JP5688288B2 - がんの処置のための相乗的な医薬の組合せ - Google Patents
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Description
本発明は、相乗効果を示す、がんの処置のための新たな医薬の組合せに関する。医薬の組合せは、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、およびゲムシタビンからなる群より選択される細胞傷害性抗腫瘍剤またはその医薬上許容される塩;ならびに、式(I)(本明細書に記載する)の化合物またはその鏡像異性体もしくはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物から選択される少なくとも1つのサイクリン依存性キナーゼ(CDK)インヒビターを含む。本発明はまた、上記組合せの治療有効量をがんの処置を必要とする対象に投与する工程を含む、がんの処置方法に関する。
がんは、異常な細胞が制御されずに分裂する疾患を記載するために使用される一般的な用語である。がんは、組織の近くに浸潤し、血流およびリンパ系を介して、身体の他の部分に拡散し得る。膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、頭部および頸部がん、子宮内膜がん、腎臓(腎細胞)がん、白血病、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、皮膚がん、非ホジキンリンパ腫およびメラノーマなどの異なる型のがんが存在する。近年、かつてない程、化学療法、放射線治療、手術、ホルモン療法、免疫療法および遺伝子療法を含むがんについて利用可能な多くの処置が存在する。化学療法は、多くの型のがんに対して慣用される処置である。もっとも広く使用される化学療法剤(抗腫瘍剤)には、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、トポテカンおよびゲムシタビンが含まれる。これらの薬剤および他の同様の抗腫瘍剤は、異なるがんの処置について良好に使用されている。しかしながら、何人かのがん患者は、そのうちに、そのような標準的な抗腫瘍剤を使用する化学療法に対して抵抗性を発達させていることが見出されている。薬物への許容または耐性は、成功した処置に対する主要な障害を示す。そのような耐性は、内因性(すなわち、処置の開始時に存在する)または後天性(すなわち、化学療法の過程で生じる)のいずれかであるとしばしば考えられる。ヒト非小細胞肺がん細胞(NCI−H460)の漸増濃度のドキソルビシンへの曝露に関する調査は、ドキソルビシンに耐性(96.2倍)であり、エトポシド、パクリタキセル、ビンブラスチンおよびエピルビシンに交差耐性である新たな細胞株(NCI−H460/R)の出現を報告している(非特許文献1)。非小細胞肺がん(NSCLC)腫瘍培養物におけるインビトロでの化学療法耐性の蔓延を記載する別の調査において、シスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、ゲムシタビン、ナベルビン、パクリタキセル、タキソテールおよびトポテカンを含む多数の抗腫瘍剤に対する極度の耐性または中間の耐性が報告されている(非特許文献2)。ゲムシタビンは、膵臓がんの処置についてもっとも臨床的に有効な薬物であると考えられていたが、薬物に対する大半の腫瘍細胞の先天性または後天性の化学耐性が原因で、膵臓がん患者の状態を有意に改善できなかった(非特許文献3)。がんの処置において観察されるか蔓延している別の問題は、大半の抗腫瘍剤に付随する深刻な毒性である。ドキソルビシンのような薬物の場合の心臓毒性などの深刻な副作用の発生頻度が、非特許文献4にて報告されている。ゲムシタビン、パクリタキセルなどの従来の抗腫瘍剤に付随する抵抗性の発生頻度および深刻な毒性にもかかわらず、これらの薬剤は、腫瘤を減少させる能力を有しているので、がんの処置において重要であり続けるだろう。応答速度を改善し、従来の抗腫瘍剤に付随する毒性を防ぐために、新たな治療のアプローチが発達している。そのようなアプローチの1つは、異なる生物学的機序を有する異なる抗腫瘍剤を組み合わせることを含むプロトコルに関する(非特許文献5および6)。最適な組合せの化学療法のプロトコルは、治療有効性の増加、宿主毒性の低下、および薬物耐性の最小化および遅延をもたらし得る。異なる毒性を有する薬物を組み合わせた場合、各薬物はその最適な用量で使用され得、許容されない副作用を最小化することに役立つことが、非特許文献7にてカペシタビンおよびドセタキセルの組合せについて報告されている。いくつかの抗腫瘍剤は、単剤療法として使用した場合より、他の抗がん剤と併用した場合に、相乗的に有効であることが見出されている。例えば、シクロホスファミドおよび5−フルオロウラシルは、卵巣明細胞がん細胞にて相乗的に作用することが、非特許文献8にて報告されている。化学療法の組合せはまた、単剤療法、放射線療法または外科的処置を用いた処置が難しい進行期のがんの処置のために有利に使用され得、例えば、パクリタキセルおよびゲムシタビンの組合せが、転移性非小細胞肺がんの処置について報告されている(非特許文献9)。
1つの態様において、本発明は、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、およびゲムシタビンからなる群より選択される細胞傷害性抗腫瘍剤またはその医薬上許容される塩、ならびに、式(I)(本明細書に記載する)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物から選択される少なくとも1つのサイクリン依存性キナーゼ(CDK)インヒビターを含む新たな医薬の組合せであって、がんの処置において相乗効果を示す医薬の組合せに関する。
で表される化合物から選択される。
単数形「a」、「an」および「the」は、ほかに明示しない限り、複数も含む。
インビトロでの細胞傷害アッセイ:
使用した細胞傷害アッセイは、MTS(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム, 内塩)アッセイであった。ヒト非小細胞肺細胞腫H−460細胞を、1500細胞/ウェルの密度で、96ウェルプレート中の180μLの培地に播種し、一晩インキュベートして、細胞を付着させた。単剤曝露の場合、組合せ中に含まれる様々な濃度の薬物をウェルに添加し、適切な期間、加湿した5%CO2インキュベーターにて、37℃でインキュベートした。2つの薬物で処理する場合、細胞傷害性抗腫瘍剤(パクリタキセル、ドセタキセルおよびドキソルビシン)3〜24時間投与し、培地を除去し、細胞を培地で1回洗った。細胞を洗った後で、2つの異なる濃度の化合物Aをウェルに添加し、プレートを48、72または96時間、加湿した5%CO2インキュベーターにて、37℃でインキュベートした。コントロールのウェルは、ビヒクルで処理した。インキュベーションの終盤、培地をウェルから除去し、20μLのMTS(リン酸緩衝生理食塩水中2mg/mL、pH6〜6.5、フィルター滅菌したもの)を各ウェルに添加し、合計体積を完全培地で200μLに調節した。プレートを、2〜4時間、加湿した5%CO2インキュベーターにて、37℃でインキュベートした。Spectrophotometer(SpectraMax,Molecular Devices)にて、490nMでプレートを読み取り、SoftMax、SpectraMaxのためのソフトウェアを使用して、細胞傷害性パーセンテージおよびIC50を算出した。
この実施例は、ドキソルビシンおよび化合物Aの組合せの相乗効果を示し、ドキソルビシンが化合物Aの前に投与されるように、ドキソルビシンおよび化合物Aを連続して投与した。ヒト非小細胞肺細胞腫H−460細胞を、1500細胞/ウェルの密度で播種した。細胞を、薬物、すなわちドキソルビシン単独または化合物A単独のいずれかでまず処理した。ドキソルビシン処理は最初の24時間であり、その後、完全培地で72時間処理し、化合物Aの場合、最初の24時間は完全培地中におき、その後、化合物Aでさらに72時間処理した。使用したドキソルビシンの濃度は100nMおよび200nMであり、一方で、化合物Aは、800nMの濃度で使用した(48時間の処理後のIC30濃度)。組合せの調査において、細胞を、200nMまたは100nMのドキソルビシンで最初の24時間まず処理し、その後、800nMの化合物Aで72時間処理した。薬物処理の終了後、すなわち96時間後に、プレートをMTS生存率アッセイのために処理し、細胞傷害パーセンテージをコントロールとの比較により算出した。結果を表1に示す。
この実施例は、ドキソルビシンおよび化合物Aの組合せの相乗効果を示し、ドキソルビシンが化合物Aの前に投与されるように、ドキソルビシンおよび化合物Aを連続して投与した。この実施例において、化合物Aは、1200nMの濃度で使用した。ヒト非小細胞肺細胞腫H−460細胞を、1500細胞/ウェルの密度で播種した。細胞を、薬物、すなわちドキソルビシン単独または化合物A単独のいずれかでまず処理した。ドキソルビシン処理は最初の24時間であり、その後、完全培地で72時間処理し、化合物Aの場合、最初の24時間は完全培地中におき、その後、化合物Aでさらに72時間処理した。使用したドキソルビシンの濃度は100nMおよび200nMであり、一方で、化合物Aは、1200nMの濃度で使用した(48時間の処理後のIC30濃度)。組合せの調査において、細胞を、200nMまたは100nMのドキソルビシンで最初の24時間まず処理し、その後、1200nMの化合物Aで72時間処理した。薬物処理の終了後、すなわち96時間後に、プレートをMTS生存率アッセイのために処理し、細胞傷害パーセンテージをコントロールとの比較により算出した。結果を表2に示す。
この実施例は、ドキソルビシンおよび化合物Aの組合せの相乗効果を示し、ドキソルビシンが化合物Aの前に投与されるように、ドキソルビシンおよび化合物Aを連続して投与した。この実施例において、化合物Aは、1200nMの濃度で使用し、間隔時間を96時間とした。ヒト非小細胞肺細胞腫H−460細胞を、1500細胞/ウェルの密度で播種した。細胞を、薬物、すなわちドキソルビシン単独または化合物A単独のいずれかでまず処理した。ドキソルビシン処理は最初の24時間であり、その後、完全培地で96時間処理し、化合物Aの場合、最初の24時間は完全培地中におき、その後、化合物Aでさらに96時間処理した。使用したドキソルビシンの濃度は100nMおよび200nMであり、一方で、化合物Aは、1200nMの濃度で使用した(48時間の処理後のIC30濃度)。組合せの調査において、細胞を、200nMまたは100nMのドキソルビシンで最初の24時間まず処理し、その後、1200nMの化合物Aで96時間処理した。薬物処理の終了後、すなわち120時間後に、プレートをMTS生存率アッセイのために処理し、細胞傷害パーセンテージをコントロールとの比較により算出した。結果を表3に示す。
この実施例は、同時に120時間投与されたドキソルビシンおよび化合物Aの組合せの相乗効果を示す。ヒト非小細胞肺細胞腫H−460細胞を、1500細胞/ウェルの密度で播種した。細胞を、薬物、すなわちドキソルビシン単独または化合物A単独のいずれかでまず120時間それぞれ処理した。使用したドキソルビシンの濃度は30nMおよび100nMであり、一方で、化合物Aは、800nMおよび1200nMの濃度で使用した(48時間の処理後のIC30およびIC30濃度まで)。組合せの調査において、細胞を、30nMまたは100nMのドキソルビシンおよび800nMまたは1200nMの化合物Aで120時間処理した。薬物処理の終了後、すなわち120時間後に、プレートをMTS生存率アッセイのために処理し、細胞傷害パーセンテージをコントロールとの比較により算出した。結果を表4に示す。
この実施例は、化合物Aが細胞傷害性抗腫瘍剤、ドキソルビシンの前に投与された場合、相乗効果が生じないことを示す。この実施例において、化合物Aは、1200nMの濃度で使用し、間隔時間を96時間とした。ヒト非小細胞肺細胞腫H−460細胞を、1500細胞/ウェルの密度で播種した。細胞を、薬物、すなわちドキソルビシン単独または化合物A単独のいずれかでまず処理した。化合物Aの処理は最初の96時間であり、その後、完全培地で24時間処理し、ドキソルビシンの場合、最初の96時間は完全培地中におき、その後、ドキソルビシンでさらに24時間処理した。使用したドキソルビシンの濃度は30nM、70nm、100nMおよび200nMであり、一方で、化合物Aは、800nMおよび1200nMの濃度で使用した(48時間の処理後のIC30およびIC30濃度まで)。組合せの調査において、800nMまたは1200nMの化合物Aを最初の94時間添加し、その後、30nM、70nm、100nMまたは200nMのドキソルビシンを24時間添加した。薬物処理の終了後、すなわち120時間後に、プレートをMTS生存率アッセイのために処理し、細胞傷害パーセンテージをコントロールとの比較により算出した。表6は、この組合せでの細胞傷害パーセンテージが、化合物Aを単独で投与した場合の細胞傷害性より低いことを示す。つまり、ドキソルビシンは、第1の薬物(この場合、化合物A)の効果を増強しないので、この順番の効果は拮抗性である。結果を表5に示す。
この実施例は、ドセタキセルおよび化合物Aの組合せの相乗効果を示し、ドセタキセルが化合物Aの前に投与されるように、ドセタキセルおよび化合物Aを連続して投与した。ヒト非小細胞肺細胞腫H−460細胞を、3000細胞/ウェルの密度で播種した。細胞を、薬物、すなわちドセタキセル単独または化合物A単独のいずれかでまず処理した。ドキソルビシン処理は最初の3時間であり、その後、完全培地で45時間処理し、化合物Aの場合、最初の3時間は完全培地中におき、その後、化合物Aでさらに45時間処理した。使用したドセタキセルの濃度は0.1nMおよび3nMであり、一方で、化合物Aは、700nMの濃度で使用した(48時間の処理後のIC30濃度まで)。組合せの調査において、細胞を、0.1nMまたは3nMのドキソルビシンで最初の3時間まず処理し、その後、700nMの化合物Aで45時間処理した。薬物処理の終了後、すなわち48時間後に、プレートをMTS生存率アッセイのために処理し、細胞傷害パーセンテージをコントロールとの比較により算出した。結果を表6に示す。
この実施例は、ドセタキセルおよび化合物Aの組合せの相乗効果を示し、ドセタキセルが化合物Aの前に投与されるように、ドキソルビシンおよび化合物Aを連続して投与した。ヒト非小細胞肺細胞腫H−460細胞を、3000細胞/ウェルの密度で播種した。細胞を、薬物、すなわちドセタキセル単独または化合物A単独のいずれかでまず処理した。ドキソルビシン処理は最初の3時間であり、その後、完全培地で45時間処理し、化合物Aの場合、最初の3時間は完全培地中におき、その後、化合物Aでさらに45時間処理した。使用したドセタキセルの濃度は0.1nMおよび3nMであり、一方で、化合物Aは、1000nMの濃度で使用した(48時間の処理後のIC30濃度まで)。組合せの調査において、細胞を、0.1nMまたは3nMのドキソルビシンで最初の3時間まず処理し、その後、1000nMの化合物Aで45時間処理した。薬物処理の終了後、すなわち48時間後に、プレートをMTS生存率アッセイのために処理し、細胞傷害パーセンテージをコントロールとの比較により算出した。結果を表7に示す。
この実施例は、パクリタキセルおよび化合物Aの組合せの相乗効果を示し、パクリタキセルが化合物Aの前に投与されるように、パクリタキセルおよび化合物Aを連続して投与した。ヒト非小細胞肺細胞腫H−460細胞を、1500細胞/ウェルの密度で播種した。細胞を、薬物、すなわちパクリタキセル単独または化合物A単独のいずれかでまず処理した。パクリタキセル処理は最初の3時間であり、その後、完全培地で45時間処理し、化合物Aの場合、最初の3時間は完全培地中におき、その後、化合物Aでさらに45時間処理した。使用したパクリタキセルの濃度は10nMであり、一方で、化合物Aは、700nMの濃度で使用した(48時間の処理後のIC30濃度まで)。組合せの調査において、細胞を、10nMのパクリタキセルで最初の3時間まず処理し、その後、700nMの化合物Aで45時間処理した。薬物処理の終了後、すなわち48時間後に、プレートをMTS生存率アッセイのために処理し、細胞傷害パーセンテージをコントロールとの比較により算出した。結果を表8に示す。
この実施例は、ゲムシタビンおよび化合物Aの組合せの相乗効果を示し、ゲムシタビンが化合物Aの前に投与されるように、ゲムシタビンおよび化合物Aを連続して投与した。ヒト膵臓(Panc−1)細胞を、1500細胞/ウェルの密度で播種した。細胞を、薬物、すなわちゲムシタビン単独または化合物A単独のいずれかでまず処理した。ゲムシタビン処理は最初の24時間であり、その後、完全培地で72時間処理し、化合物Aの場合、最初の24時間は完全培地中におき、その後、化合物Aでさらに72時間処理した。使用したパクリタキセルの濃度は70nMであり、一方で、化合物Aは、300nMの濃度で使用した(48時間の処理後のIC30濃度まで)。組合せの調査において、細胞を、70nMのゲムシタビンで最初の24時間まず処理し、その後、300nMの化合物Aで72時間処理した。薬物処理の終了後、すなわち96時間後に、プレートをMTS生存率アッセイのために処理し、細胞傷害パーセンテージをコントロールとの比較により算出した。結果を表9に示す。
ヒト非小細胞肺細胞腫H−460を、25mm3組織培養フラスコに播種した。24時間後、細胞を、化合物A単独で72時間または96時間および細胞傷害性抗腫瘍剤、ドキソルビシン単独で24時間処理した。組合せの調査について、細胞を細胞傷害性抗腫瘍剤、ドキソルビシンで、24時間処理し、その後、細胞傷害性抗腫瘍剤の除去、およびPBSでの2回の細胞の洗浄後に、化合物Aで72時間または96時間処理した。コントロール細胞は、96時間または120時間未処理のままにした。剥離および付着細胞の両方を、異なる時点で回収した。細胞を、遠心分離(1000rpm、10分間)を用いて、約5mLのPBSで2回洗った。細胞を500μLのPBSに再懸濁し、500μLの氷冷した70%エタノールで固定した。固定した細胞を、室温で30分間インキュベートし、1000rpmで10分間遠心沈殿させた。細胞のペレットに、1mLの冷やした70%エタノールを添加し、細胞のペレットをさらなる分析まで、冷蔵庫で保持した。細胞をPBSで2回洗浄して、固定液を除去し、250μLのPBSに再懸濁した。これに、50μLのヨウ化プロピジウム(PBS中4mg/mL)および12.5μLのRnase A(1mg/mL)を添加した。37℃で30分間インキュベートした後で、フローサイトメトリーを使用して細胞を分析した。
この実施例は、図1に示すように、種々の処置についての細胞周期の分布を与える。約1〜2×106個の細胞を、処置群について、組織培養フラスコに播種した。アッセイプロトコルは、細胞周期の分布の分析およびフローサイトメトリーにて上記したとおりである。細胞周期を4つの部分に分け、図1では、M1、M2、M3およびM4と示す。M1はG1期に対応し、M2はS期に対応し、M3はG2−M期に、M4はサブG1期に対応し、アポトーシスを迎えた細胞を示す。薬物処理をしていない96時間のコントロールは、わずか2%の少量のアポトーシスしか示さず、一方、いずれかの薬物単独での処理群は、化合物A単独およびドキソルビシン単独の両方について、約10%のアポトーシスしか示さなかった。両方の薬物の組合せは、34%の増加したアポトーシスを示した。
この実施例は、図2に示すように、種々の処置についての細胞周期の分布を与える。約1〜2×106個の細胞を、処置群について、組織培養フラスコに播種した。アッセイプロトコルは、細胞周期の分布の分析およびフローサイトメトリーにて上記したとおりである。細胞周期を4つの部分に分け、図1では、M1、M2、M3およびM4と示す。M1はG1期に対応し、M2はS期に対応し、M3はG2−M期に、M4はサブG1期に対応し、アポトーシスを迎えた細胞を示す。薬物処理をしていない120時間のコントロールは、わずか8%の少量のアポトーシスしか示さず、一方、いずれかの薬物単独での処理群は、化合物A単独およびドキソルビシン単独のそれぞれについて、約32%および3%のアポトーシスしか示さなかった。両方の薬物の組合せは、65%の増加したアポトーシスを示した。
この実施例は、図3に示すように、種々の処置についての細胞周期の分布を与える。約1〜2×106個の膵臓細胞(Panc−1)を、処置群について、組織培養フラスコに播種した。アッセイプロトコルは、細胞周期の分布の分析およびフローサイトメトリーにて上記したとおりである。細胞周期を4つの部分に分け、図1では、M1、M2、M3およびM4と示す。M1はG1期に対応し、M2はS期に対応し、M3はG2−M期に、M4はサブG1期に対応し、アポトーシスを迎えた細胞を示す。薬物処理をしていない96時間のコントロールは、わずか2.1%の少量のアポトーシスしか示さず、一方、いずれかの薬物単独での処理群は、化合物A単独およびドキソルビシン単独のそれぞれについて、約4.3%および1.7%のアポトーシスしか示さなかった。両方の薬物の組合せは、25.4%の増加したアポトーシスを示した。
アネキシンV−FITC染色(初期アポトーシスの検出のための)
アネキシンV−FITCは、アポトーシス細胞を同定するための高感度プローブである。初期アポトーシスの間、膜リン脂質ホスファチジルセリン(PS)は、細胞膜の内側から外側へ移動し、それによって、PSを細胞外の環境に曝露する。アネキシンVは、35〜36kDaのカルシウムリン脂質結合タンパク質のであって、PSに対して高い親和性を有し、曝露されたPSを有する細胞に結合する。ヨウ化プロピジウム(PI)は極性色素であって、漏出性の膜を介して細胞に侵入し、それによって、後期アポトーシスの検出のためのFITCとの結合に使用される。
クローン形成アッセイ
ヒト非小細胞肺細胞腫細胞(H−460)を、35mm組織培養グレードプレートあたり750〜1000個の細胞の密度で播種した。一晩37℃で細胞をインキュベートし、プレートに結合させた。細胞を細胞傷害性抗腫瘍剤で24時間処理し、細胞を洗い、化合物Aを含む新たな培地で96時間添加した。処理の後、培地を10% FCSを含む新たな完全培地に再度換え、コロニー形成について7〜14日間インキュベートした。一旦目に見えるコロニーがプレート上に出現したら、培地を除去し、コロニーを2:1の割合のメタノール:酢酸混合物で5分間固定した。プレートを水で洗い、固定手順を繰り返した。プレートを乾燥させ、コロニーを0.1% クリスタルバイオレット染色液で3〜5分間染色した。プレートを水で慎重にすすぎ、乾燥させ、コロニーをGeldocで計数した。
化合物Aおよびドキソルビシン単独またはその併用での細胞の処理についてのアッセイプロトコルは、細胞周期分布の分析に記載するものと同じである。薬物処理に続いて、細胞は、10% FCSを含む新たな完全培地にて回復される。回復中の細胞を、薬物単独または併用処理について、0、6、18、24および48時間の時点で分析した。以下の実施例において、細胞の回復は、アポトーシスを経ている細胞のパーセンテージで示す。
細胞を、細胞傷害性抗腫瘍剤、ドキソルビシンのみで24時間処理し、続いて、培地を除去し、新たな完全培地に置き換えた。薬物処理後、回復期の間、アポトーシスを経ている細胞の割合を決定するために特定した方法にて記載するように、FACS分析を行った。回復期の0、6、18、24および48時間の時点でアポトーシスを測定した。薬物処理の24時間後、アポトーシスの割合は3%であり、回復期の間、有意に増加せず、細胞が薬物処理から最終的に回復したことを示す。結果を表11に示す。
プロトコルに記載するように、アッセイを実施した。細胞を、化合物Aのみで96時間処理し、続いて、培地を除去し、新たな完全培地に置き換えた。薬物処理後、回復期の間、アポトーシスを経ている細胞の割合を決定するために特定した方法にて記載するように、FACS分析を行った。回復期の0、6、18、24および48時間の時点でアポトーシスを測定した。薬物処理の96時間後、アポトーシスの割合は32%であり、回復期の間、48時間の回復の終わりの時点で、24%から19%に減少し、細胞が回復期において薬物処理から徐々に回復していることを示す。結果を表12に示す。
プロトコルに記載するように、アッセイを実施した。細胞を、ドキソルビシンで24時間処理し、続いて、化合物Aで96時間処理し、培地を除去し、新たな完全培地に置き換えた。薬物処理後、回復期の間、アポトーシスを経ている細胞の割合を決定するために特定した方法にて記載するように、FACS分析を行った。回復期の0、6、18、24および48時間の時点でアポトーシスを測定した。薬物処理後、アポトーシスの割合は55%であった。回復期の間、6時間の時点で、さらに32%がアポトーシスに入り、48時間の回復で57%まで増加し、細胞が回復期において薬物処理から回復せず、アポトーシスの状態が続いていたことを示す。結果を表13に示す。
ウェスタンブロット分析
ヒト非小細胞肺細胞腫(H−460)細胞を処理しないか(すなわち、コントロール細胞)、または100nMのドキソルビシン単独で24時間もしくは1200nMの化合物A単独で96時間処理した。組合せ処理において、細胞を100nMのドキソルビシンで24時間まず処理し、続いて1200nMの化合物Aで96時間処理した。処理期間の後で、細胞を溶解し、可溶化物のタンパク質含量をBradford試薬を使用して評価した。40μgのproteinをSDS−PAGEにロードして、PVDFメンブレンにトランスファーした。メンブレンをp53、Bax、Bcl−2、サイクリンD1、Cdk1およびアクチン抗体で調べた。一次抗体を、ホースラディッシュペルオキシド二次抗体を用いて検出し、ウェストピコケミルミネセンス(west pico chemiluminescence)試薬に供した。
この実施例は、非小細胞肺(H−460)異種移植モデルにおけるドキソルビシンおよびCDKインヒビター、化合物Aの組合せのインビボでの有効性試験を示す。
米国培養細胞系統保存機関、(ATCC)、米国から入手したヒト非小細胞肺細胞腫(H−460)細胞株を試験に使用した。腹腔内投与のためのドキソルビシンおよび化合物Aを、化合物を生理食塩水に溶解させることによって調製した。
36匹の重症複合免疫不全SCIDオスマウス(〜20gの体重、6〜8週齢)を使用した。
ヒト非小細胞肺細胞腫(H−460)細胞を、10% ウシ胎仔血清を含むRPMI 1640培地にて、5% CO2インキュベータ(37℃)で増殖させた。細胞を遠心分離(1000rpm、10分間)でペレットにした。細胞を生理食塩水に再懸濁して、25×106個/mLの細胞を得、この懸濁液0.2mLを皮下(s.c.)経路でSCIDマウスに注射した。明白な腫瘍体積について、マウスを1日おきに観察した。一旦腫瘍の大きさが直径5〜7mmに達したら、表14に示す各処理群に無作為に分けた。表15に示すように、ドキソルビシンを1週間に1回投与する一方、化合物Aを5日間毎日投与した。ドキソルビシンの最初の投与に続いて、6時間の間隔を置いて、化合物Aを5日間投与した(1サイクルを構成する)。2日間の間隔の後、次のサイクルを開始する。処置は2サイクルからなった。体重を毎日記録した。1日おきに、腫瘍の大きさ、毒性の他の徴候を記録した。体重の有意な減少および病的な状態の徴候は見られなかった。腫瘍重量(mg)を、長楕円についての以下の式:{長さ(mm)×[幅(mm)2]×0.5}に従って評価し、特定のグラビティ(gravity)を1、πを3とみなした。化合物処理動物における腫瘍の増殖を、T/C(処理/コントロール)×100%として算出し、増殖抑制パーセント(GI%)を[100−T/C%]として算出した。結果を7a、7b、8および9に図示する。
COX−2抗体を使用するウェスタンブロット分析
図9は、COX−2抗体を使用するウェスタンブロット分析を示す。ウェルにロードした異なるサンプルを図の説明に記載する。結果を以下に示す:
コントロールは、基礎(低い)レベルのCOX−2を示した。
化合物A単独はまた、低いレベルのCOX−2を示した。
ドキソルビシンは、COX−2(NFκBシグナル経路を介する化学療法抵抗性の原因である)を強力に誘導した。
ドキソルビシン後の化合物Aの添加は、COX−2を有意に下方制御した。
ヒト非小細胞肺細胞腫細胞株(H−460)におけるドキソルビシンおよびフラボピリドールの組合せの調査
この実施例は、フラボピリドールを、細胞傷害性抗腫瘍剤、ドキソルビシンの後(表16A)、前(表16B)または同時(表16C)に投与した場合、相乗効果が生じないことを示す。ヒト非小細胞肺細胞腫H−460細胞を、1500細胞/ウェルの密度で播種した。表16Aのとおり、細胞をいずれかの薬物単独(すなわち、ドキソルビシンまたはフラボピリドール単独)でまず処理した。ドキソルビシン処理を最初の24時間行い、続いて完全培地で96時間おく一方、フラボピリドールの場合、最初の24時間を完全培地中におき、フラボピリドールでさらに96時間処理した。使用したドキソルビシンの濃度は、30nM、70nM、100nMおよび200nMである一方、フラボピリドールは、200nMおよび350nMの濃度で使用した(48時間の処理の後のIC30およびIC50濃度)。組合せの調査において、細胞を30nM、70nM、100nMまたは200nMのドキソルビシンで最初の24時間処理し、続いて、200nMまたは350nMのフラボピリドールで96時間処理した。薬物処理の終了後、すなわち120時間後に、プレートをMTS生存率アッセイについて処理し、細胞傷害性をコントロールとの比較により算出した。結果を表16Aに示す。
Claims (7)
- パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシンおよびゲムシタビンからなる群より選択される細胞傷害性抗腫瘍剤またはその医薬上許容される塩;ならびに、CDKインヒビターもしくはその鏡像異性体またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む、がん患者を処置するための医薬の組合せであって、ここで
該CDKインヒビターが、以下の式(I):
該がんの処置が、該細胞傷害性抗腫瘍剤を該CDKインヒビターの前に投与することを含む;および
該がんが、非小細胞肺がんまたは膵臓がんである、
医薬の組合せ。 - CDKインヒビターが、式(I)(式中、フェニル基は塩素で置換されている)で表される化合物である、請求項1記載の医薬の組合せ。
- 式(I)の化合物で示すCDKインヒビターが、(+)−トランス−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オンまたはその医薬上許容される塩である、請求項1記載の医薬の組合せ。
- 細胞傷害性抗腫瘍剤がパクリタキセルである、請求項1記載の医薬の組合せ。
- 細胞傷害性抗腫瘍剤がドセタキセルである、請求項1記載の医薬の組合せ。
- 細胞傷害性抗腫瘍剤がドキソルビシンである、請求項1記載の医薬の組合せ。
- 細胞傷害性抗腫瘍剤がゲムシタビンである、請求項1記載の医薬の組合せ。
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