JP2009539994A - 癌の治療のための化合物及び組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
本出願は、「癌の治療のための化合物及び組成物(Compounds And Compositions For Treatment Of Cancer)」という題名の2006年6月12日に出願の米国特許仮出願第60/812,835号の優先権を主張するものである。以上に引用した出願の開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
(2. 分野)
癌の治療のための化合物、組成物及びそれらの使用方法を本明細書で提供する。本明細書で提供する組成物は、例えば、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸と、N-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸とを含む。
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸は、腫瘍活性を有することが知られている(Tsuzukiら、J.Med.Chem.、47:2097〜2106、2004及びTomitaら、J.Med.Chem.、45:5564〜5575、2002参照)。この文献において、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸による膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、頭部及び首部癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞種、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌及び子宮癌の治療が提案された。この化合物を使用する様々な投薬法が報告されている(例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第2005-0203120号;同第2005-0215583号及び2006-0025437号並びに国際出願第PCT/US2006/034699号参照)。
一部の実施態様において、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸と、N-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸とを含む組成物を本明細書で提供する。一部の実施態様において、本明細書で提供する組成物は、組成物の全重量の少なくとも約97%の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸と、約0.01%から約3%までのN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を含み、該百分率はいずれも該2つの成分の全重量に基づく。
(6.1 定義)
特に指定する場合を除いて、本明細書に用いられているすべての技術用語及び科学用語は、当業者に広く理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているすべての特許、出願、公開出願及び他の文献は、そのすべてが参照により組み込まれている。本明細書における用語に対して複数の定義が存在する場合は、特に指定する場合を除いて本セクションにおける定義が優先される。
SNS-595は、AG-7352又はSP-9595としても知られる、異性体として純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸である。SNS-595は、以下の化学構造を有する。
本明細書で提供する組成物を、本明細書に記載の技術及び当業者に知られている技術、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている1998年10月6日発行の「化合物、その製造方法及び抗腫瘍薬(Compounds,processes for the preparation thereof and anti-tumor agents)」という題名の米国特許第5,817,669号の実施例C-1、並びにChikugiらの日本国特許出願平10-173986号の技術を用いて製造することができる。SNS-595を含む一部の代表的な医薬組成物及びその使用方法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第2005-0203120号;同第2005-0215583号及び同第2006-0025437号に記載されている。
一部の代表的な実施態様において、本明細書で提供する癌の治療、予防又は管理方法は、体表面積を基準にして、約1mg/m2〜150mg/m2又は約1mg/m2〜75mg/m2の用量の本明細書で提供する化合物又は組成物を患者に投与することを含む。別の実施態様において、本方法は、約1mg/m2〜60mg/m2の用量の化合物又は組成物を投与することを含む。別の実施態様において、本方法は、約10mg/m2〜60mg/m2の用量の化合物又は組成物を投与することを含む。別の実施態様において、本方法は、約1mg/m2〜50mg/m2の用量の化合物又は組成物を投与することを含む。別の実施態様において、本方法は、約1mg/m2〜48mg/m2の用量の化合物又は組成物を投与することを含む。別の実施態様において、本方法は、約10mg/m2〜48mg/m2の用量の化合物又は組成物を投与することを含む。別の実施態様において、本方法は、約1mg/m2〜24mg/m2の用量の化合物又は組成物を投与することを含む。別の実施態様において、本方法は、体表面積を基準にして、約3mg/m2〜27mg/m2の用量の本明細書で提供する化合物又は組成物を患者に投与することを含む。
本明細書で提供する方法及び医薬組成物において、本明細書で提供する化合物又は組成物を他の薬理活性化合物(「第2の活性薬」)と併用又は組み合わせることができる。特定の組合せは、特定の種類の癌の治療において相乗的に働くと考えられる。本明細書で提供する化合物又は組成物は、特定の第2の活性薬に伴う有害作用を軽減するように働くことも可能であり、いくつかの第2の活性薬を使用して、本明細書で提供する化合物又は組成物に伴う有害作用を軽減することが可能である。
一部の実施態様において、本明細書で提供する方法は、本明細書で提供する化合物又は組成物を1つ以上の第2の活性薬と組み合わせて、且つ/又は放射線治療又は外科手術と組み合わせて投与することを含む。化合物又は組成物及び第2の活性薬を同一又は異なる投与経路によって同時に又は順次患者に投与することができる。採用される特定の投与経路の特定の活性薬に対する適性は、活性薬そのもの(例えば、血液流に入る前に分解せずに経口投与できるかどうか)及び治療される疾患に依存することになる。第2の活性薬についての推奨投与経路は、当業者に知られている(例えば、Physicians' Desk Reference、1755〜1760(第56版、2002)参照)。
本明細書で提供する方法は、本明細書で提供する化合物若しくは組成物と、希釈剤又は補助剤などの医薬として許容し得る担体とを含む組成物、又は別の抗癌薬などの他の有効成分との併用を使用する。臨床的応用において、経口、非経口、直腸又は吸入(例えば、エアロゾル剤の形)を含むが、それらに限定されない任意の経路によって化合物又は組成物を投与することができる。一実施態様において、化合物又は組成物をIV注射によって投与する。
非経口剤形を、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内及び動脈内を含むが、それらに限定されない様々な経路で患者に投与することができる。それらの投与は、典型的には、汚染物質に対する患者の自然防御をバイパスするため、非経口剤形は、無菌であるか、又は患者に投与される前に滅菌することが可能である。非経口剤形の例としては、注射可能な溶液、注射のために医薬として許容し得る媒体に溶解又は懸濁することが可能な乾燥製品、注射可能な懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。
一部の実施態様において、経皮剤形、局部剤形及び粘膜剤形を本明細書で提供する。本明細書で提供する経皮剤形、局部剤形及び粘膜剤形としては、眼液剤、噴霧剤、エアロゾル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、又は当業者に知られている他の剤形が挙げられるが、それらに限定されない(例えば、レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第21版、Mack Publishing、Easton PA(2005);及び医薬剤形への手引き(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)、第5版、Lea & Febiger、Philadelphia(1990)参照)。口腔内の粘膜素性基を治療するのに好適な剤形を洗口液又は経口ゲルとして処方することができる。さらに、経皮剤形としては、所望量の有効成分の浸透を可能にするための特定期間にわたって皮膚に塗布したり、装着することができる「レザバー型」又は「マトリックス型」貼付剤が挙げられる。
(5.8.1 本明細書で提供する組成物の分析)
本明細書で提供する組成物を含めて、SNS-595及びN-デスメチル-SNS-595を含む組成物におけるN-デスメチル-SNS-595の量を、HPLC分析などの当業者に知られている方法によって推定することができる。代表的なHPLC法において、移動相は水/アセトニトリル(0.1%TFA)勾配であり、10%から80%アセトニトリルで30分間溶離し、勾配保持時間を7から13分間(26%アセトニトリル)とする。検出を逆相カラム(C8)により275nmで行う。
特許請求する主題の一部の実施態様を、以下の非限定的な実施例によって説明する。
SNS 595及びN-デスメチル-SNS-595を含む組成物を(3S,4S)-3-メトキシ-4-メチルアミノピロリジンジ-p-トルエンスルホン酸及びエチル-7-クロロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシラートから調製した。出発材料を調製するための代表的な方法を図2に示す。(3S,4S)-3-メトキシ-4-メチルアミノピロリジンジ-p-トルエンスルホン酸の調製に使用するトランス-3-ベンジルアミノ-1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジンを以下のように調製した。
銀箔で被覆され、オーバーヘッド攪拌機及び加熱マントルが装備されたガラス反応器にエチル1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシラート(936g)、1NのNaOH水溶液(3463mL)及びEtOH(112mL)を添加し、懸濁物を攪拌した。反応物を25%酢酸(660mL)でpH7.5に調整し、約2時間にわたって60℃まで加熱し、次いで冷却させた。得られた固体を濾過し、水(2×1498mL)及びEtOH(3×1498mL)で洗浄し、真空中で乾燥させた。生成物をオーバーヘッド攪拌機、加熱マントル及び水充填凝縮器が装備されたガラス反応器に移し、次いでEtOH(無水、16.8L)で希釈した。懸濁物を約3時間にわたって80℃まで加熱し、冷却させ、固体を濾過し、EtOH(無水、3×1498mL)で洗浄し、真空中で乾燥させて、99.2%の1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシラート(SNS 595)及び0.8%のN-デスメチル1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシラート(N-デスメチル-SNS-595)を含む726gの組成物を白色固体として得た(86.3%)。
製造方法
出発材料のエチル1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシラートを図2に示す反応スキームに従って調製した。銀箔で被覆され、オーバーヘッド攪拌機及び加熱マントルが装備されたガラス反応器にエチル1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシラート(2685g)、1NのNaOH(9935mL)水溶液及びEtOH(180mL)を添加し、得られた懸濁物を攪拌した。反応物を25%酢酸(660mL)でpH7.5に調整し、約2時間にわたって60℃まで加熱し、次いで冷却させた。得られた固体を濾過し、水(2×4296mL)及びEtOH(3×4296mL)で洗浄し、真空中にて大気温度で乾燥させて、SNS-595水和物(2054g)を得た。
このSNS-595の水和物の他の製造方法としては、例えば、SNS-595を水又は有機/水溶媒系に溶解させた後、このSNS-595の水和物を析出させること;固形のSNS-595を水又は有機/水溶媒系でスラリー化した後、このSNS-595の水和物に変換すること;並びに固形のSNS-595を湿気、熱及び/又は減圧に曝露することによって、このSNS-595の水和物を形成すること;を挙げることができる。
粉末X線回折(X-ray powder diffraction)(XRPD)分析
熱ARLペルチェ冷却固体検出器を使用して、45kV及び40mAにおいて銅放射線で動作するScintag X2θ/θ回折計でXRPDパターンを得た。2及び4mmの放射線源スリット、並びに0.5及び0.3mm検出器スリットをデータ収集に使用した。未粉化材料をステンレス鋼のサンプルホルダに配置し、ガラスの顕微鏡スライドを使用して平らにし、6位置自動サンプラーで走査した。サンプルの粉末回折パターンを1°/分にて2°から42°2θで得た。シリコン粉末標準を使用して、回折計の較正を検証した。生データファイルをACSIIフォーマットに変換し、コンピュータに転送し、WindowsのOrigin(登録商標)6.1で表示した。
示差走査熱(differential scanning calorimetry)(DSC)分析
窒素でパージしたPerkinElmer TGA 7を使用してTGA測定値を収集した。100mgの標準分銅及びニッケルサンプルを使用して、それぞれ天秤較正及び温度較正を検証した。サンプルを約10℃/分で約25℃から約350℃まで加熱した。
当技術分野で理解されているいくつかの技術を用いて水和物における水の量を分析することができる。例えば、TGA温度記録図で確認された重量低下に基づいて水の量を測定することができる。加えて、TGA加熱炉からの排気を質量分光測定装置又は赤外分光測定装置などの化学分析装置に接続して、加熱により発生する水蒸気の化学純度を確認することができる。さらに、カールフィッシャ(Karl Fischer)(KF)分析を用いて、水和物サンプルの含水量を分析することができる。Mettler Toledo DL39 Karl Fischer滴定器を使用して、水測定用電量KF分析を行うことができる。電量KF滴定用Coulomat AD試薬であるHYDRANAL(登録商標)を含むKF滴定容器に14〜32mgのサンプルを配置し、60秒間混合して、溶解を確実にする。次いで、電気化学酸化によってヨウ素を生成する発生電極によってサンプルを滴定する。分析を繰り返して、測定の再現性を確認する。
上記の方法を用いて、粉末X線回折(XRPD)によってSNS-595の水和物の特性決定を行った。このSNS-595の水和物の代表的なXRPDパターンを図8に示す。このSNS-595の水和物の特定のXRPDピークの角度2θ(Cu Kα放射)、D間隔値及び相対強度を表1に示す。
好適な医薬組成物の実例は、メタンスルホン酸でpH2.5に調整された4.5%ソルビトールの水溶液1mL当たり合計10mgのSNS-595及びN-デスメチル-SNS-595を含む。溶液を製造するための1つのプロトコルは、100mg/10mL溶液を製造するための以下のものを含む。合計100mgのSNS-595及びN-デスメチル-SNS-595(約99.2mgのSNS-595及び約0.8mgのN-デスメチル-SNS-595)並びに450mgのD-ソルビトールを蒸留水に添加し;容量を10mLとし;得られた溶液のpHをメタンスルホン酸で2.5に調整する。得られた組成物は、凍結乾燥にも好適である。次いで、凍結乾燥形を使用前に無菌水で適切な濃度まで再構成する。
好適な医薬組成物の実例は、メタンスルホン酸でpH2.5に調整された4.5%ソルビトールの水溶液1mL当たり合計10mgのSNS-595及びN-デスメチル-SNS-595を含む。溶液を製造するための1つのプロトコルは、100mg/10mL溶液を製造するための以下のものを含む。合計100mgのSNS-595及びN-デスメチル-SNS-595(約98.5mgのSNS-595及び約1.5mgのN-デスメチル-SNS-595)並びに450mgのD-ソルビトールを蒸留水に添加し;容量を10mLとし;得られた溶液のpHをメタンスルホン酸で2.5に調整する。得られた組成物は、凍結乾燥にも好適である。次いで、凍結乾燥形を使用前に無菌水で適切な濃度まで再構成する。
(実施例5:MTTアッセイにおけるSNS-595、N-デスメチル-SNS-595及びO-デスメチル-SNS-595の比較細胞毒性、サンプルの調製、原液)
HCT-116細胞をATTC(#CCL-247)から購入した。
背景:無細胞、トータル:DMSOのみで処理した細胞
96ウェルの組織培養処理された平底プレート(Costar #3595)に、4000個のトリプシン処理細胞を100μL/ウェルで接種し、一晩インキュベートした。化合物の100x原液濃縮物をDMSOで調製し、96ウェルのポリプロピレンv底プレート(Costar #3363)中DMSOで2倍に希釈した。次いで、5μLのDMSO希釈液を45μLの補足RPMIに添加し、HCT-116細胞を含むプレートに10μL/ウェルのこの混合物を添加した。化合物の最大濃度は、5μMであった。プレートをインキュベータ(5%CO2)にて37℃で72時間インキュベートした。
N-デスメチル-SNS-595のSNS-595からのインビトロ生成を本明細書に記載するように監視した。プールされたヒト肝臓ミクロソームをBD Gentestから入手し、NADPHをSigmaから入手した。
SNS-595及び反応生成物をターボ電気スプレー電離源に接続されたAPI4000質量分光計で識別した。MS分析に先立って、クロマトグラフィーを実施して、反応プレカットの分離を達成した(N-デスメチル-SNS-595はSNS-595と同じ滞留時間を有していた)。HPLCシステムは、検出器としてのAgilent 1100バイナリーポンプ、及び単一波長UV/Vis並びにPhenomenex Synergi Hydro-RPカラム(150×2mm、4ミクロン、粒径80Å)で構成された。カラム分離に続いて、UVスペクトルを350nmで収集してから質量分光分析を行った。一連の3つの実験、即ちMS全走査、MS全走査分析で識別されたすべての反応生成物に対する生成物イオンスキャン、並びに理論的に可能な反応生成物に対する多重反応監視(MRM)又は生成物イオンスキャンを用いて反応生成物の質量スペクトル識別を行った。SNS-595及び反応生成物の50ボルトの衝突エネルギーで生成物イオンスキャンを実施した。
N-デスメチルSNS-595の識別は、化学合成したN-デスメチル対照標準との滞留時間及び断片化パターンの比較に基づいていた。図3に示すように、N-デスメチル-SNS-595(ピーク2)は、形成された主生成物である。10μMのインキュベーション濃度において、N-デスメチル-SNS-595は、検出可能な唯一の生成物である。高濃度のSNS-595のインキュベーション後に形成された第2の生成物をO-デスメチル-SNS-595として識別した(図3のピーク1)。N-デスメチルSNS-595は、5.33分の滞留時間を有し、図3における両クロマトグラムにおいてピーク1からクロマトグラフ分離される(4.79分;示されるスケールにおいてペインAで見られ、ペインBでは見られない小さなピーク)。
Claims (73)
- 約97重量%から約99.99重量%の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸と、約0.01重量%から約3重量%までのN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸とを含み、該百分率はいずれも該2つの成分の全重量に基づく組成物。
- 約0.8重量%のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を含む、請求項1記載の組成物。
- 約1.5重量%のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を含む、請求項1記載の組成物。
- 約98.5重量%の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を含む、請求項1記載の組成物。
- 約99.2重量%の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を含む、請求項1記載の組成物。
- (+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の水和物であって、約8.2度2θにピークを含む粉末X線回折パターンを示す、前記水和物。
- 約6.9、11.1及び18.8度2θにピークをさらに含む粉末X線回折パターンを示す、請求項6記載の水和物。
- 約16.4、17.5、20.8及び24.9度2θにピークをさらに含む粉末X線回折パターンを示す、請求項7記載の水和物。
- (+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の水和物であって、約10℃/分で約25℃から約350℃まで加熱した場合の立上り温度が約126.5℃である吸熱事象を含む示差走査熱量測定温度記録図を示す、前記水和物。
- 立上り温度が約273.3℃である吸熱事象をさらに含む示差走査熱量測定温度記録図を示す、請求項9記載の水和物。
- (+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の水和物であって、約10℃/分で約25℃から約200℃まで加熱した場合の重量減少が約4.4%であることを含む熱重量分析温度記録図を示す、前記水和物。
- (+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の水和物であって、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の1モル当たり約0.8から1.2モル当量の水を含む、前記水和物。
- (+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の1モル当たり約0.9から1.1モル当量の水を含む、請求項12記載の水和物。
- (+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の1モル当たり約0.95から1.05モル当量の水を含む、請求項12記載の水和物。
- (+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の1モル当たり約0.98から1.02モル当量の水を含む、請求項12記載の水和物。
- 請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物と、医薬として許容し得る担体、賦形剤又は補助剤とを含む医薬組成物。
- 請求項6〜15のいずれか1項記載の水和物と、医薬として許容し得る担体、賦形剤又は補助剤とを含む医薬組成物。
- 癌の治療方法であって、請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- 癌の治療方法であって、請求項6〜15のいずれか1項記載の水和物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- 前記組成物を、それを必要とする哺乳動物に約1mg/m2〜150mg/m2の用量で投与する、請求項18又は19記載の方法。
- 癌の治療方法であって、N-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を、それを必要とする哺乳動物に約1mg/m2〜150mg/m2の用量で投与することを含む、前記方法。
- 前記用量が約15mg/m2である、請求項18、19、20又は21記載の方法。
- 前記用量が約48mg/m2である、請求項18、19、20又は21記載の方法。
- 前記用量が約60mg/m2である、請求項18、19、20又は21記載の方法。
- 前記用量が約75mg/m2である、請求項18、19、20又は21記載の方法。
- 前記癌が固形腫瘍を含む、請求項18〜25のいずれか1項記載の方法。
- 前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、頭部及び首部癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞種、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌又は血液悪性腫瘍である、請求項18〜25のいずれか記載の方法。
- 前記癌が、結腸癌、膵臓癌、乳癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、黒色腫、上咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、白血病又は紡錘体細胞癌である、請求項18〜25のいずれか記載の方法。
- 治療有効用量の第2の薬剤を投与することをさらに含む、請求項18〜25のいずれか1項記載の方法。
- i)約1mg/m2〜150mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物を哺乳動物に投与すること;
ii)前記哺乳動物に前記組成物を投与せずに少なくとも2日間待機すること;及び
iii)さらに1mg/m2〜150mg/m2の用量の前記組成物を前記哺乳動物に投与すること;
を含む、癌の治療方法。 - i)約1mg/m2〜150mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物を哺乳動物に投与すること;
ii)前記哺乳動物に前記組成物を投与せずに少なくとも7日間待機すること;及び
iii)さらに1mg/m2〜150mg/m2の用量の前記組成物を前記哺乳動物に投与すること;
を含む、癌の治療方法。 - 前記組成物の用量が1mg/m2〜75mg/m2である、請求項30又は31記載の方法。
- 前記組成物の用量が10mg/m2〜60mg/m2である、請求項30又は31記載の方法。
- 前記組成物の用量が1mg/m2〜48mg/m2である、請求項30又は31記載の方法。
- 前記組成物の用量が75mg/m2である、請求項30又は31記載の方法。
- 前記組成物の用量が60mg/m2である、請求項30又は31記載の方法。
- 前記組成物の用量が48mg/m2である、請求項30又は31記載の方法。
- 前記組成物の用量が15mg/m2である、請求項30又は31記載の方法。
- i)約1mg/m2〜150mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を哺乳動物に投与すること;
ii)前記哺乳動物にN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を投与せずに少なくとも2日間待機すること;及び
iii)さらに1mg/m2〜150mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を前記哺乳動物に投与すること;
を含む、癌の治療方法。 - 前記用量が約1mg/m2から75mg/m2である、請求項39記載の方法。
- 前記用量が約75mg/m2である、請求項39記載の方法。
- 前記用量が約60mg/m2である、請求項39記載の方法。
- 前記用量が約48mg/m2である、請求項39記載の方法。
- 前記用量が約15mg/m2である、請求項39記載の方法。
- 約15mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物を1週間に1回哺乳動物に投与することを含み、該1週間が治療サイクルを含み、該治療サイクルが少なくとも2回繰り返される、癌の治療方法。
- 約48mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物を3週間に1回哺乳動物に投与することを含み、該3週間が治療サイクルを含む、癌の治療方法。
- 約60mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物を3週間に1回哺乳動物に投与することを含み、該3週間が治療サイクルを含む、癌の治療方法。
- 約15mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を1週間に1回哺乳動物に投与することを含み、該1週間が治療サイクルを含み、該治療サイクルが少なくとも2回繰り返される、癌の治療方法。
- 約48mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を3週間に1回哺乳動物に投与することを含み、該3週間が治療サイクルを含む、癌の治療方法。
- 約60mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を3週間に1回哺乳動物に投与することを含み、該3週間が治療サイクルを含む、癌の治療方法。
- i)1mg/m2〜75mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を哺乳動物に投与すること;
ii)前記哺乳動物にN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を投与せずに少なくとも2日間待機すること;及び
iii)さらに1mg/m2〜75mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を前記哺乳動物に投与すること;
を含む、癌の治療方法。 - i)約3mg/m2〜24mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を哺乳動物に投与すること;
ii)前記哺乳動物にN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を投与せずに少なくとも7日間待機すること;及び
iii)さらに3mg/m2〜24mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を前記哺乳動物に投与すること;
を含む、癌の治療方法。 - 前記用量が15mg/m2、48mg/m2、60mg/m2又は75mg/m2である、請求項51又は52記載の方法。
- i)約10mg/m2〜60mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を哺乳動物に投与すること;
ii)前記哺乳動物にN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を投与せずに少なくとも7日間待機すること;及び
iii)さらに10mg/m2〜60mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を前記哺乳動物に投与すること;
を含む、癌の治療方法。 - 前記用量が15mg/m2であり、前記待機期間が14日間である、請求項39又は51〜54記載の方法。
- 前記待機期間が28日間である、請求項55記載の方法。
- i)1mg/m2〜75mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物を3週間にわたって1週間に1回哺乳動物に投与すること;
ii)哺乳動物に前記組成物を投与せずに少なくとも2日間待機すること;及び
iii)さらに1mg/m2〜75mg/m2の用量の前記組成物を前記哺乳動物に投与すること;
を含む、癌の治療方法。 - 前記用量が15mg/m2、48mg/m2、60mg/m2又は75mg/m2である、請求項57記載の方法。
- i)3mg/m2〜24mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物を3週間にわたって1週間に1回哺乳動物に投与すること;
ii)哺乳動物に前記組成物を投与せずに少なくとも2日間待機すること;及び
iii)さらに3mg/m2〜24mg/m2の用量の前記組成物を前記哺乳動物に投与すること;
を含む、癌の治療方法。 - i)10mg/m2〜60mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物を3週間にわたって1週間に1回哺乳動物に投与すること;
ii)哺乳動物に前記組成物を投与せずに少なくとも2日間待機すること;及び
iii)さらに10mg/m2〜60mg/m2の用量の前記組成物を前記哺乳動物に投与すること;
を含む、癌の治療方法。 - 治療サイクルを含む癌の治療方法であって、該治療サイクルが、3mg/m2〜24mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物を3週間にわたって1週間に1回哺乳動物に投与した後、該哺乳動物に組成物を投与しない少なくとも2週間の期間を含む、前記方法。
- 治療サイクルを含む癌の治療方法であって、該治療サイクルが、10mg/m2〜60mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物を3週間にわたって1週間に1回哺乳動物に投与した後、該哺乳動物に組成物を投与しない少なくとも2週間の期間を含む、前記方法。
- 治療サイクルを含む癌の治療方法であって、該治療サイクルが、3mg/m2〜24mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物を1日目、4日目、8日目及び11日目に哺乳動物に投与した後、該哺乳動物に組成物を投与しない少なくとも28日間の期間を含む、前記方法。
- 治療サイクルを含む癌の治療方法であって、該治療サイクルが、10mg/m2〜60mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を3週間にわたって1週間に1回哺乳動物に投与した後、該哺乳動物に組成物を投与しない少なくとも2週間の期間を含む、前記方法。
- 治療サイクルを含む癌の治療方法であって、該治療サイクルが、3mg/m2〜24mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を3週間にわたって1週間に1回哺乳動物に投与した後、該哺乳動物に組成物を投与しない少なくとも2週間の期間を含む、前記方法。
- 前記サイクルを複数回繰り返す、請求項45〜50のいずれか1項記載の方法。
- 前記用量が15mg/m2である、請求項59〜66のいずれか1項記載の方法。
- 治療サイクルを含む癌の治療方法であって、該治療サイクルが、約48mg/m2又は60mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を3週間毎に1回哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- 治療サイクルを含む癌の治療方法であって、該治療サイクルが、約48mg/m2又は60mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物を3週間毎に1回哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- 前記化合物をIV注射として投与する、請求項18〜69の一項記載の方法。
- 前記組成物をIV注射として投与する、請求項18〜69の一項記載の方法。
- 前記癌が難治性である、請求項18〜69の一項記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項18〜69の一項記載の方法。
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