KR20080041298A - 암 치료를 위한(＋)-1,4-디히드로-7-[(3ｓ,4ｓ)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 사용 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 특정의 백혈병을 비롯한 암 치료, 예방 또는 관리 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 거울상이성체 순수한 (+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 투여를 포함한다. 또한, 본 발명은 화학요법, 방사선 치료, 호르몬 치료, 생물학적 치료 또는 면역치료와 함께 상기 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 또한 이러한 방법에 사용하기에 적절한 약학적 조성물 및 단일 단위 투여 제형에 관한 것이다.

(+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 백혈병, SNS-595, AG-7352

Description

암 치료를 위한 (＋)-1,4-디히드로-7-[(3Ｓ,4Ｓ)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 사용 방법 {METHODS OF USING (＋)-1,4-DIHYDRO-7-[(3S,4S)-3-METHOXY-4-(METHYLAMINO)-1-PYRROLIDINYL]-4-OXO-1-(2-THIAZOLYL)-1,8-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOXYLIC ACID FOR TREATMENT OF CANCER}

본 출원은 2005년 9월 2일자로 모두 출원된 미국 특허 출원 제11/218,387호 및 제11/218,653호(현재 미국 가출원으로 전환됨) 및, 2006년 4월 3일자로 모두 출원된 미국 가출원 제60/789,093호 및 제60/788,927호 및 2006년 6월 1일자로 출원된 미국 가출원 제60/810,285호를 우선권주장으로 한다. 이들 출원 모두는 본 명세서에서 참고로 인용한다.

1. 분야

본 발명은 SNS-595 또는 AG-7352으로 알려진 거울상이성체 순수한 (+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 투여하여 특정 백혈병을 비롯한 암 치료, 예방 또는 관리 방법에 관한 것이다. 또한, SNS-595의 투여, 투여 요법 및 투여량 및 이의 복용에 관한 것이다.

2. 배경

SNS-595는 화학명이 (+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산이며, 하기 화학식을 갖는다:

SNS-595는 이의 항-종양 활성에 대하여 공지되어 있다. 하기의 암을 SNS-595로 치료하는 것은 문헌에 제안되어 있다: 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 두경부암, 간암, 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종(즉, CNS 암), 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암 및 자궁암. 각종 투여 요법은 예를 들면 미국 특허 출원 공개 제2005-0203120호, 제2005-0215583호 및 제2006-0025437호에 보고되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에서 참고로 인용한다.

백혈병을 비롯한 각종 암 치료, 예방 및 관리에서 SNS-595를 투여하기 위한 안전하고 그리고 유효한 투여 및 투여 요법에 대한 수요가 지속되고 있다.

3. 개요

SNS-595는 각종 암에 대한 효능을 갖는 공지의 세포독성제이다. 본 명세서에서는 특정 백혈병 치료를 비롯한 신규한 치료 방법에 관하여 논의한다. 또한, 독특한 투여량 범위, 요법 및 약학적 용량이 개시되어 있다.

SNS-595를 사용한 암 치료, 예방 또는 관리, 이의 약학적 조성물 및 독특한 투여가 개시되어 있다. 일반적으로, 본 명세서에 제시된 방법을 사용하여 치료, 예방 또는 관리될 수 있는 암의 유형에는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암(직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암(소세포 및 비-소세포 모두), 흑색종, 골수종, 신경모세포종(즉, CNS 암), 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종(골육종 포함), 피부암(편평 세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암 및 자궁암 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 암은 통상의 치료에 대하여 재발되거나, 무반응이거나 또는 내성을 지닐 수 있다.

특정의 실시태양에서, 혈액암을 비롯한 암에는 백혈병, 림프종(비-호즈킨 림프종), 호즈킨병(또한 호즈킨 림프종으로도 지칭함) 및 골수종 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 백혈병의 각종 형태에는 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수모세포성 백혈병 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 백혈병은 재발되거나, 무반응이거나 또는 내성을 지닐 수 있다. 특정의 실시태양에서, 혈액암은 전골수구성 백혈병, T-세포 백혈병 또는 림프모구 백혈병이다.

본 발명은 추가로 SNS-595를 특정의 방법으로 투여하여 암 치료, 예방 또는 관리하는 방법에 관한 것이다. 특정의 실시태양에서, 이러한 방법은 포유동물에게 체표면적을 기준으로 하여 약 1 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡, 약 1 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡, 1 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡, 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡ 또는 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/ ㎡ 투여량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 특정의 실시태양에서, 이러한 방법은 포유동물에게 체표면적을 기준으로 하여 약 15 g/㎡, 25 g/㎡ 또는 50 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 투여 및 투여 요법은 하기에서 보다 상세하게 기재되어 있다.

또한, 본 발명은 고형암을 위한 투여 및 투여 요법에 관한 것이다. 투여된 SNS-595의 투여량은 단일 투여량, 예를 들면 10 내지 15 분 기간(예, 단일 일시 주사)의 IV 푸쉬(push)와 같은 단일 투여로서 또는, 시간 경과에 따른, 예를 들면 24 시간 기간에 걸쳐 전달될 수 있으며(예, 시간 경과에 따른 연속 주입 또는 시간 경과에 따른 분할된 일시 투여), 예를 들면 환자가 안정한 질병 또는 퇴행을 경험할 때까지 또는 환자가 질병 진행 또는 허용 가능하지 않은 독성을 경험할 때까지 필요한 만큼 반복한다.

특정의 실시태양에서, SNS-595는 환자에게 주기적으로 투여될 수 있다. 순환 치료는 소정 시간 동안 활성 제제를 투여한 후, 소정 시간 동안 휴지기를 갖고, 이와 같은 순차적인 투여를 반복하는 것을 포함한다. 순환 치료는 1 이상의 요법에 대한 내성이 형성되는 것을 감소시킬 수 있거나 또는, 요법중 하나의 부작용을 회피 또는 감소시킬 수 있거나 및/또는 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.

또다른 실시태양에서, SNS-595는 암 치료, 예방 또는 관리에 통상적으로 사용되는 또다른 약물("제2의 활성 제제") 또는 또다른 치료와 병행하여 투여되거나 또는, 본 명세서에 기재된 SNS-595의 투여 방법은 병행 치료 세팅에 응용될 수 있다. 제2의 활성 제제는 공지의 소 분자, 항암제, 항종양제 또는 세포독성제 및 거 대 분자(예, 단백질 및 항체), 본 명세서에 제시된 예뿐 아니라, 줄기 세포 또는 제대혈을 포함한다. 이와 같은 통상의 요법의 예로는 수술, 화학요법, 방사선 치료, 호르몬 치료, 생물학적 치료, 면역치료, 수혈 및 이의 조합 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

그래서, 특정의 실시태양에서, 고형 종양의 치료, 예방 및 관리를 위한 조합에 관한 것이다. 기타의 실시태양에서, 백혈병 및 림프종의 치료, 예방 및 관리를 위한 조합에 관한 것이다.

또한, SNS-595 및 제2의 또는 추가의 활성 제제를 포함하는 약학적 조성물, 단일 단위 투여 제형 및 투여 요법에 관한 것이다. 제2의 활성 제제는 약물 또는 치료 또는 둘다의 특정의 조합 또는 "칵테일"을 포함한다.

4. 도면의 간단한 설명

도 1은 qwk×3 스케쥴에서 투여된 각종 환자 코호트에게서 시간 경과에 따른 SNS-595의 혈장 농도를 도시한다.

도 2는 SNS-595, 에토포시드, 블레오마이신 및 시스플라틴을 사용한 치료후 HCT116 세포에서의 핵 병소 형성을 도시한다.

도 3은 병소 형광 강도의 측정에 의한 병소 정량을 도시한다.

도 4는 투여 및 시간에 따른 병소 형성의 의존성을 도시한다.

도 5는 시간 및 SNS-595 농도에 따른 2 초과의 병소를 갖는 세포를 도시한다.

도 6은 ATM 및 ATR의 억제제인 카페인의 존재 및 부재하에서 SNS-595 및 에토포시드에 의하여 유발되는 DNA 손상을 도시한다.

도 7은 DNA-PK의 존재(MO59K 세포) 및 부재(MO59J 세포)하에서의 SNS-595 및 에토포시드에 의하여 유발되는 DNA 손상을 도시한다.

도 8a 내지 도 8c는 HCT116 결장 암종 세포에서 SNS-595와 각종 세포독성제를 동시투여한 상승/상가 효과를 도시한다.

FIG 8d는 H460 폐암 세포에서 SNS-595와 각종 세포독성제의 동시투여의 상승/상가 효과를 도시한다.

도 9는 검정색 및 회색 다이아몬드로 도시한 p53 발현에 대한 SKOV3 난소암 세포주 (+/+) 및 (-/-)에서의 DNA 손상 제제 및 대사억제제의 선택과 동시에 SNS-595를 투여할 경우의 복합 지수를 도시한다.

도 10a 내지 도 10d는 HCT116 결장 암종 세포에서 SNS-595를 각종 세포독성제와 동시투여한 효과를 도시한다.

도 11은 진행된 고형 종양을 갖는 환자에게서 SNS-595의 3 개의 주 단위 투여(qwk×3; 원 = 1 주차; 삼각형 = 2 주차) 및 3 주당 1 회 투여(q3wk; 다이아몬드)의 투여 선형성을 도시한다.

도 12는 CCRF-CEM 이종이식 모델에서 SNS-595, 에토포시드, 독소루비신 및 이리노테칸의 항-종양 활성의 비교를 도시한다.

도 13은 LM3-Jck 이종이식 모델에서 SNS-595(20 ㎎/㎏ 및 25 ㎎/㎏에서), 에토포시드, 독소루비신 및 이리노테칸의 항-종양 활성의 비교를 도시한다.

도 14는 CD-1 마우스 암컷에서의 SNS-595의 골수 6 일 후-초기 주사에서의 세포충실성을 도시한다. SNS-595는 0 일차 및 4 일차에 투여하였다. 모든 화상은 10 배율 확대로 나타냈다.

도 15는 SNS-595 투여에 대한 호중구 반응을 도시한다.

도 16은 8 일차까지의 각종 SNS-595 투여에서의 호중구 계수를 도시한다.

도 17은 8 일차까지의 각종 SNS-595 투여에서의 WBC 계수를 도시한다.

도 18은 8 일차까지의 각종 SNS-595 투여에서의 혈소판 계수를 도시한다.

도 19는 SNS-595 투여후 각종 시간 간격에서 체중의 변화율(％)을 도시한다.

도 20은 20 ㎎/㎏ SNS-595를 투여한 후 12 일차에 재결합된 골수를 도시한다.

5. 정의

특별하게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용한 모든 기술 및 과학 용어는 당업자중 하나에 의하여 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 인용된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타의 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다. 본 명세서에서 용어에 대한 복수의 정의가 존재한다면, 특별하게 언급되지 않는 한 본 정의 부분의 용어가 우선한다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이, 거울상이성체 순수한 (+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산은 (-)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 실질적으로 포 함하지 않는다(즉, 거울상이성체 잉여). 환언하면, 1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 "(+)" 형태는 화합물의 "(-)" 형태를 실질적으로 포함하지 않으며, 그래서, "(-)" 형태의 거울상이성체 잉여가 된다. 용어 "거울상이성체 순수한" 또는 "순수한 거울상이성체"라는 것은 화합물이 75 중량％ 초과, 80 중량％ 초과, 85 중량％ 초과, 90 중량％ 초과, 91 중량％ 초과, 92 중량％ 초과, 93 중량％ 초과, 94 중량％ 초과, 95 중량％ 초과, 96 중량％ 초과, 97 중량％ 초과의 거울상이성체를 포함한다는 것을 나타낸다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이 그리고 특별하게 나타내지 않는 한, 용어 "거울상이성체 순수한 (+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산"은 약 80 중량％ 이상의 (+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 약 20 중량％ 이하의 (-)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 약 90 중량％ 이상의 (+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 약 10 중량％ 이하의 (-)-거울상이성체, 약 95 중량％ 이상의 (+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 약 5 중량％ 이하의 (-)-거울상이성체, 약 97 중량％ 이상의 (+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미 노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 약 3 중량％ 이하의 (-)-거울상이성체를 지칭한다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이 그리고 특별하게 나타내지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 것은 치료하고자 하는 질병 또는 상태와 관련된 증상의 경중도를 완화 또는 감소시키는 것을 지칭한다.

용어 "예방"은 특정의 질병 또는 질환 증상의 억제를 포함한다. 특정의 실시태양에서, 암의 가족력을 갖는 환자는 예방 요법에 대한 후보자로 한다. 일반적으로, 용어 "예방하는"이라는 것은 특히 암 발병의 위험이 있는 환자에게, 증상의 개시 이전의 약물의 투여를 지칭한다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이 그리고 특별하게 나타내지 않는 한, 용어 "관리하는"이라는 것은 특정의 질병 또는 질환을 앓았던 환자에게서 특정의 질병 또는 질환의 재발을 방지하고, 질병 또는 질환을 앓았던 환자가 관해 기간에 살아남는 시간을 연장시키고, 환자의 사망율을 감소시키거나 및/또는 관리중인 질병 또는 상태와 관련된 증상의 방지 또는 경중도의 감소를 유지하는 것을 포함한다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이, "개체"는 동물, 통상적으로 사람, 예컨대 환자를 비롯한 포유동물이다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "암"에는 고형 종양 및 혈액 매개 종양 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 용어 "암"은 방광, 골 또는 혈액, 뇌, 유방, 경부, 흉부, 결장, 자궁내막, 식도, 눈, 두부, 신장, 간, 폐, 입, 목, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 위, 고환, 인후 및 자궁의 암을 비롯한 피부 조직, 기관, 혈 액 및 혈관의 질병을 지칭하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이, "혈액암"이라는 것은 신체의 혈액-형성 및 면역계-골수 및 림프 조직의 암을 지칭한다. 이러한 암에는 백혈병, 림프종(비-호즈킨 림프종), 호즈킨병(또한 호즈킨 림프종으로도 지칭함) 및 골수종 등이 있다.

용어 "백혈병"이라는 것은 혈액-형성 조직의 악성 신생물을 지칭한다. 백혈병에는 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수모세포성 백혈병 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 백혈병은 통상의 치료에 대하여 재발되거나, 무반응이거나 또는 내성을 지닐 수 있다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이, "전골수구성 백혈병" 또는 "급성 전골수구성 백혈병"이라는 것은 세포의 골수성 라인에서의 성숙한 혈액 세포 및, 전골수세포로 지칭되는 과잉의 미숙한 세포가 결핍된 골수의 암을 지칭한다. 이는 일반적으로 염색체 15 및 17의 부분 교환을 특징으로 한다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이, "급성 림프모구 백혈병"으로도 알려진 "급성 림프구성 백혈병(ALL)"은 초기 비과립상 백혈구 세포 또는 림프구의 비정상적인 성장 및 형성에 의하여 야기되는 악성 질병을 지칭한다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이, "T-세포 백혈병"이라는 것은 T 림프구 또는 T 세포로 지칭되는 림프계의 특정 세포가 악성인 질병을 지칭한다. T 세포는 정상적으로 바이러스 감염된 세포, 이물 세포 및 암 세포를 공격하고, 면역 반응을 조절하는 물질을 생성할 수 있는 백혈구 세포이다.

용어 "재발된"이라는 것은 치료후 암의 관해 기간을 갖는 환자에게서 암 세포가 다시 생기는 상황을 지칭한다.

용어 "무반응 또는 내성이 있는"이라는 것은 집중 치료후조차도 환자의 체내에 잔류 암 세포를 갖고 있는 상황을 지칭한다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이, IC₅₀은 상기의 반응을 측정하는 분석에서 최대 반응의 50％ 억제를 달성하는 특정의 테스트 화합물의 함량, 농도 또는 투여량을 지칭한다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이 그리고 특별하게 명시되어 있지 않는 한, 화합물의 용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"이라는 것은 질병의 치료, 예방 및/또는 관리에서 치료적 잇점을 제공하고, 치료하고자 하는 질병 또는 질환과 관련된 1 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 함량을 지칭한다. 용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 전체 치료를 개선시키고, 질병 또는 질환의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하고, 또다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 함량을 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이 그리고 특별하게 나타내지 않는 한, 용어 "약학적 허용 가능 염"에는 본 명세서에서 제공된 화합물중에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 특정의 산성 조건하에서, 화합물은 각종 무기 및 유기 산과의 각종 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약학적 허용 가능 염을 생성하는데 사용될 수 있는 산은 아세테이 트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무스케이트, 납실레이트, 니트레이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드 및 파모에이트를 비롯한 약리적 허용 가능한 음이온을 포함하는 염을 형성하는 것이지만, 이에 한정되지는 않는다. 특정의 염기성 조건하에서, 화합물은 각종 약리적 허용 가능 양이온과의 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 비제한적인 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염 등이 있다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이 그리고 특별하게 나타내지 않는 한, 용어 "수화물"이라는 것은 비-공유 분자간 힘에 의하여 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 함량의 물을 더 포함하는, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 염을 의미한다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이 그리고 특별하게 나타내지 않는 한, 용어 "용매화물"이라는 것은 본 명세서에서 제공된 화합물로의 1 이상의 용매 분자의 결합으로 형성된 용매화물을 의미한다. 용어 "용매화물"에는 수화물(예, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)이 있다.

용어 "동시투여" 및 "병행하여"는 2 가지의 치료 제제(예를 들면 SNS-595 및 또다른 항암제 또는 제2의 제제)의 투여를 특정의 시간 제한 없이 동시에, 일제히 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 상기 제제 모두는 세포내에 또는 환자의 체내에 동시에 존재하거나 또는, 생물학적 또는 치료적 효능을 동시에 나타낸다. 한 실시태양에서, 2 개의 치료 제제는 동일한 조성물 또는 단위 투여 제형에 존재한다. 또다른 실시태양에서, 2 개의 치료 제제는 별도의 조성물 또는 단위 투여 제형중에 존재한다.

용어 "환자 관리 제제"라는 것은 SNS-595 치료로부터의 부작용을 치료, 예방 또는 관리하는 임의의 물질을 지칭한다.

6. 상세한 설명

6.1 SNS-595

본 발명에서 제공하는 방법 및 조성물에 사용하기 위한 화합물은 SNS-595 또는 AG-7352로도 공지되어 있는 거울상이성체 순수한 (+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산이다. SNS-595는 하기의 화학식을 갖는다:

특정의 실시태양에서, SNS-595의 약학적 허용 가능 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 본 명세서에서 제공하는 방법 및 조성물에 사용된다.

SNS-595는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면 1998년 10월 6일자로 허여된 "화합물, 이의 제조 방법 및 항종양제"라는 명칭의 미국 특허 제5,817,669호의 실시예 C-1 및, 일본 특허 출원 제Hei 10-173986호(Chikugi et al.)에 대한 제조 방법에 의하여 생성될 수 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다. SNS-595를 포함하는 특정 예시의 약학적 조성물 및 이의 사용 방법은 미국 특허 출원 공개 공보 제2005-0203120호, 제2005-0215583호 및 제2006-0025437에 기재되어 있으며, 이들 문헌 모두는 본 명세서에서 참고로 인용한다.

6.2 사용 방법

증식중인 세포는 세포 주기인 G₁, S, G₂ 및 M의 4 개의 단계를 거친다. 이들 단계는 우선 세포 주기의 S기 또는 합성 및 유사분열로서 공지되며, 유사분열 또는 세포 주기의 M기 또는 S기로서 공지된 DNA 합성을 통하여 세포가 진행되는 것으로 분열중인 세포를 관찰하여 확인한다. DNA 합성의 완료 및 유사분열 사이 그리고, 유사분열에서 DNA 합성의 그 다음 주기 사이의 관찰된 시간 간격은 각각 G₁기 및 G₂기이다. 적절한 조건하에서 증식할 수 있는 능력을 보유하는 비-증식 세포는 휴지기이거나 또는 G₀ 상태에 있으며, 통상적으로 세포 주기가 존재하는 것을 특징으로 한다.

SNS-595는 세포 주기 억제제이며, G₂ 간기에서 세포를 정지시킨다. 특정의 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니나, SNS-595는 DNA-PK 경로의 활성화를 매개하여 궁극적으로는 아포프토시스 세포사를 초래한다. 이러한 상황은 S기 특이성을 지니며, 즉 이들은 세포 주기의 S기 동안에만 발생한다. 특정 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니나, SNS-595를 사용한 치료는 S기중에 형성되는 이중 가닥 DNA 손상의 횟수를 증가시키게 된다. 이러한 손상은 세포가 DNA를 합성하는 능력을 저해하며, 세포가 S기에 있는 시간을 연장시킨다. 일단 DNA 손상이 세포에서 검출되면, 아포프토시스에 대한 마커가 신속하게 나타난다. 이러한 아포프토시스의 신속한 개시는 p73 함유 세포에 비하여 p73 무표지 세포에서의 SNS-595 민감도의 감소를 11 배 초과로 감소시키는 것으로 나타났기 때문에 p73 의존성인 것으로 나타났다.

도 7에서 예시한 바와 같이, 이중 가닥 손상의 형성을 투여량 의존 방식으로 활성화시키면, DNA-PK는 i) DNA-PK 발현; ii) H2AX 인산화; iii) c-Abl 인산화; iv) p53 인산화; v) p73 인산화; vi) p21 발현; vii) 카스파제-9 활성화; 및 viii) 카스파제-3 활성화를 비롯한 복구 및 아포프토시스 세포 기계를 매개하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. DNA 손상은 이중 가닥 손상이 비-동종 말단 연결(NHEJ)을 통하여 복구될 수 없도록 하기에 충분히 심할 경우, 세포는 신속하게 아포프토시스로 진행된다. 특정의 세포는 너무 손상되어 M기로 진행되지 못하며, 결국에는 아포프토시스가 되기 때문에 G₂기에 도달할 수 있지만, 차후에 정지된다(cdc2/사이클린 B에 의하여 매개됨). 특정의 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니나, SNS-595는 S기 선택성을 갖기 때문에, 증식중인 세포(그리하여 S기를 포함한 세포 주기를 통하여 진행됨)에 대하여 세포독성인 SNS-595의 투여는 비-증식중인 세포에 대하여 비-파괴적이다.

6.2.1 고형 종양

따라서, 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 치료, 관리 또는 예방을 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료, 관리 또는 예방 방법이 제공된다. 암의 유형으로는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암(직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암(소세포 및 비-소세포 모두), 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종(골육종 포함), 피부암(편평 세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암 및 자궁암 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 한 실시태양에서, 이러한 방법은 결장, 췌장, 유방, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 흑색종, 비강인두, 신경내분비, 난소, 신장, 타액선, 소세포 폐암 또는 방추상 세포 암종의 치료, 예방 또는 관리를 포함한다.

6.2.2 백혈병

한 실시태양에서, 각종 유형의 백혈병, 예컨대 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수모세포성 백혈병을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포함한다.

특정의 실시태양에서, 이러한 방법은 급성 백혈병, 예컨대 미분화 AML(M0), 골수모세포성 백혈병(M1), 골수모세포성 백혈병(M2), 전골수구성 백혈병(M3 또는 M3 변이체[M3V]), 골수단핵세포 백혈병(호산구증가증을 갖는 M4 또는 M4 변이체[M4E]), 단핵세포 백혈병(M5), 적백혈병(M6), 거대모구성 백혈병(M7)을 비롯한 AML을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포함하나, 상기 백혈병에 한정되지는 않는다. 특정의 실시태양에서, 급성 림프구성 백혈병(ALL)은 골수(B-세포), 흉선(T-세포) 및 림프절의 모세포에서 유래하는 백혈병을 포함한다. 급성 림프구성 백혈병은 French-American-British(FAB) 형태적 분류 방식에 의하여 L1 - 성숙한 상태의 림프모구(T-세포 또는 예비-B-세포), L2 - 미숙한 및 다형태(다양한 형태를 지님) 림프모구(T-세포 또는 예비-B-세포) 및 L3 - 림프모구 (B-세포; Burkitt 세포)로서 분류된다.

한 실시태양에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화 AML(MO)이다.

한 실시태양에서, 급성 골수성 백혈병은 골수모세포성 백혈병(M1)이다.

한 실시태양에서, 급성 골수성 백혈병은 골수모세포성 백혈병(M2)이다.

한 실시태양에서, 급성 골수성 백혈병은 전골수구성 백혈병(M3 또는 M3 변이체 [M3V])이다.

한 실시태양에서, 급성 골수성 백혈병은 골수단핵세포 백혈병(M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체[M4E])이다.

한 실시태양에서, 급성 골수성 백혈병은 단핵세포 백혈병(M5)이다.

한 실시태양에서, 급성 골수성 백혈병은 적백혈병(M6)이다.

한 실시태양에서, 급성 골수성 백혈병은 거대모구성 백혈병(M7)이다.

한 실시태양에서, 급성 림프구성 백혈병은 골수(B-세포)의 모세포에서 유래한다.

한 실시태양에서, 급성 림프구성 백혈병은 흉선(T-세포)에서 유래한다.

한 실시태양에서, 급성 림프구성 백혈병은 림프절에서 유래한다.

한 실시태양에서, 급성 림프구성 백혈병은 성숙한 상태의 림프모구(T-세포 또는 예비-B-세포)를 특징으로 하는 L1 타입이다.

한 실시태양에서, 급성 림프구성 백혈병은 미숙한 및 다형태(다양한 형태를 지님) 림프모구 (T-세포 또는 예비-B-세포)를 특징으로 하는 L2 타입이다.

한 실시태양에서, 급성 림프구성 백혈병은 림프모구(B-세포; Burkitt 세포)를 특징으로 하는 L3 타입이다.

특정의 실시태양에서, 급성 골수성 백혈병은 전골수구성 백혈병 또는 림프모구 백혈병이다. 특정의 실시태양에서, 림프구성 백혈병은 T-세포 백혈병이다. 한 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 방법은 전골수구성 백혈병, T-세포 백혈병 또는 림프모구 백혈병을 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 포함한다. 한 실시태양에서, T-세포 백혈병은 말초 T-세포 백혈병, T-세포 림프모구 백혈병, 피부 T-세포 백혈병 및 성인 T-세포 백혈병이다.

특정의 실시태양에서, SNS-595는 약물 내성이 있는 백혈병, 예컨대 만성 골수성 백혈병(CML)을 치료하는데 사용된다. 그래서, SNS-595를 사용한 치료는 기타의 치료 방법에 반응하지 않는 환자에게 대체 치료법을 제공할 수 있다. 특정의 실시태양에서, 이와 같은 기타의 치료 방법은 Gleevac(등록상표)을 사용한 치료를 포함한다. 특정의 실시태양에서, 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+CML)의 치료 방법이 제공된다. 특정의 실시태양에서, Gleevac(등록상표) 내성이 있는 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+CML)의 치료 방법이 제공된다.

본 명세서에 제공된 방법은 사전 치료를 받지 않은 환자뿐 아니라, 암에 대하여 사전 치료를 받았으나 표준 요법에 비-반응성인 환자를 치료하는 것을 포함한다. 또한, 특정의 질병 또는 질환이 특정 연령군에서는 더욱 공통적이기는 하나, 환자의 연령과 상관없이 환자를 치료하는 방법도 포함한다. 수술을 받지 않은 환자뿐 아니라, 해당 질병 또는 상태를 치료하고자 수술을 받은 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 암을 지닌 환자는 이종 임상적 소견 및 여러가지 임상 결과를 갖기 때문에, 환자에게 제시된 치료는 환자의 예후에 따라 다양할 수 있다. 숙련된 임상의는 각각의 암 환자를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있는 특정의 2차 제제, 수술 유형 및 비-약물에 기초한 표준 치료의 유형을 과도한 실험을 실시하지 않고서도 용이하게 결정할 수 있을 것이다.

투여된 SNS-595의 투여량은 단일 투여량, 예를 들면 10 내지 15 분 기간(예, 단일 일시 주사)의 IV 푸쉬(push)와 같은 단일 투여로서 또는, 시간 경과에 따른, 예를 들면 24 시간 기간에 걸쳐 전달될 수 있으며(예, 시간 경과에 따른 연속 주입 또는 시간 경과에 따른 분할된 일시 투여), 예를 들면 환자가 안정한 질병 또는 퇴행을 경험할 때까지 또는 환자가 질병 진행 또는 허용 가능하지 않은 독성을 경험할 때까지 필요한 만큼 반복한다. 예를 들면, 고형 종양에 대한 안정한 질병은 일반적으로 측정 가능한 병변의 수직 직경이 최종 측정치로부터 25％ 이상으로 증가되지 않은 것을 의미한다. 예를 들면, 문헌[Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) Guidelines, Journal of National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000)]을 참조한다. 안정한 질병 또는 이의 결여는 당업계에서 공지된 방법, 예컨대 환자 증상의 평가, 진찰, 예컨대 X-선, CAT, PET 또는 MRI 스캔 및 기타 통상적으로 허용되는 평가 기법을 사용하여 조영화되었던 종양의 가시화에 의하여 결정된다.

또다른 실시태양에서, 투여량은 약 10 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 30 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 40 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 50 ㎎/㎡ 내지 90 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡이다.

또다른 실시태양에서, 투여량은 약 20 ㎎/㎡ 내지 30 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 25 ㎎/㎡ 내지 35 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 40 ㎎/㎡ 내지 50 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 45 ㎎/㎡ 내지 55 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 50 ㎎/㎡ 내지 60 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 55 ㎎/㎡ 내지 65 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 60 ㎎/㎡ 내지 70 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 65 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 70 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 75 ㎎/㎡ 내지 85 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 80 ㎎/㎡ 내지 90 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 85 ㎎/㎡ 내지 95 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 90 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡이다.

기타의 실시태양에서, SNS-595는 암을 치료, 관리 또는 예방하기 위한 또다른 약물("제2의 활성 제제") 또는 또다른 요법과 병행하여 투여한다. 제2의 활성 제제는 본 명세서에 그 예가 제공된 소 분자 및 거대 분자(예, 단백질 및 항체)뿐 아니라, 줄기 세포 또는 제대혈을 포함한다. SNS-595의 투여와 병행하여 사용할 수 있는 방법 또는 요법으로는 암을 치료, 예방 또는 관리하기 위하여 현재 사용된 수술, 면역치료, 생물학적 치료, 방사선 치료 및 기타의 비-약물에 기초한 요법 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. SNS-595 단독으로 투여 및/또는 병행 치료를 위한 각종 투여 요법은 본 명세서에서 논의한다.

또한, 본 명세서에 개시된 방법에 사용될 수 있는 약학적 조성물(예, 단일 단위 투여 제형)이 제공된다. 특정의 약학적 조성물은 SNS-595 및 제2의 활성 제제를 포함한다.

6.3 투여량 및 투여 요법

한 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 암 치료, 예방 또는 관리 방법은 환자 체표면적을 기준으로 하여 약 1 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 이러한 방법은 약 1 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 이러한 방법은 약 1 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 이러한 방법은 약 1 ㎎/㎡ 내지 60 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 이러한 방법은 약 1 ㎎/㎡ 내지 50 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 약 1 ㎎/㎡ 내지 48 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 약 1 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 체표면적을 기준으로 하여 약 3 ㎎/㎡ 내지 27 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 체표면적을 기준으로 하여 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 체표면적을 기준으로 하여 약 10 ㎎/㎡ 내지 90 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 체표면적을 기준으로 하여 약 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 체표면적 계산은 예를 들면 하기의 수학식에 의하여 계산할 수 있다:

또다른 실시태양에서, 투여량은 체표면적을 기준으로 하여 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 체표면적을 기준으로 하여 3 ㎎/㎡ 내지 18 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 3 ㎎/㎡ 내지 15 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 체표면적을 기준으로 하여 1 ㎎/㎡, 2 ㎎/㎡, 3 ㎎/㎡, 4 ㎎/㎡, 5 ㎎/㎡, 6 ㎎/㎡, 7 ㎎/㎡, 8 ㎎/㎡, 9 ㎎/㎡, 10 ㎎/㎡, 11 ㎎/㎡, 12 ㎎/㎡, 13 ㎎/㎡, 14 ㎎/㎡, 15 ㎎/㎡, 16 ㎎/㎡, 17 ㎎/㎡, 18 ㎎/㎡, 19 ㎎/㎡, 20 ㎎/㎡, 21 ㎎/㎡, 22 ㎎/㎡, 23 ㎎/㎡, 24 ㎎/㎡, 25 ㎎/㎡, 26 ㎎/㎡, 27 ㎎/㎡, 30 ㎎/㎡, 36 ㎎/㎡, 42 ㎎/㎡, 48 ㎎/㎡, 50 ㎎/㎡, 55 ㎎/㎡, 60 ㎎/㎡ 또는 65 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 3 ㎎/㎡, 6 ㎎/㎡, 9 ㎎/㎡, 12 ㎎/㎡, 15 ㎎/㎡, 18 ㎎/㎡, 21 ㎎/㎡, 24 ㎎/㎡, 25 ㎎/㎡, 27 ㎎/㎡, 36 ㎎/㎡, 48 ㎎/㎡ 또는 50 ㎎/㎡이다.

한 실시태양에서, 투여량은 체표면적을 기준으로 하여 15 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 체표면적을 기준으로 하여 25 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 체표면적을 기준으로 하여 30 ㎎/㎡이다. 한 실시태양에서, 투여량은 체표면적을 기준으로 하여 50 ㎎/㎡이다.

또다른 실시태양에서, 투여량은 체표면적을 기준으로 하여 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 체표면적을 기준으로 하여 15 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 20 ㎎/㎡ 내지 65 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 30 ㎎/㎡ 내지 50 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 체표면적을 기준으로 하여 15 ㎎/㎡, 20 ㎎/㎡, 25 ㎎/㎡, 30 ㎎/㎡, 35 ㎎/㎡, 40 ㎎/㎡, 45 ㎎/㎡, 50 ㎎/㎡, 55 ㎎/㎡, 60 ㎎/㎡, 65 ㎎/㎡, 70 ㎎/㎡, 75 ㎎/㎡ 또는 80 ㎎/㎡이다.

투여된 SNS-595의 투여량은 ㎎/㎡ 이외의 단위로 표시될 수도 있다. 예를 들면 투여량은 ㎎/㎏으로 나타낼 수 있다. 당업자라면, 제시된 개체의 신장 또는 체중 또는 둘다에 대하여 투여량을 ㎎/㎡에서 ㎎/㎏으로 변환시키는 방법을 숙지하고 있다(http:///www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm 참조). 예를 들면, 65 ㎏ 사람의 경우 1 ㎎/㎡ 내지 30 ㎎/㎡의 투여량은 대략 0.026 ㎎/㎏ 내지 0.79 ㎎/㎏에 해당한다. 또다른 예에서, 65 ㎏ 사람의 경우 3 ㎎/㎡의 투여량은 대략 0.078 ㎎/㎏에 해당한다. 또다른 예에서, 65 ㎏ 사람의 경우 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡의 투여량은 대략 0.39 ㎎/㎏ 내지 2.11 ㎎/㎏에 해당한다.

특정의 실시태양에서, 투여된 SNS-595의 투여량은 단일 투여량, 예를 들면 10 내지 15 분 기간(예, 단일 일시 주사)의 IV 푸쉬(push)와 같은 단일 투여로서 또는, 시간 경과에 따른, 예를 들면 24 시간 동안(예, 시간 경과에 따른 연속 주입 또는 시간 경과에 따른 분할된 일시 투여) 전달될 수 있으며, 예를 들면 환자가 안정한 질병 또는 퇴행을 경험할 때까지 또는 환자가 질병 진행 또는 허용 가능하지 않은 독성을 경험할 때까지 필요한 만큼 반복한다. 안정한 질병 또는 이의 결여는 당업계에서 공지된 방법, 예컨대 환자 증상의 평가, 진찰 및 기타 통상적으로 허용되는 평가 기법을 사용하여 결정된다.

본 명세서에서 제공된 방법에 의하여 투여된 약학적 조성물의 함량은 치료하고자 하는 포유동물, 질환의 경중도 또는 질환의 증상, 투여 방법, 투여 빈도수 및 처방 주치의의 판단에 따라 결정된다.

특정의 실시태양에서, 투여 빈도수는 대략 1 일 단위 투여 내지는 대략 1개월 단위의 투여의 범위내이다. 특정의 실시태양에서, 투여는 1 일 1 회, 격일로 1 회, 1 주 2 회, 매주 1 회, 매2 주당 1 회, 매3 주당 1 회 또는 매4 주당 1 회이다. 한 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 약학적 조성물은 1 주 단위로 투여된다.

특정의 실시태양에서, SNS-595를 환자에게 주기적으로 투여하였다. 순환 치료는 소정 시간 동안 활성 제제를 투여한 후, 소정 시간 동안 투여를 중지하고 그리고, 이러한 순차적인 투여를 반복하는 것을 포함한다. 순환 치료는 1 이상의 요법중 1 이상에 대하여 내성이 형성되는 것을 감소시키거나 또는 요법중 하나의 부작용을 회피 또는 감소시키거나 및/또는 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.

그 결과, 한 실시태양에서, SNS-595를 3 내지 6 주의 주기 동안 단일 또는 분할 투여로 주 단위로 투여하고 그리고, 약 1 내지 약 30 일 동안 투여를 중지한다. 또다른 실시태양에서, SNS-595를 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주 또는 6 주 동안 단일 또는 분할 투여로 주 단위로 투여하고 그리고, 1, 3, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 또는 30 일 동안 투여를 중지한다. 특정의 실시태양에서, 대기 기간은 14 일이다. 특정의 실시태양에서, 대기 기간은 28 일이다. 한 실시태양에서, 대기 기간은 충분한 골수 복구가 존재할 때까지이다. 투여 주기의 빈도수, 횟수 및 길이는 증가 또는 감소될 수 있다. 그래서, 또다른 실시태양은 단독으로 투여하는 경우에 통상적인 것보다 더 많은 주기에 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다.

한 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 1 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 투여하고; ii) 포유동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 1 일 이상의 기간을 대기하고; 및 iii) 약 1 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 단계 i) 및 iii)에서 1 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡의 투여량을 투여하는 것을 포함한다.

한 실시태양에서, 예를 들면, 특정의 백혈병의 치료 방법에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 10 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 투여하고; ii) 포유동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 1 일 이상의 기간을 대기하고; 및 iii) 약 10 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 투여하고, iv) 단계 ii)-iii)를 복수회 반복하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 단계 i) 및 iii)에서 10 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡의 투여량을 투여하는 것을 포함한다.

한 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 1 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 투여하고; ii) 포유동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 1 일 이상의 기간을 대기하고; 및 iii) 약 1 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다.

한 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 1 ㎎/㎡ 내지 48 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 투여하고; ii) 포유동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 1 일 이상의 기간을 대기하고; 및 iii) 약 1 ㎎/㎡ 내지 48 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다.

한 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 1 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 투여하고; ii) 포유동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 1 일 이상의 기간을 대기하고; 및 iii) 약 1 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다.

또다른 실시태양에서, 상기 방법은 단계 i) 및 iii)에서 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡의 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 단계 i) 및 iii)에서 약 15 ㎎/㎡의 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 단계 i) 및 iii)에서 약 1 ㎎/㎡ 내지 40 ㎎/㎡, 약 1.5 ㎎/㎡ 내지 30 ㎎/㎡, 약 2 ㎎/㎡ 내지 25 ㎎/㎡ 또는 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡의 투여량을 투여하는 것을 포함한다.

또다른 실시태양에서, 상기 방법은 단계 i) 및 iii)에서 약 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡의 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 단계 i) 및 iii)에서 약 15 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡의 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 단계 i) 및 iii)에서 약 20 ㎎/㎡ 내지 65 ㎎/㎡, 약 30 ㎎/㎡ 내지 50 ㎎/㎡, 약 35 ㎎/㎡, 약 40 ㎎/㎡ 또는 약 45 ㎎/㎡의 투여량을 투여하는 것을 포함한다.

상기 방법에서, 예를 들면, 대기 기간이 6 일인 경우, 초기 투여량의 SNS-595를 1 일차에 투여하며(단계 i); 대기 기간은 6 일이며(단계 ii); 및 그 다음 투여량의 SNS-595를 8 일차에 투여한다(단계 iii). 기타의 예시의 기간에는 2 일, 3 일, 5 일, 7 일, 10 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 17 일, 20 일, 27 일 및 28 일이 있다. 또다른 실시태양에서, 대기 기간은 2 일 이상이며, 단계 ii) 내지 iii)을 3 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 대기 기간은 3 일 이상이며, 단계 ii) 내지 iii)을 5 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 대기 기간은 3 일 이상이며, 단계 ii) 내지 iii)을 3 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 대기 기간은 3 일 이상이며, 단계 ii) 내지 iii)을 5 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 대기 기간은 6 일 이상이며, 단계 ii) 내지 iii)을 3 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 대기 기간은 6 일 이상이며, 단계 ii) 내지 iii)을 5 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 대기 기간은 14 일 이상이며, 단계 ii) 내지 iii)을 3 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 대기 기간은 20 일 이상이며, 단계 ii) 내지 iii)을 3 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 대기 기간은 20 일 이상이며, 단계 ii) 내지 iii)을 5 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 대기 기간은 28 일 이상이며, 단계 ii) 내지 iii)을 3 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 대기 기간은 27 일 이상이며, 단계 ii) 내지 iii)을 5 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 대기 기간은 28 일 이상이며, 단계 ii) 내지 iii)을 5 회 이상 반복한다.

또다른 실시태양에서, 상기 투여 방법은 소정 투여량의 SNS-595를 주 2 회로(1 일차, 4 일차, 8 일차 및 11 일차에 투여) 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기 투여 방법은 주 단위 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기 투여 방법은 소정 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 2 주 간격으로 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기 투여 방법은 소정 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 간격으로 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 상기 투여 방법은 소정 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 4 주 간격으로 투여하는 것을 포함한다.

또다른 실시태양에서, 상기 투여 방법은 소정 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 1 주 1 회로 3 주 동안 투여한 후, SNS-595를 포유동물에게 투여하지 않는 14 일 이상의 기간을 포함하는 주기를 포함하며, 상기 주기는 복수회 반복한다. 또다른 실시태양에서, SNS-595를 투여하지 않는 기간은 14 일이다. 또다른 실시태양에서, SNS-595를 투여하지 않는 기간은 21 일이다.

또다른 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 1 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하고; ii) 포유 동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 14 일의 기간을 대기하고; 및 iii) 약 1 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다.

또다른 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 1 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡의 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하고; ii) 포유 동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 14 일의 기간을 대기하고; 및 iii) 약 1 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다.

또다른 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 1 ㎎/㎡ 내지 60 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하고; ii) 포유 동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 14 일의 기간을 대기하고; 및 iii) 약 1 ㎎/㎡ 내지 60 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다.

또다른 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 1 ㎎/㎡ 내지 50 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하고; ii) 포유 동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 14 일의 기간을 대기하고; iii) 약 1 ㎎/㎡ 내지 50 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하고; iv) 단계 ii)-iii)를 복수회 반복하는 것을 포함한다.

또다른 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 1 ㎎/㎡ 내지 48 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하고; ii) 포유 동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 14 일의 기간을 대기하고; 및 iii) 약 1 ㎎/㎡ 내지 48 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다.

또다른 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 1 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하고; ii) 포유 동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 14 일의 기간을 대기하고; 및 iii) 약 1 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다.

또다른 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 2 ㎎/㎡ 내지 40 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하고; ii) 포유 동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 14 일의 기간을 대기하고; 및 iii) 2 ㎎/㎡ 내지 40 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다.

또다른 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하고; ii) 포유 동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 14 일의 기간을 대기하고; 및 iii) 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다.

또다른 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하고(예, 1 일차, 8 일차 및 15 일차 투여); ii) 포유 동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 28 일 이상의 기간을 대기하고; 및 iii) 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다.

또다른 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 2 주 동안 주 1 회로(1 일차, 4 일차, 8 일차 및 11 일차) 투여하고; ii) 포유 동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 28 일 이상의 기간을 대기하고; 및 iii) 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 2 주 동안 주 2 회로(1 일차, 4 일차, 8 일차 및 11 일차) 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다.

또다른 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로(예, 1 일차, 8 일차 및 15 일차) 투여하고; ii) 포유 동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 28 일 기간을 대기하고; 및 iii) 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다.

또다른 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 2 주 동안 주 2 회로(1 일차, 4 일차, 8 일차 및 11 일차) 투여하고; ii) 포유 동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 28 일의 기간을 대기하고; 및 iii) 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 2 주 동안 주 2 회로(1 일차, 4 일차, 8 일차 및 11 일차) 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다.

또다른 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하고; ii) 포유 동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 14 일의 기간을 대기하고; 및 iii) 약 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다.

또다른 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로(예, 1 일차, 8 일차 및 15 일차 투여) 투여하고; ii) 포유 동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 28 일 이상의 기간을 대기하고; 및 iii) 약 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다.

또다른 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 2 주 동안 주 2 회로(1 일차, 4 일차, 8 일차 및 11 일차) 투여하고; ii) 포유 동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 28 일 이상의 기간을 대기하고; 및 iii) 또다른 투여량의 약 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡의 SNS-595를 포유동물에게 2 주 동안 주 2 회로(1 일차, 4 일차, 8 일차 및 11 일차) 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다.

또다른 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회로(예, 1 일차, 8 일차 및 15 일차 투여) 투여하고; ii) 포유 동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 28 일의 기간을 대기하고; 및 iii) 약 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 3 주 동안 주 1 회 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다.

또다른 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 i) 약 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 2 주 동안 주 2 회로(1 일차, 4 일차, 8 일차 및 11 일차) 투여하고; ii) 포유 동물에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 28 일의 기간을 대기하고; 및 iii) 약 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 2 주 동안 주 2 회로(1 일차, 4 일차, 8 일차 및 11 일차) 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 단계 ii)-iii)을 복수회 반복한다.

또다른 실시태양에서, 상기 방법은 1 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 1 회로 투여하고, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 1 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 1 회로 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 1 ㎎/㎡ 내지 60 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 1 회로 투여하고, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 1 ㎎/㎡ 내지 48 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 1 회로 투여하고, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 1 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 1 회 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 주 1 회로 약 2 ㎎/㎡ 내지 40 ㎎/㎡이며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 주 1 회로 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡이고, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 주 1 회로 약 15 ㎎/㎡이고, 여기서 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한다.

또다른 실시태양에서, 상기 방법은 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 1 회로 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 15 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 1 회 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 20 ㎎/㎡ 내지 65 ㎎/㎡의 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 1 회 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 30 ㎎/㎡ 내지 50 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 1 회 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한다.

특정의 실시태양에서, 상기 방법은 약 1 ㎎/㎡ 내지 40 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 1 회로(예, 1 일차, 8 일차 및 15 일차) 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복에 이어서 28 일 이상의 대기 기간을 포함한다. 특정의 실시태양에서, 상기 방법은 약 1 ㎎/㎡ 내지 40 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 2 회로(1 일차, 4 일차, 8 일차 및 11 일차) 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한 후, 28 일 이상의 대기 기간을 포함한다. 특정의 실시태양에서, 상기 방법은 약 1 ㎎/㎡ 내지 40 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 1 회로(예, 1 일차, 8 일차 및 15 일차) 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한 후, 이어서 28 일의 대기 기간을 포함한다. 특정의 실시태양에서, 상기 방법은 약 1 ㎎/㎡ 내지 40 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 2 회로(1 일차, 4 일차, 8 일차 및 11 일차 투여) 투여하는 것을 포함하며, 여기서 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한 후, 이어서 28 일의 대기 기간을 포함한다.

특정의 실시태양에서, 상기 방법은 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 1 회로(예, 1 일차, 8 일차 및 15 일차) 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한 후, 이어서 28 일의 대기 기간을 포함한다. 특정의 실시태양에서, 상기 방법은 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 2 회로(1 일차, 4 일차, 8 일차 및 11 일차) 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한 후, 이어서 28 일의 대기 기간을 포함한다. 특정의 실시태양에서, 상기 방법은 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 1 회(예, 1 일차, 8 일차 및 15 일차) 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한 후, 이어서 28 일의 대기 기간을 포함한다. 특정의 실시태양에서, 상기 방법은 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 2 회로(1 일차, 4 일차, 8 일차 및 11 일차) 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한 후, 이어서 28 일의 대기 기간을 포함한다.

특정의 실시태양에서, 상기 방법은 약 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 1 회(예, 1 일차, 8 일차 및 15 일차) 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한 후, 이어서 28 일의 대기 기간을 포함한다. 특정의 실시태양에서, 상기 방법은 약 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 2 회로(1 일차, 4 일차, 8 일차 및 11 일차) 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한 후, 이어서 28 일의 대기 기간을 포함한다. 특정의 실시태양에서, 상기 방법은 약 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 1 회 (예, 1 일차, 8 일차 및 15 일차) 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한 후, 이어서 28 일의 대기 기간을 포함한다. 특정의 실시태양에서, 상기 방법은 약 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 2 회로(1 일차, 4 일차, 8 일차 및 11 일차 투여) 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 3 회 이상 반복한 후, 이어서 28 일의 대기 기간을 포함한다.

또다른 실시태양에서, 상기 방법은 약 1 ㎎/㎡ 내지 50 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 포유동물에게 주 1 회 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 2 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 2 ㎎/㎡ 내지 40 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 4 ㎎/㎡ 내지 20 ㎎/㎡이다.

6.4 예시의 투여 요법

특정의 암과 관련된 예시의 투여 요법은 하기에 제시한다. 이들 투여 요법은 예시를 위한 것이며, 독점적인 것은 아니다.

하나의 구체예에서, 고형 종양의 치료 방법이 제공된다. 이러한 방법은 i) 약 1 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡의 투여량의 SNS-595를 환자에게 투여하고; ii) 개체에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 6 일 이상의 기간을 대기하고; iii) 약 1 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 환자에게 투여하고; iv) 단계 ii)-iii)를 복수회 반복하는 것을 포함한다.

또다른 구체예에서, 고형 종양의 치료 방법은 약 1 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 1 회 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 2 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡이다.

또다른 구체예에서, 상기 고형 종양의 치료 방법은 약 15 ㎎/㎡ 내지 40 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 3 주 동안 주 1 회로 투여한 후, 상기 개체에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 2 주 이상의 기간을 포함하며, 여기서 상기 주기는 복수회 반복한다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 15 ㎎/㎡ 내지 35 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 20 ㎎/㎡ 내지 30 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 투여량은 약 20 ㎎/㎡ 내지 25 ㎎/㎡이다.

또다른 구체예에서, 상기 고형 종양의 치료 방법은 약 35 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 3 주 기간 동안 1 회 투여하는 것을 포함하며, 상기 3 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 2 회 이상 반복한다.

또다른 구체예에서, 혈액암 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 특정의 실시태양에서 약 20 ㎎/㎡ 내지 60 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

사전 집중 치료를 받은 것으로 간주되는 환자("사전 집중 치료를 받은 환자")에서, 상기 방법은 35 ㎎/㎡ 내지 60 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 3 주 기간 동안 1 회 투여하는 것을 포함하며, 상기 3 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 2 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 사전 집중 치료를 받은 환자의 치료 방법은 40 ㎎/㎡ 내지 50 ㎎/㎡ 투여량을 투여한다. 또다른 실시태양에서, 사전 집중 치료를 받은 환자의 치료 방법은 45 ㎎/㎡ 내지 50 ㎎/㎡ 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 사전 집중 치료를 받은 환자는 문헌[Tolcher et al., J. Clin. Oncol. 19: 2937-2947 (2001)]에 기재된 바와 같이 정의하며, 이는 6 초과 코스의 알킬화제 함유 화학요법 치료법, 2 초과 코스의 카르보플라틴 또는 미토마이신 C, 임의의 종래의 니트로소우레아 함유 치료법, 골수를 포함하는 부위의 25％의 조사, 조혈 줄기 세포 재수혈을 필요로 하는 고 투여 화학요법으로 사전 치료를 받거나 또는 골로의 넓게 전이된 환자이다.

이들의 고형 종양에 대하여 사전 치료를 받은 적이 없거나 또는, 치료를 받기는 하였으나, 사전 집중 치료를 받은 것으로 간주되지 않는 환자는 최소의 사전 치료를 받는다("최소의 사전 치료를 받은 환자"). 최소의 사전 치료를 받은 환자를 치료하기 위하여, 상기 방법은 45 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡의 투여량의 SNS-595를 환자에게 3 주 기간 동안 1 회 투여하는 것을 포함하며, 상기 3 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 2 회 이상 반복한다. 또다른 실시태양에서, 최소의 사전 치료를 받은 환자의 치료 방법은 50 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡ 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 최소의 사전 치료를 받은 환자의 치료 방법은 55 ㎎/㎡ 내지 70 ㎎/㎡ 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 최소의 사전 치료를 받은 환자의 치료 방법은 55 ㎎/㎡ 내지 65 ㎎/㎡ 투여량을 투여하는 것을 포함한다.

또다른 구체예에서, 혈액암, 예컨대 백혈병 및 림프종의 치료 방법이 제공된다. 이러한 방법은 i) 10 ㎎/㎡ 내지 50 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 투여하고; ii) 개체에게 어떠한 SNS-595도 투여하지 않는 2 일 이상의 기간을 대기하고; iii) 10 ㎎/㎡ 내지 50 ㎎/㎡의 또다른 투여량의 SNS-595를 환자에게 투여하고; iv) 단계 ii)-iii)를 복수회 반복하는 것을 포함한다.

한 실시태양에서, 대기 기간은 6 일이다. 또다른 실시태양에서, 대기 기간은 2 일이다. 또다른 실시태양에서, 대기 기간은 3 일이다.

한 실시태양에서, 혈액암 치료 방법은 약 20 ㎎/㎡, 22 ㎎/㎡, 25 ㎎/㎡, 27 ㎎/㎡ 또는 30 ㎎/㎡의 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 1 회 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 2 회 이상 반복한다. 한 실시태양에서, 혈액암 치료 방법은 약 25 ㎎/㎡의 투여량의 SNS-595를 환자에게 주 1 회 투여하는 것을 포함하며, 상기 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 상기 치료 주기는 2 회 이상 반복한다.

혈액암 환자의 치료에 유용한 기타의 투여 스케쥴은 2 주 동안 주 2 회로 투여된 약 25 ㎎/㎡ 내지 약 50 ㎎/㎡를 포함할 수 있다. 또다른 실시태양에서, 혈액암 치료에서의 투여 스케쥴 사용은 2 주 동안 주 2 회로 투여된 약 30 ㎎/㎡ 내지 약 45 ㎎/㎡를 포함할 수 있다. 또다른 실시태양에서, 혈액암 치료를 위한 투여 스케쥴은 2 주 동안 주 2 회로 투여된 30, 35, 40 또는 45 ㎎/㎡를 포함한다.

한 실시태양에서, 혈액암 치료 방법은 약 40 ㎎/㎡, 45 ㎎/㎡, 50 ㎎/㎡, 55 ㎎/㎡ 또는 60 ㎎/㎡의 투여량의 SNS-595를 투여량을 환자에게 2 주 동안 1 회 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 2 주 기간은 치료 주기를 포함한다. 한 실시태양에서, 혈액암 치료 방법은 약 50 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 환자에게 2 주 동안 1 회 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 2 주 기간은 치료 주기를 포함한다.

6.5 병행 치료

본 명세서에서 제공한 방법 및 조성물에서, SNS-595는 기타의 약리적 활성 화합물("제2의 활성 제제")과 함께 또는 병행하여 사용할 수 있다. 특정의 병행은 특정 유형의 암 치료에서 상승 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 또한, SNS-595는 특정의 제2의 활성 제제와 관련된 부작용을 완화시키는 작용을 할 수 있으며, 일부 제2의 활성 제제는 SNS-595와 관련된 부작용을 완화시키는데 사용될 수 있다.

6.5.1 제2의 활성 제제

1 이상의 제2의 활성 성분 또는 제제는 SNS-595와 함께 본 발명에서 제공된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 제2의 활성 제제는 거대 분자(예, 단백질) 또는 소 분자(예, 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)가 될 수 있다.

거대 분자 활성 제제의 예에는 조혈 성장 인자, 시토킨 및 모노클로날 및 폴리클로날 항체, 특히 암 항원에 대한 치료적 항체 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 통상의 거대 분자 활성 제제는 생물학적 분자, 예컨대 천연 또는 인공 생성된 단백질이다. 본 발명에서 제공된 방법 및 조성물에서 특히 유용한 단백질은 시험관내 또는 생체내 조혈 전구체 세포 및 면역활성 생성 세포의 생존 및/또는 증식을 자극하는 단백질을 포함한다. 기타의 것은 시험관내 또는 생체내 세포에서 수임 적혈구 선조체의 분열 및 분화를 자극한다. 특정의 단백질에는 인터류킨, 예컨대 IL-2(재조합 IL-II("rIL2") 및 카나리아 발진병 IL-2 포함), IL-10, IL-12 및 IL-18; 인터페론, 예컨대 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-I a 및 인터페론 감마-I b; GM-CF 및 GM-CSF; 및 EPO 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

상기 방법 및 조성물에 사용할 수 있는 특정의 단백질에는 페그필그라스팀(이에 한정되지는 않음)을 비롯한 상표명 Neupogen(등록상표)(미국 캘리포니아주 싸우전드 오크에 소재하는 암젠)으로 미국에서 시판되는 필그라스팀, 및 이의 유도체; 상표명 Leukine(등록상표)(미국 워싱턴주 시애틀에 소재하는 이뮤넥스)로 미국에서 시판되는 사르그라모스팀; 상표명 Epogen(등록상표)(미국 캘리포니아주 싸우전드 오크에 소재하는 암젠)으로 미국에서 시판되는 재조합 EPO; 에포에틴 알파; 및 다베포에틴 알파 등이 있다.

GM-CSF의 재조합 및 돌연변이 형태는 미국 특허 제5,391,485호, 제5,393,870호 및 제5,229,496호에 기재된 바와 같이 생성할 수 있으며, 상기 특허는 본 명세서에서 참고로 인용한다. G-CSF의 재조합 및 돌연변이 형태는 미국 특허 제4,810,643호, 제4,999,291호, 제5,528,823호 및 제5,580,755호에 기재된 바와 같이 생성할 수 있으며, 상기 특허는 본 명세서에서 참고로 인용한다.

또한, SNS-595와 병행하여 사용하기 위하여, 선천적, 천연 및 재조합 단백질이 제공된다. 추가로, 생체내에서 단백질이 기초하는 약리 활성의 적어도 일부를 나타내는 천연 단백질의 돌연변이 및 유도체(예, 변형된 형태)를 포함한다. 돌연변이의 예로는 단백질의 천연 형태로 해당 잔기와는 상이한 1 이상의 아미노 산 잔기를 갖는 단백질이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 용어 "돌연변이"는 이의 천연 형태(예, 글리코실화되지 않은 형태)로 통상적으로 존재하는 탄수화물 부분이 결핍된 단백질을 포함한다. 유도체의 예로는 IgGl 또는 IgG3을 단백질 또는 해당 단백질의 활성 부분으로 융합시켜 형성된 단백질과 같은 페길화 유도체 및 융합 단백질 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들면 문헌[Penichet, M.L. 및 Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)].

SNS-595와 병행하여 사용할 수 있는 항체의 예로는 모노클로날 및 폴리클로날 항체 등이 있다. 항체의 예로는 트라스투주마브(Herceptin(등록상표)), 리투시마브(Rituxan(등록상표)), 베바시주마브(Avastin™), 페르투주마브(Omnitarg™), 토시투모마브(Bexxar(등록상표)), 에드레콜로마브(Panorex(등록상표)) 및 G250 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, SNS-595는 항-TNF-α 항체 및/또는 항-EGFR 항체, 예컨대 Erbitux(등록상표) 또는 파니툼유맙과 함께 혼합하거나 또는 이와 병행하여 사용될 수 있다.

거대 분자 활성체는 항-암 백신의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 시토킨, 예컨대 IL-2, G-CSF 및 GM-CSF를 분비시키거나 또는 이의 분비를 야기하는 백신은 제공된 방법 및 약학적 조성물에 사용될 수 있다. 예를 들면 문헌[Emen, L. A., et al, Curr. Opinion Mol Ther. 3(l):77-84 (2001)]을 참조한다.

각종 작용 기전을 갖는 약물은 활성 또는 상승작용을 위한 가능성을 최대로 하기 위하여 선택되어야 한다는 일반적인 규칙과는 반대로[예를 들면, Page, R. and Takimoto, C, "Principles of Chemotherapy", Cancer Management: A Multidisciplinary Approach (2001), p. 23을 참조함], DNA 합성을 방해하는 제2의 제제 및 SNS-595를 포함하는 조성물은 상가 또는 상승 작용을 갖는 것으로 밝혀졌다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이, DNA를 합성하거나 또는 DNA 손상을 복구하는 세포의 능력에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 미치는 경우, 제제는 DNA 합성을 방해한다. 제제는 DNA와 직접 상호작용할 수 있거나(예, 이에 결합되거나 또는 개재됨) 또는, DNA 합성 또는 DNA 복구에 관여하는 DNA-결합 단백질에 결합될 수 있다. 일반적으로, DNA 합성을 방해하는 제제는 S기 동안 활성이지만, S기 특이성일 필요는 없다.

SNS-595는 DNA-PK 경로에 영향을 미치기 때문에, 제2의 제제는 DNA-PK 경로를 통하여 이의 세포독성을 매개하는 제제가 될 수 있다. 일례로는 비-동종 말단결합 복구를 억제하는 제제, 예컨대 DNA-PK 억제제이다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이 그리고 특별하게 나타내지 않는 한, 용어 "DNA-PK 억제제"는 DNA-PK에 의하여 매개되는 신호 경로를 억제하거나 또는 방해하는 제제를 의미한다. DNA-PK의 활성 억제는 직접적(예를 들면 DNA-PK 자체의 촉매 억제제) 또는 간접적(예를 들면 활성 DNA-PK 착체(DNA-PK, Ku70 및 Ku80)의 형성을 방해하는 제제)이 될 수 있다. 기타의 예로는 리가제 IV 억제제 및 아포프토시스 향상제, 예컨대 카스파제-9 활성체, 카스파제-3 활성체 및 Hsp90 억제제 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

또한, 소 분자인 제2의 활성 제제는 SNS-595의 투여와 관련된 부작용을 완화시키는데 사용될 수 있다. 그러나, 일부 거대 분자와 같이, 다수의 것은 SNS-595 (예를 들면 이전, 이후 또는 동시에)와 함께 투여될 경우 상승 효과를 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 소 분자 제2의 활성 제제로는 항암제, 항생제, 면역억제제 및 스테로이드 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

항암제의 예로는 알킬화제, 항종양제, 대사억제제(예, 엽산 유사체, 퓨린 유사체, 아데노신 유사체, 피리미딘 유사체 및 치환된 우레아), 백금 배위 착체, 토포이소머라제 II 억제제 및 방사선 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

특정의 항암제로는 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 앰보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스펄린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 염산염; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카페시타블린; 카라세마이드; 카르베티메르; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 염산염; 카르젤레신; 세데핀골; 셀레콕시브(COX-2 억제제); 클로람부실; 시로레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지퀴논; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에르불로졸; 에를로티니브; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 게피티니브; 겜시타빈; 겜시타빈 염산염; 히드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 염산염; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 염산염; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 염산염; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 염산염; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 팍리탁셀; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 페메트렉세드; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 염산염; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 염산염; 푸로마이신; 푸로마이신 염산염; 피라조푸린; 리보프린; 사핀골; 사핀골 염산염; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테레; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스톨락톤; 티아미프린; 티오구아니딘; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 테레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투부로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈레우로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴 및 조루비신 염산염 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

기타 항암 약물에는 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 악클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관형성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등측화(dorsalizing) 형태 발생 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 안티네오플스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아포프토시스 유전자 조절체; 아포프토시스 조절체; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유도 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로르린; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; cis-포르피린; 클라디리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜타안트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥토스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 닥리시마브; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라조산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디히드로-5-아자시티딘; 디히드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 아드레콜로마브; 에플로니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 염산염; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 히페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일모마스타트; 이마티니브(예, Gleevec(등록상표)); 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리쏘클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로소리빈; 루르토테칸; 루테티움 텍사피린; 리소필린; 용균 펩티드; 마이탄신; 마노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트리리신 억제제; 기질 금속단백분해효소 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리소톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 에르비툭스, 사람 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 미카퍼옥시드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절체; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; 오블리메르센(Genasense(등록상표)); O⁶-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 시토킨 인듀서; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팍리탁셀; 팍리탁셀 유사체; 팍리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리조신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 파가스파르가세; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 페르플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 염산염; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성체 억제제; 백금 착체; 백금 화합물; 백금-트리아민 착체; 포르피머 나트륨; 포리피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A계 면역 조절체; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린스; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔립틴 탈메틸화; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리조신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 세네스센스 유도 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 초활성 혈관활성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와이소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식 굴-유도 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벨라레솔; 베라민; 베르딘스; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라메르 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

특정의 제2의 활성 제제의 예로는 리툭시마브, 오블리메르센(Genasense(등록상표)), 레미카드, 도세탁셀, 셀레콕시브, 멜팔란, 덱사메타손(Decadron(등록상표)), 스테로이드, 겜시타빈, 시스플라티눔, 테모졸로미드, 에토포시드, 시클로포스파미드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, Arisa(등록상표), 탁솔, 탁소테레, 플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 젤로다, CPT-11, 인터페론 알파, 페길화 인터페론 알파(예, PEG INTRON-A), 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴, 리포소말 다우노루비신, 시타라빈, 독세탁솔, 파실리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비아신, 부술판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 삼산화비소, 빈크리스틴, 독소루비신(Doxil(등록상표)), 팍리탁셀, 강시클로비르, 아드리아마이신, 에스트라무스틴 나트륨 포스페이트(Emcyt(등록상표)), 술린닥 및 에토포시드 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

특정의 실시태양에서, 제2의 활성 제제는 에토포시드, 다우노마이신, 악티노마이신 D, 미토마이신 C, 시스플라틴, 카르보플라틴, 페메트렉세드, 메토트렉세이트, Ara-C, 5-FU, 워트마닌, 겜시타빈, 겔다나마이신 또는 이의 조합물이다.

기타의 실시태양에서, 제2의 활성 제제는 환자 관리 제제이다. 환자 관리 제제의 예는 항구토제이다. 특정의 항구토제의 예로는 페노티아진, 부티로페논, 벤조디아자핀, 코르티코스테로이드, 세로토닌 길항제, 칸나비노이드 및 NK₁ 수용체 길항제 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 페노티아진 항구토제의 예로는 프로클로르페라진 및 트리메토벤즈아미드 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 부티로페논 항구토제의 예로는 할로페리돌 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 벤조디아자핀 항구토제의 예로는 로라제팜 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 코르티코스테로이드 항구토제의 예로는 덱사메타손 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 세로토닌 길항제 항구토제의 예로는 온단세트론, 그라니세트론 및 돌라세트론 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 칸나비노이드 항구토제의 예로는 드로나비놀 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. NK₁ 수용체 길항제의 예로는 아프레피탄트 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 항구토제의 투여량 및 투여 요법은 치료하고자 하는 특정의 표시, 환자의 연령 및 상태 그리고 부작용의 경중도에 따라 결정되어야 하며, 따라서 당업자에 의하여 조절될 수 있다. 투여량 및 투여 요법은 예를 들면 문헌[The Physician's Desk Reference]에서 찾아볼 수 있다.

6.5.2 병행 치료의 예시의 방법

특정의 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 1 이상의 제2의 활성 제제와 병행하여 및/또는 방사선 치료 또는 수술과 병행하여 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. SNS-595 및 제2의 활성 제제를 환자에게 투여하는 것은 동일하거나 또는 상이한 경로의 투여에 의하여 동시에 또는 순차적으로 실시할 수 있다. 특정의 활성 제제에 사용되는 특정 경로의 투여의 적합성은 활성 제제 그 자체(예, 혈류에 투입되기 이전에 분해되지 않고 경구 투여 가능한지의 여부), 치료하고자 하는 질병에 따라 달라진다. 제2의 활성 제제의 추천 경로의 투여는 당업자에게 공지되어 있다. 문헌[Physicians' Desk Reference (60^th ed., 2006)] 참조.

한 실시태양에서, 제2의 활성 제제는 약 1 내지 약 1,000 ㎎, 약 5 내지 약 500 ㎎, 약 10 내지 약 375 ㎎ 또는 약 50 내지 약 200 ㎎의 함량으로 1 일 1 회 또는 2 회로 정맥내 또는 피하 투여된다. 한 실시태양에서, 제2의 활성 제제는 리툭시마브, 오블리메르센(Genasense(등록상표)), GM-CSF, G-CSF, EPO, 탁소테레, 이리노테칸, 다카르바진, 트란스레티노산, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 독소루비신, COX-2 억제제, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, 비노렐빈 또는 이의 조합물이다. 특정의 실시태양에서, 제2의 활성 제제는 에토포시드, 다우노마이신, 악티노마이신 D, 미토마이신 C, 시스플라틴, 카르보플라틴, 페메트렉세드, 메토트렉세이트, Ara-C, 5-FU, 워트마닌, 겔다나마이신, 겜시타빈 또는 이의 조합물이다.

또다른 실시태양에서, 암을 치료, 예방 또는 관리하는데 현재 사용되는 수술, 면역치료, 생물학적 치료, 방사선 치료 또는 기타의 비-약물계 치료를 비롯한 (그러나, 이에 한정되지는 않음) 통상의 치료와 함께 (예, 치료전, 치료 도중 또는 치료후) SNS-595를 투여하는 것을 포함하는, 혈액암 치료, 예방 및/또는 관리 방법이 제공된다. 특정의 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니나, SNS-595는 통상의 치료와 동시에 제시될 경우, 상가 또는 상승 효과를 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

특정의 실시태양에서, 제2의 활성 제제는 SNS-595와 동시투여되거나 또는 1 내지 50 시간 지연시켜 투여된다. 특정의 실시태양에서, SNS-595를 우선 투여한 후, 제2의 활성 제제를 1 내지 50 시간 지연시켜 투여한다. 기타의 실시태양에서, 제2의 활성 제제를 우선 투여한 후, SNS-595를 1 내지 50 시간 지연시켜 투여한다. 특정의 실시태양에서, 지연 시간은 24 시간이다.

한 실시태양에서, SNS-595는 약 1 내지 약 75 ㎎/㎡, 1 내지 약 60 ㎎/㎡, 1 내지 약 48 ㎎/㎡, 1 내지 약 24 ㎎/㎡, 1 내지 약 50 ㎎/㎡, 약 1 내지 약 40 ㎎/㎡, 약 1 내지 약 30 ㎎/㎡, 약 3 내지 약 30 ㎎/㎡, 약 3 내지 약 24 ㎎/㎡의 함량으로 단독으로 또는 본 명세서에 개시된 제2의 활성 제제와 병행하여 통상 치료의 사용 이전, 도중 또는 이후에 투여할 수 있다.

또다른 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 a) 치료를 요하는 환자에게 약 1 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡ 투여량의 SNS-595를 투여하고, b) 치료적 유효량의 환자 관리 제제를 투여하는 것을 포함한다.

한 실시태양에서, 제2의 제제는 알킬화제이다. 또다른 실시태양에서, 알킬화제는 알킬 설포네이트이고, 치료하고자 하는 암은 백혈병 또는 림프종이다. 또다른 실시태양에서, 알킬 설포네이트는 부설판이다. 또다른 실시태양에서, 알킬 설포네이트는 부설판이고, 치료적 유효량은 1 일 투여량이 1 ㎎ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 알킬 설포네이트는 부설판이고, 치료적 유효량은 1 일 경구 투여량이 약 2 ㎎ 내지 8 ㎎이다. 또다른 실시태양에서, 알킬 설포네이트는 부설판이고, 치료적 유효량은 1 일 경구 투여량이 약 1 ㎎ 내지 약 3 ㎎이다.

또다른 실시태양에서, 알킬화제는 질소 머스타드이고, 치료하고자 하는 암은 방광암, 유방암, 호즈킨병, 백혈병, 폐암, 흑색종, 난소암 또는 고환암이다. 또다른 실시태양에서, 질소 머스타드는 클로람부실이다. 또다른 실시태양에서, 질소 머스타드는 클로람부실이고, 치료적 유효량은 0.1 ㎎/㎏ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 질소 머스타드는 클로람부실이고, 치료적 유효량은 3 내지 6 주 동안 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 0.2 ㎎/㎏의 1 일 경구 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 질소 머스타드는 클로람부실이고, 치료적 유효량은 3 내지 4 주당 0.4 ㎎/㎏ 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 질소 머스타드는 시클로포스파미드이다. 또다른 실시태양에서, 질소 머스타드는 시클로포스파미드이고, 치료적 유효량은 10 ㎎/㎏ 이상의 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 질소 머스타드는 시클로포스파미드이고, 치료적 유효량은 7 내지 10 일당 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 15 ㎎/㎏의 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 질소 머스타드는 시클로포스파미드이고, 치료적 유효량은 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏의 1 일 경구 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 질소 머스타드는 멜팔란이다. 또다른 실시태양에서, 질소 머스타드는 멜팔란이고, 치료적 유효량은 2 ㎎ 이상의 1 일 경구 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 질소 머스타드는 멜팔란이고, 치료적 유효량은 2 내지 3 주 동안 6 ㎎의 1 일 경구 투여량이고, 2 내지 4 주 동안 멜팔란을 투여하지 않으며, 그후 약 2 ㎎ 내지 약 4 ㎎의 1 일 경구 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 질소 머스타드는 멜팔란이고, 치료적 유효량은 4 내지 6 주당 4 일 동안 10 ㎎/㎡의 1 일 경구 투여량이다.

또다른 실시태양에서, 알킬화제는 니트로소우레아이고, 치료하고자 하는 암은 뇌 종양, 직장결장암, 호즈킨병, 간암, 폐암, 림프종 또는 흑색종이다. 또다른 실시태양에서, 니트로소우레아는 카르무스틴이다. 또다른 실시태양에서, 니트로소우레아는 카르무스틴이고, 치료적 유효량은 150 ㎎/㎡ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 니트로소우레아는 카르무스틴이고, 치료적 유효량은 6 내지 8 주당 약 150 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡의 정맥내 투여량이다.

또다른 실시태양에서, 알킬화제는 트리아젠이고, 치료하고자 하는 암은 호즈킨병, 흑색종, 신경모세포종 또는 연조직 육종 등이다. 또다른 실시태양에서, 트리아젠은 다카르바진이다. 또다른 실시태양에서, 트리아젠은 다카르바진이고, 치료적 유효량은 4 주당 10 일동안 약 2.0 ㎎/㎏ 내지 약 4.5 ㎎/㎏의 1 일 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 트리아젠은 다카르바진이고, 치료적 유효량은 3 주당 5 일 동안 250 ㎎/㎡의 1 일 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 트리아젠은 다카르바진이고, 치료적 유효량은 16 일당 375 ㎎/㎡의 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 트리아젠은 다카르바진이고, 치료적 유효량은 4주당 5 일 동안 150 ㎎/㎡의 정맥내 투여량이다.

또다른 실시태양에서, 제2의 제제는 항암성 항생제이고, 치료하고자 하는 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 두경부암, 호즈킨병, 백혈병, 다발성 골수종, 신경모세포종, 난소암, 육종, 피부암, 고환암 또는 갑상선암이다. 또다른 실시태양에서, 항생제는 블레오마이신. 또다른 실시태양에서, 항생제는 블레오마이신이고, 치료적 유효량은 10 단위/㎡ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 항생제는 블레오마이신이고, 치료적 유효량은 1 주당 1 회 또는 2 회로 약 10 단위/㎡ 내지 약 20 단위/㎡의 정맥내, 피하 또는 근육내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 항생제는 닥티노마이신이다. 또다른 실시태양에서, 항생제는 닥티노마이신이고, 치료적 유효량은 0.01 ㎎/㎏ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 항생제는 닥티노마이신이고, 치료적 유효량은 3 주당 5 일 동안 약 0.010 ㎎/㎏ 내지 약 0.015 ㎎/㎏의 1 일 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 항생제는 닥티노마이신이고, 치료적 유효량은 3 또는 4 주당 2 ㎎/㎡의 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 항생제는 다우노루비신이다. 또다른 실시태양에서, 항생제는 다우노루비신이고, 치료적 유효량은 30 ㎎/㎡ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 항생제는 다우노루비신이고, 치료적 유효량은 3 일 동안 약 30 ㎎/㎡ 내지 약 45 ㎎/㎡의 1 일 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 항생제는 다우노루비신의 리포좀 제제이고, 치료적 유효량은 2 주당 40 ㎎/㎡의 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 항생제는 독소루비신이다. 또다른 실시태양에서, 항생제는 독소루비신이고, 치료적 유효량은 15 ㎎/㎡ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 항생제는 독소루비신이고, 치료적 유효량은 3 주당 약 60 ㎎/㎡ 내지 약 90 ㎎/㎡ 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 항생제는 독소루비신이고, 치료적 유효량은 약 15 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡의 주당 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 항생제는 독소루비신이고, 치료적 유효량은 2 주 동안 1 주당 30 ㎎/㎡의 정맥내 투여량에 이어서, 2 주 동안 독소루비신을 투여하지 않는 것을 포함하는 사이클이다.

또다른 실시태양에서, 제2의 제제는 대사억제제이다. 또다른 실시태양에서, 대사억제제는 엽산 유사체이고, 치료하고자 하는 암은 유방암, 두경부암, 백혈병, 폐암, 비-호즈킨 림프종 또는 골육종이다. 또다른 실시태양에서, 엽산 유사체는 메토트렉세이트이다. 또다른 실시태양에서, 엽산 유사체는 메토트렉세이트이고, 치료적 유효량은 2.5 ㎎ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 엽산 유사체는 메토트렉세이트이고, 치료적 유효량은 약 2.5 ㎎ 내지 약 5 ㎎의 1 일 경구 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 엽산 유사체는 메토트렉세이트이고, 치료적 유효량은 약 5 ㎎/㎡ 내지 약 25 ㎎/㎡의 주당 2 회 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 엽산 유사체는 메토트렉세이트이고, 치료적 유효량은 2 내지 3 주당 50 ㎎/㎡의 주당 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 엽산 유사체는 페메트렉세드이다. 또다른 실시태양에서, 엽산 유사체는 페메트렉세드이고, 치료적 유효량은 300 ㎎/㎡ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 엽산 유사체는 페메트렉세드이고, 치료적 유효량은 2 또는 3 주당 약 300 ㎎/㎡ 내지 약 600 ㎎/㎡의 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 엽산 유사체는 페메트렉세드이고, 치료적 유효량은 3 주당 500 ㎎/㎡의 정맥내 투여량이다.

또다른 실시태양에서, 대사억제제는 퓨린 유사체이고, 치료하고자 하는 암은 직장결장암, 백혈병 또는 골수종이다. 또다른 실시태양에서, 퓨린 유사체는 머캅토퓨린이다. 또다른 실시태양에서, 퓨린 유사체는 머캅토퓨린이고, 치료적 유효량은 1.5 ㎎/㎏ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 퓨린 유사체는 머캅토퓨린이고, 치료적 유효량은 약 1.5 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏의 1 일 경구 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 퓨린 유사체는 티오구아니딘이다. 또다른 실시태양에서, 퓨린 유사체는 티오구아니딘이고, 치료적 유효량은 2 ㎎/㎏ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 퓨린 유사체는 티오구아니딘이고, 치료적 유효량은 약 2 ㎎/㎏ 내지 약 3 ㎎/㎏의 1 일 경구 투여량이다.

또다른 실시태양에서, 대사억제제는 아데노신 유사체이고, 치료하고자 하는 암은 백혈병 또는 림프종이다. 또다른 실시태양에서, 아데노신 유사체는 클라드리빈이다. 또다른 실시태양에서, 아데노신 유사체는 클라드리빈이고, 치료적 유효량은 0.09 ㎎/㎏ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 아데노신 유사체는 클라드리빈이고, 치료적 유효량은 7 일 동안 0.09 ㎎/㎏의 1 일 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 아데노신 유사체는 클라드리빈이고, 치료적 유효량은 7 일 동안 4 ㎎/㎡의 1 일 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 아데노신 유사체는 펜토스타틴이다. 또다른 실시태양에서, 아데노신 유사체는 펜토스타틴이고, 치료적 유효량은 4 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 아데노신 유사체는 펜토스타틴이고, 치료적 유효량은 격주 간격으로 4 ㎎/㎡의 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 아데노신 유사체는 펜토스타틴이고, 치료적 유효량은 3 주당 4 ㎎/㎡의 정맥내 투여량이다.

또다른 실시태양에서, 대사억제제는 피리미딘 유사체이고, 치료하고자 하는 암은 방광암, 유방암, 직장결장암, 식도암, 두경부암, 백혈병, 간암, 림프종, 난소암, 췌장암, 피부암 또는 위암이다. 또다른 실시태양에서, 피리미딘 유사체는 시타라빈이다. 또다른 실시태양에서, 피리미딘 유사체는 시타라빈이고, 치료적 유효량은 100 ㎎/㎡ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 피리미딘 유사체는 시타라빈이고, 치료적 유효량은 7 일 동안 100 ㎎/㎡의 1 일 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 피리미딘 유사체는 카페시타빈이다. 또다른 실시태양에서, 피리미딘 유사체는 카페시타빈이고, 치료적 유효량은 적어도 2,000 ㎎/㎡의 1 일 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 피리미딘 유사체는 카페시타빈이고, 치료적 유효량은 14 일 동안 약 1,200 ㎎/㎡ 내지 약 1,300 ㎎/㎡의 1 일 2 회 경구 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 피리미딘 유사체는 카페시타빈이고, 치료적 유효량은 3 주 주기이고, 1 일 2 회 투여량 약 1,250 ㎎/㎡을 14 일 동안 투여한 후, 1 주 동안 투여하지 않는다. 또다른 실시태양에서, 피리미딘 유사체는 플루오로우라실이다. 또다른 실시태양에서, 피리미딘 유사체는 플루오로우라실이고, 치료적 유효량은 10 ㎎/㎏ 이상이다. 또다른 예에서, 피리미딘 유사체는 플루오로우라실이고, 치료적 유효량은 3 일 이상 동안 약 300 ㎎/㎡ 내지 약 500 ㎎/㎡의 1 일 정맥내 투여량이다. 또다른 예에서, 피리미딘 유사체는 플루오로우라실이고, 치료적 유효량은 3 내지 5 일 동안 12 ㎎/㎏의 1 일 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 피리미딘 유사체는 플루오로우라실이고, 치료적 유효량은 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 15 ㎎/㎏의 1 주당 정맥내 투여량이다.

또다른 실시태양에서, 대사억제제는 치환된 우레아이고, 치료하고자 하는 암은 두경부암, 백혈병, 흑색종 또는 난소암이다. 또다른 실시태양에서, 치환된 우레아는 히드록시우레아이다. 또다른 실시태양에서, 치환된 우레아는 히드록시우레아이고, 치료적 유효량은 20 ㎎/㎏ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 치환된 우레아는 히드록시우레아이고, 치료적 유효량은 3 일당 80 ㎎/㎏의 경구 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 치환된 우레아는 히드록시우레아이고, 치료적 유효량은 약 20 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏의 1 일 경구 투여량이다.

또다른 실시태양에서, 제2의 제제는 백금 배위 착체이고, 치료하고자 하는 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 두경부암, 백혈병, 폐암, 림프종, 난소암, 육종, 고환암 또는 자궁암이다. 또다른 실시태양에서, 백금 배위 착체는 카르보플라틴이다. 또다른 실시태양에서, 백금 배위 착체는 카르보플라틴이고, 치료적 유효량은 300 ㎎/㎡ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 백금 배위 착체는 카르보플라틴이고, 치료적 유효량은 4 주당 300 ㎎/㎡ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 백금 배위 착체는 카르보플라틴이고, 치료적 유효량은 4 주당 300 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 백금 배위 착체는 카르보플라틴이고, 치료적 유효량은 4 주당 360 ㎎/㎡ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 백금 배위 착체는 시스플라틴이다. 또다른 실시태양에서, 백금 배위 착체는 시스플라틴이고, 치료적 유효량은 20 ㎎/㎡ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 백금 배위 착체는 시스플라틴이고, 치료적 유효량은 3 내지 4 주당 4 내지 5 일 동안 20 ㎎/㎡의 1 일 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 백금 배위 착체는 시스플라틴이고, 치료적 유효량은 3 주당 50 ㎎/㎡ 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 백금 배위 착체는 옥살리플라틴이다. 또다른 실시태양에서, 백금 배위 착체는 옥살리플라틴이고, 치료적 유효량은 75 ㎎/㎡ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 백금 배위 착체는 옥살리플라틴이고, 치료적 유효량은 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 백금 배위 착체는 옥살리플라틴이고, 치료적 유효량은 2 주당 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡의 IV 주입이다. 또다른 실시태양에서, 백금 배위 착체는 옥살리플라틴이고, 치료적 유효량은 2 주당 약 80 ㎎/㎡ 내지 약 90 ㎎/㎡의 IV 주입이다. 또다른 실시태양에서, 백금 배위 착체는 옥살리플라틴이고, 치료적 유효량은 2 주당 85 ㎎/㎡의 2 시간 IV 주입이다.

또다른 실시태양에서, 제2의 제제는 토포이소머라제 II 억제제이고, 치료하고자 하는 암은 호즈킨병, 백혈병, 소세포 폐암, 육종 또는 고환암이다. 또다른 실시태양에서, 토포이소머라제 II 억제제는 에토포시드이다. 또다른 실시태양에서, 토포이소머라제 II 억제제는 에토포시드이고, 치료적 유효량은 35 ㎎/㎡ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 토포이소머라제 II 억제제는 에토포시드이고, 치료적 유효량은 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡이다. 또다른 실시태양에서, 토포이소머라제 II 억제제는 에토포시드이고, 치료적 유효량은 3 또는 4 주마다 5 일 동안 1 일 3 회 이상 약 35 ㎎/㎡ 내지 약 50 ㎎/㎡의 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 토포이소머라제 II 억제제는 에토포시드이고, 치료적 유효량은 3 또는 4 주마다 5 일 동안 1 일 3 회 이상 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡의 정맥내 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 토포이소머라제 II 억제제는 에토포시드이고, 치료적 유효량은 3 또는 4 주마다 5 일 동안 1 일 3 회 이상 100 ㎎/㎡의 경구 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 토포이소머라제 II 억제제는 테니포시드이다. 또다른 실시태양에서, 토포이소머라제 II 억제제는 테니포시드이고, 치료적 유효량은 20 ㎎/㎡ 이상이다. 또다른 실시태양에서, 토포이소머라제 II 억제제는 테니포시드이고, 치료적 유효량은 1 주당 100 ㎎/㎡의 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 토포이소머라제 II 억제제는 테니포시드이고, 치료적 유효량은 1 주당 2 회 100 ㎎/㎡의 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 토포이소머라제 II 억제제는 테니포시드이고, 치료적 유효량은 5 일 동안 약 20 ㎎/㎡ 내지 약 60 ㎎/㎡의 1 일 투여량이다. 또다른 실시태양에서, 토포이소머라제 II 억제제는 테니포시드이고, 치료적 유효량은 5 일 동안 약 80 ㎎/㎡ 내지 약 90 ㎎/㎡의 1 일 투여량이다.

6.6 약학적 조성물 및 투여 제형

본 명세서에서 제공된 방법은 SNS-595 및 약학적 허용 가능 담체, 예컨대 희석제 또는 아주번트를 또는 기타의 활성 성분, 예컨대 또다른 항암제와 병행하여 포함하는 약학적 조성물을 사용한다. 임상 실시에서, SNS-595는 경구, 비경구, 직장 또는 흡입(예, 에어로졸의 형태)을 비롯한 임의의 통상의 경로로 투여될 수 있다. 특정의 실시태양에서, 본 발명에서 제공된 조성물은 산성 조성물(예, pH<4)이다. 특정 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니나, 산성 조성물은 SNS-595의 증가된 용해도 및 바람직한 약학적 성질(예, 전달 부위에서의 자극을 감소시켜 환자에게 편안함을 증가시킴)을 제공한다.

한 실시태양에서, SNS-595는 IV 주사로 투여된다. 비경구 투여를 위한 조성물은 에멀젼 또는 무균 액제가 될 수 있다. 용매 또는 비히클로서 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성유, 특히 올리브유 또는 주사 가능한 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트를 사용할 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 아주번트, 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정화제를 포함할 수 있다. 살균은 여러 가지 방법으로, 예를 들면 세균여과기를 사용하여, 방사선에 의하여 또는 가열에 의하여 실시될 수 있다. 또한, 이들은 멸균수 또는 임의의 기타의 주사 가능한 멸균 매체중에서 사용시 용해시킬 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태로 생성될 수 있다.

또한, 조성물은 에어로졸이 될 수 있다. 액체 에어로졸의 형태로 사용하기 위하여, 조성물은 비발열 멸균수중에서, 염수중에서 또는 임의의 기타의 약학적 허용 가능 비히클중에서 사용시 용해시킨 안정한 멸균 액제 또는 고체 조성물이 될 수 있다. 직접 흡입시키고자 하는 드라이 에어로졸의 형태로 사용하기 위하여, 활성 성분을 미분으로 만들고, 이를 수용성 고체 희석제 또는 비히클, 예를 들면 덱스트란, 만니톨 또는 락토스와 혼합한다.

약학적 조성물은 개별적인 단일 단위 투여 제형의 제조에 사용될 수 있다. 약학적 조성물 및 투여 제형은 SNS-595 및 1 이상의 부형제를 포함한다.

또한, 약학적 조성물 및 투여 제형은 1 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 임의의 제2의 또는 추가의 활성 성분의 예는 본 명세서에 개시되어 있다.

특정의 실시태양에서, 본 명세서에서 제공된 조성물은 약학적 조성물 또는 단일 단위 투여 제형이다. 본 명세서에서 제공된 약학적 조성물 및 단일 단위 투여 제형은 예방적 또는 치료적 유효량의 SNS-595 및 통상적으로 1 이상의 약학적 허용 가능 담체 또는 부형제를 포함한다. 용어 "담체"는 치료제를 투여한 희석제, 아주번트(예, 프로이드 아주번트 (완전 및 불완전)), 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약학적 담체는 멸균액, 예컨대 물 및, 바셀린, 동물성, 식물성 또는 합성 기원, 예컨대 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 비롯한 오일이 될 수 있다. 특정의 실시태양에서, 약학적 조성물을 정맥내 투여할 경우, 물이 담체가 된다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 액제는 또한 액체 담체로서, 특히 주사 가능한 용액으로서 사용할 수 있다. 적절한 약학적 담체는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", E.W. Martin]에 기재되어 있다.

통상의 약학적 조성물 및 투여 제형은 1 이상의 부형제를 포함한다. 적절한 부형제는 약학 분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 부형제의 적절한 비제한적인 예로는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀, 석회, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 탈지 분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 있다. 특정의 부형제가 약학적 조성물 또는 투여 제형으로 혼입시키기에 적절한지의 여부는 투여 제형이 개체에게 투여되는 방식, 투여 제형중의 특정의 활성 성분을 비롯한 당업계에서 공지된 다수의 인자에 의하여 결정되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 조성물 또는 단일 단위 투여 제형은 필요할 경우, 최소량의 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다.

활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 투여 제형이 추가로 본 명세서에서 제공된다. 이러한 화합물은 본 명세서에서 "안정화제"로 지칭되는데, 이의 예로는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

약학적 조성물 및 단일 단위 투여 제형은 액제, 현탁액, 에멀젼, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물 및 투여 제형은 특정의 실시태양에서 개체에게 적절한 투여를 위한 제형을 제공하도록 적량의 담체와 함께 정제된 형태로, 예방적 또는 치료적 유효량의 예방 또는 치료 제제를 포함한다. 배합물은 투여 방식에 부합하여야 한다. 한 실시태양에서, 약학적 조성물 또는 단일 단위 투여 제형은 멸균 상태이며, 개체, 예컨대 동물 개체 또는 포유동물 개체 및, 예컨대 사람 개체에게 투여하기에 적절한 제형이다.

본 명세서에서 제공된 약학적 조성물은 의도한 투여 경로와 상용성을 갖도록 배합된다. 투여 경로의 예로는 비경구, 예컨대 정맥내, 피내, 피하, 근육내, 피하, 흡입, 비강내, 경피, 국소, 경점막, 종양내, 활액내 및 직장 경로 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 특정의 실시태양에서, 조성물은 사람에게 정맥내, 피하, 근육내, 비강내 또는 국소 투여에 적절한 약학적 조성물로서 통상의 절차에 의하여 배합된다. 실시태양에서, 약학적 조성물은 사람에게 피하 투여를 위한 통상의 절차에 의하여 배합된다. 통상적으로, 정맥내 투여를 위한 조성물은 멸균 등장성 수성 완충액중의 용액이다. 필요할 경우, 또한 조성물은 주사 부위에서의 통증을 완화시키기 위하여 안정화제 및 국소 마취제, 예컨대 리그노캄을 포함할 수 있다.

투여 제형의 예로는 개체에게 비경구 투여에 적절한 액체 투여 제형; 개체에게 비경구 투여에 적절한 액체 투여 제형을 제공하기 위하여 재구성될 수 있는 멸균 고체(예, 결정형 또는 무정형 고형물) 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본 명세서에서 제공된 투여 제형의 조성, 형상 및 유형은 통상적으로 이의 용도에 따라 변경된다. 예를 들면, 질병의 초기 치료에 사용되는 투여 제형은 동일한 감염의 유지 치료에 사용되는 투여 제형보다 더 큰 함량의 1 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 제형은 동일한 질병 또는 질환을 치료하는데 사용되는 경구 투여 제형보다 더 소량의 1 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 본 명세서에 포함된 특정의 투여 제형이 서로 변경되는 상기 방법 및 기타의 방법은 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)]을 참조한다.

일반적으로, 본 명세서에서 제공된 조성물의 성분은 단위 투여 제형에서, 예를 들면 밀폐된 용기, 예컨대 활성 제제의 함량을 나타내는 앰풀 또는 샤셰에서 동결건조된 분말 또는 무수 농축물로서 별도로 또는 혼합되어 제공된다. 조성물을 주입에 의하여 투여하고자 할 경우, 이는 멸균 약학적 등급의 물 또는 염수를 포함하는 주입병으로 분배할 수 있다. 조성물을 주사로 투여할 경우, 주사용 멸균수 또는 염수의 앰풀은 투여 이전에 성분과 혼합할 수 있도록 제공될 수 있다.

본 명세서에서 제공된 통상의 투여 제형은 아침에 단일의 1 일 1 회 투여로서 또는 음식과 함께 취한 하루동안 분할된 투여량으로서, 1 일 또는 1 주당 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 75 ㎎/㎡ 범위내로 SNS-595를 포함한다. 본 명세서에서 제공된 특정의 투여 제형은 약 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27 또는 30 ㎎/㎡의 SNS-595를 포함한다.

6.6.1 비경구 투여 제형

비경구 투여 제형은 피하, 정맥내(일시 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 비롯한 각종 경로에 의하여 환자에게 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 투여는 통상적으로 오염으로부터 환자의 자연 방어를 무시하기 때문에, 비경구 투여 제형은 멸균 상태이거나 또는, 환자에게 투여전 살균시킬 수 있는 것이 바람직하다. 비경구 투여 제형의 예로는 주사용 액제, 주사용 약학적 허용 가능 비히클에 용해 또는 현탁시키기 위한 건조 생성물, 주사용 현탁액 및 에멀젼 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

비경구 투여 제형을 제공하기 위하여 사용할 수 있는 적절한 비히클은 당업자에게 공지되어 있다. 이의 예로는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 염화나트륨 주사, 링거 주사, 포도당 주사, 포도당 및 염화나트륨 주사 그리고 유산을 가한 링거 주사액(이에 한정되지는 않음), 수혼화성 비히클, 예컨대 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜(이에 한정되지는 않음); 비수성 비히클, 예컨대 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트 등이 있다.

또한, 본 명세서에서 개시된 활성 성분 1 이상의 용해도를 증가시키는 화합물을 비경구 투여 제형에 혼입할 수 있다. 예를 들면, 시클로덱스트린 및 이의 유도체는 활성 성분의 용해도를 증가시키는데 사용될 수 있다. 예를 들면 미국 특허 제5,134,127호를 참조하며, 이 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다.

6.6.2 국소 및 점막 투여 제형

특정의 실시태양에서, 경피, 국소 및 점막 투여 제형이 본 명세서에서 제공된다. 본 명세서에서 제공된 경피, 국소 및 점막 투여 제형의 예로는 안과용 액제, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 겔, 액제, 에멀젼, 현탁액 또는 당업자에게 공지된 기타의 제형 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들면 문헌[Remington 's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 구강내 점막 조직을 치료하기에 적절한 투여 제형은 양치약 또는 경구 겔로서 배합될 수 있다. 추가로, 경피 투여 제형은 소정 함량의 활성 성분의 투과를 허용하는 특정의 시간 동안 피부에 도포되어 마모될 수 있는 "저장기형" 또는 "매트릭스형" 패치를 포함한다.

본 명세서에 포함된 국소 및 점막 투여 제형을 제공하는데 사용될 수 있는 적절한 부형제(예, 담체 및 희석제) 및 기타의 물질은 약학 업계의 당업자에게 주지되어 있으며, 소정의 약학적 조성물 또는 투여 제형이 적용되는 특정의 조직에 따라 결정된다. 이러한 사실을 감안하면, 통상의 부형제의 예로는 비독성 및 약학적 허용 가능한 액제, 에멀젼 또는 겔을 형성하기 위하여 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이의 혼합물 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 필요할 경우 수분제 또는 보습제를 약학적 조성물 및 투여 제형에 첨가할 수 있다. 이러한 추가의 성분의 예는 당업계에서 공지되어 있다. 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)]을 참조한다.

또한, 약학적 조성물 또는 투여 제형의 pH를 조절하여 1 이상의 활성 성분의 전달을 개선시킬 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도 또는 또는 장력을 조절하여 전달을 개선시킬 수 있다. 화합물, 예컨대 스테아레이트는 약학적 조성물 또는 투여 제형에 첨가되어 전달을 개선시키도록 1 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 변경시키는 것이 이로울 수 있다. 이러한 점에서, 스테아레이트는 배합을 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성 제제로서 그리고 전달 개선 또는 투과 개선제로서 작용할 수 있다. 활성 성분의 각종 염, 수화물 또는 용매화물은 생성된 조성물의 성질을 추가로 조절하기 위하여 사용할 수 있다.

7. 실시예

본 명세서에서 제공된 특정의 실시태양은 하기의 비제한적인 예에 의하여 예시된다.

실시예 1: 주사 또는 정맥내 주입에 적절한 약학적 조성물

산성 조성물(<pH 4)은 SNS-595의 증가된 용해도 및 바람직한 약학적 성질의 적절한 균형을 제공한다(예, 전달 부위에서의 자극을 적게 하여 환자의 편안함을 증가시킴). 적절한 조성물의 예시의 예는 메탄설폰산으로 pH 2.5로 조절한 4.5％ 소르비톨의 수용액 1 ㎖당 10 ㎎ SNS-595을 포함한다. 이와 같은 용액을 생성하기 위한 프로토콜은 100 ㎎/10 ㎖ 제제를 생성하기 위하여 100 ㎎의 SNS-595 및 450 ㎎의 D-소르비톨을 증류수에 첨가하고, 부피를 10 ㎖ 이하의 부피로 만들고, 생성된 용액의 pH를 메탄설폰산으로 2.5로 조절하였다. 그리하여 생성된 조성물은 동결건조에 적절하다. 그후, 동결건조된 형태를 사용전 적절한 농도로 멸균수로 재구성하였다.

실시예 2: 진행된 고형 종양 암 환자에서의 SNS-595의 임상 시험 데이타

SNS-595의 안전성 및 효능은 2 가지의 투여량 증가 시험으로 연구하였다. 하기에서 예시하는 바와 같이, SNS-595는 무반응 고형 종양 환자에게서 항-종양 활성의 우수한 안전성 프로파일 및 증거를 제공한다.

SNS-595은 2 개의 스케쥴에서 10 분에 걸쳐 IV 주입으로서 진행된 고형 암 환자에게 투여하였다. 제1의 스케쥴(A)에서, 1 주당 SNS-595의 투여량을 3 주 동안 투여한 후, 7 일 이상 투여하지 않는다(qwk×3). 제2의 스케쥴(B)에서, 소정 투여량의 SNS-595를 3 주당 1 회 투여하였다(q3wk).

상기 스케쥴 모두에서 출발 SNS-595 투여량은 3 ㎎/㎡이고, 투여량은 3의 순차적인 코호트로 증가시켰다. 등급 2에서 또는 그 이상에서 1차 관련 부작용까지 또는, 1차 비정상적인 실험 수치 때까지 투여량을 2 배로 하였다. 그후, 투여량은 변형된 Fibonacci 수열에 의하여 증가시켰다.

기타의 치료, 예를 들면 미토마이신-C, BCNU, 니트로소우레아 약물 또는 MAb 치료는 42 일간의 실험동안 투여하지 않았다.

실험 A에서, 21 명의 환자(남성 9 명, 여성 12 명)를 6 코호트로 처치하였다(투여량 범위 3 내지 24 ㎎/㎡/wk). 실험 B에서, 42 명의 환자(남성 25 명, 여성 16 명)를 9 개의 코호트로 처치하였다(투여량 범위 3 내지 75 ㎎/㎡/wk). 중간 연령은 61 세(실험 A) 및 59 세(실험 B), 성별 12F/9M(실험 A), 16F/25M (실험 B)이고, 모든 환자는 기준 유럽 협동 종양 군 성능 상태(ECOG PS) 0-2를 갖는다. 환자 적격성은 무반응 고형 종양 및 적절한 기관 기능을 포함한다. 하기 표 1은 두 실험 모두에서의 환자 인구통계를 제시한다.

하기 표 2는 두 시험 모두에서 처치된 종양 유형의 리스트를 제시한다.

스케쥴 A에 의하여 투여된 환자의 경우, PK 샘플을 치료 1 일차 및 15 일차에 수집하고, 비구획 분석을 사용하여 분석하였다. 혈장 SNS-595 농도는 확인된 LC-MS/MS 분석을 사용하여 측정하였다. AUC(곡선 아래 면적)은 투여량 및 평균 AUC_inf와 비례하여 증가하며, 각각 3 내지 24 ㎎/㎡ 투여량 레벨에 대하여 1.7 내지 15 ㎍·hr/㎖이다. 종말 반감기는 약 19 시간이다. 약동학 변수에서의 약물 의존성 변형의 증거는 3 개의 주 단위 투여 이후에 관찰되지 않았다. 도 1은 각종 환자 코호트중에서 시간 경과에 따른 SNS-595의 혈장 농도를 도시한다. 하기 표 3은 스케쥴 A에 따라 투여한 환자에 대한 약동학 변수를 제공한다.

스케쥴 B에 의하여 투여된 환자의 경우, 약동학 변수는 3 내지 75 ㎎/㎡의 단일 투여량 이후 36 명의 환자(21 명의 사전 집중 치료를 받은 환자 및 15 명의 최소의 사전 치료를 받은 환자)에게서 평가하였다. 제거율(CL), 분포 체적 및 종말 반감기(T_1/2)는 48 ㎎/㎡ 이하에서 모든 환자에 대하여 불변하였다. 최소의 사전 치료를 받은 환자에서, PK 변수는 75 ㎎/㎡ 이하에서 불변하였다. CL은 2.2 ℓ/hr/㎡(1.0 내지 3.8 ℓ/hr/㎡의 범위)이고, 분포 체적은 53 ℓ/㎡(31 내지 76 ℓ/㎡의 범위)이고, T_1/2는 약 21 시간(13 내지 49 시간의 범위)이다. 노출은 집중 사전 치료 및 최소의 사전 치료를 받은 환자 모두에 대하여 유사하며, 48 ㎎/㎡ 이하의 투여량으로 1차 증가하였다. 최소의 사전 치료를 받은 환자에 대한 노출은 60 ㎎/㎡ 투여 레벨에서 1차 AUC(곡선 아래 면적)보다 더 큰 것으로 나타났다. 하기 표 4에는 스케쥴 B에 의하여 투여된 환자의 약동학 변수를 제시한다.

실험 A에서, 약동학은 1 일차 및 15 일차(제1의 투여 및 제3의 투여 이후)에서 평가하였다. 하기 표 5에서 알 수 있는 바와 같이, SNS-595는 높은 재현 가능한 약동학 및 낮은 환자간 변이성을 나타낸다. 반복된 투여후 약동학 변수에서는 축적 또는 변경이 관찰되지 않았다. 노출은 8 배의 투여량 범위(1.6 내지 15 ㎍·hr/㎖)에 대하여 1차 증가하며, 제거율(CL), 분포 체적(Vss) 및 T_1/2은 각각 평균 2 ℓ/hr/㎡, 48 ℓ/㎡, 19 hr이었으며, 1 일차 내지 15 일차에서는 변경되지 않았다.

실험 B에서, 약동학은 1차 투여후 1 일차에서 평가하였으며, 노출은 24 배의 투여량 범위(1.1 내지 46 ㎍·hr/㎖)에 대하여 1차 증가하며, CL, Vss 및 T_1/2은 각각 평균 2 ℓ/hr/㎡, 53 ℓ/㎡ 및 21 hr이었다.

두 실험 모두에 대한 평균 약동학 변수를 하기 표 5에 제시한다.

도 11은 실험 A 및 실험 B에서의 투여량 선형성을 도시한다.

하기 표 6에는 실험에서 관찰된 혈액학적 효과에 대한 데이타를 제공한다.

본 명세서에서, 용어 "최대 용인된 투여량" 또는 "MTD"는 6 명의 환자중 ≥2 명의 환자가 투여량 제한 독성(DLT)을 경험한 SNS-595의 소정 투여량 이하의 투여량 레벨을 지칭한다. 용어 "사전 집중 치료를 받은" 또는 "HP" 환자는 사전에 알킬화제, 화학요법의 >6 코스 또는, 백금, 미토마이신-C 또는 임의의 니트로소우레아의 >2의 코스 또는 골의 >25％까지의 사전에 XRT를 받았던 환자를 지칭한다. 용어, "최소의 사전 치료를 받은" 또는 "MP" 환자는 HP 정의를 충족하지 않는 환자를 지칭한다. 문헌[Tolcher et al, JCO 2001; 19:2937-2947] 참조.

본 명세서에서 사용한 바와 같이, 투여량 제한 독성(DLT)은 ≥7 일 동안 절대 호중구 계수(ANC) <500 또는 열성 호중성백혈구감소증 또는 혈소판 최하점 <25,000 또는 비-혈액학적 부작용 사례(AE) ≥등급 3(문헌[Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 (CTCAE v3.0)]에 기재된 바와 같음)을 지칭하며, 여기서 부작용 사례는 >14 일 투여 지연을 필요로 한다.

하기 표 7 내지 표 9에는 두 실험 모두에 대한 안전성 데이타를 제시한다.

데이타로부터 알 수 있는 바와 같이, 호중성백혈구감소증은 두 실험 모두에 대하여 투여량 제한 독성(DLT)이었다. 실험 A에서, 호중성백혈구감소증의 투여량 제한 독성(DLT)은 24 ㎎/㎡ 레벨에서 첫번째 환자에게서 나타났다. 그후, 5 명의 환자에게 18 ㎎/㎡로 처치하였으며, 2 명의 환자에게서 호중성백혈구감소증의 DLT가 형성되었다. 실험 B에서, 사전 집중 치료를 받은 환자의 경우, 7 일 초과에 대한 등급 4 호중성백혈구감소증으로 이루어진 투여량 제한 독성(DLT)은 60 ㎎/㎡에서 관찰되었다. 최소의 사전 치료를 받은 환자의 경우, 하나의 투여량 제한 독성은 75 ㎎/㎡의 투여량에서 나타났다.

실험 A에 대한 MTD는 15 ㎎/㎡이고; 실험 B에 대한 MTD는 사전 집중 치료를 받은(HP) 환자의 경우 48 ㎎/㎡이고, 최소의 사전 치료를 받은(MP) 환자의 경우 60 ㎎/㎡이었다.

두 실험 모두의 경우, 2 명의 환자는 등급 4 저혈소판증이며; 비-혈액학적 독성은 투여량 제한 위장관 독성 또는 신경독성 없이 대개 등급 1/2이었다.

하기 표 10은 두 실험 모두에 대한 SNS-595의 임상 활성의 증거를 제시한다. 실험 A의 경우, 최선의 반응은 부분 반응(PR)을 달성한 환자 1명 그리고, 안정한 질병 SD을 달성한 환자 6 명을 포함한다(범위 16 내지 24 주). 실험 B의 경우, 최선의 반응은 1 명의 PR 및 11 명의 SD를 포함한다(범위 18 내지 58 주). 하기 표 11은 두 실험 모두에서 부분/최소 반응(PR/MR)의 세부 사항을 제시한다.

중요하게는, SNS-595는 16 주 이상 동안 부분 반응에 도달한 2 명의 환자 및 안정한 질병에 도달한 17 명의 환자를 비롯한 진행된 고형암 환자에서의 임상적 활성의 증거를 나타낸다.

데이타로부터 알 수 있는 바와 같이, SNS-595는 잘 조절되며, 1 주당 1 회 그리고 3 주당 1 회 투여 모두로 임상적 활성을 나타낸다. 투여량 제한 독성은 비-누적 호중성백혈구감소증이다. SNS-595는 낮은 환자간 그리고 환자내 변이성을 갖는 예측 가능한 약동학을 나타낸다. 약동학 변수에서의 변화는 반복된 투여후 관찰되지 않았다.

치료를 요하는 환자에서의 고형 종양의 치료에 유용한 투여량은 본 실시예에서 설명한 바와 같이, 3 주당 1 회 48 ㎎/㎡ 및 1 주당 15 ㎎/㎡이다.

실시예 3: 높은 함량의 스크리닝 및 현미경 검사

세포를 아-융합성 모집단으로서 파종하고, 이를 36 시간 동안 성장하도록 하였다. 그후, 세포를 소정의 농도에서 소정의 시간 동안 화합물로 처치한다. 세포를 4％ 포름알데히드로 고정시키고, 0.1％ 트리톤으로 투과시켰다. 세포를 10％ FBS/PBS중의 1:100 희석율로 1 시간 동안 25℃에서 1차 항체에 노출시켰다(항-pATM - 케미콘, 항-gH2AX- 셀 시그날링 테크놀로지). 세포를 1 시간 동안 25℃에서 1:100의 희석율로 10％ FBS/PBS중에서 2차 항체에 노출시켰다. Hoechst 염색은 500 ng/㎖ 농도로 10％ FBS/PBS중에서 실시하였다. 고 함량 스크리닝은 Spot Detector 알고리즘을 사용하여 Cellomics Arrayscan 기기상에서 실시하였다.

도 2는 6 시간의 기간 동안 각종 화합물을 투여한 HCT116 세포를 도시한다. 그후, 세포를 고정시키고, 단백질 인산화 상태(형광 현미경을 사용하여 얻은 gH2AX 화상, ArrayScan VTi를 사용하여 얻은 pATM 화상)에 대하여 분석하였다. 도면에서 알 수 있는 바와 같이, SNS-595 치료는 핵 병소 형성을 초래한다.

도 3 내지 도 5는 투여량 및 시간에 대한 병소 형성의 의존성을 도시한다. 세포를 고정시키고, 포스포-ATM에 대하여 분석하였다. Cellomics Arrayscan 소프트웨어를 사용하여 병소를 확인하였다(도 3, 오렌지색 점). 병소 정량은 시간 및 SNS-595 농도에 대한 함수로서 병소 형광 강도(도 4) 또는 2 초과의 병소를 갖는 세포(도 5)를 측정하여 실시하였다.

실시예 4: MTT 분석 및 민감화 치료

세포를 96 웰 평판에서 웰당 4,000 세포로 파종하고, 24 시간 동안 배양한 후, 72 시간 동안 화합물로 처치하였다. 그후, 세포를 5％ MTT와 함께 1 내지 2 시간 동안 배양하고, 용해시켰다. MTT는 570 ㎚에서 비색 판독하고, 선형 회귀 분석을 사용하여 EC₅₀을 측정하였다.

민감화는 각종 화학 처치를 사용하여 실시하였다. 약물 첨가(농도는 하기와 같음: 카페인 2 mM, DNAPK 억제제 II(메이크) 10 μM 및 워트마닌 100 nM) 이전에 화학 민감화제를 사용하여 세포를 16 시간 동안 예비처리하였다. 데이타를 하기 표 12에 제시하였다. 민감화는 MTT 분석에 의하여 측정한 바와 같은 세포독성에 대하여 EC₅₀에서 배수(fold) 감소로서 측정하였다.

이러한 데이타는 SNS-595가 독특한 PIKK 의존성을 표시한다는 것을 나타낸다. ATM/ATR 및 DNAPK 모두가 SNS-595를 사용한 처치후 활성화되며, DNAPK 단독은 DNA 복구에 대하여 요구되며, DNAPKcs 활성이 감소될 때만 세포는 SNS-595에 대하여 민감화된다. ATM/ATR은 G2-체크포인트 정지를 매개한다. G2-체크포인트의 손실은 SNS-595에 대하여 세포를 민감화시키지 않는다. SNS-595와는 반대로, 테스트한 모든 기타의 DSB-유도제는 복구에 대하여 ATM/ATR을 사용하며, ATM 또는 DNAPK 활성이 억제되는 경우 민감화를 나타낸다.

실시예 5: 키나제 ATM 및 ATR을 감작화시키는 DNA-손상의 부재하에서의 DNA 손상의 복구

HCT-116 세포를 6 시간 동안 2 mM 카페인을 사용하지 않거나 또는 사용하지 않고 10 mM SNS-595 또는 10 mM 에토포시드로 처치하였다. 그후, 화합물을 제거하고, 세포가 16 시간 동안 복구되도록 하였다. 약물의 약효세척 이전 및 이후에 gH2AX 병소에 대하여 세포를 분석하였다. 도 6에서 알 수 있는 바와 같이, SNS-595에 의하여 유도되는 DNA 손상은 ATM 및 ATR의 부재하에서 용이하게 복구된다. 반대로, 기타의 약물(예, 에토포시드)는 DNA 복구에 ATM 및 ATR을 사용한다. 카페인 처치는 ATM 및 ATR의 활성을 억제하며, 이는 동종 재조합, 뉴클레오티드 절제 복구 및 부조화 복구에서의 결함을 초래한다.

실시예 6: 키나제 DNA-PK를 감작화시키는 DNA-손상의 부재하에서 DNA 손상의 복구

MO59K(wt) 및 MO59J(DNAPKcs(-/-)) 세포를 10 mM SNS-595 또는 10 mM 에토포시드로 6 시간 동안 처리하였다. 그후, 화합물을 제거하고, 세포가 16 시간 동안 복구되도록 하였다. 약물의 약효세척 이전 및 이후에 gH2AX 병소에 대하여 세포를 분석하였다. 도 7에서 알 수 있는 바와 같이, SNS-595 손상은 DNA-PK의 부재하에서 효과적으로 복구되지 않는다. 비교에 의하면, 기타의 약물(예, 에토포시드)에 의하여 유발되는 손상은 용이하게 복구된다.

실시예 7: SNS-595를 사용한 병행 실험

세포주 및 세포 배양: HCT116 및 NCI-H460 세포주는 ATCC로부터 얻었다. SKOV3(p53-/-) 및 SKOV3(p53+/+)는 Lerner Institute of Cleveland Clinic의 조지 스타크 박사의 실험실로부터 얻었다. 모든 세포주는 10％ FBS 1％ 중탄산나트륨 용액 및 1％ 항생제 용액(Cellgro)이 보충된 RPMI 배지에서 배양하였다.

MTT 분석: 96 웰 평판에서 웰당 4,000 세포로 세포를 파종하고(웰당 8,000 세포로 파종한 SKOV3(p53-/-) 제외), 24 시간 동안 배양한 후, 화합물로 처리하였다. 화합물 치료는 72 시간 동안 지속하였다. 그후, 세포를 1 내지 2 시간 동안 5％ MTT로 배양하고, 용해시켰다. MTT를 570 ㎚에서 비색 판독하였다. 죽은 세포의 분율은 하기와 같은 수학식으로 결정하였다:

죽은 세포의 분율=1-[샘플 웰의 abs-Avg(세포 대조군이 없는 Abs)]/[Avg(DMSO 단독 대조군의 Abs)-Avg(세포 대조군이 없는 abs)]

스케쥴 실험: 약효세척을 포함한 스케쥴로 화합물을 투여할 경우, 세포를 100 ㎕의 새로운 따뜻한 매체로 30 분 동안 세포를 약효세척한 후, 90 분 후 또다시 약효세척하였다.

통계적 분석: 데이타(죽은 세포의 분율)은 Calculsyn.V2(바이오소프트)를 사용하여 분석하고, 감염된 분율(Fa)의 복합 지수=0.5에서의 값으로 나타내었다. 모든 데이타는 평균값의 95％ 신뢰도 간격을 나타내는 오차 막대로 나타내었다.

0.85 내지 1.2의 복합 지수를 산출할 경우 병행은 상가적인 것으로 한다. 0.85 미만의 복합 지수를 산출할 경우 병행은 상승적인 것으로 하며, 1.2 초과의 복합 지수를 산출할 경우, 병행은 길항적인 것으로 한다. 도 8 내지 도 10 참조.

도 8a 내지 도 8d에서 알 수 있는 바와 같이, HCT116 결장 암종 세포주(도 8a, 8b 및 8c) 및 H460 폐암 세포주 8(d)에서의 각종 세포독성제를 동시 투여한 SNS-595는 상당히 상승적이거나 또는 적어도 상가적인 복합 지수를 나타낸다. 도 9에서 알 수 있는 바와 같이, DNA 손상 제제 및 대사억제제의 선택과 동시에 투여된 SNS-595는 p53 발현되거나 또는 발현되지 않은 SKOV3 난소암 세포주 사이의 복합 지수에서 유의적인 변화가 나타나지 않았다.

도 10a 내지 도 10d에서 알 수 있는 바와 같이, SNS-595는 HCT116 결장 암종 세포에서 SNS-595를 도세탁셀(도 10a 및 도 10c 참조) 및 겜시타빈(도 10b 및 도 10d 참조)과 동시투여하거나 또는 24 시간의 지연으로 투여하는 경우 길항적일 수 있다. 길항작용은 SNS-595를 1차 투여하는 것(도 10c 및 도 10d, 동시투여 및 24 시간) 대 기타의 제제를 1차 투여하여(도 10a 및 도 10b, 동시투여 및 24 시간) 감소될 수 있다. 세포를 제1의 제제로 처리하고, 약효세척한 후, 제2의 제제로 처리할 경우, 상가 작용 또는 가능하게는 상승 작용이 달성되었다(도 10a 내지 도 10d, 2 시간 약효세척 및 24 시간 약효세척).

실시예 8: MTT 세포 생육성 분석-백혈병 세포:

하기의 세포주를 본 분석에 사용하였다: HL-60(전골수구성 백혈병); Jurkat(T 세포 백혈병); CCRF-CEM(림프모구 백혈병); CEM/C2(CCRF-CEM의 캄프토테칸 내성이 있는 유도체).

세포를 웰당 3,000 세포로 96 웰 평판에 파종하고, 16 시간 동안 배양하였다. 화합물 희석은 3 배 희석율로 10 mM로부터 DMSO중에서 실시하였다. 역가측정은 최종 화합물 농도를 달성하기 위하여 배지중에서 1:100으로 희석하였다. 96 웰 평판을 흡인시키고, 배지중에서의 화합물 희석물을 첨가하였다(100 ㎖/웰). MTT 분석은 37℃에서 72 시간의 배양후 실시하였다. 간단히, 20 ㎖의 MTT 용액을 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 1 내지 2 시간 동안 배양하였다. 세포를 100 ㎖/웰 세포 용해 완충액을 첨가하여 용해하고, MTT를 밤새 37℃에서 가용화시켰다. 평판은 금속성분 분석기상에서 570 ㎚에서의 흡광 측정으로 판독하였다. IC₅₀은 GraphPad Prism에서의 퇴행 분석을 사용하여 계산하였다(데이타를 하기 표 13에 제시한다). 하기 표 13에 제시한 바와 같이, SNS-595는 테스트한 혈액학적 세포주에 대한 유효한 항증식성 활성을 나타낸다.

실시예 9: 이종이식 모델

LM3-Jck 사람 악성 림프종 종양 엽(2 내지 3 ㎟)을 누드 마우스에게 피하 이식하였다. 종양의 직경이 약 7 내지 14 ㎜로 성장되도록 하였다. 마우스는 무치료, 이리노테칸(100 ㎎/㎏, IV, q4d×3), 독소루비신(12 ㎎/㎏, IV, 단일 주사), 에토포시드(12 ㎎/㎏, IV, qld×5) 및 SNS-595(25 및 20 ㎎/㎏, IV, q7d×5) 치료군으로 나누었다. 허용 가능 독성은 30％ 이하의 평균 군 중량 손실로 또는, 6 마리의 처치 동물중 1 마리 이하의 독성 사망으로서 정의한다. 약물의 항-종양 활성은 투여 개시후 21 일에서 평가하였다.

2 내지 3 ㎟의 CCRF-CEM 급성 림프모구 백혈병 종양 엽을 누드 마우스에게 피하 이식하였다. 종양의 직경이 약 8 내지 20 ㎜로 성장되도록 하였다. 마우스는 무처치, 처치, 이리노테칸(100 ㎎/㎏, IV, q4d×3), 독소루비신(12 ㎎/㎏, IV, q7d×3), 에토포시드(12 ㎎/㎏, IV, q1d×5) 및 SNS-595(25 및 20 ㎎/㎏, IV, q7d×5) 처치군으로 나누었다. 허용 가능 독성은 30％ 이하의 평균 군 중량 손실로서 또는, 6 마리의 처치 동물중 1 마리 이하의 독성 사망으로서 정의한다. 약물의 항-종양 활성은 투여 개시후 20 일 또는 21 일에서 평가하였다. 하기 표 14에는 CCRF-CEM 및 LM3-Jck 이종이식 모델에서의 종양 억제율(TI) 및 생존율에 대한 데이타를 제시한다.

표 14에서 알 수 있는 바와 같이, 20 및 25 ㎎/㎏으로 투여한 SNS-595는 LM-3 Jck 악성 림프종에 대한 완전 종양 퇴행과 함께 강한 항종양 활성을 나타낸다. SNS-595의 종양 억제율(IR)은 이리노테칸과 유사하며, CCRF-CEM 및 LM3-Jck 이종이식 모델 모두에서 에토포시드 및 독소루비신보다 우수하다.

실시예 10: 골수/세포학 분석

CD-1 마우스 암컷에게 0 일차 및 4 일차에 5, 10, 15 또는 20 ㎎/㎏ SNS-595를 정맥내 투여하였다. 혈액학적 분석을 위하여 6 일차, 8 일차 및 12 일차 후-초기 주사로 혈액을 채혈하였다. 대퇴골을 6 일차에서 Streck에 고정시켜 추출하고, 골수 세포충실성 분석 이전에 H&E로 염색하였다. SNS-595의 2차 투여 2 일후, 대퇴골로부터 분리된 골수는 세포충실성에서의 투여량 의존성 감소를 나타내었다. 20 ㎎/㎏에서, 세포충실성은 7.5％로 감소되었으며, 순환중인 호중구는 8 일차에서 1,244±55 세포/㎖의 예비 투여 레벨로부터 51±24 세포/㎖ 혈액의 nadir까지 감소되었다. 그후, 절대 호중구 계수가 회복되었으며, 곧 정상 레벨로 복귀되었다. 또한, 총 WBC는 8 일차에서 nadir에 도달하였으나, 정상 레벨로 복귀되었다. 조혈 골수 세포충실성에서의 투여량 의존성 감소는 도 14에 도시되어 있다. 도면은 각종 투여량에서 SNS-595의 골수 6 일 후-초기 주사에서 세포충실성을 나타낸다.

도 15는 4 일차, 6 일차, 8 일차 및 12 일차 후-초기 주사에서 혈액 샘플로부터의 호중구 계수를 나타낸다. 도 16에서 알 수 있는 바와 같이, 모든 SNS-595 투여군은 8 일차까지 말초 호중구에서의 상당한 감소를 나타낸다. 도 17에서 알 수 있는 바와 같이, SNS-595 20 ㎎/㎏ 주사를 수용하는 동물은 8 일차에서 50 세포/㎖ 미만이었다.

도 18은 SNS-595 주사에 대한 8 일차에서의 최소 혈소판 반응이 존재한다는 것을 나타낸다. 도 19는 SNS-595를 투여한 후 여러 시간에서의 체중 감소율(％)을 나타낸다. 도 20은 20 ㎎/㎏ SNS-595의 12 일차 후-주사에서 회복된 골수를 나타낸다.

실시예 11: 혈액암 환자에서의 SNS-595의 임상 시험 데이타

SNS-595를 느린 IV 푸쉬로서 진행된 또는 무반응 급성 백혈병 환자에게 투여하였다. 진단은 AML(19 명 환자) 및 ALL(2 명 환자)을 포함한다. 모든 환자는 이전의 치료에 대하여 무반응이거나 또는 치료로부터 재발된 질병을 갖는다(치료전 중앙 값 3(범위 1 내지 6)).

총 21 명의 환자(9 명의 여성 및 12 명의 남성; 중앙 연령= 64 세, 범위 21 내지 80 세)를 2 개의 스케쥴을 사용하여 5 개의 코호트로 처치하였다. 제1의 스케쥴(A)에서, 주당 SNS-595의 투여량을 3 주 동안 투여한 후, 7 일간 투여하지 않았다(qwk×3). 제2의 스케쥴(B)에서, 소정 투여량의 SNS-595를 2 주 동안 주 2 회로 투여하였다(biwk×2). 지연 일수를 포함한 주기 기간은 두 스케쥴 모두에 대하여 28 일이었다. 스케쥴 A는 주기당 총 3 회의 투여이며, 스케쥴 B는 주기당 총 4 회의 투여이다. 추가의 주기는 환자가 안정한 질병에 도달하거나 또는 더 나아졌을 경우 허용한다. 출발 투여량은 스케쥴 A에서는 18 ㎎/㎡이고, 스케쥴 B에서는 9 ㎎/㎡이고, 투여량은 코호트에 의하여 단계적으로 확대하였다. 3 내지 6 명의 환자의 코호트는 변형된 Fibonacci 수열을 사용하여 투여량으로 증가되었다.

SNS-595에 대한 약물동태학적 분석은 주기 1 동안 수집한 혈장 샘플에서 실시하였다. 하기 표 15는 실험으로부터 유도된 특정의 약동학 변수를 제공한다.

혈장 SNS-595 농도는 확인된 LC-MS/MS 분석을 사용하여 측정하였다. 각각의 스케쥴에 대한 처음 2 개의 투여량 레벨에서의 혈장 노출은 선형 증가되어 9 내지 27 ㎎/㎡ 투여량에 대하여 4.3 내지 17.8 ㎍·hr/㎖의 AUC를 생성한다. CL, Vss 및 종말 반감기는 고형 종양 환자와 유사하며, 평균값은 약 2 ℓ/hr/㎡, 58 ℓ/㎡ 및 23 hr 각각이다. 표 15에 제시된 모든 투여군에 분포된 6 명의 환자는 주기 1 이후에 말초 모세포에서의 50％ 초과 감소를 경험하였다.

qwk×3 스케쥴에서는 27 ㎎/㎡ 이하 또는 biwk×2 스케쥴에서는 13.5 ㎎/㎡ 이하에서 투여량 제한 독성(DLT)은 관찰되지 않았다. 비-투여량 제한 독성은 구역질/구토, 설사 및 점막염을 포함한다. 등급 4 호중성백혈구감소증 열은 단 1 명의 환자에게서만 관찰되었다.

기타의 환자 코호트는 스케쥴 A(qwk×3)에 의하면 각각 38 ㎎/㎡ 및 50 ㎎/㎡의 투여량을 투여한다. 여전히 기타의 환자 코호트는 스케쥴 B(biwk×2)에 의하면 각각 19 ㎎/㎡ 및 25 ㎎/㎡의 투여량으로 투여한다. 안전성 데이타는 하기 표 16에 제시한다.

혈액암 치료에 유용한 투여 스케쥴은 3 주 동안 1 주당 1 회 투여한 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 80 ㎎/㎡를 포함할 수 있다. 혈액암 치료에서의 용도가 발견된 또다른 투여량은 3 주 동안 1 주당 1 회 투여한 약 55 ㎎/㎡ 내지 약 75 ㎎/㎡이다. 혈액암 치료에서의 용도가 발견된 기타의 투여량은 3 주 동안 1 주당 1 회 투여한 60, 65, 70 또는 75 ㎎/㎡이다.

혈액암 환자의 치료에 유용한 기타의 투여 스케쥴은 2 주 동안 주 2 회 투여한 약 25 ㎎/㎡ 내지 약 50 ㎎/㎡을 포함할 수 있다. 혈액암 치료에서의 용도가 발견된 또다른 투여량은 2 주 동안 1 주당 2 회 투여한 약 30 ㎎/㎡ 내지 약 45 ㎎/㎡이다. 혈액암 치료에서의 용도가 발견된 기타의 투여량은 2 주 동안 1 주당 2 회 투여한 30, 35, 40 또는 45 ㎎/㎡이다.

상기에서 설명한 본 발명의 실시태양은 단지 예시를 위하여 제시한 것이며, 당업자는 통상의 실험만으로 특정 화합물, 물질 및 절차의 다양한 균등예를 확신할 수 있을 것이다. 이와 같은 모든 균등예는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주하며, 하기의 청구의 범위에 포함시키고자 한다.

Claims (51)

1. 포유동물에게 치료적 유효량의 거울상이성체 순수한 (+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 투여하는 것을 포함하며, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병 또는 급성 골수성 백혈병인 백혈병의 치료 방법.
2. 제1항에 있어서, 백혈병은 급성 림프모구 백혈병인 것인 방법.
3. 제2항에 있어서, 급성 림프모구 백혈병은 골수, 흉선 또는 림프절의 모세포중에서 유래하는 것인 방법.
4. 제3항에 있어서, 급성 림프모구 백혈병은 T-세포 백혈병인 것인 방법.
5. 제4항에 있어서, T-세포 백혈병은 말초 T-세포 백혈병, T-세포 림프모구 백혈병, 피부 T-세포 백혈병 또는 성인 T-세포 백혈병인 것인 방법.
6. 제1항에 있어서, 백혈병은 급성 골수성 백혈병인 것인 방법.
7. 제1항에 있어서, 급성 골수성 백혈병은 골수모세포성 백혈병 또는 전골수구성 백혈병인 것인 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 백혈병은 통상의 치료에 대하여 재발되거나, 무반응이거나 또는 내성을 갖는 것인 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 거울상이성체 순수한 (+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산은 약 1 내지 약 150 ㎎/㎡의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
10. 제9항에 있어서, 투여량은 약 1 내지 약 75 ㎎/㎡인 것인 방법.
11. 제9항에 있어서, 투여량은 약 15 내지 약 80 ㎎/㎡인 것인 방법.
12. 제9항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 투여량은 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 80 ㎎/㎡으로 주 1 회 투여되는 것인 방법.
13. 제12항에 있어서, 투여량은 약 55 ㎎/㎡ 내지 약 75 ㎎/㎡인 것인 방법.
14. 제12항에 있어서, 투여량은 약 60 ㎎/㎡인 것인 방법.
15. 제12항에 있어서, 투여량은 약 65 ㎎/㎡인 것인 방법.
16. 제12항에 있어서, 투여량은 약 70 ㎎/㎡인 것인 방법.
17. 제12항에 있어서, 투여량은 약 75 ㎎/㎡인 것인 방법.
18. 제12항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 투여는 3 주 동안 주 1 회로 투여되는 것인 방법.
19. 제9항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 투여는 약 25 ㎎/㎡ 내지 약 50 ㎎/㎡으로 주 2 회 투여되는 것인 방법.
20. 제19항에 있어서, 투여량은 약 30 ㎎/㎡ 내지 약 45 ㎎/㎡인 것인 방법.
21. 제19항에 있어서, 투여량은 약 30 ㎎/㎡인 것인 방법.
22. 제19항에 있어서, 투여량은 약 35 ㎎/㎡인 것인 방법.
23. 제19항에 있어서, 투여량은 약 40 ㎎/㎡인 것인 방법.
24. 제19항에 있어서, 투여량은 약 45 ㎎/㎡인 것인 방법.
25. 제19항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 투여는 2 주 동안 투여되는 것인 방법.
26. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 거울상이성체 순수한 (+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산은 IV 주사로서 투여되는 것인 방법.
27. 제26항에 있어서, 투여는 10 내지 15 분 기간의 정맥내 푸쉬(IV push)로 투여되는 것인 방법.
28. 약 1 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡ 투여량의 거울상이성체 순수한 (+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
29. 제28항에 있어서, 암은 고형 종양을 포함하며, 투여량은 약 3 ㎎/㎡ 내지 24 ㎎/㎡인 것인 방법.
30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 투여량은 약 15 ㎎/㎡인 것인 방법.
31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 방법은 소정 투여량의 거울상이성체 순수한 (+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 포유동물에게 주 1 회 투여하는 것을 포함하며, 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 치료 주기는 2 회 이상 반복되는 것인 방법.
32. 제31항에 있어서, 투여량은 15 ㎎/㎡인 것인 방법.
33. 약 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡ 투여량의 거울상이성체 순수한 (+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
34. 제28항에 있어서, 암은 고형 종양을 포함하며, 투여량은 약 6 ㎎/㎡ 내지 약 75 ㎎/㎡인 것인 방법.
35. 제34항에 있어서, 단일 투여는 IV 푸쉬로서 10 내지 15 분에 걸쳐 투여되고, 포유동물은 사전 집중 치료를 받았던 사람 환자인 것인 방법.
36. 제35항에 있어서, 투여량은 약 45 ㎎/㎡ 내지 약 55 ㎎/㎡인 것인 방법.
37. 제35항에 있어서, 투여량은 48 ㎎/㎡인 것인 방법.
38. 제33항에 있어서, 상기 방법은 15 ㎎/㎡ 내지 80 ㎎/㎡ 투여량의 거울상이성체 순수한 (+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 포유동물에게 주 1회 투여하는 것을 포함하며, 1 주 기간은 치료 주기를 포함하며, 치료 주기는 2 회 이상 반복되는 것인 방법.
39. 제33항에 있어서, 투여량은 60 ㎎/㎡인 것인 방법.
40. 제39항에 있어서, 투여는 10 내지 15 분의 IV 푸쉬로서 투여되는 단일 투여이며, 포유동물은 최소의 사전 치료를 받은 사람 환자인 것인 방법.
41. 제28항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, CNS 암, 결장암, 식도암, 두경부암, 간암, 폐암, 비강인두암, 신경내분 비 암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 타액선암, 소세포 폐암, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암 또는 혈액암인 것인 방법.
42. 제28항 내지 제41항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암은 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 육종, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종 또는 방추상 세포 암종인 것인 방법.
43. 제1항 내지 제42항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료적 유효량의 제2의 제제를 투여하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
44. 제43항에 있어서, 제2의 활성 제제는 암 항원에 대한 치료적 항체, 조혈 성장 인자, 시토킨, 항암제, 항생제, cox-2 억제제, 면역조절제, 면역억제제, 코르티코스테로이드 또는 이의 약리적 활성 돌연변이 또는 유도체인 것인 방법.
45. 제44항에 있어서, 항체는 항-EGFR 항체인 것인 방법.
46. 제45항에 있어서, 항체는 Erbitux 또는 파니툼유맙인 것인 방법.
47. 제43항에 있어서, 제2의 활성 제제는 알킬화제, 항암성 항생제, 대사억제제, 백금 배위 착체, 토포이소머라제 II 억제제 또는 방사선인 것인 방법.
48. 제43항에 있어서, 제2의 활성 제제는 에토포시드, 다우노마이신, 악티노마이신 D, 미토마이신 C, 시스플라틴, 카르보플라틴, 프레메트렉세드, 메토트렉세이트, Ara-C, 5-Fu, 워트마닌, 겔다나마이신, 겜시타빈 또는 이의 조합물인 것인 방법.
49. 제43항에 있어서, 제2의 활성 제제는 도세탁셀, 독소루비신, 다우노루비신, 이리노테칸, 게피티니브, 에를로티니브 또는 이의 조합물인 것인 방법.
50. 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병 또는 급성 골수성 백혈병인 백혈병의 치료에 사용하기 위한 거울상이성체 순수한 (+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산.
51. 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병 또는 급성 골수성 백혈병인 백혈병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 거울상이성체 순수한 (+)-1,4-디히드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 용도.

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