CN101909613A - 在联合治疗中使用(+)-1,4-二氢-7-[(3s,4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的方法 - Google Patents

在联合治疗中使用(+)-1,4-二氢-7-[(3s,4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了治疗、预防或控制癌症的方法。该方法包括与第二活性剂联合施用SNS-595。在某些实施方案中，该治疗方法包括与顺铂、卡铂、吉西他滨或其组合联合施用SNS-595。

Description

在联合治疗中使用(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的方法
本申请要求2007年10月22日提交的美国临时申请号60/981,766的优先权，该申请的全部内容通过参考并入本发明。
1.技术领域
本发明提供了用一定量的对映异构体纯的(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸与一定量的第二抗癌药剂或第二药剂组合来治疗、预防或控制癌症的具体给药方案。在某些实施方案中，该方法包括治疗、预防或控制实体肿瘤。应当注意到，该组合或鸡尾酒疗法包括同时和相继施用。
在一实施方案中，联合治疗包含施用一定量的(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及一定量的一种或多种选自卡铂、顺铂和吉西他滨的第二药剂，其对具体癌症以特定循环来施用。
2.背景技术
SNS-595被化学命名为(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸，其具有以下结构：
Figure BPA00001162222900021
SNS-595以其抗肿瘤活性著称。文献中已经建议用SNS-595治疗以下癌症：膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤(即CNS癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、血癌和子宫癌。已经报道了各种给药方案，例如，参见，美国专利申请公开号2005-0203120；2005-0215583、2006-0025437和2008-0063642，以及国际公开号WO2007/028171，所述申请的全部内容通过参考并入本发明。
对于在治疗、预防和控制各种癌症中所施用的SNS-595的安全且有效的剂量和给药方案一直存在持续的需求。
3.发明概述
本发明提供了治疗、预防或控制癌症的方法，所述癌症包括但不限于：膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌(包括结肠直肠癌)、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌(小细胞癌和非小细胞癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤(即CNS癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮肤癌(包括鳞状细胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、和子宫癌。癌症可以是复发的、难治的和/或对常规治疗有抗性的。
该方法包括与第二药剂联合来对个体施用治疗或预防有效量的SNS-595，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一实施方案中，第二药剂选自卡铂、顺铂、吉西他滨，及其组合。
在一实施方案中，联合治疗包括施用SNS-595，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及卡铂。在一实施方案中，联合治疗包括施用SNS-595，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及顺铂。在一实施方案中，联合治疗包括施用SNS-595，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及吉西他滨。本发明还提供了与第二药剂联合施用SNS-595或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的给药方案、给药时间表和方法。
在一实施方案中，本发明提供的方法包括与约5mg/m2至约200mg/m2顺铂联合来施用SNS-595，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。例如，一实施方案包括每3到4周以约50或70mg/m2的剂量施用顺铂一次。一实施方案包括每3周以约50或70mg/m2的剂量施用顺铂一次。另一实施方案包括每3周以约75或100mg/m2的剂量施用顺铂一次。在另一实施方案中，以约20mg/m2的剂量每天施用顺铂，持续多达5天。顺铂的施用可以通过静脉输液、静脉推注、团注或皮下注射来进行。在一实施方案中，每3到4周施用顺铂一次，而SNS-595的施用每周进行一次，持续三周，或每三周进行一次。在一实施方案中，每天施用顺铂，持续5天，而SNS-595的施用每周进行一次，持续三周，或每三周进行一次。在一实施方案中，每周施用顺铂一次，持续3周，而SNS-595的施用每周进行一次，持续三周，或每三周进行一次。
在一实施方案中，本发明提供的方法包括与约50mg/m2至约400mg/m2卡铂联合施用SNS-595，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。例如，一实施方案包括每3周以约300或约360mg/m2的剂量施用卡铂一次。一实施方案包括每4周以约300或360mg/m2的剂量施用卡铂一次。卡铂的施用可以通过静脉输液、静脉推注、团注或皮下注射来进行。在一实施方案中，每3周施用卡铂一次，而SNS-595的施用每周进行一次，持续三周，或每三周进行一次。在一实施方案中，每周施用卡铂一次，持续3周，而SNS-595的施用每周进行一次，持续三周，或每三周进行一次。
在一实施方案中，本发明提供的方法包括与约100mg/m2至约1500mg/m2吉西他滨联合施用SNS-595，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。例如，一实施方案包括每周以约1000或1250mg/m2的剂量施用吉西他滨一次，持续至少4周。吉西他滨的施用可以通过静脉输液、静脉推注、团注或皮下注射来进行。在一实施方案中，每周施用吉西他滨一次，持续多达4周，而SNS-595的施用每周进行一次，持续三周，或者每三周进行一次。在一实施方案中，每周施用吉西他滨两次，持续2周，而SNS-595的施用每周进行一次，持续三周。
如本发明讨论的，如上所述在一周中对SNS-595和第二药剂的施用被认为是周循环。方法包括执行一周循环，任选地等候一周到数周时间，其间不给予第二药剂也不给予SNS-595，然后重复周循环。方法还包括连续重复该周循环，例如，持续3到5周。另外，该方法包括重复该循环数次，等候一周到数周时间，其间不给予SNS-595也不给予第二药剂，然后重复一个或多个循环。最后，方法提供了周循环施用SNS-595/第二药剂，接着仅进行第二药剂或SNS-595的循环。
4.附图简要说明
图1：提供了在卵巢癌异种移植模型中用(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595)和顺铂治疗对肿瘤体积的影响(SNS-595治疗用黑箭头标示，而顺铂治疗用灰箭头标示)；
图2：提供了在卵巢癌异种移植模型中用(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595)和顺铂治疗对％体重改变的影响；(SNS-595治疗用黑箭头标示，而顺铂治疗用灰箭头标示)；
图3：提供了在卵巢癌异种移植模型中用(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595)和顺铂治疗对％存活的影响；
图4：提供了在非小细胞肺癌异种移植模型中用(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595)和卡铂治疗对肿瘤体积的影响(SNS-595治疗用黑箭头标示，而卡铂治疗用灰箭头标示)；
图5：提供了在非小细胞肺癌异种移植模型中用(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595)和卡铂治疗对％体重改变的影响(SNS-595治疗用黑箭头标示，而卡铂治疗用灰箭头标示)；
图6：提供了在非小细胞肺癌异种移植模型中用(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595)和卡铂治疗对％存活的影响；
图7：提供了在非小细胞肺癌异种移植模型中用(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595)和吉西他滨治疗对肿瘤体积的影响(SNS-595治疗用黑箭头标示，而吉西他滨治疗用灰箭头标示)；
图8：提供了在非小细胞肺癌异种移植模型中用(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595)和吉西他滨治疗对％存活的影响(SNS-595治疗用黑箭头标示，而吉西他滨治疗用灰箭头标示)；
图9：提供了在非小细胞肺癌异种移植模型中用(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595)和吉西他滨治疗对％体重改变的影响；
图10：提供了在胰腺癌异种移植模型中用(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595)和吉西他滨治疗对肿瘤体积的影响(SNS-595治疗用黑箭头标示，而吉西他滨治疗用灰箭头标示)；
图11：提供了在胰腺癌异种移植模型中用(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595)和吉西他滨治疗对％存活的影响(SNS-595治疗用黑箭头标示，而吉西他滨治疗用灰箭头标示)；和
图12：提供了在胰腺癌异种移植模型中用(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595)和吉西他滨治疗对％体重改变的影响。
在所有的图中，595指(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595)。
5.发明详述
本发明提供了治疗、控制或预防癌症的方法，该方法包括对需要这样的治疗、控制或预防的个体(例如哺乳动物)联合施用治疗或预防有效量的SNS-595或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及选自卡铂、顺铂和吉西他滨的第二药剂。在一实施方案中，该方法包括治疗、预防或控制各种癌症，所述癌症选自：膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌(包括结肠直肠癌)、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌(小细胞癌和非小细胞癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤(即CNS癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮肤癌(包括鳞状细胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、和子宫癌。所述癌症可以是复发的、难治的或对常规治疗有抗性的。
在本发明提供的方法中，SNS-595或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与选自卡铂、顺铂和吉西他滨的第二活性剂联合施用。这些组合的具体剂量和给药方案在下文提供。
5.1定义
除非另外定义，本发明使用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常的理解具有一致含义。所有的专利、专利申请、公开的申请和其它公开物通过参考完整并入本发明。如果本发明的术语具有多个定义，则除非另外规定，以本章节中的定义为准。
本发明使用的对映异构体纯的(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸基本不含(-)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(即，为对映体过量)。换句话说，1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的“(+)”形式基本不含该化合物的“(-)”形式，因此相对于“(-)”形式是对映体过量的。术语“对映异构体纯的”或“纯的对映异构体”指化合物包含超过75％重量、超过80％重量、超过85％重量、超过90％重量、超过91％重量、超过92％重量、超过93％重量、超过94％重量、超过95％重量、超过96％重量、或超过97％重量的该对映异构体。
除非另外指出，本发明使用的术语“对映异构体纯的(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸”指至少约80％重量的(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和最多约20％重量的(-)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸；至少约90％重量的(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和最多约10％重量的(-)-对映异构体；至少约95％重量的(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和最多约5％重量的(-)-对映异构体；至少约97％重量的(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和最多约3％重量的(-)-对映异构体。
除非另外指出，本发明使用的术语“治疗”指减轻或降低与被治疗的疾病或状况相关的症状的严重程度。
术语“预防”包括对特定疾病或病症的症状的抑制。在一些实施方案中，具有癌症或白血病家族史的患者是预防方案的候选人。通常，术语“预防”指在症状发作前施用药物，特别是对有癌症风险的患者施用药物。
除非另外指出，本发明使用的术语“控制”包含在曾经患有特定疾病或病症的患者中防止该疾病或病症的复发、延长曾经患有该疾病或病症的患者维持在缓解期的时间、降低患者的死亡率、和/或保持与被控制的疾病或状况相关的症状的严重程度的降低或避免该症状。
本发明中使用的“个体”是动物，通常是哺乳动物，包括人，例如人类患者。
本发明使用的术语“癌症”包括但不限于实体肿瘤和源自血液的肿瘤。术语“癌症”指皮肤组织、器官、血和血管的疾病，包括但不限于：膀胱、骨或血、脑、乳腺、子宫颈、胸、结肠、子宫内膜、食道、眼、头、肾、肝、肺、口、颈、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、胃、睾丸、喉和子宫的癌症。
术语“复发的”指在治疗后癌症已被缓解的患者中癌细胞回复的情况。
术语“难治的或有抗性的”指即使在强化治疗后，患者体内仍具有残留癌细胞的情况。
除非另外指出，本发明使用的术语“药学上可接受的盐”包括但不限于可以在本发明提供的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。在某些酸性条件下，化合物可以与各种无机和有机酸形成广泛种类的盐。可以用来制备这样的碱性化合物的药学上可接受的盐的酸是形成包含药学上可接受的阴离子的盐的那些酸，所述盐包括但不限于：醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯盐、溴盐、碘盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托盐(estolate)、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴盐(hydrabamine)、羟基萘甲酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、麝香酸盐(muscate)、萘磺酸盐、硝酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、三乙基碘盐和双羟萘酸盐。在某些碱性条件下，化合物可以与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这些盐的非限制性实施例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。
除非另外指出，本发明使用的术语“水合物”指本发明提供的化合物或其盐，其进一步包含通过非共价分子间作用力结合的化学计量或非化学计量量的水。
除非另外指出，本发明使用的术语“溶剂化物”指由一个或多个溶剂分子与本发明提供的化合物结合而形成的溶剂化物。术语“溶剂化物”包括水合物(例如，单水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
除非另外指明，本发明使用的术语“第二药剂”或“第二活性剂”指顺铂、卡铂或吉西他滨，或其组合。
除非另外指明，本发明使用的术语化合物的“治疗有效量”和“有效量”指足以在疾病的治疗、预防和/或控制中提供治疗益处，以延迟或最小化被与被治疗的疾病或病症相关的一种或多种症状的量。术语“治疗有效量”和“有效量”可以包含改善整体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或起因、或增强另一种治疗剂的治疗效果的量。
术语“联合施用”和“与…联合”，包括同时、并行或没有具体时间限制地相继施用两种治疗剂(例如，SNS-595和第二抗癌药剂，例如卡铂、顺铂和吉西他滨)。在一实施方案中，两种药剂同时存在于细胞中或患者体内，或同时发挥它们的生物或治疗作用。在一实施方案中，两种治疗剂位于同一组合物或单位剂型中。在另一实施方案中，两种治疗剂位于不同组合物或单位剂型中。
术语“支持性护理剂”指治疗、预防或控制SNS-595治疗的副作用的任何物质。
除非另外指出，本发明使用的术语“约”指不超过被该术语修饰的值的上下10％的值。例如，术语“约10mg/m2”指9mg/m2至11mg/m2的范围。
5.2 SNS-595
在本发明提供的方法和组合物中使用的化合物是对映异构体纯的(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸，其也被称作SNS-595或AG-7352。SNS-595具有以下化学结构：
在某些实施方案中，在本发明提供的方法和组合物中使用SNS-595的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
SNS-595可以通过本领域技术人员已知的方法制备，例如，根据1998年10月6日授权的题为“组合物，及其制备方法和抗肿瘤剂(Compounds，processesfor the preparation thereof and anti-tumor agents)”的美国专利号5,817,669的实施例C-1，以及Chikugi等人的日本专利申请号Hei 10-173986中的制备步骤制备，所述文献通过参考完整并入本发明。某些示范性的包含SNS-595的药物组合物和使用其的方法在美国专利申请公开号2005/0203120、2005/0215583、2006/0025437、2006/0063795和2006/0247267、以及2008-0063642和国际公开号WO 2007/028171中描述，所述文献通过参考完整并入本发明。
5.3第二活性剂
在本发明提供的方法和组合物中，SNS-595或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可以与第二活性剂一起使用或组合。不受限于任何理论，相信某些组合在癌症治疗中起协同作用。该方法也包括以减轻、降低或避免某些第二活性剂相关的副作用的方式使用SNS-595或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。也提供了方法，其中以一定方式使用第二活性剂从而减轻、降低或避免SNS-595或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物相关的不良或不希望的作用，包括剂量限制性毒性。
在本发明提供的方法和组合物中，一种或多种第二活性成分或药剂可以与SNS-595一起使用。在某些实施方案中，第二活性剂选自卡铂、顺铂和吉西他滨。
在本发明提供的联合治疗中，SNS-595和第二药剂可以与SNS-595同时或相继施用。在某些实施方案中，SNS-595和选自卡铂、顺铂和吉西他滨的第二药剂在联合方法中使用，该方法还可以包括使用一种或多种其它治疗，包括但不限于：使用与癌症抗原特异性结合的治疗性抗体、造血生长因子、细胞因子、其它抗癌药剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇或其药理学活性突变体或衍生物、抗癌药剂、放射治疗、止吐剂等进行的治疗。
在某些实施方案中，若本领域专业技术人员认为适当，第二活性剂与SNS-595的联合使用可以在SNS-595施用期间或施用后很快被修改或延迟。在某些实施方案中，被联合施用SNS-595与第二药剂的个体在适当时可以接收支持性护理包括止吐剂。在一些实施方案中，依照本领域专业技术人员的判断，可以向被联合施用SNS-595与第二药剂的个体施用作为第三活性剂的生长因子。在一些实施方案中，提供了SNS-595和第二药剂与促红细胞生成素或达贝泊汀(Aranesp)的联合施用。在某些实施方案中，促红细胞生成素或达贝泊汀在施用SNS-595、第二药剂或两者期间被延迟施用。在某些实施方案中，促红细胞生成素或达贝泊汀在施用SNS-595期间施用，例如当个体存在贫血或严重贫血时。在一些实施方案中，在SNS-595的一次或多次施用期间，预防性的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；沙格司亭
Figure BPA00001162222900131
莫拉司亭(Leukomax)或粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；非格司亭
Figure BPA00001162222900132
聚乙二醇非格司亭被延迟施用。在某些实施方案中，提供了在施用SNS-595后，例如在经历中性粒细胞减少或复发的中性粒细胞减少的个体中，允许的预防性的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；沙格司亭
Figure BPA00001162222900134
莫拉司亭(Leukomax)或粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；非格司亭
Figure BPA00001162222900135
聚乙二醇非格司亭
Figure BPA00001162222900136
的施用方法。在某些实施方案中，提供了例如在具有严重中性粒细胞减少并发症(例如组织感染、败血症综合症或真菌感染)的个体中，或依专业技术人员的判断，骨髓生长因子与SNS-595的联合施用。
在某些实施方案中，本发明提供的方法进一步包括施用以下一种或多种疗法：口服别嘌呤醇、拉布立酶、白细胞去除术(例如，首次用SNS-595注射治疗后最多72小时施用)，和本领域专业技术人员认为适当的任何其它药物治疗。
5.4治疗和预防方法
本发明提供的方法包括治疗、预防或控制各种实体肿瘤，包括但不限于：膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌(包括结肠直肠癌)、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌(小细胞癌和非小细胞癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤(即CNS癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮肤癌(包括鳞状细胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌。该方法包含向个体联合施用治疗有效量的对映异构体纯的(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及治疗有效量的第二活性剂的步骤，所述第二活性剂选自卡铂、顺铂和吉西他滨。在一实施方案中，所述第二活性剂是吉西他滨。在一实施方案中，所述第二活性剂是卡铂。在一实施方案中，所述第二活性剂是顺铂。
5.4.1与第二活性剂联合治疗
在某些实施方案中，本发明提供的方法包括与一种或多种第二活性剂联合，并进一步与放射治疗、使用其它抗癌药剂的治疗或手术联合，施用SNS-595。SNS-595和第二活性剂对患者的施用可以通过相同或不同的施用途径，同时或相继进行。对特定活性剂所使用的特定施用途径的适合性，将取决于活性剂本身(例如，它是否可以口服施用而不在进入血流前分解)和被治疗的疾病。第二活性剂的推荐施用途径是本领域普通技术人员已知的。参见，例如，Physicians’Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。
第二活性剂可以与SNS-595同时、基本同时或相继施用。如果施用相继进行，第二活性剂可以在施用SNS-595之前或之后施用。在一些实施方案中，第二活性剂在施用SNS-595之前施用。在一些实施方案中，第二活性剂与施用SNS-595同时施用。在一些实施方案中，第二活性剂在施用SNS-595之后施用。SNS-595和第二活性剂不需要通过相同的运载体施用。在一些实施方案中，第二活性剂和SNS-595用不同的运载体施用。在本发明描述的SNS-595和第二活性剂均通过静脉施用途径递送的方法的实施方案中，组合的每种成分的施用不需要通过相同静脉路线施用。在一些实施方案中，SNS-595通过与第二活性剂不同的静脉路线施用。第二活性剂可以被施用一次或更多次，而且组合的每种成分的施用次数可以相同或不同。另外，SNS-595和第二活性剂不需要在相同部位施用。
在一实施方案中，SNS-595可以以约1至约150mg/m2、约1至约120mg/m2、约1至约100mg/m2、约1至约75mg/m2、约1至约60mg/m2、约1至约50mg/m2、约3至约30mg/m2、约3至约24mg/m2的量，与本发明公开的第二活性剂联合施用。在另一个具体实施方案中，SNS-595以约10至约90mg/m2的剂量施用。
在另一实施方案中，本发明提供的方法包括向有此需要的患者施用剂量为约1mg/m2-150mg/m2的SNS-595，和治疗有效量的选自顺铂、卡铂和吉西他滨的第二药剂，并进一步施用治疗有效量的支持性护理剂。这样的支持性护理剂是本领域已知的，例如，参见，美国申请公开号2006/0025437，该文献通过参考完整并入本发明。
在某些实施方案中，SNS-595和第二药剂的联合给药与支持性护理剂或其它辅助治疗一起使用。虽不意在受限于任何特定操作理论，相信SNS-595和第二药剂可以在本发明提供的方法中起协同作用。SNS-595和第二药剂联合给药的示范性给药时间表在下文提供。
5.5药物组合物和剂型
本发明提供的方法使用药物组合物，其包含SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，和药学上可接受的载体(例如稀释剂或佐剂)，或与第二药剂组合。在临床实践中，SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可以通过任何常规途径施用，包括但不限于口服、肠胃外、直肠或通过吸入(例如以气溶胶形式)施用。在一实施方案中，SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物通过静脉注射施用。
供肠胃外施用的组合物可以是乳液或无菌溶液。丙二醇、聚乙二醇、植物油特别是橄榄油、或可注射的有机酯例如油酸乙酯可以被用作溶剂或运载体。这些组合物也可以包含佐剂，特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。灭菌可以用数种方式进行，例如使用细菌过滤器、通过辐照、或通过加热。它们也可以被制备成无菌固体组合物形式，其可以在使用时溶于无菌水或任何其它可注射的无菌介质中。
组合物也可以是气溶胶。当以液体气溶胶形式使用时，组合物可以是稳定的无菌溶液或在使用时溶于无热原的无菌水、盐水、或任何其它药学上可接受的运载体中的固体组合物。当以供直接吸入的干粉气溶胶形式使用时，有效成分被精细地分散，并与水溶性的固体稀释剂或运载体例如葡聚糖、甘露醇或乳糖组合。
药物组合物可以被用于独立的单一单位剂型的制备。药物组合物和剂型包含SNS-595和一种或多种赋形剂。
药物组合物和剂型还可以包含一种或多种其它的活性成分。第二或其它活性成分的实施例在本发明中公开。
在某些实施方案中，本发明提供的组合物是药物组合物或单一单位剂型。本发明提供的药物组合物和单一单位剂型包含预防或治疗有效量的SNS-595，和通常一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。术语“载体”指与治疗剂一起施用的稀释剂、佐剂(例如Freund′s佐剂(完全的和不完全的))、赋形剂、或运载体。这样的药学上的载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物油、蔬菜油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在某些实施方案中，当静脉施用药物组合物时，水是载体。盐水溶液、右旋糖水溶液和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是对于可注射的溶液。合适的药学上的载体的实施例，在Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第21版，Lippincott，Williams and Wilkins，Baltimore，MD(2005)中描述，其内容通过参考被完整并入本发明。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是制药领域技术人员熟知的，而且合适的赋形剂的非限制性实施例包括：淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、干燥脱脂牛奶、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。特定的赋形剂是否适合掺入药物组合物或剂型，取决于本领域熟知的多种因素，包括但不限于将剂型施用于个体的方式和剂型中的具体活性成分。组合物或单一单位剂型，如果希望的话，也可以包含少量的润湿或乳化剂，或pH缓冲剂。
本发明进一步提供了药物组合物和剂型，其包含一种或多种降低活性成分的分解速率的化合物。这样的化合物在本发明中被称作“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂，例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
药物组合物和单一单位剂型可以采取溶液、悬浮液、乳液、粉末等形式。这样的组合物和剂型将包含预防或治疗有效量的预防或治疗剂(在某些实施方案中为纯化形式)与合适量的载体，从而提供对个体适当的施用形式。制剂应当适合施用模式。在一实施方案中，药物组合物或单一单位剂型是无菌的，而且处于向个体施用的合适形式，例如动物个体，包括哺乳动物个体，或特别是人类个体。
本发明提供的药物组合物被配制为与其预期施用途径相容。施用途径的实施例包括但不限于肠胃外施用，例如，静脉内、皮内、肌肉内、皮下、吸入、鼻内、透皮、表面、透黏膜、肿瘤内、关节内和直肠施用。在具体实施方案中，组合物依照常规程序配制为适合对人静脉内、皮下、肌肉内、鼻内或局部施用的药物组合物。在一实施方案中，药物组合物依照常规程序配制，以对人进行皮下施用。通常，供静脉内施用的组合物是在无菌等渗水缓冲液中的溶液。在必要时，组合物也可以包含增溶剂和局部麻醉剂例如利多卡因，以减轻注射部位的疼痛。
剂型的例子包括但不限于：适合对个体肠胃外施用的液体剂型；以及无菌固体(例如结晶或无定形固体)，其可以被重配，以提供适合对个体肠胃外施用的液体剂型。
本发明提供的剂型的组成、形状和类型将通常依据它们的用途而变化。例如，与用于同一感染的维持治疗的剂型相比，用于疾病的初始治疗的剂型可包含更大量的一种或多种活性成分。类似地，与用于治疗同一疾病或病症的口服剂型相比，肠胃外剂型可包含更少量的一种或多种活性成分。本发明包含的具体剂型互相变化的各种方式对本领域技术人员将是显而易见的。参见，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott，Williams and Wilkins，Baltimore，MD(2005)，其内容通过参考完整并入本发明。
通常，本发明提供的组合物的成分是分开提供或在单位剂型中混合在一起提供，例如在封闭密封容器例如安瓿或小袋中作为干燥的冻干粉或无水浓缩物，所述容器指示活性剂的量。当组合物通过输液施用时，其可以用含有无菌的医药级水或盐水的输液瓶来配制。当组合物通过注射施用时，可以提供安瓿的注射用无菌水或盐水，以便使成分可以在施用前混合。
本发明提供的典型剂型包含范围在每小瓶约1mg至约150mg内的SNS-595。本发明提供的具体剂型每小瓶含有约1、3、6、9、10、12、13.5、15、18、19、21、24、25、27、30、38、45、50、60、63、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或150mg的SNS-595。
5.5.1肠胃外剂型
肠胃外剂型可以通过各种途径对患者施用，包括但不限于：皮下、静脉(包括推注)、肌肉内和动脉内。因为肠胃外剂型的施用通常绕开了患者对污染物的天然防御，它们优选地是无菌的或能够在对患者施用前被灭菌。肠胃外剂型的例子包括但不限于：注射用溶液、适于在药学上可接受的运载体中溶解或悬浮以供注射的干粉产品、注射用悬浮液、和乳液。
可以用来提供肠胃外剂型的合适的运载体是本领域技术人员熟知的。例子包括但不限于：注射用水USP；水性运载体，例如但不限于氯化钠注射液、Ringer’s注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液、和乳酸盐Ringer’s注射液；易与水混合的运载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性运载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苯甲酯。
能提高本发明公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物，也可以加入到肠胃外剂型中。例如，环糊精及其衍生物可以被用来提高活性成分的溶解度。参见，例如美国专利号5,134,127，其被引入本发明作为参考。
5.6示范剂量
在一实施方案中，本发明提供了治疗、预防或控制癌症的方法，该方法包括：基于体表面积，对患者联合施用SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与第二活性剂。体表面积的计算可以用例如Mosteller公式来计算，其中：
BSA(m2)＝[(身高(cm)×体重(kg)/3600]的平方根
在一实施方案中，SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可以以约1至约150mg/m2的单次或分次日剂量口服或静脉内施用。一些示范性的日剂量包括约1、3、b、9、10、12、13.5、15、18、19、21、24、25、27、30、38、45、50、60、63、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或150mg/m2。
在另一实施方案中，该方法包含施用剂量约3mg/m2-120mg/m2的SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在另一实施方案中，剂量是约10mg/m2-100mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约30mg/m2-75mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约40mg/m2-80mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约50mg/m2-90mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约15mg/m2-80mg/m2。
在另一实施方案中，SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的剂量是约20mg/m2-30mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约25mg/m2-35mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约40mg/m2-50mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约45mg/m2-55mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约50mg/m2-60mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约55mg/m2-65mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约60mg/m2-70mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约65mg/m2-75mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约70mg/m2-80mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约75mg/m2-85mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约80mg/m2-90mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约85mg/m2-95mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约90mg/m2-100mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约100mg/m2-110mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约110mg/m2-120mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约120mg/m2-130mg/m2。
在另一实施方案中，SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的剂量是约1mg/m2-75mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约1mg/m2-60mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约1mg/m2-48mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约3mg/m2-24mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约3mg/m2-18mg/m2。在另一实施方案中，剂量是约3mg/m2-15mg/m2。
在另一实施方案中，SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的剂量是约1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2、36mg/m2、37mg/m2、38mg/m2、39mg/m2、40mg/m2、41mg/m2、42mg/m2、43mg/m2、44mg/m2、45mg/m2、46mg/m2、47mg/m2、48mg/m2、49mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、75mg/m2或90mg/m2。
SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的施用剂量，可以作为单次剂量递送(例如单次推注静脉内注射)或经24小时递送(例如，随时间连续输液或随时间分开的推注剂量)，而且被重复直至患者经历疾病的稳定或消退为止，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性为止。疾病的稳定或其缺乏通过本领域已知的方法测定，例如患者症状的评估、身体检查和其它一般接受的评估形式。
SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的施用剂量，可以用mg/m2以外的单位表示。例如，剂量可以被表示为mg/kg。本领域普通技术人员会容易地知道，对给定的个体身高或体重或两者同时，如何把剂量从mg/m2转换成mg/kg(参见，例如，www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例如，对于65kg的人，剂量10mg/m2-150mg/m2约等于0.26mg/kg-3.95mg/kg。在另一个实施例中，对65kg的人，剂量15mg/m2-80mg/m2约等于0.39mg/kg-2.11mg/kg。
在某些实施方案中，对患者循环施用SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。循环治疗包括施用活性剂一段时间，接着休息一段时间，并重复该顺序施用。循环治疗可以减少对一种或多种治疗发展的抗性，避免或减少其中一种治疗的副作用，和/或提高治疗的效果。
在一实施方案中，本发明提供的方法包括：i)对哺乳动物施用剂量约10mg/m2-120mg/m2的SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；ii)等候至少一天时间，其间不对该哺乳动物施用任何SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；iii)对该哺乳动物再次施用剂量约10mg/m2-120mg/m2的SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和，iv)重复步骤ii)-iii)多次。
在一实施方案中，本发明提供的方法包括：i)对哺乳动物施用剂量约10mg/m2-90mg/m2的SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；ii)等候至少一天时间，其间不对该哺乳动物施用任何SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；iii)对该哺乳动物再次施用剂量约10mg/m2-90mg/m2的SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和，iv)重复步骤ii)-iii)多次。
在一实施方案中，本发明提供的方法包括：i)对哺乳动物施用剂量约10mg/m2-70mg/m2的SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；ii)等候至少一天时间，其间不对该哺乳动物施用任何SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；iii)对该哺乳动物再次施用剂量约10mg/m2-70mg/m2的SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和，iv)重复步骤ii)-iii)多次。
在一实施方案中，SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的剂量是约15mg/m2，每周一次，持续三周。在一实施方案中，SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的剂量是约18mg/m2，每周一次，持续三周。在一实施方案中，SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的剂量是约48mg/m2，每三周一次。在一实施方案中，SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的剂量是约60mg/m2，每三周一次。在一实施方案中，SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的剂量是约90mg/m2，每三周一次。
5.6.1示范剂量：SNS-595和第二药剂的联合给药
本发明提供的方法包括与一种或多种选自卡铂、顺铂和吉西他滨的第二活性剂联合施用SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。本发明提供的第二药剂可以在施用SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物之前、同时或之后施用。在一些实施方案中，第二药剂可以被皮下或静脉内施用。在某些实施方案中，第二药剂是皮下施用的。在某些实施方案中，第二药剂是静脉内施用的。
SNS-595和顺铂的联合
在一实施方案中，第二药剂是顺铂，而且顺铂的剂量是约5mg/m2之约200mg/m2、约5mg/m2至约150mg/m2、约10mg/m2至100mg/m2、约20mg/m2至80mg/m2、约50mg/m2至70mg/m2、或约75mg/m2至100mg/m2。在另一实施方案中，顺铂的剂量是约20mg/m2。在另一实施方案中，顺铂的剂量是约75mg/m2至100mg/m2。在某些实施方案中，顺铂可以通过推注注射、或通过在特定时间段(例如一天)内分开的推注注射被连续施用。
在一些实施方案中，治疗癌症的方法包括施用约1mg/m2至约150mg/m2的SNS-595和约20mg/m2之约100mg/m2的顺铂。在某些实施方案中，该方法包括施用约10mg/m2SNS-595和约20mg/m2顺铂、约15mg/m2SNS-595和约18mg/m2顺铂、约30mg/m2SNS-595和约20mg/m2顺铂、约48mg/m2SNS-595和约20mg/m2顺铂、约60mg/m2SNS-595和约20mg/m2顺铂、约75mg/m2SNS-595和约20mg/m2顺铂、或约90mg/m2SNS-595和约20mg/m2顺铂。
在某些实施方案中，该方法包含施用约10mg/m2SNS-595和约50-70mg/m2的顺铂、约15mg/m2SNS-595和约50-70mg/m2的顺铂、约30mg/m2SNS-595和约50-70mg/m2的顺铂、约48mg/m2SNS-595和约50-70mg/m2的顺铂、约60mg/m2SNS-595和约50-70mg/m2的顺铂、约75mg/m2SNS-595和约50-70mg/m2的顺铂、或约90mg/m2SNS-595和约50-70mg/m2的顺铂。
在某些实施方案中，该方法包含施用约10mg/m2SNS-595和约75-100mg/m2的顺铂、约15mg/m2SNS-595和约75-100mg/m2的顺铂、约18mg/m2SNS-595和约75-100mg/m2的顺铂、约48mg/m2SNS-595和约75-100mg/m2的顺铂、约60mg/m2SNS-595和约75-100mg/m2的顺铂、约75mg/m2SNS-595和约75-100mg/m2的顺铂、或约90mg/m2SNS-595和约75-100mg/m2的顺铂。
在某些实施方案中，治疗、预防或控制癌症的方法包括施用总剂量为约10mg/m2-120mg/m2的SNS-595(在一实施方案中，约10-80mg/m2SNS-595)，并联合进行约5mg/m2/天-30mg/m2/天的顺铂的连续静脉给药(在一实施方案中，约20mg/m2/天的顺铂)，持续5天时间，其中该5天时间包含一个治疗循环。在一些实施方案中，该方法包括施用总剂量为约20mg/m2-60mg/m2的SNS-595，并在5天期间内联合进行约20mg/m2/天的顺铂的连续静脉给药，其中该5天时间包含一个治疗循环。在一些实施方案中，治疗循环重复至少一次。在一些实施方案中，治疗循环重复至少两次。在一些实施方案中，治疗循环重复至少三次。在一些实施方案中，治疗循环重复至少四次。
在某些实施方案中，治疗、预防或控制癌症的方法包括与日总量为约10-50mg/m2的顺铂联合施用周总量约为10-120mg/m2的SNS-595。
在某些实施方案中，每个循环每3到4周以约50-70mg/m2的剂量静脉内施用顺铂一次。在某些实施方案中，每个循环每4周以约75到100mg/m2的剂量静脉施用顺铂一次。
SNS-595和卡铂的联合
在一实施方案中，第二药剂是卡铂，且卡铂的剂量是约50mg/m2至约400mg/m2、约100mg/m2至约360mg/m2、约150mg/m2至360mg/m2、约200mg/m2至360mg/m2、约250mg/m2至360mg/m2或约300mg/m2至360mg/m2。在另一实施方案中，卡铂的剂量是约300mg/m2。在另一实施方案中，卡铂的剂量w是约360mg/m2。在某些实施方案中，卡铂可以通过推注注射、或通过在特定时间段(例如一天)内分开的推注注射被连续施用。
在一些实施方案中，治疗癌症的方法包含施用约1mg/m2至约150mg/m2的SNS-595和约300mg/m2卡铂。在某些实施方案中，该方法包含施用约10mg/m2SNS-595和约300mg/m2卡铂、约15mg/m2SNS-595和约300mg/m2卡铂、约18mg/m2SNS-595和约300mg/m2卡铂、约48mg/m2SNS-595和约300mg/m2卡铂、约60mg/m2SNS-595和约300mg/m2卡铂、约75mg/m2SNS-595和约300mg/m2卡铂、或约90mg/m2SNS-595和约300mg/m2卡铂。
在一些实施方案中，治疗癌症的方法包括施用约1mg/m2至约150mg/m2的SNS-595和约360mg/m2卡铂。在某些实施方案中，该方法包括施用约10mg/m2SNS-595和约360mg/m2卡铂、15mg/m2SNS-595和约360mg/m2卡铂、18mg/m2SNS-595和约360mg/m2卡铂、约48mg/m2SNS-595和约360mg/m2卡铂、约60mg/m2SNS-595和约360mg/m2卡铂、约75mg/m2SNS-595和约360mg/m2卡铂、或约90mg/m2SNS-595和约360mg/m2卡铂。
在某些实施方案中，治疗、预防或控制癌症的方法包括施用总剂量为约10mg/m2-120mg/m2的SNS-595(在一实施方案中，约10-80mg/m2SNS-595)，且联合进行每4周一次的约300mg/m2卡铂的连续静脉给药。在某些实施方案中，治疗、预防或控制癌症的方法包括施用总剂量为约10mg/m2-120mg/m2的SNS-595(在一实施方案中，约10-80mg/m2SNS-595)，且联合进行每4周一次的约360mg/m2卡铂的连续静脉给药，其中该4周时间包含一个治疗循环。在一些实施方案中，治疗循环重复至少一次。在一些实施方案中，治疗循环重复至少两次。在一些实施方案中，治疗循环重复至少三次。在一些实施方案中，治疗循环重复至少四次。在一些实施方案中，治疗循环重复至少六次。
SNS-595和吉西他滨联合
在一实施方案中，第二药剂是吉西他滨，且吉西他滨的剂量是约100mg/m2至约1500mg/m2、约500mg/m2至约1500mg/m2、约1000mg/m2至约1500mg/m2、约1000mg/m2至约1400mg/m2、和约1000至约1250mg/m2。在另一实施方案中，吉西他滨的剂量是约1000mg/m2。在另一实施方案中，吉西他滨的剂量是约1250mg/m2。在某些实施方案中，吉西他滨可以通过推注注射、或通过在特定时间段(例如一天)内分开的推注注射被连续施用。
在一些实施方案中，治疗癌症的方法包含施用约1mg/m2至约150mg/m2的SNS-595和约100mg/m2至约1500mg/m2的吉西他滨。在某些实施方案中，该方法包含施用约10mg/m2SNS-595和约1000mg/m2吉西他滨、约15mg/m2SNS-595和约1000mg/m2吉西他滨、约18mg/m2SNS-595和约1000mg/m2吉西他滨、约48mg/m2SNS-595和约1000mg/m2吉西他滨、约60mg/m2SNS-595和约1000mg/m2吉西他滨、约70mg/m2SNS-595和约1000mg/m2吉西他滨、约75mg/m2SNS-595和约1000mg/m2吉西他滨、约80mg/m2SNS-595和约1000mg/m2吉西他滨、约90mg/m2SNS-595和约1000mg/m2吉西他滨、约100mg/m2SNS-595和约1000mg/m2吉西他滨。
在某些实施方案中，该方法包括施用约10mg/m2SNS-595和约1250mg/m2吉西他滨、约15mg/m2SNS-595和约1250mg/m2吉西他滨、约18mg/m2SNS-595和约1250mg/m2吉西他滨、约48mg/m2SNS-595和约1250mg/m2吉西他滨、约60mg/m2SNS-595和约1250mg/m2吉西他滨、约70mg/m2SNS-595和约1250mg/m2吉西他滨、约75mg/m2SNS-595和约1250mg/m2吉西他滨、80mg/m2SNS-595和1250mg/m2吉西他滨、90mg/m2SNS-595和约1250mg/m2吉西他滨、约90mg/m2SNS-595和约1250mg/m2吉西他滨。
在某些实施方案中，治疗、预防或控制癌症的方法包括施用总剂量为约10mg/m2-100mg/m2的SNS-595(在一实施方案中，约10-80mg/m2)，且联合进行每周一次的约1000mg/m2或1250mg/m2吉西他滨的连续静脉给药，持续多达7周。在一些实施方案中，该方法包括施用总剂量为约20mg/m2-60mg/m2的SNS-595，且联合进行每周一次的约1000或1250mg/m2吉西他滨的连续静脉给药，持续多达4周。
时间表结束后，时间表的重复施用之间的持续时间(间隔)范围可以从约1周到8周。在另一实施方案中，间隔是3周到6周。
5.6.2SNS-595和第二药剂的示范性的给药时间表
在本发明的实施方案中，本发明提供的SNS-595和第二药剂可以依照本领域专业技术人员认为合适的任何时间表来施用。本节中提供了可以在本发明提供的方法中实践的SNS-595与第二药剂的示范性联合给药时间表。
在某些实施方案中，SNS-595和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及第二药剂是循环施用的。在某些实施方案中，SNS-595和第二药剂被施用至少一个循环。在某些实施方案中，SNS-595和第二药剂被施用至少两个循环。在某些实施方案中，SNS-595和第二药剂被施用至少三个循环。在某些实施方案中，SNS-595和第二药剂被施用至少四个循环。在某些实施方案中，每个循环是至少28天。在一实施方案中，第二药剂是顺铂。在一实施方案中，第二药剂是卡铂。在一实施方案中，第二药剂是吉西他滨。
在某些实施方案中，如上所述，SNS-595的初始剂量在施用第二药剂前被施用。在某些实施方案中，SNS-595的初始剂量在施用第二药剂前即刻施用。在某些实施方案中，第二药剂的施用在施用SNS-595后1、2、3、4、8、12、16、24或32小时开始，例如，在SNS-595施用完成后1、2、3、4、8、12、16、24或32小时开始。
6.实施例
本发明的某些实施方案通过以下非限制性实施例说明。
实施例1：适合注射或静脉输注的药物组合物
酸性组合物(＜pH 4)在SNS-595增高的溶解度和期望的药物性质(例如通过在递送部位引起更少刺激而增加患者舒适度)之间提供了合适的平衡。合适的组合物的示例性例子包括：每mL 4.5％山梨糖醇的水溶液中含有10mgSNS-595，用甲烷磺酸将该水溶液调节到pH 2.5。配制该溶液的一方法包括以下步骤(以配制100mg/10mL为例)：向蒸馏水中加入100mg SNS-595和450mg D-山梨糖醇、将体积补满到10mL体积、并用甲烷磺酸将得到的溶液的pH值调节到2.5。得到的组合物也适合冻干。然后在使用前用无菌水将冻干形式重配到适当浓度。
实施例2：SNS-595与顺铂联合：
在具有皮下A2780异种移植物的无胸腺裸小鼠中研究观察SNS-595和顺铂的联合施用对卵巢癌生长的影响。如下所示用SNS-595、顺铂或两者的组合对小鼠进行治疗。
表1
组 数量 化合物   剂量(mg/kg) 途径 时间表 化合物   剂量(mg/kg) 途径 时间表
  1   10   运载体   0   IV   qw×3   运载体   0   IP   qw×3
  2   10   SNS-595   10   IV   qw×3
  3   10   顺铂   5   IP   qw×3
  4   10   SNS-595   10   IV   qw×3   顺铂   5   IP   qw×3
在平均肿瘤体积为200mm3时，开始动物治疗。该组合每周联合给药一次，持续三周。每周两次测量肿瘤体积和动物体重。动物中体重丧失、％肿瘤生长抑制和肿瘤生长延迟的数据在表2中显示。
表2
  组   体重最低点(第X天)   ％肿瘤生长抑制(第11天)   肿瘤生长延迟(天数)
  SNS-59510mg/kgqw×3   -4.7％(第4天)   21.7％(p＞0.05) 5.5
  顺铂5mg/kgqw×3   -10.9％(第11天)   49.0％(p＜0.05) 11.0
组合   -14.1％(第11天)   64.2％(p＜0.05) 14.0
单独用SNS-595(10mg/kg qw×3)治疗的动物具有21.7％的肿瘤生长抑制，而单独用顺铂(5mg/kg qw×3)治疗的动物具有49％的肿瘤生长抑制。当SNS-595(10mg/kg qw×3)与顺铂(5mg/kg qw×3)联合使用时，肿瘤生长抑制增加到64.2％。用该组合治疗的动物具有14％的平均体重丧失，而最低点发生在第11天。图1、2和3中分别提供了治疗对肿瘤体积、％体重改变和％存活的影响。与运载体或任一单一药剂相比，用SNS-595和顺铂联合治疗的小鼠的存活增加。
实施例3：SNS-595与卡铂联合
观察SNS-595和卡铂的联合施用对具有皮下H460的无胸腺裸小鼠的非小细胞肺癌的生长的影响。如下所示，用SNS-595、卡铂或两者的组合治疗小鼠。
表3
组 数量 化合物   剂量(mg/kg) 途径 时间表 化合物   剂量(mg/kg) 途径 时间表
  1   10   未治疗
  2   10   SNS-595   10   IV   qw×5
  3   10   卡铂   75   IP   qw×3
  4   10   SNS-595   10   IV   qw×5   卡铂   75   IP   qw×3
在平均肿瘤体积为200mm3时，开始动物治疗。该组合每周联合给药一次，持续三周。每周测量两次肿瘤体积和动物体重。动物中体重丧失、％肿瘤生长抑制和肿瘤生长延迟的数据在表4中显示。
表4
  组   体重最低点(第X天)   ％肿瘤生长抑制(第16天)   肿瘤生长延迟(天数)
  SNS-59510mg/kg   -0.7％(第4天)   53.2％(p＞0.05) 23.0
  qw×5
  卡铂75mg/kgqw×3   -2.8％(第16天)   31.6％(p＞0.05)   12.5
组合   -7.9％(第20天)   74.6％(p＜0.05) 23.0
单独用SNS-595(10mg/kg qw×5)治疗的动物具有53％的肿瘤生长抑制，而单独用卡铂(75mg/kg qw×3)治疗的动物具有32％的肿瘤生长抑制。当SNS-595(10mg/kg qw×5)与卡铂(75mg/kg qw×3)联合时，肿瘤生长抑制增加到75％。用该组合治疗的动物具有8％的平均体重丧失。联合治疗的该体重丧失是可恢复和可接受的。在图5、6和7中分别提供了治疗对肿瘤体积、％体重改变和％存活的影响。与单独用卡铂治疗的小鼠相比，用SNS-595和卡铂的组合治疗的小鼠的存活增加。
实施例4：SNS-595与吉西他滨联合：
观察SNS-595和吉西他滨的联合施用对非小细胞肺癌的生长的影响。如下所示，用SNS-595、吉西他滨或两者的组合来治疗具有皮下H460异种移植物的无胸腺裸小鼠。
表5
组 数量 化合物   剂量(mg/kg) 途径 时间表 化合物   剂量(mg/kg) 途径 时间表
1 10 运载体 0 IV qw×3 运载体 0 IP   biw×2IV后24h
  2   10   SNS-595   10   IV   qw×3
  3   10   吉西他滨   75   IP   biw×2
  4   10   SNS-595   10   IV   qw×3   吉西他滨   75   IP   biw×2
在平均肿瘤体积大于200mm3时，开始动物治疗。如上所示，SNS-595每周施用一次而吉西他滨每周施用两次，对组合进行联合给药。在运载体组中，在施用SNS-595运载体之后24小时施用吉西他滨运载体，其代表了实验中的额外治疗组。每周至少测量两次肿瘤体积和动物体重。动物中的体重丧失、％肿瘤生长抑制和肿瘤生长延迟的数据在表6中显示。
表6
  组   体重最低点(第X天)   ％肿瘤生长抑制(第11天)   肿瘤生长延迟(天数)
  SNS-59510mg/kgqw×3   -5.9％(第11天)   61.9％(p＜0.05) 11.0
  吉西他滨75mg/kgBiw×2   -7.4％(第11天)   36.6％(p＞0.05)   5.0
组合   -7.9％(第18天)   81.7％(p＜0.01) 51.0
单独用SNS-595(10mg/kg qw×3)治疗的动物具有62％的肿瘤生长抑制，而单独用吉西他滨(75mg/kg biw×2)治疗的动物具有37％的肿瘤生长抑制。当SNS-595(10mg/kg qw×3)与吉西他滨(75mg/kg biw×2)联合时，肿瘤生长抑制增加到82％。用该组合治疗的动物具有8％的平均体重丧失，而最低点发生在第24天。联合治疗的该体重丧失是可恢复和可接受的。在图7、8和9中分别提供了治疗对肿瘤体积、％体重改变和％存活的影响。与运载体或任一单一药剂相比，用SNS-595和吉西他滨的组合治疗的小鼠的存活增加。
实施例5：SNS-595与吉西他滨联合：
观察SNS-595和吉西他滨的联合施用对胰腺癌的生长的影响，如下所示，用SNS-595、吉西他滨或两者的组合来治疗具有皮下BxPC-3异种移植物的NIH-III小鼠。
表7
组 数量 化合物   剂量(mg/kg) 途径 时间表 化合物   剂量(mg/kg) 途径 时间表
  1   10   运载体   0   IV   qw×3   运载体   0   IP   biw×3
  2   10   SNS-595   15   IV   qw×3
  3   10   吉西他滨   65   IP   biw×3
  4   10   SNS-595   15   IV   qw×3   吉西他滨   65   IP   biw×3
在平均肿瘤体积大于250mm3时，开始动物治疗。如上所示，每周施用一次SNS-595而每周施用两次吉西他滨，持续两周，接着进行另一次给药，且对组合进行联合给药。每周至少测量一次肿瘤体积和动物体重。如上所示，每周施用一次SNS-595而每周施用两次吉西他滨，持续两周，接着进行另一次给药，且对组合进行联合给药。每周至少测量一次肿瘤体积和动物体重。动物中体重丧失、％肿瘤生长抑制和肿瘤生长延迟的数据在表8中显示。
表8
  组   体重最低点(第X天)   ％肿瘤生长抑制(第38天)   肿瘤生长延迟(天数)
  SNS-59515mg/kgqw×3   -2.5％(第11天)   25.9％(p＞0.05) 23.0
  吉西他滨65mg/kgbiw×2   0％(第0天)   20.2％(p＞0.05)   12.5
组合   -9.9％(第21天)   71.6％(p＜0.01) X
单独用SNS-595(15mg/kg qw×3)治疗的动物具有26％的肿瘤生长抑制，而单独用吉西他滨(65mg/kg biw×3)治疗的动物具有20％的肿瘤生长抑制。当SNS-595(15mg/kg qw×3)与吉西他滨(65mg/kg biw×3)联合时，肿瘤生长抑制增加到72％。用该组合治疗的动物具有10％的平均体重丧失，而最低点发生在治疗第21天。联合治疗的该体重丧失是可恢复和可接受的。在图10、11和12中分别提供了治疗对肿瘤体积、％体重改变和％存活的影响。与运载体或任一单一药剂相比，用SNS-595和吉西他滨的组合治疗的小鼠的存活增加。
上面描述的实施方案仅仅是示范性的，而且本领域技术人员仅用常规实验即可认识到或将能够确定许多等同的具体化合物、材料和程序。所有这些等同物被认为在本发明的范围内，并被所附权利要求所涵盖。

Claims (35)

1.治疗癌症的方法，所述方法包括施用剂量为约1mg/m2至约150mg/m2的对映异构体纯的(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物，以及剂量为约5mg/m2至约200mg/m2的顺铂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物的剂量是约10mg/m2至约90mg/m2。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物的剂量是约18mg/m2。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物的剂量是约48mg/m2。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物的剂量是约60mg/m2。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物的剂量是约75mg/m2。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述顺铂的剂量是约20mg/m2至约100mg/m2。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述顺铂的剂量是约50mg/m2至约70mg/m2，每4周一次。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述顺铂的剂量是约75mg/m2至约100mg/m2，每4周一次。
10.治疗癌症的方法，所述方法包括施用剂量为约1mg/m2至约150mg/m2的对映异构体纯的(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物，以及剂量为约100mg/m2至约1500mg/m2的吉西他滨。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物的剂量是约10mg/m2至约90mg/m2。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物的剂量是约18mg/m2。
13.如权利要求10所述的方法，其中所述(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物的剂量是约48mg/m2。
14.如权利要求10所述的方法，其中所述(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物的剂量是约60mg/m2。
15.如权利要求10所述的方法，其中所述(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物的剂量是约75mg/m2。
16.如权利要求10所述的方法，其中所述吉西他滨的剂量是约1000mg/m2至约1500mg/m2。
17.如权利要求10所述的方法，其中所述吉西他滨的剂量是约1000mg/m2，每周一次。
18.如权利要求10所述的方法，其中所述吉西他滨的剂量是约1250mg/m2，每周一次。
19.治疗癌症的方法，所述方法包括施用剂量为约1mg/m2至约150mg/m2的对映异构体纯的(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物，以及剂量为约50mg/m2至约400mg/m2的卡铂。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物的剂量是约10mg/m2至约90mg/m2。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物的剂量是约18mg/m2。
22.如权利要求19所述的方法，其中所述(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物的剂量是约48mg/m2。
23.如权利要求19所述的方法，其中所述(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的剂量是约60mg/m2。
24.如权利要求19所述的方法，其中所述(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物的剂量是约75mg/m2。
25.如权利要求19所述的方法，其中所述卡铂的剂量是约100mg/m2至约400mg/m2。
26.如权利要求19所述的方法，其中所述卡铂的剂量是约300mg/m2，每3到4周一次。
27.如权利要求19所述的方法，其中所述卡铂的剂量是约360mg/m2，每3到4周一次。
28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌或子宫癌。
29.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌、卵巢癌或胰腺癌。
30.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述癌症是复发的、难治的或对常规治疗有抗性的。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，所述方法进一步包括施用治疗有效量的另一活性剂或支持护理治疗。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述另一活性剂是与癌症抗原特异性结合的治疗性抗体、造血生长因子、细胞因子、抗癌药剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇、或其药理学活性突变体或衍生物。
33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述对映异构体纯的(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物每周施用一次，持续三周。
34.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述对映异构体纯的(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物每三周施用一次。
35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述对映异构体纯的(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其药学上可接受的盐或水合物通过静脉注射施用。
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