JP2022136148A - がんの治療に使用するためのミルシクリブの製剤及びその治療的組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年11月6日に出願された米国特許仮出願第62/582,288号の利益及び優先権を主張するものであり、その全体は、全ての目的について、参照により本明細書に援用される。
(a)ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物と、
(b)ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、パルボシクリブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、イキサゾミブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、ニラパリブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソニデジブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギボル、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物と、
(c)がんの治療及び/または予防におけるその使用のための説明書と、
を含む、キットに関する。
本出願は、がんの治療方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩及び1つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を、治療上有効な量の第2の剤、すなわち、抗がん薬及び1つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて投与することを含み、がんが治療される、方法を提供する。一実施形態において、抗がん薬は、ミルシクリブ以外の、本明細書に開示される任意の化合物である。
細胞増殖アッセイにより、MHCC97H及びMHCC97L(ヒト由来の高度転移性肝細胞癌細胞株)ならびにHepG2.2.15細胞(ヒト肝芽腫細胞株HepG2由来)のIC50値を決定した。ミルシクリブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、及びレンバチニブを個別にまたは組み合わせて用いて、細胞を処理した。各阻害剤は、3つの細胞株にわたって、細胞増殖の用量依存的減少を示し、同等の半数阻害濃度(IC50)であった(図1及び図4:MHCC97H細胞、図2及び図10~14:MHCC97L細胞、ならびに図3及び図20~24:HepG2.2.15細胞)。
AFP ELISA アッセイ。ビヒクル対照と比較して、ミルシクリブ処理した細胞で検出されたAFPレベルは、かなり低かった(図30)。
肝細胞癌(HCC)は、極めて複雑な多因子性疾患であり、疾患の進行及び患者の予後に影響する交絡因子が多数関連している。テロメア機能障害、発がん経路の活性化、DNA損傷チェックポイントの破綻、炎症促進性及び転移性経路の活性化、ならびに酸化ストレス応答の誘導を含め、機序の範囲が広い。したがって、HCCは、典型的に、受容体型チロシンキナーゼ(RTK)の過剰発現及び過剰な酸化ストレス(ROS)と関連している。まとめると、RTKの過剰発現及びROSは、c-mycの発現増加をもたらし、肝細胞の転移能を高くする。そのため、肝細胞の転移能は、特定のRTK阻害剤により低減することができる。他方において、HCCは、miR-221、miR-222及びCDKの過剰発現とも関連しており、細胞周期の調節異常を引き起こし、肝細胞の過剰な増殖をもたらす。ミルシクリブによる治療は、miR-221/miR-222及び多数のCDKを阻害することが知られており、肝細胞の増殖を効果的に減少させることができる。したがって、まとめると、ミルシクリブとRTK阻害剤の組み合わせは、c-mycの発現減少と、全体的な腫瘍成長及び進行に相乗効果をもたらし得る。そのため、HCCに対する効果的な治療法には、肝細胞の増殖を制御し、また、その転移能を抑制することが必要である。(図76)
本出願の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(局所)、及び経粘膜の投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下投与に使用される溶液または懸濁液には、次の成分:注射用水、生理食塩液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤;ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤;アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝液;及び塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの浸透圧調整剤が含まれ得る。pHは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または多用量バイアル中に封入することができる。
A.がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、治療上有効な量の他の抗がん薬と組み合わせて投与することを含む、方法。
B.非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、治療上有効な量の他の抗がん薬と組み合わせて投与することを含む、方法。
C.非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブからなる群から選択される、治療上有効な量の他の抗がん薬と組み合わせて投与することを含む、方法。
D.他の抗がん薬が、ソラフェニブまたはその薬学的に許容される塩である、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、ソラフェニブの治療上有効な量は、1日2回400mg、1日2回200mg、または1日1回200mgである。一実施形態において、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌、または甲状腺癌である。
E.他の抗がん薬が、レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩である、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、レンバチニブの治療上有効な量は、1日1回8、10、12、14、18、20、22、24、26、28、30、32、または34mgである。一実施形態において、がんは、腎細胞癌または甲状腺癌である。
F.他の抗がん薬が、レゴラフェニブまたはその薬学的に許容される塩である、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、レゴラフェニブの治療上有効な量は、80、100、または120mgであり、1日1回、3週間投与され、その後、無投与が1週間続き、このサイクルが任意選択で繰り返される。一実施形態において、がんは、大腸癌または消化管間質腫瘍である。
G.他の抗がん薬が、スニチニブまたはその薬学的に許容される塩である、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、スニチニブの治療上有効な量は、12.5、25、37.5、50、62.5、75、87.5、または100mgであり、1日1回連続してまたは4週間投与され、その後、無投与が2週間続き、このサイクルが任意選択で繰り返される。一実施形態において、がんは、腎細胞癌または消化管間質腫瘍である。
H.他の抗がん薬が、ニボルマブである、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、がんは、非小細胞肺癌または腎細胞癌である。
I.他の抗がん薬が、パルボシクリブまたはその薬学的に許容される塩である、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、パルボシクリブの治療上有効な量は、75、100、または125mgであり、1日1回、3週間投与され、その後、無投与が1週間続き、このサイクルが任意選択で繰り返される。一実施形態において、がんは、乳癌である。
J.他の抗がん薬が、ゲムシタビンである、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、ゲムシタビンの治療上有効な量は、1000mg/m2であり、30分かけて週1回7週間投与され、その後、無投与が1週間続き、このサイクルが任意選択で繰り返される。一実施形態において、がんは、乳癌である。
K.ミルシクリブの治療上有効な量が、50、75、100、125、または150mgであり、1日1回、4日間連続で投与され、その後、無投与が3日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、本明細書に開示される方法のいずれか。例えば、ミルシクリブの治療上有効な量は、50、75、100、125、または150mgであり、1日1回、4日間連続で投与され、その後、無投与が3日間連続し、このサイクルが複数回、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上繰り返される。例えば、ミルシクリブの治療上有効な量は、約100mgであり、1日1回、4日間連続で投与され、その後、無投与が3日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される。例えば、ミルシクリブの治療上有効な量は、100mgであり、1日1回、4日間連続で投与され、その後、無投与が3日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される。
L.ミルシクリブ及び他の抗がん薬が、患者に同時に投与される、本明細書に記載される方法のいずれか。
M.ミルシクリブ及び他の抗がん薬は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される。一実施形態において、医薬製剤は、制御放出形態である。
N.ミルシクリブ及び他の抗がん薬は、別個の医薬製剤でそれぞれ投与され、各製剤は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む。一実施形態において、医薬製剤の一方または両方は、制御放出形態である。
O.ミルシクリブ及び他の抗がん薬が、患者に逐次的に投与される、本明細書に記載される方法のいずれか。一実施形態において、ミルシクリブの投与は、他の抗がん薬を患者に投与する前に開始される。一実施形態において、ミルシクリブの投与は、他の抗がん薬を患者に投与した後に開始される。
P.ミルシクリブは、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される。一実施形態において、他の抗がん薬は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される。一実施形態において、医薬製剤のいずれかは、経口投与用に製剤化される。例えば、一実施形態において、医薬製剤は、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態である。
Q.腎細胞癌の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、治療上有効な量のソラフェニブと組み合わせて投与することを含む、本明細書に開示される方法のいずれか。
R.ソラフェニブの治療上有効な量が、1日2回400mg、1日2回200mg、または1日1回200mgである、本明細書に開示される方法のいずれか。
S.ミルシクリブの治療上有効な量が、50、75、100、125、または150mgであり、1日1回、4日間連続で投与され、その後、無投与が3日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、本明細書に開示される方法のいずれか。
T.肝細胞癌の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、治療上有効な量のソラフェニブと組み合わせて投与することを含む、本明細書に開示される方法のいずれか。
U.ソラフェニブの治療上有効な量が、1日2回400mg、1日2回200mg、または1日1回200mgである、本明細書に開示される方法のいずれか。
V.ミルシクリブの治療上有効な量が、50、75、100、125、または150mgであり、1日1回、4日間連続で投与され、その後、無投与が3日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、本明細書に開示される方法のいずれか。
W.甲状腺癌の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、治療上有効な量のソラフェニブと組み合わせて投与することを含む、方法。
X.ソラフェニブの治療上有効な量が、1日2回400mg、1日2回200mg、または1日1回200mgである、本明細書に開示される方法のいずれか。
Y.ミルシクリブの治療上有効な量が、50、75、100、125、または150mgであり、1日1回、4日間連続で投与され、その後、無投与が3日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、本明細書に開示される方法のいずれか。
Z.ミルシクリブ及びソラフェニブが、患者に同時に投与される、本明細書に開示される方法のいずれか。
AA.ミルシクリブ及びソラフェニブが、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される、本明細書に開示される方法のいずれか。
BB.医薬製剤が、制御放出形態である、本明細書に開示される方法のいずれか。
CC.ミルシクリブ及びソラフェニブが、別個の医薬製剤で投与され、各製剤は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、医薬製剤の一方または両方は、制御放出形態である。
DD.ミルシクリブ及びソラフェニブが、患者に逐次的に投与される、本明細書に開示される方法のいずれか。
EE.ミルシクリブの投与が、ソラフェニブを患者に投与する前に開始される、本明細書に開示される方法のいずれか。
FF.ミルシクリブの投与が、ソラフェニブを患者に投与した後に開始される、本明細書に開示される方法のいずれか。
GG.ミルシクリブ及びソラフェニブが、薬学的に許容される賦形剤をそれぞれ更に含む別個の医薬製剤でそれぞれ投与される、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、一方または両方の医薬製剤は、経口投与用に製剤化される。例えば、一実施形態において、各医薬製剤は、独立して、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態である。
HH.ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブからなる群から選択される他の抗がん薬の使用を更に含む、がんの治療または予防において、それを必要とする患者に使用するための、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体。
II.他の抗がん薬の使用を更に含む、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防において、それを必要とする患者に使用するための、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体。
JJ.ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブからなる群から選択される他の抗がん薬の使用を更に含む、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防において、それを必要とする患者に使用するための、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体。
KK.ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブからなる群から選択される他の抗がん薬の使用を更に含む、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行うための薬剤の製造における使用のための、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体。
LL.他の抗がん薬の使用を更に含む、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防を、それを必要とする患者に行うための薬剤の製造に使用するための、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体。
MM.ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブからなる群から選択される他の抗がん薬の使用を更に含む、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防を、それを必要とする患者に行うための薬剤の製造に使用するための、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体。
Shailubhai,K et al.“Atiprimod is an inhibitor of cancer cell proliferation and angiogenesis.”J Exp Ther Oncol.2004;4:267-279;及びChoudhari et al.“Deactivation of Akt and STAT3 signaling promotes apoptosis,inhibits proliferation,and enhances the sensitivity of hepatocellular carcinoma cells to an anticancer agent,atiprimod”Molecular Cancer Therapeutics.2007;6:112-121を参照されたい。参考文献は、その全体が本明細書に援用される。
MHCC97H細胞を6ウェル培養プレートに500,000細胞/2mL/ウェルの密度で播種し、加湿したCO2インキュベーター中、37℃で一晩インキュベートした。次いで、細胞を1.3μMのミルシクリブまたはビヒクルでDMEM/F12+2%FBS中、72時間処理した。その後、製造元の説明書に従って、細胞をRIPAバッファーで溶解し、上清を回収し、その上清を使用して、ELISAアッセイを実施した。同所性HCCマウスモデルにおいて、High Range AFPキットを製造元の説明書に従って使用して、血清マーカーであるアルファ-フェトプロテイン(AFP)レベルを0、6、12、18、24、30、36、42及び48日目に決定した。
miRNAの単離及び発現解析
ビヒクル、ミルシクリブ、ソラフェニブ、またはミルシクリブ+ソラフェニブで処置した後の無胸腺ヌードマウスのmiRNAを、TaqMan Advanced miRNA cDNA Synthesis Kit(Thermo Fisher Scientific,Rockford,IL)を製造元の説明書に従って使用して、トータルRNAから単離した。miRNA-221及びmiR-222の定量を、TaqMan Advanced miRNA Assay(Thermo Fisher Scientific,Rockford,IL)を使用して、1:10のサンプル希釈で、デュプリケートで実施した。PCR混合物を95℃で20秒間インキュベートし、続いて、95℃で3秒間及び60℃で30秒間のサイクルを40サイクル行った。結果を、参照miRNAであるhsa-miR-192-5pに対して正規化し、2-ΔCTとして算出された相対遺伝子発現を対照サンプルに対する増加倍数で表した。
ウェスタンブロット解析
胸腺ヌードマウスの腫瘍組織を秤量し、RIPA溶解バッファー(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)及びプロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)とともにホモジナイズした。腫瘍ライセートを遠心分離によって清澄化し、タンパク質濃度をBradford試薬(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)を使用して決定した。等量のタンパク質(30μg)をプレキャストポリアクリルアミドゲル(Thermo Fisher Scientific,Rockford,IL)上で分離し、孔径0.2μmのニトロセルロース膜(Thermo Fisher Scientific,Rockford,IL)に転写した。5%(w/v)スキムミルクによりブロットを室温で2時間ブロッキングし、次いで、一次抗体を4℃で一晩プローブした。一次抗体は、次のタンパク質:ヒトPTEN、ヒトAKT及びホスホ-AKT(Ser473)、ヒトc-Myc、ヒトサイクリンD1ならびにヒトβ-アクチン(Cell Signaling Technology,Beverly,MA)に対するものであった。3回洗浄した後、インキュベーションに続いて、セイヨウワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体と室温で1時間反応させた。Image Studio 4.0-Western Analysis Ribbon(Li-Cor,Lincoln,NE)を使用して、免疫反応性バンドを可視化した。
RNeasy Miniキットを製造元の説明書(Qiagen,Germantown,MD)に従って使用して、トータルRNAを抽出した。Nanodrop Lite(Thermo Scientific,Wilmington,DE)を使用して、RNAを定量した。High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Thermo Fisher Scientific,Rockford,IL)を使用して、相補的DNA(cDNA)合成をトータルRNAの逆転写によって実施した。LightCycler 480 Instrument II(Roche Diagnostics Corporation,Indianapolis,IN)を使用し、TaqMan Fast Advanced Master Mixならびにヒトp27、サイクリンE2、サイクリンA2、CdC6、MKI67、サイクリンD1、p21、p57、c-Myc及びp53に対するTaqMan Gene Expressionプローブ(Thermo Fisher Scientific)を使用する、リアルタイム定量PCRを採用した。各サンプルにおける標的遺伝子の発現をハウスキーピング遺伝子GAPDHに対して正規化した。全サンプルをデュプリケートで実施し、2-ΔCTとして算出された相対遺伝子発現を対照サンプルに対する増加倍数で表した。
Claims (30)
- 肝臓がんの治療を、それを必要とする患者に行う方法における使用のためのミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を含む医薬組成物であって、前記方法は、前記患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を、治療上有効な量の他の抗がん薬と組み合わせて投与することを含み、ここで前記他の抗がん薬は、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩である、前記医薬組成物。
- 前記肝臓がんが、肝細胞癌である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記他の抗がん薬が、ソラフェニブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ソラフェニブの治療上有効な量が、1日2回400mg、1日2回200mg、または1日1回200mgである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、肝細胞癌である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記他の抗がん薬が、レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記レンバチニブの治療上有効な量が、1日1回8、10、12、14、18、20、22、24、26、28、30、32、または34mgである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記他の抗がん薬が、レゴラフェニブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記レゴラフェニブの治療上有効な量が、80、100、または120mgであり、1日1回、3週間投与され、その後、無投与が1週間続き、このサイクルが任意選択により繰り返される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記ミルシクリブの治療上有効な量が、50、75、100、125、または150mgであり、1日1回、4日間連続で投与され、その後、無投与が3日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、請求項1に記載の医薬組成物。
- ミルシクリブ及び前記他の抗がん薬が、前記患者に同時に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- ミルシクリブ及び前記他の抗がん薬が、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬製剤が、制御放出形態である、請求項12に記載の医薬組成物。
- ミルシクリブ及び前記他の抗がん薬が、別個の医薬製剤でそれぞれ投与され、各製剤は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬製剤の一方または両方が、制御放出形態である、請求項14に記載の医薬組成物。
- ミルシクリブ及び前記他の抗がん薬が、前記患者に逐次的に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- ミルシクリブの投与が、前記他の抗がん薬を前記患者に投与する前に開始される、請求項16に記載の医薬組成物。
- ミルシクリブの投与が、前記他の抗がん薬を前記患者に投与した後に開始される、請求項16に記載の医薬組成物。
- ミルシクリブが、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記医薬製剤が、経口投与用に製剤化される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記医薬製剤が、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 肝細胞癌の治療を、それを必要とする患者に行う方法における使用のためのミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を含む医薬組成物であって、前記方法は、前記患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を、治療上有効な量のソラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体と組み合わせて投与することを含む、前記医薬組成物。
- 前記ソラフェニブの治療上有効な量が、1日2回400mg、1日2回200mg、または1日1回200mgである、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記ミルシクリブの治療上有効な量が、50、75、100、125、または150mgであり、1日1回、4日間連続で投与され、その後、無投与が3日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、請求項22に記載の医薬組成物。
- ミルシクリブ及び前記他の抗がん薬が、時間的に近接して投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- ミルシクリブが、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記医薬製剤が、経口投与用に製剤化される、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記医薬製剤が、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 肝細胞癌の治療を、それを必要とする患者に行う方法における使用のためのミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を含む医薬組成物であって、前記方法は、前記患者に、
(a)200、400、または800mg/日のソラフェニブ;および
(b)50、75、100、125、または150mg/日のミルシクリブ
を投与することを含む、前記医薬組成物。 - 前記ミルシクリブが、前記患者に、4日間連続で投与され、その後、無投与が3日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、請求項29に記載の医薬組成物。
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