JP2011529474A - cdk阻害剤および抗悪性腫瘍剤を含む治療用組合せ - Google Patents
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Abstract
Description
指数関数的に増殖するA2780ヒト卵巣癌細胞を播種し、加湿5%CO2雰囲気中で37℃において温置した。24時間後、式(I)の化合物のスカラー量を培地に24時間添加し、細胞を洗浄し、ゲムシタビンを1時間添加した。次いで、細胞を洗浄し、最初の処理から72時間後に計数した。細胞アデノシン三リン酸モニタリングシステムにより細胞増殖を求めた。細胞増殖を対照細胞と比較した。細胞増殖を50%阻害する濃度(IC50)を算出した。
指数関数的に増殖するA2780ヒト卵巣癌細胞を播種し、加湿5%CO2雰囲気中で37℃において温置した。24時間後、オキサリプラチンのスカラー量を培地に1時間添加し、細胞を洗浄し、式(I)の化合物を24時間添加した。次いで、細胞を洗浄し、最初の処理から72時間後に計数した。細胞アデノシン三リン酸モニタリングシステムにより細胞増殖を求めた。細胞増殖を対照細胞と比較した。細胞増殖を50%阻害する濃度(IC50)を算出した。
SN38は、イリノテカンの活性代謝産物であり、イリノテカンから加水分解により得られる。指数関数的に増殖するA2780ヒト卵巣癌細胞を播種し、加湿5%CO2雰囲気中で37℃において温置した。24時間後、SN−38のスカラー量を培地に1時間添加し、細胞を洗浄し、式(I)の化合物を24時間添加した。次いで、細胞を洗浄し、最初の処理から72時間後に計数した。細胞アデノシン三リン酸モニタリングシステムにより細胞増殖を求めた。細胞増殖を対照細胞と比較した。細胞増殖を50%阻害する濃度(IC50)を算出した。
Harlan(伊国)からのBalb Nu/Nu雄性マウスを、ろ紙カバー、飼料および滅菌した床敷、ならびに酸性化した水とともにケージ内で維持した。U87−MGヒト神経膠芽腫の断片を無胸腺マウスに皮下移植した。この腫瘍モデルは、このモデルがテモゾロミドに感受性であることが以前に実証されており、さらにテモゾロミドが神経膠腫の標準的治療であるので選択した。腫瘍が触診可能であるとき、テモゾロミドによる処置を開始した。化合物は、処置直前に調製した。
Harlan(伊国)からのBalb Nu/Nu雄性マウスを、ろ紙カバー、飼料および滅菌した床敷、ならびに酸性化した水とともにケージ内で維持した。N−592ヒト小細胞肺癌腫瘍の断片を無胸腺マウスに皮下移植した。この腫瘍モデルは、このモデルがトポテカンに感受性であるため、さらにNSCL癌におけるこの薬物の使用に基づき選択した。
Harlan(伊国)からのBalb Nu/Nu雄性マウスを、ろ紙カバー、飼料および滅菌した床敷、ならびに酸性化した水とともにケージ内で維持した。HCT−116ヒト結腸癌の断片を無胸腺マウスに皮下移植した。この腫瘍モデルは、このモデルが5−FUに感受性であるため、さらに結腸癌におけるこの薬物の使用に基づき選択した。
Claims (15)
- アルキル化剤またはアルキル化様作用剤が、ニトロジェンマスタード、アジリジン、ニトロソウレア、トリアゼンおよび白金誘導体からなる群から選択される、請求項1に記載の組合せ。
- アルキル化剤またはアルキル化様作用剤が、テモゾロミド、オキサリプラチンまたはカルボプラチンである、請求項2に記載の組合せ。
- 代謝拮抗剤が、5−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサートおよびエダトレキサートからなる群から選択される、請求項1に記載の組合せ。
- 代謝拮抗剤が、5−フルオロウラシル、ゲムシタビンまたはペメトレキセドである、請求項4に記載の組合せ。
- トポイソメラーゼI阻害剤が、トポテカン、イリノテカン、SN−38および9−ニトロカンプトテシンからなる群から選択される、請求項1に記載の組合せ。
- トポイソメラーゼI阻害剤が、イリノテカンまたはトポテカンである、請求項6に記載の組合せ。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物、カルボプラチンおよびペメトレキセドを含む、請求項1に記載の組合せ。
- 同時、別個または連続使用のための組合せ製剤である、請求項1から8のいずれか一項に記載の組合せ。
- 増殖性障害の進行を治療または遅延させる方法における請求項1から8のいずれか一項に記載の組合せであって、前記方法が、この治療または遅延を必要とする対象に治療用組合せを同時、連続または別個に投与することを含む組合せ。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の組合せを医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
- 増殖性障害の治療のための医薬品の調製における請求項1に記載の式(I)の化合物の使用であって、前記治療が、上記定義の式(I)の化合物、およびアルキル化剤もしくはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤またはトポイソメラーゼI阻害剤からなる群から選択される1種以上の抗悪性腫瘍剤を同時に、連続的に、または別個に対象に投与することを含む使用。
- 増殖性障害を治療するための医薬品の調製における、請求項1に記載の式(I)の化合物、およびアルキル化剤もしくはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤またはトポイソメラーゼI阻害剤からなる群から選択される1種以上の抗悪性腫瘍剤の使用。
- 抗悪性腫瘍剤を用いる抗悪性腫瘍療法により引き起こされる副作用の低下を必要とする、ヒトを含む哺乳動物において、抗悪性腫瘍剤を用いる抗悪性腫瘍療法により引き起こされる副作用を低下させる方法であって、請求項1に記載の式(I)の化合物、ならびにアルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼI阻害剤からなる群から選択される1種以上の抗悪性腫瘍剤を含む組合せ製剤を、相乗的な抗悪性腫瘍効果をもたらす有効量で前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 好適な容器手段中に(a)上記定義の式(I)の化合物、ならびに(b)アルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼI阻害剤からなる群から選択される1種以上の抗悪性腫瘍剤を含み、遊離形態または医薬的に許容されるこの塩もしくはこの任意の水和物の形態で活性成分がそれぞれに存在し、この同時、別個または連続使用のための取扱説明書を一緒に含む市販用包装品。
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