JP2017515841A - 腫瘍抗原を発現するポックスウイルス及びtim−3に対するモノクローナル抗体を用いた癌治療のための併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の1つの実施形態において、少なくとも1つの腫瘍抗原または腫瘍関連抗原を含有するポリぺプチドをコードする及び/または発現する組み換えポックスウイルスをヒト癌患者に投与すること、及び少なくとも1つのTIM−3アンタゴニストを当該患者に投与すること、を含む方法がある。
腫瘍関連抗原のある例
ある実施形態において、細胞関連ポリペプチド抗原に対し、対象において免疫反応が誘導される。そのようなある実施形態において、細胞関連ポリペプチド抗原は、腫瘍関連抗原である。
ある実施形態において、細胞関連ポリペプチド抗原は、APCの表面上にMHCクラスI分子とともに提示されたとき、その細胞表面上のポリペプチド抗原を由来とするエピトープを提示している細胞に対するCTL応答が誘導されるよう、改変されている。そのようなある実施形態において、少なくとも1つの第一の外来性THエピトープは、提示されたとき、APCの表面上のMHCクラスII分子と関連付けられる。そのようなある実施形態において、細胞関連抗原は、腫瘍関連抗原である。
様々な改変HER−2ポリペプチド抗原、及び当該抗原を作製する方法が、参照により本明細書に援用される米国特許第7,005,498号ならびに米国特許出願公開第2004/0141958号及び第2006/0008465号に記載されている。これら書面は、HER−2ポリペプチドの異なる位置でプロミスカスなT細胞エピトープを含有する改変HER−2ポリペプチド抗原を記載している。
1.公知CTLエピトープ及び予測CTLエピトープ
2.関連受容体(特にEGFR)に対する相同性
3.システイン残基の保存
4.予測ループ構造、α−ヘリックス構造、及びβ−シート構造
5.可能性のあるN−グリコシル化部位
6.露出される、及び隠されるアミノ酸残基の予測
7.ドメイン構成
非限定的な実施形態において、たとえばMVA−BN−mHER2等の腫瘍関連抗原を含有する組み換えMVAが以下のように構築される。最初のウイルスストックは、たとえばCEF細胞等の複製許容性の細胞型を用いた細胞培養において組み換えにより作製される。細胞は両方とも、たとえばMVA−BN等の弱毒化ワクシニアウイルスを接種され、たとえばHER2等の腫瘍関連抗原の配列及びウイルスゲノムの隣接領域をコードする組み換えプラスミド(たとえばpBN146)を用いてトランスフェクトする。1つの非限定的な実施形態において、プラスミドpBN146は、MVA−BNにおいても存在する配列を含有する(14L及び15Lオープンリーディングフレーム)。HER2配列はMVA−BN配列の間に挿入され、それによりMVA−BNウイルスゲノムへの組み換えが行われる。ある実施形態において、このプラスミドはまた、1つ以上の選択遺伝子を含有する選択カセットを含み、それによりCEF細胞中での組み換え構築物の選択が可能となる。好ましい実施形態において、組み換えMVAは配列番号2を含有するポリペプチドをコードする。
少なくとも1つの態様において、本発明は、T細胞イムノグロブリン及びムチンドメイン3(TIM−3:T−cell immunoglobulin and mucin domain 3)、プログラム化細胞死タンパク質1(PD−1:Programmed Cell Death Protein 1)、プログラム化死−リガンド1(PDL−1:Programmed Death−Ligand 1)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG−3:Lymphocyte−activation gene 3)及び細胞障害性Tリンパ球抗原4(CTLA−4:Cytotoxic T−Lymphocyte Antigen 4)のアンタゴニストを含有する。TIM−3、PD−1、PDL−1、LAG−3、またはCTLA−4のアンタゴニストは、TIM−3、PD−1、PDL−1、LAG−3、またはCTLA−4の機能をそれぞれ阻害する。
本発明はさらにICOSのアゴニストを包含するものである。ICOSのアゴニストはICOSを活性化する。1つの実施形態において、アゴニストはICOSの天然リガンドであるICOS−Lである。当該アゴニストは、結合特性および活性化特性を保持した変異型ICOS−Lであってもよい。ICOS−Lの変異型は、in vitroでICOS刺激における活性に関して、スクリーニングすることができる。
1つの実施形態において、TIM−3、PD−1、PDL−1、LAG−3、及びCTLA−4のアンタゴニスト、ならびにICOSのアゴニストは、抗体である。抗体は、合成であってもよく、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体であってもよく、当分野に公知の技法により作製されてもよい。かかる抗体は(非特異的結合とは対照的に)当該抗体の抗原結合部位を介してTIM−3、PD−1、LAG−3、PDL−1、CTLA−4及びICOSに特異的に結合する。TIM−3、PD−1、PDL−1、LAG−3、CTLA−4及びICOSのポリペプチド、断片、変異体、融合タンパク質等は、それらに対し免疫反応性の抗体の産生における免疫源として用いられてもよい。より具体的には、当該ポリペプチド、断片、変異体、融合タンパク質等は、抗体形成を惹起させる抗原決定基またはエピトープを含有する。
少なくとも1つの態様において、本発明は、腫瘍抗原をコードする組み換えポックスウイルスと、1つ以上の免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの組み合わせを用いた治療方法を包含するものである。
上記に定義される組み換えポックスウイルスの単回投与で免疫反応を誘導することは可能である。本発明によるポックスウイルスを、同種プライムブーストレジメンの一部として用いてもよい。同種プライムブーストにおいて、最初のプライミングワクチネーションが与えられた後、1つ以上の次のブーストワクチネーションが与えられる。ブーストワクチネーションは、最初のワクチネーションにおいて用いられたものと同じ、または関連した組み換えポックスウイルスの投与により、最初のワクチネーションで生じた免疫反応をブーストするよう設定される。
異種プライムブーストにおいて、ブースト投与後の免疫チェックポイントアンタゴニスト/アゴニストの投与は、癌治療の有効性を高める。
1つの実施形態において、本発明は、組み換えポックスウイルスとTIM−3免疫チェックポイントアンタゴニストを含有するキットを包含するものである。組み換えポックスウイルスとTIM−3免疫チェックポイントアンタゴニストは各々バイアルまたは容器内に入れられていてもよい。
さらなる実施形態において、本開示は、ヒト癌患者の治療において使用するための組み合わせまたは医薬を包含するものである。当該組み合せまたは医薬は、組み換えポックスウイルスベクターを含有し、当該ポックスウイルスベクターは、a)少なくとも1つの腫瘍関連抗原(TAA)、及びb)TIM−3アンタゴニスト、を含有する。当該TIM−3アンタゴニストは抗TIM−3抗体を含有してもよい。
MVA−BN−HER2の構築
培養物の同時感染及びトランスフェクションに行うことにより、ウイルスゲノムと組み換えプラスミドの間の相同組み換えが発生した。挿入物を担持したウイルスを単離し、特徴を解析し、ウイスルストックを調製した。
腫瘍移植、及びMVA−BN−HER2と抗体を用いた治療
メスのBALB/cマウス(6〜8週齢、約20g)は、Simonsen Laboratories社、Gilroy、CAから購入した。固形腫瘍モデルにおいては、1日目にメスのBALB/cマウスにCT26−HER−2細胞を移植した(1.0x10^5、皮内注射、背側脇腹)。マウスはMVA−BN−HER2を用いて1日目及び15日目に治療された(100μLのTBS中、1E7 Inf.U.、尾基底部で尾部乱刺[t.s.]または皮下注射[s.c.]による)。以下の抗体を、Bio X Cell社(West,Lebanon,NH)から購入した。抗Tim−3(RMT3−23)、抗CTLA−4(9D9)、抗PD−1(RMP1−14)、及び抗LAG−3(C9B7W)。すべての抗体は、別段の記載がない限り、マウス当たり、100μLのPBS中200μgで1日目及び15日目に腹腔内(i.p.)注射された。腫瘍は週に2回測定され、腫瘍体積は以下の式に従い算出された。腫瘍体積(mm3)=(全長x幅2)/2。
MVA−BN−HER2治療を用いたTim−3発現の上昇
Tim−3発現は、実施例2に記載されるように1日目及び15日目のMVA−BN−HER2(1E7 Inf.U.、t.s.)を用いた治療後のマウスにおいて、フローサイトメトリーにより測定された。図1に示されるように、結果は、MVA−BN−HER2を用いた治療後、TIM−3を発現するCD8+T細胞の割合の上昇を示している。
MVA−BN−HER2と抗TIM−3治療は、腫瘍増殖を減少させる
実施例2に記載されるように、マウスは1日目にCT26−HER−2腫瘍を皮内移植され、1日目及び15日目にMVA−BN−HER2(1E7 Inf.U.、t.s.)と抗Tim−3(200μg、i.p.)を用いて治療された。図2に示されるように、結果は、抗TIM−3を併用したMVA−BN−HER2を用いた治療が腫瘍増殖を減少させることを示している。
MVA−BN−HER2及び抗TIM−3及び抗PD−1治療は腫瘍増殖を減少させる
実施例2に記載されるように、マウスは1日目にCT26−HER−2腫瘍を皮内移植され、1日目及び15日目にMVA−BN−HER2(1E7 Inf.U.、t.s.)、ならびに抗Tim−3及び抗PD−1(各々200μg、i.p.)を用いて治療された。図3に示されるように、結果は、抗TIM−3と抗PD−1を併用したMVA−BN−HER2を用いた治療が腫瘍増殖を減少させることを示している。
MVA−BN−HER2及び抗TIM−3及びLAG−3治療は腫瘍増殖を減少させる
実施例2に記載されるように、マウスは1日目にCT26−HER−2腫瘍を皮内移植され、1日目及び15日目にMVA−BN−HER2(1E7 Inf.U.、t.s.)、ならびに抗Tim−3及び抗LAG−3(各々200μg、i.p.)を用いて治療された。図4に示されるように、結果は、抗TIM−3と抗LAG−3を併用したMVA−BN−HER2を用いた治療が腫瘍増殖を減少させることを示している。
MVA−BN−HER2及び抗TIM−3及び抗CTLA−4治療は腫瘍増殖を減少させる
実施例2に記載されるように、マウスは1日目にCT26−HER−2腫瘍を皮内移植され、1日目及び15日目にMVA−BN−HER2(1E7 Inf.U.、s.c.)、ならびに抗Tim−3(200μg、i.p.)及び抗CTLA−4(22μg、i.p.)を用いて治療された。図5に示されるように、結果は、抗TIM−3と抗LAG−3を併用したMVA−BN−HER2を用いた治療が腫瘍増殖を減少させることを示している。*** p<0.001、**** p<0.0001、二元配置分散分析(Two Way ANOVA)。
PROSTVAC及び抗体を用いて治療されたマウスにおける抗腫瘍応答の誘導
オスのBALB/cマウス(6〜8週齢、約20g、Simonsen Laboratories社、Gilroy CA)に、1日目にE6細胞(1.5×105、背側横腹皮内)を移植した。マウスは1日目にPROSTVAC−V(2E7 Inf. U.、尾基底部皮下注射)を用いて治療され、ならびに8日目及び15日目にPROSTVAC−F(1E8 Inf. U.、尾基底部皮下注射)を用いて治療された。マウスは、実施例2に記載されるように抗PD−1及び抗LAG−3を用いた腹腔内注射で治療された。
PROSTVAC及び抗PD−1を用いて治療されたマウスにおける抗腫瘍応答の誘導
BALB/cマウスはE6腫瘍を皮内移植され、実施例8に記載されるようにPROSTVAC及び抗PD−1を用いて治療された。結果は図6に示す。
PROSTVAC及び抗LAG−3を用いて治療されたマウスにおける抗腫瘍応答の誘導
BALB/cマウスはE6腫瘍を皮内移植され、実施例8に記載されるようにPROSTVAC及び抗LAG−3を用いて治療された。結果は図7に示す。
PROSTVAC及び抗PD−1及び抗LAG−3を用いて治療されたマウスにおける抗腫瘍応答の誘導
BALB/cマウスはE6腫瘍を皮内移植され、実施例7に記載されるようにPROSTVAC及び抗PD−1及び抗LAG−3を用いて治療された。結果は図8に示す。
抗CTLA−4及び抗PD−1を伴うMVA−BN−CV301は、全生存率を上昇させる
1日目にメスのC57/BL6マウス(6〜8週齢、約20g、Simonsen Laboratories社、Gilroy,CA)に、肺に腫瘍を形成する1.0×10^6個のMC38−MUC1細胞のDPBS溶液300μLを静脈内注射で移植した。マウスは、4日目及び18日目にMVA−BN−CV301(4E5 Inf.U.尾基底部上の皮下注射)を用いて治療し、ならびに抗CTLA−4及び抗PD−1(それぞれ200μg)の腹腔内注射を用いて治療した。MVA−BN−CV301
結果。図9に示されるように、結果は、抗CTLA−4及び抗PD−1を併用したMVA−BN−CV301は、MVA−BN−CV301を単独で用いた癌治療、または抗CTLA−4と抗PD−1のみの癌治療と比較し、対象の全生存率を有意に上昇させたことを示している。
異種プライムブーストはPSA特異的T細胞応答を増幅させる
オスのBALB/c(5匹/群)は、緩衝液(対照)、PROSTVAC−V(VVV)(2E6 Inf. U.、尾基底部皮下)、PROSTVAC−F(FFF)(1E7 Inf. U.、尾基底部皮下)を用いて2週毎に治療され、またはPROSTVAC−Vプライムを投与された後、2度のPROSTVAC−Fブースト(VFF)を投与された。プールされた脾臓細胞は、本明細書に参照により援用されるMandlら、Cancer Immunol.Immunother(2012)、61:19−29に記載されるようにIFNγ ELISPOTによりPSA特異的応答に関して分析された。
異種プライムブーストはPSA特異的T細胞応答の質を改善する
実施例40に記載されるようにオスのBALB/c(5匹/群)を治療した。脾臓は最後の治療の14日後に採取し、プールされた脾臓細胞は一晩、PSA OPLまたは対照を用いて再刺激した(対照は示さず)。細胞は、フローサイトメトリー分析を行う前に細胞内IFNγ、TNFα、及びIL−2に対して染色された。(A)円グラフは検出された細胞の数を反映するように、サイズで重量が付されている(100万個のT細胞当たりのPSA特異的CD8の総数が、各グラフの下に示されている)。(B)平均蛍光強度(MFI)により測定される細胞当たりのIFNγ産生の量。グラフは個々に行われた2つの実験の内の代表的なデータを示す。
PSAに対するT細胞応答の免疫集中
マウスを実施例13に記載されるように治療した。プールされた脾臓細胞は最後の治療の14日後にフローサイトメトリーによりワクシニアウイルス(VV)特異的(左側のAパネル及びCパネル)、またはPSA特異的(右側のAパネル及びCパネル)な細胞障害活性に関し分析された(%CD107+IFNγ+CD8T細胞)。脾臓細胞は、抗CD107抗体の存在下で、ワクシニアE3L及びF2Lペプチドとともに、またはPSA OPLとともに一晩再刺激された。翌日、細胞はIFNγに関し細胞内染色され、及び表面マーカーであるCD127で染色され、KLRG1.%抗原特異的細胞障害性SLEC及びDPECがそれぞれ(CD8+CD127−KLRG1+)及び(CD8+CD127+KLRG1+)細胞に対しゲーティングすることにより測定された。グラフは個々に行われた2つの実験のうちの代表的なデータを示す。結果は図12に示す。
免疫集中後のCTLA−4を用いた併用療法
実施例40に記載されるようにオスのBALB/c(5匹/群)を、緩衝液(対照)、PROSTVAC−Vプライム後に2回のPROSTVAC−Fブースト(VFF)を用いて2週毎に治療する。マウスは、1日目、15日目及び29日目(A)、または15日目及び29日目(B)、または16日目及び30日目(C)、または17日目及び31日目(D)に抗CTLA−4(60μg)を用いて腹腔内注射で治療される。PSA特異的T細胞応答は、実施例13、14、及び15に記載されるように分析される。
Claims (48)
- ヒト癌患者を治療する方法であって、
(a)前記患者に少なくとも1つの腫瘍関連抗原(TAA)を含有するポリペプチドをコードする組み換えポックスウイルスを投与すること、及び
(b)前記患者にTIM−3アンタゴニストを投与すること、
を含む前記方法。 - (c)前記患者にPD−1、LAG−3、CTLA−4、またはそれらの組み合わせから選択される免疫チェックポイント分子のアンタゴニストを投与すること、
をさらに含む請求項1に記載の方法。 - (c)前記患者にPD−1から選択される免疫チェックポイント分子のアンタゴニストを投与すること、
をさらに含む請求項1に記載の方法。 - (c)前記患者にLAG−3から選択される免疫チェックポイント分子のアンタゴニストを投与すること、
をさらに含む請求項1に記載の方法。 - (c)前記患者にCTLA−4から選択される免疫チェックポイント分子のアンタゴニストを投与すること、
をさらに含む請求項1に記載の方法。 - 前記ポックスウイルスがオルソポックスである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記オルソポックスウイルスがワクシニアウイルスである、請求項6に記載の方法。
- 前記ワクシニアウイルスが変異ワクシニアアンカラ(MVA)ウイルスである、請求項7に記載の方法。
- 前記MVAが、MVA−BNである、請求項8に記載の方法。
- 前記ポックスウイルスが、アビポックスウイルスである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アビポックスウイルスが、鶏痘ウイルスである、請求項10に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのTAAが、癌胎児性(CEA)、mucin 1 cell surface associated(MUC−1)、前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)、前立腺特異抗原(PSA)、ヒト上皮細胞増殖因子受容体2(HER−2)、サバイビン、チロシン関連タンパク質1(tyrp1)、チロシン関連タンパク質1(tyrp2)、またはブラキウリ抗原である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのTAAが、CEA抗原である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのTAAが、MUC−1抗原である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのTAAが、PAP抗原である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのTAAが、PSA抗原である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのTAAが、HER−2抗原である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのTAAが、ブラキウリ抗原である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TIM−3アンタゴニストが、抗TIM−3抗体である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PD−1、LAG−3、及びCTLA−4のアンタゴニストが、それぞれ、抗PD−1、抗LAG−3、及び抗CTLA−4抗体である、請求項2及び請求項4〜18のいずれか1項に記載の方法。
- ヒト患者における癌を治療するためのキットであって、
(a)少なくとも1つの腫瘍関連抗原(TAA)を含有するポリペプチドをコードする組み換えポックスウイルス、及び
(b)TIM−3アンタゴニスト、
を含有する前記キット。 - (c)PD−1、LAG−3、またはCTLA−4から選択される免疫チェックポイント分子のアンタゴニスト、
をさらに含有する請求項21に記載のキット。 - 前記TIM−3アンタゴニストが、抗TIM−3抗体を含有する、請求項21〜22のいずれか1項に記載のキット。
- 前記PD−1、LAG−3、及びCTLA−4のアンタゴニストが、それぞれ、抗PD−1、抗LAG−3、及び抗CTLA−4抗体である、請求項22〜23のいずれか1項に記載のキット。
- 前記少なくとも1つのTAAが、CEA、MUC−1、PAP、PSA、HER−2、サバイビン、チロシン関連タンパク質1(tyrp1)、チロシン関連タンパク質1(tyrp2)、またはブラキウリ抗原である、請求項21〜24のいずれか1項に記載のキット。
- 前記少なくとも1つのTAAが、CEA及びMUC−1抗原である、請求項21〜24のいずれか1項に記載のキット。
- 前記少なくとも1つのTAAが、PSAである、請求項21〜24のいずれか1項に記載のキット。
- ヒト癌患者を治療する方法であって、
(a)少なくとも1つの腫瘍関連抗原(TAA)を含有するポリペプチドをコードする組み換えポックスウイルスを前記患者に投与すること、及び
(b)前記患者にTIM−3アンタゴニストを投与すること、
を含む、前記方法。 - (c)前記患者に、PD−1、LAG−3、CTLA−4、またはそれらの組み合わせから選択される免疫チェックポイント分子のアンタゴニストを投与すること、
をさらに含む請求項28に記載の方法。 - TIM−3アンタゴニストと併用した前記組み換えポックスウイルスが、同種または異種プライムブーストレジメンの一部として投与され、
ここで前記同種プライムブーストレジメンは、TIM−3アンタゴニストと併用した組み換えポックスウイルスの第一のプライム投与、及びTIM−3アンタゴニストと併用した同じ組み換えポックスウイルスの1回以上のその後のブースト投与、を含み、ならびに、
ここで前記異種プライムブーストレジメンは、TIM−3アンタゴニストと併用した組み換えポックスウイルスの第一のプライム投与、及びTIM−3アンタゴニストと併用した異なる組み換えポックスウイルスの1回以上のその後のブースト投与、を含む、請求項28〜29のいずれか1項に記載の方法。 - 前記少なくとも1つのTAAが、CEA、MUC−1、PAP、PSA、HER−2、サバイビン、チロシン関連タンパク質1(tyrp1)、チロシン関連タンパク質1(tyrp2)、ブラキウリ抗原、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項26〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TIM−3アンタゴニストと併用した組み換えポックスウイルスが、同種プライムブーストレジメンの一部として投与され、ここで前記第一のプライム投与及び前記1回以上のその後のブースト投与の組み換えポックスウイルスは、オルソポックスウイルスを含む、請求項30に記載の方法。
- 前記オルソポックスウイルスが、ワクシニアウイルス、MVA、またはMVA−BNから選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのTAAが、HER2である、請求項32〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TIM−3アンタゴニストと併用した組み換えポックスウイルスが、異種プライムブーストレジメンの一部として投与され、ここで前記第一のプライム投与の組み換えポックスウイルスがオルソポックスウイルスを含有し、及び前記1回以上のブースト投与の組み換えポックスウイルスがアビポックスウイルスを含有する、請求項30に記載の方法。
- 前記オルソポックスウイルスがワクシニアウイルスであり、前記アビポックスウイルスが鶏痘ウイルスである、請求項35に記載の方法。
- 前記異種プライムブーストレジメンが、PROSTVACまたはCV301である、請求項30、35〜36のいずれか1項に記載の方法。
- ヒト癌患者を治療する方法であって、前記方法は、前記患者に、
(a)第一の組み換えポックスウイルスであって、前記ポックスウイルスは少なくとも1つの腫瘍関連抗原(TAA)を含有し、及び
(b)第二の組み換えポックスウイルスであって、前記ポックスウイルスは少なくとも1つの腫瘍関連抗原(TAA)を含有する、を投与することを含み、ここで、前記第二の組み換えポックスウイルスは、少なくとも1つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストと併用されて投与される、前記方法。 - 前記少なくとも1つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、第二の組み換えポックスウイルスの後に投与される、請求項38に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、PD−1アンタゴニスト、CTLA−4アンタゴニスト、TIM−3アンタゴニスト、LAG−3アンタゴニスト、ICOSアゴニスト、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項38〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、PD−1アンタゴニスト、TIM−3アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項38〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのTAAが、CEA、MUC−1、PAP、PSA、HER−2、サバイビン、チロシン関連タンパク質1(trp1)、チロシン関連タンパク質2(trp2)、ブラキウリ抗原、またはそれらの組み合わせである、請求項38〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第一及び第二の組み換えポックスウイルスが異なっており、及び異種プライムブーストレジメンの一部として投与され、前記異種プライムブーストレジメンが、
a)第一のプライム投与として第一の組み換えポックスウイルスを投与すること、及び
b)少なくとも1つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストと併用して、1回以上のブースト投与として第二の組み換えポックスウイルスを投与すること、を含む、請求項38〜42のいずれか1項に記載の方法。 - 前記第一の組み換えポックスウイルスがオルソポックスウイルスを含有し、前記第二の組み換えポックスウイルスがアビポックスウイルスを含有する、請求項38〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記オルソポックスウイルスがワクシニアウイルスであり、前記アビポックスウイルスが鶏痘ウイルスである、請求項38〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記異種プライムブーストレジメンが、PROSTVACまたはCV301である、請求項45に記載の方法。
- 前記オルソポックスウイルスが、ワクシニアウイルス、MVA,またはMVA−BNから選択され、前記アビポックスウイルスが鶏痘ウイルスである、請求項45に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのTAAが、CEA及びMUC−1である、請求項47に記載の方法。
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