CN103298471A - 咪唑并喹啉类化合物在治疗egfr依赖性疾病或具有靶向egfr家族成员的活性剂的获得抗性的疾病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物在治疗表皮生长因子受体(EGFR)家族成员依赖性疾病或具有靶向EGFR家族成员的活性剂的获得抗性的疾病中的应用，所述化合物在制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途，用于所述应用的所述化合物与EGFR调节剂的组合，使用所述化合物治疗所述疾病的方法和用于治疗所述疾病的包含单独的所述化合物或尤其是与EGFR调节剂的组合的药物制剂。

Description

咪唑并喹啉类化合物在治疗EGFR依赖性疾病或具有靶向EGFR家族成员的活性剂的获得抗性的疾病中的应用
本发明涉及具体的咪唑并喹啉衍生物在治疗表皮生长因子受体(EGFR)家族成员(包括EGFR1，也称作HER1或Erb-B1；EGFR2，也称作HER2或Erb-B2；和EGFR3，也称作HER3或Erb-B3)依赖性疾病或具有靶向EGFR家族成员的活性剂的获得抗性的疾病中的应用，所述化合物在制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途，用于所述应用的所述化合物与EGFR调节剂的组合，使用所述化合物治疗所述疾病的方法，和用于治疗所述疾病的包含单独的所述化合物或尤其是与EGFR调节剂组合的药物制剂。
EGFR的酪氨酸激酶结构域中的体细胞突变涉及对EGFR酪氨酸激酶抑制剂，诸如吉非替尼
Figure G2008800255319D00011
或厄洛替尼
Figure G2008800255319D00012
(Paez等，EGFRmutations in lung cancer：correlation with clinical response to gefitinibtherapy，science，vol 304，1497-1500)的临床反应。对EGFR调节剂的获得抗性发生在最初在临床上对疗法有反应，而然后发生进行性肿瘤的患者中。对EGFR激酶抑制剂的抗拒反应以二次抗性突变T790M为典型(Kobayashi等；EGFR mutation and resistance of non-small cell lung cancerto gefitinib，N. Engl J Med，Vol 352，786-792)，该突变与对Gleevec/Glivec或Dasatininb在慢性髓性白血病(CML)(Gorre等；Bcr-Abl point mutantsisolated from patients with imatinib mesylate resistant chronic leukemiareamin sensitive to inhibitors of the Bcr-Abl chaperone heat shock protein90，Blood，vol 100，3041-3044)或GIST患者(Antonescu等；Acquiredresistance to Imatinib in gastrointestinal stromal tumors occurs throughsecondary gene mutation，Clin Cancer Res，Vol 11，4182-4190)中观察到的抗性突变相差无几。
文献中存在活化的EGFR的PI3K途径下游的活化证据。因此，小鼠胚胎成纤维细胞中的PI3K催化亚单位(p110)的基因敲除因EGFR的激活型而赋予细胞对转化的抗性(Zhao等；The p110 alpha isoform of PI3K isessential for proper growth factor signaling and oncogenic transformation，PNAS，vol 103，16296-16300)。EGFR家族中的4个成员之一HER3(ErbB-3)和HER1的配偶体(EGFR1)通常在EGFR抑制剂敏感性肿瘤中超表达，并且与组成型PI3K募集和活化相关(Engelman等；ErbB-3 mediatesphosphoinositide 3-kinase activity in gefitinib-sensitive non small cell lungcancer cell lines，PNAS vol 102，3788-3793；Sergina等；Escape fromHER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the kinase-inactive HER 3)。潜伏EGFR扩增和EGFR抑制剂抗性的肿瘤活检组织和肿瘤细胞系的遗传和生化表征已经揭示出了PI3K途径的组成型活化状态(Engelman等；Allelic disruption obscures detection of a biologically significant resistancemutation in EGFR amplified lung cancer，The Journal of ClinicalInvestigation，vol 116，2695-2706)。
令人意外地发现WO2006/122806中描述的具体的咪唑并喹啉衍生物作为单一活性剂和与EGFR激酶调节剂组合引起强抗增殖活性和对具有扩增GFRs和/或突变的EGFR1的乳腺和肺癌细胞系的体内抗肿瘤反应。因此，所述化合物用于治疗EGFR依赖性疾病。
适合于本发明的具体的咪唑并喹啉衍生物，其制备和包含它们的合适的药物制剂描述在WO2006/122806中并且包括式I的化合物
Figure G2008800255319D00021
其中
R1是萘基或苯基，其中所述苯基被独立地选自如下的一个或两个取代基取代：卤素；未被取代或被卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；被一个或两个独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨基的取代基取代的氨基；未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基和低级烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；2-氧代-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；和三唑基；
R2是O或S；
R3是低级烷基；
R4是未被取代或被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未被取代或被低级烷基取代的哌嗪基取代的哌嗪基；未被取代或被低级烷氧基取代的嘧啶基；未被取代或被卤素取代的喹啉基；喹喔啉基；或被烷氧基取代的苯基；
R5是氢或卤素；
n是0或1；
R6是环氧；
条件是如果n＝1，那么含N原子的基团R6带正电荷；
R7是氢或氨基；
或其互变体，或其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂合物。
式I的化合物中所用的基团和符号具有WO2006/122806中披露的含义，将该公开文献引入本申请作为参考。
本发明优选的化合物是具体描述在WO2006/122806中的化合物。
本发明极为优选的化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)及其单甲苯磺酸盐。2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的合成例如作为实施例1描述在WO2006/122806中。
本发明另一种极为优选的化合物是8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(化合物B)及其单苹果酸盐。8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮的合成例如作为实施例86描述在WO2006/122806中。
本发明靶向EGFR家族中的成员的化合物包括EGFR家族激酶调节剂，改变EGFR表达水平或引起对肿瘤细胞中EGFR家族成员表达相关的细胞免疫应答的化合物。优选的EGFR调节剂表现出作为EGFR功能活性抑制剂的活性。本发明靶向EGFR家族中的成员的化合物包括但不限于吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼、凡德他尼、AV412、抗-EGFR单克隆抗体806、抗-EGFR单克隆抗体-Y90/Re-188、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥单抗、zalutumumab、帕妥珠单抗、MDX-214，CDX110、IMC11F8、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、
Figure G2008800255319D00041
Her2疫苗PX 1041，和HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素和阿螺旋霉素、IPI504，SNX5422和NVP-AUY922。
附图简述
图1表示一组15个NSCLC人肿瘤细胞系中EGFR家族蛋白HER-1、-2和-3的表达水平。
将所示的肿瘤品系在最佳生长条件下培养，并且在分汇合阶段制备细胞提取物。然后使等量的总蛋白质提取物上SDS-PAGE，进行凝胶转移并且将膜与对该组左侧上所示的蛋白质增加的抗体一起孵育。
图2表示化合物A与NVP-AEE788组合对NCI-H358肿瘤的抗肿瘤活性。
用PI3K抑制剂化合物A或EGFR抑制剂NVP-AEE788或组合在所示剂量和方案下p.o.处理s.c具有NCI-H358肿瘤的雌性Harlan无胸腺小鼠(n＝8)。＊p＜0.05(与对照组相比的Dunnet’s)。
图3表示化合物A对EGFR抑制剂抗性NSCLC细胞系的抗肿瘤活性。用PI3K抑制剂化合物A或EGFR抑制剂NVP-AEE788和厄洛替尼在所示剂量和方案下p.o.处理s.c具有NCI-H1975肿瘤的雌性Harlan无胸腺小鼠(n＝8)。＊p＜0.05(与对照组相比的Dunnet’s)。
图4表示一组15个乳腺癌人肿瘤细胞系中EGFR家族蛋白HER-1、-2和-3的表达水平。
将所示的肿瘤品系在最佳生长条件下培养并且在分汇合阶段制备细胞提取物。然后使等量的总蛋白质提取物上SDS-PAGE，进行凝胶转移并且将膜与对该组左侧上所示的蛋白质增加的抗体一起孵育。
图5表示化合物A在一组乳腺癌细胞系中的抗增殖活性。
将所示的细胞系与增加量的化合物A一起孵育并且使用亚甲蓝活细胞检测测定法评价对增殖的作用。使用红色星号表示的细胞系是观察到细胞死亡的细胞系(即对处理的细胞观察到的吸收度低于原始接种物)。
图6表示化合物A对BT474肿瘤的抗肿瘤活性。
用PI3K抑制剂化合物A或在所示剂量和方案下p.o.处理s.c具有BT474肿瘤的雌性Harlan无胸腺小鼠(n＝8)。＊p＜0.05(与对照组相比的Dunnet’s)。
对一组15个NSCLC肿瘤细胞系表征了EGFR家族成员的表达(图1)。与文献中所述数据一致，其中的大部分表现出高水平的HER1和3。这就是也描述为对EGFR激酶抑制剂敏感的NCI-H358细胞系中的情况。使用EGFR低分子量激酶抑制剂和式I的化合物测试了该细胞系。使用该细胞系在增殖测定法-亚甲蓝测定法-中对吉非替尼测定的生长抑制50(GI50)是542nM且化合物A的GI50是31nM。在使用NCI-H358肿瘤细胞的增殖测定法中化合物A和吉非替尼的组合指数是1.0，这反映出两种分子在肺肿瘤细胞系中的累加效应。使用其它EGFR抑制剂，包括NVP-AEE788、厄洛替尼和拉帕替尼获得了类似的结果。此外，体内这类咪唑并喹啉衍生物与EGFR激酶抑制剂NVP-AEE788的组合在将这类化合物给予具有皮下NCI-H358异种移植物的动物时导致肿瘤停滞(statis)(图2)。
具有扩增的EGFR，但对EGFR抑制疗法顽固性的非小细胞肺癌是测试PI3K抑制剂，如式I的化合物在这类遗传背景中的敏感性的有价值的模型。NCI-H1975细胞系是这类模型，因为它超表达HER1和HER3并且在体内是高度致肿瘤性的。此外，它包含带有赋予对催化抑制的激酶抗性的T790M看门突变的HER1。在该细胞系中的GI50就化合物A和吉非替尼分别是11.4nM和3645nM。测试了PI3K抑制剂，如式I的化合物对这种EGFR驱动的和抑制剂抗性肿瘤模型的体内抗肿瘤活性(图3)。正如预计的，EGFR激酶抑制剂NVP-AEE788和厄洛替尼未表现出对肿瘤生长的显著性抑制，而给予化合物A令人意外地导致体内肿瘤生长抑制。化合物A得到充分耐受-在对照组与治疗组之间未观察到统计学显著性差异。
ErB-B2(HER2)通常在乳腺和卵巢细胞系中超表达。这种蛋白质在一组15个乳腺癌细胞中的表达水平如图4中所示。尽管存在针对ErbB2的有效治疗手段，但是具有扩增/超表达HER2的50％患者对ErbB2调节剂，诸如曲妥珠单抗无应答。在一组含或不含ErbB2扩增的乳腺肿瘤细胞系中，化合物A降低了细胞增殖，其中GI50平均值是11.1nM，并且诱导超表达ErbB2的细胞系中的细胞死亡(图5)。此外，BT474皮下异种移植物对化合物A治疗的极敏感，因为每日使用化合物在45mg/kg下每日一次po给予治疗时观察到肿瘤退化(图6)。
式I的化合物，尤其是化合物A由此用于治疗这类EGFR依赖性疾病，尤其是恶性肿瘤，或EGFR家族成员获得抗性驱动的疾病。与具有EGFR活性调节失常的确立或潜在分子关联的疾病或恶性肿瘤例如描述在“Mendelsohn和Baselga；Status of Epidermal Growth Factor ReceptorAntagonists in the Biology and Treatment of Cancer，Journal of ClinicalOncology，2787-2799”；“Mendelsohn和Baselga；Epidermal Growth FactorReceptor Targeting in Cancer，Seminars in Oncology，Vol 33，369-385”；Irmer等，EGFR kinase domain mutations-functional impact and relevancefor lung cancer therapy，Oncogene，1-9；Roche-Lima等，EGFR targetingof solid tumors；Cancer Control，2007，Vol 14(3)，295-304)中，将所有这些文献，包括其中引述的参考文献引入本申请作为参考。
本发明使用式I的化合物，尤其是化合物A或化合物B优选治疗下列EGFR依赖性疾病，尤其是恶性肿瘤：
●非小细胞肺癌
●头和颈癌
●结肠直肠癌
●乳腺癌
●脑恶性肿瘤，包括胶质母细胞瘤
●前列腺癌
●膀胱癌
●肾细胞癌
●胰腺癌
●宫颈癌
●食管癌
●胃癌
●卵巢癌
或其任意的组合。
本发明涉及如上所述的式I的化合物或其互变体或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物在制备用于治疗EGFR依赖性疾病的药物制剂中的用途。
此外，本发明涉及式I的化合物，尤其是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(化合物B)在制备用于治疗EGFR依赖性疾病或恶性肿瘤或对靶向EGFR家族成员活性剂具有获得抗性的疾病的药物制剂中的用途。
在使用所述EGFR调节剂治疗过程中可能获得使用治疗EGFR调节剂的抗性或可以因所述蛋白质中的突变或多种突变导致。
本发明特别涉及依赖于EGFR家族成员或在使用EGFR调节剂、式I的化合物、尤其是化合物A或化合物B或其药学上可接受的盐治疗过程中获得抗性的疾病或恶性肿瘤的治疗。在治疗可能导致抗性时可能的EGFR调节剂是，例如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、尼妥单抗、帕尼单抗和曲妥珠单抗。
式(I)的化合物还可以与其它活性化合物，例如WO2006/122806中披露的组合配偶体，更优选用于治疗EGFR依赖性或EGFR获得抗性疾病的EGFR家族靶向活性剂组合，诸如但不限于吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼、凡德他尼、AV412、抗-EGFR单克隆抗体806、抗-EGFR单克隆抗体-Y90/Re-188、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥单抗、zalutumumab、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX110、IMC11F8、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、
Figure G2008800255319D00081
Her2疫苗PX 1041、和HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素和阿螺旋霉素、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922。
本发明还涉及使用式I的化合物，尤其是选自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)和8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(化合物B)的化合物与EGFR调节剂的EGFR依赖性疾病的组合治疗，所述的EGFR调节剂选自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼、凡德他尼、AV412、抗-EGFR单克隆抗体806、抗-EGFR单克隆抗体-Y90/Re-188、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥单抗、zalutumumab、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX110、IMC11F8、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、
Figure G2008800255319D00082
Her2疫苗PX 1041、和HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素和阿螺旋霉素、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922，其中所述活性成分在每种情况中均以游离形式或药学上可接受的盐形式存在，且所述组合中还任选包含至少一种药学上可接受的载体，该组合用于同时、单独或依次用于治疗非小细胞肺癌、头和颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、包括胶质母细胞瘤的脑恶性肿瘤、前列腺癌、膀胱癌，肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和/或卵巢癌。
本发明特别涉及选自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈和8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮的式I的化合物与EGFR调节剂的组合，所述的EGFR调节剂选自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、尼妥单抗、帕尼单抗和曲妥珠单抗，其中所述活性成分在每种情况中均以游离形式或药学上可接受的盐形式存在，且所述组合中还任选包含至少一种药学上可接受的载体，该组合用于同时、单独或依次用于治疗非小细胞肺癌、头和颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、包括胶质母细胞瘤的脑恶性肿瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和卵巢癌。
本发明的另一个实施方案涉及治疗在使用所述EGFR调节剂治疗过程中对EGFR激酶调节剂具有获得抗性的EGFR依赖性疾病或恶性肿瘤，优选恶性肿瘤的方法，包括对有此需要的温血动物给予治疗有效量的式I的单独的具体咪唑并喹啉衍生物，尤其是优选的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(化合物B)或其药学上可接受的盐或与EGFR调节剂的组合。
用本方法治疗的疾病优选是非小细胞肺癌、头和颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、包括胶质母细胞瘤的脑恶性肿瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和卵巢癌。
本发明在另一个实施方案中涉及用于治疗EGFR依赖性疾病或在使用EGFR调节剂治疗过程中对EGFR激酶调节剂获得抗性的疾病的药物制剂，其包含单独的式I的化合物，尤其是优选的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(化合物B)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，或与EGFR调节剂的组合。
用本药物制剂治疗的疾病优选是非小细胞肺癌、头和颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、包括胶质母细胞瘤的脑恶性肿瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和卵巢癌。
本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，尤其是优选的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(化合物B)或其药学上可接受的盐在治疗EGFR依赖性疾病或使用EGFR调节剂治疗过程中获得抗性的疾病中的用途。
用单独或与EGFR调节剂组合治疗的疾病优选是非小细胞肺癌、头和颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、包括胶质母细胞瘤的脑恶性肿瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和卵巢癌。
式(I)的化合物还可以有利地与已知的治疗方法，例如施用激素或尤其是放射组合。式(I)的化合物特别可以用作放射致敏剂，尤其是用于治疗对放疗难以产生敏感性的肿瘤。
本发明的治疗方法可以是针对症状的或预防性的。
所谓“组合”意指在一种单位剂型中或用于联合施用的成套药盒中的固定组合，其中式(I)的化合物和组合配偶体可以独立地同时或单独在尤其是能够使该组合配偶体表现出共同起作用，例如协同作用的时间间隔施用。
式I的化合物可以单独施用，或与如下方式联合施用：一种或多种治疗化合物、采取固定组合的形式或将本发明的化合物与一种或多种其它治疗化合物错开给予或彼此独立地给予的可能的组合疗法、或固定组合与一种或多种其它治疗化合物联合施用。
活性成分的剂量取决于各种因素，包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医学病症；所治疗病症的严重性；施用途径；患者的肾和肝功能；和所用的具体化合物。本领域普通医师、临床医师或兽医易于确定预防、抵抗或阻止病症发展所需的药物有效量并且开据其处方。在产生功效的范围内的实现药物浓度的最佳精确度要求基于靶向部位的药物利用度的动力学。这涉及考虑到药物的分布、平衡和消除。
可以通过任意常规的途径施用本发明的化合物，特别是通过非肠道，例如以可注射溶液或混悬液的形式，通过肠，例如口服，例如片剂或胶囊形式，通过局部，例如以洗剂、凝胶、软膏剂或霜剂的形式或鼻部中或霜剂形式。局部施用例如是针对皮肤。局部施用的另一种形式是对眼。可以以常规方式，通过混合药学上可接受的载体或稀释剂制备包含本发明化合物与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
药物组合物包含有效治疗上述障碍之一的用量的式I的化合物或其N-氧化物或互变体与适合于局部、肠例如口服或直肠或非肠道施用并且可以是无机或有机、固体或液体的药学上可接受的载体。存在用于口服施用的药物组合物，尤其是片剂或胶囊，它们包含活性成分与稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或甘油，和/或润滑剂和/或聚乙二醇。片剂还可以包含粘合剂，例如硅酸镁铝，淀粉诸如玉米、小麦或稻米淀粉，明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，且如果需要，包含崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其盐诸如藻酸钠、和/或泡腾混合物或吸收剂、染料、矫味剂和甜味剂。还能够使用非肠道施用的组合物形式或输注溶液形式的本发明药理学活性化合物。可以给药物组合物灭菌和/或它们可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润化合物和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。如果需要，本发明的药物组合物可以包含其它药理学活性物质，以本身公知的方式，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干方法制备这些药物组合物，且它们包含约1％-99％，尤其是约1％-约20％的活性成分。

Claims (21)

1.式I的化合物或其互变体或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物在制备用于治疗EGFR依赖性疾病的药物制剂中的用途
Figure F2008800255319C00011
其中
R1是萘基或苯基，其中所述苯基被独立地选自如下的一个或两个取代基取代：
卤素；
未被取代或被卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；
被一个或两个独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨基的取代基取代的氨基；
未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基和低级烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；
2-氧代-吡咯烷基；
低级烷氧基低级烷基；
咪唑基；
吡唑基；
和三唑基；
R2是O或S；
R3是低级烷基；
R4是未被取代或被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未取代或被低级烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基；
未被取代或被低级烷氧基取代的嘧啶基；
未被取代或被卤素取代的喹啉基；
喹喔啉基；
或被烷氧基取代的苯基
R5是氢或卤素；
n是0或1；
R6是环氧；
条件是如果n＝1，那么含N原子的基团R6带正电荷；
R7是氢或氨基。
2.根据权利要求1的用途，其中的式I化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)。
3.根据权利要求1的用途，其中的式I化合物是8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(化合物B)。
4.根据权利要求1-3中任意一项的用途，其中所述的疾病是恶性肿瘤。
5.根据权利要求1-4中任意一项的用途，其中所述的疾病对使用EGFR调节剂的治疗产生抗性。
6.根据权利要求5的用途，其中对使用EGFR调节剂治疗的抗性在使用该EGFR调节剂治疗过程中获得。
7.根据权利要求5的用途，其中所述耐受性因蛋白质中的突变或多种突变所致。
8.根据权利要求5或6的用途，其中所述EGFR调节剂选自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、尼妥单抗、帕尼单抗和曲妥珠单抗。
9.根据权利要求1-4中任意一项的用途，与EGFR调节剂共同进行。
10.根据权利要求9的用途，其中所述EGFR调节剂选自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼、凡德他尼、AV412、抗-EGFR单克隆抗体806、抗-EGFR单克隆抗体-Y90/Re-188、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥单抗、zalutumumab、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX110、IMC11F8、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、
Figure F2008800255319C00031
Her2疫苗PX 1041、和HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素阿螺旋霉素、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922。
11.根据权利要求1-10中任意一项的用途，其中所治疗的疾病为：
·非小细胞肺癌
·头和颈癌
·结肠直肠癌
·乳腺癌
·脑恶性肿瘤，包括胶质母细胞瘤
·前列腺癌
·膀胱癌
·肾细胞癌
·胰腺癌
·宫颈癌
·食管癌
·胃癌
·卵巢癌
或其任意的组合。
12.式I的化合物与EGFR调节剂的组合，所述式I的化合物选自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)和8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(化合物B)，且所述EGFR调节剂选自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼、凡德他尼、AV412、抗-EGFR单克隆抗体806、抗-EGFR单克隆抗体-Y90/Re-188、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥单抗、zalutumumab、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX110、IMC11F8、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、Her2疫苗PX 1041、和HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素阿螺旋霉素、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922，其中在每种情况中所述活性成分均以游离形式或药学上可接受的盐形式存在，且任选包含至少一种药学上可接受的载体，该组合用于同时、单独或依次用于治疗非小细胞肺癌、头和颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、包括胶质母细胞瘤的脑恶性肿瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和/或卵巢癌。
13.治疗EGFR依赖性疾病或具有使用EGFR调节剂治疗过程中获得抗性的疾病的方法，包括对有此需要的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1-3中任意一项的式I的化合物。
14.根据权利要求13的方法，其中所治疗的疾病是根据权利要求11的疾病。
15.根据权利要求13或14的方法，其中将式I的化合物与根据权利要求10的EGFR调节剂共同施用。
16.用于治疗EGFR依赖性疾病或具有使用EGFR调节剂治疗过程中获得抗性的疾病的药物制剂，包含根据权利要求1-3中任意一项的式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
17.根据权利要求16的药物制剂，其中所治疗的疾病是根据权利要求11的疾病。
18.根据权利要求16或17的药物制剂，包含根据权利要求10的EGFR调节剂。
19.根据权利要求1-3中任意一项的式I的化合物或其药学上可接受的盐在治疗EGFR依赖性疾病或具有使用EGFR调节剂治疗过程中获得的抗性的疾病中的用途。
20.根据权利要求19的用途，其中所治疗的疾病是根据权利要求11的疾病。
21.权利要求19或20的用途，与根据权利要求10的EGFR调节剂共同使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110812479A (zh) * 2019-11-18 2020-02-21 青海晨菲制药有限公司 没食子酸和egfr靶点抗体组合物及其在肺癌上应用

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009221164B2 (en) * 2008-03-05 2012-07-26 Novartis Ag Use of pyrimidine derivatives for the treatment of EGFR dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target EGFR family members
BRPI1010621A2 (pt) * 2009-06-04 2016-06-21 Novartis Ag derivado de imidazoquinolinonas, sua composição farmacêutica e seu uso
JP6180420B2 (ja) * 2011-10-14 2017-08-16 ノバルティス アーゲー 増殖性疾患の治療のためのｈｓｐ９０阻害剤と組み合わせた２−カルボキサミドシクロアミノウレア誘導体
TW201703769A (zh) * 2015-05-08 2017-02-01 美國禮來大藥廠 用於癌症的組合療法
JP6857141B2 (ja) 2015-05-20 2021-04-14 ノバルティス アーゲー エベロリムスとダクトリシブとの薬学的組合せ
TW201825090A (zh) 2016-11-23 2018-07-16 瑞士商諾華公司 增強免疫反應之方法
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006122806A2 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Novartis Ag 1,3-dihydro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ones as lipid kinase inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
KR20190126461A (ko) * 2004-07-22 2019-11-11 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ２ 항체 조성물
AU2009221164B2 (en) * 2008-03-05 2012-07-26 Novartis Ag Use of pyrimidine derivatives for the treatment of EGFR dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target EGFR family members

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006122806A2 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Novartis Ag 1,3-dihydro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ones as lipid kinase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110812479A (zh) * 2019-11-18 2020-02-21 青海晨菲制药有限公司 没食子酸和egfr靶点抗体组合物及其在肺癌上应用

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