KR20100039354A

KR20100039354A - Ｅｇｆｒ 의존성 질환 또는 ｅｇｆｒ 족 구성원을 표적으로 하는 작용제에 대한 내성을 획득한 질환의 치료를 위한 이미다조퀴놀린의 용도

Info

Publication number: KR20100039354A
Application number: KR1020107001624A
Authority: KR
Inventors: 카를로스 가르시아-에체베리아; 소베-미쉘 마이라
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2007-07-24
Filing date: 2008-07-23
Publication date: 2010-04-15
Also published as: RU2481838C2; JP2010534219A; PL2182948T3; CA2693799A1; RU2010106241A; WO2009013305A1; US20100196365A1; CN103298471A; ES2401822T3; RU2012151889A; EP2182948A1; AU2008280105B2; PT2182948E; AU2008280105A1; EP2182948B1; BRPI0814346A2

Abstract

본 발명은 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 족 구성원 의존성 질환 또는 EGFR 족 구성원을 표적으로 하는 작용제에 대한 내성을 획득한 질환의 치료에서의 하기 화학식 I의 화합물의 용도, 상기 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 상기 용도를 위한 상기 화합물과 EGFR 조절자와의 조합물, 상기 화합물에 의한 상기 질환의 치료 방법, 및 상기 화합물을 단독으로, 또는 특히 EGFR 조절자와 함께 포함하는 상기 질환의 치료용 제약 제제에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

ＥＧＦＲ 의존성 질환 또는 ＥＧＦＲ 족 구성원을 표적으로 하는 작용제에 대한 내성을 획득한 질환의 치료를 위한 이미다조퀴놀린의 용도 {USE OF IMIDAZOQUINOLINES FOR THE TREATMENT OF EGFR DEPENDENT DISEASES OR DISEASES THAT HAVE ACQUIRED RESISTANCE TO AGENTS THAT TARGET EGFR FAMILY MEMBERS}

본 발명은 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 족(family) 구성원 (HER1 또는 Erb-B1로도 공지된 EGFR1; HER2 또는 Erb-B2로도 공지된 EGFR2; 및 HER3 또는 Erb-B3로도 공지된 EGFR3을 포함함) 의존성 질환 또는 EGFR 족 구성원을 표적으로 하는 작용제에 대한 내성을 획득한 질환의 치료에서의 특정 이미다조퀴놀린 유도체의 용도, 상기 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 상기 용도를 위한 상기 화합물과 EGFR 조절자와의 조합물, 상기 화합물에 의한 상기 질환의 치료 방법, 및 상기 화합물을 단독으로, 또는 특히 EGFR 조절자와 함께 포함하는 상기 질환의 치료용 제약 제제에 관한 것이다.

EGFR의 티로신 키나제 도메인의 체세포 돌연변이는 EGFR 티로신 키나제 억제제, 예컨대 게피티닙 (이레사(Iressa; 등록상표)) 또는 엘로티닙 (타세바(Tarceva; 등록상표))에 대한 임상 반응과 관련되어 있다 (Paez et al., EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy, science, vol 304, 1497-1500). EGFR 조절자에 대한 내성 획득은, 초기에 치료법에 임상적으로 반응하였으나, 이후에 진행성 종양이 발병한 환자에서 발생한다. EGFR 키나제 억제제에 대한 불응성 반응은 2차 내성 돌연변이 T790M에서 예시되며 (Kobayashi et al.; EGFR mutation and resistance of non-small cell lung cancer to gefitinib, N. Engl J Med, Vol 352, 786-792), 이는 만성 골수성 백혈병 (CML) (Gorre et al.; Bcr-Abl point mutants isolated from patients with imatinib mesylate resistant chronic leukemia reamin sensitive to inhibitors of the Bcr-Abl chaperone heat shock protein 90, Blood, vol 100, 3041-3044) 또는 GIST 환자 (Antonescu et al.; Acquired resistance to Imatinib in gastrointestinal stromal tumors occurs through secondary gene mutation, Clin Cancer Res, Vol 11, 4182-4190)에서의 글리벡(Gleevec/Glivec) 또는 다사티닙에 대해 관찰된 내성 돌연변이(들)와 비슷하다.

활성화된 EGFR이 그 하류의 PI3K 경로를 활성화시킨다는 증거들이 문헌에 존재한다. 따라서, 마우스 배아 섬유아세포에서의 PI3K 촉매적 서브유닛 (p110)의 유전자 제거(ablation)는 세포가 EGFR의 활성화 형태에 의한 형질전환에 대해 내성을 나타내게 한다 (Zhao et al.; The p110 alpha isoform of PI3K is essential for proper growth factor signaling and oncogenic transformation, PNAS, vol 103, 16296-16300). EGFR 족의 4 구성원 중 하나이자 HER1 (EGFR1)의 파트너인 HER3 (ErbB-3)는 대체로 EGFR 억제제 감수성 종양에서 과다발현되며, 이는 구성적 PI3K 동원 및 활성화와 연관성이 있다 ([Engelman et al.; ErbB-3 mediates phosphoinositide 3-kinase activity in gefitinib-sensitive non small cell lung cancer cell lines, PNAS vol 102, 3788-3793]; [Sergina et al.; Escape from HER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the kinase-inactive HER 3]). EGFR 증폭 및 EGFR 억제제 내성을 갖는 종양 생검물 및 종양 세포주의 유전적 및 생화학적 특성화는 PI3K 경로의 구성적 활성화 상태를 밝혀주었다 (Engelman et al.; Allelic disruption obscures detection of a biologically significant resistance mutation in EGFR amplified lung cancer, The Journal of Clinical Investigation, vol 116, 2695-2706).

놀랍게도, WO2006/122806에 기재된 특정 이미다조퀴놀린 유도체가 단일 작용제로서 그리고 EGFR 키나제 조절자와 함께, 증폭된 EGFR 및/또는 돌연변이 EGFR1을 갖는 유방암 및 폐암 세포주에서 강한 항-증식성 활성 및 생체내 항종양 반응을 유발시킴이 밝혀졌다. 따라서, 상기 화합물은 EGFR 의존성 질환의 치료에 유용하다.

본 발명에 적합한 특정 이미다조퀴놀린 유도체, 그의 제조 및 그를 함유하는 적합한 제약 제제가 WO2006/122806에 기재되어 있고, 이는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R₁은 나프틸 또는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 할로겐; 할로겐, 시아노, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알킬; 시클로알킬; 저급 알킬, 저급 알킬 술포닐, 저급 알콕시 및 저급 알콕시 저급 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 아미노; 저급 알킬 및 저급 알킬 술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 피페라지닐; 2-옥소-피롤리디닐; 저급 알콕시 저급 알킬; 이미다졸릴; 피라졸릴; 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고;

R₂는 O 또는 S이고;

R₃은 저급 알킬이고;

R₄는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피페라지닐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜; 저급 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 피리미디닐; 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 퀴놀리닐; 퀴녹살리닐; 또는 알콕시에 의해 치환된 페닐이고;

R₅는 수소 또는 할로겐이고;

n은 0 또는 1이고;

R₆은 옥시도이고; 단 n이 1인 경우, 라디칼 R₆을 갖는 N-원자는 양전하를 띠고;

R₇은 수소 또는 아미노이다.

화학식 I의 화합물의 정의에 사용된 것과 같은 라디칼 및 기호는, 거명에 의해 본원에 포함된 WO2006/122806에 개시된 것과 같은 의미를 갖는다.

본 발명의 바람직한 화합물은 WO2006/122806에 상세하게 기재된 화합물이다.

매우 바람직한 본 발명의 화합물은 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 (화합물 A) 및 그의 모노토실레이트 염이다. 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴의 합성은, 예를 들어 WO2006/122806에 실시예 1로 기재되어 있다.

또다른 매우 바람직한 본 발명의 화합물은 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 B) 및 그의 모노말레이트 염이다. 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성은, 예를 들어 WO2006/122806에 실시예 86으로 기재되어 있다.

본 발명에 따른 EGFR 족의 구성원을 표적으로 하는 화합물에는, EGFR 족 키나제 조절자, EGFR 발현 수준을 변화시키거나 종양 세포에서 EGFR 족 구성원의 발현과 관련된 세포 면역 반응을 유도하는 화합물이 포함된다. 바람직한 EGFR 조절자는 EGFR 기능적 활성의 억제제로서의 활성을 나타낸다. 본 발명에 따른 EGFR 족 구성원을 표적으로 하는 화합물에는, 게피티닙, 엘로티닙, 라파티닙, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, 펠리티닙, 반데타닙, AV412, 항-EGFR 모노클로날 항체 806, 항-EGFR 모노클로날 항체-Y90/Re-188, 세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 니모투주맙, 잘루투무맙, 페르투주맙, MDX-214, CDX110, IMC11F8, 페르투주맙, 트라스투주맙, 제맙(등록상표), Her2 백신 PX 1041, 및 HSP90 억제제 CNF1010, CNF2024, 타네스피마이신, 알베스피마이신, IPI504, SNX5422 및 NVP-AUY922가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

도 1은 15 NSCLC 인간 종양 세포주 패널에서 EGFR 족 단백질 HER-1, -2 및 -3의 발현 수준을 도시한다.
나타낸 종양 세포주를 최적 증식 조건에서 배양하고, 세포 추출물을 서브-컨플루언트(sub-confluent) 단계에서 제조한다. 이어서, 등량의 총 단백질 추출물에 대해 SDS-PAGE를 실시하고, 겔에서 옮기고, 막을 패널의 좌측에 나타낸 단백질에 대해 생성된 항체와 함께 인큐베이션한다.
도 2는 NVP-AEE788과 조합된 화합물 A의 NCI-H358 종양에 대한 항종양 활성을 도시한다.
피하(s.c) NCI-H358 종양을 갖는 암컷 할란(Harlan) 무흉선(athymic) 마우스 (n = 8)를, 나타낸 투여량 및 스케쥴대로 PI3K 억제제 화합물 A 또는 EGFR 억제제 NVP-AEE788, 또는 이들의 조합물로 처리 (p.o.)하였다. * p<0.05 (대조군에 대한 던넷(Dunnet) 값).
도 3은 EGFR 억제제 내성 NSCLC 세포주 NCI-H1975에 대한 화합물 A의 항종양 활성을 도시한다.
피하 NCI-H1975 종양을 갖는 암컷 할란 무흉선 마우스 (n = 8)를, 나타낸 투여량 및 스케쥴대로 PI3K 억제제 화합물 A 또는 EGFR 억제제 NVP-AEE788과 엘로티닙으로 처리 (p.o.)하였다. * p<0.05 (대조군에 대한 던넷 값).
도 4는 15 유방암 인간 종양 세포주 패널에서 EGFR 족 단백질 HER-1, -2 및 -3의 발현 수준을 도시한다.
나타낸 종양 세포주를 최적 증식 조건에서 배양하고, 세포 추출물을 서브-컨플루언트 단계에서 제조한다. 이어서, 등량의 총 단백질 추출물에 대해 SDS-PAGE를 실시하고, 겔에서 옮기고, 막을 패널의 좌측에 나타낸 단백질에 대해 생성된 항체와 함께 인큐베이션한다.
도 5는 유방암 세포주 패널에서 화합물 A의 항증식성 활성을 도시한다.
나타낸 세포주를 증가량의 화합물 A와 인큐베이션하고, 증식에 대한 효과를 메틸렌 블루 생존 세포 검출 분석법으로 평가한다. 붉은색 별표(*)로 나타낸 세포주는 세포사가 관찰된 것들이다 (즉, 처리된 세포에 대해 관찰된 흡광도가 원래 접종물보다 낮음).
도 6은 BT474 종양에 대한 화합물 A의 항종양 활성을 도시한다.
피하 BT474 종양을 갖는 암컷 할란 무흉선 마우스 (n = 8)를 나타낸 투여량 및 스케쥴대로 PI3K 억제제 화합물 A로 처리 (p.o.)하였다. * p<0.05 (던넷).

15 NSCLC 종양 세포주 패널을 EGFR 족 구성원의 발현에 대해 특성규명하였다 (도 1). 문헌에 기재된 데이터와 일치하게, 이들 대부분은 높은 수준의 HER1 및 3을 나타내었다. 또한, EGFR 키나제 억제제에 감수성인 것으로 기재된 NCI-H358 세포주도 그러한 경우이다. 상기 세포주를 EGFR 저분자량 키나제 억제제 및 화학식 I의 화합물로 시험하였다. 상기 세포주를 사용한 증식 분석법 (메틸렌 블루 분석법)에서 게피티닙에 대해 나타난 50％ 증식 억제 농도 (Growth Inhibitory 50; GI₅₀)은 542 nM였고, 화합물 A에 대한 GI₅₀은 31 nM였다. NCI-H358 종양 세포를 사용한 증식 분석법에서 화합물 A 및 게피티닙의 조합 지수(Combination Index)는 1.0이었으며, 이는 상기 폐 종양 세포주에서 두 분자의 상가적 효과는 반영한다. NVP-AEE788, 엘로티닙 및 라파티닙을 비롯한 여타 EGFR 억제제에 의해 유사한 결과가 나타났다. 또한, 상기 이미다조퀴놀린 유도체와 EGFR 키나제 억제제 NVP-AEE788과의 생체내 조합은, 상기 화합물들이 피하 NCI-H358 이종이식물을 갖는 동물에게 투여되는 경우에 종양 증식정지(tumor statis)를 야기한다 (도 2).

증폭된 EGFR을 가지나 EGFR 억제 요법에 불응성인 비 소세포 폐암종 세포주는, 그러한 유전적 배경에서 화학식 I의 화합물과 같은 PI3K 억제제의 감수성을 시험하기에 가치있는 모델이다. NCI-H1975 세포주가 그러한 모델인데, 이는 HER1 및 HER3을 과다발현하고, 생체내에서 상당한 종양원성(tumorgenic)을 나타내기 때문이다. 또한, 이는 키나제가 촉매적 억제에 대해 내성을 나타내게 하는 T790M 게이트키퍼(gatekeeper) 돌연변이를 갖는 HER1을 함유한다. 상기 세포주에서의 GI₅₀은 화합물 A 및 게피티닙에 대해 각각 11.4 nM 및 3645 nM이었다. 화학식 I의 화합물과 같은 PI3K 억제제의 생체내 항종양 활성을 상기 EGFR 주도된(driven) 억제제 내성 종양 모델에 대해 시험하였다 (도 3). 예상되는 바와 같이, EGFR 키나제 억제제 NVP-AEE788 및 엘로티닙은 종양 증식에 대해 유의한 억제를 나타내지 않았으나, 놀랍게도 화합물 A를 투여함으로써 생체내 종양 증식이 억제되었다. 화합물 A는 내약성이 우수하여, 대조군과 처리군 간의 체중에서 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않을 수 있다.

ErB-B2 (HER2)는 대체로 유방 및 난소 세포주에서 과다발현된다. 15 유방암 세포주 패널에서 상기 단백질의 발현의 수준을 도 4에 도시하였다. ErbB2에 대한 유효한 치료적 접근법이 존재하나, 증폭된/과다발현된 HER2를 갖는 환자의 50％는 트라스트주맙과 같은 ErbB2 조절자에 반응하지 않는다. ErbB2 증폭을 함유하거나 함유하지 않는 유방 종양 세포주 패널에서, 화합물 A는 11.1 nM의 중앙 GI₅₀ 값으로 세포 증식을 감소시켰으며, ErbB2를 과다발현한 세포주의 세포사를 유도하였다 (도 5). 또한, BT474 피하 이종이식물은 화합물 A 처리에 대해 감수성이 예민하여, 45 mg/kg (po, 1일 1회)의 화합물로 매일 처리하는 경우 종양 퇴행이 관찰된다 (도 6).

따라서, 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 A는 상기 EGFR 의존성 질환, 특히 악성종양, 또는 내성 획득 EGFR 족 구성원 주도된 질환의 치료를 위해 유용하다. EGFR 활성의 이상조절에 대해 확립되거나 잠재적인 분자적 연결고리를 갖는 질환 또는 악성종양은, 예를 들어 문헌 ["Mendelsohn and Baselga; Status of Epidermal Growth Factor Receptor Antagonists in the Biology and Treatment of Cancer, Journal of Clinical Oncology, 2787-2799"]; ["Mendelsohn and Baselga; Epidermal Growth Factor Receptor Targeting in Cancer, Seminars in Oncology, Vol 33, 369-385"]; [Irmer et al., EGFR kinase domain mutations - functional impact and relevance for lung cancer therapy, Oncogene, 1-9]; [Roche-Lima et al., EGFR targeting of solid tumors; Cancer Control, 2007, Vol 14 (3), 295-304)] (이들에서 인용된 참고문헌을 비롯하여 이들 문헌 모두는 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기재되어 있다.

본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 A 또는 화합물 B로 하기 EGFR 의존성 질환, 특히 악성종양을 치료하는 것이 바람직하다:

● 비 소세포 폐암종

● 두경부암

● 결장직장 암종

● 유방암

● 교모세포종을 비롯한 뇌 악성종양

● 전립선암

● 방광암

● 신장세포 암종

● 췌장암

● 자궁경부암

● 식도암

● 위암

● 난소암

또는 이들의 임의의 조합.

본 발명은, EGFR 의존성 질환의 치료용 제약 제제의 제조를 위한 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 EGFR 의존성 질환 또는 악성종양, 또는 EGFR 족 구성원을 표적으로 하는 작용제에 대한 내성을 획득한 질환의 치료용 제약 제제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 특히 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 (화합물 A) 또는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 B)의 용도에 관한 것이다.

EGFR 조절자에 의한 치료에 대한 내성은 상기 EGFR 조절자에 의한 치료 동안에 획득될 수 있거나, 또는 단백질의 돌연변이 또는 돌연변이들로 인한 것일 수 있다.

특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 A 또는 화합물 B, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 사용한, EGFR 족 구성원에 의존성이거나 EGFR 조절자에 의한 치료 동안 내성을 획득한 질환 또는 악성종양의 치료에 관한 것이다. 치료시 내성을 초래할 수 있는 EGFR 조절자에는, 예를 들어 게피티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 세툭시맙, 니모투주맙, 파니투무맙 및 트라스투주맙이 있다.

또한, 화학식 I의 화합물을, EGFR 의존성 또는 EGFR 획득 내성 질환의 치료를 위해 여타 활성 화합물, 예를 들어 WO2006/122806에 개시된 조합 파트너, 보다 바람직하게는 EGFR 족 표적화 작용제, 예컨대 게피티닙, 엘로티닙, 라파티닙, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, 펠리티닙, 반데타닙, AV412, 항-EGFR 모노클로날 항체 806, 항-EGFR 모노클로날 항체-Y90/Re-188, 세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 니모투주맙, 잘루투무맙, 페르투주맙, MDX-214, CDX110, IMC11F8, 페르투주맙, 트라스투주맙, 제맙(등록상표), Her2 백신 PX 1041, 및 HSP90 억제제 CNF1010, CNF2024, 타네스피마이신, 알베스피마이신, IPI504, SNX5422 및 NVP-AUY922 (이에 제한되지는 않음)와 함께 사용할 수 있다.

또한, 본 발명은 비 소세포 폐암종, 두경부암, 결장직장 암종, 유방암, 교모세포종을 비롯한 뇌 악성종양, 전립선암, 방광암, 신장세포 암종, 췌장암, 자궁경부암, 식도암, 위암 및/또는 난소암의 치료를 위해 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한, 화학식 I의 화합물, 특히 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 (화합물 A) 및 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 B)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 게피티닙, 엘로티닙, 라파티닙, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, 펠리티닙, 반데타닙, AV412, 항-EGFR 모노클로날 항체 806, 항-EGFR 모노클로날 항체-Y90/Re-188, 세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 니모투주맙, 잘루투무맙, 페르투주맙, MDX-214, CDX110, IMC11F8, 페르투주맙, 트라스투주맙, 제맙(등록상표), Her2 백신 PX 1041, 및 HSP90 억제제 CNF1010, CNF2024, 타네스피마이신, 알베스피마이신, IPI504, SNX5422 및 NVP-AUY922로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 조절자 (여기서, 활성 성분은 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재함), 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체에 의한 EGFR 의존성 질환의 조합 치료에 관한 것이다.

특히, 본 발명은, 비 소세포 폐암종, 두경부암, 결장직장 암종, 유방암, 교모세포종을 비롯한 뇌 악성종양, 전립선암, 방광암, 신장세포 암종, 췌장암, 자궁경부암, 식도암, 위암 및 난소암의 치료를 위해 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 및 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 및 게피티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 세툭시맙, 니모투주맙, 파니투무맙 및 트라스투주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 조절자 (여기서, 활성 성분은 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재함), 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체의 조합물에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 치료상 유효량의 화학식 I의 특정 이미다조퀴놀린 유도체, 특히 바람직하게는 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 (화합물 A) 또는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 B) 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 EGFR 조절자와 함께 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, EGFR 의존성 질환 또는 악성종양, 바람직하게는 상기 EGFR 키나제 조절자에 의한 치료 동안 상기 조절자에 대한 내성을 획득한 악성종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.

상기 방법에 의해 치료되는 질환은, 우선적으로 비 소세포 폐암종, 두경부암, 결장직장 암종, 유방암, 교모세포종을 비롯한 뇌 악성종양, 전립선암, 방광암, 신장세포 암종, 췌장암, 자궁경부암, 식도암, 위암 및 난소암이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물, 특히 바람직하게는 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 (화합물 A) 또는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 B) 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 단독으로 또는 EGFR 조절자와 함께 포함하는, EGFR 의존성 질환 또는 EGFR 조절자에 의한 치료 동안 내성을 획득한 질환의 치료를 위한 제약 제제에 관한 것이다.

상기 제약 제제에 의해 치료되는 질환은, 우선적으로 비 소세포 폐암종, 두경부암, 결장직장 암종, 유방암, 교모세포종을 비롯한 뇌 악성종양, 전립선암, 방광암, 신장세포 암종, 췌장암, 자궁경부암, 식도암, 위암 및 난소암이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은, EGFR 의존성 질환 또는 EGFR 조절자에 의한 치료 동안 내성을 획득한 질환의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물, 특히 바람직하게는 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 (화합물 A) 또는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 B), 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

상기 화합물 단독으로 또는 EGFR 조절자와 조합된 상기 화합물에 의해 치료되는 질환은, 우선적으로 비 소세포 폐암종, 두경부암, 결장직장 암종, 유방암, 교모세포종을 비롯한 뇌 악성종양, 전립선암, 방광암, 신장세포 암종, 췌장암, 자궁경부암, 식도암, 위암 및 난소암이다.

또한, 화학식 I의 화합물은, 공지된 치료 방법, 예를 들어 호르몬 투여 또는 특히 방사선 조사와 조합하여 유리하게 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 방사선감작제로서, 특히 방사선요법에 불량한 감수성을 나타내는 종양의 치료를 위해 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 치료는 대증적 또는 예방적일 수 있다.

본 발명에 따른 "조합물"은 화학식 I의 화합물 및 조합 상대가, 특히 조합 상대가 협동 효과, 예를 들어 상승작용 효과를 나타내도록 하는 시간 간격 내에 동시에 또는 개별적으로 독립적으로 투여될 수 있는 하나의 투여 단위 제형 내의 고정된 조합물, 또는 조합 투여용 부분들의 키트를 의미한다.

화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 기타 치료학적 화합물과 조합하여 투여할 수 있고, 가능한 조합 요법은 고정된 조합물 형태, 또는 서로 번갈아 또는 독립적으로 제공되는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 기타 치료학적 화합물의 투여, 또는 고정된 조합물 및 하나 이상의 기타 치료학적 화합물의 조합 투여가 있다.

활성 성분의 투여량은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료 대상 상태의 심각성; 투여 경로; 환자의 신장 기능 및 간 기능; 및 적용되는 특정 화합물을 비롯한 다양한 인자에 좌우된다. 보통의 전문의, 임상의 또는 수의사는 상기 상태의 진행을 예방, 대항 또는 저지하기 위해서 요구되는 유효량의 약물을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 효능을 보이는 범위 내의 최적의 정밀도의 약물 농도는 표적 부위에 대한 약물 효용의 동역학에 기초한 처방 계획(regimen)을 필요로 한다. 이는 약물의 분배, 평형 및 제거에 대한 고찰을 포함한다.

본 발명의 화합물은 임의의 통상의 경로, 특히 비경구로, 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로, 경장적으로, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제 또는 캡슐의 형태로, 국소로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비강 투여 형태로 또는 좌제 형태로 투여할 수 있다. 국소 투여는, 예를 들어 피부에 투여하는 것이다. 국소 투여의 추가 형태는 눈에 투여하는 것이다. 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하는 통상의 방법으로 제조할 수 있다.

제약 조성물은 국소, 경장, 예를 들어 경구 또는 직장, 또는 비경구 투여에 적합하고, 무기 또는 유기, 고체 또는 액체일 수 있으며, 제약상 허용되는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 호변이성질체를 상기 언급한 장애 중 하나의 치료에 효과적인 양으로 포함한다. 경구 투여에 사용되는 제약 조성물, 특히 활성 성분을 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 만니톨 및/또는 글리세롤 및/또는 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이 있다. 정제는 또한 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 예컨대 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 및 필요시에 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트, 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 포함할 수 있다. 또한, 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 비경구로 투여가능한 조성물 또는 주입액의 형태로 사용하는 것도 가능하다. 제약 조성물은 멸균할 수 있고/있거나, 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤 화합물 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충액을 포함할 수 있다. 바람직한 경우 기타 약리학적으로 활성인 물질을 포함할 수 있는 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당제화, 용해 또는 동결건조 방법을 통해 제조될 수 있으며, 약 1％ 내지 99％, 특히 약 1％ 내지 약 20％의 활성 성분(들)을 포함할 수 있다.

Claims

EGFR 의존성 질환의 치료용 제약 제제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도.
<화학식 I>

상기 식에서,
R₁은 나프틸 또는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은
할로겐;
할로겐, 시아노, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알킬;
시클로알킬;
저급 알킬, 저급 알킬 술포닐, 저급 알콕시 및 저급 알콕시 저급 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 아미노;
저급 알킬 및 저급 알킬 술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 피페라지닐;
2-옥소-피롤리디닐;
저급 알콕시 저급 알킬;
이미다졸릴;
피라졸릴; 및
트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고;
R₂는 O 또는 S이고;
R₃은 저급 알킬이고;
R₄는
할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피페라지닐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜;
저급 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 피리미디닐;
할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 퀴놀리닐;
퀴녹살리닐; 또는
알콕시에 의해 치환된 페닐이고;
R₅는 수소 또는 할로겐이고;
n은 0 또는 1이고;
R₆은 옥시도이며, 단 n이 1인 경우, 라디칼 R₆을 갖는 N-원자는 양전하를 띠고;
R₇은 수소 또는 아미노이다.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 (화합물 A)인 용도.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 B)인 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 악성종양인 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 EGFR 조절자에 의한 치료에 대해 내성이 있는 것인 용도.
제5항에 있어서, EGFR 조절자에 의한 치료에 대한 내성이 상기 EGFR 조절자에 의한 치료 동안에 획득된 것인 용도.
제5항에 있어서, 내성이 단백질의 돌연변이 또는 돌연변이들로 인한 것인 용도.
제5항 또는 제6항에 있어서, EGFR 조절자가 게피티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 세툭시맙, 니모투주맙, 파니투무맙 및 트라스투주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR 조절자를 함께 사용하는 것인 용도.
제9항에 있어서, EGFR 조절자가 게피티닙, 엘로티닙, 라파티닙, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, 펠리티닙, 반데타닙, AV412, 항-EGFR 모노클로날 항체 806, 항-EGFR 모노클로날 항체-Y90/Re-188, 세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 니모투주맙, 잘루투무맙, 페르투주맙, MDX-214, CDX110, IMC11F8, 페르투주맙, 트라스투주맙, 제맙(등록상표), Her2 백신 PX 1041, 및 HSP90 억제제 CNF1010, CNF2024, 타네스피마이신, 알베스피마이신, IPI504, SNX5422 및 NVP-AUY922로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료되는 질환이
● 비 소세포 폐암종
● 두경부암
● 결장직장 암종
● 유방암
● 교모세포종을 비롯한 뇌 악성종양
● 전립선암
● 방광암
● 신장세포 암종
● 췌장암
● 자궁경부암
● 식도암
● 위암
● 난소암
또는 이들의 임의의 조합인 용도.
비 소세포 폐암종, 두경부암, 결장직장 암종, 유방암, 교모세포종을 비롯한 뇌 악성종양, 전립선암, 방광암, 신장세포 암종, 췌장암, 자궁경부암, 식도암, 위암 및/또는 난소암의 치료를 위해 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 (화합물 A) 및 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 B)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 및 게피티닙, 엘로티닙, 라파티닙, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, 펠리티닙, 반데타닙, AV412, 항-EGFR 모노클로날 항체 806, 항-EGFR 모노클로날 항체-Y90/Re-188, 세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 니모투주맙, 잘루투무맙, 페르투주맙, MDX-214, CDX110, IMC11F8, 페르투주맙, 트라스투주맙, 제맙(등록상표), Her2 백신 PX 1041, 및 HSP90 억제제 CNF1010, CNF2024, 타네스피마이신, 알베스피마이신, IPI504, SNX5422 및 NVP-AUY922로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 조절자 (각각의 경우에 활성 성분이 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재함), 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체의 조합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는, EGFR 의존성 질환 또는 EGFR 조절자에 의한 치료 동안 내성을 획득한 질환의 치료 방법.
제13항에 있어서, 치료되는 질환이 제11항에 따른 질환인 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 제10항에 따른 EGFR 조절자와 함께 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, EGFR 의존성 질환 또는 EGFR 조절자에 의한 치료 동안 내성을 획득한 질환의 치료용 제약 제제.
제16항에 있어서, 치료되는 질환이 제11항에 따른 질환인 제약 제제.
제16항 또는 제17항에 있어서, 제10항에 따른 EGFR 조절자를 포함하는 제약 제제.
EGFR 의존성 질환 또는 EGFR 조절자에 의한 치료 동안 내성을 획득한 질환의 치료를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
제19항에 있어서, 치료되는 질환이 제11항에 따른 질환인 용도.
제19항 또는 제20항에 있어서, 제10항에 따른 EGFR 조절자를 함께 사용하는 것인 용도.