RS64787B1 - Lečenje lag-3-pozitivnih tumora - Google Patents

Lečenje lag-3-pozitivnih tumora

Info

Publication number
RS64787B1
RS64787B1 RS20231032A RSP20231032A RS64787B1 RS 64787 B1 RS64787 B1 RS 64787B1 RS 20231032 A RS20231032 A RS 20231032A RS P20231032 A RSP20231032 A RS P20231032A RS 64787 B1 RS64787 B1 RS 64787B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
lag
antibody
cancer
tumor
inhibitor
Prior art date
Application number
RS20231032A
Other languages
English (en)
Inventor
James Novotny Jr
Nils Lonberg
Raphael Clynes
Darren Locke
John P Cogswell
Jeffrey Jackson
Christopher Harbison
Robin Edwards
Cyrus Hedvat
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=62778996&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS64787(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of RS64787B1 publication Critical patent/RS64787B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/5751—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer of the skin, e.g. melanoma
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/5758—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumours, cancers or neoplasias, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides or metabolites
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/54—Determining the risk of relapse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Pronalazak koji je ovde stavljen na uvid javnosti odnosi se na postupke lečenja LAG-3 pozitivnog malignog tumora kod humanog pacijenta pomoću inhibitora PD-1 puta, kombinacije inhibitora PD1 puta i inhibitora imunske kontrolne tačke, kombinacije inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta, ili anti-CTLA-4 antitela.
STANJE TEHNIIKE PRONALASKA
[0002] Limfocitni aktivacioni gen-3 (lymphocyte activation gene-3, LAG-3; CD223) je transmembranski protein tipa I koji se eksprimira na površini aktiviranih CD4+ i CD8+ T ćelija i podgrupa NK i dendritskih ćelija (Triebel F, i sarad., J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405; Workman C J, i sarad., J. Immunol. 2009; 182(4):1885-91). LAG-3 je blisko povezan sa CD4, koji je koreceptor za aktivaciju T pomoćničkih ćelija. Oba molekula imaju 4 vanćelijska Igslična domena i da bi postali funkcionalno aktivni potrebno je da se vežu za svoj ligand, glavni kompleks histokompatibilnosti (major histocompatibility complex, MHC) klase II. Nasuprot CD4, LAG-3 se eksprimira samo na površini aktiviranih T ćelija i njegovo odsecanje sa površine ćelije okončava LAG-3 signalizaciju. LAG-3 se može sresti i kao rastvorljivi protein, ali se on ne vezuje za MHC klase II i funkcija rastvorljivog LAG-3 nije poznata.
[0003] Saopšteno je da LAG-3 igra važnu ulogu u promovisanju aktivnosti regulatornih T ćelija (Treg) i negativnoj regulaciji aktivacije i proliferacije T ćelija (Workman C J, i sarad., J. Immunol.
2005; 174:688-695). I prirodni i indukovani Treg pojačano eksprimiraju LAG-3, koji je potreban za njihovu maksimalnu supresorsku funkciju (Camisaschi C, i sarad., J. Immunol.2010; 184:6545-6551 i Huang C T, i sarad., Immunity.2004; 21:503-513). Pored toga, ektopična ekspresija LAG-3 na CD4+ efektorskim T ćelijama snižava njihov proliferativni kapacitet i daje im regulatorni potencijal prema T ćelijama treće strane (Huang C T, i sarad., Immunity. 2004; 21:503-513). Nedavna istraživanja pokazala su i to da visoka ekspresija LAG-3 na iscrpljenim CD8+ T ćelijama specifičnim za virus limfocitnog horiomeningitisa (lymphocytic choriomeningitis virus, LCMV) doprinosi izostajanju njihovog odgovora i ograničava antitumorske odgovore CD8+ T ćelija (Blackburn S D, i sarad., Nat. Immunol.2009; 10:29-37 i Grosso J F, i sarad., J. Clin. Invest.2007; 117:3383-3392). U stvari, LAG-3 je održavao toleranciju prema sopstvenim i tumorskim antigenima preko direktnih efekata na CD8+ T ćelije u 2 mišja modela (Grosso J F, i sarad., J. Clin. Invest. 2007; 117:3383-3392).
[0004] Imunska tolerancija zapažena u kontekstu razvoja tumora i recidiva tumora, međutim, izgleda da je posredovana koekspresijom različitih negativno-regulatornih receptora T ćelija, a ne samo LAG-3. Podaci iz modela hroničnih virusnih infekcija (Blackbum S D, i sarad., Nat. Immunol. 2009; 10:29-37, Grosso J F, i sarad., J. Clin. Invest.2007; 117:3383-3392, i Lyford-Pike S, i sarad., Cancer Res. 2013; 73(6):1733-41), nokautiranih miševa (Woo S R, i sarad., Cancer Res. 2012; 72:917-927; Okazaki T, i sarad., J. Exp Med.2011; 208:395-407, i Bettini M. i sarad., J. Immunol. 2011; 187:3493-3498), modela recidiva tumora (Goding S R, i sarad., J. Immunol.
2013; 190(9):4899-4909) i, u ograničenijoj meri, ljudi obolelih od kancera (Goding S R, i sarad., J. Immunol. 2013; 190(9):4899-4909, Matsuzaki J, i sarad., Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 2010; 107:7875-7880, i Gandhi M K, i sarad., Blood.2006; 108:2280-2289) podržavaju model u kojem T ćelije koje su kontinuirano izložene antigenu bivaju progresivno inaktivirane u procesu označenom kao "iscrpljivanje". Iscrpljene T ćelije karakterišu se ekspresijom negativnoregulatornih receptora T ćelija, predominantno antigena 4 citotoksičnih T limfocita (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4, CTLA-4), proteina programirane ćelijske smrti 1 (Programmed Cell Death 1, PD-1), i LAG-3, čije delovanje je ograničavanje sposobnosti ćelija da proliferišu, proizvode citokine, i ubijaju ciljne ćelije i/ili povišavanje aktivnosti Treg. Međutim, vreme i redosled ekspresije ovih molekula u razvoju i recidivu tumora nisu u potpunosti okarakterisani.
[0005] PD-1 je signalni receptor na površini ćelije koji igra kritičnu ulogu u regulaciji aktivacije i tolerancije T ćelija (Keir M E, i sarad., Annu Rev Immunol 2008; 26:677-704). To je transmembranski protein tipa I i zajedno sa BTLA, CTLA-4, ICOS i CD28, čini familiju CD28 kostimulatornih receptora T ćelija. PD-1 se prvenstveno eksprimira na aktiviranim T ćelijama, B ćelijama, i mijeloidnim ćelijama (Dong H, i sarad., Nat Med.1999; 5: 1365-1369). On se takođe eksprimira na ćelijama prirodnim ubicama (natural killer (NK) cells) (Terme M, i sarad., Cancer Res 2011; 71:5393-5399). Vezivanje PD-1 sa njegovim ligandima, PD-L1 i PD-L2, rezultuje fosforilacijom tirozinske rezidue u proksimalnom unutarćelijskom imunoreceptorskom inhibitornom domenu baziranom na tirozinu, praćenom regrutovanjem fosfataze SHP-2, što na kraju dovodi do nishodne regulacije aktivacije T ćelija. Jedna važna uloga PD-1 je ograničavanje aktivnosti T ćelija u perifernim tkivima u vreme zapaljenskog odgovora na infekciju, čime se ograničava razvoj autoimunosti (Pardoll D M., Nat Rev Cancer 2012; 12:252-264). Dokazi o ovoj ulozi u negativoj regulaciji potiču od saznanja da PD-1-deficijentni miševi razvijaju autoimunske bolesti slične lupusu uključujući artritis i nefritis, zajedno sa kardiomiopatijom (Nishimura H, i sarad., Immunity, 1999; 11:141-151; i Nishimura H, i sarad., Science, 2001; 291:319-322). U kontekstu tumora, posledica je razvijanje imunske rezistencije u tumorskom mikrookruženju. PD-1 se visoko eksprimira na limfocitima koji infiltriraju tumor, i njegovi ligandi su ushodno regulisani na površini ćelija mnogih različitih tumora (Dong H, i sarad., Nat Med 2002; 8:793-800). U više mišjih modela kancera pokazano je da vezivanje liganda za PD-1 rezultuje izbegavanjem imunskog odgovora. Pored toga, blokada ove interakcije rezultuje antitumorskom aktivnošću (Topalian S L, i sarad. NEJM 2012; 366(26):2443-2454; Hamid O, i sarad., NEJM 2013; 369:134-144). Štaviše, u prekliničkim modelima je pokazano da inhibicija interakcije PD-1/PD-L1 posreduje u snažnoj antitumorskoj aktivnosti (američki patenti sa br.
8,008,449 i 7,943,743).
[0006] Llosa N. J., i sarad. Cancer Discov. 2015;5(1):43-51 razmatraju ushodno regulisanu ekspresiju više imunskih kontrolnih tačaka, uključujući PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3, i IDO, u tumorima kolona sa mikrosatelitnom nestabilnošću. Xiao Y. i sarad. Cancer Discov.2015;5(1):16-8 razmatraju podgrupu kolorektalnih kancera sa mikrosatelitnom nestabilnošću kao kandidata za imunoterapiju blokiranjem kontrolne tačke. Sweis R. F. i sarad. Cancer Immunol Res.
2016;4(7):563-8 razmatraju ushodnu regulaciju gena koji kodiraju proteine imunskih kontrolnih tačaka PD-L1, IDO, FOXP3, TIM3, i LAG3 kao udruženu sa mišićno-invazivnim tumorima urotela mokraćne bešike praćenih zapaljenjem u prisustvu T-ćelija.
[0007] Nedavno, nekoliko inhibitora puteva imunskih kontrolnih tačaka počelo je da otvara nove imunoterapijske pristupe za lečenje kancera, uključujući razvijanje antitela (antibody, Ab), ipilimumaba (YERVOY<®>), koje se vezuje i inhibira antigen 4 citotoksičnih T limfocita (CTLA-4) za lečenje pacijenata sa uznapredovalim melanomom, razvijanje antitela kao što su nivolumab i pembrolizumab (ranije lambrolizumab; Izjava USAN veća, (2013) Pembrolizumab: Izjava o nezaštićenom imenu koje je usvojilo USAN veće (ZZ-165), 27. novembar 2013) koja se vezuju specifično za receptor programirane smrti-1 (PD-1) i blokiraju inhibitorni put PD-1/PD-1 ligand, i razvijanje antitela, BMS-986016 (kao što je opisano u američkom patentu sa br.9,505,839) koje se specifično vezuje za LAG-3 i sposobno je da stimuliše imunske odgovore. Ascierto P. A., i sarad. Journal of Clinical Oncology, poglavlje 35, br. 15 dodatak, 2017, strane 95209520 razmatraju početnu efikasnost BMS-986016 u kombinaciji sa nivolumabom kod pacijenata sa melanomom prethodno lečenim anti-PD-1/PD-L1 terapijom. WO 2015/042246 A1 razmatra kombinaciju anti-LAG-3 antitela i anti-PD-1 antitela za lečenje tumora.
[0008] Novo polje personalizovane medicine obećava da će se napredak u farmakogenomici sve više koristiti za prilagođavanje terapeutika definisanim potpopulacijama, i konačno, pojedinačnim pacijentima kako bi se povećala efikasnost i smanjila neželjena dejstva. Nedavni uspesi uključuju, na primer, razvoj imatinib mezilata (GLEEVEC<®>), inhibitora proteinske tirozin kinaze, koji inhibira bcr-abl tirozin kinazu, za lečenje hronične mijelogene leukemije (chronic myelogenous leukemia, CML) pozitivne na Filadelfija hromozom; krizotiniba (XALKORI<®>) za lečenje 5% pacijenata sa kasnim stadijumom nesitnoćelijskih kancera pluća koji eksprimiraju mutantni gen kinaze anaplastičnog limfoma (anaplastic lymphoma kinase, ALK); i vemurafeniba (ZELBORAF<®>), inhibitora mutiranog B-RAF proteina (V600E-BRAF) koji se eksprimira u otprilike polovini melanoma. Međutim, za razliku od kliničkog razvoja sredstava sa malim molekulima, koja ciljaju na diskretne aktivirajuće mutacije nađene u odabranim populacijama kancera, poseban izazov u imunoterapiji kancera bila je identifikacija prediktivnih biomarkera kako bi se omogućila selekcija pacijenata i usmeravanje postupanja u toku lečenja. Prema tome, cilj predmetnog pronalaska je obezbediti poboljšane postupke za lečenje tumora.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0009] Pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima.
[0010] U ovom tekstu je stavljen na uvid javnosti, ali ne i za njega zahtevana zaštita, postupak odabira malignog tumora kod humanog pacijenta za lečenje kombinacijom inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. Postupak obuhvata detektovanje ekspresije LAG-3 u tumoru. Postupak može uključivati detektovanje ekspresije LAG-3 i ekspresije PD-L1 u tumoru. U ovom tekstu objavljeni su takođe inhibitor ili antitelo za upotrebu u postupcima lečenja LAG-3-pozitivnih tumora kod humanog pacijenta, koji uključuju primenu inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta.
[0011] U ovom tekstu je stavljen na uvid javnosti, ali ne i za njega zahtevana zaštita, postupak odabira malignog tumora kod humanog pacijenta za imunoterapiju, koji uključuje: određivanje nivoa ekspresije LAG-3 u uzorku tumora; i odabir tumora za imunoterapiju ako je tumor LAG-3-pozitivan tumor. Postupak identifikovanja malignog tumora kod humanog pacijenta, kao podobnog za imunoterapiju, uključuje: određivanje nivoa ekspresije LAG-3 u uzorku tumora; i identifikovanje tumora kao podobnog za imunoterapiju ako je tumor LAG-3-pozitivan tumor. Postupak identifikovanja malignog tumora kod humanog pacijenta, koji će verovatno odgovoriti na imunoterapiju uključuje: određivanje nivoa ekspresije LAG-3 u uzorku tumora; i identifikovanje tumora kao onog koji će verovatno odgovoriti na lečenje ako je tumor LAG-3-pozitivan tumor. Postupak klasifikovanja malignog tumora kod humanog pacijenta, kao onog koji će verovatno odgovoriti na imunoterapiju uključuje: određivanje nivoa ekspresije LAG-3 u uzorku tumora; i klasifikovanje tumora kao onog koji će verovatno odgovoriti na imunoterapiju ako je tumor LAG-3-pozitivan tumor. U nekim tehničkim rešenjima, postupak objavljen u ovom tekstu uključuje još i određivanje nivoa ekspresije PD-L1 u uzorku tumora. U nekim tehničkim rešenjima, imunoterapija uključuje dovođenje u kontakt tumora sa terapijski efektivnom količinom inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, ovde objavljeni postupak obuhvata dovođenje u kontakt tumora sa terapijski efektivnom količinom inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, postupak objavljen u ovom tekstu uključuje primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta.
[0012] Postupak identifikovanja pacijenta sa malignim tumorom koji će verovatno odgovoriti na imunoterapiju uključuje: određivanje nivoa ekspresije LAG-3 u uzorku tumora; i identifikovanje pacijenta koji će verovatno odgovoriti na lečenje ako je tumor LAG-3-pozitivan tumor. Postupak odabira pacijenta sa malignim tumorom za imunoterapiju uključuje: određivanje nivoa ekspresije LAG-3 u uzorku tumora; i odabir pacijenta za imunoterapiju ako je tumor LAG-3-pozitivan tumor. U nekim tehničkim rešenjima, postupak objavljen u ovom tekstu uključuje još i određivanje nivoa ekspresije PD-L1 u uzorku tumora. U nekim tehničkim rešenjima, postupak objavljen u ovom tekstu uključuje administraciju kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta.
[0013] Pronalazak objavljen u ovom tekstu odnosi se na inhibitor ili antitelo za upotrebu u postupku lečenja malignog tumora kod humanog pacijenta, postupak obuhvata: primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta, pri čemu je inhibitor LAG-3 anti-LAG-3 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, i pri čemu inhibitor PD-1 puta je anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, anti-PD-L1 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, ili anti-PD-L2 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment; pri čemu je na osnovu ekspresije LAG-3 u uzorku pacijentovog tumora predviđeno da će pacijent odgovoriti na lečenje inhibitorom LAG-3 i inhibitorom PD-1 puta, pri čemu je predviđeno da će pacijent odgovoriti na lečenje kada uzorak pacijentovog malignog tumora je LAG-3-pozitivan i pri čemu uzorak je LAG-3-pozitivan kada uzorak sadrži najmanje oko 1% ćelija koje eksprimiraju LAG-3, pri čemu ćelije koje eksprimiraju LAG-3 uključuju limfocite koji infiltriraju tumor.
[0014] U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor ili antitelo za upotrebu kako je gore detaljno opisano uključuje: određivanje nivoa ekspresije LAG-3 u uzorku tumora; i primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta ako je tumor LAG-3-pozitivan tumor. U nekim tehničkim rešenjima, postupak objavljen u ovom tekstu uključuje još i određivanje nivoa ekspresije PD-L1 u uzorku tumora.
[0015] U nekim tehničkim rešenjima, to uključuje primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta, pri čemu je pre primene utvrđeno da pacijent ima LAG-3-pozitivan maligni tumor.
[0016] U nekim tehničkim rešenjima, to uključuje: utvrđivanje da pacijent ima LAG-3-pozitivan maligni tumor; i primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, postupak objavljen u ovom tekstu uključuje još i utvrđivanje da pacijent ima LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, postupak objavljen u ovom tekstu uključuje još i utvrđivanje da pacijent ima LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan maligni tumor.
[0017] Inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku može se dodatno koristiti u postupku produženja perioda preživljavanja bez progresije tokom više od 12 meseci kod humanog pacijenta obolelog od malignog tumora, koji uključuje primenu kod pacijenta inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta, pri čemu je pre primene utvrđeno da pacijent ima LAG-3-pozitivan maligni tumor i pri čemu pacijent demonstrira preživljavanje bez progresije tokom više od 12 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, pre primene je utvrđeno da pacijent ima LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, pre primene je utvrđeno da pacijent ima LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, kod pacijenta preživljavanje bez progresije produženo je posle administracije tokom više od oko 13 meseci, oko 14 meseci, oko 15 meseci, oko 16 meseci, oko 17 meseci, oko 18 meseci, oko 2 godine, oko 3 godine, oko 4 godine, oko 5 godina, oko 6 godina, oko 7 godina, oko 8 godina, oko 9 godina, ili oko 10 godina. U određenim tehničkim rešenjima, kod pacijenta je preživljavanje bez progresije produženo tokom više od 14 meseci.
[0018] Inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku može se dodatno koristiti u postupku smanjenja veličine tumora za najmanje 10% kod humanog pacijenta obolelog od malignog tumora, koji uključuje primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta, pri čemu je pre primene utvrđeno da pacijent ima LAG-3-pozitivan maligni tumor i pri čemu primena smanjuje veličinu tumora za najmanje oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90%, ili 100% u poređenju sa veličinom tumora pre primene. U nekim tehničkim rešenjima, pre primene je utvrđeno da pacijent ima LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligi tumor. U nekim tehničkim rešenjima, pre primene je utvrđeno da pacijent ima LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, postupak objavljen u ovom tekstu uključuje još i utvrđivanje, pre primene, da pacijent ima LAG-3-pozitivan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, postupak objavljen u ovom tekstu uključuje još i utvrđivanje, pre primene, da pacijent ima LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, postupak objavljen u ovom tekstu uključuje još i utvrđivanje, pre primene, da pacijent ima LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, pacijent doživljava (i) produženo preživljavanje bez progresije bolesti tokom više od 12 meseci, (ii) smanjenje veličine tumora za najmanje oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40% ili oko 50% u poređenju sa veličinom tumora pre primene, ili (iii) oba.
[0019] Inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku može se dodatno koristiti u postupku za povišenje stope objektivnog odgovora na lečenje kancera tako da ona bude viša od 50% u populaciji humanih pacijenata, od kojih je svaki oboleo od malignog tumora, na lečenje kancera koje uključuje primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta, pri čemu je pre primene utvrđeno da svaki pacijent ima LAG-3-pozitivan maligni tumor i pri čemu je stopa objektivnog odgovora viša od 55%, 60%, 65%, 70%, ili 75%. U nekim tehničkim rešenjima, pre primene je utvrđeno da svaki pacijent ima LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, pre primene je utvrđeno da svaki pacijent ima LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan maligni tumor.
[0020] Inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku može se dodatno koristiti u postupku za povišenje stope kontrole bolesti na više od 50% u populaciji humanih pacijenata, od kojih je svaki oboleo od malignog tumora, lečenje kancera obuhvata administriranje pacijentu terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta, pri čemu je pre primene utvrđeno da svaki pacijent ima LAG-3-pozitivan maligni tumor i pri čemu je stopa objektivnog odgovora viša od 55%, 60%, 65%, 70%, ili 75%. U nekim tehničkim rešenjima, pre primene je utvrđeno da svaki pacijent ima LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, pre primene je utvrđeno da svaki pacijent ima LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, medijana trajanja odgovora je ≥ 3 meseca, ≥ 6 meseci, ≥ 12 meseci, ili ≥ 18 meseci.
[0021] U nekim tehničkim rešenjima, postupak koji je ovde stavljen na uvid javnosti obuhvata još i identifikaciju svakog pacijenta iz populacije pacijenata koji ima LAG-3-pozitivan maligni tumor, pre primene. U nekim tehničkim rešenjima, postupak koji je ovde stavljen na uvid javnosti obuhvata još i identifikaciju svakog pacijenta iz populacije pacijenata koji ima LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor, pre primene. U nekim tehničkim rešenjima, postupak koji je ovde stavljen na uvid javnosti obuhvata još i identifikaciju svakog pacijenta iz populacije pacijenata koji ima LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan maligni tumor, pre primene. U nekim tehničkim rešenjima, svaki pacijent iz populacije pacijenata dodatno se karakteriše (i) produženim preživljavanjem bez progresije tokom više od 12 meseci, (ii) smanjenjem veličine tumora za najmanje oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, ili oko 50% u poređenju sa veličinom tumora pre primene, ili (iii) oba. U nekim tehničkim rešenjima, populacija pacijenata uključuje najmanje oko 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, ili 1000 pacijenata sa LAG-3-pozitivnim malignim tumorom.
[0022] Izbor humanog pacijenta pogodnog za kombinovano lečenje pronalaska može uključivati: identifikovanje pacijenta koji ima LAG-3-pozitivan maligni tumor; i davanje uputstva pružaocu zdravstvenih usluga da kod pacijenta primeni terapijski efelktivnu količinu inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, postupak koji je ovde stavljen na uvid javnosti obuhvata još i identifikovanje pacijenta koji ima LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, postupak koji je ovde stavljen na uvid javnosti obuhvata još i identifikovanje pacijenta koji ima LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, administriranje leči maligni tumor.
[0023] U nekim tehničkim rešenjima, identifikovanje pacijenta koji ima LAG-3-pozitivan maligni tumor uključuje određivanje ekspresije LAG-3 u malignom tumoru. U nekim tehničkim rešenjima, identifikovanje pacijenta koji ima LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor uključuje određivanje ekspresije PD-L1 u malignom tumoru. U nekim tehničkim rešenjima, identifikovanje pacijenta koji ima LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan maligni tumor uključuje određivanje ekspresije PD-L1 u malignom tumoru. U nekim tehničkim rešenjima, ekspresija LAG-3 određuje se pregledanjem rezultata testa kojim se može odrediti ekspresija LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ekspresija LAG-3 određuje se pregledanjem rezultata imunohistohemijskog testa kojim se može detektovati ekspresija LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ekspresija PD-L1 određuje se pregledanjem rezultata testa kojim se može odrediti ekspresija PD-L1. U nekim tehničkim rešenjima, ekspresija PD-L1 određuje se pregledanjem rezultata imunohistohemijskog testa kojim se može detektovati ekspresija PD-L1.
[0024] U određenim tehničkim rešenjima, LAG-3-pozitivan tumor sadrži najmanje oko 1%, najmanje oko 2%, najmanje oko 3%, najmanje oko 4%, najmanje oko 5%, najmanje oko 7%, najmanje oko 10%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, ili 100% ćelija koje eksprimiraju LAG-3. U određenim tehničkim rešenjima, LAG-3-pozitivan tumor sadrži najmanje oko 1% ćelija koje eksprimiraju LAG-3. U određenim tehničkim rešenjima, LAG-3-pozitivan tumor sadrži najmanje oko 5% ćelija koje eksprimiraju LAG-3. Ćelije koje eksprimiraju LAG-3 uključuju limfocite koji infiltriraju tumor. U drugim tehničkim rešenjima, ćelije eksprimiraju LAG-3 na ćelijskoj površini.
[0025] U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumor se bira iz grupe koja se sastoji od kancera jetre, kancera kosti, kancera pankreasa, kancera kože, oralnog kancera, kancera glave ili vrata, kancera dojke, kancera pluća, uključujući sitnoćelijski i nesitnoćelijski kancer pluća, kožnog ili intraokularnog malignog melanoma, kancera bubrega, kancera materice, kancera jajnika, kolorektalnog kancera, kancera kolona, kancera rektuma, kancera analnog regiona, kancera želuca, kancera testisa, kancera materice, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrijuma, karcinoma cerviksa, karcinoma vagine, karcinoma vulve, ne-Hodgkin-ovog limfoma, kancera jednjaka, kancera tankog creva, kancera endokrinog sistema, kancera štitne žlezde, kancera paraštitne žlezde, kancera nadbubrežne žlezde, sarkoma mekog tkiva, kancera mokraćne cevi, kancera penisa, kancera koji se javljaju kod dece, limfocitnog limfoma, kancera mokraćne bešike, kancera bubrega ili mokraćovoda, karcinoma bubrežne karlice, neoplazme centralnog nervnog sistema (central nervous system, CNS), primarnog limfoma CNS, tumorske angiogeneze, tumora kičmene osovine, glioma moždanog stabla, adenoma hipofize, Kaposi-jevog sarkoma, epidermoidnog kancera, kancera pločastih ćelija, kancera izazvanih uticajima okolne sredine uključujući one koji su indukovani azbestom, hematoloških maligniteta uključujući, na primer, multipli mijelom, limfom B-ćelija, Hodgkin-ov limfom/primarni limfom B-ćelija medijastinuma, ne-Hodgkin-ove limfome, akutni mijeloidni limfom, hroničnu mijelogenu leukemiju, hroničnu limfoidnu leukemiju, folikularni limfom, difuzni B-krupnoćelijski limfom, Burkitt-ov limfom, imunoblastni krupnoćelijski limfom, prekursor-B-limfoblastni limfom, limfom plaštanih ćelija, akutnu limfoblastnu leukemiju, mycosis fungoides, anaplastični krupnoćelijski limfom, limfom T-ćelija, i prekursor-T-limfoblastni limfom, i bilo koje njihove kombinacije.
[0026] U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumor bira se od melanoma, nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC), tumora povezanog sa humanim papiloma virusom (HPV), i adenokarcinoma želuca.
[0027] U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumor je NSCLC, tumor u vezi sa kancerom povezanim sa virusom, ili adenokarcinom želuca.
[0028] U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumor je melanom, kancer želuca, kancer gastroezofagealnog spoja, nesitnoćelijski kancer pluća, kancer mokraćne bešike, karcinom pločastih ćelija glave i vrata, ili kancer bubrežnih ćelija.
[0029] U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumor je kancer pluća, melanom, karcinom pločastih ćelija glave i vrata, kancer bubrega, kancer želuca, ili hepatocelularni karcinom.
[0030] U nekim tehničkim rešenjima, LAG-3-pozitivan maligni tumor je melanom koji sadrži oko 1% ili više ćelija koje eksprimiraju LAG-3, pri čemu ćelije koje eksprimiraju LAG-3 uključuju limfocite koji infiltriraju tumor.
[0031] U nekim tehničkim rešenjima, LAG-3-pozitivan maligni tumor je kancer želuca koji sadrži oko 1% ili više ćelija koje eksprimiraju LAG-3, pri čemu ćelije koje eksprimiraju LAG-3 uključuju limfocite koji infiltriraju tumor.
[0032] U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumor je otporan na lečenje inhibitorom imunske kontrolne tačke. U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumor je otporan na lečenje anti-PD-1 antitelom. U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumor je otporan na lečenje anti-PD-L1 antitelom.
[0033] Inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku može se koristiti i u postupku za lečenje melanoma kod humanog pacijenta, koji obuhvata: identifikovanje pacijenta koji ima LAG-3-pozitivan melanom; i primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, identifikovanje pacijenta koji ima LAG-3-pozitivan melanom uključuje određivanje ekspresije LAG-3 u melanomu. U nekim tehničkim rešenjima, ekspresija LAG-3 određuje se pregledanjem rezultata testa kojim se može odrediti ekspresija LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ekspresija LAG-3 određuje se imunohistohemijskim testom kojim se može detektovati ekspresija LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, postupak objavljen u ovom tekstu uključuje još i identifikovanje pacijenta koji ima LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, postupak objavljen u ovom tekstu uključuje još i identifikovanje pacijenta koji ima LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan maligni tumor.
[0034] U nekim tehničkim rešenjima inhibitora ili antitela za upotrebu prema pronalasku, postupak za lečenje melanoma kod humanog pacijenta kojem je to potrebno uključuje primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta, pri čemu je pre primene identifikovano da pacijent ima LAG-3-pozitivan melanom. Inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku može se koristiti u postupku za produženje perioda preživljavanja bez progresije tokom više od 12 meseci kod humanog pacijenta obolelog od melanoma, koji uključuje primenu kod pacijenta inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta, pri čemu je pre primene identifikovano da pacijent ima LAG-3-pozitivan melanom i pri čemu se kod pacijenta demonstrira preživljavanje bez progresije tokom više od 12 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, pre primene je identifikovano da pacijent ima LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan melanom. U nekim tehničkim rešenjima, pre primene je identifikovano da pacijent ima LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan melanom.
[0035] Inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku može se koristiti u postupku za povišenje stope objektivnog odgovora na lečenje kancera na više od 15% u populaciji humanih pacijenata, od kojih je svaki oboleo od melanoma, koji obuhvata administriranje kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta, pri čemu je pre administriranja identifikovano da svaki pacijent ima LAG-3-pozitivan maligni tumor i pri čemu je stopa objektivnog odgovora viša od 15%. Inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku može se koristiti u postupku za povišenje stope kontrole bolesti u lečenju kancera na više od 70% u populaciji humanih pacijenata, od kojih je svaki oboleo od melanoma, koji uključuje primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta, pri čemu je pre primene identifikovano da svaki pacijent ima LAG-3-pozitivan melanom i pri čemu je stopa objektivnog odgovora viša od 70%. U nekim tehničkim rešenjima, postupak stavljen na uvid javnosti u ovom tekstu uključuje još i identifikovanje, pre primene, svakog pacijenta iz populacije pacijenata koji ima LAG-3-pozitivan melanom. U nekim tehničkim rešenjima, medijana trajanja odgovora je ≥ 3 meseca, ≥ 6 meseci, ≥ 12 meseci, ili ≥ 18 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, pre primene identifikovan je svaki pacijent koji ima LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan melanom. U nekim tehničkim rešenjima, pre primene identifikovan je svaki pacijent koji ima LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan melanom.
[0036] U nekim tehničkim rešenjima, melanom je otporan na lečenje inhibitorom imunske kontrolne tačke. U nekim tehničkim rešenjima, melanom je otporan na lečenje anti-PD-1 antitelom ili anti-PD-L1 antitelom.
[0037] U nekim tehničkim rešenjima, određivanje nivoa ekspresije LAG-3 i/ili PD-L1 uključuje obezbeđivanje uzorka za ispitivanje tkiva dobijenog od pacijenta, testni uzorak tkiva uključuje tumorske ćelije i/ili imunske ćelije koje infiltriraju tumor. U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva je biopsija tumora. U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva je uzorak fiksiran u formalinu i ukalupljen u parafinu (formalin-fixed paraffin embedded (FFPE) sample).
[0038] U nekim tehničkim rešenjima, određivanje uključuje detektovanje ekspresije LAG-3 i/ili PD-L1 proteina ili RNK u testnom uzorku tkiva.
[0039] U nekim tehničkim rešenjima, ekspresija LAG-3 i/ili PD-L1 detektuje se testom kojim se može detektovati nivo LAG-3 i/ili PD-L1 proteina, redom, u testnom uzorku tkiva.
[0040] U nekim tehničkim rešenjima, ekspresija LAG-3 i/ili PD-L1 detektuje se imunohistohemijskim testom. U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test je monopleksni test (test dizajniran tako da detektuje/meri prisustvo jednog analita, npr., para antigen/antitelo). U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test je multipleksni test (test dizajniran tako da detektuje/meri više analita, istovremeno ili sekvencijalno). U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test uključuje dovođenje u kontakt uzorka tumora sa 17B4, SP346, 11E3, 874501, ili EPR4392(2) anti-humanim LAG-3 monoklonskim antitelom. U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test uključuje dovođenje u kontakt uzorka tumora sa anti-LAG-3 antitelom koje sadrži varijabilne regione teškog i lakog lanca koji uključuju sekvence navedene u SEQ ID NO (SEK ID BR):3, odnosno 5.
[0041] U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test koristi crni ili braon hromogen. U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test koristi crveni hromogen. U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test koristi plavi hromogen. U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test koristi zeleni hromogen. U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test koristi ljubičasti hromogen. U određenim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test koristi žuti hromogen.
[0042] U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test se ocenjuje na malom uveličanju (npr., 4X ili 10X). U nekim tehničkim rešenjima, malo uveličanje je oko 20X.
[0043] U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test se ocenjuje na velikom uveličanju. U nekim tehničkim rešenjima, veliko uveličanje je oko 40X, ili više (60X, 100X).
[0044] U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test se ocenjuje softverom za analizu slike. U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test se ocenjuje ručno, od strane patologa.
[0045] U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje imunohistohemijskog testa uključuje procenu udela ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju LAG-3 i/ili procenu udela ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju PD-L1. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje imunohistohemijskog testa uključuje procenu udela tumorskih ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju LAG-3 i/ili procenu udela tumorskih ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju PD-L1. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje imunohistohemijskog testa uključuje procenu udela imunskih ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju LAG-3 i/ili procenu udela imunskih ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju PD-L1. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje imunohistohemijskog testa uključuje procenu udela T ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju LAG-3 i/ili procenu udela T ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju PD-L1. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje imunohistohemijskog testa uključuje procenu udela CD8+ T ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju LAG-3 i/ili procenu udela CD8+ T ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju PD-L1. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje imunohistohemijskog testa uključuje procenu udela CD4+ T ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju LAG-3 i/ili procenu udela CD4+ T ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju PD-L1. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje imunohistohemijskog testa uključuje procenu udela FOXP3+ T ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju LAG-3 i/ili procenu udela FOXP3+ T ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju PD-L1.
[0046] U nekim tehničkim rešenjima, ćelije sa delimičnom membranskom/citoplazmatskom lokalizacijom LAG-3 ocenjivane su kao ćelije koje eksprimiraju LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ćelije sa tačkastom lokalizacijom LAG-3 ocenjivane su kao ćelije koje eksprimiraju LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ćelije sa kompletnom membranskom/citoplazmatskom lokalizacijom LAG-3 ocenjivane su kao ćelije koje eksprimiraju LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ćelije sa bilo kakvim obrascem lokalizacije LAG-3 ocenjivane su kao ćelije koje eksprimiraju LAG-3.
[0047] U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test je multipleksni test koji uključuje još i detektovanje ekspresije MHC klase II u tumorskim ćelijama. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje imunohistohemijskog testa uključuje procenu udela ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju MHC klase II. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje imunohistohemijskog testa uključuje procenu udela neimunskih ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju MHC II.
[0048] U nekim tehničkim rešenjima, ekspresija proteina LAG-3 i/ili PD-L1 detektuje se protočnom citometrijom. U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva dobijen od pacijenta sadrži imunske ćelije koje infiltriraju tumor. U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumor je hematološki malignitet i uzorak tkiva uključuje cirkulišuće limfocite. U nekim tehničkim rešenjima, protočna citometrija je multipleksni test. U nekim tehničkim rešenjima, protočna citometrija uključuje detektovanje ekspresije markera koji obuhvataju LAG-3, PD-L1, CD4, CD8, FOXP3, MHC klase II i bilo koju njihovu kombinaciju.
[0049] U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje protočne citometrije uključuje procenu udela T ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje protočne citometrije uključuje procenu udela CD8+ T ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje protočne citometrije uključuje procenu udela CD4+ T ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje protočne citometrije uključuje procenu udela FOXP3+ T ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju LAG-3.
[0050] U nekim tehničkim rešenjima, ekspresija LAG-3 i/ili PD-L1 detektuje se testom kojim se može detektovati nivo LAG-3 i/ili PD-L1, redom, RNK u uzorku tumora. U nekim tehničkim rešenjima, eksprimiranje LAG-3 i/ili PD-L1 detektuje se testom na bazi RT-PCR. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje testa na bazi RT-PCR uključuje procenu nivoa ekspresije LAG-3 i/ili PD-L1 RNK u testnom uzorku tkiva u odnosu na prethodno određeni nivo.
[0051] Inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. U nekim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitelo je bispecifično antitelo.
[0052] U nekim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži (a) CDR1 varijabilnog regiona teškog lanca koji uključuje sekvencu navedenu u SEQ ID NO:7; (b) CDR2 varijabilnog regiona teškog lanca koji uključuje sekvencu navedenu u SEQ ID NO:8; (c) CDR3 varijabilnog regiona teškog lanca koji uključuje sekvencu navedenu u SEQ ID NO:9; (d) CDR1 varijabilnog regiona lakog lanca koji uključuje sekvencu navedenu kao SEQ ID NO: 10; (e) CDR2 varijabilnog regiona lakog lanca koji uključuje sekvencu navedenu kao SEQ ID NO:11; i (f) CDR3 varijabilnog regiona lakog lanca koji uključuje sekvencu navedenu kao SEQ ID NO: 12.
[0053] U nekim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži varijabilne regione teškog i lakog lanca koji uključuju sekvence navedene u SEQ ID NO:3, odnosno 5.
[0054] U nekim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitelo je MK-4280 (28G-10), REGN3767, GSK2837781, IMP731 (H5L7BW), BAP050, IMP-701 (LAG-525), IMP321, FS-118, Sym022, TSR-033, MGD013, FS118, ili GSK2831781.
[0055] U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor PD-1 puta je anti-PD-1 antitelo ili njegov antigenvezujući fragment. U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži (a) CDR1 varijabilnog regiona teškog lanca koji uključuje sekvencu navedenu u SEQ ID NO:23; (b) CDR2 varijabilnog regiona teškog lanca koji uključuje sekvencu navedenu u SEQ ID NO:24; (c) CDR3 varijabilnog regiona teškog lanca koji uključuje sekvencu navedenu u SEQ ID NO:25; (d) CDR1 varijabilnog regiona lakog lanca koji uključuje sekvencu navedenu u SEQ ID NO:26; (e) CDR2 varijabilnog regiona lakog lanca koji uključuje sekvencu navedenu u SEQ ID NO:27; i (f) CDR3 varijabilnog regiona lakog lanca koji uključuje sekvencu navedenu u SEQ ID NO:28.
[0056] U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži varijabilne regione teškog i lakog lanca koji uključuju sekvence navedene u SEQ ID NO:19, odnosno 21.
[0057] U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži teške i lake lance koji uključuju sekvence navedene u SEQ ID NO:17, odnosno 18.
[0058] U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo je pembrolizumab (KEYTRUDA; MK-3475), pidilizumab (CT-011), ili nivolumab (OPDIVO; BMS-936558).
[0059] U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor PD-1 puta je anti-PD-L1 antitelo ili njegov antigenvezujući fragment. U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 antitelo je atezolizumab (Tecentriq ili RG7446), durvalumab (Imfinzi ili MEDI4736), avelumab (Bavencio) ili BMS-936559.
[0060] U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor PD-1 puta je anti-PD-L2 antitelo ili njegov antigenvezujući fragment.
[0061] U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor imunske kontrolne tačke je antagonist CTLA-4, antagonist CD80, antagonist CD86, antagonist Tim-3, antagonist TIGIT, antagonist CD20, antagonist CD96, antagonist IDO1, antagonist STING, antagonist GARP, antagonist CD40, antagonist A2aR, antagonist CEACAM1 (CD66a), antagonist CEA, antagonist CD47 antagonist PVRIG, antagonist TDO, antagonist VISTA, ili antagonist KIR.
[0062] U nekim tehničkim rešenjima, postupak obuhvata najmanje jedan ciklus primene, pri čemu je ciklus period od osam nedelja, pri čemu se u svakom od najmanje jednog ciklusa, primenjuju četiri doze anti-LAG-3 antitela u dozi od 3, 20, 80, 160, ili 240 mg.
[0063] U nekim tehničkim rešenjima, postupak obuhvata najmanje jedan ciklus primene, pri čemu je ciklus period od osam nedelja, pri čemu se u svakom od najmanje jednog ciklusa, primenjuju četiri doze anti-PD-1 antitela u dozi od 80 ili 240 mg.
[0064] U nekim tehničkim rešenjima, postupak obuhvata najmanje jedan ciklus primene, pri čemu je ciklus period od osam nedelja, pri čemu se u svakom od najmanje jednog ciklusa, primenjuju četiri doze anti-PD-L1 antitela u dozi od 3, 20, 80, 160, ili 240 mg.
[0065] U nekim tehničkim rešenjima, postupak obuhvata najmanje jedan ciklus primene, pri čemu je ciklus period od osam nedelja, pri čemu se u svakom od najmanje jednog ciklusa, primenjuju četiri doze anti-LAG-3 antitela u dozi od 3, 20, 80, 160, ili 240 mg i četiri doze anti-PD-1 antitela se primenjuju u dozi od 80 ili 240 mg.
[0066] U nekim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitelo i anti-PD-1 antitelo primenjuju se u sledećim dozama: (a) 3 mg anti-LAG-3 antitela i 80 mg anti-PD-1 antitela; (b) 3 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela; (c) 20 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela; (d) 80 mg anti-LAG-3 antitela i 160 mg anti-PD-1 antitela; (e) 80 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela; (f) 160 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela, ili (g) 240 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela.
[0067] U nekim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitelo i anti-PD-1 antitelo primenjuju se u dozi od 80 mg anti-LAG-3 antitela i 160 mg anti-PD-1 antitela.
[0068] U nekim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitelo i anti-PD-1 antitelo primenjuju se u dozi od 80 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela.
[0069] U nekim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitelo i anti-PD-1 antitelo primenjuju se u dozi od 160 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela.
[0070] U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 i anti-LAG-3 antitela ili njihovi antigen-vezujući fragmenti formulisani su za intravensku primenu.
[0071] U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 i anti-LAG-3 antitela ili njihovi antigen-vezujući fragmenti formulisani su zajedno. U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 i anti-LAG-3 antitela ili njihovi antigen-vezujući fragmenti formulisani su zasebno.
[0072] U nekim tehničkim rešenjima, lečenje se sastoji od najviše 12 ciklusa.
[0073] U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuje se na dane 1, 15, 29, i 43 svakog ciklusa.
[0074] U nekim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuje se na dane 1, 15, 29, i 43 svakog ciklusa.
[0075] U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuje se pre primene anti-LAG-3 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. U nekim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuje se unutar oko 30 minuta pre primene anti-PD-1 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuje se posle primene anti-LAG-3 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuje se pre primene anti-LAG-3 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuje se istovremeno sa anti-LAG-3 antitelom ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom.
[0076] U nekim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment i inhibitor PD-1 puta primenjuju se kao prva linija lečenja. U nekim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment i inhibitor PD-1 puta primenjuju se kao druga linija lečenja.
[0077] U nekim tehničkim rešenjima, postupak stavljen na uvid javnosti u ovom tekstu uključuje još i primenu najmanje jednog dodatnog terapijskog sredstva. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedno dodatno terapijsko sredstvo je hemioterapijsko sredstvo. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedno dodatno terapijsko sredstvo je inhibitor imunske kontrolne tačke.
[0078] U nekim tehničkim rešenjima, postupak proizvodi najmanje jedan terapijski efekat odabran od smanjenja veličine tumora, smanjenja broja metastatskih lezija tokom vremena, kompletnog odgovora, delimičnog odgovora, i stabilne bolesti.
[0079] U nekim tehničkim rešenjima, primena anti-LAG-3 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta i inhibitora PD-1 puta aktivira pacijentove T ćelije. U nekim tehničkim rešenjima, primena anti-LAG-3 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta i inhibitora PD-1 puta indukuje ekspresiju markera aktivacije pacijentovih T ćelija.
[0080] U nekim tehničkim rešenjima, primena anti-LAG-3 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta rezultuje zauzimanjem najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, ili najmanje oko 100% LAG-3 receptora na pacijentovim T ćelijama. U nekim tehničkim rešenjima, T ćelije su CD8+ T ćelije. U nekim tehničkim rešenjima, T ćelije su T ćelije koje infiltriraju tumor.
[0081] U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor PD-1 puta uključuje anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment.
[0082] Još jedan aspekt koji je stavljen na uvid javnosti, ali za koji se ne zahteva zaštita ovde, odnosi se na komplet za upotrebu u postupku lečenja humanog pacijenta obolelog od malignog tumora, pri čemu je predviđeno da pacijent odgovara na lečenje kada uzorak pacijentovog malignog tumora je LAG-3-pozitivan, i pri čemu je uzorak LAG-3 pozitivan kada uzorak sadrži najmanje oko 1% ćelija koje eksprimiraju LAG-3, pri čemu ćelije koje eksprimiraju LAG-3 uključuju limfocite koji infiltriraju tumor, komplet sadrži: dozu anti-LAG-3 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta u rasponu od oko 0.1 do oko 10 mg/kg telesne mase; dozu anti-PD-1 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta u rasponu od oko 0.1 do oko 10 mg/kg telesne mase; i uputstvo za upotrebu anti-LAG-3 antitela i anti-PD-1 antitela ili njihovih antigen-vezujućih fragmenata u bilo kojem od postupaka koji su stavljeni na uvid javnosti u ovom tekstu.
[0083] Primer postupka identifikovanja pacijenta refraktornog na lečenje antagonistom PD-1 uključuje određivanje nivoa ekspresije LAG-3, pri čemu povišen nivo ekspresije LAG-3 posle lečenja antagonistom PD-1, u poređenju sa nivoom ekspresije LAG-3 pre lečenja antagonistom PD-1, ukazuje na to da je pacijent refraktoran na lečenje antagonistom PD-1. Primer postupka identifikovanja pacijenta kod kojeg postoji rizik da postane refraktoran na lečenje antagonistom PD-1 uključuje određivanje nivoa ekspresije LAG-3, pri čemu povišen nivo ekspresije LAG-3 posle lečenja antagonistom PD-1, u poređenju sa nivoom ekspresije LAG-3 pre lečenja antagonistom PD-1, ukazuje na to da kod pacijenta postoji rizik da postane refraktoran na lečenje antagonistom PD-1. Primer postupka identifikovanja pacijenta koji će verovatno odgovoriti na LAG-3 terapiju uključuje određivanje nivoa ekspresije LAG-3 kod pacijenta, pri čemu povišen nivo ekspresije LAG-3 posle lečenja antagonistom PD-1, u poređenju sa nivoom ekspresije LAG-3 pre lečenja antagonistom PD-1, ukazuje na to da će pacijent verovatno odgovoriti na LAG-3 terapiju. Primer postupka odabira pacijenta za lečenje LAG-3 terapijom uključuje određivanje nivoa ekspresije LAG-3 kod pacijenta, pri čemu povišeni nivo ekspresije LAG-3 posle lečenja antagonistom PD-1, u poređenju sa nivoom ekspresije LAG-3 pre lečenja antagonistom PD-1, ukazuje na to da će pacijent verovatno odgovoriti LAG-3 terapiju. U jednom tehničkom rešenju, antagonist PD-1 je inhibitor PD-1. U određenim tehničkim rešenjima, antagonist PD-1 je PD-1 antitelo. U nekim tehničkim rešenjima, LAG-3 terapija je inhibitor LAG-3. U posebnim tehničkim rešenjima, LAG-3 terapija je anti-LAG-3 antitelo. U jednom tehničkom rešenju, LAG-3 terapija je kombinovana terapija. U tehničkom rešenju, LAG-3 kombinovana terapija je kombinacija anti-LAG-3 antitela i anti-PD-1 antitela.
KRATAK OPIS SLIKA
[0084]
Slika 1. Obrasci bojenja zapaženi u uzorcima obojenim monopleksnom LAG-3 imunohistohemijom (IHC).
Slika 2. Učestalost distribucije LAG-3+ ćelija kao udeo u ukupnim ćelijama tumora u uzorku analiziranom monopleksnom LAG-3 IHC.
Slike 3A-B. (Slika 3A) Dizajn studije i završne tačke. (Slika 3B) Ključni kriterijumi podobnosti za pacijente u ekspanzionoj kohorti melanom prethodna IO.
Slika 4. Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti.
Slika 5. Pre terapije.
Slika 6. Status ekspresije LAG-3 prvih 40 melanoma koji su iskusili IO.
Slika 7. Odgovor pacijenata sa melanomom koji je progredirao na prethodnoj anti-PD1/PD-L1 terapiji, po proceni istraživača.
Slika 8. Ekspresija LAG-3 potencira odgovor.
Slika 9. Dubina i trajanje odgovora prema ekspresiji LAG-3.
Slika 10. Dužina preživljavanja bez progresije.
Slika 11. Odgovor prema polaznim karakteristikama (procenio istraživač).
Slika 12. Status ekspresije LAG-3 uzoraka tumora želuca. U monopleksnom IHC testu 48% (10/21) uzoraka ocenjeno je kao LAG-3-pozitivno, uz korišćenje 1% kao granične vrednosti.
Slika 13. Promena veličine ciljne lezije kod pacijenata sa kancerom želuca u odgovoru na lečenje kombinacijom anti-LAG-3 i anti-PD-1 antitela. LAG-3-pozitivni tumori bili su zastupljeniji među pacijentima koji su odgovarali na lečenje. Odgovor tumora određivan je prema RECIST. Pacijenti u ovoj studiji nisu ranije bili izloženi anti-PD-1/PD-L1 terapiji. Slika 14. Status ekspresije LAG-3 tumorskih uzoraka kancera pločastih ćelija glave i vrata (squamous cell cancer of the head and neck, SCCHN), karcinoma bubrega, hepatocelularnog karcinoma (hepatocellular carcinoma, HCC), i NSCLC određen monopleksnim IHC testom.
Slika 15A i B. Slika 15A. Preseci pigmentisanog melanoma. Nukleusi su kontraobojeni hematoksilinom, sa ili bez izbeljivanja. Slika 15B. LAG-3 IHC pigmentisanog melanoma sa ili bez prethodnog izbeljivanja. Nukleusi su kontraobojeni hematoksilinom.
Slika 16. Ažurirani dizajn studije i završne tačke.
Slika 17. Ažurirane početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti.
Slika 18. Ažurirane prethodne terapije.
Slika 19. Ažurirana antitumorska aktivnost kombinovane terapije BMS-986016 i nivolumabom.
Slika 20. Ažurirani odgovor prema polaznim karakteristikama i ekspresiji LAG-3.
Slika 21. Ažurirana najbolja promena veličine ciljne lezije po ekspresiji LAG-3 i PD-L1. Slika 22. Ažurirana dubina i trajanje odgovora po ekspresiji LAG-3 i PD-L1.
Slika 23. Ažurirano kontinuirano kliničko praćenje.
Slika 24. Uloga LAG-3 i PD-1 u iscrpljivanju T-ćelija i predložena klinička korisnost kombinacije sa nivolumabom.
Slika 25. LAG-3 obrazac ekspresije pomoću IHC bojenja svih nukleisanih ćelija u uzorcima melanoma.
Slike 26A-F. Udruženost LAG-3 sa imunskim i zapaljenskim biomarkerima: (A) LAG-3 naspram CD8, (B) LAG-3 naspram FOXP3, (C) LAG-3 naspram CD163, (D) LAG-3 naspram CD68, (E) LAG-3 naspram PD-L1, (F) LAG-3 naspram MHC II.
Slika 27. Odnos LAG-3-pozitivnih limfocita koji infiltriraju tumor (tumor infiltrating lymphocytes, TIL) u tumorima koji sadrže <1% ili ≤1% MHC II-pozitivnih tumorskih ćelija.
Slike 28A-C. Odnos između klastera zapaljenja i ekspresije biomarkera u (A) kanceru urotela, (B) NSCLC, i (C) svim tipovima tumora.
Slike 29A-C. Heterogena ekspresija MHC II tumorskih ćelija i LAG-3 TIL. (A) Broj LAG-3 TIL u regionima tumorskih ćelija sa visokim MHC II i niskim MHC II u karcinomu urotela. (B-C) Odnos LAG-3 TIL ćelija u regionima tumorskih ćelija sa visokim MHC II i niskim MHC II u uzorcima karcinoma urotela i želuca.
Slike 30A i B. Nivoi LAG-3 iRNK pri skriningu i u nedeljama 2-4 monoterapije nivolumabom.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0085] U jednom aspektu, predmetni pronalazak odnosi se na inhibitor ili antitelo za upotrebu u poboljšanom postupku lečenja malignih tumora kod humanog pacijenta. Posebno, predmetni pronalazak pokazuje da se primenom anti-LAG-3 antitela u kombinaciji sa anti-PD-1 antitelom postižu iznenađujuće poboljšani ishodi lečenja u populaciji pacijenata koji imaju LAG-3-pozitivan maligni tumor, u poređenju sa populacijom koja sadrži pacijente koji imaju i LAG-3-pozitivne i LAG-3 negativne tumore. Prema tome, ovde je opisan postupak za identifikovanje pacijenata sa LAG-3-pozitivnim tumorom, npr., melanomom. U jednom aspektu, pronalazak stavljen na uvid javnosti u ovom tekstu odnosi se na inhibitor ili antitelo za upotrebu u postupku lečenja LAG-3-pozitivnog malignog tumora primenom kombinacije inhibitora LAG-3 (npr., anti-LAG-3 antitela) i inhibitora PD-1 puta (npr., anti-PD-1 antitelo), kako je definisano u pridruženim patentnim zahtevima.
1. Definicije
[0086] U cilju lakšeg razumevanja predmetne objave, najpre se definišu određeni pojmovi. Kako se koriste u ovoj patentnoj prijavi, osim ako ovde nije jasno navedeno drugačije, svaki od sledećih izraza imaće značenje navedeno u nastavku. Dodatne definicije navedene su u čitavoj patentnoj prijavi.
[0087] "Antitelo" (Ab) uključivaće, bez ograničavanja, glikoproteinski imunoglobulin koji se specifično vezuje za antigen i sadrži najmanje dva teška (H) lanca i dva laka ( L) lanca međusobno povezana disulfidnim vezama, ili njihove antigen-vezujuće delove. Svaki H lanac sadrži varijabilni region teškog lanca (ovde skraćeno VH) i konstantni region teškog lanca. Konstantni region teškog lanca sadrži tri konstantna domena, CH1, CH2i CH3. Svaki laki lanac sadrži varijabilni region lakog lanca (ovde skraćeno VL) i konstantni region lakog lanca. Konstantni region lakog lanca sadrži jedan konstantni domen, CL. VHi VLregioni se dodatno mogu podeliti na regione hipervarijabilnosti, oznečene kao regioni koji određuju komplementarnost (complementarity determining regions, CDR), koji su isprekidani konzervativnijim regionima označenim kao regioni okvira (framework regions, FR). Svaki VHi VLsadrži tri CDR i četiri FR, aranžirana od aminoterminusa ka karboksi-terminusu sledećim redom: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Varijabilni regioni teških i lakih lanaca sadrže vezujući domen koji interaguje sa antigenom. Konstantni regioni antitela mogu posredovati pri vezivanju imunoglobulina sa tkivima ili faktorima domaćina, uključujući različite ćelije imunskog sistema (npr., efektorske ćelije) i prvu komponentu (C1q) klasičnog sistema komplementa. Teški lanac može imati ili nemati C-terminalni lizin. Ukoliko ovde nije drugačije navedeno, amino-kiseline u varijabilnim regionima numerisane su korišćenjem Kabat-ovog sistema numerisanja, a one u konstantnim regionima numerisane su korišćenjem EU sistema.
[0088] Imunoglobulin može biti poreklom od bilo kojeg uobičajeno poznatog izotipa, uključujući, ali ne ograničavajući se na IgA, sekretorni IgA, IgG i IgM. Potklase IgG takođe su dobro poznate stručnjacima u oblasti i uključuju, ali se ne ograničavaju na humani IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4. "Izotip" se odnosi na klasu ili potklasu antitela (npr., IgM ili IgG1) kodiranu genima konstantnog regiona teškog lanca. Pojam "antitelo" uključuje, kao primer, monoklonska i poliklonska antitela; himerna i humanizovana antitela; humana ili nehumana antitela; potpuno sintetska antitela; i jednolančana antitela. Nehumano antitelo može biti humanizovano postupcima rekombinacije da bi mu se smanjila imunogenost za čoveka. Kada nije jasno navedeno, i ukoliko kontekst ne ukazuje drugačije, izraz "antitelo" uključuje monospecifična, bispecifična, ili multispecifična antitela, kao i jednolančano antitelo. U tehničkim rešenjima, antitelo je bispecifično antitelo. U drugim tehničkim rešenjima, antitelo je monospecifično antitelo.
[0089] Kako se koristi u ovom tekstu, "IgG antitelo" ima strukturu prirodnog IgG antitela, tj., ono ima isti broj teških i lakih lanaca i disulfidnih veza kao prirodno IgG antitelo iste potklase. Na primer, anti-ICOS IgG1, IgG2, IgG3 ili IgG4 antitelo sastoji se od dva teška lanca (HC) i dva laka lanca (LC), pri čemu su dva teška lanca i laki lanci povezani istim brojem i lokacijom disulfidnih mostova kao što se to sreće u prirodnim IgG1, IgG2, IgG3, odnosno IgG4 antitelima (ukoliko antitelo nije mutirano da bi se modifikovale disulfidne veze)
[0090] "Izolovano antitelo" odnosi se na antitelo koje suštinski ne sadrži druga antitela koja imaju različite antigenske specifičnosti (npr., izolovano antitelo koje se vezuje specifično za PD-1 suštinski ne sadrži antitela koja se specifično vezuju za antigene različite od PD-1). Izolovano antitelo koje se specifično vezuje za PD-1 može, međutim, posedovati unakrsnu reaktivnost sa drugim antigenima, kao što su PD-1 molekuli iz različitih vrsta. Pored toga, izolovano antitelo može suštinski da ne sadrži drugi ćelijski materijal i/ili hemikalije.
[0091] Antitelo može biti antitelo koje je izmenjeno (npr., mutacijom, delecijom, supstitucijom, konjugacijom sa komponentom koja ne pripada antitelu). Na primer, antitelo može uključivati jednu ili više varijantnih amino-kiselina (u poređenju sa prirodnim antitelom) čime se menja osobina (npr., funkcionalna osobina) antitela. Na primer, u struci je poznat veliki broj takvih alteracija koje utiču, npr., na poluživot, efektorsku funkciju, i/ili imunski odgovor na antitelo, kada se nađe u pacijentu. Izraz antitelo obuhvata i veštačke polipeptidne konstrukte koji sadrže najmanje jedno antigen-vezujuće mesto izvedeno iz antitela.
[0092] Izraz "monoklonsko antitelo" ("mAb") odnosi se na neprirodni preparat molekula antitela jednomolekularne kompozicije, tj., molekule antitela čije su primarne sekvence suštinski identične, i koji ispoljava jednu vezujuću specifičnost i afinitet za određeni epitop. mAb je primer izolovanog antitela. MAb mogu se proizvesti pomoću hibridoma, rekombinantno, transgeno ili drugim tehnikama poznatim stručnjacima u oblasti.
[0093] "Humano" antitelo (HuMAb) odnosi se na antitelo koje ima varijabilne regione u kojima su i regioni okvira i CDR regioni poreklom iz imunoglobulinskih sekvenci humane germinativne linije. Pored toga, ako antitelo sadrži konstantni region, konstantni region je takođe izveden iz imunoglobulinskih sekvenci humane germinativne linije. Humana antitela pronalaska mogu uključivati aminokiselinske rezidue koje nisu kodirane imunoglobulinskim sekvencama humane germinativne linije (npr., mutacije uvedene nasumičnom ili ciljanom mutagenezom in vitro ili somatskom mutacijom in vivo). Međutim, izraz "humano antitelo", kako se ovde koristi, ne uključuje antitela u kojima su CDR sekvence poreklom iz germinativne linije druge vrste sisara, na primer miša, nakalemljene u sekvence humanog okvira. Izrazi "humana" antitela i "potpuno humana" antitela koriste se kao sinonimi.
[0094] "Humanizovano antitelo" odnosi se na antitelo u kojem su neke, većina ili sve aminokiseline izvan CDR domena nehumanog antitela zamenjene odgovarajućim amino-kiselinama poreklom iz humanih imunoglobulina. U jednom tehničkom rešenju humanizovane forme antitela, neke, većina ili sve amino-kiseline izvan CDR domena zamenjene su amino-kiselinama iz humanih imunoglobulina, dok su neke, većina ili sve amino-kiseline unutar jednog ili više CDR regiona nepromenjene. Male adicije, delecije, insercije, supstitucije ili modifikacije amino-kiselina dopuštene su sve dok ne poništavaju sposobnost antitela da se veže sa određenim antigenom. "Humanizovano" antitelo zadržava antigensku specifičnost sličnu onoj originalnog anttiela.
[0095] "Himerno antitelo" odnosi se na antitelo u kojem su varijabilni regioni izvedeni iz jedne vrste, a konstantni regioni su izvedeni iz druge vrste, na primer antitela u kojima su varijabilni regioni izvedeni iz mišjeg antitela, a konstantni regioni su izvedeni iz humanog antitela.
[0096] "Anti-antigensko" antitelo odnosi se na antitelo koje se specifično vezuje za antigen. Na primer, anti-PD-1 antitelo vezuje se specifično za PD-1 i anti-LAG-3 antitelo vezuje se specifično za LAG-3.
[0097] "Antigen-vezujući deo" antitela (nazvan i "antigen-vezujući fragment") odnosi se na jedan ili više fragmenata antitela koji zadržavaju sposobnost da se specifično vežu za antigen za koji se vezuje celo antitelo. Pokazano je da antigen-vezujuća funkcija antitela može da se izvrši fragmentima ili delovima antitela pune dužine. Primeri vezujućih fragmenata obuhvaćenih izrazom "antigen-vezujući deo" ili "antigen-vezujući fragment" antitela, npr., anti-LAG-3 antitela opisanog ovde, uključuju:
(1) Fab fragment (fragment dobijen sečenjem papainom) ili sličan monovalentan fragment koji se sastoji od VL, VH, LC i CH1 domena;
(2) F(ab')2 fragment (fragment dobijen sečenjem pepsinom) ili sličan bivalentan fragment koji sadrži dva Fab fragmenta povezana disulfidnim mostom u regionu šarke;
(3) Fd fragment koji se sastoji od VH i CH1 domena;
(4) Fv fragment koji se sastoji od VL i VH domena jednog kraka antitela,
(5) jednodomensko antitelo (dAb) (Ward i sarad., (1989) Nature 341:544-46), koje se sastoji od VH domena;
(6) bi-jednodomensko antitelo koje se sastoji od dva VH domena spojena šarkom (dvojnoafinitetna reciljajuća antitela (dual-affinity re-targeting antibodies, DART));
(7) imunoglobulin sa dvojnim varijabilnim domenom;
(8) izolovani region koji određuje komplementarnost (CDR); i
(9) kombinaciju dva ili više izolovanih CDR, koji opciono mogu biti spojeni sintetskim linkerom. Pored toga, iako su dva domena Fv fragmenta, VL i VH, kodirana različitim genima, oni se mogu spojiti, korišćenjem rekombinantnih postupaka, sintetskim linkerom koji im omogućava da budu napravljeni kao jedan proteinski lanac u kojem se VL i VH regioni sparuju da formiraju monovalentne molekule (poznate kao jednolančani Fv (single chain Fv, scFv); videti npr., Bird i sarad. (1988) Science 242:423-426; i Huston i sarad. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Takva jednolančana antitela takođe su obuhvaćena izrazom "antigen-vezujući deo" ili "antigen-vezujući fragment" antitela. Ovi fragmenti antitela dobijaju se korišćenjem uobičajenih tehnika poznatih stručnjacima u oblasti, a fragmenti se ispituju u pogledu upotrebljivosti na isti način kao i intaktna antitela. Antigen-vezujući delovi mogu se proizvesti tehnikama rekombinantne DNK ili enzimskim ili hemijskim sečenjem intaktnih imunoglobulina.
[0098] Izraz "LAG-3", "LAG3", ili "limfocitni aktivacioni gen-3" odnosi se na limfocitni aktivacioni gen-3. Izraz LAG-3 kako se ovde koristi, uključuje humani LAG-3 (hLAG-3), varijante, izoforme, i homologe vrste za hLAG-3, i analoge koji imaju najmanje jedan zajednički epitop sa hLAG-3. Izraz LAG-3, kako se ovde koristi, uključuje varijante, izoforme, homologe, ortologe i paraloge. Na primer, antitela specifična za humani LAG-3 protein mogu, u određenim slučajevima, unakrsno reagovati sa LAG-3 proteinom iz vrste različite od čoveka. U drugim tehničkim rešenjima, antitela specifična za humani LAG-3 protein mogu biti potpuno specifična za humani LAG-3 protein i mogu da ne ispoljavaju unakrsnu reaktivnost vrsta ili druge tipove unakrsne reaktivnosti, ili mogu unakrsno reagovati sa LAG-3 iz određenih drugih vrsta, ali ne iz svih drugih vrsta (npr., unakrsno reaguju sa LAG-3 majmuna, ali ne i sa LAG-3 miša). Izraz "humani LAG-3" odnosi se na humanu sekvencu LAG-3, na primer kompletnu aminokiselinsku sekvencu humanog LAG-3, koja ima Genbank pristupni br. NP_002277 (SEQ ID NO:13). Izraz "mišji LAG-3" odnosi se na mišju sekvencu LAG-3, na primer kompletnu aminokiselinsku sekvencu mišjeg LAG-3, koja ima Genbank pristupni br. NP_032505. LAG-3 je u struci poznat i kao, na primer, CD223. Sekvenca humanog LAG-3 može se razlikovati od humanog LAG-3 sa Genbank pristupnim br. NP_002277 po posedovanju, npr., konzerviranih mutacija ili mutacija u nekozerviranim regionima i LAG-3 ima suštinski istu biološku funkciju kao humani LAG-3 sa Genbank pristupnim br. NP_002277. Na primer, biološka funkcija humanog LAG-3 je da poseduje epitop u vanćelijskom domenu LAG-3 koji se specifično vezuje sa antitelom iz ove objave ili, biološka funkcija humanog LAG-3 je da se veže za MHC molekule klase II.
[0099] Određena sekvenca humanog LAG-3 obično će biti najmanje 90% identična po aminokiselinskoj sekvenci sa humanim LAG-3 sa Genbank pristupnim br. NP_002277 i sadržaće aminokiselinske rezidue koje aminokiselinsku sekvencu identifikuju kao humanu kada se upoređuje sa aminokiselinskom sekvencom LAG-3 drugih vrsta (npr., miša). U određenim slučajevima, humani LAG-3 može biti najmanje 95%, ili čak najmanje 96%, 97%, 98%, ili 99% identičan po aminokiselinskoj sekvenci sa LAG-3 sa Genbank pristupnim br. NP_002277. U određenim tehničkim rešenjima, sekvenca humanog LAG-3 pokazaće ne više od 10 razlika u amino-kiselinama u odnosu na sekvencu LAG-3 sa Genbank pristupnim br. NP_002277. U određenim tehničkim rešenjima, humani LAG-3 može pokazati ne više od 5, ili čak ne više od 4, 3, 2, ili 1 aminokiselinsku razliku u odnosu na sekvencu LAG-3 sa Genbank pristupnim br. NP_002277. Procenat identičnosti može se odrediti kako je opisano u ovom tekstu.
[0100] Kako se koriste u ovom tekstu, izrazi "programirana smrt 1", "programirana ćelijska smrt 1", "protein PD-1", "PD-1", "PD1", "PDCD1", "hPD-1" i "hPD-I" koriste se naizmenično i uključuju varijante, izoforme, homologe vrste za humani PD-1, i analoge koji imaju najmanje jedan zajednički epitop sa PD-1. Kompletna sekvenca PD-1 može se naći pod GenBank pristupnim br. U64863 (SEQ ID NO:29).
[0101] Protein programirana smrt 1 (PD-1) je inhibitorni član CD28 familije receptora, koja uključuje i CD28, CTLA-4, ICOS i BTLA. PD-1 se eksprimira na aktiviranim B ćelijama, T ćelijama, i mijeloidnim ćelijama (Agata i sarad., gore; Okazaki i sarad. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett i sarad. (2003) J Immunol 170:711-8). Inicijalni članovi familije, CD28 i ICOS, otkriveni su na osnovu funkcionalnih efekata u pojačavanju proliferacije T ćelija posle dodavanja monoklonskih antitela (Hutloff i sarad. Nature (1999); 397:263-266; Hansen i sarad. Immunogenics (1980); 10:247-260). PD-1 je otkriven tokom skrininga za diferencijalnu ekspresiju u apoptotskim ćelijama (Ishida i sarad. EMBO J (1992); 11:3887-95). Drugi članovi familije, CTLA-4 i BTLA, otkriveni su pretragom za diferencijalnu ekspresiju u citotoksičnim T limfocitima, odnosno TH1 ćelijama. CD28, ICOS i CTLA-4 imaju nesparenu cisteinsku reziduu koja omogućava homodimerizaciju. Nasuprot tome, sugerisano je da PD-1 postoji kao monomer, i nema nesparenu cisteinsku reziduu karakterističnu za druge članove familije CD28.
[0102] PD-1 gen je transmembranski protein tipa I od 55 kDa koji je deo superfamilije Ig gena (Agata i sarad. (1996) Int Immunol 8:765-72). PD-1 sadrži membrana-proksimalni imunoreceptorski inhibitorni motiv baziran na tirozinu (immunoreceptor tyrosine inhibitory motif, ITIM) i membrana-distalni preklopni motiv baziran na tirozinu (tyrosine-based switch motif, ITSM) (Thomas, M. L. (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E and Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91). Iako strukturno sličan sa CTLA-4, PD-1 ne sadrži MYPPPY motiv (SEQ ID NO: 32) koji je kritičan za B7-1 i B7-2 vezivanje. Identifikovana su dva liganda za PD-1, PD-L1 i PD-L2, za koje je pokazano da negativno regulišu aktivaciju T ćelija posle vezivanja za PD-1 (Freeman i sarad. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman i sarad. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter i sarad. (2002) Eur J Immunol 32:634-43). Oba, PD-L1 i PD-L2 su B7 homolozi koji se vezuju za PD-1, ali se ne vezuju za druge članove CD28 familije. PD-L1 je čest u različitim humanim kancerima (Dong i sarad. (2002) Nat. Med.8:787-9). Interakcija između PD-1 i PD-L1 rezultuje smanjenjem broja limfocita koji infiltriraju tumor, sniženjem proliferacije posredovane T-ćelijskim receptorom, i izbegavanjem imunskog sistema od strane kancerskih ćelija (Dong i sarad. (2003) J. Mol. Med.81:281-7; Blank i sarad. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi i sarad. (2004) Clin. Cancer Res.10:5094-100). Imunska supresija može da se poništi inhibiranjem lokalne interakcije PD-1 sa PD-L1, i efekat je aditivan kada se blokira i interakcija PD-1 sa PD-L2 (Iwai i sarad. (2002) Proc. Nat'1. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown i sarad. (2003) J. Immunol.170:1257-66).
[0103] S obzirom na to da je PD-1 inhibitorni član familije CD28, životinje sa nedostatkom PD-1 razvijaju različite autoimunske fenotipove, uključujući autoimunsku kardiomiopatiju i sindrom sličan lupusu, sa artritisom i nefritisom (Nishimura i sarad. (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura i sarad. (2001) Science 291:319-22). Pored toga, utvrđeno je da PD-1 ima ulogu u autoimunskom encefalomijelitisu, sistemskom eritemskom lupusu, bolesti kalema protiv domaćina (graft-versus-host disease, GVHD), dijabetesu tipa I, i reumatoidnom artritisu (Salama i sarad. (2003) J Exp Med 198:71-78; Prokunina and Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen i sarad. (2004) Lupus 13:510). U mišjoj tumorskoj liniji B ćelija, pokazano je da je ITSM iz PD-1 esencijalan za blokiranje BCR-posredovanog Ca.sup.2+-fluksa i fosforilacije tirozina nishodnih efektorskih molekula (Okazaki i sarad. (2001) PNAS 98:13866-71).
[0104] "Ligand-1 programirane smrti (PD-L1)" je jedan od dva ćelijska površinska glikoproteinska liganda za PD-1 (drugi je PD-L2) koji posle vezivanja za PD-1 negativno regulišu aktivaciju T ćelija i sekreciju citokina. Izraz "PD-L1", kako se ovde koristi, uključuje humani PD-L1 (hPD-L1), varijante, izoforme, i homologe vrste za hPD-L1, i 5 analoga koji imaju najmanje jedan zajednički epitop sa hPD-L1. Kompletna sekvenca hPD-L1 može se naći pod GenBank pristupnim br. Q9NZQ7.
[0105] Izrazi " ligand-2 programirane smrti" i "PD-L2" kako se koriste u ovom tekstu uključuju humani PD-L2 (hPD-L2), varijante, izoforme, i homologe vrste za hPD-L2, i analoge koji imaju najmanje jedan zajednički epitop sa hPD-L2. Kompletna sekvenca hPD-L2 može se naći pod GenBank pristupnim br. Q9BQ51.
[0106] "Pacijent", kako se koristi u ovom tekstu, uključuje svakog pacijenta koji je oboleo od kancera (npr., melanoma). Izrazi "subjekt" i "pacijent" koriste se ovde naizmenično.
[0107] "Primena" odnosi se na fizičko uvođenje kompozicije koja sadrži terapijsko sredstvo u subjekta, korišćenjem bilo kojeg od različitih postupaka i sistema za dostavu poznatih stručnjacima u oblasti. Putevi primene formulacija objavljenih u ovom tekstu uključuju intravenski, intramuskularni, supkutani, intraperitonealni, spinalni ili drugi parenteralni put primene, na primer injekcijom ili infuzijom. Izraz "parenteralna primena", kako se ovde koristi, označava načine primene različite od enteralne i površinske primene, obično injekcijom i uključuje, bez ograničavanja, intravensku, intramuskularnu, intraarterijsku, intratekalnu, intralimfnu, intralezijsku, intrakapsularnu, intraorbitalnu, intrakardijalnu, intradermalnu, intraperitonealnu, transtrahealnu, supkutanu, supkutikularnu, intraartikularnu, supkapsularnu, subarahnoidnu, intraspinalnu, epiduralnu i intrasternalnu injekciju i infuziju, kao i in vivo elektroporaciju. U nekim tehničkim rešenjima, formulacija se primenjuje neparenteralnim putem, u nekim tehničkim rešenjima, oralno. Drugi neparenteralni putevi uključuju površinski, epidermalni ili mukozni put primene, na primer, intranazalni, vaginalni, rektalni, sublingvalni ili površinski. Primena se može izvesti i, na primer, jednom, više puta, i/ili tokom jednog ili više produženih perioda.
[0108] "Lečenje" ili "terapija" subjekta odnosi se na bilo koji tip intervencije ili procesa koji se izvodi na subjektu, ili primenu aktivnog sredstva kod subjekta u cilju poništavanja, ublažavanja, poboljšanja, inhibicije, usporavanja ili sprečavanja pojave, napredovanja, razvoja, ozbiljnosti ili ponovnog pojavljivanja simptoma, komplikacija ili stanja ili biohemijskih pokazatelja koji su u vezi sa bolešću.
[0109] Kako se koristi u ovom tekstu, "efektivno lečenje" odnosi se na lečenje koje proizvodi koristan efekat, npr., poboljšanje bar jednog simptoma bolesti ili poremećaja. Koristan efekat može biti u vidu poboljšanja u odnosu na početno stanje, tj. poboljšanja u odnosu na merenje ili opažanje pre početka terapije u skladu sa postupkom. Koristan efekat takođe može biti u vidu zaustavljanja, usporavanja, zaostajanja ili stabilizacije štetne progresije markera solidnog tumora. Efektivno lečenje može se odnositi na ublažavanje najmanje jednog simptoma solidnog tumora. Takvo efektivno lečenje može, npr., smanjiti bol pacijentu, smanjiti veličinu i/ili broj lezija, može smanjiti ili sprečiti metastaze tumora, i/ili može usporiti rast tumora.
[0110] Izraz "efektivna količina" odnosi se na količinu sredstva koja obezbeđuje željeni biološki, terapijski, i/ili profilaktički rezultat. Taj rezultat može biti redukcija, poboljšanje, palijacija, sniženje, odlaganje, i/ili ublažavanje jednog ili više znakova, simptoma, ili uzroka bolesti, ili bilo koja druga željena promena biološkog sistema. U vezi sa solidnim tumorima, efektivna količina uključuje količinu dovoljnu da se smanji tumor i/ili da se snizi stopa rasta tumora (na primer da se suprimira rast tumora) ili da se spreči ili odloži druga neželjena proliferacija ćelija. U nekim tehničkim rešenjima, efektivna količina je količina dovoljna da se odloži razvijanje tumora. U nekim tehničkim rešenjima, efektivna količina je količina dovoljna da se spreči ili odloži recidiv tumora. Efektivna količina može se primeniti jednom ili više puta. Efektivna količina leka ili kompozicije može: (i) smanjiti broj kancerskih ćelija; (ii) smanjiti veličinu tumora; (iii) inhibirati, retardirati, usporiti u nekoj meri i može zaustaviti infiltraciju kancerskih ćelija u periferne organe; (iv) inhibirati (tj., usporiti do neke mere i može zaustaviti metastaziranje tumora; (v) inhibirati rast tumora; (vi) sprečiti ili odložiti pojavu i/ili recidiv tumora; (vii) olakšati u nekoj meri jedan ili više simptoma udruženih sa kancerom. U jednom primeru, "efektivna količina" je količina anti-LAG-3 antitela i količina anti-PD-1 antitela, u kombinaciji, za koju je klinički dokazano da dovodi do značajnog smanjenja kancera ili usporavanja progresije kancera, kao što je uznapredovali solidni tumor. Kako se ovde koriste, izrazi "fiksna doza", "ravna doza" i "ravna-fiksna doza" koriste se naizmenično i označavaju dozu koja se primenjuje kod pacijenta bez obzira na masu ili površinu tela (body surface area, BSA) pacijenta. Fiksna ili ravna doza se, prema tome, ne određuje kao doza u mg/kg, nego kao apsolutna količina sredstva (npr., anti-LAG-3 antitela i/ili anti-PD-1 antitela).
[0111] Izraz "preživljavanje bez progresije" ili skraćeno PFS (progression-free survival), kako se ovde koristi, označava dužinu vremena u toku i posle lečenja solidnog tumora (tj., melanoma) kada pacijent živi sa bolešću, ali se ona ne pogoršava.
[0112] "Interval doziranja", kako se ovde koristi, označava period vremena koje protekne između višestrukih doza formulacije koja je ovde stavljena na uvid javnosti, primenjenih kod subjekta. Interval doziranja, prema tome, može da se navede u vidu raspona.
[0113] Izraz "učestalost doziranja" kako se ovde koristi, odnosi se na učestalost primene doza ovde objavljene formulacije u datom vremenu. Učestalost doziranja može se označiti kao broj doza u datom vremenu, npr., jednom nedeljno ili jednom u dve nedelje.
[0114] Upotreba izraza "fiksna doza" u vezi sa kompozicijom pronalaska znači da su dva ili više različitih antitela u jednoj kompoziciji prisutna u kompoziciji u određenim (fiksnim) međusobnim odnosima. U nekim tehničkim rešenjima, fiksna doza bazira se na masi (npr., mg) antitela. U određenim tehničkim rešenjima, fiksna doza bazira se na koncentraciji (npr., mg/ml) antitela. U nekim tehničkim rešenjima, odnos je najmanje oko 1:1, oko 1:2, oko 1:3, oko 1:4, oko 1:5, oko 1:6, oko 1:7, oko 1:8, oko 1:9, oko 1:10, oko 1:15, oko 1:20, oko 1:30, oko 1:40, oko 1:50, oko 1:60, oko 1:70, oko 1:80, oko 1:90, oko 1:100, oko 1:120, oko 1:140, oko 1:160, oko 1:180, oko 1:200, oko 200:1, oko 180:1, oko 160:1, oko 140:1, oko 120:1, oko 100:1, oko 90:1, oko 80:1, oko 70:1, oko 60:1, oko 50:1, oko 40:1, oko 30:1, oko 20:1, oko 15:1, oko 10:1, oko 9:1, oko 8:1, oko 7:1, oko 6:1, oko 5:1, oko 4:1, oko 3:1, ili oko 2:1 mg prvog antitela prema mg drugog antitela. Na primer, odnos 3:1 prvog antitela i drugog antitela može značiti da bočica može sadržati oko 240 mg prvog antitela i 80 mg drugog antitela ili oko 3 mg/ml prvog antitela i 1 mg/ml drugog antitela.
[0115] Upotreba izraza "ravna doza" u vezi sa kompozicijom pronalaska označava dozu koja se primenjuje kod pacijenta bez obzira na masu ili površinu tela (BSA) pacijenta. Ravna doza se prema tome ne obezbeđuje kao doza u mg/kg, nego kao apsolutna količina sredstva (npr., anti-LAG-3 antitela i/ili anti-PD-1 antitela). Na primer, osoba od 60 kg i osoba od 100 kg primiće istu dozu kompozicije (npr., 240 mg anti-PD-1 antitela i 80 mg anti-LAG-3 antitela u jednoj bočici sa fiksnom formulacijom za doziranje koja sadrži i 240 mg anti-PD-1 antitela i 80 mg anti-LAG-3 antitela (ili dve bočice sa fiksnim formulacijama za doziranje koje sadrže 120 mg anti-PD-1 antitela i 40 mg anti- LAG-3 antitela, itd.)).
[0116] Izraz "doza bazirana na masi" kada se koristi u ovom tekstu znači da se doza koja se primenjuje kod pacijenta izračunava na osnovu mase pacijenta. Na primer, kada pacijent sa telesnom masom od 60 kg zahteva 3 mg/kg anti-LAG-3 antitela u kombinaciji sa 3 mg/kg anti-PD-1 antitela, moguće je izvesti odgovarajuće količine anti-LAG-3 antitela (tj., 180 mg) i anti-PD-1 antitela (tj., 180 mg) odjednom, na osnovu odnosa 1:1 fiksne formulacije za doziranje anti-LAG3 antitela i anti-PD-1 antitela.
[0117] Izrazi "otprilike jednom nedeljno", "jednom otprilike svake nedelje", "jednom otprilike svake dve nedelje" ili bilo koji drugi slični izrazi za interval doziranja, koji se ovde koriste, označavaju približan broj i "otprilike jednom nedeljno" ili "jednom otprilike svake nedelje" može uključivati svakih sedam dana ± dva dana, tj., svakih pet dana do svakih devet dana. Učestalost doziranja "jednom nedeljno" prema tome može biti svakih pet dana, svakih šest dana, svakih sedam dana, svakih osam dana, ili svakih devet dana. "Jednom otprilike svake dve nedelje" može uključiti svakih četrnaest dana ± tri dana, tj., svakih jedanaest dana do svakih sedamnaest dana. Slične aproksimacije važe, na primer, za jednom otprilike svake tri nedelje, jednom otprilike svake četiri nedelje, jednom otprilike svakih pet nedelja, jednom otprilike svakih šest nedelja, i jednom otprilike svakih dvanaest nedelja. U nekim tehničkim rešenjima, interval doziranja jednom otprilike svakih šest nedelja ili jednom otprilike svakih dvanaest nedelja znači da se prva doza može primeniti bilo kojeg dana u prvoj nedelji, a zatim se sledeća doza može primeniti bilo kojeg dana u šestoj, odnosno dvanaestoj nedelji. U drugim tehničkim rešenjima, interval doziranja jednom otprilike svakih šest nedelja ili jednom otprilike svakih dvanaest nedelja znači da se prva doza primenjuje određenog dana prve nedelje (npr., ponedeljak) a zatim se sledeća doza primenjuje istog dana šeste, odnosno dvanaeste nedelje (tj., ponedeljak).
[0118] "Kancer" se odnosi na široku grupu različitih bolesti koje se karakterišu nekontrolisanim rastom abnormalnih ćelija u telu. Neregulisana ćelijska deoba i rast rezultuju formiranjem malignih tumora koji vrše invaziju u susedna tkiva, a mogu formirati i metastaze u udaljenim delovima tela, putem limfnog sistema ili krvotoka. "Kancer" ili "kancersko tkivo" može uključiti tumor.
[0119] Pojam "tumor" kako se koristi u ovom tekstu odnosi se na bilo koju masu tkiva koja je rezultat preteranog ćelijskog rasta ili proliferacije, bilo da je benigni (nekancerozni) ili maligni (kancerozni), uključujući prekancerozne lezije.
[0120] Izraz "LAG-3-pozitivan" ili "pozitivan na ekspresiju LAG-3", u vezi sa ekspresijom LAG-3, odnosi se na udeo ćelija u testnom uzorku tkiva koji sadrži tumorske ćelije i zapaljenske ćelije koje infiltriraju tumor (npr., T ćelije, CD8+ T ćelije, CD4+ T ćelije, FOXP3+ ćelije) iznad kojeg se uzorak tkiva ocenjuje kao onaj koji eksprimira LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, za ekspresiju LAG-3 koja se testira imunohistohemijski (IHC), LAG-3-pozitivan tumor ili tumor pozitivan na ekspresiju LAG-3 znači da najmanje oko 1%, najmanje oko 2%, najmanje oko 3%, najmanje oko 4%, najmanje oko 5%, najmanje oko 6%, najmanje oko 7%, najmanje oko 8%, najmanje oko 9%, najmanje oko 10%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, ili 100% od ukupnog broja ćelija eksprimira LAG-3. LAG-3-pozitivan tumor ili tumor pozitivan na ekspresiju LAG-3 može ovde da se označi i kao tumor koji eksprimira LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, LAG-3-pozitivan ili tumor pozitivan na ekspresiju LAG-3 znači da najmanje oko 1% od ukupnog broja ćelija na svojoj površini eksprimira LAG-3. U drugim tehničkim rešenjima, LAG-3-pozitivan ili tumor pozitivan na ekspresiju LAG-3 znači da najmanje oko 5% od ukupnog broja ćelija na svojoj površini eksprimira LAG-3. U jednom posebnom tehničkom rešenju, LAG-3-pozitivan ili tumor pozitivan na ekspresiju LAG-3 znači da 1-5% od ukupnog broja ćelija na svojoj površini eksprimira LAG-3.
[0121] Izraz "PD-L1-pozitivan" ili "pozitivan na ekspresiju PD-L1", u vezi sa ekspresijom PD-L1 na površini ćelije, odnosi se na udeo ćelija u testnom uzorku tkiva koji sadrži tumorske ćelije i zapaljenske ćelije koje infiltriraju tumor iznad kojeg se uzorak tkiva ocenjuje kao onaj koji eksprimira PD-L1 na ćelijskoj površini. Za ekspresiju na površini ćelije testiranu imunohistohemijski (IHC), npr., korišćenjem mAb 28-8, PD-L1-pozitivan tumor ili tumor pozitivan na ekspresiju PD-L1 znači da najmanje oko 0.01%, najmanje oko 0.5%, najmanje oko 1%, najmanje oko 2%, najmanje oko 3%, najmanje oko 4%, najmanje oko 5%, najmanje oko 6%, najmanje oko 7%, najmanje oko 8%, najmanje oko 9%, najmanje oko 10%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, ili najmanje oko 30% od ukupnog broja ćelija eksprimira PD-L1. PD-L1-pozitivan tumor ili tumor pozitivan na ekspresiju PD-L1 može ovde da se označi i kao tumor koji eksprimira PD-L1. U drugim tehničkim rešenjima, PD-L1-pozitivan tumor ili tumor pozitivan na ekspresiju PD-L1 znači da najmanje oko 0.1% do najmanje oko 20% od ukupnog broja ćelija eksprimira PD-L1. U određenim tehničkim rešenjima, PD-L1-pozitivan tumor ili tumor pozitivan na ekspresiju PD-L1 znači da najmanje oko 0.1% do najmanje oko 10% od ukupnog broja ćelija eksprimira PD-L1. U nekim tehničkim rešenjima, PD-L1-pozitivan tumor ili tumor pozitivan na ekspresiju PD-L1 znači da najmanje oko 1% od ukupnog broja ćelija na svojoj površini eksprimira PD-L1. U drugim tehničkim rešenjima, PD-L1-pozitivan tumor ili tumor pozitivan na ekspresiju PD-L1 znači da najmanje oko 5% od ukupnog broja ćelija na svojoj površini eksprimira PD-L1. U jednom posebnom tehničkom rešenju, PD-L1-pozitivan tumor ili tumor pozitivan na ekspresiju PD-L1 znači da najmanje oko 1%, ili 1- 5% od ukupnog broja ćelija na svojoj površini eksprimira PD-L1.
[0122] Izraz "PD-L1-negativan" ili "negativan na ekspresiju PD-L1", u vezi sa ekspresijom PD-L1 na površini ćelije, odnosi se na udeo ćelija u testnom uzorku tkiva koji sadrži tumorske ćelije i zapaljenske ćelije koje infiltriraju tumor koje nisu PD-L1-pozitivne ili nisu pozitivne na ekspresiju PD-L1.
[0123] "Imunski odgovor" odnosi se na delovanje ćelije imunskog sistema (na primer, T limfociti, B limfociti, ćelije prirodne ubice (NK), makrofagi, eozinofili, mastociti, dendritske ćelije i neutrofili) i rastvorljivih makromolekula koje proizvode bilo koje od ovih ćelija ili jetra (uključujući antitela, citokine i komplement) koje rezultuje selektivnim ciljanjem, vezivanjem, oštećivanjem, uništavanjem, i/ili eliminacijom iz tela kičmenjaka invazivnih patogena, ćelija ili tkiva inficiranih patogenima, kanceroznih ili drugih abnormalnih ćelija, ili, u slučajevima autoimunosti ili patološkog zapaljenja, normalnih humanih ćelija ili tkiva.
[0124] "Zapaljenska ćelija koja infiltrira tumor" je bilo koji tip ćelije koja tipično učestvuje u zapaljenskom odgovoru u subjektu i koja infiltrira tumorsko tkivo. Takve ćelije uključuju limfocite koji infiltriraju tumor (TIL), makrofage, monocite, eozinofile, histiocite i dendritske ćelije.
[0125] Izraz "i/ili" kada se ovde koristi treba razumeti kao specifičnu objavu svake od dve navedene odlike ili komponente, sa ili bez druge. Prema tome, izraz "i/ili" kako se koristi u izrazu kao što je "A i/ili B" ovde uključuje "A i B", "A ili B", "A" (samo) i "B " (samo). Slično, izraz "i/ili" kako se koristi u frazi kao što je "A, B, i/ili C" obuhvata svaki od sledećih aspekata: A, B i C; A, B ili C; A ili C; A ili B; B ili C; A i C; A i B; B i C; A (samo); B (samo); i C (samo).
[0126] Podrazumeva se da gde god da su aspekti opisani izrazom "sadrži/uključuje", dati su i analogni aspekti opisani terminima "koji se sastoji od" i/ili " koji se sastoji u osnovi od".
[0127] Pojmovi "oko/otprilike" ili "koji je suštinski sačinjen od" odnose se na vrednost ili kompoziciju unutar prihvatljivog raspona greške za određenu vrednost ili kompoziciju, kako je odredio prosečno obučen stručnjak u oblasti, što će delimično zavisiti od toga kako se vrednost ili kompozicija mere ili određuju, tj. od ograničenja sistema merenja. Na primer, "otprilike/oko" ili "koji je suštinski sačinjen od" može značiti unutar 1 ili više od 1 standardne devijacije, prema praksi u struci. Alternativno, "otprilike/oko" ili " koji je suštinski sačinjen od" može značiti raspon do 10% ili 20% (tj., ±10% ili ±20%). Na primer, oko 3 mg može uključiti bilo koji broj između 2.7 mg i 3.3 mg (za 10%) ili između 2.4 mg i 3.6 mg (za 20%). Pored toga, posebno u odnosu na biološke sisteme ili procese, izrazi mogu značiti do reda veličine ili do petostruko veće vrednosti. Kada su određene vrednosti ili kompozicije date u patentnoj prijavi i patentnim zahtevima, ako nije drugačije navedeno, treba pretpostaviti da "otprilike/oko" ili "sastoji se suštinski od" znači unutar prihvatljivog raspona greške za tu određenu vrednost ili kompoziciju.
[0128] Kako je ovde opisano, bilo koji raspon koncentracija, raspon procenata, raspon opsega ili raspon celih brojeva treba shvatiti tako da uključuje vrednost bilo kojeg celog broja unutar navedenog raspona i, kada je pogodno, njegove frakcije (kao što je jedan deseti deo i jedan stoti deo celog broja), osim ako nije drugačije naznačeno.
[0129] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju značenje koje uobičajeno razume stručnjak prosečno obučen u oblasti sa kojom je u vezi ova objava. Na primer, Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2. izd., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5. izd., 2013, Academic Press; i Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 2006, Oxford University Press, obezbeđuju stručnjaku opšti rečnik mnogih izraza upotrebljenih u ovoj objavi.
[0130] Jedinice, prefiksi i simboli označeni su u obliku koji prihvata Système International de Unites (SI). Numerički rasponi uključuju brojeve koji definišu raspon. Ovde navedeni podnaslovi ne predstavljaju ograničenja različitih aspekata objave, koji se mogu dobiti pozivanjem na specifikaciju u celini. Prema tome, pojmovi definisani neposredno u nastavku potpunije su definisani pozivanjem na specifikaciju u celini.
[0131] Različiti aspekti pronalaska opisani su detaljnije u pododeljcima koji slede.
2. Postupci pronalaska
[0132] U jednom aspektu, predmetni inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku korisno je za lečenje LAG-3-pozitivnog malignog tumora (npr., melanoma) kod subjekta kojem je to potrebno. Kombinovana terapija inhibitorom LAG-3 (npr., anti-LAG-3 antitelom) i inhibitorom PD-1 puta (npr., anti-PD-1 antitelom) rezultuje boljim terapijskim ishodima (npr., stopa objektivnog odgovora i stopa kontrole bolesti) u populaciji pacijenata sa LAG-3-pozitivnim malignim tumorima (npr. melanom) nego u opštoj populaciji pacijenata sa mešavinom LAG-3negativnih malignih tumora i LAG-3-pozitivnih malignih tumora. U cilju poboljšanja lečenja malignih tumora, u jednom aspektu, predmetni pronalazak omogućava identifikaciju pacijenta sa LAG-3-pozitivnim tumorom i obezbeđivanje imunoterapije inhibitorom LAG-3 (npr. anti-LAG-3 antitelom) i inhibitorom PD-1 puta (npr. anti-PD-1 antitelom).
[0133] Postupak odabira malignog tumora za imunoterapiju, kod humanog pacijenta, uključuje: (a) određivanje nivoa ekspresije LAG-3 u uzorku tumora; i (b) odabir tumora za imunoterapiju ako je tumor LAG-3-pozitivan tumor. Obezbeđen je postupak identifikovanja malignog tumora kod humanog pacijenta, kao podobnog za imunoterapiju, koji uključuje: (a) određivanje nivoa ekspresije LAG-3 u uzorku tumora; i (b) identifikovanje tumora kao podobnog za imunoterapiju ako je tumor LAG-3-pozitivan tumor. Obezbeđen je postupak identifikovanja malignog tumora kod humanog pacijenta, koji će verovatno odgovoriti na terapiju, postupak obuhvata: (a) određivanje nivoa ekspresije LAG-3 u uzorku tumora; i (b) identifikovanje tumora kao onog koji će verovatno odgovoriti na lečenje ako je tumor LAG-3 pozitivan tumor. U jednom tehničkom rešenju, pronalazak uključuje postupak identifikovanja malignog tumora kod humanog pacijenta, koji će verovatno odgovoriti na imunoterapiju, postupak obuhvata: (a) određivanje nivoa ekspresije LAG-3 u uzorku tumora; i (b) identifikovanje tumora kao onog koji će verovatno odgovoriti na lečenje ako je tumor LAG-3 pozitivan tumor. Obezbeđen je postupak klasifikovanja malignog tumora kod humanog pacijenta kao onog koji će verovatno odgovoriti na imunoterapiju, postupak obuhvata: (a) određivanje nivoa ekspresije LAG-3 u uzorku tumora; i (b) klasifikovanje tumora kao onog koji će verovatno odgovoriti na imunoterapiju ako je tumor LAG-3-pozitivan tumor. U nekim tehničkim rešenjima, imunoterapija uključuje dovođenje u kontakt tumora sa terapijski efektivnom količinom inhibitoraa LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, postupak obuhvata dovođenje u kontakt tumora sa terapijski efektivnom količinom inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, postupak obuhvata primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-1 antitelo. U određenim tehničkim rešenjima, bilo koji od predmetnih postupaka uključuje još i određivanje ekspresije PD-L1 u uzorku tumora.
[0134] Postupak identifikovanja pacijenta sa malignim tumorom koji će verovatno odgovoriti na imunoterapiju pronalaska, uključuje: (a) određivanje nivoa ekspresije LAG-3 u uzorku tumora; i (b) identifikovanje pacijenta koji će verovatno odgovoriti na lečenje ako je tumor LAG-3-pozitivan tumor. Objavljen je postupak odabira pacijenta sa malignim tumorom za imunoterapiju, postupak obuhvata: (a) određivanje nivoa ekspresije LAG-3 u uzorku tumora; i (b) odabir pacijenta za imunoterapiju ako je tumor LAG-3-pozitivan tumor. U nekim tehničkim rešenjima, imunoterapija uključuje dovođenje u kontakt tumora sa terapijski efektivnom količinom inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, postupak obuhvata dovođenje u kontakt tumora sa terapijski efektivnom količinom inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, postupak obuhvata primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-1 antitelo. U određenim tehničkim rešenjima, bilo koji od predmetnih postupaka uključuje još i određivanje ekspresije PD-L1 u uzorku tumora.
[0135] U jednom tehničkom rešenju, pronalazak obuhvata inhibitor ili antitelo za upotrebu u postupku lečenja malignog tumora kod humanog pacijenta kako je definisano u patentnim zahtevima i uključuje: primenu kod pacijenta imunoterapije ovde stavljene na uvid javnosti; pri čemu je na bazi ekspresije LAG-3 ili na bazi ekspresije LAG-3 i PD-L1 u uzorku pacijentovog tumora predviđeno da će pacijent odgovoriti na lečenje inhibitorom LAG-3 i inhibitorom PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-1 antitelo.
[0136] Inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku može se koristiti u postupku lečenja malignog tumora kod humanog pacijenta kojem je to potrebno, koji uključuje: (a) određivanje nivoa ekspresije LAG-3 ili nivoa ekspresije LAG-3 i PD-L1 u uzorku tumora; i (b) primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta ako je tumor LAG-3-pozitivan tumor ili LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan tumor. Inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku može se koristiti u postupku lečenja malignog tumora kod humanog pacijenta kojem je to potrebno, koji uključuje: (a) identifikovanje pacijenta koji ima LAG-3-pozitivan maligni tumor ili LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor; i (b) primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. Inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku može se koristiti u postupku za lečenje malignog tumora kod humanog pacijenta kojem je to potrebno, koji uključuje primenu, kod pacijenta, terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta, pri čemu je pre primene identifikovano da pacijent ima LAG-3-pozitivan maligni tumor ili LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, LAG-3-pozitivan tumor je LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan tumor. U nekim tehničkim rešenjima, LAG-3-pozitivan maligni tumor je LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-L1 antitelo. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-1 antitelo.
[0137] Inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku može se koristiti u postupku za lečenje malignog tumora kod humanog pacijenta kojem je to potrebno, koji uključuje primenu kod pacijenta imunoterapije ovde stavljene na uvid javnosti, pri čemu je pre primene identifikovano da pacijent ima LAG-3-pozitivan maligni tumor ili LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, LAG-3-pozitivan maligni tumor je LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, imunoterapija uključuje primenu terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-L1 antitelo. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-1 antitelo.
[0138] Inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku može se koristiti i u postupku za produženje perioda preživljavanja bez progresije tokom više od 12 meseci kod humanog pacijenta obolelog od malignog tumora, koji uključuje primenu kod pacijenta imunoterapije ovde stavljene na uvid javnosti, pri čemu je pre primene identifikovano da pacijent ima LAG-3-pozitivan maligni tumor ili LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor i pri čemu pacijent demonstrira preživljavanje bez progresije tokom više od 12 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, LAG-3-pozitivan maligni tumor je LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, preživljavanje pacijenta bez progresije bolesti može se produžiti, posle primene, tokom više od oko 13 meseci, oko 14 meseci, oko 15 meseci, oko 16 meseci, oko 17 meseci, oko 18 meseci, oko 2 godine, oko 3 godine, oko 4 godine, oko 5 godina, oko 6 godina, oko 7 godina, oko 8 godina, oko 9 godina, ili oko 10 godina. U nekim tehničkim rešenjima, imunoterapija uključuje primenu terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-1 antitelo. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-L1 antitelo.
[0139] Inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku može se koristiti i u postupku za smanjenje veličine tumora za najmanje 10% kod humanog pacijenta obolelog od malignog tumora, koji uključuje primenu, kod pacijenta, imunoterapije ovde stavljene na uvid javnosti, pri čemu je pre primene identifikovano da pacijent ima LAG-3-pozitivan maligni tumor (npr., melanom) ili LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor i pri čemu primena smanjuje veličinu tumora za najmanje oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90%, ili100% u poređenju sa veličinom tumora pre primene. U nekim tehničkim rešenjima, postupak obuhvata identifikovanje, pre primene, pacijenta koji ima LAG-3-pozitivan maligni tumor ili LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, LAG-3-pozitivan maligni tumor je LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, imunoterapija uključuje primenu terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-1 antitelo. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-L1 antitelo.
[0140] Inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku može se koristiti i u postupku prevencije recidiva i/ili indukovanja remisije kod pacijenta, koji uključuje primenu kod pacijenta imunoterapije ovde stavljene na uvid javnosti, pri čemu je pre primene identifikovano da pacijent ima LAG-3-pozitivan maligni tumor (npr., melanom) ili LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, postupak pronalaska uključuje (i) identifikovanje da pacijent ima LAG-3-pozitivan maligni tumor ili LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor; (ii) primenu kod pacijenta imunoterapije ovde stavljene na uvid javnosti. U nekim tehničkim rešenjima, imunoterapija uključuje primenu terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, LAG-3-pozitivan maligni tumor je LAG-3-pozitivan PD-L1 negativan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-1 antitelo. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-L1 antitelo.
[0141] Inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku može se koristiti i u postupku povišenja stope objektivnog odgovora na više od 55% u populaciji pacijenata gde je svaki pacijent iz populacije pacijenata oboleo od malignog tumora, u lečenju kancera koje uključuje primenu kod pacijenta imunoterapije ovde stavljene na uvid javnosti, pri čemu je pre primene identifikovano da svaki pacijent ima LAG-3-pozitivan maligni tumor (npr., melanom) ili LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor i pri čemu je stopa objektivnog odgovora viša od 55%, 60%, 65%, 70%, ili 75%. U nekim tehničkim rešenjima, postupak obuhvata identifikovanje, pre primene, pacijenta koji ima LAG-3-pozitivan maligni tumor ili LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, LAG-3-pozitivan maligni tumor je LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, imunoterapija uključuje primenu terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, imunoterapija uključuje primenu terapijski efektivne količine LAG-3 inhibitora i anti-PD-1 antitela. U nekim tehničkim rešenjima, imunoterapija uključuje primenu terapijski efektivne količine LAG-3 inhibitora i-PD-L1 antitela. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-1 antitelo. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-L1 antitelo.
[0142] Inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku može se koristiti i u postupku za povišenje stope kontrole bolesti na više od 55% u populaciji pacijenata gde je svaki pacijent iz populacije pacijenata oboleo od malignog tumora, u lečenju kancera koje uključuje primenu kod pacijenta imunoterapije ovde stavljene na uvid javnosti, pri čemu je pre primene identifikovano da svaki pacijent ima LAG-3-pozitivan maligni tumor (npr., melanom) ili LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor i pri čemu je stopa kontrole bolesti viša od 55%, 60%, 65%, 70%, ili 75%. U nekim tehničkim rešenjima, postupak obuhvata identifikovanje, pre primene, pacijenta koji ima LAG-3-pozitivan maligni tumor ili LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, LAG-3-pozitivan maligni tumor je LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, imunoterapija uključuje primenu terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-1 antitelo. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-L1 antitelo.
[0143] U drugim tehničkim rešenjima, svaki pacijent u postupcima iskusio je (i) produženo preživljavanje bez progresije bolesti tokom više od 12 meseci, (ii) smanjenje veličine tumora za najmanje oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, ili oko 50% u poređenju sa veličinom tumora pre primene, ili (iii) oba. U nekim tehničkim rešenjima, populaciju pacijenata može činiti najmanje 100 pacijenata koji imaju LAG-3-pozitivan maligni tumor (npr., melanom) ili LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, populaciju pacijenata može činiti najmanje 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, ili 1000 pacijenata koji imaju LAG-3-pozitivan maligni tumor ili LAG-3 pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor. U nekim tehničkim rešenjima, LAG-3-pozitivan maligni tumor je LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan maligni tumor.
[0144] Postupak za odabir humanog pacijenta koji je pogodan za kombinovanu terapiju uključuje: (a) identifikovanje pacijenta koji ima LAG-3-pozitivan maligni tumor ili LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan maligni tumor; i (b) i davanje uputstva pružaocu zdravstvenih usluga da kod pacijenta primeni imunoterapiju ovde stavljenu na uvid javnosti. U nekim tehničkim rešenjima, LAG-3-pozitivan maligni tumor ja LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan maligni tumor. Postupak može uključivati još i primenu imunoterapije ovde stavljene na uvid javnosti. U nekim tehničkim rešenjima, imunoterapija uključuje primenu terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-1 antitelo. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-L1 antitelo. U nekim tehničkim rešenjima, primena leči maligni tumor.
[0145] Inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku, kada se primeni kao imunoterapija ovde stavljena na uvid javnosti, može da leči maligni tumor, smanji veličinu tumora, spreči rast tumora, eliminiše tumor iz pacijenta, spreči recidiv tumora, indukuje remisiju kod pacijenta, ili bilo koja kombinacija istog. U određenim tehničkim rešenjima, primena imunoterapije ovde stavljene na uvid javnosti indukuje kompletan odgovor. U drugim tehničkim rešenjima, primena imunoterapije ovde stavljene na uvid javnosti indukuje delimičan odgovor. U nekim tehničkim rešenjima, imunoterapija uključuje primenu terapijski efikasne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-1 antitelo. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo i inhibitor PD-1 puta je anti-PD-L1 antitelo.
[0146] U nekim tehničkim rešenjima, LAG-3-pozitivan tumor sadrži najmanje oko 1%, najmanje oko 2%, najmanje oko 3%, najmanje oko 4%, najmanje oko 5%, najmanje oko 7%, najmanje oko 10%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, ili 100% ćelija koje eksprimiraju LAG-3, pri čemu ćelije koje eksprimiraju LAG-3 uključuju limfocite koji infiltriraju tumor.
[0147] U nekim tehničkim rešenjima, identifikovanje uključuje utvrđivanje ekspresije LAG-3 u malignom tumoru.
[0148] U nekim tehničkim rešenjima, ekspresija LAG-3 se određuje dobijanjem rezultata testa kojim se može odrediti ekspresija LAG-3.
[0149] U određenim tehničkim rešenjima, bilo koji od predmetnih postupaka uključuje još i određivanje ekspresije PD-L1 u uzorku tumora.
[0150] U određenim tehničkim rešenjima, bilo koji od predmetnih postupaka uključuje još i identifikovanje, pre primene, pacijenta koji ima PD-L1-pozitivan maligni tumor. U određenim tehničkim rešenjima, bilo koji od predmetnih postupaka uključuje još i identifikovanje, pre primene, pacijenta koji ima PD-L1-negativan maligni tumor.
[0151] U određenim tehničkim rešenjima, bilo koji od predmetnih postupaka uključuje još i određivanje ekspresije PD-L1 u malignom tumoru.
[0152] U određenim tehničkim rešenjima bilo kojeg od predmetnih postupaka, identifikuje se, pre primene, pacijent koji ima PD-L1-pozitivan maligni tumor. U određenim tehničkim rešenjima bilo kojeg od predmetnih postupaka, identifikuje se, pre primene, pacijent koji ima PD-L1-negativan maligni tumor.
[0153] Postupak za određivanje ekspresije PD-L1 u uzorku tumora, postupci za identifikovanje pacijenta koji ima PD-L1-pozitivan maligni tumor, i postupci za određivanje ekspresije PD-L1 u malignom tumoru objavljeni su u PCT/US2016/029878.
[0154] U određenim tehničkim rešenjima, postupci opisani u ovom tekstu uključuju postupke lečenja humanog pacijenta sa iresektabilnim ili metastatskim melanomom, kojem je to potrebno, kombinacijom inhibitora PD-1 puta i inhibitora LAG-3, pri čemu je pacijent prethodno lečen anti-PD-1 inhibitorom i/ili anti-PD-L1 inhibitorom. U određenim tehničkim rešenjima, inhibitor PD-1 puta je anti-PD-1 antitelo. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo je nivolumab. Inhibitor LAG-3 je anti-LAG-3 antitelo. U određenim tehničkim rešenjima, LAG-3 antitelo je BMS-986016. U tehničkim rešenjima, melanom je tumor koji eksprimira LAG-3. U određenim tehničkim rešenjima, melanom je tumor koji eksprimira LAG-3, sa ekspresijom LAG-3 ≥ 1%.
Merenje ekspresije LAG-3
[0155] U određenim tehničkim rešenjima, identifikovanje pacijenta pogodnog za kombinovanu terapiju inhibitorom LAG-3 i inhibitorom PD-1 puta za upotrebu u predmetnim postupcima uključuje merenje ili procenjivanje ekspresije LAG-3 u uzorku, na primer, testnom uzorku tkiva malignog tumora koji uključuje tumorske ćelije i zapaljenske ćelije koje infiltriraju tumor. Izraz "tumori koji eksprimiraju LAG-3", "LAG-3-eksprimirajući tumor", "LAG-3-pozitivan tumor" i "tumor pozitivan na ekspresiju LAG-3" koriste se naizmenično u ovom tekstu i obuhvataju tumore koji sadrže LAG-3-eksprimirajuće limfocite koji infiltriraju tumor. Značenje izraza dato je na drugom mestu u ovom tekstu. Postupci merenja ili procenjivanja ekspresije LAG-3 mogu se izvesti bilo kojim primenljivim postupkom.
[0156] U cilju procene ekspresije LAG-3, u jednom tehničkom rešenju, testni uzorak tkiva dobijen je od pacijenta kojem je potrebna terapija. U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva uključuje, ali se ne ograničava na bilo koji klinički relevantan uzorak tkiva, na primer biopsiju tumora, uzorak tkiva dobijen biopsijom širokom iglom, aspirat dobijen tankom iglom, ili uzorak telesne tečnosti kao što je krv, plazma, serum, limfa, ascitna tečnost, tečnost iz ciste ili urin. U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva je iz primarnog tumora. U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva je iz metastaze. U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorci tkiva uzimaju se iz subjekta u više vremenskih tačaka, na primer, pre lečenja, tokom lečenja, i/ili posle lečenja. U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorci tkiva uzimaju se sa različitih mesta u subjektu, na primer, uzorak iz primarnog tumora i uzorak iz udaljene metastaze.
[0157] U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva je fiksirani uzorak tkiva ukalupljen u parafinu. U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva je uzorak tkiva fiksiran u formalinu i ukalupljen u parafinu (FFPE). U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva je uzorak svežeg tkiva (npr., tumora). U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva je uzorak zamrznutog tkiva. U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva je sveže zamrznuti (fresh frozen, FF) uzorak tkiva (npr., tumora). U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva je ćelija izolovana iz tečnosti. U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva uključuje cirkulišuće tumorske ćelije (circulating tumor cells, CTC). U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva sadrži limfocite koji infiltriraju tumor (TIL). U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva sadrži tumorske ćelije i limfocite koji infiltriraju tumor (TIL). U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva sadrži cirkulišuće limfocite. U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva je arhivirani uzorak tkiva. U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva je arhivirani uzorak tkiva sa poznatom istorijom dijagnoze, lečenja, i/ili ishoda. U nekim tehničkim rešenjima, uzorak je blok tkiva. U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva su dispergovane ćelije. U nekim tehničkim rešenjima, veličina uzorka je od oko 1 ćelije do oko 1 × 10<6>ćelija ili više. U nekim tehničkim rešenjima, veličina uzorka je od oko 1 ćelije do oko 1 × 10<5>ćelija. U nekim tehničkim rešenjima, veličina uzorka je od oko 1 ćelije do oko 10000 ćelija. U nekim tehničkim rešenjima, veličina uzorka je od oko 1 ćelije do oko 1000 ćelija. U nekim tehničkim rešenjima, veličina uzorka je oko jedne ćelije do oko 100 ćelija. U nekim tehničkim rešenjima, veličina uzorka je oko jedne do oko 10 ćelija. U nekim tehničkim rešenjima, veličina uzorka je jedna ćelija.
[0158] U drugom tehničkom rešenju, procena ekspresije LAG-3 može se postići bez dobijanja uzorka za ispitivanje tkiva. U nekim tehničkim rešenjima, biranje pogodnog pacijenta uključuje (i) opciono obezbeđivanje uzorka za ispitivanje tkiva dobijenog od pacijenta sa kancerom tkiva, testni uzorak tkiva sadrži tumorske ćelije i/ili zapaljenske ćelije koje infiltriraju tumor; i (ii) procenu udela ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju LAG-3 na ćelijskoj površini bazirano na proceni da je udeo ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju LAG-3 na ćelijskoj površini viši od unapred određenog nivoa praga.
[0159] U bilo kojem od postupaka koji uključuju merenje ekspresije LAG-3 u testnom uzorku tkiva, međutim, treba razumeti da je korak koji uključuje obezbeđivanje uzorka za ispitivanje tkiva dobijenog od pacijenta opcioni korak. Znači, u određenim tehničkim rešenjima postupak obuhvata taj korak, i u drugim tehničkim rešenjima, taj korak nije uključen u postupak. Treba takođe razumeti da se u određenim tehničkim rešenjima korak "merenja" ili "procenjivanja" da bi se identifikovao, ili odredio broj ili udeo, ćelija u testnom uzorku tkiva koje eksprimiraju LAG-3 izvodi transformativnim postupkom testiranja ekspresije LAG-3, na primer izvođenjem lančane reakcije polimeraze uz korišćenje testa reverzne transkripcije (reverse transcriptase-polymerase chain reaction, RT-PCR) ili IHC testa. U određenim drugim tehničkim rešenjima, transformativni korak nije uključen i ekspresija LAG-3 procenjuje se, na primer, pregledanjem izveštaja rezultata testa iz laboratorije. U nekim tehničkim rešenjima, ekspresija LAG-3 procenjuje se pregledanjem rezultata imunohistohemijskog testa iz laboratorije. U određenim tehničkim rešenjima, koraci postupaka do i uključujući procenu ekspresije LAG-3 obezbeđuju intermedijarni rezultat koji može obezbediti lekar ili drugi pružalac zdravstvenih usluga za upotrebu u biranju pogodnog kandidata za kombinovanu terapiju inhibitorom LAG-3 i inhibitorom PD-1 puta. U određenim tehničkim rešenjima, koraci postupaka do i uključujući procenu ekspresije LAG-3 obezbeđuju intermedijarni rezultat koji može obezbediti lekar ili drugi pružalac zdravstvenih usluga za upotrebu u biranju pogodnog kandidata za terapiju inhibitorom PD-1 puta (npr., anti-PD-1 antitelom). U određenim tehničkim rešenjima, koraci postupaka do i uključujući procenu ekspresije LAG-3 obezbeđuju intermedijarni rezultat koji može obezbediti lekar ili drugi pružalac zdravstvenih usluga za upotrebu u biranju pogodnog kandidata za terapiju anti-CTLA-4 antitelom. U određenim tehničkim rešenjima, korake koji obezbeđuju intermedijarni rezultat obavlja lekar ili neko ko radi po uputstvima lekara. U drugim tehničkim rešenjima, ove korake izvodi nezavisna laboratorija ili nezavisna osoba kao što je laboratorijski tehničar.
[0160] U određenim tehničkim rešenjima bilo kojeg od predmetnih postupaka, udeo ćelija koje eksprimiraju LAG-3 procenjuje se izvođenjem testa za detektovanje prisustva LAG-3 RNK. U dodatnim tehničkim rešenjima, prisustvo LAG-3 RNK detektuje se pomoću RT-PCR, in situ hibridizacije ili testom zaštite od RNaze. U nekim tehničkim rešenjima, prisustvo LAG-3 RNK detektuje se testom na bazi RT-PCR. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje testa na bazi RT-PCR uključuje procenu nivoa LAG-3 RNK u testnom uzorku tkiva u odnosu na unapred određeni nivo.
[0161] U drugim tehničkim rešenjima, udeo ćelija koje eksprimiraju LAG-3 procenjuje se izvođenjem testa za detektovanje prisustva LAG-3 polipeptida. U drugim tehničkim rešenjima, prisustvo LAG-3 polipeptida detektuje se pomoću IHC, enzimskim imunotestom (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA), in vivo dobijanjem slike, ili protočnom citometrijom. U nekim tehničkim rešenjima, ekspresija LAG-3 testira se pomoću IHC. U drugim tehničkim rešenjima svih ovih postupaka, ekpresija LAG-3 na površini ćelije testira se korišćenjem, npr., IHC ili dobijanjem slike in vivo.
[0162] U tehničkim rešenjima, mereni biomarker je LAG-3, CD4, CD8, FOXP3, CD163 CD68, i bilo koja njihova kombinacija. U tehničkim rešenjima, biomarker se meri korišćenjem bilo kojeg ovde objavljenog postupka detekcije. U drugim tehničkim rešenjima, udeo ćelija koje eksprimiraju LAG-3 u testnom uzorku tkiva procenjuje se protočnom citometrijom. U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva koji se testira protočnom citometrijom sadrži imunske ćelije koje infiltriraju tumor. U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumor je hematološki malignitet i uzorci tkiva testirani protočnom citometrijom sadrže ćelije periferne krvi. U nekim tehničkim rešenjima, protočna citometrija je multipleksni test. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje protočne citometrije uključuje detektovanje ekspresije markera koji uključuju LAG-3, CD4, CD8, FOXP3, i bilo koju njihovu kombinaciju. U nekim tehničkim rešenjima, LAG-3, CD4, CD8, i FOXP3 detektuju se kao pojedinačni markeri. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje protočne citometrije uključuje procenjivanje, u testnom uzorku tkiva, udela T ćelija koje eksprimiraju LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje protočne citometrije uključuje procenjivanje, u testnom uzorku tkiva, udela CD8+ T ćelija koje eksprimiraju LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje protočne citometrije uključuje procenjivanje, u testnom uzorku tkiva, udela CD4+ T ćelija koje eksprimiraju LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje protočne citometrije uključuje procenjivanje, u testnom uzorku tkiva, udela FOXP3+ T ćelija koje eksprimiraju LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje protočne citometrije uključuje detektovanje ekspresije markera koji uključuju CD163 i/ili CD68. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje protočne citometrije uključuje procenjivanje udela, u testnom uzorku tkiva, ćelija koje eksprimiraju CD163 i/ili CD68.
[0163] U određenim tehničkim rešenjima bilo kojeg od predmetnih postupaka, udeo ćelija koje eksprimiraju LAG-3 u testnom uzorku tkiva procenjuje se izvođenjem testa za detektovanje prisustva LAG-3 polipeptida. U nekim tehničkim rešenjima, prosustvo LAG-3 polipeptida detektuje se imunohistohemijskim testom. U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva je biopsija tumora. U nekim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva je uzorak fiksiran u formalinu i ukalupljen u parafinu (FFPE).
[0164] U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test je monopleksni test. U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test je multipleksni test. U nekim tehničkim rešenjima, multipleksni imunohistohemijski test može da detektuje prisustvo CD4, CD8, FOXP3, CD163, CD68, ili bilo koje njihove kombinacije.
[0165] U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test uključuje dovođenje u kontakt uzorka tumora sa 17B4 mišjim anti-humanim LAG-3 IgG1 monoklonskim antitelom. U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test uključuje dovođenje u kontakt uzorka tumora sa anti-LAG-3 antitelom koje sadrži varijabilne regione teškog i lakog lanca koji uključuju sekvence navedene u SEQ ID NO: 3, odnosno 5. U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test uključuje dovođenje u kontakt uzorka tumora sa SP346 zečjim anti-humanim LAG-3 IgG monoklonskim antitelom. U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test uključuje dovođenje u kontakt uzorka tumora sa 11E3 (Novusbio), 874501 (Novusbio), ili EPR4392(2) (Abcam) anti-humanim LAG-3 monoklonskim antitelom.
[0166] Melanin, na primer, u tumorskim uzorcima melanoma, može interferirati sa histološkom analizom, zamagljujući histološka obeležja i interferirajući sa i/ili maskirajući bojenje tokom imunohistohemije (IHC). Melanin se može ukloniti izbeljivanjem uzoraka. Vidi, npr., Shen & Wu, Appl Immunohistochem Mol Morphol, 23(4): 303-307 (2015); Orchard & Calonje, Am J Dermatopathol, 20(4): 357-61 (1998). U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test uključuje izbeljivanje melanina pre dovođenja u kontakt uzorka sa anti-LAG-3 antitelom. Videti, npr., sliku 15. U nekim tehničkim rešenjima, izbeljivanje melanina uključuje dovođenje u kontakt uzorka sa razblaženim vodonik-peroksidom (0.1 do 30% v/v), trihloroizocijanurinskom kiselinom (trichloroisocyanuric acid, TCCA), kalijum permanganatom/oksalnom kiselinom, ili drugim tradicionalnim oksidacionim postupcima za depigmentaciju (tj., uklanjanje melanina iz) uzoraka tkiva.
[0167] U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test koristi crni ili braon hromogen. U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test koristi crveni hromogen. U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test koristi plavi hromogen. U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test koristi zeleni hromogen. U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test koristi ljubičasti hromogen. U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test koristi žuti hromogen.
[0168] U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test se ocenjuje na malom uveličanju. U nekim tehničkim rešenjima, malo uveličanje iznosi oko 20X. U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test se ocenjuje na velikom uveličanju. U nekim tehničkim rešenjima, veliko uveličanje iznosi oko 40X.
[0169] U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test se ocenjuje softverom za analizu slike. U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test ocenjuje patolog, vizuelnim imunskim ocenjivanjem. U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test se ocenjuje ručno.
[0170] U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje imunohistohemijskog testa uključuje procenu udela ćelija u testnom uzorku tkiva, koje eksprimiraju LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje imunohistohemijskog testa uključuje procenu udela imunskih ćelija u testnom uzorku tkiva, koje eksprimiraju LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje imunohistohemijskog testa uključuje procenu udela T ćelija u testnom uzorku tkiva, koje eksprimiraju LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje imunohistohemijskog testa uključuje procenu udela CD8+ T ćelija u testnom uzorku tkiva, koje eksprimiraju LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje imunohistohemijskog testa uključuje procenu udela CD4+ T ćelija u testnom uzorku tkiva, koje eksprimiraju LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje imunohistohemijskog testa uključuje procenu udela FOXP3+ T ćelija u testnom uzorku tkiva, koje eksprimiraju LAG-3.
[0171] Lokalizacija LAG-3 polipeptida uključuje delimičnu membransku/citoplazmatsku lokalizaciju, tačkastu lokalizaciju, perinukleusnu lokalizaciju, i kompletnu membransku/citoplazmatsku lokalizaciju. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjuju se ćelije sa delimičnom membranskom/citoplazmatskom lokalizacijom LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjuju se ćelije sa tačkastom lokalizacijom LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjuju se ćelije sa kompletnom membranskom/citoplazmatskom lokalizacijom LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjuju se ćelije sa perinukleusnom lokalizacijom LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjuju se ćelije sa bilo kojim obrascem LAG-3 lokalizacije.
[0172] U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test je multipleksni test koji uključuje još i detektovanje ekspresije MHC klase II od strane tumorskih ćelija. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje imunohistohemijskog testa uključuje procenu udela ćelija u testnom uzorku tkiva, koje eksprimiraju MHC klase II. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje imunohistohemijskog testa uključuje procenu udela neimunskih ćelija u testnom uzorku tkiva, koje eksprimiraju MHC klase II. U nekim tehničkim rešenjima, distribucija MHC II eksprimirajućih ćelija u uzorku tumora je heterogena. U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje imunohistohemijskog testa uključuje procenu udela ćelija koje eksprimiraju MHC klase II u regionima uzorka tumora koji sadrži visoku gustinu ćelija koje eksprimiraju MHC klase II.
[0173] U nekim tehničkim rešenjima, imunohistohemijski test je multipleksni test koji uključuje još i detektovanje ekspresije CD163 i/ili CD68 od strane limfocita koji infiltriraju tumor (TIL). U nekim tehničkim rešenjima, ocenjivanje imunohistohemijskog testa uključuje procenu udela TIL u testnom uzorku tkiva, koji eksprimiraju CD163 i/ili CD68.
[0174] Tehnike dobijanja slike obezbedile su važne alate u istraživanju i lečenju kancera. Nedavni razvoj u sistemima za dobijanje slike na molekularnom nivou, uključujući pozitronsku emisionu tomografiju (positron emission tomography, PET), jednofotonsku emisionu kompjuterizovanu tomografiju (single-photon emission computed tomography, SPECT), dobijanje slike reflektovanjem fluorescencije (fluorescence reflectance imaging, FRI), fluorescentno posredovanu tomografiju (fluorescence-mediated tomography, FMT), dobijanje slike bioluminiscencijom (bioluminescence imaging, BLI), laser-skenirajuću konfokalnu mikroskopiju (laser-scanning confocal microscopy, LSCM) i multifotonsku mikroskopiju (multiphoton microscopy, MPM), verovatno će najaviti još veću upotrebu ovih tehnika u izučavanju kancera. Neki od ovih sistema za dobijanje slike na molekularnom nivou omogućavaju kliničarima ne samo da vide gde se tumor nalazi u telu, već i da vizuelizuju ekspresiju i aktivnost specifičnih molekula, ćelija i bioloških procesa koji utiču na ponašanje tumora i/ili na odgovor na terapijske lekove (Condeelis and Weissleder, Cold Spring Harb. Perspect. Biol.2(12):a003848 (2010)). Specifičnost antitela, zajedno sa senzitivnošću i rezolucijom PET, čini imunoPET snimanje posebno atraktivnim za praćenje i ispitivanje ekspresije antigena u uzorcima tkiva (McCabe and Wu, Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen i sarad., Protein Eng. Des. Sei.
23(4):243-9 (2010)). U određenim tehničkim rešenjima bilo kojeg od predmetnih postupaka, ekspresija LAG-3 testira se dobijanjem slike pomoću imunoPET. U određenim tehničkim rešenjima imunoPET se izvodi korišćenjem anti-LAG-3 antitela radioobeleženog cirkonijumom-89. U određenim tehničkim rešenjima bilo kojeg od predmetnih postupaka, udeo ćelija u testnom uzorku tkiva, koje eksprimiraju LAG-3 procenjuje se izvođenjem testa za određivanje prisustva LAG-3 polipeptida na površini ćelija u testnom uzorku tkiva. U određenim tehničkim rešenjima, testni uzorak tkiva je FFPE uzorak tkiva. U drugim tehničkim rešenjima, prosustvo LAG-3 polipeptida određuje se IHC testom. U drugim tehničkim rešenjima, IHC test se izvodi korišćenjem automatizovanog procesa. U nekim tehničkim rešenjima, IHC test se izvodi korišćenjem anti-LAG-3 mAb za vezivanje sa LAG-3 polipeptidom.
Testiranje ekspresije LAG-3 automatizovanom IHC
[0175] U jednom tehničkom rešenju predmetnih postupaka, automatizovani IHC postupak koristi se za testiranje ekspresije LAG-3 u FFPE uzorcima tkiva. Ova objava obezbeđuje postupke za detektovanje prisustva humanog LAG-3 antigena u uzorku tkiva za ispitivanje ili kvantifikovanje nivoa humanog LAG-3 antigena ili udela ćelija u uzorku, koje eksprimiraju antigen, postupci uključuju dovođenje u kontakt uzorka za ispitivanje i negativnog kontrolnog uzorka, sa mAb koje se specifično vezuje sa humanim LAG-3, pod uslovima koji dopuštaju formiranje kompleksa antitela ili njegovog dela i humanog LAG-3. U određenim tehničkim rešenjima, testni i kontrolni uzorci tkiva su FFPE uzorci. Zatim se detektuje formiranje kompleksa, pri čemu razlika u formiranju kompleksa između uzorka za ispitivanje i negativnog kontrolnog uzorka ukazuje na prisustvo humanog LAG-3 antigena u uzorku. Za kvantifikovanje ekspresije LAG-3 koriste se različiti postupci.
[0176] U određenom tehničkom rešenju, automatizovani IHC postupak obuhvata: (a) deparafinizaciju i rehidrataciju preseka tkiva na pločici, u uređaju za bojenje; (b) otkrivanje antigena u uređaju za bojenje; (c) postavljanje reagenasa u uređaj za bojenje; i (d) puštanje uređaja za bojenje da obavi korake neutralisanja endogene peroksidaze u uzorku tkiva; blokiranje nespecifičnih protein-vezujućih mesta na pločicama; inkubiranje pločica sa primarnim Ab; inkubiranje sa postprimarnim blokirajućim sredstvom; inkubiranje sa postprimarnim sredstvom za detektovanje antitela, kao što je drugo antitelo koje može, ali ne mora biti konjugovano sa detekcionim enzimom; inkubiranje sa polimernim enzim-detekcionim reagensom; dodavanje hromogenog supstrata i razvijanje; i kontrabojenje hematoksilinom. U nekim tehničkim rešenjima, otkrivanje antigena uključuje korišćenje bilo kojeg uređaja za otkrivanje antigena na bazi toplote.
[0177] U nekim tehničkim rešenjima, za procenu ekspresije LAG-3 u uzorcima tkiva tumora, patolog ispituje broj LAG-3+ tumorskih ćelija u svakom polju pod mikroskopom i mentalno procenjuje procenat ćelija koje su pozitivne, a zatim ih uprosečuje da bi došao do konačnog procenta. Različiti intenziteti obojenosti definišu se kao 0/negativno, l+/slabo, 2+/umereno, i 3+/jako. Tipično, procentne vrednosti se prvo dodeljuju grupama 0 i 3+, a zatim se razmatraju srednji intenziteti 1+ i 2+. Za tkiva sa visokom heterogenošću, uzorak se deli na zone, i svaka zona se zasebno ocenjuje i zatim kombinuje u jedan skup procentnih vrednosti. Procenti negativnih i pozitivnih ćelija za različite intenzitete bojenja određuju se iz svakog područja i svakoj zoni se dodeljuje vrednost medijane. Konačna procentna vrednost daje se tkivu za svaku kategoriju intenziteta bojenja: negativno, 1+, 2+ i 3+. Zbir svih intenziteta bojenja treba da bude 100%.
[0178] U nekim tehničkim rešenjima, bojenje se procenjuje i u zapaljenskim ćelijama koje infitriraju tumor kao što su makrofagi i limfociti. Makrofagi i limfociti se procenjuju u pogledu bojenja na LAG-3 i za sve uzorke se beleži samo da li su pozitivni ili negativni, za svaku kategoriju ćelija. Bojenje se takođe karakteriše prema označavanju imunskih ćelija tumora kao spoljašnjih/unutrašnjih. "Unutrašnja" znači da je imunska ćelija unutar tumorskog tkiva i/ili na granicama regiona tumora, a da nije fizički interkalirana među tumorskim ćelijama. "Spoljašnja" znači da nema fizičke povezanosti sa tumorom, imunske ćelije se nalaze na periferiji udružene sa vezivnim ili bilo kojim pridruženim susednim tkivom.
[0179] U određenim tehničkim rešenjima ovih postupaka ocenjivanja, uzorke ocenjuju dva ili više patologa koji rade nezavisno, i ocene se zatim usaglašavaju. U određenim drugim tehničkim rešenjima, identifikacija pozitivnih i negativnih ćelija ocenjuje se odgovarajućim softverom.
[0180] Histoskor (histoscore, H-score, H-ocena) koristi se kao određenija kvantitativna mera IHC podataka. Histoskor se izračunava na sledeći način:
[0181] Za određivanje histoskora, patolog procenjuje procenat obojenih ćelija u uzorku, u svakoj kategoriji intenziteta. Zbog toga što je ekspresija većine biomarkera heterogena, histoskor je istinitiji prikaz ukupne ekspresije. Opseg ukupnog histoskora je 0 (minimalni skor, nema ekspresije) do 300 (maksimalni skor, jaka i inkluzivna ekspresija).
3. LAG-3 inhibitori
[0182] U jednom aspektu, inhibitor ili antitelo za upotrebu prema pronalasku predstavlja LAG-3-vezujuće sredstvo koje je antitelo koje se specifično vezuje za LAG-3.
[0183] Inhibitor LAG-3 opisan u ovom tekstu je LAG-3-vezujuće sredstvo, koje je anti-LAG-3 antitelo.
[0184] Anti-humana-LAG-3 antitela (ili VH/VL domeni poreklom iz njih) pogodna za upotrebu u pronalasku mogu se napraviti korišćenjem postupaka dobro poznatih u struci. Alternativno, mogu se koristiti anti-LAG-3 antitela poznata u struci. U određenim tehničkim rešenjima, inhibitori LAG-3 uključuju anti-LAG-3 bispecifično antitelo. U nekim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitelo vezuje se za LAG-3 i PD-1.
[0185] U nekim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitelo je BMS-986016 koje sadrži teške i lake lance koji uključuju sekvence prikazane u SEQ ID NO:1, odnosno 2, ili njihove antigen-vezujuće fragmente i varijante, kako je opisano u PCT/US13/48999.
[0186] U drugim tehničkim rešenjima, antitelo ima CDR teškog i lakog lanca ili varijabilne regione BMS-986016. Prema tome, u jednom tehničkom rešenju, antitelo uključuje CDR1, CDR2, i CDR3 domene VH regiona od BMS-986016, koje ima sekvencu navedenu u SEQ ID NO:3, i CDR1, CDR2 i CDR3 domene VL regiona od BMS-986016, koje ima sekvencu navedenu u SEQ ID NO:5. U drugom tehničkom rešenju, antitelo sadrži CDR1, CDR2 i CDR3 domene koji uključuju sekvence navedene u SEQ ID NO:7, 8, i 9, i CDR1, CDR2 i CDR3 domene koji uključuju sekvence navedene u SEQ ID NO:10, 11, odnosno 12. U sledećem tehničkom rešenju, antitelo uključuje VH i/ili VL regione koji uključuju aminokiselinske sekvence navedene u SEQ ID NO:3 i/ili SEQ ID NO: 5, redom. U sledećem tehničkom rešenju, antitelo uključuje teškolančane varijabilne (VH) i/ili lakolančane varijabilne (VL) regione kodirane nukleinskokiselinskim sekvencama navedenim u SEQ ID NO:4 i/ili SEQ ID NO:6, redom. U sledećem tehničkom rešenju, antitelo kompetira u vezivanju sa i/ili vezuje se za isti epitop na LAG-3 kao antitela pomenuta gore. U sledećem tehničkom rešenju, antitelo se vezuje za epitop humanog LAG-3 koji uključuje aminokiselinsku sekvencu PGHPLAPG (SEQ ID NO:14). U sledećem tehničkom rešenju, antitelo se vezuje za epitop humanog LAG-3 koji uključuje aminokiselinsku sekvencu HPAAPSSW (SEQ ID NO:15) ili PAAPSSWG (SEQ ID NO:16).
[0187] U još jednom tehničkom rešenju, antitelo ima najmanje oko 90% identičnosti aminokiselinske sekvence varijabilnog regiona sa antitelima pomenutim gore (npr., najmanje oko 90%, 95% ili 99% identičnosti varijabilnog regiona sa SEQ ID NO:3 ili SEQ ID NO:5).
[0188] U nekim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitela poznata u struci mogu se upotrebiti u terapijskim postupcima pronalaska. Na primer, može se koristiti anti-humano LAG-3 antitelo opisano u US2011/0150892 A1, i označeno kao monoklonsko antitelo 25F7 (poznat i kao "25F7" i "LAG-3.1). Druga anti-LAG-3 antitela poznata u struci koja se mogu koristiti uključuju IMP731 (H5L7BW) opisano u US 2011/007023, MK-4280 (28G-10) opisano u WO2016028672, REGN3767 opisano u Journal for ImmunoTherapy of Cancer, (2016) poglavlje 4, dodatak, Suplement 1 apstrakt broj: P195, BAP050 opisano u WO2017/019894, IMP-701 (LAG-525), Sym022, TSR-033, MGD013, BI754111, FS118, AVA-017 i GSK2831781. Ova i druga anti-LAG-3 antitela korisna u pronalasku za koji se traži zaštita mogu se naći, na primer u: WO2016/028672, WO2017/106129, WO2017/062888, WO2009/044273, WO2018/069500, WO2016/126858, WO2014/179664, WO2016/200782, WO2015/200119, WO2017/019846, WO2017/198741, WO2017/220555, WO2017/220569, WO2018/071500, WO2017/015560, WO2017/025498, WO2017/087589, WO2017/087901, WO2018/083087, WO2017/149143, WO2017/219995, US2017/0260271, WO2017/086367, WO2017/086419, WO2018/034227, i WO2014/140180.
[0189] Mogu se koristiti i antitela koja u vezivanju sa LAG-3 kompetiraju sa bilo kojim od gore pomenutih antitela poznatih u struci.
[0190] U određenim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitelo se koristi za određivanje ekspresije LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitelo je odabrano zbog svoje sposobnosti da se vezuje sa LAG-3 u uzorcima tkiva fiksiranim u formalinu i ukalupljenim u parafinu (FFPE). U drugim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitelo se može vezivati sa LAG-3 u zamrznutom tkivu. U drugim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitelo može da razlikuje za membranu vezane, citoplazmatske i/ili rastvorljive forme LAG-3.
[0191] U nekim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 antitelo korisno za testiranje, detektovanje, i/ili kvantifikovanje ekspresije LAG-3 u skladu sa postupcima opisanim u ovom tekstu je 17B4 mišje IgG1 anti-humano LAG-3 monoklonsko antitelo, ili njegov antigen-vezujući fragment. Vidi, npr., J. Matsuzaki, i sarad.; PNAS 107, 7875 (2010).
4. Inhibitori PD-1 puta
[0192] Kako se koristi u ovom tekstu "inhibitor PD-1 puta" uključuje PD-1-vezujuća sredstva, PD-L1-vezujuće sredstvo i PD-L2-vezujuća sredstva. PD-1-vezujuća sredstva su antitela koja se specifično vezuju za PD-1. PD-L1- i PD-L2-vezujuća sredstva su antitela koja se specifično vezuju za PD-L1 i/ili PD-L2.
[0193] U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor PD-1 puta je anti-PD-1 antitelo. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor PD-1 puta je anti-PD-L1 antitelo. U nekim tehničkim rešenjima, inhibitor PD-1 puta je anti-PD-L2 antitelo.
[0194] Anti-humana-PD-1 antitela (ili VH i/ili VL domeni poreklom iz njih) pogodna za upotrebu u pronalasku mogu se napraviti korišćenjem postupaka dobro poznatih u struci. Alternativno, mogu se koristiti anti-PD-1 antitela poznata u struci. Na primer, mogu se koristiti monoklonska antitela 5C4 (ovde označena kao Nivolumab ili BMS-936558), 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3, i 5F4, opisana u WO 2006/121168. Druga poznata PD-1 antitela uključuju lambrolizumab (MK-3475) opisan u WO 2008/156712, i AMP-514 opisan u WO 2012/145493. Druga poznata PD-1 antitela i drugi inhibitori PD-1 uključuju one koji su opisani, na primer, u WO 2009/014708, WO 03/099196, WO 2009/114335 i WO 2011/161699. U jednom tehničkom rešenju, anti-PD-1 antitelo je REGN2810. U jednom tehničkom rešenju, anti-PD-1 antitelo je PDR001. Još jedno poznato anti-PD-1 antitelo je pidilizumab (CT-011).
[0195] U jednom tehničkom rešenju, anti-PD-1 antitelo je nivolumab. Nivolumab (poznat i kao "OPDIVO<®>"; ranije označen kao 5C4, BMS-936558, MDX-1106, ili ONO-4538) je potpuno humano IgG4 (S228P) antitelo koje je inhibitor PD-1 imunske kontrolne tačke, koje selektivno sprečava interakciju sa PD-1 ligandima (PD-L1 i PD-L2), čime se blokira negativna regulacija antitumorskih funkcija T-ćelija (američki patent br. 8,008,449; Wang i sarad., Cancer Immunol Res. 2(9):846-56 (2014)). U drugom tehničkom rešenju, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment unakrsno kompetira sa nivolumabom. U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment vezuje se za isti epitop kao nivolumab. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ima iste CDR kao nivolumab.
[0196] U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo sadrži teške i lake lance koji uključuju sekvence prikazane u SEQ ID NO:17, odnosno 18, ili njihove antigen-vezujuće fragmente i varijante.
[0197] U drugim tehničkim rešenjima, antitelo ima CDR teškog i lakog lanca ili varijabilne regione nivolumaba. Prema tome, u jednom tehničkom rešenju, antitelo sadrži CDR1, CDR2, i CDR3 domene VH nivolumaba, koji ima sekvencu navedenu u SEQ ID NO: 19, i CDR1, CDR2 i CDR3 domene VL nivolumaba, koji ima sekvencu prikazanu u SEQ ID NO:21. U drugom tehničkom rešenju, antitelo sadrži CDR1, CDR2 i CDR3 domene koji uključuju sekvence prikazane u SEQ ID NO:23, 24, odnosno 25, i CDR1, CDR2 i CDR3 domene koji uključuju sekvence prikazane u SEQ ID NO:26, 27, odnosno 28. U drugom tehničkom rešenju, antitelo sadrži VH i/ili VL regione koji uključuju aminokiselinske sekvence prikazane u SEQ ID NO: 19 i/ili SEQ ID NO: 21, redom. U drugom tehničkom rešenju, antitelo sadrži teškolančane varijabilne (VH) i/ili lakolančane varijabilne (VL) regione kodirane sekvencama nukleinske kiseline prikazanim u SEQ ID NO:20 i/ili SEQ ID NO:22, redom. U drugom tehničkom rešenju, antitelo kompetira u vezivanju sa i/ili se vezuje za isti epitop na PD-1 kao antitela pomenuta gore. U drugom tehničkom rešenju, antitelo ima najmanje oko 90% identičnosti aminokiselinske sekvence varijabilnog regiona sa antitelima pomenutim gore (npr., najmanje oko 90%, 95% ili 99% identičnosti varijabilnog regiona sa SEQ ID NO: 19 ili SEQ ID NO:21).
[0198] Humana monoklonska antitela (human monoclonal antibodies, HuMAb) koja se specifično vezuju za PD-1 sa visokim afinitetom objavljena su u američkim patentima br.
8,008,449 i 8,779,105. Druga anti-PD-1 mAb opisana su, na primer, u američkim patentima br.
6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 i 8,354,509, i PCT objavi br. WO 2012/145493. U nekim tehničkim rešenjima, pokazano je da anti-PD-1 antitelo ispoljava jednu ili više od sledećih karakteristika: (a) vezuje se za humani PD-1 sa KDod 1 × 10<-7>M ili manje, kako je određeno tehnikom rezonancije površinskog plazmona uz korišćenje Biacore biosenzorskog sistema; (b) suštinski se ne vezuje za humani CD28, CTLA-4 ili ICOS; (c) povećava proliferaciju T-ćelija u testu reakcije mešanih limfocita (mixed lymphocyte reaction, MLR); (d) povećava proizvodnju interferona-γ u MLR testu; (e) povećava sekreciju IL-2 u MLR testu; (f) vezuje se za humani PD-1 i PD-1 majmuna cinomolgusa; (g) inhibira vezivanje PD-L1 i/ili PD-L2 za PD-1; (h) stimuliše antigen-specifične memorijske odgovore; (i) stimuliše odgovor antitelima; i (j) inhibira rast tumorskih ćelija in vivo. Anti-PD-1 antitela korisna za predmetni pronalazak uključuju mAb koja se specifično vezuju za humani PD-1 i ispoljavaju najmanje jednu, najmanje dve, najmanje tri, najmanje četiri, ili najmanje pet od prethodnih karakteristika. Anti-PD-1 antitela koja ispoljavaju jednu ili više od ovih karakteristika objavljena su u američkim patentima br.8,008,449, 8,779,105, 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 i 8,354,509, i PCT objavi br. WO 2012/145493. U drugom tehničkom rešenju, anti-PD-1 antitelo je pembrolizumab. Pembrolizumab je humanizovano monoklonsko IgG4 (S228P) antitelo usmereno protiv humanog ćelijskog površinskog receptora PD-1 (programirana smrt-1 ili programirana ćelijska smrt-1). Pembrolizumab je opisan, na primer, u američkim patentima br.8,354,509 i 8,900,587.
[0199] U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment unakrsno kompetira sa pembrolizumabom. U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment vezuje se za isti epitop kao pembrolizumab. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ima iste CDR kao pembrolizumab. U drugom tehničkom rešenju, anti-PD-1 antitelo je pembrolizumab. Pembrolizumab (poznat i kao "KEYTRUDA<®>", lambrolizumab, i MK-3475) je humanizovano monoklonsko IgG4 antitelo usmereno protiv humanog ćelijskog površinskog receptora PD-1 (programirana smrt-1 ili programirana ćelijska smrt-1). Pembrolizumab je opisan, na primer, u američkim patentima br. 8,354,509 i 8,900,587; videti i http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (poslednji put pristupljeno: 14. decembra 2014). Pembrolizumab je odobrila FDA za lečenje recidivirajućeg ili refraktornog melanoma.
[0200] U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment unakrsno kompetira sa MEDI0608. U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment vezuje se za isti epitop kao MEDI0608. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ima iste CDR kao MEDI0608. U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo je MEDI0608 (ranije AMP-514), koje je monoklonsko antitelo. MEDI0608 je opisan, na primer, u američkom patentu br.
8,609,089B2 ili u http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047 (poslednji put pristupljeno: 14. decembra 2014).
[0201] U određenim tehničkim rešenjima, prvo antitelo je anti-PD-1 antagonist. Jedan primer anti-PD-1 antagonista je AMP-224, koji je B7-DC Fc fuzioni protein. AMP-224 se razmatra u američkoj objavi br. 2013/0017199 ili u http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595 (poslednji put pristupljeno 8. jula 2015).
[0202] U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment unakrsno kompetira sa BGB-A317. U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment vezuje se za isti epitop kao BGB-A317. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ima iste CDR kao BGB-A317. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo je BGB-A317, koje je humanizovano monoklonsko antitelo. BGB-A317 opisano je u američkoj objavi br.
2015/0079109.
[0203] U nekim tehničkim rešenjima, antitelo je pidilizumab (CT-011), koje je antitelo za koje je ranije saopšteno da se vezuje za PD-1, ali za koje se veruje da se vezuje za različiti cilj. Pidilizumab je opisan u američkom patentu br.8,686,119 B2 ili WO 2013/014668 A1.
[0204] U određenim tehničkim rešenjima, antitela koja unakrsno kompetiraju u vezivanju za humani PD-1 sa, ili se vezuju za isti epitopski region humanog PD-1 kao, nivolumab su mAb. Za primenu kod humanih subjekata, ova unakrsno kompetirajuća antitela mogu biti himerna antitela, ili humanizovana ili humana antitela. Takva himerna, humanizovana ili humana mAb mogu se pripremiti i izolovati postupcima dobro poznatim u struci.
[0205] Druga anti-PD-1 monoklonska antitela opisana su, na primer, u američkim patentima br.
6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 i 8,354,509, američkoj objavi br. 2016/0272708, i PCT objavama br. WO 2012/145493, WO 2008/156712, WO 2015/112900, WO 2012/145493, WO 2015/112800, WO 2014/206107, WO 2015/35606, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2017/020291, WO 2017/020858, WO 2016/197367, WO 2017/024515, WO 2017/025051, WO 2017/123557, WO 2016/106159, WO 2014/194302, WO 2017/040790, WO 2017/133540, WO 2017/132827, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/106061, WO 2017/19846, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, i WO 2017/133540.
[0206] U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo se bira iz grupe koja se sastoji od nivolumaba (poznat i kao OPDIVO<®>, 5C4, BMS-936558, MDX-1106, i ONO-4538), pembrolizumaba (Merck; poznat i kao KEYTRUDA<®>, lambrolizumab, i MK-3475; videti WO2008/156712), PDR001 (Novartis; videti WO 2015/112900), MEDI-0680 (AstraZeneca; poznat i kao AMP-514; videti WO 2012/145493), cemiplimaba (Regeneron; poznat i kao REGN-2810; videti WO 2015/112800), JS001 (TAIZHOU JUNSHI PHARMA; videti Si-Yang Liu i sarad., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)), BGB-A317 (Beigene; videti WO 2015/35606 i US 2015/0079109), INCSHR1210 (Jiangsu Hengrui Medicine; poznat i kao SHR-1210; videti WO 2015/085847; Si-Yang Liu i sarad., J. Hematol. Oncol.10:136 (2017)), TSR-042 (Tesaro Biopharmaceutical; poznat i kao ANB011; videti WO2014/179664), GLS-010 (Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals; poznat i kao WBP3055; videti Si-Yang Liu i sarad., J. Hematol. Oncol.10:136 (2017)), AM-0001 (Armo), STI-1110 (Sorrento Therapeutics; videti WO 2014/194302), AGEN2034 (Agenus; videti WO 2017/040790), MGA012 (Macrogenics, videti WO 2017/19846), i IBI308 (Innovent; videti WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, i WO 2017/133540).
[0207] Anti-PD-1 antitela korisna za kompozicije pronalaska koji je stavljen na uvid javnosti uključuju i antigen-vezujuće delove gornjih antitela. Opsežni podaci su pokazali da se antigenvezujuća funkcija antitela može ostvariti fragmentima antitela pune dužine. Primeri vezujućih fragmenata obuhvaćenih pojmom "antigen-vezujući deo" antitela uključuju (i) Fab fragment, monovalentni fragment koji se sastoji od VL, VH, CL, i CH1domena; (ii) F(ab')2fragment, bivalentni fragment koji uključuje dva Fab fragmenta spojena disulfidnim mostom u regionu šarke; (iii) Fd fragment koji se sastoji od VHi CH1domena; i (iv) Fv fragment koji se sastoji od VLi VHdomena jednog kraka antitela.
[0208] Anti-PD-1 antitela koja mogu da se koriste u postupcima koji su stavljeni na uvid javnosti uključuju i izolovana antitela koja se specifično vezuju za humani PD-1 i unakrsno kompetiraju u vezivanju za humani PD-1 sa bilo kojim anti-PD-1 antitelom stavljenim na uvid javnosti u ovom tekstu, npr., nivolumabom (videti, npr., američki patent br. 8,008,449 i 8,779,105; WO 2013/173223). U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo se vezuje za isti epitop kao bilo koje od anti-PD-1 antitela koja su ovde stavljena na uvid javnosti, npr., nivolumab. Sposobnost antitela da unakrsno kompetiraju u vezivanju za antigen ukazuje na to da se ova monoklonska antitela vezuju za isti region epitopa antigena i sterički ometaju vezivanje drugih unakrsno kompetirajućih antitela za taj određeni region epitopa. Očekuje se da ova unakrsno kompetirajuća antitela imaju funkcionalne osobine veoma slične onima od referentnog antitela, npr., nivolumaba, na osnovu njihovog vezivanja za isti epitopski region PD-1. Unakrsno kompetirajuća antitela mogu se lako identifikovati na osnovu njihove sposobnosti da unakrsno kompetiraju sa nivolumabom u standardnom testu vezivanja sa PD-1 kao što je Biacore analiza, ELISA testovi ili protočna citometrija (vidi, npr., WO 2013/173223).
[0209] Anti-PD-1 antitela pogodna za upotrebu u postupcima koji su stavljeni na uvid javnosti su antitela koja se vezuju za PD-1 sa visokom specifičnošću i afinitetom, blokiraju vezivanje PD-L1 i/ili PD-L2 i inhibiraju imunosupresivni efekat PD-1 signalnog puta. U bilo kojoj od kompozicija ili postupaka objavljenih u ovom tekstu, anti-PD-1 "antitelo" uključuje antigen-vezujući deo ili fragment koji se vezuje za PD-1 receptor i ispolava funkcionalna svojstva slična onima od celih antitela u inhibiciji vezivanja liganda i pozitivnoj regulaciji imunskog sistema. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući deo unakrsno kompetira sa nivolumabom za vezivanje sa humanim PD-1. U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući deo je himerno, humanizovano ili humano monoklonsko antitelo ili njegov deo. U određenim tehničkim rešenjima, antitelo je humanizovano antitelo. U drugim tehničkim rešenjima, antitelo je humano antitelo. Mogu se koristiti antitela IgG1, IgG2, IgG3 ili IgG4 izotipa.
[0210] U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući deo sadrži konstantni region teškog lanca koji je humani IgG1 ili IgG4 izotip. U određenim drugim tehničkim rešenjima, sekvenca konstantnog regiona teškog lanca IgG4 anti-PD-1 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg dela sadrži S228P mutaciju koja zamenjuje serinsku reziduu u regionu šarke prolinskom reziduom koja se normalno nalazi na odgovarajućoj poziciji u antitelima IgG1 izotipa. Ova mutacija, koja je prisutna u nivolumabu, sprečava razmenu Fab kraka sa endogenim IgG4 antitelima, uz zadržavanje niskog afiniteta za aktivaciju Fc receptora udruženih sa IgG4 antitelima divljeg tipa (Wang i sarad., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56). U drugim tehničkim rešenjima, antitelo sadrži konstantni region lakog lanca koji je humani kapa ili lambda konstantni region. U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući deo je mAb ili njegov antigen-vezujući deo. U određenim tehničkim rešenjima bilo kojeg od terapijskih postupaka opisanih u ovom tekstu koji uključuju primenu anti-PD-1 antitela, anti-PD-1 antitelo je nivolumab. U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo je pembrolizumab. U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo bira se od humanih antitela 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 i 5F4 opisanih u američkom patentu br.8,008,449. U još nekim drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo je MEDI0608 (ranije AMP-514), AMP-224, ili BGB-A317.
[0211] U tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo je bispecifično antitelo. U tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo je bispecifično antitelo koje se vezuje i za PD-1 i za LAG-3.
5. Anti-PD-L1 antitela
[0212] U određenim tehničkim rešenjima, predmetna prijava patenta obuhvata upotrebu anti-PD-L1 antitela kao inhibitora PD-1 puta. U jednom tehničkom rešenju, anti-PD-L1 antitelo inhibira vezivanje PD-L1 receptora tj., PD-1 za njegov ligand PD-L1.
[0213] Anti-humana-PD-L1 antitela (ili VH i/ili VL domeni poreklom iz njih) pogodna za upotrebu u pronalasku mogu se napraviti korišćenjem postupaka dobro poznatih u struci. Alternativno, mogu se koristiti anti-PD-L1 antitela poznata u struci. Na primer, mogu se koristiti humana anti-PD-L1 antitela objavljena u američkom patentu br. 7,943,743. Takva anti-PD-L1 antitela uključuje 3G10, 12A4 (označeno i kao BMS-936559), 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7, i 13G4. U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 antitelo je atezolizumab (Tecentriq ili RG7446) (videti, npr., Herbst i sarad. (2013) J Clin Oncol 31(supl):3000. Apstrakt; američki patent br.8,217,149), durvalumab (Imfinzi ili MEDI4736) (Khleif (2013) U: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; 27. septembar - 1. oktobar 2013; Amsterdam, Holandija. Apstrakt 802), avelumab (Bavencio). Druga anti-PD-L1 antitela poznata u struci koja se mogu koristiti uključuju ona opisana, na primer, u američkom patentu br.
7,635,757 i 8,217,149, američkoj objavi br. 2009/0317368, i PCT objavi br. WO 2011/066389 i WO 2012/145493. Antitela koja kompetiraju sa bilo kojim od ovih u struci poznatih antitela ili inhibitora u vezivanju za PD-L1 takođe se mogu koristiti. Primeri anti-PD-L1 antitela korisnih u postupcima predmetne objave uključuju antitela objavljena u američkom patentu br.
9,580,507. Pokazano je da anti-PD-L1 humana monoklonska antitela objavljena u američkom patentu br.9,580,507 ispoljavaju jednu ili više od sledećih karakteristika: (a) vezuju se za humani PD-L1 sa KD od 1 × 10-7 M ili manje, kako je određeno tehnikom rezonancije površinskog plazmona uz korišćenje Biacore biosenzorskog sistema; (b) povišavaju proliferaciju T-ćelija u testu reakcije mešanih limfocita (MLR); (c) povišavaju proizvodnju interferona-γ u MLR testu; (d) povišavaju sekreciju IL-2 u MLR testu; (e) stimulišu odgovor antitelima; i (f) poništavaju efekat T regulatornih ćelija na efektorskim T ćelijama i/ili dendritskim ćelijama. Anti-PD-L1 antitela koja se mogu koristiti u predmetnom pronalasku uključuju monoklonska antitela koja se specifično vezuju za humani PD-L1 i pokazuju najmanje jednu, u nekim tehničkim rešenjima, najmanje pet, od prethodnih karakteristika.
[0214] U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 antitelo je BMS-936559 (ranije 12A4 ili MDX-1105) (vidi, npr., američki patent br. 7,943,743; WO 2013/173223). U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 antitelo je MPDL3280A (poznato i kao RG7446 i atezolizumab) (videti, npr., Herbst i sarad.2013 J Clin Oncol 31(supl):3000; američki patent br.8,217,149), MEDI4736 (Khleif, 2013, U: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; 27. septembar-1. oktobar 2013; Amsterdam, Holandija. Apstrakt 802), ili MSB0010718C (nazvano i Avelumab; videti US 2014/0341917). U određenim tehničkim rešenjima, antitela koja unakrsno kompetiraju u vezivanju sa humanim PD-L1 sa, ili se vezuju za isti region epitopa humanog PD-L1 kao gore pomenuta PD-L1 antitela su mAb. Za primenu kod humanih subjekata, ova unakrsno kompetirajuća antitela mogu biti himerna antitela, ili mogu biti humanizovana ili humana antitela. Takva himerna, humanizovana ili humana mAb mogu se pripremiti i izolovati postupcima dobro poznatim u struci. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 antitelo se bira iz grupe koja se sastoji od BMS-936559 (poznat i kao 12A4, MDX-1105; videti, npr., američki patent br. 7,943,743 i WO 2013/173223), atezolizumab (Roche; poznat i kao TECENTRIQ<®>; MPDL3280A, RG7446; videti US 8,217,149; videti, takođe, Herbst i sarad. (2013) J Clin Oncol 31(supl):3000), durvalumab (AstraZeneca; poznat i kao IMFINZI<™>, MEDI-4736; videti WO 2011/066389), avelumab (Pfizer; poznat i kao BAVENCIO<®>, MSB-0010718C; videti WO 2013/079174), STI-1014 (Sorrento; videti WO2013/181634), CX-072 (Cytomx; videti WO2016/149201), KN035 (3D Med/Alphamab; videti Zhang i sarad., Cell Discov. 7:3 (March 2017), LY3300054 (Eli Lilly Co.; vidi, npr., WO 2017/034916), i CK-301 (Checkpoint Therapeutics; videti Gorelik i sarad., AACR: Apstrakt 4606 (Apr 2016)).
[0215] U određenim tehničkim rešenjima, PD-L1 antitelo je atezolizumab (TECENTRIQ<®>). Atezolizumab je potpuno humanizovano IgG1 monoklonsko anti-PD-L1 antitelo.
[0216] U određenim tehničkim rešenjima, PD-L1 antitelo je (IMFINZI<™>). Durvalumab je humano IgG1 kapa monoklonsko anti-PD-L1 antitelo.
[0217] U određenim tehničkim rešenjima, PD-L1 antitelo je avelumab (BAVENCIO<®>). Avelumab je humano IgG1 lambda monoklonsko anti-PD-L1 antitelo.
[0218] U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 monoklonsko antitelo se bira iz grupe koja se sastoji od 28-8, 28-1, 28-12, 29-8, 5H1, i bilo koje njihove kombinacije.
[0219] Anti-PD-L1 antitela koja mogu da se koriste u postupcima koji su stavljeni na uvid javnosti uključuju i izolovana antitela koja se specifično vezuju za humani PD-L1 i unakrsno kompetiraju u vezivanju za humani PD-L1 sa bilo kojim anti-PD-L1 antitelom objavljenim u ovom tekstu, npr., atezolizumabom, durvalumabom, i/ili avelumabom. U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 antitelo vezuje se za isti epitop kao bilo koje od ovde opisanih anti-PD-L1 antitela, npr.
atezolizumab, durvalumab, i/ili avelumab. Sposobnost antitela da unakrsno kompetiraju u vezivanju za antigen ukazuje na to da se ta antitela vezuju za isti region epitopa antigena i sterički ometaju vezivanje drugih unakrsno kompetirajućih antitela za taj određeni epitopski region. Očekuje se da ova unakrsno kompetirajuća antitela imaju funkcionalna svojstva vrlo slična onima od referentnog antitela, npr., atezolizumaba i/ili avelumaba, na osnovu njihovog vezivanja za isti epitopski region PD-L1. Unakrsno kompetirajuća antitela mogu se lako identifikovati na osnovu njihove sposobnosti da unakrsno kompetiraju sa atezolizumabom i/ili avelumabom u standardnim testovima vezivanja PD-L1 kao što su Biacore analiza, ELISA testovi ili protočna citometrija (vidi npr. WO 2013/173223) .
[0220] U određenim tehničkim rešenjima, antitela koja unakrsno kompetiraju u vezivanju za humani PD-L1 sa, ili se vezuju za isti epitopski region humanog PD-L1 antitela kao, atezolizumab, durvalumab, i/ili avelumab, su monoklonska antitela. Za primenu kod humanih subjekata, ova unakrsno kompetirajuća antitela su himerna antitela, inženjerisana antitela ili humanizovana ili humana antitela. Takva himerna, inženjerisana, humanizovana ili humana monoklonska antitela mogu se pripremiti i izolovati postupcima dobro poznatim u struci.
[0221] Anti-PD-L1 antitela koja se mogu koristiti u postupcima pronalaska stavljenog na uvid javnosti uključuju i antigen-vezujuće delove gornjih antitela. Opsežni podaci su pokazali da se antigen-vezujuća funkcija antitela može izvesti fragmentima antitela pune dužine.
[0222] Anti-PD-L1 antitela pogodna za upotrebu u objavljenim postupcima ili kompozicijama su antitela koja se vezuju za PD-L1 sa visokom specifičnošću i afinitetom, blokiraju vezivanje PD-1, i inhibiraju imunosupresivni efekat PD-1 signalnog puta. U bilo kojem od ovde objavljenih kompozicija ili postupaka, anti-PD-L1 "antitelo" uključuje antigen-vezujući deo ili fragment koji se vezuje za PD-L1 i pokazuje funkcionalna svojstva slična onima celih antitela u inhibiciji vezivanja receptora i pozitivnoj regulaciji imunskog sistema. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 antitelo ili njegov antigen-vezujući deo unakrsno kompetira sa atezolizumabom, durvalumabom i/ili avelumabom u vezivanju za humani PD-L1.
[0223] Anti-PD-L1 antitela korisna u pronalasku uključuju antitela inženjerisana počevši od antitela koja imaju jednu ili više VH i/ili VL sekvenci objavljenih u ovom tekstu, inženjerisana antitela mogu imati izmenjena svojstva u odnosu na početna antitela. Anti-PD-L1 antitelo može se inženjerisati različitim modifikacijama kako je opisano ranije u ovom tekstu za inženjerisanje modifikovanih anti-PD-1 antitela pronalaska.
6. Anti-CTLA-4 antitela
[0224] Anti-CTLA-4 antitelo se vezuje za i inhibira CTLA-4. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab (YERVOY), tremelimumab (ticilimumab; CP-675,206), AGEN-1884, ili ATOR-1015.
7. Inhibitori imunskih kontrolnih tačaka
[0225] PD-1 se može koristiti u kombinaciji sa inhibitorom imunske kontrolne tačke u lečenju malignih tumora. Može se koristiti bilo koji inhibitor imunske kontrolne tačke poznat u struci.
[0226] U određenim tehničkim rešenjima, inhibitor imunske kontrolne tačke je CTLA-4 antagonist, CD80 antagonist, CD86 antagonist, Tim-3 antagonist, TIGIT antagonist, CD20 antagonist, CD96 antagonist, IDO1 antagonist, STING antagonist, GARP antagonist, CD40 antagonist, A2aR antagonist, CEACAM1 (CD66a) antagonist, CEA antagonist, CD47 antagonist PVRIG antagonist, TDO antagonist, VISTA antagonist, ili KIR antagonist.
[0227] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor imunske kontrolne tačke je CTLA-4 antagonist. U određenim tehničkim rešenjima, CTLA-4 antagonist je anti-CTLA-4 antitelo ili njegov antigenvezujući fragment. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab (YERVOY), tremelimumab (ticilimumab; CP-675,206), AGEN-1884, ili ATOR-1015.
[0228] U jednom tehničkom rešenju, CTLA-4 antagonist je rastvorljivi CTLA-4 polipeptid. U jednom tehničkom rešenju, rastvorljivi CTLA-4 polipeptid je abatacept (Orencia), belatacept (Nulojix), RG2077, ili RG-1046. U drugom tehničkom rešenju, CTLA-4 antagonist je terapija bazirana na ćelijama. U nekim tehničkim rešenjima, CTLA-4 antagonist je vakcina sa autolognim dendritskim ćelijama koje su transfektovane sa anti-CTLA-4 mAb RNK/GITRL RNK ili vakcina sa autolognim dendritskim ćelijama koje su transfektovane sa anti-CTLA-4 mAb RNK.
[0229] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor imunske kontrolne tačke je KIR antagonist. U određenim tehničkim rešenjima, KIR antagonist je anti-KIR antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. U nekim tehničkim rešenjima, anti-KIR antitelo je lirilumab (1-7F9, BMS-986015, IPH 2101) ili IPH4102.
[0230] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor imunske kontrolne tačke je TIGIT antagonist. U jednom tehničkom rešenju, TIGIT antagonist je anti-TIGIT antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. U određenim tehničkim rešenjima anti-TIGIT antitelo je BMS-986207, AB 154, COM902 (CGEN-15137) ili OMP-313M32.
[0231] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor imunske kontrolne tačke je Tim-3 antagonist. U određenim tehničkim rešenjima, Tim-3 antagonist je anti-Tim-3 antitelo ili njegov antigenvezujući fragment. U nekim tehničkim rešenjima, anti-Tim-3 antitelo je TSR-022 ili LY3321367.
[0232] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor imunske kontrolne tačke je IDO1 antagonist. U drugom tehničkom rešenju, IDO1 antagonist je indoksimod (NLG8189; 1-metil-D-TRP), epakadostat (INCB-024360, INCB-24360), KHK2455, PF-06840003, navoksimod (RG6078, GDC-0919, NLG919), BMS-986205 (F001287), ili derivati pirolidin-2,5-diona.
[0233] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor imunske kontrolne tačke je STING antagonist. U određenim tehničkim rešenjima, STING antagonisti su 2' ili 3'-mono-fluoro supstituisani cikličnidi-nukleotidi; 2'3'-di-fluoro supstituisani mešovito povezani 2',5' - 3',5' ciklični di-nukleotidi; 2'-fluoro supstituisani, bis-3',5' ciklični-di-nukleotidi; 2',2"-diF-Rp,Rp,bis-3',5' ciklični-dinukleotidi; ili fluorinisani ciklični-di-nukleotidi.
[0234] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor imunske kontrolne tačke je CD20 antagonist. U nekim tehničkim rešenjima, CD20 antagonist je anti-CD20 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. U jednom tehničkom rešenju, anti-CD20 antitelo je rituksimab (RITUXAN; IDEC-102; IDEC-C2B8), ABP 798, ofatumumab, ili obinutuzumab.
[0235] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor imunske kontrolne tačke je CD80 antagonist. U određenim tehničkim rešenjima, CD80 antagonist je anti-CD80 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. U jednom tehničkom rešenju, anti-CD80 antitelo je galiksimab ili AV 1142742.
[0236] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor imunske kontrolne tačke je GARP antagonist. U nekim tehničkim rešenjima, GARP antagonist je anti-GARP antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. U određenim tehničkim rešenjima, anti-GARP antitelo je ARGX-115.
[0237] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor imunske kontrolne tačke je CD40 antagonist. U određenim tehničkim rešenjima, CD40 antagonist je anti-CD40 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CD40 antitelo je BMS3h-56, lukatumumab (HCD122 i CHIR-12.12), CHIR-5.9, ili dacetuzumab (huS2C6, PRO 64553, RG 3636, SGN 14, SGN-40). U drugom tehničkom rešenju, CD40 antagonist je rastvorljivi CD40 ligand (CD40-L). U jednom tehničkom rešenju, rastvorljivi CD40 ligand je fuzioni polipeptid. U jednom tehničkom rešenju, rastvorljivi CD40 ligand je CD40-L/FC2 ili monomerni CD40-L.
[0238] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor imunske kontrolne tačke je A2aR antagonist. U nekim tehničkim rešenjima, A2aR antagonist je mali molekul. U određenim tehničkim rešenjima, A2aR antagonist je CPI-444, PBF-509, istradefilin (KW-6002), preladenant (SCH420814), tozadenant (SYN115), vipadenant (BIIB014), HTL-1071, ST1535, SCH412348, SCH442416, SCH58261, ZM241385, ili AZD4635.
[0239] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor imunske kontrolne tačke je CEACAM1 antagonist. U nekim tehničkim rešenjima, CEACAM1 antagonist je anti-CEACAM1 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. U jednom tehničkom rešenju, anti-CEACAM1 antitelo je CM-24 (MK-6018).
[0240] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor imunske kontrolne tačke je CEA antagonist. U jednom tehničkom rešenju, CEA antagonist je anti-CEA antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. U određenim tehničkim rešenjima, anti-CEA antitelo je cergutuzumab amunaleukin (RG7813, RO-6895882) ili RG7802 (RO6958688).
[0241] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor imunske kontrolne tačke je CD47 antagonist. U nekim tehničkim rešenjima, CD47 antagonist je anti-CD47 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. U određenim tehničkim rešenjima, anti-CD47 antitelo je HuF9-G4, CC-90002, TTI-621, ALX148, NI-1701, NI-1801, SRF231, ili Effi-DEM.
[0242] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor imunske kontrolne tačke je PVRIG antagonist. U određenim tehničkim rešenjima, PVRIG antagonist je anti-PVRIG antitelo ili njegov antigenvezujući fragment.. U jednom tehničkom rešenju, anti-PVRIG antitelo je COM701 (CGEN-15029).
[0243] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor imunske kontrolne tačke je TDO antagonist. U jednom tehničkom rešenju, TDO antagonist je 4-(indol-3-il)-pirazolski derivat, 3-indol supstituisani derivat, ili 3-(indol-3-il)-piridinski derivat. U drugom tehničkom rešenju, inhibitor imunske kontrolne tačke je dvojni IDO i TDO antagonist. U jednom tehničkom rešenju, dvojni IDO i TDO antagonist je mali molekul.
[0244] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor imunske kontrolne tačke je VISTA antagonist. U nekim tehničkim rešenjima, VISTA antagonist je CA-170 ili JNJ-61610588.
8. Farmaceutske kompozicije
[0245] Farmaceutske kompozicije pogodne za primenu kod humanih pacijenata tipično su formulisane za parenteralnu primenu, npr. u tečnom nosaču, ili pogodne za rekonstituisanje u vidu tečnog rastvora ili suspenzije za intravensku primenu.
[0246] Uopšteno, takve kompozicije tipično sadrže farmaceutski prihvatljivi nosač. Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiv" znači odobren od strane vladine regulatorne agencije ili naveden u Farmakopeji SAD (U.S. Pharmacopeia) ili nekoj drugoj opšte priznatoj farmakopeji, za upotrebu kod životinja, posebno kod ljudi. Pojam "nosač" odnosi se na razblaživač, adjuvans, ekscipijens ili prenosnik sa kojim se jedinjenje primenjuje. Takvi farmaceutski nosači mogu biti sterilne tečnosti, kao što su voda i ulje, uključujući one petrolejskog, životinjskog, biljnog ili sintetskog porekla, na primer ulje kikirikija, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje, glicerol polietilen glikol ricinoleat i slično. Voda ili vodeni slani rastvor i vodeni rastvori dekstroze i glicerola mogu se koristiti kao nosači, posebno za injektabilne rastvore (npr. koji sadrže anti-LAG-3 i/ili anti-PD-1 antitelo). Tečne kompozicije za parenteralnu primenu mogu se formulisati za primenu injekcijom ili kontinuiranom infuzijom. Putevi primene injekcijom ili infuzijom uključuju intravenski, intraperitonealni, intramuskularni, intratekalni i supkutani. U jednom tehničkom rešenju, anti-LAG-3 i/ili anti-PD-1 antitela se primenjuju intravenski (npr. u odvojenim formulacijama ili zajedno (u istoj formulaciji ili u odvojenim formulacijama)).
9. Populacije pacijenata
[0247] Sva pozivanja na postupke lečenja odnose se na inhibitore ili antitela predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog tela terapijom.
[0248] U ovom tekstu obezbeđen je inhibitor ili antitelo za upotrebu u kliničkim postupcima za lečenje malignih tumora (npr., uznapredovalih refraktornih solidnih tumora i hematoloških malignih tumora) kod pacijenata koji koriste ovde objavljenu imunoterapiju, na primer, kombinaciju LAG-3 inhibitora (npr., anti-LAG-3 antitelo) i inhibitora PD-1 puta (npr., anti-PD-1 antitelo), pri čemu je predviđeno da će pacijent odgovoriti na lečenje kada je uzorak pacijentovog malignog tumora LAG-3-pozitivan i uzorak je LAG-3-pozitivan kada uzorak sadrži najmanje oko 1% ćelija koje eksprimiraju LAG-3, pri čemu ćelije koje eksprimiraju LAG-3 uključuju limfocite koji infiltriraju tumor.
[0249] Primeri kancera i/ili malignih tumora koji se mogu lečiti korišćenjem postupaka pronalaska uključuju kancer jetre, hepatocelularni karcinom (HCC), kancer kosti, kancer pankreasa, kancer kože, oralni kancer, kancer glave ili vrata, kancer dojke, kancer pluća, sitnoćelijski kancer pluća, NSCLC, kožni ili intraokularni maligni melanom, kancer bubrega, kancer materice, kancer jajnika, kolorektalni karcinom, kancer kolona, kancer rektuma, kancer analnog regiona, kancer želuca, kancer testisa, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, karcinom pločastih ćelija glave i vrata (SCCHN), ne-Hodgkin-ov limfom, kancer ezofagusa, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer štitne žlezde, kancer paraštitne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer mokraćne cevi, kancer penisa, solidne tumore koji se javljaju kod dece, limfocitni limfom, kancer mokraćne bešike, kancer bubrega ili mokraćovoda, karcinom bubrežne karlice, neoplazmu centralnog nervnog sistema (CNS), primarni limfom CNS, tumorsku angiogenezu, tumor kičmene osovine, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, Kaposi-jev sarkom, epidermoidni karcinom, karcinom pločastih ćelija, karcinome izazvane uticajima sredine uključujući one izazvane azbestom, hematološke malignitete uključujući na primer, multipli mijelom, limfom B-ćelija, Hodgkin-ov limfom/primarni limfom B-ćelija medijastinuma, ne-Hodgkin-ove limfome, akutni mijeloidni limfom, hroničnu mijelogenu leukemiju, hroničnu limfoidnu leukemiju, folikularni limfom, difuzni limfom krupnih B-ćelija, Burkitt-ov limfom, krupnoćelijski imunoblastni limfom, prekursor-B-limfoblastni limfom, limfom plaštanih ćelija, akutnu limfoblastnu leukemiju, mycosis fungoides, anaplastični krupnoćelijski limfom, T-ćelijski limfom, i prekursor-T-limfoblastni limfom, i bilo koje kombinacije navedenih kancera. Ovaj pronalazak se može primeniti i u lečenju metastatskih kancera. U tehničkim rešenjima, kancer je karcinom bubrežnih ćelija (RCC), karcinom gastroezofagealnog spoja, nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC), melanom, karcinom pločastih ćelija glave i vrata (SCCHN), hepatocelularni karcinom ili karcinom urotela.
[0250] U određenim tehničkim rešenjima, melanom je iresektabilni ili metastatski melanom. U tehničkim rešenjima, pacijent je ranije lečen anti-PD-1 ili anti-PD-L1 antitelima. U određenim tehničkim rešenjima, tumor je LAG-3-eksprimirajući tumor. U posebnim tehničkim rešenjima, tumor je LAG-3-eksprimirajući tumor sa ekspresijom LAG-3 ≥ 1%.
[0251] U jednom tehničkom rešenju, humani pacijent boluje od iresektabilnog metastatskog melanoma i ranije je lečen anti-PD-1 ili anti-PD-L1 inhibitorom metastaza. U određenom tehničkom rešenju, humani pacijent boluje od iresektabilnog metastatskog melanoma i ranije je lečen anti-PD-1 ili anti-PD-L1 inhibitorom metastaza, a tumor je LAG-3-eksprimirajući tumor. U jednom tehničkom rešenju, humani pacijent boluje od iresektabilnog metastatskog melanoma i ranije je lečen anti-PD-1 ili anti-PD-L1 inhibitorom metastaza, a tumor je LAG-3-eksprimirajući tumor. U određenom tehničkom rešenju, humani pacijent boluje od iresektabilnog metastatskog melanoma i ranije je lečen anti-PD-1 ili anti-PD-L1 inhibitorom metastaza, a tumor je LAG-3-eksprimirajući tumor sa ekspresijom LAG-3 ≥ 1. %.
[0252] U jednom tehničkom rešenju, humani pacijent boluje od malignog tumora koji je otporan na lečenje inhibitorom imunske kontrolne tačke. U drugom tehničkom rešenju, pacijent boluje od malignog tumora koji je otporan na lečenje inhibitorom PD-1. U drugom tehničkom rešenju, pacijent boluje od malignog tumora koji je otporan na lečenje anti-PD-1 antitelom. U drugom tehničkom rešenju, pacijent boluje od malignog tumora koji je otporan na lečenje anti-PD-L1 antitelom. U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumor je kancer želuca, kancer bubrega, HCC, SCCHN, ili NSCLC.
[0253] U jednom tehničkom rešenju, humani pacijent je oboleo od melanoma. U drugom tehničkom rešenju, pacijent boluje od melanoma koji je otporan na lečenje inhibitorom imunske kontrolne tačke. U drugom tehničkom rešenju pacijent boluje od melanoma koji je otporan na lečenje inhibitorom PD-1. U drugom tehničkom rešenju, pacijent boluje od melanoma koji je otporan na lečenje anti-PD-1 antitelom. U drugom tehničkom rešenju, pacijent boluje od melanoma koji je otporan na lečenje anti-PD-L1 antitelom.
[0254] U jednom tehničkom rešenju, humani pacijent je oboleo od melanoma, kancera želuca, kancera bubrega, HCC, SCCHN, ili NSCLC. U jednom tehničkom rešenju, humani pacijent je oboleo od melanoma.
[0255] U jednom tehničkom rešenju, humani pacijent je oboleo od NSCLC ili kancera koji je u vezi sa virusom (npr., tumor koji je u vezi sa humanim papiloma virusom (HPV)) ili želudačnog adenokarcinoma. U određenom tehničkom rešenju, tumor koji je u vezi sa HPV je HPV+ kancer glave i vrata (HNC). U drugom određenom tehničkom rešenju, adenokarcinom želuca je u vezi sa infekcijom Epstein-Barr-ovim virusom (Epstein-Barr virus, EBV).
[0256] Pacijenti se mogu testirati ili birati u odnosu na jedan ili više gore opisanih kliničkih atributa pre, tokom ili posle lečenja.
[0257] U skladu sa postupcima opisanim u ovom tesktu, maligni tumori se mogu testirati da bi se odredila ekspresija LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumori lečeni u skladu sa postupcima stavljenim na uvid javnosti u ovom tekstu su LAG-3-pozitivni tumori. U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumor je LAG-3-pozitivan melanom. U drugom tehničkom rešenju, maligni tumor je LAG-3 pozitivan kancer želuca, kancer bubrega, HCC, SCCHN, ili NSCLC.
[0258] U nekim tehničkim rešenjima, najmanje oko 0.5%, najmanje oko 0.75%, najmanje oko 1%, najmanje oko 1.25%, najmanje oko 1.5%, najmanje oko 1.75%, najmanje oko 2%, najmanje oko 3% ćelija od ukupnog broja ćelija u LAG-3-pozitivnom melanomu eksprimira LAG-3.
[0259] U nekim tehničkim rešenjima, najmanje oko 0.5%, najmanje oko 1%, najmanje oko 2%, najmanje oko 3%, najmanje oko 4%, najmanje oko 5%, najmanje oko 6%, najmanje oko 7%, najmanje oko 8%, najmanje oko 9%, najmanje oko 10%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, ili najmanje oko 30% od ukupnog broja ćelija malignog tumora eksprimira LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumor je melanom, kancer želuca, kancer bubrega, HCC, SCCHN, ili NSCLC.
[0260] U skladu sa postupcima opisanim u ovom tekstu, maligni tumori se mogu testirati da bi se odredila ekspresija LAG-3 i PD-L1. U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumori lečeni prema postupcima objavljenim u ovom tekstu su LAG-3-pozitivni PD-L1-pozitivni tumori. U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumor je LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan melanom. U drugom tehničkom rešenju, maligni tumor je LAG-3-pozitivan PD-L1-pozitivan kancer želuca, kancer bubrega, HCC, SCCHN, ili NSCLC.
[0261] U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumori koji se leče prema postupcima objavljenim u ovom tekstu su LAG-3-pozitivni PD-L1-negativni tumori. U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumor je LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan melanom. U drugom tehničkom rešenju, maligni tumor je LAG-3-pozitivan PD-L1-negativan kancer želuca, kancer bubrega, HCC, SCCHN, ili NSCLC.
10. Imunoterapije
[0262] Svako pozivanje na imunoterapiju odnosi se na inhibitore ili antitela iz predmetnog pronalaska za upotrebu u navedenoj imunoterapiji.
[0263] U jednom aspektu, ovde obezbeđene imunoterapije uključuju primenu inhibitora LAG-3 (npr., anti-LAG-3 antitela) i drugog antitela koje blokira inhibitorni imunski receptor (npr., receptor koji, posle vezivanja sa svojim prirodnim ligandom, inhibira/neutrališe aktivnost, kao što je citotoksična aktivnost), tačnije anti-PD-1 antitela ili anti-PD-L1 antitela, za lečenje subjekta koji ima maligni tumor (npr. uznapredovali refraktorni solidni tumori ili hematološki maligniteti), pri čemu je subjekt humani pacijent i predviđeno je da će odgovoriti na lečenje kada je uzorak pacijentovog malignog tumora LAG-3-pozitivan, pri čemu je uzorak LAG-3-pozitivan kada uzorak sadrži najmanje oko 1% ćelija koje eksprimiraju LAG-3, pri čemu ćelije koje eksprimiraju LAG-3 uključuju limfocite koji infiltriraju tumor.
[0264] U jednom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje anti-LAG-3 antitelo i anti-PD-1 antitelo u kombinaciji prema definisanom kliničkom režimu doziranja, za lečenje subjekata koji imaju maligni tumor (npr. uznapredovali refraktorni solidni tumor). U određenom tehničkom rešenju, anti-LAG-3 antitelo je BMS-986016. U drugom tehničkom rešenju, anti-PD-1 antitelo je BMS-936558. U drugom tehničkom rešenju, režimi doziranja su podešeni da obezbede optimalni željeni odgovor (npr., efikasan odgovor).
[0265] U drugom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje anti-LAG-3 antitelo i anti-PD-L1 antitelo u kombinaciji prema definisanom kliničkom režimu doziranja, za lečenje subjekata koji imaju maligni tumor (npr. uznapredovali refraktorni solidni tumor). U određenom tehničkom rešenju, anti-LAG-3 antitelo je BMS-986016. U drugom tehničkom rešenju, anti-PD-L1 antitelo je BMS-936559. U drugom tehničkom rešenju, režimi doziranja su podešeni da obezbede optimalni željeni odgovor (npr., efikasan odgovor).
[0266] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje anti-LAG-3 antitelo prema definisanom kliničkom režimu doziranja, za lečenje subjekata koji imaju maligni tumor (npr. uznapredovali refraktorni solidni tumor). U određenom tehničkom rešenju, anti-LAG-3 antitelo je BMS-986016. U drugom tehničkom rešenju, režimi doziranja su podešeni da obezbede optimalan željeni odgovor (npr., efikasan odgovor).
[0267] Kako se koristi u ovom tekstu, adjunktivna ili kombinovana primena (paralelna primena) uključuje istovremenu primenu jedinjenja u istoj ili različitim doznim formama, ili odvojenu primenu jedinjenja (npr. sekvencijalna primena). Stoga se na primer, anti-LAG-3 i anti-PD-1 antitela mogu primeniti istovremeno u jednoj formulaciji. Alternativno, anti-LAG-3 i anti-PD-1 antitela mogu se formulisati za odvojenu primenu i davati istovremeno ili uzastopno (npr. jedno antitilo se daje unutar oko 30 minuta pre davanja drugog antitela).
[0268] Na primer, prvo se može primeniti anti-PD-1 antitelo posle čega sledi (npr. neposredno potom) primena anti-LAG-3 antitela, ili obrnuto. U jednom tehničkom rešenju, anti-PD-1 antitelo se primenjuje pre primene anti-LAG-3 antitela. U drugom tehničkom rešenju, anti-PD-1 antitelo se primenjuje posle primene anti-LAG-3 antitela. U drugom tehničkom rešenju, anti-LAG-3 antitelo i anti-PD-1 antitelo se primenjuju istovremeno. Takva istovremena ili sekvencijalna primena poželjno rezultuje time da su oba antitela istovremeno prisutna u pacijentima koji se leče.
11. Protokoli lečenja
[0269] Pogodni protokoli lečenja za lečenje malignog tumora kod humanog pacijenta uključuju primenu kod pacijenta efikasne količine inhibitora LAG3 (npr. anti-LAG-3 antitela).
[0270] U nekim tehničkim rešenjima, pogodan protokol lečenja za lečenje malignog tumora kod humanog pacijenta uključuje, na primer, primenu kod pacijenta efikasne količine anti-LAG-3 antitela, kao što je ono koje sadrži CDR1, CDR2 i CDR3 domene varijabilnog regiona teškog lanca koji ima sekvencu navedenu u SEQ ID NO:3, i CDR1, CDR2 i CDR3 domene varijabilnog regiona lakog lanca koji ima sekvencu navedenu u SEQ ID NO:5, pri čemu postupak obuhvata najmanje jedan ciklus primene, pri čemu je ciklus period od osam nedelja, pri čemu se za svaki od najmanje jednog ciklusa, najmanje četiri doze anti-LAG-3 antitela primenjuju u ravnoj dozi od oko 1, 3, 10, 20, 50, 80, 100, 130, 150, 16, 180, 200, 240 ili 280 mg. U drugom tehničkom rešenju primenjuju se četiri doze anti-LAG-3 antitela u dozi od 0.01, 0.03, 0.25, 0.1, 0.3, 1 ili 3, 5, 8 ili 10 mg/kg telesne mase.
[0271] Pogodni protokoli lečenja za lečenje malignog tumora kod humanog pacijenta uključuju primenu kod pacijenta efikasne količine inhibitora PD1 puta (npr., anti-PD1 antitelo). U nekim tehničkim rešenjima, pogodan protokol za lečenje malignog tumora kod humanog pacijenta uključuje, na primer, primenu kod pacijenta efikasne količine anti-PD-1 antitela, kao što je ono koje sadrži CDR1, CDR2 i CDR3 domene varijabilnog regiona teškog lanca sa sekvencom prikazanom u SEQ ID NO: 19, i CDR1, CDR2 i CDR3 domene varijabilnog regiona lakog lanca sa sekvencom prikazanom u SEQ ID NO:21, pri čemu postupak obuhvata najmanje jedan ciklus primene, pri čemu je ciklus period od osam nedelja, pri čemu se za svaki od najmanje jednog ciklusa, najmanje četiri doze anti-PD-1 antitela primenjuju u ravnoj dozi od oko 50, 80, 100, 130, 150, 180, 200, 240 ili 280 mg. U drugom tehničkom rešenju, četiri doze anti-PD-1 antitela primenjuju se u dozama od 0.1, 0.3, 1, 3, 5, 8 ili 10 mg/kg telesne mase.
[0272] Pogodni protokoli lečenja za lečenje malignog tumora kod humanog pacijenta uključuju primenu kod pacijenta efikasne količine anti-CTLA-4 antitela.
[0273] Pogodan protokol lečenja za lečenje malignog tumora kod humanog pacijenta uključuje, na primer, primenu kod pacijenta efikasne količine anti-CTLA-4 antitela, pri čemu postupak obuhvata najmanje jedan ciklus primene, pri čemu je ciklus period od osam nedelja, pri čemu se za svaki od najmanje jednog ciklusa, najmanje četiri doze anti-CTLA-4 antitela primenjuju u ravnoj dozi od oko 50, 80, 100, 130, 150, 180, 200, 240 ili 280 mg. U drugom tehničkom rešenju, četiri doze anti-CTLA-4 antitela primenjuju se u dozi od 0.1, 0.3, 1, 3, 5, 8 ili 10 mg/kg telesne mase.
[0274] U jednom aspektu, pogodni protokoli lečenja za lečenje malignog tumora kod humanog pacijenta uključuju primenu kod pacijenta efikasne količine svakog od inhibitora LAG3 (npr., anti-LAG-3 antitelo) i inhibitora PD-1 puta (npr., anti-PD-1 antitelo).
[0275] U nekim tehničkim rešenjima, pogodan protokol lečenja za lečenje malignog tumora kod humanog pacijenta uključuje, na primer, primenu kod pacijenta efikasne količine svakog od:
(a) anti-LAG-3 antitela, kao što je ono koje sadrži CDR1, CDR2 i CDR3 domene varijabilnog regiona teškog lanca koji ima sekvencu prikazanu u SEQ ID NO:3, i CDR1, CDR2 i CDR3 domene varijabilnog regiona lakog lanca koji ima sekvencu prikazanu u SEQ ID NO:5, (b) anti-PD-1 antitela, kao što je ono koje sadrži CDR1, CDR2 i CDR3 domene varijabilnog regiona teškog lanca koji ima sekvencu prikazanu u SEQ ID NO:19, i CDR1, CDR2 i CDR3 domene varijabilnog regiona lakog lanca koji ima sekvencu prikazanu u SEQ ID NO:21,
pri čemu postupak obuhvata najmanje jedan ciklus primene, pri čemu je ciklus period od osam nedelja, pri čemu se za svaki od najmanje jednog ciklusa, najmanje četiri doze anti-LAG-3 antitela primenjuju u ravnoj dozi od oko 1, 3, 10, 20, 50, 80, 100, 130, 150, 16, 180, 200, 240 ili 280 mg i najmanje četiri doze anti-PD-1 antitela se primenjuju u ravnoj dozi od oko 50, 80, 100, 130, 150, 180, 200, 240 ili 280 mg. U drugom tehničkom rešenju, četiri doze anti-LAG-3 antitela primenjuju se u dozi od 0.01, 0.03, 0.25, 0.1, 0.3, 1 ili 3, 5, 8 ili 10 mg/kg telesne mase i četiri doze anti-PD-1 antitela primenjuju se u dozi od 0.1, 0.3, 1, 3, 5, 8 ili 10 mg/kg telesne mase.
[0276] U jednom tehničkom rešenju, anti-LAG-3 antitelo i anti-PD-1 antitelo primenjuju se u sledećim dozama:
(a) 3 mg anti-LAG-3 antitela i 80 mg anti-PD-1 antitela;
(b) 3 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela;
(c) 20 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela;
(d) 80 mg anti-LAG-3 antitela i 160 mg anti-PD-1 antitela;
(e) 80 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela;
(f) 160 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela; ili
(g) 240 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela.
[0277] U jednom tehničkom rešenju, anti-LAG-3 antitelo i anti-PD-1 antitelo primenjuju se u dozi od 20 mg anti-LAG-3 antitela i 80 mg anti-PD-1 antitela. U jednom tehničkom rešenju, tumor je kancer pluća.
[0278] U jednom tehničkom rešenju, anti-LAG-3 antitelo i anti-PD-1 antitelo primenjuju se u dozi od 20 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela.
[0279] U jednom tehničkom rešenju, anti-LAG-3 antitelo i anti-PD-1 antitelo primenjuju se u dozi od 80 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela. U jednom tehničkom rešenju, tumor je melanom (npr., melanom lečen anti-PD1/PD-L1 antitelom ili prvom linijom lečenja melanoma), RCC (npr., IO "naivni" RCC), NSCLC (npr., NSCLC lečen anti-PD1/PD-L1 antitelom), kancer želuca (npr., IO "naivni" kancer želuca), HCC (npr., IO "naivni" HCC), NSCLC (npr., prva linija lečenja NSCLC), ili SCCHN (npr., IO "naivni" SCCHN).
[0280] U jednom tehničkom rešenju, anti-LAG-3 antitelo i anti-PD-1 antitelo primenjuju se u dozi od 240 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela.
[0281] U jednom tehničkom rešenju, anti-LAG-3 antitelo i anti-PD-1 antitelo primenjuju se u dozi od 160 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela. U jednom tehničkom rešenju, tumor je melanom (npr., melanom lečen anti-PD1/PD-L1 antitelom ili prvom linijom lečenja melanoma), RCC (npr., IO "naivni" RCC), NSCLC (npr., NSCLC lečen anti-PD1/PD-L1 antitelom), kancer želuca (npr., IO "naivni" kancer želuca), HCC (npr., IO "naivni" HCC), NSCLC (npr., prva linija lečenja NSCLC), ili SCCHN (npr., IO "naivni" SCCHN). U drugom tehničkom rešenju, tumor je Hodgkin-ov limfom (npr., Hodgkin-ov limfom prethodno lečen IO); DLBCL, PD-1/PD-L1 "naivni" Hodgkin-ov limfom, ili PD-1/PD-L1 progredirani/refraktorni Hodgkin-ov limfom.
[0282] U drugom tehničkom rešenju, anti-LAG-3 antitelo i anti-PD-1 antitelo primenjuju se u sledećim dozama:
(a) 0.3 mg/kg anti-LAG-3 antitela i 1 mg/kg anti-PD-1 antitela;
(b) 0.3 mg/kg anti-LAG-3 antitela i 3 mg/kg anti-PD-1 antitela;
(c) 0.25 mg/kg anti-LAG-3 antitela i 3 mg/kg anti-PD-1 antitela;
(d) 1 mg/kg anti-LAG-3 antitela i 3 mg/kg anti-PD-1 antitela; ili
(e) 3 mg/kg anti-LAG-3 antitela i 3 mg/kg anti-PD-1 antitela.
[0283] U jednom tehničkom rešenju, doza anti-LAG-3 i/ili anti-PD-1 antitela izračunava se prema telesnoj masi, npr. mg/kg telesne mase. U drugom tehničkom rešenju, doza anti-LAG-3 i/ili antiPD-1 antitela je fiksna doza. U drugom tehničkom rešenju, doza anti-LAG-3 i/ili anti-PD-1 antitela varira tokom vremena. Na primer, anti-LAG-3 antitelo i/ili anti-PD-1 antitelo može se inicijalno primeniti u visokoj dozi koja se može vremenom smanjivati. U drugom tehničkom rešenju, anti-LAG-3 antitelo i/ili anti-PD-1 antitelo u početku se daje u niskoj dozi koja se povećava tokom vremena.
[0284] U drugom tehničkom rešenju, količina primenjenih anti-LAG-3 i/ili anti-PD-1 antitela je konstantna za svaku dozu. U drugom tehničkom rešenju, količina primenjenih antitela varira sa svakom dozom. Na primer, doza održavanja (ili naknadna doza) antitela može biti viša ili ista kao udarna doza koja se primenjuje prva. U drugom tehničkom rešenju, doza održavanja antitela može biti manja ili ista kao udarna doza.
[0285] U drugom tehničkom rešenju, anti-LAG-3 i/ili anti-PD-1 antitela se formulišu za intravensku primenu. U jednom tehničkom rešenju, anti-PD-1 antitelo se primenjuje na dane 1, 15, 29 i 43 svakog ciklusa. U drugom tehničkom rešenju, anti-LAG-3 antitelo se primenjuje na dane 1, 15, 29 i 43 svakog ciklusa.
[0286] U drugim tehničkim rešenjima, anti-LAG-3 i/ili anti-PD-1 antitela primenjuju se otprilike jednom nedeljno, jednom otprilike svake tri ili dve nedelje, otprilike jednom mesečno ili sve dok se zapaža klinička korist ili do kompletnog odgovora, potvrđene progresivne bolesti ili nekontrolisane toksičnosti.
[0287] U drugom tehničkom rešenju, ciklus primene iznosi osam nedelja, što se može ponavljati po potrebi. U drugom tehničkom rešenju, lečenje se sastoji od najviše 12 ciklusa.
[0288] U drugom tehničkom rešenju, 4 doze anti-PD-1 antitela primenjuju se po osmonedeljnom ciklusu. U drugom tehničkom rešenju, 4 doze anti-LAG-3 antitela primenjuju se po osmonedeljnom ciklusu.
[0289] U drugom tehničkom rešenju, anti-PD-1 antitelo i anti-LAG-3 antitelo primenjuju se kao prva linija lečenja (npr., inicijalno ili prvo lečenje). U drugom tehničkom rešenju, anti-PD-1 antitelo i anti-LAG-3 antitelo primenjuju se kao druga linija lečenja (npr., posle inicijalnog ili prvog lečenja, uključujući lečenje posle recidiva i/ili neuspešnog prvog lečenja).
[0290] Sledeća tehnička rešenja koja se odnose na inhibitor LAG-3 i inhibitor PD-1 puta treba razumeti kao specifikovanje inhibitora LAG-3 kao anti-LAG-3 antitela ili njegovog antigenvezujućeg fragmenta, i inhibitora PD-1 puta kao anti-PD-1 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, anti-PD-L1 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, ili anti-PD-L2 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. Pored toga, u tehničkim rešenjima predviđeno je da će humani pacijent kojeg treba lečiti odgovoriti na lečenje kada je uzorak pacijentovog malignog tumora LAG-3-pozitivan i uzorak je LAG-3-pozitivan kada uzorak sadrži najmanje oko 1% ćelija koje eksprimiraju LAG-3, pri čemu ćelije koje eksprimiraju LAG-3 uključuju limfocite koji infiltriraju tumor. Svako pozivanje na postupke lečenja odnosi se na inhibitor ili antitelo predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog tela terapijom. U jednom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja humanog pacijenta sa iresektabilnim ili metastatskim melanomom, koji uključuje: primenu kod pacijenta terapijski efikasne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta; pri čemu je pacijent prethodno lečen inhibitorom PD-1. U nekim tehničkim rešenjima, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja humanog pacijenta sa iresektabilnim ili metastatskim melanomom, koji uključuje: primenu kod pacijenta terapijski efikasne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta; pri čemu je pacijent prethodno lečen inhibitorom PD-L1. U određenim tehničkim rešenjima, pronalazak se odnosi na postupak lečenja pacijenta sa iresektabilnim ili metastatskim melanomom, koji uključuje: primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta; pri čemu je pacijent ranije lečen inhibitorom PD-1, i pri čemu melanom eksprimira LAG-3. U jednom tehničkom rešenju, pronalazak se odnosi na postupak lečenja humanog pacijenta sa iresektabilnim ili metastatskim melanomom, koji uključuje: davanje terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta; pri čemu je pacijent ranije bio lečen inhibitorom PD-L1, i pri čemu melanom eksprimira LAG-3. U jednom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja humanog pacijenta sa melanomom koji je napredovao tokom ili posle lečenje inhibitorom PD-1 puta ili inhibitorom PD-L1 puta, koji uključuje: primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta; pri čemu je pacijent ranije lečen anti-PD-1 inhibitorom. U nekim tehničkim rešenjima, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja humanog pacijenta sa melanomom koji je napredovao tokom ili posle lečenja inhibitorom PD-1 puta ili inhibitorom PD-L1 puta, koji uključuje: primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta; pri čemu je pacijent ranije lečen anti-PD-L1 inhibitorom. U određenim tehničkim rešenjima, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja humanog pacijenta sa melanomom koji je napredovao tokom ili posle lečenja inhibitorom PD-1 puta ili inhibitorom PD-L1 puta, koji uključuje: primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta; pri čemu je pacijent ranije lečen anti-PD-1 inhibitorom, i pri čemu melanom eksprimira LAG-3. U jednom tehničkom rešenju, inhibitor ili antitelo je za upotrebu u postupku lečenja humanog pacijenta sa melanomom koji je napredovao tokom ili posle lečenja inhibitorom PD-1 puta ili inhibitorom PD-1 puta, koji uključuje: primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 i inhibitora PD-1 puta; pri čemu je pacijent ranije lečen anti-PD-L1 inhibitorom, i pri čemu melanom eksprimira LAG-3. U nekim tehničkim rešenjima, ekspresija LAG-3 od strane melanoma je ≥ 1%. U jednom tehničkom rešenju, PD-1 antitelo je nivolumab. U jednom tehničkom rešenju, LAG-3 antitelo je BMS-986016. U jednom tehničkom rešenju, inhibitor PD-1 puta je anti-PD-L1 antitelo.
[0291] U jednom tehničkom rešenju, anti-LAG-3 antitelo je BMS-986016 i anti-PD-1 antitelo je nivolumab. U jednom tehničkom rešenju, anti-LAG-3 antitelo je MK-4280 i anti-PD-1 antitelo je pembrolizumab. U jednom tehničkom rešenju, anti-LAG-3 antitelo je REGN3767 i anti-PD-1 antitelo je REGN2810. U jednom tehničkom rešenju, anti-LAG-3 antitelo je LAG525 (međunarodna objava br. WO2015/138920) i anti-PD-1 antitelo je PDR001.
[0292] U drugom aspektu, pronalazak predstavlja bilo koje od gore navedenih tehničkih rešenja, pri čemu je anti-PD-1 antitelo zamenjeno ili kombinovano sa anti-PD-L1 ili anti-PD-L2 antitelom.
[0293] U drugom aspektu, pronalazak predstavlja bilo koje od gore pomenutih tehničkih rešenja, pri čemu primena anti-LAG-3 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta i inhibitora PD-1 puta (npr., anti-PD-1 antitelo) aktivira pacijentove T ćelije. U nekim tehničkim rešenjima, primena anti-LAG-3 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta i inhibitora PD-1 puta (npr., anti-PD-1 antitelo) indukuje ekspresiju aktivacionih markera od strane pacijentovih T ćelija. Ekspresija aktivacionih markera od strane T ćelija pacijenta može se detektovati analizom pacijentovog uzorka, na primer, perifernih limfocita ili limfocita koji infiltriraju tumor, korišćenjem protočne citometrije.
[0294] U drugom aspektu, pronalazak predstavlja bilo koje od gore pomenutih tehničkih rešenja, pri čemu primena anti-LAG-3 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta rezultuje zauzimanjem najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, ili oko 100% LAG-3 receptora na T ćelijama pacijenta. U nekim tehničkim rešenjima, T ćelije su CD8+ T ćelije. U nekim tehničkim rešenjima, T ćelije su T ćelije koje infiltriraju tumor.
[0295] U drugom aspektu, pronalazak predstavlja bilo koje od gore pomenutih tehničkih rešenja, pri čemu protokol lečenja uključuje još i primenu najmanje jednog dodatnog terapijskog sredstva.
U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedno dodatno terapijsko sredstvo je hemioterapijsko sredstvo. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedno dodatno terapijsko sredstvo je inhibitor imunske kontrolne tačke.
12. Ishodi
[0296] U pogledu ciljnih lezija, odgovori na terapiju mogu uključiti:
[0297] U pogledu neciljnih lezija, odgovori na terapiju mogu uključiti:
[0298] Pacijenti koji se leče prema postupcima opisanim u ovom tekstu poželjno imaju poboljšanje najmanje jednog znaka kancera. U jednom tehničkom rešenju, poboljšanje se meri smanjenjem broja i/ili veličine merljivih tumorskih lezija. U drugom tehničkom rešenju, lezije se mogu meriti na rendgenskim snimcima grudnog koša ili CT ili MRI filmovima. U drugom tehničkom rešenju, za procenu odgovora na terapiju mogu se koristiti citologija ili histologija.
[0299] U jednom tehničkom rešenju, lečeni pacijent pokazuje kompletan odgovor (CR), delimičan odgovor (PR), stabilnu bolest (SD), kompletan odgovor u vezi sa imunitetom (irCR), delimičan odgovor u vezi sa imunitetom (irPR) ili stabilnu bolest u vezi sa imunitetom (irSD). U drugom tehničkom rešenju, lečeni pacijent pokazuje smanjenje tumora i/ili smanjenje stope rasta, tj. supresiju rasta tumora. U drugom tehničkom rešenju, neželjena proliferacija ćelija se smanjuje ili inhibira. U još jednom tehničkom rešenju, može se desiti jedno ili više od sledećeg: broj kancerskih ćelija može se smanjiti; veličina tumora može se smanjiti; infiltracija kancerskih ćelija u periferne organe može se inhibirati, odložiti, usporiti ili zaustaviti; metastaze tumora mogu se usporiti ili inhibirati; rast tumora može se inhibirati; recidiv tumora može se sprečiti ili odložiti; jedan ili više simptoma povezanih sa kancerom mogu se donekle ublažiti.
[0300] U drugim tehničkim rešenjima, primena efikasnih količina kombinacije anti-LAG-3 antitela i anti-PD-1 antitela prema bilo kojem od postupaka obezbeđenih u ovom tekstu proizvodi najmanje jedan terapijski efekat odabran iz grupe koja se sastoji od smanjenja veličine tumora, smanjenja broja metastatskih lezija koje se pojavljuju tokom vremena, potpune remisije, delimične remisije ili stabilne bolesti.
[0301] U drugim tehničkim rešenjima, postupci lečenja proizvode stopu kliničke koristi (CBR=CR+PR+SD≥6 meseci) bolju od one koja se postiže postupkom lečenja koje ne uključuje korak (i) određivanja nivoa ekspresije LAG- 3 u uzorku tumora pre lečenja, (ii) odabir LAG-3-pozitivnog tumora za lečenje, (iii) lečenje tumora koji je identifikovan kao LAG-3-pozitivan pre lečenja, ili (iv) bilo koje njihove kombinacije. U drugim tehničkim rešenjima, poboljšanje stope kliničke koristi je oko 20% 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ili više u poređenju sa postupkom lečenja koje ne uključuje korak (i) određivanja nivoa ekspresije LAG-3 u uzorku tumora pre lečenja, (ii) odabir LAG-3-pozitivnog tumora za lečenje, (iii) lečenje tumora koji je identifikovan kao LAG-3-pozitivan pre lečenja, ili ( iv) bilo koje njihove kombinacije.
[0302] U drugim tehničkim rešenjima, postupci lečenja proizvode stopu objektivnog odgovora (ORR=CR+PR) od najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50 %, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, odnosno oko 100%. U jednom tehničkom rešenju, postupci lečenja daju stopu objektivnog odgovora od približno 15%, pri čemu je maligni tumor LAG-3-pozitivan melanom koji je otporan na lečenje anti-PD-1 ili anti-PD-L1 antitelima. U nekim tehničkim rešenjima, medijana trajanja odgovora je ≥ 3 meseca, ≥ 6 meseci, ≥ 12 meseci ili ≥ 18 meseci. U jednom tehničkom rešenju, medijana trajanja odgovora je ≥ 6 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, učestalost bolesnika sa trajanjem odgovora ≥ 6 meseci je najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, odnosno 100%.
[0303] U drugim tehničkim rešenjima, postupci lečenja proizvode stopu objektivnog odgovora (ORR=CR+PR) bolju od one koja se postiže postupkom lečenja koje ne uključuje korak (i) određivanja nivoa ekspresije LAG-3 u uzorku tumora pre lečenja, (ii) odabira LAG-3-pozitivnog tumora za lečenje, (iii) lečenja tumora koji je identifikovan kao LAG-3-pozitivan pre lečenja, ili (iv) bilo koje njihove kombinacije. U drugim tehničkim rešenjima, poboljšanje stope objektivnog odgovora je oko 20% 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ili više u poređenju sa postupkom lečenja koje ne uključuje korak (i) određivanje nivoa ekspresije LAG-3 u uzorku tumora pre lečenja, (ii) odabir LAG-3-pozitivnog tumora za lečenje, (iii) lečenje tumora koji je identifikovan kao LAG-3-pozitivan pre lečenja, ili (iv) bilo koju njihovu kombinaciju. U nekim tehničkim rešenjima, medijana trajanja odgovora je ≥ 3 meseca, ≥ 6 meseci, ≥ 12 meseci ili ≥ 18 meseci. U jednom tehničkom rešenju, medijana trajanja odgovora je ≥ 6 meseci.
[0304] U drugim tehničkim rešenjima, postupci lečenja proizvode stopu kontrole bolesti (DRR=CR+PR+SD) od najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, ili oko 100%. U jednom tehničkom rešenju, postupci lečenja proizvode stopu kontrole bolesti od približno 70%, pri čemu je maligni tumor LAG-3-pozitivan melanom otporan na lečenje anti-PD-1 ili anti-PD-L1 antitelima. U nekim tehničkim rešenjima, medijana trajanja odgovora je ≥ 3 meseca, ≥ 6 meseci, ≥ 12 meseci ili ≥ 18 meseci. U jednom tehničkom rešenju, medijana trajanja odgovora je ≥ 6 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, učestalost bolesnika sa trajanjem odgovora ≥ 6 meseci je najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, ili 100 %.
[0305] U drugim tehničkim rešenjima, postupci lečenja proizvode stopu kontrole bolesti (DRR=CR+PR+SD) bolju od one koja se postiže postupkom lečenja koje ne uključuje korak (i) određivanja nivoa ekspresije LAG-3 u uzorku tumora pre lečenja, (ii) odabir LAG-3-pozitivnog tumora za lečenje, (iii) lečenje tumora koji je identifikovan kao LAG-3-pozitivan pre lečenja, ili (iv) bilo koje njihove kombinacije. U drugim tehničkim rešenjima, poboljšanje stope kontrole bolesti je oko 20% 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ili više u poređenju sa postupkom lečenja koje ne uključuje korak (i) određivanja nivoa ekspresije LAG-3 u uzorku tumora pre lečenja, (ii) odabir LAG-3-pozitivnog tumora za lečenje, (iii) lečenje tumora koji je identifikovan kao LAG-3-pozitivan pre lečenja, ili (iv) bilo koju njihovu kombinaciju. U nekim tehničkim rešenjima, medijana trajanja odgovora je ≥ 3 meseca, ≥ 6 meseci, ≥ 12 meseci ili ≥ 18 meseci. U jednom tehničkom rešenju, medijana trajanja odgovora je ≥ 6 meseci.
13. Kompleti i jedinični dozni oblici
[0306] Dijagnostički komplet koji sadrži anti-LAG-3 antitelo može se koristiti za testiranje ekspresije LAG-3 kao biomarkera za skrining pacijenata za imunoterapiju ili za predviđanje ekfikasnosti imunoterapije. Kompleti tipično uključuju oznaku koja ukazuje na nameravanu upotrebu sadržaja kompleta i uputstvo za upotrebu. Izraz "oznaka" uključuje bilo kakav pisani ili snimljeni materijal dat na ili sa priborom ili koji na neki drugi način prati komplet. Dijagnostički pribor može sadržati prvo anti-LAG-3 antitelo za testiranje, detektovanje, i/ili kvantifikovanje ekspresije LAG-3 upakovano zajedno sa najmanje jednim terapijskim antitelom (npr., drugim anti-LAG-3 antitelom, anti-PD-1 antitelom, anti-PD-L1 antitelom, i/ili anti-CTLA-4 antitelom) za lečenje LAG-3-pozitivnog tumora. Komplet može sadržati još i anti-PD-L1 antitelo za testiranje, detektovanje, i/ili kvantifikovanje ekspresije PD-L1 kao biomarkera za predviđanje efikasnosti imunoterapije. U jednom tehničkom rešenju, imunoterapija obuhvata primenu kod pacijenta terapijski efektivne količine inhibitora LAG-3 (npr., anti-LAG-3 antitela) i inhibitora PD-1 puta (npr., anti-PD1 antitela ili anti -PD-L1 antitela).
[0307] Dijagnostički komplet može sadržati anti-humano LAG-3 monoklonsko antitelo za testiranje, detektovanje, i/ili kvantifikovanje ekspresije LAG-3. Vidi, npr., J. Matsuzaki, i sarad.; PNAS 107, 7875 (2010).
[0308] Ovde su takođe dati (ali ne i za njih zahtevana zaštita) terapijski kompleti koji uključuju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži anti-LAG-3 antitelo, kao što je BMS-986016, i anti-PD-1 antitelo, kao što je nivolumab, i farmaceutski prihvatljiv nosač, u terapijski efektivnoj količini, pri čemu su kompleti za upotrebu u lečenju malignog tumora kod humanog pacijenta, pri čemu je predviđeno da će pacijent odgovoriti na lečenje kada je uzorak pacijentovog malignog tumora LAG-3-pozitivan i pri čemu je uzorak LAG-3-pozitivan kada uzorak sadrži najmanje oko 1% ćelija koje eksprimiraju LAG-3, pri čemu ćelije koje eksprimiraju LAG-3 uključuju limfocite koji infiltriraju tumor. U određenim tehničkim rešenjima terapijskog kompleta, anti-LAG-3 antitelo je upakovano zajedno sa anti-PD-1 antitelom u vidu jediničnog doznog oblika. Kompleti opciono mogu sadržati i uputstva, npr., koja sadrže raspored administriranja, kako bi se omogućilo praktičaru (npr., lekaru, medicinskoj sestri ili pacijentu) da kompoziciju koja se nalazi u njima primeni kod pacijenta koji ima kancer (npr. solidni tumor). Komplet takođe može uključivati špric.
[0309] Opciono, dijagnostički i/ili terapijski kompleti uključuju više pakovanja pojedinačnih doza farmaceutskih kompozicija od kojih svaka sadrži efektivnu količinu anti-LAG-3 ili anti-PD-1 antitela za jednu primenu prema postupcima obezbeđenim gore. Instrumenti ili uređaji potrebni za primenu farmaceutske kompozicije(a) mogu takođe biti uključeni u komplete. Na primer, komplet može obezbediti jedan ili više unapred napunjenih špriceva koji sadrže količinu anti-LAG-3 ili anti-PD-1 antitela.
[0310] U primeru za koji nije tražena zaštita, objava obezbeđuje komplet za upotrebu u lečenju pacijenta obolelog od malignog tumora, pri čemu komplet, na primer, sadrži:
(a) dozu anti-LAG-3 antitela, kao što je ono koje sadrži CDR1, CDR2 i CDR3 domene varijabilnog regiona teškog lanca, koji ima sekvencu prikazanu u SEQ ID NO:3, i CDR1, CDR2 i CDR3 domene varijabilnog regiona lakog lanca, koji ima sekvencu prikazanu u SEQ ID NO:5;
(b) dozu anti-PD-1 antitela, kao što je ono koje sadrži CDR1, CDR2 i CDR3 domene varijabilnog regiona teškog lanca, koji ima sekvencu prikazanu u SEQ ID NO: 19, i CDR1, CDR2 i CDR3 domene varijabilnog regiona lakog lanca, koji ima sekvencu prikazanu u SEQ ID NO:21; i
(c) uputstvo za upotrebu anti-LAG-3 antitela i anti-PD-1 antitela u lečenju malignog tumora kod humanog pacijenta, pri čemu je predviđeno da pacijent odgovori na lečenje kada je uzorak pacijentovog malignog tumota LAG-3-pozitivan i pri čemu je uzorak LAG-3-pozitivan kada uzorak uključuje najmanje oko 1% ćelija koje eksprimiraju LAG-3, pri čemu ćelije koje eksprimiraju LAG-3 uključuju limfocite koji infiltriraju tumor.
[0311] U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumor je LAG-3-pozitivan tumor. U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumor je LAG-3/PD-L1-pozitivan tumor. U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumor je LAG-3-pozitivan/PD-L1-negativan tumor.
[0312] U nekim tehničkim rešenjima, maligni tumor je melanom.
[0313] Predmetni pronalazak dalje je ilustrovan primerima koji slede, koje ne treba shvatiti kao dodatno ograničavajuće.
PRIMERI
PRIMER 1
Optimizacija i validacija testa za automatsku detekciju LAG3 (mišji klon 17B4) imunohistohemijom sa jednostrukim bojenjem sa DAB kao hromogenom i evaluacija analizom slike u humanom tkivu fiksiranom u formalinu i ukalupljenom u parafinu
[0314] Svrha ove studije bila je validacija imunohistohemijskog testa za limfocitni aktivacioni gen-3 (LAG3) korišćenjem komercijalno dostupnog antitela (mišji klon 17B4) od LS Biosciences, za upotrebu na humanom tkivu fiksiranom u formalinom i ukalupljenom u parafinu (FFPE).
[0315] Imunohistohemija (IHC) označava proces lokalizacije proteina ili drugih molekula u ćelijama preseka tkiva. Imunohistohemijsko bojenje je u širokoj upotrebi u dijagnostikovanju kancera i nedavno je upotrebljeno kao pomoć u predviđanju verovatnoće da će pacijent odgovoriti na ciljajuće hemioterapijsko sredstvo. Nasuprot mnogim drugim analitičkim tehnikama kao što su Western blot ili ELISA, IHC zadržava prostornu lokalizaciju proteinske ekspresije u uzorku tkiva. Ova tehnika uključuje korišćenje antitela (primarno antitelo) za specifično vezivanje za cilj u ćelijskom kontekstu i zatim korišćenje vezanog antitela za taloženje boje u regionu cilja.
[0316] Testni sistem. FFPE validacija izvodi se na ostacima, neoznačenim ili anonimizovanim humanim uzorcima. Tkiva korišćena za testiranje osetljivosti i analizu uključivala su 40 karcinoma urotela mokraćne bešike, 41 kancer želuca/GEJ, 41 HNSCC, 41 melanom, 41 NSCLC i 43 RCC.
Pozitivna i negativna kontrola odabrane za LAG3 IHC bilo je tkivo krajnika. Tkivo krajnika sadrži i ćelije koje su pozitivne i koje su negativne na LAG3.
[0317] Testni artikli. LAG3 antitelo mišji klon 17B4 kupljeno je od LS Biosciences (Seattle, WA) i uskladišteno na -20°C. Mišje IgG izotipsko kontrolno antitelo kupljeno je od BD Pharmingen (San Jose, CA) i držano na 2-8°C.
[0318] Imunohistohemija. Imunohistohemija je izvedena u skladu sa standardnim laboratorijskim tehnikama.
[0319] Prethodna obrada. Postupak za IHC analizu LAG3 (mišji klon 17B4) izveden je korišćenjem automatizovane detekcije na sobnoj temperaturi (ST) na Leica Bond Rx (Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL) korišćenjem komercijalno dostupnih reagensa. Uzorci su sečeni na debljinu od 4 mikrona, postavljeni na pozitivno naelektrisane staklene pločice, osušeni, izloženi toploti za poboljšanje adhezije, deparafinisani i rehidratisani ručno. Tkiva su zatim stavljena na uređaj za automatsko bojenje i podvrgnuta prethodnoj obradi uz korišćenje rastvora za otkrivanje epitopa, (Epitope Retrieval Solution 1, kataloški br. AR9961, Leica) u trajanju od 20 minuta na 100°C posle čega sledi ispiranje Bond puferom za ispiranje (Bond Wash Puffer, kataloški br. AR9590, Leica) na ST.
[0320] Test sa DAB hromogenom Tkiva se inkubiraju sa peroksidnim blokom (Peroxide Block, kataloški br. DS9800, Leica) 5 minuta, posle čega sledi ispiranje u 3 promene Bond pufera za ispiranje. Tkiva se inkubiraju sa proteinskim blokom koji ne sadrži serum (Protein Block, Serum Free, kataloški broj X0909, Dako, Carpinteria, CA) 5 minuta, posle čega sledi inkubacija sa primarnim antitelom ili izotipskom negativnom kontrolom razblaženom u Bond razblaživaču za primarno antitelo (Bond Primary Antibody Diluent, kataloški br. AR9352, Leica) 30 minuta i 3 ispiranja Bond puferom za ispiranje. Tkiva se inkubiraju sa post-primarnim antitelom (Post Primary, Bond Polymer Refine Detection Kit, kataloški broj DS9800, Leica) 8 minuta posle čega slede 3 ispiranja Bond puferom za ispiranje, po 2 minuta svaka. Tkiva se inkubiraju sa polimerom (Polymer, Bond Polymer Refine Detection Kit) 8 minuta posle čega slede 3 ispiranja Bond puferom za ispiranje, po 2 minuta svaka i ispiranje u 2 promene destilovane vode. Tkiva se inkubiraju sa DAB (Bond Polymer Refine Detection Kit) 10 minuta posle čega slede 4 ispiranja destilovanom vodom.
[0321] Test sa crvenim hromogenom Tkiva se inkubiraju sa 3% vodonik-peroksidom 5 minuta posle čega slede 3 ispiranja Bond puferom za ispiranje. Tkiva se inkubiraju sa proteinskim blokom koji ne sadrži serum, 5 minuta, posle čega sledi inkubacija sa primarnim antitelom ili izotipskim negativnim kontrolnim reagensom razblaženim u Bond razblaživaču za primarno antitelo, 30 minuta i 3 ispiranja Bond puferom za ispiranje. Tkiva se inkubiraju sa post-primarnim AP (Post Primary AP, kataloški br. DS9390, Bond Polymer Refine Red Detection Kit, Leica) 20 minuta, posle čega slede 3 ispiranja Bond puferom za ispiranje, po 2 minuta svaka. Tkiva se inkubiraju sa polimerom AP (Polymer AP, Bond Polymer Refine Red Detection Kit) 30 minuta, posle čega slede 3 ispiranja Bond puferom za ispiranje, po 2 minuta svaka i 2 ispiranja destilovanom vodom. Tkiva se inkubiraju sa Red Refine detekcionim sistemom (Bond Polymer Refine Red Detection Kit) 10 minuta, posle čega slede 4 ispiranja destilovanom vodom.
[0322] Post-obrada Tkiva se inkubiraju sa hematoksilinom (Bond Polymer Refine Detection Kit) 5 minuta, posle čega sledi ispiranje u destilovanoj vodi i ispiranje u Bond puferu za ispiranje. Pokrovna stakla se stavljaju izvan uređaja korišćenjem automatskog uređaja za stavljanje pokrovnih stakala (Leica) prema standardnim procedurama.
[0323] Pločice se skeniraju korišćenjem Aperio Turbo AT sistema (Aperio, Vista, CA) da bi se dobile slike cele pločice. Za izveštaj se dobijaju JPEG slike na 20X, za svako bojenje.
[0324] Analiza slike Tkiva obojena na LAG3 (mišji klon 17B4) korišćenjem DAB hromogena ili crvenog hromogena evaluiraju se analizom slike Nuclear v9 algoritmom, Aperio ROI uključuje oblast tumorskog tkiva sa stromom koja zalazi u njega. Oblasti koje su isključene iz analize sadržale su normalno tkivo, veća područja strome, nekrotično tkivo, katran (ako je moguće da je prisutan), i artefakte bojenja.
[0325] Odabran je nukleusni algoritam jer grube mrlje u citoplazmi malih ćelija, kao što su imunske ćelije, često čine da bojenje nukleusa hematoksilinom bude nejasno. Citoplazmatski i membranski algoritmi zahtevaju vizuelizaciju hematoksilina u nukleusu kako bi se kvantifikovala ćelija. Nukleusni algoritam ima opciju koja se zove "popuni rupe" koja će ispuniti središnji deo limfocita ako je prisutan hematoksilin i zabežiti ga kao jednu ćeliju.
[0326] Vizuelan imunski skor od strane patologa Podskup uzoraka unutar dinamičnog raspona ocenjuje i patolog tokom QC analize slike. Svrha vizuelnog imunskog ocenjivanja od strane patologa je obezbeđivanje sigurnosnog rezultata u slučaju da rezultat analize slike prema mišljenju sertifikovanog patologa ne daje tačan rezultat. Razlozi neuspeha analize slike mogu uključivati, ali nisu ograničeni na: 1) svetlo kontrabojenje; 2) zdrobljeno tkivo; 3) prisustvo katrana u NSCLC tkivima; 4) bojenje hemosiderina; ili 5) prisustvo melanina koja onemogućava procenu. Vizuelni imunski rezultat patologa je procenat pozitivnih imunskih ćelija unutar označene regije (za imitiranje algoritma).
[0327] Validacija IHC testa za LAG3 - senzitivnost Analiza senzitivnosti izvedena je korišćenjem optimizovanog LAG3 (mišji klon 17B4) IHC testa, na 247 FFPE humanih tkiva (40 kancera urotela mokraćne bešike, 41 želudačni/GEJ kancer, 41 HNSCC, 41 melanom, 41 NSCLC, 43 RCC) da bi se prikazao dinamičan raspon testa unutar 6 indikacija. Svi uzorci su evaluirani analizom slike 1 ROI (tumor stroma koja u njega zalazi), a podgrupa tkiva (10 od svake od 6 indikacija) evaluirana je i od strane patologa vizuelnim imunskim ocenjivanjem.
[0328] U proseku, ekspresija LAG-3 (mišji klon 17B4) bila je najviša u melanomu (3.54%), posle čega sledi kancer urotela mokraćne bešike (2.58%), NSCLC (1.68%), HNSCC (1.47%), želudačni/GEJ kancer (1.27%), i RCC (1.24%). Pozitivnost je bila u rasponu od 0.01% do 25.57% sa prosekom od 1.95% i medijanom od 0.84%. Korišćenjem praga od 2% pokazana su 192 negativna i 55 pozitivnih tkiva (12 kancera urotela, 6 kancera želuca/GEJ, 7 HNSCC, 18 melanoma, 8 NSCLC, i 4 RCC).
[0329] Slika 1 prikazuje obrasce anti-LAG-3 bojenja zapažene u uzorcima tumora uz korišćenje monopleksne IHC. Dobijeni obrasci bojenja uključivali su delimičnu membransku/citoplazmatsku lokalizaciju, tačkastu lokalizaciju, i kompletnu membransku/citoplazmatsku lokalizaciju.
[0330] Slika 2 prikazuje učestalost distribucije LAG-3-pozitivnih ćelija kao odnos ukupnog broja ćelija u različitim tumorima detektovanih monopleksnom LAG-3 IHC.
PRIMER 2
Inicijalna efikasnost antitela na limfocitni aktivacioni gen-3 (Anti-LAG-3; BMS-986016) u kombinaciji sa nivolumabom kod pacijenata sa melanomom ranije lečenim anti-PD1/PD-L1 terapijom
[0331] Istovremena blokada negativnih regulatora T-ćelija LAG-3 i PD-1 može funkcionisati sinergistički kako bi se obnovila aktivacija T-ćelija i pojačala antitumorska imunost. Podaci iz studije faze 1/2a za BMS-986016 (potpuno humano IgG4 mAb koje cilja LAG-3) ± nivolumab (potpuno humano IgG4 mAb koje cilja PD-1) pokazali su da se kombinacija dobro podnosi i da pokazuje obećavajuću antitumorsku aktivnost kod pacijenata sa melanomom, koji su bili refraktorni na ili su imali recidiv tokom prethodne anti-PD-1/PD-L1 terapije (NCT01968109; Asvierte i sarad. J Clin Oncol.2017;35(supl) [apstrakt 9520]). U nastavku su navedeni podaci o efikasnosti kod pacijenata sa uznapredovalim melanomom koji je progredirao tokom prethodne terapije anti-PD-1/PD-L1.
[0332] Ovo je bila otvorena studija faze I/IIa, sa eskalacijom doze i ekspanzijom kohorti, koja je evaluirala bezbednost, tolerabilnost, i efikasnost BMS-986016 kada je primenjen sam ili u kombinaciji sa nivolumabom, kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima. Pacijenti su primali ispitivanu terapiju intravenski jednom svake dve nedelje tokom najviše dvanaest osmonedeljnih ciklusa lečenja. Kombinovana doza za ekspanziju bila je BMS-98601680 mg nivolumab 240 mg.
[0333] Dizajn studije i završne tačke prikazani su na Slikama 3 i 17.
[0334] Ključni kriterijumi podobnosti za pacijente u ekspanzionoj kohorti melanom prethodna IO (mel prethodna IO) prikazani su na Slici 3
[0335] Rezultati. Na preseku podataka 7. aprila 2017. lečeno je 212 pacijenata, uključujući 55 pacijenata sa melanomima koji su progredirali na prethodnoj anti-PD1/PD-L1 terapiji (mel prethodna IO). Od 212 pacijenata, 61% ih je i dalje bilo na lečenju u trenutku preseka podataka. Kod 83 pacijenta koja su prekinula lečenje, primarni razlog bila je progresija bolesti (86%). Od kohorte mel prethodna IO, 67% pacijenata imalo je M1C bolest bez metastaza na mozgu, 15% je imalo laktat dehidrogenazu (LDH) ≥ 2 × gornja granica normale (upper limit of normal, ULN), i 20% je imalo metastaze na jetri. Slika 4.
[0336] Pacijenti u kohorti mel prethodna IO bili su udarno prethodno tretirani. Slika 5. Od 55 pacijenata, 76% imalo je ≥ 2 prethodne terapije; 40% pacijenata imalo je progresivnu bolest (PD) kao najbolji odgovor na prethodnu anti-PD1/PD-L1 terapiju.
[0337] Slika 6 prikazuje status ekspresije LAG-3 prvih 40 uzoraka melanoma koji su iskusili IO.
40% (16/40) uzoraka ocenjeno je kao LAG-3-pozitivno uz korišćenje granične vrednosti ≥1% u monopleksnom IHC testu.
[0338] Efikasnost u kohorti melanom prethodna IO. Medijana trajanja praćenja za sve pacijente kod kojih se mogla procenjivati efikasnost (n = 48; svi su progredirali tokom prethodne anti-PD-1/PD-L1 terapije) bila je 14 nedelja (raspon, 4.1-41 nedelja). Odgovor prema proceni ispitivača prikazan je na Slici 7. Stopa ukupnog odgovora (ORR) bila je 13% i 6 pacijenata imalo je PR (od kojih su 2 imala PD kao najbolji odgovor pre anti-PD1/PD-L1 terapije). 15 pacijenata imalo je smanjenje opterećenja tumorom u odnosu na početnu vrednost; smanjenje > 30% bilo je zapaženo kod 7 pacijenata (Slika 8). Kako je prikazano na Slici 8, u uzorcima sa odgovorom ekspresija LAG-3 je zastupljenija. Slika 9 pokazuje dubinu i dužinu trajanja odgovora kod pacijenata sa LAG-3 ≥ 1%, LAG-3 < 1%, i nepoznatim LAG-3.
[0339] Slika 10 prikazuje trajanje preživljavanja bez progresije (perioda do progresije). Od 48 pacijenata koji su mogli da se evaluiraju, 46% (22/48) pacijenata je zadržano na lečenju bez progresije u momentu pravljenja preseka podataka.
[0340] Kao što je prikazano na Slici 11, došlo je do gotovo trostrukog povećanja ORR za pacijente sa ekspresijom LAG-3 ≥ 1% (20%) prema ekspresiji LAG-3 < 1% (7.1%). Čini se da ekspresija PD-L1 nije zastupljenija u uzorcima sa odgovorom.
[0341] Ažurirani rezultati kliničkog ispitivanja prikazani su na Slikama 16-23. Do avgusta 2017. lečena su 262 pacijenta, uključujući 68 bolesnika sa melanomom koji su progredirali na prethodnoj anti-PD1/PD-L1 terapiji (mel prethodna IO). Ažurirani početni demografski podaci i karakteristike bolesti prikazani su na Slici 17. Od mel pre IO kohorte, 68% pacijenata je imalo M1C bolest bez metastaza u mozgu, 13% je imalo laktat dehidrogenazu (LDH) ≥ 2 × gornja granica normale (ULN), a 25% je imalo metastaze u jetri.
[0342] Slika 18 prikazuje ažuriranu istoriju prethodnog lečenja mel prethodna IO kohorte. Od 68 pacijenata, 77% je imalo ≥ 2 prethodne terapije; 46% pacijenata imalo je progresivnu bolest (PD) kao najbolji odgovor na prethodnu anti-PD1/PD-L1 terapiju. Većina pacijenata (57%) takođe je primila prethodnu anti-CTLA-4 terapiju. 46% bolesnika imalo je najbolji odgovor PD na prethodnu anti-PD-1/PD-L1 terapiju.
[0343] Slika 19 prikazuje ažurirane podatke o efikasnosti za mel prethodna IO kohortu. ORR bila je 11.5% i DCR bila je 49%. Ekspresija LAG-3 (≥ 1%) izgleda da je bila zastupljenija u uzorcima sa odgovorom. Medijana trajanja odgovora nije dostignuta (raspon, 0.1+-39.3+).
[0344] Slika 20 prikazuje odgovor po polaznim karakteristikama i ekspresiju LAG-3 zapaženu u kohorti mel prethodna IO. Ekspresija LAG-3 (≥ 1%) bila je zastupljenija kod uzoraka sa odgovorom bez obzira na ekspresiju PD-L1
[0345] Slike 21 i 22 prikazuju najbolju promenu u veličini ciljne lezije prema ekspresiji LAG-3 i PD-L1 i dubinu i trajanje odgovora prema ekspresiji LAG-3, odnosno PD-L1, zapažene u kohorti mel prethodna IO. Odgovori su bili verovatniji kod bolesnika sa ekspresijom LAG-3 ≥ 1%. Čini se da ekspresija PD-L1 nije bila zastupljenija kod uzoraka sa odgovorom.
[0346] Slika 23 prikazuje trajanje perioda do progresije bolesti. Od 61 pacijenta koji je mogao da se procenjuje, 34% (21/61) pacijenata nije progrediralo u momentu pravljenja preseka podataka.
Od 33 bolesnika sa LAG-3 ≥ 1% koji su mogli da se procenjuju, 55% (18/33) pacijenata nije progrediralo u momentu pravljenja preseka podataka. Od 20 pacijenata sa LAG-3 < 1% koji su mogli da se procenjuju, 5% (1/20) pacijenata nije progrediralo u momentu pravljenja preseka podataka.
PRIMER 3
Preliminarna efikasnost i zastupljenost biomarkera kod nekoliko uznapredovalih solidnih tumora u studiji faze 1/2a kombinacije anti-LAG-3 i anti-PD-1 monoklonskog antitela
[0347] LAG-3 je transmembranski receptor koji negativno reguliše aktivaciju T-ćelija. Signalizacija putem LAG-3 i drugih inhibitornih receptora T-ćelija, uključujući programiranu smrt-1 (PD-1), može dovesti do iscrpljivanja T-ćelija i mehanizam je imunskog bega za tumore. Istovremena blokada LAG-3 i PD-1 može delovati sinergistički kako bi se obnovila aktivacija T-ćelija i pojačala antitumorska imunost. U studiji faze 1/2a, BMS-986016 (IgG4 mAb koje cilja LAG-3) ± nivolumab (IgG4 mAb koje cilja PD-1) pokazali su tolerabilnost, aktivaciju perifernih T-ćelija i preliminarnu kliničku aktivnost (NCT01968109; Lipson i sarad. J Immunother Cancer.
2016;4(dodatak):173 [apstrakt P232]). Efikasnost BMS-986016 nivolumab kod ekspanzionih kohorti sa nekoliko uznapredovalih solidnih tumora procenjivana je i u populaciji svih ljudi i u populaciji u kojoj su biomarkeri bogatije zastupljeni.
[0348] Svi pacijenti (n = 204, 7. aprila 2017) tretirani su sa BMS-98601680 mg nivolumab 240 mg Q2W u ciklusima od 56 dana do progresije bolesti, potvrđenog kompletnog odgovora, okončanja 12 ciklusa, ili toksičnosti koja je dovela do prekida lečenja. Većina kohorti bila je fokusirana na imunoonkološki naivne pacijente sa progresijom pri/posle najmanje 1 druge prethodne terapije i uključivala je pacijente sa uznapredovalim kancerom želuca/gastroezofagealnog spoja, karcinomom pločastih ćelija glave i vrata, hepatocelularnim karcinomom, karcinomom bubrežnih ćelija i NSCLC . Jedna druga kohorta uključivala je pacijente sa NSCLC koji su progredirali pri/posle prethodne anti-PD-1/PD-L1 terapije kao svoje poslednje terapije. Podgrupe pacijenata definisane biomarkerima opisane su na osnovu PD-L1 i LAG-3 imunohistohemijskog ocenjivanja u biopsijama tumora.
[0349] Slika 12 prikazuje status ekspresije LAG-3 u uzorcima želudačnog tumora koji su bili imunoonkološki "naivni". U monopleksnom IHC testu 48% (10/21) uzoraka ocenjeno je kao LAG-3-pozitivno korišćenjem granične vrednosti od ≥1%.
[0350] Slika 13 prikazuje promenu veličine ciljne lezije kod pacijenata sa kancerom želuca koji su bili imunoonkološki "naivni" u odgovoru na lečenje kombinacijom anti-LAG-3 i anti-PD-1 antitela. LAG-3-pozitivni tumori bili su zastupljeniji među pacijentima koji su reagovali na lečenje. Odgovor tumora određivan je prema RECIST. Prikazana grupa pacijenata nije prethodno bila izložena anti-PD-1/PD-L1 terapiji.
[0351] Slika 14 prikazuje status ekspresije LAG-3 imuno-onkološki naivnih SCCHN, karcinoma bubrega, HCC, i NSCLC uzoraka tumora, kako je određeno monopleksnim IHC testom.
PRIMER 4
Multitumorsko profilisanje LAG-3 i udruženost sa fenotipovima imunskih ćelija
[0352] LAG-3 negativno reguliše aktivaciju T-ćelija. Sierro S i sarad.. S Expert Opin Ther Targets.
15:91-101 (2011); Grosso JF i sarad. J Clin Invest. 117:3383-3392 (2007). LAG-3 i receptori programirane smrti-1 (PD-1) se prekomerno eksprimiraju i koeksprimiraju na limfocitima koji infiltriraju tumor (TIL). Goding SR i sarad. J Immunol. 190:4899-4909 (2013). Prekomerna ekspresija LAG-3 i PD-1 može ograničiti odgovor na lečenje anti-PD-1 terapijom i dovesti do progresije tumora. Ascierto P i sarad. Poster 9520 predstavljen na 53. godišnjem skupu američkog društva za kliničku onkologiju; 2-6. jun 2017; Čikago, IL; Wherry, Nat Immunol. 12(6):492-9 (2011); Woo SR i sarad. Cancer Res. 72:917-927 (2012); Huang CT i sarad. Immunity. 21:503-513 (2004). BMS-986016 je potpuno humano IgG4 antitelo koje cilja LAG-3, blokira njegovo vezivanje za ligand, glavni kompleks histokompatibilnosti klase II (MHC II) (Slika 24). Huard B i sarad. Proc Natl Acad Sci U S A. 94:5744-5749 (1997). BMS-986016 kombinovan sa nivolumabom (anti-PD-1) može obnoviti aktivaciju T ćelija i odgovor tumora kod pacijenata čija je bolest progredirala tokom anti-PD-1 monoterapije. Ascierto P i sarad. Poster 9520 predstavljen na 53. godišnjem skupu američkog društva za kliničku onkologiju; 2-6. jun 2017; Čikago, IL. Ova dvojna inhibicija može takođe pojačati dužinu odgovora kod pacijenata koji nisu ranije lečeni anti-PD-1 terapijom. Istovremena blokada LAG-3 i PD-1 BMS-986016, odnosno nivolumabom, proizvodi aktivaciju perifernih T-ćelija i pokazuje kliničku aktivnost i prihvatljivu bezbednost kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima. Ascierto P i sarad. Poster 9520 predstavljen na 53. godišnjem skupu američkog društva za kliničku onkologiju; 2-6. jun 2017; Čikago, IL; Lipson E i sarad. J Immunother Cancer. 4(supl 1): 173 (2016). Da bi se dodatno razumela veza između LAG-3 i markera rezistencije kod različitih tumora, izvršeno je sveobuhvatno profilisanje tumorskih uzoraka komercijalnog porekla da bi se ispitala i okarakterisala ekspresija LAG-3 i MHC II u kontekstu zapaljenskih biomarkera.
Postupci
[0353] Kvantitativna imunohistohemija (IHC) Profilisani su uzorci solidnog tumora od pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija (RCC), karcinomom želuca, nesitnoćelijskim karcinomom pluća (NSCLC), melanomom, karcinomom pločastih ćelija glave i vrata (SCCHN) i karcinomom urotela. Preseci na pločicama su obojeni IHC na LAG-3, CD8, FOXP3, CD68, CD163, PD-L1 i MHC II korišćenjem Leica Bond Rx ili Dako Link 48 platformi. Za markere imunskih ćelija (LAG-3, CD8, FOXP3, CD68, CD163), procenat pozitivnosti određen je pomoću softvera za analizu slike Aperio definisanjem udela svih nukleisanih ćelija koje eksprimiraju biomarker u mikrookruženju tumora. Ekspresija MHC II i PD-L1 IHC na tumorskim ćelijama ocenjivana je ručno. Nenadzirano grupisanje (Ward-ov postupak) izvedeno je na IHC podacima kako bi se identifikovale veze između LAG-3 i drugih imunskih biomarkera. Za određivanje MHC II+ i LAG-3+ kolokalizacije, regioni tumorskih ćelija sa visokim sadržajem MHC II (>70% MHC II+) ili niskim sadržajem MHC II (<10% MHC II+) procenjivane su u pogledu broja LAG-3 obojenih ćelija (prosek za tri vidna polja na 20x za pozitivne i negativna regione).
[0354] iRNK analiza Kod pacijenata sa RCC i melanomom, promene u nivoima iRNK LAG-3 određene su analizom diferencijalne ekspresije gena Affymetrix-om (RCC) ili podacima RNK-sekvenciranja (melanom) iz uzoraka biopsije tumora prikupljenih tokom skrininga i 2-4 nedelje posle početka imunoterapije.
[0355] Statistička analiza Korelacije između ekspresije LAG-3 i drugih imunskih biomarkera procenjene su Spearman-ovom korelacijom, r. Za procenu statističkih razlika izveden je Mann-Whitney-jev test. Diferencijalne analize ekspresije gena izvedene su korišćenjem generalizovanih linearnih modela koji kao faktore uključuju grupu lečenja i vreme.
Rezultati
[0356] Ekspresija LAG-3 u tumorima. U analiziranim uzorcima 6 različitih tipova solidnih tumora (n = 245: RCC, 43; želudačni, 41; NSCLC, 41; melanom, 40; SCCHN, 40; urotelni, 40) zapažen je raspon od niske do visoke ekspresije LAG-3 (0.01% do 33% od svih nukleisanih ćelija). Ekspresija LAG-3 može biti lokalizovana u perinukleusnim, membranskim ili citoplazmatskim regionima limfocita, kao što je prikazano IHC bojenjem (Slika 25).
[0357] Povezanost LAG-3 sa imunskim i zapaljenskim biomarkerima. Uočena je umerena korelacija ekspresije LAG-3 sa CD8, FOXP3, CD163 i CD68 (n = 237: RCC, 43; želudačni, 39; NSCLC, 39; melanom, 39; SCCHN, 40; urotelni, 37) (Slika 26A-D, r = 0.49-0.65); nije primećena korelacija LAG-3 sa tumorskom ekspresijom PD-L1 i MHC II (Slika 26E i 26F, r = 0.28-0.30). Često je zapažena ekspresija MHC II u tumorskim ćelijama (≥1%), u rasponu od niskih 55% (melanom) do visoka 82% (karcinom želuca).
[0358] Tumori sa ≥1% ekspresije MHC II u tumorskim ćelijama pokazali su značajno povećanje učestalosti LAG-3+ TIL (Slika 27, n = 241: RCC, 43; želudac, 40; NSCLC, 40; melanom, 38; SCCHN, 40; urotelni, 40).
[0359] Nenadzirano grupisanje uzoraka prema tipu tumora otkrilo je klastere tumora sa rasponom zapaljenja od niskog do visokog u 6 analiziranih tipova tumora (primeri na slici 28A, urotelni karcinom, n = 37; i 28B, karcinom želuca, n = 39).
[0360] Povećana ekspresija MHC II u tumoru često je uočena u tumorima sa visokim zapaljenjem, ali je uočena i u tumorima sa nižim nivoima zapaljenja (primer na Slici 28A, urotelni karcinom). Od onih uzoraka tumora čije su ćelije obojene pozitivno na ekspresiju MHC II, nivo ekspresije MHC II bio je u korelaciji sa nivoom LAG-3+ TIL u nekim tipovima tumora (primeri na slici 28A i 298, urotelni i želudačni karcinom). Većina tumora sa visokom ekspresijom MHC II imala je nisku ekspresiju PD-L1 (Slika 28C, n = 229: RCC, 43; želudačni, 39; NSCLC, 38; melanom, 33; SCCHN, 39; urotelni, 37).
[0361] Heterogena ekspresija MHC II od strane tumorskih ćelija i LAG-3+ TIL. U podgrupi testiranih uzoraka tumora (n = 6), zapažena je heterogena ekspresija MHCII od strane tumorskih ćelija, u rasponu od niske (<10%) do visoke (>70%) (Slika 29A, urotelni karcinom, n = 4; karcinom želuca , n = 2). U ovoj podgrupi, primećeno je značajno povećanje broja LAG-3+ TIL u regionima tumora sa visokom ekspresijom MHC II u poređenju sa regionima sa niskom ekspresijom MHC II (Slika 29A-C).
[0362] Promene nivoa LAG-3 iRNK tokom monoterapije anti-PD-1. U analizi uzoraka tkiva pacijenata sa metastatskim melanomom (NCT01621490/CheckMate 038) ili metastatskim RCC (NCT01358721/CheckMate 009), primećeno je značajno povećanje nivoa LAG-3 iRNK između skrininga i 2-4. nedelje lečenja nivolumabom (Slika 30).
[0363] Ekspresija LAG-3 bila je povezana sa ćelijskim zapaljenjem u mikrookruženju tumora, kao što je pokazano pomoću IHC. Ekspresija MHC II od strane tumorskih ćelija često je zapažena u 6 analiziranih tipova tumora; ekspresija LAG-3 u imunskim ćelijama bila je veća u tumorima čije su ćelije eksprimirale MHC II. Veća učestalost LAG-3+ TIL primećena je u MHC II visoko/pozitivnim tumorskim regionima u odnosu na MHC II nisko/negativne tumorske regione unutar pojedinačnih uzoraka tumora, povećavajući mogućnost da kolokalizacija ekspresije LAG-3 i MHC II u tumorskim ćelijama mogu da služe kao mehanizam aktivacije LAG-3 kontrolne tačke u određenim tumorima. Ovi nalazi i zapažanje da nivolumab može indukovati ekspresiju LAG-3 podupiru upotrebu LAG-3 kao prediktivnog biomarkera za terapiju BMS-986016 kod pacijenata čija je bolest progredirala posle lečenja anti-PD-1 terapijom.
SEKVENCE
[0364]
SEQ ID NO:1 Aminokiselinska sekvenca teškog lanca; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
SEQ ID NO:2 Aminokiselinska sekvenca lakog lanca; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
SEQ ID NO:3 Aminokiselinska sekvenca varijabilnog regiona teškog lanca (VH); Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
SEQ ID NO:4 Nukleotidna sekvenca varijabilnog regiona teškog lanca (VH); Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
SEQ ID NO:5 Aminokiselinska sekvenca varijabilnog regiona lakog lanca (VL); Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
SEQ ID NO:6 Nukleotidna sekvenca varijabilnog regiona lakog lanca (VL); Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
SEQ ID NO:7 Aminokiselinska sekvenca CDR1 teškog lanca; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
DYYWN
SEQ ID NO:8 Aminokiselinska sekvenca CDR2 teškog lanca; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
EINHRGSTNSNPSLKS
SEQ ID NO:9 Aminokiselinska sekvenca CDR3 teškog lanca; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
GYSDYEYNWFDP
SEQ ID NO:10 Aminokiselinska sekvenca CDR1 lakog lanca; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
RASQSISSYLA
SEQ ID NO:11 Aminokiselinska sekvenca CDR2 lakog lanca; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
DASNRAT
SEQ ID NO:12 Aminokiselinska sekvenca CDR3 lakog lanca; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
QQRSNWPLT
SEQ ID NO:13 Aminokiselinska sekvenca humanog LAG-3
SEQ ID NO:14 Epitop LAG-3
PGHPLAPG
SEQ ID NO:15 Epitop LAG-3
HPAAPSSW
SEQ ID NO:16 Epitop LAG-3
PAAPSSWG
SEQ ID NO:17 Aminokiselinska sekvenca teškog lanca; Anti-PD-1 mAb (BMS936558)
SEQ ID NO:18 Aminokiselnska sekvenca lakog lanca; Anti-PD-1 mAb (BMS936558)
SEQ ID NO:19 Aminokiselinska sekvenca varijabilnog regiona teškog lanca (VH); Anti-PD-1 mAb (BMS936558)
SEQ ID NO:20 Nukleotidna sekvenca varijabilnog regiona teškog lanca (VH); Anti-PD-1 mAb (BMS936558)
SEQ ID NO:21 Aminokiselinska sekvenca varijabilnog regiona lakog lanca (VL); Anti-PD-1 mAb (BMS936558)
SEQ ID NO:22 Nukleotidna sekvenca varijabilnog regiona lakog lanca (VL); Anti-PD-1 mAb (BMS936558)
SEQ ID NO:23 Aminokiselinska sekvenca CDR1 teškog lanca; Anti-PD-1 mAb (BMS936558)
NSGMH
SEQ ID NO:24 Aminokiselinska sekvenca CDR2 teškog lanca; Anti-PD-1 mAb (BMS936558)
VIWYDGSKRYYADSVKG
SEQ ID NO:25 Aminokiselinska sekvenca CDR3 teškog lanca; Anti-PD-1 mAb (BMS936558)
NDDY
SEQ ID NO:26 Aminokiselinska sekvenca CDR1 lakog lanca; Anti-PD-1 mAb (BMS936558)
RASQSVSSYLA
SEQ ID NO:27 Aminokiselnska sekvenca CDR2 lakog lanca; Anti-PD-1 mAb (BMS936558)
DASNRAT
SEQ ID NO:28 Aminokiselinska sekvenca CDR3 lakog lanca; Anti-PD-1 mAb (BMS936558)
QQSSNWPRT
SEQ ID NO:29 Kompletna sekvenca PD-1 Homo sapiens-a
SEQ ID NO:30 Nukleotidna sekvenca teškog lanca; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
SEQ ID NO:31 Nukleotidna sekvenca lakog lanca; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)
SEQ ID NO:32 Motiv
MYPPPY

Claims (21)

Patentni zahtevi
1. Inhibitor ili antitelo za primenu u lečenju malignog tumora kod humanog pacijenta,
pri čemu inhibitor ili antitelo je inhibitor LAG-3 u kombinaciji sa inhibitorom PD-1 puta, gde je inhibitor LAG-3 anti-LAG-3 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, i gde je inhibitor PD-1 puta anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, anti-PD-L1 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, ili anti-PD-L2 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment,
pri čemu je predviđeno da pacijent odgovori na lečenje kada je uzorak pacijentovog malignog tumora LAG-3-pozitivan, i
pri čemu je uzorak LAG-3-pozitivan kada sadrži najmanje oko 1% ćelija koje eksprimiraju LAG-3, pri čemu ćelije koje eksprimiraju LAG-3 uključuju limfocite koji infiltriraju tumor.
2. Inhibitor ili antitelo za primenu iz patentnog zahteva 1, pri čemu je uzorak LAG-3-pozitivan kada uzorak sadrži najmanje oko 2%, najmanje oko 3%, najmanje oko 4%, najmanje oko 5%, najmanje oko 7%, najmanje oko 10%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, ili najmanje oko 30% ćelija koje eksprimiraju LAG-3, pri čemu ćelije koje eksprimiraju LAG-3 uključuju limfocite koji infiltriraju tumor.
3. Inhibitor ili antitelo za primenu iz patentnog zahteva 1, pri čemu je uzorak LAG-3-pozitivan kada uzorak sadrži najmanje oko 1% limfocita koji infiltriraju tumor koji eksprimiraju LAG-3.
4. Inhibitor ili antitelo za primenu iz patentnog zahteva 3, pri čemu je uzorak LAG-3-pozitivan kada uzorak sadrži najmanje oko 2%, najmanje oko 3%, najmanje oko 4%, najmanje oko 5%, najmanje oko 7%, najmanje oko 10%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, ili oko 100% limfocita koji infiltriraju tumor koji eksprimiraju LAG-3.
5. Inhibitor ili antitelo za primenu iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu je maligni tumor:
(a) kancer jetre, kancer kosti, kancer pankreasa, kancer kože, oralni kancer, kancer glave ili vrata, kancer dojke, kancer pluća, uključujući sitnoćelijski i nesitnoćelijski kancer pluća, kožni ili intraokularni maligni melanom, kancer bubrega, kancer materice, kancer jajnika, kolorektalni kancer, kancer kolona, kancer rektuma, kancer analnog regiona, kancer želuca, kancer testisa, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, ne-Hodgkin-ov limfom, kancer ezofagusa, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer štitne žlezde, kancer paraštitne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer mokraćne cevi, kancer penisa, kanceri koji se javljaju kod dece, limfocitni limfom, kancer mokraćne bešike, kancer bubrega ili mokraćovoda, karcinom bubrežne karlice, neoplazma centralnog nervnog sistema (CNS), primarni limfom CNS-a, tumorska angiogeneza, tumor kičmene osovine, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, Kaposi-jev sarkom, epidermoidni kancer, kancer pločastih ćelija, kancer indukovan uticajima sredine uključujući one indukovane azbestom, hematološki maligniteti uključujući, na primer, multipli mijelom, limfom B-ćelija, Hodgkin-ov limfom/primarni limfom B-ćelija medijastinuma, ne-Hodgkin-ove limfome, akutni mijeloidnoi limfom, hroničnu mijelogenu leukemiju, hroničnu limfoidnu leukemiju, folikularni limfom, difuzni B-krupnoćelijski limfom, Burkitt-ov limfom, imunoblastni krupnoćelijski limfom, prekursor-B-limfoblastni limfom, limfom plaštanih ćelija, akutnu limfoblastnu leukemiju, mycosis fungoides, anaplastični krupnoćelijski limfom, limfom T-ćelija, i prekursor-T-limfoblastni limfom, ili bilo koja njihova kombinacija,
(b) melanom, nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), tumor u vezi sa humanim papiloma virusom (HPV), ili adenokarcinom želuca,
(c) nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), tumor u vezi sa kancerom koji je u vezi sa virusom, ili adenokarcinom želuca,
(d) melanom, kancer želuca, kancer gastroezofagealnog spoja, nesitnoćelijski kancer pluća, kancer mokraćne bešike, karcinom pločastih ćelija glave i vrata, ili kancer ćelija bubrega, ili
(e) kancer pluća, melanom, karcinom pločastih ćelija glave i vrata, kancer bubrega, kancer želuca, ili hepatocelularni karcinom.
6. Inhibitor ili antitelo za primenu iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu je LAG-3 pozitivan uzorak malignog tumora uzorak tumora melanoma ili kancera želuca.
7. Inhibitor ili antitelo za primenu iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu je uzorak PD-L1-pozitivan.
8. Inhibitor ili antitelo za primenu iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu je uzorak PD-L1-negativan.
9. Inhibitor ili antitelo za primenu iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 8, pri čemu je maligni tumor refraktoran na lečenje inhibitorom imunske kontrolne tačke, anti-PD-1 antitelom, anti-PD-L1 antitelom, ili njihovom kombinacijom.
10. Inhibitor ili antitelo za primenu iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 9, pri čemu je anti-LAG-3 antitelo bispecifično antitelo.
11. Inhibitor ili antitelo za primenu iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 10, pri čemu anti-LAG-3 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži (a) CDR1 varijabilnog regiona teškog lanca koji sadrži sekvencu navedeu u SEQ ID NO:7; (b) CDR2 varijabilnog regiona teškog lanca koji sadrži sekvencu navedenu u SEQ ID NO:8; (c) CDR3 varijabilnog regiona teškog lanca koji sadrži sekvencu navedenu u SEQ ID NO:9; (d) CDR1 varijabilnog regiona lakog lanca koji sadrži sekvencu navedenu u SEQ ID NO:10; (e) CDR2 varijabilnog regiona lakog lanca koji sadrži sekvencu navedenu u SEQ ID NO:11; i (f) CDR3 varijabilnog regiona lakog lanca koji sadrži sekvencu navedenu u SEQ ID NO: 12.
12. Inhibitor ili antitelo za primenu iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 11, pri čemu anti-LAG-3 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži varijabilne regione teškog i lakog lanca koji uključuju sekvence navedene u SEQ ID NO:3 i 5, redom.
13. Inhibitor ili antitelo za primenu iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 12, pri čemu anti-LAG-3 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži teške i lake lance koji uključuju sekvence navedene u SEQ ID NO:1 i 2, redom.
14. Inhibitor ili antitelo za primenu iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 9, pri čemu je anti-LAG-3 antitelo MK-4280 (28G-10), REGN3767, IMP731 (H5L7BW), BAP050, IMP-701 (LAG-525), Sym022, TSR-033, MGD013, FS118, ili GSK2831781.
15. Inhibitor ili antitelo za primenu iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 14, pri čemu anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži (a) CDR1 varijabilnog regiona teškog lanca koji uključuje sekvencu navedenu u SEQ ID NO:23; (b) CDR2 varijabilnog regiona teškog lanca koji uključuje sekvencu navedenu u SEQ ID NO:24; (c) CDR3 varijabilnog regiona teškog lanca koji uključuje sekvencu navedenu u SEQ ID NO:25; (d) CDR1 varijabilnog regiona lakog lanca koji uključuje sekvencu navedenu u SEQ ID NO:26; (e) CDR2 varijabilnog regiona lakog lanca koji uključuje sekvencu navedenu u SEQ ID NO:27; i (f) CDR3 varijabilnog regiona lakog lanca koji uključuje sekvencu navedenu u SEQ ID NO:28.
16. Inhibitor ili antitelo za primenu iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 15, pri čemu anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži varijabilne regione teškog i lakog lanca koji uključuju sekvence navedene u SEQ ID NO:19 i 21, redom.
17. Inhibitor ili antitelo za primenu iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 15, pri čemu anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži teške i lake lance koji uključuju sekvence navedene u SEQ ID NO:17 i 18, redom.
18. Inhibitor ili antitelo za primenu iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 14, pri čemu je anti-PD-1 antitelo pembrolizumab (KEYTRUDA; MK-3475), pidilizumab (CT-011), ili nivolumab (OPDIVO; BMS-936558).
19. Inhibitor ili antitelo za primenu iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 14, pri čemu je anti-PD-L1 antitelo atezolizumab (Tecentriq ili RG7446), durvalumab (Imfinzi ili MEDI4736), avelumab (Bavencio) ili BMS-936559.
20. Inhibitor ili antitelo za primenu iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 13 ili 15 do 18, koji sadrži sledeće doze: (a) 3 mg anti-LAG-3 antitela i 80 mg anti-PD-1 antitela; (b) 3 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela; (c) 20 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela; (d) 80 mg anti-LAG-3 antitela i 160 mg anti-PD-1 antitela; (e) 80 mg antiLAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela; (f) 160 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela, ili (g) 240 mg anti-LAG-3 antitela i 240 mg anti-PD-1 antitela.
21. Inhibitor ili antitelo za primenu iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 13, 15 do 18, ili 20, koji sadrži anti-PD-1 i anti-LAG-3 antitela ili njihove antigen-vezujuće fragmente formulisane za intravensku primenu i/ili formulisane zajedno ili zasebno.
RS20231032A 2017-05-30 2018-05-30 Lečenje lag-3-pozitivnih tumora RS64787B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762512648P 2017-05-30 2017-05-30
US201762513813P 2017-06-01 2017-06-01
US201762555176P 2017-09-07 2017-09-07
US201762582178P 2017-11-06 2017-11-06
EP18735009.5A EP3631454B1 (en) 2017-05-30 2018-05-30 Treatment of lag-3 positive tumors
PCT/US2018/035134 WO2018222718A1 (en) 2017-05-30 2018-05-30 Treatment of lag-3 positive tumors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64787B1 true RS64787B1 (sr) 2023-11-30

Family

ID=62778996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231032A RS64787B1 (sr) 2017-05-30 2018-05-30 Lečenje lag-3-pozitivnih tumora

Country Status (22)

Country Link
US (3) US11807686B2 (sr)
EP (2) EP3631454B1 (sr)
JP (3) JP2020522691A (sr)
KR (3) KR102713203B1 (sr)
CN (1) CN110720039A (sr)
AU (2) AU2018277824A1 (sr)
BR (1) BR112019020610A2 (sr)
CA (1) CA3060984A1 (sr)
DK (1) DK3631454T3 (sr)
ES (1) ES2965352T3 (sr)
FI (1) FI3631454T3 (sr)
HR (1) HRP20231457T1 (sr)
HU (1) HUE065242T2 (sr)
IL (2) IL322104A (sr)
LT (1) LT3631454T (sr)
MX (2) MX2019012032A (sr)
PL (1) PL3631454T3 (sr)
PT (1) PT3631454T (sr)
RS (1) RS64787B1 (sr)
SI (1) SI3631454T1 (sr)
SM (1) SMT202300418T1 (sr)
WO (1) WO2018222718A1 (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3508502T1 (sl) * 2013-09-20 2023-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Kombinacija anti-lag-3 protiteles in anti-pd-1 protiteles za zdravljenje tumorjev
ES2716685T3 (es) 2014-01-24 2019-06-14 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo para PD-1 y usos de las mismas
TWI777174B (zh) 2014-03-14 2022-09-11 瑞士商諾華公司 針對lag-3之抗體分子及其用途
TW202436356A (zh) 2016-10-11 2024-09-16 美商艾吉納斯公司 抗ｌａｇ－３抗體及其使用方法
KR20240155979A (ko) 2017-05-30 2024-10-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-lag-3 항체 또는 항-lag-3 항체 및 항-pd-1 또는 항-pd-l1 항체를 포함하는 조성물
KR102713203B1 (ko) 2017-05-30 2024-10-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lag-3 양성 종양의 치료
CN111163798A (zh) * 2017-07-20 2020-05-15 诺华股份有限公司 用于抗lag-3抗体的给药方案及其用途
SG11202100693UA (en) * 2018-07-26 2021-02-25 Bristol Myers Squibb Co Lag-3 combination therapy for the treatment of cancer
CA3117016A1 (en) * 2018-10-19 2020-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for melanoma
CN113015748B (zh) 2018-10-31 2025-12-12 默沙东有限责任公司 抗人pd-1抗体晶体及其使用方法
KR20210091209A (ko) * 2018-11-05 2021-07-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암의 치료를 위한 항-tigit 항체의 투여 요법
CN113316458B (zh) * 2018-11-07 2024-08-02 默沙东有限责任公司 抗lag3抗体和抗pd-1抗体的共制剂
SG11202112136RA (en) * 2019-05-14 2021-11-29 F Star Therapeutics Ltd Dosage regimes for the administration of a lag-3/pd-l1 bispecific antibody
US20220290247A1 (en) * 2019-08-09 2022-09-15 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for diagnosis and treatment of bladder cancer
WO2021055994A1 (en) * 2019-09-22 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Quantitative spatial profiling for lag-3 antagonist therapy
CA3155172A1 (en) * 2019-10-25 2021-04-29 Shinko HAYASHI Combination of anti-garp antibody and immunomodulator
CN115942973A (zh) * 2019-11-08 2023-04-07 百时美施贵宝公司 用于黑色素瘤的lag-3拮抗剂疗法
CN113616788A (zh) * 2020-05-08 2021-11-09 勤浩医药（苏州）有限公司 抗lag-3抗体与shp-2抑制剂联合治疗肿瘤的用途
CN115667304A (zh) * 2020-05-27 2023-01-31 安捷伦科技有限公司 抗人lag-3抗体及其在免疫组织化学(ihc)中的用途
EP4204095A1 (en) * 2020-08-28 2023-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma
AU2021364837A1 (en) 2020-10-23 2023-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
IL311738A (en) * 2021-09-29 2024-05-01 Akeso Biopharma Inc ANTI-LAG3 antibody, drug composition and use
CN114869877B (zh) * 2022-01-26 2024-05-31 兰州大学 一种小分子化合物及其作为lag3蛋白抑制剂的应用

Family Cites Families (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1081681A (en) 1910-08-31 1913-12-16 Otis Elevator Co Alternating-current-motor control.
US5976877A (en) 1990-01-08 1999-11-02 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Proteins produced by human lymphocytes DNA sequence encoding these proteins and their pharmaceutical and biological uses
FR2656800B1 (fr) 1990-01-08 1992-05-15 Roussy Inst Gustave Nouvelles proteines produits par les lymphocytes humains, sequence d'adn codant pour ces proteines et applications pharmaceutiques et biologiques.
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1995030750A2 (fr) 1994-05-06 1995-11-16 Institut Gustave Roussy Fractions polypeptidiques solubles de la proteine lag-3; procede de production; composition therapeutique; anticorps anti-idiotype
ATE227586T1 (de) 1995-07-21 2002-11-15 Applied Research Systems Verfahren zur erkennung, identifizierung, isolierung, selektiver markierung und zielgerichteter erkennung von th1 lymphozyten mit hilfe von lag-3 protein
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
CA2248064A1 (en) 1996-03-07 1997-09-12 Barbara Crawford Jackson Near infrared fluorescent security thermal transfer printing and marking ribbons
CA2273080C (fr) 1996-11-28 2004-11-09 Institut Gustave Roussy Mutants de la proteine lag-3, leur expression et utilisation
PT941329E (pt) 1996-11-29 2004-11-30 Applied Research Systems Metodo para prevenir a rejeicao de enxertos em transplantacao e para produzir uma celula-hospedeiro para terapia genetica universal utilizando activacao de linfocitos (lag-3)
JP2001523958A (ja) 1997-03-21 2001-11-27 ブライハム アンド ウィミンズ ホスピタル，インコーポレイテッド 免疫療法のｃｔｌａ−４結合ペプチド
EP0900841A1 (en) 1997-06-18 1999-03-10 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) LAG-3 splice variants
DK2112166T3 (en) 1998-12-23 2019-02-04 Pfizer Human monoclonal antibodies to CTLA-4
GB9911569D0 (en) 1999-05-18 1999-07-21 Oxford Biomedica Ltd Antibodies
WO2001014557A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
CA2383424C (en) 1999-08-23 2011-02-15 Gordon Freeman Novel b7-4 molecules and uses therefor
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
NZ517202A (en) 1999-08-24 2004-05-28 Medarex Inc Human CTLA-4 antibodies and their uses
EP3225632B1 (en) 1999-11-30 2020-05-06 Mayo Foundation for Medical Education and Research Antibodies binding to b7-h1, a novel immunoregulatory molecule
DE60143798D1 (de) 2000-06-16 2011-02-17 Cambridge Antibody Tech Immunspezifisch bindende antikörper gegen blys
JP3523245B1 (ja) 2000-11-30 2004-04-26 メダレックス，インコーポレーテッド ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物
US7538206B2 (en) 2001-02-22 2009-05-26 Institut Pasteur Comparative mycobacterial geneomics as a tool for identifying targets for the diagnosis, prophylaxis or treatment of mycobacterioses
US20020146753A1 (en) 2001-04-06 2002-10-10 Henrik Ditzel Autoantibodies to glucose-6-phosphate isomerase and their participation in autoimmune disease
CA2460639C (en) 2001-09-19 2013-07-16 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Engineered templates and their use in single primer amplification
ATE519779T1 (de) 2001-09-19 2011-08-15 Roussy Inst Gustave An das glu-pro motiv-bindende proteine und peptide, diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen und deren anwendungen
WO2003072035A2 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
KR20040101502A (ko) 2002-04-16 2004-12-02 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료 방법 및 이를 위한 조성물
IL149820A0 (en) 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
EP2206517B1 (en) 2002-07-03 2023-08-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Immunopotentiating compositions comprising anti-PD-L1 antibodies
US20050276823A1 (en) 2002-07-12 2005-12-15 Cini John K Methods and compositions for preventing oxidative degradation of proteins
EP2322203A3 (en) 2002-10-29 2011-07-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
CN1753912B (zh) 2002-12-23 2011-11-02 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
US20050009136A1 (en) 2003-02-19 2005-01-13 Dyax Corporation PAPP-A ligands
WO2004078928A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 The Johns Hopkins University T cell regulation
EP1678195A4 (en) 2003-10-08 2008-04-23 The Feinstein Inst Medical Res METHOD AND COMPOSITIONS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CHRONIC LYMPHOCYTIC B-CELL LEUKEMIA
KR101151477B1 (ko) 2003-12-10 2012-06-22 메다렉스, 인코포레이티드 인터페론 알파 항체 및 그의 용도
SI2177537T1 (sl) 2004-01-09 2012-01-31 Pfizer Protitielesa proti MAdCAM
CN1942483B (zh) 2004-04-13 2012-09-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗p型选凝素抗体
US7850962B2 (en) 2004-04-20 2010-12-14 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against CD20
KR20070038556A (ko) 2004-07-20 2007-04-10 심포젠 에이/에스 항-ｒｈｅｓｕｓ ｄ 재조합 폴리클로날 항체 및 이의 제조방법
AU2005271523B2 (en) 2004-08-03 2011-09-15 Dyax Corp. hk1-binding proteins
EP1793858A4 (en) 2004-09-08 2008-12-10 Univ Ohio State Res Found HUMAN MONOCLONAL ANTI-CTLA4 ANTIBODIES FOR CANCER TREATMENT
MX2007003533A (es) 2004-10-01 2007-05-23 Medarex Inc Metodos de tratar linfomas cd30 positivas.
WO2006042237A2 (en) 2004-10-06 2006-04-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1 and methods of diagnosis, prognosis, and treatment of cancer
TW200700082A (en) 2005-03-23 2007-01-01 Pfizer Prod Inc Therapy of prostate cancer with ctla4 antibodies and hormonal therapy
ES2720160T3 (es) 2005-05-09 2019-07-18 Ono Pharmaceutical Co Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1(PD-1) y métodos para tratar el cáncer usando anticuerpos dirigidos contra PD-1 solos o junto con otras sustancias inmunoterapéuticas
KR100694508B1 (ko) 2005-05-24 2007-03-13 울산대학교 산학협력단 Ｈｂｂｋ４항체를 포함하는 암 질환 치료용 약학조성물및 이를 이용한 암의 면역치료 방법
CN104436190A (zh) 2005-06-08 2015-03-25 达纳-法伯癌症研究院公司 通过抑制程序性细胞死亡1(pd-1)途经治疗持续性感染和癌症的方法及组合物
EA019344B1 (ru) 2005-07-01 2014-03-31 МЕДАРЕКС, Эл.Эл.Си. Человеческие моноклональные антитела против лиганда-1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1) и их применения
EP1777523A1 (en) 2005-10-19 2007-04-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) An in vitro method for the prognosis of progression of a cancer and of the outcome in a patient and means for performing said method
EP1957531B1 (en) 2005-11-07 2016-04-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
US7850965B2 (en) 2005-12-05 2010-12-14 Symphogen A/S Anti-orthopoxvirus recombinant polyclonal antibody
EP2418223A3 (en) 2006-06-12 2013-01-16 Emergent Product Development Seattle, LLC Single-chain multivalent binding proteins with effector function
CN101490085A (zh) 2006-06-12 2009-07-22 特鲁比昂药品公司 具有效应功能的单链多价结合蛋白
EP2078732B1 (en) 2006-07-10 2015-09-16 Fujita Health University Method of identifying a candidate diagnostic or therapeutic antibody using flow cytometry
WO2008073160A2 (en) 2006-08-17 2008-06-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for converting or inducing protective immunity
HRP20140081T1 (hr) 2006-08-18 2014-03-28 Novartis Ag Prlr-specifiäśna antitijela i njihova uporaba
AU2008232903B9 (en) 2007-03-30 2013-09-05 Medimmune Llc Antibodies with decreased deamidation profiles
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
JP5191537B2 (ja) 2007-06-18 2013-05-08 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー ヒトのプログラムされたデスレセプターｐｄ−１に対する抗体
WO2009014708A2 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
ES2573458T3 (es) 2007-09-14 2016-06-08 Vrije Universiteit Brussel Mejoramiento de la capacidad estimulatoria de las células T de las células que presentan antígeno humano y su uso en vacunación
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
RS54233B1 (sr) 2008-08-25 2015-12-31 Amplimmune Inc. Kompozicije pd-1 antagonista i postupci za njihovu primenu
HUE065752T2 (hu) 2008-12-09 2024-06-28 Hoffmann La Roche Anti-PD-L1 antitestek és felhasználásuk T-sejt funkció elõsegítésére
US20110007023A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Sony Ericsson Mobile Communications Ab Display device, touch screen device comprising the display device, mobile device and method for sensing a force on a display device
BR112012000953A8 (pt) 2009-07-15 2017-12-26 Aimm Therapeutics Bv anticorpos de ligação a bactérias gram-positivas, sequência de ácido nucleico,seus usos e seu método de produção, células isolada ou produtora de anticorpo isolado ou recombinante, composições, e método de isolamento de bactérias
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
PT2504364T (pt) 2009-11-24 2017-11-14 Medimmune Ltd Agentes de ligação direcionados contra b7-h1
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
BR112013000796B1 (pt) 2010-07-14 2021-08-31 Merck Sharp & Dohme Corp Anticorpo isolado ou um fragmento de ligação ao antígeno, composição farmacêutica, métodos para inibir a montagem de ligantes difusíveis derivados de ß-amiloide, para inibir a fosforilação de proteína tau em ser202/thr205, para identificar um suposto agente terapêutico, para detectar ligantes difusíveis derivados de ß-amiloide e para diagnosticar uma doença associada aos ligantes difusíveis derivados de ß-amiloide, e, kit para detectar ligantes difusíveis derivados de ß-amiloide
WO2012054438A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Schering Corporation Anti-pcsk9
EP3156421B1 (en) 2010-11-01 2018-06-06 Symphogen A/S Pan-her antibody composition
CA2830806C (en) 2011-03-31 2020-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of antibodies to human programmed death receptor pd-1 and related treatments
JP6072771B2 (ja) 2011-04-20 2017-02-01 メディミューン，エルエルシー Ｂ７−ｈ１およびｐｄ−１に結合する抗体およびその他の分子
JP6240600B2 (ja) 2011-07-24 2017-11-29 キュアテク リミテッド ヒト化免疫モノクローナル抗体の変異体
WO2013063186A2 (en) 2011-10-26 2013-05-02 Novartis Animal Health Us, Inc. Monoclonal antibodies and methods of use
KR101981873B1 (ko) 2011-11-28 2019-05-23 메르크 파텐트 게엠베하 항-ｐｄ-ｌ1 항체 및 그의 용도
US9689876B2 (en) 2012-05-02 2017-06-27 New York University Methods related to cancer treatment
US9212224B2 (en) 2012-05-15 2015-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies that bind PD-L1 and uses thereof
CN104736168B (zh) 2012-05-31 2018-09-21 索伦托治疗有限公司 与pd-l1结合的抗原结合蛋白
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
HRP20201113T1 (hr) 2013-03-15 2020-10-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Vežući proteini protiv lag-3
WO2014144666A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The University Of Chicago Methods and compositions related to t-cell activity
KR102243062B1 (ko) 2013-05-02 2021-04-21 아납티스바이오, 아이엔씨. 예정된 사멸-1에 대한 항체
US9676853B2 (en) 2013-05-31 2017-06-13 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind PD-1
CN104250302B (zh) 2013-06-26 2017-11-14 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd‑1抗体及其应用
CN105682683A (zh) 2013-08-02 2016-06-15 阿杜罗生物科技控股有限公司 结合cd27激动剂以及免疫检查点抑制以用于免疫刺激
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
SI3508502T1 (sl) 2013-09-20 2023-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Kombinacija anti-lag-3 protiteles in anti-pd-1 protiteles za zdravljenje tumorjev
ES2746805T3 (es) 2013-12-12 2020-03-06 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Anticuerpo de PD-1, fragmento de unión a antígeno del mismo y aplicación médica del mismo
NZ760065A (en) 2013-12-17 2022-12-23 Genentech Inc Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
EP3084005A4 (en) 2013-12-17 2017-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Pd-l1 gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists
EP3084001A4 (en) 2013-12-17 2017-07-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
ES2716685T3 (es) 2014-01-24 2019-06-14 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo para PD-1 y usos de las mismas
KR20160106762A (ko) 2014-01-28 2016-09-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈액 악성종양을 치료하기 위한 항-lag-3 항체
TWI777174B (zh) * 2014-03-14 2022-09-11 瑞士商諾華公司 針對lag-3之抗體分子及其用途
CA2947157A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha T cell-redirected antigen-binding molecule for cells having immunosuppression function
JP2017515841A (ja) 2014-05-13 2017-06-15 バヴァリアン・ノルディック・アクティーゼルスカブ 腫瘍抗原を発現するポックスウイルス及びｔｉｍ−３に対するモノクローナル抗体を用いた癌治療のための併用療法
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
UY36351A (es) * 2014-10-14 2016-06-01 Novartis Ag Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
KR20170072343A (ko) 2014-11-06 2017-06-26 제넨테크, 인크. Ox40 결합 효능제 및 tigit 억제제를 포함하는 병용 요법
CA3175979A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Pd-1 Acquisition Group, Llc Anti-pd-1 antibodies
GB201500374D0 (en) 2015-01-09 2015-02-25 Immutep S A Combined preparations for the treatment of cancer
MA41463A (fr) 2015-02-03 2017-12-12 Anaptysbio Inc Anticorps dirigés contre le gène d'activation 3 des lymphocytes (lag-3)
WO2016127220A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 The University Of Queensland Methods for classifying tumors and uses therefor
AU2016233495B2 (en) 2015-03-13 2022-02-24 Cytomx Therapeutics, Inc Anti-PDL1 antibodies, activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of use thereof
SG11201708223QA (en) 2015-04-17 2017-11-29 Bristol Myers Squibb Co Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody
ES2861352T3 (es) 2015-04-28 2021-10-06 Bristol Myers Squibb Co Tratamiento del melanoma positivo para PD-L1 utilizando un anticuerpo anti-PD-1
TWI773646B (zh) 2015-06-08 2022-08-11 美商宏觀基因股份有限公司 結合lag-3的分子和其使用方法
US10696745B2 (en) 2015-06-11 2020-06-30 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Anti-PD-L1 antibodies
MX389834B (es) * 2015-06-24 2025-03-20 Immodulon Therapeutics Ltd Inhibidor del punto de regulacion y un mycobaterium de celula entera para uso en la terapia del cancer.
WO2017004153A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 The Broad Institute Inc. Tumor and microenvironment gene expression, compositions of matter and methods of use thereof
GB201512869D0 (en) 2015-07-21 2015-09-02 Almac Diagnostics Ltd Gene signature for minute therapies
CA2993177A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody therapeutics that bind lag3
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
HUE055207T2 (hu) 2015-07-30 2021-11-29 Macrogenics Inc PD-1 és LAG-3 kötõ molekulák és eljárások azok alkalmazására
WO2017020291A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Novel anti-pd-l1 antibodies
JP2018526989A (ja) 2015-08-07 2018-09-20 ピエリス ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー Ｌａｇ−３およびｐｄ−１に特異的な新規融合ポリペプチド
WO2017024465A1 (en) 2015-08-10 2017-02-16 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
MY187739A (en) 2015-08-11 2021-10-18 Wuxi Biologics Cayman Inc Novel anti-pd-1 antibodies
WO2017024515A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Wuxi Biologics (Cayman) Inc. Novel anti-pd-1 antibodies
AR105654A1 (es) 2015-08-24 2017-10-25 Lilly Co Eli Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada)
CN114605548A (zh) 2015-09-01 2022-06-10 艾吉纳斯公司 抗-pd-1抗体及其使用方法
RU2021133819A (ru) 2015-09-02 2021-12-10 Иммутеп С.A.С. Анти-lag-3 антитела
TWI756187B (zh) 2015-10-09 2022-03-01 美商再生元醫藥公司 抗ｌａｇ３抗體及其用途
CN113671186A (zh) 2015-10-23 2021-11-19 诺华股份有限公司 对包含肿瘤组织的样品评分的方法
MD3827845T2 (ro) 2015-11-03 2022-09-30 Janssen Biotech Inc Formulări subcutanate de anticorpi anti-CD38 și utilizări ale acestora
CN106699889A (zh) 2015-11-18 2017-05-24 礼进生物医药科技（上海）有限公司 抗pd-1抗体及其治疗用途
SG11201804178YA (en) 2015-11-18 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Pd1 and/or lag3 binders
JP6925278B2 (ja) 2015-11-18 2021-08-25 中外製薬株式会社 液性免疫応答の増強方法
WO2017086367A1 (ja) 2015-11-18 2017-05-26 中外製薬株式会社 免疫抑制機能を有する細胞に対するｔ細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法
CN108738324B (zh) * 2015-11-19 2022-06-21 百时美施贵宝公司 抗糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(gitr)抗体及其用途
US20190330336A1 (en) 2015-11-19 2019-10-31 Sutro Biopharma, Inc. Anti-lag3 antibodies, compositions comprising anti-lag3 antibodies and methods of making and using anti-lag3 antibodies
US10969392B2 (en) 2015-12-10 2021-04-06 Vanderbilt University Methods and systems for predicting response to immunotherapies for treatment of cancer
EA201891178A1 (ru) 2015-12-14 2019-01-31 Макродженикс, Инк. Биспецифичные молекулы, обладающие иммунореактивностью в отношении pd-1 и ctla-4, и способы их применения
WO2017106129A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-lag3 antibodies and antigen-binding fragments
CA3008287A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Armo Biosciences, Inc. Interleukin-10 in production of antigen-specific cd8+ t cells and methods of use of same
CN108029076B (zh) 2016-02-02 2020-03-10 华为技术有限公司 确定发射功率的方法、用户设备和基站
WO2017132827A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
SG10201601719RA (en) 2016-03-04 2017-10-30 Agency Science Tech & Res Anti-LAG-3 Antibodies
EP3848393A1 (en) 2016-05-18 2021-07-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Antibody molecules for cancer treatment
TW201831513A (zh) 2016-06-20 2018-09-01 Ｆ星貝塔有限公司 結合物件(一)
EP3472207B1 (en) 2016-06-20 2021-01-20 F-Star Delta Limited Binding molecules binding pd-l1 and lag-3
AU2017282892B2 (en) 2016-06-23 2023-10-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. LAG-3 antibody, antigen-binding fragment thereof, and pharmaceutical application thereof
MX2019001897A (es) 2016-08-15 2019-08-29 Univ Hokkaido Nat Univ Corp Anticuerpo anti-lag-3.
EP3515456A4 (en) * 2016-09-20 2020-06-17 Medimmune, LLC COMPOSITIONS AND METHODS FOR CHARACTERIZING THE REACTIVITY OF SOLID TUMORS TO ANTI-PD-L1 ANTIBODY MONOTHERAPY
TW202436356A (zh) 2016-10-11 2024-09-16 美商艾吉納斯公司 抗ｌａｇ－３抗體及其使用方法
PE20190911A1 (es) 2016-10-13 2019-06-26 Symphogen As Composiciones y anticuerpos anti-lag-3
AU2017343779A1 (en) 2016-10-13 2019-04-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for predicting response and resistance to CTLA4 blockade in melanoma using a gene expression signature
WO2018083087A2 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Binding proteins
AU2018219909B2 (en) 2017-02-10 2025-02-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled anti-LAG3 antibodies for immuno-PET imaging
SG10201913677SA (en) 2017-04-27 2020-03-30 Tesaro Inc Antibody agents directed against lymphocyte activation gene-3 (lag-3) and uses thereof
AU2018263868A1 (en) 2017-05-02 2019-12-12 Merck Sharp & Dohme Llc Formulations of anti-LAG3 antibodies and co-formulations of anti-LAG3 antibodies and anti-PD-1 antibodies
US11339218B2 (en) 2017-05-10 2022-05-24 Zhejiang Shimai Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies against LAG3 and uses thereof
US20200140547A1 (en) 2017-05-26 2020-05-07 The Johns Hopkins University Multifunctional antibody-ligand traps to modulate immune tolerance
KR20240155979A (ko) 2017-05-30 2024-10-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-lag-3 항체 또는 항-lag-3 항체 및 항-pd-1 또는 항-pd-l1 항체를 포함하는 조성물
KR102713203B1 (ko) 2017-05-30 2024-10-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lag-3 양성 종양의 치료
US20210340250A1 (en) 2017-05-30 2021-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent
SG11202100693UA (en) 2018-07-26 2021-02-25 Bristol Myers Squibb Co Lag-3 combination therapy for the treatment of cancer
CA3117016A1 (en) 2018-10-19 2020-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for melanoma
WO2021055994A1 (en) 2019-09-22 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Quantitative spatial profiling for lag-3 antagonist therapy
CN115942973A (zh) 2019-11-08 2023-04-07 百时美施贵宝公司 用于黑色素瘤的lag-3拮抗剂疗法
EP4204095A1 (en) 2020-08-28 2023-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020522691A (ja) 2020-07-30
US20240092911A1 (en) 2024-03-21
CA3060984A1 (en) 2018-12-06
JP2025134762A (ja) 2025-09-17
IL269027A (en) 2019-10-31
PT3631454T (pt) 2023-11-23
KR20200010501A (ko) 2020-01-30
JP2023139047A (ja) 2023-10-03
MX2019012032A (es) 2019-10-30
EP4306542A3 (en) 2024-04-17
WO2018222718A1 (en) 2018-12-06
AU2018277824A1 (en) 2019-10-17
HRP20231457T1 (hr) 2024-05-10
PL3631454T3 (pl) 2024-01-29
AU2025200288A1 (en) 2025-02-20
FI3631454T3 (fi) 2023-11-30
IL322104A (en) 2025-09-01
US20210261666A1 (en) 2021-08-26
KR102713203B1 (ko) 2024-10-10
MX2024000054A (es) 2024-02-20
BR112019020610A2 (pt) 2020-04-22
HUE065242T2 (hu) 2024-05-28
SMT202300418T1 (it) 2024-01-10
KR20250165687A (ko) 2025-11-26
US11807686B2 (en) 2023-11-07
DK3631454T3 (da) 2023-12-04
US12049503B2 (en) 2024-07-30
KR20240146108A (ko) 2024-10-07
EP4306542A2 (en) 2024-01-17
EP3631454B1 (en) 2023-09-13
EP3631454A1 (en) 2020-04-08
US20250043006A1 (en) 2025-02-06
LT3631454T (lt) 2023-11-27
ES2965352T3 (es) 2024-04-12
SI3631454T1 (sl) 2023-12-29
CN110720039A (zh) 2020-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12049503B2 (en) Treatment of LAG-3 positive tumors
EP4445958B1 (en) Combination therapy for melanoma
JP6595458B2 (ja) 腫瘍を処置するための抗ｌａｇ−３抗体と抗ｐｄ−１抗体との組合せ
JP2024138351A (ja) 癌の処置のためのｌａｇ－３併用療法
KR20190015377A (ko) 불응성 호지킨 림프종에서의 니볼루맙을 사용한 pd-1 차단
JP2022553851A (ja) 黒色腫の処置のためのｌａｇ－３アンタゴニスト