MD3827845T2 - Formulări subcutanate de anticorpi anti-CD38 și utilizări ale acestora - Google Patents

Formulări subcutanate de anticorpi anti-CD38 și utilizări ale acestora Download PDF

Info

Publication number
MD3827845T2
MD3827845T2 MDE20210542T MDE20210542T MD3827845T2 MD 3827845 T2 MD3827845 T2 MD 3827845T2 MD E20210542 T MDE20210542 T MD E20210542T MD E20210542 T MDE20210542 T MD E20210542T MD 3827845 T2 MD3827845 T2 MD 3827845T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
antibody
pharmaceutical composition
seq
hyaluronidase
approximately
Prior art date
Application number
MDE20210542T
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Jansson
Vineet Kumar
Original Assignee
Janssen Biotech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=58634408&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD3827845(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Biotech Inc filed Critical Janssen Biotech Inc
Publication of MD3827845T2 publication Critical patent/MD3827845T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la formulări subcutanate de anticorpi anti-CD38 şi utilizările acestora.

Description

DOMENIUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la formulări subcutanate de anticorpi anti-CD38 şi utilizări ale acestora.
BAZELE INVENŢIEI
CD38 este o proteină multifuncţională având funcţie în adeziunea şi semnalizarea mediate de receptor precum şi în medierea mobilizării calciului prin activitatea sa ecto-enzimatică, catalizând formarea de riboză ADP ciclică (cADPR) şi ADPR. Secreţia de citokine mediată de CD38 şi activarea şi proliferarea de limfocite (Funaro şi colab., J Immunol 145:2390-6, 1990; Terhorst şi colab., Cell 771-80, 1981; Guse şi colab., Nature 398:70-3, 1999). CD38, prin activitatea sa de glicohidrolază NAD, reglează de asemenea nivelurile extracelulare NAD+, care au fost implicate în modularea compartimentului regulator al celulei T (Adriouch şi colab., 14:1284-92, 2012; Chiarugi şi colab., Nature Reviews 12:741-52, 2012). În plus faţă de semnalizarea prin Ca2+, semnalizarea CD38 are loc prin dialog încrucişat cu complecşi antigen-receptor pe celulele T şi B sau alte tipuri de complecşi receptori, de exemplu, molecule MHC, care implică CD38 în câteva răspunsuri celulare, dar de asemenea şi în comutarea şi secreţia de IgG1. CD38 este exprimat pe diferite celule maligne.
Anticorpii anti-CD38 sunt dezvoltaţi pentru tratamentul mielomului multiplu şi a altor malignităţi heme (de exemplu US 2015/0118251). Anticorpii sunt fie injectaţi sau fie perfuzaţi pe cale intravenoasă (IV). Cantitatea de anticorp care poate fi administrată pe cale intravenoasă este limitată de proprietăţile fizico-chimice ale anticorpului, în special prin solubilitatea şi stabilitatea lui într-o formulare lichidă adecvată şi de volumul fluidului de perfuzie.
Prin urmare, există o necesitate pentru formulări şi compoziţii farmaceutice de anticorp anti-CD38 suplimentare.
REZUMATUL INVENŢIEI
Invenţia furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând un anticorp anti-CD38 şi o hialuronidază, în care:
a) anticorpul cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu (VH) din SEQ ID NO: 4 şi o regiune variabilă a lanţului uşor (VL) din SEQ ID NO: 5; şi
b) compoziţia cuprinde aproximativ 1.800 mg de anticorp anti-CD38 şi aproximativ 30.000 U până la aproximativ 45.000 U de hialuronidază.
Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică cuprinzând un anticorp anti-CD38 şi o hialuronidază rHuPH20 având secvenţa de aminoacizi din SEQ ID NO: 22, în care:
a) anticorpul cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu (VH) din SEQ ID NO: 4 şi o regiune variabilă a lanţului uşor (VL) din SEQ ID NO: 5; şi
b) compoziţia cuprinde aproximativ 1.800 mg de anticorp anti-CD38 şi aproximativ 30.000 U până la aproximativ 45.000 U de hialuronidază.
Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică pentru utilizare într-o metodă de tratare a unui cancer la un subiect, în care metoda cuprinde administrarea compoziţiei farmaceutice subcutanat către subiect şi în care compoziţia farmaceutică cuprinde un anticorp anti-CD38 şi o hialuronidază, în care:
a) anticorpul cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu (VH) din SEQ ID NO: 4 şi o regiune variabilă a lanţului uşor (VL) din SEQ ID NO: 5; şi
b) compoziţia cuprinde aproximativ 1.800 mg de anticorp anti-CD38 şi aproximativ 30.000 U până la aproximativ 45.000 U de hialuronidază.
Divulgarea furnizează de asemenea o metodă de tratare a malignităţii hematologice pozitive CD38, cuprinzând administrarea subcutanată la un subiect care are nevoie de această compoziţie farmaceutică a invenţiei pentru un timp suficient pentru a trata malignitatea hematologică pozitivă CD38.
Divulgarea furnizează de asemenea o metodă de tratare a mielomului multiplu, cuprinzând administrarea subcutanată la un subiect care are nevoie de această compoziţie farmaceutică a invenţiei pentru un timp suficient pentru a trata mielomul multiplu.
Invenţia furnizează de asemenea o formă de dozare unitară, cuprinzând
un anticorp anti-CD38 cuprinzând VH din SEQ ID NO: 4 şi VL din SEQ ID NO: 5 într-o cantitate de aproximativ 1.800 mg;
o hialuronidază într-o cantitate de aproximativ de la 30.000 U până la aproximativ 45.000 U;
histidină la o concentraţie de la aproximativ 5 mM până la aproximativ 15 mM;
sorbitol la o concentraţie de la aproximativ 100 mM până la aproximativ 300 mM;
PS-20 la o concentraţie de la aproximativ 0,01% m/v până la aproximativ 0,04 % m/v; şi metionină la o concentraţie de la aproximativ 1 mg/mL până la aproximativ 2 mg/mL, la un pH de aproximativ 5,5.
Invenţia furnizează de asemenea o formă de dozare unitară, cuprinzând
anticorpul anti-CD38 cuprinzând VH din SEQ ID NO: 4 şi VL din SEQ ID NO: 5 într-o cantitate de aproximativ 1.800 mg;
o hialuronidază într-o cantitate de aproximativ 30.000 U;
histidină la o concentraţie de aproximativ 10 mM;
sorbitol la o concentraţie de aproximativ 300 mM;
PS-20 la o concentraţie de aproximativ 0,04 % m/v; şi
metionină la o concentraţie de aproximativ 1 mg/mL, la un pH de aproximativ 5,5.
Invenţia furnizează de asemenea un recipient cuprinzând forma de dozare unitară a invenţiei.
DESCRIERE DETALIATĂ A INVENŢIEI
„CD38» se referă la proteina CD38 umană (sinonime: ADP-ribozil ciclază 1, cADPr hidrolază 1, ADP-riboză hidrolază 1 ciclică). CD38 umană are o secvenţă de aminoacizi prezentată în GenBank cu numărul de acces NP_001766 şi în SEQ ID NO: 1. Este bine cunoscut că CD38 este o proteină membranară de tip II cu o singură trecere cu reziduurile de aminoacid 1-21 reprezentând domeniul citosolic, reziduurile de aminoacid 22-42 reprezentând domeniul transmembranar, şi reziduurile 43-300 reprezentând domeniul extracelular al CD38.
„Anticorpii» sunt înţeleşi într-un sens larg şi includ moleculele de imunoglobulină incluzând anticorpi monoclonali incluzând anticorpi murini, umani, umanizaţi şi monoclonali himerici, fragmente de legare la antigen, anticorpi bispecifici sau multispecifici, anticorpi dimerici, tetramerici sau multimerici, anticorpi monocatenari, anticorpi de domeniu şi orice altă configuraţie modificată de moleculă de imunoglobulină care cuprinde un situs de legare al antigenului dacă este necesară specificitatea. „Anticorpii cu lungime completă» sunt constituiţi din două lanţuri grele (H) şi două lanţuri uşoare (L) interconectate prin legături disulfură precum şi multimeri ai acestora (de exemplu IgM). Fiecare lanţ greu este format dintr-o regiune variabilă a lanţului greu (VH) şi dintr-o regiune constantă a lanţului greu (formată din domeniile CH1, balama CH2 şi CH3). Fiecare lanţ uşor este format dintr-o regiune variabilă a lanţului uşor (VL) şi o regiune constantă a lanţului uşor (CL). Regiunile VH şi VL pot fi mai departe subdivizate în regiuni de hipervariabilitate, denumite regiuni determinante de complementaritate (CDR), intercalate cu regiuni cadru (FR). Fiecare VH şi VL este compusă din trei regiuni CDR şi patru segmente FR, dispuse de la terminalul amino la terminalul carboxi în următoarea ordine: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, şi FR4.
„Regiunile determinante de complementaritate (CDR)» sunt „situsuri de legare la antigen» într-un anticorp. Regiunile CDR pot fi definite utilizând diferiţi termeni: (i) Regiuni determinante de complementaritate (regiuni CDR), trei în VH (HCDR1, HCDR2, HCDR3) şi trei în VL (LCDR1, LCDR2, LCDR3) sunt pe baza variabilităţii de secvenţă (Wu şi Kabat, J Exp Med 132:211-50, 1970; Kabat şi colab., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Ed. a 5-a Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991). (ii) „Regiuni hipervariabile», „HVR», sau „HV», trei în VH (HI, H2, H3) şi trei în VL (L1, L2, L3) se referă la regiunile domeniilor variabile ale unui anticorp care sunt hipervariabile în structură cum s-a definit de Chotia şi Lesk (Chotia şi Lesk, Mol Biol 196:901-17, 1987). Baza de date internaţională ImunoGeneTics (IMGT) (http://www_imgt_org) furnizează o numărare şi definiţie standardizată a situsurilor de legare la antigen. Corespondenţa între delimitările regiunilor CDR, HV şi IMGT este descrisă în Lefranc şi colab., Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003. Termenii „CDR», „HCDR1», „HCDR2», „HCDR3», „LCDR1», „LCDR2» şi „LCDR3» aşa cum s-au utilizat în acest document includ regiuni CDR definite prin oricare dintre metodele descrise mai sus, Kabat, Chotia sau IMGT, în afară de cazul când se declară explicit altfel în specificaţie.
Imunoglobulinele pot fi asignate la cinci clase majore, IgA, IgD, IgE, IgG şi IgM, depinzând de secvenţa de aminoacizi a domeniului constant al lanţului greu. IgA şi IgG sunt mai departe subclasificate ca izotipuri IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 şi IgG4. Lanţurile uşoare ale anticorpului oricăror specii vertebrate pot fi asignate la unul din două tipuri distincte clare, şi anume kapa (κ) şi lambda (λ), pe baza secvenţelor de aminoacizi ale domeniilor lor constante.
„Fragmentul care se leagă la antigen» se referă la o porţiune a unei molecule de imunoglobulină care reţine proprietăţile de legare la antigen ale anticorpului parental cu lungime completă. Exemple de fragmente de legare la antigen sunt ca regiunile determinante de complementaritate ale lanţului greu (HCDR) 1, 2 şi/sau 3, regiunile determinante de complementaritate ale lanţului uşor (LCDR) 1, 2 şi/sau 3, o regiune variabilă a lanţului greu (VH), sau o regiune variabilă a lanţului uşor (VL), fragmente Fab, F(ab')2, Fd şi Fv precum şi anticorpi de domeniu (dAb) constând din fie un domeniu VH sau fie un domeniu VL. Domeniile VH şi VL pot fi legate împreună printr-un liant sintetic pentru a forma diferite tipuri de concepţii de anticorp monocatenar în care perechea de domenii VH/VL intramolecular, sau intermolecular în acele cazuri când domeniile VH şi VL sunt exprimate prin catene separate, pentru a forma un situs monovalent de legare al antigenului, cum ar fi Fv monocatenar (scFv) sau diacorp; descris de exemplu în Int. Pat. Publ. nr. WO1998/44001, Int. Pat. Publ. nr. WO1988/01649; Int. Pat. Publ. nr. WO1994/13804; Int. Pat. Publ. nr. WO1992/01047.
„Anticorpul monoclonal» se referă la o populaţie de anticorpi cu o singură compoziţie de aminoacid în fiecare lanţ greu şi fiecare lanţ uşor, cu excepţia unor posibile alterări bine cunoscute cum ar fi îndepărtarea lizinei C-terminale de lanţul greu al anticorpului. Anticorpii monoclonali se leagă de obicei la un epitop antigenic, exceptând anticorpii monoclonali multispecifici care se leagă la doi sau mai mulţi antigeni sau epitopi distincţi. Anticorpii monoclonali bispecifici se leagă la doi epitopi antigenici distincţi. Anticorpii monoclonali pot avea glicozilare eterogenă în populaţia de anticorpi. Anticorpul monoclonal poate fi monospecific sau multispecific, sau monovalent, bivalent sau multivalent. Un anticorp multispecific, cum ar fi un anticorp bispecific sau un anticorp trispecific este inclus în termenul anticorp monoclonal.
„Anticorpul izolat» se referă la un anticorp sau un fragment care se leagă la antigen al acestuia care este substanţial fără alţi anticorpi având diferite specificităţi antigenice (de exemplu, un anticorp izolat care se leagă specific la CD38 umană este substanţial fără anticorpi care se leagă specific la antigeni alţii decât CD38 umană). În cazul unui anticorp bispecific, anticorpul bispecific leagă specific doi antigeni de interes, şi este substanţial fără anticorpi care se leagă specific la antigeni alţii decât cei doi antigeni de interes. „Anticorpul izolat» cuprinde anticorpi care sunt izolaţi la o puritate mai ridicată, cum ar fi anticorpii care sunt 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% sau 100% puri.
„Anticorpii umanizaţi» se referă la anticorpi în care situsurile de legare la antigen sunt derivate din specii neumane şi cadrele regiunii variabile sunt derivate din secvenţe de imunoglobulină umană. Anticorpii umanizaţi pot include mutaţii introduse intenţionat în regiunile cadru astfel încât cadrul poate să nu fie o copie exactă a imunoglobulinei umane exprimate sau a secvenţelor genetice iniţiale.
„Anticorpii umani» se referă la anticorpi având regiunile variabile ale lanţului greu şi uşor în care ambele, cadrul şi situsul de legare al antigenului sunt derivate din secvenţe de origine umană. Dacă anticorpul conţine o regiune constantă sau o porţiune de regiune constantă, regiunea constantă este derivată de asemenea din secvenţe de origine umană.
Un anticorp uman cuprinde regiunile variabile ale lanţului greu şi uşor care sunt derivate din secvenţe de origine umană dacă regiunile variabile ale anticorpului sunt obţinute de la un sistem care utilizează imunoglobulina iniţială umană sau gene de imunoglobulină rearanjate. Astfel de exemple de sisteme sunt bibliotecile de gene de imunoglobulină umană afişate pe fagi, şi animalele neumane transgenice cum ar fi şoarecii sau şobolanii care poartă loci de imunoglobulină umană cum s-a descris aici. Un anticorp uman conţine de obicei diferenţe de aminoacid când este comparat cu secvenţele de imunoglobulină iniţiale umane sau rearanjate datorită, de exemplu mutaţiilor somatice care apar natural, introducerii intenţionate de substituţii în cadrul sau situsul de legare al antigenului şi modificărilor de aminoacizi introduse în timpul clonării şi recombinării VDJ la animalele neumane. De obicei, un anticorp uman este cel puţin aproximativ 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% sau 100% identic în secvenţa de aminoacizi cu o secvenţă de aminoacizi codificată de o genă de imunoglobulină iniţiala umană sau rearanjată. În unele cazuri, un anticorp uman poate conţine secvenţe cadru consens derivate din analizele secvenţei cadru umane, de exemplu cum s-a descris în Knappik şi colab., J Mol Biol 296:57-86, 2000, sau HCDR3 sintetic încorporat în bibliotecile de gene de imunoglobulină umană afişate pe fagi, de exemplu cum s-a descris în Shi şi colab., J Mol Biol 397:385-96, 2010 şi Int. Pat. Publ. nr. WO2009/085462.
Anticorpii în care situsurile de legare la antigen sunt derivate din specii neumane nu sunt incluşi în definiţia anticorpului uman.
„Recombinant» include anticorpi şi alte proteine care sunt preparate, exprimate, create sau izolate prin mijloace recombinante.
„Epitop» se referă la o porţiune a unui antigen la care un anticorp se leagă specific. Epitopii constau de obicei din grupări de radicali de suprafaţă chimic active (cum ar fi polare, nepolare sau hidrofobe) cum ar fi catenele laterale de aminoacizi sau polizaharide şi pot avea caracteristici structurale tridimensionale specifice, precum şi caracteristici de încărcare specifice. Un epitop poate fi compus din aminoacizi contigui şi/sau discontigui care formează o unitate spaţială conformaţională. Pentru un epitop discontiguu, aminoacizii din diferite porţiuni de secvenţă liniară a antigenului vin în proximitate apropiată în spaţiul tridimensional prin plierea moleculei de proteină.
„Multispecific» se referă la un anticorp care leagă specific cel puţin doi antigeni distincţi sau doi epitopi distincţi cu antigenii, de exemplu trei, patru sau cinci antigeni sau epitopi distincţi.
„Bispecific» se referă la un anticorp care leagă specific doi antigeni distincţi sau doi epitopi distincţi cu acelaşi antigen. Anticorpul bispecific poate avea reactivitate încrucişată la alţi antigeni înrudiţi sau poate lega un epitop care este partajat între doi sau mai mulţi antigeni distincţi.
„Variantă» se referă la o polipeptidă sau o polinucleotidă care diferă de o polipeptidă de referinţă sau de o polinucleotidă de referinţă prin una sau mai multe modificări de exemplu, substituţii, inserţii sau deleţii.
„În combinaţie cu» înseamnă că doi sau mai mulţi agenţi terapeutici sunt administraţi unui subiect împreună într-un amestec, concomitent ca agenţi singuri sau secvenţial ca agenţi singuri în orice ordine.
„Compoziţie farmaceutică» se referă la un produs care rezultă din combinarea unui anticorp anti-CD38 şi a unei hialuronidaze şi include ambele combinaţii, fixată şi nefixată. Compoziţia farmaceutică include de obicei un purtător acceptabil farmaceutic. „Combinaţiile fixate» se referă la o singură compoziţie farmaceutică cuprinzând anticorpul anti-CD38 şi hialuronidaza administrate simultan în forma unei singure entităţi sau dozaj. „Combinaţia nefixată» se referă la compoziţii farmaceutice separate de anticorp anti-CD38 şi hialuronidază sau forme de dozare unitare administrate ca entităţi separate fie simultan, concomitent sau secvenţial fără limite specifice de intervenţie în timp, în care o astfel de administrare furnizează niveluri eficiente ale celor doi compuşi în corpul subiectului.
„Purtător acceptabil farmaceutic» se referă la un ingredient dintr-o compoziţie farmaceutică, altul decât un ingredient activ, care este netoxic la un subiect. Un purtător acceptabil farmaceutic include, dar nu este limitat la, un tampon, excipient, stabilizator, sau conservant.
„Tratează» sau „tratament» se referă la tratamentul terapeutic în care obiectivul este de a încetini (reduce) o modificare fiziologică nedorită sau boală, cum ar fi dezvoltarea sau împrăştierea tumorii sau a celulelor tumorale, sau de a furniza un rezultat clinic benefic sau dorit în timpul tratamentului. Rezultatul clinic benefic sau dorit include ameliorarea simptomelor, diminuarea extensiei bolii, stabilizarea (adică, neînrăutăţirea) stării bolii, întârzierea sau încetinirea progresului bolii, lipsa metastazei, ameliorarea sau alinarea stării bolii, şi remisia (indiferent dacă este parţială sau totală), indiferent dacă este detectabilă sau nedetectabilă. „Tratamentul» poate însemna de asemenea prelungirea supravieţuirii în comparaţie cu supravieţuirea aşteptată dacă un subiect nu a primit tratament. Cei care au nevoie de tratament includ acei subiecţi care au deja modificări fiziologice nedorite sau boală precum şi acei subiecţi predispuşi a avea modificarea fiziologică sau boala.
„Cantitate eficientă terapeutic» se referă la o cantitate eficientă, la dozaje şi pe perioadele de timp necesare, pentru a obţine rezultatul terapeutic dorit. O cantitate eficientă terapeutic poate varia în conformitate cu factori cum ar fi starea de boală, vârsta, sexul, şi greutatea individului, şi abilitatea unui agent terapeutic sau a unei combinaţii de agenţi terapeutici de a declanşa un răspuns dorit la individ. Exemple de indicatori ai unui agent terapeutic eficient sau a unei combinaţii de agenţi terapeutici includ, de exemplu, starea de bine îmbunătăţită a pacientului, reducerea încărcării tumorale, oprirea sau încetinirea creşterii unei tumori, şi/sau absenţa metastazei celulelor canceroase la alte locaţii în corp.
„Inhibarea creşterii» (de exemplu se referă la celule tumorale) se referă la o scădere măsurabilă în creşterea celulei tumorale sau a ţesutului tumoral in vitro sau in vivo când sunt puse în contact cu un agent terapeutic sau cu o combinaţie de agenţi terapeutici sau medicamente, în comparaţie cu creşterea aceloraşi celule tumorale sau ţesut tumoral în absenţa agentului terapeutic sau a combinaţiei de medicamente terapeutice. Inhibarea creşterii unei celule tumorale sau ţesut tumoral in vitro sau in vivo poate fi de cel puţin aproximativ 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 99%, sau 100%.
„Malignitatea hematologică pozitivă CD38» se referă la o malignitate hematologică caracterizată prin prezenţa celulelor tumorale care exprimă CD38 incluzând leucemii, limfoame şi mielom. Exemple de astfel de malignităţi hematologice pozitive CD38 includ leucemia/limfomul limfoblastic cu precursor de celule B şi limfomul cu celule B non-Hodgkin, leucemia promielocitară acută, leucemia limfoblastică acută şi neoplasme cu celule B mature, cum ar fi leucemia cu celule B limfocitară cronică(CLL)/limfom limfocitar mic (SLL), leucemia cu celule B limfocitară acută, leucemia cu celule B prolimfocitară, limfomul limfoplasmacitic, limfomul cu celule de manta (MCL), limfomul folicular (FL), incluzând de grad scăzut, de grad intermediar şi de grad ridicat FL, limfomul cutanat de centru folicular, limfomul zonei marginale cu celule B (tip MALŢ, tip nodal şi splenic), leucemia cu celule păroase, limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL), limfomul Burkitt (BL), plasmacitomul, mielomul multiplu, leucemia plasmei celulare, tulburarea limfoproliferativă post-transplant, amiloidozele lanţului uşor, macroglobulinemie Waldenstrom, leucemiile plasmei celulare şi limfomul anaplazic cu celule mari (ALCL).
„Aproximativ» înseamnă, cu un interval de eroare acceptabil pentru valoarea particulară după cum s-a determinat de către cineva având calificare obişnuită în domeniu, că va depinde parţial de cum este măsurată sau determinată valoarea, adică, limitările sistemului de măsurare. În afară de cazul când se declară explicit altfel în exemple sau în altă parte din specificaţie în contextul a unui test particular, rezultat sau realizare, „aproximativ» înseamnă într-o deviaţie standard pe practica în domeniu, sau un interval de până la 5%, oricare este mai mare.
Compoziţii farmaceutice
Invenţia furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând un anticorp anti-CD38 şi o hialuronidază, în care:
a) anticorpul cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu (VH) din SEQ ID NO: 4 şi o regiune variabilă a lanţului uşor (VL) din SEQ ID NO: 5; şi
b) compoziţia cuprinde aproximativ 1.800 mg de anticorp anti-CD38 şi aproximativ 30.000 U până la aproximativ 45.000 U de hialuronidază.
Hialuronidaza este o enzimă care degradează acidul hialuronic (EC 3,2,1,35) şi scade vâscozitatea hialuronanului în matricea extracelulară, crescȃnd prin urmare permeabilitatea ţesutului. Activitatea enzimatică a hialuronidazei, incluzând rHuPH20, poate fi definită de unităţi pe mL (U/mL) sau de activitatea totală a enzimei într-o formulare particulară (U) cum este explicat mai departe mai jos.
rHuPH20 este o hialuronidază recombinantă (HYLENEX® recombinant) şi este descrisă în Int. Pat. Publ. nr. WO2004/078140.
Definiţia standard pentru o unitate (U) de activitate enzimatică este cantitatea de enzimă care catalizează reacţia unei cantităţi de substrat definite în unitatea de timp, cum ar fi un µmol sau un nmol de substrat pe minut. Tehnicile pentru determinarea activităţii de preparări de hialuronidază sunt cunoscute în domeniu şi activitatea preparărilor de hialuronidază este exprimată de obicei fie ca unităţi USP sau Unităţi (în continuare în acest document „Unităţi»). Un exemplu de metodă pentru determinarea activităţii poate fi găsită în Brevetul din Statele Unite nr. 7.767.429.
Activitatea hialuronidazei se referă la abilitatea de a cataliza enzimatic clivarea acidului hialuronic. Farmacopeia din Statele Unite (USP) XXII furnizează un test pentru hialuronidază unde activitatea hialuronidazei este indirect determinată prin măsurarea cantităţii de acid hialuronic cu masă moleculară mai ridicată, sau hialuronan, substratul (HA) rămas după enzimă este lăsat să reacţioneze cu HA timp de 30 min la 37°C. (USP XXII-NF XVII (1990) 644-645 United States Pharmacopeia Convention, Inc, Rockville, Md.). O soluţie standard de referinţă poate fi utilizată într-un test pentru a constata activitatea relativă, în Unităţi, a oricărei hialuronidaze. Testele in vitro pentru a determina activitatea hialuronidază a hialuronidazelor, cum ar fi rHuPH20 solubile, sunt cunoscute în domeniu şi descrise aici. Exemple de test includ testul de microturbiditate descris mai jos (vezi de exemplu Exemplul 3) care măsoară clivarea de acid hialuronic prin hialuronidază indirectă prin detectarea precipitatului insolubil format când acidul hialuronic neclivat se leagă cu albumina din ser. Pot fi utilizate standarde de referinţă, de exemplu, pentru a genera o curbă standard pentru a determina activitatea în Unităţi de hialuronidază care sunt testate.
Compoziţia farmaceutică este utilă pentru administrarea subcutanată a anticorpului anti-CD38 la un subiect care are nevoie de terapie cu anticorp anti-CD38, cum ar fi un subiect având un cancer, de exemplu o malignitate hematologică pozitivă CD38. Fără a se dori a fi legată de orice teorie particulară, administrarea subcutanată a anticorpului anti-CD38 poate avea o reacţie redusă legată de infuzie şi obţinerea ratelor de răspuns îmbunătăţite cȃnd sunt comparate cu administrarea intravenoasă a anticorpului anti-CD38.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică este o combinaţie fixată.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică este o combinaţie nefixată.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde de la aproximativ 1 mg/mL până la aproximativ 180 mg/mL de anticorp anti-CD38.
În unele realizări, compoziţiile farmaceutice cuprind de la aproximativ 10 mg/mL până la aproximativ 180 mg/mL de anticorp anti-CD38.
În unele realizări, compoziţiile farmaceutice cuprind de la aproximativ 20 mg/mL până la aproximativ 160 mg/mL de anticorp anti-CD38.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde de la aproximativ 20 mg/mL până la aproximativ 140 mg/mL de anticorp anti-CD38.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde de la aproximativ 20 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde de la aproximativ 40 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde de la aproximativ 60 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde de la aproximativ 80 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde de la aproximativ 100 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 1 mg/mL, aproximativ 5 mg/mL, aproximativ 10 mg/mL, aproximativ 15 mg/mL, aproximativ 20 mg/mL, aproximativ 30 mg/mL, aproximativ 40 mg/mL, aproximativ 50 mg/mL, aproximativ 60 mg/mL, aproximativ 70 mg/mL, aproximativ 80 mg/mL, aproximativ 90 mg/mL, aproximativ 100 mg/mL, aproximativ 110 mg/mL, aproximativ 120 mg/mL, aproximativ 130 mg/mL, aproximativ 140 mg/mL, aproximativ 150 mg/mL, aproximativ 160 mg/mL, aproximativ 170 mg/mL sau aproximativ 180 mg/mL de anticorp anti-CD38.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 20 mg/mL de anticorp anti-CD38.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 100 mg/mL de anticorp anti-CD38.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde de la aproximativ 50 U/mL până la aproximativ 5.000 U/mL de hialuronidază.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde de la aproximativ 500 U/mL până la aproximativ 5.000 U/mL de hialuronidază.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde de la aproximativ 1.000 U/mL până la aproximativ 5.000 U/mL de hialuronidază.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde de la aproximativ 2.000 U/mL până la aproximativ 5.000 U/mL de hialuronidază.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde de la aproximativ 50 U/mL până la aproximativ 2.000 U/mL de hialuronidază.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde de la aproximativ 500 U/mL până la aproximativ 2.000 U/mL de hialuronidază.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde de la aproximativ 1.000 U/mL până la aproximativ 2.000 U/mL de hialuronidază.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 500 U/mL, aproximativ 600 U/mL, aproximativ 700 U/mL, aproximativ 800 U/mL, aproximativ 900 U/mL, aproximativ 1.000 U/mL, aproximativ 1.100 U/mL, aproximativ 1.200 U/mL, aproximativ 1.300 U/mL, aproximativ 1.400 U/mL, aproximativ 1.500 U/mL, aproximativ 1.600 U/mL, aproximativ 1.700 U/mL, aproximativ 1.800 U/mL, aproximativ 1.900 U/mL, aproximativ 2.000 U/mL, aproximativ 2.100 U/mL, aproximativ 2.200 U/mL, aproximativ 2.300 U/mL, aproximativ 2.400 U/mL, aproximativ 2.500 U/mL, aproximativ 2.600 U/mL, aproximativ 2.700 U/mL, aproximativ 2.800 U/mL, aproximativ 2.900 U/mL, aproximativ 3.000 U/mL, aproximativ 3.100 U/mL, aproximativ 3.200 U/mL, aproximativ 3.300 U/mL, aproximativ 3.400 U/mL, aproximativ 3.500 U/mL, aproximativ 3.600 U/mL, aproximativ 3.700 U/mL, aproximativ 3.800 U/mL, aproximativ 3.900 U/mL, aproximativ 4.000 U/mL, aproximativ 4.100 U/mL, aproximativ 4.200 U/mL, aproximativ 4.300 U/mL, aproximativ 4.400 U/mL, aproximativ 4.500 U/mL, aproximativ 4.600 U/mL, aproximativ 4.700 U/mL, aproximativ 4.800 U/mL, aproximativ 4.900 U/mL sau aproximativ 5.000 U/mL de hialuronidază.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 500 U/mL de hialuronidază.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 2.000 U/mL de hialuronidază.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 5.000 U/mL de hialuronidază.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 30.000 U/mL, aproximativ 31.000 U/mL, aproximativ 32.000 U/mL, aproximativ 33.000 U/mL, aproximativ 34.000 U/mL, aproximativ 35.000 U/mL, aproximativ 36.000 U/mL, aproximativ 37.000 U/mL, aproximativ 38.000 U/mL, aproximativ 39.000 U/mL, aproximativ 40.000 U/mL, aproximativ 41.000 U/mL, aproximativ 42.000 U/mL, aproximativ 43.000 U/mL, aproximativ 44.000 U/mL, aproximativ 45.000 U/mL de hialuronidază.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 1.800 mg de anticorp anti-CD38 şi aproximativ 30.000 U/mL de hialuronidază.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 1.800 mg de anticorp anti-CD38 şi aproximativ 45.000 U de hialuronidază.
În unele realizări, hialuronidaza este rHuPH20 având secvenţa de aminoacizi din SEQ ID NO: 22.
Anticorpul anti-CD38 în compoziţia farmaceutică cuprinde VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5.
În unele realizări, anticorpul anti-CD38 în compoziţia farmaceutică cuprinde un lanţ greu din SEQ ID NO: 12 şi un lanţ uşor din SEQ ID NO: 13.
SEQ ID NO: 2
SKRNIQFSCKNIYR
SEQ ID NO: 3
EKVQTLEAWVIHGG
SEQ ID NO: 6
SFAMS
SEQ ID NO: 7
AISGSGGGTYYADSVKG
SEQ ID NO: 8
DKILWFGEPVFDY
SEQ ID NO: 9
RASQSVSSYLA
SEQ ID NO: 10
DASNRAT
SEQ ID NO: 11
QQRSNWPPTF
SEQ ID NO: 12
Un exemplu de anticorp anti-CD38 care poate fi utilizat în compoziţiile farmaceutice ale invenţiei este daratumumab. Daratumumab cuprinde regiunea variabilă a lanţului greu (VH) şi regiunea variabilă a lanţului uşor (VL) secvenţele de aminoacizi prezentate în SEQ ID NO: 4 şi 5, respectiv, HCDR1, HCDR2 şi HCDR3 din SEQ ID NO: 6, 7 şi 8, respectiv, LCDR1, LCDR2 şi LCDR3 din SEQ ID NO: 9, 10 şi 11, respectiv, şi este de subtip IgG1/κ şi descrise în Brevetul S.U.A. nr. 7.829.693. Secvenţa de aminoacizi a lanţului greu de daratumumab este prezentată în SEQ ID NO: 12 şi secvenţa de aminoacizi a lanţului uşor este prezentată în SEQ ID NO: 13.
Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică cuprinzând aproximativ 1.800 mg de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5, şi aproximativ 30.000 U de hialuronidază rHuPH20 din SEQ ID NO: 22, în care concentraţia de anticorp anti-CD38 în compoziţia farmaceutică este de aproximativ 20 mg/mL.
Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică cuprinzând aproximativ 1.800 mg de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5, şi aproximativ 45.000 U de hialuronidază rHuPH20 din SEQ ID NO: 22, în care concentraţia de anticorp anti-CD38 în compoziţia farmaceutică este de aproximativ 20 mg/mL.
SEQ ID NO: 22
Anticorpii anti-CD38 utilizaţi în compoziţiile farmaceutice ale invenţiei, pot fi de asemenea selectaţi de novo din, de exemplu, o bibliotecă de afişare pe bacteriofagi, unde fagul este modificat genetic pentru a exprima imunoglobulinele umane sau porţiuni ale acestora cum ar fi Fab-urile, anticorpii monocatenari (scFv), sau regiunile variabile neîmperecheate sau împerecheate ale anticorpilor (Knappik şi colab., J Mol Biol 296:57-86, 2000; Krebs şi colab., J Immunol Meth 254:67-84, 2001; Vaughan şi colab., Nature Biotechnology 14:309-314, 1996; Sheets şi colab., PITAS (SUA) 95:6157-6162, 1998; Hoogenboom şi Winter, J Mol Biol 227:381, 1991; Marks şi colab., J Mol Biol 222:581, 1991). Domeniile variabile de legare CD38 pot fi izolate din de exemplu, afişare pe biblioteci de bacteriofagi care exprimă regiunile variabile ale lanţului greu şi uşor ale anticorpului ca proteine de fuziune cu bacteriofagul pIX de acoperire a proteinei cum s-a descris în Shi şi colab., J. Mol. Biol. 397:385-96, 2010 şi Intl. Pat. Publ. nr. WO09/085462). Bibliotecile de anticorpi pot fi analizate pentru legarea la domeniul extracelular CD38 uman, clonele pozitive obţinute fiind caracterizate în plus, Fab-urile izolate din clonele lizate, şi clonate ulterior ca anticorp cu lungime completă. Astfel de metode de afişare pe bacteriofagi pentru izolarea anticorpilor umani sunt stabilite în domeniu. Vezi de exemplu: Brevetul S.U.A. nr. 5.223.409, Brevetul S.U.A. nr. 5.403.484, Brevetul S.U.A. nr. 5.571.698, Brevetul S.U.A. nr. 5.427.908, Brevetul S.U.A. nr. 5.580.717, Brevetul S.U.A. nr. 5.969.108, Brevetul S.U.A. nr. 6.172.197, Brevetul S.U.A. nr. 5.885.793, Brevetul S.U.A. nr. 6.521.404, Brevetul S.U.A. nr. 6.544.731, Brevetul S.U.A. nr. 6.555.313, Brevetul S.U.A. nr. 6.582.915, şi Brevetul S.U.A. nr. 6.593.081.
Anticorpii pot fi evaluaţi pentru competiţia lor cu un anticorp de referinţă cum ar fi anticorpul anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5 pentru legare la CD38 utilizând metodele cunoscute in vitro. Într-un exemplu de metodă, celulele CHO care exprimă recombinant CD38 pot fi incubate cu un anticorp de referinţă neetichetat timp de 15 min la 4°C, urmate de incubarea cu un exces de anicorp de test marcat fluorescent timp de 45 min la 4°C. După spălarea în PBS/BSA, fluorescenţa poate fi măsurată prin citometrie de flux utilizând metode standard. Într-un alt exemplu de metodă, porţiunea extracelulară de CD38 uman poate fi acoperită pe suprafaţa unei plăci ELISA. Excesul de anticorp de referinţă neetichetat poate fi adăugat timp de aproximativ 15 minute şi ulterior pot fi adăugaţi anticorpii de test biotinilaţi. După spălări în PBS/Tween, legarea anticorpului biotinilat poate fi detectată utilizând streptavidina conjugată cu peroxidaza din hrean (HRP) şi semnalul detectat utilizând metode standard. Este cu uşurinţă evident că în testele de competiţie, anticorpul de referinţă poate fi etichetat şi anticorpul de test neetichetat. Anticorpul de test concurează cu anticorpul de referinţă când anticorpul de referinţă inhibă legarea anticorpului de test, sau anticorpul de test inhibă legarea anticorpului de referinţă cu cel puţin 80%, de exemplu 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% sau 100%. Epitopul anticorpului de test poate fi definit suplimentar, de exemplu prin maparea peptidei sau testele de protecţie hidrogen/deuteriu utilizând metode cunoscute, sau prin determinarea structurii cristaline.
Legarea anticorpilor la regiunea SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) şi regiunea EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) a CD38 uman (SEQ ID NO: 1) poate fi generată de exemplu prin imunizarea şoarecilor cu peptide având secvenţele de aminoacizi prezentate în SEQ ID NO: 2 şi 3 utilizând metode standard şi cele descrise aici, şi care caracterizează anticorpii obţinuţi pentru legarea la peptide utilizând de exemplu ELISA sau studii de mutageneză.
Compoziţiile farmaceutice ale invenţiei cuprind suplimentar un purtător acceptabil farmaceutic. Exemple de purtători acceptabili farmaceutic sunt solvenţii, mediile de dispersie, acoperirile, agenţii antibacterieni şi antifungici, agenţii izotonici şi pentru întârzierea absorbţiei, şi altele asemenea care sunt fiziologic compatibile, cum ar fi sărurile, tampoanele, antioxidanţii, zaharidele, purtătorii apoşi sau neapoşi, conservanţii, agenţii de umectare, surfactanţii sau agenţii de emulsionare, sau combinaţii ale acestora.
Exemple de tampoane care pot fi utilizate sunt acidul acetic, acidul citric, acidul formic, acidul succinic, acidul fosforic, acidul carbonic, acidul malic, acidul aspartic, histidina, acidul boric, tampoanele Tris, HEPPSO şi HEPES.
Exemple de antioxidanţi care pot fi utilizaţi sunt acidul ascorbic, metionina, clorhidratul de cisteină, bisulfatul de sodiu, metabisulfitul de sodiu, sulfitul de sodiu, lecitina, acidul citric, acidul etilendiaminotetraacetic (EDTA), sorbitolul şi acidul tartric.
Exemple de aminoacizi care pot fi utilizaţi sunt histidina, izoleucina, metionina, glicina, arginina, lizina, L-leucina, tri-leucina, alanina, acidul glutamic, L-treonina, şi 2-fenilamina.
Exemple de surfactanţi care pot fi utilizaţi sunt polisorbaţii (de exemplu, polisorbat-20 sau polisorbat-80); polioxamerii (de exemplu, poloxamer 188); Triton; sodiu octil glicozidă; lauril-, miristil-, linoleil-, sau stearil-sulfobetaină; lauril-, miristil-, linoleil- sau stearil-sarcozină; linoleil-, miristil-, sau cetil-betaină; lauroamidopropil-, cocamidopropil-, linoleamidopropil-, miristamidopropil-, palmidopropil-, sau isostearamidopropil-betaină (de exemplu, lauroamidopropil); miristamidopropil-, palmidopropil-, sau izostearamidopropil-dimetilamină; sodiu metil cocoil-, sau disodiu metil oleil-taurat; şi seriile MONAQUA™ (Mona Industrii, Inc., Paterson, N.J.), polietil glicol, polipropil glicol, şi copolimeri de etilen şi propilen glicol (de exemplu, PLURONICS™, PF68, etc).
Exemple de conservanţi care pot fi utilizaţi sunt fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcool benzilic, nitrit fenilmercuric, fenoxietanol, formaldehidă, clorobutanol, clorură de magneziu, alchilparaben (metil, etil, propil, butil şi altele asemenea), clorură de benzalconiu, clorură de benetoniu, dehidroacetat de sodiu şi timerosal, sau amestecuri ale acestora.
Exemple de zaharide care pot fi utilizate sunt monozaharide, dizaharide, trizaharide, polizaharide, alcooli din zahar, zaharuri de reducere, zaharuri de nereducere cum ar fi glucoză, zaharoză, trehaloză, lactoză, fructoză, maltoză, dextran, glicerină, dextran, eritritol, glicerol, arabitol, silitol, sorbitol, manitol, melibioză, melezitoză, rafinoză, manotrioză, stacioză, maltoză, lactuloză, maltuloză, glucitol, maltitol, lactitol sau izo-maltuloză.
Exemple de săruri care pot fi utilizate sunt sărurile de adiţie cu acid şi sărurile de adiţie ale unei baze. Sărurile de adiţie cu acid le include pe cele derivate din acizi anorganici netoxici, cum ar fi clorhidric, nitric, fosforic, sulfuric, bromhidric, hidroiodic, fosfor şi altele asemenea, precum şi din acizi organici netoxici cum ar fi acizi alifatici mono şi dicarboxilici, acizi alcanoici fenil-substituiţi, acizi alcanoici hidroxi, acizi aromatici, acizi alifatici şi sulfonic aromatici şi altele asemenea. Sărurile de adiţie ale unei baze le includ pe cele derivate din metale alcaline pământose, cum ar fi sodiu, potasiu, magneziu, calciu şi altele asemenea, precum şi din amine organice netoxice, cum ar fi N,N'-dibenziletilendiamină, N-metilglucamină, cloroprocaină, colină, dietanolamină, etilendiamină, procaină şi altele asemenea. Un exemplu de sare este clorura de sodiu.
Cantităţile de purtător acceptabil farmaceutic în compoziţiile farmaceutice pot fi determinate experimental pe baza activităţilor purtătorului şi caracteristicilor dorite ale formulării, cum ar fi stabilitatea şi/sau oxidarea minimă.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde acid acetic.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde acid acetic la o concentraţie de la aproximativ 1 mM până la aproximativ 50 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde acid acetic la o concentraţie de la aproximativ 10 mM până la aproximativ 40 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde acid acetic la o concentraţie de aproximativ 10 mM, aproximativ 15 mM, aproximativ 20 mM, aproximativ 25 mM, aproximativ 30 mM, aproximativ 35 mM, aproximativ 40 mM, aproximativ 45 mM sau aproximativ 50 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde acid acetic la o concentraţie de aproximativ 25 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde clorură de sodiu (NaCl).
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde NaCl la o concentraţie de la aproximativ 20 mM până la aproximativ 100 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde NaCl la o concentraţie de la aproximativ 40 mM până la aproximativ 80 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde NaCl la o concentraţie de aproximativ 20 mM, aproximativ 25 mM, aproximativ 30 mM, aproximativ 35 mM, aproximativ 40 mM, aproximativ 45 mM, aproximativ 50 mM, aproximativ 55 mM, aproximativ 60 mM, aproximativ 65 mM, aproximativ 70 mM, aproximativ 75 mM, aproximativ 80 mM, aproximativ 85 mM, aproximativ 90 mM, aproximativ 95 mM sau aproximativ 100 mM
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde NaCl la o concentraţie de aproximativ 60 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde zaharide.
În unele realizări, zaharida este zaharoză.
În unele realizări, zaharida este sorbitol.
În unele realizări, zaharida este manitol.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde zaharide la o concentraţie de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 500 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde zaharide la o concentraţie de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 450 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde zaharide la o concentraţie de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 400 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde zaharide la o concentraţie de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 350 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde zaharide la o concentraţie de la aproximativ 100 mM până la aproximativ 350 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde zaharide la o concentraţie de la aproximativ 100 mM până la aproximativ 300 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde zaharide la o concentraţie de aproximativ 100 mM , aproximativ 110 mM, aproximativ 120 mM, aproximativ 130 mM, aproximativ 140 mM, aproximativ 150 mM, aproximativ 160 mM, aproximativ 170 mM, aproximativ 180 mM, aproximativ 190 mM, aproximativ 200 mM, aproximativ 210 mM, aproximativ 220 mM, aproximativ 230 mM, aproximativ 240 mM, aproximativ 250 mM, aproximativ 260 mM, aproximativ 270 mM, aproximativ 280 mM, aproximativ 290 mM, aproximativ 300 mM, aproximativ 310 mM, aproximativ 320 mM, aproximativ 330 mM, aproximativ 340 mM, aproximativ 350 mM, aproximativ 360 mM, aproximativ 370 mM, aproximativ 380 mM, aproximativ 390 mM, aproximativ 400 mM, aproximativ 410 mM, aproximativ 420 mM, aproximativ 430 mM, aproximativ 440 mM, aproximativ 450 mM, aproximativ 460 mM, aproximativ 470 mM, aproximativ 480 mM, aproximativ 490 mM sau aproximativ 500 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde manitol.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde manitol la o concentraţie de la aproximativ 100 mM până la aproximativ 180 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde manitol la o concentraţie de la aproximativ 120 mM până la aproximativ 160 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde manitol la o concentraţie de aproximativ 100 mM, aproximativ 105 mM, aproximativ 110 mM, aproximativ 115 mM, aproximativ 120 mM, aproximativ 125 mM, aproximativ 130 mM, aproximativ 135 mM, aproximativ 140 mM, aproximativ 145 mM, aproximativ 150 mM, aproximativ 155 mM, aproximativ 160 mM, aproximativ 165 mM, aproximativ 170 mM, aproximativ 175 mM sau aproximativ 180 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde manitol la o concentraţie de aproximativ 140 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde polisorbat.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde polisorbat-20 (PS-20).
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde polisorbat-20 (PS-20) la o concentraţie de la aproximativ 0,01% m/v până la aproximativ 0,1% m/v.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde polisorbat-20 (PS-20) la o concentraţie de la aproximativ 0,01% m/v până la aproximativ 0,08% m/v.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde polisorbat-20 (PS-20) la o concentraţie de la aproximativ 0,01% m/v până la aproximativ 0,04% m/v.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde polisorbat-20 (PS-20) la o concentraţie de aproximativ 0,01% m/v, 0,02% m/v, 0,03% m/v, 0,04% m/v, 0,05% m/v, 0,06% m/v, 0,07% m/v, 0,08% m/v, 0,09% m/v sau 0,1% m/v.
Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică, cum s-a definit în revendicări, cuprinzând
de la aproximativ 20 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5 în aproximativ 25 mM acid acetic, aproximativ 60 mM clorură de sodiu, aproximativ 140 mM manitol şi aproximativ 0,04% m/v polisorbat-20 (PS-20); la pH aproximativ 5,5; şi
aproximativ de la 30.000 U până la 45.000 U de hialuronidază în 10 mM L-Histidină, 130 mM NaCl, 10 mM L-Metionină, 0,02% Polisorbat 80, pH 6,5.
În unele realizări, hialuronidaza este rHuPH20 (SEQ ID NO: 22).
În unele realizări, compoziţia farmaceutică este o combinaţie nefixată.
Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică, cum s-a definit în revendicări, cuprinzând
aproximativ 20 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5 în aproximativ 25 mM acid acetic, aproximativ 60 mM clorură de sodiu, aproximativ 140 mM manitol şi aproximativ 0,04% m/v polisorbat-20 (PS-20); la pH aproximativ 5,5; şi
aproximativ 30.000 U de hialuronidază în 10 mM L-Histidină, 130 mM NaCl, 10 mM L-Metionină, 0,02% Polisorbat 80, pH 6,5.
În unele realizări, hialuronidaza este rHuPH20 (SEQ ID NO: 22).
În unele realizări, compoziţia farmaceutică este o combinaţie nefixată.
Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică, cum s-a definit în revendicări cuprinzând
aproximativ 20 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5 în aproximativ 25 mM de acid acetic, aproximativ 60 mM de clorură de sodiu, aproximativ 140 mM manitol şi aproximativ 0,04% w/v polisorbat-20 (PS-20); la un pH de aproximativ 5,5; şi
aproximativ 45.000 U de hialuronidază în 10 mM de L-Histidină, 130 mM NaCl, 10 mM L-Metionină, 0,02 Polisorbat 80, pH 6,5.
În unele realizări, hialuronidaza este rHuPH20 (SEQ ID NO: 22).
În unele realizări, compoziţia farmaceutică este o combinaţie nefixată.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde histidină.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde histidină la o concentraţie de la aproximativ 1 mM până la aproximativ 50 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde histidină la o concentraţie de la aproximativ 5 mM până la aproximativ 50 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde histidină la o concentraţie de la aproximativ 5 mM până la aproximativ 30 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde histidină la o concentraţie de la aproximativ 5 mM până la aproximativ 20 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde histidină la o concentraţie de la aproximativ 5 mM până la aproximativ 15 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde histidină la o concentraţie de la aproximativ 5 mM până la aproximativ 10 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde histidină la o concentraţie de aproximativ 1 mM, aproximativ 2 mM, aproximativ 3 mM, aproximativ 4 mM, aproximativ 5 mM, aproximativ 6 mM, aproximativ 7 mM, aproximativ 8 mM, aproximativ 9 mM, aproximativ 10 mM, aproximativ 11 mM, aproximativ 12 mM, aproximativ 13 mM, aproximativ 14 mM, aproximativ 15 mM, aproximativ 16 mM, aproximativ 17 mM, aproximativ 18 mM, aproximativ 19 mM, aproximativ 20 mM, aproximativ 21 mM, aproximativ 22 mM, aproximativ 23 mM, aproximativ 24 mM, aproximativ 25 mM, aproximativ 26 mM, aproximativ 27 mM, aproximativ 28 mM, aproximativ 29 mM, aproximativ 30 mM, aproximativ 31 mM, aproximativ 32 mM, aproximativ 33 mM, aproximativ 34 mM, aproximativ 35 mM, aproximativ 36 mM, aproximativ 37 mM, aproximativ 38 mM, aproximativ 39 mM, aproximativ 40 mM, aproximativ 41 mM, aproximativ 42 mM, aproximativ 43 mM, aproximativ 44 mM, aproximativ 45 mM, aproximativ 46 mM, aproximativ 47 mM, aproximativ 48 mM, aproximativ 49 mM sau aproximativ 50 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde histidină la o concentraţie de aproximativ 5 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde histidină la o concentraţie de aproximativ 10 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde histidină la o concentraţie de aproximativ 15 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde histidină la o concentraţie de aproximativ 20 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sorbito la o concentraţie de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 500 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sorbito la o concentraţie de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 450 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sorbito la o concentraţie de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 400 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sorbitol la o concentraţie de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 350 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sorbitol la o concentraţie de la aproximativ 100 mM până la aproximativ 350 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde histidină la o concentraţie de aproximativ 100 mM până la aproximativ 300 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sorbitol la o concentraţie de aproximativ 100 mM, de aproximativ 110 mM, de aproximativ 120 mM, de aproximativ 130 mM, de aproximativ 140 mM, de aproximativ 150 mM, de aproximativ 160 mM, de aproximativ 170 mM, de aproximativ 180 mM, de aproximativ 190 mM, de aproximativ 200 mM, de aproximativ 210 mM, de aproximativ 220 mM, de aproximativ 230 mM, de aproximativ 240 mM, de aproximativ 250 mM, de aproximativ 260 mM, de aproximativ 270 mM, de aproximativ 280 mM, de aproximativ 290 mM, de aproximativ 300 mM, de aproximativ 310 mM, de aproximativ 320 mM, de aproximativ 330 mM, de aproximativ 340 mM, de aproximativ 350 mM, de aproximativ 360 mM, de aproximativ 370 mM, de aproximativ 380 mM, de aproximativ 390 mM, de aproximativ 400 mM, de aproximativ 410 mM, de aproximativ 420 mM, de aproximativ 430 mM, de aproximativ 440 mM, de aproximativ 450 mM, de aproximativ 460 mM, de aproximativ 470 mM, de aproximativ 480 mM, de aproximativ 490 mM sau de aproximativ 500 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sorbitol la o concentraţie de aproximativ 50 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sorbitol la o concentraţie de aproximativ 100 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sorbitol la o concentraţie de aproximativ 150 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sorbitol la o concentraţie de aproximativ 200 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sorbitol la o concentraţie de aproximativ 250 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sorbitol la o concentraţie de aproximativ 300 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sorbitol la o concentraţie de aproximativ 350 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sorbitol la o concentraţie de aproximativ 400 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sucroză la o concentraţie de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 500 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sucroză la o concentraţie de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 450 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sucroză la o concentraţie de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 400 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sucroză la o concentraţie de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 350 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sucroză la o concentraţie de la aproximativ 100 mM până la aproximativ 350 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sucroză la o concentraţie de la aproximativ 100 mM până la aproximativ 200 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde sucroză la o concentraţie de aproximativ 100 mM, de aproximativ 110 mM, de aproximativ 120 mM, de aproximativ 130 mM, de aproximativ 140 mM, de aproximativ 150 mM, de aproximativ 160 mM, de aproximativ 170 mM, de aproximativ 180 mM, de aproximativ 190 mM, de aproximativ 200 mM, de aproximativ 210 mM, de aproximativ 220 mM, de aproximativ 230 mM, de aproximativ 240 mM, de aproximativ 250 mM, de aproximativ 260 mM, de aproximativ 270 mM, de aproximativ 280 mM, de aproximativ 290 mM, de aproximativ 300 mM, de aproximativ 310 mM, de aproximativ 320 mM, de aproximativ 330 mM, de aproximativ 340 mM, de aproximativ 350 mM, de aproximativ 360 mM, de aproximativ 370 mM, de aproximativ 380 mM, de aproximativ 390 mM, de aproximativ 400 mM, de aproximativ 410 mM, de aproximativ 420 mM, de aproximativ 430 mM, de aproximativ 440 mM, de aproximativ 450 mM, de aproximativ 460 mM, de aproximativ 470 mM, de aproximativ 480 mM, de aproximativ 490 mM sau de aproximativ 500 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde zaharoză la o concentraţie de aproximativ 50 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde zaharoză la o concentraţie de aproximativ 100 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde zaharoză la o concentraţie de aproximativ 150 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde zaharoză la o concentraţie de aproximativ 200 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde zaharoză la o concentraţie de aproximativ 250 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde zaharoză la o concentraţie de aproximativ 300 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde zaharoză la o concentraţie de aproximativ 350 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde zaharoză la o concentraţie de aproximativ 400 mM.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde metionină.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde metionină la o concentraţie de la aproximativ 0,1 mg/mL până la aproximativ 5 mg/mL.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde metionină la o concentraţie de la aproximativ 0,1 mg/mL până la aproximativ 2,5 mg/mL.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde metionină la o concentraţie de la aproximativ 1 mg/mL până la aproximativ 2 mg/mL.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde metionină la o concentraţie de aproximativ 0,5 mg/mL, aproximativ 1 mg/mL, aproximativ 1,1 mg/mL, aproximativ 1,2 mg/mL, aproximativ 1,3 mg/mL, aproximativ 1,4 mg/mL, aproximativ 1,5 mg/mL, aproximativ 1,6 mg/mL, aproximativ 1/7 mg/mL, aproximativ 1,8 mg/mL, aproximativ 1,9 mg/mL, aproximativ 2,0 mg/mL, aproximativ 2,1 mg/mL, aproximativ 2,2 mg/mL, aproximativ 2/3 mg/mL, aproximativ 2,4 mg/mL, aproximativ 2,5 mg/mL, aproximativ 2,6 mg/mL, aproximativ 2,7 mg/mL, aproximativ 2,8 mg/mL, aproximativ 2,9 mg/mL, aproximativ 3 mg/mL, aproximativ 3,5 mg/mL, aproximativ 4 mg/mL, aproximativ 4,5 mg/mL sau aproximativ 5 mg/mL.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică este la pH 5,0 până la 6,0.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică este la pH 5,3 până la 5,8.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică este la pH 5,5.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică este la pH 5,6.
Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică, cum s-a definit în revendicări, cuprinzând
de la aproximativ 1 mg/mL până la aproximativ 180 mg/mL de anticorp anti-CD38;
de la aproximativ 50 U/mL până la aproximativ 5.000 U/mL de hialuronidază
de la aproximativ 5 mM până la aproximativ 50 mM histidină; şi
de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 400 mM sorbitol.
În unele realizări, hialuronidaza este rHuPH20.
Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică, cum s-a definit în revendicări, cuprinzând
de la aproximativ 1 mg/mL până la aproximativ 180 mg/mL de anticorp anti-CD38; de la aproximativ 50 U/mL până la aproximativ 5.000 U/mL de hialuronidază de la aproximativ 5 mM până la aproximativ 50 mM histidină;
de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 400 mM sorbitol;
de la aproximativ 0,01% m/v până la aproximativ 0,1% PS-20; şi
de la aproximativ 0,1 mg/mL până la aproximativ 2,5 mg/mL metionină.
În unele realizări, hialuronidaza este rHuPH20.
Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică, cum s-a definit în revendicări, cuprinzând
de la aproximativ 100 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38;
de la aproximativ 50 U/mL până la aproximativ 5.000 U/mL de hialuronidază;
aproximativ 10 mM histidină; şi
de la aproximativ 100 mM până la aproximativ 300 mM sorbitol.
În unele realizări, hialuronidaza este rHuPH20.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde suplimentar de la aproximativ 0,01% w/v până la aproximativ 0,04% w/v PS-20.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde suplimentar de la aproximativ 1mg/mL până la aproximativ 2 mg/mL metionină.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde suplimentar de la aproximativ 100 mM până la aproximativ 200 mM sucroză.
În unele realizări, anticorpul anti=CD38 cuprinde lanţul greu şi lanţul uşor ale SEQ ID NO: 12 şi respectiv 13.
În unele realizări, hialuronidaza cuprinde rHuPH20 (SEQ ID NO: 22).
Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică, cum s-a definit în revendicări cuprinzând
de la aproximativ 1 mg/mL până la aproximativ 180 mg/mL de anticorp anti-CD38
cuprinzând VH şi VL ale SEQ ID NO: 4 şi respectiv 5;
de la aproximativ 50 U/mL până la aproximativ 5.000 U/mL hialuronidază
de la aproximativ 5 mM până la aproximativ 50 mM histidină; şi
de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 400 mM sorbitol.
În unele realizări, hialuronidaza este rHuPH20.
Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică, cum s-a definit în revendicări, cuprinzând
de la aproximativ 1 mg/mL până la aproximativ 180 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH şi VL din SEQ ID NO: 4 şi 5, respectiv;
de la aproximativ 50 U/mL până la aproximativ 5.000 U/mL hialuronidază de la aproximativ 5 mM până la aproximativ 50 mM histidină;
de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 400 mM sorbitol;
de la aproximativ 0,01% m/v până la aproximativ 0,1% PS-20; şi
de la aproximativ 0,1 mg/mL până la aproximativ 2,5 mg/mL metionină.
În unele realizări, hialuronidaza este rHuPH20.
Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică, cum s-a definit în revendicări, cuprinzând
de la aproximativ 100 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH şi VL din SEQ ID NO: 4 şi 5, respectiv;
de la aproximativ 50 U/mL până la aproximativ 5.000 U/mL rHuPH20;
aproximativ 10 mM histidină;
de la aproximativ 100 mM până la aproximativ 300 mM sorbitol;
de la aproximativ 0,01% m/v până la aproximativ 0,04% m/v PS-20; şi
de la aproximativ 1 mg/mL până la aproximativ 2 mg/mL metionină.
Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică, cum s-a definit în revendicări, cuprinzând
aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH şi VL din SEQ ID NO: 4 şi 5, respectiv;
aproximativ 2.000 U/mL rHuPH20;
aproximativ 10 mM histidină;
aproximativ 300 mM sorbitol;
aproximativ 0,04% m/v PS-20; şi
aproximativ 1 mg/mL metionină; la pH aproximativ 5,6.
Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică cuprinzând
aproximativ 100 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH şi VL ale SEQ ID NO: 4 şi respectiv 5;
aproximativ 2.000 U/mL rHuPH20;
aproximativ 10 mM histidină;
aproximativ 300 mM sorbitol;
aproximativ 0,04% w/v PS-20; şi
aproximativ 1 mg/mL metionină; la pH de aproximativ 5,5.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică este o combinaţie fixată.
Formulările pentru a fi utilizate pentru administrarea in vivo sunt în general sterile. Sterilitatea poate fi cu uşurinţă realizată, de exemplu, prin filtrare prin membrane de filtrare sterilă.
Compoziţiile farmaceutice ale invenţiei pot fi preparate prin metode cunoscute. De exemplu, compoziţiile farmaceutice pot fi preparate, de exemplu, prin dizolvarea, suspendarea sau emulsionarea anticorpului anti-CD38 într-un mediu apos steril sau într-un mediu uleios utilizat în mod convenţional pentru injecţii.
Administrare
Compoziţiile farmaceutice ale invenţiei pot fi administrate ca o combinaţie nefixată.
Compoziţiile farmaceutice ale invenţiei pot fi de asemenea administrate ca combinaţie fixată, de exemplu, ca formă de dozare unitară (sau formă unitară de dozare). Combinaţiile fixate pot fi avantajoase pentru uşurinţa administrării şi uniformitatea dozajului.
Invenţia furnizează de asemenea o formă de dozare unitară, cuprinzând
anticorpul anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5 într-o cantitate de aproximativ 1.800 mg;
rHuPH20 într-o cantitate de la aproximativ 30.000 U până la aproximativ 45.000 U;
histidină la o concentraţie de la aproximativ 5 mM până la aproximativ 15 mM;
sorbitol la o concentraţie de la aproximativ 100 mM până la aproximativ 300 mM;
PS-20 la o concentraţie de la aproximativ 0,01% m/v până la aproximativ 0,04 % m/v; şi
metionină la o concentraţie de la aproximativ 1 mg/mL până la aproximativ 2 mg/mL, la un pH de aproximativ 5,5.
Invenţia furnizează de asemenea o formă de dozare unitară, cuprinzând
anticorpul anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5 într-o cantitate de aproximativ 1.800 mg;
rHuPH20 într-o cantitate de la aproximativ 30.000 U;
histidină la o concentraţie de aproximativ 10 mM;
sorbitol la o concentraţie de aproximativ 300 mM;
PS-20 la o concentraţie de aproximativ 0,04 % m/v; şi
metionină la o concentraţie de la aproximativ 1 mg/mL; la un pH de aproximativ 5,5.
Invenţia furnizează de asemenea o formă de dozare unitară, cuprinzând
anticorpul anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5 într-o cantitate de aproximativ 1.800 mg;
rHuPH20 într-o cantitate de aproximativ 45.000 U;
histidină la o concentraţie de aproximativ 10 mM;
sorbitol la o concentraţie de aproximativ 300 mM;
PS-20 la o concentraţie de aproximativ 0,04% w/v; şi
metionină la o concentraţie de aproximativ 1 mg/mL; la un pH de aproximativ 5,5.
Compoziţia farmaceutică a invenţiei poate fi administrată într-un volum total de aproximativ 80 mL, 90 mL, 100 mL, 110 mL sau 120 mL.
Compoziţia farmaceutică a invenţiei poate fi administrată într-un volum total de aproximativ 10 mL, 11 mL, 12 mL, 13 mL, 14 mL, 15 mL, 16 mL, 17 mL, 18 mL, 19 mL, 20 mL, 25 mL, 30 mL, 35 mL, 40 mL, 45 mL, 50 mL, 55 mL, 60 mL, 65 mL, 70 mL, 75 mL, 80 mL, 85 mL, 90 mL, 95 mL, 100 mL, 105 mL, 110 mL, 115 mL sau 120 mL.
Compoziţia farmaceutică a invenţiei poate fi administrată într-un volum total de aproximativ 10 mL.
Compoziţia farmaceutică a invenţiei poate fi administrată într-un volum total de aproximativ 15 mL.
Compoziţia farmaceutică a invenţiei poate fi administrată într-un volum total de aproximativ 20 mL.
Volumul total al administrării poate fi de obicei mai mic pentru combinaţiile fixate în comparaţie cu combinaţiile nefixate.
Compoziţia farmaceutică a invenţiei poate fi furnizată într-un container.
Invenţia furnizează de asemenea un recipient cuprinzând forma de dozare unitară a invenţiei.
Recipientul poate fi o fiolă, un cartuş, o seringă, o seringă preumplută sau un tub de unică folosinţă.
Administrarea compoziţiilor farmaceutice ale invenţiei poate fi repetată după o zi, două zile, trei zile, patru zile, cinci zile, şase zile, o săptămână, două săptămâni, trei săptămâni, patru săptămâni, cinci săptămâni, şase săptămâni, şapte săptămâni, două luni, trei luni, patru luni, cinci luni, şase luni sau mai mult. Cursurile repetate de tratament sunt de asemenea posibile, pe măsură ce administrarea este cronică. Administrarea repetată poate fi la aceiaşi doză sau la o doză diferită. De exemplu, compoziţiile farmaceutice ale invenţiei pot fi administrate o dată săptămânal timp de opt săptămâni, urmate de o dată la două săptămâni timp de 16 săptămâni, urmate de o dată la patru săptămâni.
Compoziţia farmaceutică a invenţiei poate fi administrată subcutanat.
Compoziţia farmaceutică a invenţiei poate fi administrată subcutanat în regiunea abdominală.
Administrarea subcutanată poate fi realizată utilizând un dispozitiv. Dispozitivul poate fi o seringă, o seringă preumplută, un auto-injector, fie de unică folosinţă sau reutilizabil, un injector tub, un injector plasture, un injector portabil sau o seringă ambulatorie cu pompă de perfuzie cu seturi de perfuzie subcutanate.
Pentru combinaţiile nefixate, 20 mg/mL de anticorp anti-CD38 în 25 mM acetat de sodiu, 60 mM clorură de sodiu, 140 mM D-manitol, 0,04% polisorbat 20, pH 5,5 pot fi amestecate cu 1 mg/mL (75-150 kU/mL) rHuPH20 în 10 mM L-Histidină, 130 mM NaCl, 10 mM L-Metionină, 0,02% polisorbat-80, pH 6,5 înainte de administrarea amestecului la un subiect.
Compoziţiile farmaceutice ale invenţiei pot fi de asemenea administrate profilactic pentru a reduce riscul de dezvoltare a cancerului, întârzierea debutului de apariţie a unui eveniment în progresul cancerului, şi/sau reducerea riscului de recurenţă când un cancer este în remisie. Acest lucru poate fi în special util la pacienţii la care este dificil de localizat o tumoare care este cunoscută a fi prezentă din cauza altor factori biologici.
Compoziţii farmaceutice pentru utilizare în metode de tratament
Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică pentru utilizare într-o metodă de tratare a unui cancer, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a compoziţiei farmaceutice a invenţiei pentru un timp suficient pentru a trata cancerul.
În unele realizări, cancerul este o malignitate hematologică pozitivă CD38.
În unele realizări, malignitatea hematologică pozitivă CD38 este mielomul multiplu.
În unele realizări, malignitatea hematologică pozitivă CD38 este limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL).
În unele realizări, malignitatea hematologică pozitivă CD38 este limfomul non-Hodgkin.
În unele realizări, malignitatea hematologică pozitivă CD38 este leucemia limfoblastică acută (ALL).
În unele realizări, malignitatea hematologică pozitivă CD38 este limfomul folicular (FL).
În unele realizări, malignitatea hematologică pozitivă CD38 este limfomul Burkitt (BL).
În unele realizări, malignitatea hematologică pozitivă CD38 este limfomul cu celule de manta (MCL).
În unele realizări, malignitatea hematologică pozitivă CD38 este amiloidoza lanţului uşor (AL).
În unele realizări, malignitatea hematologică pozitivă CD38 este mielomul multiplu, leucemia limfoblastică acută (ALL), limfomul non-Hodgkin, limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL), limfomul Burkitt (BL), limfomul folicular (FL) sau limfomul cu celule manta (MCL).
Exemple de limfoame non-Hodgkin cu celule B sunt granulomatoză limfomatoidă, limfom primar cu efuziune, limfom intravascular cu celule B mari, limfom mediastinal cu celule B mari, boli ale lanţurilor grele (incluzând γ, µ, şi o boală), limfoame induse de terapia cu agenţi imunosupresivi, cum ar fi limfom indus de ciclosporină, şi limfom indus de metotrexat.
În unele realizări, cancerul este o tumoare solidă.
Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică pentru utilizare într-o metodă de tratare a malignităţii hematologice pozitive CD38, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei compoziţii farmaceutice a invenţiei subcutanat pentru un timp suficient pentru a trata malignitatea hematologică pozitivă CD38, în care concentraţia de anticorp anti-CD38 în compoziţia farmaceutică este de aproximativ 20 mg/mL.
Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică pentru utilizare într-o metodă de tratare a malignităţii hematologice pozitive CD38, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei compoziţii farmaceutice cuprinzând aproximativ 1.800 mg de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5 şi de la aproximativ 30.000 U până la aproximativ 45.000 U de hialuronidază rHuPH20 din SEQ ID NO: 22 subcutanat pentru un timp suficient pentru a trata malignitatea hematologică pozitivă CD38, în care concentraţia de anticorp anti-CD38 în compoziţia farmaceutică este de aproximativ 20 mg/mL.
Invenţia furnizează de asemenea o metodă pentru tratarea unei malignităţi hematologice pozitive CD-38, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta, a unei compoziţii farmaceutice cuprinzând aproximativ 1.800 mg de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5, şi aproximativ 30.000 U de hialuronidază rHuPH20 din SEQ ID NO: 22 pe o perioadă de timp suficientă pentru a trata malignitatea hematologică pozitivă CD38, în care concentraţia de anticorp anti-CD38 în compoziţia farmaceutică este de aproximativ 20 mg/mL.
Invenţia furnizează de asemenea o metodă pentru tratarea unei malignităţi hematologice pozitive CD-38, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta, a unei compoziţii farmaceutice cuprinzând aproximativ 1.800 mg de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5, şi aproximativ 45.000 U de hialuronidază rHuPH20 din SEQ ID NO: 22 pe o perioadă de timp suficientă pentru a trata malignitatea hematologică pozitivă CD38, în care concentraţia de anticorp anti-CD38 în compoziţia farmaceutică este de aproximativ 20 mg/mL.
Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică pentru utilizare într-o metodă de tratare a malignităţii hematologice pozitive CD38, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei compoziţii farmaceutice cuprinzând aproximativ 1.800 mg de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5 şi aproximativ 30.000 U până la aproximativ 45.000 U de hialuronidază, în care compoziţia farmaceutică este o combinaţie nefixată.
Invenţia, cum s-a definit în revendicări, furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică pentru utilizare într-o metodă de tratare a malignităţii hematologice pozitive CD38, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a compoziţiei farmaceutice, în care compoziţia farmaceutică cuprinde de la aproximativ 20 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5 în aproximativ 25 mM acid acetic, aproximativ 60 mM clorură de sodiu, aproximativ 140 manitol şi aproximativ 0,04% m/v polisorbat-20 (PS-20); la pH aproximativ 5,5; şi aproximativ de la 30.000 U până la aproximativ 45.000 U de hialuronidază în 10 mM L-histidină, 130 mM NaCl, 10 mM L-metionină, 0,02% Polisorbat-80, pH 6,5. În unele realizări, hialuronidaza este rHuPH20.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică este o combinaţie nefixată.
Invenţia, cum s-a definit în revendicări, furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică pentru utilizare într-o metodă de tratare a malignităţii hematologice pozitive CD38, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a compoziţiei farmaceutice, în care compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 20 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5 în aproximativ 25 mM acid acetic, aproximativ 60 mM clorură de sodiu, aproximativ 140 manitol şi aproximativ 0,04% m/v polisorbat-20 (PS-20); la pH aproximativ 5,5; şi
aproximativ 30.000 U de hialuronidază în 10 mM L-histidină, 130 mM NaCl, 10 mM L-metionină, 0,02% Polisorbat-80, pH 6,5.
În unele realizări, hialuronidaza este rHuPH20.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică este o combinaţie nefixată.
Invenţia, cum s-a definit în revendicări, furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea unei malignităţi hematologice pozitive CD38, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta, a unei compoziţii farmaceutice cuprinzând
aproximativ 20 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5 în aproximativ 25 mM acid acetic, aproximativ 60 mM clorură de sodiu, aproximativ 140 manitol şi aproximativ 0,04% w/w polisorbat-20 (PS-20); la pH de aproximativ 5,5; şi
aproximativ 45.000 U de hialuronidază în 10 mM L-histidină, 130 mM NaCl, 10 mM L-metionină, 0,02% Polisorbat-80, pH 6,5.
În unele realizări, hialuronidaza este rHuPH20.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică este o combinaţie nefixată.
Invenţia, cum s-a definit în revendicări, furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică pentru utilizare într-o metodă de tratare a malignităţii hematologice pozitive CD38, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a compoziţiei farmaceutice cuprinzând anticorpul anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5 şi hialuronidază, în care compoziţia farmaceutică este o combinaţie fixată.
Invenţia, cum s-a definit în revendicări, furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică pentru utilizare într-o metodă de tratare a malignităţii hematologice pozitive CD38, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a compoziţiei farmaceutice cuprinzând
de la aproximativ 1 mg/mL până la aproximativ 180 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH şi VL ale SEQ ID NO: 4 şi 5, respectiv;
de la aproximativ 50 U/mL până la aproximativ 5.000 U/mL de hialuronidază de la aproximativ 5 mM până la aproximativ 50 mM histidină; şi de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 400 mM sorbitol.
În unele realizări, hialuronidaza este rHuPH20.
Invenţia, cum s-a definit în revendicări, furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică pentru utilizare într-o metodă de tratare a malignităţii hematologice pozitive CD38, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a compoziţiei farmaceutice cuprinzând
de la aproximativ 1 mg/mL până la aproximativ 180 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH şi VL ale SEQ ID NO: 4 şi 5, respectiv;
de la aproximativ 50 U/mL până la aproximativ 5.000 U/mL de hialuronidază de la aproximativ 5 mM până la aproximativ 50 mM histidină; de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 400 mM sorbitol; de la aproximativ 0,01% m/v până la aproximativ 0,1% PS-20; şi de la aproximativ 0,1 mg/mL până la aproximativ 2,5 mg/mL metionină.
În unele realizări, hialuronidaza este rHuPH20.
Invenţia, cum s-a definit în revendicări, furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică pentru utilizare într-o metodă de tratare a malignităţii hematologice pozitive CD38, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a compoziţiei farmaceutice cuprinzând
de la aproximativ 100 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH şi VL ale SEQ ID NO: 4 şi 5, respectiv;
de la aproximativ 50 U/mL până la aproximativ 5.000 U/mL de hialuronidază; aproximativ 10 mM histidină;
de la aproximativ 100 mM până la aproximativ 300 mM sorbitol; de la aproximativ 0,01% m/v până la aproximativ 0,04% m/v PS-20; şi de la aproximativ 1 mg/mL până la aproximativ 2 mg/mL metionină.
În unele realizări, hialuronidaza este rHuPH20.
Invenţia, cum s-a definit în revendicări, furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică pentru utilizare într-o metodă de tratare a malignităţii hematologice pozitive CD38, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a compoziţiei farmaceutice cuprinzând
aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH şi VL ale SEQ ID NO: 4 şi 5, respectiv;
aproximativ 2,000 U/mL rHuPH20;
aproximativ 10 mM histidină;
aproximativ 300 mM sorbitol;
aproximativ 0,04% m/v PS-20; şi
aproximativ 1 mg/mL metionină; la pH aproximativ 5,6.
În unele realizări, hialuronidaza este rHuPH20.
Anticorpii anti-CD38 în compoziţiile farmaceutice ale invenţiei pot induce uciderea celulelor tumorale care exprimă CD38 prin citotoxicitate mediată de celule dependente de anticorp (ADCC), fagocitază celulară dependentă de anticorp (ADCP), citotoxicitate dependentă de complement (CDC), apoptoză, sau modularea activităţii enzimatice a CD38. Anticorpii anti-CD38 din compoziţiile farmaceutice ale invenţiei pot de asemenea media eficacitatea antitumorală prin efectele lor imunomodulatoare de inducere a proliferării celulelor T CD4+ şi CD8+, şi/sau prin inhibarea uşurinţei răspunsurilor inflamatorii mediate de celulele supresoare derivate din mieloid (MDSC-uri) şi de celulele regulatoare T (Treg-uri).
„Citotoxicitatea celulară dependentă de anticorp», „citotoxicitatea mediată de celula dependentă de anticorp» sau „ADCC» este un mecanism pentru inducerea morţii celulei care depinde de interacţiunea celulelor ţintă acoperite de anticorp cu celule efectoare care posedă activitate litică, cum ar fi celulele ucigaşe natural, monocitele, macrofagele şi neutrofilele prin receptori Fc gama (FcyR) exprimaţi pe celulele efectoare. De exemplu, celulele NK exprimă FcγRIIIa, în timp ce monocitele exprimă FcyRI, FcyRII şi FcvRIIIa. Moarte celulei ţintă acoperită de anticorp, cum ar fi celulele care exprimă CD38, are loc ca rezultat al activităţii celulei efectoare prin secreţia proteinelor şi proteazelor care formează membrana poroasă. Pentru a evalua activitatea ADCC a unui anticorp care leagă specific CD38, anticorpul poate fi adăugat la celulele care exprimă CD38 în combinaţie cu celulele efectoare imune, care pot fi activate de complecşi anticorp antigen conducând la citoliza celulei ţintă. Citoliza este detectată în general prin eliberarea substraturilor radioactive de etichetă (de exemplu substraturi radioactive, coloranţi fluorescenţi sau proteine intracelulare naturale) din celulele lizate. Exemple de celule efectoare pentru astfel de teste includ celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) şi celulele NK. Exemple de celule ţintă includ Treg-urile sau MDSC-urile care exprimă CD38. Într-un exemplu de test, celulele ţintă sunt etichetate cu 20 µCi de 51Cr timp de 2 ore şi spălate extensiv. Concentraţia de celule a celulelor ţintă poate fi ajustată până la 1×106celule/ml, şi se adaugă anticorpi anti-CD38 la diferite concentraţii. Testele încep prin adăugarea celulelor ţintă la un raport celular efector:ţintă de 40:1. După incubare timp de 3 ore la 37°C testele sunt oprite prin centrifugare, şi 51Cr eliberat din celulele lizate este măsurat într-un contor de scintilaţie. Procentajul de citotoxicitate celulară poate fi calculat ca % din lizarea maximă care poate fi indusă prin adăugarea a 3% acid percloric la celulele ţintă.
„Fagocitoza celulară dependentă de anticorp» („ADCP») se referă la un mecanism de eliminare a celulelor ţintă acoperite de anticorp prin internalizarea celulelor fagocitice, cum ar fi macrofagele sau celulele dendritice. ADCP poate fi evaluat prin utilizarea de Treg-uri sau MDSC-uri care exprimă CD38 ca celule ţintă modificate genetic pentru a exprima GFP sau altă moleculă etichetată. Raportul celular efector:ţintă poate fi de exemplu 4:1. Celulele efectoare pot fi incubate cu celule ţintă timp de 4 ore cu sau fără anticorp anti-CD38. După incubare, celulele pot fi detaşate utilizând acutaza. Macrofagele pot fi identificate cu anticorpi anti-CD11b şi anti-CD14 cuplaţi la o etichetă fluorescentă, şi procentajul de fagocitoză poate fi determinat pe baza % de GFP fluorescent în macrofagele CD11+CD14+ utilizând metode standard.
„Citotoxicitatea dependentă de complement», sau „CDC», se referă la un mecanism pentru inducerea morţii celulei în care un domeniu efector Fc al unui anticorp legat la ţintă se leagă şi activează componenta complement C1q care în schimb activează cascada de complement conducând la moartea celulei ţintă. Activarea complementului poate conduce de asemenea la depoziţia componentelor complement pe suprafaţa celulei ţintă care facilitează ADCC prin legarea receptorilor complement (de exemplu, CR3) pe leucocite.
Abilitatea anticorpilor monoclonali de a induce ADCC poate fi sporită prin modificarea genetică a componentei lor oligozaharidă. IgG1 sau IgG3 umani sunt N-glicozilaţi la Asn297 cu majoritatea glicanilor în formele G0, G0F, G1, GIF, G2 sau G2F biantenare bine cunoscute. Anticorpii produşi de celulele CHO nemodificate genetic au de obicei un conţinut de fucoză glican de aproximativ cel puţin 85%. Îndepărtarea fucozei miezului de oligozaharidele de tip complex biantenar ataşate la regiunile Fc sporeşte ADCC a anticorpilor prin îmbunătăţirea legării la FcyRIIIa fără alterarea legării la antigen sau a activităţii CDC. Astfel de mAb-uri pot fi obţinute utilizând diferite metode raportate pentru a conduce la expresia cu succes a anticorpilor defucozilaţi relativ ridicaţi care poartă tipul de complex biantenar al oligozaharidelor Fc cum ar fi controlul osmolalităţii de cultură (Konno şi colab., Cytotechnology 64:249-65, 2012), aplicaţia unei linii CHO variantă Lec13 ca linie de celule gazdă (Shields şi colab., J Biol Chem 277:26733-26740, 2002), aplicaţia unei linii CHO variantă EB66 ca linie de celule gazdă (Olivier şi colab., MAbs ;2(4), 2010; Epub ahead of print; PMID:20562582), aplicaţia unei linii celulare hibridom de şobolan YB2/0 ca linie de celule gazdă (Shinkawa şi colab., J Biol Chem 278:3466-3473, 2003), introducerea unei mici interferări ARN specifice împotriva genei α 1,6-fucoziltrasferazei (FUT8) (Mori şi colab., Biotechnol Bioeng88:901-908, 2004), sau coexprimarea de β-1,4-N-acetilglucozaminiltransferazei III şi Golgi α-manozidazei II sau a unui inhibitor potent de alfa-manosidază I, kifunensină (Ferrara şi colab., J Biol Chem281:5032-5036, 2006, Ferrara şi colab., Biotechnol Bioeng 93:851-861, 2006; Xhou şi colab., Biotechnol Bioeng 99:652-65, 2008). ADCC obţinut cu anticorpii anti-CD38 utilizaţi în invenţie, şi în unele realizări fiecare şi oricare dintre realizările numerotate listate mai jos, poate fi de asemenea sporit prin anumite substituţii în anticorpul Fc. Exemple de substituţii sunt de exemplu substituţiile la poziţiile de aminoacid 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 sau 430 (numărarea reziduurilor în conformitate cu indicele EU) cum s-a descris în Brevetul S.U.A. nr. 6.737.056.
În unele realizări, anticorpul anti-CD38 cuprinde o substituţie în anticorpul Fc.
În unele realizări, anticorpulanti-CD38 cuprinde o substituţie în anticorpul Fc la poziţiile de aminoacid 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 sau 430 (numărarea reziduurilor în conformitate cu indicele EU).
În unele realizări, anticorpul anti-CD38 are o structură glican biantenară cu conţinut de fucoză de aproximativ, între 0% până la aproximativ 15%, de exemplu 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% sau 0%.
În unele realizări, anticorpul anti-CD38 are o structură glican biantenară cu conţinut de fucoză de aproximativ 50%, 40%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% sau 0%.
Substituţiile în Fc şi conţinutul redus de fucoză poate spori activitatea ADCC a anticorpului care leagă specific CD38.
„Conţinutul de fucoză» înseamnă cantitatea de monozaharidă de fucoză din catena de zahăr la Asn297. Cantitatea relativă de fucoză este procentajul de structuri care conţin fucoză legate la toate glicostructurile. Aceasta poate fi caracterizată şi cuantificată prin multiple metode, de exemplu: 1) utilizând MALDI-TOF de mostră tratată cu N-glicozidază F (de exemplu, structuri complexe, hibride şi oligo şi puternic-manozice) cum s-a descris în Intl. Pat. Publ. nr. WO2008/077546; 2) prin eliberarea enzimatică de glicani Asn297 cu derivatizarea şi detecţia/cuantificarea ulterioare prin HPLC (UPLC) cu o detecţie de fluorescenţă şi/sau HPLC-MS (UPLC-MS); 3) analiza proteinei intacte a mAb-ului nativ sau redus, cu sau fără tratament de glicani Asn297 cu Endo S sau altă enzimă care clivează între prima şi a doua monozaharidă GlcNAc, lăsȃnd fucoza ataşată la prima GlcNAc; 4) asimilarea mAb la peptida constituentă prin digerare enzimatică (de exemplu, tripsină sau endopeptidază Lis-C), şi separarea ulterioară, detecţia şi cuantificarea prin HPLC-MS (UPLC-MS) sau 5) separarea de oligozaharide mAb din proteina mAb prin deglicozilare enzimatică specifică cu PNGase F la Asn 297. Oligozaharida eliberată poate fi etichetată cu un fluorofor, separată şi identificată prin diferite tehnici complementare care permit: caracterizarea fină a structurilor glican prin matrice de spectrometrie de masă cu desorbţie de ionizare asistată laser (MALDI) prin compararea maselor experimentale cu masele teoretice, determinarea gradului de sialilare prin schimbare de ioni HPLC (GlicoSep C), separarea şi cuantificarea formelor de oligozaharide în conformitate cu criteriile de hidrofilicitate prin fază normală HPLC (GlicoSep N), şi separarea şi cuantificarea oligozaharidelor prin fluorescenţă indusă cu laser a electroforezei capilare de înaltă performanţă (HPCE-LIF).
„Fucoza scăzută» sau „conţinutul scăzut de fucoză» aşa cum s-au utilizat în acest document se referă la anticorpi cu conţinut de fucoză de aproximativ 0% - 15%.
„Fucoza normală» sau „conţinutul normal de fucoză» aşa cum s-au utilizat în acest document se referă la anticorpi cu conţinut de fucoză de aproximativ peste 50%, de obicei aproximativ peste 60%, 70%, 80% sau peste 85%.
În metodele descrise aici, şi în unele realizări, fiecăre şi oricare dintre realizările numerotate listate mai jos, anticorpul anti-CD38 este de izotip IgG1, IgG2, IgG3 sau IgG4.
Anticorpii care sunt substanţial identici cu anticorpul cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5 pot fi utilizaţi în metodele divulgate aici. Termenul „substanţial identic» aşa cum s-a utilizat în acest document înseamnă că cele două secvenţe de aminoacizi VH sau VL ale anticorpului care sunt comparate sunt identice sau au „diferenţe nesubstanţiale». Diferenţele nesubstanţiale sunt substituţii de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, sau 15 aminoacizi într-un lanţ greu sau lanţ uşor al anticorpului care nu afectează advers proprietăţile anticorpului. Identitatea procentuală poate fi determinată de exemplu prin alinierea pereche utilizând setările implicite ale modulului AlignX al Vector NTI v.9.0.0 (Invitrogen, Carlsbad, CA). Secvenţele de proteină din prezenta invenţie pot fi utilizate ca secvenţă de interogare pentru a efectua o căutare împotriva bazelor de date publice sau de brevet pentru a, de exemplu, identifica secvenţele înrudite. Exemple de programe utilizate pentru a efectua astfel de căutări sunt programele XBLAST sau BLASTP (http_//www_ncbi_nlm/nih_gov), sau suita GenomeQuest™ (GenomeQuest, Westborough, MA) utilizând setările implicite. Exemple de substituţii care pot fi făcute la anticorpii anti-CD38 utilizaţi în invenţie sunt de exemplu substituţiile conservative cu un aminoacid având caracteristici de încărcare, hidrofobe, sau stereochimice similare. Substituţiile conservative pot fi de asemenea făcute pentru a îmbunătăţi proprietăţile anticorpului, de exemplu stabilitatea sau afinitatea, sau pentru a îmbunătăţi funcţiile efectoare ale anticorpului. Pot fi făcute, de exemplu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, sau 15 substituţii de aminoacizi la lanţul greu sau lanţul uşor al anticorpului anti-CD38. Mai mult, orice reziduu nativ în lanţul greu sau uşor poate fi de asemenea substituit cu alanină, cum s-a descris anterior pentru mutageneza de scanare a alaninei (MacLennan şi colab., Acta Physiol Scand Suppl 643:55-67, 1998; Sasaki şi colab., Adv Biophys 35:1-24, 1998). Substituţiile dorite de aminoacizi pot fi determinate de către cei calificaţi în domeniu în momentul cȃnd astfel de substituţii sunt dorite. Substituţiile de aminoacizi pot fi făcute de exemplu prin mutageneză PCR (Brevetul S.U.A. nr. 4.683.195). Pot fi generate biblioteci de variante utilizând metode bine cunoscute, de exemplu utilizând codoni randomizaţi (NNK) sau nerandomizaţi, de exemplu codoni DVK, care codifică 11 aminoacizi (Ala, Cys, Asp, Glu, Gly, Lys, Asn, Arg, Ser, Tyr, Trp) şi analizȃnd bibliotecile pentru variantele cu proprietăţile dorite. Variantele generate pot fi testate pentru legarea lor la CD38, abilitatea lor de a induce ADCC, ADCP sau apoptoza, sau modularea activităţii enzimatice a CD38 in vitro utilizând metodele descrise aici.
În unele realizări, anticorpul anti-CD38 poate lega CD38 uman cu un interval de afinităţi (KD). Într-o realizare conform invenţiei, şi în unele realizări, fiecare şi oricare dintre realizările numerotate listate mai jos, anticorpul anti-CD38 se leagă la CD38 cu afinitate ridicată, de exemplu, cu o Kd egală cu, sau mai puţin de aproximativ 10-7 M, cum ar fi dar fără a se limita la, 1-9,9 (sau orice interval sau valoare din acesta, cum ar fi 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, sau 9) x 10-8 M, 10-9 M, 10-11 M, 10-11 M, 10-12 M, 10-11 M, 10-14 M, 10-15 M sau orice interval sau valoare din acesta, după cum s-a determinat prin rezonanţa plasmonică de suprafaţă sau metoda Kinexa, cum se practică de cei calificaţi în domeniu. Un exemplu de afinitate este egal cu, sau mai mic de 1x10-8 M. Un alt exemplu de afinitate este egal cu, sau mai mic de 1x10-9 M.
În unele realizări, anticorpul anti-CD38 este un anticorp bispecific. Regiunile VL şi/sau VH ale anticorpilor anti-CD38 existenţi sau ale regiunilor VL şi VH identificate de novo cum s-a descris aici, pot fi modificate genetic în anticorpul bispecific cu lungime completă. Astfel de anticorpi bispecifici pot fi făcuţi prin modularea interacţiunilor CH3 între lanţurile grele ale anticorpului monospecific pentru a forma anticorpi bispecifici utilizând tehnologii cum ar fi cele descrise în Brevetul S.U.A. nr. 7.695.936; Intl. Pat. Publ. nr. WO04/111233; U.S. Pat. Publ. nr. US2010/0015133; U.S. Pat. Publ. nr. US2007/0287170; Intl. Pat. Publ. nr. WO2008/119353; U.S. Pat. Publ. nr. US2009/0182127; U.S. Pat. Publ. nr. US2010/0286374; U.S. Pat. Publ. nr. US2011/0123532; Intl. Pat. Publ. nr. WO2011/131746; Int. Pat. Publ. nr. WO2011/143545; sau U.S. Pat. Publ. nr. US2012/0149876. Structuri bispecifice suplimentare în care pot fi încorporate regiunile VL şi/sau VH ale anticorpilor invenţiei sunt de exemplu Imunoglobulinele Domeniului Variabil Dual (Inlt. Pat. Publ. nr. WO2009/134776), sau structurile care includ diferite domenii de dimerizare pentru a conecta cele două braţe ale anticorpului cu specificităţi diferite, cum ar fi fermoarul de leucină sau domeniile de dimerizare ale colagenului (Int. Pat. Publ. nr. WO2012/022811, Brevetul S.U.A. nr. 5.932.448; Brevetul S.U.A. nr. 6.833.441).
De exemplu, anticorpii bispecifici pot fi generaţi in vitro într-un mediu fără celule prin introducerea mutaţiilor asimetrice în regiunile CH3 a doi anticorpi hodomerici monospecifici şi formarea anticorpului heterodimeric bispecific din doi anticorpi hodomerici monospecifici parentali în condiţii reducătoare pentru a permite izomerizarea legăturii disulfură în conformitate cu metodele descrise în Intl.Pat. Publ. nr. WO2011/131746. În metode, primul anticorp bivalent monospecific (de exemplu, anticorpul anti-CD38) şi al doilea anticorp bivalent monospecific sunt modificaţi genetic pentru a avea anumite substituţii la domeniul CH3 care promovează stabilitatea heterodimerului; anticorpii sunt incubaţi împreună în condiţii reducătoare suficiente pentru a permite ca cisteinele din regiunea balama să sufere izomerizarea legăturii disulfură; generȃnd prin urmare anticorpul bispecific prin modificarea braţului Fab. Condiţiile de incubare pot fi refăcute optim la nereducătoare. Exemple de agenţi de reducere care pot fi utilizaţi sunt 2- mercaptoetilamină (2-MEA), ditiotreitol (DTT), ditioeritritol (DTE), glutation, tris(2-carboxietil)fosfină (TCEP), L-cisteină şi beta-mercaptoetanol, preferabil un agent reducător selectat din grupul constând din: 2- mercaptoetilamină, ditiotreitol şi tris(2-carboxietil)fosfină. De exemplu, poate fi utilizată incubarea pentru cel puţin 90 min la o temperatură de cel puţin 20°C în prezenţa a cel puţin 25 mM 2-MEA sau în prezenţa a cel puţin 0,5 mM ditiotreitol la un pH de de la 5-8, de exemplu la pH de 7,0 sau la pH de 7,4.
Exemple de mutaţii CH3 care pot fi utilizate într-un prim lanţ greu şi într-un al doilea lanţ greu al anticorpului bispecific sunt K409R şi/sau F405L.
Compoziţiile farmaceutice ale invenţiei pot fi utilizate în metode pentru a trata un animal pacient aparţinând oricăre clasificări. Exemple de astfel de animale includ mamifere cum ar fi oameni, rozătoare, câini, pisici şi animale de fermă.
Terapii de combinaţie
Compoziţiile farmaceutice ale invenţiei pot fi administrate în combinaţie cu un al doilea agent terapeutic, sau combinaţii ale acestora.
Al doilea agent terapeutic poate fi melfalan, mecloretamină, tioepa, clorambucil, carmustină (BSNU), lomustină (CCNU), ciclofosfamidă, busulfan, dibromomanitol, streptozotocin, dacarbazină (DTIC), procarbazină, mitomicină C, cisplatină şi alţi derivaţi de platină, cum ar fi carboplatin, talidomidă sau un analog de talidomidă, lenalidomidă sau CC4047, un inhibitor proteazom, cum ar fi bortezomib sau vinca alcaloid, cum ar fi vincristină sau o antraciclină, cum ar fi doxorubicina.
În unele realizări, al doilea agent terapeutic este un inhibitor proteazom.
În unele realizări, inhibitorul proteazom este bortezomib, carfilzomib sau ixazomib.
În unele realizări, al doilea agent terapeutic este un agent de alchilare.
În unele realizări, agentul de alchilare este busulfan, ciclofosfamidă, bendamustină, clorambucil, carboplatin, cisplatin, temozolomidă, melfalan, busulfan, bendamustină, carmustină, lomustină, dacarbazină, oxaliplatin, ifosfamidă, mecloretamină, tiotepa, trabectedin sau streptozocin.
În unele realizări, al doilea agent terapeutic este un derivat de acid glutamic.
În unele realizări, derivatul de acid glutamic este Revlimid® (lenalidomidă), talidomidă sau Pomalyst® (pomalidomidă).
În unele realizări, subiectului îi este administrat suplimentar un corticosteroid.
În unele realizări, corticosteroidul este dexametazonă sau predison.
Al doilea agent terapeutic sau combinaţii ale acestuia sunt de obicei administrate la dozajele recomandate pentru agent.
Compoziţia farmaceutică a invenţiei poate fi administrată simultan sau secvenţial cu al doilea agent terapeutic sau combinaţii ale acestuia.
În timp ce invenţia este descrisă în termeni generali, realizările invenţiei vor fi divulgate în continuare în următoarele exemple care nu trebuie să fie interpretate ca limitative ale domeniului de aplicare al revendicărilor.
Exemplul 1. Livrarea subcutanată a 2% imunoglobulină umană G (IgG) hialuronidază umană recombinantă PH20 (rHuPH20) în modelul pe porcine mici
Rezumat
Porcina mică este un model preclinic care este adecvat pentru evaluarea condiţiilor de administrare subcutanată (SC) a bioterapeuticelor din cauza similarităţii lor anatomice cu pielea umană şi translatabilităţii clinice (Mahj şi colab., Exp Toxicol Path 57: 341-5,2006). Obiectivul acestui studiu a fost de a testa şi evalua condiţiile pentru o administrare de 100 mL a unei soluţii lgG umane de 20 mg/mL conţinând 200, 500, sau 800 U/mL de rHuPH20 la două debite diferite (2 şi 4 mL/min). Obiectivele finale au inclus măsurări cantitative ale presiunii de perfuzie precum şi evaluări calitative ale situsului local de perfuzie, cum ar fi dimensiunea umflăturii şi fermitatea.
Porcii mici Yucatan au fost perfuzaţi subcutanat cu 100 mL dintr-o soluţie conţinând 20 mg/mL de imunoglobulină G (IgG) cu 200, 500, sau 800 U/mL de rHuPH20 la un debit de 2 sau 4 mL/min. Presiunile în-linie în timp real au fost măsurate în timpul perfuziilor. După terminarea perfuziilor, situsurile locale de perfuzie au fost măsurate pentru volumul vizibil al umflăturii şi arie dacă este prezentă, şi notarea calitativă a situsului de perfuzie pentru prezenţa şi severitatea eritemului, dimensiunea şi fermitatea umflăturii/băşicii, şi observaţii generale. Presiunile de perfuzie au fost în general scăzute şi au variat de la ∼ 40 până la 60 mmHg (∼ 1 PSI) pentru ambele debite.
Nu au fost diferenţe statistice ale presiunii între diferitele concentraţii de rHuPH20 şi cele două debite diferite, cu presiunea globală fiind puţin mai scăzută la debitul de 2 mL/min după cum s-a aşteptat.
Descoperirea neaşteptată a fost numărul de perfuzii (10 din 12) care au avut umflături vizibile şi măsurabile la situsul de perfuzie pentru debitul mai scăzut de 2 mL/min. Această observaţie a fost observată la toate cele trei concentraţii de rHuPH20. În contrast, numai 3 din 12 perfuzii la debitul mai ridicat de 4 mL/min au condus la umflături locale vizibile şi măsurabile. Din nou acest lucru a fost observat la fiecare concentraţie de rHuPH20.
În toate cazurile în care umflarea locală a fost vizibilă, umflarea s-a calmat într-o oră. Suplimentar, umflarea locală la situsurile de perfuzie a fost în general moale la atingere şi neîntărită, cum s-a indicat prin indicele de umflare/întărire (scor mediu < 2). Prevalenţa eritemului a fost mai frecventă cu perfuziile la debitul de 2 mL/min; totuşi, severitatea globală a eritemului a fost uşoară şi complet calmată în ziua următoare. Nici o altă observaţie generală despre situsurile de perfuzie nu a fost notată în studiu.
În acest studiu au fost evaluate trei concentraţii diferite de rHuPH20 (200, 500, sau 800 U/mL), fără diferenţe statistice între concentraţii pe baza obiectivelor finale ale studiului. Global, debitul mai ridicat de 4 mL/min a condus la frecvenţa mai scăzută a eritemului, umflarea vizibilă, şi fermitatea situsului local de perfuzie decât debitul de 2 mL/min.
Articole de test şi metode
Articole de test
Materiale în tamponul formulării:
• 25mM acetat de sodiu (Spectrum; PN#S0104; Lot#1DI0271) • 60 mM clorură de sodiu (Spectrum; PN#S0155; Lot#1CE0421) • 140 mM D-manitol (Spectrum; PN#MA165; Lot#1EB0316) • 0,04% polisorbat 20 (JT Baker; PN#4116-04; Lot#0000017659) • pH 5,5 (acid acetic glacial la pH; Fisher Scientific; PN#A491-212; Lot#080972)
Materiale în substanţa medicamentoasă:
• globulină gama umană (BioMed Supply; PN#HGG-1005; Lot#BMS31309013) • rHuPH20 [(fabricat de Cook Pharmica pentru Halozyme; Halozyme Lot#462- • 021B (revializat, Cook Lot#104-001-HSTFIL-9054)]
Formulare
20 mg/mL IgG au fost coamestecate cu 200, 500, sau 800 U/mL de rHuPH20 cu 4 zile înainte de debutul studiului. Soluţiile au fost alicotate în sticle de sticlă individuale, etanşate cu un opritor, şi acoperite prin înfiletare. Toate soluţiile au fost depozitate la 2-8°C până la începutul studiului, dar au fost lăsate să se aclimatizeze la temperatura camerei înainte de perfuzii. Suplimentar, a fost luată o mostră din fiecare formulare pentru testarea activităţii enzimatice a rHuPH20. Rezultatele testului de activitate enzimatică au confirmat că toate soluţiile de dozare au fost în 10% din concentraţia ţintei (datele nu sunt prezentate).
Descrierea animalelor
• Specii: Porc (Sus scrofa domestica) • Tulpină: Yucatan miniatură • Sex: Feminin • Vârstă: > 3 luni • Greutate: ∼ 12 kg • Cantitate: 12 • Sursă: S&S Ferme (Ramona, CA)
Organizare
Animalele au fost găzduite în ţarcuri de oţel cu apa furnizată automat ad libitum. Animalele au fost alimentate de două ori zilnic (AM şi PM), cu excepţia zilei de studiu (numai PM). Greutăţile corporale ale animalelor au fost luate şi înregistrate din ziua de livrare pănă la o zi după terminarea studiului pentru a evalua sănătatea animalelor. Toate animalele şi-au menţinut greutăţile corporale în această perioadă de timp (datele nu sunt prezentate). Mediul camerei a fost setat pentru a menţine o temperatură de ∼17-27°C şi o umiditate relativă de 40-70%, cu un ciclu de 12 ore lumină/12 ore întuneric. Animalele au fost lăsate să se aclimatizeze cu facilitatea timp de 7 zile înainte de debutul studiului.
Materiale de test
• Pompe cu seringă de înaltă presiune (KD Scientific; Holliston, MA) • set de ace cu tuburi de 12 inci cu aripioare pentru perfuzie de 23 ga x 3⁄4 inci (Terumo Medical Corporation; Somerset, NJ) • seringă cu blocare Luer de 140-cc (Covidien; Mansfield, MA) • set de extensie de 7 inci (B/Braun; Bethlehem, PA) • PowerLab 4/30 (AD Instruments; Colorado Arcuri, CO) • traductor de presiune de unică folosinţă Deltran-1 (Utah Medical Produse; Midvale, UT) • şubler digital (Preisser Messtechnik; Gammertingen, Germania) • Izofluran (Minrad International Company, Orchard Park, NY) • vaporizator de izofluran (VetEquip; Pleasanton, CA)
Proiectarea experimentului
Proiectarea experimentului este rezumată în descrierea cohortelor (Tabelul 1) şi descriere perfuziilor pe animal (Tabelul 2). Pe scurt, 100 mL dintr-o soluţie conţinând 20 mg/mL IgG coamestecată cu 200, 500, sau 800 U/mL de rHuPH20 a fost administrată în regiunea abdominală a porcilor mici Yucatan anesteziaţi la un debit de 2 sau 4 mL/min. Obiectivele finale ale studiului au inclus măsurările de presiune a perfuziei utilizând un traductor de presiune în-linie, volumul umflăturii locale post-perfuzie (băşică) şi aria (dacă este posibil), şi evaluarea calitativă a situsului de perfuzie, incluzând fotografii.
Tabelul 1.
Cohortă Articol de test Debit (mL/min) 1 IgG + 200 U/mL rHuPH20 2 mL/min 2 IgG + 500 U/mL rHuPH20 3 IgG + 800 U/mL rHuPH20 4 IgG + 200 U/mL rHuPH20 4 mL/min 5 IgG + 500 U/mL rHuPH20 6 IgG + 800 U/mL rHuPH20
Tabelul 2.
ID animal Debit (mL/min) Partea stȃngă a perfuziei Partea dreaptă a perfuziei 1 2 IgG + 200 U/mL rHuPH20 IgG + 500 U/mL rHuPH20 2 IgG + 200 U/mL rHuPH20 IgG + 800 U/mL rHuPH20 3 IgG + 500 U/mL rHuPH20 IgG + 200 U/mL rHuPH20 4 IgG + 500 U/mL rHuPH20 IgG + 800 U/mL rHuPH20 5 IgG + 800 U/mL rHuPH20 IgG + 200 U/mL rHuPH20 6 IgG + 800 U/mL rHuPH20 IgG + 500 U/mL rHuPH20 7 4 IgG + 200 U/mL rHuPH20 IgG + 500 U/mL rHuPH20 8 IgG + 200 U/mL rHuPH20 IgG + 800 U/mL rHuPH20 9 IgG + 500 U/mL rHuPH20 IgG + 200 U/mL rHuPH20 10 IgG + 500 U/mL rHuPH20 IgG + 800 U/mL rHuPH20 11 IgG + 800 U/mL rHuPH20 IgG + 200 U/mL rHuPH20 12 IgG + 800 U/mL rHuPH20 IgG + 500 U/mL rHuPH20 n = 4 perfuzii pe cohortă pe debit Fiecare animal a primit 2 perfuzii simultane diferite (una pe fiecare parte laterală opusă) concentraţii rHuPH20: 200 U/mL = 20.000 total U; 500 U/mL = 50.000 total U; 800 U/mL = 80.000 total U Volum perfuzie 100 mL Obiective finale: o presiune în-linie (perfuzie) o Măsurarea volumului şi ariei umflăturii/băşicii o Evaluarea calitativă a eritemului şi induraţiei incluzând fotografii
Procedură de studiu
Înainte de începutul studiului, animalele au fost evaluate pentru sănătatea generală şi s-au colectat greutăţile corporale. Pe ziua de studiu, animalele au fost anesteziate cu gaz de izofluran şi plasate în poziţie culcat pe spate pe o masă chirurgicală încălzită, şi au fost menţinute sub gaz de izofluran pe întreaga durată a procedurii. Regiunea abdominală a fost curăţată cu izopropanol şi ştearsă uscat cu tifon curat. Situsurile de perfuzie au fost situate pe regiunile abdominale stȃngă şi dreaptă, ∼ 3-4 cm către linia mediană începând din capătul cranial al plierii inghinale şi apoi ∼ 6 cm cranial. Situsurile de perfuzie au fost marcate cu un marker permanent şi apoi fotografiate. Articolele de test au fost aclimatizate la temperatura camerei înainte de perfuzii. Articolele de test au fost extrase într-o seringă de 140 cc (> 100 mL pentru a ţine cont de volumul necesar la prima linie). Un traductor de presiune a fost ataşat la seringă. Un set de extindere a liniei cu un ac de perfuzie cu aripioare ataşat de 23 ga x 3⁄4 inci a fost apoi ataşat la traductor. Feroneria de perfuzie a fost apoi ataşată la vȃrful acului. Seringa a fost încărcată în pompa seringii. Acest procedeu a fost făcut în duplicat, cu fiecare seringă conţinând un articol de test diferit. Acele au fost plasate subcutanat în situsurile de perfuzie abdominală marcate stȃngă şi dreaptă ale animalului. Traductorul de presiune în-linie a fost adus la zero. Înregistrările de presiune în-linie au fost începute şi apoi cele două pompe ale seringii au început simultan să perfuzeze 100 mL de articole de test la un debit de 2 sau 4 mL/min. După terminarea perfuziilor, colectarea de date de perfuzie în-linie a fost oprită, acele îndepărtate, şi gaura de introducere a acului etanşată cu adeziv lichid VetBond pentru a preveni orice scurgere. Aria şi volumul umflăturii/băşicii situsului local de perfuzie au fost măsurate utilizând un şubler digital. Situsurile locale de perfuzie au fost de asemenea evaluate calitativ pentru aspect (eritem), dimensiunea umflăturii/băşicii, şi fermitate (induraţie) utilizând un sistem de notare în 5 puncte (Tabelul 3, Tabelul 4, şi Tabelul 5, respectiv). În final, au fost luate fotografii ale situsurilor de perfuzie.
Tabelul 3.
Scală Descriere 0 Nici un eritem 1 Eritem foarte uşor (doar perceptibil) 2 Eritem bine definit 3 Eritem moderat la sever 4 Eritem sever (roşeaţă închisă) la formarea escarelor uşoare
Tabelul 4.
Scală Descriere 0 Nici o umflare 1 Umflare foarte uşoară 2 Umflare uşoară 3 Umflare moderată 4 Umflare severă
Tabelul 5.
Scală Descriere 0 Nici o diferenţă perceptibilă în fermitate după injecţie 1 Foarte puţină fermitate (doar perceptibilă) 2 Fermitate medie 3 Fermitate moderată 4 Foarte ferm
Calcule şi metode statistice
Evaluarea presiunii de perfuzie:
Presiunile de perfuzie, după cum s-au măsurat prin traductorul în-linie, au fost înregistrate utilizând LabChart 7, şi s-a calculat presiunea medie pe întreaga perioadă de perfuzie.
Evaluarea volumului şi ariei locale ale umflăturii:
Volumul şi aria umflăturii post-perfuzie au fost măsurate utilizând un şubler digital şi înregistrate manual. Măsurătorile au fost înregistrate ca lungime, lăţime, şi înălţime. Formula pentru o elipsoidă a fost utilizat pentru a calcula volumul. Volumul = 4/3πABC, unde A = raza lungimii, B = raza lăţimii, C = raza înălţimii. O formulă simplă de lungime x lăţime a fost utilizată pentru a calcula aria.
Evaluarea situsurilor locale de perfuzie:
Situsurile locale de perfuzie au fost evaluate în mod independent de către trei evaluatori separaţi după terminarea perfuziei. Fiecare evaluator a evaluat pielea la fiecare situs de perfuzie pentru prezenţa eritemului, dimensiunea umflăturii locale, şi fermitate. A fost utilizat un scor pe o scală gradată de la 0 până la 4 pentru a evalua cele trei arii de evaluare, cu un scor de 0 reprezentând nici un efect şi 4 fiind sever. Suplimentar, scorurile pentru eritem şi umflare au fost utilizate pentru a calcula un indice de iritare primar (PII) utilizând formula PII = medie [(∑ de grade de eritem + ∑ de grade de umflare)÷ 2]. Mai mult, scorurile de umflare şi fermitate au fost utilizate pentru a calcula un indice de umflare/induraţie (SII) utilizând formula SII = medie [(∑ de garade de umflare + ∑ de grade de duritate) ÷ 2]. Un scor SII de ≤ 2 nu a fost considerat a fi indurat.
Analize statistice:
Comparaţiile statistice între cohorte au fost efectuate utilizând o analiză unifactorială a varianţei (ANOVA) cu un test de comparaţii multiple Tukey pentru variabilele continue, şi un test neparametric Krusal-Wallis cu un test de comparaţii multiple Dunn pentru variabilele categorice. Semnificaţia statistică a fost determinată a fi p < 0,05.
REZULTATE
Evaluarea presiunii de perfuzie:
100 mL de 20 mg/mL IgG coamestecaţi cu 200, 500, sau 800 U/mL de rHuPH20 au fost administraţi în regiunea abdominală a porcilor mici Yucatan la un debit de 2 sau 4 mL/min. Perfuziile la un debit de 2 mL/min au condus la presiuni de perfuzie medii de 40,5 ± 0,1, 40,0 ± 0,1, şi 37,1 ±0,1 mmHg ± SEM pentru IgG coamestecat cu 200, 500, şi 800 U/mL de rHuPH20, respectiv. Perfuziile la un debit de 4 mL/min au condus la presiuni medii de 49,9 ± 0,1, 55,5 ±0,1, şi 61,9 ± 0,2 mmHg ± SEM pentru IgG coamestecat cu 200, 500, şi 800 U/mL de rHuPH20, respectiv. Presiunile de perfuzie nu au fost statistic diferite între diferitele concentraţii de rHuPH20 pentru fiecare debit şi nu au fost statistic diferite între cele două debite.
Evaluarea volumului şi ariei locale ale umflăturii:
După terminarea fiecărei perfuzii, umflarea situsului local de perfuzie a fost marcată dacă a fost vizibilă şi măsurată utilizând un şubler digital. Perfuziile la un debit de 2 mL/min au condus la un volum mediu al umflăturii de 36,6 ± 14,4, 19,5 ± 6,5, şi 31,4 ± 6,0 cm3 ± SEM pentru IgG coamestecat cu 200, 500, şi 800 U/mL de rHuPH20, respectiv, din care 10 din 12 perfuzii au fost vizibile şi măsurabile. Din contră, volumul umflăturii a fost detectat numai în 3 din 12 perfuzii la un debit de 4 mL/min, una la fiecare concentraţie de rHuPH20. Volumul local al umflăturii nu a fost diferit statistic între diferitele concentraţii de rHuPH20 pentru fiecare debit şi nu a fost statistic diferit între cele două debite.
În plus faţă de calculul volumului, a fost măsurată aria locală post-perfuzie a umflăturii vizibile. Perfuziile la un debit de 2 mL/min au condus la o arie medie a umflăturii de 78,2 ± 26,4, 59,7 ±20,0, şi 94,9 ± 9,7 cm2 ± SEM pentru IgG coamestecat cu 200, 500, şi 800 U/mL de rHuPH20, respectiv. Perfuziile la un debit de 4 mL/min au condus la arii măsurabile ale umflăturii în numai 3 din 12 perfuzii, una la fiecare concentraţie de rHuPH20. Ariile locale ale umflăturii nu au fost statistic diferite între diferitele concentraţii de rHuPH20 pentru fiecare debit şi nu au fost statistic diferite între cele două debite.
Evaluarea situsurilor locale de perfuzie:
După terminarea perfuziilor, situsurile locale de perfuzie au fost notate calitativ, de către trei evaluatori separaţi, pentru prezenţa şi severitatea eritemului, dimensiunea vizibilă a umflăturii, fermitatea fizică a pielii, indicele de iritare primar (PII) care încorporează eritemul şi scorurile de umflare, şi indicele de umflare/induraţie (SII) care încorporează scorurile de umflare şi fermitate pentru a determina dacă induraţia a fost prezentă.
A fost evaluată prezenţa şi severitatea eritemului. Perfuziile la un debit de 2 mL/min au condus la un scor mediu al eritemului de (± SEM) de 0,8 ± 0,2, 0,4 ± 0,1, şi 1,0 ± 0,3 pentru IgG coamestecat cu 200, 500, şi 800 U/mL de rHuPH20, respectiv. Perfuziile la un debit de 4 mL/min au condus la un scor mediu al eritemului (± SEM) de 0,3 ± 0,1, 0,3 ± 0,1. şi 0,2 ±0,1 pentru IgG coamestecat cu 200, 500, şi 800 U/mL de rHuPH20, respectiv. Scorurile locale ale eritemului nu au fost statistic diferite între diferitele concentraţii de rHuPH20 pentru fiecare debit şi nu au fost statistic diferite între cele două debite. A fost evaluată dimensiunea umflăturii locale vizibile, şi perfuziile la un debit de 2 mL/min au condus la un scor mediu al umflăturii (± SEM) de 1,9 ± 0,4, 1,4 ± 0,3, şi 2,0 ± 0,2 pentru IgG coamestecat cu 200, 500, şi 800 U/mL de rHuPH20, respectiv. Perfuziile la un debit de 4 mL/min au avut mai puţine umflături vizibile cu un scor mediu al eritemului (± SEM) de 0,6 ± 0,3, 0,9 ±0,4, şi 0,9 ± 0,4 pentru IgG coamestecat cu 200, 500, şi 800 U/mL de rHuPH20, respectiv. Scorurile umflăturilor locale nu au fost statistic diferite între diferitele concentraţii de rHuPH20 pentru fiecare debit şi nu au fost statistic diferite între cele două debite, cu excepţia IgG + 800 U/mL de rHuPH20 la 2 mL/min debit versus IgG +200 U/mL de rHuPH20 la 4 mL/min debit (p < 0,05). A fost evaluată fermitatea fizică a pielii la situsurile locale de perfuzie, şi perfuziile la un debit de 2 mL/min au condus la un scor mediu al fermităţii (± SEM) de 1,5 ± 0,3, 1,0 ± 0,2, şi 1,4± 0,2 pentru IgG coamestecat cu 200, 500, şi 800 U/mL de rHuPH20, respectiv. Perfuziile la un debit de 4 mL/min au avut mai puţină fermitate la situsul de perfuzie locală cu un scor mediu al fermităţii (± SEM) de 0,5 ± 0,3, 0,7 ± 0,2, şi 0,7 ± 0,3 pentru IgG coamestecat cu 200, 500, şi 800 U/mL de rHuPH20, respectiv. Scorurile de fermitate ale situsului de perfuzie local nu au fost statistic diferite între diferitele concentraţii de rHuPH20 pentru fiecare debit şi nu au fost statistic diferite între cele două debite. Indicele de iritare primar a fost calculat pe baza scorurilor pentru eritem şi umflătură. Perfuziile la 2 mL/min au avut un scor PII mediu (± SEM) de 1,4 ± 0,3, 0,9 ± 0,2, şi 1,5 ± 0,2 pentru IgG coamestecat cu 200, 500, şi 800 U/mL de rHuPH20, respectiv. Perfuziile la un debit de 4 mL/min au avut scoruri PII mai scăzute cu un scor mediu (± SEM) de 0,4 ± 0,2, 0,6 ± 0,3, şi 0,5 ± 0,3 pentru IgG coamestecat cu 200, 500, şi 800 U/mL de rHuPH20, respectiv. Scorurile PII nu au fost statistic diferite între diferitele concentraţii de rHuPH20 pentru fiecare debit şi nu au fost statistic diferite între cele două debite, cu excepţia IgG + 800 U/mL de rHuPH20 la 2 mL/min debit versus IgG + 200 U/mL de rHuPH20 la 4 mL/min debit (p < 0,05). Indicele de umflare/induraţie a fost calculat pe baza scorurilor de umflare şi fermitate. Perfuziile la 2 mL/min au avut un scor SII mediu (± SEM) de 1,7 ± 0,3, 1,2 ± 0,2, şi 1,7 ± 0,2 pentru IgG coamestecat cu 200, 500, şi 800 U/mL de rHuPH20, respectiv. Perfuziile la un debit de 4 mL/min au avut scoruri SII mai scăzute cu un scor mediu de 0,6 ± 0,3, 0,8 ± 0,3, şi 0,8 ±0,3 (± SEM) pentru IgG coamestecat cu 200, 500, şi 800 U/mL de rHuPH20, respectiv. Scorurile SII nu au fost statistic diferite între diferitele concentraţii de rHuPH20 pentru fiecare debit şi nu au fost statistic diferite între cele două debite. Pe baza valorilor SII medii (scor de ≤ 2), situsurile de perfuzii locale nu au fost considerate a fi indurate. În cele din urmă, au fost luate fotografii înainte de, şi după terminarea fiecărei perfuzii.
Exemplul 2. Un studiu de fază 1b cu etichetă deschisă, multicentru, cu escaladarea dozei pentru a evalua siguranţa şi farmacocineticele livrării subcutanate de daratumumab cu adăugarea de hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20) pentru tratamentul subiecţilor cu mielom multiplu recidivat sau refractar
Scopul studiului este de a evalua siguranţa, farmacocineticele şi activitatea antitumorală a livrării subcutanate (SC) sau intravenoase (IV) de daratumumab la participanţii cu mielom multiplu recidivat sau refractar. Acesta este un studiu de escaladare/expansiune a dozei de fază 1b, în 2 părţi, cu etichetă deschisă, multicentru pentru a evalua siguranţa, farmacocineticele şi activitatea antitumorală a livrării SC sau IV a daratumumabului la participanţii cu mielom multiplu recidivat sau refractar. Vor fi înscrişi până la aproximativ 48 de participanţi în partea 1 şi 80 de participanţi în partea 2. Partea 1 a fazei de escaladare a dozei este concepută pentru a determina doza de fază 2 recomandată (RP2D) pe baza datelor de siguranţă şi farmacocinetice (PK) ale daratumumabului. Fiecare parte a studiului va avea 3 faze: o fază de analiză, o fază de tratament cu etichetă deschisă şi o fază post-tratament (de la doza finală a medicamentului de studiu până la săptămȃna 8 post-tratament). În partea 1, participanţii vor fi asignaţi la cohorte secvenţiale de aproximativ 8 participanţi în fiecare cohortă. Participanţii vor fi dozaţi cu DARA PH20 (Daratumumab cu adăugare de hialuronidază umană recombinantă [rHuPH20]) prin perfuzie SC o dată săptămânal în ciclurile 1 (fiecare ciclu de 28 zile) şi 2, la fiecare 2 săptămâni în ciclurile 3-6, şi la fiecare 4 săptămâni în ciclurile ulterioare fiecărei cohorte. După ce ultimul participant în fiecare cohortă completează ciclul 3 ziua 1, Echipa de Evaluare a Siguranţei (SET) va evalua siguranţa şi datele farmacocinetice în conformitate cu criteriile definite prin protocol şi va lua decizia dacă escaladează doza la o nouă cohortă. SET va revizui întregile date de siguranţă şi PK din partea 1 pentru a determina RP2D înainte de începerea părţii 2. În partea 2, participanţii vor fi randomizaţi 1:1 pentru a primi doza de fază 2 recomandată de DARA PH20 sau livrarea IV de 1200 mg DARA. Vor fi evaluate siguranţa, farmacocineticele, şi activitatea antitumorală a livrării SC şi IV de daratumumab. Prin studiu va fi monitorizată siguranţa participanţilor.
Măsurarea obiectivului principal:
Concentraţiile prin ser (Cprin) de daratumumab (interval de timp: până la partea 2 ciclul 3 (fiecare ciclu de 28 zile) ziua 1). Cprin: concentraţia înainte de administrarea medicamentului pentru studiu.
Partea 1 şi 2: Număr de participanţi cu evenimente adverse (AE-uri) şi AE-uri serioase (interval de timp: analiza până la următoarea (30 zile după administrarea ultimei doze)
Un eveniment advers (AE) este orice apariţie medicală nepotrivită la un participant care a primit medicamentul de studiu fără a ţine cont de posibilitatea relaţiei cauzale. Un eveniment advers serios (SAE) este un AE care conduce la oricare din următoarele rezultate sau este considerat semnificativ pentru orice alt motiv: moarte; spitalizare iniţială sau prelungită a pacientului; care periclitează experienţa de viaţă (riscul imediat de colorare); dizabilitate/incapacitate persistentă sau semnificativă; anomalie congenitală.
Măsurarea obiectivului secundar:
• Partea 1 şi 2: concentraţia de ser de daratumumab şi hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20) (Plasma) Anticorpi (interval de timp: aproximativ 2 ani). Nivelurile serice ale anticorpilor la daratumumab şi rHuPH20 pentru evaluarea imugenicităţii potenţiale. • Partea 1 şi 2: procentajul de participanţi cu răspuns complet (CR) (interval de timp: aproximativ 2 ani). CR este definit ca proporţia de participanţi obţinând CR (inclusiv sCR) în conformitate cu criteriile International Myeloma Working Group (IMWG). • Partea 1 şi 2: procentajul de participanţi cu rata globală de răspuns (ORR) (interval de timp: aproximativ 2 ani). Rata globală de răspuns este definită ca procentajul de participanţi care obţin răspuns complet sau răspuns parţial în conformitate cu criteriile International Myeloma Working Group, în timpul sau după tratamentul studiului. • Partea 1 şi 2: durata de răspuns (DR) (interval de timp: aproximativ 2 ani). DR este timpul de la data documentării iniţiale a răspunsului (CR sau PR) până la data primului PD documentat, cum s-a definit prin criteriile IMWG. • Partea 1 şi 2: timpul pȃnă la răspuns (interval de timp: aproximativ 2 ani). Timpul pȃnă la răspuns este definit ca timpul din datele din prima doză a tratamentului de studiu pȃnă la datele primei documentaţii a răspunsului observat (CR sau PR). Tabelul 6 prezintă proiectarea studiului. Tabelul 7 prezintă intervenţiile.
Tabelul 6.
Număr sau Nume braţ Tip Descriere Partea 1: Cohorta 1 Experimental Participanţii vor primi DARAPH20, 1200 mg (daratumumab 1200 miligrame (mg) cu hialuronidază umană recombinantă [rHuPH20] 30,000 U) prin perfuzie subcutanată (SC) o dată săptămânal în Ciclurile 1 (fiecare ciclu este de 28 zile) şi 2, la fiecare 2 săptămâni în Ciclurile 3-6, şi apoi la fiecare 4 săptămâni în cicluri ulterioare până la progresul bolii. Partea 1: Cohorta 2 Experimental Participanţii vor primi DARAPH20, 1800 mg (daratumumab 1800 miligrame (mg) cu hialuronidază umană recombinantă [rHuPH20] 45,000 U) prin perfuzie SC o dată săptămânal în Ciclurile 1 şi 2, la fiecare 2 săptămâni în Ciclurile 3-6, şi apoi la fiecare 4 săptămâni în ciclurile ulterioare până la progresul bolii. Partea 1: Cohorta 3 Experimental Participanţii vor primi DARAPH20 la o doză care va fi decisă de Echipa de Evaluare a Studiului (SET) o dată săptămânal prin perfuzie SC în Ciclurile 1 şi 2, la fiecare 2 săptămâni în Ciclurile 3-6, şi apoi la fiecare 4 săptămâni în ciclurile ulterioare până la progresul bolii. De asemenea până la trei cohorte opţionale suplimentare (Cohortele 3b, 3c, şi 3d) pot fi înscrise pentru a repeta un nivel de dozare de daratumumab Partea 2: Cohorta 4 Experimental Perfuzia SC DARA-PH20 la RP2D (doza de fază 2 recomandată) care este identificată în Partea 1 va fi administrată participanţilor prin perfuzie SC o dată săptămânal în Ciclurile 1 şi 2, la fiecare 2 săptămâni în Ciclurile 3-6, şi apoi la fiecare 4 săptămâni în ciclurile ulterioare până la progresul bolii. Partea 2: Cohorta 5 Experimental Daratumumab de 1200 mg va fi administrat participanţilor intravenos (IV) o dată săptămânal în Ciclurile 1 şi 2, la fiecare 2 săptămâni în Ciclurile 3-6, şi apoi la fiecare 4 săptămâni în cicluri ulterioare până la progresul bolii.
Tabelul 7.
Nume intervenţie Tip Braţe asociate Descriere Perfuzie subcutanată (SC) cu daratumumab Medicament Partea 1: Cohorta 1 Partea 1: Cohorta 2 Partea 1: Cohorta 3 Partea 2: Cohorta 4 Participanţii vor primi perfuzie sc cu daratumumab o dată săptămânal în Ciclurile 1 (fiecare ciclu este de 28 zile) şi 2, la fiecare 2 săptămâni în Ciclurile 3-6, şi la fiecare 4 săptămâni în ciclurile ulterioare. Perfuzie SC cu hialuronidază umană recombinantă [rHuPH20]) Partea 1: Cohorta 1 Partea 1: Cohorta 2 Partea 1: Cohorta 3 Partea 2: Cohorta 4 Participanţii vor primi hialuronidază umană recombinantă [rHuPH20]) împreună cu daratumumab prin perfuzie SC o dată săptămânal în Ciclurile 1 (fiecare ciclu este de 28 zile) şi 2, la fiecare 2 săptămâni în Ciclurile 3-6, şi la fiecare 4 săptămâni în Perfuzie intravenoasă (IV) cu daratumumab Partea 2: Cohorta 5 Participanţii vor primi perfuzie IV de 1200 mg de daratumumab o dată săptămânal în Ciclurile 1 (fiecare ciclu de 28 zile) şi 2, la fiecare 2 săptămâni în Ciclurile 3-6, şi la fiecare 4 săptămâni în ciclurile ulterioare.
Eligibilitate
Participanţi care s-au dovedit a fi simptomatici (având simptome) de mielom multiplu (MM) conform criteriilor de diagnoză ale International Myeloma Working Group (IMWG):
• Boala măsurabilă cum s-a definit prin oricare din următoarele: (a) mielomul G al imunoglobulinei (Ig) (nivelul de monoclonalparaproteină [M-proteină] din ser >=1,0 grame/decilitru [g/dL] sau nivelul de M-proteină din urină mai mare de, sau egal cu (>=) 200 miligrame[mg]/24 ore[ore]; sau (b) mielomul multiplu IgA, IgD, sau IgE (nivel de M-proteină din ser >= 0,5 g/dL sau nivelul de M-proteină din urină >= 200 mg/24 ore); sau (c) mielomul multiplu al lanţului uşor (lanţul uşor fără imunoglobulină din ser >=10 mg/dL şi raportul anormal de ser de imunoglobulină kapa lambda liberă a lanţului uşor) • Participantul trebuie să aibă un scor al stării de performanţă al Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1, sau 2 • Valorile de laborator ale pretratamentului clinic trebuie să îndeplinească parametrii definiţi prin protocol în timpul fazei de analiză • Bărbatul, care este activ sexual cu o femeie care poate rămȃne însărcinată şi nu a avut o vasectomie, trebuie să fie de acord să utilizeze o metodă de contracepţie adecvată ca fiind considerată adecvată de către investigator, şi trebuie de asemenea să fie de acord să nu doneze spermă în timpul studiului şi la 4 luni după ultima doză de daratumumab. Criterii de excludere: • Participantul a primit daratumumab sau alţi anti-cluster de terapii de diferenţiere 38 (anti-CD38) anterior • Participantul a primit tratament cu anti-mielom în decursul a 2 săptămâni înainte de Ciclul 1 Ziua 1 • Participantul a primit anterior un transplant alogenic de celulă stem; sau participantul a primit o transplantare autologă de celulă stem (ASCT) în decursul a 12 săptămâni înainte de Ciclul 1 Ziua 1 • Participantul are un istoric de malignitate (altul decât mielomul multiplu) în decursul a 5 ani înainte de Ciclul 1 Ziua 1 (excepţiile sunt carcinoamele celulelor scuamoase şi bazale ale pielii şi carcinomul in situ de col uterin, sau malignitatea care în opinia investigatorului, cu acordul monitorului medical al sponsorului, este considerată vindecată cu risc minim de recurenţă) • Participantul prezintă semne clinice de implicare meningeală a mielomului multiplu
Sexul: ambele
Limita de vârstă: 18 ani
Se acceptă voluntari sănătoşi: nu
Citire intermediară a Părţii 1 (date obţinute la 21 IUL 2016 pentru istoricul de siguranţă/demografie/boală şi la 28 IUL 2016 pentru eficacitatea datelor)
Metode
Pacienţii au avut RRMM cu ≥2 linii de terapie înainte de a include un inhibitor proteazom (PI) şi un medicament imunomodulator (IMiD). Partea 1 a studiului din 2 părţi a înscris cohorte secvenţiale la niveluri de dozare DARA de 1200 mg şi 1800 mg pentru a determina doza SC recomandată pentru Partea 2. DARA-PH20 a fost administrat în cicluri de tratament de 4 săptămâni: QW pentru 8 săptămâni, Q2W pentru 16 săptămâni, şi apoi Q4W. DARA-PH20 a fost perfuzată în doze de 1200 mg în 60 mL peste 20 min sau de 1800 mg în 90 mL în 30 min, printr-o pompă de seringă la situsuri rotative de pe abdomen. Medicaţiile pre şi/sau post perfuzie au inclus paracetamol, difenhidramină, montelukast, şi metilprednisolon. În partea 2, pacienţii vor fi randomizaţi 1:1 pentru a primi doza recomandată pentru faza 2 (RP2D) a DARA-PH20 SC sau DARA IV (16 mg/kg). RP2D a DARA-PH20 va fi selectat pe baza unei revizii cumulative a datelor de farmacocinetică şi siguranţă obţinute din partea 1 şi ar trebui să se obţină un Cprin maxim al serului în timpul dozării săptămânale care este similar cu, sau mai ridicat decât cel observat pentru doza aprobată de 16 mg/kg IV. Obiectivele finale principale au fost Cprin al DARA până la Ciclul 3 Ziua 1 şi siguranţa. Obiective finale secundare au inclus rata globală de răspuns (ORR).
Rezultate
Până în prezent, 41 de pacienţi au fost trataţi în partea 1 cu DARA-PH20 SC la niveluri de dozare de 1200 mg (n=8) şi 1800 mg (n=33). Reacţiile legate de perfuzie (IRR-uri) au fost raportate la 9/41 pacienţi (22%) şi cele mai multe au fost de grad 1/2 în severitate incluzând răceală, febră, severitate, vomă, mȃncărime, edem al limbii, dureri de piept necardiace şi şuierare. Un pacient a dezvoltat dispnee de gradul 3 şi 1 pacient a necesitat spitalizare din cauza febrei şi răcelii (ambele de grad 2) după prima perfuzie. Toate IRR-urile s-au dezvoltat în timpul sau la 6 ore după prima perfuzie SC şi au fost controlate cu tratament cu antihistamină, corticosteroid, antiemetic, sau bronhodilatator. Nici un IRR nu a fost raportat la perfuziile ulterioare. Per global, profilul advers al evenimentului de DARA-PH20 a fost consistent cu cel al DARA IV. Gradul 3 sau mai ridicat în legătură cu evenimentele adverse ale medicamentului a fost raportat la 5/41 (12%) pacienţi incluzând oboseală (2 pacienţi), gripă, hipertensiune, dispnee, şi sindrom de lizare tumorală. Administrarea SC a DARA-PH20 a fost bine tolerată la situsul de injectare al peretelui abdominal cu 3/41 (7%) pacienţi raportȃnd eritem de grad 1, induraţie, sau senzaţie de ardere. Analiza a prezentat un Cprin max mai ridicat la cohorta de 1800 mg în comparaţie cu Cprin max obţinut după DARA IV (16 mg/kg).
La cohorta de 1200 mg de 8 pacienţi (medie de 5 linii înainte de terapie [interval 2-10]; înainte de ASCT, 63%; doar PI refractar, 0%; doar IMiD refractar, 13%; dublu refractar la PI şi IMiD, 63%) un ORR de 25% a fost observat incluzând 2 răspunsuri parţiale (PR). Timpul mediu de răspuns a fost de 14 (interval 8-20) săptămâni. Dintre evaluările a 17 pacienţi cu răspunsul evaluabil în cohorta de 1800 mg cu ciclul 3 ziua 1 (medie de 4 linii înainte de terapie [[interval 2-7]; înainte de ASCT, 76%; doar PI refractar, 6%; doar IMiD refractar, 12%; dublu refractar la PI şi IMiD, 65%) un ORR de 41% a fost observat constând din 3 foarte bune răspunsuri parţiale şi 4 PR-uri. Timpul mediu de răspuns a fost de 4 (interval 4-8) săptămâni.
Concluzii:
DARA-PH20 SC a fost bine tolerată şi a obţinut concentraţii prin ser similare cu, sau mai mari decât DARA IV cu o rată mai scăzută de IRR-uri în comparaţie cu DARA IV pe o durată de timp de perfuzie semnificativ mai scurtă. Datele preliminare sugerează că în această populaţie de pacienţi, DARA-PH20 SC poate permite o rată de răspuns similară cu a monoterapiei DARA IV. Nivelul de dozare de 1800 mg al DARA-PH20 a fost selectat ca RP2D pentru partea 2 a studiului. Aceste date timpurii susţin mai departe studiul DARA SC în studiile clinice.
Exemplul 3. Dezvoltarea de coformulări ale daratumumabului şi hialuronidazei
Au fost evaluate diferite coformulări pentru a stabili stabilitatea fizico-chimică globală şi livrarea de daratumumab şi rHuPH20 în produsul coformulat. Impactul concentraţiilor de constituent activ şi/sau al excipienţilor în formulări a fost evaluat în unele studii de stabilitate şi/sau pe animale (stabilitate la raft, stabilitate la agitare şi în studii de perfuzie pe porci). Tabelul 8 furnizează un rezumat al formulărilor care au fost utilizate în diferite studii.
Tabelul 8.
Formu lare Daratumumab (mg/mL) rHuPH20 (U/mL) His (mM) Sorbitol/ zaharoză (mM) PS20 (%m/v) Met (mg/mL) pH 1 100 500 10 300 0,04 2 5,5 2 120 2000 10 300 0,04 1 5,6 3 100 500 10 300 0,0 2 5,5 4 100 500 10 300 0,01 2 5,5 5 100 500 10 300 0,02 2 5,5 6 100 500 10 300 0,06 2 5,5 7 100 0 10 200/100 0,04 0 5,5 8 100 0 10 100/200 0,04 0 5,5 9 100 50 10 300 0,04 1 5,5 10 100 500 10 300 0,04 1 5,5 11 100 2000 10 300 0,04 1 5,5 12 100 5000 10 300 0,04 1 5,5 His: histidină Met: metionină
Intervalele excipienţilor şi constituenţilor activi în formulările testate sunt prezentate în Tabelul 9.
Tabelul 9.
Componentă formulată Interval rHuPH20 0-2000 U/mL Daratumumab 100-120 mg/mL Histidină 10 mM Sorbitol 100-300 mM Zaharoză 0-200 mM Polisorbat-20 (PS20) 0,0-0,04 % (m/v) Metionină 0 - 2 mg/mL
Formulările generate au fost testate în diferite teste pentru caracteristicile lor, incluzând evaluarea particulelor sub-vizibile, imagistică de micro flux (MFI), cromatografie de excludere dimensională (SEC), focalizare izoelectrică capilară (cIEF), SDS-PAGE (nereducătoare şi reducătoare), mapare de peptidă, volum extractabil, turbiditate, osmolalitate, şi pH.
Particule sub-vizibile (Sub-vis): Numărul de particule sub-vizibile cu dimensiunea de ≥ 10 µm sau ≥ 25 µm este uzual agregat de molecule de proteină şi poate fi testat prin metoda HIAC de obscurizare a luminii în care soluţia este trecută printr-un mic orificiu şi blocarea luminii furnizează informaţia despre dimensiunea particulei care trece prin acesta.
MFI: O ortogonală la metoda de obscurizare a luminii, imagistica de micro flux (MFI) ia instantanee de imagini ale particulelor curgând şi le retransformă înapoi în numărul de particule prezente într-un volum particular de lichid. Această metodă furnizează informaţia despre agregatele mari de proteine prezente în soluţie.
SEC: o metodă de separare cromatografică prin excludere de dimensiune în care o coloană este utilizată pentru a distribui moleculele în soluţia care curge în conformitate cu intervalul lor larg de dimensiuni. Monomerii, agregatele şi fragmentele eluează la diferite momente din coloană şi prin urmare proporţiile lor relative într-o mostră pot fi cuantificate utilizând un detector UV standard.
cIEF: Focalizarea izoelectrică capilară distribuie moleculele în conformitate cu încărcarea pe moleculă şi este un bun indicator al stabilităţii chimice globale. De exemplu deamidarea poate conduce la o modificare în încărcarea moleculei şi astfel ar fi preluată prin această metodă. Metoda furnizează o idee despre % de aciditate totală, bazicitate şi integritate ale moleculelor prezente în soluţie.
SDS (condiţii reducătoare şi nereducătoare): metoda SDS furnizează informaţia despre stabilitatea fizică a moleculei. SDS furnizează o măsură a speciilor intacte, agregate şi fragmentate prezente în soluţie. SDS nereducătoare furnizează informaţia despre respectivii constituenţi intacţi, agregaţi şi fragmentaţi ai anticorpului în timp ce SDS reducătoare (după întreruperea disulfurii) furnizează aceeaşi informaţie pentru lanţurile grele şi uşoare ale anticorpului.
Maparea peptidei: maparea peptidei este o tehnică esenţială pentru studierea structurii primare a proteinelor. Pentru farmaceuticele din proteină recombinantă, maparea peptidei este utilizată pentru dovada iniţială a caracterizării structurii. Maparea peptidei furnizează de asemenea informaţia despre modificările post translaţionale cum ar fi deamidarea, oxidarea etc.
Volum extractabil: metoda furnizează informaţia despre cantitatea/volumul de lichid care poate fi extrasă din fiolă după momentul de timp respectiv.
Turbiditate: o metodă pe baza difuziei luminii pentru a evalua stabilitatea fizică a soluţiei. O creştere în dimensiunea particulelor sau agregatelor conduce la o creştere în semnalul de difuzie al luminii şi este prin urmare preluat ca turbiditate (opalescenţă) a soluţiei. Turbiditatea este măsurată în unităţi de turbiditate nefelometrice (NTU).
Osmolalitate: furnizează o măsură a activităţii osmotice totale care este dependentă de activitatea adevărată totală a moleculelor (coeficientul de activitate multiplicat cu concentraţia). Soluţia trebuie să fie aproape de osmolalitatea serului pentru a fi injectabilă.
pH: furnizează o idee asupra stabilităţii globale şi este important că pH-ul rămâne constant pe durata de valabilitate.
Activitatea enzimatică a rHuPH20: determinarea activităţii hialuronidazei este pe baza formării unui precipitat când acidul hialuronic (HA) se leagă cu serul acidulat. Activitatea este măsurată prin incubarea hialuronidazei cu HA timp de 30 minute într-o placă cu 96 de godeuri formată la 37°C şi apoi precipitarea HA nedigerat cu adăugarea de ser acidulat. Turbiditatea rezultată este măsurată la 640 nm şi scăderea în turbiditate care rezultă din clivarea enzimatică a substratului HA este o măsură a activităţii hialuronidazei.
Stabilitatea la raft a Formulării 1 (100 mg/mL Daratumumab, 10 mM Histidină, 300 mM Sorbitol, 0,04 % PS20, 2mg/mL Metionină, 500U/mL PrHuh20, pH 5,5) a fost evaluată utilizând testele descrise. Mostre au fost puse pentru stabilitate în fiole 25R (umplute la 16 mL volum) la diferite temperaturi (5, 25 şi 40°C) şi fiolele au fost extrase pentru analiză utilizând diferite teste la diferite momente de timp (0, 1, 2, 3, 4, 5 şi/sau 6 luni). Datele indică faptul că produsul coformulat este stabil în condiţii de depozitare atȃt faţă de daratumumab cȃt şi faţă de rHuPH20 cum s-a indicat prin diferite teste. Profilul cum s-a observat pentru particule, culoarea, turbiditatea, sec etc. a fost foarte similar cu cel al anticorpilor stabili care s-au comportat bine şi datele sunt comparabile cu datele de stabilitate dintr-unele formulări de mAb comerciale.
Tabelul 10 prezintă numărul de particule în Formularea 1 în timp ce este evaluată utilizând HIAC.
Tabelul 11 prezintă numărul de particule în Formularea 1 în timp ce este evaluată utilizând MFI.
Tabelul 12 prezintă pH-ul Formulării 1 în timp.
Tabelul 13 prezintă turbiditatea Formulării 1 în timp.
Tabelul 14 prezintă proporţia de agregate cu masă moleculară mare şi de fragmente cu masă moleculară mică în Formularea 1 în timp.
Tabelul 15 prezintă speciile acidice şi bazice în Formularea 1 în timp ce este evaluată utilizând cIEF.
Tabelul 16 prezintă procentele (%) de puritate ale Formulării 1 în timp ce este evaluată utilizând SDS-PAGE redusă.
Tabelul 17 prezintă procentele (%) de puritate ale Formulării 1 în timp ce este evaluată utilizând SDS-PAGE neredusă.
Tabelul 18 prezintă procentele (%) de bioactivitate ale activităţii daratumumabului şi enzimei de rhPH20 în Formularea 1 în timp.
Tabelul 10.
Temperatură de depozitare (°C) Număr mediu cumulat/mL de particulă de dimensiuni ≥10µM sau ≥25µM 0 luni 3 luni 6 luni ≥ 10µm ≥ 25µm ≥ 10µm ≥ 25µm ≥ 10µm ≥ 25µm 5 7,17 6,33 6,5 4,8 42,50 30,83 25 7,17 6,33 5,5 1,8 110,50 81,83 40 7,17 6,33 64,5 44,8
Tabelul 11.
0 luni 3 luni 6 luni Temperatură (°C) 5 5 25 40 5 25 Particule/mL ≥ 2 - < 10µm ECD 539 1155 3668 3371 686 3581 Particule/mL ≥ 10 - < 25µm ECD 9,3 39 93 80 36 105 Particule/mL ≥ 25 - < 70µm ECD 1,4 2,6 13 9,3 7,4 7,2 Particule/mL ≥ 70µm ECD 0,5 0,2 0,2 0,2 0,0 0,5
Tabelul 12.
Temperatură de depozitare (°C) pH pe timp de depozitare (luni) 0m 1m 2m 3m 6m 5 5,7 NA 5,7 5,7 5,6 25 5,7 5,7 5,7 5,7 5,6 40 5,7 5,7 5,6 5,7 NA m: lună NA: neanalizată
Tabelul 13.
Temperatură de depozitare (°C) NTU mediu pe timp de depozitare (luni) 0m 1m 2m 3m 6m 5 3,5 3,5 3,5 3,4 25 3,5 3,5 3,6 3,7 4,6 40 3,5 4 5,5 8,2 NA m: lună NTU: unităţi de turbiditate nefelometrice NA: neanalizată
Tabelul 14.
Procentaj (%) de specii Timp de depozitare (luni) Temperatură de depozitare (°C) HMW Monomer LMW 0 5 0,74 99,25 0,01 25 0,74 99,25 0,01 40 0,74 99,25 0,01 3 5 0,84 99,16 0,02 25 1,11 98,75 0,14 40 1,87 94,50 3,64 6 5 0,89 99,10 NA 25 1,30 98,38 NA 40 NA NA NA HMW: specii cu masă moleculară mare LMW: specii cu masă moleculară mică NA: neanalizată
Tabelul 15.
Timp de depozitare (luni) Temperatură de depozitare (°C) % Maxim principal % Maxim acidic % Maxim bazic 0 5 69,2 27,8 3 25 69,2 27,8 3 40 69,2 27,8 3 3 5 68,2 28,9 2,9 25 63 32,8 4,2 40 31,3 60,2 8,5 6 5 68,1 28,7 3,2 25 55,4 38 6,6 40 NA NA NA NA: neanalizată
Tabelul 16
Temperatură de depozitare (°C) %Puritate pe timp de depozitare (în luni) 0m 1m 2m 3m 6m 5 98,16 NA 97,96 98 98,02 25 98,16 97,87 97,66 97,57 96,75 40 98,16 96,4 95 92,88 NA m: lună NA: neanalizată
Tabelul 17.
Temperatură de depozitare (°C) %Puritate pe timp de depozitare (în luni) 0 1 2 3 6 5 97,56 97,64 97,64 97,5 25 97,56 97,27 96,97 96,62 95,63 40 97,56 94,84 92,61 89,37 NA m: lună NA: neanalizată
Tabelul 18.
Moleculă Test Timp de depozitare şi temperatură 0 luni 6 luni 6 luni 5°C 25°C Daratumumab ADCC* 102 103 83 CDC* 95 101 93 PH20 Enzimatică activitate** 574 600 sau 584? 609 *Procente control **U/mL
Stabilitatea la agitare (agitare) a Formulării 1 a fost de asemenea evaluată utilizând testele de mai sus pentru a caracteriza formulările şi a studia impactul concentraţiilor PS variind chiar concentraţiile PS20 în acea formulare (Formulările 1, 3, 4, 5 şi 6 în Tabelul 8 unde PS20 a fost variat până la 0, 0,01, 0,02, 0,04, 0,06 %). Datele au indicat că coformularea a fost stabilă în condiţii de agitare atȃt faţă de daratumumab cȃt şi faţă de enzimă cum s-a indicat prin diferite teste. Profilul cum s-a observat pentru particule, culoare, turbiditate, sec etc. a fost foarte similar cu cel al anticorpilor stabili care s-au comportat bine pentru toate concentraţiile de PS dar 0 % (0% din formularea PS20 a avut particule şi nu a fost stabilă) şi datele au fost comparabile cu datele de stabilitate dintr-unele formulări mAb comerciale (datele nu sunt prezentate).
Stabilitatea la raft a Formulării 2 (120 mg/mL daratumumab, 10 mM Histidină, 300 mM Sorbitol, 0,04 % PS20, 1 mg/mL Metionină, 2000U/mL rhuPH20, pH 5,5) a fost evaluată utilizând testele descrise. Mostrele au fost puse pentru stabilitate în fiole 25R umplute la 13,27 mL volum cu revărsare (1500 mg doză) la diferite temperaturi şi fiolele au fost extrase pentru analiză utilizând diferite teste ca mai jos. Datele colectate au indicat că produsul coformulat este stabil în condiţii de depozitare atȃt faţă de daratumumab cȃt şi de asemenea faţă de rHuPH20. Profilul cum s-a observat pentru particule, culoarea, turbiditatea, sec etc. a fost foarte similar cu cel al anticorpilor stabili care s-au comportat bine şi datele au fost comparabile cu datele de stabilitate ale unor formulări mAb comerciale. rhuPH20 este foarte susceptibil la temperaturi mai ridicate şi îşi pierde toată activitatea foarte rapid când este depozitat la 40°C. Tabelul 19 prezintă caracteristicile formulării.
Tabelul 19.
Timp de depozitare, temperatură şi umiditate relativă (RH) Caracteristici şi/sau test 0 luni 1 lună 1 lună 5°C 40°C/ 75%RH 25°C/ 60%RH Număr mediu cumulat/mL de particulă de dimensiuni 2-10 µm 58,89 375,68 4285,81 Număr mediu cumulat/mL de particulă de dimensiuni 10-25 µm 3,34 12,96 1,98 Număr mediu cumulat/mL de particulă de dimensiuni ≥25 µm 1,23 0,49 0,12 PS20 (% m/v) 0,038 0,02 0,03 pH 5,6 5,6 5,6 Turbiditate (NTU) 5 11 6 % Puritate (cSDS, reducător) 98,4 98,6 98,1 % AGHC, lanţ greu aglicozilat (cSDS, reducător) 0,4 0,5 0,4 % Puritate (cSDS, nereducător) 97,7 95,2 97,7 % monomer, SE-HPLC 99,1 98,0 98,8 % agregat, SE-HPLC 0,9 1,6 1,1 % fragmente SE-HPLC <0,10 0,4 <0,10 Bioactivitate daratumumab, CDC (% control) 105 88 99 Bioactivitate daratumumab, ADCC (% control) 99 73 103 Activitate rhuPH20 (U/mL) 2205 0 2258
Formulările 3-8 au fost testate pentru stabilitatea lor la raft sau stabilitatea la agitare utilizând unele sau toate testele descrise. Datele au indicat că formulările 3-8 au fost stabile în condiţiile evaluate atȃt faţă de daratumumab cȃt şi faţă de HuPH20 (formulările 7 şi 8 nu au avut rHuPH20). Metionina a fost inclusă în formulările 1-6 şi 9-12 pentru a furniza stabilitate la oxidare adăugată. Profilul cum s-a observat pentru particule, culoare, turbiditate, sec etc. a fost foarte similar cu cel al anticorpilor stabili care s-au comportat bine şi datele au fost comparabile cu datele de stabilitate dintr-unele formulări mAb comerciale (datele nu sunt prezentate).
Stabilitatea la agitare (agitare) a Formulării 1 a fost de asemenea evaluată utilizând testele de mai sus pentru a caracteriza formulările şi a studia impactul concentraţiilor PS20 variind chiar concentraţiile PS20 în acea formulare (Formulările 1, 3, 4, 5 şi 6 în tabelul 8 unde PS20 a fost variat până la 0, 0,01, 0,02, 0,04, 0,06 %). Datele au indicat că coformularea a fost stabilă în condiţii de agitare atȃt faţă de daratumumab cȃt şi faţă de rHuPH20 cum s-a indicat prin diferite teste. Profilul cum s-a observat pentru particule, culoare, turbiditate, sec etc. a fost foarte similar cu cel al anticorpilor stabili care s-au comportat bine pentru toate concentraţiile de PS dar 0 % şi datele au fost comparabile cu datele de stabilitate dintr-unele formulări mAb comerciale (datele nu sunt prezentate).
Formulările 9-12 au fost de asemenea evaluate pentru evaluarea administrării subcutanate a daratumumabului cu concentraţii variabile de enzimă într-un model pe porcine cum s-a descris în Exemplul 2. Aceste studii au fost efectuate pentru a determina o concentraţie adecvată de rhPH20 pentru a livra 16 mL de daratumumab. Obiectivele finale au fost presiunea de perfuzie, aria umflăturii sau băşicii dacă a fost măsurabilă şi evaluarea calitativă a situsului. S-a observat creşterea dependentă de doză în presiunea de perfuzie. Toate concentraţiile rhPH20 testate (50, 500, 2000, 5000 U/mL au fost suficiente pentru a livra 16 mL de daratumumab.
LISTĂ DE SECVENŢE
<110> Janssen Biotech, Inc. Jansson, Richard Kumar, Vineet
<120> Formulări subcutanate de anticorpi anti-CD38 şi utilizările acestora
<130> JBI5070WOPCT
<140> Pentru a fi asignat
<141> 2016-11-01
<150> 62/250.016 <151> 2015-11-03
<160> 22
<170> Versiune patentln 3.5
<210> 1
<211> 300
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
<210> 2
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
<210> 4
<211> 122
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220> <223> daratumumab VH
<400> 4
<210> 5
<211> 107
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220> <223> daratumumab VL
<400> 5
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220> <223> daratumumab HCDR1
<400> 6
<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220> <223> Daratumumab HCDR2
<400> 7
<210> 8
<211> 13
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220> <223> Daratumumab HCDR3
<400> 8
<210> 9
<211> 11
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220> <223> Daratumumab LCDR1
<400> 9
<210> 10
<211> 7
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220> <223> DASNRAT
<400> 10
<210> 11
<211> 10
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220> <223> Daratumumab LCDR3
<400> 11
<210> 12
<211> 452
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220> <223> Lanţ greu daratumumab
<400> 12
<210> 13
<211> 214
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220> <223> Lanţ uşor daratumumab
<400> 13
<210> 14
<211> 122
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220> <223> mAb 003 VH
<400> 14
<210> 15
<211> 107
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220> <223> mAb 003 VL
<400> 15
<210> 16
<211> 122
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220> <223> mAb024 VH
<400> 16
<210> 17
<211> 107
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220> <223> mAb 024 VL
<400> 17
<210> 18
<211> 120
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220> <223> MOR202 VH
<400> 18
<210> 19
<211> 109
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220> <223> MR0202 VL
<400> 19
<210> 20
<211> 120
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220> <223> Izatuximab VH
<400> 20
<210> 21
<211> 107
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220> <223> Izatuximab VL
<400> 21
<210> 22
<211> 509
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220> <223> rHuPH20
<400> 22

Claims (21)

1. O compoziţie farmaceutică cuprinzând un anticorp anti-CD38 şi o hialuronidază, în care: a) anticorpul cuprinde o regiune cariabilă a lanţului greu (VH) cu SEQ ID NO: 4 şi o regiune variabilă a lanţului uşor (VL) cu SEQ ID NO: 5; şi b) compoziţia cuprinde aproximativ 1.800 mg de anticorp anti-CD38 şi de la aproximativ 30.000 U până la aproximativ 45.000 U de hialuronidază.
2. Compoziţia farmaceutică conform revendicării 1: a) cuprinzând suplimentar un purtător acceptabil farmaceutic; şi/sau b) care esye o combinaţie fixată sau o combinaţie nefixată.
3. Compoziţia farmaceutică conform revendicării 1 sau revendicării 2, cuprinzând: a) de la aproximativ 20 mg/mL până la aproximativ 160 mg/mL de anticorp anti-CD38; b) de la aproximativ 20 mg/mL până la aproximativ 140 mg/mL de anticorp anti-CD38; c) de la aproximativ 20 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38; d) de la aproximativ 40 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38; e) de la aproximativ 60 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38; f) de la aproximativ 80 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38; sau g) de la aproximativ 100 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38.
4. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia din revendicările 1-3, cuprinzând a) aproximativ 20 mg/mL de anticorp anti-CD38; b) aproximativ 100 mg/mL de anticorp anti-CD38; sau c) aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38.
5. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu oricare din revendicările 1-4, cuprinzând: a) de la aproximativ 500 U/ml până la aproximativ 5.000 U/ml de hialuronidază; b) de la aproximativ 1.000 U/ml până la aproximativ 5.000 U/ml de hialuronidază; c) de la aproximativ 2.000 U/ml până la aproximativ 5.000 U/ml de hialuronidază; d) de la aproximativ 500 U/ml până la aproximativ 2.000 U/ml de hialuronidază; sau e) de la aproximativ 1.000 U/ml până la aproximativ 2.000 U/ml de hialuronidază.
6. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu oricare din revendicările 1-5, cuprinzând: a) aproximativ 500 U/ml de hialuronidază; b) aproximativ 2.000 U/ml de hialuronidază; sau c) aproximativ 5.000 U/ml de hialuronidază.
7. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu oricare din revendicările 1-6, cuprinzând aproximativ 45.000 U de hialuronidază.
8. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu oricare din revendicările 1-7, în care anticorpul anti-CD38 cuprinde un lanţ greu al SEQ ID NO: 12 şi un lanţ uşor al SEQ ID NO: 13.
9. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu oricare din revendicările 1-8, cuprinzând de la aproximativ 20 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5 în aproximativ 25 mM acetic acid, aproximativ 60 mM clorură de sodiu, aproximativ 140 manitol şi aproximativ 0.04% w/v polisorbat-20 (PS-20); la pH de aproximativ 5,5; şi aproximativ de la 30.000 U până la aproximativ 45.000 U de hialuronidază în 10 mM L-histidină, 130 mM NaCl, 10 mM L-metionină, 0,02% Polisorbat-80, pH 6,5, în care opţional hialuronidaza este rHuPH20 (SEQ ID NO: 22), care opţional este o combinaţie nefixată.
10. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu oricare din revendicările 1-8, cuprinzând a) aproximativ 20 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5 în aproximativ 25 mM acetic acid, aproximativ 60 mM clorură de sodiu, aproximativ 140 manitol şi aproximativ 0,04% w/v polisorbat-20 (PS-20); la pH de aproximativ 5,5; şi b) aproximativ 45.000 U de hialuronidază în 10 mM L-histidină, 130 mM NaCl, 10 mM L-metionină, 0,02% Polisorbat-80, pH 6,5, în care opţional hialuronidaza este rHuPH20 (SEQ ID NO: 22), care opţional este o combinaţie nefixată.
11. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu oricare din revendicările 1-8, cuprinzând: a) de la aproximativ 1 mg/mL până la aproximativ 180 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5; b) de la aproximativ 50 U/ml până la aproximativ 5.000 U/ml de hialuronidază; c) de la aproximativ 5 mM până la aproximativ 50 mM histidină; şi d) de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 400 mM sorbitol; opţional:
i) cuprinzând opţional de la aproximativ 0,01% w/v până la aproximativ 0,1% \tabPS-20; şi/sau de la aproximativ 0,1 mg/mL până la aproximativ 2,5 mg/mL \tabmetionină; sau
ii) cuprinzând de la aproximativ 100 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL de \tabanticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5; de \tabla aproximativ 50 U/ml până la aproximativ 5.000 U/ml de hialuronidază; \tabaproximativ 10 mM histidină; şi de la aproximativ 100 mM până la aproximativ \tab300 mM sorbitol; uprinzând opţional suplimentar de la aproximativ 0,01% w/v \tabpână la aproximativ 0,04% w/v PS-20; şi de la aproximativ 1 mg/mL până la \tabaproximativ 2 mg/mL metionină.
12. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu oricare din revendicările 1-8 sau 11, cuprinzând aproximativ 100 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5; aproximativ 2.000 U/ml de rHuPH20; aproximativ 10 mM histidină; aproximativ 300 mM sorbitol; aproximativ 0,04% w/v PS-20; şi aproximativ 1 mg/mL metionină; pH de aproximativ 5,5.
13. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu oricare din revendicările 1-12: a) în care hialuronidaza este rHuPH20 (SEQ ID NO: 22); şi/sau b) care este într-o formă de dozare unitară.
14. O compoziţie farmaceutică pentru utilizare într-o metodă de tratare a cancerului la un subject, în care metoda cuprinde administrarea compoziţiei farmaceutice subcutanat unui subject şi în care compoziţia farmaceutică cuprinde un anticorp anti-CD38 şi o hialuronidaza, în care: a) anticorpul cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu (VH) a SEQ ID NO: 4 şi o regiune variabilă alanţului uşor (VL) a SEQ ID NO: 5; şi b) compoziţia cuprinde aproximativ 1.800 mg de anticorp anti-CD38 şi de la aproximativ 30.000 U până la aproximativ 45.000 U de hialuronidază.
15. Compoziţia farmaceutică pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 14: a) în care compoziţia farmaceutică este o combinaţie fixată sau o combinaţie nefixată; b) în care compoziţia farmaceutică cuprinde de la aproximativ 20 mg/mL până la aproximativ 160 mg/mL, de la aproximativ 20 mg/mL până la aproximativ 140 mg/mL, de la aproximativ 20 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL, de la aproximativ 40 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL, de la aproximativ 60 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL, de la aproximativ 80 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL, de la aproximativ 100 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL, aproximativ 20 mg/mL, aproximativ 100 mg/mL sau aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38; c) în care compoziţia farmaceutică cuprinde de la aproximativ 500 U/ml până la aproximativ 5.000 U/ml, de la aproximativ 1.000 U/ml până la aproximativ 5.000 U/ml, de la aproximativ 2.000 U/ml până la aproximativ 5.000 U/ml, de la aproximativ 50 U/ml până la aproximativ 2.000 U/ml, de la aproximativ 500 U/ml până la aproximativ 2.000 U/ml, de la aproximativ 1.000 U/ml până la aproximativ 2.000 U/ml, aproximativ 500 U/ml, aproximativ 2.000 U/ml sau aproximativ 5.000 U/ml de hialuronidază; şi/sau d) în care compozitia farmaceutică cuprinde aproximativ 1.800 mg de anticorp anti-CD38 şi aproximativ 45.000 U de hialuronidază.
16. Compoziţia farmaceutică pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 14 sau cu revendicarea 15, în care compoziţia farmaceutică cuprinde: a) aproximativ 20 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5, de la aproximativ 30.000 U până la aproximativ 45.000 U de hialuronidază, aproximativ 25 mM acetic acid, aproximativ 60 mM clorură de sodiu, aproximativ 140 mM manitol; şi aproximativ 0,04% w/v polisorbat-20 (PS-20), pH de aproximativ 5,5; b) de la aproximativ 1 mg/mL până la aproximativ 180 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5, de la aproximativ 50 U/ml pâna la aproximativ 5.000 U/ml de hialuronidază, de la aproximativ 5 mM până la aproximativ 50 mM histidină şi de la aproximativ 50 mM până la aproximativ 400 mM sorbitol, cuprinzând opţional suplimentar de la aproximativ 0,01% w/v pâna la aproximativ 0,1% w/v PS-20 şi/sau de la aproximativ 0,1 mg/mL până la aproximativ 2,5 mg/mL metionină; sau c) de la aproximativ 100 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL de anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5, de la aproximativ 50 U/ml până la aproximativ 5.000 U/ml de hialuronidază, aproximativ 10 mM histidină şi de la aproximativ 100 mM până la aproximativ300 mM sorbitol, cuprinzând opţional suplimentar de la aproximativ 0,01% w/v până la aproximativ 0,04% w/v PS-20 şi/sau de la aproximativ 1 mg/mL până la aproximativ 2 mg/mL metionină.
17. Compoziţia farmaceutică pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre revendicările 14-16: a) în care hialuronidaza este rHuPH20 (SEQ ID NO: 22); b) în care cancerul is: i) o tumoare solidă; sau ii) o malignitate hematologică pozitivă CD38, în care opţional, malignitatea hematologică pozitivă CD38 este un mielom multiplu, un limfom folicular, un limfom difuz cu celule B mari, o amiloidoza a lanţului uşor, un limfom non-Hodgkin, o leucemie limfoblastică acută, un limfom cu celule manta, o leucemie mieloidă acută sau o leucemie limfocitară cronică, cum ar fi în care malignitatea hematologică pozitivă CD38 este mielom multiplu; c) administrarea suplimentara a unui al doilea agent terapeutic, de exemplu în care al doilea agent terapeutic este un inhibitor de proteazom, un agent de alchilare sau un derivat de acid glutamic, sau combinaţii ale acestora, cum ar fi în care: i) inhibitorul de proteazom este bortezomib, carfilzomib sau ixazomib; ii) agentul de alchilare este busulfan, ciclofosfamidă, bendamustină, clorambucil, carboplatin, cisplatin, temozolomidă, melfalan, carmustină, lomustină, dacarbazină, oxaliplatin, ifosfamidă, mecloretamină, tiotepa, trabectedin sau streptozocin; şi iii) derivatul de acid glutamic este lenalidomidă talidomidă sau pomalidomidă; şi/sau d) administrarea suplimentară a unui corticosteroid, în care opţional corticosteroidul este dexametazonă sau prednison, cum ar fi în care corticosteroidul este dexametazonă.
18. O formă de dozare unitară, cuprinzând a) un anticorp anti-CD38 cuprinzând VH a SEQ ID NO: 4 şi VL a SEQ ID NO: 5 într-o cantitate de aproximativ 1.800 mg; b) o hialuronidază într-o cantitate de la aproximativ 30.000 U până la aproximativ 45.000 U; c) histidină la o concentraţie de la aproximativ 5 mM până la aproximativ 15 mM; d) sorbitol la o concentraţie de la aproximativ 100 mM până la aproximativ 300 mM; e) PS-20 la o concentraţie de la aproximativ 0,01% w/v până la aproximativ 0,04 % w/v; şi f) metionină la o concentraţie de la aproximativ 1 mg/mL pâna la aproximativ 2 mg/mL, la un pH de aproximativ 5,5; în care opţional: i) histidina este prezenta la o concentraţie de aproximativ 10 mM; ii) sorbitolul este prezent la o concentraţie de aproximativ 300 mM; iii) polisorbatul este prezent la o concentraţie de aproximativ 0,04% w/v; iv) metionina este prezentă la o concentraţie de aproximativ 1 mg/mL; v) cuprinzând sucroză la o concentraţie de la aproximativ 100 mM până la aproximativ 200 mM; şi/sau vi) hialuronidaza este rHuPH20 (SEQ ID NO: 22).
19. Un container cuprinzând forma de dozare unitară de la revendicarea 18.
20. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu oricare din revendicările 1-13, compoziţia farmaceutică pentru utilizare în conformitate cu oricare din revendicările 14-17, forma de dozare unitară conform cu revendicarea 18, sau containerul conform revendicării 19, în care anticorpul anti-CD38: a) este din subtipul IgG1/κ; şi/sau b) induce uciderea celulelor tumorale care exprimă CD38 prin citotoxicitatea mediată de celulele dependente de anticorp (ADCC), fagocitoza celulelor dependente de anticorp (ADCP), citotoxicitatea dependentă de complement (CDC), apoptoză, sau modularea activităţii enzimatice CD38.
21. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu oricare din revendicările 1-13, compoziţia farmaceutică pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre revendicările 14-17, forma de dozare unitară din revendicarea 18, sau containerul din revendicarea 19, în care anticorpul anti-CD38 este daratumumab.
MDE20210542T 2015-11-03 2016-11-01 Formulări subcutanate de anticorpi anti-CD38 și utilizări ale acestora MD3827845T2 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562250016P 2015-11-03 2015-11-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3827845T2 true MD3827845T2 (ro) 2022-09-30

Family

ID=58634408

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20210542T MD3827845T2 (ro) 2015-11-03 2016-11-01 Formulări subcutanate de anticorpi anti-CD38 și utilizări ale acestora
MDE20180897T MD3370770T2 (ro) 2015-11-03 2016-11-01 Formulări subcutanate de anticorpi anti-CD38 și utilizări ale acestora

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20180897T MD3370770T2 (ro) 2015-11-03 2016-11-01 Formulări subcutanate de anticorpi anti-CD38 și utilizări ale acestora

Country Status (38)

Country Link
US (8) US10385135B2 (ro)
EP (4) EP3827845B1 (ro)
JP (6) JP7027321B2 (ro)
KR (1) KR20180067693A (ro)
CN (3) CN119950704A (ro)
AR (1) AR106582A1 (ro)
AU (3) AU2016350717B2 (ro)
BR (1) BR112018008901A8 (ro)
CA (2) CA3004152C (ro)
CL (1) CL2018001202A1 (ro)
CO (1) CO2018005616A2 (ro)
CR (1) CR20180251A (ro)
CY (2) CY1124004T1 (ro)
DK (2) DK3827845T3 (ro)
EA (2) EA202190808A2 (ro)
EC (1) ECSP18040758A (ro)
ES (2) ES2912729T3 (ro)
HR (2) HRP20210274T1 (ro)
HU (1) HUE053366T2 (ro)
IL (2) IL259075A (ro)
LT (2) LT3370770T (ro)
MA (2) MA43187B1 (ro)
MD (2) MD3827845T2 (ro)
MX (3) MX387587B (ro)
MY (1) MY202415A (ro)
NI (1) NI201800056A (ro)
PE (1) PE20181365A1 (ro)
PH (1) PH12018500950B1 (ro)
PL (2) PL3827845T3 (ro)
PT (2) PT3370770T (ro)
RS (2) RS63210B1 (ro)
SG (1) SG11201803678SA (ro)
SI (2) SI3370770T1 (ro)
SM (2) SMT202200243T1 (ro)
SV (1) SV2018005683A (ro)
TW (4) TWI838196B (ro)
WO (1) WO2017079150A1 (ro)
ZA (1) ZA201907815B (ro)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1914242A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
EP3191187B1 (en) 2014-09-09 2021-07-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-cd38 antibodies
JP6802791B2 (ja) 2014-12-04 2020-12-23 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 急性骨髄性白血病の治療のための抗ｃｄ３８抗体
BR112017024877A2 (pt) 2015-05-20 2019-09-17 Janssen Biotech, Inc. anticorpo anti-cd38 e seu uso no tratamento de amiloidose de cadeia leve e outras malignidades hematológicas positivas para cd38
NZ777133A (en) 2015-06-22 2025-05-02 Janssen Biotech Inc Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
MD3827845T2 (ro) 2015-11-03 2022-09-30 Janssen Biotech Inc Formulări subcutanate de anticorpi anti-CD38 și utilizări ale acestora
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
US20190233533A1 (en) 2016-06-28 2019-08-01 Umc Utrecht Holding B.V. Treatment Of IgE-Mediated Diseases With Antibodies That Specifically Bind CD38
EP3484923A1 (en) 2016-07-15 2019-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods and materials for assessing response to plasmablast- and plasma cell-depleting therapies
KR20240155979A (ko) * 2017-05-30 2024-10-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-lag-3 항체 또는 항-lag-3 항체 및 항-pd-1 또는 항-pd-l1 항체를 포함하는 조성물
KR102713203B1 (ko) 2017-05-30 2024-10-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lag-3 양성 종양의 치료
MA50514A (fr) 2017-10-31 2020-09-09 Janssen Biotech Inc Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque
CN112739715A (zh) 2018-01-12 2021-04-30 武田药品工业株式会社 抗cd38抗体的皮下给药
CN110144008B (zh) * 2018-02-12 2021-03-19 杭州尚健生物技术有限公司 Cd38蛋白抗体及其应用
US20210047427A1 (en) * 2018-03-28 2021-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Subcutaneous dosing of anti-cd38 antibodies
EP3781192A1 (en) * 2018-04-16 2021-02-24 Merck Patent GmbH Additives for protein formulations to improve thermal stability
CA3100157A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers and enhancing efficacy of t cell redirecting therapeutics
US12371683B2 (en) 2018-07-25 2025-07-29 Alteogen Inc. Hyaluronidase variants and pharmaceutical composition comprising the same
JP7467438B2 (ja) 2018-10-18 2024-04-15 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 抗ｒｓｖ抗体の製剤及びその使用方法
CN113015748B (zh) 2018-10-31 2025-12-12 默沙东有限责任公司 抗人pd-1抗体晶体及其使用方法
CN113316458B (zh) 2018-11-07 2024-08-02 默沙东有限责任公司 抗lag3抗体和抗pd-1抗体的共制剂
MA54248A (fr) 2018-11-13 2021-09-22 Janssen Biotech Inc Régulation de métaux traces pendant la production d'anticorps anti-cd38
CN111303293B (zh) * 2018-11-14 2022-08-30 杭州尚健生物技术有限公司 一种融合蛋白及其用途
KR20210104736A (ko) 2018-12-14 2021-08-25 모르포시스 아게 항체 제형
CN113924099A (zh) 2019-02-12 2022-01-11 普罗塞纳生物科学有限公司 针对免疫球蛋白轻链的单克隆抗体与抗体产生细胞和其他免疫细胞上的cd38细胞膜分子的组合治疗al淀粉样变性
JP7619953B2 (ja) 2019-03-05 2025-01-22 プロシーナ バイオサイエンシーズ リミテッド Ａｌアミロイドーシスを処置する方法
EP3935087A4 (en) * 2019-03-08 2022-12-07 Cedars-Sinai Medical Center ANTI-CD38 AGENTS FOR DESENSITIZATION AND THE TREATMENT OF ANTIBODY-MEDIATED REJECTION OF ORGAN TRANSPLANTS
CN120053667A (zh) 2019-03-25 2025-05-30 阿特根公司 用于皮下注射的包含人透明质酸酶ph20变体和药物的药物组合物
US20200330593A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-22 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Bortezomib, Mephalan and Prednisone
US20200308297A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses
US20200308296A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone
WO2020194244A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses in combination with bortezomib and dexamethasone
WO2020194243A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses in combination with lenalidomide and dexamethasone
US20200397896A1 (en) * 2019-04-19 2020-12-24 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
WO2020212911A2 (en) * 2019-04-19 2020-10-22 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies comprising daratumumab, bortezomib, thalidomide and dexamethasone and their uses
WO2020212912A1 (en) * 2019-04-19 2020-10-22 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies comprising daratumumab, bortezomib, thalidomide and dexamethasone and their uses
KR20220003562A (ko) * 2019-04-23 2022-01-10 사노피 항-cd38 항체 및 제형
US11655302B2 (en) 2019-06-10 2023-05-23 Sanofi Anti-CD38 antibodies and formulations
EP3980064A1 (en) * 2019-06-10 2022-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combination therapies using cd-38 antibodies
TW202133879A (zh) * 2019-12-05 2021-09-16 美商賽諾菲阿凡提斯美國有限責任公司 用於皮下投予之抗cd38抗體的調配物
KR20220130724A (ko) * 2020-01-16 2022-09-27 젠맵 에이/에스 Cd38 항체의 제제 및 그의 용도
WO2021195362A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Seagen Inc. Methods of treating multiple myeloma
WO2021202863A1 (en) * 2020-04-02 2021-10-07 Promab Biotechnologies, Inc. Human ror-1 antibody and anti-ror-1-car-t cells
EP4143232A1 (en) * 2020-04-29 2023-03-08 Onyx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple myeloma with a triplet therapy of carfilzomib, dexamethasone, and an antibody that specifically recognizes cd38
US20230218618A1 (en) * 2020-05-15 2023-07-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Administration of sumo-activating enzyme inhibitor and anti-cd38 antibodies
CN113797161A (zh) * 2020-06-11 2021-12-17 上海宝济药业有限公司 一种重组人透明质酸酶的液体制剂及其应用
EP4194551A4 (en) 2020-08-07 2024-08-28 Alteogen, Inc. PROCESS FOR PRODUCING RECOMBINANT HYALURONIDASE
AU2021364837A1 (en) 2020-10-23 2023-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
US20220202859A1 (en) * 2020-12-23 2022-06-30 Crispr Therapeutics Ag Cancer treatment using cd38 inhibitor and/or lenalidomide and t-cells expressing a chimeric antigen receptor
WO2022141232A1 (zh) * 2020-12-30 2022-07-07 上海宝济药业有限公司 一种重组人透明质酸酶制剂及其应用
EP4326288A1 (en) 2021-04-21 2024-02-28 Indapta Therapeutics, Inc. Methods of treatment and dosing of natural killer cell compositions
US11694876B2 (en) 2021-12-08 2023-07-04 Applied Materials, Inc. Apparatus and method for delivering a plurality of waveform signals during plasma processing
CA3259982A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Indapta Therapeutics, Inc. COMBINATION OF MODIFIED NATURAL KILLER (NK) CELLS AND ANTIBODY THERAPY AND ASSOCIATED METHODS
CR20250057A (es) * 2022-07-26 2025-08-13 Biocad Joint Stock Co Composición farmacéutica de anticuerpo anti-cd20 y uso de la misma
WO2026028163A1 (en) 2024-08-01 2026-02-05 Janssen Biotech, Inc. Methods for treating high-risk smoldering multiple myeloma
WO2026043335A1 (ko) * 2024-08-22 2026-02-26 (주)셀트리온 안정한 약제학적 제제
WO2026046348A1 (zh) * 2024-08-30 2026-03-05 杭州九源基因生物医药股份有限公司 抗cd38抗体的稳定药物制剂及其用途

Family Cites Families (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US250016A (en) 1881-11-22 Refrigerating apparatus
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
WO1988001649A1 (en) 1986-09-02 1988-03-10 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
WO1989008114A1 (en) 1988-02-25 1989-09-08 The General Hospital Corporation Rapid immunoselection cloning method
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
WO1992001049A2 (en) 1990-07-13 1992-01-23 The General Hospital Corporation Cd53 cell surface antigen and use thereof
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
ATE463573T1 (de) 1991-12-02 2010-04-15 Medimmune Ltd Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken
DK0672142T3 (da) 1992-12-04 2001-06-18 Medical Res Council Multivalente og multispecifikke bindingsproteiner samt fremstilling og anvendelse af disse
WO1994017184A1 (en) 1993-01-29 1994-08-04 Schering Corporation Modulation of physiological responses of lymphocytes by cd38 or antibodies thereto
GB9424449D0 (en) 1994-12-02 1995-01-18 Wellcome Found Antibodies
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
AUPO591797A0 (en) 1997-03-27 1997-04-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation High avidity polyvalent and polyspecific reagents
JP4233608B2 (ja) 1996-10-15 2009-03-04 塩野義製薬株式会社 自己抗体測定方法
EP0932417B1 (en) 1996-10-17 2003-03-05 Immunomedics, Inc. Non-antigenic toxin-conjugate and fusion protein of internalizing receptor system
WO2000006194A2 (en) 1997-02-05 2000-02-10 Biotransplant, Inc. Depletion of cells responsible for antibody-mediated graft rejection
EP0975674B1 (en) 1997-05-02 2005-08-17 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Immunotoxins, comprising an onc protein, directed against malignant cells
AU770718B2 (en) 1998-06-05 2004-02-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of genetically engineered antibodies to CD38 to treat multiple myeloma
US7223397B1 (en) 1999-01-07 2007-05-29 Research Development Foundation Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US7829693B2 (en) 1999-11-24 2010-11-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene
KR100737090B1 (ko) 2000-02-15 2007-07-06 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 축합 이미다졸륨 유도체
FR2807767B1 (fr) 2000-04-12 2005-01-14 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps monoclonaux anti-d
AU6541801A (en) 2000-06-22 2002-01-02 Idec Pharma Corp Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
EP1174440A1 (en) 2000-07-19 2002-01-23 U-BISys B.V. A selectively-expressed epitope on the human CD38 molecule detected by a phage display library-derived human scFv antibody fragment
AU1331802A (en) 2000-10-17 2002-04-29 Trudeau Inst Inc Cd38 modulated chemotaxis
US20070042436A1 (en) 2000-10-17 2007-02-22 Lund Frances E CD38 modulated chemotaxis
US6833441B2 (en) 2001-08-01 2004-12-21 Abmaxis, Inc. Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers
US20040166490A1 (en) 2002-12-17 2004-08-26 Morris David W. Novel therapeutic targets in cancer
DE60317677T2 (de) 2002-06-13 2008-10-30 Crucell Holland B.V. Ox40 (=cd134) rezeptor agonisten und therapeutische verwendung
AU2004218354B2 (en) 2003-03-05 2009-10-01 Halozyme, Inc. Soluble hyaluronidase glycoprotein (sHASEGP), process for preparing the same, uses and pharmaceutical compositions comprising thereof
EP1614686B1 (en) 2003-04-15 2014-05-07 Astellas Pharma Inc. Bromide and its crystal
US7543051B2 (en) 2003-05-30 2009-06-02 Borland Software Corporation Method of non-intrusive analysis of secure and non-secure web application traffic in real-time
KR20160014775A (ko) 2003-05-30 2016-02-11 제넨테크, 인크. 항-ｖｅｇｆ 항체를 사용한 치료
US8597911B2 (en) 2003-06-11 2013-12-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for producing antibodies
US7902338B2 (en) 2003-07-31 2011-03-08 Immunomedics, Inc. Anti-CD19 antibodies
EP1689435A4 (en) 2003-10-22 2007-10-03 Univ Rochester ANTI-THYMOCYTE ANTISERUM AND ITS USE FOR TRIGGERING B-CELL APOPTOSIS
DK1684805T3 (da) 2003-11-04 2010-10-04 Novartis Vaccines & Diagnostic Anvendelse af antagonist anti-CD40-monoklonale antistoffer til behandling af multipel myeloma
ATE536376T1 (de) 2003-12-23 2011-12-15 Crucell Holland Bv Humanes bindungsmolekül gegen cd1a
NZ548990A (en) 2004-02-06 2009-06-26 Morphosys Ag Anti-CD38 human antibodies and uses therefor
AU2005235811B2 (en) 2004-02-06 2011-11-03 Morphosys Ag Anti-CD38 human antibodies and uses therefor
EP3312196B1 (en) 2005-03-23 2019-07-17 Genmab A/S Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma
TWI671403B (zh) 2005-03-31 2019-09-11 中外製藥股份有限公司 控制組裝之多肽的製造方法
ES2720160T3 (es) 2005-05-09 2019-07-18 Ono Pharmaceutical Co Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1(PD-1) y métodos para tratar el cáncer usando anticuerpos dirigidos contra PD-1 solos o junto con otras sustancias inmunoterapéuticas
US20090123950A1 (en) 2005-05-24 2009-05-14 Morphosys Ag Generation And Profiling Of Fully Human Hucal Gold®-Derived Therapeutic Antibodies Specific For Human CD38
NZ596992A (en) 2005-06-30 2013-07-26 Abbott Lab Il-12/p40 binding proteins
KR20150139636A (ko) 2005-10-12 2015-12-11 모르포시스 아게 인간 ｃｄ38에 특이적인 완전 인간 ｈｕｃａｌ ｇｏｌｄ-유도 치료 항체들의 생성 및 프로파일링
BRPI0619586A2 (pt) 2005-12-09 2018-08-28 Seattle Genetics Inc método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio associado com cd40
ES2395969T3 (es) 2006-03-24 2013-02-18 Merck Patent Gmbh Dominios de proteínas heterodiméricas genéticamente modificados
EP2035456A1 (en) 2006-06-22 2009-03-18 Novo Nordisk A/S Production of bispecific antibodies
WO2008016702A2 (en) 2006-08-02 2008-02-07 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Combined use of (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic
WO2008073160A2 (en) 2006-08-17 2008-06-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for converting or inducing protective immunity
NZ576122A (en) * 2006-09-26 2012-09-28 Genmab As Anti-cd38 plus corticosteroids plus a non-corticosteroid chemotherapeutic for treating tumors
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
US8455626B2 (en) * 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
US7618992B2 (en) 2006-12-29 2009-11-17 Astellas Pharma Inc. Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents
WO2008116103A2 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Imclone Llc Stable antibody formulations
EP2139924B1 (en) 2007-03-29 2016-07-06 Genmab A/S Bispecific antibodies and methods for production thereof
AU2008232903B9 (en) 2007-03-30 2013-09-05 Medimmune Llc Antibodies with decreased deamidation profiles
PE20090329A1 (es) 2007-05-30 2009-03-27 Abbott Lab Anticuerpos humanizados contra el globulomero ab(20-42) y sus usos
CA2688563A1 (en) 2007-06-01 2008-12-11 Biogen Idec Ma Inc. Cripto binding molecules
JP5191537B2 (ja) 2007-06-18 2013-05-08 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー ヒトのプログラムされたデスレセプターｐｄ−１に対する抗体
US20090076249A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 Michel De Weers Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
RU2491095C2 (ru) 2007-11-09 2013-08-27 Новартис Аг Применения анти-cd40-антител
WO2009062504A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Tnm Farmguard Aps Secure communication between a client and devices on different private local networks using the same subnet addresses
WO2009074807A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Imperial Innovations Limited Methods
ES2564523T3 (es) 2007-12-19 2016-03-23 Janssen Biotech, Inc. Diseño y generación de bibliotecas de presentación en fago por pIX de novo humanas mediante fusión con pIX o pVII, vectores, anticuerpos y métodos
SI2235064T1 (sl) 2008-01-07 2016-04-29 Amgen Inc. Metoda za izdelavo heterodimernih molekul - protitelesa fc z uporabo elektrostatičnih usmerjevalnih učinkov
JP2011517320A (ja) 2008-03-03 2011-06-02 ダイアックス コーポレーション メタロプロテアーゼ９結合タンパク質およびメタロプロテアーゼ２結合タンパク質
EP4269578B8 (en) 2008-03-06 2024-07-17 Halozyme, Inc. Soluble hyaluronidase composition
TWI489994B (zh) 2008-03-17 2015-07-01 Baxter Healthcare Sa 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法
MY163544A (en) 2008-03-25 2017-09-29 Roche Glycart Ag Use of a type ii anti-cd20 antibody with increased antibody dependent cellular cytotoxicity (adcc) in combination with cyclophosphamide, vincristine and doxorubicine for treating non-hodgkin's lymphomas
NZ601248A (en) * 2008-04-14 2014-06-27 Halozyme Inc Modified hyaluronidases and uses in treating hyaluronan-associated diseases and conditions
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
JP5646457B2 (ja) 2008-04-29 2014-12-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用
RS58827B1 (sr) 2008-11-07 2019-07-31 Amgen Res Munich Gmbh Tretiranje akutne limfoblastne leukemije
EP2191841A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine
EP2191843A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide
EP2191840A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan
EP2191842A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
SG172855A1 (en) 2009-01-29 2011-08-29 Abbott Lab Il-1 binding proteins
SG173705A1 (en) 2009-03-05 2011-09-29 Abbott Lab Il-17 binding proteins
CN102459346B (zh) 2009-04-27 2016-10-26 昂考梅德药品有限公司 制造异源多聚体分子的方法
SMT202000092T1 (it) 2009-05-14 2020-05-08 Ambit Biosciences Corp Formulazione essiccata a spruzzo o liofilizzata di ac220
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
HRP20160530T1 (hr) 2009-09-17 2016-07-29 Baxalta Incorporated Stabilna ko-formulacija hijaluronidaze i imunoglobulina, te postupci njezine uporabe
CN102666874B (zh) 2009-10-07 2016-06-01 宏观基因有限公司 由于岩藻糖基化程度的改变而表现出改善的效应子功能的含Fc区的多肽及其使用方法
EP2327725A1 (en) 2009-11-26 2011-06-01 InflaRx GmbH Anti-C5a binding moieties with high blocking activity
BR112012022223B1 (pt) 2010-03-01 2022-08-09 Cytodyn Inc Formulação de proteína concentrada, uso e método de preparação da mesma
GB201003701D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Cilian Ag System for the expression of a protein
US20130137134A1 (en) 2010-03-29 2013-05-30 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Method and system for detecting and monitoring hematological cancer
PL2560993T3 (pl) 2010-04-20 2024-11-04 Genmab A/S Heterodimeryczne białka zawierające region FC przeciwciała i sposoby ich wytwarzania
CA2797981C (en) 2010-05-14 2019-04-23 Rinat Neuroscience Corporation Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them
EP3613774A1 (en) 2010-06-09 2020-02-26 Genmab A/S Antibodies against human cd38
EP2420253A1 (en) 2010-08-20 2012-02-22 Leadartis, S.L. Engineering multifunctional and multivalent molecules with collagen XV trimerization domain
CN103118706B (zh) 2010-09-27 2016-05-18 莫佛塞斯公司 抗cd38抗体与来那度胺或硼替佐米用于治疗多发性骨髓瘤和nhl
AU2011325833C1 (en) 2010-11-05 2017-07-13 Zymeworks Bc Inc. Stable heterodimeric antibody design with mutations in the Fc domain
EP2638067A2 (en) 2010-11-08 2013-09-18 Genentech, Inc. Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
UA112170C2 (uk) 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
CL2013001944A1 (es) 2010-12-30 2014-09-12 Takeda Pharmaceutical Anticuerpo aislado que se une especificamente a cd38 humana y cd38 de cinomolgo; acido nucleico que lo codifica; celula huesped; metodo de produccion; y su uso para tratar una enfermedad autoinmune.
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
PT2688887E (pt) 2011-03-23 2015-07-06 Amgen Inc Inibidores duais tricíclicos fusionados de cdk 4/6 e flt3
WO2012136732A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Ab Science Treatment of multiple myeloma with masitinib
US20130011378A1 (en) 2011-06-17 2013-01-10 Tzung-Horng Yang Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
EP2561868A1 (en) 2011-08-24 2013-02-27 Anton Bernhard Van Oosten Pharmaceutical compositions comprising hydroxychloroquine (HCQ), Curcumin, Piperine/BioPerine and uses thereof in the medical field
US20140309183A1 (en) 2011-08-24 2014-10-16 David Kerr Low-Dose Combination Chemotherapy
EP3559049B1 (en) 2011-10-28 2025-06-11 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Polypeptide constructs and uses thereof
WO2013083140A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 N.V. Nutricia Beta-lactoglobulin peptides for treating cow's milk protein allergy
BR112014016195A2 (pt) 2011-12-30 2020-10-27 Halozyme, Inc. variantes de polipeptídio ph20, formulações e usos das mesmas
JP2015509526A (ja) 2012-03-07 2015-03-30 カディラ ヘルスケア リミティド 医薬製剤
US9913822B2 (en) 2012-04-04 2018-03-13 Halozyme, Inc. Combination therapy with an anti-hyaluronan agent and therapeutic agent
US9212224B2 (en) 2012-05-15 2015-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies that bind PD-L1 and uses thereof
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
BR112015006731A2 (pt) 2012-09-25 2017-07-04 Morphosys Ag combinações e usos das mesmas
EP2914302B1 (en) 2012-11-05 2017-01-04 MorphoSys AG Radiolabelled antibody and uses thereof
UA118255C2 (uk) 2012-12-07 2018-12-26 Санофі Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід
EA031025B1 (ru) 2012-12-21 2018-11-30 Сиэтл Дженетикс, Инк. Антитела против ntb-a и связанные с ними композиции и способы
CA2896058A1 (en) 2012-12-24 2014-07-03 Abbvie Inc. Prolactin receptor binding proteins and uses thereof
WO2014142220A1 (ja) 2013-03-13 2014-09-18 アステラス製薬株式会社 抗腫瘍剤
US20140271644A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination/adjuvant therapy for wt-1-positive disease
FI3677591T3 (fi) 2013-04-29 2023-04-03 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-cd38-vasta-aineet ja fuusiot heikennetylle interferonille alfa-2b
US20140356318A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Israel Barken Adoptive cell therapy with specific regulatory lymphocytes
CA2919513A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Matthew J. Goldstein Medical uses of cd38 agonists
US20150118251A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Sanofi Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers
EP3066125A2 (en) 2013-11-06 2016-09-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical combinations comprising cd33 antibodies and de-methylating agents
TWI728373B (zh) 2013-12-23 2021-05-21 美商建南德克公司 抗體及使用方法
US10836998B2 (en) 2014-02-14 2020-11-17 Cellectis Cells for immunotherapy engineered for targeting antigen present both on immune cells and pathological cells
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US10106620B2 (en) 2014-06-16 2018-10-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Blocking CD38 using anti-CD38 F(ab′)2 to protect NK cells
WO2015195555A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Blocking cd38 using anti-cd38 antibody conjugated to protein g to protect nk cells
US9499514B2 (en) 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
EP3191187B1 (en) 2014-09-09 2021-07-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-cd38 antibodies
JP6802791B2 (ja) 2014-12-04 2020-12-23 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 急性骨髄性白血病の治療のための抗ｃｄ３８抗体
MA41555A (fr) 2015-02-17 2017-12-26 Millennium Pharm Inc Polythérapie pour le traitement du cancer
BR112017024877A2 (pt) 2015-05-20 2019-09-17 Janssen Biotech, Inc. anticorpo anti-cd38 e seu uso no tratamento de amiloidose de cadeia leve e outras malignidades hematológicas positivas para cd38
NZ777133A (en) 2015-06-22 2025-05-02 Janssen Biotech Inc Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors
PE20181090A1 (es) 2015-06-24 2018-07-09 Janssen Biotech Inc Modulacion y tratamiento inmunes de tumores solidos con anticuerpos que se unen especificamente a cd38
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
EA201890159A1 (ru) 2015-06-29 2018-11-30 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯ С ПОМОЩЬЮ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРОМ mTOR В ВИДЕ НАНОЧАСТИЦ
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
US20170121417A1 (en) * 2015-11-03 2017-05-04 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous Formulations of Anti-CD38 Antibodies and Their Uses
MD3827845T2 (ro) * 2015-11-03 2022-09-30 Janssen Biotech Inc Formulări subcutanate de anticorpi anti-CD38 și utilizări ale acestora
US20190233533A1 (en) 2016-06-28 2019-08-01 Umc Utrecht Holding B.V. Treatment Of IgE-Mediated Diseases With Antibodies That Specifically Bind CD38
US20180117150A1 (en) 2016-11-01 2018-05-03 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies for CD38-Positive Hematological Malignances with ANTI-CD38 Antibodies and Cyclophosphamide
CA3063715A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Tesaro, Inc. Combination therapies for treating cancer
MA50514A (fr) 2017-10-31 2020-09-09 Janssen Biotech Inc Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque
US20210047427A1 (en) 2018-03-28 2021-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Subcutaneous dosing of anti-cd38 antibodies
US20190298827A1 (en) * 2018-04-03 2019-10-03 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Multiple Myeloma
CA3100157A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers and enhancing efficacy of t cell redirecting therapeutics
AU2019362868A1 (en) 2018-10-17 2021-05-13 Janssen Biotech, Inc. Method of providing subcutaneous administration of anti-CD38 antibodies
MA54248A (fr) * 2018-11-13 2021-09-22 Janssen Biotech Inc Régulation de métaux traces pendant la production d'anticorps anti-cd38
WO2020170211A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating newly diagnosed multiple myeloma with a combination of an antibody that specifically binds cd38, lenalidomide and dexamethasone
WO2020194243A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses in combination with lenalidomide and dexamethasone
US20200330593A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-22 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Bortezomib, Mephalan and Prednisone
US20200308297A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses
WO2020194244A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses in combination with bortezomib and dexamethasone
US20200308296A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone
US20200405854A1 (en) 2019-04-19 2020-12-31 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
US20200392242A1 (en) 2019-04-19 2020-12-17 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
US20200397896A1 (en) 2019-04-19 2020-12-24 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
US20220401465A1 (en) 2019-06-04 2022-12-22 Shanghaitech University Uses of nad+ and/or nad+ inhibitors and/or nad+ agonists and combination preparation thereof
US20220275090A1 (en) 2021-02-22 2022-09-01 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies with Anti-CD38 Antibodies and PARP or Adenosine Receptor Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MD3370770T2 (ro) 2021-05-31
HRP20210274T1 (hr) 2021-06-11
CY1124004T1 (el) 2022-05-27
CO2018005616A2 (es) 2018-05-31
ECSP18040758A (es) 2018-06-30
TW202144006A (zh) 2021-12-01
MX387587B (es) 2025-03-18
JP7169396B2 (ja) 2022-11-10
CL2018001202A1 (es) 2018-10-12
US20200339701A1 (en) 2020-10-29
PT3827845T (pt) 2022-07-08
US20200002433A1 (en) 2020-01-02
PE20181365A1 (es) 2018-08-27
MX2021014955A (es) 2022-02-03
BR112018008901A2 (en) 2018-11-06
US10385135B2 (en) 2019-08-20
EP4085929A1 (en) 2022-11-09
AR106582A1 (es) 2018-01-31
SG11201803678SA (en) 2018-05-30
MA53356B1 (fr) 2022-05-31
IL259075A (en) 2018-06-28
HUE053366T2 (hu) 2021-06-28
US20250388693A1 (en) 2025-12-25
SI3370770T1 (sl) 2021-03-31
AU2016350717A1 (en) 2018-05-17
CN119950705A (zh) 2025-05-09
US11708419B2 (en) 2023-07-25
CA3004152A1 (en) 2017-05-11
PL3827845T3 (pl) 2022-07-11
MA43187A (fr) 2018-09-12
US20170121414A1 (en) 2017-05-04
NZ742135A (en) 2024-10-25
CY1125241T1 (el) 2025-03-28
MA43187B1 (fr) 2021-02-26
TW202344268A (zh) 2023-11-16
PT3370770T (pt) 2021-02-22
EA201891083A1 (ru) 2018-12-28
US20200231697A1 (en) 2020-07-23
ZA201907815B (en) 2020-12-23
EP3827845A1 (en) 2021-06-02
CN119950704A (zh) 2025-05-09
CR20180251A (es) 2018-08-06
TWI800341B (zh) 2023-04-21
JP2024010079A (ja) 2024-01-23
US11566079B2 (en) 2023-01-31
JP2021119137A (ja) 2021-08-12
CA3004152C (en) 2024-04-16
US20210095042A1 (en) 2021-04-01
CA3233159A1 (en) 2017-05-11
TWI838196B (zh) 2024-04-01
EP4516319A2 (en) 2025-03-05
ES2862425T3 (es) 2021-10-07
JP2026048792A (ja) 2026-03-17
LT3370770T (lt) 2021-04-12
EP3370770A1 (en) 2018-09-12
HRP20220680T1 (hr) 2022-07-08
US11708420B2 (en) 2023-07-25
MX2018005613A (es) 2018-09-21
BR112018008901A8 (pt) 2019-02-26
PH12018500950B1 (en) 2023-09-20
US20210107991A1 (en) 2021-04-15
US11732051B2 (en) 2023-08-22
TW201726168A (zh) 2017-08-01
AU2025275132A1 (en) 2026-01-08
AU2016350717B2 (en) 2023-08-10
EP4516319A3 (en) 2025-05-07
EP3370770A4 (en) 2019-06-12
EP3370770B1 (en) 2021-01-20
JP7027321B2 (ja) 2022-03-01
SMT202200243T1 (it) 2022-07-21
JP2026048791A (ja) 2026-03-17
RS61651B1 (sr) 2021-04-29
US20240092927A1 (en) 2024-03-21
JP2022185004A (ja) 2022-12-13
DK3827845T3 (da) 2022-05-23
JP2018537525A (ja) 2018-12-20
SV2018005683A (es) 2018-08-31
MX2021014956A (es) 2022-02-03
AU2023237196A1 (en) 2023-10-26
TWI760170B (zh) 2022-04-01
IL325209A (en) 2026-02-01
SI3827845T1 (sl) 2022-06-30
MY202415A (en) 2024-04-27
SMT202100192T1 (it) 2021-05-07
MA53356A (fr) 2021-06-02
ES2912729T3 (es) 2022-05-27
EP3827845B1 (en) 2022-03-30
NZ780958A (en) 2025-06-27
WO2017079150A1 (en) 2017-05-11
DK3370770T3 (da) 2021-03-01
TW202245840A (zh) 2022-12-01
KR20180067693A (ko) 2018-06-20
NI201800056A (es) 2018-08-30
EA202190808A2 (ru) 2021-12-31
LT3827845T (lt) 2022-06-10
PL3370770T3 (pl) 2021-07-05
JP7374275B2 (ja) 2023-11-06
TW202444413A (zh) 2024-11-16
US20250270342A1 (en) 2025-08-28
CN108472369A (zh) 2018-08-31
RS63210B1 (sr) 2022-06-30
TWI724048B (zh) 2021-04-11
PH12018500950A1 (en) 2018-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11708420B2 (en) Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
US10781261B2 (en) Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
US20170121417A1 (en) Subcutaneous Formulations of Anti-CD38 Antibodies and Their Uses
US12583936B2 (en) Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
TWI910552B (zh) 抗cd38抗體之皮下調配物及其用途
HK40080499A (en) Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses
HK40042577A (en) Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses
HK40042577B (en) Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses
HK1260149B (en) Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses
HK1260149A1 (en) Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses
EA042589B1 (ru) Составы антител к cd38 для подкожного введения и их применение