BRPI0713637A2 - composição, composto, e , método para o tratamento de cáncer - Google Patents

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Marc J Evanchik
Anantha Sudhakar
Jeffrey William Jacobs
Jeffrey A Silverman
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Abstract

COMPOSIçãO, COMPOSTO, E, MéTODO PARA O TRATAMENTO DE CáNCER. Compostos e composições para tratar, evitar ou controlar câncer são divulgados. As composições fornecidas neste compreendem SNS-595 e N-desmetil-SNS-595. Também são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem os compostos e os métodos de tratamento usando-se os compsotos e composições.

Description

"COMPOSIÇÃO, COMPOSTO, Ε, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER"
1. PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica a prioridade do pedido condicional US Série N0 60/812.835, depositado em 12 de junho de 2006, intitulado "Compostos e Composições Para o Tratamento do Câncer". A divulgação do pedido referido acima é incorporado por referência neste em sua totalidade.
2. CAMPO
São fornecidos neste, compostos, composições e métodos de seu uso para o tratamento de câncer. As composições fornecidas neste compreendem, por exemplo, ácido (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4- (metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico e ácido N-desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l- pirrolidinil] -4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3 -carboxílico.
3. FUNDAMENTOS
Ácido (+)-1,4-diidro-7- [(3 S ,4 S)-3 -metóxi-4-(metilamino)-1 - pinOlidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico é conhecido para a sua atividade anti-tumor (ver, Tsuzuki et al., J Med. Chem., 47:2097- .2106, 2004 e Tomita et al., J. Med. Chem., 45: 5564-5575, 2002). O tratamento dos seguinte cânceres com ácido (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3- metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3- carboxílico foi proposto na literatura: câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon, câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, câncer de fígado, câncer de pulmão, melanoma, mieloma, neuroblastoma, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer renal, sarcoma, câncer de pele, câncer de estômago, câncer testicular, câncer de tireóide e câncer uterino. Vários regimes de dosagem para o uso deste composto foi relatado, por exemplo, ver, Publicação de Pedido de Patente US N0 2005-0203120; 2005-0215583 e 2006-0025437 e pedido Internacional N0 PCT/US2006/034699, que são incorporados neste por referência em sua totalidade.
4. SUMÁRIO
Em certas formas de realização, são fornecidas composições que compreendem ácido (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)- .1 -pirrolidinil] -4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3 -carboxílico e ácido N- desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l-pirrolidinil]-4- oxo-1-(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico. Em certas formas de realização, as composições fornecidas neste compreendem pelo menos cerca de 97% de ácido (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l- pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico e de cerca de .0,01% até cerca de 3% de ácido N-desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3- metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3- carboxílico em peso total da composição, em que cada uma das porcentagens é fundamentada no peso total dos dois componentes.
Em certas formas de realização, as composições são composições farmacêuticas. Em certas formas de realização, as composições fornecidas neste podem ser sintetizadas em uma escala de processo. Em certas formas de realização, as composições são úteis nos métodos de tratar, evitar ou controlar um ou mais cânceres em um mamífero.
Em certas formas de realização, é fornecido um composto selecionado de ácido O-desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4- (metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico e uma glucoranida de ácido (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4- (metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico. Em uma forma de realização, são fornecidas neste composições farmacêuticas que compreendem um composto selecionado de ácido N-desmetil (+)-l,4- diidro-7-[(3 S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-
tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico, ácido O-desmetil (+)-1,4-diidro-7- [(3 S ,4 S)-3 -metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8- naftiridina-3-carboxílixo e uma glucoranida de ácido (+)-l,4-diidro-7- [(3 S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8- naftiridina-3-carboxílico e métodos de usar os mesmos para tratar, evitar ou controlar um ou mais cânceres.
Em certas formas de realização, os métodos fornecidos neste compreendem a administração de ácido N-desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)- .3 -metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil] -4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1, 8-naftiridina-3 - carboxílico nas composições ou dosagens descritas neste para tratar, evitar e controlar um ou mais cânceres.
Os tipos de cânceres que podem ser tratados, evitados ou controlados usando-se os métodos fornecidos neste incluem, mas n]ao são limitados a tumores sólidos e tumores nascidos no sangue. Em certas formas de realização, o câncer pode ser câncer de pele, tecidos, órgãos, sangue e vasos, que incluem, mas não limitam-se a, cânceres da bexiga, osso ou sangue, cérebro, mama, colo do útero, peito, cólon, endométrio, esôfago, olho, cabeça, rim, fígado, pulmão, boca, pescoço, ovário, pâncreas, próstata, reto, estômago, testículo, garganta e útero. Em certas formas de realização, o câncer é malignidade hematológica, tais como leucemias, linfomas (Linfomas Não Hodgkin), doença de Hodgkin (também denominada Linfoma de Hodgkin) e mieloma. Em certas formas de realização, a leucemia é a leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóide crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielogenosa aguda e leucemia mieloblástica aguda. Em certas formas de realização, o câncer compreende tumor sólido. Em certas formas de realização, o câncer pode ser reincidente, refratário ou resistente à terapia convencional. Em certas formas de realização, o câncer pode ser metastático.
Também são fornecidos métodos de preparar as composições e compostos descritos neste.
5. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A FIG. 1 fornece resultados de ensaio de viabilidade celular comparativa usando-se ácido (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4- (metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico (quadrados), ácido N-desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4- (metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico (triângulos invertidos) e ácido O-desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi- .4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3- carboxílico (triângulos).
A FIG. 2 fornece um esquema para a síntese de (+)-l,4-diidro- .7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8- naftiridina-3-carboxílico.
A FIG. 3 fornece cromatogramas de ácido N-desmetil (+)-1,4- diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l-pirrolidinil]-4-oxo-l-(2- tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico produzido após a incubação em microssomas do fígado (peça A) e uma alíquota separada da mesma incubação com o ácido N-desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4- (metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico autêntico padrão colocado após a incubação foi determinado (peça B).
A FIG. 4 fornece um cromatograma de HPLC para os produtos de reação para uma reação in vitro de ácido (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3- metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3- carboxílico com microssomas de fígado humano indicando dois produtos de desmetila, ácido N-desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4- (metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico e ácido O-desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l- pirrolidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico. O
cromatograma representa uma incubação de 60 minutos com 100 μΜ de ácido (+)-1,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2- tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico (o pico maior indica o produto obtido na reação com NADPH e o pico menor indica o produto obtido na reação sem NADPH).
A FIG. 5 fornece uma varredura de íon de produto de ácido (+)-1,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2- tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico com estruturas projetadas para os fragmentos de m/z maiores.
A FIG. 6 fornece uma varredura de íon de produto de ácido N- desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l-pirrolidinil]-4- oxo-l-(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico com estruturas projetadas para os fragmentos m/z principais.
A FIG. 7 fornece um cromatograma de HPLC para uma composição exemplar que compreende cerca de 99,2% de ácido (+)-l,4- diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2- tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico e cerca de 0,6% de ácido N-desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l-pirrolidinil]-4-oxo-l-(2- tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico.
A FIG. 8 mostra um padrão de difração de raio X em pó (XRPD) (medido usando-se radiação Cu Ka) para um hidrato de SNS-595.
A FIG. 9 mostra uma calorimetria de varredura diferencial (DSC) e termograma de análise gravimétrica térmica (TGA) para um hidrato de SNS-595.
6. DESCRIÇÃO DETALHADA
6.1 DEFINIÇÕES
A não ser que definido de outra maneira, todos os termos técnicos e específicos usados neste têm o mesmo significado como é comumente entendido comumente entendido por uma pessoa habilitada na técnica. Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações observadas neste são incorporadas por referência em sua totalidade. No evento que existe uma pluralidade de definições para um termo neste, aqueles nesta seção prevalecem a não ser que estabelecido de outra maneira.
Como usado neste, "SNS-595 refere-se a ácido (+)-1,4-diidro- .7- [(3 S ,4 S)-3 -metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil] -4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8- naftiridina-3-carboxílico. O composto também é conhecido como AG-7352. A estrutura química do composto é fornecida neste. A não ser que designado de outra maneira, SNS-595 ou o ácido (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4- (metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico refere-se à forma enantiomericamente pura do composto.
Como usado neste, ácido (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi- .4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3- carboxílico enantiomericamente puro está substancialmente isento de ácido (-)-1,4-diidro-7-[(3 S,4S)-3 -metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2- tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico (isto é, em excesso enantiomérico). Em outras palavras, a forma "(+)" de ácido l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4- (metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico está substancialmente isenta da forma "(-)" do composto e, desta maneira, em excesso enantiomérico da forma "(-)". O termo "enantiomericamente puro" ou "enantiômero puro" indica que o composto compreende mais do que 75% em peso, mais do que 80% em peso, mais do que 85% em peso, mais do que 90% em peso, mais do que 91% em peso, mais do que 92% em peso, mais do que .93% em peso, mais do que 94% em peso, mais do que 95% em peso, mais do que 96% em peso ou mais do que 97% em peso do enantiômero.
Como usado neste "N-desmetil-SNS-595 ou "ácido N-desmetil (+)-1,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2- tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico" refere-se a ácido (+)-1,4-diidro-7- [(3 S,4S)-3-metóxi-4-amino-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)- 1,8-naftiridina- .3-carboxílico. A estrutura química para o composto é fornecida em outra parte neste.
Como usado neste "O-desmetil-SNS-595 ou "ácido O-desmetil (+)-1,4-diidro-7-[(3 S,4S)-3 -metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2- tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico" refere-se ao ácido (+)-1,4-diidro-7- [(3 S,4S)-3-hidróxi-4-metilamino-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8- naftiridina-3-carboxílico. A estrutura química para o composto é fornecida em outra parte neste.
Como usado neste, a não ser que especificado de outra maneira, "composto" ou "composto fornecido neste" refere-se um ácido N- desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-hidróxi-4-metilamino-l-pirrolidinil]-4- oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico, ácido O-desmetil (+)-l,4- diidro-7-[(3S,4S)-3-hidróxi-4-metilamino-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)- l,8-naftiridina-3-carboxílico ou uma glucoranida de ácido (+)-l,4-diidro-7-[(3 S,4S)-3-hidróxi-4-metilamino-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8- naftiridina-3-carboxílico fornecido neste.
Como usado neste e a não ser que indicado de outra maneira, os termos "tratar," "tratando" e "tratamento" refere-se ao alívio ou redução da gravidade de uma doença ou de um sintoma associado com a doença ou condição sendo tratada.
O termo "prevenção" inclui a inibição de uma doença ou distúrbio ou um sintoma da doença ou distúrbio particular. Em algumas formas de realização, pacientes com histórico familiar de câncer são candidatos a regimes preventivos. No geral, o termo "prevenção" refere-se à administração do medicamento antes do início dos sintomas, particularmente a pacientes em risco de câncer.
Como usado neste e a não ser que indicado de outra maneira, o termo "controlar" abrange evitar a recorrência da doença ou distúrbio particulares em um paciente que sofreu desta, prolongando o tempo que um paciente que sofreu da doença ou distúrbio permaneça em remissão, reduzindo as taxas de mortalidade dos pacientes e/ou mantendo uma redução na gravidade ou na evitação de um sintoma associado com a doença ou condição sendo controlada.
Como usado neste "paciente" é um animal, tipicamente um mamífero, incluindo o ser humano, tal como um paciente.
Como usado neste, o termo "câncer" inclui, mas não limita-se a, tumores sólidos e tumores nascidos no sangue. Em certas formas de realização, câncer pode ser câncer de tecidos da pele, órgãos, sangue e vasos, que incluem, mas não limitam-se a, cânceres da bexiga, osso ou sangue, cérebro, mama, colo do útero, peito, cólon, endométrio, esôfago, olho, cabeça, rim, fígado, pulmão, boca, pescoço, ovário, pâncreas, próstata, reto, estômago, testículo, garganta e útero. Em certas formas de realização, o câncer é malignidade hematológica, tal como leucemias, linfomas (Linfomas Não Hodgkin), doença de Hodgkin (também denominada Linfoma de Hodgkin) e mieloma. Em certas formas de realização, a leucemia é a leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóide crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielogenosa aguda e leucemia mieloblástica aguda. Em certas formas de realização, o câncer compreende tumor sólido. Em certas formas de realização, o câncer pode ser reincidente, refratário ou resistente à terapia convencional. Em certas formas de realização, o câncer pode ser metastático.
O termo "reincidente" refere-se a um retorno de células ou sintomas cancerígenos em pacientes que tiveram uma remissão prévia de câncer após a terapia.
Os termos "refratário" ou "resistente" refere-se a pacientes que, mesmo após o tratamento ou tratamento intensivo, têm células cancerígenas residuais em seu corpo.
Como usado neste, o IC50 refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto de teste particular que atinge uma inibição de 50% de uma resposta máxima que mede tal resposta.
Como usado neste e a não ser que de outra maneira especificado, os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidade eficaz" de um composto referem-se a uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento, prevenção e/ou controle de uma doença, para atrasar ou minimizar um ou mais sintomas associados com a doença ou distúrbio a serem tratados. Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidade eficaz" pode abranger uma quantidade que melhora a terapia total, reduz ou evita sintomas ou causas da doença ou distúrbios ou intensifica a eficácia terapêutica de um outro agente terapêutico.
Como usado neste e a não ser que indicado de outra maneira, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" inclui, mas não é limitado a, sais de grupos ácidos ou básicos que podem estar presentes nos compostos fornecidos neste. Sob certas condições ácidas, o composto pode formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais que compreendem ânions farmacologicamente aceitáveis que incluem, mas não limitam-se a, acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, brometo, iodeto, citrato, dicloridreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, muscato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, trietiodeto e pamoato. Sob certas condições básicas, o composto pode formar sais de base com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Os exemplos não limitantes de tais sais incluem sais de metal alcalino ou de metal alcalino terroso e, particularmente, sais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio e ferro.
Como usado neste e a não ser que indicado de outra maneira, o termo "hidrato" significa um sólido ou semi-sólido que compreendem um composto fornecido neste ou um sal u complexo molecular deste, que ainda compreende uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água.
Como usado neste e a não ser que indicado de outra maneira, o termo "solvato" significa um sólido ou semi-sólido que compreendem uum composto fornecido neste ou um sal ou complexo molecular deste, que ainda compreende uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um ou mais tipos de solvente. O termo "solvato" inclui hidratos (por exemplo, hemi-hidrato, mono-hidrato, sesqui-hidrato, di-hidrato, tri-hidrato, tetra- hidrato e outros).
Os termos "co-administração" e "em combinação com" incluem a administração de dois agentes terapêuticos (por exemplo, SNS-595 ou uma composição fornecida neste e um outro agente anti-câncer ou segundo agente) simultânea, concorrente ou seqüencialmente sem nenhum limite de tempo específico. Em uma forma de realização, ambos os agentes estão presentes na célula ou no corpo do paciente ao mesmo tempo ou exercem seu efeito biológico ou terapêutico ao mesmo tempo. Em uma forma de realização, os dois agentes terapêuticos estão na mesma composição ou forma de dosagem única. Em uma outra forma de realização, os dois agentes terapêuticos estão em composições ou formas de dosagem única separadas.
O termo "o agente de cuidado de suporte" refere-se a qualquer substância que trate, previna, controle, reduza ou evite um efeito adverso ou indesejado do tratamento com SNS-595.
6.2 COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES
O SNS-595 é ácido (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4- (metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico enantiomericamente puro, que também é conhecido como AG-7352 ou SP- 9595. O SNS-595 tem a seguinte estrutura química: <formula>formula see original document page 12</formula>
Em uma forma de realização, é fornecido neste um hidrato que compreendem SNS-595. Em certas formas de realização, o hidrato apresenta um padrão de difração de raio X em pó que compreendem um pico em aproximadamente 8,2 graus 2Θ. Em uma forma de realização, o hidrato apresenta um padrão de difração de raio X em pó ainda compreende picos de aproximadamente 6,9, 11,1 e 18,8 graus 2Θ. Em uma outra forma de realização, o hidrato apresenta um padrão de difração de raio X em pó ainda compreendendo picos de aproximadamente 16,4, 17,5, 20,8 e 24,9 graus 2Θ.
Em uma forma de realização, o hidrato apresenta um termograma de calorimetria de varredura diferencial que compreende um evento endotérmico com uma temperatura inicial de aproximadamente 126,5°C quando aquecido a partir de aproximadamente 25°C a aproximadamente 350°C em aproximadamente 10°C/minuto. Em uma forma de realização, o hidrato apresenta um termograma de calorimetria de varredura diferencial que ainda compreende um evento endotérmico com uma temperatura inicial de aproximadamente 273,3°C. Em uma outra forma de realização, o hidrato apresenta um termograma de análise termogravimétrica que compreende uma perda de peso de aproximadamente 4,4% quando aquecido a partir de aproximadamente 250C a aproximadamente 200°C em aproximadamente 10°C/minuto.
Em certas formas de realização, o hidrato compreende entre aproximadamente 0,8 e 1,2 equivalentes molares de água por mol de SNS- 595. Em uma forma de realização, o hidrato compreende entre aproximadamente 0,9 a 1,1 equivalentes molares de água por mol de SNS- 595. Em uma forma de realização, o hidrato compreende entre aproximadamente 0,95 a 1,05 equivalentes molares de água por mol de SNS- 595. Em uma forma de realização, o hidrato compreende entre aproximadamente 0,98 a 1,02 equivalentes molares de água por mol de SNS-595.
Em uma forfornecido neste sãoma de realização, neste, métodos de tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais cânceres que compreende administrar N-desmetil-SNS-595 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato destes nas composições e dosagens descritas neste. O N-desmetil SNS-595 tem a seguinte estrutura química:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em uma forma de realização, é fornecido um composto selecionado de O-desmetil-SNS-595 e uma glucoranida de SNS-595 e derivados farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais, solvatos ou hidratos do composto. Em uma forma de realização, é fornecido neste O-desmetil- SNS-595 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste e métodos de uso deste para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais cânceres. O-desmetil SNS-595 tem a seguinte estrutura química:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em uma forma de realização, é fornecida neste uma glucoranida de SNS-595 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste e métodos de uso deste para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais cânceres. A glucoranida de SNS-595 tem a seguinte estrutura química: <formula>formula see original document page 14</formula>
Em uma forma de realização, é fornecida neste uma composição que compreende SNS-595 e N-desmetil-SNS-595. Em certas formas de realização, a composição fornecida neste compreende pelo menos .97% de SNS-595 em peso do componente ativo. Em uma forma de realização, a composição compreende pelo menos 98%, pelo menos 98,3%, pelo menos .98,5%, pelo menos 98,7%, pelo menos 98,9%, pelo menos 99%, pelo menos .99,1%, pelo menos 99,2%, pelo menos 99,3%, pelo menos 99,4%, pelo menos 99,5%, pelo menos 99,6%, pelo menos 99,7%, pelo menos 99,8%, pelo menos 99,9%, pelo menos 99,95% ou pelo menos 99,99% de SNS-595 em peso do componente ativo. Em certas formas de realização, as porcentagens de SNS-595 e N-desmetil-SNS-595 são com base no peso total dos dois componentes.
composição que compreende SNS-595 e de cerca de 0,01% até cerca de 3% em peso de N-desmetil-SNS-595, Em uma forma de realização, a composição compreende de cerca de 0,1% até cerca de 2,5% de cerca de 0,2% até cerca de .2,3% de cerca de 0,3% até cerca de 2% de cerca de 0,4% até cerca de 2% de cerca de 0,5% até cerca de 2% de cerca de 0,6% até cerca de 2% de cerca de .0,7% até cerca de 2% ou cerca de 0,8% até cerca de 2% em peso de N- desmetil-SNS-595. Em uma forma de realização, a composição compreende de cerca de 0,3% até cerca de 1,8% de cerca de 0,4% até cerca de 1,5% ou cerca de 0,6% até cerca de 1,5% de N-desmetil-SNS-595. Em outras formas de realização, a composição compreende cerca de 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, .0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, .1,7%, 1,8%, 1,9% ou 2% de N-desmetil-SNS-595 com base no peso total de
Em certas formas de realização, é fornecida neste uma SNS-595 e N-desmetil-SNS-595.
Em certas formas de realização, a composição compreende N- desmetil-SNS-595 e de cerca de 99,99% a cerca 97% de SNS-595 em peso. Em uma forma de realização, a composição compreende de cerca de 99,95% a cerca 97,5% de cerca de 99,9% a cerca 98% de cerca de 99,7% a cerca 98,5% ou cerca de 99,5% a cerca 99% de SNS-595 em peso. Em uma forma de realização, a composição compreende de cerca de 99,7% a cerca 98,2% de SNS-595 em peso. Em outras formas de realização, a composição compreende cerca de 99,9% 99,8%, 99,7%, 99,6%, 99,5%, 99,4%, 99,3%, .99,2%, 99,1%, 99%, 98,9%, 98,8%, 98,7%, 98,6%, 98,5%, 98,4%, 98,3%, .98,2%, 98,1% ou 98% de SNS-595 em peso com base no peso total de SNS- .595 e N-desmetil-SNS-595.
Em certas formas de realização, é fornecida neste uma composição que compreende de cerca de 99,99% a cerca 97% de SNS-595 e de cerca de 0,01% até cerca de 3% em peso de N-desmetil-SNS-595, em que cada uma das porcentagens é fundamentada no peso total dos dois componentes. Em uma forma de realização, a composição compreende de cerca de 99,95% a cerca 98% de SNS-595 e de cerca de 0,05% até cerca de .2% em peso de N-desmetil-SNS-595. Em uma forma de realização, a composição compreende de cerca de 99,5% a cerca 98% de SNS-595 e de cerca de 0,5% até cerca de 2% em peso de N-desmetil-SNS-595. Em outras formas de realização, a composição compreende cerca de 99,9% de SNS-595 e cerca de 0,1% de N-desmetil-SNS-595 de cerca de 99,8% de SNS-595 e cerca de 0.2% N-desmetil-SNS-595 de cerca de 99,7% de SNS-595 e cerca de .0,3% N-desmetil-SNS-595 de cerca de 99,6% de SNS-595 e cerca de 0,4% N- desmetil-SNS-595, 99,5% de SNS-595 e cerca de 0,5% N-desmetil-SNS-595 de cerca de 99,4% de SNS-595 e cerca de 0,6% N-desmetil-SNS-595 de cerca de 99,3% de SNS-595 e cerca de 0,7% N-desmetil-SNS-595 de cerca de .99,2% de SNS-595 e cerca de 0,8% N-desmetil-SNS-595 de cerca de 99,1% de SNS-595 e cerca de 0,9% N-desmetil-SNS-595 de cerca de 99% de SNS- 595 e cerca de 1% N-desmetil-SNS-595 de cerca de 98,9% de SNS-595 e cerca de 1,1% N-desmetil-SNS-595 de cerca de 98,8% de SNS-595 e cerca de 1,2% N-desmetil-SNS-595 de cerca de 98,7% de SNS-595 e cerca de 1,3% N- desmetil-SNS-595 de cerca de 98,6% de SNS-595 e cerca de 1,4% N- desmetil-SNS-595 de cerca de 98,5% de SNS-595 e cerca de 1,5% N- desmetil-SNS-595 de cerca de 98,4% de SNS-595 e cerca de 1,6% N- desmetil-SNS-595 de cerca de 98,3% de SNS-595 e cerca de 1,7% N- desmetil-SNS-595 de cerca de 98,2% de SNS-595 e cerca de 1,8% Ν- desmetil-SNS-595 de cerca de 98,1% de SNS-595 e cerca de 1,9% N- desmetil-SNS-595, ou cerca de 98% de SNS-595 e cerca de 2% N-desmetil- SNS-595 em peso. Cada um dos acima está em peso do componente ativo.
Em certas formas de realização, é fornecida neste uma composição que compreende cerca de 97% a cerca 99,99% em peso de um hidrato de SNS-595 e de cerca de 0,01% até cerca de 3% em peso de um N- desmetil-SNS-595, em que cada uma das porcentagens está fundamentada no peso total dos dois componentes. Em uma forma de realização, a composição compreende cerca de 0,8% em peso de N-desmetil-SNS-595. Em uma forma de realização, a composição compreende cerca de 1,5% em peso de N- desmetil-SNS-595. Em uma forma de realização, a composição compreende cerca de 98,5% em peso do hidrato de SNS-595. Em uma forma de realização, a composição compreende cerca de 99,2% em peso do hidrato de SNS-595.
Em certas formas de realização, são fornecidos neste, métodos para estimar a quantidade de N-desmetil-SNS-595 em uma composição ou uma amostra biológica. Em certas formas de realização, a composição compreende de cerca de 99,99% a cerca 97% de SNS-595 e de cerca de 0,01% até cerca de 3% em peso de N-desmetil-SNS-595. Tais métodos podem ser realizados por técnicas conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica e descrito neste, tais como ensaios de HPLC. Também são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem os compostos e composições divulgadas neste junto com carreador, excipiente ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. Em uma forma de realização, a composição farmacêutica compreende uma composição que compreende SNS-595 e N-desmetil-SNS-595. Em uma forma de realização, a composição farmacêutica compreende um composto selecionado de N-desmetil-SNS-595, O-desmetil-SNS-595, glucoranida de SNS-595 e seu sal farmaceuticamente aceitável. Em uma forma de realização, a composição farmacêutica compreende um hidrato de SNS-595, N-desmetil- SNS-595 e um carreador, excipiente ou adjuvante farmaceuticamente aceitáveis.
.5.3 MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
As composições fornecidas neste podem ser preparadas usando-se técnicas descritas neste e técnicas conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica, por exemplo, Exemplo C-I da Patente US N0 .5.817.669, intitulado "Compostos, processos para a sua preparação e agentes anti-tumor," emitido em 6 de outubro de 1998 e no Pedido de Patente Japonês N0 Hei 10-173986, concedido a Chikugi et al., que são incorporados neste por referência em sua totalidade. Certas composições farmacêuticas exemplares que compreendem SNS-595 métodos de usar os mesmos são descritos na Publicação de Pedido de Patente U.S. N0 2005-0203120; 2005-0215583 e .2006-0025437, que são incorporados neste por referência em sua totalidade.
Em um método exemplar para a preparação, composições fornecidas neste são preparadas a partir de ácido 2,6-dicloronicotínico e 2- pirrolina ou 1,4-dicloro-2-buteno como ilustrado no seguinte esquema (Tsuzuki et al., J. Med. Chem., 47:2097-2106, 2004 and Tomita et al., J. Med. Chem., 45: 5564-5575, 2002): <formula>formula see original document page 18</formula>
Um processo sintético exemplar é descrito na seção de Exemplos e ilustrado na FIG. 2.
5.4 DOSAGENS
Em certas formas de realização representativas, o método de tratar, evitar ou controlar cânceres fornecido neste compreende administrar a um paciente na base da área da superfície corporal, uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 150 mg/m2 ou cerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 de um composto ou composição fornecidos neste. Em uma forma de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 60 mg/m2 do composto ou composição. Em uma forma de realização, o método de compreende a administração de uma dose de cerca de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 do composto ou composição. Em uma forma de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 50 mg/m2 do composto ou composição. Em uma forma de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 48 mg/m2 do composto ou composição. Em uma forma de realização, o método de compreende a administração de uma dose de cerca de 10 mg/m a 48 mg/m do composto ou composição. Em uma forma de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de I mg/m a 24 mg/m do composto ou composição. Em uma forma de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 3 mg/m a 27 mg/m do composto ou composição fornecidos neste na base da área da superfície corporal.
O peso do composto ou composição em uma dose administrada é com base no peso total do composto ou composição ativos, respectivamente, por exemplo, peso total de SNS-595 e N-desmetil SNS-595 ou peso total de N-desmetil-SNS-595.
Os cálculos de área da superfície corporal podem ser calculados, por exemplo, com a fórmula de Mosteller em que:
BSA(m )= raiz quadrada de [(altura (cm) χ peso (kg) / 3600].
Em uma forma de realização, a dose é de cerca de 10 mg/m2 a .60 mg/m2 ou cerca de 10 mg/m2 a 48 mg/m2 do composto ou composição na base da área da superfície corporal. Em uma forma de realização, a dose é de cerca de 3 mg/m2 a 24 mg/m2 do composto ou composição na base da área da superfície corporal. Em uma forma de realização, a dose é de cerca de 3 mg/m2a 18 mg/m2 na base da área da superfície corporal. Em uma forma de realização, a dose é de cerca de 3 mg/m2 a 15 mg/m2 do composto ou composição. Em uma forma de realização, a dose é de cerca de 1 mg/m2, 2 mg/m2 , 3 mg/m2 , 4 mg/m2 , 5 mg/m2 , 6 mg/m2 , 7 mg/m2 , 8 mg/m2 , 9 mg/m2 , .10 mg/m2, 11 mg/m2, 12 mg/m2, 13 mg/m2, 14 mg/m2, 15 mg/m2, 16 mg/m2, .17 mg/m2, 18 mg/m2, 19 mg/m2, 20 mg/m2, 21 mg/m2, 22 mg/m2, 23 mg/m2, .24 mg/m2, 25 mg/m2, 26 mg/m2, 27 mg/m2, 28 mg/m2, 30 mg/m2, 45 mg/m2, .48 mg/m2 , 60 mg/m2 ou 75 mg/m2 do composto ou composição na base da área da superfície corporal. Em uma forma de realização, a dose é de cerca de .40 mg/m2, 41 mg/m2, 42 mg/m2, 43 mg/m2, 44 mg/m2, 45 mg/m2, 46 mg/m2, 47 mg/m2, 48 mg/m2, 49 mg/m2, 50 mg/m2, 51 mg/m2, 52 mg/m2, 53 mg/m2, .54 mg/m2 , 55 mg/m2 , 56 mg/m2 , 57 mg/m2 , 58 mg/m2 , 59 mg/m2 , 60 mg/m2 , .62 mg/m2 , 65 mg/m2 , 68 mg/m2 , 70 mg/m2 , 72 mg/m 2, 75 mg/m2 , 80 mg/m2 , .84 mg/m2 , 85 mg/m2 ou 90 mg/m2 do composto ou composição na base da área da superfície corporal. Em uma forma de realização, a dose é de cerca de 3 mg/m2, 12 mg/m2, 15 mg/m2, 18 mg/m2, 48 mg/m2 ou 60 mg/m2 do composto ou composição. Em uma forma de realização, a dose é de cerca de 15 mg/m do composto ou composição fornecidos neste na base da área da superfície corporal.A dose do composto ou composição administrada fornecida neste pode ser expressada em outras unidades que não mg/m2. Por exemplo, as doses podem ser expressadas como mg/kg. Uma pessoa de habilidade comum na técnica pode conhecer facilmente como converter doses de mg/m2 a mg/kg a dada altura ou peso de um paciente ou ambos (ver, www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Por exemplo, uma dose de 1 mg/m2 a 30 mg/m para um ser humano de 65 kg é aproximadamente igual 0,026 mg/kg a 0,79 mg/kg. Em um outro exemplo, uma dose de 3 mg/m2 para um ser humano de 65 kg aproximadamente igual a 0,078 mg/kg.
Em certas formas de realização, a dose administrada do composto ou composição fornecidos neste pode ser liberada como uma dose simples (por exemplo, um injeção de bolo IV simples) ou em um período de 24 horas (por exemplo, infusão contínua durante o tempo ou doses de bolo durante o tempo) e é repetido ate o paciente experimentar doença estável ou regressão ou até o paciente experimentar progressão ou toxicidade não aceitável. Doença estável ou falta desta é determinado pelos métodos conhecidos na técnica, tais como avaliação dos sintomas do paciente, exame físico e outras modalidade de avaliação comumente aceitas.
A quantidade da composição farmacêutica administrada de acordo com os métodos fornecidos neste dependerão de vários fatores, tais como o mamífero sendo tratado, a gravidade do distúrbio ou sintoma do distúrbio, o ingrediente ativo presente, a maneira de administração, a freqüência de administração e o julgamento do médico prescrevente. A quantidade pode ser empiricamente determinada pelo médico.
Em algumas formas de realização, a freqüência de administração está na faixa de cerca de uma dose diária em torno de uma dose mensal. Em certas formas de realização, a administração é de uma vez ao dia a uma vez dia sim, dia não ou de uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas ou uma vez a cada quatro semanas. Em uma forma de realização, a composição farmacêutica fornecida neste é administrada uma vez por semana.
Em certas formas de realização, o composto ou composição fornecidos neste são administrados ciclicamente ao paciente. A terapia em ciclos envolve a administração de um composto ou composição por um período de tempo, seguido por um descansa por um período de tempo e repetindo-se esta administração seqüencial. A terapia em ciclos pode reduzir o desenvolvimento de resistência a uma ou mais das terapias, evita ou reduz os efeitos colaterais de uma das terapias e melhora a eficácia do tratamento.
Conseqüentemente, em uma forma de realização, o composto ou composição fornecidos neste são administrados uma vez por semana em uma dose simples ou dividida em um ciclo semanal de três a seis semanas com um período de repouso de cerca de 1 a cerca 30 dias. Em uma forma de realização, o composto ou composição fornecidos neste são administrados uma vez por semana em uma dose simples ou dividida por uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, cinco semanas ou seis semanas com um período de repouso de 1, 3, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 21, 22, 24, 26, 28, 29 ou 30 dias. Em algumas formas de realização, o período de espera é de 14 dias. Em algumas formas de realização, o período de espera é de 28 dias. A freqüência, número e comprimento de ciclos de dosagem pode ser aumentado ou diminuído. Desta maneira, uma outra forma de realização abrange a administração do composto ou composição fornecidos neste para mais ciclos do que são típicos quando o composto ou a composição são administrados sozinhos.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m a 150 mg/m do composto ou composição fornecidos neste a um paciente; ii) esperando um período de pelo menos um dia quando ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 1 mg/m2 a 150 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste ao paciente. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste a um paciente; ii) esperar um período de pelo menos um dia onde o ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste ao paciente. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste a um paciente; ii) esperar um período de pelo menos dois dias onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste ao paciente. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes. Ainda, em uma outra forma de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 50 mg/m2 , 1 mg/m2 a 60 mg/m2, 10 mg/m2 a 60 mg/m2 ou cerca de 1 mg/m2 a 48 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste nas etapas i) e iii). Ainda, em uma outra forma de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 15 mg/m2, 48 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2 ou 75 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste nas etapas i) e iii).
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste a um paciente; ii) esperar um período de pelo menos 7 dias onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste ao paciente. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes. Ainda, em uma outra forma de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 50 mg/m2 ou cerca de 1 mg/m2 a 48 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste nas etapas i) e iii). Ainda, em uma outra forma de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 15 mg/m2, 48 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2 ou 75 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste nas etapas i) e iii).Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste a um paciente; ii) esperar um período de pelo menos 14 dias onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste ao paciente. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste a um paciente; ii) esperar um período de pelo menos um dia onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste ao paciente. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste a um paciente; ii) esperar um período de pelo menos 7 dias onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste ao paciente. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste a um paciente; ii) esperar um período de pelo menos 14 dias onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste ao paciente. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 48 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste a um paciente; ii) esperar um período de pelo menos um dia onde ao mamífero não é administrado composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 1 mg/m2 a 48 mg/m2 do composto ou composição ao paciente. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 24 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste a um paciente; ii) esperar um período de pelo menos um dia onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 1 mg/m2 a 24 mg/m2 do composto ou composição ao paciente. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 3 mg/m a 24 mg/m do composto ou composição nas etapas i) e iii). Ainda, em uma outra forma de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 15 mg/m nas etapas i) e iii). Ainda, em uma outra forma de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 1 mg/m a 40 mg/m de cerca de 1,5 mg/m2 a 30 mg/m2 de cerca de 2 mg/m2 a 25 mg/m2 ou cerca de 3 mg/m2 a 24 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste nas etapas i) e iii).
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 60 mg/m2 ou cerca de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste a um paciente; ii) esperar um período de pelo menos um dia onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar
uma outra dose de cerca de 1 mg/m2 a 60 mg/m2 ou cerca de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste ao paciente. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes. Em uma forma de realização, o período de espera é de 6 dias. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes. Em uma forma de realização, o período de espera é de 7 dias. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes. Em uma forma de realização, o período de espera é de 14 dias. Em uma forma de realização, o período de espera é de 18 dias. Em uma forma de realização, o período de espera é de 21 dias.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste a um paciente uma vez por semana por três semanas e ii) esperar por um período de 14 dias. Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 60 mg/m2 ou cerca de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste a um paciente uma vez por semana por três semanas e ii) esperar por um período de 14 dias. Em uma forma de realização, etapas i) a ii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende i) administrar uma dose de cerca de 10 mg/m a 48 mg/m do composto ou composição fornecidos neste a um paciente uma vez por semana por três semanas e ii) esperar por um período de 14 dias. Em uma forma de realização, as etapas ii) a ii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende i) administrar uma dose de cerca de 15 mg/m do composto ou composição fornecidos neste a um paciente uma vez por semana por três semanas, ii) esperar por um período de 7 dias e iii) administrar uma outra dose de cerca de 15 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste a um paciente uma vez por semana por três semanas. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende i) administrar uma dose de cerca de 15 mg/m do composto ou composição fornecidos neste a um paciente uma vez por semana por três semanas, ii) esperar por um período de 14 dias e iii) administrar uma outra dose de cerca de 15 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste a um paciente uma vez por semana por três semanas. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende a administração de uma dose de cerca de 60 mg/m do composto ou composição fornecidos neste a um paciente uma vez a cada três semanas. Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende a administração de uma dose de cerca de 48 mg/m do composto ou composição fornecidos neste a um paciente uma vez a cada três semanas. Em uma forma de realização, o método fornecido neste é para o tratamento de tumores sólidos. Em uma forma de realização, o método é para o tratamento de leiomiosarcoma, melanoma, mesotelioma, mesotelioma, nasofaringeal, câncer de célula renal, câncer de glândula salivar, câncer de pulmão, adenocarcinoma (origem desconhecida), câncer ovariano, câncer de cólon, tumor neuroendócrino ou muleriano.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 3 mg/m2 a 24 mg/m2 do composto ou composição a um mamífero uma vez por semana por 3 semanas (por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15); ii) esperar um período de pelo menos 28 dias onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 3 mg/m2 a 24 mg/m2 do composto ou composição ao mamífero uma vez por semana por 3 semanas. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 do composto ou composição a um mamífero uma vez por semana por 3 semanas (por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15); ii) esperar um período de pelo menos 28 dias onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 10 mg/m2 a 60 mg/m do composto ou composição ao mamífero uma vez por semana por 3 semanas. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 3 mg/m2 a 24 mg/m2 do composto ou composição a um mamífero uma vez por semana por 3 semanas (por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15); ii) esperar um período de 28 dias onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 3 mg/m2 a 24 mg/m2 do composto ou composição ao mamífero uma vez por semana por 3 semanas. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 10 mg/m a 60 mg/m do composto ou composição a um mamífero uma vez por semana por 3 semanas (por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15); ii) esperar um período de 28 dias onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 10 mg/m a 60 mg/m do composto ou composição ao mamífero uma vez por semana por 3 semanas. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m a 75 mg/m do composto ou composição a um mamífero duas vezes por semana por 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11); ii) esperar um período de pelo menos 7 dias onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 1 mg/m a 75 mg/m do composto ou composição ao mamífero duas vezes por semana por 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11). Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 do composto ou composição a um mamífero duas vezes por semana por 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11); ii) esperar um período de pelo menos 14 dias onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 1 mg/m a 75 mg/m do composto ou composição ao mamífero duas vezes por semana por 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11). Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 3 mg/m2 a 24 mg/m2 do composto ou composição a um mamífero duas vezes por semana por 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11); ii) esperar um período de pelo menos 28 dias onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e in) administrar uma outra dose de cerca de 3 mg/m a 24 mg/m do composto ou composição ao mamífero duas vezes por semana por 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11). Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 do composto ou composição a um mamífero duas vezes por semana por 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11); ii) esperar um período de pelo menos 28 dias onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 do composto ou composição ao mamífero duas vezes por semana por 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11). Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 do composto ou composição a um mamífero duas vezes por semana por 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11); ii) esperar um período de pelo menos 14 dias onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 1 mg/m a 75 mg/m do composto ou composição ao mamífero duas vezes por semana por 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11). Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 do composto ou composição a um mamífero duas vezes por semana por 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 1 I); ii) esperar um período de pelo menos 28 dias onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e íii) administrar uma outra dose de cerca de lOmg/m a 60 mg/m do composto ou composição ao mamífero duas vezes por semana por 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11). Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 3 mg/m2 a 24 mg/m2 do composto ou composição a um mamífero duas vezes por semana por 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11); ii) esperar um período de 28 dias onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 3 mg/m2 a 24 mg/m2 do composto ou composição ao mamífero duas vezes por semana por 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11). Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método fornecido neste compreende: i) administrar uma dose de cerca de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 do composto ou composição a um mamífero duas vezes por semana por 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11); ii) esperar um período de 28 dias onde ao mamífero não é administrado o composto ou composição e iii) administrar uma outra dose de cerca de 10 mg/m2 a 60 mg/rn2 do composto ou composição ao mamífero duas vezes por semana por 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11). Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método para o tratamento de tumores sólidos fornecido neste compreende i) administrar uma dose de cerca de 15 mg/m do composto ou composição fornecidos neste a um paciente uma vez por semana por três semanas e ii) esperar por um período de 14 dias. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, o método para o tratamento de tumores sólidos fornecido neste compreende i) administrar uma dose de cerca de 15 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste a um paciente uma vez por semana por três semanas e ii) esperar por um período de 7 dias. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas uma pluralidade de vezes.
Em uma forma de realização, é fornecido neste um método para o tratamento de tumores sólidos que compreende administrar uma dose de cerca de 48 mg/m2, 60 mg/m2 ou 75 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste a um paciente uma vez a cada três semanas.
Em uma forma de realização, é fornecido neste, um método para o tratamento de leucemia que compreende administrar uma dose de cerca de 50 mg/m2, 60 mg/m2 ou 72 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste a um paciente uma vez a cada três semanas.
Em uma forma de realização, é fornecido neste, um método para o tratamento de leucemia que compreende administrar uma dose de cerca de 40 mg/m2 ou 50 mg/m2 do composto ou composição fornecidos neste a um paciente uma vez a cada três semanas.
Em uma forma de realização, a leucemia é leucemia aguda. Em uma forma de realização, leucemia é leucemia aguda reincidente e/ou refratária. Em uma forma de realização, a leucemia é leucemia água reincidente. Em uma forma de realização, a leucemia é leucemia aguda refratária.
Em uma forma de realização, o método de dosagem compreende administrar uma dose do composto ou composição duas vezes por semana (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11) a um mamífero. Em uma forma de realização, o método de dosagem compreende administrar uma vez por semana dose do composto ou composição a um mamífero. Em uma forma de realização, o método de dosagem compreende administrar uma dose do composto ou composição a um mamífero uma vez a cada duas. Em uma forma de realização, o método de dosagem compreende administrar uma dose do composto ou composição a um mamífero uma vez a cada três semanas. Em uma forma de realização, o método de dosagem compreende administrar uma dose do composto ou composição a um mamífero uma vez a cada quatro semanas.
Em uma forma de realização, o método de dosagem compreende um ciclo em que o ciclo compreende administrar uma dose do composto ou composição a um mamífero uma vez por semana por três semanas seguido por um período de pelo menos 14 dias onde nenhum composto ou composição é administrado ao mamífero e em que o ciclo é repetido uma pluralidade de vezes. Em uma forma de realização, o período onde nenhum composto ou composição é administrado é de 18 dias. Em uma forma de realização, o período onde nenhum composto ou composição é administrado é de 21 dias. Em uma forma de realização, o período onde nenhum composto ou composição é administrado é de 28 dias.
Nos métodos acima, se o período de espera for de 6 dias, então a dose inicial do composto ou composição é administrada no Dia 1 (etapa i); o período de espera é seis dias (etapa ii) e a seguinte dose do composto ou composição é administrada no Dia 8 (etapa iii). Outros períodos de tempo exemplares incluem 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 17 dias, 20 dias, 21 dias e 28 dias. Em uma forma de realização, o período de espera é até haver recuperação da medula óssea suficiente. Em uma forma de realização, o período de espera é pelo menos 2 dias e as etapas ii) até iii) são repetidas pelo menos três vezes. Em uma forma de realização, o período de espera é de pelo menos 2 dias e as etapas ii) até iii) são repetidas pelo menos cinco vezes. Em uma forma de realização, o período de espera é pelo menos 3 dias e as etapas ii) até iii) são repetidas pelo menos três vezes. Em uma forma de realização, o período de espera é pelo menos 3 dias e as etapas ii) até iii) são repetidas pelo menos cinco vezes. Em uma forma de realização, o período de espera é pelo menos 6 dias e as etapas ii) até iii) são repetidas pelo menos três vezes. Em uma forma de realização, o período de espera é pelo menos 6 dias e as etapas ii) até iii) são repetidas pelo menos cinco vezes. Em uma forma de realização, o período de espera é pelo menos .14 dias e as etapas ii) até iii) são repetidas pelo menos três vezes. Em uma forma de realização, o período de espera é pelo menos 14 dias e as etapas ii) até iii) são repetidas pelo menos cinco vezes. Em uma forma de realização, o período de espera é pelo menos 20 dias e as etapas ii) até iii) são repetidas pelo menos três vezes. Em uma forma de realização, o período de espera é pelo menos 20 dias e as etapas ii) até iii) são repetidas pelo menos cinco vezes. Em uma forma de realização, o período de espera é pelo menos 28 dias e as etapas ii) até iii) são repetidas pelo menos três vezes. Em uma forma de realização, o período de espera é pelo menos 28 dias e as etapas ii) até iii) são repetidas pelo menos cinco vezes.
Em uma forma de realização, o método compreende a administração de uma dose de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 do composto ou composição a um paciente uma vez por semana em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo de tratamento é repetido pelo menos três vezes. Em uma forma de realização, o método compreende a administração de uma dose de 1 mg/m2 a 60 mg/m2 do composto ou composição a um paciente uma vez por semana em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo de tratamento é repetido pelo menos três vezes. Em uma forma de realização, o método compreende a administração de uma dose de 1 mg/m2 a 48 mg/m2 do composto ou composição a um paciente uma vez por semana em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo de tratamento é repetido pelo menos três vezes. Em uma forma de realização, o método compreende a administração de uma dose de 1 mg/m2 a 24 mg/m2 do composto ou composição a um paciente uma vez por semana em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo de tratamento é repetido pelo menos três vezes. Em uma forma de realização, a dose é de cerca de 2 mg/m2 a 40 mg/m do composto ou composição uma vez por semana em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo de tratamento é repetido pelo menos três vezes. Em uma forma de realização, a dose é de cerca de 3 mg/m2 a 24 mg/m2 do composto ou composição uma vez por semana em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo de tratamento é repetido pelo menos três vezes. Em uma forma de realização, a dose é de cerca de 15 mg/m2 do composto ou composição uma vez por semana em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo de tratamento é repetido pelo menos três vezes.
Em algumas formas de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 do composto ou composição a um paciente uma vez por semana (por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15) em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo de tratamento é repetido pelo menos três vezes seguido por um período de espera de pelo menos 28 dias. Em algumas formas de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 10 mg/m2 a 48 mg/m do composto ou composição a um paciente uma vez por semana (por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15) em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo de tratamento é repetido pelo menos três vezes seguido por um período de espera de pelo menos 28 dias. Em algumas formas de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 10 mg/m2 a 48 mg/m2 do composto ou composição a um paciente duas vezes por semana (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11) em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo de tratamento é repetido pelo menos três vezes seguido por um período de espera de pelo menos 28 dias. Em algumas formas de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 10 mg/m a 60 mg/m do composto ou composição a um paciente uma vez por semana (por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15) em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo de tratamento é repetido pelo menos três vezes seguido por um período de espera de 28 dias. Em algumas formas de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 10 mg/m2 a 48 mg/m2 do composto ou composição a um paciente uma vez por semana (por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15) em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo de tratamento é repetido pelo menos três vezes seguido por um período de espera de 28 dias. Em algumas formas de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 10 mg/m2 a 48 mg/m2 do composto ou composição a um paciente duas vezes por semana (dosagem nos dias 1, 4, 8 e .11) em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo de tratamento é repetido pelo menos três vezes seguido por um período de espera de 28 dias. Em algumas formas de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 3 mg/m2 a 24 mg/m2 do composto ou composição a um paciente uma vez por semana (por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15) em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo de tratamento é repetido pelo menos três vezes seguido por um período de espera de pelo menos 28 dias. Em algumas formas de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de .3 mg/m2 a 24 mg/m2 do composto ou composição a um paciente duas vezes por semana (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11) em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo de tratamento é repetido pelo menos três vezes seguido por um período de espera de pelo menos 28 dias. Em algumas formas de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 3 mg/m2 a 24 mg/m2 do composto ou composição a um paciente uma vez por semana (por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15) em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo de tratamento é repetido pelo menos três vezes seguido por um período de espera de 28 dias. Em algumas formas de realização, o método compreende a administração de uma dose de cerca de 3 mg/m a 24 mg/m do composto ou composição a um paciente duas vezes por semana (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11) em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo de tratamento é repetido pelo menos três vezes seguido por um período de espera de 28 dias. Todos os métodos e dosagens descritos neste aplicam-se ao tratamento ou prevenção de câncer.
Em certas formas de realização, os métodos fornecidos neste compreendem monitorar uma quantidade de N-desmetil-SNS-595 em um paciente administrado com uma composição farmacêutica que compreende SNS-595. O paciente pode ser qualquer paciente para o qual tal monitoramento pode ser útil. Por exemplo, um método exemplar para a detecção de N-desmetil SNS-595 gerado in vitro é descrito na seção de exemplos. Outros métodos conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica pode ser usado.
5.5 SEGUNDOS AGENTES ATIVOS
Nos métodos e composições farmacêuticas fornecidas neste, o composto ou composição fornecidas neste podem ser usados com ou combinado com outros compostos ativos farmacologicamente ("segundo agentes ativos"). Acredita-se que certos trabalhos de combinação sinergicamente no tratamento dos tipos particulares de cânceres. O composto ou a composição fornecidas neste podem ser trabalhados para aliviar efeitos adversos associados com certo segundos agentes ativos, e alguns dos segundos agentes ativos podem ser usado para aliviar efeitos adversos associados com o composto ou composição fornecidas neste. Um ou mais segundos ingredientes ativos ou agentes podem ser usados nos métodos e composições farmacêuticas fornecidas neste junto com o composto ou composição fornecidas neste. Segundo agentes ativos podem ser moléculas grandes (por exemplo, proteínas) ou moléculas menores (por exemplo, inorgânico sintético, moléculas organometálicos ou orgânicos).
Exemplos de agentes ativos de molécula grande inclui, mas não são limitados a, fatores de desenvolvimento hematopoiéticos, citocinas, e anticorpos monoclonais e policlonais, particularmente anticorpos terapêuticos para antígenos do câncer. Típicos agentes ativos de molécula grande são moléculas biológicas, tal como proteínas feitas de ocorrência natural ou artificialmente. Proteínas que são particularmente úteis nos métodos e composições fornecidas neste inclui proteínas que estimulam a sobrevivência e/ou proliferação de células precursoras hematopoiéticas e células poiéticas ativas imunologicamente in vitro ou in vivo. Outros estimulam a divisão e diferenciação de progenitores eritróides comprometidos em células in vitro ou in vivo. Proteínas particulares incluem, mas não são limitados a: interleucinas, tal como IL-2 (incluindo IL-II recombinante ("rIL2") e IL-2 canarypox), IL- 10, IL-12, e IL-18; interferons, tal como interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-I a, e interferon gama-I b; G-CSF (Fator estimulante de colônia de granulócito) e GM-CSF (Fator estimulante de colônia macrófago-granulócito); e EPO (Eritropoietina).
As proteínas particulares que podem ser usadas nos métodos e composições incluem, mas não são limitados a: filgrastim, que é vendida nos Estados Unidos sob o nome comercial de Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); sargramostim, que é vendida nos Estados Unidos sob o nome comercial de Leukine® (Immunex, Seattle, WA); e EPO recombinante, que é vendida nos Estados Unidos sob o nome comercial de Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA).
As formas mutadas e recombinantes de GM-CSF pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N0 5.391.485; 5.393.870; e .5.229.496; todos que são incorporados neste por referência. As formas mutadas e recombinantes de G-CSF pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N0 4.810.643; 4.999.291; 5.528.823; e 5.580.755; todos que são incorporados neste por referência.
Também fornecido para o uso na combinação com os compostos e composições fornecidas neste são proteínas, nativas, de ocorrência natural, e recombinantes. Ainda abrangidas são mutantes e derivados (por exemplo, formas modificadas) proteínas de ocorrência natural que exibem, in vivo, pelo menos alguma da atividade farmacológica das proteínas no que estas são baseadas. Exemplos de mutantes inclui, mas não são limitados a, proteínas que tem um ou mais resíduos de aminoácido que diferenciam-se dos resíduos correspondentes nas formas de ocorrência natural das proteínas. Também abrangidas pelo termo "mutantes" são proteínas que perdem porções de carboidrato normalmente presente na suas formas de ocorrência natural (por exemplo, formas não glicosiladas). Exemplos dos derivados inclui, mas não são limitados a, derivados pegilados e proteínas de fusão, tal como proteínas formadas pela fusão IgGl ou IgG3 ás proteínas ou porção ativa da proteína de interesse. Ver, por exemplo, Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. ImmunoL Metods 248:91-101 (2001).
Os anticorpos que podem ser usados na combinação com SNS- .595 inclui anticorpos monoclonais e policlonais. Exemplos de anticorpos inclui, mas não são limitados a, trastuzumab (Herceptin®), rituximab (Rituxan®), bevacizumab (Avastin™), pertuzumab (Omnitarg™), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®), e G250. O SNS-595 também pode ser combinado com ou usado na combinação com, anticorpos anti-TNF-a.
Os agentes ativos da molécula grande pode ser administrado na forma de vacinas anti-câncer. Por exemplo, vacinas que secretam ou causam a secreção de, citocinas tal como IL-2, G-CSF, e GM-CSF pode ser usado nos métodos e composições farmacêuticas fornecidas. Ver, por exemplo, Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(l):77-84 (2001).
Os segundos agentes ativos que são moléculas menores também podem ser usados para aliviar efeitos adversos associados com a administração do composto ou composição fornecida neste. Entretanto, algumas molécula grandes semelhantes, muitas são acreditadas serem capazes de fornecer um efeito sinergístico quando administrada com (por exemplo, antes, após ou simultaneamente) o composto ou composição fornecida neste. Exemplos de segundo agente ativo da molécula menor inclui, mas não são limitados a, agentes anti-câncer, antibióticos, agentes imunossupressivos, e esteróides.
Exemplos de agentes anti-câncer inclui, mas não são limitados a: acivicina; aclarubicina; cloridreto de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridreto de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridreto de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib (Inibidor COX-2); clorambucila; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; cloridreto de daunorubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; cloridreto de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; proprionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridreto de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridreto de epirubicina; erbulozol; cloridreto de esorubicina; estramustina; fosfato de sódio de estramustina; etanidazol; etoposídeo; fosfato de etoposídeo; etoprina; cloridreto de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracila; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; cloridreto de gemcitabina; hidroxiuréia; cloridreto de idarubicina; ifosfamida; ilmôfosina; iproplatina; irinotecano; cloridreto de irinotecano; acetato de lareotide; letrozol; acetato de leuprolida; cloridreto de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; cloridreto de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridreto de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogarila; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridreto de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisurano; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; cloridreto de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; cloridreto de procarbazina; puromicina; cloridreto de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; cloridreto de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; cloridreto de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; espretonigrina; espretozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; taxotero; tegafur; coridreto de teloxantrona; temoporfina; teniposídeo; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridreto de tubulozol; uracil mostarda; uredepa; vapreotide; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; e cloridreto de zorubicina.
Outros medicamentos anti-câncer inclui, mas não são limitados a: 20-epi-l,25 diidroxivitamina D3; 5-etiniluracila; abiraterona; aclarubicina; acilfülveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; erografolida; inibidores de angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalizante; anti-androgênio, carcinoma prostático; anti- estrogênio; antineoplastona; oligonucleotídeos de anti-sentido; glucinato de afidicolina; moduladores de apoptose do gene; reguladores de apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; deaminase de arginina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados III de bacatina; balanol; batimastat; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporino; derivados de beta lactam; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-aminotriazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de cinase por caseína (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; desidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamila; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; diidro-5-azacitidina; diidrotaxol, 9-; dioxamicina; espiromustina de difenila; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposídeo; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastima; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridreto de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrônico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (por exemplo, Gleevec®); imiquimod; peptídeos imuno-estimulantes; inibidor de receptor do fator 1 de desenvolvimento semelhante a insulina; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplacinolida; caalaleto F; triacetato de lamelarina-N; lanreotide; leinamicina; lenograstima; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; fator inibidor de leucemia; interferon alfa leucócito; leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo poliamina linear; peptídeo dissacarídeo lipofílico; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutétio; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores matrilisina; inibidores de matriz de metaloproteinase; menogarila; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostima; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; saporina de fator de desenvolvimento fibroblast de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotrofina coriônica humana; monofosforil lipídeo A + sk da parede celular de miobactéria; mopidamol; agente cancerígeno de mostarda; micaperóxido B; extrato da parede celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; Benzamidas substituídas por Ν; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstima; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrônico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; anti-oxidante de nitróxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®); 06-benzilguanina; octreotida; ocicnona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polisulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; álcool perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanila; cloridreto de pilocarpina; pirarubicina; piritrexima; placetina A; placetina B; inibidor ativador de plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; bis-acridona de propila; prostaglandina J2; inibidores de proteassoma; modulador imune com base na proteína A; inibidor C de cinase da proteína; inibidor C de cinase da proteínas, microalgal; inibidores de fosfatase de tirosina da proteína; inibidores de fosforilase de nucleosídeo de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado polioxietileno de hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores de transferase da proteína famesila ras; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina demetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; roitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona BI; ruboxila; safmgol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos Sdi 1; semustina; inibidor 1 derivado do envelhecimento; oligonucleotídeos de sentido; inibidores de transdução de sinal; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de ligação somatomedina; sonermina; ácido espafósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista do peptídeo do vaso intestinal ativo super-ativo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirílio; inibidores de telomerase; temoporfina; teniposídeo; tetraclorodecaoxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasina; agonista receptor de timopoietina; timotrinan; hormônio estimulante de tiróide; estanho etil etiopurpurina; tirapazamina; titanoceno biclorida; topsentina; toremifeno; inibidores de tradução; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inibidores de cinase de tirosina; tirfostinas; inibidores UBC; ubenimex; fator inibidor de desenvolvimento derivado da cavidade urogenital; antagonistas receptores de urocinase; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e estimuldor de zinostatina.
Os segundos agentes ativos específicos incluem, mas não são limitados a, rituximab; oblimersen (Genasense®); remicade; docetaxel; celecoxib; melfalano; dexametasona (Decadron®); esteróides; gemcitabina; cisplatina; temozolomida; etoposídeo; ciclofosfamida; temodar; carboplatina; procarbazina; gliadel; tamoxifeno; topotecano; metotrexato; Arisa®; taxol; taxotero; fluorouracila; leucovorina; irinotecano; xeloda; CPT-11; interferon alfa; interferon alfa pegilado (por exemplo, PEG INTRON-A); capecitabina; cisplatina; tiotepa; fludarabina; carboplatina; daunorubicina lipossômica; citarabina; doxetaxol; pacilitaxel; vinblastina; IL-2; GM-CSF; dacarbazina; vinorelbina; ácido zoledrônico; palmitronato; biaxina; busulfan; prednisona; bisfosfonato; trióxido arsênico; vincristina; doxorubicina (Doxil®); paclitaxel; ganciclovir; adriamicina; fostato de estramustina sódica (Emcyt®); sulindac; e etoposídeo.
Em certas formas de realização, o segundo agente ativo é etoposídeo; daunomicina; actinomicina D; mitomicina C; cisplatina; carboplatina; premetrexed; metotrexato; Ara-C; 5-Fu; wortmanin; gemcitabina; geldanamicina ou uma combinação destes.
5.6 TERAPIA DE COMBINAÇÃO COM UM SEGUNDO AGENTE
ATIVO
Em certas formas de realização, o método fornecido neste compreende administrar um composto ou composição fornecida neste na combinação com um ou mais segundos agentes ativos, e/ou na combinação com terapia de radiação ou cirurgia. A administração do composto ou composição e os segundos agentes ativos a um paciente pode ocorrer simultaneamente ou seqüencialmente pela mesma ou vias de administração diferentes. A adequabilidade de uma via particular de administração utilizado por um agente ativo particular dependerá do agente ativo de si próprio (por exemplo, se este pode ser administrado oralmente sem decomposição anterior para entrada na corrente sangüínea) e a doença sendo tratada. Vias recomendadas de administração para os segundos agentes ativos são conhecidos por aqueles com habilidade comum na técnica. Ver, por exemplo, Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56° ed., 2002).Em uma forma de realização, o segundo agente ativo é administrado intravenosamente ou subcutâneo e uma ou duas vezes diariamente em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 1.000 mg, de cerca de 5 a cerca de 500 mg, de cerca de 10 a cerca de 375 mg ou de cerca de 50 a cerca de 200 mg. Em uma forma de realização, o segundo agente ativo é rituximab, oblimersen (Genasense®), GM-CSF, G- CSF, EPO, taxotere, irinotecan, dacarbazina, ácido transretinóico, topotecan, pentoxifílina, ciprofloxacina, dexametasona, vincristina, doxorubicina, inibidor COX-2, IL2, IL8, IL 18, IFN, Ara-C, vinorelbina ou uma combinação destes. Em certas formas de realização, o segundo agente ativo é etoposídeo, daunomicina, actinomicina D, mitomicina C, cisplatina, carboplatina, premetrexed, metotrexato, Ara-C (citarabina), 5-FU (Fluorouracila), wortmanin, geldanamicina, gemcitabina ou uma combinação destes.
Em uma outra forma de realização, fornecida neste são métodos de tratamento, prevenção e/ou nocividade hematológica conduzida, que compreende administrar um composto ou composição fornecida neste em conjugação com terapia convencional (por exemplo, antes, durante ou após) incluindo, mas não limitado a, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica, terapia de radiação ou outra terapia não baseada em medicamentos presentemente usada para tratar, prevenir ou administrar o câncer.
Em certas formas de realização, o segundo agente ativo é co- administrado com um composto ou composição fornecida neste ou administrado com 1 a 50 horas de repouso. Em certas formas de realização, um composto ou composição fornecida neste é administrado primeiro seguido pela administração com o segundo agente ativo com 1 a 50 horas de repouso. Em outras formas de realização, o segundo agente ativo é administrado primeiro seguido pela administração de um composto ou composição fornecida neste com 1 a 50 horas de repouso. Em alguma forma de realização, o repouso é 24 horas.
Em uma forma de realização, um composto ou composição fornecida neste pode ser administrada em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 150 mg/m2, 1 a cerca de 75 mg/m2, 1 a cerca de 60 mg/m2, 1 a cerca de 48 mg/m2, 1 a cerca de 24 mg/m2, 1 a cerca de 50 mg/m2, cerca de 1 a cerca de 40 mg/m2, cerca de 1 a cerca de 30 mg/m2, cerca de 3 a cerca de 30 mg/m2, cerca de 3 a cerca de 24 mg/m2 sozinho ou na combinação com um segundo agente ativo revelado neste (ver, por exemplo, seção 5.6), antes, durante, ou após o uso da terapia convencional.
Em uma outra forma de realização, o método fornecido neste compreendem: a) administrar a um paciente em necessidade deste, a dose de cerca de 1 mg/m a 75 mg/ m de um composto ou composição fornecida neste e b) administrar uma quantidade eficaz terapeuticamente de um agente de cuidado sustentador.
Em uma outra forma de realização, o método fornecido neste compreende: a) administrar a um paciente em necessidade deste, a dose de cerca de 10 mg/m2 a 60 mg/ m2 de um composto ou composição fornecidas neste e b) administrar uma quantidade eficaz terapeuticamente de um agente de cuidado sustentador.
O agente de cuidado sustentador é qualquer substância que trata, previne, administra, evita ou reduz um efeito adverso ou não procurado a partir do tratamento com um composto ou composição fornecida neste e é administrado de acordo com o regime de dosagem apropriado para a qual substância. Por exemplo, agentes de cuidado sustentadores diferentes para o tratamento náusea tem regimes de dosagem diferentes. Enquanto alguns são administrados profilaticamente, outros são co-administrados com um composto ou composição fornecida neste enquanto os outros ainda são administrados após a administração do composto ou composição. Os exemplos ilustrativos dos agentes de cuidado sustentadores e suas doses e regimes de dosagem são observados em The Physician's Desk Reference. Alguns agentes de cuidado sustentadores exemplares são revelados em Pedido de Publicação U.S. N0 2006-0025437, que incorporado por referência em sua totalidade.
5.7 COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E FORMAS DE DOSAGEM
Os métodos fornecidos neste uso de composições farmacêuticas contendo o composto ou composição fornecida neste e carreadores aceitáveis farmaceuticamente, tal como diluentes ou adjuvantes, ou na combinação com outros ingredientes ativos, tal como um outro agente cancerígeno. Na prática clínica, o composto ou composição pode ser administrado por qualquer via convencional, incluindo mas não limitado a oralmente, parenteralmente, retal ou por inalação (por exemplo na forma de aerossol). Em uma forma de realização, o composto ou composição é administrado por uma injeção IV.
As composições farmacêuticas para a administração parenteral pode ser emulsões ou soluções homogêneas. O uso pode ser feito, como solvente ou veículo, de propileno glicol, um polietileno glicol, óleos vegetais, em óleo de oliva particular, ou ésteres orgânicos injetáveis, por exemplo oleato de etila. Estas composições farmacêuticas também podem conter adjuvantes, em particular umidificantes, isotonizantes, emulsificadores, dispersantes e agentes estabilizadores. A esterilização pode ser realizada em diversas maneiras, por exemplo usando um filtro de 0,2 μ, pela radiação ou pelo aquecimento (ver, Remington's Pharmaceutical Sciences, 21° ed., Mack Publishing, Easton PA (2005). Estes também podem ser preparados na forma de composições farmacêuticas sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no período do uso em água estéril ou qualquer outro meio estéril injetável.
As composições farmacêuticas também podem ser aerossol. Para o uso na forma de aerossol líquido, as composições farmacêuticas podem ser soluções estéreis ou composições farmacêuticas sólidas dissolvidas no período do uso em água estéril apirogênica, em solução salina ou qualquer outro veículo aceitável farmaceuticamente. Para o uso na forma de aerossol seco pretendido a ser diretamente inalado, o princípio ativo é finamente dividido e combinado com um diluente ou veículo sólido solúvel em água, por exemplo dextrano, manitol ou lactose.
As composições farmacêuticas podem ser usadas na preparação de formas de unidades de dosagem simples, individuais. As composições farmacêuticas e formas de dosagem compreende o composto e um ou mais excipientes.
As composições farmacêuticas e formas de dosagem também podem compreender um ou mais ingredientes ativos adicionais. Exemplos de ingredientes ativos, adicionais ou segundo opcional são revelados neste.
Em certas formas de realização, a composição farmacêutica fornecida neste é uma unidade de forma de dosagem simples. As composições farmacêuticas e formas de unidades de dosagem simples fornecida neste que compreende uma quantidade eficaz profilática ou terapeuticamente do composto ou composição, e tipicamente um ou mais carreadores ou excipientes aceitáveis farmaceuticamente. O termo "carreador" refere-se a um diluente, adjuvante (por exemplo, adjuvante de Freund (completo ou incompleto)), excipiente, ou veículo com pelo qual o terapêutico é administrado. Tais carreadores farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tal como água e óleos, incluindo aquele de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintético, tal como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e outros. Em certas formas de realização, a água é um carreador quando uma composição farmacêutica é administrada intravenosamente. As soluções salinas e dextrose aquosa e soluções de glicerol também podem ser utilizados como carreadores líquidos, particularmente por soluções injetáveis.
Exemplos de carreadores farmacêuticos adequados são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin.
As composições farmacêuticas típicas e formas de dosagem compreendem um ou mais excipientes. Os excipientes adequados são bem conhecidos aqueles habilitados na técnica de farmácia, e não limitando os exemplos dos excipientes adequados que inclui amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha de trigo, giz, gel em sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite com espuma seca, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e outros. Se um excipiente particular é adequado para a incorporação em uma composição farmacêutica ou forma de dosagem depende de uma variedade de fatores bem conhecidos na técnica incluindo, mas não limitado a, a maneira em que a forma de dosagem será administrada a um paciente e os ingredientes ativos específicos na forma de dosagem. A composição farmacêutica ou forma de unidade de dosagem simples, se desejado, também pode conter quantidades menores de agentes umidificantes ou emulsificadores, ou agentes de tamponação de pH.
Ainda fornecido neste são composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais compostos que reduzem a taxa que pelo qual um ingrediente ativo irá se decompor. Tais compostos, que são referidos neste como "estabilizadores," inclui, mas não são limitados a, antioxidantes tal como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sal.
As composições farmacêuticas e formas de unidades de dosagem simples podem tomar forma de soluções, suspensões, emulsão, pós e outros. Tais composições e formas de dosagem conterão uma quantidade eficaz profilática ou terapeuticamente de um agente profilático ou terapêutico, em certas formas de realização, em forma purificada, junto com uma quantidade adequada do carreador a fim de fornecer a forma pela própria administração ao paciente. O processo da formulação seria o modo de administração. Em uma forma de realização, as composições farmacêuticas ou formas de unidades de dosagem simples são estéreis e em forma adequada para a administração a um paciente, tal como um paciente animal, ou um paciente mamífero, e como um tal paciente humano.
A composição farmacêutica fornecida neste é formulada a ser compatível com esta via pretendida de administração. Exemplos de vias de administração inclui, mas não são limitados a, parenteral, por exemplo, administração intravenosa, intradérmico, subcutânea, intramuscular, inalação, intranasal, transdérmica, tópica, transmucosal, intra-tumoral, intra-sinovial e retal. Em uma forma de realização específica, a composição é formulada de acordo com os procedimentos de rotina como uma composição farmacêutica adaptada pela administração intravenosa, subcutânea, intramuscular, intranasal ou tópica para o ser humano. Em certas formas de realização, a composição farmacêutica é formulada de acordo com os procedimentos de rotina para administração subcutânea para o ser humano. Em uma forma de realização, composições farmacêuticas para administração intravenosa são soluções em tampão aquoso isotônico estéril. Onde necessário, a composição farmacêutica também, pode inclui um agente de solubilização e um local anestésico tal como lignocamne para aliviar a dor no local da injeção.
Exemplos de formas de dosagem incluem, mas não são limitados a: formas líquidas de dosagem adequadas para a administração parenteral a um paciente; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem ser reconstituídos para fornecer formas líquidas de dosagem adequadas para a administração parenteral a um paciente, incluindo sólidos liofilizados.
A composição farmacêutica, estrutura, e tipo de formas de dosagem fornecidas neste variará tipicamente dependendo do seu uso. Por exemplo, uma forma de dosagem usada no tratamento inicial da doença pode conter grandes quantidades de um ou mais dos ingredientes ativos compreendidos do que uma forma de dosagem usada no tratamento de manutenção da mesma infecção. Similarmente, uma forma de dosagem parenteral pode conter quantidades menores de um ou mais dos ingredientes ativos compreendidos do que uma forma de dosagem oral usada para tratar a mesma doença ou distúrbio. Estas e outras maneiras em que as formas de dosagem específicas abrangidas nestes variarão de um a um outro rapidamente que serão evidentes aqueles habilitados na técnica. Ver, por exemplo, Remington1S Pharmaceutical Sciences, 21° ed., Mack Publishing, Easton PA (2005).
Geralmente, os ingredientes das composições farmacêuticas fornecidas neste são fornecidas separadamente ou misturadas junto em forma de unidade de dosagem, por exemplo, como um pó liofilizado seco ou concentrado livre de água em um recipiente selado hermeticamente tal como uma ampola ou sachê que indica a quantidade do agente ativo. Onde a composição farmacêutica será administrada por infusão, pode ser dispensado com um frasco de infusão contendo solução salina ou água de grau farmaceuticamente estéril. Onde a composição farmacêutica é administrada pela injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou solução salina pode ser fornecida de modo que os ingredientes podem ser misturados antes da administração.
Em uma forma de realização, as formas de dosagem fornecidas neste compreende o composto ou composição dentro da faixa de cerca de 1 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2 ou cerca de 1 mg/m2 a cerca de 75 mg/m2 por dia, ou por semana, dando como uma dose uma vez ao dia de manhã ou como doses divididas ao longo do dia tomando com o alimento. As formas de dosagem particulares fornecidas neste tem cerca de 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27 ou 30 mg/m do composto ou composição.
5.7.1 FORMAS DE DOSAGEM PARENTERAIS
As formas de dosagem parenterais podem ser administradas ao paciente por várias vias incluindo, mas não limitado a, subcutânea, intravenosa (incluindo injeção de bolo), intramuscular, e intra-arterial. Porque sua administração tipicamente passa contaminantes contra a defesa natural dos pacientes, as formas de dosagem parenterais são estéreis e capazes de serem esterilizadas antes da administração a um paciente. Exemplos de formas de dosagem parenterais incluem, mas não são limitados a, soluções facilmente por injeção, produtos secos facilmente a ser dissolvidos ou colocados em suspensão em um veículo aceitável farmaceuticamente por injeção, as suspensões facilmente por injeção, e emulsões.
Os veículos adequadas que podem ser usados para fornecer formas de dosagem parenterais são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Exemplos inclui, mas não são limitados a: água por injeção USP; veículo aquoso tal como, mas não limitado a, injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de dextrose, injeção de dextrose e cloreto de sódio, e injeção lactada Ringer; veículos miscíveis à água tal como, mas não limitado a, álcool etílico, polietileno glicol, e polipropileno glicol; e veículos não aquosos tal como, mas não limitado a, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etila, miristato de isopropila, e benzoato de benzila.
Os compostos que aumentam a solubilidade de um ou mais dos ingredientes ativos revelados neste também podem ser incorporados nas formas de dosagem parenterais. Por exemplo, ciclodextrina e seus derivados podem ser usados para aumentar a solubilidade dos ingredientes ativos. Ver, por exemplo, Patente U.S. N0. 5.134.127, que é incorporado neste por referência.
5.7.2 FORMAS DE DOSAGEM TÓPICAS E MUCOSAIS
Em certas formas de realização, fornecidas neste são formas de dosagem transdérmica, tópica, e mucosal. As formas de dosagem transdérmica, tópica, e mucosal fornecidas neste incluem, mas não são limitadas a, soluções oftálmicas, pulverizadores, aerossol, cremes, loções, unguentos, géis, soluções, emulsões, suspensões, ou outras formas conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 21° ed., Mack Publishing, Easton PA (2005); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 5o ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1990). As formas de dosagem adequadas para o tratamento dos tecidos mucosais dentro da cavidade oral pode ser formulada como líquido para limpeza bucal ou como gel oral. Ainda, as formas de dosagem transdérmicas incluem emplastos de "tipo de reservatório" ou "tipo de matriz", que podem ser aplicados à pele e usado por um período de tempo para permitir a penetração de uma quantidade desejada dos ingredientes ativos.
Os excipientes adequados (por exemplo, carreadores e diluentes) e outros materiais que podem ser usados para fornecer formas de dosagem tópicas e mucosais abrangidas neste são bem conhecidos aqueles habilitados nas técnicas farmacêuticas, e dependendo do tecido particular pelo qual pode dar a composição farmacêutica ou forma de dosagem que será aplicada. Com o fato em mente, excipientes típicos incluem, mas não são limitados a, água, acetona, etanol, etileno glicol, propileno glicol, butano-1,3- diol, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, óleo mineral, e misturas destes para formar soluções, emulsões ou géis, que são não tóxicos e farmaceuticamente aceitável. Umidificadores ou umectantes também podem ser adicionados as composições farmacêuticas e formas de dosagem se desejado. Exemplos de tais ingredientes adicionais são bem conhecidos na técnica. Ver, Remington's Pharmaceutical Sciences, 21° ed., Mack Publishing, Easton PA (2005).
O pH de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem também, pode ser ajustado para melhorar a liberação de um ou mais ingredientes ativos. Similarmente, a polaridade de um carreador de solvente, este comprimento iônico, ou tonicidade pode ser ajustado para melhorar a liberação. Os compostos tais como estearatos também podem ser adicionados as composições farmacêuticas ou forma de dosagens para vantajosamente alterar a hidrofilicidade ou lipofilicidade de um ou mais ingredientes ativos de modo como para melhorar a liberação. Nesta consideração, os estearatos podem servir como um veículo de lipídeo para uma formulação, como um agente emulsificador ou tensoativo, e como um agente intensificador de liberação ou intensificador de penetração. Sais diferentes, hidratos ou solvatos dos ingredientes ativos podem ser usados para ainda ajustar as propriedades da composição farmacêutica resultante.
.5.8 MÉTODOS ANALÍTICOS
.5.8.1 Análise das composições fornecidas neste
A quantidade de N-desmetil-SNS-595 em composições que compreendem SNS-595 e N-desmetil SNS-595, incluindo composições fornecidas neste podem ser estimuladas por métodos conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica, tal como análise HPLC. Em um método HPLC exemplar, a fase móvel é gradiente de água/acetonitrila (0,1% de TFA), eluindo a partir de 10% a 80% de acetonitrila durante 30 minutos com um suporte de gradiente de 7 a 13 minutos (26% de acetonitrila). A detecção é realizada a 275 nm em uma coluna de fase reversa (C8).
A Figura 7 fornece um cromatograma HPLC de uma composição exemplar que compreende cerca de 99,2% de SNS-595 e cerca de 0,6% de N-desmetil-SNS-595.
6 EXEMPLOS
Certas formas de realização da origem do paciente reivindicado são ilustrados pelos exemplos seguintes não limitantes. Exemplo 1: Preparação de uma composição exemplar
Uma composição que compreende SNS 595 e N-desmetil- SNS-595 foi preparada a partir de ácido (3S,4S)-3-metoxi-4- metilaminopirrolidina di-p-toluenesulfônico e etil-7-cloro-l,4-diidro-4-oxo-l- (2-tiazolil)-l,8-naftiri dina-3-carboxilato. Um método exemplar para a preparação dos materiais de partida são fornecidos na FIG.2. Trans-3- benzilamino-l-terc-butiloxicarbonil-4-hidroxipirrolidina usada na preparação de ácido (3S,4S)-3-metoxi-4-metilaminopirrolidina di-p-toluenesulfônico e foi preparado como os seguintes.
Preparação de trans-3-benzilamino-l-terc-butiloxicarbonil-4- hidroxipirrolidina:
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A dialilamina disponível comercialmente foi reagida com dicarbonato de di-t-butila em heptano. Após o trabalho aquoso, a camada orgânica ainda foi diluída com heptanos (10 vol) e azeotropicamente destilada para remover água residual azeotropicamente destilada por um volume conhecido e a reação da metátese de fechamento do anel subseqüente (RCM) foi realizada pela adição do catalisador de Grubb dicloreto de rutênio (bis(triciclo-hexilfosfino)benzilidina (IV)) em porções (0,1 mol% de cada, 2-3 porções) em cada duas horas. O progresso da reação foi monitorado pela análise HPLC. A mistura foi extinta com 0,02 N de HCL (2x5 vol). A camada ainda foi lavada com bicarbonato e água.
O catalisador de rutênio foi desativado pela varredura de metal de ligação em sílica (Si-Tiol). A solução de heptano contendo o produto da metátese 7 foi concentrado para remover mais do solvente e uma troca de solvente por acetonitrila (ACN) foi implementado. O intermediário 7 foi dissolvido em 3 volumes de ACN por uma pasta fria (O0C) de dibromo dimetil hidantoína (DBH) em 3 volumes de ACN e 1 volume de água. Após a conclusão da reação, a mistura foi extinta com 10% de solução de tiosulfato de sódio (3 volume) e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada para remover mais do solvente. O bromoidrina resultante foi tratado com 2 N de NaOH (8 vol) para formar o epóxido em temperatura ambiente.
O epóxido foi convertido por 9 racêmico para o tratamento com benzilamina (2,5 eq) com aquecimento a 65°C por 14 horas. O precipitado do intermediário 9 racêmico da solução como é formado e foi isolado pela filtração. O material bruto foi transformado em pasta novamente em MTBE frio (10°C). O produto resultante foi > 99% puro. Preparação de l,4-Diidro-7-[(3S,4S)-3-metoxi-4-metilamino-l- pirrolidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxiIato de etila.
Para um reator de vidro coberto com prata parado e equipado com um agitador de correia foi adicionado ácido (3S,4S)-3-metoxi-4- metilaminopirrolidina di-p-toluenesulfônico (1190 g) e acetonitrila (9,0 L), e uma mistura agitada. A solução foi esfriada e trietilamina (TEA) (1560 mL) foi adicionado, mantendo a temperatura do banho abaixo de 5°C. Etil-7-cloro- .l,4-diidro-4-oxo-l-(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxilato (750 g) foi adicionado, o banho de gelo foi removido e a temperatura de reação deixada aumentar e então agitada em 48 horas adicionais. A reação foi filtrada, o bolo do filtro foi lavado com acetonitrila (3 χ 800 mL), e secado à vácuo para produzir 936 g do composto título como um sólido branco (97,6%).
Antes do trabalho da reação, a análise HPLC da mistura de reação (como descrito na seção 5.4.1) foi conduzida para garantir que o intermediário etil-7-cloro-l,4-diidro-4-oxo-l-(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3- carboxilato seja < 0,7%.
Preparação de uma composição que compreende l,4-Diidro-7-[(3S,4S)-3- m etoxi-4-metilamino-l-pirrolidiniI]-4-oxo-l-(2-tiazoIil)-l,8-naftiridina-3- carboxilato e l,4-Diidro-7-[(3S,4S)-3-metoxi-4-metilamino-I-pirrolidinil]- .4-oxo-1 -(2-tiazolil)-l ,8-naftiridina-3-carboxilato de N-desmetila.
Para um reator de vidro coberto com prata parado e equipado com um agitador de correia e um manto de aquecimento foi adicionado 1,4- Diidro-7-[(3 S,4S)-3-metoxi-4-metilamino-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)- .l,8-naftiridina-3-carboxilato de etila (936 g), 1 N de NaOH aquoso (3463) mL) e EtOH (112 mL) e a suspensão agitada. A reação foi ajustada ao pH 7,5 com 25% de ácido acético (660 mL), aquecido a 60°C por aproximadamente .2 horas, e então deixado esfriar. Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com água (2 χ 1498 mL) e EtOH (3 χ 1498 mL), e secados à vácuo. O produto foi transferido para um reator de vidro equipado com um agitador de correia, manto de aquecimento e condensador enchedor de água, e então diluído com EtOH (anidrido; 16,8 L). A suspensão foi aquecida a 80°C por aproximadamente 3 horas, deixada esfriar, e os sólidos filtrados, lavados com EtOH (anidrido; 3 χ 1498 mL) e secados à vácuo para produzir 726 g da composição que compreende 99,2% de l,4-Diidro-7-[(3S,45)-3-metoxi-4- metilamino-l-pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxilato (SNS 595) e 0,8% de l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metoxi-4-metilamino-l- pirrolidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-l ,8-naftiridina-3-carboxilato de N-desmetila (N-desmetil-SNS-595) como um sólido branco (86,3%). Exemplo 2: Preparação e caracterização de um hidrato de SNS-595
Métodos de Preparação
O material de partida, l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metoxi- 4-metilamino-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxilato 5 de etila, foi preparado de acordo com o esquema da reação descrito na Figura 2. Para um reator de vidro coberto com prata parado e equipado com um agitador de correia e um manto de aquecimento foi adicionado 1,4-diidro-7- [(3 S ,4 S )-3 -metoxi-4-metilamino-l-pirrolidinil] -4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8- naftiridina-3-carboxilato de etila (2685 g), 1 N de NaOH aquoso (9935 mL) e 10 EtOH (180 mL), e a suspensão resultante foi agitada. A reação foi ajustada ao pH 7,5 com 25% de ácido acético (660 mL), aquecido a 60°C por aproximadamente 2 horas, e então deixado esfriar. Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com água (2 χ 4296 mL) e EtOH (3 χ 4296 mL), e secado à vácuo em temperatura ambiente para dar hidrato SNS-595 (2054 g). 15 Métodos alternativos de preparação
Outros métodos de preparação deste hidrato de SNS-595 pode incluir, por exemplo: dissolução de SNS-595 em água ou um sistema de solvente orgânico/água seguido pela precipitação deste hidrato de SNS-595; a pasta de uma forma sólida de SNS-595 em água ou um sistema de solvente orgânico/água seguido pela transformação deste hidrato de SNS-595; e exposição de uma forma sólida de SNS-595 por umidade, calor e/ou pressão reduzida, portanto formando este hidrato de SNS-595. Métodos de Caracterização Análise de difração por raio X em pó (XRPD)
As origens de XRPD foram obtidas em um difractômetro X2 Θ/Θ Scintag operando com radiação de cobre a 45 kV e 40 mA, usando um detetor de estado sólido esfriado Thermo ARL Peltier. As fendas da fonte de 2 e 4 mm, e fendas do detetor de 0,5 e 0,3 mm, foram usados para coleção de dados. O material não triturado foi colocado em um recipiente de amostra de aço inoxidável, nivelado usando uma lâmina microscópica de vidro, e avaliada em um auto-amostrador de seis posições. A origem da difração do pó das amostras foram obtidas de 2o a 42° 2Θ a Io /minuto. A calibração do difractômetro foi verificada usando um padrão de pó de silício. O dispositivo de dados bruto foram convertidos ao formato ACS II, transferido a um computador e apresentados em Origin® 6.1 por Windows.
Análise de calorimetria da avaliação diferencial (DSC) As medições de DSC foram coletadas usando um sistema PerkinElmer Pyris 1 DSC equipado com uma unidade de refrigeração Intracooler 2P. O Pyris I DSC foi purgado com nitrogênio. A calibração foi realizada antes da análise usando um padrão Indium a uma taxa de aquecimento de IO0C /minutos. Aproximadamente 2 mg das amostras foram individualmente colocadas em cadinhos de alumínio universal de 25 μί PerkinElmer tarados com orifícios nas tampas. As amostras foram pesadas em uma microbalança Sartorius e selada usando uma prensa de dobra de cadinho PerkinElmer. As amostras foram aquecidas de aproximadamente 250C a aproximadamente 350°C em aproximadamente 10°C/minutos. Análise termogravimétrica (TGA)
As medições TGA foram coletadas usando um TGA 7 PerkinElmer purgado com nitrogênio. Um peso padrão de 100-mg e amostra de níquel foram usadas para verificar a balança e temperatura às calibrações, respectivamente. As amostras fora aquecidas aproximadamente 25°C a aproximadamente 350°C em aproximadamente 10°C/minuto. Análise do conteúdo da água
A quantidade de água em um hidrato pode ser analisado usando diversas técnicas como conhecidas na técnica. Por exemplo, a quantidade de água pode ser determinada com base na perda do peso observado em um termograma TGA. Além disso, a exaustão de uma fornalha TGA pode ser ligada a um instrumento de análise química, tal como um instrumento de espectrometria de massa ou um instrumento espectroscópio infra-vermelho, para confirmar a pureza química do vapor de água emitido no aquecimento. Entretanto, a análise de Karl Fischer (KF) pode ser analisada para analisar o conteúdo da água de um amostra de hidrato. A análise Coulometric KF para a determinação da água pode ser realizada usando-se um titulador Mettler Toledo DL39 Karl Fischer. Aproximadamente 14 a 32 mg de uma amostra é colocada no recipiente de titulação KF contendo reagente HYDRANAL® - Coulomat AD por titulação coulometric KF e misturado por 60 segundos para garantir a dissolução. A amostra é então titulada por meios de um gerador de eletrodo que produz iodo pela oxidação eletroquímica. A análise é repetida para garantir reprodutibilidade das medições.
Caracterização
Um hidrato de SNS-595 foi caracterizado por difração de pó em raio X (XRPD) usando os métodos descritos acima. Uma origem XRPD representativo deste hidrato de SNS-595 é mostrado na Figura 8. Os ângulos 20 (radiação Cu Ka), valores de espaçamento D e intensidades relativas por certos picos de XRPD deste hidrato SNS-595 que são fornecidos na Tabela 1.
Tabela 1
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O hidrato de SNS-595 também foi caracterizado por análise termogravimétrica e calometria de avaliação diferencial, usando os métodos descritos acima. Os termogramas TGA e DSC representativos são mostrados na Figura 9. O termograma TGA exibiu uma perda de peso de aproximadamente 4,44% entre as temperaturas de aproximadamente 25°C e aproximadamente 200°C. O termograma DSC exibiu um evento endotérmico com um começo de temperatura de aproximadamente 126,5°C, uma temperatura de pico de aproximadamente 138,8°C, e a calor de fusão de aproximadamente 85,1 J/g. O termograma DSC também exibiu um evento endotérmico com um começo de temperatura de aproximadamente 273,3 °C.
O conteúdo total da água em amostras particulares deste hidrato de SNS-595 inclui valores que variam entre: 0,8 a 1,2 equivalentes molares de água por mol de SNS-595; 0,9 a 1,1 equivalentes molares de água por mol de SNS-595; 0,95 a 1,05 equivalentes molares de água por mol de SNS-595; e 0,98 a 1,02 equivalentes molares de água por mol de SNS-595. Exemplo 3: Composição farmacêutica adequada por injeção ou infusão intravenosa.
Um exemplo ilustrativo da composição farmacêutica adequada compreende: 10 mg total de SNS-595 e N-desmetil-SNS-595 por mL da solução aquosa de 4,5% de sorbitol que é ajustado ao pH 2,5 com ácido metanossulfônico. Um protocolo para fabricação de uma tal solução inclui o seguinte; para fabricação uma apresentação de 100 mg/10 mL: 100 mg total SNS-595 e N-desmetil-SNS-595 (cerca de 99,2 mg de SNS-595 e cerca de 0,8 mg de N-desmetil-SNS-595) e 450 mg de sorbitol D são adicionados à água destiladas; o volume é conduzido até um volume de 10 mL; e o pH da solução resultante é ajustada a 2,5 com ácido metanossulfônico. A composição resultante também é adequada para a liofilização.
A forma liofilizada é então reconstituída com água estéril à concentração apropriada antes do uso.
Exemplo 4: Composição farmacêutica adequada por injeção ou infusão intravenosa.
Um exemplo ilustrativo da composição farmacêutica adequada compreende: 10 mg total de SNS-595 e N-desmetil-SNS-595 por mL da solução aquosa de 4,5% de sorbitol que é ajustado ao pH 2,5 com ácido metanossulfônico. Um protocolo para fabricação de uma tal solução inclui o seguinte para fabricação uma apresentação de 100 mg/10 mL: 100 mg total de SNS-595 e N-desmetil-SNS-595 (cerca de 98,5 mg de SNS-595 e cerca de 1,5 mg de N-desmetil-SNS-595) e 450 mg de sorbitol D são adicionados à água destilada; o volume conduzido até um volume de 10 mL; e o pH da solução resultante é ajustada a 2,5 com ácido metanossulfônico. A composição resultante também é adequada para a liofilização. A forma liofílizada é então reconstituída com água estéril ao concentrado apropriado antes do uso. Exemplo 5: Citotoxicidade comparativa de SNS-595, N-desmetil-SNS-595 e O-desmetil-SNS-595 no ensaio MTT. Preparação das amostras Soluções armazenadas
A solução de pigmento MTT: 5 mg/mL de pigmento MTT (Sigma #M2128) em PBS estéril, filtro esterilizado, armazenado a 4°C em um frasco escuro não mais do que 1 mês.
Tampão de lise: 50% de Ν,Ν-dimetil formamida (Aldrich #31,993-7) em dH20, 20% de p/v de sulfato de laurila (adicionado com agitação a 37°C) (Sigma #L4509), ajustado ao pH a 4,7 com 2,5% de 80% de ácido acético (Fisher #A490-212) e 2,5% de 1 N de HCl (Espectro #HY105).
Meio RPMI suplementado: 500 mL de RPMI (Cellgro #10-040-CV), 10% de FBS (Cellgro #35-011CV) e 1% de solução de bicarbonato de sódio (Cellgro @35-035-CI), 1% de solução antibiótica (100 χ estoque; Cellgro #30-004CI).
Tripisina (Cellgro #25-053-CL)
Células
As células HCT-116 foram adquiridas de ATTC (#CCL-247).
Controles
Fundamento: Nenhuma célula, Totais: células tratadas com apenas o método DMSO. Método
Placas fundas de superfície plana tratada-cultivada com tecido de 96 reservatórios (Costar #3595) foram colocadas com 4000 células tripsinadas em 100 μίνΓεεεη^ίόπο e incubadas durante a noite. As concentrações 100 χ estoque do compostos foram preparados em DMSO e seriamente diluídos em duas vezes em DMSO em uma placa funda de v- propileno de 96 reservatórios (Costar #3363). 5 μΐ, de diluições DMSO foram então adicionadas 45 μί de RPMI suplementado, e 10 μίν^εη^όπο desta mistura foram adicionados as placas contendo as células HCT-116. A mais alta concentração do compostos foi de 5 μΜ. As placas foram incubadas por .72 horas a 37°C em uma incubadora (5% de CO2).
Após a incubação, 20 μι da solução MTT foram adicionadas em cada reservatório e incubadas a 37°C por 1,5 horas. 100 μΐ, de tampão de Iise foi então adicionados e as placas foram incubadas por 48 horas a 37°C. a viabilidade celular foi então registrada pela absorção a 595 nm usando um leitor de microplaca Biorad Benchmark. A fração das células mortas foi determinada pela:
Fração de célula mortas = Média de absorbância de reservatório de amostra (nenhum controle celular) / média (absorbância de apenas controle DMSO) - Média (nenhum controle celular).
Os resultados do ensaio de viabilidade celular são mostrados na FIG. 1. A viabilidade celular reduzida por SNS-595 com um IC50 = 425 nM neste ensaio. O N-desmetil-SNS-595 tem um IC50 = 507 nM. O-desmeti- SNS-595 tem um IC50 »5 μΜ.
Exemplo 7: Identificação de N-desmetil SNS-595
A produção in vitro de N-Desmetil SNS-595 de SNS-595 foi monitorada como descrito neste. Os microssomos humanos unidos foram obtidos de BD Gentest e NADPH e foi obtido de Sigma. As reações in vitro foram realizadas (a) na presença de NADPH como um co-fator e (b) na ausência de NADPH para identificar quaisquer derivados de SNS-595 gerado pelos mecanismos independentes do co-fator.
A mistura de reação constituída de 100 mM de tampão de
fosfato de sódio, pH 7,4, contendo 3,3 mM de MgCl2, 1 mg/mL de proteína microssômica do fígado, 10 ou 100 μΜ de SNS-595, e 1 mM de NADPH para a reação com NADPH. Em ambos NADPH as reações mais ou menos, SNS-595 foi adicionado a mistura de reação e deixado para equilibrar a 37°C por 10 minutos antes da partida da reação pela adição de NADPH ou um volume equivalente de tampão. As reações fora, realizadas em um volume de1 mL em 2 mL de blocos de ensaios de polipropileno de 96 reservatórios. A reação foi interrompida pela adição igual ao volume de acetonitrila tanto em 0 quanto 60 minutos após a iniciação da reação. As amostras foram colocadas em gelo até a centrifugação a 4100 g por 10 minutos para remover as proteínas para a análise subseqüente. Análise
Os produtos SNS-595 e a reação foram identificados em um espectrômetro de massa API 4000 ligado a uma fonte de ionização de eletro- pulverização de turbo. Antes a cromatografia da análise MS ser realizada por atingir a separação dos pré-cortes da reação (N-desmetil-SNS-595 tem o mesmo tempo de retenção como SNS-595). O sistema HPLC consiste de uma bomba binária Agilent 1100 e comprimento de ondas simples UV/Vis como um detetor, e uma coluna Fenomenex Synergi Hydro-RP (150 χ 2 mm, 4 mícron, 80A tamanho da partícula). A separação da coluna seguinte, o espectro UV foram coletados a 350 nm antes da análise massa espectral. A identificação da massa espectral dos produtos da reação foi feita usando uma série de três experimentos; avaliação total MS, avaliação de íon dos produtos em todos os produtos de reação identificados na análise de avaliação total MS bem como monitoramente da reação múltipla (AlRM) ou avaliação de íon do produto nos produtos de reação teoricamente possíveis. A avaliação de íon do produto foi realizada em energia de colisão de 50 volts por SNS-595 e uns produtos de reação.
Os N-desmetil SNS-595 e O-desmetil SNS-595 foram sintetizados. O período de retenção e origem da fragmentação dos padrões autênticos foi comparado com aqueles do produto de pico de reação e usado para verificar a identidade dos produtos da reação in vitro. Resultados
Identificação de N-desmetil SNS-595 foi baseada na comparação do período de retenção e origem da fragmentação com aquele padrão de referência de N-desmetil quimicamente sintetizado. Como mostrado na Figura 3, N-desmetil-SNS-595 (pico 2) é o produto formado predominante. Em uma concentração de incubação 10 μΜ, N-desmetil-SNS-595 é o produto apenas detectável. O segundo produto formado após a incubação de altas concentrações de SNS-595 foi identificado como O- desmetil-SNS-595 (pico 1 na Figura 3). N-desmetil SNS-595 tem um período de retenção de 5,33 minutos e é cromatograficamente separado do pico 1 em ambos cromatogramas na Figura 3 (4,79 minutos ver os picos menor no placa A não visíveis na placa B na escala mostrada).
A identificação da cromatografia do pico 2 como N-desmetil SNS-595 (período de retenção 5,33 minutos) é mostrado na Figura 4. O período de retenção do compostos correspondente ao pico 2 é o mesmo como o padrão sintetizado quimicamente de N-desmetil SNS-595, mostrado na placa Β. O pico 2 também é resolvido a partir de O-desmetil SNS-595 que tem um período de retenção de 4,79 minutos. A confirmação de O-desmetil SNS-595 foi feita através da comparação com um composto de referência quimicamente sintetizado.
A identificação dos espectros de massa dos picos 1 e 2 como produtos de metilados de SNS-595 foi feita pela comparação entre o espectro de íon do produto de SNS-595 e os picos 1 e 2. A Figura 5 mostra o espectro do íon do produto de SNS-595 com estruturas designadas aos fragmentos m/z predominantes. Na Figura 5, a estrutura A é SNS-595 e as estruturas BeC são designadas à fragmentação na região do ácido carboxílico da molécula tendo uma perda de massa de 18 e 70 amu, respectivamente. A estrutura D é designada ao fragmento m/z 269, que não contém as porções 3-metóxi ou 4- metilamino do anel pirrolidinila. A estrutura E também perde a porção de 3- metóxi e 4-metilamino e é designada ao m/z 243.
A Figura 6 é o espectro do pico 2 com estruturas AaE designados ao maiores fragmentos (espectro de padrão de referência autêntica N-desmetil SNS-595 é idêntico). A estrutura A e fragmentos B, e C mostram a mesma perda da massa delta como fragmentos B e C no espectro SNS-595, indicando o pico 2 que é estruturalmente similar ao SNS-595. Além disso, as estruturas A, B, e C tem uma massa de 14 amu menor do que os fragmentos correspondentes do espectro SNS-595 que indica a perda de um grupo metila. As partes da estrutura DeE dos mesmos fragmentos de massa em ambos os espectros para o pico 2 e SNS-595 mostrando a perda dos resultados 14 amu de N-desmetilação.
As formas de realização da origem do paciente reivindicado descrito acima são pretendidos a ser meramente exemplar, e aqueles habilitados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar nenhum uso de mais do que os experimentos de rotina, equivalentes numerosos de compostos específicos, materiais, e procedimentos. Todos os tais equivalentes são considerados a ser dentro do escopo da origem do paciente reivindicado e são abrangidos pelas reivindicações anexadas.

Claims (73)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende de cerca de 97% a cerca 99,99% em peso de ácido (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3- metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3- carboxílico e de cerca de 0,01% até cerca de 3% em peso de um ácido N- desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l-pirrolidinil]-4- oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3 -carboxílico, em que cada uma das porcentagens é fundamentada no peso total dos dois componentes.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,8% em peso de ácido N-desmetil (+)- .1,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2- tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 1,5% em peso de ácido N-desmetil (+)- .l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l-pirrolidinil]-4-oxo-l-(2- tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 98,5% em peso de ácido (+)-1,4-diidro- .7- [(3 S ,4 S)-3 -metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil] -4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8 - naftiridina-3 -carboxílico.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 99,2% em peso de ácido (+)-1,4-diidro- .7- [(3 S ,4S)-3 -metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil] -4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8- naftiridina-3-carboxílico.
6. Composto caracterizado pelo fato de ser hidrato de ácido (+)-1,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2- tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico, em que o hidrato apresenta um padrão de difração de raio X em pó que compreende um pico em aproximadamente .8,2 graus 2Θ.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que apresenta um padrão de difração de raio X em pó que ainda compreende picos de aproximadamente 6,9, 11,1 e 18,8 graus 2Θ.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que apresenta um padrão de difração de raio X em pó que ainda compreende picos de aproximadamente 16,4, 17,5, 20,8 e 24,9 graus 2Θ.
9. Composto, caracterizado pelo fato de ser hidrato de ácido (+)-1,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2- tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico, em que o hidrato apresenta um termograma de calorimetria de varredura diferencial que compreende um evento endotérmico com uma temperatura inicial de aproximadamente 126,5°C quando aquecido a partir de aproximadamente 25°C a aproximadamente 350°C em aproximadamente 10°C/minuto.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que apresenta um termograma de calorimetria de varredura diferencial que ainda compreende um evento endotérmico com uma temperatura inicial de aproximadamente 273,3°C.
11. Composto, caracterizado pelo fato de ser hidrato de ácido (+)-1,4-diidro-7- [(3 S ,4 S)-3 -metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2- tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico, em que o hidrato apresenta um termograma de análise termogravimétrica que compreende uma perda de peso de aproximadamente 4,4% quando aquecido a partir de aproximadamente25°C a aproximadamente 200°C em aproximadamente 10°C/minuto.
12. Composto, caracterizado pelo fato de ser hidrato de ácido (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l-pirrolidinil]-4-oxo-l-(2- tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico, em que o hidrato compreende entre aproximadamente 0,8 e 1,2 equivalentes molares de água por mol de ácido (+)-1,4-diidro-7-[(3S,4S)-3 -metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2- tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que compreende entre aproximadamente 0,9 a 1,1 equivalentes molares de água por mol de ácido (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4- (metilamino)-l^irrolidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-l,8-naflirídina-3-carboxíli
14. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que compreende entre aproximadamente 0,95 a 1,05 equivalentes molares de água por mol de ácido (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4- (metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico.
15. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que compreende entre aproximadamente 0,98 a 1,02 equivalentes molares de água por mol de ácido (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4- (metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 e um carreador, excipiente ou adjuvante farmaceuticamente aceitáveis.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o hidrato como definido em qualquer uma das reivindicações de 6 a 15 e um carreador, excipiente ou adjuvante farmaceuticamente aceitáveis.
18. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 a um mamífero em necessidade deste.
19. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar o hidrato como definido em qualquer uma das reivindicações de 6 a 15 a um mamífero em necessidade deste.
20. Método de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada em uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 150 mg/m2 a um mamífero em necessidade deste.
21. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar um ácido N-desmetil (+)-l,4-diidro-7- [(3 S,4S)-3 -metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8- naftiridina-3-carboxílico em uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 150 mg/m2 a um mamífero em necessidade deste.
22. Método de acordo com a reivindicação 18, 19, 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que a dose é de cerca de 15 mg/m2.
23. Método de acordo com a reivindicação 18, 19, 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que a dose é de cerca de 48 mg/m2.
24. Método de acordo com a reivindicação 18, 19, 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que a dose é de cerca de 60 mg/m2.
25. Método de acordo com a reivindicação 18, 19, 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que a dose é de cerca de 75 mg/m2.
26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de .18 a 25, caracterizado pelo fato de que o câncer compreende um tumor sólido.
27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de .18 a 25, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon, câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, câncer de fígado, câncer de pulmão, melanoma, mieloma, neuroblastoma, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer renal, sarcoma, câncer de pele, câncer de estômago, câncer testicular, câncer de tireóide, câncer uterino ou malignidade hematológica.
28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de .18 a 25, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de mama, mesotelioma, colangiocarcinoma, leiomiosarcoma, lipossarcoma, melanoma, câncer nasofaringeal, câncer neuroendócrino, câncer ovariano, câncer renal, câncer da glândula salivar, câncer de pulmão de célula pequena, leucemia ou carcinoma de célula de feixe de fibras nucleares.
29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de .18 a 25, caracterizado pelo fato de que ainda compreende administrar uma dose terapeuticamente eficaz de um segundo agente.
30. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 150 mg/m2 da composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 a um mamífero; ii) esperar um período de pelo menos 2 dias onde ao mamífero não é administrado a composição e iii) administrar uma outra dose de 1 mg/m2 a 150 mg/m2 de uma composição ao mamífero.
31. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 150 mg/m2 da composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 a um mamífero; ii) esperar um período de pelo menos 7 dias onde ao mamífero não é administrado a composição e iii) administrar uma outra dose de 1 mg/m2 a 150 mg/m2 de uma composição ao mamífero.
32. Método de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracterizado pelo fato de que a dose da composição é de 1 mg/m2 a 75 mg/m2.
33. Método de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracterizado pelo fato de que a dose da composição é de 10 mg/m2 a 60 mg/m2.
34. Método de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracterizado pelo fato de que a dose da composição é de 1 mg/m2 a 48 mg/m2.
35. Método de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracterizado pelo fato de que a dose da composição é de 75 mg/m2.
36. Método de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracterizado pelo fato de que a dose da composição é de 60 mg/m2.
37. Método de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracterizado pelo fato de que a dose da composição é de 48 mg/m2.
38. Método de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracterizado pelo fato de que a dose da composição é de 15 mg/m2.
39. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 150 mg/m2 de ácido N-desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3 S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l- pirrolidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico a um mamífero; ii) esperar um período de pelo menos dois dias onde ao mamífero não é administrado qualquer ácido N-desmetil (+)-l,4-diidro-7- [(3 S ,4 S)-3 -metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8- naftiridina-3-carboxílico e iii) administrar uma outra dose de 1 mg/m2 a 150 mg/m2 de ácido N-desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l- pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico ao mamífero.
40. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a dose é de cerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2.
41. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a dose é de cerca de 75 mg/m2.
42. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a dose é de cerca de 60 mg/m2.
43. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a dose é de cerca de 48 mg/m2.
44. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a dose é de cerca de 15 mg/m2.
45. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma dose de cerca de 15 mg/m da composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 a um mamífero uma vez por semana, em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo de tratamento é repetido pelo menos duas vezes.
46. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma dose de cerca de 48 mg/m da composição como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 a um mamífero uma vez em um período de três semanas em que o período de três semanas compreende um ciclo de tratamento.
47. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma dose de cerca de 60 mg/m da composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 a um mamífero uma vez em um período de três semanas, em que o período de três semanas compreende um ciclo de tratamento.
48. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma dose de cerca de 15 mg/m2 de ácido N-desmetil (+)-1,4-diidro-7- [(3 S ,4 S)-3 -metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil] - .4-oxo-l-(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico a um mamífero uma vez por semana, em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo de tratamento é repetido pelo menos duas vezes.
49. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma dose de cerca de 48 mg/m de ácido N-desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)- 1- pirrolidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico a um mamífero uma vez em um período de três semanas, em que o período de três semanas compreende um ciclo de tratamento.
50. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma dose de cerca de 60 mg/m de ácido N-desmetil (+)-1,4-diidro-7-[(3 S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4- oxo-l-(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico a um mamífero uma vez em um período de três semanas em que o período de três semanas compreende um ciclo de tratamento.
51. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende: i) administrar uma dose de 1 mg/㎡ a 75 mg/㎡ de ácido N- desmetil (+)-l,4-diidro-74(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l-pirrolidinil]-4- oxo-l-(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico a um mamífero; ii) esperar um período de pelo menos 2 dias onde ao mamífero não é administrado qualquer ácido N-desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3- metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3 - carboxílico e iii) administrar uma outra dose de 1 mg/m a 75 mg/m de ácido N-desmetil (+)-l ,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l- pirrolidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico ao mamífero.
52. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende: i) administrar uma dose de 3 mg/m2 a 24 mg/m2 de ácido N- desmetil (+)-1,4-diidro-7-[(3 S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4- oxo-1-(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico a um mamífero; ii) esperar um período de pelo menos 7 dias onde ao mamífero não é administrado qualquer ácido N-desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3- metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3 - carboxílico e iii) administrar uma outra dose de 3 mg/m a 24 mg/m de ácido N-desmetil (+)-1,4-diidro-7-[(3 S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 - pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico ao mamífero.
53. Método de acordo com as reivindicações 51 ou 52, caracterizado pelo fato de que a dose é de 15 mg/mˇ2, 48 mg/mˇ2, 60 mg/mˇ2 ou 75 mg/mˇ2 .
54. Método para o tratamento de câncer caracterizado pelo fato de que compreende: i) administrar uma dose de 10 mg/mˇ2 a 60 mg/mˇ2 de ácido N- desmetil (+)-1,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4- oxo-1 -(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico a um mamífero; ii) esperar um período de pelo menos 7 dias onde ao mamífero não é administrado qualquer ácido N-desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3- metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3- carboxílico e iii) administrar uma outra dose de 10 mg/mˇ2 a 60 mg/mˇ2 de ácido N-desmetil (+)-1,4-diidro-7-[(3 S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 - pirrolidinil]-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico ao mamífero.
55. Método de acordo com a reivindicação 39 ou 51-4, caracterizado pelo fato de que a dose é de 15 mg/mˇ2 e o período de espera é 14 dias.
56. Método de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o período de espera é 28 dias.
57. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende: i) administrar uma dose de 1 mg/mˇ2 a 75 mg/mˇ2 da composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 uma vez por semana por três semanas a um mamífero; ii) esperar um período de pelo menos dois dias onde ao mamífero não é administrado a composição e iii) administrar uma outra dose de 1 mg/mˇ2 a 75 mg/mˇ2 da composição ao mamífero.
58. Método de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que a dose é de 15 mg/m2, 48 mg/m2, 60 mg/m2 ou 75 mg/m2.
59. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende: • 2 2 ι) administrar uma dose de 3 mg/m a 24 mg/m da composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 uma vez por semana por três semanas a um mamífero; ii) esperar um período de pelo menos dois dias onde ao mamífero não é administrado a composição e2 2 iii) administrar uma outra dose de 3 mg/m a 24 mg/m da composição ao mamífero.
60. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende:2 2 i) administrar uma dose de 10 mg/m a 60 mg/m da composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 uma vez por semana por três semanas a um mamífero; ii) esperar um período de pelo menos dois dias onde ao mamífero não é administrado a composição e2 2 iii) administrar uma outra dose de 10 mg/m a 60 mg/m da composição ao mamífero.
61. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende um ciclo de tratamento, em que o ciclo de tratamento2 2 compreende a administração de uma dose de 3 mg/m a 24 mg/m da composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 a um mamífero uma vez por semana por três semanas seguido por um período de pelo menos duas semanas onde nenhuma composição é administrada ao mamífero.
62. Método para o tratamento do câncer, caracterizado pelo fato de que compreende um ciclo de tratamento, em que o ciclo de tratamento compreende a administração de uma dose de 10 mg/m a 60 mg/m da composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 a um mamífero uma vez por semana por três semanas seguido por um período de pelo menos duas semanas onde nenhuma composição é administrada ao mamífero.
63. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende um ciclo de tratamento, em que o ciclo de tratamento compreende a administração de uma dose de 3 mg/m2 a 24 mg/m2 da composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 a um mamífero nos dias 1, 4, 8 e 11 seguido por um período de 28 dias onde nenhuma composição é administrada ao mamífero.
64. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende um ciclo de tratamento, em que o ciclo de tratamento compreende a administração de uma dose de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 do ácido N-desmetil (+)-1,4-diidro-7-[(3 S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]- 4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico a um mamífero uma vez por semana por três semanas seguido por um período de pelo menos duas semanas onde nenhum composto é administrado ao mamífero.
65. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende um ciclo de tratamento, em que o ciclo de tratamento compreende a administração de uma dose de 3 mg/m2 a 24 mg/m2 do ácido N- desmetil (+)-1,4-diidro-7-[(3 S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4- oxo-1 -(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico a um mamífero uma vez por semana por três semanas seguido por um período de pelo menos duas semanas onde nenhum composto é administrado ao mamífero.
66. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de .45 a 50, caracterizado pelo fato de que o ciclo é repetido uma pluralidade de vezes.
67. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de59 a 66, caracterizado pelo fato de que a dose é de 15 mg/m .
68. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende um ciclo de tratamento, em que o ciclo de tratamento2 2 compreende a administração de uma dose de cerca de 48 mg/m ou 60 mg/m de ácido N-desmetil (+)-l,4-diidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l- pirrolidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico a um mamífero uma vez a cada três semanas.
69. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende um ciclo de tratamento, em que o ciclo de tratamento2 2 compreende a administração de uma dose de cerca de 48 mg/m ou 60 mg/m da composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 a um mamífero uma vez a cada três semanas.
70. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de18a 69, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado como uma injeção IV.
71. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de18 a 69, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada como uma injeção IV.
72. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de18 a 69, caracterizado pelo fato de que o câncer é refratário.
73. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de18a 69, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um ser humano.
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