KR20220148846A - 다브라페닙, erk 억제제, 및 raf 억제제를 포함하는 삼중 약학적 조합물 - Google Patents

다브라페닙, erk 억제제, 및 raf 억제제를 포함하는 삼중 약학적 조합물 Download PDF

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KR20220148846A
KR20220148846A KR1020227032733A KR20227032733A KR20220148846A KR 20220148846 A KR20220148846 A KR 20220148846A KR 1020227032733 A KR1020227032733 A KR 1020227032733A KR 20227032733 A KR20227032733 A KR 20227032733A KR 20220148846 A KR20220148846 A KR 20220148846A
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Abstract

본 발명은 다브라페닙, Erk 억제제, 및 RAF 억제제를 포함하는 약학적 조합물; 이를 포함하는 약학적 조성물; 및 MAPK 경로 억제가 유익한 병태의 치료 또는 예방, 예를 들어 암의 치료에 있어서 이러한 조합물 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

다브라페닙, ERK 억제제, 및 RAF 억제제를 포함하는 삼중 약학적 조합물
본 발명은
(i). 다브라페닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, Erk 억제제(ERKi), 예컨대 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시시클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 A") 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 RAF 억제제, 예컨대 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-이소니코틴아미드("화합물 C") 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는
(ii). 다브라페닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, Erk 억제제(ERKi), 예컨대 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시시클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 A"), 및 PD-1 억제제, 예컨대 스파탈리주맙을 포함하는 약학적 조합물; 이를 포함하는 약학적 조성물; 이를 포함하는 상용 패키지; 및 MAPK 경로 억제가 유익한 병태의 치료 또는 예방, 예를 들어 암의 치료에 있어서 이러한 조합물 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 결장직장암, 예컨대 BRAF 기능획득 결장직장암을 포함하는, 이러한 병태 또는 암의 치료에 사용하기 위한 이러한 조합물을 제공한다.
MAPK 경로는 세포 증식, 분화, 및 생존을 유도하는 주요 신호전달 캐스케이드이다. 이 경로의 조절장애는 많은 종양 형성 사례의 기저를 이룬다. MAPK 경로의 이상 신호전달 또는 부적절한 활성화는 여러 종양 유형에서 나타났으며, RAS 및 BRAF의 활성화 돌연변이를 비롯한 몇 가지 별개의 메커니즘을 통해 발생할 수 있다. MAPK 경로는 인간 암에서 빈번하게 돌연변이되며, KRAS 및 BRAF 돌연변이가 가장 빈번하다(약 30%) RAS 돌연변이, 특히 기능획득 돌연변이는 모든 암의 9~30%에서 발견되었으며, KRAS 돌연변이의 출현율이 가장 높다(86%).
세포외 신호-조절 키나제(ERK)는 세포외 신호를 세포 및 세포소기관으로 전달하는 데 관여하는 신호전달 키나제의 한 종류이다. ERK1 및 ERK2는 넓은 범위의 활성을 조절하는 데 관여하며, ERK1/2 캐스케이드의 조절장애는 신경퇴행성 질환, 발육병, 당뇨병, 및 암을 비롯한 다양한 병리를 야기하는 것으로 알려져 있다. 신호전달 캐스케이드에서 ERK1/2의 업스트림 활성화 돌연변이가 전체 암의 절반 이상을 일으키는 것으로 여겨지기 때문에 암에서 ERK1/2의 역할은 특히 관심의 대상이다. 또한, 업스트림 구성요소가 돌연변이되지 않은 암에서도 과도한 ERK1/2 활성이 발견되었으며, 이는 ERK1/2 신호전달이 돌연변이 활성화가 없는 암에서도 발암에 역할을 한다는 것을 시사한다. ERK 경로는 또한 종양세포 이동 및 침윤을 제어하는 것으로 나타났으므로, 전이와 관련될 수 있다.
예정사-1(PD-1) 단백질은 T세포 조절인자의 확장된 CD28/CTLA-4 패밀리의 억제성 구성원이다. PD-1에 대한 2개의 리간드인 PD-L1(B7-H1) 및 PD-L2(B7-DC)가 확인되었고, 이들은 PD-1에 결합시 T세포 활성화를 하향조절하는 것으로 밝혀졌다. PD-L1은 다양한 인간 암에 풍부하다. PD-1은 TCR 신호를 음성적으로 조절하는 면역억제 단백질로 알려져 있다. PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용은 예를 들어 종양 침윤 림프구의 감소, T세포 수용체 매개 증식의 감소, 및/또는 암세포에 의한 면역 회피를 유발할 수 있는 면역 체크포인트로서 작용할 수 있다. 면역 억제는 PD-1과 PD-L1 또는 PD-L2의 국소 상호작용을 억제함으로써 역전될 수 있으며, 그 효과는 PD-1과 PD-L2의 상호작용도 차단되면 상가적이다.
면역 반응을 조절하는 데 있어서 면역 체크포인트 경로의 중요성을 감안할 때, 면역 체계를 활성화하는 신규 조합 요법의 개발이 필요하다. 특정 암을 앓고 있는 환자에 대한 예후는 여전히 좋지 않다. 치료에 대한 내성이 빈번하게 발생하며, 모든 환자가 이용가능한 치료에 반응하지는 않는다. 예를 들어, BRAF 돌연변이가 있는 진행성 결장직장암 환자에 대한 중위 생존기간은 12개월 미만이다. 따라서 더 나은 임상 결과를 달성하기 위해 암 환자에 대한 새로운 요법을 개발하는 것이 중요하다. 내약성이 더 우수하고/하거나 지속적 항종양 반응을 제공하는 치료 옵션이 또한 요망된다.
본 발명의 (i) 다브라페닙; Erk-억제제, 예컨대 화합물 A, 및 RAF-억제제, 예컨대 화합물 C; 또는 (ii) 다브라페닙, Erk-억제제, 예컨대 화합물 A, 및 PD-1 억제제, 예컨대 스파탈리주맙의 삼중 조합물은 유방암, 담관암종, 침샘암, 결장직장암, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 및 갑상선암을 포함하는(이에 한정되지 않음), MAPK 경로의 비정상적인 활성으로 인한 질환 또는 장애의 치료를 위한 요법으로서 사용될 수 있다. 다브라페닙, Erk-억제제, 예컨대 화합물 A, 및 RAF-억제제, 예컨대 화합물 C, 또는 다브라페닙, Erk-억제제, 예컨대 화합물 A, 및 PD-1 억제제, 예컨대 스파탈리주맙의 삼중 조합물은 BRAF 기능획득 또는 BRAFV600E/D/K 돌연변이 결장직장암(CRC)(진행성 또는 전이성 결장직장암 포함)의 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 하기를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다:
(a) 하기 구조를 갖는 N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(tert-부틸)티아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드(다브라페닙) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00001
;
(b) 하기 구조를 갖는 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시시클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드(화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00002
; 및
(c) 하기 구조를 갖는 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-이소니코틴아미드(화합물 C) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00003
.
본 발명은 하기를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다:
(a) 하기 구조를 갖는 N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(tert-부틸)티아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드(다브라페닙) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00004
;
(b) 하기 구조를 갖는 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시시클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드(화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00005
; 및
(c) PD-1 억제제.
본 발명의 추가 양태에서, PD-1 억제제는 PDR001(스파탈리주맙; Novartis), 니볼루맙(Bristol-Myers Squibb), 펨브롤리주맙(Merck & Co), 피딜리주맙(CureTech), MEDI0680(Medimmune), REGN2810(Regeneron), TSR-042(Tesaro), PF-06801591(Pfizer), BGB-A317(Beigene), BGB-108(Beigene), INCSHR1210(Incyte), 또는 AMP-224(Amplimmune)로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, PD-1 억제제는 PDR001(스파탈리주맙)이다.
(i) 다브라페닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 C 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 (ii) 다브라페닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 PD-1 억제제, 예컨대 스파탈리주맙의 약학적 조합물은 본원에서 "본 발명의 조합물"로도 지칭될 것이다.
암의 치료에 사용하기 위한, 예를 들어 유방암, 담관암종, 침샘암, 결장직장암, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 및 갑상선암으로부터 선택되는 암에 사용하기 위한 본 발명의 조합물이 제공된다.
예를 들어 유방암, 담관암종, 침샘암, 결장직장암, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 및 갑상선암으로부터 선택되는 암에 사용하기 위한, (i) 다브라페닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 C 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 (ii) 다브라페닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 PD-1 억제제, 예컨대 스파탈리주맙의 약학적 조합물이 제공된다.
또한, BRAF 기능획득 또는 BRAFV600E/D/K 돌연변이 결장직장암(진행성 또는 전이성 결장직장암 포함)의 치료에 사용하기 위한, (i) 다브라페닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 C 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 (ii) 다브라페닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 PD-1 억제제, 예컨대 스파탈리주맙의 조합물이 제공된다.
또한, BRAF 기능획득 또는 BRAFV600E/D/K 돌연변이 결장직장암(진행성 또는 전이성 결장직장암 포함)의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 조합물이 제공된다.
본 발명의 조합물의 다른 구현예에서, 다브라페닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 C 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 동일한 제형으로 존재한다.
본 발명의 조합물의 다른 구현예에서, 다브라페닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 C 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 별개의 제형으로 존재한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조합물은 동시 또는 순차적(임의의 순서) 투여를 위한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 조합물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
상기 방법의 추가 구현예에서, 유방암, 담관암종, 침샘암, 결장직장암, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 및 갑상선암으로부터 선택된다.
추가 구현예에서, 본 발명은 유방암, 담관암종, 침샘암, 결장직장암, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 및 갑상선암으로부터 선택되는 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 조합물을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 상용 패키지(예를 들어, 부품 키트)가 제공된다.
추가 구현예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다.
도 1: HT29 종양세포 이식 후 26일째에 마우스를 처치군에 무작위 배정하였다. 처치는 종양세포 이식 후 26일째에서 시작하여 39일째까지 계속되었다. 종양 크기 및 체중을 무작위 배정 시점에 수집하고, 그 후 연구 기간 동안 주 2회 수집하였다. 무작위 배정 후 일수에 대한 처치군의 종양 부피(A) 또는 초기로부터의 체중 변화율(B)을 그래프로 나타냈다. N=9의 그룹당 마우스 수로 39일째에 일원배치 분산분석(ANOVA) Tukey 다중비교 검정을 이용하여 종양 부피 변화에 대한 유의차를 계산하였다(다브라페닙+화합물 A+트라메티닙 처치군 대 비히클, 단일 제제, 및 이중 조합에 대해, p<0.05).
도 2: HT29 종양세포 이식 후 28일째에 마우스를 처치군에 무작위 배정하였다. 처치는 종양세포 이식 후 28일째에서 시작하여 52일째까지 계속되었다. 종양 크기 및 체중을 무작위 배정 시점에 수집하고, 그 후 연구 기간 동안 주 2회 수집하였다. 무작위 배정 후 일수에 대한 처치군의 종양 부피(A) 또는 초기로부터의 체중 변화율(B)을 그래프로 나타냈다. n=4인 미처치 대조군을 제외하고 N=7의 그룹당 마우스 수로 52일째에 일원배치 분산분석(ANOVA) Tukey 다중비교 검정을 이용하여 유의차를 계산하였다(조합 처치군 대 미처치 대조군 모두에 대해, p<0.0001).
도 3: HCOX1329 종양 이식 후 12일째에 마우스를 처치군에 무작위 배정하였다. 처치는 종양 이식 후 12일째에 시작하여 38일째(비히클), 62일째(다브라페닙+화합물 A+트라메티닙), 또는 67일째(다브라페닙+트라메티닙 및 다브라페닙+트라메티닙+세툭시맙)까지 계속되었다. 종양 크기 및 체중을 무작위 배정 시점에 수집하고, 그 후 연구 기간 동안 주 2회 수집하였다. 무작위 배정 후 일수에 대한 처치군의 종양 부피(A) 또는 초기로부터의 체중 변화율(B)을 그래프로 나타냈다. n=4인 다브라페닙+화합물 A+트라메티닙 그룹을 제외하고 N=5의 그룹당 마우스 수로 38일째에 일원배치 분산분석(ANOVA) Tukey 다중비교 검정을 이용하여 유의차를 계산하였다(다브라페닙+화합물 A+트라메티닙 대 다브라페닙+트라메티닙에 대해 p=0.005, 및 다브라페닙+화합물 A+트라메티닙 대 다브라페닙+트라메티닙+세툭시맙에 대해 p=0.04).
상기 및 하기에서 사용되는 일반 용어는 달리 명시하지 않는 한, 바람직하게는 본 발명의 맥락 내에서 다음의 의미를 가지며, 여기서 사용된 보다 일반적인 용어는 서로 독립적으로 보다 구체적인 정의로 대체되거나 유지되어 본 발명의 보다 상세한 구현예를 정의할 수 있다.
"다브라페닙"은 BRAF(V600E), BRAF(V600K), 및 BRAF(V600G) 돌연변이를 억제할 수 있는 V600 돌연변이 BRAF의 선택적 억제제, N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(tert-부틸)티아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드이다(N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드; Tafinlar®; 및 N-{3[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6 디플루오로벤젠 설폰아미드, 메탄설포네이트 염으로도 알려짐).
"세툭시맙"은 전이성 결장직장암, 전이성 비소세포폐암, 및 두경부암의 치료에 사용되는 표피성장인자 수용체(EGFR) 억제제이다. 세툭시맙은 이리노테칸과 조합하여 또는 단독요법으로 전이성 CRC의 치료에 사용하는 것이 승인된 표피성장인자 수용체-표적 IgG1 단일클론 항체이다. 세툭시맙은 정맥내 주입으로 제공되는 키메라(마우스/인간) 단일클론 항체이다.
"화합물 A"는 세포외 신호-조절 키나제(ERK) 1/2의 억제제이다. "화합물 A"는 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시시클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드이다. 화합물 A의 특히 바람직한 염은 이의 하이드로클로라이드 염이다.
"화합물 C", N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-이소니코틴아미드는 BRAF 및 CRAF 단백질 키나제의 ATP 경쟁적 억제제이다.
용어 PD-1 억제제는 PDR001을 포함한다. PDR001은 2015년 7월 30일에 공개된 US 2015/0210769(발명의 명칭: "Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof")에 기재된 항-PD-1 항체 분자인 스파탈리주맙으로도 알려져 있으며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
추가의 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:
MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558, 또는 OPDIVO®로도 알려진 니볼루맙(Bristol-Myers Squibb). 니볼루맙(클론 5C4) 및 다른 항-PD-1 항체는 US 8,008,449 및 WO 2006/121168에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함됨;
람브롤리주맙, MK-3475, MK03475, SCH-900475, 또는 KEYTRUDA®로도 알려진 펨브롤리주맙(Merck & Co). 펨브롤리주맙 및 다른 항-PD-1 항체는 문헌[Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, US 8,354,509, 및 WO 2009/114335]에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함됨;
CT-011로도 알려진 피딜리주맙(CureTech). 피딜리주맙 및 다른 항-PD-1 항체는 문헌[Rosenblatt, J. et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18, US 7,695,715, US 7,332,582, 및 US 8,686,119]에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함됨;
AMP-514로도 알려진 MEDI0680(Medimmune). MEDI0680 및 다른 항-PD-1 항체는 US 9,205,148 및 WO 2012/145493에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함됨;
예를 들어 전체가 참조로 포함되는 WO 2010/027827 및 WO 2011/066342에 개시된 AMP-224(B7-DCIg(Amplimmune));
REGN2810(Regeneron); PF-06801591(Pfizer); BGB-A317 또는 BGB-108(Beigene); INCSHR01210 또는 SHR-1210으로도 알려진 INCSHR1210(Incyte); ANB011로도 알려진 TSR-042(Tesaro); 및 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 WO 2015/112800, WO 2016/092419, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2014/194302, WO 2014/209804, WO 2015/200119, US 8,735,553, US 7,488,802, US 8,927,697, US 8,993,731, 및 US 9,102,727에 기재된 것들을 포함하여 추가로 알려진 항-PD-1 항체.
본원에서 사용되는 용어 "대상체" 또는 "환자"는 암 또는 암과 직간접적으로 관련된 임의의 장애를 앓거나 이로 고통받을 수 있는 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어 인간, 유인원, 원숭이, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트, 및 유전자이식 비인간 동물을 포함한다. 일 구현예에서, 대상체는 인간, 예를 들어 암을 앓고 있거나, 암을 앓을 위험이 있거나, 잠재적으로 암을 앓을 수 있는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 대상체에서 적어도 하나의 증상을 완화, 감소, 또는 경감시키거나 질환의 진행을 지연시키는 치료를 포함한다. 예를 들어, 치료는 암과 같은 장애의 하나 또는 몇몇의 증상의 감소, 또는 장애의 완전한 근절일 수 있다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료"는 또한 발병(즉, 질환의 임상적 징후 이전의 기간)을 저지, 지연시키고/시키거나 질환의 발생 또는 악화 위험을 감소시키는 것을 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 "포함"이라는 용어는 확장가능한(open-ended) 비제한적인 의미로 사용된다.
본 발명을 설명하는 문맥에서(특히, 하기 청구범위의 문맥에서) 단수형 및 유사한 용어는 본원에서 달리 명시되지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수와 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 화합물, 염 등에 복수형이 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 간주된다.
"조합물" 또는 "~와 조합하여" 또는 "~와 공동투여" 등은 요법 또는 치료제가 동시에 물리적으로 혼합 또는 투여되어야 하고/하거나 함께 전달을 위해 제형화되어야 함을 의미하는 것은 아니지만, 이러한 전달 방법도 본원에 기술된 범위 내에 속한다. 이러한 조합의 치료제는 하나 이상의 다른 추가의 요법 또는 치료제와 동시에, 그 이전에, 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 치료제 또는 치료 프로토콜은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로, 각 제제는 해당 제제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 이러한 조합에 사용되는 추가 치료제는 단일 조성물로 함께 투여되거나 상이한 조성물로 별도로 투여될 수 있음이 또한 이해될 것이다. 일반적으로, 조합으로 사용되는 추가 치료제는 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는 수준으로 사용될 것으로 예상된다. 일부 구현예에서, 조합으로 사용되는 수준은 단일 제제 치료제로서 사용되는 수준보다 낮을 것이다.
본원에서 투약량 또는 용량을 '약' 명시된 양으로 기재할 경우, 실제 투약량 또는 용량은 명시된 양으로부터 최대 10%, 예를 들어 5%만큼 달라질 수 있다. 이러한 "약"의 사용은 주어진 용량 또는 투약 형태의 정확한 양이 투여 화합물의 생체내 효과에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 다양한 이유로 의도량과 약간 다를 수 있는 것으로 인정된다. 당업자는 치료 화합물의 용량 또는 투약량이 본원에 인용된 경우 해당 양이 유리 형태 또는 비용매화 형태의 치료 화합물의 양을 나타냄을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 어구 "치료 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용할 수 있는 합리적인 이익/위험비로 동물(인간 포함)의 적어도 세포 하위집단에서 일부 목적하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적인, 본 발명의 화합물을 포함하는 화합물, 물질, 또는 조성물의 양을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 어구는 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험비에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본 발명의 다브라페닙, 화합물 A, 및 화합물 C 또는 스파탈리주맙의 조합물은 또한 화합물의 비표지 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지 화합물은 선택된 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 하나 이상의 원자를 가진다. 다브라페닙, 화합물 A, 및 화합물 C 또는 스파탈리주맙에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위 원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 본 발명은 예를 들어 내부에 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소, 또는 2H 및 13C와 같은 비방사선 동위원소가 존재하는, 동위원소 표지된 다브라페닙, 화합물 A, 및 화합물 C 또는 스파탈리주맙을 포함한다. 동위원소 표지된 다브라페닙, 화합물 A, 및 화합물 C 또는 스파탈리주맙은 대사 연구(14C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하여 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)과 같은 검출 또는 이미징 기법, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, 18F로 표지된 다브라페닙, 화합물 A, 또는 화합물 C 또는 스파탈리주맙은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 일반적으로 본 발명의 동위원소 표지 화합물은 당업자에게 알려진 통상적인 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소 표지 시약을 사용하여 첨부 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
또한, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료적 이점, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투약 요건의 감소 또는 치료지수의 개선을 제공할 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 다브라페닙, 화합물 A, 또는 화합물 C 또는 스파탈리주맙의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정 동위원소의 동위원소 존재비와 자연 존재비의 비를 의미한다. 다브라페닙, 화합물 A, 또는 화합물 C 또는 스파탈리주맙 치환기가 중수소로 표시되는 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입), 적어도 4000(60%의 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5%의 중수소 혼입), 적어도 5000(75%의 중수소 혼입), 적어도 5500(82.5%의 중수소 혼입), 적어도 6000(90%의 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95%의 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97%의 중수소 혼입), 적어도 6600(99%의 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5%의 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
바람직한 구현예의 설명
다브라페닙은 RAF 억제 활성을 갖는 경구 생체이용 가능한 소분자이다. 화합물 A는 ERK 억제 활성을 갖는 경구 생체이용 가능한 소분자이다. 이는 세포외 신호-조절 키나제 1 및 2(ERK 1/2)의 억제제이다. 화합물 C는 B/C-RAF 억제 활성을 갖는 경구 생체이용 가능한 소분자이다. 스파탈리주맙은 PD-1에 대한 예정사-리간드 1(PD-L1) 및 예정사-리간드 2(PD-L2)의 결합을 차단하는 고친화성, 리간드-차단, 인간화 항-예정사-1(PD-1) IgG4 항체이다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학적 조합물은 N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(tert-부틸)티아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드(다브라페닙) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시시클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드(화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-이소니코틴아미드(화합물 C) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물이다.
추가 구현예에서, N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(tert-부틸)티아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드 (다브라페닙) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시시클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드 (화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-이소니코틴아미드 (화합물 C) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개별적으로, 동시에, 또는 순차적으로 임의의 순서로 투여된다.
추가 구현예에서, 약학적 조합물은 경구 투여용이다.
약학적 조합물의 추가 구현예에서, N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(tert-부틸)티아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드(다브라페닙)는 경구 투약 형태이다.
약학적 조합물의 추가 구현예에서, 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시시클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드(화합물 A)는 경구 투약 형태이다.
약학적 조합물의 추가 구현예에서, N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-이소니코틴아미드(화합물 C)는 경구 투약 형태이다.
다른 구현예는 (상기 임의의 구현예에 기술된 바와 같은) 약학적 조합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 또는 상용 패키지이다.
다른 구현예는 암 치료에 사용하기 위한 (상기 임의의 구현예에 기술된 바와 같은) 약학적 조합물 또는 (상기 구현예에 기술된 바와 같은) 약학적 조성물 또는 상용 패키지이다.
추가 구현예에서, 암은 유방암, 담관암종, 결장직장암(CRC), 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 및 갑상선암으로부터 선택된다.
추가 구현예에서, 암은 진행성 또는 전이성 결장직장암이다.
추가 구현예에서, 암은 BRAF 기능획득 CRC 또는 BRAF V600E, V600D, 또는 V600K CRC이다.
다른 구현예는 암 치료용 의약의 제조를 위한, 상기 임의의 구현예에 따른 약학적 조합물 또는 상기 구현예에 따른 약학적 조성물 또는 상용 패키지의 용도이다.
추가 구현예에서, 암은 유방암, 담관암종, 결장직장암, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 및 갑상선암으로부터 선택되고, 임의로 암은 진행성 또는 전이성 결장직장암이고, 임의로 암은 BRAF 기능획득 CRC 또는 BRAF V600E, V600D, 또는 V600K CRC이다.
다른 구현예는 유방암, 담관암종, 결장직장암, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 및 갑상선암으로부터 선택되는 암의 치료 방법으로서, 이러한 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 임의의 구현예에 따른 약학적 조합물 또는 상용 패키지 또는 상기 구현예에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
추가 구현예에서, 결장직장암은 진행성 또는 전이성 결장직장암이다.
추가 구현예에서, 결장직장암은 BRAF 기능획득 CRC 또는 BRAF V600E, V600D, 또는 V600K CRC이다.
추가 구현예에서, N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(tert-부틸)티아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드(다브라페닙)는 약 1 내지 약 150 mg/일(예를 들어, 1, 2, 5, 10, 50, 100, 또는 150 mg/일)의 용량으로 경구 투여된다.
추가 구현예에서, N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(tert-부틸)티아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드(다브라페닙)는 75 mg BID의 용량으로 경구 투여된다.
추가 구현예에서, 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시시클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드(화합물 A)는 약 50 내지 약 200 mg/일의 용량(예를 들어, 약 50, 75, 100, 125, 150, 175, 또는 200 mg/일의 용량)으로 경구 투여된다.
추가 구현예에서, 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시시클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드(화합물 A)는 100 mg QD의 용량으로 경구 투여된다.
추가 구현예에서, 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시시클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드(화합물 A)는 200 mg QD의 용량으로 경구 투여된다.
추가 구현예에서, N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-이소니코틴아미드(화합물 C)는 약 100 mg/일, 또는 200 mg/일, 또는 300 mg/일 내지 약 400 mg/일의 용량으로 경구 투여된다.
추가 구현예에서, N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-이소니코틴아미드(화합물 C)는 200 mg BID의 용량으로 경구 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학적 조합물은 N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(tert-부틸)티아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드(다브라페닙) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시시클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드(화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 PD-1 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물이다.
추가 구현예에서, N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(tert-부틸)티아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드 (다브라페닙) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시시클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드 (화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 PD-1 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개별적으로, 동시에, 또는 순차적으로 임의의 순서로 투여된다.
다른 구현예에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체 분자이다.
추가 구현예에서, PD-1 억제제는 2015년 7월 30일에 공개된 US 2015/0210769(발명의 명칭: "Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof")에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자이며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-클론 E 또는 BAP049-클론 B이다.
추가 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 스파탈리주맙(PDR001)이다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터(예를 들어, 표 1에 개시된 BAP049-클론-E 또는 BAP049-클론-B의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터)의, 또는 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 집합으로서 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은) Kabat 정의를 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은) Chothia 정의를 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은) Kabat 및 Chothia 모두의 조합된 CDR 정의를 따른다. 일 구현예에서, VH CDR1의 Kabat 및 Chothia CDR의 조합은 아미노산 서열 GYTFTTYWMH(서열번호 541)를 포함한다. 일 구현예에서, CDR 중 하나 이상(또는 집합으로서 모든 CDR)은 표 1에 나타낸 아미노산 서열, 또는 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 501의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 502의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 503의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 510의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 511의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 512의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, 각각의 서열은 표 1에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 524의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR1, 서열변호 525의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR2, 및 서열번호 526의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 529의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR1, 서열번호 530의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR2, 및 서열번호 531의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하며, 각각의 서열은 표 1에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 506의 아미노산 서열, 또는 서열번호 506과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 520의 아미노산 서열, 또는 서열번호 520과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 516의 아미노산 서열, 또는 서열번호 516과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 506의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 520의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 506의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 516의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 507의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 507과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 521 또는 517의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 521 또는 517과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 507의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 521 또는 517의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 508의 아미노산 서열, 또는 서열번호 508과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 522의 아미노산 서열, 또는 서열번호 522와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 518의 아미노산 서열, 또는 서열번호 518과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 508의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 522의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 508의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 518의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 509의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 509와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 523 또는 519의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 523 또는 519와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 509의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 523 또는 519의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는 US 2015/0210769에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
[표 1]
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
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약학적 조합물의 추가 구현예에서, N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(tert-부틸)티아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드(다브라페닙)는 경구 투약 형태이다.
약학적 조합물의 추가 구현예에서, 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시시클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드(화합물 A)는 경구 투약 형태이다.
다른 구현예는 (상기 임의의 구현예에 기술된 바와 같은) 약학적 조합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 또는 상용 패키지이다.
다른 구현예는 암 치료에 사용하기 위한 (상기 임의의 구현예에 기술된 바와 같은) 약학적 조합물 또는 (상기 구현예에 기술된 바와 같은) 약학적 조성물 또는 상용 패키지이다.
추가 구현예에서, 암은 유방암, 담관암종, 결장직장암(CRC), 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 및 갑상선암으로부터 선택된다.
추가 구현예에서, 암은 진행성 또는 전이성 결장직장암이다.
추가 구현예에서, 암은 BRAF 기능획득 CRC 또는 BRAF V600E, V600D, 또는 V600K CRC이다.
다른 구현예는 암 치료용 의약의 제조를 위한, 상기 임의의 구현예에 따른 약학적 조합물 또는 상기 구현예에 따른 약학적 조성물 또는 상용 패키지의 용도이다.
추가 구현예에서, 암은 유방암, 담관암종, 결장직장암, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 및 갑상선암으로부터 선택되고, 임의로 암은 진행성 또는 전이성 결장직장암이고, 임의로 암은 BRAF 기능획득 CRC 또는 BRAF V600E, V600D, 또는 V600K CRC이다.
다른 구현예는 유방암, 담관암종, 결장직장암, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 및 갑상선암으로부터 선택되는 암의 치료 방법으로서, 이러한 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 임의의 구현예에 따른 약학적 조합물 또는 상용 패키지 또는 상기 구현예에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
추가 구현예에서, 결장직장암은 진행성 또는 전이성 결장직장암이다.
추가 구현예에서, 결장직장암은 BRAF 기능획득 CRC 또는 BRAF V600E, V600D, 또는 V600K CRC이다.
추가 구현예에서, N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(tert-부틸)티아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드(다브라페닙)는 약 1 내지 약 150 mg/일(예를 들어, 1, 2, 5, 10, 50, 100, 또는 150 mg/일)의 용량으로 경구 투여된다.
추가 구현예에서, 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시시클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드(화합물 A)는 약 50 내지 약 200 mg/일의 용량(예를 들어, 약 50, 75, 100, 125, 150, 175, 또는 200 mg/일의 용량)으로 경구 투여된다.
추가 구현예에서, PD-1 억제제는 약 300~400 mg의 용량으로 투여된다.
추가 구현예에서, PD-1 억제제는 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 투여된다.
다른 구현예에서, PD-1 억제제는 약 300 mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다.
다른 구현예에서, PD-1 억제제는 약 400 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
약리학 및 유용성
RAS/RAF/MEK/ERK 또는 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 경로는 예를 들어 성장인자 수용체 티로신 키나제로부터의 업스트림 세포 신호를 통합하여 세포 증식, 분화, 및 생존을 조정하는 주요 신호전달 캐스케이드이다. MAPK 신호전달 경로는 인간 암에서, 가장 일반적으로는 RAS 계열 유전자의 구성원의 돌연변이를 통해 종종 조절장애를 일으킨다. 이러한 돌연변이는 GTP 결합 상태를 촉진하여 RAS 활성을 유발함으로써 RAF, MEK, 및 ERK 단백질의 활성화를 유도한다. RAS 돌연변이는 결장직장암, 폐암, 및 췌장암을 비롯한 여러 암 유형에서 발견된다.
RAF(Rapidly Accelerated Fibrosarcoma)는 레트로바이러스 종양유전자로서 발견된 세린-트레오닌 단백질 키나제이다. RAF 계열의 단백질(ARAF, BRAF, CRAF)은 활성화된 RAS 바로 다운스트림에서 신호를 전달한다. 활성화된 GTP 결합 RAS는 시토졸 비활성 RAF 단량체를 원형질막에 보충하고 원형질막에서 RAF는 GTP-RAS에 결합하여 RAF의 동종이량체화 및 이종이량체화를 촉진한다. RAF의 이량체화는 촉매적으로 RAF를 활성화시키는 형태 변화를 촉진한다. 활성화된 RAF 이량체는 MEK1/2(미토겐 활성화 단백질 키나제로도 알려짐) 단백질을 인산화하고 활성화하며, 이는 후속적으로 세포외 신호-조절 키나제(ERK1/2)를 인산화하고 활성화한다. ERK는 여러 전사 인자를 포함한 다양한 기질을 인산화하고, 증식, 대사, 이동, 및 생존을 비롯한 여러 주요 세포 활동을 조절한다. 신호전달 캐스케이드에서 ERK1/2의 업스트림 활성화 돌연변이가 전체 암의 절반 이상을 일으키는 것으로 여겨지기 때문에 암에서 ERK1/2의 역할은 특히 관심의 대상이다.
MAPK 경로의 임의의 단계에서 조절되지 않은 활성화는 종양 형성에 기여한다. 활성화 BRAF 돌연변이는 암의 약 7%에서 발견될 수 있으며, V600E는 BRAF에서 관찰된 돌연변이의 90%를 넘게 차지한다. V600E 돌연변이는 BRAF의 활성 부위를 노출시키는 발린에서 글루탐산으로의 치환을 암호화하여 RAS와 무관한 단량체 또는 이량체로서의 항시적 활성화를 가능하게 한다. 베무라페닙, 다브라페닙, 및 엔코라페닙과 같은, 활성 RAF의 억제제는 BRAF V600E 전이성 흑색종에서 전체 반응률(ORR)이 50~70%인 극적인 활성을 보여주었다. V600E 흑색종에서 이러한 억제제의 성공은 암세포에서 발암인자인 RAF의 돌연변이 단량체 형태에 결합하여 이를 억제하는 능력에서 비롯된다. 그러나, 야생형 BRAF를 발현하는 암세포, 또는 V600E 유발 암이 있는 환자의 정상 세포에서, 베무라페닙과 같은 억제제는 역설적으로 RAF 신호전달을 활성화한다. 단량체 RAF 억제제 존재하의 MAPK 경로 신호전달의 복잡성은 야생형 BRAF를 포함하는 정상 표피세포가 과증식하는 동안 BRAF V600E 의존성 흑색종 세포가 사멸하는 환자에서 강조된다. 야생형 세포에서 RAF의 이러한 역설적 활성화는 억제제가 RAF 이량체의 한 프로토머에 결합함으로써 촉진된다. 이는 두 번째 프로토머에 대한 억제제 결합을 방지하는 형태 변화로 이어지고, 이량체의 두 번째 RAF 프로토머의 트랜스활성화가 뒤따른다. RAF- 및 MEK-유도 조합 요법을 사용한 MAPK 경로의 순차적 노드에서의 억제는 정상 세포에서 RAF 이량체 신호전달을 약화시켜, 전이성 BRAF V600 흑색종의 안전성 및 임상 활성을 개선한다.
BRAF V600E 결장직장암(CRC)에서 단일 제제 RAF 억제제 또는 조합 RAF/MEK 억제는 최소 활성을 나타내며; 흑색종에서 관찰되는 활성에 비해 임상적 이점이 제한적이다. RAF 억제제 및 MEK 억제제에 대한 선천적 및 후천적 내성은 여러 수준의 MAPK 경로에서 발생한다. BRAF 억제를 우회하는 신호전달 피드백 및 대체 경로의 복잡성은 CRC에서 활성화된 BRAF를 표적화하는 문제의 핵심이다. 생리학적 조건에서, 돌연변이 BRAF를 통한 활성화된 MAPK 신호전달은 활성화된 RAS를 통해 생성된 신호에 대한 ERK 의존적 음성 피드백을 유도한다. 베무라페닙 또는 다브라페닙과 같은 약물은 MEK를 통해 ERK로 신호를 전달하는 BRAF V600E를 효과적으로 억제하기 때문에 RAF 억제에 대한 선천적 내성이 나타나지만, 이는 결과적으로 RAS 신호전달에 ERK 의존적 음성 피드백을 방출한다. 따라서, 업스트림 신호는 RAS를 활성화하여 BRAF V600E 및 야생형 동종이량체와 이종이량체를 유도할 수 있다. 다브라페닙 및 베무라페닙과 같은 제제는 BRAF 의존성 CRC 세포에서 V600E 활성화된 단량체를 억제하기 때문에, RAS-자극 RAF 이량체 신호전달은 저항을 받지 않아, BRAF V600E 흑색종에서 관찰되는 것보다 더 큰 정도로 ERK 재활성화를 유도하므로, CRC에서 치료의 효과를 제한한다.
BRAF V600E CRC에서 BRAF 및 MEK 억제의 압력하에 후천적 내성은 빠르게 발생한다. 예를 들어, MAPK 억제 후 질환 진행을 경험한 8명의 환자로부터 9개의 종양 샘플을 분석한 결과, MAPK 재활성화로 이어지는 유전적 변형이 밝혀졌다. 이들은 KRAS 또는 NRAS의 활성화 돌연변이, 야생형(WT) NRAS 또는 KRAS 또는 돌연변이 BRAF V600E의 증폭, 및 BRAF V600E의 유전자내 결실을 포함하였다. MAPK 억제제의 존재하에 ERK 신호전달의 재활성화로 이어지는 후천적 유전적 변형도 보고된 바 있다. 후천적 내성은 종양 미세환경에서 상보적 신호전달을 통해 발생할 수도 있다.
BRAF-돌연변이 CRC에 대한 이전의 치료적 접근은 화학요법 및/또는 표적요법에 초점을 맞추었지만, 면역요법의 역할도 있다. 종양 형성 중에, 암세포는 면역 체크포인트 경로를 이용하여 적응 면역계에 의한 탐지를 회피한다. 세포 예정사 단백질-1(PD-1) 및 예정사-리간드 1(PD-L1) 면역학적 체크포인트의 단일클론 항체(mAb) 억제제는 다양한 고형 종양 환자에서 상당한 항종양 활성을 보여주었다. PD-1은 펨브롤리주맙 및 니볼루맙과 같은 억제제가 흑색종, 비소세포폐암(NSCLC), 및 기타 고형 종양에서 단일 제제 활성을 나타내는, 특히 중요한 면역학적 표적이다.
그러나, CRC는 미세부수체 불안정성을 지닌 종양을 제외하고는 일반적으로 PD-1 차단에 반응하지 않는다. 그러나, 면역 반응을 조절하기 위해 소분자 억제제를 사용하는 데에는 근거가 있다. 암세포에서 MAPK 경로에 대한 유전적 의존성을 억제하는 동일한 요법은 면역 세포에서 신호전달 캐스케이드를 억제한다. 예를 들어, 전임상 연구는 BRAF 및 MEK 억제제와 같은 MAPK 경로 억제제가 종양에서 종양 침윤 림프구를 증가시켜 림프구 귀소 및 기능을 향상시킬 수 있음을 보여주었다.
따라서, RAF 및 MEK 억제제는 종양에 대한 면역 반응을 조절할 수 있으며, 이러한 제제와 체크포인트 차단의 조합은 PD-1 억제에 대한 CRC와 같은 "면역 비활성(immune cold)" 종양의 감수성을 증가시킬 수 있다. 또한, BRAF-돌연변이 CRC의 약 20%는 유전적 미세부수체 불안정성(MSI-H: 미세부수체 불안정성-높음)을 특징으로 한다. MSI-H CRC에서, BRAF 유전적 상태에 관계없이, 단일 제제 항-PD-1 요법은 30~50%의 반응률과 관련이 있었다. 또한, 종양 면역 세포에서 표적화된 MAPK 억제는 미세부수체 안정성 불일치-복구 결핍 CRC에서 항-PD-1 항체의 작용 기전을 보완하여, 잠재적으로 항암 면역조절을 증가시킬 수 있다.
폐암은 전 세계적으로 남성과 여성에게 영향을 미치는 흔한 유형의 암이다. NSCLC는 폐암의 가장 흔한 유형(약 85%)으로, 이들 환자의 약 70%가 진단 당시 진행성 질환(IIIB기 또는 IV기)을 나타낸다. NSCLC 종양의 약 30%는 활성화 KRAS 돌연변이를 포함하며, 이러한 돌연변이는 EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI)에 대한 내성과 관련이 있다. 활성화 KRAS 돌연변이는 흑색종, 췌장암, 및 난소암에서도 자주 발견된다. BRAF 돌연변이는 NSCLC의 최대 3%에서 관찰되었으며, 또한 EGFR 돌연변이 양성 NSCLC에서의 내성 메커니즘으로 설명되었다.
CRC는 2018년에 전 세계적으로 180만 건이 넘는 새로운 사례가 추정되고 800,000명이 넘는 사망자가 발생하는 흔한 질환이다(세계보건기구, Globocan 2018). MAPK 경로의 구성요소를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 일반적이며, RAS 돌연변이는 CRC의 약 50%에서 발생한다. BRAF V600E를 암호화하는 유전자의 활성화 돌연변이는 CRC 환자의 약 10~15%에 존재하며, 돌연변이된 BRAF는 좋지 않은 예후를 나타낸다. 다른 돌연변이 예를 들어 V600D 또는 V600K 돌연변이도 발견되지만, V600E 돌연변이는 BRAF-돌연변이 CRC의 약 90%에서 발생한다.
BRAF-돌연변이 CRC에 대한 효과적인 치료 옵션은 제한적이다. 단일 제제 BRAF 억제제가 전이성 환경에서 약 70%의 반응률을 나타낸 흑색종과 달리, 베무라페닙을 사용한 전이성 BRAF-돌연변이 CRC의 단일 제제 억제는 약 5%의 ORR과 관련이 있었다. MAPK 경로를 표적으로 하는 제제와의 조합 요법은 BRAF 억제의 효과를 향상시켰지만, 결과는 여전히 좋지 않다. MEK 억제제 트라메티닙과 조합된 다브라페닙은 12%의 ORR 및 3.5개월의 무진행 생존기간(PFS)과 관련이 있었다.
CRC에서, 성장인자 수용체 티로신 키나제를 통한 RAS의 자극은 발암성 환경을 지속시킨다. EGFR의 억제제는 BRAF 억제의 효과를 약간 개선했으며, EGFR 억제제와 조합된 BRAF 억제제는 4~22%의 ORR 및 3.2~4.2개월의 PFS와 관련이 있었다. 다브라페닙 + 트라메티닙 + 파니투무맙으로 치료받은 환자는 21%의 ORR 및 4.2개월의 PFS를 경험했다. III상 BEACON 시험에서, 환자는 2차 이상 치료의 3개의 군: 엔코라페닙/비니메티닙/세툭시맙, 엔코라페닙/세툭시맙, 대 이리노테칸/세툭시맙, 또는 FOLFIRI/세툭시맙(대조군) 중 하나로 무작위 배정되었다. 삼중 요법을 받은 환자는 26%의 ORR, 4.3개월의 PFS, 및 9개월의 전체 생존기간(OS)을 달성했다. 엔코라페닙+세툭시맙은 20%의 ORR, 4.2개월의 PFS, 및 8.4개월의 OS와 관련이 있었다. 두 요법 모두 2%의 ORR, 1.5개월의 PFS, 및 5.4개월의 OS와 관련이 있는 이리노테칸 또는 FOLFIRI/세툭시맙에 비해 통계적으로 유의한 개선을 달성했다. RAF, MEK, 및 EGFR 신호전달의 조합된 억제에 의해 나타난 개선된 결과는 BRAF V600E CRC의 치료에 MAPK 경로 내의 다중 노드의 억제가 필요하다는 개념을 뒷받침한다.
다브라페닙(Tafinlar®)은 RAF 키나제의 경구 생체이용 가능한, 강력하고 선택적인 억제제이며, 그 작용 기전은 아데노신 3인산(ATP) 결합의 경쟁적 억제와 일치한다. BRAF 키나제의 일부 돌연변이 형태를 억제하는 다브라페닙의 능력은 농도 의존적이며, BRAF V600E, BRAF V600K, 및 BRAF V600D 효소에 대한 시험관내 IC50 값은 각각 0.65, 0.5, 및 1.84 nM이다. 야생형 BRAF 및 CRAF 키나제의 억제는 IC50 값이 각각 3.2 및 5.0 nM인 더 높은 농도를 필요로 한다. SIK1, NEK11, 및 LIMK1과 같은 다른 키나제는 더 높은 농도에서 억제될 수도 있다. 다브라페닙은 시험관 내 및 생체 내에서 다양한 BRAF V600 돌연변이 양성 종양의 세포 성장을 억제한다.
다브라페닙은 BRAF V600 돌연변이가 있는 성인 환자의 절제 불가능 또는 전이성 흑색종에 대한 단일 제제 경구 치료제로 2013년 FDA에 의해 처음 승인되었으며, 동일한 적응증에 대해 여러 다른 국가에서 승인되었다. 트라메티닙과 조합된 다브라페닙은 다음과 같은 적응증에 대해 여러 국가에서 승인되었다(승인된 적응증은 국가마다 다름): BRAFV600 돌연변이가 있는 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자의 치료; 완전한 절제 후 BRAFV600 돌연변이가 있는 III기 흑색종 환자의 보조 치료; BRAFV600 돌연변이가 있는 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 치료; 및 BRAFV600E 돌연변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 역형성 갑상선암(ATC) 환자의 치료.
다브라페닙의 권장 용량은 150mg BID(총 1일 용량 300 mg에 해당)이다.
화합물 A는 RAF 및 MEK 억제제, 또는 기타 표적 치료제와의 조합을 가능하게 하는 물리화학적 특성을 나타내는 강력하고 선택적이며 경구 생체이용 가능한 ATP-경쟁적 ERK1/2 키나제 억제제이다. 화합물 A는 pERK 신호전달을 효과적으로 억제하며, 다중 MAPK 활성화 암세포 및 이종이식 모델에서 종양 성장 억제를 보여주었다. 중요하게도, 화합물 A는 조작된 세포주 모델에서 나타난 바와 같이, RAS 돌연변이, BRAF 스플라이스 변이체, 및 MEK1/2 돌연변이를 포함하여 BRAF 및 MEK 억제제에 대한 내성의 여러 알려진 메커니즘을 표적으로 하는 광범위한 효능을 보여주었다. 화합물 A는 45 mg 내지 450 mg QD로 환자에게 투여되었다.
BRAF V600E CRC에 대한 임상 연구에 따르면, BRAF 억제제 단독 또는 MEK ± EGFR 억제제와의 조합의 활성은 불충분한 MAPK 경로 억제로 인해 제한되며 환자의 경우 초기 임상 이익의 설정에서도 내성 메커니즘이 빠르게 발생하는 것으로 나타났다. 환자 종양에서 MAPK 경로 재활성화로 이어지는 후천적 내성 메커니즘은 주로 RAS, BRAF, 또는 MEK의 유전적 변형 활성화를 포함한다. 이는 MAPK 신호전달에 대한 BRAF V600E CRC의 의존성을 강조하며, 신호전달 경로의 가장 다운스트림 지점의 ERK 억제가 업스트림 노드에서 발생하는 내성을 우회할 수 있음을 시사한다.
BRAF V600E 세포주로 조작된 RAS, RAF, 또는 MEK 내성 돌연변이의 전임상 모델은 이 개념을 뒷받침한다. 모체 BRAF V600E 세포주는 BRAF, MEK, EGFR, 및/또는 ERK 억제제의 조합에 민감했지만, KRAS, NRAS, MEK1, 또는 MEK2 내성 돌연변이의 도입은 ERK 억제제를 포함하는 것을 제외하고 모든 억제제 조합에 대해, 조작된 BRAF V600E 세포의 감수성을 감소시켰다. 또한, 마우스 이종이식편에서 기존의 저주파 풀링 내성 클론의 파생물은 BRAF 및 MEK 억제제와 비교하여, BRAF 및 ERK 억제제를 포함하는 약물 조합을 사용한 치료에 의해 더 효과적으로 억제되었다.
다브라페닙 + 화합물 A의 조합이 BRAF 돌연변이 인간 세포주 이종이식편 HT29에서 생체내 테스트되었다. 다브라페닙 + 화합물 A로 처치된 마우스는 임상적으로 관련된 용량(각각 36% T/C 대 28% T/C)에서 다브라페닙 + 트라메티닙과 비교하여 유사한 항종양 반응을 달성했다. 단일 제제 치료는 진행성 질환으로 이어졌으며, 이에 따라 화합물 A는 54% T/C, 다브라페닙은 59% T/C, 트라메티닙은 48% T/C를 달성했다. 유의한 체중 감소가 없는 것으로 판단할 때 모든 요법은 내약성이 우수했다. 이러한 데이터는 다브라페닙 + 화합물 A의 조합이 BRAF 돌연변이 결장직장암 환자에서 다브라페닙 + 트라메티닙과 유사한 항종양 활성을 달성할 수 있음을 시사하며, 임상에서의 사용에 대한 근거를 제공한다.
BRAF, MEK, 및 EGFR 신호전달의 조합된 억제에 의해 나타난 개선된 결과는 BRAF V600 CRC의 치료에 MAPK 경로 내의 다중 노드의 억제가 필요하다는 개념을 뒷받침한다.
그럼에도 불구하고, 치료에 대한 선천적 및 후천적 내성은 여전히 중요한 문제이며 임상 결과는 여전히 좋지 않다. MAPK 신호전달의 보다 강력한 억제를 제공하고 MAPK 경로 안팎에서 내성 메커니즘의 복잡성을 해결하는 조합 요법의 역할이 있다. BRAF-돌연변이 CRC를 특징짓는 신호 전달의 적응적 복잡성을 감안할 때, RAF 및 ERK를 능가하는 단백질 억제가 필요하다. 예를 들어, 218개의 BRAF-V600E 돌연변이 CRC 종양에 대한 한 연구는 높은 KRAS/mTOR/AKT/4EBP1/EMT 활성화를 특징으로 하는 별개의 종양 하위집합을 확인한 반면, 세포 주기 조절장애는 다른 하위집합의 특징이었다.
BEACON 시험에서 연구된 것과 같은(문헌[Kopetz et al. 2019]), 표적 요법 조합에 의해 나타난 진전에도 불구하고, 암세포에서 BRAF V600 발암인자를 차단하는 능력은 1) 비효과적으로 억제된 이량체를 통해 신호를 전달하는 RAF 키나제의 적응 능력으로 인해 BRAF 활성을 완전히 억제할 수 없음, 및 2) MAPK 경로 내의 적응 메커니즘에 의해서 뿐만 아니라 병렬 신호전달 경로를 통해 자극되는 진행 중인 ERK 활성화에 의해 제한된다. 다브라페닙, 베무라페닙, 및 엔코라페닙은 단량체 V600E가 발암인자인 BRAF-돌연변이 암세포에서 BRAF 활성을 효과적으로 억제한다. 그러나, 이러한 약물은 여러 메커니즘을 통해 ERK의 역설적 활성화로 이어질 수도 있다.
BRAF와 MEK의 조합된 억제는 경로 억제를 개선하지만, ERK 신호전달의 지속은 이 치료적 접근의 한계를 나타낸다. MAPK 경로의 궁극적인 신호인 ERK의 차단은 적응성 업스트림 신호를 우회할 수 있고, 개선된 효능 및 후천적 내성에 대한 탄력성을 제공할 수 있다.
BRAF-선택적 억제제는 항시적 활성화 단량체 BRAF V600에 대해 효과적이지만, FAF 억제제에 대한 선천적 및 후천적 내성은 여러 수준의 MAPK 경로에서 발생한다. 정상 상태 조건에서, BRAF V600E를 통한 활성화된 MAPK 신호전달은 활성화된 RAS를 통해 생성된 신호에 대한 ERK 의존적 음성 피드백을 유도한다. BRAF V600 CRC에서, 다브라페닙과 같은 약물은 MEK를 통해 ERK로 신호를 전달하는 단량체 BRAF V600E를 효과적으로 억제하기 때문에 RAF 억제에 대한 선천적 내성이 나타나지만, 이는 결과적으로 RAS 신호전달에 ERK 의존적 음성 피드백을 방출한다. 따라서, 예를 들어 표피성장인자 수용체(EGFR)를 통한, 업스트림 신호는 RAS를 활성화할 수 있다. 이는 결과적으로, MEK에 신호를 전달하는 WT와 BRAF-V600E, CRAF와 BRAF-V600E, 및 ARAF와 BRAF-V600E의 동종이량체 및 이종이량체를 포함하여, BRAF V600E 및 야생형 동종이량체 및 이종이량체를 유도한다. 또한, 다브라페닙과 같은 RAF 억제제는 RAF 계열 구성원의 동종이량체화 및 이종이량체화를 알로스테릭적으로 촉진하여, 억제제가 하나의 RAF 파트너에만 결합하는 반면 다른 결합되지 않은 이량체 파트너는 다운스트림 신호전달을 자극하는 데 촉매적으로 활성이 되도록 한다.
따라서, 다브라페닙과 같은 제제는 BRAF 의존성 CRC 세포에서 V600E 단량체를 표적화하여, RAS-자극 이량체 신호전달은 저항을 받지 않는다. 이는 BRAF V600E 흑색종에서 관찰되는 것보다 더 큰 정도로 ERK 재활성화를 유도하므로, CRC에서 치료의 효과를 제한한다. 또한, CRAF는 BRAF 억제제 치료 후 역설적 활성화를 매개하는 데 필수적인 역할을 한다. 따라서, CRAF 및 BRAF의 활성을 강력하게 억제하는 화합물 C와 같은 RAF 억제제는 BRAF-돌연변이 종양 및 RAS-유도 적응 MAPK 활성화를 차단하는 데 효과적일 수 있다. 요법에 대한 내성에서 CRAF의 역할은 삼중 조합에서 BRAF 및 CRAF 둘 다를 억제하는 제제를 포함하는 근거가 된다.
다브라페닙 + 화합물 A + 화합물 C의 삼중 조합은 BRAF V600 유발 암세포에서 선천적 및 후천적 내성 메커니즘을 고유하게 표적화하는 잠재력을 활용하여 BRAF V600E/K/D 결장직장암에서 MAPK 경로를 억제할 수 있다.
단일 제제 체크포인트 차단은 미세부수체 안정성 CRC의 치료에 효과적이지 않지만, 항-PD-1 항체를 사용한 MSI-H CRC의 치료는 31~50%의 반응률과 관련이 있었다. BRAF V600E CRC의 약 21%가 MSI-H 상태를 나타낼 수 있지만, 미세부수체 불안정성은 이 질환에서 MAPK-표적 요법에 대한 반응성을 수정하는 것으로 보이지 않는다. 따라서, MSI-H BRAF V600E CRC가 있는 대상체는 RAF/MEK/ERK-표적 요법 또는 체크포인트 차단에 반응할 수 있다. MSI-H BRAF-돌연변이 CRC에서 발암성 BRAF와 면역요법 반응성의 동시 발생 특징을 해결함으로써, MAPK 경로 억제와 체크포인트 차단의 조합은 두 범주의 요법 단독으로 달성한 결과를 개선할 가능성이 있다.
또한, 표적화된 소분자 억제제는 면역 미세환경을 조절할 수 있다. 예를 들어, 전임상 연구는 MAPK 경로 억제제가 종양에서 종양 침윤 림프구를 증가시키고, 상향조절된 면역억제성 사이토카인을 감소시키고, 일반적으로 암의 면역 내성을 중화함으로써 림프구 귀소 및 기능을 향상시킬 수 있음을 보여주었다. 또한, BRAF-MAPK 신호전달 경로는 인간 흑색종 세포에서 암 면역 회피에 필수적이다. 따라서, RAF 및 MEK 억제제는 종양에 대한 면역 반응을 조절할 수 있으며, 이러한 제제와 체크포인트 차단의 조합은 PD-1 억제에 대한, 미세부수체 안정성 CRC와 같은 "면역 비활성(immune cold)" 종양의 감수성을 증가시킬 수도 있다.
다브라페닙 + 화합물 A + 스파탈리주맙의 삼중 조합은 BRAF V600 유발 암세포에서 선천적 및 후천적 내성 메커니즘을 고유하게 표적화하는 잠재력을 활용하여 BRAF V600E/K/D 결장직장암에서 MAPK 경로를 억제할 수 있다.
약학적 조성물
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제형화된, 치료 유효량의 다브라페닙, 화합물 A, 및 화합물 C를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다. 이하 상세히 기술된 바와 같이, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어 드렌치(수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 협측, 설하, 및 전신 흡수를 대상으로 하는 것, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트를 포함한, 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제형화될 수 있다.
본원에서 사용되는 어구 "약학적으로 허용가능한 담체"는 대상 화합물을 신체의 한 기관 또는 일부에서 신체의 다른 기관 또는 일부로 운반 또는 수송하는 것에 관련된 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제(예를 들어, 활택제, 활석 마그네슘, 스테아르산 칼슘 또는 아연, 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 재료를 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 혼용될 수 있고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스나트륨, 에틸 셀룰로스, 및 아세트산셀룰로스; (4) 분말 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원 제거수; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 및/또는 폴리무수물; 및 (22) 약학적 제형에 사용되는 기타 무독성 상용성 물질.
상기 제시한 바와 같이, 본 화합물의 특정 구현예는 아미노 또는 알킬아미노와 같은 염기성 작용기를 함유할 수 있고, 따라서 약학적으로 허용가능한 산과 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이와 관련하여 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이러한 염은 투여 비히클 또는 투약 형태 제조 공정에서 인시튜로 제조되거나, 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 별도로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 후속 정제 중에 단리시켜 제조될 수 있다. 대표적인 염은 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, 토실산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타타르산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵톤산염, 락토비온산염, 및 라우릴설폰산염 등을 포함한다.
대상 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 무독성 유기 또는 무기산에서 유래된, 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 무독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산에서 유래된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이소티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다.
다른 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있고, 따라서 약학적으로 허용가능한 염기와 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 예에서 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이러한 염은 마찬가지로, 투여 비히클 또는 투약 형태 제조 공정에서 인시튜로 제조되거나, 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물을 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염, 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기, 암모니아, 또는 약학적으로 허용가능한 유기 1차, 2차, 또는 3차 아민과 별도로 반응시켜 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
다브라페닙의 특히 바람직한 염은 이의 메실레이트 염이다. 화합물 A의 특히 바람직한 용매화물은 이의 하이드로클로라이드 염이다. 화합물 C의 특히 바람직한 형태는 유리 염기 결정 형태이다.
습윤제, 유화제, 및 활택제, 예컨대 라우릴황산나트륨 및 스테아르산마그네슘뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 착향제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 항산화제의 예는 다음을 포함한다: (1) 아스코르브산, 시스테인 염산염, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등과 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 지용성 항산화제; 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트제.
본 발명의 제형은 경구, 비강, 국소(협측 및 설하를 포함함), 직장, 질, 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제형은 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투약 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투약 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 활성 성분 약 0.1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 제형은 시클로덱스트린, 셀룰로스, 리포솜, 마이셀 형성제, 예를 들어 담즙산, 및 폴리머 담체, 예를 들어 폴리에스테르 및 폴리무수물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 제형은 본 발명의 화합물을 경구 생체이용 가능하게 한다.
이러한 제형 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 결합시킨 다음, 필요한 경우 생성물을 성형하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐, 카세제, 환제, 정제, 로젠지(향을 가미한 베이스, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 사용), 분말, 과립의 형태, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액, 현탁액, 또는 고체 분산물, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀션, 또는 엘릭서 또는 시럽, 또는 파스틸(불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 사용), 및/또는 구강 세정액 등일 수 있고, 각각은 활성 성분으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연질약, 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투약 형태(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립, 트로키 등)에서, 활성 성분은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (2) 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스, 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용액 지연제; (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제 및 폴록사머 및 라우릴황산나트륨과 같은 계면활성제; (7) 예를 들어, 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 비이온성 계면활성제와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨, 스테아르산아연, 스테아르산나트륨, 스테아르산, 및 이들의 혼합물과 같은 활택제; (10) 착색제; 및 (11) 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로스와 같은 방출 조절제. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우, 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용하여 연질 및 경질-쉘 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 카복시메틸 셀룰로스나트륨), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
당의정, 캡슐, 환제, 및 과립과 같은 본 발명의 약학적 조성물의 정제, 및 기타 고체 투약 형태는 임의적으로 분할선이 새겨질 수 있거나, 장용 코팅 및 약학적 제형 분야에서 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 또한 목적하는 방출 프로파일, 다른 폴리머 매트릭스, 리포솜, 및/또는 미소구체를 제공하기 위해, 예를 들어 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 활성 성분의 서방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 속방출을 위해 제형화, 예를 들어 동결건조될 수 있다. 이들은 예를 들어 박테리아 함유 필터를 통한 여과에 의해 멸균되거나, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만을 또는 이를 우선적으로 위장관의 특정 부분에서, 필요에 따라 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우 상기 부형제 중 하나 이상과 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭서를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 투약 형태는 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같이 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 착향제, 착색제, 방향제 및 보존제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물 이외에, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트, 한천 및 트래거캔스, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 또한 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 의약품으로서 투여될 때, 이들은 그 자체로 제공되거나 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여, 예를 들어 0.1 내지 99%(더 바람직하게는, 10 내지 30%)의 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약학적 조성물은 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용가능한 투약 형태로 제형화된다.
본 발명의 약학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성 없이 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정 화합물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
당해 분야에서 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 약학적 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 낮은 수준으로 약학적 조성물에 사용된 본 발명 화합물의 투여량에서 시작하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 조합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 최저 용량인 각 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기술된 요인에 따라 달라질 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제형화된, 상기 기재된 바와 같은 대상 화합물 중 하나 이상의 치료 유효량을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다.
실시예
실시예 1
다브라페닙, 화합물 A, 및 화합물 C
다브라페닙은 WO2009/137391의 실시예 58a에 따라 합성된다. 화합물 A는 WO2015/066188의 실시예 184에 따라 합성된다. 화합물 C는 WO2014/151616의 실시예 1156에 따라 합성된다. WO2009/137391, WO2015/066188, 및 WO2014/151616은 이들의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본원에 기재된 다브라페닙, 화합물 A, 및 화합물 C의 조합물의 유용성은 하기 실시예의 시험에 의해 입증될 수 있다.
실시예 2
인간 BRAF 돌연변이 CRC 이종이식 누드 마우스 모델 HT29에서 MAPK 경로 억제제의 조합 효능
다브라페닙(DRB436): BRAF(V600E), BRAF(V600K), 및 BRAF(V600G) 돌연변이를 억제할 수 있는 V600 돌연변이 BRAF의 선택적 억제제. 화합물 A: 선택적 ATP-경쟁적 ERK1 및 ERK2 키나제 억제제. 화합물 C: BRAF 및 CRAF의 ATP 경쟁적 억제제. 다브라페닙은 비히클: pH 8 탈이온수 중 0.5% HPMC + 0.2% Tween 80으로 p.o. 투여하였다. 화합물 A는 산으로 pH 4.0으로 조정된 비히클: pH 7.4 인산염 완충액 중 0.5% HPC / 0.5% Pluronic F127로 p.o. 투여하였다. 화합물 C(분말 형태의 유리 염기 결정질 형태)는 MEPC4 비히클(45% Cremophor RH40 + 27% PEG400 + 18% Capmul MCM C8 + 10% 에탄올)로 p.o. 투여하였다.
HT29 인간 결장직장암(CRC) 종양 세포주는 ATCC로부터 입수하였고, Novartis Cell Line Encyclopedia(CLE) 세포주 컬렉션에 포함되었다. 이 계통은 IMPACT-VIII PCR 분석 패널(미주리주 컬럼비아, 미주리 대학, 연구 동물 진단 연구소(Research Animal Diagnostic Laboratory, RADIL))에서 마이코플라스마 종(Mycoplasma sp.) 및 뮤린 바이러스가 없는 것으로 나타났다. 5% 이산화탄소를 함유하는 가습된 37℃ 분위기에서 세포를 EMEM(Lonza #12-611F) + 10% FBS(Gibco #26140-079)(30분 동안 56℃, 비활성화됨)에 유지하였다. 세포를 0.25% 트립신-EDTA(Gibco #25200-056)를 사용하여 80~95%의 컨플루언스(confluence)로 수확하고, 1200 rpm으로 5분 동안 원심분리 후 성장 배지로 중화한 다음, 차가운 HBSS(Gibco #14175-095)에 세포 펠릿을 재현탁시키고, 이어서 동일한 부피의 Matrigel™ Matrix(Corning #354234)와 혼합하여 10x106개 세포/mL의 최종 농도를 얻었다. 이어서, 200 μl(2 x 106개 세포)를 암컷 누드 마우스의 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 종양 부피를 캘리퍼스로 측정하여 결정하고, 다음의 식을 사용하여 계산하였다: 종양 부피(TV)(mm3) = (l x w2)/2, 식에서, l은 종양의 최장축이고 w는 l에 수직임. 마우스를 종양 성장 및 체중에 대해 주 2회 모니터링하였다. 동물의 웰빙 및 행동(그루밍 및 이동 포함)을 주 2회 모니터링하였다. 마우스의 전반적인 건강상태를 매일 모니터링하였다.
HCOX1329 CRC 환자 유래 종양 이종이식편(PDX)은 누드 마우스에서 종양 슬러리의 연속 계대에 의해 증식되었다. 간략하게, gentleMACS 분리기(MACS Miltenyi Biotec, #120-005-331)를 사용하여 이전 계대로부터 새로운 종양 단편을 균질화하고, 조직 그라인더(Chemglass lifeSciences # CLS-5020-085)를 통해 계대시키고, PBS에 희석하였다. 이어서, 종양 슬러리 100 μl 중의 4x10^6개 세포를 계대 7로서 암컷 누드 마우스의 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 종양 부피를 캘리퍼스로 측정하여 결정하고, 다음의 식을 사용하여 계산하였다: 종양 부피(TV)(mm3) = (l x w2)/2, 식에서, l은 종양의 최장축이고 w는 l에 수직임. 마우스를 종양 성장 및 체중에 대해 주 2회 모니터링하였다. 동물의 웰빙 및 행동(그루밍 및 이동 포함)을 주 2회 모니터링하였다. 마우스의 전반적인 건강상태를 매일 모니터링하였다.
각 모델에 대한 효능 연구 설계는 표 1, 표 2, 및 표 3에 기재되어 있다. 시험 제제를 체중에 따라 조정된 10 mL/kg의 용량 부피로 투약하였다. 종양 크기 및 체중을 무작위 배정 시점에 수집하고, 그 후 연구 기간 동안 주 2회 수집하였다.
[표 1]
Figure pct00013
[표 2]
Figure pct00014
[표 3]
Figure pct00015
p.o.: 경구 투여(경구 섭식); i.p.: 복강내; qd: 1일 1회; bid: 1일 2회; biw: 주 2회.
체중 변화율은 (BW현재 - BW초기)/(BW초기) x 100%로 계산되었다. 데이터는 처치 개시일로부터의 체중 변화율 평균 ± SEM으로 표시하였다.
종양 부피: 처치/대조 백분율(%T/C) 값은 다음의 식을 이용하여 계산하였다: %T/C = 100 × ΔT/ΔC (ΔT ≥ 0인 경우); % 퇴행 = 100 × ΔT/T초기 (ΔT < 0인 경우); 식에서
T = 연구 최종일의 약물 처치군의 평균 종양 부피;
ΔT = 연구 최종일의 약물 처치군의 평균 종양 부피 - 투약 개시일의 약물 처치군의 평균 종양 부피;
T초기 = 투약 개시일의 약물 처치군의 평균 종양 부피;
C = 연구 최종일의 대조군의 평균 종양 부피; 및
ΔC = 연구 최종일의 대조군의 평균 종양 부피 - 투약 개시일의 대조군의 평균 종양 부피.
모든 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)로 표현하였다. 종양 부피 및 체중의 백분율 변화를 통계 분석에 사용했다. 일원 ANOVA에 이은 Tukey 다중비교 검정을 이용하여 그룹간 비교를 수행하였다. 모든 통계적 평가에 대해 유의 수준을 p < 0.05로 설정하였다.
BRAF 돌연변이 HT29 인간 CRC 이종이식 무흉선 누드 마우스 모델을 이용한 두 연구에서 MAPK 경로 억제제의 항종양 효능을 조사하였다. 첫 번째 연구(표 1)에서, 처치 개시 13일 후, 비히클-처치 종양이 1000 mm3 초과의 부피에 도달할 때까지 마우스를 표 1에 기재된 바와 같이 단일 제제 또는 MAPK 경로 억제제의 조합으로 처치하였다. 이식 후 39일째(처치 개시 13일 후)에 %T/C 또는 % 퇴행을 평가하여 항종양 활성을 결정하였다. 처치 개시 13일 후의 항종양 활성, 종양 부피의 평균 변화, 체중의 평균 변화, 및 생존을 표 3에 보고하였다. 처치 후 종양 부피 및 체중 변화를 도 1에 표시하였다. 화합물 A, 다브라페닙, 또는 트라메티닙을 사용한 매일의 단일 제제 처치는 비히클 처치군과 비교할 때 각각 54%T/C, 59%T/C, 또는 48%T/C를 달성했다. 화합물 A+다브라페닙의 조합된 항종양 활성(35%T/C)은 트라메티닙+다브라페닙 조합에 의해 달성된 항종양 활성(28%T/C)과 유사했으며, 두 조합의 항종양 활성은 다브라페닙 처치(다브라페닙+트라메티닙 대 다브라페닙에 대해 p=0.0037; 다브라페닙+화합물 A 대 다브라페닙에 대해 p=0.03)와 비교할 때 유의한 차이가 있었지만, 트라메티닙 또는 화합물 A 처치와 비교할 때는 그렇지 않았다. 이에 비해, 화합물 A+다브라페닙+트라메티닙의 삼중 조합은 비히클, 모든 단일 제제, 및 각각의 이중 조합군과 비교할 때 유의한(p<0.05) 항종양 활성(3%T/C)을 달성했다(표 1 및 도 1). 모든 처치군은 2주 연구 종료시 최소한의 체중 감소(10% 미만)로 내약성이 우수했으며, 독성이나 사망의 징후는 관찰되지 않았다(도 1).
두 번째 연구에서, 다브라페닙 + 트라메티닙 + 화합물 A의 삼중 조합의 활성을 다브라페닙 + 화합물 A + 화합물 C의 삼중 조합과 비교하였다. 처치 개시 24일 후, 비히클-처치 종양이 1000 mm3 초과의 부피에 도달할 때까지 마우스를 표 2에 기재된 용량과 요법으로 처치하였다. 이식 후 52일째(처치 개시 24일 후)에 %T/C 또는 % 퇴행을 평가하여 항종양 활성을 결정하였다. 처치 개시 24일 후의 항종양 활성, 종양 부피의 평균 변화, 체중의 평균 변화, 및 생존을 표 4에 보고하였다.
[표 4]
Figure pct00016
처치 후 종양 부피 및 체중 변화를 도 2에 표시하였다. 화합물 A+트라메티닙+다브라페닙의 조합된 항종양 활성(14%T/C)은 화합물 A+화합물 C+다브라페닙에 의해 달성된 항종양 활성(5%T/C)과 비교할 때 유사했고, 유의한 차이가 없었다(p=0.38). 두 조합의 항종양 활성은 미처치 대조군과 비교할 때 유의하게 개선되었다(미처치 대조군에 대한 두 그룹에 대해 p<0.0001)(표 4 및 도 2). 모든 처치군은 연구 종료시 최소한의 체중 감소(10% 미만)로 내약성이 우수했으며, 독성이나 사망의 징후는 관찰되지 않았다(도 2).
다음으로, BRAF 돌연변이 환자 유래 CRC 이종이식 무흉선 누드 마우스 모델 HCOX1329에서 MAPK 경로 억제제의 항종양 효능을 조사하였다. 비히클-처치 종양이 1000 mm3 초과의 부피에 도달할 때까지, 또는 MAPK 경로 억제제 처치 개시 62~67일 후, 마우스를 표 3에 기재된 바와 같이 비히클 또는 MAPK 경로 억제제의 조합으로 처치하였다. 이식 후 38일째(처치 개시 26일 후)에 %T/C 또는 % 퇴행을 평가하여 항종양 활성을 결정하였고, 이 시점에, 비히클로 처치된 마우스를 희생시켰고, MAPK 경로 억제제로 처치한 마우스를 추가 24~29일 동안 처치하고, 이식 후 62일째(다브라페닙+화합물 A+트라메티닙) 또는 67일째(다브라페닙+트라메티닙 및 다브라페닙+트라메티닙+세툭시맙)에 희생시켰다. 처치 개시 26일 후의 항종양 활성, 종양 부피의 평균 변화, 체중의 평균 변화, 및 생존을 표 4에 보고하였다. 처치 26~55일 후 종양 부피 및 체중 변화를 도 3에 표시하였다. 다브라페닙+트라메티닙의 조합된 항종양 활성(17%T/C)은 트라메티닙+다브라페닙+세툭시맙에 의해 달성된 항종양 활성(13%T/C)과 비교할 때 유사했고, 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.68). 이에 비해, 화합물 A+다브라페닙+트라메티닙의 삼중 조합은 종양 퇴행(70% 퇴행)을 달성했으며, 이는 다브라페닙+트라메티닙(p=0.005) 또는 다브라페닙+트라메티닙+세툭시맙 조합(p=0.04) 둘 다와 비교하여 유의한 차이가 있었다(표 4 및 도 3). 모든 처치군은 2주 연구 종료시 최소한의 체중 감소(10% 미만)로 내약성이 우수했으며, 독성이나 사망의 징후는 관찰되지 않았다(도 3).
MAPK 경로 억제제 조합의 생체내 활성을 BRAF 돌연변이 CRC 종양 이종이식편에서 프로파일링하였다. 인간 BRAF 돌연변이 세포주 유래 이종이식편 HT29에서, 다브라페닙+트라메티닙의 조합된 활성은 다브라페닙+화합물 A의 조합된 활성과 유사했으며, 각각의 단일 제제와 비교할 때 약간 더 우수하였다. 이에 비해, 다브라페닙+화합물 A+트라메티닙 또는 다브라페닙+화합물 A+화합물 C의 삼중 조합은 이 이종이식 모델에서 유의한 항종양 활성을 달성하였다. 인간 환자 유래 BRAF 돌연변이 CRC 이종이식편 HCOX1329에서, 다브라페닙+화합물 A+트라메티닙의 조합은 또한 다브라페닙+트라메티닙 및 다브라페닙+트라메티닙+세툭시맙의 조합보다 훨씬 더 활성이었다. 종합적으로, 이들 데이터는 다브라페닙+화합물 A+트라메티닙 또는 다브라페닙+화합물 A+화합물 C의 삼중 조합이 BRAF 돌연변이 CRC 환자에서 더 크고 더 지속적인 반응을 달성할 수 있음을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시의 목적을 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며, 이러한 변형 또는 변경은 본 출원의 사상과 범위 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.

Claims (19)

  1. N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(tert-부틸)티아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드(다브라페닙) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시시클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드(화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-이소니코틴아미드(화합물 C) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물.
  2. 제1항에 있어서, N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(tert-부틸)티아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드 (다브라페닙) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시시클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드 (화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-이소니코틴아미드 (화합물 C) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개별적으로, 동시에, 또는 순차적으로 임의의 순서로 투여되는, 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 경구 투여용인 약학적 조합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(tert-부틸)티아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드(다브라페닙)는 경구 투약 형태인, 약학적 조합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시시클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드(화합물 A)는 경구 투약 형태인, 약학적 조합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-이소니코틴아미드(화합물 C)는 경구 투약 형태인, 약학적 조합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 또는 상용 패키지.
  8. 암 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조합물 또는 제7항에 따른 약학적 조성물 또는 상용 패키지.
  9. 제8항에 있어서, 암은 유방암, 담관암종, 결장직장암(CRC), 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 및 갑상선암으로부터 선택되는, 암 치료에 사용하기 위한 약학적 조합물 또는 약학적 조성물 또는 상용 패키지.
  10. 제8항에 있어서, 암은 진행성 또는 전이성 결장직장암인, 암 치료에 사용하기 위한 약학적 조합물 또는 약학적 조성물 또는 상용 패키지.
  11. 제10항에 있어서, 암은 BRAF 기능획득 CRC 또는 BRAF V600E, V600D, 또는 V600K CRC인, 약학적 조합물.
  12. 암 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조합물 또는 제7항에 따른 약학적 조성물 또는 상용 패키지의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 암은 유방암, 담관암종, 결장직장암, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 및 갑상선암으로부터 선택되고, 임의로 암은 진행성 또는 전이성 결장직장암이고, 임의로 암은 BRAF 기능획득 CRC 또는 BRAF V600E, V600D, 또는 V600K CRC인, 약학적 조합물 또는 약학적 조성물의 용도.
  14. 유방암, 담관암종, 결장직장암, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 및 갑상선암으로부터 선택되는 암의 치료 방법으로서, 이러한 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조합물 또는 상용 패키지 또는 제7항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 결장직장암은 진행성 또는 전이성 결장직장암인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 결장직장암은 BRAF 기능획득 CRC 또는 BRAF V600E, V600D, 또는 V600K CRC인, 방법.
  17. 제14항에 있어서, N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(tert-부틸)티아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드(다브라페닙)는 약 1 내지 약 150 mg/일의 용량으로 경구 투여되는, 방법.
  18. 제14항에 있어서, 4-(3-아미노-6-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시시클로헥실)피라진-2-일)-N-((S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-2-플루오로벤즈아미드(화합물 A)는 약 50 내지 약 200 mg/일의 용량으로 경구 투여되는, 방법.
  19. 제14항에 있어서, N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-이소니코틴아미드(화합물 C)는 약 100 mg/일, 또는 200 mg/일, 또는 300 mg/일 내지 약 70 mg/일의 용량으로 경구 투여되는, 방법.
KR1020227032733A 2020-02-28 2021-02-26 다브라페닙, erk 억제제, 및 raf 억제제를 포함하는 삼중 약학적 조합물 KR20220148846A (ko)

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