JP2006508184A - Cdk阻害剤及びゲムシタビンを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明の第1の態様は、CDK阻害剤及びゲムシタビンを含む組合せに関する。本発明の第2の態様は、治療における同時使用、逐次使用又は個別使用のための組合せ製剤としてのCDK阻害剤及びゲムシタビンを含む医薬品に関する。第3の態様は、増殖性疾患を治療する方法であって、CDK阻害剤及びゲムシタビンを対象に対して同時に、逐次に、又は個別に投与することを含む方法に関する。
Description
本発明は、癌及び他の増殖性疾患の治療に適している薬剤の組合せに関する。
哺乳類の細胞周期の開始、進行、及び終了は、細胞増殖にとって重要な様々なサイクリン依存性キナーゼ(CDK)複合体によって調節される。これらの複合体は、少なくとも触媒(CDKそれ自身)及び調節(サイクリン)サブユニットを含む。細胞周期の調節にとってより重要な複合体のいくつかには、サイクリンA(CDK1−cdc2、及びCDK2としても知られている)、サイクリンB1〜B3(CDK1)、サイクリンC(CDK8)、サイクリンD1〜D3(CDK2、CDK4、CDK5、CDK6)、サイクリンE(CDK2)、サイクリンK及びT(CDK9)並びにサイクリンH(CDK7)が含まれる。これらの複合体はそれぞれ、細胞周期の特定の段階に関与する。
CDKの活性は、他のタンパク質との一時的な会合により、及びCDKの細胞内局在性の変化により翻訳後調節される。腫瘍の発生は、CDK及びそれらの調節因子の遺伝的変化及び調節解除と密接に関係しており、CDKの阻害剤が有用な抗癌治療法である可能性を示唆している。実際、初期の結果は、形質転換細胞と正常細胞が、例えば、サイクリンA/CDK2に関する要求という点で異なること、従来の細胞毒性薬及び細胞増殖抑制剤で観察される一般的な宿主毒性のない新規の抗悪性腫瘍薬を開発することが可能になるかもしれないことを示唆している。
CDKの機能は、例えば、網膜芽細胞腫タンパク質、ラミニン、ヒストンH1、及び紡錘体の構成成分を含む特定のタンパク質をリン酸化して活性化又は不活性化することである。CDKによって媒介される触媒ステップは、ATPから巨大分子の酵素基質へのリン酸基転移反応を含む。いくつかの化合物群(例えば、N. Gray, L. Detivaud, C. Doerig, L. Meijer, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 859に概説されている)は、CDK特異的ATP拮抗作用によって抗増殖性を有することが判明している。
ロスコビチンは、化合物6−ベンジルアミノ−2−[(R)−1−エチル−2−ヒドロキシエチルアミノ]−9−イソプロピルプリンである。ロスコビチンは、サイクリン依存性キナーゼ酵素、特にCDK2の強力な阻害剤であることが立証されている。この化合物は、現在抗癌剤として開発中である。CDK阻害剤は、細胞周期のG2/M期からの細胞の移行を遮断することが分かっている。
N. Gray, L. Detivaud, C. Doerig, L. Meijer, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 859
N. Gray, L. Detivaud, C. Doerig, L. Meijer, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 859
治療方法を最適化するため、活性な薬剤を組み合わせて投与できることが多いことは、当技術分野においてよく知られている。したがって、本発明は、増殖性疾患、特に癌の治療に特に適している知られている薬剤の新たな組合せを提供することを目指している。より具体的に、本発明は、特定の薬剤を併用することに伴う驚くべきかつ予想外の効果に焦点を当てる。
第1の態様において、本発明は、CDK阻害剤及びゲムシタビン又はその誘導体若しくはプロドラッグを含む組合せを提供する。
第2の態様は、薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と混合された本発明による組合せを含む医薬組成物を提供する。
第3の態様は、増殖性疾患を治療するための薬物の調製における本発明による組合せの使用に関する。
第4の態様は、治療における同時使用、逐次使用又は個別使用のための組合せ製剤としてのCDK阻害剤及びゲムシタビン又はその誘導体若しくはプロドラッグを含む医薬品に関する。
第5の態様は、増殖性疾患を治療する方法であって、CDK阻害剤及びゲムシタビン又はその誘導体若しくはプロドラッグを対象に対して同時に、逐次に、又は個別に投与することを含む方法に関する。
第6の態様は、増殖性疾患を治療するための薬物の調製におけるCDK阻害剤の使用に関し、前記治療は、CDK阻害剤及びゲムシタビン又はその誘導体若しくはプロドラッグを対象に対して同時に、逐次に、又は個別に投与することを含む。
第7の態様は、増殖性疾患を治療するための薬物の調製におけるCDK阻害剤及びゲムシタビン又はその誘導体若しくはプロドラッグの使用に関する。
第8の態様は、増殖性疾患を治療するための薬物の調製におけるCDK阻害剤の使用に関し、そこにおいて、前記薬物は、ゲムシタビン又はその誘導体若しくはプロドラッグとの併用療法に使用される。
第9の態様は、増殖性疾患を治療するための薬物の調製におけるゲムシタビン又はその誘導体若しくはプロドラッグの使用に関し、そこにおいて、前記薬物は、CDK阻害剤との併用療法に使用される。
薬物併用の効果は、本質的に予測不可能であり、一方の薬物が他方の効果を部分的又は完全に抑制する傾向が認められることが多い。本発明は、ゲムシタビンとロスコビチンを組み合わせて、同時に、個別に、或いは逐次に投与しても、2剤間のいかなる有害相互作用も起こらない、という驚くべき知見に基づいている。予想外にもこのような拮抗性相互作用が一切存在しないことは、臨床応用にとって重要である。
好ましい実施形態において、ゲムシタビンとロスコビチンの組合せは、単独で投与されたどちらか一方の薬物と比較して増強された効果を生み出す。この知見の驚くべき性質は、従来技術に基づいて予想される性質とは対照的である。
以下に示す好ましい実施形態は、前述の本発明の態様すべてに適用可能である。
ゲムシタビン、即ち2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジンは、特に卵巣癌、前立腺癌及び肺癌に対して抗腫瘍活性を示すヌクレオシド類似体である。ゲムシタビンは、細胞周期特異性を示し、主に、DNA合成を行っている(S期の)細胞を殺滅し、G1/S期境界を経る細胞の進行もブロックする。ゲムシタビンは、ヌクレオシドキナーゼにより細胞内で代謝されて、活性な二リン酸(dFdCDP)及び三リン酸(dFdCTP)ヌクレオシドとなる。ゲムシタビンの細胞傷害効果は、二リン酸と三リン酸ヌクレオシドの複合作用の結果として、DNA合成の阻害に起因している可能性がある。より具体的に言うと、ゲムシタビン二リン酸は、DNA合成のためにデオキシヌクレオシド三リン酸を生成する反応を触媒することを担うリボヌクレオチドレダクターゼを阻害する。二リン酸ヌクレオシドによるこの酵素の阻害は、デオキシヌクレオチド、例えばdCTP濃度の低下を引き起こす。さらに、ゲムシタビン三リン酸は、DNAへの取り込みに関してdCTPと競合する。それによるdCTPの細胞内濃度の低下は、ゲムシタビン三リン酸のDNAへの取り込みを亢進する(自己活性化促進作用(self potentiation))。いったんゲムシタビンヌクレオチドがDNA中に取り込まれると、伸長中のDNA鎖にはたった1つだけのヌクレオチドが付加し、その後、さらなるDNA合成の阻害は起こらない。DNAポリメラーゼは、ゲムシタビンヌクレオチドを除去して伸長中のDNA鎖を修復することができない(マスクド(masked)チェーンターミネーション)。CEM Tリンパ芽球様細胞において、ゲムシタビンは、プログラム細胞死の特徴であるヌクレオソーム間のDNA断片化を誘発する。
CDK阻害剤は、CDK2及び/又はCDK4の阻害剤であることが好ましい。CDK阻害剤は、ロスコビチン、プルバラノール(purvalanol)A、プルバラノールB、オロムシン(olomucine)及び国際公開第97/20842号パンフレット、国際公開第98/05335号パンフレット(CV Therapeutics)、国際公開第99/07705号(Regents of the University of California)に記載の他の2,6,9−三置換プリンから選択されることがより好ましい。さらに、CDK阻害剤は、ロスコビチン及びプルバラノールAから選択されることがより好ましい。さらに、CDK阻害剤は、ロスコビチンであることがより好ましい。
用語「増殖性疾患」は、本明細書において広い意味で使用され、細胞周期の制御を必要とする任意の障害、例えば、再狭窄及び心筋症などの心血管障害、糸球体腎炎及び関節リウマチなどの自己免疫疾患、乾癬などの皮膚科障害、マラリア、肺気腫及び脱毛症などの抗炎症、抗真菌、抗寄生虫障害が含まれる。これらの障害において、本発明の化合物は、アポトーシスを誘発するか、必要に応じて望ましい細胞内の静止を維持することができる。増殖性疾患は、癌又は白血病であることが好ましく、肺、膵臓、膀胱、中皮腫、頭頚部、乳腺、胃又は食道の癌であることが最も好ましい。
1つの好ましい実施形態において、癌は、肺癌、膀胱癌又は膵臓癌である。
別の特に好ましい実施形態において、癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)である。さらに、癌は、IIIB/IV期非小細胞肺癌であることがより好ましい。
特に好ましい実施形態において、本発明は、CDK依存性又は感受性障害の治療における前述の組合せの使用に関する。CDK依存性障害は、1種又は複数のCDK酵素が普通以上の活性レベルであることに関係している。このような障害は、CDK2及び/又はCDK4の異常な活性レベルと関係していることが好ましい。CDK感受性障害は、CDKレベルの異常が一番の原因ではないが、主要な代謝異常の下流となっている障害である。このようなシナリオにおいて、CDK2及び/又はCDK4は、感受性代謝経路の一部であると言うことができ、したがってCDK阻害剤は、そのような障害を治療する際に活性である可能性がある。そのような障害は、癌又は白血病障害であることが好ましい。
本明細書で使用する語句「薬物の調製」には、そのような薬物の任意の調製段階における使用の他に、薬物として本発明の構成成分を直接使用する方法が含まれる。
本発明の1つの好ましい実施形態において、CDK阻害剤は、ゲムシタビンに先立って逐次に又は個別に投与される。CDK阻害剤は、ゲムシタビンの少なくとも4時間前に投与されることが好ましく、ゲムシタビンの少なくとも72時間前であることがより好ましい。
特に好ましい実施形態において、ゲムシタビンは、CDK阻害剤に先立って逐次に又は個別に投与される。ゲムシタビンは、CDK阻害剤の少なくとも1時間前に投与されることが好ましく、CDK阻害剤の少なくとも24時間前であることがより好ましい。
1つの好ましい実施形態において、CDK阻害剤及びゲムシタビンはそれぞれ、個々の構成成分に関して治療上有効な量で投与される。言い換えれば、CDK阻害剤及びゲムシタビンは、たとえ構成成分が、組み合わせる以外で投与される場合であっても治療上有効と考えられる量で投与される。
別の好ましい実施形態において、CDK阻害剤及びゲムシタビンはそれぞれ、個々の構成成分に関して治療量以下の量で投与される。言い換えれば、CDK阻害剤及びゲムシタビンは、構成成分が、組み合わせる以外で投与される場合には治療上効果がないと考えられる量で投与される。
ゲムシタビン及びCDK阻害剤は、相乗的に相互作用することが好ましい。本明細書で使用する用語「相乗的」は、ゲムシタビン及びCDK阻害剤が、2つの構成成分個々の効果を足すことから予想される効果に比べ、併用した場合により大きな効果を生み出すことを意味する。有利には、相乗的相互作用は、患者に投与されるそれぞれの構成成分についてより低い投与量を可能にし、それによって化学療法の毒性を低減し、一方で同一の治療効果を生み出しかつ/又は維持することができる。したがって、特に好ましい実施形態において、各構成成分を治療量以下の量で投与することができる。
相乗的相互作用を裏付ける証拠を、添付の実施例で詳述する。
塩/エステル
本発明の薬剤は、塩又はエステル、特に薬学的に許容できる塩又はエステルとして存在することができる。
本発明の薬剤は、塩又はエステル、特に薬学的に許容できる塩又はエステルとして存在することができる。
本発明の薬剤の薬学的に許容できる塩には、それらの適切な酸付加又は塩基塩が含まれる。適切な医薬品塩の総説は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)に見いだすことができる。塩は、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸などの強無機酸;非置換又は置換(例えば、ハロゲンにより)の、1から4個の炭素原子からなる酢酸などのアルカンカルボン酸などの強有機カルボン酸;飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテレフタル酸;ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸;アミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸;安息香酸;又は非置換若しくは置換(例えば、ハロゲンにより)の、メタン−又はp−トルエンスルホン酸などの(C1〜C4)−アルキル−又はアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸により形成される。
エステルは、エステル化される官能基に応じて、有機酸又はアルコール/水酸化物を用いて形成される。有機酸には、非置換又は置換(例えば、ハロゲンにより)の、1から12個の炭素原子からなる酢酸などのアルカンカルボン酸などのカルボン酸;飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテレフタル酸;ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸;アミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸;安息香酸;又は非置換若しくは置換(例えば、ハロゲンにより)の、メタン−又はp−トルエンスルホン酸などの(C1〜C4)−アルキル−又はアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸が含まれる。適切な水酸化物には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなどの無機水酸化物が含まれる。アルコールには、非置換又は置換(例えば、ハロゲンにより)であってもよい、1〜12個の炭素原子からなるアルカンアルコールが含まれる。
鏡像異性体/互変異性体
また、本発明には、適切な場合には薬剤のすべての鏡像異性体及び互変異性体が含まれる。当業者は、光学的性質(1個又は複数のキラル炭素原子)又は互変異性の特性を有する化合物を見分けるはずである。対応する鏡像異性体及び/又は互変異性体は、当技術分野において知られている方法により単離/調製することができる。
また、本発明には、適切な場合には薬剤のすべての鏡像異性体及び互変異性体が含まれる。当業者は、光学的性質(1個又は複数のキラル炭素原子)又は互変異性の特性を有する化合物を見分けるはずである。対応する鏡像異性体及び/又は互変異性体は、当技術分野において知られている方法により単離/調製することができる。
立体及び幾何異性体
本発明の薬剤のいくつかは、立体異性体及び/又は幾何異性体として存在することがあり、例えば、1個又は複数の不斉及び/又は幾何中心を有することがあるため、2種類以上の立体異性的及び/又は幾何学的形態で存在することがある。本発明は、それらの阻害剤個々の立体異性体及び幾何異性体すべて、及びそれらの混合物の使用を企図している。特許請求の範囲で使用される用語は、これらの形態を包含するが、ただし、前記形態は、適切な機能活性(必ずしも同程度である必要はないが)を維持するものとする。
本発明の薬剤のいくつかは、立体異性体及び/又は幾何異性体として存在することがあり、例えば、1個又は複数の不斉及び/又は幾何中心を有することがあるため、2種類以上の立体異性的及び/又は幾何学的形態で存在することがある。本発明は、それらの阻害剤個々の立体異性体及び幾何異性体すべて、及びそれらの混合物の使用を企図している。特許請求の範囲で使用される用語は、これらの形態を包含するが、ただし、前記形態は、適切な機能活性(必ずしも同程度である必要はないが)を維持するものとする。
また、本発明には、薬剤又は薬学的に許容できるその塩の適切な同位体変形形態すべてが含まれる。本発明の薬剤の同位体変形形態又は薬学的に許容できるその塩は、少なくとも1個の原子が、同一の原子番号を有するが天然に通常見いだされる原子量と異なる原子によって置換されている変形形態として定義される。薬剤及び薬学的に許容できるその塩に組み入れることができる同位体の例には、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F及び36Clなどのそれぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。薬剤及び薬学的に許容できるその塩の特定の同位体変形形態、例えば、3H又は14Cなどの放射性同位元素が組み入れられた変形形態は、薬物及び/基質の組織分布研究において有用である。トリチウム化、即ち3H、及び炭素−14、即ち14C、同位体は、調製及び検出性の容易さのため特に好ましい。さらに、重水素、即ち2Hなどの同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、in vivo半減期の増加又は投与必要量の減少に伴う特定の治療的利点を提供するため、ある環境において好ましいことがある。本発明の薬剤の同位体変形形態及び薬学的に許容できる本発明のその塩は、一般に、適切な試薬の適切な同位体変形形態を用い、従来の手順によって調製することができる。
溶媒和物
また、本発明には、本発明の薬剤の溶媒和形態が含まれる。特許請求の範囲において使用される用語は、これらの形態を包含する。
また、本発明には、本発明の薬剤の溶媒和形態が含まれる。特許請求の範囲において使用される用語は、これらの形態を包含する。
多形
さらに、本発明は、様々な結晶状形態、多形性形態及び(無水)含水形態である本発明の薬剤に関する。医薬品産業内では、化合物は、精製及び/又は単離の方法及びそのような化合物の合成的調製において使用される溶媒をわずかに変えることにより、そのような形態のいずれでも単離できることはよく知られている。
さらに、本発明は、様々な結晶状形態、多形性形態及び(無水)含水形態である本発明の薬剤に関する。医薬品産業内では、化合物は、精製及び/又は単離の方法及びそのような化合物の合成的調製において使用される溶媒をわずかに変えることにより、そのような形態のいずれでも単離できることはよく知られている。
プロドラッグ
さらに、本発明には、プロドラッグ形態としての本発明の薬剤が含まれる。そのようなプロドラッグは、一般に、ヒト又は哺乳類対象に投与された時点で修飾を逆戻りさせることができるように、1個又は複数の基が修飾された化合物である。そのような逆戻りは、通常、そのような対象において天然に存在する酵素によって行われるが、in vivoで逆戻りを行うために、そのようなプロドラッグと一緒に第2の薬剤を投与することが可能である。そのような修飾の例には、エステル(例えば、前述のいずれか)が含まれ、逆戻りをエステラーゼなどで行うことができる。他のこのような系は、当業者によく知られているはずである。
さらに、本発明には、プロドラッグ形態としての本発明の薬剤が含まれる。そのようなプロドラッグは、一般に、ヒト又は哺乳類対象に投与された時点で修飾を逆戻りさせることができるように、1個又は複数の基が修飾された化合物である。そのような逆戻りは、通常、そのような対象において天然に存在する酵素によって行われるが、in vivoで逆戻りを行うために、そのようなプロドラッグと一緒に第2の薬剤を投与することが可能である。そのような修飾の例には、エステル(例えば、前述のいずれか)が含まれ、逆戻りをエステラーゼなどで行うことができる。他のこのような系は、当業者によく知られているはずである。
投与
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、髄腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、口腔内又は舌下の投与経路に適合させることができる。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、髄腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、口腔内又は舌下の投与経路に適合させることができる。
経口投与のためには、圧縮錠剤、丸剤、錠剤、ジェル剤(gellules)、点滴剤、及びカプセル剤が特に使用される。これらの組成物は、1投与当たり活性成分1〜2000mg、より好ましくは50〜1000mgを含有することが好ましい。
投与の他の形態は、静脈内、動脈内、髄腔内、皮下、皮内、腹腔内又は筋肉内に注射することができ、滅菌又は滅菌可能な溶液から調製される液剤又は懸濁剤を含む。また、本発明の医薬組成物は、坐剤、膣坐剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ジェル剤、スプレー剤、液剤又は散布剤の形態であってもよい。
経皮投与の代替手段は、皮膚用パッチ剤の使用による。例えば、活性成分を、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルジョンからなるクリーム中に組み入れることができる。また、活性成分を、1〜10重量%の濃度で、必要に応じて安定剤及び保存剤と一緒に白蝋又は白軟パラフィン基剤からなる軟膏中に組み入れることができる。
注射用形態は、1投与当たり活性成分10〜1000mg、好ましくは10〜500mgを含有することができる。
組成物は、単位剤形、即ち、単位投与量、又は複数若しくは副次的単位の単位投与量を含有する個別部分の形態で製剤化することができる。
特に好ましい実施形態において、本発明の組合せ又は医薬組成物は、静脈内に投与される。
用量
当業者は、必要以上の実験なしに、対象に対して投与するための本組成物のうち1種の適切な投与量を容易に決定することができる。通常、医師は、個々の患者に最も適しているはずの実際の用量を決定するはずであり、実際の用量は、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の方法及び時間、排泄の速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、及び個々の受けている治療法によって異なるはずである。本明細書に開示される用量は、平均的症例の例である。より高いかより低い用量範囲が適当とされる個々の場合があることは言うまでもなく、そのような用量は、本発明の範囲に含まれる。
当業者は、必要以上の実験なしに、対象に対して投与するための本組成物のうち1種の適切な投与量を容易に決定することができる。通常、医師は、個々の患者に最も適しているはずの実際の用量を決定するはずであり、実際の用量は、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の方法及び時間、排泄の速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、及び個々の受けている治療法によって異なるはずである。本明細書に開示される用量は、平均的症例の例である。より高いかより低い用量範囲が適当とされる個々の場合があることは言うまでもなく、そのような用量は、本発明の範囲に含まれる。
必要に応じて、体重1kg当たり0.1〜30mg、例えば、2〜20mg/kg、より好ましくは体重1kg当たり0.1〜1mgの投与量で薬剤を投与することができる。
指針として、ゲムシタビンは、通常、医師の指示に従い、体表面1m2当たり1000〜1250mgの用量でゆっくりと静脈内投与される。この投与量は、2から7週間にわたって毎週、又は21若しくは28日ごとに1回与えることができる。用量及び適用の回数は、通常、患者の一般的病状及び引き起こされる有害作用、特に造血系、肝臓系及び腎臓系に対して引き起こされる有害作用の重症度に合せて変える。
ロスコビチンは、通常、約0.05〜約5g/日、好ましくは約0.4〜約3g/日投与される。ロスコビチンは、錠剤又はカプセル剤で経口投与されることが好ましい。ロスコビチンの総一日量は、単回投与として投与するか、1日当たり2、3又は4回投与される分割用量に分けることができる。
ロスコビチンは、0.4〜3g/日の用量で経口又は静脈内として投与されることが好ましい。次いで、ゲムシタビンは、前述の適切な用量で最も適していると考えられる方法で投与される。ゲムシタビンは、ロスコビチンの投与から少なくとも24時間後に投与されることが好ましい。
本発明について、実施例により、及び以下の図を参照しながらさらに説明する。
ロスコビチンの増殖抑制活性は、単層アッセイ及び腫瘍幹細胞アッセイを用い、MDA−435乳癌細胞系に対して単独及びゲムシタビンと組み合わせて測定した。
方法及び材料
化合物
CDK阻害剤(例えばロスコビチン)の保存溶液は、DMSO中で調製し、アリコートを−20℃で保存した。最終希釈液は、使用直前に培地(Iscove’s Modified Dulbecco’s Medium;Life Technologies、Karlsruhe)中で調製した。
化合物
CDK阻害剤(例えばロスコビチン)の保存溶液は、DMSO中で調製し、アリコートを−20℃で保存した。最終希釈液は、使用直前に培地(Iscove’s Modified Dulbecco’s Medium;Life Technologies、Karlsruhe)中で調製した。
クローン形成アッセイ
ヒト腫瘍異種移植片からの単細胞浮遊液の調製
胸腺無形成ヌードマウス(NMRI、Naval Medical Research Institute、USA、nu/nu系、発明者の飼育施設から入手)における連続継代において皮下増殖した固形ヒト癌異種移植片を無菌状態で摘出し、機械的に脱凝集させ、続いて37℃において30分間、RPMI 1640−Medium(Life Technologies)に溶かしたコラゲナーゼ(41U/ml、Sigma)、DNAse I(125U/ml、Roche)、ヒアルロニダーゼ(100U/ml、Sigma)及びディスパーゼII(1.0U/ml、Roche)と共にインキュベートした。細胞を200μm及び50μmメッシュサイズの篩に通し、無菌PBS緩衝液(Life Technologies)で2回洗浄した。生細胞の割合は、トリパンブルー排除を用いNeubauer血球計算板で測定した。
ヒト腫瘍異種移植片からの単細胞浮遊液の調製
胸腺無形成ヌードマウス(NMRI、Naval Medical Research Institute、USA、nu/nu系、発明者の飼育施設から入手)における連続継代において皮下増殖した固形ヒト癌異種移植片を無菌状態で摘出し、機械的に脱凝集させ、続いて37℃において30分間、RPMI 1640−Medium(Life Technologies)に溶かしたコラゲナーゼ(41U/ml、Sigma)、DNAse I(125U/ml、Roche)、ヒアルロニダーゼ(100U/ml、Sigma)及びディスパーゼII(1.0U/ml、Roche)と共にインキュベートした。細胞を200μm及び50μmメッシュサイズの篩に通し、無菌PBS緩衝液(Life Technologies)で2回洗浄した。生細胞の割合は、トリパンブルー排除を用いNeubauer血球計算板で測定した。
培養方法
クローン形成アッセイは、Hamburger及びSalmonによって導入された改良二層軟寒天アッセイに従い、24ウェルフォーマットで行った[Alley, M.C., Uhi, C.B. & M.M. Lieber, 1982. Improved detection of drug cytotoxicity in the soft agar colony formation assay through use of a metabolizable tetrazolium salt. Life Sci. 31: 3071-3078]。底層は、0.2ml/ウェルのIscove’s Modified Dulbecco’s Medium(20%(v/v)ウシ胎児血清及び0.01%(v/v)ゲンタマイシンを添加)及び0.75%(w/v)寒天からなっていた。4×104〜8×104個の細胞を、0.4%(w/v)寒天が添加された同一培地0.2mlに加え、底層上の24マルチウェルディッシュにプレートした。細胞増殖抑制剤は、0.2mlの培地中で連続暴露(薬物オーバーレイ)によって使用した。各ディッシュは、媒体を含有する6個の対照ウェル及び6濃度で3つ1組の薬物処置群を含んでいた。培養液を加湿雰囲気中で8〜20日間37℃及び7.5%CO2においてインキュベートし、倒立顕微鏡を用いてコロニー増殖について詳しくモニターした。この期間中、in vitroの腫瘍増殖は、直径50μmを超えるコロニーの形成をもたらした。最大コロニー形成時に、自動画像解析システム(OMNICON FAS IV、Biosys GmbH)により計数を行った。評価の24時間前に、生きているコロニーを塩化2−(4−ヨードフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−5−フェニルテトラゾリウム(1mg/ml、100μl/ウェル)の無菌水溶液で染色した[i]。
クローン形成アッセイは、Hamburger及びSalmonによって導入された改良二層軟寒天アッセイに従い、24ウェルフォーマットで行った[Alley, M.C., Uhi, C.B. & M.M. Lieber, 1982. Improved detection of drug cytotoxicity in the soft agar colony formation assay through use of a metabolizable tetrazolium salt. Life Sci. 31: 3071-3078]。底層は、0.2ml/ウェルのIscove’s Modified Dulbecco’s Medium(20%(v/v)ウシ胎児血清及び0.01%(v/v)ゲンタマイシンを添加)及び0.75%(w/v)寒天からなっていた。4×104〜8×104個の細胞を、0.4%(w/v)寒天が添加された同一培地0.2mlに加え、底層上の24マルチウェルディッシュにプレートした。細胞増殖抑制剤は、0.2mlの培地中で連続暴露(薬物オーバーレイ)によって使用した。各ディッシュは、媒体を含有する6個の対照ウェル及び6濃度で3つ1組の薬物処置群を含んでいた。培養液を加湿雰囲気中で8〜20日間37℃及び7.5%CO2においてインキュベートし、倒立顕微鏡を用いてコロニー増殖について詳しくモニターした。この期間中、in vitroの腫瘍増殖は、直径50μmを超えるコロニーの形成をもたらした。最大コロニー形成時に、自動画像解析システム(OMNICON FAS IV、Biosys GmbH)により計数を行った。評価の24時間前に、生きているコロニーを塩化2−(4−ヨードフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−5−フェニルテトラゾリウム(1mg/ml、100μl/ウェル)の無菌水溶液で染色した[i]。
以下の品質管理基準が満たされている場合に、アッセイは十分に評価可能であると見なした:
− 24マルチウェルプレートの対照群ウェルにおける平均コロニー数が20コロニー以上であり、コロニー直径が50μmを超えていること
− 陽性対照化合物5−フルオロウラシル(5_FU)(1000μg/mlの中毒量において)は、対照の20%未満のコロニー生存率をもたらさねばならない
− 0又は2日目の初期プレートカウント数は、最終対照群カウント数の20%未満であること
− 対照群における変動係数が50%以下であること
− 24マルチウェルプレートの対照群ウェルにおける平均コロニー数が20コロニー以上であり、コロニー直径が50μmを超えていること
− 陽性対照化合物5−フルオロウラシル(5_FU)(1000μg/mlの中毒量において)は、対照の20%未満のコロニー生存率をもたらさねばならない
− 0又は2日目の初期プレートカウント数は、最終対照群カウント数の20%未満であること
− 対照群における変動係数が50%以下であること
データ評価
薬物効果は、処置プレートにおける平均コロニー数を未処置対照の平均コロニーカウント数と比較することにより得られる生存の割合(試験群対対照群値によって表される相対コロニーカウント数、T/C値[%])で表した:
薬物効果は、処置プレートにおける平均コロニー数を未処置対照の平均コロニーカウント数と比較することにより得られる生存の割合(試験群対対照群値によって表される相対コロニーカウント数、T/C値[%])で表した:
コロニー形成をそれぞれ50%(T/C=50%)及び70%(T/C=30%)抑制するのに必要な薬物濃度であるIC50及びIC70値は、相対コロニーカウント数に対して化合物濃度をプロットすることにより決定した。平均IC50及びIC70値は、下式に従って算出し、
平均グラフ解析(IC−プロット)において、個々の腫瘍タイプにおける試験化合物について得られるIC70値の分布を、試験したすべての腫瘍について得られる平均IC70値に対して示す。個々のIC70値は、対数目盛り軸にバーとして表す。左へのバーは、平均値より低いIC70値を示し(より感受性の腫瘍モデルを示す)、右へのバーは、より高い値を示す(むしろ耐性の腫瘍モデルを示す)。したがって、ICプロットは、化合物の抗増殖性プロフィールの指紋に相当する。
試験手順:ロスコビチンと標準薬剤の組合せ
細胞系
6種のヒト腫瘍細胞系の特性を表1に示す。
細胞系
6種のヒト腫瘍細胞系の特性を表1に示す。
肺癌細胞系LXFA629Lは、1999年にRoth他により記載されたヒト腫瘍異種移植片から確立された[Roth T, Burger AM, Dengler W, Willmann H, Fiebig HH. Human tumor cell lines demonstrating the characteristics of patient tumors as useful models for anticancer drug screening. In: Fiebig HH, Burger AM (eds). Relevance of Tumor Models for Anticancer Drug Development. Contrib. Oncol. 1999, 54: 145-156]。ドナー異種移植片の起源は、1992年にFiebig他によって記載されている[Fiebig HH, Dengler WA, Roth T. Human tumor xenografts: Predictivity, characterization, and discovery of new anticancer agents. In: Fiebig HH, Burger AM (eds). Relevance of Tumor Models for Anticancer Drug Development. Contrib. Oncol. 1999, 54: 29-50]。
細胞系DLD1及びHT29(大腸)、並びに前立腺癌DU145及びPC3Mは、US−NCI(National Cancer Institute、USA)から入手した。
前立腺癌22RV1は、American Type Culture Collection(ATCC)から購入した。
細胞は、毎週1回又は2回、ルーチン的に継代した。細胞は、培養液中で20継代以下に維持した。すべての細胞は、10%ウシ胎児血清(Sigma、Deisenhofen、Germany)及び0.1%ゲンタマイシン(Invitrogen)を添加したRPMI 1640培地(Invitrogen、Karlsruhe、Germany)中、加湿雰囲気(95%空気、5%CO2)で37℃において増殖させた。
細胞増殖アッセイ
改良ヨウ化プロピジウムアッセイを用い、ヒト腫瘍細胞系の増殖に対するロスコビチンの効果を評価した[Dengler WA, Schulte J, Berger DP et al. (1995). Development of a propidium iodide fluorescence assay for proliferation and cytotoxicity assay. Anti-Cancer Drugs 1995, 6:522-532]。手短に言えば、トリプシン処理により指数増殖期の培養液から細胞を集菌し、カウントし、細胞系に応じた細胞密度(1ウェル当たり5〜12,000個の生細胞)で96ウェル平底マイクロタイタープレートにプレートした。細胞に指数増殖を再開させるための24時間回収後、培地(1プレート当たり3個の対照ウェル)又は様々な濃度の被験物質no.1(標準薬剤)を含有する培地20μlをウェルに加えた。各濃度を3つ1組でプレートした。各プレートに対し、マイクロタイタープレートの4個の区画に被験物質no.1を5濃度で4回適用した。区画1は、被験物質no.1単独用で、区画2〜4には、3つの異なる時点でそれぞれ、被験物質no.2(ロスコビチン)を適用した。4日間の連続した被験物質暴露の後、薬物を含む、又は含まない細胞培地をヨウ化プロピジウム(PI)水溶液(7μg/ml)200μlによって置換した。PIは、漏出性又は溶解した細胞膜しか通過しないため、死細胞のDNAは染色されて測定されるが、生細胞は染色されなかった。生細胞の比率を測定するため、プレートを凍結することによって細胞を透過化処理すると、すべての細胞が死滅した。プレートを解凍した後、Cytofluor4000マイクロプレートリーダー(励起530nm、発光620nm)を用いて蛍光を測定し、総細胞数に対する直接の関係を得た。増殖抑制は、処置/対照×100(%T/C)として表し、各組合せについてのIC50、IC70及びIC90値は、細胞生存度に対して化合物濃度をプロットすることによって決定した。
改良ヨウ化プロピジウムアッセイを用い、ヒト腫瘍細胞系の増殖に対するロスコビチンの効果を評価した[Dengler WA, Schulte J, Berger DP et al. (1995). Development of a propidium iodide fluorescence assay for proliferation and cytotoxicity assay. Anti-Cancer Drugs 1995, 6:522-532]。手短に言えば、トリプシン処理により指数増殖期の培養液から細胞を集菌し、カウントし、細胞系に応じた細胞密度(1ウェル当たり5〜12,000個の生細胞)で96ウェル平底マイクロタイタープレートにプレートした。細胞に指数増殖を再開させるための24時間回収後、培地(1プレート当たり3個の対照ウェル)又は様々な濃度の被験物質no.1(標準薬剤)を含有する培地20μlをウェルに加えた。各濃度を3つ1組でプレートした。各プレートに対し、マイクロタイタープレートの4個の区画に被験物質no.1を5濃度で4回適用した。区画1は、被験物質no.1単独用で、区画2〜4には、3つの異なる時点でそれぞれ、被験物質no.2(ロスコビチン)を適用した。4日間の連続した被験物質暴露の後、薬物を含む、又は含まない細胞培地をヨウ化プロピジウム(PI)水溶液(7μg/ml)200μlによって置換した。PIは、漏出性又は溶解した細胞膜しか通過しないため、死細胞のDNAは染色されて測定されるが、生細胞は染色されなかった。生細胞の比率を測定するため、プレートを凍結することによって細胞を透過化処理すると、すべての細胞が死滅した。プレートを解凍した後、Cytofluor4000マイクロプレートリーダー(励起530nm、発光620nm)を用いて蛍光を測定し、総細胞数に対する直接の関係を得た。増殖抑制は、処置/対照×100(%T/C)として表し、各組合せについてのIC50、IC70及びIC90値は、細胞生存度に対して化合物濃度をプロットすることによって決定した。
MTTアッセイ
MTTアッセイを用い、ゲムシタビンと一緒及びゲムシタビンなしのロスコビチンを評価するために系を利用した。MTTアッセイは、MTTをホルマザンに変換する生細胞の能力に基づく分光光度アッセイである。細胞濃度は、試験波長570nm及び基準波長630nmにおける吸光度を測定することによって推定した。自動化手順を利用し、これらの試験で使用したすべての薬剤のIC50値(細胞増殖を対照の50%抑制する薬物の濃度)を決定した。細胞系は、将来的な臨床試験設計について具体的可能性を考慮して選択した。
MTTアッセイを用い、ゲムシタビンと一緒及びゲムシタビンなしのロスコビチンを評価するために系を利用した。MTTアッセイは、MTTをホルマザンに変換する生細胞の能力に基づく分光光度アッセイである。細胞濃度は、試験波長570nm及び基準波長630nmにおける吸光度を測定することによって推定した。自動化手順を利用し、これらの試験で使用したすべての薬剤のIC50値(細胞増殖を対照の50%抑制する薬物の濃度)を決定した。細胞系は、将来的な臨床試験設計について具体的可能性を考慮して選択した。
初めに、一連の濃度にわたりロスコビチン及びゲムシタビンを別々に試験した。最初のIC50分析が完了した後、組合せを試験した。組合せ試験について、相互作用のタイプの特徴を明らかにするために使用した濃度(個々の薬剤のIC50の割合として表す)スキームを以下に示す:
薬物濃度(IC50の割合として表す)
ロスコビチン ゲムシタビン
100 0
75 25
60 40
50 50
40 60
25 75
0 100
0 0
薬物濃度(IC50の割合として表す)
ロスコビチン ゲムシタビン
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組合せ試験の統計分析
組合せ曲線を解釈するため、各試験の組合せ(75:25 ロスコビチン/ゲムシタビン)及びエンドポイント(100:0−ロスコビチン及び0:100−ゲムシタビン)について統計学的比較を行った。統計学的に有意な知見は、組合せ(ロスコビチンとゲムシタビン)の吸光度値と両エンドポイント値(ロスコビチン単独及びゲムシタビン単独)の間に差が存在することが必要である[Greco et al, The search for synergy; A critical review from a response surface perspective. Phamacol; Review 47:331-385, 1995;Laska et al, Simple designs and model-free tests for synergy; Biometrics 50: 834-841, 1994]。値の大部分(5個のうち3個以上)が統計学的にライン(終点)の上又は下である場合、それぞれ拮抗作用又は相乗作用が記載される。さもなければ、パターンは、相加的相互作用とより一致している。
組合せ曲線を解釈するため、各試験の組合せ(75:25 ロスコビチン/ゲムシタビン)及びエンドポイント(100:0−ロスコビチン及び0:100−ゲムシタビン)について統計学的比較を行った。統計学的に有意な知見は、組合せ(ロスコビチンとゲムシタビン)の吸光度値と両エンドポイント値(ロスコビチン単独及びゲムシタビン単独)の間に差が存在することが必要である[Greco et al, The search for synergy; A critical review from a response surface perspective. Phamacol; Review 47:331-385, 1995;Laska et al, Simple designs and model-free tests for synergy; Biometrics 50: 834-841, 1994]。値の大部分(5個のうち3個以上)が統計学的にライン(終点)の上又は下である場合、それぞれ拮抗作用又は相乗作用が記載される。さもなければ、パターンは、相加的相互作用とより一致している。
結果
ロスコビチン暴露と、それに続くゲムシタビン
これらの試験において、乳癌細胞(MDA−435)は、ロスコビチンに24時間にわたり前暴露し、続いてゲムシタビンに24時間暴露した(表2及び3、図1)。両薬剤へのこの一連の暴露はこれらの薬剤間の相乗的相互作用を示唆するパターンをもたらした。
ロスコビチン暴露と、それに続くゲムシタビン
これらの試験において、乳癌細胞(MDA−435)は、ロスコビチンに24時間にわたり前暴露し、続いてゲムシタビンに24時間暴露した(表2及び3、図1)。両薬剤へのこの一連の暴露はこれらの薬剤間の相乗的相互作用を示唆するパターンをもたらした。
ロスコビチン及びゲムシタビンへの同時暴露
ヒト前立腺癌細胞を、ロスコビチンとゲムシタビンに同時暴露すると、相加的薬物−薬物相互作用が観察された(表4及び5、図2)。
ヒト前立腺癌細胞を、ロスコビチンとゲムシタビンに同時暴露すると、相加的薬物−薬物相互作用が観察された(表4及び5、図2)。
要約すると、これらの結果は、ロスコビチンと組み合わせてゲムシタビンを投与することは、どちらか一方の薬物を単独で、又は同時に投与するのに比べて増強された効果を生み出すことを示している。この効果は、2つの構成成分間の相乗的相互作用を示している。
本発明の範囲及び精神を逸脱することのない本発明の様々な修正形態及び変形形態は、当業者にとって明らかであろう。特定の好ましい実施形態に関連して本発明を説明してきたが、当然のことながら、特許請求項に記載の本発明を、過度にそのような特定の実施形態に限定すべきではない。実際、関連分野の当業者にとって明白である本発明を実施するために記載された様式の様々な修正形態は、本発明によって包含されることを意図している。
Claims (28)
- CDK阻害剤及びゲムシタビンを含む組合せ。
- CDK阻害剤が、CDK2又はCDK4の阻害剤である請求項1に記載の組合せ。
- CDK阻害剤が、ロスコビチン、プルバラノールA、プルバラノールB及びオロマウシンから選択される請求項1又は2に記載の組合せ。
- CDK阻害剤が、ロスコビチンである請求項1から3のいずれかに記載の組合せ。
- 請求項1から4のいずれかに記載の組合せ、及び薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 増殖性疾患を治療するための薬物の調製における請求項1から4のいずれか一項に記載の組合せの使用。
- 治療における同時使用、逐次使用又は個別使用のための組合せ製剤としてのCDK阻害剤及びゲムシタビンを含む医薬品。
- CDK阻害剤が、CDK2又はCDK4の阻害剤である請求項7に記載の医薬品。
- CDK阻害剤が、ロスコビチン、プルバラノールA、プルバラノールB及びオロマウシンから選択される請求項7又は8に記載の医薬品。
- CDK阻害剤が、ロスコビチンである請求項7から9のいずれか一項に記載の医薬品。
- 薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物の形態である請求項7から10のいずれか一項に記載の医薬品。
- 増殖性疾患の治療において使用するための請求項7から11のいずれか一項に記載の医薬品。
- 増殖性疾患が、癌である請求項12に記載の医薬品。
- 癌が、前立腺癌である請求項13に記載の医薬品。
- 増殖性疾患を治療する方法であって、ゲムシタビン及びCDK阻害剤を対象に対して同時に、逐次に、又は個別に投与することを含む方法。
- ゲムシタビンを対象に対して逐次に又は個別に投与することに先立って、前記CDK阻害剤を前記対象に対して投与することを含む請求項15に記載の方法。
- CDK阻害剤を対象に対して逐次に又は個別に投与することに先立って、ゲムシタビンを前記対象に対して投与することを含む請求項15に記載の方法。
- CDK阻害剤が、CDK2又はCDK4の阻害剤である請求項15から17のいずれか一項に記載の方法。
- CDK阻害剤が、ロスコビチン、プルバラノールA、プルバラノールB及びオロマウシンから選択される請求項18に記載の方法。
- CDK阻害剤が、ロスコビチンである請求項19に記載の方法。
- CDK阻害剤及びゲムシタビンが、それぞれ、個々の構成成分に関して治療上有効な量で投与される請求項15から20のいずれか一項に記載の方法。
- CDK阻害剤及びゲムシタビンが、それぞれ、個々の構成成分に関して治療量以下の量で投与される請求項15から20のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖性疾患が、癌である請求項15から22のいずれか一項に記載の方法。
- 癌が、肺癌又は膵臓癌である請求項23に記載の方法。
- 増殖性疾患を治療するための薬物の調製におけるCDK阻害剤の使用であって、前記治療が、ゲムシタビン及びCDK阻害剤を対象に対して同時に、逐次に、又は個別に投与することを含む使用。
- 増殖性疾患を治療するための薬物の調製におけるCDK阻害剤及びゲムシタビンの使用。
- 増殖性疾患を治療するための薬物の調製におけるCDK阻害剤の使用であって、前記薬物が、ゲムシタビンとの併用療法用である使用。
- 増殖性疾患を治療するための薬物の調製におけるゲムシタビンの使用であって、前記薬物が、CDK阻害剤との併用療法用である使用。
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