CN103200943A - 2-甲酰胺环氨基尿素衍生物在治疗egfr依赖性疾病或对靶向egfr家族成员的药剂有获得性耐受性的疾病中的应用 - Google Patents

2-甲酰胺环氨基尿素衍生物在治疗egfr依赖性疾病或对靶向egfr家族成员的药剂有获得性耐受性的疾病中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103200943A
CN103200943A CN2011800538729A CN201180053872A CN103200943A CN 103200943 A CN103200943 A CN 103200943A CN 2011800538729 A CN2011800538729 A CN 2011800538729A CN 201180053872 A CN201180053872 A CN 201180053872A CN 103200943 A CN103200943 A CN 103200943A
Authority
CN
China
Prior art keywords
egfr
treatment
alkyl
cancer
trastuzumab
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800538729A
Other languages
English (en)
Inventor
S·M·布拉赫曼
C·弗里特什
S-M·玛拉
C·R·施奈尔
C·加西亚-爱切维拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis Vaccines and Diagnostics AG
Original Assignee
Novartis Vaccines and Diagnostics AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Vaccines and Diagnostics AG filed Critical Novartis Vaccines and Diagnostics AG
Priority to CN201510770643.9A priority Critical patent/CN105412105A/zh
Publication of CN103200943A publication Critical patent/CN103200943A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

式I化合物，

Description

2-甲酰胺环氨基尿素衍生物在治疗EGFR依赖性疾病或对靶向EGFR家族成员的药剂有获得性耐受性的疾病中的应用
技术领域
本发明涉及特定2-甲酰胺环氨基尿素衍生物在治疗表皮生长因子受体（EGFR）（包括EGFR1，还称为HER1或Erb-B1；EGFR2，还称为HER2或Erb-B2；EGFR3，还称为HER3或Erb-B3；或EGFR4）依赖性疾病或对靶向EGFR家族成员的药剂有获得性耐受性的疾病中的新应用，所述化合物用于制造治疗所述疾病的药物组合物的应用，用于所述应用的所述化合物与EGFR调节剂的组合，用所述化合物治疗所述疾病的方法，用于治疗所述疾病的药物制剂，所述药物制剂包含所述化合物，单用或与特别是EGFR调节剂联用。
背景技术
EGFR酪氨酸激酶结构域中的体细胞突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼（
Figure BDA00003159477700011
）或厄罗替尼（
Figure BDA00003159477700012
）的临床响应相关（Paez等，2004，EGFR mutations in lung cancer:correlation with clinical response togefitinib therapy（《肺癌中的EGFR突变：与临床响应吉非替尼治疗的关联性》），Science，卷304，1497-1500）。表皮生长因子受体家族由4个亚类构成，包括ERbB受体家族成员，包含EGFR1（还称为HER1或Erb-B1）；EGFR2（还称为HER2或Erb-B2）；和EGFR3（还称为HER3或Erb-B3）及EGFR4，其为跨膜蛋白。对EGFR调节剂的获得性耐受性在初始临床响应治疗但随后发展出进展性肿瘤的患者中出现。对EGFR激酶抑制剂的难治反应由二级耐受性突变T790M例示（Kobayashi等;2005;EGFR mutationand resistance of non-small cell lung cancer to gefitinib（《EGFR突变和非小细胞肺癌对吉非替尼的耐受性》），N.Engl J Med，Vol352，786-792），其与慢性髓细胞性白血病（CML）（Gorre等;2002;Bcr-Abl point mutantsisolated from patients with imatinib mesylate resistant chronic leukemia remainsensitive to inhibitors of the Bcr-Abl chaperone heat shock protein90（《甲磺酸伊马替尼耐受性慢性白血病患者中分离的Bcr-Abl点突变保持对Bcr-Abl伴侣热激蛋白90抑制剂的敏感性》），Blood，卷100，3041-3044）或GIST患者（Antonescu等;2005;Acquired resistance to Imatinib in gastrointestinalstromal tumors occurs through secondary gene mutation（《胃肠道间质瘤中对伊马替尼的获得性耐受性通过二级基因突变发生》），Clin Cancer Res，Vol11，4182-4190）中就格列卫/基利克或达沙替尼观察到的耐受性突变相当。
文献中有关于活化EGFR下游的PI3K通路激活的证据。因此，小鼠胚胎成纤维细胞中PI3K催化亚基（p110）的基因消融使得细胞耐受活化EGFR形式的转化（Zhao等;2006;The p110alpha isoform of PI3K is essential forproper growth factor signaling and oncogenic transformation（《PI3K的p110α同种型对于合适生长因子信号转导和致癌性转化必要》），PNAS，卷103，16296-16300），4个EGFR家族成员和HER1伙伴（EGFR1）之一通常在EGFR抑制剂敏感性肿瘤中过量表达，且与组成型PI3K募集和激活相关（Engelman等;2005;ErbB-3mediates phosphoinositide3-kinase activity ingefitinib-sensitive non small cell lung cancer cell lines（《ErbB-3调节吉非替尼敏感性非小细胞肺癌细胞系中的磷脂酰肌醇3-激酶活性》），PNAS卷102，3788-3793;Sergina等;2007;Escape from HER-family tyrosine kinaseinhibitor therapy by the kinase-inactive HER3（《通过激酶失活HER3逃逸HER-家族酪氨酸激酶抑制剂治疗》）;Nature;卷445，437-41）。肿瘤活检和携带EGFR扩增及EGFR抑制剂耐受性的肿瘤细胞系的遗传和生化鉴定揭示了PI3K通路的组成型激活状态（Engelman等;2006;Allelic dilutionobscures detection of a biologically significant resistance mutation in EGFRamplified lung cancer（《等位稀释阻碍EGFR扩增肺癌中生物显著耐受性突变的检测》），The Journal of Clinical Investigation，卷116，2695-2706）。
令人惊讶地发现WO2010/029082所述的特定2-甲酰胺环氨基尿素衍生物引起扩增的EGFR和/或突变EGFR1作为单一药剂和与EGFR激酶调节剂联合对乳腺和胃癌细胞系的强抗增殖活性及体内抗肿瘤反应。因此，所述化合物用于治疗EGFR依赖性疾病。
发明内容
本发明涉及式I的化合物（本文称为“化合物I”），
Figure BDA00003159477700031
或其盐，其中
A表示选自下组的杂芳基：
Figure BDA00003159477700032
R1表示下列取代基之一：(1)未取代或取代的，优选取代的C1-C7-烷基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-9个下列部分：氘、氟，或1-2个下列部分C3-C5-环烷基；(2)可选取代的C3-C5-环烷基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-4个下列部分：氘、C1-C4-烷基（优选甲基）、氟、氰基、氨基羰基；(3)可选取代的苯基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-2个下列部分：氘、卤素、氰基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C1-C7-烷基氨基羰基、二(C1-C7-烷基)氨基羰基、C1-C7-烷氧基；(4)可选的单或双取代胺；其中所述取代基独立选自下列部分：氘、C1-C7-烷基（未取代或由选自氘、氟、氯、羟基的一个或多个取代基来取代）、苯磺酰（未取代或由一个或多个优选一个C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、二(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷氧基取代）；(5)取代的磺酰基；其中所述取代基选自下列部分：C1-C7-烷基（未取代或由选自氘、氟的一个或多个取代基来取代）、吡咯烷子基（未取代或由选自氘、羟基、氧代的一个或多个取代基来取代；特别是一个氧代）；(6)氟、氯；
R2表示氢；
R3表示(1)氢，(2)氟、氯，(3)可选取代的甲基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-3个下列部分：氘、氟、氯、二甲基氨基；
除了(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({5-[2-(叔丁基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
在治疗EGFR依赖性疾病，特别是恶性疾病，或EGFR获得性耐受性驱动的疾病中的用途。
本发明还涉及如上定义的式I化合物或其盐在制造治疗EGFR依赖性疾病或恶性疾病或对EGFR调节剂有获得性耐受性的疾病的药物制剂中的应用。
本发明还涉及将式I的化合物与其他活性化合物如WO2010/029082公开的组合伙伴联用以治疗EGFR依赖性疾病或恶性疾病或对EGFR调节剂有获得性耐受性的疾病。最优选EGFR家族靶向剂。
本发明还涉及一种组合，所述组合包含式I的化合物和选自下组的EGFR调节剂：吉非替尼、厄罗替尼、拉帕替尼、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼、凡德他尼、AV412、抗EGFR单克隆抗体806、抗EGFR单克隆抗体-Y90/Re-188、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎芦木单抗、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX110、IMC11F8、帕妥珠单抗、曲妥单抗、TDM1、
Figure BDA00003159477700041
Her2疫苗PX1041、和HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素阿螺旋霉素、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922，其中所述活性成分在各情况中以游离形式或盐形式出现，以及可选的至少一种药学上可接受运载体，从而同时、分开或依次用于治疗EGFR依赖性疾病，包括例如非小细胞肺癌、头颈癌、结直肠癌、乳腺癌、脑部恶性肿瘤包括成胶质细胞瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和/或卵巢癌。
在另一个实施方式中，本发明涉及治疗EGFR依赖性疾病或在EGFR调节剂治疗期间对所述EGFR激酶调节剂产生获得性耐受性的恶性肿瘤（优选恶性肿瘤）的方法，所述方法包含对需要的温血动物给予治疗有效量的式I的特定2-甲酰胺环氨基尿素衍生物，特别优选(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)（化合物A）或其药学上可接受的盐，单用或与EGFR调节剂联用。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种药物制剂，用于治疗EGFR依赖性疾病或在EGFR调节剂治疗期间产生获得性耐受性的疾病，所述药物制剂包含式I的化合物，特别优选(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)（化合物A）或其盐以及至少一种药学上可接受的运载体，单用或与EGFR调节剂联用。
在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，特别优选(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)（化合物A）或其盐在治疗EGFR依赖性疾病或在EGFR调节剂治疗期间产生获得性耐受性的疾病中的用途。
附图说明
图1显示化合物A针对PIK3CA突变体和ErbB2扩增乳腺癌细胞系BT474的抗肿瘤活性。
图2显示荷载原位PIK3CA突变体和ErbB2扩增乳腺癌细胞系BT474的小鼠中载剂和化合物A处理组的平均体重。
对于图1和2的体内测试，荷载BT474原位异种移植物的雌性无胸腺小鼠用化合物A或载剂以所示剂量和方案处理。治疗在肿瘤细胞移植后16天开始并维持连续11天。用单向ANOVA、事后Dunnett检验进行肿瘤体积变化的统计学分析（*p<0.05相比载剂对照）。
图3显示12.5mg/kg、25mg/kg和50mg/kg p.o.，q24h（即每24小时）化合物A针对PIK3CA突变体和ErbB2扩增乳腺癌细胞系BT474的剂量-反应抗肿瘤活性。
对于图3的体内测试，荷载BT474原位异种移植物的雌性无胸腺小鼠用化合物A或载剂以12.5mg/kg p.o.、25mg/kg p.o.或50mg/kg p.o.的剂量和方案处理。治疗在肿瘤细胞移植后14天开始并维持连续14天。用单向ANOVA、事后Dunnett检验进行肿瘤体积变化的统计学分析（*p<0.05相比载剂对照）。
图4显示化合物A针对ErbB2扩增胃癌细胞系NCI-N87的抗肿瘤活性。
图5显示荷载皮下ErbB2扩增胃癌细胞系NCI-N87的小鼠中载剂和化合物A处理组的平均体重。
对于图3和4的体内测试，荷载NCI-N87皮下异种移植物的雌性无胸腺小鼠用化合物A或载剂以所示剂量和方案处理。治疗在肿瘤细胞移植后25天开始并维持连续21天。用单向ANOVA、事后Dunnett检验进行肿瘤体积变化的统计学分析（*p<0.05相比载剂对照）。
图6显示载剂、12.5mg/kg p.o.qd单一药剂化合物A、3mg/kg i.p.3qw单一药剂曲妥单抗和化合物A与曲妥单抗的组合针对PIK3CA突变体和ErbB2扩增乳腺癌细胞系BT474的抗肿瘤活性，荷载原位PIK3CA突变体和ErbB2扩增乳腺癌细胞系BT474的小鼠中载剂、单一药剂化合物A、单一药剂曲妥单抗和化合物A与曲妥单抗处理组的组合中体重的平均校正变化（表示为测量日的体重与第11天初始体重间的比例[都通过减去初始肿瘤重量来修正]，就各个体动物而言以百分数表示）。值为平均值±SEM；样品大小（每组n=7-10只小鼠）。（*p<0.05，相较载剂对照组的显著抑制；#:p<0.05，相较单一药剂处理时的显著抑制（曼-惠特尼秩和检验(Mann-Whitney Rank Sum Test);ns:不显著））。
图7显示载剂、50mg/kg p.o.qd单一药剂化合物A、10mg/kg i.p.3qd单一药剂曲妥单抗和化合物A与曲妥单抗的组合针对PIK3CA突变体和ErbB2扩增乳腺癌细胞系BT474的抗肿瘤活性，荷载原位PIK3CA突变体和ErbB2扩增乳腺癌细胞系BT474的小鼠中载剂、单一药剂化合物A、单一药剂曲妥单抗和化合物A与曲妥单抗处理组的组合中体重的平均校正变化（表示为测量日的体重与第12天初始体重间的比例[都通过减去初始肿瘤重量来修正]，就各个体动物而言以百分数表示）。值为平均值±SEM；样品大小（每组n=7-10只小鼠）。（*p<0.05，相较载剂对照组的显著抑制；#:p<0.05，相较单一药剂处理时的显著抑制（曼-惠特尼秩和检验））。
发明详述
除非另有说明，下列一般定义将应用于本说明书：
“卤素”（或“卤代”）表示氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯。卤素取代的基团和部分如由卤素取代的烷基（卤代烷基）可以单、多、或全卤化。
“杂原子”是碳和氢以外的原子，优选氮(N)、氧(O)或硫(S)，特别是氮。
含碳的基团、部分或分子包含1-7个碳原子，优选1-6个，更优选1-4个，最优选1或2个。有大于1个碳原子的任何含非环碳的基团或部分为直链或支链。
前缀“低级”或“C1-C7”表示有多至且包括最大7个碳原子的基团，特别是多至且包括最大4个碳原子，研究的基团为直链或者有单个或多个分支的支链。
“烷基”指直链或支链烷基，优选表示直链或支链C1-12烷基，特别优选表示直链或支链C1-7烷基；例如甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基及异丁基。烷基可以未取代或取代。示例性取代基包括但不限于氘、羟基、烷氧基、卤素和氨基。一个经取代烷基示例是三氟甲基。环烷基还可以是烷基的取代基。这种情况的一个示例是基团(烷基)-环丙基或烷烃二基(alkandiyl)-环丙基，如–CH2-环丙基。C1-C7-烷基优选是有从1（含）到多至7（含）的烷基，优选从1（含）到4（含），且为直链或支链；低级烷基优选为丁基如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，丙基如正丙基或异丙基，乙基或优选甲基。
其他基团如“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基-羰基烷基”、“烷基磺酰基”、“烷基亚砜基”、“烷基氨基”、“卤代烷基”的各烷基部分应具有与上述“烷基”定义所述相同的意义。
“烷烃二基”指通过2个不同碳原子结合所述基团的直链或支链烷烃二基，其优选表示直链或支链C1-12烷烃二基，特别优选表示直链或支链C1-6烷烃二基；例如甲烷二基(-CH2-)、1,2-乙烷二基(-CH2-CH2-)、1,1-乙烷二基((-CH(CH3)-)，1,1-、1,2-、1,3-丙烷二基和1,1-、1,2-、1,3-、1,4-丁烷二基，特别优选甲烷二基、1,1-乙烷二基、1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基。
“烯二基”指通过2个不同碳原子结合所述分子的直链或支链烯二基，其优选表示直链或支链C2-6烯二基；例如-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、-CH=CH-CH2-、-C(CH3)=CH-CH2-、-CH=C(CH3)-CH2-、-CH=CH-C(CH3)H-、-CH=CH-CH=CH-、-C(CH3)=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH-，特别优选-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-。烯二基可取代或未取代。
“环烷基”指饱和或部分饱和、单环、稠合多环、或螺旋多环、每碳环具有3-12个环原子的碳环。环烷基的说明性示例包括下列部分：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可未取代或取代；示例性取代基在烷基定义中提供且还包括烷基本身（如甲基）。部分如–(CH3)环丙基视作取代的环烷基。
“芳基”指有6个或更多碳原子的芳族同素环体系（即仅碳作为成环原子）；芳基优选是有6-14个环碳原子，更优选6-10个环碳原子的芳族部分，如苯基或萘基，优选苯基。芳基可未取代或由一个或多个，优选多至3个，更优选多至2个独立选自下组的取代基来取代：如下所述的未取代或取代杂环基，特别是吡咯烷基如吡咯烷子基、氧代吡咯烷如氧代吡咯烷子基、C1-C7-烷基-吡咯烷基、2,5-二-(C1-C7烷基)吡咯烷基如2,5-二-(C1-C7烷基)-吡咯烷子基、四氢呋喃基、苯硫基、C1-C7-烷基吡唑烷基、吡啶基、C1-C7-烷基哌啶基、哌啶子基、哌啶子基（由氨基或者N-单或N,N-二-[低级烷基、苯基、C1-C7-酰基和/或苯基-低级烷基)-氨基取代）、未取代或N-低级烷基取代的哌啶基（经环碳原子结合）、哌嗪基、低级烷基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基或S,S-二氧硫代吗啉基；C1-C7-烷基，氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-链烷磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、氨甲酰-C1-C7-烷基、[N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰]-C1-C7-烷基、C1-C7-链烷亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-链烷磺酰基-C1-C7-烷基、苯基、萘基、单-到三-[C1-C7-烷基、卤素和/或氰基]-苯基或单-到三-[C1-C7-烷基、卤素和/或氰基]-萘基；C3-C8-环烷基、单-到三-[C1-C7-烷基和/或羟基]-C3-C8-环烷基；卤素、羟基、低级烷氧基、低级-烷氧基-低级烷氧基、(低级-烷氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-低级烷氧基；氨基-C1-C7-烷氧基、低级-烷酰氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、甲酰(CHO)、氨基、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-酰基氨基、C1-C7-链烷磺酰氨基、羧基、低级烷氧基羰基；苯基-或萘基-低级烷氧基羰基，如苄氧羰基；C1-C7-烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、氨甲酰、N-单-或N,N-双取代氨甲酰，如N-单-或N,N-双取代氨甲酰，其中所述取代基选自低级烷基、(低级-烷氧基)-低级烷基和羟基-低级烷基；脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、苯基-或萘硫基、苯基-或萘基-低级烷硫基、低级烷基-苯硫基、低级烷基-萘硫基、卤代-低级烷基巯基、磺基(-SO3H)、低级链烷磺酰基、苯基-或萘基-磺酰、苯基-或萘基-低级烷基磺酰、烷基苯基磺酰、卤代-低级烷基磺酰，如三氟甲烷磺酰基；磺酰胺基、苯磺酰胺基、叠氮基、叠氮基-C1-C7-烷基，特别是叠氮甲基、C1-C7-链烷磺酰基、氨磺酰、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰、吗啉磺酰基、硫代吗啉磺酰、氰基和硝基；其中上面提及各苯基或萘基（以及苯氧基或萘氧基中）作为经取代烷基（或本文提及的取代芳基、杂环基等）的取代基或部分取代基，其本身未取代或由一个或多个如多至3个，优选1或2个取代基来取代，所述取代基独立选自卤素、卤代-低级烷基如三氟甲基、羟基、低级烷氧基、叠氮基、氨基、N-单-或N,N-二-(低级烷基和/或C1-C7-酰基)-氨基、硝基、羧基、低级-烷氧基羰基、氨甲酰、氰基和/或氨磺酰。
“杂环基”指不饱和（=环中携带最高可能数目的共轭双键）、饱和或部分饱和的杂环基且优选为单环或在本发明更广泛方面为双环、三环或螺环；且具有3-24个环原子，优选4-16个，更优选5-10个且最优选5或6个；其中一个或多个，优选1-4个，特别是1或2个环原子是杂原子（因此剩余环原子为碳）。结合环（即连接分子的环）优选具有4-12个，特别是5-7个环原子。术语杂环基还包括杂芳基。杂环基团（杂环基）可未取代或由一个或多个，特别是1-3个取代基来取代，所述取代基独立选自上面就取代烷基定义的取代基和/或一个或多个下列取代基：氧代(=O)、硫代羰基(=S)、亚氨基(=NH)、亚氨基-低级烷基。此外，杂环基特定是选自下组的杂环基团：环氧乙烷基、吖丙因基（azirinyl）、吖丙啶基、1,2-氧硫杂环戊烷、噻吩基（=苯硫基)、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、硫代吡喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、唑基、异
Figure BDA00003159477700102
唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基，哌嗪基、哒嗪基、吗啉基，硫代吗啉基、(S-氧代-或S，S-二氧代)-硫代吗啉基、吲嗪基，氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基，特别是1，4-二氮杂环庚烷基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆素基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并苯硫基、二苯并苯硫基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基，蝶啶基，咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、
Figure BDA00003159477700103
啶基(Perimidinyl)、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻嗪基、色烯基、异色满基、色满基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BDA00003159477700104
英-6-基各个这些基团未取代或由一个或多个，优选多至3个取代基来取代，所述取代基选自上面就取代芳基所述的那些和/或一个或多个下列取代基:氧代（=O)、硫代羰基（=S)、亚氨基（=NH)、亚氨基-低级烷基。
"芳基烷基"指经烷基如甲基或乙基结合分子的芳基，优选苯乙基或苄基，特别是苄基。类似地，环烷基-烷基和杂环基-烷基表示经烷基结合分子的环烷基或经烷基结合分子的杂环基。各情况中，杂环基、环烷基和烷基可如上所定义取代。
"治疗"包括预防(防止)和治疗性处理以及延迟疾病或失调发展。本文所用的术语"延迟发展"指将所述组合给予待治疗增生性疾病前期或早期的患者，其中诊断患者例如对应疾病的预形式或哪个患者例如在医学治疗中处于病症中或由某一意外事件引起的病症，在所述意外事件下可能发展出对应疾病。
"表皮生长因子受体依赖性疾病"或"EGFR依赖性疾病"特别是以有益方式响应(如缓解一种或多种症状，延迟疾病发生，多至从疾病中暂时或完全治愈)表皮生长因子受体家族成员抑制的所述失调或恶性肿瘤(其中待治疗的疾病可包括增生性疾病如癌症或肿瘤疾病）。表皮生长因子受体家族由4个成员构成：EGFR1（还称为HER1或Erb-B1）；EGFR2（还称为HER2或Erb-B2）；EGFR3（还称为HER3或Erb-B3）；和EGFR4。
“药物制剂”或“药物组合物”指含有至少一种待给予哺乳动物如人的治疗化合物的混合物或溶液，用于防止、治疗或控制影响哺乳动物的特定疾病或病症。
“药学上可接受”指在合理医学判断范围内的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，适于接触哺乳动物特别是人的组织，而没有过多毒性、刺激、过敏反应和其他与合理益处/风险比相伴随的问题并发症。
“盐”（由“或其盐”或者“或其一种盐”表示）能单独存在或与式(I)的游离化合物混合且优选为药学上可接受的盐。所述盐从有碱性氮原子的式(I)化合物形成为例如酸加成盐，优选带有机或无机酸，特别是药学上可接受的盐。合适的无机酸是例如卤素酸如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸是例如羧酸或磺酸如富马酸或甲磺酸。出于分离或纯化目的，还可能使用药学上不接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用，仅使用药学上可接受的盐或游离化合物（可应用时采用药物制剂形式），因此优选这些盐或化合物。根据采用游离形式与采用其盐形式的新型化合物之间的紧密关系，包括能用作中间物的那些盐，例如纯化或鉴定新型化合物，上下文中提及游离化合物应理解为也指合适和方便时的对应盐。式(I)化合物的盐优选是药学上可接受的盐；本领域已知形成药学上可接受盐的合适反离子。
“组合”指一个剂量单位形式的固定组合（产品），或用于联合给予的非固定组合（或若干部分构成的药盒），其中式(I)化合物和组合伙伴（如下述其他药物，还称为“治疗剂”或“助剂”）可同时或在一定时间间隔内分开独立给予，特别是这些时间间隔能使组合伙伴显示合作如协同效应。本文所用的术语“联合给予”等意在涵盖将选定组合伙伴给予需要的单一对象（如患者），用于包括所述药剂不必定由相同给予途径或同时给予的治疗方案。术语“固定组合（产品）”指活性成分如式(I)化合物和组合伙伴以单一实体或剂量形式同时给予患者。术语“非固定组合”或“若干部分构成的药盒”指活性成分如式(I)化合物和组合伙伴作为单独实体同时、并行或无特定时间限制地依序给予患者，其中所述给予在患者体内提供治疗有效水平的2种化合物。后者还应用于鸡尾酒治疗，如给予3种或更多活性成分。
“治疗有效”优选涉及针对增生性疾病发展在治疗或更广义上预防有效的量。
本发明涉及单用或组用的特定2-甲酰胺环氨基尿素衍生物在治疗表皮生长因子受体（EGFR）家族成员（包括EGFR1，还称为HER1或Erb-B1；EGFR2，还称为HER2或Erb-B2；EGFR3，还称为HER3或Erb-B3；和EGFR4）依赖性疾病中的应用。
适合本发明的特定2-甲酰胺环氨基尿素衍生物、其制备和含有其的合适药物制剂描述于WO2010/029082且包括式I的化合物：
Figure BDA00003159477700121
或其盐，其中
A表示选自下组的杂芳基：
Figure BDA00003159477700122
R1表示下列取代基之一：(1)未取代或取代的，优选取代的C1-C7-烷基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-9个下列部分：氘、氟，或1-2个下列部分C3-C5-环烷基；(2)可选取代的C3-C5-环烷基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-4个下列部分：氘、C1-C4-烷基（优选甲基）、氟、氰基、氨基羰基；(3)可选取代的苯基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-2个下列部分：氘、卤素、氰基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C1-C7-烷基氨基羰基、二(C1-C7-烷基)氨基羰基、C1-C7-烷氧基；(4)可选的单或双取代胺；其中所述取代基独立选自下列部分：氘、C1-C7-烷基（未取代或由选自氘、氟、氯、羟基的一个或多个取代基来取代）、苯磺酰（未取代或由一个或多个，优选一个C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、二(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷氧基取代）；(5)取代的磺酰基；其中所述取代基选自下列部分：C1-C7-烷基（未取代或由选自氘、氟的一个或多个取代基来取代）、吡咯烷基（未取代或由选自氘、羟基、氧代的一个或多个取代基来取代；特别是一个氧代）；(6)氟、氯；
R2表示氢；
R3表示(1)氢，(2)氟、氯，(3)可选取代的甲基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-3个下列部分：氘、氟、氯、二甲基氨基；
除了(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({5-[2-(叔丁基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)。
式I化合物定义中使用的基团和符号具有WO2010/029082所公开的含义，所述出版物在此通过引用纳入本申请。
本发明的优选化合物是WO2010/029082特别描述的化合物。
本发明的极优选化合物是(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)（化合物A）或其药学上可接受的盐。例如，(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)的合成描述于WO2010/029082的实施例15。
ERbB受体家族包括EGFR1（还称为HER1或Erb-B1）；EGFR2（还称为HER2或Erb-B2）；和EGFR3（还称为HER3或Erb-B3）及EGFR4，其通常在细胞增生性失调或癌中过表达。ErbB2（HER2）通常在乳腺、卵巢和胃癌中过表达。尽管存在针对ErbB2的有效治疗方法，但50%的扩增/过表达HER2患者不响应ErbB2调节剂如曲妥单抗。乳腺癌BT474和HBCx-5细胞系和胃癌NCI-N87细胞系是有ErbB2扩增和体内高致瘤的有用模型。针对2种ErbB2驱动肿瘤模型测试PI3K抑制剂如式I化合物的抗肿瘤活性。
令人惊讶的是，给予化合物A在2种模型中引起体内肿瘤生长抑制。含或不含ErbB2扩增的乳腺、CRC和胰腺细胞系组中，化合物A减少细胞增殖，BT474乳腺癌模型的中值GI50为139±82nM，HCC1954乳腺癌模型的中值GI50为687±132nM，且在2种过表达ErbB2的细胞系中诱导细胞死亡。
在雌性无胸腺裸小鼠的原位移植BT474乳腺癌异种移植瘤模型中，相较载剂处理组，化合物A在用剂量12.5、25和50mg/kg处理的化合物A组中产生统计上显著的抗肿瘤效果（p<0.05，ANOVA，事后Dunnet检验）。每日一次口服给予（p.o.）50mg/kg化合物A相较载剂（平均肿瘤变化为315.1±16.4mm3）产生的平均肿瘤体积变化为-29.7±15.6mm3（p<0.01，ANOVA和事后Dunnet检验），第一实验中有23.0%消退。（参见图1）每日一次口服给予12.5、25和50mg/kg化合物A相较第二实验中的载剂（平均肿瘤体积变化为557.7±79.0mm3）产生的平均肿瘤体积变化分别为171.8±33.0mm3（p<0.01，ANOVA和事后Dunnet检验）、95.5±26.5mm3（p<0.01，ANOVA和事后Dunnet检验）、和20.8±15.9mm3（p<0.01，ANOVA和事后Dunnet检验）。（参见图3）
化合物A在12.5和25mg/kg良好耐受，如就载剂处理组（0.1±1.2%）和化合物A处理组（分别为1.4±1.2%和-1.2±1.2%）而言非统计上显著的平均体重变化所示。然而，用50mg/kg化合物A处理的组显示2个实验中统计上显著的平均体重变化，为10.6±4.1%（p<0.05,使用配对t检验）和8.2±2.6%（p<0.05，使用配对t检验）。
在雌性无胸腺裸小鼠的皮下NCI-N87胃异种移植瘤模型中，化合物A相较载剂在化合物A处理组中产生统计上显著的抗肿瘤效果（p<0.05，ANOVA），所述实验中有11%消退。（参见图4）每日一次口服给予（p.o.）50mg/kg剂量的化合物A处理组相较载剂（平均肿瘤体积变化为694.0±93.5mm3）产生的平均肿瘤体积变化为-11.8±17.2mm3（p<0.01，ANOVA和事后Dunnet检验）。化合物A剂量为50mg/kg。化合物A良好耐受，如就实验中50mg/kg化合物A处理组而言非统计上显著的平均体重变化（3.8±2.1%）所示。（参见图5）
因此，式I的化合物特别是化合物A用于治疗所述EGFR依赖性疾病，尤其是恶性肿瘤、或EGFR家族成员获得性耐受性驱动疾病。与EGFR活性失调有确立或潜在分子关联的疾病或恶性肿瘤例如描述于“Mendelsohn和Baselga;Status of Epidermal Growth Factor Receptor Antagonists in theBiology and Treatment of Cancer（《表皮生长因子受体拮抗剂在生物学和癌症治疗中的状态》），Journal of Clinical Oncology，2787-2799”;“Mendelsohnand Baselga;Epidermal Growth Factor Receptor Targeting in Cancer（《癌症中靶向的表皮生长因子受体》），Seminars in Oncology，卷33，369-385”;Irmer等，2007，EGFR kinase domain mutations–functional impact andrelevance for lung cancer therapy（《EGFR激酶结构域突变-功能影响和对肺癌治疗的相关性》），Oncogene，1-9;Roche-Lima等，EGFR targeting ofsolid tumors（《EGFR靶向实体瘤》）;Cancer Control，2007，卷14(3)，295-304)，这些（包括其中引用的文献）都在此通过引用纳入本申请。
根据本发明，优选用式I的化合物特别是化合物A治疗下列EGFR依赖性疾病，尤其是恶性肿瘤：
非小细胞肺癌
头颈癌
结直肠癌
乳腺癌
脑部恶性肿瘤，包括成胶质细胞瘤在内
前列腺癌
膀胱癌
肾细胞癌
胰腺癌
宫颈癌
食管癌
胃癌
卵巢癌
或其任何组合。
此外，本发明涉及上述式I化合物或其盐在制造用于治疗EGFR依赖性疾病或恶性肿瘤的药物制剂中的应用。
在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物特别是(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)（化合物A）或其盐在制造用于治疗EGFR依赖性疾病或恶性肿瘤或对靶向EGFR家族成员的其他化合物有获得性耐受性的疾病的药物制剂中的应用。
根据本发明靶向EGFR家族成员的化合物包括EGFR家族激酶调节剂，其是改变EGFR表达水平或引起与肿瘤细胞中EGFR家族成员表达相关的细胞免疫应答的化合物。本文所用的术语“EGFR调节剂”应指一种化合物或药物，其是直接或间接调节EGFR活性或EGFR信号转导通路的生物分子或小分子。直接或间接调节包括激活或抑制EGFR活性或EGFR信号转导通路。一方面，抑制指抑制EGFR结合EGFR配体，如EGF。另一方面，抑制指抑制EGFR的激酶活性。
对EGFR调节剂治疗的耐受性能在所述EGFR调节剂治疗期间获得，或可缘于一种或多种蛋白突变。
优选的EGFR调节剂显示其作为EGFR功能活性抑制剂的活性。根据本发明靶向EGFR家族成员的化合物包括但不限于吉非替尼、厄罗替尼、拉帕替尼、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼、凡德他尼、AV412、抗EGFR单克隆抗体806、抗EGFR单克隆抗体-Y90/Re-188、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎芦木单抗、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX110、IMC11F8、帕妥珠单抗、曲妥单抗、TDM1、
Figure BDA00003159477700161
Her2疫苗PX1041、和HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素阿螺旋霉素、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922。
EGFR调节剂包括例如EGFR特异性配体、小分子EGFR抑制剂、和EGFR单克隆抗体。一方面，所述EGFR调节剂抑制EGFR活性和/或抑制EGFR信号转导通路。另一方面，所述EGFR调节剂是抑制EGFR活性和/或抑制EGFR信号转导通路的EGFR单克隆抗体。
EGFR调节剂包括生物分子或小分子。生物分子包括所有脂质和分子量大于450的单糖、氨基酸、核苷酸的聚合物。因此，生物分子包括例如寡糖和多糖；寡肽、多肽、肽和蛋白；以及寡核苷酸和多核苷酸。寡核苷酸和多核苷酸包括例如DNA和RNA。
生物分子还包括上述任何分子的衍生物。例如，生物分子衍生物包括寡肽、多肽、肽和蛋白的脂质和糖基化衍生物。
生物分子衍生物还包括寡糖和多糖的衍生物，例如脂多糖。生物分子最常为抗体，或抗体的功能等价物。抗体的功能等价物具有与抗体相当的结合特性，抑制表达EGFR的细胞生长。所述功能等价物包括例如嵌合、人源化、和单链抗体以及其片段。
抗体的功能等价物还包括氨基酸序列与抗体可变或高变区基本相同的多肽。认为与另一序列基本相同但通过一个或多个取代、添加和/或删除方式而不同于其他序列的一种氨基酸序列是等价序列。对于蛋白，取代、添加或删除优选小于50%，更优选小于25%，更加优选小于10%的序列中氨基酸残基数目。
抗体的功能等价物优选是嵌合或人源化抗体。嵌合抗体包含非人抗体的可变区和人抗体的恒定区。人源化抗体包含非人抗体的高变区（CDR）。人源化抗体中高变区以外的可变区如框架可变区以及恒定区是人抗体的。
非人抗体的合适可变和高变区可获自制备单克隆抗体的任何非人哺乳动物所生成的抗体。人以外的合适哺乳动物示例包括例如兔、大鼠、小鼠、马、山羊或灵长类动物。
功能等价物还包括结合特性与全抗体相同或相当的抗体片段。合适抗体片段包括任何片段，所述片段含有特异性和以充足亲和性结合EGFR酪氨酸激酶的足够高变（即互补决定）区部分以抑制表达所述受体的细胞生长。
所述片段可以例如包含Fab片段或F(ab')2片段。所述抗体片段优选包含全抗体的所有6个互补决定区，尽管还包括含少于所有这类区域如3、4或5个CDR的功能片段。
一方面，所述片段是单链抗体或Fv片段。单链抗体是至少包含与轻链可变区相连的重链可变区的多肽，有或没有互连接头。因此，Fv片段包含完整的抗体结合位点。这些链可在细菌或真核细胞中生成。
所述抗体和功能等价物可以是任何免疫球蛋白种类如IgG、IgM、IgA、IgD或IgE，和其亚类成员。
除了上述生物分子以外，用于本发明的EGFR调节剂还可以是小分子。不作为生物分子的任何分子在本文中视作小分子。一些小分子示例包括有机化合物、有机金属化合物、有机和有机金属化合物的盐、糖、氨基酸、和核苷酸。小分子还包括另外情况下视作生物分子的分子，除了其分子量不大于450Da。因此，小分子可以是分子量为或低于450Da的脂质、寡糖、寡肽、和寡核苷酸及其衍生物。
本发明特定涉及用式I的化合物特别是化合物A或其盐治疗治疗疾病或恶性肿瘤，所述疾病或恶性肿瘤依赖于EGFR家族成员或在EGFR调节剂治疗期间产生获得性耐受性。治疗时的可能EGFR调节剂能产生对例如以下的耐受性：吉非替尼、厄罗替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗、曲妥单抗；和TDM1。
在另一个实施方式中，本发明涉及联用式(I)化合物和其他活性化合物如WO2010/029082公开的组合伙伴以治疗EGFR依赖性疾病或恶性肿瘤或对EGFR调节剂有获得性耐受性的疾病（“EGFR获得性耐受性疾病”）的应用。用于此发明方面的更优选组合伙伴是EGFR家族靶向药剂，例如但不限于吉非替尼、厄罗替尼、拉帕替尼、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼、凡德他尼、AV412、抗EGFR单克隆抗体806、抗EGFR单克隆抗体-Y90/Re-188、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎芦木单抗、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX110、IMC11F8、帕妥珠单抗、曲妥单抗、TDM1、
Figure BDA00003159477700181
Her2疫苗PX1041、和HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素阿螺旋霉素、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种组合，所述组合包含式I的化合物，特别是(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)（化合物A），和选自下组的EGFR调节剂：吉非替尼、厄罗替尼、拉帕替尼、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼、凡德他尼、AV412、抗EGFR单克隆抗体806、抗EGFR单克隆抗体-Y90/Re-188、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎芦木单抗、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX110、IMC11F8、帕妥珠单抗、曲妥单抗、TDM1、
Figure BDA00003159477700191
Her2疫苗PX1041、和HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素阿螺旋霉素、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922，其中所述活性成分在各情况中以游离形式或盐形式出现，以及可选的至少一种药学上可接受运载体，从而同时、分开或依次用于治疗EGFR依赖性疾病，包括例如非小细胞肺癌、头颈癌、结直肠癌、乳腺癌、脑部恶性肿瘤包括成胶质细胞瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和/或卵巢癌。
本发明特定涉及一种组合，所述组合具有选自(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)的式I化合物和选自下组的EGFR调节剂：吉非替尼、厄罗替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗、曲妥单抗和TDM1，其中所述活性成分在各情况中以游离形式或药学上可接受盐形式出现，以及可选的至少一种药学上可接受运载体；从而同时、分开或依次用于治疗非小细胞肺癌、头颈癌、结直肠癌、乳腺癌、包括脑部恶性肿瘤包括成胶质细胞瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和卵巢癌。
在另一个实施方式中，本发明涉及治疗EGFR依赖性疾病或在所述EGFR调节剂治疗期间对EGFR激酶调节剂产生获得性耐受性的恶性肿瘤（优选恶性肿瘤）的方法，所述方法包含对需要的温血动物给予治疗有效量的式I的特定2-甲酰胺环氨基尿素衍生物，特别优选(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)（化合物A）或其药学上可接受的盐，单用或与EGFR调节剂联用。
由此方法治疗的疾病优选为非小细胞肺癌、头颈癌、结直肠癌、乳腺癌、脑部恶性肿瘤包括成胶质细胞瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和卵巢癌。
在另一个实施方式中，本发明涉及用于治疗EGFR依赖性疾病或在EGFR调节剂治疗期间产生获得性耐受性的疾病的药物制剂，所述药物制剂包含式I的化合物，特别优选(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)（化合物A）、或其盐和至少一种药学上可接受运载体，单用或与EGFR调节剂联用。
由此药物制剂治疗的疾病优选为非小细胞肺癌、头颈癌、结直肠癌、乳腺癌、脑部恶性肿瘤包括成胶质细胞瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和卵巢癌。
在另一个实施方式中，本发明涉及使用式I的化合物，特别优选(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)（化合物A）、或其盐以治疗EGFR依赖性疾病或在EGFR调节剂治疗期间产生获得性耐受性的疾病的应用。
由所述化合物单独或与EGFR调节剂联合治疗的疾病优选为非小细胞肺癌、头颈癌、结直肠癌、乳腺癌、脑部恶性肿瘤包括成胶质细胞瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和卵巢癌。
式(I)的化合物还可用于联合已知治疗方法获得优势，所述已知治疗方法例如给予激素或特别是辐射。式(I)的化合物可特定用作放射增敏剂，特别用于治疗显示对放疗敏感性较差的肿瘤。
根据本发明的治疗可以是症状性或预防性。
式I的化合物可单独给予或者与一种或多种其他治疗化合物联合给予，可能的联合治疗采用固定组合或者交错或彼此独立给予本发明化合物与一种或多种其他治疗化合物的形式、或将固定组合与一种或多种其他治疗化合物联合给予的形式。
所述活性成分剂量取决于多种因素，包括患者的类型、物种、年龄、重量、性别和医疗状况；待治疗病症的严重性；给予途径；患者的肾和肝功能；和所用的特定化合物。具有普通技术的医师、临床医生或兽医能容易确定和处方预防、抵御或阻滞病症发展所需的有效量药物。使药物浓度达到产生功效的范围内的最优处方需要基于药物对靶位点可用性的动力学的方案。这涉及考虑药物的分布、平衡和消除。
本发明的化合物可通过任何传统途径给予，特别是胃肠外，例如以注射溶液或悬液、肠内如口服形式，例如以片剂或胶囊，局部形式，例如以洗剂、凝胶、油膏或乳膏形式，或以经鼻或栓剂形式。局部给予例如皮肤。局部给予的另一形式是给予眼睛。含本发明化合物以及至少一种药学上可接受运载体或稀释剂的药物组合物可通过与药学上可接受运载体或稀释剂混合而以常规方式制造。
药物组合物是在治疗上述之一疾病中包含有效量的式I化合物或其盐以及药学上可接受运载体，所述运载体适于局部、肠道例如口服或直肠、或胃肠外给予，且可以是无机或有机、固体或液体。可用于口服给予的药物组合物，特别是包含活性成分以及稀释剂的片剂或明胶胶囊，所述稀释剂例如乳糖、右旋糖、甘露醇、和/或甘油、和/或润滑剂和/或聚乙二醇。片剂还可包含粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉如玉米、小麦或大米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及如果需要，还包含崩解剂例如淀粉、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠、和/或泡腾合剂、或吸附剂、染料、调味剂和甜味剂。还能使用本发明的药理学上活性化合物，采用胃肠外可给予组合物形式或输液形式。所述药物组合物可灭菌和/或可包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。若需要，本药物组合物可包含其他药理学活性物质，其以本身已知方法制备，例如通过常规混合、制粒、成型、溶解或冻干工艺，且包含约1%-99%，特别是约1%-约20%活性成分。
下列实施例说明上述发明；然而，其不以任何方式限制发明范围。本发明药物组合的有益效果还能通过相关领域技术人员已知的其他测试模型来确定。
实施例1-化合物A在BT474乳腺癌异种移植瘤模型中的效果
实验在雌性HsdNpa:无胸腺裸-nu小鼠中进行，所述小鼠在治疗开始时为约8-12周龄。所有动物在模克隆(Makrolon)III型笼子（每个笼子最多10只动物）中于优化卫生条件下饲养，可自由获得食物和水。
BT-474细胞是人乳腺导管癌细胞，其具有扩增的ErbB2和PIK3CA突变K111N，所述细胞在含4.5g/l葡萄糖的DMEM培养基中生长，所述培养基补充有10%热灭活FCS、2mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠，并在5% CO2潮湿大气下37°C孵育。细胞培养试剂购自百康特（BioConcept）（瑞士阿尔施维尔）。
BT-474肿瘤通过将溶于含1mg/ml基质胶（BD#34234）的30μl HBSS（西格玛（Sigma）#H8264）中的3x106个细胞原位注射到动物右侧第三乳腺来体内建立。肿瘤平均尺寸达到约130mm3（细胞注射后第14-16天）时，开始功效实验。肿瘤达到150-250mm3尺寸（细胞注射后第22天）时进行PK/PD实验。在细胞注射日，将0.02517β雌二醇药丸（pellent）皮下注射到处于福仑（Forene）(R)吸入麻醉下的各实验动物左侧腋下。
化合物A在NMP/PEG300/Solutol HS15/水（10:30:20:40%体积/体积）中配制。所述化合物充分溶于NMP。然后，添加PEG300和液化Solutol（添加各试剂后依序涡旋）。水在临给予动物前加入。化合物A或载剂以10ml/kg体积口服给予。
肿瘤体积用卡尺测量并根据下式确定：长度x直径2xπ/6。抗肿瘤活性表示为T/C%（经治疗动物的平均肿瘤体积变化/对照动物的平均肿瘤体积变化）x100。消退（%）根据公式((治疗结束时的平均肿瘤体积-治疗开始时的平均肿瘤体积)/治疗开始时的平均肿瘤体积)x100计算。体重和肿瘤体积每周记录2次。
可应用时，数据表示为均值+SEM。对于所有测试，显著性水平设为p<0.05。对于肿瘤体积，治疗组和载剂对照组间的比较用单向ANOVA然后Dunnett检验进行。治疗段开始和结束间组内体重变化的显著性水平用配对t检验测定。治疗和载剂对照组间Δ体重的比较用单向ANOVA然后事后Dunnett检验进行。
第一实验中，化合物A以50mg/kg剂量每日口服给予荷载BT-474原位异种移植物、肿瘤的裸小鼠。载剂对照由接受每日口服给予10ml/kgNMP/PEG300/Solutol HS15/水的混合物（10:30:20:40%体积/体积）的动物组成。每日一次口服给予50mg/kg化合物A相较载剂（平均肿瘤变化为315.1±16.4mm3）产生的平均肿瘤体积变化为-29.7±15.6mm3（p<0.01，ANOVA和事后Dunnet检验），第一实验中有23.0%消退。
第二实验中，化合物A以12.5、25和50mg/kg剂量每日口服给予荷载BT-474原位异种移植物、肿瘤的裸小鼠。载剂对照由接受每日口服给予10ml/kg NMP/PEG300/Solutol HS15/水的混合物（10:30:20:40%体积/体积）的动物组成。化合物A相较载剂处理组在用12.5、25和50mg/kg剂量处理的化合物A组中产生统计上显著的抗肿瘤效果（p<0.05，ANOVA,事后Dunnet检验）（参见图1）。每日一次口服给予12.5、25和50mg/kg化合物A相较第二实验中的载剂（平均肿瘤体积变化为557.7±79.0mm3）产生的平均肿瘤体积变化分别为171.8±33.0mm3（p<0.01，ANOVA和事后Dunnet检验）、95.5±26.5mm3（p<0.01，ANOVA和事后Dunnet检验）、和20.8±15.9mm3（p<0.01，ANOVA和事后Dunnet检验）（参见图3）。
化合物A在12.5和25mg/kg良好耐受，如就载剂处理组（0.1±1.2%）和化合物A处理组（分别为1.4±1.2%和-1.2±1.2%）而言非统计上显著的平均体重变化所示。然而，用50mg/kg化合物A处理的组显示2个实验中统计上显著的平均体重变化，为10.6±4.1%（p<0.05,使用配对t检验）和8.2±2.6%（p<0.05，使用配对t检验）。
实施例2-化合物A在NCI-N87胃癌异种移植瘤模型中的效果
实验在雌性HsdNpa:无胸腺裸-nu小鼠中进行，所述小鼠在治疗开始时为约8-12周龄。所有动物在模克隆III型笼子（每个笼子最多10只动物）中于优化卫生条件下饲养，可自由获得食物和水。
NCI-N87细胞（获自美国模式培养物保藏所(American Type CultureCollection)）具有胃来源且ErbB2扩增，所述细胞在含4.5g/l葡萄糖的DMEM培养基中生长，所述培养基补充有10%热灭活FCS、2mM L-谷氨酰胺和1mM丙酮酸钠。所述细胞在5%CO2潮湿大气下37°C孵育。细胞用胰蛋白酶(0.25%w/v)-EDTA(0.53mM)收获，重悬于培养基（有添加剂）并用
Figure BDA00003159477700231
系统计数。细胞培养试剂购自百康特（瑞士阿尔施维尔）
NCI-N87肿瘤通过套针从约40mg皮下植入雌性HsdNpa:无胸腺裸小鼠的片段中建立。肿瘤在植入后25天达到约110mm3尺寸时开始治疗。
化合物A在NMP/PEG300/Solutol HS15/水（10:30:20:40%体积/体积）中配制。所述化合物充分溶于NMP。然后，添加PEG300和液化Solutol（添加各试剂后依序涡旋）。水在临给予动物前加入。
肿瘤体积用卡尺测量并根据下式确定：长度x直径2xπ/6。抗肿瘤活性表示为T/C%（经治疗动物的平均肿瘤体积变化/对照动物的平均肿瘤体积变化）x100。消退（%）根据公式((治疗结束时的平均肿瘤体积-治疗开始时的平均肿瘤体积)/治疗开始时的平均肿瘤体积)x100计算。体重和肿瘤体积每周记录2次。
可应用时，数据表示为均值+SEM。对于所有测试，显著性水平设为p<0.05。对于肿瘤体积，治疗组和载剂对照组间的比较用单向ANOVA然后Dunnett检验进行。治疗段开始和结束间组内体重变化的显著性水平用配对t检验测定。治疗和载剂对照组间Δ体重的比较用单向ANOVA然后事后Dunnett检验进行。
化合物A以50mg/kg剂量每日口服给予NCI-N87荷瘤动物。治疗在肿瘤细胞移植后18天开始并维持连续20天。载剂对照由接受每日口服给予NMP/PEG300/Solutol HS15/水的混合物（10:30:20:40%体积/体积）的动物组成。化合物A产生统计上显著的抗肿瘤效果（p<0.05，ANOVA），有11%消退。化合物A相较载剂（平均肿瘤变化为694.0±93.5mm3）产生的平均肿瘤体积变化为-11.8±17.2（p<0.01，ANOVA和事后Dunnet检验）。化合物A良好耐受，如就实验中50mg/kg化合物A处理组而言非统计上显著的平均体重变化（3.8±2.1%）所示。（参见图4和5）
实施例3-化合物A和曲妥单抗的组合在BT474乳腺癌异种移植瘤模型中的效果
实验在雌性HsdNpa:无胸腺裸-nu小鼠中进行，所述小鼠在治疗开始时为约8-12周龄。所有动物在模克隆III型笼子（每个笼子最多10只动物）中于优化卫生条件下饲养，可自由获得食物和水。
BT-474细胞是人乳腺导管内癌细胞，其具有扩增的ErbB2和PIK3CA突变K111N，所述细胞在含4.5g/l葡萄糖的DMEM培养基中生长，所述培养基补充有10%热灭活FCS、2mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠，并在5%CO2潮湿大气下37°C孵育。细胞培养试剂购自百康特（瑞士阿尔施维尔）。
BT-474肿瘤通过将溶于含1mg/ml基质胶（BD#34234）的30μl HBSS（西格玛（Sigma）#H8264）中的3x106细胞原位注射到动物右侧第三乳腺来体内建立。肿瘤平均尺寸达到约130mm3（细胞注射后第14天）时，开始功效实验。在细胞注射日，将0.02517β雌二醇药丸皮下注射到福仑(R)吸入麻醉下的各实验动物左侧腋下。
化合物A在NMP/PEG300/Solutol HS15/水（10:30:20:40%体积/体积）中配制。所述化合物充分溶于NMP。然后，添加PEG300和液化Solutol（添加各试剂后依序涡旋）。水在临给予动物前加入。化合物A或载剂以10ml/kg体积口服给予。曲妥单抗在PBS中重建并以3mg/kg浓度每周3次腹膜内给予。
肿瘤体积用卡尺测量并根据下式确定：长度x直径2xπ/6。抗肿瘤活性表示为T/C%（经治疗动物的平均肿瘤体积变化/对照动物的平均肿瘤体积变化）x100。消退（%）根据公式((治疗结束时的平均肿瘤体积-治疗开始时的平均肿瘤体积)/治疗开始时的平均肿瘤体积)x100计算。体重和肿瘤体积每周记录2次。
可应用时，数据表示为均值+SEM。对于所有测试，显著性水平设为p<0.05。对于肿瘤体积，治疗组和载剂对照组间的比较用单向ANOVA然后Dunnett检验进行。治疗段开始和结束间组内体重变化的显著性水平用配对t检验测定。治疗和载剂对照组间Δ体重的比较用单向ANOVA然后事后Dunnett检验进行。
另外，用Clarke R.，Breast Cancer Res.Treat(1997)46:255-278所述方法完成药物相互作用的模拟。这应用于肿瘤体积变化且已知用于从有限数据估计相互作用。根据Clarke所述方法，对于化合物A、B或组合AB（有对照组C），计算AB/C>A/C x B/C时预测对抗效应，计算AB/C=A/C x B/C时预测累加效应，计算A x B/C<A/C x B/C时预测协同性。
化合物A作为单一药剂以12.5mg/kg剂量每日口服给予BT-474荷瘤小鼠。作为单一药剂的曲妥单抗以3mg/kg腹膜内注射每周3次给予。化合物A产生统计上显著的抗肿瘤效果（p<0.05，ANOVA），T/C为21.5%。曲妥单抗还产生统计上显著的抗肿瘤效果（p<0.05，ANOVA），T/C为35.8%。用Clarke R.，Breast Cancer Res.Treat(1997)46:255-278所述方法分析该组合相互作用，表明每日12.5mg和每周3次3mg/kg的组合相较单一药剂有协同抗肿瘤效果。（参见图6）
然而，此组合仅统计上不同于作为单一药剂的化合物A（曼-惠特尼秩和检验），而非不同于作为单一药剂的曲妥单抗。由于没有观察到显著体重减少，治疗良好耐受。
化合物A作为单一药剂以50mg/kg剂量每日口服给予BT-474荷瘤小鼠。作为单一药剂的曲妥单抗以10mg/kg腹膜内注射每周3次给予。化合物A产生统计上显著的抗肿瘤效果（p<0.05，曼-惠特尼秩和检验）。用ClarkeR.，Breast Cancer Res.Treat(1997)46:255-278所述方法分析该组合相互作用，表明每日50mg化合物A和每周3次10mg/kg曲妥单抗的组合相较单一药剂的协同抗肿瘤效果。（参见图7）
用化合物A作为单一药剂或与曲妥单抗组合观察到显著体重减少（分别为约12%和约10%）。
实施例4-化合物A单独和联合曲妥单抗在NCI-N87胃癌异种移植瘤模型中的效果
实验在约7-8周龄且治疗开始时体重（BW）范围为14.7-21.2g的雌性CB17SCID小鼠（Fox Chase
Figure BDA00003159477700262
，CB17/Icr-Prkdcscid，查尔斯河公司（Charles River））中进行。所有动物随意喂食水（反渗透，1ppm Cl）和NIH31改良和经辐照实验室饮食（Modified and Irradiated Lab Diet）（由18.0%粗蛋白、5.0%粗脂肪、和5.0%粗纤维组成）。所述小鼠在静态微分离器中的经辐照Enrich-o’cobsTM实验动物垫料上以12小时光照周期、21-22°C和40-60%湿度饲养。
NCI-N87细胞（获自美国模式培养物保藏所）具有胃来源且ErbB2扩增，所述细胞在补充有10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100单位/mL青霉素G钠、和100μg/mL硫酸链霉素的RPMI-1640培养基中维持为指数式生长培养物。肿瘤细胞在湿润培养箱中的组织培养瓶内于37°C、含5%CO2和95%空气的大气下培养。细胞用1X胰蛋白酶收获并以5x107个细胞/mL浓度悬于有50%基质胶的冷磷酸盐缓冲盐水。各小鼠用1x107个细胞（0.2mL细胞悬液）在右侧腋下皮下注射。肿瘤体积用卡尺测量并根据下式确定：宽度2x长度/2，肿瘤重量用以下假设估计：1mg等同于1mm3肿瘤体积。肿瘤移植后9天（研究第1天），个体肿瘤体积为126-320mm3的小鼠分选成12组的8只小鼠/组，组平均肿瘤体积为231-239mm3。
化合物A在NMP/PEG300/Solutol HS15/去离子水（10:30:20:40%体积/体积）中配制。所述化合物充分溶于NMP。然后，添加PEG300和液化Solutol（添加各试剂后依序涡旋）。水在临给予动物前加入。新鲜给药溶液每周制备并4°C保存，避光保存。
曲妥单抗（贺赛汀
Figure BDA00003159477700271
，基因泰克（Genentech），21mg/mL）在每个给药日用盐水（载剂2）新鲜稀释。
治疗在肿瘤细胞移植后9天开始并维持连续30天（或直到肿瘤体积=2000mm3）。化合物A每天一次口服给予NCI-N87荷瘤动物，曲妥单抗通过腹膜内注射（i.p.）每周2次给予持续4周。对照（组1）由接受每天一次经口给予（p.o.）NMP/PEG300/Solutol HS15/水的混合物（10:30:20:40%体积/体积）（载剂1）和每周2次持续4周腹膜内注射（i.p.）盐水（载剂2）的动物组成。对于联合治疗，曲妥单抗在化合物A之后30分钟内给药。给药体积（10mL/kg）根据各动物重量按比例调整，如给药日所测定，除了推进先前BW时的周末。组2-4分别接受用12.5、25和50mg/kg化合物A的单一治疗。组5和6分别接受用3和10mg/kg曲妥单抗的单一治疗。组7-9分别接受12.5、25和50mg/kg化合物A，各与3mg/kg曲妥单抗联合。组10-12分别接受12.5、25和50mg/kg化合物A，各与10mg/kg曲妥单抗联合。组4、9和12较早终止。在第1-5天、各治疗日（除了周末）、之后每周2次记录体重，直到研究结束。
抗肿瘤活性表示为T/C%（经治疗动物的平均肿瘤体积变化/对照动物的平均肿瘤体积变化）x100。T/C值达到40%或更少的治疗会分类为潜在治疗活性。治疗功效还可从消退反应数量测定：(a)部分消退（PR）表明就3次连续研究测量而言肿瘤为其起始第1天体积的50%或更少且就一个或多个这3次测量而言等于或大于13.5mm3，和(b)完全消退（CR）表明就研究期间3次连续测量而言肿瘤体积小于13.5mm3。
可应用时，数据表示为均值+SEM。统计和图象分析通过用于Windows的Prism3.03（GraphPad）进行。对于所有测试，差异的显著性水平用ANOVA、Bartlett检验完成；事后Bartlett多重比较测试将各药物(drub)治疗组的平均变化与组1平均值作比较。用于等方差的Bartlett检验显示显著差异（P=0.0401）时，所述组用非参数克鲁斯卡尔-沃利斯检验（Kruskal-Wallis test）比较，显示中值体积变化间的显著差异（P<0.0001）。药物治疗组和组1的中值体积变化之间的差异显著性用邓恩氏多重比较检验（Dunn’s multiple comparison test）进行事后分析。双尾统计分析在P=0.05进行。Prism概括测试结果为P>0.05时不显著（ns），0.01<P<0.05时显著（由“*”表示），0.001<P<0.01时很显著（由“**”表示），P<0.001时极其显著（由“***”表示）。
下列结果用克鲁斯卡尔-沃利斯检验根据事后邓恩氏多重比较检验计算的统计学显著性获得。
Figure BDA00003159477700291
对于用化合物A和3mg/kg曲妥单抗的组合治疗的组7-9，组7产生比组2和5中对应单一治疗显著更强的抑制（P<0.01）。组8和9由于较小的最终组大小而从统计学评价中排除。
对于用化合物A和10mg/kg曲妥单抗的组合治疗的组10-12，组10产生比组2中化合物A单一治疗和组6中曲妥单抗单一治疗显著更强的活性。组11产生显著活性（P<0.001）和6个部分消退。组6的组合显著优于组3中化合物A单一治疗和组6中曲妥单抗单一治疗。组12由于较小的最终组大小而从统计学评价中排除。
实施例5-化合物A单独和联合曲妥单抗在HBCx-5乳腺癌异种移植瘤模型中的效果
实验在约8-10周龄且重约19-25克的雌性HSD:无胸腺裸Foxn1nu小鼠中进行。所述小鼠能在研究前6天适应自由获取食物和水。体重减少相较治疗第一天达到15%时，将
Figure BDA00003159477700301
提供给动物。
所述小鼠分成5组，各含10只小鼠。治疗在HBCx-5异种移植肿瘤植入后34天开始。HBCx-5是获自原发性乳腺癌的异种移植物。其是有野生型TP53、高RB表达和HER2过表达的管腺癌。对于异种移植物植入，所述小鼠用100mg/kg盐酸氯胺酮和10mg/kg赛拉嗪麻醉。使用无菌技术，所述小鼠用3mm x3mm肿瘤片段在肩胛间移植。动物根据肿瘤体积随机化，从而治疗组间的平均肿瘤体积和范围在统计上相似。肿瘤在给药开始时每周3次用卡尺测量。肿瘤用下式计算：宽度2x长度/2。肿瘤尺寸和体重在治疗阶段中每周3次测量。实验的计划终点是6周的治疗期且无随访期。
化合物A以mg/ml悬于0.5%甲基纤维素（密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司（Sigma Aldrich））。其通过搅拌涡旋和超声处理来匀化。所述悬液在4°C保存7天，避光保存。在每个给药日制备1mg/ml的曲妥单抗（贺赛汀
Figure BDA00003159477700302
，罗氏公司（Roche））溶液。21mg/ml储液在临1mg/ml给药前用无菌水稀释以用于注射。540mg/ml的卡培他滨（
Figure BDA00003159477700303
,罗氏公司）在4°C保存，避光保存。压碎卡培他滨药丸并悬于NaCl0.9%。
化合物A以50mg/kg通过经口强饲（p.o.）每日给予持续42天，单独或联合曲妥单抗。曲妥单抗以10mg/kg，i.p.给予，每周一次共6周。剂量在每次注射时根据体重调整。
卡培他滨以540mg/ml通过经口强饲（p.o.）给予，每周5次共2周（即连续5个给药日/周）。休整一周后，进行第二治疗周期。
抗肿瘤活性表示为T/C%（经治疗动物的平均肿瘤体积变化/对照动物的平均肿瘤体积变化）x100。肿瘤体积和相对体重用于统计学分析。各组比较用曼-惠特尼非参数检验在治疗组和对照组之间进行。
此研究中，作为50mg/kg单一药剂给予的化合物A显示对HBCx-5乳腺癌异种移植瘤模型的显著抗肿瘤活性（T/C=17.57%，p<0.001）。以10mg/kg单一药剂给予的曲妥单抗不显示任何显著抗肿瘤活性（T/C–81.44%）。50mg/kg化合物A与10mg/kg曲妥单抗的组合显示显著抗肿瘤活性（T/C–19.44%，p<0.001）。然而，联合给药的抗肿瘤活性与化合物A单一药剂没有显著差异。没有观察到部分或完全消退。
单独使用或与曲妥单抗联用的化合物A耐受良好。9.5%的最大体重减少在第一给药后10天达到并稳定直到研究结束。此体重减少显著但可接受。就单独曲妥单抗没有观察到显著体重减少。化合物A与曲妥单抗联合给予时，观察到7.9%的显著但可耐受体重减少。
作为40mg/kg单一药剂给予的卡培他滨在HBCx-5乳腺癌异种移植瘤模型中活性高（T/C=9.03%，p<0.001）。卡培他滨诱导9.1%的显著且短暂的体重减少。
实施例6-化合物A单独和联合拉帕替尼在NCI-N87胃癌异种移植瘤模型中的效果
使用实施例4所述的研究方案，研究化合物A作为单一治疗和联合拉帕替尼在NCI-N87胃癌CB17SCID小鼠异种移植瘤模型中的效果。雌性CB17SCID小鼠（Fox Chase
Figure BDA00003159477700311
CB17/Icr-Prkdcscid，查尔斯河公司）在研究第1天为10周龄且体重（BW）范围为15.8-21.9g。NCI-N87细胞用5X胰蛋白酶收获。肿瘤移植后8天（研究第1天），个体肿瘤体积为88-196mm3的小鼠分选成10组的10只小鼠/组，组平均肿瘤体积为143-149mm3。
取代实施例4所用的曲妥单抗，将拉帕替尼（
Figure BDA00003159477700312
葛兰素史克（GlaxoSmithKline），250mg片剂）悬于0.5%羟丙基甲基纤维素:0.1%80:99.4%去离子水（载剂2）以用于给药。新鲜拉帕替尼悬液每周一次制备，4°C保存，避光保存。
治疗在肿瘤细胞移植后8天开始并维持连续59天或直到肿瘤体积=1000mm3。化合物A每天一次口服给予NCI-N87荷瘤动物，拉帕替尼每天2次（b.i.d.）持续21天或每天一次持续21天口服给予。对于b.i.d.给药方案，第一剂量在第1天p.m.给予且最终剂量在第22天a.m.给予。对于联合治疗，拉帕替尼在化合物A之后30分钟内给药。给药体积（10mL/kg）根据各动物重量按比例调整，如给药日所测定，除了推进先前BW时的周末。对照（组1）由接受每天一次经口给予（p.o.）混合物NMP/PEG300/SolutolHS15/水（10:30:20:40%体积/体积）（载剂1）和每天一次经口给予0.5%羟丙基甲基纤维素:0.1%
Figure BDA00003159477700321
80:99.4%去离子水（载剂2）的动物组成。组2和3分别接受用12.5和25mg/kg化合物A的单一治疗。组4接受50mg/kg b.i.d.的拉帕替尼单一治疗。组5和6分别接受每天一次100和150mg/kg拉帕替尼的单一治疗。组7和8分别接受每天一次12.5和25mg/kg化合物A，各与每天一次拉帕替尼联合。组9接受每天一次12.5mg/kg化合物A以及50mg/kg拉帕替尼b.i.d.，其中化合物A与p.m.剂量拉帕替尼一起给药。组10接受每天一次12.5mg/kg化合物A以及每天一次150mg/kg拉帕替尼。组7、8、9和10的治疗较早终止。在第1-5天、各治疗日（除了周末）、之后每周2次记录体重，直到研究结束。
可应用时，数据表示为均值+SEM。各动物在赘生物达到终点体积（1000mm3）或研究最后一天（第59天）时实施安乐死。终点时间（TTE）由以下等式计算：TTE=(log10(终点体积)–b)/m，其中TTE以天数表示，终点体积以mm3计，b是截距且m是通过线形回归log-转化肿瘤生长数据集所得线的斜率。治疗功效从肿瘤生长延迟（TGD）中测定，其定义为就治疗组而言相较对照组的中值终点时间（TTE）增加（TGD=T-C），以天数表示，或作为对照组的中值TTE百分数（%TGD=((T-C)/C)x100），其中T=用于治疗组的中值TTE且C=用于指定对照组的中值TTE。
统计和图象分析通过用于Windows的Prism3.03（GraphPad）进行。对于所有测试，差异的显著性水平用ANOVA、Bartlett检验完成；事后Bartlett多重比较测试将各药物治疗组的平均变化与组1平均值作比较。存活通过Kaplan-Meier方法分析。采用时序检验根据终点时间（TTE）值分析2组的总体存活经历间的差异显著性。双尾统计分析在P=0.05进行。Prism概括测试结果为P>0.05时不显著（ns），0.01<P<0.05时显著（由“*”表示），0.001<P<0.01时很显著（由“**”表示），P<0.001时极其显著（由“***”表示）。
下列结果用时序检验计算的统计学显著性获得：
Figure BDA00003159477700331

Claims (15)

1.式I化合物，
Figure FDA00003159477600011
或其盐的应用，其中
A表示选自下组的杂芳基：
Figure FDA00003159477600012
R1表示下列取代基之一：(1)未取代或取代的，优选取代的C1-C7-烷基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-9个下列部分：氘、氟，或1-2个下列部分C3-C5-环烷基；(2)可选取代的C3-C5-环烷基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-4个下列部分：氘、C1-C4-烷基（优选甲基）、氟、氰基、氨基羰基；(3)可选取代的苯基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-2个下列部分：氘、卤素、氰基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C1-C7-烷基氨基羰基、二(C1-C7-烷基)氨基羰基、C1-C7-烷氧基；(4)可选的单或双取代胺；其中所述取代基独立选自下列部分：氘、C1-C7-烷基（未取代或由选自氘、氟、氯、羟基的一个或多个取代基来取代）、苯磺酰（未取代或由一个或多个，优选一个C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、二(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷氧基取代）；(5)取代的磺酰基；其中所述取代基选自下列部分：C1-C7-烷基（未取代或由选自氘、氟的一个或多个取代基来取代）、吡咯烷子基（未取代或由选自氘、羟基、氧代的一个或多个取代基来取代；特别是一个氧代）；(6)氟、氯；
R2表示氢；
R3表示(1)氢，(2)氟、氯，(3)可选取代的甲基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-3个下列部分：氘、氟、氯、二甲基氨基；
除了(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({5-[2-(叔丁基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
在制造治疗EGFR依赖性疾病的药物制剂中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述式I的化合物是(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)（化合物A）。
3.如权利要求1或2中任一项所述的应用，其特征在于，所述疾病对EGFR调节剂治疗有耐受性。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述对EGFR调节剂治疗的耐受性在所述EGFR调节剂治疗期间获得。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述耐受性缘于蛋白中的一个或多个突变。
6.如权利要求3或4所述的应用，其特征在于，所述EGFR调节剂选自吉非替尼、厄罗替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗、曲妥单抗和TDM1。
7.如权利要求1-2中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用与EGFR调节剂一起施用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述EGFR调节剂选自吉非替尼、厄罗替尼、拉帕替尼、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼、凡德他尼、AV412、抗EGFR单克隆抗体806、抗EGFR单克隆抗体-Y90/Re-188、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎芦木单抗、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX110、IMC11F8、帕妥珠单抗、曲妥单抗、
Figure FDA00003159477600021
Her2疫苗PX1041、和HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素阿螺旋霉素、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922。
9.如权利要求1-8中任一项所述的应用，其特征在于，所述待治疗疾病是
非小细胞肺癌
头颈癌
结直肠癌
乳腺癌
脑部恶性肿瘤，包括成胶质细胞瘤
前列腺癌
膀胱癌
肾细胞癌
胰腺癌
宫颈癌
食管癌
胃癌
卵巢癌
或其任何组合。
10.一种组合，所述组合包含选自(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(化合物A)的式I化合物和选自下组的EGFR调节剂：吉非替尼、厄罗替尼、拉帕替尼、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼、凡德他尼、AV412、抗EGFR单克隆抗体806、抗EGFR单克隆抗体-Y90/Re-188、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎芦木单抗、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX110、IMC11F8、帕妥珠单抗、曲妥单抗、TDM1
Figure FDA00003159477600031
Her2疫苗PX1041、和HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素阿螺旋霉素、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922，其中所述活性成分在各情况中以游离形式或药学上可接受盐形式出现，以及可选的至少一种药学上可接受运载体，从而同时、分开或依次用于治疗非小细胞肺癌、头颈癌、结直肠癌、乳腺癌、脑部恶性肿瘤包括成胶质细胞瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和/或卵巢癌。
11.一种治疗EGFR依赖性疾病或在EGFR调节剂治疗期间产生获得性耐受性的疾病的方法，所述方法包含对需要的温血动物给予治疗有效量的权利要求1-2中任一项所述式I化合物。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述待治疗疾病是权利要求9所述的疾病。
13.如权利要求11或12所述的方法，其特征在于，所述式I化合物与权利要求8所述的EGFR调节剂一起给予。
14.一种治疗EGFR依赖性疾病或在EGFR调节剂治疗期间产生获得性耐受性的疾病的药物制剂，所述药物制剂包含权利要求1-2中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受盐和至少一种药学上可接受运载体。
15.如权利要求14所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含权利要求8所述的EGFR调节剂。
CN2011800538729A 2010-11-08 2011-11-07 2-甲酰胺环氨基尿素衍生物在治疗egfr依赖性疾病或对靶向egfr家族成员的药剂有获得性耐受性的疾病中的应用 Pending CN103200943A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510770643.9A CN105412105A (zh) 2010-11-08 2011-11-07 2-甲酰胺环氨基尿素衍生物在治疗egfr依赖性疾病或对靶向egfr家族成员的药剂有获得性耐受性的疾病中的应用

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41111710P 2010-11-08 2010-11-08
US61/411,117 2010-11-08
PCT/EP2011/069522 WO2012062694A1 (en) 2010-11-08 2011-11-07 Use of 2-carboxamide cycloamino urea derivatives in the treatment of egfr dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target egfr family members

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510770643.9A Division CN105412105A (zh) 2010-11-08 2011-11-07 2-甲酰胺环氨基尿素衍生物在治疗egfr依赖性疾病或对靶向egfr家族成员的药剂有获得性耐受性的疾病中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103200943A true CN103200943A (zh) 2013-07-10

Family

ID=44947083

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800538729A Pending CN103200943A (zh) 2010-11-08 2011-11-07 2-甲酰胺环氨基尿素衍生物在治疗egfr依赖性疾病或对靶向egfr家族成员的药剂有获得性耐受性的疾病中的应用
CN201510770643.9A Pending CN105412105A (zh) 2010-11-08 2011-11-07 2-甲酰胺环氨基尿素衍生物在治疗egfr依赖性疾病或对靶向egfr家族成员的药剂有获得性耐受性的疾病中的应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510770643.9A Pending CN105412105A (zh) 2010-11-08 2011-11-07 2-甲酰胺环氨基尿素衍生物在治疗egfr依赖性疾病或对靶向egfr家族成员的药剂有获得性耐受性的疾病中的应用

Country Status (12)

Country Link
US (4) US20130209461A1 (zh)
EP (1) EP2637661B1 (zh)
JP (4) JP2013542228A (zh)
KR (1) KR101854484B1 (zh)
CN (2) CN103200943A (zh)
AU (1) AU2011328227B2 (zh)
BR (1) BR112013009624A2 (zh)
CA (1) CA2815492C (zh)
MX (1) MX360157B (zh)
RU (1) RU2589695C2 (zh)
TR (1) TR201802943T4 (zh)
WO (1) WO2012062694A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105979947A (zh) * 2013-12-06 2016-09-28 诺华股份有限公司 α-同工型选择性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的剂量方案

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2624493C2 (ru) * 2011-10-14 2017-07-04 Новартис Аг 2-КАРБОКСАМИД ЦИКЛОАМИНО ПРОИЗВОДНЫЕ МОЧЕВИНЫ В КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРАМИ Hsp90 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
US20140302022A1 (en) * 2011-11-02 2014-10-09 Novartis Ag 2-carboxamide clycloamino urea derivatives for use in treating vegf-dependent diseases
CN104519887B (zh) * 2012-08-07 2017-06-27 诺华股份有限公司 包含B‑Raf抑制剂、EGFR抑制剂和任选PI3Kα抑制剂的药物组合
JP2015529194A (ja) * 2012-08-16 2015-10-05 ノバルティス アーゲー ＰＩ３Ｋインヒビターとｃ−Ｍｅｔインヒビターの組み合わせ
CN105163736A (zh) * 2013-04-05 2015-12-16 赛诺菲 包含PI3Kβ选择性抑制剂和PI3Kα选择性抑制剂的抗肿瘤组合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010029082A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Novartis Ag Organic compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY130778A (en) * 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
TW200519106A (en) * 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
US8940771B2 (en) * 2007-12-20 2015-01-27 Novartis Ag Organic compounds
ES2545977T3 (es) * 2008-03-18 2015-09-17 Genentech, Inc. Combinaciones de un conjugado de anticuerpo-fármaco anti-HER2 y agentes quimioterapéuticos, y métodos de uso

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010029082A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Novartis Ag Organic compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105979947A (zh) * 2013-12-06 2016-09-28 诺华股份有限公司 α-同工型选择性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的剂量方案

Also Published As

Publication number Publication date
CA2815492A1 (en) 2012-05-18
AU2011328227A1 (en) 2013-04-18
RU2589695C2 (ru) 2016-07-10
BR112013009624A2 (pt) 2016-07-12
JP2020114849A (ja) 2020-07-30
KR101854484B1 (ko) 2018-05-03
JP2013542228A (ja) 2013-11-21
JP2016222686A (ja) 2016-12-28
TR201802943T4 (tr) 2018-03-21
MX360157B (es) 2018-10-24
CN105412105A (zh) 2016-03-23
MX2013005182A (es) 2013-07-03
US20130209461A1 (en) 2013-08-15
CA2815492C (en) 2019-04-09
EP2637661A1 (en) 2013-09-18
US20150250778A1 (en) 2015-09-10
US20180325883A1 (en) 2018-11-15
RU2013126485A (ru) 2014-12-20
KR20130143582A (ko) 2013-12-31
WO2012062694A1 (en) 2012-05-18
JP2019048822A (ja) 2019-03-28
EP2637661B1 (en) 2017-12-20
AU2011328227B2 (en) 2015-04-09
US20200022967A1 (en) 2020-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2496500C2 (ru) Применение производных пиримидина для лечения egfr-зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, направленным против членов семейства egfr
CN103533961B (zh) 以表皮生长因子受体为靶向的治疗癌症的组合方法
JP2020147570A (ja) 抗ｈｅｒ２抗体−薬剤コンジュゲートと化学療法剤の併用及び使用方法
TW202038957A (zh) 抗體-藥物結合物與激酶抑制劑之組合
CN103200943A (zh) 2-甲酰胺环氨基尿素衍生物在治疗egfr依赖性疾病或对靶向egfr家族成员的药剂有获得性耐受性的疾病中的应用
RU2481838C2 (ru) Применение имидазохинолинов для лечения заболеваний, зависимых от egfr, или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, которые связываются с членами семейства egfr
CN104892763A (zh) 抗体-药物偶联物Pertuzumab-MCC-DM1、其与Trastuzumab的组合物及其应用
CN116669763A (zh) Fgfr抑制剂联合疗法
AU2015203865B2 (en) Use of 2-carboxamide cycloamino urea derivatives in the treatment of EGFR dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target EGFR family members
RU2781195C2 (ru) Комбинации конъюгата анти-her2-антитело-лекарственное средство и химиотерапевтических средств и способы применения

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20130710