JP4764165B2 - ドセタキセル及びcdk阻害剤を含む組合せ - Google Patents
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Description
N. Gray, L. Detivaud, C. Doerig, L. Meijer, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 859
本発明の薬剤は、塩又はエステル、特に薬学的に許容できる塩又はエステルとして存在することができる。
また、本発明には、適切な場合には薬剤のすべての鏡像異性体及び互変異性体が含まれる。当業者は、光学的性質(1個又は複数のキラル炭素原子)又は互変異性の特性を有する化合物を見分けるはずである。対応する鏡像異性体及び/又は互変異性体は、当技術分野において知られている方法により単離/調製することができる。
本発明の薬剤のいくつかは、立体異性体及び/又は幾何異性体として存在することがあり、例えば、1個又は複数の不斉及び/又は幾何中心を有することがあるため、2種類以上の立体異性的及び/又は幾何学的形態で存在することがある。本発明は、それらの阻害剤個々の立体異性体及び幾何異性体すべて、及びそれらの混合物の使用を企図している。特許請求の範囲で使用される用語は、これらの形態を包含するが、ただし、前記形態は、適切な機能活性(必ずしも同程度である必要はないが)を維持するものとする。
また、本発明には、本発明の薬剤の溶媒和形態が含まれる。特許請求の範囲において使用される用語は、これらの形態を包含する。
さらに、本発明は、様々な結晶状形態、多形性形態及び(無水)含水形態である本発明の薬剤に関する。医薬品産業内では、化合物は、精製及び/又は単離の方法及びそのような化合物の合成的調製において使用される溶媒をわずかに変えることにより、そのような形態のいずれでも単離できることはよく知られている。
本明細書で使用する用語「誘導体」には、本発明の薬剤の1種又は複数の化学修飾が含まれる。そのような化学修飾の実例は、ハロ基、アルキル基、アシル基又はアミノ基による水素の置換であろう。
さらに、本発明には、プロドラッグ形態としての本発明の薬剤が含まれる。そのようなプロドラッグは、一般に、ヒト又は哺乳類対象に投与された時点で修飾を逆戻りさせることができるように、1個又は複数の基が修飾された本発明の薬剤である。そのような逆戻りは、通常、そのような対象において天然に存在する酵素によって行われるが、in vivoで逆戻りを行うために、そのようなプロドラッグと一緒に第2の薬剤を投与することが可能である。そのような修飾の例には、エステル(例えば、前述のいずれか)が含まれ、逆戻りをエステラーゼなどで行うことができる。他のこのような系は、当業者によく知られているはずである。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、髄腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、口腔内又は舌下の投与経路に適合させることができる。
当業者は、必要以上の実験なしに、対象に対して投与するための本組成物のうち1種の適切な投与量を容易に決定することができる。通常、医師は、個々の患者に最も適しているはずの実際の用量を決定するはずであり、実際の用量は、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の方法及び時間、排泄の速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、及び個々の受けている治療法によって異なるはずである。本明細書に開示される用量は、平均的症例の例である。より高いかより低い用量範囲が適当とされる個々の場合があることは言うまでもなく、そのような用量は、本発明の範囲に含まれる。
化合物
CDK阻害剤(例えばロスコビチン)の保存溶液は、DMSO中で調製し、アリコートを−20℃で保存した。最終希釈液は、使用直前に培地(Iscove’s Modified Dulbecco’s Medium;Life Technologies、Karlsruhe)中で調製した。
ヒト腫瘍異種移植片からの単細胞浮遊液の調製
胸腺無形成ヌードマウス(NMRI、Naval Medical Research Institute、USA、nu/nu系、発明者の飼育施設から入手)における連続継代において皮下増殖した固形ヒト癌異種移植片を無菌状態で摘出し、機械的に脱凝集させ、続いて37℃において30分間、RPMI 1640−Medium(Life Technologies)に溶かしたコラゲナーゼ(41U/ml、Sigma)、DNAse I(125U/ml、Roche)、ヒアルロニダーゼ(100U/ml、Sigma)及びディスパーゼII(1.0U/ml、Roche)と共にインキュベートした。細胞を200μm及び50μmメッシュサイズの篩に通し、無菌PBS緩衝液(Life Technologies)で2回洗浄した。生細胞の割合は、トリパンブルー排除を用いNeubauer血球計算板で測定した。
クローン形成アッセイは、Hamburger及びSalmonによって導入された改良二層軟寒天アッセイに従い、24ウェルフォーマットで行った[Alley, M.C., Uhi, C.B. & M.M. Lieber, 1982. Improved detection of drug cytotoxicity in the soft agar colony formation assay through use of a metabolizable tetrazolium salt. Life Sci. 31: 3071-3078]。底層は、0.2ml/ウェルのIscove’s Modified Dulbecco’s Medium(20%(v/v)ウシ胎児血清及び0.01%(v/v)ゲンタマイシンを添加)及び0.75%(w/v)寒天からなっていた。4×104〜8×104個の細胞を、0.4%(w/v)寒天が添加された同一培地0.2mlに加え、底層上の24マルチウェルディッシュにプレートした。細胞増殖抑制剤は、0.2mlの培地中で連続暴露(薬物オーバーレイ)によって使用した。各ディッシュは、媒体を含有する6個の対照ウェル及び6濃度で3つ1組の薬物処置群を含んでいた。培養液を加湿雰囲気中で8〜20日間37℃及び7.5%CO2においてインキュベートし、倒立顕微鏡を用いてコロニー増殖について詳しくモニターした。この期間中、in vitroの腫瘍増殖は、直径50μmを超えるコロニーの形成をもたらした。最大コロニー形成時に、自動画像解析システム(OMNICON FAS IV、Biosys GmbH)により計数を行った。評価の24時間前に、生きているコロニーを塩化2−(4−ヨードフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−5−フェニルテトラゾリウム(1mg/ml、100μl/ウェル)の無菌水溶液で染色した[i]。
− 24マルチウェルプレートの対照群ウェルにおける平均コロニー数が20コロニー以上であり、コロニー直径が50μmを超えていること
− 陽性対照化合物5−フルオロウラシル(5_FU)(1000μg/mlの中毒量において)は、対照の20%未満のコロニー生存率をもたらさねばならない
− 0又は2日目の初期プレートカウント数は、最終対照群カウント数の20%未満であること
− 対照群における変動係数が50%以下であること
薬物効果は、処置プレートにおける平均コロニー数を未処置対照の平均コロニーカウント数と比較することにより得られる生存の割合(試験群対対照群値によって表される相対コロニーカウント数、T/C値[%])で表した:
細胞系
6種のヒト腫瘍細胞系の特性を以下の表1に示す。
改良ヨウ化プロピジウムアッセイを用い、ヒト腫瘍細胞系の増殖に対するロスコビチンの効果を評価した[Dengler WA, Schulte J, Berger DP et al. (1995). Development of a propidium iodide fluorescence assay for proliferation and cytotoxicity assay. Anti-Cancer Drugs 1995, 6:522-532]。手短に言えば、トリプシン処理により指数増殖期の培養液から細胞を集菌し、カウントし、細胞系に応じた細胞密度(1ウェル当たり5〜12,000個の生細胞)で96ウェル平底マイクロタイタープレートにプレートした。細胞に指数増殖を再開させるための24時間回収後、培地(1プレート当たり3個の対照ウェル)又は様々な濃度の被験物質no.1(標準薬剤)を含有する培地20μlをウェルに加えた。各濃度を3つ1組でプレートした。各プレートに対し、マイクロタイタープレートの4個の区画に被験物質no.1を5濃度で4回適用した。区画1は、被験物質no.1単独用で、区画2〜4には、3つの異なる時点でそれぞれ、被験物質no.2(ロスコビチン)を適用した。4日間の連続した被験物質暴露の後、薬物を含む、又は含まない細胞培地をヨウ化プロピジウム(PI)水溶液(7μg/ml)200μlによって置換した。PIは、漏出性又は溶解した細胞膜しか通過しないため、死細胞のDNAは染色されて測定されるが、生細胞は染色されなかった。生細胞の比率を測定するため、プレートを凍結することによって細胞を透過化処理すると、すべての細胞が死滅した。プレートを解凍した後、Cytofluor4000マイクロプレートリーダー(励起530nm、発光620nm)を用いて蛍光を測定し、総細胞数に対する直接の関係を得た。増殖抑制は、処置/対照×100(%T/C)として表し、各組合せについてのIC50、IC70及びIC90値は、細胞生存度に対して化合物濃度をプロットすることによって決定した。
MTTアッセイを用い、ドセタキセルの有無についてロスコビチンの効果を評価した。MTTアッセイは、MTTをホルマザンに変換する生細胞の能力に基づく分光光度アッセイである。細胞濃度は、試験波長570nm及び基準波長630nmにおける吸光度を測定することによって推定した。自動化手順を利用し、これらの試験で使用したすべての薬剤のIC50値(細胞増殖を対照の50%抑制する薬物の濃度)を決定した。細胞系は、将来的な臨床試験設計について具体的可能性を考慮して選択した。初めに、一連の濃度にわたりロスコビチン及びドセタキセルを別々に試験した。最初のIC50分析が完了した後、組合せを試験した。組合せ試験について、相互作用のタイプの特徴を明らかにするために使用した濃度(個々の薬剤のIC50の割合として表す)スキームを以下に示す:
薬物濃度(IC50の割合として表す)
ロスコビチン ドセタキセル
100 0
75 25
60 40
50 50
40 60
25 75
0 100
0 0
組合せ曲線を解釈するため、各試験の組合せ(75:25 ロスコビチン/ドセタキセル)及びエンドポイント(100:0−ロスコビチン及び0:100−ドセタキセル)について統計学的比較を行った。統計学的に有意な知見は、組合せ(ロスコビチンとドセタキセル)の吸光度値と両エンドポイント値(ロスコビチン単独及びドセタキセル単独)の間に差が存在することが必要である[Greco et al, The search for synergy; A critical review from a response surface perspective. Phamacol; Review 47:331-385, 1995;Laska et al, Simple designs and model-free tests for synergy; Biometrics 50: 834-841, 1994]。値の大部分(5個のうち3個以上)が統計学的にライン(終点)の上又は下である場合、それぞれ拮抗作用又は相乗作用が記載される。さもなければ、パターンは、相加的相互作用とより一致している。
ロスコビチン暴露と、それに続くドセタキセル
これらの試験において、乳癌細胞(MDA−435)は、ロスコビチンに24時間にわたり前暴露し、続いてドセタキセルに24時間暴露した(表2及び3、図1)。両薬剤へのこの一連の暴露はこれらの薬剤間の相乗的相互作用を示唆するパターンをもたらした。
ドセタキセルと組み合わせたロスコビチンの役割を、in vivoでヒト腫瘍異種移植片で検討した。NCI由来のヒト肺癌H460は、免疫欠損ヌードマウスにおいて異種移植片として皮下で増殖させた。ロスコビチンとドセタキセルを組み合わせる様々なスケジュールに特別に焦点を向けた。
具体的情報
マウス系統: NMRInu/nu
動物供給元: Institute of Experimental
Oncology、Oncotest GmbH、
Freiburg、Germany
マウスの性別: 雌及び雄
無作為化時の体重中央値: 雌:28〜32グラム
雄:30〜36グラム
無作為化時のおおよその年齢:6〜9週齢
すべての実験は、German Animal Health and Welfare Act(Tiershutzgesetz)のガイドラインに従って実施した。
腫瘍移植の間に、耳クリップを用いて動物へ任意に番号をつけた。化合物を最初に投与する前日、腫瘍体積に応じて担癌動物をいくつかの群に層別化した。適切な腫瘍体積を持つ動物のみを選択し、治療群及び対照群へ無作為に分配した。無作為化は、「Lindner’s Randomization Tables」を用いて行った。各群は、6〜9匹のマウスからなった。治療開始時の腫瘍体積は、PC3Mで86mm3、DU145で103mm3、MAXF857で186mm3及びLXFL H460で75mm3であった。
個々の耳タグ番号で各マウスを識別した。試験の初めに、実験番号、腫瘍移植日、無作為化日、腫瘍タイプ、腫瘍番号、マウス系統、性別、及び個別マウス番号を示す記録カードで各ケージを標識した。群同一性の無作為化後、試験化合物、用量、スケジュール及び投与経路を加えた。
飼育
動物は、ラミナーフローラケット(laminar flow rackets)内でフィルターフード付きのMacrolon(商標)III型ケージ(1ケージ当たり最大8匹のマウス)で飼育した。ケージは、Oncotestの個別の部屋に置いた。ケージは、使用前に121℃で殺菌し、週に2回取り替えた。室温は、24±1℃に維持し、相対湿度は50±10%に維持した。動物は、自然の昼光周期下で飼育した。
動物には、Altromin Extrudat 1439 Rat/Mouse飼料を与えた。飼料は、Altromin GmbH(Lage、Germany)から購入した。
Rettenmaier & Sohne Faserstoffwerke(Ellwangen−Holzmuhle、Germany)製の動物用床敷S8/15を使用した。床敷は、130℃で15分間殺菌し、週に2回替えた。床敷は、E.Muller(Forchheim、Germany)により納入された。
腫瘍モデルの特徴
ヒト肺癌細胞系H460は、US National Cancer Instituteから入手した。この腫瘍細胞系を、ヌードマウスへの皮下注射によってin vivoで定着させ、安定な増殖挙動が得られるまで腫瘍を増殖させた。
断片は、ヌードマウスにおける連続継代から入手した。ドナーマウスから腫瘍を摘出後、腫瘍を断片に分け(直径1〜2mm)、マウスにおける皮下移植までRPMI1640培地に置いた。
ロスコビチン(Cyclacel Ltdより供給された)は、4℃において暗所に保存した。物質は、50mM HCl及び0.05%Tween80を含有する緩衝液に溶かした。溶液は、毎日新たに調製した。基準化合物を以下の通り調製した。ドセタキソール(タキソテール(登録商標)、Aventis)は臨床製剤として使用した。
投与経路
ロスコビチン及び媒体(50mM HCl及び0.05%Tween80)は、経口投与した。タキソテールは、静脈内投与した。
試験化合物ロスコビチンは、少なくとも3日にわたり300及び150mg/kg/日の投与量で投与した。第2の治療サイクルは、第1サイクルの1〜3週間後に行った。一日量を分割し、0及び6時間目に投与した。タキソテールは、最適な用量(20mg/kg)及びスケジューリングで投与した。標準抗癌剤は、同日に投与する場合にはロスコビチン投与の15分前に投与した。
死亡率
死亡率のチェックは毎日行った。致死作用は、最終治療後7日までに発生することを薬物に関連していると見なした。
マウスの体重は、週2回、即ち腫瘍を測定するのと同じ日に測定した。
腫瘍体積は、無作為化の日(0日目)、その後は週2回、キャリパーによる二次元測定により測定した。腫瘍体積は、式:(a×b2)×0.5に従って算出し、a及びbは、2つの垂直腫瘍直径を表し、aはより大きな直径、bはより小さな直径を表す。
治療群の全マウスは、動物実験を実施するための指針に従い、腫瘍が約16mm(2.0グラム)の平均直径に達した場合に致死させることとした。試験群は、約100mm3の初期腫瘍体積が少なくとも4倍増加した場合に終了させた。
抗腫瘍効果は、対照群に対する最大腫瘍抑制に従って評価した。データ評価は、特別に設計されたソフトウェアを用いて行った。
相対腫瘍体積(RTV)は、X日目の腫瘍体積(Vx)を0日目の腫瘍体積(V0)で割り、100%を掛けることにより、個々の腫瘍について算出した。治療群の腫瘍体積は、群の全マウスのRTV中央値として表した。RTV中央値は、増殖曲線を描くこと、及び治療評価のために使用した。
試験及び対照群の腫瘍倍増時間(Td)は、200%のRTV中央値に達するために必要な日数として定義する。
実験期間内の特定の日における至適増殖抑制は、対照群に対する試験群のRTV値中央値に100を掛けて算出した(T/C(%))。
絶対増殖遅延は、Td(試験)−Td(対照)の日数の差として定義する。
特定の試験群について記録される最小(又は至適)T/C値は、それぞれの治療についての最大抗腫瘍活性に相当する。
実験1
原発性乳癌異種移植片(MAXF857)における腫瘍サイズに対するロスコビチン(CYC−202)及びドセタキセル(タキソテール)投与の効果を図2に示す。MAXF857異種移植片マウスは、無作為後2日目に単剤としてのタキソテールで、無作為化後0〜3日目及び7〜9日目に単剤としてのロスコビチンで、又は2つの治療法の組合せで治療した。ロスコビチンとタキソテールの組合せは、顕著な相乗作用を示した。組合せは、単独療法(至適T/Cは63%及び21%)に比べて著しく活性(至適T/C2%)であった。この効果は、p<0.001で統計学的に有意であった(24日目のMann−Whitney−WilcoxによるU検定)。
肺癌異種移植片(LXFL H460)におけるタキソテール/ロスコビチンスケジューリングを図3A及び3B、並びに以下の表4に示す。
Claims (12)
- ドセタキセル及びロスコビチンを含む組合せ製剤。
- 請求項1に記載の組合せ製剤、及び薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 増殖性疾患を治療するための薬物の調製における請求項1に記載の組合せ製剤の使用。
- 治療における同時使用、逐次使用又は個別使用のための組合せ製剤としてのドセタキセル及びロスコビチンを含む医薬品。
- 薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物の形態である請求項4に記載の医薬品。
- 増殖性疾患の治療において使用するための請求項4又は5に記載の医薬品。
- 増殖性疾患が、癌である請求項6に記載の医薬品。
- 癌が、前立腺癌である請求項7に記載の医薬品。
- 増殖性疾患を治療するための薬物の調製におけるロスコビチンの使用であって、前記治療が、ドセタキセル及びロスコビチンを対象に対して同時に、逐次に、又は個別に投与することを含む使用。
- 増殖性疾患を治療するための薬物の調製におけるロスコビチン及びドセタキセルの使用であって、対象にロスコビチンを逐次投与する前に、前記ドセタキセルを前記対象に投与する、使用。
- 増殖性疾患を治療するための薬物の調製におけるロスコビチンの使用であって、前記薬物が、ドセタキセルとの併用療法用であり、ロスコビチンを連続4日間投与する1日前に、前記ドセタキセルを単回静脈内注射として投与する、使用。
- 増殖性疾患を治療するための薬物の調製におけるドセタキセルの使用であって、前記薬物が、ロスコビチンとの併用療法用であり、ロスコビチンを連続4日間投与する1日前に、前記ドセタキセルを単回静脈内注射として投与する、使用。
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