ES2556677T3

ES2556677T3 - Utilización combinada de ácido (+)-1,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metoxi-4-(metilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxílico y citarabina (Ara-C) para el tratamiento de la leucemia

Info

Publication number: ES2556677T3
Application number: ES07811049.1T
Authority: ES
Inventors: Daniel C. Adelman; Jeffrey A. Silverman; Glenn Michelson; Caroline Darne Scatena
Original assignee: Sunesis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Viracta Therapeutics Inc
Priority date: 2006-08-02
Filing date: 2007-08-02
Publication date: 2016-01-19
Anticipated expiration: 2027-08-02
Also published as: MX344865B; EP3025712A1; JP6189911B2; JP2009545601A; US20170119745A1; WO2008016702A3; JP2014040437A; WO2008016702A2; US20150190380A1; MX2009001130A; JP2016053070A; CA2659861A1; JP2017226683A; US20080063642A1; HUE026693T2; SI2049109T1; DK2049109T3; CY1119309T1; PL2049109T3; EP2049109B1

Abstract

Una combinación de ácido (+)-1,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metoxi-4-(metilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8- naftiridin-3-carboxílico y Ara-C para su uso en un método para tratar la leucemia mielogenosa aguda en un mamífero, en la que la combinación se prepara para la administración del ácido (+)-1,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metoxi- 4-(metilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxílico a una dosis de aproximadamente 10-120 mg/m2, y la administración de Ara-C a una dosis de aproximadamente 5-1500 mg/m2, en la que la dosis de Ara-C se administra a diario durante al menos un día.

Description

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comprenden SNS-595 y de métodos que las emplean en las solicitudes de patente de EEUU publicadas n.os 2005/0203120; 2005/0215583, 2006/0025437, 2006/0063795 y 2006/0247267.

Segundos agentes activos

En las combinaciones y las composiciones descritas en la presente, SNS-595 y Ara-c pueden utilizarse o combinarse con otros compuestos farmacológicamente activos (“segundos compuestos activos”). Sin pretender limitación alguna por la teoría, se cree que ciertas combinaciones actúan de modo sinérgico en el tratamiento de tipos concretos de leucemias. Los métodos también incluyen el uso de SNS-595 y Ara-C de una manera para aliviar, reducir o evitar los efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos. También se describen métodos, en los que se emplean los segundos agentes activos de una manera para aliviar, reducir o evitar efectos adversos o no deseados asociados con SNS-595 y/o Ara-C, que incluyen la toxicidad limitante de la dosis.

Pueden utilizarse uno o más segundos ingredientes o agentes activos junto con SNS-595 y Ara-C en los métodos y las composiciones descritos en la presente. Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (por ejemplo, proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas orgánicas, organometálicas o inorgánicas sintéticas).

Los ejemplos de agentes activos de moléculas grandes incluyen, pero no se limitan a factores del crecimiento hematopoyéticos, citoquinas y anticuerpos monoclonales y policlonales, en particular anticuerpos terapéuticos contra antígenos del cáncer. Los agentes activos de molécula grande típicos son moléculas biológicas, tales como proteínas naturales, sintéticas o recombinantes. Las proteínas que son particularmente útiles en los métodos y las composiciones descritos en la presente incluyen proteínas que estimulan la supervivencia y/o la proliferación de células precursoras hematopoyéticas y células poyéticas inmunológicamente activas in vitro o in vivo. Otras proteínas útiles estimulan la división y la diferenciación de progenitores eritroides comprometidos en células in vitro o in vivo. Las proteínas concretas incluyen, pero no se limitan a interleuquinas, tales como IL-2 (que incluyen IL-II recombinante ("rIL2") e IL-2 de la viruela del canario), IL-10, IL-12 e IL-18; interferones, tales como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta-Ia, e interferón gamma-Ib; GM-CF y GM-CSF; y EPO.

Las proteínas concretas que pueden utilizarse en losmétodos y las composiciones incluyen, pero no se limitan a filgrastim, que se comercializa en EEUU con el nombre comercial Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); sargramostim, que se comercializa en EEUU con el nombre comercial Leukine® (Immunex, Seattle, WA); y EPO recombinante, que se comercializa en EEUU con el nombre comercial Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA).

Las formas mutadas y recombinantes de GM-CSF pueden prepararse como se describe en las patentes de EEUU n.os 5.391.485; 5.393.870; y 5.229.496. Las formas mutadas y recombinantes de G-CSF pueden prepararse como se describe en las patentes de EEUU n.os 4.810.643; 4.999.291; 5.528.823; y 5.580.755.

También se describen proteínas nativas, naturales y recombinantes para su uso en combinación con SNS-595. También se incluyen los mutantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas) de proteínas naturales que muestren, in vivo, al menos parte de la actividad farmacológica de las proteínas en las que se basan. Los ejemplos de mutantes incluyen, pero no se limitan a proteínas que presentan uno o más restos aminoácidos que se diferencian de los correspondientes restos en las formas naturales de las proteínas. El término “mutante” también incluye las proteínas que carecen de los restos carbohidratos que normalmente están presentes en sus formas naturales (por ejemplo, formas no glicosiladas). Los ejemplos de derivados incluyen, pero no se limitan a derivados pegilados y proteínas de fusión, tales como las proteínas formadas por la fusión de IgG1 o IgG3 con la proteína o la porción activa de la proteína de interés. Véase, por ejemplo, Penichet, M. L. y Morrison, S. L., J. Immunol. Methods, 248:91-101 (2001).

Los anticuepos que pueden utilizarse en combinación con SNS-595 incluyen anticuerpos monoclonales y policlonales. Los ejemplos de anticuerpos incluyen, pero no se limitan a trastuzumab (Herceptin®), rituximab (Rituxan®), bevacizumab (Avastin®), pertuzumab (Omnitarg®), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®), y G250. El SNS-595 también puede combinarse o utilizarse en combinación con anticuerpos anti-TNF- y/o anticuerpos anti-EGFR, tales como, por ejemplo, Erbitux® o panitumumab.

Los agentes activos de molécula grande pueden administrarse en forma de vacunas anticáncer. Por ejemplo, pueden utilizarse vacunas que segreguen o que provoquen la secreción de citoquinas, tales como IL-2, G-CSF, y GM-CSF, en los métodos y las composiciones farmacéuticas proporcionados. Véase, por ejemplo, Emens, L. A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 3(1):77-84 (2001).

También pueden utilizarse segundos agentes activos que son moléculas pequeñas para aliviar los efectos adversos asociados con la administración de SNS-595. Sin embargo, al igual que algunas moléculas grandes, se cree que muchas son capaces de proporcionar un efecto sinérgico cuando se administran con SNS-595 (por ejemplo, antes, después o de modo simultáneo). Los ejemplos de segundos agentes activos de molécula pequeña incluyen, pero no se limitan a agentes anticáncer, antibióticos, agentes inmunosupresores y esteroides.

Los ejemplos de agentes anticáncer que se pueden utilizar en los métodos o las composiciones descritos en la

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presente incluyen, pero no se limitan a acivicina; aclarrubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleuquina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sodio; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carrubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib (inhibidor de COX-2); clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; Ara-C; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirrubicia; erbulozol; clorhidrato de esorrubicina; estramustina; estramustina fosfato sodio; etanidazol; etopósido; etopósido fosfato; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sodio; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecano; clorhidrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sodio; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurano; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazena; esparfosato sodio; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano sodio; taxótero; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; triciribina fosfato; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfarot de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; y clorhidrato de zorrubicina.

Otros fármacos anticáncer que se pueden incluir dentro de los métodos y las composiciones descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a 20-epi-1,25-dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleuquina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética antidorsalizante-1; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastona; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores del gen de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastato; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de campototecina; capecitabina; carboxamidaminotriazol; carboxamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado del cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína quinasa (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalinsulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatamo; cipemicina; Ara-C ocfosfato; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenilespiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrona; doxifluridina; doxorrubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas del estrógeno; antagonistas del estrógeno; etanidazol; etopósido fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastimo; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorrunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfamo; herregulina; hexametilenbisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastato; imatinib (por ejemplo, Gleevec®); imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor del crecimiento de tipo insulínico-1; agonistas del interferón; interferones; interleuquinas; iobenguano; yododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstimo; sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; alfa-interferón de leucocitos; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorrelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido de disacárido lipófilo; compuestos de platino lipófilos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxorribina; lurtotecano; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de matriz; menogarilo; merbarona; meterrelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostimo; mitoguazona; mitolactol;

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Los métodos descritos en la presente incluyen tratar, prevenir o gestionar la leucemia mielogenosa crónica (CML) en un sujeto. Los métodos comprenden la etapa de administrar al sujeto una cantidad de SNS-595 eficaz para tratar, prevenir o gestionar la leucemia mielogenosa crónica. Los métodos comprenden la etapa de administrar al sujeto SNS-595 en combinación con un segundo agente activo en cantidades que son eficaces para tratar, prevenir o gestionar la leucemia mielogenosa crónica. Por ejemplo, el segundo agente activo es citarabina (Ara-C).

Los métodos descritos en la presente incluyen tratar, prevenir o gestionar la leucemia linfocítica crónica (CLL) en un sujeto. Los métodos comprenden la etapa de administrar al sujeto una cantidad de SNS-595 eficaz para tratar, prevenir o gestionar la leucemia linfocítica crónica. Los métodos comprenden la etapa de administrar al sujeto SNS595 en combinación con un segundo agente activo en cantidades que son eficaces para tratar, prevenir o gestionar la leucemia linfocítica crónica. Por ejemplo, el segundo agente activo es citarabina (Ara-C).

Sujetos

En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un primate no humano. En realizaciones concretas, el sujeto es un ser humano. El sujeto puede ser un sujeto macho o hembra.

Los sujetos particularmente útiles incluyen pacientes con cáncer humanos, por ejemplo, aquellos a los que se les ha diagnosticado una leucemia mielogenosa aguda. En ciertas realizaciones, el sujeto no ha sido diagnosticado con una leucemia promielocítica aguda.

En algunas realizaciones, el sujeto posee una población blástica mayor que la normal. En algunas realizaciones, el sujeto posee una población blástica de al menos 10%. En algunas realizaciones, el sujeto posee una población blástica de entre 10% y 15%. En algunas realizaciones, el sujeto posee una población blástica de al menos 15%. En algunas realizaciones, el sujeto posee una población blástica de entre 15% y 20%. En algunas realizaciones, el sujeto posee una población blástica de al menos 20%. En algunas realizaciones, el sujeto posee una población blástica de aproximadamente 10-15%, aproximadamente 15-20%, o aproximadamente 20-25%. En algunas realizaciones, el sujeto posee una población blástica menor que 10%. En el contexto de los métodos descritos en la presente, los sujetos útiles que tienen una población blástica menor que 10% incluyen los sujetos que, por cualquier razón según el criterio de los expertos en la técnica, necesitan un tratamiento con SNS-595 y Ara-C, solos o en combinación con un segundo agente activo.

En algunas realizaciones, el sujeto se trata basándose en la puntuación del estado de actuación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de los sujetos para la leucemia. El estado de actuación de ECOG puede puntuarse en una escala de 0 a 5, siendo 0 asintomático; 1 indica sintomático pero completamente ambulante; 2 indica sintomático y <50% acostado durante el día; 3 indica sintomático y >50% acostado, pero no postrado permanentemente; 4 indica postrado permanentemente; y 5 indica la muerte. En algunas realizaciones, el sujeto presenta una puntuación de estado de actuación de ECOG de 0 o 1. En algunas realizaciones, el sujeto presenta una puntuación de estado de actuación de ECOG de 0. En algunas realizaciones, el sujeto presenta una puntuación de estado de actuación de ECOG de 1. En algunas realizaciones, el sujeto presenta una puntuación de estado de actuación de ECOG de 2.

En ciertas realizaciones, la invención proporcionada en la presente incluye el tratamiento de sujetos que no han sido previamente tratados para la leucemia. En algunas realizaciones, el sujeto no se ha sometido a un transplante de médula ósea alogeneico. En algunas realizaciones, el sujeto no se ha sometido a un transplante de células pluripotenciales. En algunas realizaciones, el sujeto no ha recibido un tratamiento con hidroxiurea. En algunas realizaciones, el sujeto no ha sido tratado con ningún producto de investigación para la leucemia. En algunas realizaciones, el sujeto no ha sido tratado con glucocorticoides sistémicos.

En otras realizaciones, la invención incluye tratar sujetos que han sido previamente tratados o que están siendo tratados en el momento presente para la leucemia. Por ejemplo, el sujeto puede haber sido previamente tratado o está siendo tratado en el momento presente con un régimen de tratamiento convencional para la leucemia. El sujeto puede haber sido tratado con cualquier régimen de tratamiento para la leucemia convencional conocido por los expertos en la técnica. En ciertas realizaciones, el sujeto ha sido tratado previamente con al menos un régimen de AML de consolidación o inducción/reinducción. En algunas realizaciones, el sujeto ha sufrido un transplante de médula ósea autólogo o un transplante de células pluripotenciales como parte de un régimen de consolidación. En algunas realizaciones, el transplante de médula ósea o de células pluripotenciales se produjo al menos 3 meses antes del tratamiento según los métodos proporcionados en la presente. En algunas realizaciones, el sujeto se ha sometido a un tratamiento con hidroxiurea. En algunas realizaciones, el tratamiento con hidroxiurea se produjo no más tarde que 24 horas antes del tratamiento según los métodos proporcionados en la presente. En algunas realizaciones, el sujeto se ha sometido a una terapia de inducción o consolidación previa con citarabina (Ara-C). En algunas realizaciones, el sujeto se ha sometido a un tratamiento con glucocorticoesteroides sistémicos. En algunas realizaciones, el tratamiento con glucocorticoesteroides se produjo no más tarde que 24 horas antes del tratamiento según los métodos descritos en la presente. En otras realizaciones, los métodos incluyen tratar sujetos que previamente han sido tratados para el cáncer, pero que no responden a las terapias convencionales.

En algunas realizaciones, el sujeto no se ha sometido previamente a un tratamiento con SNS-595. En algunas

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El segundo agente activo Ara-C puede administrarse de modo simultáneo, fundamentalmente al mismo tiempo, o secuencialmente con SNS-595. Si la administración se realiza secuencialmente, el segundo agente activo puede administrarse antes o después de la administración de SNS-595. En algunas realizaciones, el segundo agente activo se administra antes de la administración de SNS-595. En algunas realizaciones, el segundo agente activo se administración de modo simultáneo con la administración de SNS-595. En algunas realizaciones, el segundo agente activo se administra después de la administración de SNS-595. No es necesario que el SNS-595 y el segundo agente activo se administren por medio del mismo vehículo. En algunas realizaciones, el segundo agente activo y SNS-595 se administran en vehículos diferentes. En realizaciones de los métodos descritos en la presente en las que la administración de SNS-595 y el segundo agente activo se realiza mediante una vía de administración intravenosa, no es necesario que la administración de cada componente de la combinación se administre en la misma línea IV. En algunas realizaciones, el SNS-595 se administra en una línea IV diferente que el segundo agente activo. El segundo agente activo puede administrarse una o más veces, y el número de administraciones de cada componente de la combinación puede ser idéntico o diferente. Además, no es necesario que el SNS-595 y el segundo agente activo se administren en el mismo sitio.

En la presente también se describen métodos para tratar, prevenir y/o gestionar trastornos hematológicos, que comprenden administrar SNS-595 junto con una terapia convencional (por ejemplo, antes, durante o después) que incluye, pero no se limita a cirugía, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de radiación u otra terapia no basada en fármacos que se emplee en la actualidad para tratar, prevenir o gestionar el cáncer. Sin pretender limitación alguna por la teoría, se cree que el SNS-595 puede proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se administra concomitantemente con otra terapia anticáncer.

En una realización, el SNS-595 puede administrarse a una dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg/m2, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 mg/m2.

En la técnica se conocen agentes de cuidados de apoyo; véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de EEUU n.º 2006/0025437.

En ciertas realizaciones, la dosificación en combinación de SNS-595 y Ara-C se emplea junto con agentes de cuidados de apoyo u otras terapias auxiliares. Aunque no se pretende limitación alguna por ninguna teoría de funcionamiento, se cree que SNS-595 y Ara-C pueden actuar de modo sinérgico en la invención proporcionada en la presente. A continuación se proporcionan ejemplos de programas de dosificación para la dosificación en combinación de SNS-595 y Ara-C.

Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación

La invención proporcionada en la presente emplea composiciones farmacéuticas que contienen SNS-595 y Ara-C y vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como diluyentes o adyuvantes, o en combinación con otro ingrediente activo, tal como otro agente anticáncer. En la práctica clínica, el SNS-595 puede administrarse mediante cualquier vía convencional, que incluye, pero no se limita a la vía oral, parenteral, rectal o mediante inhalación (por ejemplo, en forma de aerosoles). En una realización, el SNS-595 se administra mediante una inyección IV.

Las composiciones para la administración parenteral pueden ser emulsiones o disoluciones estériles. Como disolvente o vehículo puede empelarse propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, o ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo, oleato de etilo. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulgentes, dispersantes y estabilizantes. La esterilizacion puede realizarse de varias formas, por ejemplo, utilizando un filtro bacteriológico, mediante radiación o mediante calentamiento. También pueden prepararse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en el momento de uso en agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyectable.

Las composiciones también pueden ser aerosoles. Para su uso en forma de aerosoles líquidos, las composiciones pueden ser disoluciones estériles estables o composiciones sólidas disueltas en el momento del uso en agua estéril apirógena, en disolución salina o en cualquier otro vehículo farmacéuticamente aceptable. Para su uso en forma de aerosoles secos previstos para la inhalación directamente, el principio activo se divide finamente y se combina con un vehículo o diluyente sólido hidrosoluble, por ejemplo, dextrano, manitol o lactosa.

Pueden utilizarse composiciones farmacéuticas para la preparación de formas de dosificación unitaria individuales. Las composiciones farmaéuticas y las formas de dosificación comprenden SNS-595 y uno o más excipientes.

Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación también pueden comprender uno o más ingredientes activos adicionales. En la presente se describen ejemplos de ingredientes activos adicionales o segundos ingredientes activos opcionales.

En ciertas realizaciones, una composición descrita en la presente es una composición farmacéutica o una forma de dosificación unitaria individual. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria individuales proporcionadas en la presente comprenden una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de SNS-595, y generalmente uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término “vehículo” se refiere a un diluyente, adyuvante (por ejemplo, adyuvante de Freund (completo e incompleto), excipiente o portador con el

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generalmente aceptadas.

La dosis administrada de SNS-595 puede expresarse en unidades distintas de mg/m2. Por ejemplo, la dosis puede expresarse como mg/kg. Los expertos en la técnica saben cómo convertir dosis de mg/m2 en mg/kg sabiéndo la altura o el peso de un sujeto, o ambos (véase, por ejemplo, www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Por ejemplo, una dosis de 10 mg/m2-150 mg/m2 para un ser humano de 65 kg es aproximadamente igual a 0,26 mg/kg3,95 mg/kg. En otro ejemplo, una dosis de 15 mg/m2-80 mg/m2 para un ser humano de 65 kg es aproximadamente igual a 0,39 mg/kg-2,11 mg/kg.

En ciertas realizaciones, el SNS-595 se administra cíclicamente a un paciente. La terapia cíclica implica la administración de un agente activo durante un periodo de tiempo, seguido de un descanso durante un periodo de tiempo, y repetir esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias y/o mejorar la eficacia del tratamiento.

En una realización, la invención proporcionada en la presente comprende: i) administrar una dosis de aproximadamente 10 mg/m2-120 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero; ii) esperar durante un periodo de al menos un día, durante el cual al mamífero no se le administra SNS-595; iii) admninistrar otra dosis de aproximadamente 10 mg/m2-120 mg/m2 de SNS-595 al mamífero; y iv) repetir las etapas ii)-iii) una pluralidad de veces.

En una realización, la invención proporcionada en la presente comprende: i) administrar una dosis de aproximadamente 10 mg/m2-90 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero; ii) esperar durante un periodo de al menos un día, durante el cual al mamífero no se le administra SNS-595; iii) admninistrar otra dosis de aproximadamente 10 mg/m2-90 mg/m2 de SNS-595 al mamífero; y iv) repetir las etapas ii)-iii) una pluralidad de veces.

En una realización, la invención proporcionada en la presente comprende: i) administrar una dosis de aproximadamente 10 mg/m2-40 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero; ii) esperar durante un periodo de al menos un día, durante el cual al mamífero no se le administra SNS-595; iii) admninistrar otra dosis de aproximadamente 10 mg/m2-40 mg/m2 de SNS-595 al mamífero; y iv) repetir las etapas ii)-iii) una pluralidad de veces.

Ejemplos de dosificaciones: dosificación en combinación de SNS-595 y Ara-C

En ciertas realizaciones, la invención proporcionada en la presente comprende administrar SNS-595 en combinación con uno o más segundos agentes activos, siendo el segundo agente activo Ara-C. La Ara-C puede administrarse antes, al mismo tiempo o después que la administración de SNS-595. En algunas realizaciones, Ara-C puede administrarse por vía subcutánea o intravenosa. En ciertas realizaciones, Ara-C se administra por vía subcutánea. En ciertas realizaciones, Ara-C se administra por vía intravenosa. En una realización, la dosis de Ara-C es de aproximadamente 5 mg/m2 a aproximadamente 1500 mg/m2, de aproximadamente 5 mg/m2 a aproximadamente 50 mg/m2, de aproximadamente 25 mg/m2 a aproximadamente 1000 mg/m2, de 50 mg/m2 a 600 mg/m2, y de 200 mg/m2 a 400 mg/m2. En otra realización, la dosis de Ara-C es de aproximadamente 100 mg/m2 a 500 mg/m2. En otra realización, la dosis de Ara-C es aproximadamente 200 mg/m2, 300 mg/m2, o 400 mg/m2. En otra realización, la dosis de Ara-C es aproximadamente 400 mg/m2. La Ara-C puede administrarse continuamente, mediante una inyección en embolada, o mediante inyecciones en embolada divididas a lo largo de un periodo de tiempo concreto tal como, por ejemplo, un día.

En otra realización, la dosis de Ara-C es aproximadamente 50 mg/m2-100 mg/m2. En otra realización, la dosis de Ara-C es aproximadamente 100 mg/m2-150 mg/m2. En otra realización, la dosis de Ara-C es aproximadamente 150 mg/m2-200 mg/m2. En otra realización, la dosis de Ara-C es aproximadamente 200 mg/m2-250 mg/m2. En otra realización, la dosis de Ara-C es aproximadamente 250 mg/m2-300 mg/m2. En otra realización, la dosis de Ara-C es aproximadamente 350 mg/m2-400 mg/m2. En otra realización, la dosis de Ara-C es aproximadamente 400 mg/m2450 mg/m2. En otra realización, la dosis de Ara-C es aproximadamente 450 mg/m2-500 mg/m2. En otra realización, la dosis de Ara-C es aproximadamente 500 mg/m2-550 mg/m2. En otra realización, la dosis de Ara-C es aproximadamente 550 mg/m2-600 mg/m2.

En algunas realizaciones, el tratamiento de la leucemia en un sujeto que lo necesita con una combinación de SNS595 y Ara-C comprende dosificar al sujeto con 10 mg/m2 de SNS-595 y 400 mg/m2 de Ara-C; 18 mg/m2 de SNS-595 y 400 mg/m2 de Ara-C; 30 mg/m2 de SNS-595 y 400 mg/m2 de Ara-C; 45 mg/m2 de SNS-595 y 400 mg/m2 de Ara-C; 63 mg/m2 de SNS-595 y 400 mg/m2 de Ara-C; 70 mg/m2 de SNS-595 y 400 mg/m2 de Ara-C; 80 mg/m2 de SNS-595 y 400 mg/m2 de Ara-C; 90 mg/m2 de SNS-595 y 400 mg/m2 de Ara-C; 100 mg/m2 de SNS-595 y 400 mg/m2 de Ara-C; 110 mg/m2 de SNS-595 y 400 mg/m2 de Ara-C; 120 mg/m2 de SNS-595 y 400 mg/m2 de Ara-C. En algunas realizaciones, el sujeto se dosifica con aproximadamente 10 mg/m2 de SNS-595 y aproximadamente 400 mg/m2 de Ara-C. En algunas realizaciones, el sujeto se dosifica con aproximadamente 20 mg/m2 de SNS-595 y aproximadamente 400 mg/m2 de Ara-C. En algunas realizaciones, el sujeto se dosifica con aproximadamente 30 mg/m2 de SNS-595 y aproximadamente 400 mg/m2 de Ara-C. En algunas realizaciones, el sujeto se dosifica con aproximadamente 45 mg/m2 de SNS-595 y aproximadamente 400 mg/m2 de Ara-C. En algunas realizaciones, el sujeto se dosifica con aproximadamente 60 mg/m2 de SNS-595 y aproximadamente 400 mg/m2 de Ara-C. En algunas realizaciones, el sujeto se dosifica con aproximadamente 70 mg/m2 de SNS-595 y aproximadamente 400

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(SC). En otra realización, la dosis es de 10 mg/m2-20 mg/m2 de Ara-C dos veces diarias. En otra realización, la dosis de Ara-C es de 10 mg/m2 SC dos veces diarias durante 10 días. En otra realización, la dosis de Ara-C es de 15 mg/m2 SC dos veces diarias durante 10 días. En otra realización, la dosis de Ara-C es de 20 mg/m2 SC dos veces diarias durante 10 días.

En otra realización, la dosis de Ara-C es de 10-40 mg/m2 una vez diaria. En otra realización, la dosis de Ara-C es de 10-40 mg/m2 una vez diaria durante 10 días. En otra realización, la dosis se administra por vía subcutánea. En otra realización, la dosis es de 15-30 mg/m2 de Ara-C. En otra realización, la dosis de Ara-C es de 20 mg/m2 SC una vez diaria. En otra realización, la dosis de Ara-C es de 20 mg/m2 SC una vez diaria durante 10 días.

Los programas de SNS-595 que pueden emplearse en combinación con Ara-C a una dosis diaria total de Ara-C de 10-50 mg/m2 (administrada como una infusión continua, una única inyección en embolada, o inyecciones en embolada divididas) incluyen, por ejemplo, SNS-595 administrado una vez semanal durante tres semanas (días 1, 8 y 15), y SNS-595 administrado dos veces semanales durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11). En ciertas realizaciones, las dosis de SNS-595 son de aproximadamente 10-90 mg/m2 para el programa de una vez semanal durante tres semanas, y de aproximadamente 10-50 mg/m2 para el programa de dos veces semanales durante dos semanas. En una realización, las dosis diarias de Ara-C se administran durante 10 días, comenzando en el mismo día del inicio (es decir, dentro de las primeras 24 horas) de la dosis de SNS-595.

La duración (intervalo) entre administraciones repetidas de los programas puede variar de aproximadamente 1 semana a 8 semanas después del final del programa (por ejemplo, después del día 15 o el día 11, respectivamente). En otra realización, el intervalo es de 3 semanas a 6 semanas. En otra realización, el intervalo es de 4 semanas a 6 semanas. En otra realización, el intervalo se mide desde el día 21 o el día 14, para los programas de una vez semanal durante tres semanas y de dos veces semanales durante dos semanas, respectivamente.

Ejemplos de programas de dosificación de SNS-595 y Ara-C

El SNS-595 y la Ara-C pueden administrarse según cualquier programa que se considere adecuado por los expertos en la técnica. En esta sección se proporcionan ejemplos de programas de dosificación de SNS-595 en combinación con Ara-C que pueden practicarse con la presente invención.

En ciertas realizaciones, el SNS-595 y la Ara-C se administran en ciclos. En ciertas realizaciones, el SNS-595 y la Ara-C se administran en al menos un ciclo. En ciertas realizaciones, el SNS-595 y la Ara-C se administran en al menos dos ciclos. En ciertas realizaciones, el SNS-595 y la Ara-C se administran en al menos tres ciclos. En ciertas realizaciones, el SNS-595 y la Ara-C se administran en al menos cuatro ciclos. En ciertas realizaciones, cada ciclo es de al menos 28 días.

En un ciclo, el SNS-595 y la Ara-C se administran en combinación. En ciertas realizaciones, el SNS-595 se administra en dos dosis con un intervalo de tres días, es decir en los días 1 y 4 de un ciclo. En ciertas realizaciones, la Ara-C se administra mediante una infusión intravenosa continua durante 5 días. En ciertas realizaciones, la Ara-C se administra mediante una infusión IV continua en los días 1 a 5 de un ciclo. En ciertas realizaciones, el SNS-595 se administra en dos dosis con un intervalo de tres días, es decir en los días 1 y 4 de un ciclo, y la Ara-C se administra mediante una infusión intravenosa continua durante cinco días.

En ciertas realizaciones, tal como se analizó anteriormente, la dosis inicial de SNS-595 se administra antes de la administración de Ara-C. En ciertas realizaciones, la dosis inicial de SNS-595 se administra inmeditamente antes de la administración de Ara-C. En ciertas realizaciones la administración de Ara-C se inicia 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 o 32 horas después de la administración de SNS-595, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 o 32 horas después de completar la administración de SNS-595. En ciertas realizaciones, la administración de Ara-C se inicia aproximadamente 8 horas después de la administración de SNS-595, por ejemplo, 8 horas después de la administración de SNS-595.

En ciertas realizaciones se proporciona una evaluación del sujeto dentro de un ciclo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el sujeto se evalúa para la seguridad y/o la eficacia de la terapia mediante cualquiera de las técnicas descritas anteriormente. En ciertas realizaciones, el sujeto se evalúa 12-16 días después de la administración inicial de SNS-595 en el ciclo (es decir, el sujeto se evalúa en los días 13, 14, 15, 16 o 17 del ciclo). En ciertas realizaciones, el sujeto se evalúa 14 días después de la administración inicial de SNS-595 en el ciclo (es decir, en el día 15 del ciclo).

En ciertas realizaciones, el sujeto se administra un siguiente ciclo de terapia basándose en la evaluación por un experto en la técnica. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, después de un primer ciclo de terapia (ciclo 1, “inducción” en los siguientes ejemplos), un sujeto puede recibir un segundo ciclo de terapia (ciclo 2, “reinducción” en los siguientes ejemplos) si los blastos de la médula ósea se han reducido, observándose más del 5% de blastos en la médula. En ciertas realizaciones, la terapia puede detenerse después del primer ciclo (ciclo 1, inducción) si el sujeto presenta una enfermedad progresiva.

En ciertas realizaciones, después del segundo ciclo de terapia (ciclo 2, reinducción), un sujeto puede recibir un tercer ciclo de terapia (ciclo 3, “consolidación 1” en los siguientes ejemplos) si el sujeto presenta una remisión

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morfológica completa (“CR”, >1000 neutrófilos por microlitro y >100.000 plaquetas por microlitro de suero, y <5% de blastos en la médula ósea). En ciertas realizaciones, después de un segundo ciclo de terapia (ciclo 2, reinducción), un sujeto puede recibir un tercer ciclo de terapia (ciclo 3, consolidación 1) si el sujeto presenta una remisión morfológica completa sin recuperación de las plaquetas (“CRp”, >1000 neutrófilos por microlitro, 100.000 plaquetas por microlitro de suero, y <5% de blastos en la médula ósea). En ciertas realizaciones, después de un segundo ciclo de terapia (ciclo 2, reinducción), un sujeto puede recibir un tercer ciclo de terapia (ciclo 3, consolidación 1) si el sujeto presenta una remisión morfológica completa sin recuperación incompleta del recuento sanguíneo (“CRi”, 1000 neutrófilos por microlitro, 100.000 plaquetas por microlitro de suero, y <5% de blastos en la médula ósea). En ciertas realizaciones, la terapia puede detenerse después del primer ciclo (ciclo 1, inducción) si el sujeto presenta una enfermedad progresiva. En ciertas realizaciones, la terapia puede detenerse después del segundo ciclo (ciclo 2, reinducción) si el sujeto presenta >5% de blastos en la médula ósea.

En ciertas realizaciones, después del tercer ciclo de terapia (ciclo 3, consolidación 1), un sujeto puede recibir un cuarto ciclo de terapia (ciclo 4, “consolidación 2” en los siguientes ejemplos) si el sujeto presenta una CR en la sangre periférica (es decir, no es necesario evaluar la médula ósea). En ciertas realizaciones, después de un tercer ciclo de terapia (ciclo 3, consolidación 1), un sujeto puede recibir un cuarto ciclo de terapia (ciclo 4, consolidación 2) si el sujeto presenta una CRp en la sangre periférica (es decir, no es necesario evaluar la médula ósea). En ciertas realizaciones, después de un tercer ciclo de terapia (ciclo 3, consolidación 1), un sujeto puede recibir un cuarto ciclo de terapia (ciclo 4, consolidación 2) si el sujeto presenta una Cri en la sangre periférica (es decir, no es necesario evaluar la médula ósea). En ciertas realizaciones, la terapia puede detenerse después del tercer ciclo (ciclo 3, consolidación 1) si el sujeto presenta una enfermedad progresiva.

En ciertas realizaciones, el sujeto puede recibir el ciclo 3 (consolidación 1) después del ciclo 1 (inducción). Por ejemplo, un sujeto puede avanzar desde el ciclo 1 al ciclo 2 si el sujeto presenta una CR, CRp o Cri después del ciclo 1.

En ciertas realizaciones, el ciclo 2 (reinducción) se inicia no más de 14 días después de la evaluación del ciclo 1 (inducción).

En ciertas realizaciones, el ciclo 3 (consolidación 1) se inicia de 27 días a 83 días después del inicio del tratamiento en el ciclo previo (es decir, en el día 28 al día 84 del ciclo previo). Tal como se analizó anteriormente, en ciertas realizaciones, el ciclo 3 (consolidación 1) sigue al ciclo 1 (inducción). En ciertas realizaciones, el ciclo 3 (consolidación 1) sigue al ciclo 2 (reinducción).

En ciertas realizaciones, el ciclo 4 (consolidación 2) se inicia al menos 27 días después del inicio del ciclo 3 de tratamiento (consolidación 1), es decir, en el día 28 del ciclo 3 (consolidación 1).

En ciertas realizaciones, la dosis de SNS-595 es constante en cada ciclo de la terapia (inducción, reinducción, consolidación 1, consolidación 2). En ciertas realizaciones, la dosis de Ara-C es constante en cada ciclo de la terapia (inducción, reinducción, consolidación 1, consolidación 2). En ciertas realizaciones, la dosis de Ara-C puede reducirse de un ciclo a un segundo ciclo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, en el ciclo 1 (inducción), la Ara-C puede administrarse a 400 mg/m2, mientras que en los ciclos 2-4 (reinducción, consolidación 1, consolidación 2), la Ara-C puede administrarse a 200 mg/m2. En ciertas realizaciones, en los ciclos 1-2 (inducción, reinducción), la Ara-C puede administrarse a 400 mg/m2, mientras que en los ciclos 2-4 (reinducción, consolidación 1, consolidación 2), la Ara-C puede administrarse a 200 mg/m2. En ciertas realizaciones, en los ciclos 1-3 (inducción, reinducción, consolidación 1), la Ara-C puede administrarse a 400 mg/m2, mientras que en el ciclo 4 (consolidación 2), la Ara-C puede administrarse a 200 mg/m2. En ciertas realizaciones, en los ciclos 1-4 (inducción, reinducción, consolidación 1, consolidación 2), la Ara-C puede administrarse a 400 mg/m2. Estas reducciones de dosis se administran según el criterio de los expertos en la técnica médica, por ejemplo, si un sujeto presenta una o más toxicidades limitantes de la dosis descritas en la presente.

En ciertas realizaciones, la terapia puede continuar más allá del ciclo 4 según la evaluación descrita anteriormente. Los pacientes pueden seguir controlándose para la remisión según la evaluación que sigue a la terapia, según el criterio de los expertos en la técnica.

Ejemplos

Ciertas realizaciones de la invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1: Composición farmacéutica adecuada para la inyección o infusión intravenosa

Las composiciones ácidas (<pH 4) proporcionan el equilibrio apropiado de mayor solubilidad de SNS-595 y propiedades farmacéuticas deseables (por ejemplo, mayor comodidad para el paciente al provocar menos irritación en el sitio de la administración). Un ejemplo ilustrativo de una composición adecuada comprende 10 mg de SNS-595 por ml de disolución acuosa de sorbitol al 4,5% que se ajusta a pH 2,5 con ácido metansulfónico. Un protocolo para preparar dicha disolución incluye lo siguiente para preparar una presentación de 100 mg/10 ml: se añaden 100 mg de SNS-595 y 450 mg de D-sorbitol a agua destilada; el volumen se lleva a un volumen de 10 ml; y el pH de la

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Grupo: Compuesto Dosis (mg/kg) Programa Conc. de la disol. de dosificación (mg/ml) Volumen de dosificación (ml/kg) Volumen de la disolución madre (ml)* Volumen del diluyente (ml)

7: Ara-C 60 tid q4d x2 6 5 1,8 4,2

* disolución madre de SNS-595: 10 mg/ml, disolución madre de Ara-C: 20 mg/ml

Antes de comenzar el estudio, se dejó que los animales se aclimatasen durante 3 días para recuperarse del estrés relacionado con el transporte, y se evaluó la salud de los ratones a diario mediante observación. Se proporcionó sin límites agua purificada (ósmosis inversa) y alimento irradiado (PicoLab Rodent Diet 20, n.º 5053, Dean’s Animal Feeds, San Carlos, CA), y los animales se mantuvieron en un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad. Todos los animales se pesaron, se aleatorizaron según el peso corporal, y se asignaron a los grupos de estudio mostrados en la tabla 4, antes de la dosificación inicial.

Tabla 4 -Denominaciones de los grupos, dosis y programas

Grupo: n.º Comp. Dosis (mg/kg) Vía de la dosis Programa Volumen de dosific. (ml/kg) Comp. Dosis (mg/kg) Vía de la dosis Programa Volumen de dosific. (ml/kg)

1: 20 Vehículo 0 IV q4d x2 5 Vehículo 0 SC tid q4d x2 10

2: 20 SNS-595 5 IV q4d x2 5 - - - - -

3: 20 SNS-595 10 IV q4d x2 5 - - - - -

4: 20 SNS-595 15 IV q4d x2 5 - - - - -

5: 20 - - - - - Ara-C 20 SC tid q4d x2
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6: 20 - - - - - Ara-C 40 SC tid q4d x2 10

7: 20 - - - - - Ara-C 60 SC tid q4d x2 10

8: 20 SNS-595 5 IV q4d x2 5 Ara-C 40 SC tid q4d x2 10

9: 20 SNS-595 10 IV q4d x2 5 Ara-C 20 SC tid q4d x2 5

10: 20 SNS-595 15 IV q4d x2 5 Ara-C 40 SC tid q4d x2
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10 El programa para la dosificación y la recolección de tejidos se resume en la tabla 5. Tabla 5 -Programa para la dosificación y la recolección de tejidos

Grupo: Día 0 Día 4 Día 6 Día 8 Día 12 Día 18

día: jueves lunes miércoles viernes martes lunes

1-10: dosis dosis recolección recolección recolección recolección

de tejidos
de tejidos
de tejidos
de tejidos

En los diversos momentos descritos en la tabla 5, los ratones recibieron una eutanasia mediante asfixia por CO2 según las directrices de the Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). La sangre se recogió mediante

15 un grifo cardíaco y se trasladó a tubos con EDTA. Se realizó el análisis de CBC sanguíneos murinos y los recuentos diferenciales para la muestras en estos tubos (en Quality Clinical Labs, Moutainview).

Los fémures se recolectaron para la evaluación histológica. El fémur se colocó en fijador Streck, se introdujo en parafina, se cortó en secciones, se trasladó a portaobjetos y se tiñó con H&E (en BioPathology Sciences). Los portaobjetos inmunohistoquímicos se procesaron y se analizaron para el porcentaje de celularidad de la médula

20 ósea intacta.

Se determinó la significancia estadística mediante un ensayo de la t de Student de una cola, empleando la corrección de Welch para las varianzas desiguales.

Resultados

En la tabla 6 se resumen los cambios en el peso corporal observados en el estudio. Tabla 6 -Resumen de los cambios en el peso corporal

Grupo: n.º Compuesto Dosis (mg/kg) Vía Programa % de peso corporal en nadir Día de nadir del peso corporal

1: 20 vehículo 0 IV q4d x2 0% 0

vehículo: 0 SC tid q4d x2

2: 20 SNS-595 5 IV q4d x2 0% 0

3: 20 SNS-595 10 IV q4d x2 0% 0

4: 20 SNS-595 15 IV q4d x2 -2,8% 7

5: 20 Ara-C 20 SC tid q4d x2 -0,3% 7

6: 20 Ara-C 40 SC tid q4d x2 0% 0

7: 20 Ara-C 60 SC tid q4d x2 -1,7%
7

8: 20 SNS-595 5 IV q4d x2 -8,0% 7

Ara-C: 40 SC tid q4d x2

9: 20 SNS-595 10 IV q4d x2 -17,2%
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Ara-C: 20 SC tid q4d x2

10: 20 SNS-595 10 IV q4d x2 -29,7% 9

Ara-C: 40 SC tid q4d x2

La figura 10 muestra el porcentaje de pérdida de peso corporal a lo largo del tiempo después de administraciones 5 q4d x2 IV de 5, 10 y 15 mg/kg de SNS-595. El máximo de pérdida de peso corporal se observó en el día 7. El máximo de pérdida de peso corporal observado no fue mayor que 3%.

La figura 11 muestra el porcentaje de pérdida de peso corporal a lo largo del tiempo después de administraciones tid q4d x2 IP de 20, 40 y 60 mg/kg de Ara-C. El máximo de pérdida de peso corporal se observó en el día 7. El máximo de pérdida de peso corporal observado no fue mayor que 2%.

10 La figura 12 muestra el porcentaje de pérdida de peso corporal a lo largo del tiempo después de la administración en combinación de SNS-595 q4d x2 IV a 1 5 y 10 mg/kg, y de Ara-C tid q4d x2 IP a 20 y 40 mg/kg. El máximo de pérdida de peso corporal se observó en el día 9. A 10 mg/kg de SNS-595 y 40 mg/kg de Ara-C, el promedio de pérdida de peso corporal fue mayor que 20% y la dosis se consideró tóxica. Los resultados de este grupo no se sometieron a más análisis. Los otros dos grupos de combinación no perdieron más del 20% de su peso corporal

15 original y pudieron continuar y sus resultados se analizaron.

Citología de los neutrófilos

La figura 13 muestra el número de neutrófilos/l representado a lo largo del tiempo después de administraciones q4d x2 IV de 5, 10 y 15 mg/kg de SNS-595. El nadir del número de neutrófilos se observó en el día 8. En todos los niveles de dosis, el número de neutrófilos fue significativamente menor que en el grupo del vehículo en el día 8 (p <

20 0,01). Para todos los niveles de dosis, el número de neutrófilos volvió a los niveles normales para el día 12.

La figura 14 muestra el número de neutrófilos/l representado a lo largo del tiempo después de administraciones tid q4d x2 IP de 20, 40 y 60 mg/kg de Ara-C. El nadir del número de neutrófilos para los dos niveles de dosis más altos (40 y 60 mg/kg) se observó en el día 8, y para el nivel más bajo (20 mg/kg) se observó en el día 6. En todos los niveles de dosis, el número de neutrófilos fue significativamente menor que en el grupo del vehículo en el día 8 (p <

25 0,01). Para todos los niveles de dosis, el número de neutrófilos volvió a los niveles normales para el día 12.

La figura 15 muestra el número de neutrófilos/l representado a lo largo del tiempo después de administraciones q4d x2 IV de 5 mg/kg de SNS-595, administraciones tid q4d x2 IP de 40 mg/kg de Ara-C, y la combinación de las dos dosis. El nadir del número de neutrófilos para el grupo de la dosis de combinación se observó en el día 8. En todos los niveles de dosis, el número de neutrófilos fue significativamente menor que el grupo del vehículo en el día 8 (p <

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0,01). Además, la dosis de combinación fue significativamente menor que en el grupo con SNS-595 como agente único y el grupo con Ara-C como agente único en el día 8 (p < 0,05). Para todos los niveles de dosis, el número de neutrófilos volvió a los niveles normales para el día 12.

La figura 16 muestra el número de neutrófilos/l representado a lo largo del tiempo después de administraciones q4d x2 IV de 10 mg/kg de SNS-595, administraciones tid q4d x2 IP de 20 mg/kg de Ara-C, y la combinación de las dos dosis. El nadir del número de neutrófilos para el grupo de la dosis de combinación se observó en el día 8. En todos los niveles de dosis, el número de neutrófilos fue significativamente menor que en el grupo del vehículo en el día 8 (p < 0,01). Además, la dosis de combinación fue significativamente menor que el grupo con SNS-595 como agente único y el grupo con Ara-C como agente único en el día 8 (p < 0,05). Para todos los niveles de dosis, el número de neutrófilos volvió a los niveles normales para el día 12, y el grupo de la combinación produjo unos niveles de neutrófilos mayores que los normales.

Citología de leucocitos totales

La figura 17 muestra el número de leucocitos/l representado a lo largo del tiempo después de administraciones q4d x2 IV de 5, 10 y 15 mg/kg de SNS-595. Se observó una reducción dependiente de la dosis en los leucocitos en la circulación. Al nivel de dosis más alto (15 mg/kg), el número de leucocitos fue significativamente menor que en el grupo de vehículo en el día 8 (p < 0,01). Para todos los niveles de dosis, el número de leucocitos no pudo volver a los niveles normales para el día 18.

La figura 18 muestra el número de leucocitos/l representado a lo largo del tiempo después de administraciones tid q4d x2 IP de 20, 40 y 60 mg/kg de Ara-C. Se observó una reducción dependiente de la dosis en los leucocitos en la circulación. Al nivel de dosis más alto (60 mg/kg), el número de leucocitos fue significativamente menor que en el grupo de vehículo en el día 8 (p < 0,01). Para todos los niveles de dosis, el número de leucocitos no pudo volver a los niveles normales para el día 18.

La figura 19 muestra el número de leucocitos/l representado a lo largo del tiempo después de administraciones q4d x2 IV de 5 mg/kg de SNS-595, administraciones tid q4d x2 IP de 40 mg/kg de Ara-C, y la combinación de las dos dosis. El nadir del número de leucocitos para el grupo de la dosis de combinación se observó en el día 6. Para el grupo de la dosis de combinación, el número de leucocitos fue significativamente menor que en el grupo de vehículo en el día 8 (p < 0,01). Para el grupo de la dosis de combinación, el número de leucocitos volvió a los niveles expresados por el grupo del vehículo para el día 18.

La figura 20 muestra el número de leucocitos/l representado a lo largo del tiempo después de administraciones q4d x2 IV de 10 mg/kg de SNS-595, administraciones tid q4d x2 IP de 20 mg/kg de Ara-C, y la combinación de las dos dosis. El nadir del número de leucocitos para el grupo de la dosis de combinación se observó en el día 8. Para el grupo con SNS-595 como agente único y el grupo de combinación, el número de leucocitos en la circulación fue significativamente menor que en el grupo de vehículo en el día 8 (p < 0,01). Además, la dosis de combinación produjo un número significativamente menor de leucocitos que el grupo con SNS-595 como agente único (p < 0,05) y el grupo con Ara-C como agente único en el día 8 (p < 0,01). Para todos los grupos de dosis, el número de leucocitos volvió a los niveles expresados por el grupo del vehículo para el día 18.

Citología de las plaquetas

La figura 21 muestra el número de plaquetas/l representado a lo largo del tiempo después de administraciones q4d x2 IV de 5, 10 y 15 mg/kg de SNS-595. El nadir del número de plaquetas para el grupo de la dosis de combinación se observó en el día 6. Al nivel de las dos dosis más altas (10 y 15 mg/kg), el número de plaquetas fue significativamente menor que en el grupo de vehículo en el día 6 (p < 0,01). Solo al nivel de dosis más baja (5 mg/kg), el número de plaquetas no fue significativamente menor que en el grupo del vehículo en el día 6 (p > 0,05). Para todos los niveles de dosis, el número de plaquetas volvió a los niveles normales para el día 12, y la dosis más alta de SNS-595 produjo un rebote mostrando un pequeño aumento frente al grupo del vehículo.

La figura 22 muestra el número de plaquetas/l representado a lo largo del tiempo después de administraciones tid q4d x2 IP de 20, 40 y 60 mg/kg de Ara-C. El nadir del número de plaquetas para los niveles de dosis de 20 y 60 mg/kg se observó en el día 6, y para el nivel de dosis de 40 mg/kg se observó en el día 8. A todos los niveles de dosis, el número de plaquetas fue significativamente menor que en el grupo de vehículo en el día 6 y el día 8 (p < 0,01). Para todos los niveles de dosis, el número de plaquetas volvió a los niveles normales para el día 12, y las dos dosis más altas de Ara-C produjeron un rebote mostrando un aumento frente al grupo del vehículo.

La figura 23 muestra el número de plaquetas/l representado a lo largo del tiempo después de administraciones q4d x2 IV de 5 mg/kg de SNS-595, administraciones tid q4d x2 IP de 40 mg/kg de Ara-C, y la combinación de las dos dosis. El nadir del número de plaquetas para el grupo de la dosis de combinación se observó en el día 8. Para el grupo de la dosis de combinación, el número de plaquetas fue significativamente menor que en el grupo de vehículo en el día 6 y el día 8 (p < 0,01). Para el grupo de la dosis de combinación, el número de plaquetas rebotó por encima de los niveles normales para el día 12.

5

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La figura 24 muestra el número de plaquetas/l representado a lo largo del tiempo después de administraciones q4d x2 IV de 10 mg/kg de SNS-595, administraciones tid q4d x2 IP de 20 mg/kg de Ara-C, y la combinación de las dos dosis. El nadir del número de plaquetas para el grupo de la dosis de combinación se observó en el día 6. Para el grupo de la dosis de combinación, el número de plaquetas fue significativamente menor que en el grupo de vehículo en el día 6 y el día 8 (p < 0,01). Además, la dosis de combinación fue significativamente menor que el grupo con SNS-595 como agente único (p < 0,01) y el grupo con Ara-C como agente único (p < 0,05) en el día 6. Para el grupo de la dosis de combinación, el número de plaquetas rebotó por encima de los niveles normales para el día 12.

Celularidad de la médula ósea femoral

La figura 25 muestra un panel de secciones transversales representativas de fémures de todos los grupos después de administraciones q4d x2 IV de 5, 10 y 15 mg/kg de SNS-595, o de administraciones tid q4d x2 SC de 20, 40 y 60 mg/kg de Ara-C, o la coadministración de 5, 10 mg/kg q4d x2 IV de SNS-595 y 40, 20 mg/kg tid q4d x2 SC de Ara-C, respectivamente. Los grupos dosificados con SNS-595 como agente único mostraron una reducción dependiente de la dosis en la celularidad de la médula ósea. No se observó una reducción dependiente de la dosis para la administración de Ara-C como agente único. La coadministración de 10 mg/kg de SNS-595 y 20 mg/kg de Ara-C produjo la mayor reducción en la celularidad, comparado con todos los otros grupos, incluyen la dosis más alta de SNS-595 (15 mg/kg) o Ara-C (60 mg/kg) como agentes únicos. El SNS-595 dosificado una vez diaria a 10 mg/kg IV como agente único y Ara-C dosificada tres veces diarias como agente único a 20 mg/kg SC produjo reducciones del 44% y 12% en la celularidad, respectivamente. Por contraste, la dosificación en combinación de SNS-595 una vez diaria a 10 mg/kg IV con Ara-C dosificada tres veces diarias a 20 mg/kg SC produjo una reducción del 93% en la celularidad. La celularidad normal se recuperó en el día 12 (8 días después de la última dosis).

La figura 26 muestra un panel de secciones transversales representativas de fémures de todos los grupos después de administraciones q4d x2 IV de 15 mg/kg de SNS-595, o de administraciones tid q4d x2 SC de 60 mg/kg de Ara-C,

o la coadministración de 5, 10 mg/kg q4d x2 IV de SNS-595 y 40, 20 mg/kg tid q4d x2 SC de Ara-C, respectivamente. La celularidad normal se recuperó en el día 12 (8 días después de la última dosis) en los cuatro grupos.

El estudio indicó que la administración en combinación de SNS-595 IV a 10 mg/kg y Ara-C SC a 40 mg/kg resultó tóxica y los resultados no se analizaron. Los otros grupos no perdieron más del 18% de peso corporal durante el desarrollo del estudio. En sus niveles más altos de dosificación, el SNS-595 y la Ara-C redujeron significativamente los neutrófilos periféricos, los leucocitos totales y las plaquetas. Se observó una disminución dependiente de la dosis en la celularidad de la médula ósea en la administración de SNS-595, pero esto no fue observado para la administración de Ara-C. La administración en combinación de SNS-595 IV a 5 mg/kg y Ara-C SC a 40 mg/kg redujo significativamente los neutrófilos periféricos hasta unos niveles menores que las administraciones como agentes únicos. La administración en combinación de SNS-595 IV a 10 mg/kg y Ara-C SC a 20 mg/kg redujo significativamente los neutrófilos periféricos, los leucocitos totales y las plaquetas hasta unos niveles menores que las administraciones como agentes únicos. En la tabla 7 se resume el promedio de la celularidad de la médula ósea total en todos los grupos de tratamiento.

Tabla 7 -Promedio de la celularidad de la médula ósea total

Grupo: Compuesto Dosis (mg/kg) Vía Programa Promedio de la celularidad total, día 6 Promedio de la celularidad total, día 12

1: vehículo 0 IV q4d x2 98% no hay datos

vehículo: 0 SC tid q4d x2

2: SNS-595 5 IV q4d x2 70% no hay datos

3: SNS-595 10 IV q4d x2 56% no hay datos

4: SNS-595 15 IV q4d x2 26% 100%

5: Ara-C 20 SC tid q4d x2 88% no hay datos

6: Ara-C 40 SC tid q4d x2 90% no hay datos

7: Ara-C 60 SC tid q4d x2 58% 99%

8: SNS-595 5 IV q4d x2 24% 99%

Ara-C: 40 SC tid q4d x2

9: SNS-595 10 IV q4d x2 7% 100%

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después de la primera inyección de citarabina). El estudio comprende la administración de SNS-595 en una única dosis intravenosa en el día 0 o en el día 4, y tres dosis subcutáneas de citarabina administradas en el día 0 y en el día 4 (tid q4d x2). En la siguiente tabla 10 se proporcionan las denominaciones de los grupos, las dosis y los programas.

5 El estudio comprende la administración de SNS-595 en una dosis intravenosa (IV) administrada cada cuatro días, con un intervalo de aproximadamente 96 horas (q4d x2) y tres dosis subcutáneas (SC) de citarabina (Ara-C) administradas cada cuatro días (tid q4d x2). Se estudió el efecto de la administración de SNS-595 en combinación con la primera, la segunda o la tercera dosis diaria de Ara-C sobre la tolerabilidad, tal como se describe a continuación.

10 Tabla 10 -Denominaciones de los grupos, dosis y programas

Grupo: Compuesto Dosis (mg/kg) Programa Compuesto Dosis (mg/kg) Programa

1: vehículo 0 qd IV vehículo 0 tid q4d x2 SC

2: SNS-595* 10 qd IV

3: SNS-595* 15 qd IV

4: SNS-595* 20 qd IV

5: citarabina 20 tid q4d x2 SC

6: SNS-595* 10 qd IV citarabina 20 tid q4d x2 SC

7: SNS-595* 15 qd IV citarabina 20 tid q4d x2 SC

8: SNS-595* 20 qd IV citarabina 20 tid q4d x2 SC

9: vehículo 0 qd IV vehículo 0 tid q4d x2 SC

10: SNS-595** 10 qd IV

11: SNS-595** 15 qd IV

12: SNS-595** 20 qd IV

13: citarabina 20 tid q4d x2 SC

14: SNS-595*** 10 qd IV citarabina 20 tid q4d x2 SC

15: SNS-595*** 15 qd IV citarabina 20 tid q4d x2 SC

16: SNS-595*** 20 qd IV citarabina 20 tid q4d x2 SC

* El SNS-595 se administra por vía intravenosa en el día 0. ** El SNS-595 se administra por vía intravenosa en el día 4 (el día 4 es aproximadamente 96 horas después de la primera inyección de citarabina).

Los animales del grupo 1 tratados con el vehículo se someten a eutanasia para el aislamiento de las muestras en los

15 días 2 y 6. Los grupos 2-8 (SNS-595 como agente único, citarabina como agente único, citarabina más SNS-595, día 0) se someten a eutanasia y se toman las muestras en los días 2, 6, 8 y 12. Los animales del grupo 9 tratados con vehículo se someten a eutanasia para el aislamiento de las muestras en los días 4 y 6. Los grupos 10-16 (SNS-595 como agente único, citarabina como agente único, citarabina más SNS-595, día 4) se someten a eutanasia y se toman las muestras en los días 4, 6, 8 y 12. Se determina la celularidad normal de la médula ósea y los recuentos de

20 neutrófilos de la sangre periférica como se describió en el ejemplo 5. Las combinaciones son bien toleradas cuando el SNS-595 se administra en combinación con citarabina en el día 0 o aproximadamente 96 horas después en el día 4 (véase la figura 31). Los datos indican que una única dosis de SNS-595 puede administrarse en combinación con citarabina en el día 0 o en el día 4.

Cuando el SNS-595 se administra en el día 0 en combinación con citarabina, se produce una disminución

25 dependiente de la dosis en la celularidad de la médula ósea en los grupos de tratamiento de combinación para el día 2 (48 horas después de la inyección), produciéndose una recuperación completa de la celularidad de la médula ósea para el día 12 (véase la figura 32). Los recuentos de neutrófilos de la sangre periférica en los animales tratados con estas combinaciones reflejan los cambios en la celularidad de la médula ósea, produciéndose el nadir de los recuentos en el día 6 (2 días después de la segunda inyección de citarabina) y la recuperación para el día 12 (véase

la figura 33).

Cuando el SNS-595 se administra en el día 4 (aproximadamente 96 horas después de la primera inyección de citarabina) en combinación con citarabina, el promedio de celularidad de la médula ósea es aproximadamente 33% para el día 6 en los animales tratados con SNS-595/citarabina, produciéndose la recuperación completa para el día

5 12 (véase la figura 34). Los recuentos de neutrófilos de la sangre periférica en los animales tratados con estas combinaciones reflejan los cambios en la celularidad de la médula ósea, produciéndose el nadir de los recuentos en el día 8 (4 días después del tratamiento de combinación) y la recuperación para el día 12 (véase la figura 35).

Ejemplo 6: Dosificación en combinación de SNS-595 y citarabina -efecto de la dosificación retrasada de SNS-595 sobre la citología de la médula ósea

10 Este ejemplo proporciona un ejemplo de estudio sobre el efecto de la dosificación en combinación de citarabina (Ara-C) y SNS-595, en el que el SNS-595 se administra en el día 1 o en el día 4 de la administración de citarabina, sobre la celularidad normal de la médula ósea y los recuentos sanguíneos periféricos. El estudio comprende la administración de SNS-595 en una única dosis intravenosa en el día 1 o en el día 4, y seis dosis subcutáneas de citarabina tres veces cada cuatro días. En la siguiente tabla 11 se proporcionan las denominaciones de los grupos,

15 las dosis y los programas.

Tabla 11 -Denominaciones de los grupos, dosis y programas

Grupo: Compuesto Dosis (mg/kg) Programa Compuesto Dosis (mg/kg) Programa

1: vehículo 0 qd IV vehículo 0 tid q4d x2 SC

2: SNS-595* 10 qd IV

3: SNS-595* 15 qd IV

4: SNS-595* 20 qd IV

5: citarabina 20 tid q4d x2 SC

6: SNS-595* 10 qd IV citarabina 20 tid q4d x2 SC

7: SNS-595* 15 qd IV citarabina 20 tid q4d x2 SC

8: SNS-595* 20 qd IV citarabina 20 tid q4d x2 SC

9: vehículo 0 qd IV vehículo 0 tid q4d x2 SC

10: SNS-595** 10 qd IV

11: SNS-595** 15 qd IV

12: SNS-595** 20 qd IV

13: citarabina 20 tid q4d x2 SC

14: SNS-595*** 10 qd IV citarabina 20 tid q4d x2 SC

15: SNS-595*** 15 qd IV citarabina 20 tid q4d x2 SC

16: SNS-595*** 20 qd IV citarabina 20 tid q4d x2 SC

* El SNS-595 se administra por vía intravenosa en el día 0. ** El SNS-595 se administra por vía intravenosa en el día 4.

20 días 2 y 6. Los grupos 5-8 (citarabina como agente único, citarabina más SNS-595, día 0) se someten a eutanasia y se toman las muestras en los días 2, 6, 8 y 12. Los animales del grupo 9 tratados con vehículo se someten a eutanasia para el aislamiento de las muestras en los días 4 y 6. Los grupos 13-16 (citarabina como agente único, citarabina más SNS-595, día 4) se someten a eutanasia y se toman las muestras en los días 4, 6, 8 y 12. Se determina la celularidad normal de la médula ósea y los recuentos de neutrófilos de la sangre periférica como se

25 describió en el ejemplo 5.

Ejemplo 7: Tratamiento de malignidades hematológicas con SNS-595 en combinación con citarabina (Ara-C)

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Claims

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