JP2009545601A - (+)−1,4−ジヒドロ−7−[(3s,4s)−3−メトキシ−4−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−4−オキソ−1−(2−チアゾリル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸の組合せ使用 - Google Patents
(+)−1,4−ジヒドロ−7−[(3s,4s)−3−メトキシ−4−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−4−オキソ−1−(2−チアゾリル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸の組合せ使用 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2006年8月2日に出願された米国仮出願第60/835,239号、及び2006年12月8日に出願された米国仮出願第60/873,760号に対する優先権を主張する。これら両方の出願は、引用によりその全てが本明細書に組み込まれる。
本件出願において提供するのは、SNS-595又はAG-7352としても知られる、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を用いる血液学的障害の治療方法、予防方法又は管理方法である。ある実施態様において、本方法は、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を単独で、又は特に他の治療薬との組合せで使用する、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病を含むがこれらに限定されない白血病の治療、予防又は管理を包含する。
血液学的障害は、身体の血液形成系及び免疫系、すなわち骨髄並びにリンパ組織を冒す。該障害は、白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫ともよばれる)及び骨髄腫などの血液学的悪性腫瘍を含む。白血病、リンパ腫及び骨髄腫の新患は、米国で診断された癌症例の9パーセントを占め、毎年約59,200人が該疾患で死亡する。
急性白血病の血液形成(造血)細胞は未成熟状態のままであり、それゆえ該細胞は非常に急速に複製し、蓄積する。それゆえ、急性白血病には迅速に治療される必要があり、さもなければ該疾患は数ヶ月以内に致死的となり得る。幸い、急性白血病のいくつかの亜型は、利用可能な療法に非常によく応答し、治癒可能である。小児はしばしば急性形態の白血病を発症し、これは成人における白血病とは異なる管理をされる。
白血病は、増殖する白血球の型、例えばリンパ球(免疫系細胞)、顆粒球(細菌破壊細胞)又は単球(マクロファージ形成細胞)にしたがって分類することもできる。異常白血球が主に顆粒球又は単球である場合、該白血病は、骨髄性又は骨髄球性の白血病としてカテゴリー化される。異常な血液細胞が骨髄リンパ球である場合、該癌はリンパ球性白血病とよばれる。
急性骨髄性(顆粒球性)白血病(AML)
慢性骨髄性(顆粒球性)白血病(CML)
急性リンパ球性(リンパ芽球性)白血病(ALL)
慢性リンパ球性白血病(CLL)
である。
1. 未分化AML(M0)。白血病のこの形態において、骨髄細胞は、分化の有意な徴候(細胞特性の識別を得るための成熟化)を示さない。
2. 骨髄芽球性白血病(M1;最低限の細胞成熟化を伴う/伴わない)。骨髄細胞は、顆粒球性分化のいくつかの徴候を示す。
3. 骨髄芽球性白血病(M2;細胞成熟化を伴う)。骨髄細胞の成熟化は、前骨髄球(初期顆粒球)段階、又はそれを越える;成熟している顆粒球の量の変化がみられ得る。この亜型はしばしば、染色体8及び21の転座を含む、特定の遺伝的変化に関連する。
4. 前骨髄球白血病(M3又はM3異型[M3V])。ほとんどの細胞は、その発生段階で骨髄芽球と骨髄球との間であり、多くの小粒子を含む、異常な初期顆粒球である。細胞核は、サイズ及び形状において変化し得る。播種性血管内凝固症候群(DIC)などの出血及び血液凝固の問題は、この形態の白血病に一般的にみられる。ビタミンAに化学的に関連する薬剤であるレチノイドでの処理後に良好な応答が観察される。
5. 骨髄単球性白血病(M4又は好酸球増加を伴うM4異型[M4E])
骨髄及び循環血は、可変量の分化した顆粒球及び単球を有する。骨髄における単球と前単球(初期単球形態)の割合は、全ての有核(核含有)細胞の20%を上回る。M4E異型も、骨髄に若干の異常好酸球(二葉核(two-lobed nucleu)を有する顆粒白血球)を含む。
6. 単球性白血病(M5)。この亜型には2つの形態がある。第1の形態は、レースのようにみえる(lacy-appearing)遺伝物質を伴う低分化単芽球(未成熟な単球)により特徴づけられる。第2は、分化形態が、単芽球、前単球、及び単球の大集団により特徴づけられる。血流中の単球の割合は、骨髄での割合より高くてもよい。M5白血病は、皮膚及び歯茎に浸潤することがあり、他の亜型よりも予後が悪い。
7. 赤白血病(M6)。この形態の白血病は、骨髄中の有核細胞の半分を超えて占める、異常な赤血球形成細胞により特徴づけられる。
8. 巨核芽球性白血病(M7)。この形態の白血病における芽細胞は、未成熟な巨核球(骨髄の巨細胞)又はリンパ芽球(リンパ球形成細胞)のようにみえる。M7白血病は、骨髄における広範な線維組織堆積(線維症)により識別され得る。
慢性段階−この初期段階の患者は、その血液及び骨髄に、5%未満の芽細胞及び前骨髄球(未成熟な顆粒球)を有する。この段階は、顆粒球の過産生の増加により特徴づけられる。
加速段階−この進行性段階の患者は、5%を上回るが30%未満の芽細胞を有する。その白血病細胞は、フィラデルフィア染色体のそばでさらなる染色体異常を示し、それゆえより異常な細胞が産生される。
急性転化期(急性期、急性転化)−この最終段階の患者は、その血液及び骨髄サンプルに30%を上回る芽細胞を有する。該芽細胞はしばしば、骨髄外の他の組織及び器官に侵入する。この段階の間、該疾患は、高悪性度の急性白血病(70% 急性骨髄性白血病、30% 急性リンパ球性白血病)へと転換する。治療しない場合、CMLは、毎年、全患者のおよそ20%において致死的である。
L1−成熟しているようにみえるリンパ芽球(T細胞又はプレB細胞)。細胞は小さく、均一な遺伝物質、標準的な核形、不可視的な核小体(核内の球状体、RNA合成部位)、及び少ない細胞質(核を除いた細胞の物質)を有する。
L2−未成熟かつ多形性(様々な形状の)リンパ芽球(T細胞又はプレB細胞)。細胞は大きく、サイズが様々であり、可変的遺伝物質、不規則な核形、1以上の大きな核小体、及び可変的細胞質を有する。
L3−リンパ芽球(B細胞;バーキット細胞)は大きくかつ均一であり;遺伝物質は細かい点状かつ均一であり;核形は規則的であり(楕円形から円形);1以上の顕著な核小体があり;及び、細胞質が豊富である。
本件出願において提供するのは、白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫ともよばれる)及び骨髄腫を含むがこれらに限定されない血液学的障害の治療方法、予防方法又は管理方法である。いくつかの実施態様において、本件出願において提供する方法は、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病など、様々な形態の白血病の治療方法、予防方法又は管理方法を包含する。本件出願において提供する方法は、再発性、不応性若しくは耐性である白血病の治療、予防又は管理を含む。特定の実施態様において、本件出願において提供する方法は、前骨髄性白血病の治療方法、予防方法又は管理方法を包含する。
本件出願において提供するのは、血液学的障害の治療方法、管理方法又は予防方法であって、そのような治療、管理若しくは予防の必要な哺乳動物に、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の治療的有効量又は予防的有効量を単独で、又は特にAra-Cなどの別の化学療法剤と組合せて投与することを含む、前記方法である。一実施態様において、本方法は、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病を含むがこれらに限定されない白血病の様々な形態の治療、予防又は管理を包含する。一実施態様において、白血病は、急性リンパ球性白血病(ALL)である。一実施態様において、白血病は、急性骨髄性白血病(AML)である。一実施態様において、白血病は、慢性リンパ球性白血病(CLL)である。一実施態様において、白血病は、慢性骨髄性白血病(CML)である。一実施態様において、白血病は、不応性白血病、再発性白血病、又は他の化学療法剤に耐性である白血病である。
他に定義しない限り、本件出願に使用される全ての技術用語及び科学用語は、一般当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。全ての特許、出願書類、公開された出願書類、及び他の刊行物は、それらの全体が引用により本明細書に組み込まれる。本明細書においてある用語について複数の定義が存在する場合、他に記載がない限り、本節の定義が優先する。
本明細書で使用する鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸は、(-)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を実質的に含まない(すなわち、鏡像異性的に過剰である)。換言すると、1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の「(+)」形態は、該化合物の「(-)」形態を実質的に含まず、それゆえ該「(-)」形態の鏡像異性的過剰である。用語「鏡像異性的に純粋な」又は「純粋な鏡像異性体」は、該化合物が、75重量%を上回る、80重量%を上回る、85重量%を上回る、90重量%を上回る、91重量%を上回る、92重量%を上回る、93重量%を上回る、94重量%を上回る、95重量%を上回る、96重量%を上回る、又は97重量%を上回る該鏡像異性体を含むことを意味する。
本明細書において使用されるように、かつ他に示さない限り、用語「鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸」とは、少なくとも約80重量%の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び多くて約20重量%の(-)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、少なくとも約90重量%の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び多くて約10重量%の該(-)-鏡像異性体、少なくとも約95重量%の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び多くて約5重量%の該(-)-鏡像異性体、少なくとも約97重量%の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び多くて約3重量%の該(-)-鏡像異性体をいう。
本明細書で提供する組合せ療法を含む方法、及び組成物における使用のための化合物は、鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸であり、これはSNS-595又はAG-7352としても知られる。SNS-595は以下の化学構造を有する。
本明細書で提供する方法及び組成物において、SNS-595は、他の薬理学的活性化合物(「第2の活性剤」)と共に又は組合せて使用できる。いずれの理論にも制限されずに、特定の組合せが、特定の型の白血病の治療において相乗的に働くことが考えられる。本方法は、特定の第2の活性剤に関連する有害作用を緩和し、低減し、又は回避するための様式において、SNS-595の使用も包含する。また、第2の活性剤が、用量制限毒性を含む、SNS-595に関連する有害な又は不要な効果を緩和し、低減し、又は回避するための様式で使用される方法も提供する。
本明細書で提供する方法は、対象において、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、及び急性骨髄芽球性白血病(AML)などの様々な型の白血病を治療、予防又は管理することを包含する。特定の実施態様において、本方法は、対象に、治療的有効量の鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸 (SNS-595)を投与する工程を含む。いくつかの実施態様において、本方法は、対象に、治療的有効量の第2の活性剤と組合せて治療的有効量のSNS-595を投与する工程を含む。いくつかの実施態様において、第2の活性剤は、癌抗原に対する治療抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、cox-2阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、又は薬理学的に活性なその変異体若しくは誘導体である。他の実施態様において、第2の活性剤は、アルキル化剤、抗腫瘍性抗生物質、抗代謝剤、プラチナ配位錯体、トポイソメラーゼII阻害剤又は放射線である。他の実施態様において、第2の活性剤は、エトポシド、ダウノマイシン、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、プレメトレキセド、メトトレキサート、Ara-C、5-Fu、ワートマニン、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン又はこれらの組合せである。具体的実施態様において、第2の活性剤はAra-Cである。
本明細書で提供する方法の特定の実施態様において、対象は動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは非ヒト霊長類である。特定の実施態様において、対象はヒトである。対象は、オス又はメスの対象であり得る。
特定の実施態様において、本明細書で提供する方法は、1種以上の第2の活性剤と組合せて、及び/又は放射線療法、輸血又は手術と組合せてSNS-595を投与することを含む。患者へのSNS-595及び第2の活性剤の投与は、同一の若しくは異なる投与経路により同時に又は逐次的に起こり得る。具体的な活性剤に利用される具体的な投与経路の適合性は、活性剤それ自体(例えば、血流に入る前に分解せずに経口的に投与できるかどうか)及び治療される疾患による。第2の活性剤に推奨される投与経路は、一般当業者に既知である。例えば、「医師用卓上参考書(Physicians' Desk Reference)」,1755-1760 (第56版, 2002)を参照されたい。
本明細書で提供する方法は、SNS-595、及び希釈剤若しくはアジュバントなどの医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を使用し、又は別の抗癌剤などの他の活性成分との組合せで使用する。臨床業務において、SNS-595を、経口、非経口、直腸、又は吸入(例えば、エアロゾルの形態)を含むがこれらに限定されない任意の従来の経路で投与してよい。一実施態様において、SNS-595をIV注射で投与する。
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含むがこれらに限定されない様々な経路で患者に投与できる。それらの投与は典型的には、混入物に対する患者の自然防御をバイパスするので、非経口剤形は好ましくは滅菌されているか、又は患者への投与に先立って滅菌することができる。非経口剤形の例には、注射用に準備された溶液、注射用に医薬として許容し得るビヒクルに溶解又は懸濁されるべく準備された乾燥製品、注射用に準備された懸濁液、及びエマルジョンを含むがこれらに限定されない。
一実施態様において、本明細書で提供する癌の治療方法、予防方法又は管理方法は、患者にSNS-595を体表面積に基づいて単独で、又は第2の活性剤との組合せで投与することを含む。体表面積の算定は、例えばモステラーの式:
BSA(m2)=[高さ(cm)×体重(kg)/3600]の平方根
で計算できる。
特定の実施態様において、本明細書で提供する方法は、SNS-595を1種以上の第2の活性剤と組合せて投与することを含み、該第2の活性剤はAra-Cである。Ara-Cは、SNS-595の投与前、同時に、又はその後のいずれかで投与できる。いくつかの実施態様において、Ara-Cは、皮下投与又は静脈内投与できる。特定の実施態様において、Ara-Cは皮下投与できる。特定の実施態様において、Ara-Cは静脈内投与できる。一実施態様において、Ara-Cの用量は、約5mg/m2〜約1500mg/m2、約5mg/m2〜約50mg/m2、約25mg/m2〜1000mg/m2、50mg/m2〜600mg/m2及び200〜400mg/m2である。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、約100mg/m2〜500mg/m2である。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、約200mg/m2 300mg/m2又は400mg/m2である。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、約400mg/m2である。Ara-Cを継続的に、ボーラス注入によって、又は分割ボーラス注入によって、例えば1日などの特定の期間にわたって投与できる。
本発明の実施態様において、SNS-595及びAra-Cを、当業界の実務者に適切と考えられる任意のスケジュールに従って投与できる。この節において提供するのは、本発明の範囲内で実践できる、Ara-Cと組合せてのSNS-595の典型的な投与スケジュールである。
本発明の特定の実施態様を、以下の非限定的な実施例により例証する。
酸性組成物(pH4未満)は、SNS-595の溶解度の増加と、望ましい医薬特性との適切なバランスを提供した(例えば、送達部位においてより少ない刺激作用をもたらす患者の安心の増加)。適切な組成物の実例は:メタンスルホン酸でpH2.5に調整した4.5%ソルビトール溶液1mlあたり10mgのSNS-595;を含む。そのような溶液を製造する1つのプロトコルには、100mg/10mlプレゼンテーションを製造するための以下のものを含む:100mgのSNS-595及び450mgのD-ソルビトールを蒸留水に添加し;体積を10mlにし;及び、結果的に得られた溶液のpHをメタンスルホン酸で2.5に調整する。結果的に得られた組成物は凍結乾燥にも適している。凍結乾燥形態は、それから、使用前に滅菌水で適切な濃度に再構成される。
以下の細胞株を本アッセイに使用した:HL-60 (前骨髄性白血病);Jurkat (T細胞白血病);CCRF-CEM (リンパ芽球性白血病);CEM/C2 (CCRF-CEM のカンプトテカン(camptothecan)耐性誘導体)。
LM3-Jckヒト悪性リンパ腫腫瘍葉(tumor lobes)(2〜3mm角)を、ヌードマウスに皮下移植した。腫瘍を、直径およそ7〜14mmに成長させた。マウスを、非処理、イリノテカン(100mg/kg, IV, q4d x 3)、ドキソルビシン(12mg/kg, IV, 1回注射)、エトポシド(12mg/kg, IV, q1d x5)、及びSNS-595(25及び20mg/kg, IV, q7d x 5)の治療群にペアマッチさせた。許容可能毒性を、平均群体重の30%以下の減少、及び6匹の治療動物における1匹以下の毒性死として定義した。薬剤の抗腫瘍活性は、投与開始後21日目に評価した。
0日目及び4日目に、メスのCD-1マウスに、5、10、15又は20mg/kgのSNS-595を静脈投与した。血液学的解析用の初回注射後6、8及び12日に採血した。骨髄細胞性解析に先立ち、6日目に大腿を摘出してStreckで固定し、H&E染色した。SNS-595の第2の投与の2日後に、大腿から単離した骨髄は、細胞性において用量依存的減少を示した。20mg/kgで細胞性は7.5%に減少した一方で、循環好中球は、1244±55細胞/mLの投与前レベルから、8日目における血液の最下点51±24細胞/mLに減少した。完全好中球数はその後リバウンドし、すぐに正常レベルに戻った。総WBCも8日目に最下点に達し、正常レベルに戻った。造血骨髄細胞性における用量依存的減少を図3に示す。該図は、様々な用量でのSNS-595の初回注射後6日の骨髄における細胞性を示す。図9は、20mg/kgのSNS-595の初回注射後12日の骨髄リバウンドを示す。
シタラビン(Ara-C)とSNS-595との組合せ投与の効果を、10群のnu/nuマウスで調査した。本調査は、SNS-595の4日ごとに1回で2回の静脈内(IV)投与(q4d x2)、及び4日ごとに3回で6回の皮下(SC)投与(tid q4d x2)のシタラビン(Ara-C)の投与を含んだ。投与の効果を、以下に記載の時間にわたる体重、末梢細胞診、及び大腿骨骨髄細胞性における変化で調査した。
図13は、5、10及び15mg/kgのSNS-595のq4d x 2 IV投与後の時間にわたってプロットした好中球/μlの数を示す。好中球数の最低点は8日目に観測された。全ての用量レベルで、好中球数は、8日目でのビヒクル群よりも顕著に低かった(p<0.01)。全ての用量レベルに関して、好中球数は、12日目までに正常レベルに戻った。
図17は、5、10及び15mg/kgのSNS-595のq4d x 2 IV投与後の時間にわたってプロットした白血球数/μlを示す。循環白血球数の用量依存的減少が観測された。最も高い用量レベル(15mg/kg)において、白血球数は、8日目でのビヒクル群よりも顕著に低かった(p<0.01)。全ての用量レベルについて、白血球数は、18日目までに正常レベルに戻れなかった。
図21は、5、10及び15mg/kgのSNS-595のq4d x 2 IV投与後の時間にわたってプロットした血小板数/μlを示す。組合せ投与群についての血小板数の最小点は、6日目に観測された。2つの最も高い用量(10及び15mg/kg)で、血小板数は、6日目でのビヒクル群よりも顕著に減少した(p<0.01)。最低用量レベル(5mg/kg)のみで、血小板数は、6日目でのビヒクル群よりも顕著に減少していなかった(p>0.05)。全ての用量レベルについて、血小板数は、12日目までに正常レベルに戻り、最高用量のSNS-595はビヒクル群の上に少々の増加を示すことによりリバウンドした。
図25は、それぞれ、5、10及び15mg/kgのSNS-595のq4d x2 IV投与、若しくは20、40及び60mg/kgのAra-Cのtid q4d x2 SC投与、又は5、10mg/kgのSNS-595のq4d x2 IVと40、20mg/kgのAra-Cのtid q4d x2 SCとの共投与後の群からの大腿の代表的断面のパネルを示す。単剤としてSNS-595を投与した群は、骨髄細胞性に用量依存的減少を示した。Ara-Cの単剤投与については用量依存的減少が観測されなかった。10mg/kgのSNS-595及び20mg/kgのAra-Cの共投与は、最高用量の単剤SNS-595(15mg/kg)又はAra-C(60mg/kg)を含む全ての他の群に比較して、細胞性に最も顕著な減少をもたらした。単剤として1日1回10mg/kg IV で投与したSNS-595、及び単剤として1日3回20mg/kg SCで投与したAra-Cは、それぞれ、細胞性において44%及び12%の減少を生じた。対照的に、1日1回10mg/kg IV でのSNS-595と、1日3回20mg/kg SCで投与したAra-Cとの組合せ投与は、細胞性において93%の減少を生じた。正常な細胞性は、12日目に(最終投与後8日)に回復した。
本調査は、メスCD-1マウス(7〜8週齢)への静脈内 (IV)用量及び皮下(SC)用量での単剤SNS-595、Ara-C、又はその2剤の組合せの投与を含み、以下の用量及びスケジュールに従った:
1.SNS-595:10及び20mg/kg IV q4d x 2 (薬剤投与合計=20及び40mg/kg)
2.Ara-C:20及び60mg/kg SC tid q4d x 2 (薬剤投与合計=120及び360mg/kg)
3.組合せ:10mg/kg IV q4d x 2のSNS-595 (薬剤投与合計=20mg/kg)及び、
4.20mg/kg SC tid q4d x 2のAra-C(薬剤投与合計=120mg/kg)。
シタラビン(Ara-C)の投与との組合せが許容性を有する場合におけるSNS-595投与のタイミングの効果を、5群のCD-1マウスで調査した。
本実施例は、正常な骨髄細胞性及び末梢血数における、シタラビン(Ara-C)とSNS-595との組合せ投与の効果における典型的調査を提供し、該SNS-595は0日目又は4日目のいずれかにシタラビンと投与される。(注:4日目とは、シタラビンの第1の投与後およそ96時間である。)本調査は、0日目又は4日目における1回の静脈内用量でのSNS-595、並びに0日目及び4日目の両方に与えたシタラビンの3回(tid q4d x2)の皮下用量での投与を含む。典型的なグループ名、用量及びスケジュールを下記の表10に提供する。
本実施例は、正常な骨髄細胞性及び末梢血数における、シタラビン(Ara-C)とSNS-595との組合せ投与の効果における典型的調査を提供し、該SNS-595は1日目又は4日目のいずれかのシタラビン投与で投与される。本調査は、1日目又は4日目における1回の静脈内用量でのSNS-595、及び4日ごとに3回でのシタラビンの6回の皮下用量の投与を含む。典型的なグループ名、用量及びスケジュールを下記の表11に提供する。
先に記載したSNS-595とシタラビン(ARA-C)との組合せを含む医薬組成物を使用して、その必要のある対象において、急性骨髄球性白血病(AML)を治療する。不応性又は再発性のAMLを有する患者は、1又は2の導入-療法サイクル(導入、再導入)及び1又は2の強化-療法サイクル(強化1、強化2)からなる4までのサイクルを受けることができる(以下の治療の模式図を参照されたい)。完全な治療的投与計画を最短28日間(又は、患者が再導入療法を受ける場合には、導入の間、最短22日)として定義し、その間、
患者は、SNS-595注射をシタラビンの5日の継続的IV注入と組合せて1日目及び4日目に受け、その後、血液学的回復まで毎週観測する。
SNS-595注射剤は、10mlのタイプ1ガラスバイアル中にIV投与用に製剤された、透明で薄黄色の液体である。各バイアルは、100mgのSNS-595を10mg/mLの濃度かつpH2.5で含む。各mlは、等張性を維持するためのD-ソルビトール45mg、及びpH調節用のメタンスルホン酸を含む。この滅菌非発熱物質的溶液は、適正製造基準(GMP)下で製造し、防腐剤なしで製剤した。
非希釈のSNS-595注射剤を、ゆっくりとしたIV押し出しとして、又は注射器ポンプを介して、およそ10分間にわたり、計算された体積で投与して、処方用量を供給する。全ての治療について用量を計算するために、導入1日目に得た患者の体表面積(BSA)を使用する。体重が10%以上変化した場合(各サイクルの1日目に評価する)、その次の用量のためにBSAを再計算する。用量の計算例を以下に示す。モステラーの式が推奨されるが、要求されない:
シタラビンをD5Wで再構成し、個装挿入物に従って投与する。SNS-595注射剤が投与されている間、シタラビンでの治療は、同じIVライン(ポート又はカテーテル)で投与されない。
患者は、以下に概要を示す注入投与計画において、1日目及び4日目におけるSNS-595注射をシタラビンの5日の継続的なIV注入と組合せて受ける。
SNS-595注射物の当該用量を10分のIV押出として送達する。シタラビンを、1日目から5日目に400mg/m2/日で継続的IV注入として投与する。シタラビン投与を、1日目におけるSNS-595注射剤での治療直後に、SNS-595注射剤の投与に使用したものとは別のラインで開始する。
患者は、15日目(13〜17日目のウインドウ)に実施される骨髄(BM)生検又は吸引物に基づく再導入治療に適格とみなされ得る。再導入は、15日目のBM生検又は吸引後2週以内に開始する。再導入治療について、SNS-595注射剤は、導入治療に使用したのと同じ投与量で投与する。同様に、シタラビンは、導入治療に使用したのと同じ投与量で投与する。
患者が導入又は再導入後にCR、CRp、又はCRiを有する場合、強化治療に適格とみなされ得る。強化治療について、SNS-595注射剤は、導入治療に使用したのと同じ投与量で投与する。同様に、シタラビンは、導入治療に使用したのと同じ投与量で投与する。強化1を、導入(又は再導入)の第1の治療後28日(調査28日目)を過ぎ、かつSNS-595及び/又はAra-Cの第1の投与後84日以内に開始する。患者は、強化1の後にCR、CRp、又は CRiの末梢血での証拠を維持する場合、強化2治療に適格であるとみなされ得る。骨髄回復の評価は、強化2治療に必須ではない。強化2は、強化1の第1の治療後28日を過ぎてから開始する。
抗白血病活性評価は、IWG応答基準に基づく(表11を参照されたい)。BM生検又は吸引を、スクリーニングでの応答の測定について、導入及び再導入の15日目(13日目〜20日目のウインドウ)に、導入/再導入後の血液学的回復の時間に実施する。
Claims (43)
- 白血病の治療方法であって、白血病を有する哺乳動物に、鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸とAra-Cとの治療的に有効な組合せを投与することを含み、該Ara-Cが、1日あたり約5〜1500mg/m2の合計量で少なくとも1日間投与される、前記方法。
- 前記白血病が、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病又は急性骨髄性白血病である、請求項1記載の方法。
- 前記急性リンパ芽球性白血病が、骨髄、胸腺又はリンパ節の芽細胞に由来する、請求項2記載の方法。
- 前記急性リンパ芽球性白血病が、T細胞白血病である、請求項3記載の方法。
- 前記T細胞白血病が、末梢T細胞白血病、T細胞リンパ芽球性白血病、皮膚T細胞白血病又は成人T細胞白血病である、請求項4記載の方法。
- 前記白血病が急性骨髄性白血病である、請求項1記載の方法。
- 前記急性骨髄性白血病が、骨髄芽球性白血病又は前骨髄性白血病である、請求項6記載の方法。
- 前記白血病が、再発性、不応性、又は従来の療法に耐性である、請求項1記載の方法。
- 前記再発性又は不応性の白血病が、新生急性骨髄球性白血病又は二次急性骨髄球性白血病である、請求項9記載の方法。
- 前記二次急性骨髄球性白血病が、療法関連急性骨髄球性白血病である、請求項10記載の方法。
- 治療的有効量の他の第2の活性剤を投与すること、又は支持的ケア療法をさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
- 前記他の第2の活性剤が、癌抗原に特異的に結合する治療抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、cox-2阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、又は薬理学的に活性なその変異体若しくは誘導体である、請求項11記載の方法。
- 前記第2の活性剤が、アルキル化剤、抗腫瘍性抗生物質、抗代謝剤、プラチナ配位錯体、トポイソメラーゼII阻害剤又は放射線である、請求項11記載の方法。
- 前記第2の活性剤が、エトポシド、ダウノマイシン、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、プレメトレキセド、メトトレキサート、5-Fu、ワートマニン、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン又はこれらの組合せである、請求項11記載の方法。
- 前記Ara-Cの量が、約200〜400mg/m2/日である、請求項1又は11記載の方法。
- 前記Ara-Cの量が、約400mg/m2/日である、請求項1又は11記載の方法。
- 前記Ara-Cの量が、約10〜50mg/m2/日である、請求項1又は11記載の方法。
- 前記Ara-Cの量が、約20mg/m2/日である、請求項1又は11記載の方法。
- 前記Ara-Cの量が、1日2回10mg/m2/日として投与される、請求項18記載の方法。
- 前記Ara-Cが、10日間皮下投与される、請求項18記載の方法。
- 前記鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸が、週2回投与される、請求項20記載の方法。
- 前記週2回投与される鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸が、約10〜40mg/m2の用量である、請求項21記載の方法。
- 前記鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸が、週2回で2週間投与される、請求項21記載の方法。
- 前記鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸が、週1回投与される、請求項20記載の方法。
- 前記鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸が、10mg/m2〜90mg/m2の用量で投与される、請求項24記載の方法。
- 前記鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸が、週1回で3週間投与される、請求項24記載の方法。
- 前記投与される鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の量が、約1〜約150mg/m2である、請求項1又は11記載の方法。
- 前記投与される鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の量が、約10〜約120mg/m2である、請求項1又は11記載の方法。
- 前記投与される鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の量が、1週あたり約10〜約90mg/m2である、請求項1又は11記載の方法。
- 前記投与される鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の量が、1週あたり約40〜約80mg/m2である、請求項1又は11記載の方法。
- 前記鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸が、IV注射として投与される、請求項1又は11記載の方法。
- 前記鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸が、週2回投与される、請求項1又は11記載の方法。
- 前記鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を週2回静脈注射し、かつAra-Cを5日の治療サイクルにわたって継続的に静脈内投与する、請求項15記載の方法。
- 前記Ara-Cが400mg/m2/日で投与される、請求項33記載の方法。
- 前記鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸が、前記5日の治療サイクルの1日目及び4日目に投与される、請求項33記載の方法。
- 前記治療サイクルが、少なくとも1回繰り返される、請求項33記載の方法。
- 前記治療サイクルが、少なくとも2回繰り返される、請求項33記載の方法。
- 前記治療サイクルが、少なくとも3回繰り返される、請求項33記載の方法。
- 前記鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸が、少なくとも1回のAra-C投与後8〜16時間に投与される、請求項1又は11記載の方法。
- 前記鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸が、少なくとも1回のAra-C投与前又は後24時間以内に投与される、請求項1又は11記載の方法。
- 前記Ara-Cが、鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の投与の直後に投与される、請求項1又は11記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1又は11記載の方法。
- 鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸とAra-Cとを含む組合せ。
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