JP7234418B2 - Brafv600e大腸癌の治療に使用するためのerk1/2阻害剤と、braf阻害剤およびegfr阻害剤との三重組み合わせ - Google Patents
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Description
この化合物は、例えば、WO16/106029に記載されている合成ステップを使用して調製することができる。この化合物は、塩、例えば、メタンスルホン酸塩またはメタンスルホン酸二水和物塩として存在することができ、これは、メシレート塩二水和物としても記載することができる。
実施例Aは、WO16/106029に記載されているように調製することができ、本明細書で遊離塩基としても特定することができる。以下の調製物はまた、以下に記載される実施例Aの調製における中間体または実施例Aの塩の例として使用することもできる。
6,6-ジメチル-5-(2-モルホリノエチル)-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-4-オン
2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-3-カルボン酸(6.5g、34.9mmol)をMeOH(49.5mL、注:水も反応溶媒として使用でき、同様の結果が得られる)に溶解し、続いて2-モルホリノエタン-1-アミン(5.5mL、41.9mmol)を加える。得られた混合物を反応器に密封し、140℃まで21.0時間加熱する。反応器を冷却し、反応混合物を濃縮して、表題化合物を油(10.8g、89%、約81%の効力)として得る。粗表題化合物を温めながらiPrOH(104mL)に溶解し、撹拌しながら50℃まで加熱する。L-酒石酸(4.7g、31.2mmol)をiPrOH(100mL)に溶解し、0.5時間かけて混合物に加える。得られたスラリーを短時間で75℃まで加熱し、次いで2.0時間かけて22℃に冷却する。固体を濾過し、iPrOH(100mL)で洗浄し、45℃で真空オーブンで乾燥させて、白色の結晶性固体(11.6g、86%)としてL-酒石酸塩として表題化合物を得る。6,6-ジメチル-5-(2-モルホリノエチル)-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-4-オン L-酒石酸塩をDCMと1MのNaOHの混合物に溶解し、有機相を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、ワックス状固体を生成するために静置すると結晶化する濃厚な油として表題化合物を本質的に定量的収率で得る。MS(m/z:281.1(M+H))。
2-ブロモ-6,6-ジメチル-5-(2-モルホリノエチル)-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-4-オン 臭化水素酸塩
6,6-ジメチル-5-(2-モルホリノエチル)-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-4-オン(0.5g、1.78mmol)をMeOH(5mL)に溶解する。混合物を45℃まで温め、臭素(0.37mL、7.12mmol)を約2.0時間かけて少しずつ加える。得られたスラリーを22℃に冷却し、固体を濾過し、iPrOHで洗浄して、乾燥させ、表題化合物(0.46g、58%)を得る。MS(m/z:359.0(M+H))。
ジメチル{6,6-ジメチル-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-4-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-2-イル}ボロネート
2-ブロモ-6,6-ジメチル-5-(2-モルホリノエチル)-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-4-オン(200g、556.67mmol)を15~30℃の窒素雰囲気下でTHF(3L)と合わせ、得られた混合物を0.5時間撹拌する。混合物を0~10℃に冷却し、ホウ酸トリメチル(86.77g、835.05mmol)を加え、続いてTHF中2Mの塩化イソプロピルマグネシウム(419.42mL、835.05mmol)を加える。中間体は、分離せずに直接使用する。
6,6-ジメチル-2-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-4-オン、メタンスルホン酸
実施例A(10.0g、22mmol)をアセトン(100mL)に懸濁し、60℃、1000rpmで撹拌する。メタンスルホン酸(2.4g、1.600mL、25mmol)をゆっくりと加える。混合物を60℃で60分間撹拌して、濃厚なオフホワイトのスラリーを得る。濾過により固体を収集し、80℃で2時間乾燥させて、表題化合物(12.1g、98.9%)を得る。
結晶性固体のXRDパターンは、CuKα源およびVantec検出器を備えた、35kVおよび50mAで動作するBruker D4 Endeavor X線粉末回折計で得られる。試料は、0.008の2θ°のステップサイズおよび0.5秒/ステップの走査速度で、1.0mmの発散スリット、6.6mmの固定散乱防止スリット、および11.3mm検出スリットを用いて、4~40の2θ°で走査される。乾燥粉末を石英試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折パターンを周囲温度および相対湿度で収集する。8.853および26.774 2θ°でピークを有する内部NIST675標準に基づいて、パターン全体をシフトした後、MDI-Jadeの結晶ピーク位置を決定する。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることが周知されている。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、The United States Pharmacopeia #23,National Formulary #18,pages 1843-1844,1995を参照されたい。さらに、所与の任意の結晶形態について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、±0.2の2θ°のピーク位置の変動は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮すると推定される。結晶形態の確認は、顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行うことができる。
6,6-ジメチル-2-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-4-オン、メタンスルホン酸
メタンスルホン酸(110mg、1.14mmol)を、MeOH(6mL)およびDCM(6mL)の混合液中の実施例A(518mg、1.14mmol)の溶液に加える。混合液を室温で30分間超音波処理する。反応物を真空下で濃縮して、表題化合物(633mg、100%)を得る。MS(m/z):454(M+1)。
6,6-ジメチル-2-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-4-オン、メタンスルホン酸二水和物
実施例A(16.07g、35.4mmol)を90%エタノールに懸濁し、撹拌して70℃まで加熱する。追加のエタノール(100mL)を加えて溶液を得る。メタンスルホン酸(3.75g、39mmol)を滴下して、90%エタノール(2mL)ですすぐ。混合物を60℃に冷却し、添加時に溶解する表題化合物のシードを加える。シードの追加は50℃で繰り返す。混合物を50℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却する。得られた沈殿物を濾過により単離し、風乾させて、表題化合物(13.4g、70%)を得る。
6,6-ジメチル-2-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-4-オン、4-メチルベンゼンスルホン酸
95%エタノール(10mL)中の実施例A(1125mg、2.5mmol)および混合物を、70℃、1000rpmで撹拌する。4-トルエンスルホン酸(460mg、2.7mmol)をEtOAc(5mL)に溶解すると、最初のスラリーは粘着性の黄色の固体になる。混合物を30分間撹拌すると、白色の固体になる。固体を濾過により収集し、真空下、60℃で乾燥させて、表題化合物を得る。
6,6-ジメチル-2-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-4-オン、4-メチルベンゼンスルホン酸
4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(216mg、1.14mmol)をDCM(3mL)に溶解し、DCM(3mL)中の実施例A(516mg、1.14mmol)の溶液に加える。混合物を室温で30分間超音波処理する。反応物を真空下で濃縮して、表題化合物(708mg、100%)を得る。MS(m/z):454(M+H)および171(M+H)。
BRAFV600E CRCモデルの異種移植モデルにおけるエンコラフェニブとセツキシマブとの実施例Aの組み合わせ
ヒトCRC PDXモデル(EL2144)の生成
このPDXモデルは、結腸癌患者(60歳、女性、白人、以前に化学療法および放射線で治療された)の脳転移からの癌組織断片(2~3mm3)を、免疫不全無胸腺ヌードマウスに直接皮下移植することによって生成する。患者の腫瘍組織は、患者が手術を受けたときに採取し、EL2144とラベル付けする。腫瘍断片は、元の腫瘍のいくつかの組織構造だけでなく、細胞間相互作用も保持する。腫瘍は、生着して500~800mm3に成長すると、採取する。腫瘍を採取した後、腫瘍を小片(1~2mm3)に切断し、培養培地で洗浄する(3~4回)。最後に、組織を凍結培地(FBSと10%DMSO)に入れ、液体窒素で保存する。このストックは、後でマウスに再移植するために使用することができる。これらの腫瘍は、有効性研究に使用する前に、マウスで少なくとも3回継代される。この腫瘍組織は、全エキソームおよびRNAシークエンシングデータに基づくと、BRAFV600E変異を有する。
雌の無胸腺ヌードマウスはEnvigo(Harlan Laboratories)に注文する。全ての動物を、米国実験動物ケア学会(American Association for Laboratory Animal Care)のガイドラインならびに米国農務省および保健社会福祉省およびNIHの全ての現行の規制および基準に従って、使用前に1週間順応させ、特定の病原体のない条件下で収容し、維持する。
このアッセイの目的は、試験化合物投与に応答する腫瘍体積の減少を測定することである。有効性研究のためのモデルをウォーミングアップするために、ヒトCRC腫瘍(EL2144、BRAFV600E)断片の凍結した腫瘍断片を、10~15匹の雌の無胸腺ヌードマウス(22~25g、Harlan Laboratories)の右後部脇腹に套管針で皮下移植する。腫瘍が400~500mm3に達するまで、移植後1週間に2回、腫瘍成長および体重を測定する。腫瘍を再移植のために採取する。腫瘍を採取した後、腫瘍を小片(1~2mm3)に切断し、培養培地で洗浄し(3~4回)、有効性研究のために雌の無胸腺ヌードマウス(22~25g、Harlan Laboratories)の右後部脇腹に套管針で皮下移植する。腫瘍が150~250mm3に達するまで、移植後18日目から開始して1週間に2回、腫瘍成長および体重を測定する。
時間および処置群にわたる分散を等しくするために対数スケールにデータを変換して、腫瘍体積データの統計分析を始める。SASソフトウェア(バージョン9.3)のMIXED手順を用い、時間および処置による反復のある二元配置分散分析を用いて、対数体積データを分析する。反復測定の相関モデルはSpatial Powerである。各時点で処置群を対照群と比較する。各処置群について別々にMIXED手順を使用して、各時点での調整された平均および標準誤差を計算する。調整した平均およびSEを、時間に対して各処置群についてプロットする。腫瘍体積についての分析は、log10およびspatial power共分散構造に基づく。P値は、2つの特定の群間の比較に基づく。
反復測定モデルは、群および時間に対する対数体積に適合する。次いで、コントラストステートメントを使用して、組み合わせられた2つの特定の処置を使用して、各時点での相互作用効果を試験する。これは、Bliss Independence法と同等であり、理論的には腫瘍体積がゼロに達する、すなわち完全に退縮することができると仮定する。併用についてのEARは、応答(EAR)EAR体積=V1×V2/V0(式中、V0、V1、およびV2は、それぞれビヒクル対照、処置1単独、および処置2単独についての推定平均腫瘍体積である)として腫瘍体積スケールに基づいて計算される。相互作用試験が有意である場合、併用効果は、観察された併用の平均体積がEAR体積よりも小さいことに依存して統計的に付加を上回るか、または大きいことに依存して付加を下回ると宣言される。それ以外の場合、統計的結論は付加である。さらに、生物学的に関連性のある付加の範囲は、EAR体積の上下X%として定義することができる。通常、Xは、25~40%であろう。次いで、生物学的結論を、観察された併用の平均体積が、付加間隔の下、中、または上である場合に、付加を上回る、付加、または付加を下回る併用として行うことができる。
用量漸増段階における実施例Aの開始用量は、200mg QD(用量レベル1)であり、これは、以前の臨床試験で評価された最大用量より少なくとも1用量レベル低い。200mg QDの開始用量が安全な用量レベルとして評価されると、400mg QDのより高い用量レベルが評価される。QD投与量は、600mg QDおよび800mg QDまでさらに増やすことができる。RP2Dは、DDIおよび用量拡大コホートからの組み合わせたデータに基づいて確認されるか、または変更されてもよい。
触知可能または目に見える腫瘍は、サイクルの2日目ならびにサイクル2および3の1日目に測定する。
Claims (16)
- 6,6-ジメチル-2-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-4-オン、またはその薬学的に許容される塩と、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩とを含む、大腸癌を治療するためのキット。
- 前記6,6-ジメチル-2-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-4-オンの薬学的に許容される塩が、メタンスルホン酸塩である、請求項1に記載のキット。
- 前記6,6-ジメチル-2-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-4-オンの薬学的に許容される塩が、メタンスルホン酸二水和物塩である、請求項1または2に記載のキット。
- セツキシマブをさらに含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のキット。
- 前記大腸癌がBRAFV600E変異大腸癌である、請求項1~4のいずれか一項に記載のキット。
- エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩と同時、別々、または連続的に組み合わせて使用するための大腸癌の治療のための薬剤であって、6,6-ジメチル-2-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-4-オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
- 前記治療が、セツキシマブの投与をさらに含む、請求項6に記載の薬剤。
- 前記化合物の薬学的に許容される塩がメタンスルホン酸塩である、請求項6または7に記載の薬剤。
- 前記化合物の薬学的に許容される塩がメタンスルホン酸二水和物塩である、請求項8に記載の使用のための薬剤。
- 前記大腸癌がBRAFV600E変異大腸癌である、請求項6~9のいずれか一項に記載の薬剤。
- 6,6-ジメチル-2-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-4-オン、またはその薬学的に許容される塩と同時、別々、または連続的に組み合わせて使用するための大腸癌の治療のための薬剤であって、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
- セツキシマブを含む、6,6-ジメチル-2-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-4-オン、またはその薬学的に許容される塩と、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩と同時、別々、または連続的に組み合わせて使用するための大腸癌の治療のための薬剤。
- セツキシマブをさらに含む、請求項6または7に記載の薬剤。
- 前記6,6-ジメチル-2-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-4-オンの薬学的に許容される塩が、メタンスルホン酸塩である、請求項6~8のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記6,6-ジメチル-2-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-4-オンの薬学的に許容される塩が、メタンスルホン酸二水和物塩である、請求項6~8のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記大腸癌がBRAFV600E変異大腸癌である、請求項6~11のいずれか一項に記載の薬剤。
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