 70-3, 1999). La CD38, a través de su actividad glucohidrolasa NAD, también regula los niveles extracelulares de NAD+, que se han implicado en la modulación del compartimento regulador de células T (Adriouch et al., 14: 1284-92, 2012; Chiarugi et al., Nature Reviews 12: 741-52, 2012). Además de la señalización a través de Ca2+, la señalización de CD38 se produce mediante intercomunicación con complejos antígeno-receptor en células T y B u otros tipos de complejos de receptores, por ejemplo, moléculas MHC, que implican a CD38 en varias respuestas celulares, pero también en la conmutación y secreción de IgG1. La CD38 se expresa en varias células malignas.
Se están desarrollando anticuerpos anti-CD38 para el tratamiento del mieloma múltiple y otras enfermedades malignas hemo. Los anticuerpos se inyectan o se infunden por vía intravenosa (IV). La cantidad de anticuerpo que puede administrarse por vía intravenosa está limitada por las propiedades físico-químicas del anticuerpo, en particular por su solubilidad y estabilidad en una formulación líquida adecuada y por el volumen del fluido de infusión.
Por lo tanto, hay una necesidad de formulaciones de anticuerpos anti-CD38 y composiciones farmacéuticas adicionales.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-CD38 y una hialuronidasa, en donde:
a) el anticuerpo comprende una región variable de la cadena pesada (VH) de la SEQ ID NO: 4 y una región variable de la cadena ligera (VL) de la SEQ ID NO: 5; y
b) la composición comprende aproximadamente 1.800 mg del anticuerpo anti-CD-38 y aproximadamente 30.000 U de hialuronidasa.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-CD38 y una hialuronidasa rHuPH20 que tiene la secuencia de aminoácidos de la s Eq ID NO: 22, en donde:
a) el anticuerpo comprende una región variable de la cadena pesada (VH) de la SEQ ID NO: 4 y una región variable de la cadena ligera (VL) de la SEQ ID NO: 5; y
b) la composición comprende aproximadamente 1.800 mg del anticuerpo anti-CD-38 y aproximadamente 30.000 U de hialuronidasa.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar un cáncer en un sujeto, en donde el método comprende administrar la composición farmacéutica por vía subcutánea al sujeto y en donde la farmacéutica comprende un anticuerpo anti-CD38 y una hialuronidasa, en donde:
a) el anticuerpo comprende una región variable de la cadena pesada (VH) de la SEQ ID NO: 4 y una región variable de la cadena ligera (VL) de la SEQ ID NO: 5; y
b) la composición comprende aproximadamente 1.800 mg del anticuerpo anti-CD-38 y aproximadamente 30.000 U de hialuronidasa.
La divulgación también proporciona un método para tratar una enfermedad maligna hematológica positiva para CD38, que comprende administrar por vía subcutánea a un sujeto con necesidad de ello la composición farmacéutica de la invención durante un tiempo suficiente para tratar la enfermedad maligna hematológica positiva para CD38.
La divulgación también proporciona un método para tratar un mieloma múltiple, que comprende administrar por vía subcutánea a un sujeto con necesidad de ello la composición farmacéutica de la invención durante un tiempo suficiente para tratar el mieloma múltiple.
La invención también proporciona una forma de dosificación unitaria, que comprende
un anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5 en una cantidad de aproximadamente 1.800 mg;
una hialuronidasa en una cantidad de aproximadamente 30.000 U;
histidina a una concentración de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 15 mM;
sorbitol a una concentración de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 300 mM;
PS-20 a una concentración de aproximadamente el 0,01% p/v a aproximadamente el 0,04% p/v; y metionina a una concentración de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml, a un pH de aproximadamente 5,5.
La invención también proporciona una forma de dosificación unitaria, que comprende
el anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5 en una cantidad de aproximadamente 1.800 mg;
una hialuronidasa en una cantidad de aproximadamente 30.000 U;
histidina a una concentración de aproximadamente 10 mM;
sorbitol a una concentración de aproximadamente 300 mM;
PS-20 a una concentración de aproximadamente el 0,04% p/v; y
metionina a una concentración de aproximadamente 1 mg/ml, a un pH de aproximadamente 5,5.
La invención también proporciona un recipiente que comprende la forma de dosificación unitaria de la invención.
La divulgación también proporciona un recipiente que comprende la composición farmacéutica de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
"CD38" se refiere a la proteína CD38 humana (sinónimos: ADP-ribosil ciclasa 1, cADPr hidrolasa 1, ADP-ribosa hidrolasa 1 cíclica). La CD38 humana tiene una secuencia de aminoácidos que se muestra en el número de registro de GenBank NP_001766 y en la SEQ ID NO: 1. Es bien sabido que la CD38 es una proteína de membrana de tipo II de un solo paso con los residuos de aminoácidos 1-21 representando el dominio citosólico, los residuos de aminoácidos. 22-42 representando el dominio transmembrana y los residuos 43-300 representando el dominio extracelular de CD38.
SEQ ID NO: 1
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGT
TKRFPETVLARCVKYTE1HPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLM
KFGTQTVPCNKIFFWSRIKDFAHQFTQVQRDMFTFEDTFFGYFADDFTWCGEFN
TSKINY QSCPDWRKDCSNNPV SVFWKTV SRRFAEAACD VVHVMFNGSRSKIFDK
NSTFGSVEVHNFQPEKVQTFEAWVIHGGREDSRDFCQDPTIKEFESIISKRNIQFSC
KNIYRPDKFFQCVKNPEDSSCTSEI
"Anticuerpos" se entiende en un sentido amplio e incluye moléculas de inmunoglobulina que incluyen anticuerpos monoclonales que incluyen anticuerpos monoclonales murinos, humanos, humanizados y quiméricos, fragmentos de unión a antígeno, anticuerpos biespecíficos o multiespecíficos, anticuerpos diméricos, tetraméricos o multiméricos, anticuerpos de cadena sencilla, anticuerpos de dominio y cualquier otra configuración modificada de la molécula de inmunoglobulina que comprenda un sitio de unión a antígeno de la especificidad requerida. Los "anticuerpos de longitud completa" están compuestos de dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro, así como multímeros de los mismos (por ejemplo, IgM). Cada cadena pesada está compuesta por una región variable de la cadena pesada (VH) y una región constante de la cadena pesada (compuesta por dominios CH1, bisagra CH2 y CH3). Cada cadena ligera está compuesta por una región variable de la cadena ligera (VL) y una región constante de la cadena ligera (CL). Las regiones VH y VL pueden subdividirse además en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR), intercaladas con regiones marco (FR). Cada VH y VL está compuesta de tres segmentos de CDR y cuatro de FR, dispuestos desde el extremo terminal amino al extremo terminal carboxi en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 y FR4.
Las "regiones determinantes de la complementariedad (CDR)" son "sitios de unión a antígenos" en un anticuerpo. Las CDR pueden definirse usando varios términos: (i) Regiones determinantes de la complementariedad (CDR), tres en la VH (HCDR1, HCDR2, HCDR3) y tres en la VL (LCDR1, LCDR2, LCDR3) se basan en la variabilidad de secuencia (Wu y Kabat, J Exp Med 132:211-50, 1970; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991). (ii) "Regiones hipervariables", "HVR" o "HV", tres en la VH (H1, H2, H3) y tres en la VL (L1, L2, L3) se refieren a las regiones de dominios variables de un anticuerpo que son de estructura hipervariable según lo definido por Chothia y Lesk (Chothia y Lesk, Mol Biol 196:901-17, 1987). La base de datos de International ImMunoGeneTics (IMGT) (http://www_imgt_org) proporciona una numeración y definición estandarizadas de sitios de unión a antígenos. La correspondencia entre las descripciones de CDR, HV e IMGT se describe en Lefranc et al., Dev Comparat Immunol 27: 55-77, 2003. Los términos "CDR", "HCDR1", "HCDR2", "HCDR3", "LCDR1", “LCDR2” y “LCDR3”, como se usan en la presente, incluyen las CDR definidas por cualquiera de los métodos descritos anteriormente, Kabat, Chothia o IMGT, a menos que se indique explícitamente lo contrario en la memoria descriptiva.
Las inmunoglobulinas pueden asignarse a cinco clases principales, IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, dependiendo de la secuencia de aminoácidos del dominio constante de la cadena pesada. IgA e IgG se subclasifican además como los isotipos IgA1, IgA2 , IgG1, IgG2 , IgG3 e IgG4. Las cadenas ligeras de anticuerpos de cualquier especie de vertebrado pueden asignarse a uno de dos tipos claramente distintos, concretamente kappa (k) y lambda (A), en base a las secuencias de aminoácidos de sus dominios constantes.
"Fragmento de unión a antígeno" se refiere a una porción de una molécula de inmunoglobulina que retiene las propiedades de unión a antígeno del anticuerpo de longitud completa original. Ejemplos de fragmentos de unión a antígeno son las regiones determinantes de la complementariedad de la cadena pesada (HCDR) 1, 2 y/o 3, las regiones determinantes de la complementariedad de la cadena ligera (LCDR) 1, 2 y/o 3, una región variable de la cadena pesada (VH) o una región variable de la cadena ligera (VL), fragmentos Fab, F(ab')2, Fd y Fv así como anticuerpos de dominio (dAb) que consisten de un dominio de VH o un dominio de VL. Los dominios de VH y VL pueden unirse mediante un conector sintético para formar varios tipos de diseños de anticuerpos de cadena sencilla en los que los dominios VH/VL se emparejan intramolecularmente o intermolecularmente en aquellos casos en los que los dominios VH y VL se expresan mediante cadenas separadas, para formar un sitio de unión de antígeno monovalente, como Fv de cadena sencilla (scFv) o diacuerpo; descrito por ejemplo en la Publicación de Patente Internacional N° WO 1998/44001, Publicación de Patente Internacional N° WO1988/01649; Publicación de Patente Internacional N° WO1994/13804; Publicación de Patente Internacional N° WO1992/01047.
"Anticuerpo monoclonal" se refiere a una población de anticuerpos con una composición de un solo aminoácido en cada cadena pesada y en cada cadena ligera, excepto por posibles alteraciones bien conocidas como la eliminación de la lisina C-terminal de la cadena pesada del anticuerpo. Los anticuerpos monoclonales se unen típicamente a un epítopo antigénico, excepto que los anticuerpos monoclonales multiespecíficos se unen a dos o más antígenos o epítopos distintos. Los anticuerpos monoclonales biespecíficos se unen a dos epítopos antigénicos distintos. Los anticuerpos monoclonales pueden tener una glicosilación heterogénea dentro de la población de anticuerpos. El anticuerpo monoclonal puede ser monoespecífico o multiespecífico, o monovalente, bivalente o multivalente. Un anticuerpo multiespecífico, como un anticuerpo biespecífico o un anticuerpo inespecífico se incluye en el término anticuerpo monoclonal.
"Anticuerpo aislado" se refiere a un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que está sustancialmente libre de otros anticuerpos que tienen diferentes especificidades antigénicas (por ejemplo, un anticuerpo aislado que se une específicamente a CD38 humana está sustancialmente libre de anticuerpos que se unen específicamente a antígenos distintos de CD38 humana). En el caso de un anticuerpo biespecífico, el anticuerpo biespecífico se une específicamente a dos antígenos de interés y está sustancialmente libre de anticuerpos que se unen específicamente a antígenos distintos de los dos antígenos de interés. "Anticuerpo aislado" abarca los anticuerpos que se aíslan a una pureza más alta, como los anticuerpos que son un 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% puros.
"Anticuerpos humanizados" se refiere a anticuerpos en los que los sitios de unión al antígeno se derivan de especies no humanas y los marcos de la región variable se derivan de secuencias de inmunoglobulinas humanas. Los anticuerpos humanizados pueden incluir mutaciones introducidas intencionalmente en las regiones marco de tal manera que el marco puede no ser una copia exacta de la inmunoglobulina humana expresada o secuencias de genes de la línea germinal.
"Anticuerpos humanos" se refiere a anticuerpos que tienen regiones variables de la cadena ligera y la pesada en las que tanto el marco como el sitio de unión al antígeno se derivan de secuencias de origen humano. Si el anticuerpo contiene una región constante o una porción de la región constante, la región constante también se deriva de secuencias de origen humano.
Un anticuerpo humano comprende regiones variables de la cadena pesada o ligera que se derivan de secuencias de origen humano si las regiones variables del anticuerpo se obtienen de un sistema que usa genes de inmunoglobulina de línea germinal humana o de inmunoglobulina reorganizados. Tales sistemas ejemplares son bibliotecas de genes de inmunoglobulina humana mostrados en fagos, y animales no humanos transgénicos como ratones o ratas que portan loci de inmunoglobulina humana como se describe en la presente. Un anticuerpo humano contiene típicamente diferencias de aminoácidos en comparación con la línea germinal humana o secuencias de inmunoglobulinas reorganizadas debido a, por ejemplo, mutaciones somáticas de origen natural, introducción intencional de sustituciones en el marco o sitio de unión del antígeno y cambios de aminoácidos introducidos durante la clonación y recombinación de VDJ en animales no humanos. Típicamente, un anticuerpo humano es por lo menos aproximadamente un 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% idéntico en la secuencia de aminoácidos con una secuencia de aminoácidos codificada por una línea germinal humana o gen de inmunoglobulina reordenado. En algunos casos, un anticuerpo humano puede contener secuencias marco de consenso derivadas de análisis de secuencias marco humanas, por ejemplo, como se describe en Knappik et al., J Mol Biol 296: 57-86, 2000, o HCDR3 sintético incorporado en bibliotecas de genes de inmunoglobulina humana mostradas en fagos, por ejemplo como se describe en Shi et al., J Mol Biol 397: 385-96, 2010 y la Publicación de Patente Internacional N° WO2009/085462.
Los anticuerpos en los que los sitios de unión al antígeno se derivan de una especie no humana no se incluyen en la definición de anticuerpo humano.
"Recombinante" incluye anticuerpos y otras proteínas que se preparan, expresan, crean o aíslan por medios recombinantes.
"Epítopo" se refiere a una porción de un antígeno a la que se une específicamente un anticuerpo. Los epítopos consisten típicamente de agrupaciones superficiales químicamente activas (como polares, no polares o hidrófobas) de fracciones como aminoácidos o cadenas laterales de polisacáridos y pueden tener características estructurales tridimensionales específicas, así como características de carga específicas. Un epítopo puede estar compuesto por aminoácidos contiguos y/o no contiguos que forman una unidad espacial conformacional. Para un epítopo no contiguo, los aminoácidos de diferentes porciones de la secuencia lineal del antígeno se encuentran muy próximos en el espacio tridimensional a través del plegamiento de la molécula de proteína.
"Multiespecífico" se refiere a un anticuerpo que se une específicamente por lo menos a dos antígenos distintos o dos epítopos distintos dentro de los antígenos, por ejemplo, tres, cuatro o cinco antígenos o epítopos distintos.
"Biespecífico" se refiere a un anticuerpo que se une específicamente a dos antígenos distintos o dos epítopos distintos dentro del mismo antígeno. El anticuerpo biespecífico puede tener reactividad cruzada con otros antígenos relacionados o puede unirse a un epítopo que se comparte entre dos o más antígenos distintos.
"Variante" se refiere a un polipéptido o polinucleótido que se diferencia de un polipéptido de referencia o un polinucleótido de referencia en una o más modificaciones, por ejemplo, sustituciones, inserciones o deleciones.
“En combinación con” significa que dos o más agentes terapéuticos se administran a un sujeto juntos en una mezcla, concurrentemente como agentes individuales o secuencialmente como agentes individuales en cualquier orden.
"Composición farmacéutica" se refiere a un producto que resulta de la combinación de un anticuerpo anti-CD38 y una hialuronidasa e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas. La composición farmacéutica incluye típicamente un portador farmacéuticamente aceptable. "Combinaciones fijas" se refiere a una única composición farmacéutica que comprende el anticuerpo anti-CD38 y la hialuronidasa administrados simultáneamente en forma de una entidad o dosificación individual. "Combinación no fija" se refiere a composiciones farmacéuticas separadas del anticuerpo anti-CD38 y la hialuronidasa o formas de dosificación unitaria administradas como entidades separadas ya sea simultánea, concurrente o secuencialmente sin límites de tiempo intermedios específicos, en donde dicha administración proporciona niveles eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del sujeto.
"Portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un ingrediente en una composición farmacéutica, distinta de un ingrediente activo, que no es tóxico para un sujeto. Un portador farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, un tampón, excipiente, estabilizador o conservante.
"Tratar" o "tratamiento" se refiere a un tratamiento terapéutico en el que el objetivo es ralentizar (disminuir) un cambio fisiológico o una enfermedad no deseados, como el desarrollo o la diseminación de un tumor o células tumorales, o proporcionar un resultado clínico beneficioso o deseado durante el tratamiento. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen alivio de los síntomas, disminución de la extensión de la enfermedad, estado estabilizado (es decir, sin empeoramiento) de la enfermedad, retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, falta de metástasis, mejoría o paliación del estado de la enfermedad, y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si un sujeto no estaba recibiendo tratamiento. Aquellos con necesidad de tratamiento incluyen aquellos sujetos que ya tienen el cambio fisiológico o enfermedad no deseados así como aquellos sujetos propensos a tener el cambio fisiológico o enfermedad.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, a las dosificaciones y durante los períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar de acuerdo con factores como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del individuo, y la capacidad de un agente terapéutico o de una combinación de agentes terapéuticos para provocar una respuesta deseada en el individuo. Los indicadores ejemplares de un agente terapéutico eficaz o una combinación de agentes terapéuticos incluyen, por ejemplo, bienestar mejorado del paciente, reducción de la carga tumoral, crecimiento detenido o ralentizado de un tumor y/o ausencia de metástasis de células cancerosas a otras localizaciones en el cuerpo.
"Inhibe el crecimiento" (por ejemplo, en referencia a células tumorales) se refiere a una disminución medible del crecimiento de las células tumorales o del tejido tumoral in vitro o in vivo cuando se pone en contacto con un agente terapéutico o una combinación de agentes terapéuticos o fármacos, en comparación con el crecimiento de las mismas células tumorales o tejido tumoral en ausencia del agente terapéutico o la combinación de fármacos terapéuticos. La inhibición del crecimiento de una célula tumoral o tejido tumoral in vitro o in vivo puede ser de por lo menos aproximadamente el 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 99%, o 100%.
“Enfermedad maligna hematológica positiva para CD38” se refiere a una enfermedad maligna hematológica caracterizada por la presencia de células tumorales que expresan CD38 incluyendo leucemias, linfomas y mieloma. Ejemplos de tales enfermedades malignas hematológicas positivas para CD38 incluyen leucemia/linfoma linfoblástico de células B precursoras y linfoma no de Hodgkin de células B, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda y neoplasias de células B maduras, como leucemia linfocítica crónica de células B (CLL)/linfoma linfocítico pequeño (SLL),
leucemia linfocítica aguda de células B, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico, linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (FL) incluyendo FL de grado bajo, intermedio y alto, linfoma cutáneo del centro del folículo, linfoma de células B de la zona marginal (tipo MALT, tipo ganglionar y esplénico), leucemia de células pilosas, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de Burkitt (BL), plasmocitoma, mieloma múltiple, leucemia de células plasmáticas, trastorno linfoproliferativo postrasplante, amiloidosis de cadenas ligeras, macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemias de células plasmáticas y linfoma anaplásico de células grandes (ALCL).
“Aproximadamente” significa dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular como se determina por un experto en la técnica, que dependerá en parte de cómo se mida o determine el valor, es decir, las limitaciones del sistema de medición. A menos que se indique explícitamente lo contrario en los Ejemplos o en otra parte de la memoria descriptiva en el contexto de un ensayo, resultado o realización en particular, "aproximadamente" significa dentro de una desviación estándar según la práctica en la técnica, o un intervalo de hasta el 5%, lo que sea más grande.
Composiciones farmacéuticas
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-CD38 y una hialuronidasa, en donde
a) el anticuerpo comprende una región variable de la cadena pesada (VH) de la SEQ ID NO: 4 y una región variable de la cadena ligera (VL) de la SEQ ID NO: 5; y
b) la composición comprende aproximadamente 1.800 mg del anticuerpo anti-CD-38 y aproximadamente 30.000 U de hialuronidasa.
La hialuronidasa es una enzima que degrada el ácido hialurónico (EC 3.2.1.35) y reduce la viscosidad del hialuronano en la matriz extracelular, aumentando de este modo la permeabilidad del tejido. La actividad enzimática de la hialuronidasa, incluyendo la rHuPH20, puede definirse por unidades por ml (U/ml) o por la actividad enzimática total en una formulación particular (U) como se explica adicionalmente más adelante.
rHuPH20 es una hialuronidasa recombinante (HYLENEX® recombinante) y se describe en la Publicación de Patente Internacional N° WO2004/078140.
La definición estándar de una unidad (U) de actividad enzimática es la cantidad de enzima que cataliza la reacción de una cantidad definida de sustrato por unidad de tiempo, como un qmol o un nmol de sustrato por minuto. Las técnicas para determinar la actividad de las preparaciones de hialuronidasa son conocidas en la técnica y la actividad de las preparaciones de hialuronidasa se expresa típicamente como unidades USP o Unidades (en lo sucesivo "Unidades"). Un método ejemplar para determinar la actividad puede encontrarse en la Patente de los Estados Unidos N° 7.767.429.
La actividad de hialuronidasa se refiere a la capacidad de catalizar enzimáticamente la escisión del ácido hialurónico. La Farmacopea de los Estados Unidos (USP) XXII proporciona un ensayo para la hialuronidasa en donde la actividad de la hialuronidasa se determina indirectamente midiendo la cantidad de sustrato de ácido hialurónico o hialuronano (HA) de peso molecular más alto que queda después de que se deja que la enzima reaccione con la HA durante 30 min a 37° C (USP XXII-NF XVII (1990) 644-645 United States Pharmacopeia Convention, Inc, Rockville, Md.). Puede usarse una solución de patrón de referencia en un ensayo para determinar la actividad relativa, en Unidades, de cualquier hialuronidasa. Los ensayos in vitro para determinar la actividad de hialuronidasa de hialuronidasas, como rHuPH20 soluble, se conocen en la técnica y se describen en la presente. Los ensayos ejemplares incluyen el ensayo de microturbidez descrito a continuación (ver por ejemplo, el Ejemplo 3) que mide la escisión del ácido hialurónico por la hialuronidasa indirectamente detectando el precipitado insoluble formado cuando el ácido hialurónico no escindido se une a la seroalbúmina. Pueden usarse patrones de referencia, por ejemplo, para generar una curva estándar para determinar la actividad en Unidades de la hialuronidasa que se está probando.
La composición farmacéutica es útil para la administración subcutánea del anticuerpo anti-CD38 a un sujeto que necesita terapia con anticuerpos anti-CD38, como un sujeto que tiene un cáncer, por ejemplo una enfermedad maligna hematológica positiva para CD38. Sin desear estar limitados por ninguna teoría particular, la administración subcutánea del anticuerpo anti-CD38 puede haber reducido la reacción relacionada con la infusión y lograr tasas de respuesta mejoradas en comparación con la administración intravenosa del anticuerpo anti-CD38.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una combinación fija.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una combinación no fija.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml del anticuerpo anti-CD38.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml del anticuerpo anti-CD38.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 160 mg/ml del anticuerpo anti-CD38.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 140 mg/ml del anticuerpo anti-CD38.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 40 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 60 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 80 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml, aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 15 mg/ml, aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 30 mg/ml, aproximadamente 40 mg/ml, aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 60 mg/ml, aproximadamente 70 mg/ml, aproximadamente 80 mg/ml, aproximadamente 90 mg/ml, aproximadamente 100 mg/ml, aproximadamente 110 mg/ml, aproximadamente 120 mg/ml, aproximadamente 130 mg/ml, aproximadamente 140 mg/ml, aproximadamente 150 mg/ml, aproximadamente 160 mg/ml, aproximadamente 170 mg/ml o aproximadamente 180 mg/ml del anticuerpo anti-CD38.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 20 mg/ml del anticuerpo anti-CD38.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 100 mg/ml del anticuerpo anti-CD38.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 50 U/ml a aproximadamente 5000 U/ml de hialuronidasa.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 500 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml de hialuronidasa.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 1000 U/ml a aproximadamente 5000 U/ml de hialuronidasa.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 2000 U/ml a aproximadamente 5000 U/ml de hialuronidasa.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 50 U/ml a aproximadamente 2000 U/ml de hialuronidasa.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 500 U/ml a aproximadamente 2000 U/ml de hialuronidasa.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 1.000 U/ml a aproximadamente 2000 U/ml de hialuronidasa.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 600 U/ml, aproximadamente 700 U/ml, aproximadamente 800 U/ml, aproximadamente 900 U/ml, aproximadamente 1.000 U/ml, aproximadamente 1.100 U/ml, aproximadamente 1.200 U/ml, aproximadamente 1.300 U/ml, aproximadamente 1.400 U/ml, aproximadamente 1.500 U/ml, aproximadamente 1.600 U/ml, aproximadamente 1.700 U/ml, aproximadamente 1.800 U/ml, aproximadamente 1.900 U/ml, aproximadamente 2.000 U/ml, aproximadamente 2.100 U/ml, aproximadamente 2.200 U/ml, aproximadamente 2.300 U/ml, aproximadamente 2.400 U/ml, aproximadamente 2.500 U/ml, aproximadamente 2.600 U/ml, aproximadamente 2.700 U/ml, aproximadamente 2.800 U/ml, aproximadamente 2.900 U/ml, aproximadamente 3.000 U/ml, aproximadamente 3.100 U/ml, aproximadamente 3.200 U/ml, aproximadamente 3.300 U/ml, aproximadamente 3.400 U/ml, aproximadamente 3.500 U/ml, aproximadamente 3.600 U/ml, aproximadamente 3.700 U/ml, aproximadamente 3.800 U/ml, aproximadamente 3.900 U/ml, aproximadamente 4.000 U/ml, aproximadamente 4.100 U/ml, aproximadamente 4.200 U/ml, aproximadamente 4.300 U/ml, aproximadamente 4.400 U/ml, aproximadamente 4.500 U/ml, aproximadamente 4.600 U/ml, aproximadamente 4.700 U/ml, aproximadamente 4.800 U/ml, aproximadamente 4.900 U/ml o aproximadamente 5.000 U/ml de hialuronidasa.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 500 U/ml de hialuronidasa.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.000 U/ml de hialuronidasa.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 5.000 U/ml de hialuronidasa.
En algunas realizaciones, la hialuronidasa es rHuPH20 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 22.
El anticuerpo anti-CD38 en la composición farmacéutica comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD38 en la composición farmacéutica comprende una cadena pesada de la SEQ ID NO: 12 y una cadena ligera de la SEQ ID NO: 13.
SEQ ID NO: 2
SKRNIQFSCKNIYR SEQ ID NO: 3
EKVQTLEAWVIHGG
SEQ ID NO: 4
EV QLLESGGGLV QPGGSLRLSC AV SGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVS A
ISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDK
ILWFGEPVFDYWGQGTLVTV SS
SEQ ID NO: 5
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYD
ASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQ
GTKVEIK
SEQ ID NO: 6
SFAMS
SEQ ID NO: 7
AISGSGGGTYYADSVKG
SEQ ID NO: 8
DKILWFGEPVFDY
SEQ ID NO: 9
RASQSVSSYLA
SEQ ID NO: 10
DASNRAT
SEQ ID NO: 11
QQRSNWPPTF
SEQ ID NO: 12
EV QLLESGGGLV QPGGSLRLSC AV SGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVS AISGSG
GGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVF
DYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV
EPKSCDKT1I IC'PPCPAPEEEGGPSVI I.I PPKPKD I EMISR I PIA I CVVVDVS1IEDPE
VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS
NKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 13
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRAT
GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKRTVAAP
SVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDS
KDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
Otros anticuerpos anti-CD38 ejemplares que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas y los métodos son:
mAb003 que comprende las secuencias de VH y VL de las SEQ ID NO: 14 y 15, respectivamente, y descritas en la Patente de Estados Unidos N° 7.829.693. La VH y la VL de mAb003 pueden expresarse como IgG1/K; mAb024 que comprende las secuencias de VH y VL de las SEQ ID NO: 16 y 17, respectivamente, descritas en la Patente de Estados Unidos N° 7.829.693. La v H y la VL de mAb024 pueden expresarse como IgG1 /k;
MOR-202 (MOR-03087) que comprende las secuencias de VH y VL de las SEQ ID NO: 18 y 19, respectivamente, descritas en la Patente de Estados Unidos N° 8.088.896. La VH y la VL de MOR-202 pueden expresarse como IgG1 /k; o
Isatuximab; que comprende las secuencias de VH y VL de las SEQ ID NO: 20 y 21, respectivamente, descritas en la Patente de Estados Unidos N° 8.153.765. La VH y la VL de Isatuximab pueden expresarse como IgG1 /k.
SEQ ID NO: 14
QV QLV QSGAEVKKPGSS VKV SCKASGGTFSS YAFS WVRQAPGQGLEWMGRVIPF
LGIANSAQKFQGRVTITADKSTSTAYMDLSSLRSEDTAVYYCARDDIAALGPFDY
WGQGTLVTVSSAS SEQ ID NO: 15
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQS
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPRTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 16
EV QEV QSGAEVKKPGESEKISCKGSGYSFSNYWIGWVRQMPGKGEFWMGIIYPH
DSD ARY SPSFQGQ VTFS ADKSISTA YLQWSSLKASDT AMYYC ARHV GWGSRYW
YFDLWGRGTL VT V S S
SEQ ID NO: 17
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPGLLIYDASNRAS
GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 18
QV QLVESGGGLV QPGGSLRLSC AASGFTFSS YYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGD
PSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFA
YWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 19
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPS
GIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ
SEQ ID NO 20:
QVQLVQSGAEVAKPGTSVKLSCKASGYTFTDYWMQWVKQRPGQGLEWIGT
IYPGDGDTGY AQKFQGKATLT ADKSSKTVYMHLSSLASEDS AVYYC ARGD
YYGSNSLDYWGQGTSVTVSS
Figure imgf000010_0001
ASYRYIGVPDRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSPPYTFGG
GTKLEIK
Otros anticuerpos anti-CD38 ejemplares que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas son los descritos en Publicación de Patente Internacional N° WO05/103083, Publicación de Patente Internacional N° WO06/125640, Publicación de Patente Internacional N° WO07/042309, Publicación de Patente Internacional N° WO08/047242 o Publicación de Patente Internacional N° WO14/178820.
Un anticuerpo anti-CD38 ejemplar que puede usarse en las composiciones farmacéuticas de la invención es el daratumumab. El daratumumab comprende las secuencias de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada (VH) y la región variable de la cadena ligera (VL) que se muestran en las SEQ ID NO: 4 y 5, respectivamente, la HCDR1, la HCDR2 y la HCDR3 de las s Eq ID NO: 6, 7 y 8, respectivamente, la LCDR1, la LCDR2 y la LCDR3 de las SEQ ID NO: 9, 10 y 11, respectivamente, y es del subtipo IgG1 /k y se describe en la Patente de Estados Unidos N° 7.829.693. La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de daratumumab se muestra en la SEQ ID NO: 12 y la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera se muestra en la SEQ ID NO: 13.
La divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SeQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5 y una hialuronidasa rHuPH20 de la SEQ ID NO: 22, en donde la concentración de anticuerpo anti-CD38 en la composición farmacéutica es de aproximadamente 20 mg/ml.
La divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-CD38 que comprende la HCDR1, la HCDR2 y la HCDR3 de las SEQ ID NO: 6, 7 y 8, respectivamente, y la LCDR1, la LCDR2 y la LCDR3 de las SEQ ID NO: 9, 10 y 11, respectivamente, y la hialuronidasa rHuPH20 de la SEQ ID NO: 22, en donde la concentración de anticuerpo anti-CD38 en la composición farmacéutica es de aproximadamente 20 mg/ml.
La divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende entre aproximadamente 1.200 mg y 1.800 mg del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5, y entre aproximadamente 30.000 U y 45.000 U de la hialuronidasa rHuPH20 de la SeQ ID NO: 22, en donde la concentración de anticuerpo anti-CD38 en la composición farmacéutica es de aproximadamente 20 mg/ml.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1.800 mg del anticuerpo anti-CD38 que comprende la Vh de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5, y aproximadamente 30.000 U de la hialuronidasa rHuPH20 de la SEQ ID NO: 22, en donde la concentración de anticuerpo anti-CD38 en la composición farmacéutica es de aproximadamente 20 mg/ml.
La divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1.800 mg del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5, y aproximadamente 45.000 U de la hialuronidasa rHuPH20 de la SEQ ID NO: 22, en donde la concentración de anticuerpo anti-CD38 en la composición farmacéutica es de aproximadamente 20 mg/ml.
La divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1.600 mg del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5, y aproximadamente 30.000 U de la hialuronidasa rHuPH20 de la SEQ ID NO: 22, en donde la concentración de anticuerpo anti-CD38 en la composición farmacéutica es de aproximadamente 20 mg/ml.
La divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1.600 mg del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5, y aproximadamente 45.000 U de la hialuronidasa rHuPH20 de la SEQ ID NO: 22, en donde la concentración de anticuerpo anti-CD38 en la composición farmacéutica es de aproximadamente 20 mg/ml.
La divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1.200 mg del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5, y aproximadamente 30.000 U de la hialuronidasa rHuPH20 de la SEQ ID NO: 22, en donde la concentración de anticuerpo anti-CD38 en la composición farmacéutica es de aproximadamente 20 mg/ml.
La divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1.200 mg del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5, y aproximadamente 45.000 U de la hialuronidasa rHuPH20 de la SEQ ID NO: 22, en donde la concentración de anticuerpo anti-CD38 en la composición farmacéutica es de aproximadamente 20 mg/ml.
SEQ ID NO: 22
MGVLKFKHIFFRSFVKSSGVSQIVFTFLLIPCCLTLNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPS
EFCLGKFDEPFDMSFFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRFGYYPYIDSITGVTVNGGIP
QKISLQDHLDKAKKDITFYMPVDNFGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRS
IEFV QQQNV QFSFTEATEKAKQEFEKAGKDFFVETIKFGKFFRPNHFWGYYFFPD
CYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLY
VRNRVREAIRVSKIPD AKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLS QDELVYTFGETV ALGA
SGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIR
KNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCK
EKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIFYNASPSTLSATMFIVSILFLI
ISSVASL
Los anticuerpos anti-CD38 usados en las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden seleccionarse de novo de, por ejemplo, una biblioteca de presentación de fagos, donde el fago está modificado para expresar inmunoglobulinas humanas o porciones de las mismas, como Fabs, anticuerpos de cadena sencilla (scFv)., o regiones variables de anticuerpos no emparejadas o emparejadas (Knappik et al., J Mol Biol 296:57-86, 2000;
Krebs et al., J Immunol Meth 254:67-84, 2001; Vaughan et al., Nature Biotechnology 14:309-314, 1996; Sheets et al., PITAS (USA) 95:6157-6162, 1998; Hoogenboom y Winter, J Mol Biol 227:381, 1991; Marks et al., J Mol Biol 222:581, 1991). Los dominios variables de unión a CD38 pueden aislarse de, por ejemplo, bibliotecas de presentación de fagos que expresan regiones variables de la cadena ligera y pesada de anticuerpos como proteínas de fusión con la proteína de la cubierta del bacteriófago pIX como se describe en Shi et al., J. Mol. Biol. 397:385-96, 2010 y la Publicación de Patente Internacional N° WO09/085462). Las bibliotecas de anticuerpos pueden contrastarse para determinar la unión al dominio extracelular de CD38 humana, los clones positivos obtenidos caracterizarse adicionalmente, pueden aislarse Fab de los lisados de clones y posteriormente clonarse como anticuerpos de longitud completa. Tales métodos de presentación de fagos para aislar anticuerpos humanos están establecidos en la técnica. Ver por ejemplo: Patente de Estados Unidos 5,223,409, Patente de Estados Unidos 5.403.484, Patente de Estados Unidos 5.571.698, Patente de Estados Unidos 5.427.908, Patente de Estados Unidos 5.580.7 de Estados Unidos 5.969.108, Patente de Estados Unidos
Figure imgf000012_0001
stados Unidos 5.885.7 de Estados Unidos 6.521.404, Patente de Estados Unidos
Figure imgf000012_0002
stados Unidos 6.555.3 de Estados Unidos 6.582.915, y Patente de Estados Unidos 6.593.081.
Los anticuerpos pueden evaluarse por su competencia con un anticuerpo de referencia como el anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5 para unirse a CD38 usando métodos in vitro conocidos. En un método ejemplar, las células CHO que expresan recombinantemente CD38 pueden incubarse con anticuerpo de referencia no marcado durante 15 min a 4° C, seguido de incubación con un exceso de anticuerpo de prueba marcado con fluorescencia durante 45 min a 4° C. Después de lavar en PBS/BSA, la fluorescencia puede medirse mediante citometría de flujo usando métodos estándar. En otro método ejemplar, la porción extracelular de CD38 humana puede recubrirse sobre la superficie de una placa ELISA. Puede añadirse un exceso de anticuerpo de referencia no marcado durante aproximadamente 15 minutos y posteriormente pueden añadirse anticuerpos de prueba biotinilados. Después de los lavados en PBS/Tween, la unión del anticuerpo biotinilado de prueba puede detectarse usando estreptavidina conjugada con peroxidasa de rábano picante (HRP) y la señal detectada usando métodos estándar. Es evidente que en los ensayos de competición, el anticuerpo de referencia puede estar marcado y el anticuerpo de prueba no marcado. El anticuerpo de prueba compite con el anticuerpo de referencia cuando el anticuerpo de referencia inhibe la unión del anticuerpo de prueba, o el anticuerpo de prueba inhibe la unión del anticuerpo de referencia en por lo menos un 80%, por ejemplo, 81%, 82%, 83%, 84%,
85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100%. El epítopo del anticuerpo de prueba puede definirse adicionalmente, por ejemplo, mediante mapeo de péptidos o ensayos de protección de hidrógeno/deuterio usando métodos conocidos, o mediante determinación de la estructura cristalina.
Los anticuerpos que se unen a la región SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) y la región EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) de CD38 humana (SEQ ID NO: 1) pueden generarse, por ejemplo, inmunizando ratones con péptidos que tienen las secuencias de aminoácidos mostradas en las SEQ ID NO: 2 y 3 usando métodos estándar y los descritos en la presente, y caracterizando los anticuerpos obtenidos para la unión con los péptidos usando, por ejemplo, ELISA o estudios de mutagénesis.
La divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-CD38 que comprende las secuencias de la HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 y lCd R3 de:
a. la VH de la SEQ ID NO: 14 y la VL de la SEQ ID NO: 15;
b. la VH de la SEQ ID NO: 16 y la VL de la SEQ ID NO: 17;
c. la VH de la SEQ ID NO: 18 y la VL de la SEQ ID NO: 19; o
d. la VH de la SEQ ID NO: 20 y la VL de la SEQ ID NO: 21, y la hialuronidasa rHuPH20 de la SEQ ID NO: 22.
La divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-CD38 que comprende
a. la VH de la SEQ ID NO: 14 y la VL de la SEQ ID NO: 15;
b. la VH de la SEQ ID NO: 16 y la VL de la SEQ ID NO: 17;
c. la VH de la SEQ ID NO: 18 y la VL de la SEQ ID NO: 19; o
d. la VH de la SEQ ID NO: 20 y la VL de la SEQ ID NO: 21, y la hialuronidasa rHuPH20 de la SEQ ID NO: 22.
Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden además un portador farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables ejemplares son solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, y similares que sean fisiológicamente compatibles como sales, tampones, antioxidantes, sacáridos, portadores acuosos o no acuosos, conservantes, agentes humectantes, surfactantes o agentes emulsionantes, o combinaciones de los mismos.
Ejemplos de tampones que pueden usarse son ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido succínico, ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido málico, ácido aspártico, histidina, ácido bórico, tampones Tris, HEPPSO y HEPES.
Ejemplos de antioxidantes que pueden usarse son ácido ascórbico, metionina, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, lecitina, ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol y ácido tartárico.
Ejemplos de aminoácidos que pueden usarse son histidina, isoleucina, metionina, glicina, arginina, lisina, L-leucina, tri-leucina, alanina, ácido glutámico, L-treonina y 2-fenilamina.
Ejemplos de surfactantes que pueden usarse son polisorbatos (por ejemplo, polisorbato-20 o polisorbato-80); poloxámeros (por ejemplo, poloxámero 188); Tritón; octilglicósido de sodio; lauril-, miristil-, linoleil- o estearilsulfobetaína; lauril-, miristil-, linoleil- o estearil-sarcosina; linoleil-, miristil- o cetil-betaína; lauroamidopropil-, cocamidopropil-, linoleamidopropil-, miristamidopropil-, palmidopropil- o isoestearamidopropil-betaína (por ejemplo, lauroamidopropil); miristamidopropil-, palmidopropil- o isoestearamidopropil-dimetilamina; metil cocoil sódico- o metil oleil disódico-taurato; y la serie MONAQUA™ (Mona Industries, Inc., Paterson, N.J.), polietilglicol, polipropilglicol y copolímeros de etilen y propilenglicol (por ejemplo, PLURONICS™, PF68, etc.).
Ejemplos de conservantes que pueden usarse son fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcohol bencílico, nitrito fenilmercúrico, fenoxietanol, formaldehído, clorobutanol, cloruro de magnesio, alquilparabeno (metilo, etilo, propilo, butilo y similares), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, deshidroacetato de sodio y timerosal, o mezclas de los mismos.
Ejemplos de sacáridos que pueden usarse son monosacáridos, disacáridos, trisacáridos, polisacáridos, alcoholes de azúcar, azúcares reductores, azúcares no reductores como glucosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, fructosa, maltosa, dextrano, glicerina, dextrano, eritritol, glicerol, arabitol, silitol, sorbitol, manitol, melibiosa, melezitosa, rafinosa, mannotriosa, estaquiosa, maltosa, lactulosa, maltulosa, glucitol, maltitol, lactitol o iso-maltulosa.
Ejemplos de sales que pueden usarse son sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Las sales de adición de ácidos incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fósforo y similares, así como de ácidos orgánicos no tóxicos como ácidos alifáticos mono- y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos y similares. Las sales de adición de bases incluyen las derivadas de metales alcalinotérreos como sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, así como de aminas orgánicas no tóxicas como N,N'-dibenciletilendiamina, N-metilglucamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina., etilendiamina, procaína y similares. Una sal ejemplar es el cloruro de sodio.
Las cantidades de portador o portadores farmacéuticamente aceptables en las composiciones farmacéuticas pueden determinarse experimentalmente en base a las actividades del portador o portadores y las características deseadas de la formulación, tales como estabilidad y/o oxidación mínima.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende ácido acético.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende ácido acético a una concentración de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 50 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende ácido acético a una concentración de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 40 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende ácido acético a una concentración de aproximadamente 10 mM, aproximadamente 15 mM, aproximadamente 20 mM, aproximadamente 25 mM, aproximadamente 30 mM, aproximadamente 35 mM, aproximadamente 40 mM, aproximadamente 45 mM o aproximadamente 50 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende ácido acético a una concentración de aproximadamente 25 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende cloruro de sodio (NaCl).
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende NaCl a una concentración de aproximadamente 20 mM a aproximadamente 100 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende NaCl a una concentración de aproximadamente 40 mM a aproximadamente 80 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende NaCl a una concentración de aproximadamente 20 mM, aproximadamente 25 mM, aproximadamente 30 mM, aproximadamente 35 mM, aproximadamente 40 mM, aproximadamente 45 mM, aproximadamente 50 mM, aproximadamente 55 mM, aproximadamente 60 mM, aproximadamente 65 mM, aproximadamente 70 mM, aproximadamente 75 mM, aproximadamente 80 mM, aproximadamente 85 mM, aproximadamente 90 mM, aproximadamente 95 mM o aproximadamente 100 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende NaCl a una concentración de aproximadamente 60 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un sacárido.
En algunas realizaciones, el sacárido es sacarosa.
En algunas realizaciones, el sacárido es sorbitol.
En algunas realizaciones, el sacárido es manitol.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacárido a una concentración de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 500 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacárido a una concentración de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 450 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacárido a una concentración de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 400 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacárido a una concentración de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 350 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacárido a una concentración de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 350 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacárido a una concentración de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 300 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacárido a una concentración de aproximadamente 100 mM, aproximadamente 110 mM, aproximadamente 120 mM, aproximadamente 130 mM, aproximadamente 140 mM, aproximadamente 150 mM, aproximadamente 160 mM, aproximadamente 170 mM, aproximadamente 180 mM, aproximadamente 190 mM, aproximadamente 200 mM, aproximadamente 210 mM, aproximadamente 220 mM, aproximadamente 230 mM, aproximadamente 240 mM, aproximadamente 250 mM, aproximadamente 260 mM, aproximadamente 270 mM, aproximadamente 280 mM aproximadamente 290 mM, aproximadamente 300 mM, aproximadamente 310 mM, aproximadamente 320 mM aproximadamente 330 mM, aproximadamente 340 mM, aproximadamente 350 mM, aproximadamente 360 mM aproximadamente 370 mM, aproximadamente 380 mM, aproximadamente 390 mM, aproximadamente 400 mM aproximadamente 410 mM, aproximadamente 420 mM, aproximadamente 430 mM, aproximadamente 440 mM aproximadamente 450 mM, aproximadamente 460 mM, aproximadamente 470 mM, aproximadamente 480 mM, aproximadamente 490 mM o aproximadamente 500 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende manitol.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende manitol a una concentración de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 180 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende manitol a una concentración de aproximadamente 120 mM a aproximadamente 160 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende manitol a una concentración de aproximadamente 100 mM, aproximadamente 105 mM, aproximadamente 110 mM, aproximadamente 115 mM, aproximadamente 120 mM, aproximadamente 125 mM, aproximadamente 130 mM, aproximadamente 135 mM, aproximadamente 140 mM, aproximadamente 145 mM, aproximadamente 150 mM, aproximadamente 155 mM, aproximadamente 160 mM, aproximadamente 165 mM, aproximadamente 170 mM, aproximadamente 175 mM o aproximadamente 180 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende manitol a una concentración de aproximadamente 140 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende polisorbato.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende polisorbato-20 (PS-20).
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende polisorbato-20 (PS-20) a una concentración de aproximadamente el 0,01% p/v a aproximadamente el 0,1% p/v.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende polisorbato-20 (PS-20) a una concentración de aproximadamente el 0,01% p/v a aproximadamente el 0,08% p/v.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende polisorbato-20 (PS-20) a una concentración de aproximadamente el 0,01% p/v a aproximadamente el 0,04% p/v.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende polisorbato-20 (PS-20) a una concentración de aproximadamente el 0,01% p/v, el 0,02% p/v, el 0,03% p/v, el 0,04% p/v, el 0,05% p/v, el 0,06% p/v, el 0,07% p/v, el 0,08% p/v, el 0,09% p/v o el 0,1% p/v.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende
de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5 en aproximadamente 25 mM de ácido acético, aproximadamente 60 mM de cloruro de sodio, aproximadamente 140 mM de manitol y aproximadamente el 0,04% p/v de polisorbato-20 (PS-20); a un pH de aproximadamente 5,5; y
aproximadamente 30.000 U de hialuronidasa en L-Histidina 10 mM, NaCl 130 mM, L-Metionina 10 mM, Polisorbato 80 al 0,02%, pH 6,5.
En algunas realizaciones, la hialuronidasa es rHuPH20 (SEQ ID NO: 22).
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una combinación no fija.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende
aproximadamente 20 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5 en aproximadamente 25 mM de ácido acético, aproximadamente 60 mM de cloruro de sodio, aproximadamente 140 mM de manitol y aproximadamente un 0,04% p/v de polisorbato-20 (PS-20); a un pH de aproximadamente 5,5; y
aproximadamente 30.000 U de hialuronidasa en L-Histidina 10 mM, NaCl 130 mM, L-Metionina 10 mM, Polisorbato 80 al 0,02%, pH 6,5.
En algunas realizaciones, la hialuronidasa es rHuPH20 (SEQ ID NO: 22).
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una combinación no fija.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende histidina.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende histidina a una concentración de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 50 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende histidina a una concentración de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende histidina a una concentración de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 30 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende histidina a una concentración de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 20 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende histidina a una concentración de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 15 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende histidina a una concentración de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 10 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende histidina a una concentración de aproximadamente 1 mM, aproximadamente 2 mM, aproximadamente 3 mM, aproximadamente 4 mM, aproximadamente 5 mM, aproximadamente 6 mM, aproximadamente 7 mM, aproximadamente 8 mM, aproximadamente 9 mM, aproximadamente 10 mM, aproximadamente 11 mM, aproximadamente 12 mM, aproximadamente 13 mM, aproximadamente 14 mM, aproximadamente 15 mM, aproximadamente 16 mM, aproximadamente 17 mM, aproximadamente 18 mM, aproximadamente 19 mM, aproximadamente 20 mM, aproximadamente 21 mM, aproximadamente 22 mM, aproximadamente 23 mM, aproximadamente 24 mM, aproximadamente 25 mM, aproximadamente 26 mM, aproximadamente 27 mM, aproximadamente 28 mM, aproximadamente 29 mM, aproximadamente 30 mM, aproximadamente 31 mM, aproximadamente 32 mM, aproximadamente 33 mM, aproximadamente 34 mM, aproximadamente 35 mM, aproximadamente 36 mM, aproximadamente 37 mM, aproximadamente 38 mM, aproximadamente 39 mM, aproximadamente 40 mM, aproximadamente 41 mM, aproximadamente 42 mM, aproximadamente 43 mM, aproximadamente 44 mM, aproximadamente 45 mM, aproximadamente 46 mM, aproximadamente 47 mM, aproximadamente 48 mM, aproximadamente 49 mM o aproximadamente 50 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende histidina a una concentración de aproximadamente 5 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende histidina a una concentración de aproximadamente 10 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende histidina a una concentración de aproximadamente 15 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende histidina a una concentración de aproximadamente 20 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sorbitol a una concentración de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 500 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sorbitol a una concentración de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 450 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sorbitol a una concentración de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 400 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sorbitol a una concentración de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 350 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sorbitol a una concentración de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 350 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sorbitol a una concentración de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 300 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sorbitol a una concentración de aproximadamente 100 mM, aproximadamente 110 mM, aproximadamente 120 mM, aproximadamente 130 mM, aproximadamente 140 mM, aproximadamente 150 mM, aproximadamente 160 mM, aproximadamente 170 mM, aproximadamente 180 mM, aproximadamente 190 mM, aproximadamente 200 mM, aproximadamente 210 mM, aproximadamente 220 mM, aproximadamente 230 mM, aproximadamente 240 mM, aproximadamente 250 mM, aproximadamente 260 mM, aproximadamente 270 mM, aproximadamente 280 mM, aproximadamente 290 mM, aproximadamente 300 mM, aproximadamente 310 mM, aproximadamente 320 mM, aproximadamente 330 mM, aproximadamente 340 mM, aproximadamente 350 mM, aproximadamente 360 mM, aproximadamente 370 mM, aproximadamente 380 mM, aproximadamente 390 mM, aproximadamente 400 mM, aproximadamente 410 mM, aproximadamente 420 mM, aproximadamente 430 mM, aproximadamente 440 mM, aproximadamente 450 mM, aproximadamente 460 mM, aproximadamente 470 mM, aproximadamente 480 mM, aproximadamente 490 mM o aproximadamente 500 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sorbitol a una concentración de aproximadamente 50 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sorbitol a una concentración de aproximadamente 100 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sorbitol a una concentración de aproximadamente 150 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sorbitol a una concentración de aproximadamente 200 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sorbitol a una concentración de aproximadamente 250 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sorbitol a una concentración de aproximadamente 300 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sorbitol a una concentración de aproximadamente 350 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sorbitol a una concentración de aproximadamente 400 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacarosa a una concentración de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 500 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacarosa a una concentración de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 450 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacarosa a una concentración de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 400 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacarosa a una concentración de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 350 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacarosa a una concentración de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 350 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacarosa a una concentración de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 200 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacarosa a una concentración de aproximadamente 100 mM, aproximadamente 110 mM, aproximadamente 120 mM, aproximadamente 130 mM, aproximadamente 140 mM, aproximadamente 150 mM, aproximadamente 160 mM, aproximadamente 170 mM, aproximadamente 180 mM, aproximadamente 190 mM, aproximadamente 200 mM, aproximadamente 210 mM, aproximadamente 220 mM, aproximadamente 230 mM, aproximadamente 240 mM, aproximadamente 250 mM, aproximadamente 260 mM, aproximadamente 270 mM, aproximadamente 280 mM, aproximadamente 290 mM, aproximadamente 300 mM, aproximadamente 310 mM, aproximadamente 320 mM, aproximadamente 330 mM, aproximadamente 340 mM, aproximadamente 350 mM, aproximadamente 360 mM, aproximadamente 370 mM, aproximadamente 380 mM, aproximadamente 390 mM, aproximadamente 400 mM, aproximadamente 410 mM, aproximadamente 420 mM, aproximadamente 430 mM, aproximadamente 440 mM, aproximadamente 450 mM, aproximadamente 460 mM, aproximadamente 470 mM, aproximadamente 480 mM, aproximadamente 490 mM o aproximadamente 500 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacarosa a una concentración de aproximadamente 50 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacarosa a una concentración de aproximadamente 100 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacarosa a una concentración de aproximadamente 150 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacarosa a una concentración de aproximadamente 200 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacarosa a una concentración de aproximadamente 250 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacarosa a una concentración de aproximadamente 300 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacarosa a una concentración de aproximadamente 350 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sacarosa a una concentración de aproximadamente 400 mM.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende metionina.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende metionina a una concentración de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende metionina a una concentración de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 2,5 mg/ml.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende metionina a una concentración de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende metionina a una concentración de aproximadamente 0,5 mg/ml, aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 1,1 mg/ml, aproximadamente 1,2 mg/ml, aproximadamente 1,3 mg/ml, aproximadamente 1,4 mg/ml, aproximadamente 1,5 mg/ml, aproximadamente 1,6 mg/ml, aproximadamente 1/7 mg/ml, aproximadamente 1,8 mg/ml, aproximadamente 1,9 mg/ml, aproximadamente 2,0 mg/ml, aproximadamente 2,1 mg/ml, aproximadamente 2,2 mg/ml, aproximadamente 2/3 mg/ml, aproximadamente 2,4 mg/ml, aproximadamente 2,5 mg/ml, aproximadamente 2,6 mg/ml, aproximadamente 2,7 mg/ml, aproximadamente 2,8 mg/ml, aproximadamente 2,9 mg/ml, aproximadamente 3 mg/ml, aproximadamente 3,5 mg/ml, aproximadamente 4 mg/ml, aproximadamente 4,5 mg/ml o aproximadamente 5 mg/ml.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica tiene un pH de 5,0 a 6,0.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica tiene un pH de 5,3 a 5,8.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica tiene un pH de 5,5.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica tiene un pH de 5,6.
La invención también proporciona una composición farmacéutica, como se define en las reivindicaciones, que comprende
de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml del anticuerpo anti-CD38; de aproximadamente 50 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml de hialuronidasa, de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM de histidina; y
de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 400 mM de sorbitol.
En algunas realizaciones, la hialuronidasa es rHuPH20.
La invención también proporciona una composición farmacéutica, como se define en las reivindicaciones, que comprende
de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml del anticuerpo anti-CD38; de aproximadamente 50 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml de hialuronidasa, de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM de histidina;
de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 400 mM de sorbitol;
de aproximadamente el 0,01% p/v a aproximadamente el 0,1% de PS-20; y de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 2,5 mg/ml de metionina.
En algunas realizaciones, la hialuronidasa es rHuPH20.
La invención también proporciona una composición farmacéutica, como se define en las reivindicaciones que comprende
de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38;
de aproximadamente 50 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml de hialuronidasa;
aproximadamente 10 mM de histidina; y
de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 300 mM de sorbitol.
En algunas realizaciones, la hialuronidasa es rHuPH20.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además de aproximadamente el 0,01% p/v a aproximadamente el 0,04% p/v de PS-20.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml de metionina.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 200 mM de sacarosa.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD38 comprende
la cadena pesada y la cadena ligera de las SEQ ID NO: 12 y 13, respectivamente.
En algunas realizaciones, la hialuronidasa comprende rHuPH20 (SEQ ID NO: 22)
La invención también proporciona una composición farmacéutica, como se define en las reivindicaciones, que comprende
de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH y la v L de las SEQ ID NO: 4 y 5, respectivamente;
de aproximadamente 50 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml de hialuronidasa, de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM de histidina; y
de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 400 mM de sorbitol.
En algunas realizaciones, la hialuronidasa es rHuPH20.
La invención también proporciona una composición farmacéutica, como se define en las reivindicaciones, que comprende
de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH y la VL de las SEQ ID NO: 4 y 5, respectivamente;
de aproximadamente 50 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml de hialuronidasa de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM de histidina;
de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 400 mM de sorbitol;
de aproximadamente el 0,01% p/v a aproximadamente el 0,1% de PS-20; y de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 2,5 mg/ml de metionina.
En algunas realizaciones, la hialuronidasa es rHuPH20.
La invención también proporciona una composición farmacéutica, como se define en las reivindicaciones, que comprende
de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH y la Vl de las SEQ ID NO: 4 y 5, respectivamente;
de aproximadamente 50 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml de rHuPH20;
aproximadamente 10 mM de histidina;
de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 300 mM de sorbitol;
de aproximadamente el 0,01% p/v a aproximadamente el 0,04% p/v de PS-20; y
de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml de metionina.
La invención también proporciona una composición farmacéutica, como se define en las reivindicaciones, que comprende
aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH y la VL de las SEQ ID NO: 4 y 5, respectivamente;
aproximadamente 2.000 U/ml de rHuPH20;
aproximadamente 10 mM de histidina;
aproximadamente 300 mM de sorbitol;
aproximadamente el 0,04% p/v de PS-20; y
aproximadamente 1 mg/ml de metionina; a un pH de aproximadamente 5,6.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una combinación fija.
Las formulaciones que se usarán para la administración in vivo son generalmente estériles. La esterilidad puede lograrse fácilmente, por ejemplo, mediante filtración a través de membranas de filtración estériles.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante métodos conocidos. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo, suspendiendo o emulsionando el anticuerpo anti-CD38 en un medio acuoso estéril o un medio oleoso usado convencionalmente para inyecciones.
Administración
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse como una combinación no fija.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden administrarse como una combinación fija, por ejemplo, como una forma de dosificación unitaria (o forma unitaria de dosificación). Las combinaciones fijas pueden resultar ventajosas por su facilidad de administración y uniformidad de dosificación.
La invención también proporciona una forma de dosificación unitaria, que comprende
el anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5 en una cantidad de aproximadamente 1.800 mg;
rHuPH20 en una cantidad de aproximadamente 30.000 U;
histidina a una concentración de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 15 mM;
sorbitol a una concentración de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 300 mM;
PS-20 a una concentración de aproximadamente el 0,01% p/v a aproximadamente el 0,04% p/v; y
metionina a una concentración de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml, a un pH de aproximadamente 5,5.
La invención también proporciona una forma de dosificación unitaria, que comprende
el anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5 en una cantidad de aproximadamente 1.800 mg;
rHuPH20 en una cantidad de aproximadamente 30.000 U;
histidina a una concentración de aproximadamente 10 mM;
sorbitol a una concentración de aproximadamente 300 mM;
PS-20 a una concentración de aproximadamente 0,04% p/v; y
metionina a una concentración de aproximadamente 1 mg/ml; a un pH de aproximadamente 5,5.
La composición farmacéutica de la invención puede administrarse en un volumen total de aproximadamente 80 ml, 90 ml, 100 ml, 110 ml o 120 ml.
La composición farmacéutica de la invención puede administrarse en un volumen total de aproximadamente 10 ml, 11 ml, 12 ml, 13 ml, 14 ml, 15 ml, 16 ml, 17 ml, 18 ml, 19 ml, 20 ml, 25 ml, 30 ml, 35 ml, 40 ml, 45 ml, 50 ml, 55 ml, 60 ml, 65 ml, 70 ml, 75 ml, 80 ml, 85 ml, 90 ml, 95 ml, 100 ml, 105 ml, 110 ml, 115 ml o 120 ml.
La composición farmacéutica de la invención puede administrarse en un volumen total de aproximadamente 10 ml.
La composición farmacéutica de la invención puede administrarse en un volumen total de aproximadamente 15 ml.
La composición farmacéutica de la invención puede administrarse en un volumen total de aproximadamente 20 ml.
El volumen total de administración puede ser típicamente menor para las combinaciones fijas cuando se compara con las combinaciones no fijas.
La divulgación también proporciona un recipiente que comprende la composición farmacéutica de la invención.
La invención también proporciona un recipiente que comprende la forma de dosificación unitaria de la invención.
El recipiente puede ser un vial, un cartucho, una jeringuilla, una jeringuilla precargada o una pluma desechable.
La administración de las composiciones farmacéuticas de la invención puede repetirse después de un día, dos días, tres días, cuatro días, cinco días, seis días, una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, cinco semanas, seis semanas, siete semanas, dos meses, tres meses, cuatro meses, cinco meses, seis meses o más. También son posibles cursos repetidos de tratamiento, al igual que la administración crónica. La administración repetida puede ser a la misma dosis o a una dosis diferente. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse una vez a la semana durante ocho semanas, seguido de una vez cada dos semanas durante 16 semanas, seguido de una vez cada cuatro semanas.
La composición farmacéutica de la invención puede administrarse por vía subcutánea.
La composición farmacéutica de la invención puede administrarse por vía subcutánea a la región abdominal.
La administración subcutánea puede lograrse usando un dispositivo. El dispositivo puede ser una jeringuilla, una jeringuilla precargada, un autoinyector, ya sea desechable o reutilizable, un inyector de pluma, un inyector de parche, un inyector portátil o una bomba de infusión de jeringuilla ambulatoria con equipos de infusión subcutánea.
Para combinaciones no fijas, pueden mezclarse 20 mg/ml de anticuerpo anti-CD38 en acetato de sodio 25 mM, cloruro de sodio 60 mM, D-manitol 140 mM, polisorbato 20 al 0,04%, pH 5,5 con 1 mg/ml (75-150 kU/ml) de rHuPH20 en L-Histidina 10 mM, NaCl 130 mM, L-Metionina 10 mM, polisorbato 80 al 0,02%, pH 6,5 antes de la administración de la mezcla a un sujeto.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden administrarse profilácticamente para reducir el riesgo de desarrollar cáncer, retrasar la aparición de un evento en la progresión del cáncer y/o reducir el riesgo de recurrencia cuando un cáncer está en remisión. Esto puede ser especialmente útil en pacientes en los que es difícil localizar un tumor que se sabe que está presente debido a otros factores biológicos.
Composiciones farmacéuticas para su uso en métodos de tratamiento
La invención también proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar un cáncer, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello la composición farmacéutica de la invención durante un tiempo suficiente para tratar el cáncer.
En algunas realizaciones, el cáncer es una enfermedad maligna hematológica positiva para CD38.
En algunas realizaciones, la enfermedad maligna hematológica positiva para CD38 es mieloma múltiple. En algunas realizaciones, la enfermedad maligna hematológica positiva para CD38 es linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
En algunas realizaciones, la enfermedad maligna hematológica positiva para CD38 es un linfoma no de Hodgkin.
En algunas realizaciones, la enfermedad maligna hematológica positiva para CD38 es leucemia linfoblástica aguda (ALL).
En algunas realizaciones, la enfermedad maligna hematológica positiva para CD38 es linfoma folicular (FL). En algunas realizaciones, la enfermedad maligna hematológica positiva para CD38 es el linfoma de Burkitt (BL).
En algunas realizaciones, la enfermedad maligna hematológica positiva para CD38 es linfoma de células del manto (MCL).
En algunas realizaciones, la enfermedad maligna hematológica positiva para CD38 es amiloidosis de cadena ligera (AL).
En algunas realizaciones, la enfermedad maligna hematológica positiva para CD38 es mieloma múltiple, leucemia linfoblástica aguda (ALL), linfoma no de Hodgkin, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de Burkitt (BL), linfoma folicular (FL) o de manto. linfoma de células (MCL).
Ejemplos de linfomas de células B no de Hodgkin son granulomatosis linfomatoide, linfoma de efusión primario, linfoma intravascular de células B grandes, linfoma mediastínico de células B grandes, enfermedades de las cadenas pesadas (incluyendo y, M y una enfermedad), linfomas inducidos por terapia con agentes inmunosupresores, como linfoma inducido por ciclosporina y linfoma inducido por metotrexato.
En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una enfermedad maligna hematológica positiva para CD38, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una composición farmacéutica de la invención por vía subcutánea durante un tiempo suficiente para tratar la enfermedad maligna hematológica positiva para CD38, en donde la concentración de anticuerpo anti-CD38 en la composición farmacéutica es de aproximadamente 20 mg/ml.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una enfermedad maligna hematológica positiva para CD38, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1.800 mg del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID nO: 4 y la Vl de la SEQ ID NO: 5 y aproximadamente 30.000 U de la hialuronidasa rHuPH20 de la SEQ ID NO: 22 por vía subcutánea durante un tiempo suficiente para tratar la enfermedad maligna hematológica positiva para CD38, en donde la concentración de anticuerpo anti-CD38 en la composición farmacéutica es de aproximadamente 20 mg/ml.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una enfermedad maligna hematológica positiva para CD38, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1.800 mg del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la s Eq ID NO: 5, y aproximadamente 30.000 U de la hialuronidasa, en donde la composición farmacéutica es una combinación no fija.
La invención, como se define en las reivindicaciones, también proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una enfermedad maligna hematológica positiva para CD38, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello la composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende:
de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5 en aproximadamente 25 mM de ácido acético, aproximadamente 60 mM de cloruro de sodio, aproximadamente 140 de manitol y aproximadamente el 0,04% p/v de polisorbato-20 (PS-20); a un pH de aproximadamente 5,5; y
de aproximadamente 30.000 U a aproximadamente 45.000 U de hialuronidasa en L-histidina 10 mM, NaCl 130 mM, L-metionina 10 mM, Polisorbato-80 al 0,02%, pH 6,5. En algunas realizaciones, la hialuronidasa es rHuPH20.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una combinación no fija.
La invención, como se define en las reivindicaciones, también proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una enfermedad maligna hematológica positiva para CD38, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende
aproximadamente 20 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5 en aproximadamente 25 mM de ácido acético, aproximadamente 60 mM de cloruro de sodio, aproximadamente 140 de manitol y aproximadamente el 0,04% en p/v de polisorbato-20 (PS-20); a un pH de aproximadamente 5,5; y
aproximadamente 30.000 U de hialuronidasa en L-histidina 10 mM, NaCl 130 mM, L-metionina 10 mM, Polisorbato-80 al 0,02%, pH 6,5.
En algunas realizaciones, la hialuronidasa es rHuPH20.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una combinación no fija.
La invención, como se define en las reivindicaciones, también proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una enfermedad maligna hematológica positiva para CD38, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5 y la hialuronidasa, en donde la composición farmacéutica es una combinación fija.
La invención, como se define en las reivindicaciones, también proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una enfermedad maligna hematológica positiva para CD38, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una composición farmacéutica que comprende
de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH y la VL de las SEQ ID NO: 4 y 5, respectivamente;
de aproximadamente 50 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml de la hialuronidasa de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM de histidina; y
de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 400 mM de sorbitol.
En algunas realizaciones, la hialuronidasa es rHuPH20.
La invención, como se define en las reivindicaciones, también proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una enfermedad maligna hematológica positiva para CD38, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una composición farmacéutica que comprende
de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH y la VL de las SEQ ID NO: 4 y 5, respectivamente;
de aproximadamente 50 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml de hialuronidasa de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM de histidina;
de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 400 mM de sorbitol;
de aproximadamente un 0,01% p/v a aproximadamente un 0,1% de PS-20; y
de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 2,5 mg/ml de metionina.
En algunas realizaciones, la hialuronidasa es rHuPH20.
La invención, como se define en las reivindicaciones, también proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una enfermedad maligna hematológica positiva para CD38, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una composición farmacéutica que comprende
de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH y la VL de las SEQ ID NO: 4 y 5, respectivamente;
de aproximadamente 50 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml de hialuronidasa; aproximadamente 10 mM de histidina;
de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 300 mM de sorbitol;
de aproximadamente un 0,01% p/v a aproximadamente un 0,04% p/v de PS-20; y
de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml de metionina.
En algunas realizaciones, la hialuronidasa es rHuPH20.
La invención, como se define en las reivindicaciones, también proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una enfermedad maligna hematológica positiva para CD38, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH y la VL de las SEQ ID NO: 4 y 5, respectivamente;
aproximadamente 2.000 U/ml de rHuPH20;
aproximadamente 10 mM de histidina;
aproximadamente 300 mM de sorbitol;
aproximadamente el 0,04% p/v de PS-20; y
aproximadamente 1 mg/ml de metionina; a un pH de aproximadamente 5,6.
En algunas realizaciones, la hialuronidasa es rHuPH20.
Los anticuerpos anti-CD38 en las composiciones farmacéuticas de la invención pueden inducir la muerte de células tumorales que expresan CD38 por citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC), fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP), citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), apoptosis o modulación de la actividad enzimática de CD38. Los anticuerpos anti-CD38 en las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden mediar la eficacia antitumoral por sus efectos inmunomoduladores al inducir la proliferación de células T CD4+ y CD8+ y/o aliviando la inhibición de respuestas inflamatorias mediadas por células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y células T reguladoras (Tregs).
La "citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos", la "citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos" o "ADCC" es un mecanismo para inducir la muerte celular que depende de la interacción de las células objetivo recubiertas de anticuerpos con las células efectoras que poseen actividad lítica, como células asesinas naturales, monocitos, macrófagos y neutrófilos a través de receptores Fc gamma (FcyR) expresados en células efectoras. Por ejemplo, las células NK expresan FcYRIIIa, mientras que los monocitos expresan FcyRI, FcyRII y FcvRIIIa. La muerte de la célula objetivo recubierta de anticuerpo, como las células que expresan CD38, se produce como resultado de la actividad de las células efectoras a través de la secreción de proteínas y proteasas formadoras de poros de la membrana. Para evaluar la actividad de ADCC de un anticuerpo que se une específicamente a CD38, el anticuerpo puede añadirse a células que expresan CD38 en combinación con células efectoras inmunes, que puede activarse por los complejos de antígeno anticuerpo dando como resultado la citólisis de la célula objetivo. La citólisis generalmente se detecta mediante la liberación de un marcador (por ejemplo, sustratos radiactivos, colorantes fluorescentes o proteínas intracelulares naturales) de las células lisadas. Las células efectoras ejemplares para tales ensayos incluyen células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y células NK. Las células objetivo ejemplares incluyen Tregs o MDSC que expresan CD38. En un ensayo ejemplar, las células objetivo se marcan con 20 pCi de 51Cr durante 2 horas y se lavan abundantemente. La concentración celular de las células objetivo puede ajustarse a 1x106 células/ml y se añaden anticuerpos anti-CD38 a varias concentraciones. Los ensayos se inician añadiendo células objetivo en una proporción de célula efectora:objetivo de 40:1. Después de la incubación durante 3 horas a 37° C, los ensayos se detienen por centrifugación y se mide la liberación de 51Cr de las células lisadas en un contador de centelleo. El porcentaje de citotoxicidad celular puede calcularse como % de lisis máxima que puede inducirse añadiendo ácido perclórico al 3% a las células objetivo.
"Fagocitosis celular dependiente de anticuerpos" ("ADCP") se refiere a un mecanismo de eliminación de células objetivo recubiertas de anticuerpos por internalización por células fagocíticas, como macrófagos o células dendríticas. La ADCP puede evaluarse usando Tregs o MDSC que expresan CD38 como células objetivo modificadas para expresar GFP u otra molécula marcada. La proporción de células efectoras:objetivo puede ser, por ejemplo, de 4:1. Las células efectoras pueden incubarse con las células objetivo durante 4 horas con o sin anticuerpo anti-CD38. Después de la incubación, las células pueden separarse usando accutase. Los macrófagos pueden identificarse con anticuerpos anti-CD11b y anti-CD14 acoplados a un marcador fluorescente, y puede determinarse el porcentaje de fagocitosis en base al % de fluorescencia de GFP en los macrófagos CD11+CD14+ usando métodos estándar.
La "citotoxicidad dependiente del complemento", o "CDC", se refiere a un mecanismo para inducir la muerte celular en el que un dominio efector Fc de un anticuerpo unido al objetivo se une y activa el componente C1q del complemento, que a su vez activa la cascada del complemento que lleva a la muerte de la célula objetivo. La activación del complemento también puede dar como resultado el depósito de componentes del complemento en la superficie de la célula objetivo que facilitan la ADCC al unirse a los receptores del complemento (por ejemplo, CR3) en los leucocitos.
La capacidad de los anticuerpos monoclonales para inducir la ADCC puede mejorarse modificando su componente oligosacárido. La IgG1 o IgG3 humana se N-glicosila en Asn297 con la mayoría de los glicanos en las formas biantenarias G0, G0F, G1, G1F, G2 o G2F bien conocidas. Los anticuerpos producidos por células CHO no modificadas típicamente tienen un contenido de fucosa de glicano de aproximadamente por lo menos el 85%. La eliminación de la fucosa del núcleo de los oligosacáridos de tipo complejo biantenario unidos a las regiones Fc potencia la ADCC de los anticuerpos mediante la unión mejorada de FcYRIIIa sin alterar la unión del antígeno o la actividad de CDC. Tales mAb pueden lograrse usando diferentes métodos que se ha informado que llevan a la expresión con éxito de anticuerpos defucosilados relativamente altos que portan el tipo de complejo biantenario de oligosacáridos Fc como el control de la osmolalidad del cultivo (Konno et al., Cytotechnology 64:249-65, 2012), la aplicación de una variante de la línea de CHO Lec13 como la línea de célula huésped (Olivier et al., MAbs ;2(4), 2010; Epub ahead of print; PMID:20562582), aplicación de una línea celular de hibridoma de rata YB2/0 como la línea de célula huésped (Shinkawa et al., J Biol Chem 278:3466-3473, 2003), la introducción de un ARN interferente pequeño específicamente contra el gen de a 1,6-fucosiltrasferasa (FUT8) Mori et al., Biotechnol Bioeng88:901-908, 2004), o la coexpresión de p-1,4-W-acetilglucosaminiltransferasa III y Golgi a-manosidasa II o un inhibidor de alfamanosidasa I potente, kifunensina (Ferrara et al., J Biol Chem 281:5032-5036, 2006, Ferrara et al., Biotechnol Bioeng 93:851-861, 2006; Xhou et al., Biotechnol Bioeng 99:652-65, 2008). La ADCC provocada por los anticuerpos anti-CD38 usados en la invención, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones numeradas enumeradas a continuación, también puede potenciarse mediante ciertas sustituciones en el Fc del anticuerpo.
Sustituciones ejemplares son, por ejemplo, sustituciones en las posiciones de aminoácidos 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 o 430 (numeración de residuos según el índice EU) como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 6.737.056.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD38 comprende una sustitución en el Fc del anticuerpo. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD38 comprende una sustitución en el Fc del anticuerpo en las posiciones de los aminoácidos 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 o 430 (numeración de residuos de acuerdo con el índice EU).
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD38 tiene una estructura de glicano biantenario con un contenido de fucosa de aproximadamente entre el 0% y aproximadamente el 15%, por ejemplo el 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0%.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD38 tiene una estructura de glicano biantenario con un contenido de fucosa de aproximadamente el 50%, 40%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0%
Las sustituciones en el Fc y el contenido de fucosa reducido pueden potenciar la actividad de ADCC del anticuerpo que se une específicamente a CD38.
“Contenido de fucosa” significa la cantidad de monosacárido de fucosa dentro de la cadena de azúcar en Asn297. La cantidad relativa de fucosa es el porcentaje de estructuras que contienen fucosa relacionadas con todas las glicoestructuras. Estas pueden caracterizarse y cuantificarse mediante múltiples métodos, por ejemplo: 1) usando MALDI-TOF de una muestra tratada con N-glicosidasa F (por ejemplo, estructuras complejas, híbridas y oligo- y con alto contenido de manosa) como se describe en la Publicación de Patente Internacional N° WO2008/077546; 2) mediante liberación enzimática de los glicanos Asn297 con la posterior derivatización y detección/cuantificación por HPLC (UPLC) con detección de fluorescencia y/o HPLC-MS (UPLC-MS); 3) análisis de proteínas intactas del mAb nativo o reducido, con o sin tratamiento de los glicanos Asn297 con Endo S u otra enzima que se escinde entre el primer y el segundo monosacáridos GlcNAc, dejando la fucosa unida a la primera GlcNAc; 4) digestión del mAb a los péptidos constituyentes por digestión enzimática (por ejemplo, tripsina o endopeptidasa Lys-C) y la posterior separación, detección y cuantificación por HPLC-MS (UPLC-MS) o 5) separación de los oligosacáridos del mAb de la proteína del mAb por desglicosilación enzimática específica con PNGasa F en Asn 297. Los oligosacáridos liberados pueden marcarse con un fluoróforo, separarse e identificarse mediante varias técnicas complementarias que permiten: caracterización fina de las estructuras de glicanos mediante espectrometría de masas de ionización por desorción láser asistida por matriz (MALDI) por comparación de las masas experimentales con las masas teóricas, determinación del grado de sialilación por HPLC de intercambio iónico (GlycoSep C), separación y cuantificación de las formas de oligosacáridos de acuerdo con criterios de hidrofilicidad por HPLC de fase normal (GlycoSep N), y separación y cuantificación de los oligosacáridos por electroforesis capilar de alto rendimiento-fluorescencia inducida por láser (HPCE-LIF).
"Fucosa baja" o "bajo contenido de fucosa" como se usa en la presente se refiere a anticuerpos con un contenido de fucosa de aproximadamente el 0%-15%.
"Fucosa normal" o "contenido de fucosa normal" como se usa en la presente se refiere a anticuerpos con un contenido de fucosa de aproximadamente más del 50%, típicamente aproximadamente más del 60%, 70%, 80% o más del 85%.
En los métodos descritos en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones numeradas enumeradas a continuación, el anticuerpo anti-CD38 es del isotipo IgG 1, IgG2, IgG3 o IgG4.
Los anticuerpos que son sustancialmente idénticos al anticuerpo que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5 pueden usarse en los métodos divulgados en la presente. El término "sustancialmente idéntico", como se usa en la presente, significa que las dos secuencias de aminoácidos de la VH o la VL de los anticuerpos que se están comparando son idénticas o tienen "diferencias insustanciales". Las diferencias insustanciales son sustituciones de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 aminoácidos en una cadena pesada o cadena ligera de un anticuerpo que no afectan adversamente a las propiedades de los anticuerpos. El porcentaje de identidad puede determinarse, por ejemplo, mediante alineación por pares usando la configuración predeterminada del módulo AlignX de Vector NTI v.9.0.0 (Invitrogen, Carlsbad, CA). Las secuencias de proteínas de la presente invención pueden usarse como una secuencia de consulta para realizar una búsqueda en bases de datos públicas o de patentes para, por ejemplo, identificar secuencias relacionadas. Los programas ejemplares usados para realizar tales búsquedas son los programas XBLAST o BLASTP (http_//www_ncbi_nlm/nih_gov), o el paquete GenomeQuest™ (GenomeQuest, Westborough, MA) usando la configuración predeterminada. Las sustituciones ejemplares que pueden realizarse en los anticuerpos anti-CD38 usados en la invención son, por ejemplo, sustituciones conservadoras con un aminoácido que tiene unas características de carga, hidrófobas o estereoquímicas similares. También pueden realizarse sustituciones conservadoras para mejorar las propiedades del anticuerpo, por ejemplo, la estabilidad o la afinidad, o para mejorar las funciones efectoras del anticuerpo. Pueden realizarse sustituciones de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 aminoácidos, por ejemplo, en la cadena pesada o ligera del anticuerpo anti-CD38. Además, cualquier residuo nativo en la cadena pesada o ligera también puede sustituirse con alanina, como se ha descrito anteriormente para la mutagénesis de barrido de alanina (MacLennan et al., Acta Physiol Scand Suppl 643:55-67, 1998; Sasaki et al., Adv Biophys 35:1-24, 1998). Los expertos en la técnica pueden determinar las sustituciones de aminoácidos deseadas en el momento en que se deseen dichas sustituciones. Las sustituciones de aminoácidos pueden realizarse, por ejemplo, mediante mutagénesis por PCR (Patente de Estados Unidos N° 4.683.195). Pueden generarse bibliotecas de variantes usando métodos bien conocidos, por ejemplo, usando codones aleatorios (NNK) o no aleatorios, por ejemplo codones DVK, que codifican 11 aminoácidos (Ala, Cys, Asp, Glu, Gly, Lys, Asn, Arg, Ser, Tyr, Trp) y contrastando las bibliotecas en busca de variantes con las propiedades deseadas. Las variantes generadas pueden probarse para determinar su unión a CD38, su capacidad para inducir ADCC, ADCP o apoptosis, o modular la actividad enzimática in vitro usando métodos descritos en la presente.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD38 puede unirse a CD38 humana con un intervalo de afinidades (Kd). En una realización de acuerdo con la invención, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones numeradas enumeradas a continuación, el anticuerpo anti-CD38 se une a CD38 con alta afinidad, por ejemplo, con una Kd igual o menor que aproximadamente 10-7 M, como por ejemplo, pero no limitado a, 1 -9,9 (o cualquier intervalo o valor del mismo, como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9) x 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M, 10-13 M, 10-14 M, 10-1 5M o cualquier intervalo o valor del mismo, como se determina por resonancia de plasmón superficial o el método Kinexa, según lo ponen en práctica los expertos en la técnica. Una afinidad ejemplar es igual o menor de 1 x 10-8 M. Otra afinidad ejemplar es igual o menor de 1x10-9 M.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD38 es un anticuerpo biespecífico. Las regiones VL y/o VH de los anticuerpos anti-CD38 existentes o las regiones VL y VH identificadas de novo como se describe en la presente pueden modificarse en anticuerpos biespecíficos de longitud completa. Tales anticuerpos biespecíficos pueden elaborarse modulando las interacciones de CH3 entre las cadenas pesadas de anticuerpos monoespecíficos para formar anticuerpos biespecíficos usando tecnologías como las descritas en la Patente de Estados Unidos N° 7.695.936; Publicación de Patente Internacional N° WO04/111233; Publicación de Patente de Estados Unidos N° US2010/0015133; Publicación de Patente de Estados Unidos N° US2007/0287170; Publicación de Patente Internacional N° WO2008/119353; Publicación de Patente de Estados Unidos N° US2009/0182127; Publicación de Patente de Estados Unidos N° US2010/0286374; Publicación de Patente de Estados Unidos N° US2011/0123532; Publicación de Patente Internacional N° WO2011/131746; Publicación de Patente Internacional N° WO2011/143545; o Publicación de Patente de Estados Unidos N° US2012/0149876. Estructuras biespecíficas adicionales en las que pueden incorporarse las regiones VL y/o VH de los anticuerpos de la invención son, por ejemplo, inmunoglobulinas de dominio variable dual (Publicación de Patente Internacional N° WO2009/134776), o estructuras que incluyen varios dominios de dimerización para conectar los dos brazos del anticuerpo con especificidad diferente, como la cremallera de leucina o los dominios de dimerización de colágeno (Publicación de Patente Internacional N° WO2012/022811, Patente de Estados Unidos N° 5.932.448; Patente de Estados Unidos N° 6.833.441).
Por ejemplo, pueden generarse anticuerpos biespecíficos in vitro en un entorno libre de células introduciendo mutaciones asimétricas en las regiones de CH3 de dos anticuerpos homodiméricos monoespecíficos y formando el anticuerpo heterodimérico biespecífico a partir de dos anticuerpos homodiméricos monoespecíficos originales en condiciones reductoras para permitir la isomerización del enlaces disulfuro de acuerdo con a los métodos descritos en la Publicación de Patente Internacional N° WO2011/131746. En los métodos, el primer anticuerpo bivalente monoespecífico (por ejemplo, anticuerpo anti-CD38) y el segundo anticuerpo bivalente monoespecífico se modifican para tener ciertas sustituciones en el dominio CH3 que promueven la estabilidad del heterodímero; los anticuerpos se incuban juntos en condiciones reductoras suficientes para permitir que las cisteínas de la región bisagra experimenten la isomerización del enlace disulfuro; generando de este modo el anticuerpo biespecífico mediante intercambio de brazo Fab. Las condiciones de incubación pueden restaurarse óptimamente a no reductoras. Ejemplos de agentes reductores que pueden usarse son 2-mercaptoetilamina (2-MEA), ditiotreitol (DTT), ditioeritritol (DTE), glutatión, tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP), L-cisteína y beta-mercaptoetanol, preferiblemente un agente reductor seleccionado del grupo que consiste de: 2-mercaptoetilamina, ditiotreitol y tris(2-carboxietil)fosfina. Por ejemplo, puede usarse incubación durante por lo menos 90 min a una temperatura de por lo menos 20° C en presencia de por lo menos 25 mM de 2-MEA o en presencia de por lo menos 0,5 mM de ditiotreitol a un pH de 5-8, por ejemplo un pH de 7,0 o un pH de 7,4.
Las mutaciones de CH3 ejemplares que pueden usarse en una primera cadena pesada y en una segunda cadena pesada del anticuerpo biespecífico son K409R y/o F405L.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos para tratar a un paciente animal que pertenezca a cualquier clasificación. Los ejemplos de tales animales incluyen mamíferos como humanos, roedores, perros, gatos y animales de granja.
Terapias de combinación
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse en combinación con un segundo agente terapéutico o combinaciones de los mismos.
El segundo agente terapéutico puede ser melfalán, mecloretamina, tioepa, clorambucilo, carmustina (BSNU), lomustina (CCNU), ciclofosfamida, busulfán, dibromomanitol, estreptozotocina, dacarbazina (DTIC), procarbazina, platinomicina C, cisplatino y otros derivados platino, como carboplatino, talidomida o un análogo de talidomida, lenalidomida o CC4047, un inhibidor de proteasomas, como bortezomib o alcaloide de vinca, como vincristina o una antraciclina, como doxorrubicina.
En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un inhibidor de proteasomas.
En algunas realizaciones, el inhibidor de proteasomas es bortezomib, carfilzomib o ixazomib.
En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un agente alquilante.
En algunas realizaciones, el agente alquilante es busulfán, ciclofosfamida, bendamustina, clorambucilo, carboplatino, cisplatino, temozolomida, melfalán, busulfán, bendamustina, carmustina, lomustina, dacarbazina, oxaliplatina, ifosfamida, mecloretamina, tiotepa, trabectedina o estreptozocina.
En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un derivado del ácido glutámico.
En algunas realizaciones, el derivado del ácido glutámico es Revlimid® (lenalidomida), talidomida o Pomalyst® (pomalidomida).
En algunas realizaciones, al sujeto se le administra además un corticosteroide.
En algunas realizaciones, el corticosteroide es dexametasona o prednisona.
El segundo agente terapéutico o combinaciones de los mismos se administran típicamente a las dosificaciones recomendadas para el agente.
La composición farmacéutica de la invención puede administrarse simultánea o secuencialmente con el segundo agente terapéutico o combinaciones de los mismos.
Aunque se ha descrito la invención en términos generales, en los siguientes ejemplos se divulgarán adicionalmente realizaciones de la invención que no deben interpretarse como limitativas del alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo 1. Administración subcutánea de inmunoglobulina G (IgG) humana al 2% con hialuronidasa humana recombinante PH20 (rHuPH20) en el modelo de cerdo en miniatura
Resumen
El cerdo en miniatura es un modelo preclínico que es adecuado para evaluar las condiciones de administración subcutánea (SC) de agentes bioterapéuticos debido a su similitud anatómica con la piel humana y su traducibilidad clínica (Mahj et al., Exp Toxicol Path 57: 341-5, 2006). El objetivo de este estudio fue valorar y evaluar las condiciones para la administración de 100 ml de una solución de IgG humana de 20 mg/ml que contiene 200, 500 u 800 U/ml de rHuPH20 a dos caudales diferentes (2 y 4 ml/min). Los puntos finales incluyeron mediciones cuantitativas de la presión de infusión así como evaluaciones cualitativas del sitio de infusión local, como el tamaño y la firmeza de la hinchazón.
Se infundió por vía subcutánea a cerdos miniatura de Yucatán con 100 ml de una solución que contenía 20 mg/ml de inmunoglobulina G (IgG) con 200, 500 u 800 U/ml de rHuPH20 a un caudal de 2 o 4 ml/min. Durante las infusiones se midieron las presiones en línea en tiempo real. Después de que se hubiesen completado las infusiones, se midieron los sitios de infusión locales para determinar el volumen y el área de hinchazón visible si lo había, y se puntuó cualitativamente el sitio de infusión para determinar la presencia y gravedad del eritema, el tamaño y la firmeza de la hinchazón/ampolla y las observaciones generales. Las presiones de infusión fueron bajas en general y variaron de ~40 a 60 mmHg (1 PSI) para ambos caudales.
No hubo diferencias estadísticas en la presión entre las diversas concentraciones de rHuPH20 y los dos caudales diferentes, siendo la presión general ligeramente menor al caudal de 2 ml/min como se esperaba.
El descubrimiento inesperado fue el número de infusiones (10 de 12) que tenían hinchazón visible y medible en el sitio de infusión para el caudal más bajo de 2 ml/min. Esta observación se observó a las tres concentraciones de rHuPH20. Por el contrario, solo 3 de 12 infusiones al caudal más alto de 4 ml/min dieron como resultado una hinchazón local visible y medible. De nuevo, esto se observó a cada concentración de rHuPH20.
En todos los casos en los que la hinchazón local era visible, la hinchazón disminuyó en una hora. Además, la hinchazón local en los sitios de infusión fue generalmente suave al tacto y no indurada, como lo indica el índice de hinchazón/induración (puntuación media < 2). La prevalencia de eritema fue más frecuente con infusiones al caudal de 2 ml/min; sin embargo, en general, la gravedad del eritema fue leve y desapareció por completo al día siguiente. En el estudio no se observaron otras observaciones generales de los sitios de infusión.
En este estudio se evaluaron tres concentraciones diferentes de rHuPH20 (200, 500 u 800 U/ml), sin diferencias estadísticas entre las concentraciones basadas en los puntos finales del estudio. En general, el caudal más alto de 4 ml/min resultó en una menor frecuencia de eritema, hinchazón visible y firmeza local en el sitio de infusión que el caudal de 2 ml/min.
Artículos y métodos de prueba
Artículos de prueba
Materiales en tampón de formulación:
• Acetato de sodio 25 mM (Spectrum; PN N° S0104; Lote N° 1DI0271)
• Cloruro de sodio 60 mM (Spectrum; PN N° S0155; Lote N° 1CE0421)
• D-manitol 140 mM (Spectrum; PN N° MA165; lote N° 1EB0316)
• Polisorbato 20 al 0,04% (JT Baker; PN N24116-04; Lote N20000017659)
• pH 5.5 (ácido acético glacial a pH; Fisher Scientific; PN N° A491-212; Lote N° 080972)
Materiales en la sustancia farmacéutica:
• Gamma globulina humana (BioMed Supply; PN N° HGG-1005; Lote N° BMS31309013)
• rHuPH20 [(Fabricado por Cook Pharmica para Halozyme; Halozyme Lote N° 462-• 021B (vuelto a meter en viales, Cook Lote N° 104-001 -HSTFIL-9054)]
Formulación
Se mezclaron 20 mg/ml de IgG con 200, 500 u 800 U/ml de rHuPH204 días antes del inicio del estudio. Las soluciones se dividieron en alícuotas en botellas de vidrio individuales, se sellaron con un tapón de bloqueo y se taparon con tapón a presión. Todas las soluciones se almacenaron a 2-8° C hasta el inicio del estudio, pero se les dejó aclimatar a temperatura ambiente antes de las infusiones. Además, se tomó una muestra de cada formulación para la prueba de actividad enzimática de rHuPH20. Los resultados del ensayo de actividad enzimática confirmaron que todas las soluciones de dosificación estaban dentro del 10% de la concentración objetivo (datos no mostrados).
Descripción del animal
• Especie: Cerdo (Sus scrofa domestica)
• Variedad: Yucatán Miniatura
• Sexo: femenino
• Edad: > 3 meses
• Peso: ~12 kg
• Cantidad: 12
• Fuente: S&S Farms (Ramona, CA)
Cuidad del animal
Los animales se alojaron en corrales de acero con agua automática proporcionada a voluntad. Los animales se alimentaron dos veces al día (AM y PM), excepto el día del estudio (solo PM). Se tomaron y registraron los pesos corporales de los animales desde el día de la entrega hasta un día después de la finalización del estudio para evaluar la salud animal. Todos los animales mantuvieron su peso corporal durante este período (datos no mostrados). El ambiente de la habitación se fijó para mantener una temperatura de ~17-27° C y una humedad relativa del 40-70%, con un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad. Se permitió que los animales se aclimataran a la instalación durante 7 días antes del inicio del estudio.
Materiales de prueba
• Bombas de jeringuilla de alta presión (KD Scientific; Holliston, MA)
• Juego de agujas de infusión con alas de 23 ga x % pulgadas con tubo de 12 pulgadas (Terumo Medical Corporation; Somerset, NJ)
• Jeringuilla Luer-Lock de 140 cc (Covidien; Mansfield, MA)
• Juego de extensión de 7 pulgadas (B/Braun; Bethlehem, PA.)
• PowerLab 4/30 (AD Instruments; Colorado Springs, CO)
• Transductor de presión desechable Deltran-1 (Utah Medical Products; Midvale, UT)
• Calibrador digital (Preisser Messtechnik; Gammertingen, Alemania)
• Isoflurano (Minrad International Company, Orchard Park, NY)
• Vaporizador de isoflurano (VetEquip; Pleasanton, CA)
Diseño experimental
El diseño experimental se resume en la Descripción de cohortes (Tabla 1) y Descripción de infusiones por animal (Tabla 2). En resumen, se administraron 100 ml de una solución que contenía 20 mg/ml de IgG comezclada con 200, 500 u 800 U/ml de rHuPH20 en la región abdominal de los minicerdos de Yucatán anestesiados a un caudal de 2 o 4 ml/min. Los criterios de valoración del estudio incluyeron mediciones de la presión de infusión usando un transductor de presión en línea, el volumen de hinchazón (ampolla) local después de la infusión y el área (si es posible), y la evaluación cualitativa del sitio de infusión, incluyendo fotografías.
Tabla 1
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Tab la 2
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Procedimiento de estudio
Antes del inicio del estudio, se evaluó la salud general de los animales y se recogieron los pesos corporales. El día del estudio, los animales se anestesiaron con gas isoflurano y se colocaron en decúbito dorsal sobre una mesa quirúrgica calentada, y se mantuvieron bajo gas isoflurano durante toda la duración del procedimiento. La región abdominal se limpió con isopropanol y se secó con una gasa limpia. Los sitios de infusión se localizaban en las regiones abdominales izquierda y derecha, ~ 3-4 cm hacia la línea media comenzando desde el extremo craneal del pliegue inguinal y luego ~ 6 cm craneal. Los sitios de infusión se marcaron con un marcador permanente y luego se fotografiaron. Los artículos de prueba se aclimataron a temperatura ambiente antes de las infusiones. Los artículos de prueba se introdujeron en una jeringuilla de 140 cc (> 100 ml para tener en cuenta el volumen necesario para cebar la línea). Se acopló un transductor de presión a la jeringuilla. Luego, se acopló al transductor un conjunto de extensión de línea con una aguja de infusión con alas de 23 ga x % de pulgada. Luego, se cebó el hardware de infusión en la punta de la aguja. La jeringuilla se cargó en la bomba de la jeringuilla. Este proceso se realizó por duplicado, y cada jeringuilla contenía un artículo de prueba diferente. Las agujas se colocaron por vía subcutánea en los sitios marcados de infusión abdominal izquierdo y derecho del animal. Se puso a cero el transductor de presión en línea. Se iniciaron los registros de presión en línea y luego las dos bombas de jeringuilla se iniciaron simultáneamente para infundir 100 ml de los artículos de prueba a un caudal de 2 o 4 ml/min. Una vez completadas las infusiones, se detuvo la recopilación de datos de presión en línea, se retiraron las agujas, y el orificio de inserción de la aguja se selló con adhesivo líquido VetBond para evitar cualquier fuga. Se midieron la área de hinchazón/ampolla de los sitios de infusión locales y el volumen usando un calibre digital. Los sitios de infusión locales también se evaluaron cualitativamente en cuanto a apariencia (eritema), tamaño de hinchazón/ampolla y firmeza (induración) usando un sistema de puntuación de 5 puntos (Tabla 3, Tabla 4 y Tabla 5, respectivamente). Finalmente, se tomaron fotografías de los sitios de infusión.
Tabla 3
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Tabla 4
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Tabla 5
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Cálculos y métodos estadísticos
Evaluación de la presión de infusión:
Las presiones de infusión, medidas mediante un transductor en línea, se registraron usando LabChart 7, y se calculó la presión media durante todo el período de infusión.
Evaluación del volumen y el área de hinchazón local:
El volumen y el área de hinchazón posterior a la infusión se midieron usando un calibre digital y se registraron manualmente. Las mediciones se registraron como largo, anchura y altura. Se usó la fórmula de un elipsoide para calcular el volumen. Volumen = 4/3nABC, donde A = radio de longitud, B = radio de anchura, C = radio de altura. Se usó una fórmula simple de largo x anchura para calcular el área.
Evaluación de los sitios de infusión locales:
Se evaluaron independientemente los sitios de infusión locales por tres evaluadores separados tras la finalización de la infusión. Cada evaluador evaluó la piel en cada sitio de infusión para detectar la presencia de eritema, el tamaño de la hinchazón local y la firmeza. Se usó una puntuación en una escala de calificación de 0 a 4 para evaluar las tres áreas de evaluación, con una puntuación de 0 que representa ningún efecto y 4 siendo grave. Además, se usaron las puntuaciones de eritema e hinchazón para calcular un índice de irritación primaria (PII) usando la fórmula PII = media [( I de grado de eritema I de grado de hinchazón) -f 2]. Además, se usaron las puntuaciones de hinchazón y firmeza para calcular un índice de hinchamiento/induración (SII) usando la fórmula SII = media [( I del grado de hinchamiento I del grado de dureza) -f 2]. No se consideró indurada una puntuación de SII <2.
Análisis estadístico:
Las comparaciones estadísticas entre cohortes se realizaron usando un análisis de varianza unidireccional (ANOVA) con una prueba de comparaciones múltiples de Tukey para variables continuas y una prueba no paramétrica de Krusal-Wallis con una prueba de comparaciones múltiples de Dunn para variables categóricas. Se determinó que la significancia estadística era p <0,05.
RESULTADOS
Evaluación de la presión de infusión:
Se administraron 100 ml de IgG de 20 mg/ml mezclados con 200, 500 u 800 U/ml de rHuPH20 en la región abdominal de los minicerdos de Yucatán a un caudal de 2 o 4 ml/min. Las infusiones a un caudal de 2 ml/min dieron como resultado presiones de infusión medias de 40,5 ± 0,1, 40,0 ± 0,1 y 37,1 ± 0,1 mmHg ± SEM para IgG co­ mezclada con 200, 500 y 800 U/ml de rHuPH20, respectivamente. Las infusiones a un caudal de 4 ml/min dieron como resultado presiones medias de 49,9 ± 0,1, 55,5 ± 0,1 y 61,9 ± 0,2 mmHg ± SEM para IgG co-mezclada con 200, 500 y 800 U/ml de rHuPH20, respectivamente. Las presiones de infusión no fueron estadísticamente diferentes entre las varias concentraciones de rHuPH20 para cada caudal y no fueron estadísticamente diferentes entre los dos caudales.
Evaluación del volumen y el área de hinchazón local:
Después de completar cada infusión, se marcó la hinchazón local del sitio de infusión si era visible y se midió usando un calibre digital. Para infusiones a un caudal de 2 ml/min resultó en un volumen de hinchazón medio de 36,6 ± 14,4, 19,5 ± 6,5 y 31,4 ± 6,0 cm3 ± SEM para IgG co-mezclada con 200, 500 y 800 U/ml de rHuPH20, respectivamente, de las cuales 10 de 12 infusiones fueron visibles y medibles. Por el contrario, el volumen de hinchazón solo se detectó en 3 de 12 infusiones a un caudal de 4 ml/min, una en cada concentración de rHuPH20. Los volúmenes de hinchazón local no fueron estadísticamente diferentes entre las varias concentraciones de rHuPH20 para cada caudal y no fueron estadísticamente diferentes entre los dos caudales.
Además de los cálculos de volumen, se midió el área local de hinchazón visible después de la infusión. Para infusiones a un caudal de 2 ml/min se obtuvo un área de inflamación media de 78,2 ± 26,4, 59,7 ± 20,0 y 94,9 ± 9,7 cm2 ± SEM para IgG co-mezclada con 200, 500 y 800 U/ml de rHuPH20, respectivamente. Para las infusiones a un caudal de 4 ml/min, se produjeron áreas de hinchazón medibles en solo 3 de 12 infusiones, una en cada concentración de rHuPH20. Las áreas de hinchazón local no fueron estadísticamente diferentes entre las varias concentraciones de rHuPH20 para cada caudal y no fueron estadísticamente diferentes entre los dos caudales. Evaluación de los sitios de infusión locales:
Tras completar las infusiones, tres evaluadores independientes puntuaron cualitativamente los sitios de infusión local para determinar la presencia y la gravedad del eritema, el tamaño visible de la hinchazón, la firmeza física de la piel, el índice de irritación primario (PII) que incorpora las puntuaciones de eritema e hinchazón, y el índice de hinchazón/induración (SII) que incorpora las puntuaciones de hinchazón y firmeza para determinar si hubo induración.
Se evaluó la presencia y gravedad del eritema. Para infusiones a un caudal de 2 ml/min se obtuvo una puntuación media de eritema de (± SEM) de 0,8 ± 0,2, 0,4 ± 0,1 y 1,0 ± 0,3 para IgG mezclada con 200, 500 y 800 U/ml de rHuPH20, respectivamente. Las infusiones a un caudal de 4 ml/min dieron como resultado una puntuación media de eritema (± SEM) de 0,3 ± 0,1, 0,3 ± 0,1. y 0,2 ± 0,1 para IgG co-mezclada con 200, 500 y 800 U/ml de rHuPH20, respectivamente. Las puntuaciones de eritema local no fueron estadísticamente diferentes entre las varias concentraciones de rHuPH20 para cada caudal y no fueron estadísticamente diferentes entre los dos caudales. Se evaluó el tamaño de la hinchazón local visible, y para las infusiones a un caudal de 2 ml/min se obtuvo una puntuación media de hinchazón (± SEM) de 1,9 ± 0,4, 1,4 ± 0,3 y 2,0 ± 0,2 para IgG co-mezclada con 200, 500 y 800 U/ml de rHuPH20, respectivamente. Las infusiones a un caudal de 4 ml/min tuvieron menos hinchazón visible con una puntuación media de eritema (± SEM) de 0,6 ± 0,3, 0,9 ± 0,4 y 0,9 ± 0,4 para IgG co-mezclada con 200, 500 y 800 U/ml de rHuPH20, respectivamente. Las puntuaciones de hinchazón local no fueron estadísticamente diferentes entre las varias concentraciones de rHuPH20 para cada caudal y no fueron estadísticamente diferentes entre los dos caudales, excepto para IgG 800 U/ml de rHuPH20 a un caudal de 2 ml/min frente a IgG 200 U/ml de rHuPH20 a un caudal de 4 ml/min (p <0,05). Se evaluó la firmeza física de la piel en el sitio de la infusión local, y para las infusiones a un caudal de 2 ml/min se obtuvo una puntuación media de firmeza (± SEM) de 1,5 ± 0,3, 1,0 ± 0,2 y 1,4 ± 0,2 para IgG co-mezclada con 200, 500 y 800 U/ml de rHuPH20, respectivamente. Las infusiones a un caudal de 4 ml/min tuvieron menos firmeza local en el sitio de la infusión con una puntuación media de firmeza (± SEM) de 0,5 ± 0,3, 0,7 ± 0,2 y 0,7 ± 0,3 para IgG co-mezclada con 200, 500 y 800 U/ml de rHuPH20, respectivamente. Las puntuaciones de firmeza en el sitio de infusión local no fueron estadísticamente diferentes entre las varias concentraciones de rHuPH20 para cada caudal y no fueron estadísticamente diferentes entre los dos caudales. El índice de irritación primario se calculó en base a las puntuaciones de eritema e hinchazón. Las infusiones a 2 ml/min tuvieron una puntuación PII media (± SEM) de 1,4 ± 0,3, 0,9 ± 0,2 y 1,5 ± 0,2 para IgG co-mezclada con 200, 500 y 800 U/ml de rHuPH20, respectivamente. Las infusiones a un caudal de 4 ml/min tuvieron puntuaciones PII más bajas con una puntuación media (± SEM) de 0,4 ± 0,2, 0,6 ± 0,3 y 0,5 ± 0,3 para IgG co-mezclada con 200, 500 y 800 U/ml de rHuPH20, respectivamente. Las puntuaciones de PII no fueron estadísticamente diferentes entre las varias concentraciones de rHuPH20 para cada caudal y no fueron estadísticamente diferentes entre los dos caudales, excepto para IgG 800 U/ml de rHuPH20 a un caudal de 2 ml/min frente a IgG 200 U/ml de rHuPH20 a un caudal de 4 ml/min (p <0,05). El índice de hinchazón/induración se calculó en base a las puntuaciones de hinchazón y firmeza. Las infusiones a 2 ml/min tuvieron una puntuación SII media (± SEM) de 1,7 ± 0,3, 1,2 ± 0,2 y 1,7 ± 0,2 para IgG co-mezclada con 200, 500 y 800 U/ml de rHuPH20, respectivamente. Las infusiones a un caudal de 4 ml/min tuvieron puntuaciones SII más bajas con una puntuación media de 0,6 ± 0,3, 0,8 ± 0,3 y 0,8 ± 0,3 (± SEM) para IgG co-mezclada con 200, 500 y 800 U/ml de rHuPH20, respectivamente. Las puntuaciones de SII no fueron estadísticamente diferentes entre las varias concentraciones de rHuPH20 para cada caudal y no fueron estadísticamente diferentes entre los dos caudales. En base a los valores medios del SII (puntuación <2), se consideró que los sitios de infusión local no estaban indurados. Por último, se tomaron fotografías antes y después de completar cada infusión.
Ejemplo 2. Estudio abierto, multicéntrico, de escalada de dosis, de fase 1b para evaluar la seguridad y la farmacocinética de la administración subcutánea de daratumumab con la adición de hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20) para el tratamiento de sujetos con mieloma múltiple en recaída o refractario El propósito del estudio es evaluar la seguridad, farmacocinética y actividad antitumoral de la administración subcutánea (SC) o intravenosa (IV) de daratumumab a participantes con mieloma múltiple en recaída o refractario. Este es un estudio abierto multicéntrico, de dos partes, de fase 1b de aumento/expansión de dosis para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la actividad antitumoral de la administración subcutánea o intravenosa de daratumumab a un participante con mieloma múltiple en recaída o refractario. Se inscribirán hasta aproximadamente 48 participantes en la parte 1 y 80 participantes en la parte 2. La fase de aumento de la dosis de la Parte 1 está diseñada para determinar la dosis recomendada de la Fase 2 (RP2D) en base a los datos de seguridad y farmacocinética (PK) del daratumumab. Cada parte del estudio tendrá 3 fases: una fase de selección, una fase de tratamiento de estudio abierto y una fase de postratamiento (desde la dosis final del fármaco del estudio hasta la semana 8 postratamiento). En la Parte 1, los participantes serán asignados a cohortes secuenciales de aproximadamente 8 participantes cada cohorte. Los participantes recibirán una dosis de DARA PH20 (Daratumumab con la adición de hialuronidasa humana recombinante [rHuPH20]) mediante infusión SC una vez a la semana en los ciclos 1 (cada ciclo de 28 días) y 2, cada 2 semanas en los ciclos 3-6, y cada 4 semanas en ciclos posteriores de cada cohorte. Después de que el último participante de cada cohorte complete el día 1 del ciclo 3, el equipo de evaluación de seguridad (SET) evaluará los datos de seguridad y farmacocinética de acuerdo con los criterios definidos por el protocolo y tomará la decisión de aumentar la dosis en una nueva cohorte. El SET revisará todos los datos de seguridad y PK de la Parte 1 para determinar el RP2D antes del inicio de la Parte 2. En la Parte 2, los participantes serán asignados aleatoriamente 1:1 para recibir la dosis recomendada de Fase 2 de DARA PH20 o la administración IV de 1200 mg de DARA. Se evaluará la seguridad, farmacocinética y actividad antitumoral de la administración SC e IV de daratumumab. La seguridad de los participantes será monitorizada durante todo el estudio.
Medidas de resultado primarias:
Concentraciones mínimas en suero (Ctrough) de Daratumumab (marco temporal: hasta la parte 2 ciclo 3 (cada ciclo 28 días) Día 1). Ctrough: la concentración antes de la administración del fármaco del estudio.
Parte 1 y 2: Número de participantes con eventos adversos (AE) y AE graves (marco temporal: detección hasta el seguimiento (30 días después de la última administración de la dosis)
Un evento adverso (AE) es cualquier evento médico inconveniente en un participante que recibió el fármaco del estudio sin tener en cuenta la posibilidad de una relación causal. Un evento adverso grave (SAE) es un AE que da como resultado cualquiera de los siguientes resultados o se considera significativo por cualquier otro motivo: muerte; hospitalización inicial o prolongada del paciente; experiencia potencialmente mortal (riesgo inmediato de muerte); discapacidad/incapacidad persistente o significativa; anomalía congénita.
Medidas de resultado secundarias:
• Parte 1 y 2: Concentración en suero de anticuerpos para Daratumumab y hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20) (Plasma) (marco temporal: Aproximadamente 2 años). Niveles séricos de anticuerpos para Daratumumab y rHuPH20 para la evaluación de inmunogenicidad potencial.
• Parte 1 y 2: Porcentaje de participantes con respuesta completa (CR) (Marco temporal: Aproximadamente 2 años). La CR se define como la proporción de participantes que logran la CR (incluyendo sCR) de acuerdo con los criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IMWG).
Parte 1 y 2: Porcentaje de participantes con tasa de respuesta general (ORR) (Marco temporal: aproximadamente 2 años). La tasa de respuesta general se define como el porcentaje de participantes que logran una respuesta completa o una respuesta parcial de acuerdo con los criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma, durante o después del tratamiento del estudio.
Parte 1 y 2: Duración de la respuesta (DR) (Marco temporal: Aproximadamente 2 años). El DR es el tiempo desde la fecha de la documentación inicial de la respuesta (CR o PR) hasta la fecha del primer PD documentado, según lo definido por los criterios del IMWG.
Parte 1 y 2: Tiempo hasta la respuesta (Marco temporal: aproximadamente 2 años). El tiempo hasta la respuesta se define como el tiempo desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la fecha de la primera documentación de la respuesta observada (CR o PR).
La Tabla 6 muestra el diseño del estudio. La Tabla 7 muestra las intervenciones.
Tabla 6
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Tabla 7
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continuación
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Elegibilidad
Se demostró que los participantes tenían mieloma múltiple (MM) sintomático (con síntomas) de acuerdo con los criterios de diagnóstico del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IMWG):
- Enfermedad medible según lo definido por cualquiera de los siguientes: (a) mieloma de inmunoglobulina (Ig) G (nivel de paraproteína [proteína M] monoclonal en suero >= 1,0 gramo/decilitro [g/dl] o nivel de proteína M en orina mayor o igual a (>=) 200 miligramos [mg]/24 horas [hrs]; o (b) mieloma múltiple de IgA, IgD o Ig E (nivel de proteína M en suero >= 0,5 g/dl o nivel de proteína M en orina >= 200 mg/24 horas); o (c) mieloma múltiple de cadena ligera (cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica >= 10 mg/dl y proporción anormal de cadena ligera libre de inmunoglobulina kappa lambda en suero)
- El participante debe tener una puntuación de estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
- Los valores de laboratorio clínico pretratamiento deben cumplir con los parámetros definidos por el protocolo durante la fase de selección.
- El hombre, que es sexualmente activo con una mujer en edad fértil y no se ha sometido a una vasectomía, debe aceptar usar un método anticonceptivo adecuado según lo considere apropiado el investigador, y también debe aceptar no donar esperma durante el estudio y los 4 meses después de la última dosis de daratumumab
Criterios de exclusión:
- El participante ha recibido anteriormente daratumumab u otras terapias anti-agrupación de diferenciación 38 (anti-CD38)
- El participante ha recibido tratamiento contra el mieloma en las 2 semanas anteriores al Ciclo 1 Día 1 - El participante ha recibido anteriormente un trasplante de células madre alogénicas; o el participante ha recibido un trasplante de células madre autólogas (ASCT) en el plazo de las 12 semanas anteriores al Ciclo 1 Día 1
- El participante tiene historial de enfermedad maligna (distinta de mieloma múltiple) en el plazo de los 5 años anteriores al Día 1 del Ciclo 1 (las excepciones son carcinomas escamosos y de células basales de piel y carcinoma in situ del cuello uterino, o enfermedad maligna que, en opinión del investigador, con concurrencia con el monitor médico del Patrocinador, se considera curada con un riesgo mínimo de recurrencia)
- El participante muestra signos clínicos de afectación meníngea del mieloma múltiple
Género: Ambos
Límite de edad: 18 años
Acepta voluntarios sanos: No
Lectura provisional de la Parte 1 (Fecha límite 21 de julio de 2016 para seguridad/demografía/historial de enfermedades y 28 de julio de 2016 para datos de eficacia)
Métodos
Los pacientes tenían MMRR con >2 líneas previas de terapia que incluían un inhibidor del proteasoma (IP) y un fármaco inmunomodulador (IMiD). La Parte 1 del estudio de 2 partes inscribió cohortes secuenciales en niveles de dosis de 1200 mg y 1800 mg de DARA para determinar la dosis SC recomendada para la Parte 2. La DARA-PH20 se administró en ciclos de tratamiento de 4 semanas: QW durante 8 semanas, Q2W durante 16 semanas y Q4W posteriormente. Se infundió DARA-PH20 en dosis de 1200 mg en 60 ml durante 20 minutos o 1800 mg en 90 ml durante 30 minutos, mediante una bomba de jeringuilla en sitios rotativos en el abdomen. Los medicamentos antes y/o después de la infusión incluyeron paracetamol, difenhidramina, montelukast y metilprednisolona. En la Parte 2, los pacientes serán asignados aleatoriamente 1:1 para recibir la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) de DARA-PH20 SC o DARA IV (16 mg/kg). La RP2D de DARA-PH20 se seleccionará en base a una revisión acumulativa de los datos farmacocinéticos y de seguridad obtenidos de la parte 1 y debe alcanzar un Ctrough en suero máximo durante la dosificación semanal que sea similar o más alta a la observada para la dosis IV de 16 mg/kg aprobada. Los criterios de valoración principales fueron el control de DARA hasta el Día 1 del Ciclo 3 y la seguridad. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la tasa de respuesta global (ORR).
Resultados
Hasta la fecha, se trataron 41 pacientes en la parte 1 con DARA-PH20 SC a los niveles de dosis de 1200 mg (n=8) y 1800 mg (n=33). Se informó de reacciones relacionadas con la infusión (IRR) en 9/41 pacientes (22%) y en su mayoría fueron de grado 1/2 de gravedad incluyendo escalofríos, fiebre, tembladera, vómitos, picazón, edema de la lengua, dolor de pecho no cardíaco y sibilancias. Un paciente desarrolló disnea de grado 3 y un paciente requirió hospitalización debido a fiebre y escalofríos (ambos de grado 2) después de la primera infusión. Todas las IRR se desarrollaron durante o en el plazo de las 6 horas posteriores a la primera infusión SC y se controlaron con tratamiento con antihistamínicos, corticosteroides, antieméticos o broncodilatadores. No se informó de IRR con infusiones posteriores. En general, el perfil de eventos adversos de DARA-PH20 fue consistente con el de DARA IV. Se informó de eventos adversos de grado 3 o superiores relacionados con el fármaco en 5/41 (12%) pacientes, incluyendo fatiga (2 pacientes), gripe, hipertensión, disnea y síndrome de lisis tumoral. La administración SC de DARA-PH20 fue bien tolerada en el sitio de inyección de la pared abdominal y 3/41 (7%) pacientes informaron de eritema de grado 1, induración o sensación de ardor. El análisis mostró un Ctrough máximo más alto en la cohorte de 1800 mg en comparación con el Ctrough máximo alcanzado después de DARA IV (16 mg/kg).
En la cohorte de 1200 mg de 8 pacientes (mediana de 5 líneas de terapia previa [intervalo 2-10]; ASCT previo, 63%; solo refractario a PI, 0%; solo refractario a IMiD, 13%; doble refractario a IP e IMiD, 63%) se observó una ORR del 25%, incluyendo 2 respuestas parciales (PR). El tiempo mediano de respuesta fue de 14 (intervalo 8­ 20) semanas. Entre los 17 pacientes evaluables con respuesta en la cohorte de 1800 mg con evaluaciones del día 1 del ciclo 3 (mediana de 4 líneas previas de terapia [[intervalo 2-7]; ASCT previo, 76%; solo refractario a PI, 6%; solo refractario a IMiD, 12%; doble refractario a Pi e IMiD, 65%) se observó una ORR del 41% consistente de 3 respuestas parciales muy buenas y 4 PR. El tiempo mediano de respuesta fue de 4 (intervalo 4-8) semanas.
Conclusiones:
La DARA-PH20 SC fue bien tolerada y alcanzó concentraciones mínimas en suero similares o mayores que DARA IV con una tasa más baja de IRR en comparación con DARA IV durante un tiempo de infusión significativamente más corto. Los datos preliminares sugieren que en esta población de pacientes, DARA-PH20 SC puede permitir tasas de respuesta similares a la monoterapia con DARA IV. El nivel de dosis de 1800 mg de DARA-PH20 se seleccionó como RP2D para la parte 2 del estudio. Estos primeros datos respaldan el estudio adicional de DARA SC en ensayos clínicos.
Ejemplo 3. Desarrollo de coformulaciones de daratumumab e hialuronidasa
Se evaluaron varias coformulaciones con el propósito de establecer la estabilidad fisicoquímica general y la administración de daratumumab y rHuPH20 en el producto coformulado. El impacto de las concentraciones del componente activo y/o los excipientes en las formulaciones se evaluó en algunos de los estudios de estabilidad y/o en animales (estabilidad en almacenamiento, estabilidad en agitación y en estudios de infusión porcina). La Tabla 8 proporciona un resumen de las formulaciones que se han usado en varios estudios.
Tab la 8
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Los intervalos de excipientes y componentes activos en las formulaciones probadas se muestran en la Tabla 9.
Tabla 9
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Las formulaciones generadas se probaron en varios ensayos por sus características, incluyendo la evaluación de partículas sub-visibles, imagenología de micro flujo (MFI), cromatografía de exclusión por tamaño (SEC), enfoque isoeléctrico capilar (cIEF), SDS-PAGE (no reductora y reductora), mapeo de péptidos, volumen extraíble, turbidez, osmolalidad y pH.
Partículas subvisibles (Sub-vis): el número de partículas subvisibles de tamaño >10 pm o >25 pm son habitualmente agregados de moléculas de proteínas y pueden analizarse mediante el método HIAC de oscurecimiento de la luz mediante el cual la solución se pasa a través de un pequeño orificio y el bloqueo de la luz proporciona la información sobre el tamaño de partícula que lo atraviesa.
MFI: Un ortogonal al método de oscurecimiento de la luz, las imagenologías de micro flujo (MFI) toman imágenes instantáneas de las partículas que fluyen a través y las reconvierte al número de partículas presentes en un volumen particular de líquido. Este método proporciona información sobre los agregados grandes de proteínas presentes en la solución.
SEC: Un método de separación cromatográfica de exclusión por tamaño mediante el cual se usa una columna para distribuir las moléculas dentro de la solución que fluye de acuerdo con su rango de tamaño amplio. Los monómeros, agregados y fragmentos eluyen en diferentes momentos de la columna y, por tanto, sus proporciones relativas en una muestra pueden cuantificarse usando un detector UV estándar.
CIEF: El enfoque isoeléctrico capilar distribuye las moléculas de acuerdo con la carga de la molécula y es un buen indicador de la estabilidad química general. Por ejemplo, la desamidación puede dar como resultado un cambio en la carga de la molécula y, por lo tanto, sería captada por este método. El método proporciona una idea del % total de moléculas ácidas, básicas e intactas presentes en la solución.
SDS (condiciones reductoras y no reductoras): el método SDS proporciona información sobre la estabilidad física de la molécula. SDS proporciona una medida de las especies intactas, agregadas y fragmentadas presentes en la solución. El SDS no reductor proporciona información sobre los constituyentes intactos, agregados y fragmentados respectivos del anticuerpo, mientras que el SDS reductor (después de la rotura por disulfuro) proporciona la misma información para las cadenas pesada y ligera del anticuerpo.
Mapeo de péptidos: el mapeo de péptidos es una técnica esencial para estudiar la estructura primaria de las proteínas. Para los productos farmacéuticos de proteínas recombinantes, el mapeo de péptidos se usa para la prueba inicial de caracterización de la estructura. El mapeo de péptidos también proporciona información sobre modificaciones postraduccionales como desamidación, oxidación, etc.
Volumen extraíble: el método proporciona información sobre la cantidad/volumen de líquido que puede extraerse del vial después del punto temporal respectivo.
Turbidez: método basado en la dispersión de la luz para evaluar la estabilidad física de la solución. Un aumento en el tamaño de las partículas o agregados da como resultado un aumento en la señal de dispersión de luz y, por lo tanto, se capta como turbidez (opalescencia) de la solución. La turbidez se mide en unidades nefelométricas de turbidez (NTU).
Osmolalidad: proporciona una medida de la actividad osmótica total que depende de la verdadera actividad total de las moléculas (coeficiente de actividad multiplicado por la concentración). La solución debe estar próxima a la osmolalidad del suero para que sea inyectable.
pH: proporciona una idea de la estabilidad general y es importante que el pH permanezca constante durante toda la vida útil.
Actividad enzimática de rHuPH20: La determinación de la actividad de la hialuronidasa se basa en la formación de un precipitado cuando el ácido hialurónico (HA) se une al suero acidificado. La actividad se mide incubando hialuronidasa con HA durante 30 minutos en un formato de placa de 96 pocillos a 37° C y luego precipitando el HA no digerido con la adición de suero acidificado. La turbidez resultante se mide a 640 nm y la disminución de la turbidez resultante de la escisión enzimática del sustrato de HA es una medida de la actividad hialuronidasa.
La estabilidad en almacenamiento de la Formulación 1 (100 mg/ml de Daratumumab, 10 mM de histidina, 300 mM de sorbitol, 0,04% de PS20, 2 mg/ml de metionina, 500 U/ml de PrHuh20, pH 5,5) se evaluó usando los ensayos descritos. Las muestras se estabilizaron en viales de 25R (llenos con un volumen de 16 ml) a diferentes temperaturas (5, 25 y 40° C) y se sacaron los viales para su análisis usando varios ensayos en diferentes puntos temporales (0, 1, 2, 3, 4, 5 y/o 6 meses). Los datos indican que el producto coformulado es estable en las condiciones de almacenamiento tanto con respecto al Daratumumab como a la rHuPH20, como lo indican varios ensayos. El perfil observado para partículas, color, turbidez, sec, etc. fue muy similar al de los anticuerpos estables con buen comportamiento y los datos son comparables a los datos de estabilidad de algunas formulaciones comerciales de mAb.
La Tabla 10 muestra el número de partículas en la Formulación 1 a lo largo del tiempo según se evaluó usando HIAC.
La Tabla 11 muestra el número de partículas en la Formulación 1 a lo largo del tiempo según se evaluó usando MFI.
La Tabla 12 muestra el pH de la Formulación 1 a lo largo del tiempo.
La Tabla 13 muestra la turbidez de la Formulación 1 a lo largo del tiempo.
La Tabla 14 muestra la proporción de agregados de alto peso molecular y fragmentos de bajo peso molecular en la Formulación 1 a lo largo del tiempo.
La Tabla 15 muestra las especies ácidas y básicas en la Formulación 1 a lo largo del tiempo según se evaluó usando cIEF.
La Tabla 16 muestra el porcentaje (%) de pureza de la Formulación 1 a lo largo del tiempo según se evaluó usando SDS-PAGE reducida.
La Tabla 17 muestra el porcentaje (%) de pureza de la Formulación 1 a lo largo del tiempo según se evaluó usando SDS-PAGE no reducida.
La Tabla 18 muestra el porcentaje (%) de bioactividad de daratumumab y la actividad enzimática de rhPH20 en la Formulación 1 a lo largo del tiempo.
Tabla 10
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Tabl a 11
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Tabla 12
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Tabla 13
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Tabla 14
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Tabla 15
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Tabla 16
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Tabl a 17
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Tabla 18
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También se evaluó la estabilidad en agitación (agitación) de la Formulación 1 usando los ensayos anteriores para caracterizar las formulaciones y estudiar el impacto de las concentraciones de PS variando solo las concentraciones de PS20 en esa formulación (Formulaciones 1, 3, 4, 5 y 6 en la Tabla 8 donde PS20 se varió a 0, 0,01, 0,02, 0,04, 0,06%). Los datos indicaron que la coformulación era estable en las condiciones de agitación tanto con respecto al Daratumumab como a la enzima como lo indican varios ensayos. El perfil observado para partículas, color, turbidez, sec, etc. fue muy similar a los anticuerpos estables de buen comportamiento para todas las concentraciones de PS distintas del 0% (la formulación de 0% de PS20 tenía partículas y no era estable) y los datos eran comparables a los datos de estabilidad. de algunas formulaciones de mAb comerciales (datos no mostrados).
Se evaluó la estabilidad en almacenamiento de la Formulación 2 (120 mg/ml de daratumumab, 10 mM de histidina, 300 mM de sorbitol, PS20 al 0,04%, 1 mg/ml de metionina, 2000 U/ml de rhuPH20, pH 5,5) usando los ensayos descritos. Las muestras se estabilizaron en viales de 25R llenos a un volumen de 13,27 ml con sobrellenado (dosis de 1500 mg) a diferentes temperaturas y se sacaron los viales para su análisis usando varios ensayos como se indica a continuación. Los datos recopilados indicaron que el producto coformulado es estable en las condiciones de almacenamiento tanto con respecto al daratumumab como a rHuPH20. El perfil observado para partículas, color, turbidez, sec, etc. fue muy similar al de los anticuerpos estables de buen comportamiento y los datos fueron comparables a los datos de estabilidad de algunas formulaciones de mAb comerciales. rhuPH20 es muy susceptible a temperaturas más altas y pierde toda su actividad muy rápidamente cuando se almacena a 40° C. La Tabla 19 muestra las características de la formulación.
Tabla 19
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Se probaron las formulaciones 3-8 para determinar su estabilidad en almacenamiento o estabilidad en agitación usando algunos o todos los ensayos descritos. Los datos indicaron que las Formulaciones 3-8 eran estables en las condiciones evaluadas tanto con respecto al daratumumab como a la HuPH20 (las formulaciones 7 y 8 no tenían rHuPH20). Se incluyó metionina en las formulaciones 1-6 y 9-12 para proporcionar estabilidad a la oxidación adicional. El perfil observado para partículas, color, turbidez, sec, etc. fue muy similar al de anticuerpos estables de buen comportamiento y los datos fueron comparables a los datos de estabilidad de algunas formulaciones de mAb comerciales (datos no mostrados).
También se evaluó la estabilidad en agitación (agitación) de la Formulación 1 usando los ensayos anteriores para caracterizar las formulaciones y estudiar el impacto de las concentraciones de PS20 variando solo las concentraciones de PS20 en esa formulación (Formulaciones 1, 3, 4, 5 y 6 en la Tabla 8 donde PS20 se varió a 0, 0,01, 0,02, 0,04, 0,06%). Los datos indicaron que la coformulación era estable en las condiciones de agitación tanto con respecto a daratumumab como a rHuPH20, como lo indican varios ensayos. El perfil observado para partículas, color, turbidez, sec, etc. fue muy similar al de los anticuerpos estables de buen comportamiento para todas las concentraciones de PS excepto del 0% y los datos fueron comparables a los datos de estabilidad de algunas formulaciones de mAb comerciales (datos no mostrados).
Las formulaciones 9-12 también se evaluaron para la evaluación de la administración subcutánea de daratumumab con concentraciones variables de enzima en un modelo porcino como se describe en el Ejemplo 2. Estos estudios se realizaron para determinar una concentración adecuada de rhPH20 para administrar 16 ml de daratumumab. Los criterios de valoración fueron la presión de infusión, el área de hinchazón o ampolla si era medible y la evaluación cualitativa del sitio. Se observó un aumento dependiente de la dosis en la presión de infusión. Todas las concentraciones de rhPH20 probadas (50, 500, 2000, 5000 U/ml fueron suficientes para administrar 16 ml. de daratumumab.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-CD38 y una hialuronidasa, en donde:
a) el anticuerpo comprende una región variable de la cadena pesada (VH) de la SEQ ID NO: 4 y una región variable de la cadena ligera (VL) de la SEQ ID NO: 5; y
b) la composición comprende aproximadamente 1.800 mg del anticuerpo anti-CD-38 y aproximadamente 30.000 U de hialuronidasa.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1:
a) que comprende además un portador farmacéuticamente aceptable; y/o
b) que es una combinación fija o una combinación no fija.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende:
a) de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 160 mg/ml del anticuerpo anti-CD38;
b) de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 140 mg/ml del anticuerpo anti-CD38;
c) de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38;
d) de aproximadamente 40 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38;
e) de aproximadamente 60 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38;
f) de aproximadamente 80 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38; o
g) de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38.
4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende
a) aproximadamente 20 mg/ml del anticuerpo anti-CD38;
b) aproximadamente 100 mg/ml del anticuerpo anti-CD38; o
c) aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38.
5. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende
a) de aproximadamente 500 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml de la hialuronidasa;
b) de aproximadamente 1.000 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml de la hialuronidasa;
c) de aproximadamente 2.000 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml de la hialuronidasa;
d) de aproximadamente 500 U/ml a aproximadamente 2.000 U/ml de la hialuronidasa; o
e) de aproximadamente 1.000 U/ml a aproximadamente 2.000 U/ml de la hialuronidasa.
6. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende
a) aproximadamente 500 U/ml de la hialuronidasa;
b) aproximadamente 2.000 U/ml de la hialuronidasa; o
c) aproximadamente 5.000 U/ml de la hialuronidasa.
7. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el anticuerpo anti-CD38 comprende una cadena pesada de la SEQ ID NO: 12 y una cadena ligera de la SEQ ID NO: 13.
8. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende:
a) de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5 en aproximadamente 25 mM de ácido acético, aproximadamente 60 mM de cloruro de sodio, aproximadamente 140 mM de manitol y aproximadamente el 0,04% p/v de polisorbato-20 (PS-20); a un pH de aproximadamente 5,5; y la hialuronidasa en 10 mM de L-Histidina, 130 mM de NaCl, 10 mM de L-Metionina, polisorbato 80 al 0,02%, pH 6,5; o
b) aproximadamente 20 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5 en aproximadamente 25 mM de ácido acético, aproximadamente 60 mM de cloruro de sodio, aproximadamente 140 mM de manitol y aproximadamente el 0,04% p/v de polisorbato-20 (PS-20); a un pH de aproximadamente 5,5; y la hialuronidasa en 10 mM de L-Histidina, 130 mM de NaCl, 10 mM de L-Metionina, polisorbato 80 al 0,02%, pH 6,5;
opcionalmente en donde la hialuronidasa es rHuPH20 (SEQ ID NO: 22), opcionalmente que es una combinación no fija.
9. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende:
a) de aproximadamente 1mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5;
b) de aproximadamente 50 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml de la hialuronidasa;
c) de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM de histidina; y
d) de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 400 mM de sorbitol;
opcionalmente
i) que comprende además de aproximadamente el 0,01% p/v a aproximadamente el 0,1% de PS-20; y/o de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 2,5 mg/ml de metionina; o
ii) que comprende de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5; de aproximadamente 50 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml de la hialuronidasa; aproximadamente 10 mM de histidina; y de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 300 mM de sorbitol; opcionalmente que comprende además de aproximadamente el 0,01% p/v a aproximadamente el 0,04% de PS-20; y de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml de metionina.
10. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o 9, que comprende aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la Vl de la SEQ ID NO: 5; aproximadamente 2.000 U/ml de rHuPH20; aproximadamente 10 mM de histidina; aproximadamente 300 mM de sorbitol; aproximadamente el 0,04% p/v de PS-20; y aproximadamente 1 mg/ml de metionina; un pH de aproximadamente 5,5.
11. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-10:
a) en donde la hialuronidasa es rHuPH20 (SEQ ID NO: 22); y/o
b) que es una forma de dosificación unitaria.
12. Una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar un cáncer en un sujeto, en donde el método comprende administrar la composición farmacéutica por vía subcutánea al sujeto y en donde la composición farmacéutica comprende un anticuerpo anti-CD38 y una hialuronidasa; en donde:
a) el anticuerpo comprende una región variable de la cadena pesada (VH) de la SEQ ID NO: 4 y una región variable de la cadena ligera (VL) de la SEQ ID NO: 5; y
b) la composición comprende aproximadamente 1.800 mg del anticuerpo anti-CD-38 y aproximadamente 30.000 U de hialuronidasa.
13. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 12:
a) en donde la composición farmacéutica es una combinación fija o una combinación no fija;
b) en donde la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 160 mg/ml, de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 140 mg/ml, de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml, de aproximadamente 40 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml, de aproximadamente 60 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml, de aproximadamente 80 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml, de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml, aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 100 mg/ml o aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD-38; y/o
c) en donde la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 500 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml, de aproximadamente 1.000 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml, de aproximadamente 2.000 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml, de aproximadamente 50 U/ml a aproximadamente 2.000 U/ml, de aproximadamente 500 U/ml a aproximadamente 2.000 U/ml, de aproximadamente 1.000 U/ml a aproximadamente 2.000 U/ml, aproximadamente 500 U/ml, aproximadamente 2.000 U/ml o aproximadamente 5.000 U/ml de la hialuronidasa.
14. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en donde la composición farmacéutica comprende:
a) aproximadamente 20 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5, aproximadamente 25 mM de ácido acético, aproximadamente 60 mM de cloruro de sodio, aproximadamente 140 mM de manitol; y aproximadamente un 0,04% p/v de polisorbato 20 (PS-20), pH de aproximadamente 5,5;
b) de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SeQ ID NO: 5; de aproximadamente 50 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml de la hialuronidasa, de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM de histidina y de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 400 mM de sorbitol, opcionalmente que comprende además de aproximadamente el 0,01% p/v a aproximadamente el 0,1% de PS-20; y de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 2,5 mg/ml de metionina;
c) de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5; de aproximadamente 50 U/ml a aproximadamente 5.000 U/ml de la hialuronidasa, aproximadamente 10 mM de histidina y de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 300 mM de sorbitol, opcionalmente que comprende además de aproximadamente el 0,01% p/v a aproximadamente el 0,04% de PS-20; y de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml de metionina; o
d) aproximadamente 120 mg/ml del anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5; aproximadamente 2.000 U/ml de la hialuronidasa, aproximadamente 10 mM de histidina, aproximadamente 300 mM de sorbitol, aproximadamente el 0,04% de PS-20 y aproximadamente 2 mg/ml de metionina; pH de aproximadamente 5,5.
15. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicación 12-14:
a) en donde la hialuronidasa es rHuPH20 (SEQ ID NO: 22);
b) en donde el cáncer es:
i) un tumor sólido;
ii) una enfermedad maligna hematológica positiva para CD38, opcionalmente en donde la enfermedad maligna hematológica positiva para CD38 es un mieloma múltiple, un linfoma folicular, un linfoma difuso de células B grandes, una amiloidosis de cadena ligera, un linfoma no de Hodgkin, una leucemia linfoblástica aguda, un linfoma de células del manto, una leucemia mieloide aguda o una leucemia linfocítica crónica, en donde la enfermedad maligna hematológica positiva para CD38 es el mieloma múltiple;
c) administrar además un segundo agente terapéutico, por ejemplo en donde el segundo agente terapéutico es un inhibidor de proteasomas, un agente alquilante o un derivado de ácido glutámico, o combinaciones de los mismos, como en donde:
i) el inhibidor de proteasomas es bortezomib, carfilzomib o ixazomib;
ii) el agente alquilante es busulfán, ciclofosfamida, bendamustina, clorambucilo, carboplatino, cisplatino, temozolomida, melfalán, carmustina, lomustina, dacarbazina, oxaliplatina, ifosfamida, mecloretamina, tiotepa, trabectedina o estreptozocina; y
iii) el derivado de ácido glutámico es lenalidomida, talidomida o pomalidomida; y/o
d) administrar además un corticoesteroide, opcionalmente en donde el corticosteroide es dexametasona o prednisona, como en donde el corticoesteroide es dexametasona.
16. Una forma de dosificación unitaria, que comprende
a) un anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5 en una cantidad de aproximadamente 1.800 mg;
b) una hialuronidasa en una cantidad de aproximadamente 30.000 U;
c) histidina a una concentración de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 15 mM;
d) sorbitol a una concentración de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 300 mM;
e) PS-20 a una concentración de aproximadamente el 0,01% p/v a aproximadamente el 0,04% p/v; y f) metionina a una concentración de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml, a un pH de aproximadamente 5,5;
opcionalmente en donde:
i) la histidina está presente a una concentración de aproximadamente 10 mM;
ii) el sorbitol está presente a una concentración de aproximadamente 300 mM;
iii) el polisorbato está presente a una concentración de aproximadamente el 0,04% p/v;
iv) la metionina está presente a una concentración de aproximadamente 1 mg/ml;
v) comprende sacarosa a una concentración de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 200 mM; y/o vi) la hialuronidasa es rHuPH20 (SEQ ID NO: 22).
17. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 16, que comprende
a) el anticuerpo anti-CD38 que comprende la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5 en una cantidad de aproximadamente 1.800 mg;
b) una hialuronidasa en una cantidad de aproximadamente 30.000 U;
c) histidina a una concentración de aproximadamente 10 mM;
d) sorbitol a una concentración de aproximadamente 300 mM;
e) PS-20 a una concentración de aproximadamente el 0,04% p/v; y
f) metionina a una concentración de aproximadamente 1 mg/ml, a un pH de aproximadamente 5,5.
18. Un recipiente que comprende la forma de dosificación unitaria de la reivindicación 16 o la reivindicación 17.
19. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, la composición farmacéutica para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-15, la forma de dosificación unitaria de la reivindicación 16 o la reivindicación 17, o el recipiente de la reivindicación 18, en donde el anticuerpo anti-CD38:
a) es del subtipo IgG 1/k; y/o
b) induce la muerte de células tumorales que expresan CD-38 por citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC), fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP), citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), apoptosis o modulación de la actividad enzimática de CD38.
20. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, la composición farmacéutica para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-15, la forma de dosificación unitaria de la reivindicación 16 o 17, o el recipiente de la reivindicación 18, en donde el anticuerpo anti-CD38 es daratumumab.
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