TW202404586A - 癌症的治療或預防用藥物 - Google Patents

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田中浩
坂田清明
長谷川雅巳
佐瀬仁志
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日商中外製藥股份有限公司
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Abstract

一種藥物，其為包括以下述式（1）表示之化合物或其鹽或它們的溶劑合物，且與分子標靶劑併用之癌症的治療或預防用藥物，分子標靶劑，係選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成之群組中的至少一種，

Description

癌症的治療或預防用藥物
本發明係關於癌症的治療或預防用藥物。
癌症係由於基因發生異常而使細胞不受控制地增殖的疾病。作為癌症的内科治療法有化學療法，並使用了各式各樣的抗癌劑。近年，作為抗癌劑，已開發許多特異性地作用於某癌細胞所特異性地表現的分子、或者癌細胞中表現亢進的分子之分子標靶劑。作為分子標靶劑，已知有例如西妥昔單抗（Cetuximab）、貝伐單抗（Bevacizumab）、帕尼單抗（Panitumumab）等抗體藥物（專利文獻1）；吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）等低分子藥物（專利文獻2）；具有抗腫瘤活性之芳香基醯胺衍生物（專利文獻3）等。 [先行技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 日本特開第2018-076369號公報 [專利文獻2] 日本特開第2021-063014號公報 [專利文獻3] 國際公開第2021/149776號 [非專利文獻]
[非專利文獻1] S.I.Ou, et al., “A12 The SHP2 Inhibitor RMC-4630 in Patients with KRAS-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer:Preliminary Evaluation of a First-in-Man Phase 1 Clinical Trial”, Journal of Thoracic Oncology Volume 15, Issue 2, Supplement, February 2020, P.S15-S16
[發明所欲解決的問題]
在這樣的狀況中，關於癌症的治療或預防，現狀為正需要藥效優異的藥物。
因此，本發明的課題係提供對於癌症的治療或預防可發揮優異功效的藥物。 [用以解決問題的手段]
本發明包括以下[1]~[130]。 ［1］一種癌症的治療或預防用藥物，包括以下述式1表示之化合物（亦稱「化合物1」）或其鹽或它們的溶劑合物，且與分子標靶劑併用。 [化1] ［2］一種癌症的治療或預防用藥物，包括分子標靶劑，且與化合物1或其鹽或它們的溶劑合物併用。 ［3］如［1］或［2］記載之藥物，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物與上述分子標靶劑係作為套組（kit）提供。 ［4］一種癌症的治療或預防方法，其中將化合物1或其鹽或它們的溶劑合物與分子標靶劑投予至對象。 ［5］一種為了在癌症的治療或預防中使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，其與分子標靶劑併用。 ［6］一種為了在癌症的治療或預防中使用的分子標靶劑，其與化合物1或其鹽或它們的溶劑合物併用。 ［7］一種化合物1或其鹽或它們的溶劑合物的用途，其係用於與分子標靶劑併用之癌症的治療或預防用藥物的製造。 ［8］一種分子標靶劑的用途，其係用於與化合物1或其鹽或它們的溶劑合物併用之癌症的治療或預防用藥物的製造。 ［9］如［1］～［8］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中化合物1或其鹽或它們的溶劑合物與上述分子標靶劑同時或分別併用。 ［10］如［1］～［9］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中化合物1或其鹽或它們的溶劑合物與上述分子標靶劑作為配合劑而投予。 ［11］如［1］～［9］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述分子標靶劑為MAPK/ERK路徑抑制劑。 ［12］如［1］～［11］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述分子標靶劑係選自由KRAS抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種。 ［13］如［1］～［12］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述分子標靶劑為KRAS抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑或PD-1系結合拮抗劑。 ［14］如［12］或［13］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述KRAS抑制劑為KRAS-G12C選擇性抑制劑。 ［15］如［14］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑，係選自由索托拉西布（Sotorasib）、阿達格拉西布（Adagrasib）及它們的鹽及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種。 ［16］如［14］或［15］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為阿達格拉西布或其鹽或它們的溶劑合物。 ［17］如［14］或［15］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為索托拉西布或其鹽或它們的溶劑合物。 ［18］如［14］、［15］及［17］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為索托拉西布。 ［19］如［12］～［18］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述SHP2抑制劑，係選自由RMC-4550、TNO155、SHP099、NSC-87877、RMC-4630、GDC-1971、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種。 ［20］如［12］～［19］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述SHP2抑制劑，係選自由RMC-4550、TNO155、GDC-1971、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種。 ［21］如［12］～［20］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述SHP2抑制劑為RMC-4550或其鹽或它們的溶劑合物。 ［22］如［12］～［20］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述SHP2抑制劑為TNO155或其鹽或它們的溶劑合物。 ［23］如［12］～［20］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述SHP2抑制劑為GDC-1971或其鹽或它們的溶劑合物。 ［24］如［12］～［23］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述VEGF抑制劑為貝伐單抗。 ［25］如［12］～［24］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述PD-1系結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。 ［26］如［1］～［13］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述分子標靶劑為KRAS抑制劑。 ［27］如［26］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述KRAS抑制劑為KRAS-G12C選擇性抑制劑。 ［28］如［27］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑，係選自由索托拉西布、阿達格拉西布、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種。 ［29］如［27］或［28］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為阿達格拉西布或其鹽或它們的溶劑合物。 ［30］如［27］或［28］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為索托拉西布或其鹽或它們的溶劑合物。 ［31］如［27］、［28］及［30］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為索托拉西布。 ［32］如［1］～［13］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述分子標靶劑為SHP2抑制劑。 ［33］如［32］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述SHP2抑制劑，係選自由RMC-4550、TNO155、SHP099、NSC-87877、RMC-4630、GDC-1971、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種。 ［34］如［32］或［33］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述SHP2抑制劑，係選自由RMC-4550、TNO155、GDC-1971、及它們的鹽、其溶劑合物所組成的群組中的至少一種。 ［35］如［32］～［34］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述SHP2抑制劑為RMC-4550或其鹽或它們的溶劑合物。 ［36］如［32］～［34］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述SHP2抑制劑為TNO155或其鹽或它們的溶劑合物。 ［37］如［32］～［34］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述SHP2抑制劑為GDC-1971或其鹽或它們的溶劑合物。 ［38］如［1］～［13］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述分子標靶劑為VEGF抑制劑。 ［39］如［38］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述VEGF抑制劑為貝伐單抗。 ［40］如［1］～［13］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述分子標靶劑為PD-1系結合拮抗劑。 ［41］如［40］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述PD-1系結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。 ［42］如［1］～［41］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1的鹽。 ［43］如［42］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述鹽為鈉鹽。 ［44］如［1］～［14］及［19］～［27］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1的鈉鹽，且上述分子標靶劑為KRAS-G12C選擇性抑制劑。 ［45］如［44］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為索托拉西布或其鹽或它們的溶劑合物。 ［46］如［44］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為阿達格拉西布或其鹽或它們的溶劑合物。 ［47］如［1］～［21］、［24］、［25］、及［32］～［35］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物為上述化合物1的鈉鹽，且上述分子標靶劑為RMC-4550或其鹽或它們的溶劑合物。 ［48］如［1］～［20］、［22］、［24］、［25］、［32］～［34］、及［36］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物為上述化合物1的鈉鹽，且上述分子標靶劑為TNO155或其鹽或它們的溶劑合物。 ［49］如［1］～［20］、［23］～［25］、［32］～［34］、及［37］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物為上述化合物1的鈉鹽，且上述分子標靶劑為GDC-1971或其鹽或它們的溶劑合物。 ［50］如［1］～［25］、［38］、及［39］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物為上述化合物1的鈉鹽，且上述分子標靶劑為貝伐單抗。 ［51］如［1］～［25］、［40］、及［41］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物為上述化合物1的鈉鹽，且上述分子標靶劑為抗PD-L1抗體。 ［52］［1］～［41］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1。 ［53］如［1］～［14］及［19］～［27］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1，且上述分子標靶劑為KRAS-G12C選擇性抑制劑。 ［54］如［53］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為索托拉西布或其鹽或它們的溶劑合物。 ［55］如［53］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為阿達格拉西布或其鹽或它們的溶劑合物。 ［56］如［1］～［21］、［24］、［25］、及［32］～［35］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1，且上述分子標靶劑為RMC-4550或其鹽或它們的溶劑合物。 ［57］如［1］～［20］、［22］、［24］、［25］、［32］～［34］、及［36］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1，且上述分子標靶劑為TNO155或其鹽或它們的溶劑合物。 ［58］如［1］～［20］、［23］～［25］、［32］～［34］、及［37］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1，且上述分子標靶劑為GDC-1971或其鹽或它們的溶劑合物。 ［59］如［1］～［25］、［38］、及［39］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1，且上述分子標靶劑為貝伐單抗。 ［60］如［1］～［25］、［40］、及［41］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1，且上述分子標靶劑為抗PD-L1抗體。 ［61］如［1］～［60］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述癌症為固形癌或血液性癌。 ［62］如［1］～［61］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述癌症，係選自由肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、子宮癌、卵巢癌、胰臟癌、膀胱癌、甲狀腺癌、皮膚癌、頭頸部癌、白血病、惡性淋巴瘤及多發性骨髓瘤所組成的群組中的至少一種。 ［63］如［1］～［62］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述癌症係與RAS基因或MAPK/ERK路徑的異常相關之癌症。 ［64］如［63］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述MAPK/ERK路徑的異常，係MAPK/ERK路徑之異常地活性化。 ［65］如［63］或［64］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述MAPK/ERK路徑的異常，係因MAPK/ERK路徑的蛋白質表現增加所致之異常地活性化。 ［66］如［63］～［65］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述MAPK/ERK路徑的異常，係因MAPK/ERK路徑的基因變異所致之異常地活性化。 ［67］如［63］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的分子標靶劑、或用途，其中上述MAPK/ERK路徑的異常，係RAF基因的異常。 ［68］一種癌症的治療或預防用藥物，包括以下述式1表示之化合物（亦稱「化合物1」）或其鹽或它們的溶劑合物，且與選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成之群組中的至少一種併用。 [化2] ［69］一種癌症的治療或預防用藥物，包括選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，且與化合物1或其鹽或它們的溶劑合物併用。 ［70］如［68］或［69］記載之藥物，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，與上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，係作為套組而提供。 ［71］一種癌症的治療或預防方法，其中將上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，與上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，投予至對象。 ［72］一種為了在癌症的治療或預防中使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，其與選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種併用。 ［73］一種為了在癌症的治療或預防中使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，其與化合物1或其鹽或它們的溶劑合物併用。 ［74］一種化合物1或其鹽或它們的溶劑合物的用途，其係用於與選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種併用之癌症的治療或預防用藥物的製造。 ［75］一種選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種的用途，其係用於與化合物1或其鹽或它們的溶劑合物併用之癌症的治療或預防用藥物的製造。 ［76］如［68］～［75］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，與上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，同時或分別併用。 ［77］如［68］～［76］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，與上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，作為配合劑而投予。 ［78］如［68］～［77］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，係KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑或VEGF抑制劑。 ［79］如［68］～［78］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑，係選自由索托拉西布、阿達格拉西布、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種。 ［80］如［68］～［79］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為阿達格拉西布或其鹽或它們的溶劑合物。 ［81］如［68］～［79］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為索托拉西布或其鹽或它們的溶劑合物。 ［82］如［68］～［79］及［81］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為索托拉西布。 ［83］如［68］～［82］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述SHP2抑制劑，係選自由RMC-4550、TNO155、SHP099、NSC-87877、RMC-4630、GDC-1971、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種。 ［84］如［68］～［83］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述SHP2抑制劑，係選自由RMC-4550、TNO155、GDC-1971、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種。 ［85］如［68］～［84］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述SHP2抑制劑為RMC-4550或其鹽或它們的溶劑合物。 ［86］如［68］～［84］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述SHP2抑制劑為TNO155或其鹽或它們的溶劑合物。 ［87］如［68］～［84］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述SHP2抑制劑為GDC-1971或其鹽或它們的溶劑合物。 ［88］如［68］～［87］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述VEGF抑制劑為貝伐單抗。 ［89］如［68］～［88］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述PD-1系結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。 ［90］如［68］～［89］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中至少一種，係KRAS-G12C選擇性抑制劑。 ［91］如［90］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑，係選自由索托拉西布、阿達格拉西布、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的一種。 ［92］如［90］或［91］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為阿達格拉西布或其鹽或它們的溶劑合物。 ［93］如［90］或［91］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為索托拉西布或其鹽或它們的溶劑合物。 ［94］如［90］、［91］、及［93］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為索托拉西布。 ［95］如［68］～［89］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，係SHP2抑制劑。 ［96］如［95］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述SHP2抑制劑，係選自由RMC-4550、TNO155、SHP099、NSC-87877、RMC-4630、GDC-1971、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種。 ［97］如［95］或［96］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述SHP2抑制劑，係選自由RMC-4550、TNO155、GDC-1971、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種。 ［98］如［95］～［97］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述SHP2抑制劑為RMC-4550或其鹽或它們的溶劑合物。 ［99］如［95］～［97］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述SHP2抑制劑為TNO155或其鹽或它們的溶劑合物。 ［100］如［95］～［97］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述SHP2抑制劑為GDC-1971或其鹽或它們的溶劑合物。 ［101］如［68］～［89］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，係VEGF抑制劑。 ［102］如［101］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述VEGF抑制劑為貝伐單抗。 ［103］如［68］～［89］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，係PD-1系結合拮抗劑。 ［104］如［103］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述PD-1系結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。 ［105］如［68］～［104］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1的鹽。 ［106］如［105］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述鹽為鈉鹽。 ［107］如［68］～［78］及［83］～［90］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1的鈉鹽，且上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，係KRAS-G12C選擇性抑制劑。 ［108］如［107］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為索托拉西布或其鹽或它們的溶劑合物。 ［109］如［107］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為阿達格拉西布或其鹽或它們的溶劑合物。 ［110］如［68］～［85］、［88］、［89］、及［95］～［98］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1的鈉鹽，且上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，係RMC-4550或其鹽或它們的溶劑合物。 ［111］如［68］～［84］、［86］、［88］、［89］、［95］～［97］、及［99］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1的鈉鹽，上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，係TNO155或其鹽或它們的溶劑合物。 ［112］如［68］～［84］、［87］～［89］、［95］～［97］、及［100］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1的鈉鹽，且上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，係GDC-1971或其鹽或它們的溶劑合物。 ［113］如［68］～［89］、［101］、及［102］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1的鈉鹽，上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，係貝伐單抗。 ［114］如［68］～［89］、［103］、及［104］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1的鈉鹽，上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，係抗PD-L1抗體。 ［115］如［68］～［104］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1。 ［116］如［68］～［78］、及［83］～［90］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1，且上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，係KRAS-G12C選擇性抑制劑。 ［117］如［116］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為索托拉西布若或其鹽或它們的溶劑合物。 ［118］如［116］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述KRAS-G12C選擇性抑制劑為阿達格拉西布或其鹽或它們的溶劑合物。 ［119］如［68］～［85］、［88］、［89］、及［95］～［98］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1，且上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，係RMC-4550或其鹽或它們的溶劑合物。 ［120］如［68］～［84］、［86］、［88］、［89］、［95］～［97］、及［99］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1，且上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，係TNO155或其鹽或它們的溶劑合物。 ［121］如［68］～［84］、［87］～［89］、［95］～［97］、及［100］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1，且上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，係GDC-1971或其鹽或它們的溶劑合物。 ［122］如［68］～［89］、［101］、及［102］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1，上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，係貝伐單抗。 ［123］如［68］～［89］、［103］、及［104］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，係上述化合物1，且上述選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，係抗PD-L1抗體。 ［124］如［68］～［123］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述癌症為固形癌或血液性癌。 ［125］如［68］～［124］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述癌症，係選自由肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、子宮癌、卵巢癌、胰臟癌、膀胱癌、甲狀腺癌、皮膚癌、頭頸部癌、白血病、惡性淋巴瘤及多發性骨髓瘤所組成的群組中的至少一種。 ［126］如［68］～［125］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述癌症係與RAS基因或MAPK/ERK路徑的異常相關的癌症。 ［127］如［126］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述MAPK/ERK路徑的異常，係MAPK/ERK路徑之異常地活性化。 ［128］如［126］或［127］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述MAPK/ERK路徑的異常，係因MAPK/ERK路徑的蛋白質表現增加所致之異常地活性化。 ［129］如［126］～［128］中任一項記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述MAPK/ERK路徑的異常，係因MAPK/ERK路徑的基因變異所致之異常地活性化。 ［130］如［126］記載之藥物、方法、所使用的化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、所使用的選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種、或用途，其中上述MAPK/ERK路徑的異常，係RAF基因的異常。 [發明功效]
依據本發明，可提供對於癌症的治療或預防發揮優異功效的藥物。
[用以實施發明的形態]
以下針對本發明的實施形態進行說明。然而，本發明並不限於以下的實施形態。本發明的治療或預防用藥物及治療或預防方法，可對於人類投予或適用。在本說明書中，表示範圍的「~」包含兩端點的值，例如，「A~B」意指A以上且B以下的範圍。在本說明書中，用語「約」在與數值組合使用的情形下，意指其數值的+10%及10%的範圍。在本發明中，「及/或」之用語的意義，包含適當地組合「及」與「或」的組合。具體而言，例如，「A、B、及／或C」包含以下7種變化：（i）A、（ii）B、（iii）C、（iv）A及B、（v）A及C、（vi）B及C、（vii）A、B、及C。在本說明書中，「它們的溶劑合物」意指化合物1的溶劑合物、分子標靶劑的溶劑合物、化合物1的鹽的溶劑合物、或分子標靶劑的鹽的溶劑合物。
本發明的一實施例為一種癌症的治療或預防用藥物，其包括化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，且與分子標靶劑併用。較佳地，分子標靶劑係MAPK/ERK路徑抑制劑。再佳地，分子標靶劑為選自由KRAS抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的一種。 [化3]
本發明的其他實施形態為一種癌症的治療或預防用藥物，包括分子標靶劑，且與化合物1或其鹽或它們的溶劑合物併用。較佳地，分子標靶劑為MAPK/ERK路徑抑制劑。再佳地，分子標靶劑為選自由KRAS抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑、及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的一種。
本發明的一實施形態為一種癌症的治療或預防用藥物，包括化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，且與MAPK/ERK路徑抑制劑併用。
本發明的其他實施形態為一種癌症的治療或預防用藥物，包括MAPK/ERK路徑抑制劑，且與化合物1或其鹽或它們的溶劑合物併用。
本發明的一實施形態為一種癌症的治療或預防用藥物，包括化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，且與KRAS抑制劑併用。
本發明的其他實施形態為一種癌症的治療或預防用藥物，包括KRAS抑制劑，且與化合物1或其鹽或它們的溶劑合物併用。
本發明的一實施形態為一種癌症的治療或預防用藥物，包括化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，且與SHP2抑制劑併用。
本發明的其他實施形態為一種癌症的治療或預防用藥物，包括SHP2抑制劑，且與化合物1或其鹽或它們的溶劑合物併用。SHP2抑制劑，可為選自由RMC-4550、TNO155、SHP099、NSC-87877、RMC-4630、GDC-1971、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種，亦可為選自由RMC-4550、TNO155、GDC-1971、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的一種。SHP2抑制劑，較佳為選自由RMC-4550、TNO155、GDC-1971、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的一種，再佳為選自由GDC-1971或其鹽或它們的溶劑合物。
本發明的一實施形態為一種癌症的治療或預防用藥物，包括化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，且與VEGF抑制劑併用。
本發明的其他實施形態為一種癌症的治療或預防用藥物，包括VEGF抑制劑，且與化合物1或其鹽或它們的溶劑合物併用。VEGF抑制劑，可為選自由索拉非尼（Sorafenib）、帕唑帕尼（Pazopanib）、舒尼替尼（Sunitinib）、阿西替尼（Axitinib）、瑞戈菲尼（Regorafenib）、及它們的鹽、及它們的溶劑合物、以及抗VEGF抗體所組成的群組中的至少一種，可為抗VEGF抗體，亦可為貝伐單抗、欣銳擇（Ramucirumab），或可為阿柏西普（Aflibercept）。VEGF抑制劑，較佳為抗VEGF抗體，再佳為貝伐單抗。
本發明的其他實施形態為一種癌症的治療或預防用藥物，包括PD-1系結合拮抗劑，且與化合物1或其鹽或它們的溶劑合物併用。PD-1系結合拮抗劑，可為選自由PD-1結合拮抗劑、PD-L1結合拮抗劑及PD-L2結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種。PD-1結合拮抗劑，可為抗PD-1抗體，亦可為選自由MDX-1106（納武利尤單抗（Nivolumab））、MK-3475（帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、派姆單抗（Lambrolizumab））、CT-011（匹地利珠單抗（Pidilizumab））、PDR001、REGN2810、BGBA317、SHR-1210、AMP-514（MEDI0680）、及AMP-224所組成的群組中的至少一種。PD-L1結合拮抗劑，可為低分子；可為分子量為2000 g/mol以下的低分子；可為INCB086500、或它們的鹽或它們的溶劑合物；可為抗PD-L1抗體；可為選自由YW243‧55‧S70、阿特珠單抗（Atezolizumab）、MPDL3280A、MDX-1105、阿維魯單抗（Avelumab）、及MEDI4736（度伐利尤單抗（Durvalumab））所組成的群組中的至少一種。PD-L2結合拮抗劑可為抗PD-L2抗體，亦可為免疫黏附素（immunoadhesin）。PD-1系結合拮抗劑，較佳為PD-1結合拮抗劑或PD-L1結合拮抗劑，再佳為PD-L1結合拮抗劑。PD-1結合拮抗劑，較佳為抗PD-1抗體，再佳為MDX-1106（納武利尤單抗）或MK-3475（帕博利珠單抗）。PD-L1結合拮抗劑，較佳為抗PD-L1抗體，再佳為阿特珠單抗。
本發明的一實施形態為一種癌症的治療或預防用藥物，包括化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，且與KRAS-G12C選擇性抑制劑併用。
本發明的其他實施形態為一種癌症的治療或預防用藥物，包括KRAS-G12C選擇性抑制劑，且與化合物1或其鹽或它們的溶劑合物併用。KRAS-G12C選擇性抑制劑，可為選自由索托拉西布、阿達格拉西布、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種，可為索托拉西布或其鹽或它們的溶劑合物，可為阿達格拉西布或其鹽或它們的溶劑合物。KRAS-G12C選擇性抑制劑，較佳為選自由索托拉西布、阿達格拉西布、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種。
化合物1或其鹽或它們的溶劑合物，可與分子標靶劑作為套組而提供。本發明再其他的實施形態能為一種套組，其包括含有化合物1或其鹽或它們的溶劑合物的製劑與分子標靶劑。上述藥物可作為套組而提供。本發明另外的實施形態，可為包含藥物的套組。
所謂「併用」，意指將二個以上的成分組合使用。例如，所謂化合物1或其鹽或它們的溶劑合物（以下亦有稱作「第一成分」的情形）及分子標靶劑（以下亦有稱作「第二成分」的情形）的併用，包含「作為包含第一成分及第二成分的單一製劑而投予的態樣」（亦即，第一成分與第二成分作為配合劑而併用的態樣）及「第一成分及第二成分分別作為個別的製劑而同時或分別投予的態樣」。在後者的態樣中，可先投予含有第一成分的製劑，亦可先投予含有第二成分的製劑。後者的態樣，可為「分別地製劑化第一成分及第二成分，再以同一投予途徑同時地投予的態樣」、「分別地製劑化第一成分及第二成分，再以同一投予途徑加上時間差而分別地投予的態樣」、「分別製劑化第一成分及第二成分，再以相異的投予途徑（從同一患者的相異部位投予）同時地投予的態樣」及「分別製劑化第一成分及第二成分，再以相異的投予途徑加上時間差而分別地投予的態樣」中的任一種。在「分別地製劑化第一成分及第二成分，再以同一投予途徑同時地投予的態樣」的情形下，可在正要投予前將兩製劑混合。所謂「分別地」，意指將某製劑在其他製劑的投予前或投予後進行投予。
換句話說，所謂「併用」，亦可謂為在一種成分在患者的體內存在的狀態下，使其他成分存在於患者體內的使用方法。亦即，例如，較佳為使患者的體內之血中同時地存在第一成分及第二成分的投予態樣，較佳為對於患者同時地投予某製劑，但從某製劑投予的48小時內再投予其他的製劑的態樣。
化合物1，係2-(4-環丙基-2-氟基-苯胺基)-3,4-二氟基-5-[[3-氟基-2-(甲基胺磺醯基胺基)-4-吡啶基]甲基] 苯甲醯胺、2-(4-環丙基-2-氟基-苯胺基)-3,4-二氟基-5-[[3-氟基-2-(甲基胺磺醯基胺基)-4-吡啶基]甲基] 苯甲醯胺（CAS編號：2677856-11-8）。
第一成分可為化合物1、化合物1的鹽、化合物1的鹽的溶劑合物、或化合物1的溶劑合物。
作為化合物1的鹽，可舉出藥劑學上容許的鹽，具體而言，能舉出：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸的鹽；醋酸、琥珀酸、延胡索酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、硬脂酸、安息香酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸等有機酸的鹽；鈉、鉀等鹼金屬的鹽；鈣、鎂等鹼土金屬的鹽；銨鹽；精胺酸等胺基酸的鹽等。這些鹽，可例如透過將化合物1與酸或鹼接觸而製造。此外，在本說明書中，溶劑合物只要能使化合物1與溶劑共同形成單一的分子團簇（molecular cluster）的話就不特別限定，且可為透過能伴隨藥劑投予而服用（攝取）的溶劑形成的溶劑合物。作為溶劑合物的範例，不僅能舉出水合物、醇水合物（乙醇水合物、甲醇水合物、1-丙醇水合物、2-丙醇水合物等）、二甲基亞碸等單一溶劑的溶劑合物，亦能舉出1分子的化合物1與複數分子的溶劑所形成的溶劑合物、1分子的化合物1與複數種的溶劑所形成的溶劑合物等。在溶劑為水的情形下，溶劑合物被稱作水合物。溶劑合物，例如可透過將化合物1與溶劑接觸而製造；鹽的溶劑合物，例如可透過將化合物1的鹽與溶劑接觸而製造。化合物1的鹽或化合物1或化合物1的鹽的溶劑合物，係與化合物1（游離體）相同的全部活性體。化合物1的鹽，較佳為鈉鹽，例如將化合物1形成為以下述式（2）表示之鈉鹽而獲得。關於後述之分子標靶劑，可為作為化合物1的鹽之例示的鹽或溶劑合物的形態，該分子標靶劑的鹽或溶劑合物，能透過作為化合物1的鹽或溶劑合物的製造方法之例示的製造方法而獲得。 [化4]
第一成分雖然存在有多晶型，但可為任何結晶型的純物質或混合物。第一成分可包含非晶質。
第一成分的投予量，就投予對象的每1 kg體重，較佳為投予1次0.0001~50 mg （0.0001~50 mg/kg/day）、再佳為0.001~2 mg /kg/day、更佳為0.002~0.2 mg/kg/day。若第一成分的投予量為這些範圍內，則可再提升癌症的治療或預防功效。第一成分的投予次數，例如能為1日1次、1日2次、或1日3次，但較佳為1日1次。
第一成分，例如能依照國際公開第2021/149776號公報所記載之方法來製造。
在本說明書中，所謂「分子標靶劑」，意旨具有抗腫瘤功效且特異地抑制特定蛋白質的藥劑。在本說明書中，分子標靶劑不包含化合物1及其鹽、及它們的溶劑合物。作為分子標靶劑，可舉出MAPK/ERK路徑抑制劑等，且MAPK/ERK路徑抑制劑可作為癌症的治療或預防用藥物之用途而獲得。在本明細書中，「MAPK/ERK路徑抑制劑」係指MAPK/ERK訊號相關之標的之抑制劑，包含生長因子及該受體的抑制劑、以及激酶抑制劑。例如，作為MAPK/ERK路徑抑制劑，能舉出：EGFR抑制劑、VEGF抑制劑、SHP2抑制劑、KRAS抑制劑、NRAS抑制劑、HRAS抑制劑、KRAS-GTP抑制劑、NRAS-GTP抑制劑、HRAS-GTP抑制劑、KRAS-G12C抑制劑、ERK抑制劑、AKT抑制劑、及MEK抑制劑等。分子標靶劑，可為選自由KRAS抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，亦可為KRAS抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑或PD-1系結合拮抗劑。KRAS抑制劑可為KRAS-G12C選擇性抑制劑。在此情形下，分子標靶劑，可為選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成的群組中的至少一種，亦可為KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑或PD-1系結合拮抗劑。分子標靶劑較佳為KRAS-G12C選擇性抑制劑。KRAS-G12C選擇性抑制劑，可為選自由索托拉西布、阿達格拉西布、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種，可為索托拉西布或其鹽或它們的溶劑合物，可為阿達格拉西布或其鹽或它們的溶劑合物。KRAS-G12C選擇性抑制劑，較佳為選自由索托拉西布、阿達格拉西布、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種。分子標靶劑較佳為SHP2抑制劑。SHP2抑制劑，可為選自由RMC-4550、TNO155、SHP099、NSC-87877、RMC-4630、GDC-1971、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種，亦可為選自由RMC-4550、TNO155、GDC-1971、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種。SHP2抑制劑，較佳為選自由RMC-4550、TNO155、GDC-1971、及它們的鹽、及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種，再佳為GDC-1971或其鹽或它們的溶劑合物。VEGF抑制劑，可為選自由索拉非尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、阿西替尼、瑞戈菲尼、及它們的鹽、及它們的溶劑合物、及抗VEGF抗體所組成的群組中的至少一種，可為抗VEGF抗體，亦可為貝伐單抗、欣銳擇、或阿柏西普。VEGF抑制劑，較佳為抗VEGF抗體，再佳為貝伐單抗。PD-1系結合拮抗劑，較佳為PD-1結合拮抗劑或PD-L1結合拮抗劑，再佳為PD-L1結合拮抗劑。PD-1結合拮抗劑，較佳為抗PD-1抗體，再佳為MDX-1106（納武利尤單抗）、或MK-3475（帕博利珠單抗）。PD-L1結合拮抗劑，較佳為抗PD-L1抗體，再佳為阿特珠單抗。
分子標靶劑，能從商業上的供給業者入手，亦能依照公知的方法製造。
索托拉西布（CAS編號：2296729-00-3；4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟基-7-(2-氟基-6-羥苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基) 吡啶并[2,3-d] 嘧啶-2(1H)-酮，係以下述式（3）表示之化合物。索托拉西布作為AMG510或Lumakras而使用。 [化5]
阿達格拉西布（CAS編號：2326521-71-3；MRTX849；2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d] 嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基) 哌嗪-2-基) 乙腈，係以下述式（4）表示之化合物。 [化6]
RMC-4550（CAS編號：2172651-73-7；3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡嗪甲醇），係以下述式（5）表示之化合物。 [化7]
TNO155（CAS編號：1801765-04-7；(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基) 吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-4-胺），係以下述式（6）表示之化合物。 [化8]
SHP099（CAS編號：1801747-42-1；6-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-3-(2,3-二氯苯基)-2-吡嗪胺），係以下述式（7）表示之化合物。 [化9]
NSC-87877（CAS編號：56990-57-9；8-羥基-7-[2-(6-磺基-2-萘基)二氮烯基]-5-喹啉磺酸），係以下述式（8）表示之化合物。 [化10]
RMC-4630係非專利文獻1所記載之化合物。
索拉非尼（CAS編號：284461-73-0；4-[4-[[4-氯基-3-(三氟甲基)苯基] 胺甲醯基胺基]苯氧基]-N-甲基-吡啶-2-羧基醯胺，係以下述式（9）表示之化合物。索拉非尼係作為索拉非尼對甲苯磺酸鹽或蕾莎瓦（Nexavar）而使用。 [化11]
帕唑帕尼（CAS編號：444731-52-6；5-[[4-[(2,3-二甲基吲唑-6-基)-甲基-胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-甲基-苯磺醯胺、係以下述式（10）表示之化合物。帕唑帕尼係作為帕唑帕尼鹽酸鹽或福退癌（Votrient）而使用。 [化12]
舒尼替尼（CAS編號：557795-19-4；N-[2-(二乙基胺基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟基-2-氧代-吲哚啉-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧基醯胺，係以下述式（11）表示之化合物。舒尼替尼係作為舒尼替尼蘋果酸鹽或舒癌特（Sutent）而使用。 [化13]
阿西替尼（CAS編號：319460-85-0；N-甲基-2-[[3-[(E)-2-(2-吡啶基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲醯胺，係以下述式（12）表示之化合物。阿西替尼係作為抑癌特（Inlyta）而使用。 [化14]
瑞戈菲尼（CAS編號：755037-03-7；4-[4-[[4-氯基-3-(三氟甲基)苯基) 胺甲醯基胺基)-3-氟基-苯氧基]-N-甲基-吡啶-2-羧基醯胺），係以下述式（13）表示之化合物。瑞戈菲尼係作為瑞戈菲尼水合物或癌瑞格（Stivarga）而使用。 [化15]
貝伐單抗，係以日本醫藥品一般名稱（Japanese Accepted Names for Pharmaceuticals, 簡稱為JAN）之貝伐單抗、或CAS Registry編號216974-75-3、或INN名Bevacizumab所表示之抗體。貝伐單抗亦為基因改造之人化單株抗體，且係由小鼠抗人類血管內皮生長因子（VEGF）單株抗體的互補決定區（complementarity-determining region）、人類骨架區（framework region）、及人類IgG1的恆定區（constant region）所構成。Bevacizumab，係透過中國倉鼠的卵巢細胞所產生。貝伐單抗，係由2條453個胺基酸殘基所形成的H鏈（γ1鏈）及2條214個胺基酸殘基所形成的L鏈（κ鏈）所構成的醣蛋白（分子量：約149,000）。「貝伐單抗」亦包含生物相似的（biosimilar）貝伐單抗。
GDC-1971（CAS編號：2377352-49-1；(R)-1’-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑並[3,4-b] 吡嗪-6-基)-3H-螺環[苯並呋喃-2,4’-哌啶]-3-胺，係以下述式（14）表示之化合物。 [化16]
分子標靶劑的投予量，就投予對象的每1 kg體重，較佳為投予1日0.005~300 mg （0.005~300 mg/kg/day）、再佳為0.01~250 mg /kg/day、更佳為0.02~200 mg/kg/day。若分子標靶劑的投予量為這些範圍內，則可再提升癌症的治療或預防功效。分子標靶劑的投予次數，例如能為1週1次以上、1週2次以上。
第一成分及第二成分的投予量，分別為就投予對象的每1 kg體重，較佳為第一成分為0.0001~50 mg/kg/day及第二成分為0.005~300 mg/kg/day、再佳為第一成分為0.001~2 mg/kg/day及第二成分為0.01~250 mg/kg/day、更佳為第一成分為0.002~0.2 mg/kg/day及第二成分為0.02~200 mg/kg/day。若第一成分及第二成分的投予量為這些範圍內，則可再提升癌症的治療或預防功效。用量及用法，能一邊觀察AUC、Cmax等血中藥物濃度及患者的狀態，一邊適當地調節。適當的投予量及投予次數（投予頻率），例如亦能參照分子標靶藥的附件。
在本發明中，作為投予方法，可舉出：經口的、直腸的、非經口的（靜脈内的、肌肉内的、皮下的、經皮吸收的）、腦池内的、陰道內的、腹腔内的、膀胱内的、或局部的（注射、點滴、散劑、軟膏、凝膠或乳膏）投予及吸入（口腔内或鼻噴）等。作為該投予形態，例如可舉出：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、水性及非水性的經口用溶液及懸濁液、及充填於適合分小份之各投予量之容器的非經口用溶液等。另外，投予形態，亦能適應於如皮下移植般包括調節釋放處方物的各種投予方法。上述投予方法，能相等的適用於第一成分及第二成分。第一成分及第二成分能作為藥劑而使用，亦能作為製劑或配合劑而投予。
第一成分例如能透過上述任一投予方法投予，第二成分則能透過與第一成分的投予方法相同或相異的投予方法投予。第一成分與第二成分的投予間隔，例如能為0日～14日的間隔、0日~10日的間隔、或0日~7日的間隔。投予的間隔，例如能透過AUC、Cmax、Tmax、生物半衰期、對象的健康狀態作為指標而決定。例如，能使第一成分為經口（錠劑、膠囊劑等）及第二成分為點滴來分別投予。例如，能使第一成分及第二成分任一者為經口（錠劑、膠囊劑等）來投予。例如，能使第一成分為點滴及第二成分為經口（錠劑、膠囊劑等）來分別投予。例如，能使第一成分及第二成分任一者為點滴來投予。在這樣的情形下，第一成分及第二成分，可透過1日2次、1日1次、1週1次、2週1次等任意的間隔來投予。更具體而言，可透過1日1次投予第一成分與第二成分任一者，在此情形下，可在飯前、飯間、或飯後投予。所謂飯前、飯間、或飯後，可為早餐、午餐、晚餐、宵夜、各餐中間的用餐之任一者。只要第一成分與第二成分的投予間隔為24小時以內，就能算是以1日1次投予兩者。因應必要，也有分別將第一成分及第二成分，以1日2次及1日1次投予、以1日1次及1日1次投予、以1日1次及1日2次投予、以1日1次及2日內1次投予、以1日1次及3日內1次投予、以1日1次及7日內1次投予、以及以1日2次及7日內1次投予。因應必要，基於化合物1及／或分子標靶劑的AUC、Cmax、Tmax或生物半衰期或患者的健康狀態，能只增減第二成分的投予間隔、只增減第一成分的投予間隔。可在第一成分的開始投予日開始投予第二成分，亦可使第一成分的開始投予日與第二成分的開始投予日不同。能使投予期間以7日為一輪，總輪數為1輪以上，亦能為2輪以上。另外，可持續地進行各輪，亦可設有停藥期間。也可在各輪途中設有停藥期間。因應必要，能在各輪中只持續投予第一成分但停藥第二成分，亦能只停藥第一成分但持續投予第二成分。第一成分及第二成分，能包含相同錠劑、膠囊劑等。
在本發明中，醫藥製劑對於化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、分子標靶劑等的有效成分，能導入醫藥上容許而可得的載體，並透過公知的方法製劑化。製劑化能使用常用的賦形劑、結合劑、潤滑劑、著色劑、香料及因應必要的穩定劑、乳化劑、吸收促進劑、界面活性劑、pH調整劑、保存劑、抗氧化劑等，並能使用作為一般醫藥製劑的原料之成分以通常方法調配而製劑化。在製劑中，能將使用於醫藥品的有效成分，因應其使用方法、使用目的等，以公知的方法加工為最適合的形狀、性狀（即：劑型）等。一般使用的劑型，包含：注射劑、懸濁劑、乳劑、點眼劑等液狀的醫藥品製劑（液劑）及錠劑、散劑、細粒、顆粒、膜衣錠、膠囊劑、乾糖漿、口含劑（Troches）、栓劑等固體的醫藥品製劑（固體製劑），但並不限定於此。例如，包含化合物1或其鹽或它們的溶劑合物、分子標靶劑等所例示之有效成分的製劑能作為本發明藥物來使用。
本發明之治療或預防用的藥物，可將第一成分及第二成分任一者或兩者，與對於藥物容許之添加劑混用。對於藥物容許之添加劑，只要是所屬技術領域中具有通常知識者，皆能適當地選擇，並因應必要而適當地使用複數添加劑。添加劑可透過經口劑或注射劑而適當地選擇，例如可為與水、乙醇、生理食鹽水、流動石蠟、界面活性劑、蔗糖等混合，並可將獲得的混合物封入膠囊。
癌症能分類成固形癌及血液性癌，不論何種類型，皆係由無法控制地增殖之異常細胞所構成。固形癌係由1或多數的腫瘤所形成，而血液性癌則係藉由血流在全身循環。作為癌症的範例，可舉出固形癌及血液性癌。癌症，可例如為選自由肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、子宮癌、卵巢癌、胰臟癌、膀胱癌、甲狀腺癌、皮膚癌、頭頸部癌、白血病、惡性淋巴瘤及多發性骨髓瘤所組成的群組中的至少一種。癌症較佳為選自由肺癌、卵巢癌、大腸癌、及胰臟癌所組成的群組中的至少一種。
癌症可為與RAS基因的異常或MAPK/ERK路徑的異常相關的癌症。作為MAPK/ERK路徑的異常，可舉出MAPK/ERK路徑的異常活性化，例示為：因存在於MAPK/ERK路徑上的蛋白質表現增加所致之MAPK/ERK路徑的異常活性化、因編碼存在於MAPK/ERK路徑上的蛋白質之基因變異所致之MAPK/ERK路徑的異常活性化、因RAF基因的異常所致之MAPK/ERK路徑的異常活性化等。
所謂「異常」，係指細胞内各式各樣的染色體、基因、蛋白質、及訊號傳遞級聯（signal transduction cascade）從正常運作、控制偏離的狀態，通常上述恆常的活性化會成為引起異常的契機。
所謂「異常活性化」，係指細胞内各式各樣的染色體、基因、蛋白質、及訊號傳遞級聯較正常細胞更活性化的狀態，例如，有基因變異為原因之一的情形（Caner Metastasis Rev, 2013, 32, 147-162），為了直接定量地測定細胞中變異體的相關性，例如能透過LC/MS-MS水平分析測試（base assay）測定細胞活性化（Cancer Discov., 2016, 6, 316-329）。
所謂「蛋白質的表現增加」，係指與MAPK/ERK路徑相關的蛋白質（例如：KRAS、NRAS、HRAS、KRAS-GTP、NRAS-GTP、HRAS-GTP、ERK、AKT、MEK、pERK、pAKT、及pMEK）的表現增加等在活細胞中蛋白質的合成及表現增加。蛋白質表現增加，能透過西方墨點法、免疫組織化學染色法（IHC）測定蛋白質，再透過與正常細胞的蛋白質比較而確認（Nat. Rev. Drug Discov., 2020, 19, 533-552, Molecular Cytogenetics, 2015, 8:103）。
所謂「基因變異」，意指某鹼基序列的特定鹼基，與對應之野生型的鹼基序列的鹼基相異。
本發明之「癌症的治療」，意指減少個體的癌細胞數、抑制癌細胞的增殖、減少腫瘤體積、減少腫瘤重量、抑制癌細胞的轉移、或改善癌症起因之各式各樣的症狀。另外，本發明「癌症的預防」，意指防止因再度增殖之已減少的癌細胞所致之癌細胞數的增加、防止增殖被抑制之癌細胞再增殖、防止已減少的腫瘤體積或重量再度增大。 [實施例]
可透過以下的實施例說明本發明的內容，但本發明並不限於該內容。全部的化合物及試藥可從商業上的供給業者入手，或使用公知的方法合成。在本實施例中，有將分子標靶劑稱作併用化合物的情形。在本實施例中，所謂「化合物1的鈉鹽」，係以上述式（2）表示之化合物。在圖17中，「化合物1的鈉鹽」略稱為「化合物1」。
化合物1（2-(4-環丙基-2-氟基-苯胺基)-3,4-二氟基-5-[[3-氟基-2-(甲基胺磺醯基胺基)-4-吡啶基]甲基] 苯甲醯胺）及其鈉鹽，係根據國際公開第2021/149776號公報所記載的方法來製造。分子標靶劑（索托拉西布、阿達格拉西布、TNO155、RMC-4550、GDC-1971及貝伐單抗），係透過商業上的供給業者或製造源所供給。抗PD-L1抗體為製作市售抗PD-L1抗體（BioXCell公司、Clone：10F.9G2）的恆定區變更為小鼠者並使用之。
＜藥理學的試驗例＞ （實施例1：試管內（In vitro）RAS訊號抑制活性評價） 針對化合物1、索托拉西布、阿達格拉西布、TNO155或GDC-1971的單劑處理、化合物1及索托拉西布的併用處理、化合物1及阿達格拉西布的併用處理、化合物1及TNO155的併用處理、以及化合物1及GDC-1971的併用處理，評價了其對於人類癌細胞的影響。更具體而言，在人類癌細胞内，透過西方墨點法評價了上述單劑處理及併用處理對於MEK及ERK的磷酸化的影響，以及KRAS與GTP結合的影響。
作為人類癌細胞，使用了KRAS變異陽性人類肺癌細胞株NCI-H2122（KRAS-G12C變異）、NCI-H1373（KRAS-G12C變異）、NCI-H441（KRAS-G12V變異）及HPAC（KRAS-G12D）（不論何者皆來自ATCC）。將這些細胞接種至加入培養基的三次源培養盤PrimeSurface（Sumitomo Bakelite）。所使用之培養基於表2表示。將接種了細胞的上述培養盤，在37℃、5%二氧化碳之培養箱培養24小時。其後，將3 nmol/L、10 nmol/L、30 nmol/L、或300 nmol/L的化合物1、200 nmol/L的索托拉西布、1000 nmol/L的阿達格拉西布、1000 nmol/L的TNO155、100 nmol/L的GDC-1971；300 nmol/L的化合物1及200 nmol/L的索托拉西布；300 nmol/L的化合物1及1000 nmol/L的阿達格拉西布；10 nmol/L或30 nmol/L的化合物1及1000 nmol/L的TNO155；或者3 nmol/L或10 nmol/L的化合物1及1000 nmol/L的GDC-1971添加至細胞（此處所示的濃度不論何者皆為最終濃度）。將這些單劑處理或併用處理的盤，在37℃、5%二氧化碳之培養箱培養，並在經過4小時、24小時或72小時的時間點回收細胞。將回收之細胞溶解於包含蛋白酶及磷酸酶抑制劑（Thermo Fisher Scientific）的細胞裂解緩衝液（Cell Lysis Buffer）（Cell Signaling Technology），從而獲得蛋白質溶液。
從獲得之蛋白質溶液的一部分，透過Active Ras Pull-Down and Detection Kit（Thermo Fisher Scientific），回收為RAS的活化型之RAS-GTP。使用獲得之RAS-GTP濃縮溶液及上述蛋白質溶液實施SDS-PAGE，並透過Trans-Blot Turbo Transfer System（Bio-Rad Laboratories），將電泳後之蛋白質轉漬至PVDF膜。阻斷（blocking）後，使PVDF膜依序與一級抗體及二級抗體反應。透過Chemi-lumi One Super（Nacalai Tesque）使蛋白質色帶（protein band）發出化學螢光，再透過ChemiDoc Touch Imaging System（Bio-Rad Laboratories）檢出上述色帶。
使用之一級抗體抗体（4℃、反應一晩）及二級抗體（室溫、反應45分至60分）、各抗體的稀釋率，顯示於表1。所進行之RAS訊號抑制活性評價的西方墨點法的結果，顯示於圖1、圖2及圖3。「KRAS-GTP」，表示與GTP結合之KRAS。「pMEK」及「pERK」分別表示磷酸化之MEK及ERK。由圖1可知，自化合物1之單劑處理4小時後及24小時後，pMEK及pERK會被抑制。自索托拉西布或阿達格拉西布單劑處理4小時後，KRAS-GTP、pMEK及pERK雖然會被抑制，但可確認24小時後pERK的抑制會減弱。另一方面，透過化合物1與索托拉西布或阿達格拉西布之併用處理，顯示出pERK自併用處理24小時後仍會被抑制。由圖2及圖3可知，透過將化合物1、TNO155或GDC-1971以單劑處理，雖然會抑制pMEK、pERK、DUSP4及DUSP6，但pMEK及pERK的抑制具有隨著時間經過而減弱的傾向。化合物1與TNO155或GDC-1971的併用處理時，pMEK、pERK、DUSP4及DUSP6的抑制程度比單劑處理更強，顯示出難以發生因時間經過之抑制減弱。
[表1]
抗體 製造商 型錄編號 稀釋率
單株抗-KRAS抗體 Sigma-Aldrich WH0003845M1 1/500
磷-MEK1/2 (Ser217/221)抗體 Cell Signaling Technology 9121 1/1000
MEK1/2抗體 Cell Signaling Technology 9122 1/1000
磷-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204)抗體 Cell Signaling Technology 9191 1/500
p44/42 MAPK (Erk1/2)抗體 Cell Signaling Technology 9192 1/2000
DUSP4/MKP2 (D9A5) 兔源性單株抗體 Cell Signaling Technology 5149 1/1000
DUSP6/MKP3抗體 Cell Signaling Technology 39441 1/1000
GADPH (14C10) 兔源性單株抗體 Cell Signaling Technology 2118 1/8000
抗-兔IgG, HRP-連接抗體 Cell Signaling Technology 7074 1/2500~1/10000
抗鼠IgG, HRP-連接抗體 Cell Signaling Technology 7076 1/10000
（實施例2：細胞增殖抑制活性評價） 針對化合物1、索托拉西布、阿達格拉西布、TNO155、RMC-4550、或GDC-1971的單劑處理，以及化合物1與這些分子標靶劑（併用化合物）的併用處理，透過生存細胞的ATP量測定評價了其對於人類癌細胞的增殖的影響。關於這些併用化合物及化合物1，以二甲基亞碸（DMSO）製作了其各自的稀釋系列。將只有二甲基亞碸，或者併用化合物及／或化合物1，使用液體分注器Echo（LABCYTE）分注至U底96孔盤或U底384孔盤。在只添加二甲基亞碸的井（well）（二甲基亞碸處理井）、或者是添加併用化合物及／或化合物1的井（化合物處理井）中，接種了表2所記載之KRAS變異陽性人類癌細胞株NCI-H2122、NCI-H358、或MIA PaCa-2（不論何者皆來自ATCC）、NCI-H1373、NCI-H23、NCI-H1944、A-427、或HPAC（不論何者皆來自ATCC）、HCC-1171（KCLB）或GP2d（ECACC）。將接種了癌細胞之盤，在37℃、5%二氧化碳之培養箱培養。自培養開始經過所定期間後，添加CellTitorGlo 2.0（Promega）至盤，使用Envision盤分析儀（plate reader）（Perkin Elmer）測定ATP量。使用下述式（1）算出細胞增殖抑制活性（Proliferation inhibition(%)）。在此，所定期間，在使用作為併用化合物之TNO155、使用作為細胞株之NCI-H1373、HCC-1171及NCI-H23的情形下為6日，在其他情形下為7日。
[表2]
細胞名 KRAS變異 癌症種類 培養基
NCI-H2122 G12C 肺癌 RPMI-1640培養基中添加10%胎牛血清、2.5 g/L D-(+)-glucose solution、及10 mmol/L羥乙基哌嗪乙硫磺酸（HEPES）（不論何者皆來自Sigma-Aldrich）、以及1 mmol/L 丙酮酸鈉（gibco）
NCI-H358 G12C 肺癌 RPMI-1640培養基中添加10%胎牛血清
MIA PaCa-2 G12C 胰臟癌 達爾伯克氏必需基本培養基（DMEM）（Sigma-Aldrich）中添加10%胎牛血清及2.5%馬血清（gibco）
NCI-H441 G12V 肺癌 RPMI-1640培養基中添加10%胎牛血清
NCI-H1373 G12C 肺癌 RPMI-1640培養基中添加10%胎牛血清、及2.5 g/L D-(+)-葡萄糖溶液、10 mmol/L 羥乙基哌嗪乙硫磺酸（HEPES）（不論何者皆來自Sigma-Aldrich）、1 mmol/L 丙酮酸鈉（gibco）
HCC-1171 G12C 肺癌 RPMI-1640培養基中添加10%胎牛血清、及25 mmol/L羥乙基哌嗪乙硫磺酸（HEPES）（Sigma-Aldrich）
NCI-H23 G12C 肺癌 RPMI-1640培養基中添加10%胎牛血清、及2.5 g/L D-(+)-glucose solution、10 mmol/L HEPES（不論何者皆來自Sigma-Aldrich）、1 mmol/L 丙酮酸鈉（gibco）
A-427 G12D 肺癌 伊格爾最低限度必需培養基（EMEM）（Nacalai Tesque）中添加10%胎牛血清
NCI-H1944 G13D 肺癌 RPMI-1640培養基中添加10%胎牛血清、及2.5 g/L D-(+)-glucose solution、10 mmol/L羥乙基哌嗪乙硫磺酸（HEPES）（不論何者皆來自Sigma-Aldrich）、1 mmol/L 丙酮酸鈉（gibco）
GP2d G12D 大腸癌 達爾伯克氏必需基本培養基（DMEM）（Nacalai Tesque）中添加10%胎牛血清
HPAC G12D 胰臟癌 達爾伯克氏必需基本培養基（DMEM）／Ham’s F-12培養基（Nacalai Tesque）中添加5%胎牛血清、2 μg/mL 人類胰島素（Thermo Fisher Scientific）、5 μg/mL人類運鐵蛋白（Sigma-Aldrich）、40 ng/mL氫羥腎上腺皮質素（Sigma-Aldrich）、及10 ng/mL人類表皮生長因子（R&D Systems）
RPMI-1640培養基：Sigma-Aldrich或Nacalai Tesque 胎牛血清：CORNING或Sigma-Aldrich
細胞增殖抑制活性（%）=（1-（T-V 0）／（V-V 0））×100…（1） T：化合物處理井之經過上述所定期間後的時點之ATP訊號值 V：二甲基亞碸處理井之經過上述所定期間後的時點之ATP訊號值 V 0：未接種細胞之井的ATP訊號值
將對於併用化合物（在此為索托拉西布或阿達格拉西布）或化合物1的添加濃度之細胞增殖抑制活性標繪出（未圖示），並算出細胞增殖抑制活性為80%時併用化合物或化合物1的濃度（IC 80）。
為了評價併用處理的功效，使用了等效圖（Isobologram）。結果顯示於圖4（a）～（f）。圖4（a）、（b）係顯示使用細胞株NCI-H2122之細胞增殖抑制活性評價結果的等效圖。圖4（c）、（d）係顯示使用細胞株NCI-H358之細胞增殖抑制活性評價結果的等效圖。圖4（e）、（f）係顯示使用細胞株MIA PaCa-2之細胞增殖抑制活性評價結果的等效圖。圖4（a）、（c）、（e）係以索托拉西布作為併用化合物而處理。圖4（b）、（d）、（f）係以阿達格拉西布作為併用化合物而處理。在圖4（a）～（f）中，圖表的横軸為化合物1的最終濃度（μmol/L）、縱軸為索托拉西布或阿達格拉西布的最終濃度（μmol/L）。圖4（a）～（f）中的虛線，係在化合物1與索托拉西布或阿達格拉西布的相互作用相加的情形下，顯示化合物1的濃度與索托拉西布或阿達格拉西布的濃度之全部的組合。相對於化合物1的濃度，索托拉西布或阿達格拉西布的IC 80標點於圖表中。當這些標點較等效圖的虛線位於更下側時，判斷化合物1與索托拉西布或阿達格拉西布組合時具有相乘功效。
算出細胞增殖抑制活性為50%時之併用化合物（在此為TNO155、RMC-4550、或GDC-1971）或化合物1的濃度（IC 50）。關於IC 50，亦透過與IC 80相同的等效圖進行解析。透過等效圖的解析結果顯示於圖5~16的（a）。圖5的各圖，顯示使用了細胞株NCI-H2122，並以TNO155作為併用化合物而處理時的結果。圖6的各圖，顯示了使用細胞株NCI-H358，並以TNO155作為併用化合物而處理時的結果。圖7的各圖，顯示了使用細胞株NCI-H2122，並以RMC-4550作為併用化合物而處理時的結果。圖8的各圖，顯示了使用細胞株NCI-H31582，並以RMC-4550作為併用化合物而處理時的結果。圖9的各圖，顯示了使用細胞株NCI-H1373，並以TNO155作為併用化合物而處理時的結果。圖10的各圖，顯示了使用細胞株HCC-1171，並以TNO155作為併用化合物而處理時的結果。圖11的各圖，顯示了使用細胞株NCI-H23，並以TNO155作為併用化合物而處理時的結果。圖12的各圖，顯示了使用細胞株NCI-H1373，並以GDC-1971作為併用化合物而處理時的結果。圖13的各圖，顯示了使用細胞株A-427，並以GDC-1971作為併用化合物而處理時的結果。圖14的各圖，顯示了使用細胞株NCI-H1944，並以GDC-1971作為併用化合物而處理時的結果。圖15的各圖，顯示了使用細胞株GP2d，並以GDC-1971作為併用化合物而處理時的結果。圖16的各圖，顯示了使用細胞株HPAC，並以GDC-1971作為併用化合物而處理時的結果。在圖5~16的（a）中，由於標點（實線及／或點）位在虛線的下側，可知化合物1與併用化合物之併用顯示出相乘的增殖抑制功效。
使用Bliss獨立模型評價了化合物1、併用化合物（在此為TNO155、RMC-4550、或GDC-1971）的併用功效。首先，使用下述式（2）算出Bliss指數（E Bliss）。E A為將化合物1以某濃度C單劑處理時的細胞增殖抑制活性（%）。E B為將併用化合物以某濃度C單劑處理時的細胞增殖抑制活性（%）。E Bliss為透過化合物1與併用化合物併用而使功效相加時的計算值（理論值）。 E Bliss=E A+E B-(E A×E B）÷100…（2）
接著，依照下述式（3）求出過量之Bliss分數（Excess over Bliss score, EOB）。過量之Bliss分數（EOB），係化合物1及併用化合物併用處理時所得的細胞增殖抑制E A+B（%），與透過上述式（2）所得的Bliss指數的差。EOB為正值時判定為有相乘功效。 EOB=E A ＋ B-E Bliss…（3）
EOB顯示於圖5~16的（c）。由於整體上顯示示正的EOB之濃度組合是多的，故顯示化合物1與併用化合物的併用具有相乘的增殖抑制功效。
（實施例3：活體內（in vivo）抗腫瘤活性評價） 在將化合物1的鈉鹽、索托拉西布、或阿達格拉西布以單劑投予的情形下，以及在將化合物1的鈉鹽分別與這些分子標靶劑（併用化合物）併用投予的情形下，評價了活體內抗腫瘤活性及體重變化率。在此評價中，使用了移植有KRAS-G12C變異陽性人類癌細胞株MIA PaCa-2或NCI-H2122（不論何者皆來自ATCC）異種移植小鼠（xenograft mouse）。異種移植小鼠，係在每一隻裸小鼠的皮下移植5×10 6個人類細胞而製成。細胞移植後，在腫瘤體積到達200~340 mm 3的時點，將小鼠群分為1群8隻。
在MIA PaCa-2移植模型中，將化合物1的鈉鹽及索托拉西布以單劑投予或併用投予。化合物1的鈉鹽及／或索托拉西布，係以1日1次、14日期間經口投予。化合物1的鈉鹽，係溶解於10%　DMSO／10％　聚氧乙烯蓖麻油EL（Cremphor　EL）／15% HP-β-CD（2-羥丙基-β-環糊精、2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin）／15% 聚乙二醇-400（Polyethlene Glycol-400）／50%　注射用蒸餾水（溶劑Ａ）而投予。索托拉西布，係溶解於1% HPMC（羥丙基甲基纖維素、hydroxypropyl methyl celulose）／1%　Tween80／98%注射用蒸餾水（溶劑Ｂ）而投予。在化合物1的鈉鹽的單劑投予群中，係以化合物1的鈉鹽為0.25 mg/kg以及溶劑B為20 ml/kg來投予。在索托拉西布的單劑投予群中，係以索托拉西布為10 mg/kg以及溶劑A為20 ml/kg來投予。在化合物1的鈉鹽及索托拉西布的併用投予群中，係以化合物1的鈉鹽為0.25  mg/kg以及索托拉西布為10 mg/kg來投予。在對照群中，係以溶劑A為20 ml/kg以及溶劑B為20 ml/kg來投予。化合物1的鈉鹽、索托拉西布、溶劑A、及／或溶劑B，係以1日1次、14日期間經口投予。投予期間終了後22日的期間設為觀察期間。
在NCI-H2122移植模型中，將化合物1的鈉鹽及索托拉西布以單劑投予或併用投予。化合物1的鈉鹽及／或索托拉西布，係以1日1次、21日期間經口投予。化合物12的鈉鹽係溶解於溶劑A而投予。阿達格拉西布，係以溶解於以蒸餾水調製的50 mM檸檬酸緩衝液（pH 5.0）／10% HP-β-CD（2-羥丙基-β-環糊精、2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin）（溶劑C）來投予。化合物1的鈉鹽的單劑投予群中，係以化合物1的鈉鹽為0.25 mg/kg或0.75 mg/kg、以及溶劑C為20 ml/kg來投予。在阿達格拉西布的單劑投予群中，係以阿達格拉西布為100 mg/kg以及溶劑A為10 ml/kg來投予。在化合物1的鈉鹽及阿達格拉西布的併用投予群中，係以化合物1的鈉鹽為0.25 mg/kg或0.75 mg/kg、以及阿達格拉西布為100 mg/kg來投予。在對照群中，係以溶劑A為10 ml/kg以及溶劑C為20 ml/kg來投予。化合物1的鈉鹽、阿達格拉西布、溶劑A、及／或溶劑C，係以1日1次、21日期間經口投予。
使用下述式（4）算出小鼠的腫瘤體積，並將活體內抗腫瘤活性評價的結果顯示於圖17（a）及（c）。圖17（a）及（b）為使用細胞株MIA PaCa-2的實驗結果，圖17（c）及（d）為使用細胞株NCI-H2122的實驗結果。圖17（a）及（c）的縱軸為腫瘤體積（Tumor volume（mm 3））、横軸為細胞移植後的日數。腫瘤體積（mm 3）=1/2×長徑（mm）×短徑（mm）×短徑（mm）…（4）
由圖17（a）及（c）可知，與對照群比較，在化合物1的鈉鹽的單劑投予群、索托拉西布或阿達格拉西布的單劑投予群、以及化合物1的鈉鹽與索托拉西布或阿達格拉西布的併用投予群中，腫瘤體積的增加會被抑制。再者，由於併用投予群相較於單劑投予群在腫瘤體積增加之抑制程度更大，故顯示透過併用化合物1的鈉鹽與索托拉西布或阿達格拉西布會增強活體內抗腫瘤活性。
測定小鼠的體重，且在圖17（b）及（d）中以化合物1的鈉鹽、併用化合物、溶劑Ａ、溶劑Ｂ及／或溶劑Ｃ的開始投予日之體重為基準，並顯示小鼠的體重變化率。圖17（b）及（d）的縱軸為體重變化率（Relative body weight change (%)）、横軸為細胞移植後的日數。在圖17（b）中，在單劑投予群及併用投予群，未確認顯著的體重減少。另外，在圖17（d）中，在併用投予群中，相較於單劑投予群，確認了體重減少的減輕。
（實施例4：活體內抗腫瘤活性評價） 使用移植了KRAS變異陽性人類癌細胞株NCI-H441（ATCC）之裸小鼠及移植了KRAS變異陽性人類癌細胞株OV56（ECACC）的SCID小鼠，評價了透過化合物1的鈉鹽與貝伐單抗的併用之活體內抗腫瘤活性。將各細胞移植5×10 6個至每一隻小鼠的皮下，在腫瘤體積到達200~300 mm 3的時點，將小鼠群分為1群5隻。
在NCI-H441移植模型及OV56移植模型中，將化合物1的鈉鹽及貝伐單抗以單劑投予或併用投予。化合物1的鈉鹽係溶解於溶劑A而投予。貝伐單抗係以生理食鹽水稀釋而投予。
在NCI-H441移植模型中，係如下述般投予。在化合物1的鈉鹽的單劑投予群中，係以化合物1的鈉鹽為0.0625 mg/kg來投予。在貝伐單抗的單劑投予群中，係以貝伐單抗為2.5 mg/kg來投予。在化合物1的鈉鹽及貝伐單抗的併用投予群中，係以化合物1的鈉鹽為0.0625 mg/kg及貝伐單抗為2.5 mg/kg來投予。在對照群中，係以溶劑A為20 ml/kg來投予。化合物1的鈉鹽及溶劑Ａ，係以1日1次、10日期間經口投予。貝伐單抗係以1週2次的規律以腹腔內注射來投予。
OV56移植模型係如下述般投予。在化合物1的鈉鹽的單劑投予群中，係以化合物1的鈉鹽為0.25 mg/kg及生理食鹽水為10 ml/kg來投予。在貝伐單抗的單劑投予群中，係以貝伐單抗為2.5 mg/kg及溶劑A為20 ml/kg來投予。在化合物1的鈉鹽及貝伐單抗的併用投予群中，係以化合物1的鈉鹽為0.25 mg/kg及貝伐單抗為2.5 mg/kg來投予。在對照群中，係以溶劑A為20 ml/kg及生理食鹽水為10 ml/kg來投予。化合物1的鈉鹽及溶劑Ａ，係以1日1次、10日期間經口投予。貝伐單抗及生理食鹽水，係以1週2次的規律以腹腔內注射來投予。
使用式（4）算出小鼠的腫瘤體積，並將活體內抗腫瘤活性評價的結果顯示於圖18（a）及（b）。圖18（a）係使用細胞株NCI-H441的實驗結果，圖18（b）係使用細胞株OV56的實驗結果。圖18（a）及（b）的縱軸係腫瘤體積（Tumor volume （mm 3）），横軸係細胞移植後的日數。
由圖18（a）及（b）可知，相較於對照群，在化合物1的鈉鹽的單劑投予群、貝伐單抗的單劑投予群、及化合物1的鈉鹽與貝伐單抗的併用投予群中，腫瘤體積的增加會被抑制。再者，由於併用投予群相較於單劑投予群在腫瘤體積增加之抑制程度更大，故顯示透過併用化合物1的鈉鹽與貝伐單抗會增強活體內抗腫瘤活性。
（實施例5：活體內抗腫瘤活性評價） 使用移植了KRAS變異陽性人類癌細胞株NCI-H1373、NCI-H358及NCI-H441（不論何者皆來自ATCC）中任一者的裸小鼠，評價了透過化合物1的鈉鹽與TNO155的併用之活體內抗腫瘤活性。將NCI-H1373細胞移植5×10 6個、NCI-H358細胞移植1×10 7、或NCI-H441細胞移植5×10 6至每一隻小鼠的皮下，在腫瘤體積到達大約150~300 mm 3的時點，將小鼠群分為1群5隻。
在NCI-H1373、NCI-H358及NCI-H441移植模型中，化合物1的鈉鹽及TNO155係以單劑投予或併用投予。化合物1的鈉鹽，係溶解於溶劑A而投予。TNO155，係稀釋於以注射用蒸餾水調製的0.5% Tween 80、0.5% 甲基纖維素（溶劑D）而投予。
NCI-H1373移植模型中係如下述般投予。在化合物1的鈉鹽的單劑投予群中，係以化合物1的鈉鹽為0.25 mg/kg及溶劑D為10 ml/kg來投予。在TNO155的單劑投予群中，係以TNO155為10 mg/kg、及以注射用蒸餾水調製的10% DMSO、5% Cremophor EL（溶劑E）為10 ml/kg來投予。在化合物1的鈉鹽及TNO155的併用投予群中，係以化合物1的鈉鹽為0.25 mg/kg及TNO155為10 mg/kg來投予。在對照群中，係以溶劑E為10 ml/kg及溶劑D為10 ml/kg來投予。化合物1的鈉鹽及溶劑E，係以1日1次、30日期間經口投予。TNO155及溶劑D，係以1日2次、30日期間經口投予。
NCI-H358移植模型係如下述般投予。在化合物1的鈉鹽的單劑投予群中，係以化合物1的鈉鹽為0.25 mg/kg及溶劑D為10 ml/kg來投予。在TNO155的單劑投予群中，係以TNO155為5 mg/kg及溶劑A為10 ml/kg來投予。在化合物1的鈉鹽及TNO155的併用投予群中，係以化合物1的鈉鹽為0.25 mg/kg及TNO155為5 mg/kg來投予。在對照群中，係以溶劑A為10 ml/kg及溶劑D為10 ml/kg來投予。化合物1的鈉鹽及溶劑A，係以1日1次、21日期間經口投予。TNO155及溶劑D，係以1日2次、21日期間經口投予。
NCI-H441移植模型係如下述般投予。在化合物1的鈉鹽的單劑投予群中，係以化合物1的鈉鹽為0.125 mg/kg或0.25 mg/kg、及溶劑D為10 ml/kg來投予。在TNO155的單劑投予群中，係以TNO155為5 mg/kg或10 mg/kg、及溶劑A為10 ml/kg來投予。在化合物1的鈉鹽及TNO155的併用投予群中，係以化合物1的鈉鹽為0.25 mg/kg或0.25 mg/kg、及TNO155為5 mg/kg或10 mg/kg來投予。在對照群中，係以溶劑A為10 ml/kg及溶劑D為10 ml/kg來投予。化合物1的鈉鹽及溶劑A，係以1日1次、13日期間經口投予。TNO155及溶劑D，係以1日2次、13日期間經口投予。
使用式（4）算出小鼠的腫瘤體積，並將活體內抗腫瘤活性評價的結果顯示於圖19A、圖19B及圖19C。圖19A係使用細胞株NCI-H1373的實驗結果、圖19B係使用細胞株NCI-H358的實驗結果、且圖19C係使用細胞株NCI-H441的實驗結果。圖19C（a）係化合物1的鈉鹽的投予量為0.125 mg/kg且TNO155的投予量為5 mg/kg的實驗結果、圖19C（b）係化合物1的鈉鹽的投予量為0.125 mg/kg且TNO155的投予量為10 mg/kg的實驗結果、圖19C（c）係化合物1的鈉鹽的投予量為0.25 mg/kg且TNO155的投予量為5 mg/kg的實驗結果、圖19C（d）係化合物1的鈉鹽的投予量為0.25 mg/kg且TNO155的投予量為10 mg/kg的實驗結果。另外，在圖19C（a）～（d）中，「化合物1」表示化合物1的鈉鹽的單劑投予群、「TNO」表示TNO155的單劑投予群、「併用（Combo）」表示化合物1的鈉鹽及TNO155的併用投予群、「對照（Control）」表示對照群。圖19A、圖19B及圖19C的縱軸係腫瘤體積（Tumor volume （mm 3）），横軸係細胞移植後或開始投予後的日數。
由圖19A、圖19B、及圖19C可知，相較於對照群，在化合物1的鈉鹽的單劑投予群、TNO155的單劑投予群、及化合物1的鈉鹽與TNO155的併用投予群中，腫瘤體積的增加會被抑制。再者，由於併用投予群相較於單劑投予群在腫瘤體積增加之抑制程度更大，故顯示透過併用化合物1的鈉鹽與TNO155會增強活體內抗腫瘤活性。
（實施例6：活體內抗腫瘤活性評價） 使用移植了KRAS變異陽性小鼠結腸癌細胞株CT26（Crown Bioscience）之BALB/C小鼠、以及移植了KRAS變異陽性小鼠肺癌組織片mLU6054（Crown Bioscience）之C57BL/6J小鼠，評價了透過化合物1的鈉鹽與抗PD-L1抗體的併用之活體內抗腫瘤活性。將5×10 5個CT26細胞或直徑為2~3 mm 3之mLU6054組織片移植至每一隻小鼠的皮下，在腫瘤體積到達大約60~85 mm 3的時點，將小鼠群分為1群8隻。
CT26及mLU6054移植模型，係單劑投予或併用投予化合物1的鈉鹽及抗PD-L1抗體。化合物1的鈉鹽係溶解於溶劑E而投予。抗PD-L1抗體係以PBS稀釋而投予。
CT26及mLU6054移植模型係如下述般投予。在化合物1的鈉鹽的單劑投予群中，係以化合物1的鈉鹽為1 mg/kg及PBS為10 ml/kg來投予。在抗PD-L1抗體的單劑投予群中，係以抗PD-L1抗體為10 mg/kg及溶劑E為20 ml/kg來投予。在化合物1的鈉鹽及抗PD-L1抗體的併用投予群中，係以化合物1的鈉鹽為1 mg/kg及抗PD-L1抗體為10 mg/kg來投予。在對照群中，係以溶劑E為20 ml/kg及PBS為10 ml/kg來投予。化合物1的鈉鹽及溶劑E，係以1日1次、21日期間經口投予。抗PD-L1抗體及PBS，係以1週2次、21日期間靜脈注射來投予。
使用式（4）算出小鼠的腫瘤體積，並將活體內抗腫瘤活性評價的結果顯示於圖20（a）及（b）。圖20（a）係使用CT26的實驗結果，圖20（b）係使用mLU6054的實驗結果。圖20（a）及（b）的縱軸係腫瘤體積（Tumor volume （mm 3）），横軸係開始投予後的日數。
由圖20（a）及（b）可知，相較於對照群，在化合物1的鈉鹽的單劑投予群、抗PD-L1抗體的單劑投予群、及化合物1的鈉鹽與抗PD-L1抗體的併用投予群中，腫瘤體積的增加會被抑制。再者，由於併用投予群相較於單劑投予群在腫瘤體積增加之抑制程度更大，故顯示透過併用化合物1的鈉鹽與抗PD-L1抗體會增強活體內抗腫瘤活性。
無
[圖1]圖1是顯示在化合物1與索托拉西布或阿達格拉西布併用的情形下，RAS訊號抑制活性的電泳圖。 [圖2]圖2是顯示在化合物1與TNO155併用的情形下，RAS訊號抑制活性的電泳圖。 [圖3]圖3是顯示在化合物1與GDC-1971併用的情形下，RAS訊號抑制活性的電泳圖。 [圖4]圖4是顯示在化合物1與索托拉西布或阿達格拉西布併用的情形下，透過等效圖（isobologram）分析細胞增殖抑制活性的結果。 [圖5]圖5的（a）、（b）及（c）是顯示在對於細胞株NCI-H2122併用化合物1與TNO155的情形下，細胞增殖抑制活性的圖。（a）是顯示透過等效圖分析細胞增殖抑制活性的結果。（b）是顯示增殖抑制率的圖。（c）是顯示過量之Bliss分數（excess over Bliss score, EOB）圖。 [圖6]圖6的（a）、（b）及（c）是顯示在對於細胞株NCI-H358併用化合物1與TNO155的情形下，細胞增殖抑制活性的圖。（a）是顯示透過等效圖分析細胞增殖抑制活性的結果。（b）是顯示增殖抑制率的圖。（c）是顯示EOB圖。 [圖7]圖7的（a）、（b）及（c）是顯示在對於細胞株NCI-H2122併用化合物1與RMC-4550的情形下，細胞增殖抑制活性的圖。（a）是顯示透過等效圖分析細胞增殖抑制活性的結果。（b）是顯示增殖抑制率的圖。（c）是顯示EOB圖。 [圖8]圖8的（a）、（b）及（c）是顯示在對於細胞株NCI-H358併用化合物1與RMC-4550的情形下，細胞增殖抑制活性的圖。（a）是顯示透過等效圖分析細胞增殖抑制活性的結果。（b）是顯示增殖抑制率的圖。（c）是顯示EOB圖。 [圖9]圖9的（a）、（b）及（c）是顯示在對於細胞株NCI-H1373併用化合物1與TNO155的情形下，細胞增殖抑制活性的圖。（a）是顯示透過等效圖分析細胞增殖抑制活性的結果。此外，圖9（a）中的虛線連接了TNO155之最高處理濃度的10μM與化合物1單劑的IC 50。（b）是顯示增殖抑制率的圖。（c）是顯示EOB圖。 [圖10]圖10的（a）、（b）及（c）是顯示在對於細胞株HCC-1171併用化合物1與TNO155的情形下，細胞增殖抑制活性的圖。（a）是顯示透過等效圖分析細胞增殖抑制活性的結果。（b）是顯示增殖抑制率的圖。（c）是顯示EOB圖。 [圖11]圖11的（a）、（b）及（c）是顯示在對於細胞株NCI-H23併用化合物1與TNO155的情形下，細胞增殖抑制活性的圖。（a）是顯示透過等效圖分析細胞增殖抑制活性的結果。（b）是顯示增殖抑制率的圖。（c）是顯示EOB圖。 [圖12]圖12的（a）、（b）及（c）是顯示在對於細胞株NCI-H1373併用化合物1與GDC-1971的情形下，細胞增殖抑制活性的圖。（a）是顯示透過等效圖分析細胞增殖抑制活性的結果。（b）是顯示增殖抑制率的圖。（c）是顯示EOB圖。 [圖13]圖13的（a）、（b）及（c）是顯示在對於細胞株A-427併用化合物1與GDC-1971的情形下，細胞增殖抑制活性的圖。（a）是顯示透過等效圖分析細胞增殖抑制活性的結果。（b）是顯示增殖抑制率的圖。（c）是顯示EOB圖。 [圖14]圖14的（a）、（b）及（c）是顯示在對於細胞株NCI-H1944併用化合物1與GDC-1971的情形下，細胞增殖抑制活性的圖。（a）是顯示透過等效圖分析細胞增殖抑制活性的結果。（b）是顯示增殖抑制率的圖。（c）是顯示EOB圖。 [圖15]圖15的（a）、（b）及（c）是顯示在對於細胞株GP2d併用化合物1與GDC-1971的情形下，細胞增殖抑制活性的圖。（a）是顯示透過等效圖分析細胞增殖抑制活性的結果。（b）是顯示增殖抑制率的圖。（c）是顯示EOB圖。 [圖16]圖16的（a）、（b）及（c）是顯示在對於細胞株HPAC併用化合物1與GDC-1971的情形下，細胞增殖抑制活性的圖。（a）是顯示透過等效圖分析細胞增殖抑制活性的結果。（b）是顯示增殖抑制率的圖。（c）是顯示EOB圖。 [圖17]圖17是顯示在併用化合物1的鈉鹽與索托拉西布或阿達格拉西布的情形下，抗腫瘤活性及小鼠的體重變化率的圖表。 [圖18]圖18是顯示在併用化合物1的鈉鹽與貝伐單抗的情形下，抗腫瘤活性的圖表。 [圖19A]圖19A是顯示在對於細胞株NCI-H1373併用化合物1的鈉鹽與TNO155的情形下，抗腫瘤活性的圖表。 [圖19B]圖19B是顯示在對於細胞株NCI-H358併用化合物1的鈉鹽與TNO155的情形下，抗腫瘤活性的圖表。 [圖19C]圖19C是顯示在對於細胞株NCI-H441併用化合物1的鈉鹽與TNO155的情形下，抗腫瘤活性的圖表。 [圖20]圖20是顯示在併用化合物1的鈉鹽與抗PD-L1抗體的情形下，抗腫瘤活性的圖表，（a）為使用CT26的結果、（b）為使用mLU6054的結果。

Claims (18)

  1. 一種藥物，其為包括以下述式（1）表示之化合物或其鹽或它們的溶劑合物，且與分子標靶劑併用之癌症的治療或預防用藥物， 前述分子標靶劑，係選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成之群組中的至少一種， [化1] 。
  2. 一種藥物，其為包括分子標靶劑，且與以下述式（1）表示之化合物或其鹽或它們的溶劑合物併用之癌症的治療或預防用藥物， 前述分子標靶劑，係選自由KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑及PD-1系結合拮抗劑所組成之群組中的至少一種， [化2] 。
  3. 如請求項1或2記載之藥物，其中前述以式（1）表示之化合物或其鹽或它們的溶劑合物與前述分子標靶劑係作為套組而提供。
  4. 如請求項1至3中任一項記載之藥物，其中前述以式（1）表示之化合物或其鹽或它們的溶劑合物與前述分子標靶劑係同時或分別併用。
  5. 如請求項1至4中任一項記載之藥物，其中前述以式（1）表示之化合物或其鹽或它們的溶劑合物與前述分子標靶劑係作為配合劑而投予。
  6. 如請求項1至5中任一項記載之藥物，其中前述分子標靶劑為KRAS-G12C選擇性抑制劑、SHP2抑制劑、VEGF抑制劑、或PD-1系結合拮抗劑。
  7. 如請求項1至6中任一項記載之藥物，其中前述分子標靶劑為KRAS-G12C選擇性抑制劑。
  8. 如請求項1至6中任一項記載之藥物，其中前述分子標靶劑為SHP2抑制劑。
  9. 如請求項1至6中任一項記載之藥物，其中前述分子標靶劑為VEGF抑制劑。
  10. 如請求項1至6中任一項記載之藥物，其中前述分子標靶劑為PD-1系結合拮抗劑。
  11. 如請求項1至7中任一項記載之藥物，其中前述KRAS-G12C選擇性抑制劑，係選自由索托拉西布、阿達格拉西布、及它們的鹽、以及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種。
  12. 如請求項1至6、8中任一項記載之藥物，其中前述SHP2抑制劑，係選自由RMC-4550、TNO155、SHP099、NSC-87877、RMC-4630、GDC-1971、及它們的鹽、以及它們的溶劑合物所組成的群組中的至少一種。
  13. 如請求項1至6、9中任一項記載之藥物，其中前述VEGF抑制劑為貝伐單抗。
  14. 如請求項1至6、10中任一項記載之藥物，其中前述PD-1系結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。
  15. 如請求項1至14中任一項記載之藥物，其中前述以式（1）表示之化合物或其鹽或它們的溶劑合物，係前述以式（1）表示之化合物的鹽。
  16. 如請求項15記載之藥物，其中前述鹽為鈉鹽。
  17. 如請求項1至14中任一項記載之藥物，其中前述以式（1）表示之化合物或其鹽或它們的溶劑合物，係前述以式（1）表示之化合物。
  18. 如請求項1至17中任一項記載之藥物，其中前述癌症係選自由肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、子宮癌、卵巢癌、胰臟癌、膀胱癌、甲狀腺癌、皮膚癌、頭頸部癌、白血病、惡性淋巴瘤及多發性骨髓瘤所組成之群組中的至少一種。
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